CN108135916B - 手性特异性含硼化合物及其在治疗癌症或淀粉样变性中的应用 - Google Patents
手性特异性含硼化合物及其在治疗癌症或淀粉样变性中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108135916B CN108135916B CN201680035734.0A CN201680035734A CN108135916B CN 108135916 B CN108135916 B CN 108135916B CN 201680035734 A CN201680035734 A CN 201680035734A CN 108135916 B CN108135916 B CN 108135916B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- aliphatic
- acid
- compound
- dmso
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 95
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 26
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 title abstract description 24
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 title abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- -1 borane amines Chemical class 0.000 abstract description 21
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 abstract description 12
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 34
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 33
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 32
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 31
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 30
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 23
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 6
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 6
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 description 3
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 3
- CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N methyl diethanolamine Chemical compound OCCN(C)CCO CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- PWHCIQQGOQTFAE-UHFFFAOYSA-L barium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ba+2] PWHCIQQGOQTFAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQUPQVVCLFZLC-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SZQUPQVVCLFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N CD3OD Substances [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N N-ethyldiethanolamine Chemical compound OCCN(CC)CCO AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 208000029499 cancer-related condition Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N diboron trioxide Chemical compound O=BOB=O JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000449 pharmaceutical disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008019 pharmaceutical lubricant Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K4/00—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
已经制备了有用的手性特异性含硼化合物,如硼酸酯,硼烷胺,硼烷二胺,硼烷胺硫酯和硼酸单/二硫代醇酯,含有这些化合物和组合物可用于抗癌或抗淀粉样变性疾病。
Description
相关申请的交叉引用
本申请基于2015年6月19日提交的美国临时专利申请No.62/181910的权益,其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及作为抗癌剂或抗淀粉样变性药物的手性特异性含硼化合物,如硼酸盐,硼酸酯,硼烷胺,硼烷二胺,硼烷胺硫酯和硼酸单/二硫代醇酯,它们的组成,制备方法和治疗方法。
背景技术
一些含有硼酸的多肽作为蛋白酶体抑制剂在癌症治疗中具有举足轻重的地位,除了市售药物(硼替佐米或[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸)用于治疗多发性骨髓瘤,其他类型的癌症和淀粉样变性疾病,有许多结构不同的含有硼酸的多肽在临床试验的不同阶段。这种硼酸类化合物(活性药物成分,API)的一个主要问题是它们在通常的环境条件下不是很稳定,如药物需要在低于环境温度下储存并远离光线,药物配方为注射液部分原因是与其不稳定性有关,患者必须到医生办公室或医院进行给药。硼酸可以形成多种不同的硼酸衍生物,如硼酸酐和硼酸酯,硼酸酐和硼酸酯能够在某些条件下转化回硼酸。
本发明描述了在常温环境条件下稳定的一系列含硼化合物,如硼酸酐,硼酸酯,硼烷胺,硼烷二胺,硼烷胺硫酯和硼酸单/二硫代醇酯。它们可以配制成液体和固体药物,因此药物的生物活性组分可以在人体内循环更长时间,并到达直接注入血管不能到达的更多区域。
术语定义
除非另有明确说明,R代表脂肪族基团或芳香族基团。
除非另有明确说明,否则术语“脂肪族”或“脂肪族基团”旨在表示完全饱和或含有一个或多个不饱和单元(但不是芳香的)的取代或未取代的直链,支链或环状C1至C12烃。脂肪族基团还包括骨架中除C以外的原子,如但不限于N,S和O。脂肪族基团还包括连接于骨架的一个或多个官能团,如但不限于-OH、-SH、-CO-OH(羧酸)、-CO-OR(酯)、-NH2、-NHR、-CO-R(酮)、-O-SO2(磺酸酯)、-NH-和-NR-SO2(磺酰胺)。
除非另有明确说明,术语“芳香族”或“芳香族基团”旨在表示通过成环键之间相互作用而稳定的平面不饱和环,该环可以有取代或没有取代基团。形成芳香族基团的原子包括但不限于C、O、S和N。
除非另有明确说明,术语“肽”是指通过酰胺(-NH-CO-或-NR-CO-)共价键连接氨基酸单体形成的短链,R表示脂肪族基团或芳香族基团。氨基酸单体中的每个C原子可以具有一个或两个取代基,并且取代基可以是脂肪族的、芳香族的或脂肪族和芳香族的。当一个氨基酸的羧基与另一个氨基酸的氨基反应时,酰胺共价键形成。
除非另有明确说明,术语“骨架”是指分子或基团中最长的烃链,它还指在链中具有其它原子的最长烃链,如但不限于分子或基团中的O、S和N。
硼酸酐,硼酸酯,硼烷胺,硼烷二胺,硼烷胺硫代醇酯和硼酸单/二硫代醇酯通过下面所示的相应结构来说明。
在本发明的化合物中,未具体指定为特定同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明,当位置被特别指定为“H”或“氢”时,该位置应理解为具有天然丰度同位素组成的氢。此外,除非另有说明,当位置被具体指定为“D”或“氘”时,该位置被理解为具有比氘的天然丰度(0.015%)至少大3000倍的氘(即至少45%掺入氘)。
发明内容
本发明提供新颖的含硼化合物,并且稳定可以成药的一个成分,这些化合物可用于治疗人、温血动物或哺乳动物中的疾病,如癌症,癌症相关的症状,斑块或斑块形成的病症如淀粉样变性疾病。
在本发明的一个方面,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐如下:
其中:
Z3是含有1至20个酰胺键的肽,式(I)中的硼原子连接到C原子,而不是N原子,也不是-C=O;
Z1和Z2是式(I)中与硼原子相连的侧链,Z1和Z2在结构上可以相同或不同。
Z1和Z2各自由下式表示:
其中:
X是O、S、NH、NR、-O-CO、-NH-CO、-NR-CO、-SO2、-NH-SO2或-NR-SO2,R是脂肪族取代基或芳香族取代基;并且
R1是具有C1至C20烃的脂肪族链;R1还表示具有C1至C20烃的脂肪族链,其骨架中具有一个或多个X;R1还表示具有C1至C20烃的脂肪族链,其主链上有一个或多个脂肪族取代基,芳香族取代基,或兼有脂肪族和芳香族的取代基。
本发明的另一方面,式(III)的化合物或其药学上可接受的盐如下:
其中:
Z3是含有1至20个酰胺键的肽,并且式(III)中硼原子连接在C原子上,而不是N原子,也不是-C=O;
Z4和Z5各自连接到式(III)中的硼原子上,Z4和Z5的另一端连接在一起形成环;
通过Z4和Z5连接在一起形成的环,见下面式(IV);
式(IV)中显示的环由4至20个原子构成骨架;和
式(Ⅳ)的环骨架,由诸如但不限于B,C,O,S和N原子构成:
其中:
式(Ⅳ)中的X1和X2是原子或连接基团,它们可以相同或不同;
X1是O、S、NH、NR、-O-CO、-NH-CO、-NR-CO、-O-SO2、-NH-SO2或-NR-SO2;
X2是O、S、NH、NR、-O-CO、-NH-CO、-NR-CO、-O-SO2、-NH-SO2或-NR-SO2;
R是脂肪族取代基或芳香族取代基;并且
式(Ⅳ)中的R2是具有C1至C20烃的脂肪族链;R2还表示具有C1至C20烃的脂肪族链,其骨架中具有一个或多个X1或X2;R2还表示具有C1至C20烃的脂肪族链,其骨架上有一个或多个脂肪族取代基,芳香族取代基,或兼有脂肪族和芳香族的取代基。
在有些情况下,R2的骨架上的两个取代也形成另一个环A,见式(Ⅴ):
其中:
式(Ⅴ)中环A的大小为3至10个原子;和
式(V)中的环A由诸如但不限于C、O、S或N的原子构成。
在本发明的另一方面,式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐如下:
其中:
Z3是含有1至20个酰胺键的肽,每个硼原子连接到C原子,而不是N原子,也不是-C=O;
环B和C相同或不同;
环B和C与式(III)中表示的化合物具有相同的描述;
X3是O、S、NH、NR、-O-CO、-NH-CO、-NR-CO、-O-SO2、-NH-SO2或-NR-SO2;
X4是O、S、NH、NR、-O-CO、-NH-CO、-NR-CO、-O-SO2、-NH-SO2或-NR-SO2;
X5是O、S、NH、NR、-O-CO、-NH-CO、-NR-CO、-O-SO2、-NH-SO2或-NR-SO2;
X6是O、S、NH、NR、-O-CO、-NH-CO、-NR-CO、-O-SO2、-NH-SO2或-NR-SO2;
R是脂肪族取代基或芳香族取代基;
式(VI)表示的化合物中的环B和C通过基团R3连接;
式(VI)表示的化合物中,连接基团R3连接环B中的X7和环C中的X8;
式(VI)表示的化合物中,X7是C、N或可以形成三键的其它原子或基团;X8是C、N或可以形成三键的其它原子或基团;和
式(VI)表示的化合物中,R3表示具有C1至C10烃的脂肪族链;R3还表示具有C1至C10烃的脂肪族链,骨架中有一个或多个其它原子,如但不限于O、S或N;R3还表示具有C1至C10烃的脂肪族链,其骨架上有一个或多个脂肪族、芳香族或脂肪族和芳香族混合取代基。
在本发明的另一方面,式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐如下:
其中:
Z3是含有1至20个酰胺键的肽,并且硼原子连接到C原子,而不是N原子,也不是-C=O;
式(VII)中的环D具有两个硼原子;
式(VII)的环D骨架为6~20个原子;
式(VII)中的X9,X10,X11和X12可以相同或不同;
X9是O、S、NH、NR、-O-CO、-NH-CO、-NR-CO、-O-SO2、-NH-SO2或-NR-SO2;
X10是O、S、NH、NR、-O-CO、-NH-CO、-NR-CO、-O-SO2、-NH-SO2或-NR-SO2;
X11是O、S、NH、NR、-O-CO、-NH-CO、-NR-CO、-O-SO2、-NH-SO2或-NR-SO2;
X12是O、S、NH、NR、-O-CO、-NH-CO、-NR-CO、-O-SO2、-NH-SO2或-NR-SO2;
R是脂肪族取代基或芳香族取代基;
式(VII)中的R4和R5可以相同或不同;
式(VII)表示的化合物中,R4表示具有C1至C10烃的脂肪族链;R4还表示具有C1至C10烃的脂肪族链,骨架中有一个或多个其它原子,如但不限于O、S或N;R3还表示具有C1至C10烃的脂肪族链,其骨架上有一个或多个脂肪族取代基、芳香族取代基或脂肪族和芳香族混合取代基。和
式(VII)表示的化合物中,R5表示具有C1至C10烃的脂肪族链;R5还表示具有C1至C10烃的脂肪族链,骨架中有一个或多个其它原子,如但不限于O、S或N;R3还表示具有C1至C10烃的脂肪族链,其骨架上有一个或多个脂肪族取代基、芳香族取代基或脂肪族和芳香族混合取代基。
在本发明的另一方面,式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐如下:
其中:
Z3是含有1至20个酰胺键的肽,并且硼原子连接到C原子,而不是N原子,也不是-C=O;
式(VIII)中的环E具有三个硼原子;
式(VIII)中环E骨架为9至20个原子;
式(VIII)中的X13,X14,X15,X16,X17和X18可以相同或不同;
X13是O、S、NH、NR、-O-CO、-NH-CO、-NR-CO、-O-SO2,-NH-SO2或-NR-SO2;
X14是O、S、NH、NR、-O-CO、-NH-CO、-NR-CO、-O-SO2、-NH-SO2或-NR-SO2;
X15是O、S、NH、NR、-O-CO、-NH-CO、-NR-CO、-O-SO2、-NH-SO2或-NR-SO2;
X16是O、S、NH、NR、-O-CO、-NH-CO、-NR-CO、-O-SO2、-NH-SO2或-NR-SO2;
X17是O、S、NH、NR、-O-CO、-NH-CO、-NR-CO、-O-SO2、-NH-SO2或-NR-SO2;
X18是O、S、NH、NR、-O-CO、-NH-CO、-NR-CO、-O-SO2、-NH-SO2或-NR-SO2;
R是脂肪族取代基或芳香族取代基;
式(VIII)中的R6,R7和R8可以相同或不同;
式(VIII)表示的化合物中,R5表示具有C1至C10烃的脂肪族链;R5还表示具有C1至C10烃的脂肪族链,骨架中有一个或多个其它原子,如但不限于O、S或N;R5还表示具有C1至C10烃的脂肪族链,其骨架上有一个或多个脂肪族取代基、芳香族取代基或脂肪族和芳香族混合取代基,并且
式(VIII)表示的化合物中,R6表示具有C1至C10烃的脂肪族链;R6还表示具有C1至C10烃的脂肪族链,骨架中有一个或多个其它原子,如但不限于O、S或N;R5还表示具有C1至C10烃的脂肪族链,其骨架上有一个或多个脂肪族取代基、芳香族取代基或脂肪族和芳香族混合取代基,并且
式(VIII)表示的化合物中,R7表示具有C1至C10烃的脂肪族链;R7还表示具有C1至C10烃的脂肪族链,骨架中有一个或多个其它原子,如但不限于O、S或N;R5还表示具有C1至C10烃的脂肪族链,其骨架上有一个或多个脂肪族取代基、芳香族取代基或脂肪族和芳香族混合取代基。
在本发明的另一方面,式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐如下:
其中:
Z3是含有1至20个酰胺键的肽,并且硼原子连接到C原子,而不是N原子,也不是-C=O;
R10是Z3骨架的取代基团;
式(IX)中R10和硼形成环F;
式(IX)中环F的大小为4至10个原子;
式(IX)中X19直接连接在环F中的硼上;
X19是O、S、NH、NR、-O-CO、-NH-CO、-NR-CO、-O-SO2、-NH-SO2或-NR-SO2;
R是脂肪族取代基或芳香族取代基;
式(IX)表示的化合物中,R10表示具有C1至C10烃的脂肪族链;R10还表示具有C1至C10烃的脂肪族链,骨架中有一个或多个其它原子,如但不限于O、S或N;R10还表示具有C1至C10烃的脂肪族链,其骨架上有一个或多个脂肪族取代基、芳香族取代基或脂肪族和芳香族混合取代基。
式(IX)表示的化合物中,X20直接连接到硼上并且不在环F中;
X20是O、S、NH、NR、-O-CO、-NH-CO、-NR-CO、-O-SO2、-NH-SO2或-NR-SO2;
R是脂肪族取代基或芳香族取代基;
式(Ⅸ)表示的化合物中,R9连接至X20;和
R9表示具有C1至C10烃的脂肪族链;R9还表示具有C1至C10烃的脂肪族链,骨架中有一个或多个其它原子,如但不限于O、S或N;R10还表示具有C1至C10烃的脂肪族链,其骨架上有一个或多个脂肪族取代基、芳香族取代基或脂肪族和芳香族混合取代基。
本发明的另一方面,药物组成包含化合物具有式(I),(III),(IV),(V),(VI),(VII),(VIII)或(IX)或其药学上可接受的晶体,适用于制备固体和/或液体制剂药物。
本发明的另一方面涉及使用上述化合物的方法,包含一种或多种上述化合物的药物,可以用于治疗患有或有风险患有蛋白酶体导致的疾病(包括癌症或淀粉样变性病变)的患者。
可用于本发明的药学上无毒的可接受的盐包括无机或有机酸形成的酸加成盐。合适的盐包括氢卤酸如盐酸盐,硫酸盐,硫酸氢盐,磷酸盐,磷酸氢盐,酒石酸盐,琥珀酸盐,马来酸盐,苯甲酸盐,乙酸盐,丙酸盐,乳酸盐,抗坏血酸盐等。
根据本发明,具有式(I),(III),(IV),(V),(VI),(VII),(VIII)和(IX)的化合物,可以转化为相应无毒的,药理可接受的酸加成盐,这些酸包括盐酸,氢溴酸,氢碘酸,氢氟酸,硫酸,磷酸,硝酸,乙酸,丙酸,丁酸,己酸,戊酸,草酸,丙二酸酸,琥珀酸,马来酸,富马酸,乳酸,酒石酸,柠檬酸,苹果酸,苯甲酸,对羟基苯甲酸,对氨基苯甲酸,邻苯二甲酸,肉桂酸,水杨酸,抗坏血酸,甲磺酸,叶氯酸等。
具有式(I),(III),(IV),(V),(VI),(VII),(VIII)和(IX)的化合物,它们药理可接受的酸加成盐,可以选择性地加入其它活性成分,组合成常用的制剂如片剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、栓剂或注射液。可以使用常规的药物赋形剂、载体、崩解剂、润滑剂,或可以缓释或持续释放的物质来制备此类制剂。成人的单剂量约为0.1至80mg(约0.0013至1.07mg/kg),优选考虑1至30mg(约0.013至0.40mg/kg),每天给药1至4次。
根据要治疗的患者的类型和体重,以及疾病的类型和严重程度,制剂的给药途径可以是口服,胃肠外或肠道的给药途径。但是,根据给药周期或间隔,可能需要偏离上述剂量。因此,在有些情况下给药量可能少于上述建议的活性成分用量,而在另外一些情况下可能超过该建议用量。各个个体的最佳剂量和给药途径由本领域技术专家来确定。
本发明的另一方面涉及以下式的化合物:
或其药学上可接受的盐,溶剂化物,和/或水合物,多晶型晶体或无定型形式,
其中:
Z3是含有1至20个酰胺键的肽,并且硼原子连接到C原子,而不是N原子,也不是-C=O;
Y3为C1至C5、O、S、NH或NR;
R表示具有或不具有杂原子或官能团的脂肪族基团或芳香族基团,如COOH、OH或NH2;
每个Ra1和Ra2独立地是H、脂肪族取代基或芳香族取代基;
每个Ra3和Ra4独立地是H、脂肪族取代基或芳香族取代基;
q是0、1或2;并且
r为0、1或2。
在本发明的另一方面,Z3是具有以下式(XI-1)的骨架或其衍生物:
在本发明的另一方面,Z3是具有以下式(XI-2)的骨架或其衍生物:
在本发明的另一方面,Z3是具有以下式(XI-3)的骨架或其衍生物:
本发明的另一方面涉及以下化合物:
本发明的另一方面涉及下式(XII)的化合物:
或其药学上可接受的盐,溶剂化物,和/或水合物,多晶型晶体或无定型形式,
其中:
Z3是含有1至20个酰胺键的肽,并且硼原子连接到C原子,而不是N原子,也不是-C=O;
每个Y1、Y2和Y3独立地是O、S、NH或NR,Y3也可以是C1至C5;
R表示具有或不具有杂原子或官能团的脂肪族基团或芳香族基团,如COOH、OH或NH2;每个Rb1和Rb2独立地是H、脂肪族取代基或芳香族取代基;Rb1和Rb2也可以是双键,如-C=O;每个Rb3和Rb4独立地是H、脂肪族取代基或芳香族取代基;
s是0、1或2;并且
t为0、1或2。
本发明的另一方面涉及以下式(XIII)的化合物:
或其药学上可接受的盐,溶剂化物,和/或水合物,多晶型晶体或无定型形式,
其中:
Z3是含有1至20个酰胺键的肽,并且硼原子连接到C原子,而不是N原子,也不是-C=O;
每个Rc1和Rc2独立地是H、脂肪族取代基、芳香族取代基;每个Rc3和Rc4独立地是H、脂肪族取代基、芳香族取代基、-(CH2)p-COOH和-(CH2)p-COOR,其中R是具有或不具有杂原子或官能团的脂肪族基团或芳香族基团,如COOH、OH、NH2;并且
u是0、1或2。
本发明的另一方面涉及以下式(XIIa)的化合物:
或其药学上可接受的盐,溶剂化物,和/或水合物,多晶型晶体或无定型形式,其中:
Z3是含有1至20个酰胺键的肽,并且硼原子连接到C原子,而不是N原子,也不是-C=O;和
每个Rd1和Rd2独立地是H、脂肪族取代基、芳香族取代基、-(CH2)p-COOH和-(CH2)p-COOR,其中R是具有或不具有杂原子或官能团的脂肪族基团或芳香族基团,如COOH、OH、NH2。
本发明的另一方面涉及以下式(XIIb)的化合物:
或其药学上可接受的盐,溶剂化物,和/或水合物,多晶型晶体或无定型形式,
其中:
Z3是含有1至20个酰胺键的肽,并且硼原子连接到C原子,而不是N原子,也不是-C=O;和
每个Re1和Re2独立地是H、脂肪族取代基、芳香族取代基、-(CH2)p-COOH和-(CH2)p-COOR,其中R是具有或不具有杂原子或官能团的脂肪族基团或芳香族基团,如COOH、OH、NH2;并且
每个Re3和Re4独立地是H、脂肪族取代基、芳香族取代基、-(CH2)p-COOH和-(CH2)p-COOR,其中R是具有或不具有杂原子或官能团的脂肪族基团或芳香族基团。
本发明的另一方面涉及以下式(XIV)的化合物:
或其药学上可接受的盐,溶剂化物,和/或水合物,多晶型晶体或无定型形式,
其中:
Z3是含有1至20个酰胺键的肽,并且硼原子连接到C原子,而不是N原子,也不是-C=O;
每个Rft和Rf2独立地是H、脂肪族取代基、芳香族取代基;
每个Rf3和Rf4独立地是H、脂肪族取代基、芳香族取代基、-(CH2)p-COOH和-(CH2)p-COOR,其中R是具有或不具有杂原子或官能团的脂肪族基团或芳香族基团,如COOH、OH、NH2;并且
v为0、1或2。
本发明的另一方面涉及以下式(XV)的化合物:
或其药学上可接受的盐,溶剂化物,和/或水合物,多晶型晶体或无定型形式,
其中:
Z3是含有1至20个酰胺键的肽,并且硼原子连接到C原子,而不是N原子,也不是-C=O;
R表示具有或不具有杂原子或官能团的脂肪族基团或芳香族基团,如COOH、OH或NH2;
每个Rg1和Rg2独立地是H、脂肪族取代基、芳香族取代基;
每个Rg3和Rg4独立地是H、脂肪族取代基、芳香族取代基、-(CH2)p-COOH和-(CH2)p-COOR,其中R是具有或不具有杂原子或官能团的脂肪族基团或芳香族基团,如COOH、OH、NH2;并且
w为0、1或2。
在本发明的另一方面,涉及的化合物是以下之一:
在本发明的另一方面,医学上有用的组分包含了一种或多种本文所述的化合物与药学上可接受的赋形剂,混合配制成固体或液体制剂药物。
本发明医学上有用组分的另一方面,本文所述一种或多种化合物以一定剂量有效治疗人类或哺乳动物的癌症及癌症相关病症,如多发性骨髓瘤或淀粉样变性疾病。
本发明的另一方面涉及一种具有以下式的化合物直接制备方法:
或其药学上可接受的盐,溶剂化物,和/或水合物,多晶型晶体或无定型形式,
其中:
Z3是含有1至20个酰胺键的肽,并且硼原子连接到C原子,而不是N原子,也不是-C=O;
Y3为C1至C5、O、S、NH或NR;
R表示具有或不具有杂原子或官能团的脂肪族基团或芳香族基团,如COOH、OH或NH2;
每个Ra1和Ra2独立地是H、脂肪族取代基或芳香族取代基;
每个Ra3和Ra4独立地是H、脂肪族取代基或芳香族取代基;
q是0、1或2;并且
r为0、1或2。
在本发明的另一方面,式(XI-1)的化合物与N-甲基氨基二乙酸反应生成式(X-2)的化合物:
其中,HL01-0为XI-1,HL01-011为X-2。
在本发明的另一方面,式(XI-3)的化合物与N-甲基氨基二乙酸反应生成式(X-2)的化合物:
其中,HL01-00为XI-3,HL01-015为X-2。
在本发明的另一方面,式(XI-2)的化合物与N-甲基氨基二乙酸反应生成式(X-2)的化合物:
其中,HL01-000为XI-2,HL01-016为X-2。
在本发明的另一方面,式(XI-1)的化合物与EDTA反应生成式(X-2)的化合物:
其中,HL01-0为XI-1,HL01-08为X-2。
在本发明的另一方面,式(XI-1)的化合物与EDTA反应生成式(X-2)的化合物:
其中,HL01-0为XI-1,HL01-08-1为X-2。
在本发明的另一方面,式(XI-1)的化合物与N-乙基-氨基二乙酸反应生成式(X-2)的化合物:
其中:HL01-0为XI-1,HL01-34为X-2。
在本发明的另一方面,式(XI-1)的化合物与N-甲基二乙醇胺反应生成式(Ⅻ)的化合物:
其中HL01-0为XI-1,HL01-33为XII。
在本发明的另一方面,式(XI-3)的化合物与氨基取代的L-酒石酸衍生的酯偶联或反应生成式(XI)的化合物:
其中HL01-00为XI-3,HL-245为XI。
在本发明的另一方面,式(XI-1)的化合物与N-甲基氨基二乙酸反应生成式(Ⅻ)化合物:
其中,HL01-0为XI-1,HL-448为XII。
在本发明的另一方面,式(XI-1)的化合物与N-乙基二乙醇胺偶联反应生成式(Ⅻ)化合物:
其中,HL01-0为XI-1,HL-505为XII。
在本发明的另一方面,用于治疗人或哺乳动物中的癌症,癌症相关病症或淀粉样变性疾病的组合物包含一定量本文所述具有药学活性成分的化合物,包括但不限于具有式(Ⅰ),(Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ),(Ⅶ),(Ⅷ)和(IX)的化合物或其药学上可接受的酸加成盐、载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的另一方面,上述组合物包含一定量有效治疗多发性骨髓瘤或淀粉样变性疾病的活性成分。
在本发明的另一方面,对于需要这种治疗的人类或哺乳动物宿主,治疗癌症、癌症相关病症或淀粉样变性疾病的方法包括对所述宿主进行口服、肠胃外或肠道给药,其有效成分为一定量的具有式(I),(III),(IV),(V),(VI),(VII),(VIII)或(IX)的化合物或其药学上可接受的酸加成盐等。
附图说明
图1是表示通过测试以证明某些化合物(包括根据本发明制备的化合物)的细胞毒性结果。
具体实施方式
从下面的描述可以更好地理解本发明,其中制备了本发明的化合物,也同时提供了部分测试结果。
例子
硼酸化合物可以通过硼酸部分的脱水容易形成低聚酸酐,因此,下文所描述的单体分子结构式,如实施例1中绘制的HL0-0,明确地意指游离硼酸、低聚酸酐,包括但不限于二聚体,三聚体和四聚体,以及它们的混合物。
缩写:硼替佐米(HL01-0),四氢呋喃(THF),乙酸乙酯(EtOAc或EA),N,N-二甲基亚砜(DMSO),乙二胺四乙酸(EDTA),氯化氢或盐酸(HCl),室温(RT),核磁共振(NMR),反相高效液相色谱(RP-HPLC),液相色谱-质谱(LC-MS,LCMS)
一般表征方法:1H NMR,13C NMR,HPLC,LC-MS。
实施例1的产物HL01-01,可以是HL01-01-1、HL01-01-2、HL01-01-3、HL01-01-4、HL01-01-5或它们的混合物。
实施例2的产物HL01-02,可以是HL01-02-1、HL-01-02-2、HL-01-02-3、HL-01-02-4或其混合物。
实施例15的产物HL01-17,可以是HL01-17-1、HL01-17-2、HL01-17-3、HL-01-17-4、HL-1-17-5或它们的混合物。
实施例16的产物HL01-18,可以是HL01-18-1、HL01-18-2、HL01-18-3、HL01-18-4、HL01-18-5或它们的混合物。
实施例23的产物HL01-23,可以是HL01-23-1、HL-01-23-2、HL-01-23-3、HL-01-23-4或其混合物。
实施例28的产物HL01-28,可以是HL01-28-1、HL--28-2、HL-01-28-3、HL-01-28-4或其混合物。
实施例1
在惰性气体下,硼替佐米(HL01-0,1.0g)溶于85℃的EA(80mL)中,然后加入柠檬酸(525mg,2.73mmol),反应混合物在85℃下再搅拌3.5小时,然后冷却至室温(RT),加入正己烷(24mL)。将白色沉淀过滤并干燥,得到白色固体HL-01-01。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ12.08(br,1H),10.62(br,1H),9.19(br,1H),9.18(s,1H),8.89(s,1H),8.77(s,1H),7.28-7.19(m,5H),5.06(m,1H),3.25(d,2H,J=6.8Hz),2.85(m,1H),2.72(m,2H),2.57(m,2H),1.45(m,1H),1.10(m,1H),0.97(m,1H),0.78(d,6H,J=4.4Hz).13C NMR(d6-DMSO,400MHz)δ177.82,170.73,170.62,163.28,147.84,143.98,143.71,143.39,129.28,128.31,126.79,76.24,50.31,36.25,24.55,23.51,21.38。
实施例2
在惰性气体下将HL01-0(100mg)溶于DMSO(2mL)中,然后加入L-苹果酸(35mg,0.26mmol),反应混合物在95℃下搅拌6小时,然后冷却至室温。在减压下除去溶剂,然后在-20℃下将EA/正己烷加入到残留物中,将白色沉淀过滤并干燥,得到白色固体HL-01-02。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ12.08(br,1H),10.62(br,1H),9.19(br,1H),9.18(s,1H),8.89(s,1H),8.77(s,1H),7.28-7.19(m,5H),5.06(m,1H),3.25(d,2H,J=6.8Hz),2.85(m,1H),2.72(m,2H),2.57(m,2H),1.45(m,1H),1.10(m,1H),0.97(m,1H),0.78(d,6H,J=4.4Hz).13C NMR(d6-DMSO,400MHz)δ177.82,170.73,170.62,163.28,147.84,143.98,143.71,143.39,129.28,128.31,126.79,76.24,50.31,36.25,24.55,23.51,21.38。
实施例3
在惰性气体下,HL01-0(200mg)溶解在85℃的EA(8mL)中,加入二乙醇胺(54.7mg,0.52mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌6小时,然后冷却至室温。收集白色沉淀并干燥,得到白色固体HL01-05(150mg,收率:63%)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ9.09(s,1H),8.87(d,1H,J=2.4Hz),8.81(d,1H,J=8.8Hz),8.75(s,1H),7.28-7.20(m,5H),7.16-7.14(m,1H),6.55(br,1H),4.76(td,1H,J=9.2,4.8Hz),3.69-3.61(m,2H),3.28-3.23(m,1H),3.48-3.41(m,1H),3.16-3.04(m,3H),2.85-2.77(m,1H),2.74-2.67(m,2H),1.63-1.53(m,1H),1.37-1.30(m,1H),1.22-1.16(m,1H),0.80(dd,6H,J=12.8,6.8Hz)。
实施例4
在惰性气体下,HL01-0(384mg)溶于DMSO(3mL)和EA(3mL)中,加入氨基二乙酸(133mg,1mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌6小时,然后冷却至室温。减压收集白色沉淀,用EtOH洗涤,干燥,得到白色固体HL01-06。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ9.09(d,1H,J=1.2Hz),8.87(d,1H,J=2.4Hz),8.73-8.72(m,1H),8.70(d,1H,J=8.8Hz),8.16(br,1H),7.76(d,1H,J=8Hz),7.26-7.13(m,5H),4.72(td,1H,J=8.8,5.6Hz),4.06(dd,1H,J=17.2,8.4Hz),3.92(dd,1H,J=17.6,8.4Hz),3.76(dd,1H,J=9.2,3.2Hz),3.72(dd,1H,J=9.2,3.2Hz),3.14-3.01(m,3H),1.59-1.45(m,2H),1.08-1.01(m,1H),0.82(dd,6H,J=22.4,6.8Hz).MS(m/z):[M+H]计算值C23H29BN5O6,482.32;实测值,482.15。
实施例5
在惰性气体下,HL01-0(19.2mg)溶于DMSO(1.5mL)中,加入EDTA(7.3mg,0.05mmol),将反应混合物在100℃下搅拌3小时,然后冷却至室温,减压收集白色沉淀,干燥得白色固体HL01-08。MS(m/z):[M+H]计算值C29H38BN6O10,641.46;实测值,641.30。
实施例6
在惰性气体下,HL01-0(50mg)溶于DMSO(2mL)中,加入EDTA(19mg,0.065mmol),将反应混合物在105℃下搅拌4小时,然后冷却至室温,在减压下收集白色沉淀,通过半制备RP-HPLC纯化,干燥得到白色固体HL01-08-1。MS(m/z):[M+H]计算值C48H58B2N10O12,989.67;实测值,989.2。
实施例7
在惰性气体下,HL01-0(200mg)溶于DMSO/EA(6mL/6mL)混合溶剂中,加入N-甲基氨基二乙酸133mg,0.52mmol),将反应混合物在85℃下搅拌5小时,然后冷却至室温,减压收集白色沉淀,干燥,得到白色固体HL01-11。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ9.07(d,1H,J=1.2Hz),8.92(d,1H,J=4.4Hz),8.87(d,1H,J=2.4Hz),8.74-8.73(m,1H),7.30-7.23(m,5H),7.20-7.15(m,1H),4.70-4.64(m,1H),4.22(d,1H,J=17.2Hz),4.07(d,1H,J=16.8Hz),3.98(d,1H,J=16.8Hz),3.57-3.51(m,2H),3.09(s,1H),3.07(d,1H,J=2.0Hz),2.82(s,3H),1.59-1.53(m,1H),1.43-1.36(m,1H),1.22-1.16(m,1H),0.84(dd,6H,J=11.2,6.4Hz)。MS(m/z):[M+H]计算值C24H31BN5O6,496.34;实测值,496.20。
实施例8
在惰性气体下,HL01-0(150mg)溶于DMSO(5mL)中,加入N-异丙基氨基二乙酸(HL01-12-0,69mg,0.39mmol),将反应混合物在85℃下搅拌5小时,然后冷却至室温。减压除去溶剂,得到无色油状物HL01-12。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ9.09(d,1H,J=1.6Hz),8.91(d,1H,J=8.4Hz),8.86(d,1H,J=2.4Hz),7.44(d,1H,J=9.6Hz),7.30-7.16(m,5H),4.68-4.62(m,1H),4.28(d,1H,J=18.0Hz),3.89(dd,2H,J=18.4,5.2Hz),3.71-3.61(m,3H),3.09(s,1H),3.07(d,1H,J=2.8Hz),1.61-1.55(m,1H),1.49-1.42(m,1H),1.16(dd,6H,J=6.0,2.0Hz),0.99(d,1H,J=6.8Hz),0.84(dd,6H,J=29.2,6.8Hz)。MS(m/z):[M+H]计算值C26H35BN5O6,524.4;实测值:524.30。
实施例9
在惰性气体下,HL01-0(200mg)溶于DMSO(3mL)中,加入N-苄基氨基二乙酸(HL01-13-0,122mg,0.547mmol),将反应混合物在85℃下搅拌2小时,然后冷却至室温,减压除去溶剂,得到无色油状物HL01-13。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ9.12(d,1H,J=1.6Hz),9.06(d,1H,J=8.0Hz),8.87(d,1H,J=2.0Hz),8.75(dd,1H,J=2.4,1.6Hz),7.63-7.61(m,1H),7.52-7.50(m,2H),7.34-7.17(m,7H),4.66-4.60(m,1H),4.465(d,1H,J=13.2Hz),4.26(d,1H,J=13.2Hz),4.18(d,1H,J=17.2Hz),3.85-3.77(m,2H),3.68-3.63(m,1H),3.15-3.00(m,3H),1.66-1.60(m,1H),1.56–1.45(m,1H),1.35-1.26(m,1H),0.89(dd,6H,J=11.2,6.8Hz).MS(m/z):[M+H]计算值C30H35BN5O6,572.44;实测值,572.30。
实施例10
在惰性气体下,将HL01-0(200mg)溶于EA(5mL)中,加入Pinacol(61.5mg),将反应混合物在85℃下搅拌5小时,然后冷却至室温,减压除去溶剂,得到油状物HL-01-14。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ9.18(d,1H,J=1.2Hz),8.99-8.98(m,1H),8.94(d,1H,J=2.8Hz),8.84(d,1H,8.4Hz),8.91-8.80(m,1H),7.33-7.23(m,5H),4.96-4.91(m,1H),3.19-3.17(m,2H),2.70-2.66(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.37-1.31(m,1H),1.27-1.23(m,1H),1.18(d,12H,J=4.8Hz),0.88(t,6H,J=6.4Hz).MS(m/z):[M+H]计算值C25H36BN4O4,467.28;实测值:467.30。
实施例11
氯乙酸(6克,0.0625摩尔)在0℃下溶解于水(20mL)中,然后用NaOH(5N)溶液中和。异丙胺(1.85克,0.031摩尔)加入到该溶液中并在50℃下搅拌过夜。二水氯化钡(7.6克,0.031摩尔)溶解在热水中(15毫升),该氯化钡溶液加入到反应混合物中,过滤沉淀物并在60℃下干燥2小时。将固体溶解在沸水中,然后加入硫酸(5N),除去沉淀后,将滤液浓缩,得到棕色固体,HL0l-12-0(300毫克,5.5%)。HL01-12-0(300mg,5.5%)1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ3.27(s,4H),3.12(s,1H),1.02(s,6H)。
实施例12
氯乙酸(18.9克,0.2摩尔)0℃下溶解于水(30mL)中,然后用NaOH(5N)溶液中和。苄胺(10.7克,0.1mol)加入到该溶液中,并在60℃下搅拌过夜。二水氯化钡(25.6克,0.105摩尔)溶解在热水中(30毫升)并加入到反应混合物中,过滤沉淀物并在80℃下干燥4小时,将固体溶解在沸水中,然后加入硫酸(5N),除去沉淀后,将滤液浓缩,得到白色固体,HL01-13-0(8.0克,36%)。HL01-13-0(8.0g,36%).1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ7.33-7.24(m,5H),3.82(s,2H),3.38(s,4H)。
实施例13
在惰性气体下,HL01-00(0.083mmol)溶于DMSO(2mL)中,加入N-甲基氨基二乙酸(12.2毫克,0.083毫摩尔),将反应混合物在85℃下搅拌2个小时,然后冷却至室温。在减压下除去溶剂,并通过制备-高效液相色谱纯化残余物,得到白色固体,HL01-15(15毫克,:收率:38.5%),1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ8.84(s,1H),7.54-7.52(m,3H),7.33(d,1H,J=8.8Hz),4.26-4.13(m,3H),4.02-3.80(m,4H),2.87(s,3H),1.53-1.52(m,1H),1.41-1.35(m,1H),1.20-1.16(m,1H),0.85(m,6H).MS(m/z):[M+H]计算值C19H25BCl2N3O6,472.12;实测值,472.00。
实施例14
在惰性气体下,HL01-000(30毫克)溶解在DMSO(2mL)中,加入N-甲基氨基二乙酸(10.7毫克,0.073毫摩尔)。将反应混合物在85℃下搅拌2个小时,然后冷却至室温。在减压下除去溶剂,将残余物通过制备高效液相色谱纯化,获得白色固体,HL01-17(10毫克,产率:36.3%)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ8.80(d,1H,J=8.4Hz),8.21-8.17(m,3H),8.11(t,1H,J=8.0Hz),8.00(d,1H,J=6.8Hz),7.59-7.25(m,4H),5.21-5.20(m,1H),4.51(dd,1H,J=8.4,3.6Hz),4.28(d,1H,J=17.6Hz),4.12(d,1H,J=16.8Hz),4.08(br,1H),3.97(d,1H,J=17.2Hz),3.92(d,1H,J=16.4Hz),2.94(s,3H),1.55-1.48(m,1H),1.45-1.37(m,1H),1.22-1.15(m,1H),1.09(d,3H,J=6.0Hz),0.82(dd,6H,J=16.8,6.8Hz)。MS(m/z):[M+H]计算值C26H34BN4O7,525.25;实测值,525.30。
实施例15
在惰性气体下,HL01-00(30毫克)的EA(2毫升)溶液(密封管)中加入柠檬酸(16毫克,0.083毫摩尔),将反应混合物在85℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至RT,并过滤,得到白色固体,HL0l-17。(~15毫克,产率:35.7%)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ12.18(br,1H),10.72(s,1H),9.13(s,1H),7.66(s,1H),7.57(d,2H,J=1.2Hz),4.27(br,2H),2.92-2.88(m,1H),2.78-2.74(m,1H),2.67-2.63(m,1H),2.53(s,1H),1.68-1.67(m,1H),1.29-1.77(m,3H),0.87(d,6H,J=6.4Hz)。
实施例16
在惰性气体下,HL01-000(30毫克)在RT溶于DMSO(2mL)中,然后加入柠檬酸(14mg,0.073mmol)。将反应混合物在85℃在惰性气体下搅拌4个小时,然后冷却到室温,除去溶剂,得到固体(15mg,HL01-18)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ12.14(s,1H),10.78(s,1H),8.81-8.79(d,1H,J=8.4Hz),8.24-8.19(m,3H),8.15-8.11(t,1H),8.04-8.03(d,1H,J=7.2Hz),7.58-7.49(m,3H),5.7(s,1H),4.72-4.69(dd,1H),4.27(s,1H),2.90-2.67(m,4H),1.62(s,1H),1.30-1.14(d,5H),0.83-0.82(d,6H,J=6.4Hz)。
实施例17
在惰性气体下,HL01-000(30mg)在室温溶解于DMSO(2mL)中,然后加入氨基二乙酸(9.7mg,0.073mmol),将反应混合物在85℃在惰性气体下再搅拌5个小时,然后冷却至室温,除去溶剂,得到白色结晶固体,HL01-19(15毫克)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ8.78-8.76(d,1H,J=8.0Hz),8.21-8.16(m,3H),8.12-8.08(t,2H),8.02-8.00(d,1H),7.74-7.73(d,1H,J=7.6Hz),7.58-7.49(m,3H),5.16(s,1H),4.41-4.38(q,1H),4.15-4.07(m,3H),3.79-3.72(m,2H),3.19-3.13(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.56-1.48(m,1H),1.11-1.04(m,3H),0.86-0.85(d,3H=6.8Hz),0.80-0.78(d,3H,J=6.4Hz)。MS(m/z):[M+H]计算值C25H32BN4O7,511.35;实测值,511.0。
实施例18
在惰性气体下,HL0l-000(30毫克)的混合物在RT溶于DMSO(2mL)中,加入频哪醇(8.61mg,0.073mmol),将反应混合物在85℃下再搅拌5个小时,然后冷却至室温。除去溶剂以得到固体,HL01-20(10毫克)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ9.11(s,1H),8.78-8.76(d,1H,J=8.4Hz),8.23-8.19(m,3H),8.13-8.10(t,1H),8.03-8.01(d,1H,J=7.2Hz),7.57-7.50(m,4H),5.32-5.31(d,1H,J=4.8Hz),4.55-4.51(dd,1H),4.15-4.11(dd,1H),1.68-1.64(m,1H),1.29-1.20(m,2H),1.14-1.09(m,12H),0.85-0.83(dd,6H)。
实施例19
在惰性气体下,HL01-000(30毫克)溶解在室温的DMSO(2mL),N-异丙基氨基二(8.6mg,0.073mmol)。将反应混合物在85℃下再搅拌5个小时,然后冷却至室温。除去溶剂,得到浅黄色粘性固体,HL01-21。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ8.76-8.74(d,1H,J=8.4Hz),8.18-8.16(m,3H),8.12-8.08(t,1H),8.02-8.00(d,1H),7.59-7.51(m,4H),5.17(s,1H),4.56-4.53(dd,1H),4.33-4.28(d,1H),4.08(s,1H),3.99-3.89(d,3H),3.83-3.80(t,1H),3.71-3.67(t,1H),1.59-1.37(m,3H),1.23-1.10(dd,6H),0.860.79(m,6H)。MS(m/z):[M+H]计算值C28H38BN4O7,553.43;实测值,553.3。
实施例20
在惰性气体下,HL01-000(30毫克)溶解在室温DMSO(2mL)中,加入EDTA(10.65mg,0.037mmol),将反应混合物在98℃在惰性气体条件下搅拌另外6个小时,然后冷却至室温,除去溶剂得到固体,将其通过RP-HPLC纯化,得到HL01-220-1和二聚体HLOl-22-2。HL01-22-1MS(m/z):[M+H]计算值C31H41BN5O11,670.28;实测值,670.2.HL01-22-2MS(m/z):[M+H]计算值C52H65B2N8O14,1047.47;实测值:1047.1。
实施例21
在惰性气体下,HL01-000(30毫克)溶解在室温DMSO(2mL)中,加入L-苹果酸(9.79mg,0.073mmol),将反应混合物在98℃下再搅拌6个小时,然后冷却到RT。除去溶剂,得到固体HL01-23。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ12.30(s,1H),10.87(s,1H),8.83-8.81(d,1H,J=8Hz),8.24-8.02(m,5H),7.59-7.52(m,3H),5.77-5.76(d,1H,J=5.2Hz),4.76-4.73(m,1H),4.41-4.39(m,1H),4.32-4.29(m,1H),2.68-2.57(m,2H),1.63-1.56(m,1H),1.31-1.26(t,2H),1.19-1.18(d,3H,J=6.4Hz),0.84-0.83(d,6H,J=6.4Hz)。
实施例22
在惰性气体下,HL0l-00(30毫克)的混合物在RT溶于DMSO(2mL)中,并加入氨基二乙酸(11.03mg,0.083mmol),将反应混合物在85℃下再搅拌5个小时,然后冷却至室温。除去溶剂,得到固体HL01-24。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ8.75-8.72(t,1H),8.19(s,1H),7.69-7.68(m,1H),7.52-7.51(d,2H,J=1.2Hz),4.15-4.0(m,2H),3.88-3.72(m,4H),3.14-3.08(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.54-1.46(m,1H),1.12-1.06(m,1H),0.88-0.81(dd,6H,J=6.8,21.6Hz).。MS(m/z):[M+H]计算值C18H22BCl2N3O6:458.09;实测值:458.4。
实施例23
在惰性气体下,HL01-00(30毫克)在室温下溶解于EA(2mL)中,并加入频哪醇(9.79mg,0.083mmol),将反应混合物在98℃下再搅拌6个小时,然后冷却至室温,除去溶剂,得到固体HL01-25。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ9.07(s,1H),8.88-8.85(t,1H),7.70(s,1H),7.53(s,2H),4.04-4.02(d,2H,J=6Hz),2.66-2.57(m,1H),1.71-1.67(m,2H),1.52-1.47(m,1H),1.08(s,12H),0.87-0.84(t,6H)。
实施例24
在惰性气体下,HL01-00(30毫克)溶解于室温DMSO(1mL)中,并加入N-异丙基氨基二乙酸(14.53mg,0.083mmol),将反应混合物在98℃下再搅拌6个小时,然后冷却至室温,除去溶剂,得到固体HL01-26。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ8.78(s,1H),7.68(s,1H),7.49-7.47(d,3H,J=8Hz),4.32-4.28(d,1H,J=16.8Hz),4.05-3.88(m,4H),3.74-3.67(m,3H),1.54(s,1H),1.44-1.38(t,2H),1.23-1.06(m,7H),0.86-0.82(d,6H,J=15.2Hz).MS(m/z):[M+H]计算值C21H29BCl2N3O6,501.18;实测值,502.1。
实施例25
在惰性气体下,HL01-00(30毫克)在室温溶解于DMSO(1mL)中,并加入EDTA(24.23mg,0.083mmol),将反应混合物在98℃下再搅拌6个小时,然后冷却至室温,除去溶剂以获得其通过RP-HPLC纯化,得到HL01-27-1和二聚体HL0l-27-2固体。HL01-27-1MS(m/z):[M+H]计算值C24H32BCl2N4O10,618.24;实测值,618.4;HL01-27-2MS(m/z):[M+H]计算值C38H47B2Cl4N6O12,943.24;实测值:943.4。
实施例26
在惰性气体下,HL01-00(30毫克)在RT溶于DMSO(1mL)中,加入L-苹果酸(11.12mg,0.083mmol),将反应混合物在98℃下再搅拌6个小时,然后冷却至室温。除去溶剂,得到固体,HL01-28。1H NMR(d4-CD3OD,400MHz)δ7.59-7.56(t,2H),7.46(dd,1H,J=2Hz,8.4Hz),4.591-4.565(q,1H),4.37(s,2H),2.87-2.78(m,2H),2.61-2.58(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.47-1.43(t,2H),0.96-0.94(dd,6H,J=2.8Hz,6.8Hz)。
实施例27
在惰性气体下,HL01-00(30毫克)在室温溶解于DMSO(1mL)中,并加入氨基三乙酸(15.85mg,0.083mmol),将反应混合物在85℃下再搅拌5个小时,然后冷却至室温。除去溶剂,得到固体,HL01-29。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ8.81-8.78(t,1H),7.69-7.68(t,1H),7.50-7.38(m,3H),4.43-4.38(d,1H,J=20Hz),4.30-4.25(d,1H,J=16.8Hz),4.21-4.00(m,4H),3.91-3.86(dd,1H,J=5.2Hz,15.6Hz),3.68-3.63(dd,1H,J=6.4Hz,16Hz),3.59-3.53(m,1H),1.56-1.53(m,1H),1.39-1.36(m,1H),1.21-1.17(m,1H),0.85(dd,6H,J=6.4Hz,14Hz).MS(m/z):[M+H]计算值C20H25BCl2N3O8,517.14;实测值:517.3。
实施例28
在惰性气体下,HL01-000(30毫克)在室温溶解于DMSO(1mL)中,并加入氨基三乙酸(13.94mg,0.073mmol),将反应混合物在85℃下再搅拌5个小时,然后冷却至室温,除去溶剂,得到固体,HL01-30。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ8.83-8.78(t,1H),8.22-8.18(t,2H),8.12-8.08(t,1H),8.03-7.98(t,1H),7.59-7.48(m,5H),4.53-4.50(m,1H),4.46-4.42(d,1H,J=17.6Hz),4.35-4.02(m,4H),3.61-3.55(m,1H),3.50(s,2H),1.55-1.46(m,1H),1.45-1.38(m,2H),1.10-1.08(d,3H,J=6.4Hz),0.85-0.79(m,6H)。MS(m/z):[M+H]计算值C27H34BN4O9,569.38;实测值:569.5。
实施例29
在惰性气体下,HL01-0(30毫克)的混合物在RT溶于DMSO(1mL)中,并加入氨基三乙酸(14.89mg,0.078mmol),将反应混合物在85℃下再搅拌6个小时,然后冷却至室温,除去溶剂,得到固体HL01-31。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ9.07-9.06(d,1H,J=1.2Hz),8.92-8.83(m,2H),8.74-8.70(m,1H),7.40-7.38(d,1H,J=10Hz),7.29-7.12(m,5H),4.71-4.65(m,1H),4.40-4.04(m,4H),3.55-3.55(m,3H),3.09-3.06(m,2H),1.60-1.51(m,1H),1.45-1.38(m,1H),1.23-1.17(m,1H),0.84(dd,6H,J=6.4Hz,18.4Hz)。MS(m/z):[M+H]计算值C25H31BN5O8,540.35;实测值,540.3。
实施例30
在惰性气体下,HL01-0(30毫克)在室温溶解于DMSO(1mL)中,溶液中加入L(+)酒石酸(11.70mg,0.078mmol),将反应混合物在85℃下再搅拌5个小时,然后冷却到室温,除去溶剂,得到固体,HL01-32。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ12.75(bs,1H),10.77(s,1H),9.38-9.35(t,1H),9.12(s,1H),8.90-8.89(d,1H,J=2.4Hz),8.78-8.77(t,1H),7.29-7.18(m,5H),5.12-5.07(q,1H),4.49-4.21(q,2H),3.32-3.21(m,2H),2.68-2.57(m,1H),1.55-1.37(m,1H),1.23-1.06(m,2H),0.86-0.79(q,6H)。
实施例31
在惰性气体下,HL01-0(60毫克)在RT溶于乙酸乙酯(1mL)中,并加入N-甲基二乙醇胺(18.56mg,0.156mmol),将反应混合物在室温下再搅拌5个小时,然后除去溶剂,得到固体,HL01-33。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ9.24-9.22(d,1H,J=8.4Hz),9.09-9.08(d,1H,J=1.2Hz),8.89-8.88(d,1H,J=2.4Hz),8.79-8.78(m,1H),7.30-7.12(m,5H),6.74-6.72(d,1H,J=10Hz),4.67-4.61(m,1H),3.61-3.55(m,3H),3.21-3.0(m,6H),2.90-2.86(m,1H),1.55-1.49(m,1H),1.23-1.15(m,2H),0.84-0.78(dd,6H,J=6.4,16Hz).3H(N-Me)wascontained in 2.5(DMSO)。
实施例32
在惰性气体下,HL01-0(30mg)在室温溶解于DMSO(1mL)中,并加入N-乙基-氨基二乙酸(12.57mg,0.078mmol),将反应混合物在85℃下再搅拌5个小时,然后冷却至室温,除去溶剂,得到固体。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ9.12-9.08(m 1H),8.93-8.84(m,2H),8.74-8.66(m,1H),7.35-7.12(m,5H),4.93-4.87(q,1H),4.81-4.75(q,1H),4.71-4.65(q,1H),4.18-3.93(m,4H),3.30-3.24(q,1H),3.14-3.03(m,2H),1.56-1.49(m,1H),1.41-1.25(m,2H),1.22-1.13(m,3H),0.86-0.74(m,6H)。
实施例33
在惰性气体下,HL01-00(30毫克)在室温下溶解在乙酸乙酯(1mL)中,加入N-甲基二乙醇胺(9.87mg,0.083mmol),然后将反应混合物搅拌另外5个小时,除去溶剂,得到固体,HL01-35。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ8.94-8.91(t,1H),7.72(s,1H),7.56-7.45(m,1H,),6.51-6.48(d,1H,J=9.6Hz),3.77-3.62(m,6H),3.20-3.11(m,3H),2.94-2.91(m,1H),2.85-2.81(m,1H),2.59(s,3H),1.49(s,1H),1.22-1.17(m,2H),0.84-0.79(dd,6H,J=6,16.8Hz).MS(m/z):[M+H]计算值C19H29BCl2N3O4,445.16;实测值,445.4。
实施例34
在惰性气体下,HL01-00(30毫克,0.078毫摩尔)在RT溶于DMSO(1mL)中,并加入N-乙基-氨基二乙酸(12.57mg,0.078mmol),将反应混合物在85℃下,再搅拌5个小时,然后冷却至室温,除去溶剂,得到固体HL01-36。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ8.78-8.66(dt,1H),7.69(s,1H),7.52-7.44(m,2H),7.35-7.29(m,1H),4.19-3.82(m,6H),3.18-3.09(m,2H),2.99(s,1H),1.61-1.43(m,1H),1.38-1.28(m,2H),1.20-1.11(m,3H),0.87-0.82(m,6H)。
除了前述内容之外,上述反应方案和其变化,可用于制备下表中所列的化合物:
表1
稳定性研究
以三种不同条件(见表2),通过以下步骤对化合物的稳定性进行了测试:
1.室温和干燥条件:在惰性的干燥气体下,室温(20℃)放置化合物;
2.30℃和65%湿度条件:化合物置于双层密封袋,放入稳定室。温度设定在30℃,同时湿度控制为65%;
3.37℃的pH=7.4溶液:化合物溶于PBS溶液,然后将整个溶液浸没在37℃的水浴中。
表2.设计的明确手性的硼酸衍生物稳定性研究。
注:“+”意思是稳定的;“-”意思是迅速降解,结果通过RP-HPLC测定获得。
细胞活性检测
1.细胞系
从ATCC获得的多发性骨髓瘤细胞系MM1.S。细胞在RPMI-1640标准培养基(Hyclone公司),加入10%热灭活的胎牛血清(Gibco公司)和1%青霉素/链霉素(Gibco公司)混合溶液中,在5%CO2及37℃下的潮湿培养箱中培养生长。
组织培养处理的96孔板(Nunc公司)上,每孔接种八千个MM1.S细胞,并培育过夜。
2.化合物处理
培养18小时后,在5%CO2及37℃条件下的加湿培养箱中,对MM1.S细胞进行给药处理,向96孔板分别加入一系列不同浓度的五个化合物(硼替佐米,HL0l-01,HL0l-11,HL01-15,HL01-17)及DMSO(作为对照组),并保持72小时。这些化合物的浓度分别为0.3,1,3.16,10,31.6,100,316,和1000nΜ,每个孔都有0.05%DMSO。
3.细胞活力检测(MTS试验)
在上述几种化合物作用72个小时后,将96孔板中的细胞进行离心3分钟(1000rpm),然后180ml上清液从每孔中除去。在5%CO2及37℃条件下,将细胞与20ml的one Queous溶液试剂放入培养箱一起培养4小时,之后使用全自动酶标仪(Infinite M1000pro,Tecan公司)在490nm测量吸光度。每个孔的吸光度和细胞数之间存在线性关系(r2=0.99),每种药物进行了四组实验。细胞活力(细胞存活的百分比)由下面的公式计算获得:细胞活力(%)=(化合物处理组平均吸光度-空白组平均吸光度)/(未处理组的平均吸光度-空白的平均吸光度)×100%。IC50值是使用Prism软件计算。
结果
使用MTS试验,上述化合物(包括硼替佐米,HL01-11和HL01-15)对MM1.S细胞毒性进行了评估。结果发现,所有化合物可以剂量依赖性地降低MM1.S细胞的细胞活力。如由图1所示,硼替佐米HL01-11对MM1.S细胞显示出强细胞毒性作用,这两个化合物有相似的IC 50(大约2nM)。HL01-15的效果比其他化合物弱,HL01-15的IC50值为6.85nM。如表3所示:
表3
五种化合物对MM1.S细胞都显示出细胞毒性。用各种浓度的化合物(硼替佐米,HL01-11和HL01-15)处理MM1.S细胞共72小时。细胞活力是使用MTS测定法进行评估,平均值±SEM(N=4)。
虽然本发明已结合其具体实施方案进行了描述,但很明显,对于本领域的技术专家,许多替换、修改和变化将是显而易见的。因此,落入所附权利要求书的精神和广义范围内,本发明旨在涵盖所有这些替代、修改和变化。
Claims (5)
2.一种药物组合物,所述药物组合物包括作为活性成分的药学上有效的量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
3.如权利要求2所述的组合物,所述组合物包括有效治疗多发性骨髓瘤的量的活性成分。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗需要这样的治疗的人的癌症的药物中的应用,所述药物适于向所述人口服地、肠胃外地或直肠地施用有效的癌症治疗量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
5.如权利要求4所述的应用,其中所述癌症为多发性骨髓瘤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562181910P | 2015-06-19 | 2015-06-19 | |
US62/181,910 | 2015-06-19 | ||
PCT/US2016/038350 WO2016205790A2 (en) | 2015-06-19 | 2016-06-20 | Chiral specific boron-containing compounds and their use in treating cancer or amyloidosis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108135916A CN108135916A (zh) | 2018-06-08 |
CN108135916B true CN108135916B (zh) | 2022-01-28 |
Family
ID=61656367
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201680035734.0A Active CN108135916B (zh) | 2015-06-19 | 2016-06-20 | 手性特异性含硼化合物及其在治疗癌症或淀粉样变性中的应用 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3310360B1 (zh) |
CN (1) | CN108135916B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110041353A (zh) * | 2018-01-16 | 2019-07-23 | 成都译山生物科技有限公司 | 一种新的硼酸水杨酸酯类衍生物及其药物组合物 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102387790A (zh) * | 2009-04-03 | 2012-03-21 | 赛福伦公司 | 蛋白酶抑制剂的冻干饼 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9928578D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical formulations |
TW200618820A (en) * | 2004-11-05 | 2006-06-16 | Alza Corp | Liposome formulations of boronic acid compounds |
JP5498703B2 (ja) * | 2006-01-23 | 2014-05-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチオフェン−カルボキサミド |
SG10201701524XA (en) * | 2008-06-17 | 2017-04-27 | Millennium Pharm Inc | Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof |
US10342846B2 (en) * | 2013-02-04 | 2019-07-09 | University Of Notre Dame Du Lac | Nanoparticle drug delivery systems |
WO2014161072A1 (en) * | 2013-04-02 | 2014-10-09 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Α-boryl isocyanides, boropeptides and boron heterocycles |
-
2016
- 2016-06-20 EP EP16812614.2A patent/EP3310360B1/en active Active
- 2016-06-20 CN CN201680035734.0A patent/CN108135916B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102387790A (zh) * | 2009-04-03 | 2012-03-21 | 赛福伦公司 | 蛋白酶抑制剂的冻干饼 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN108135916A (zh) | 2018-06-08 |
EP3310360B1 (en) | 2024-03-27 |
EP3310360C0 (en) | 2024-03-27 |
EP3310360A2 (en) | 2018-04-25 |
EP3310360A4 (en) | 2019-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2016305941B2 (en) | Antiviral beta-amino acid ester phosphodiamide compounds | |
CN111471021B (zh) | 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶,其组合物,和用其治疗的方法 | |
US11325942B2 (en) | Chiral specific boron-containing compounds and their use in treating cancer or amyloidosis | |
CN109415387B (zh) | 精氨酸酶抑制剂及其治疗应用 | |
JP2018531216A6 (ja) | 抗ウイルス性ベータ−アミノ酸エステルホスホジアミド化合物 | |
TWI641609B (zh) | 一種jak激酶抑制劑的硫酸氫鹽及其製備方法 | |
CA3177672A1 (en) | Compounds | |
WO2014026582A1 (zh) | 替诺福韦双酯类化合物、其制备方法、用途以及包含其的药物组合物 | |
AU2022258377B2 (en) | Ring-modified proline short peptide compound and use thereof | |
AU2018209667A1 (en) | JAK1 selective inhibitors | |
WO2022087335A1 (en) | Kras protein degraders, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications | |
CN108135916B (zh) | 手性特异性含硼化合物及其在治疗癌症或淀粉样变性中的应用 | |
CN114072403A (zh) | 前药化合物 | |
EP4155304A1 (en) | Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof | |
CN111909205B (zh) | 一种替诺福韦双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物及其药物组合物和用途 | |
CN117126161A (zh) | 苯并吡啶类化合物及其制备方法和应用 | |
CN116964052A (zh) | 调节nlrp3的4-氨基-6-氧代-哒嗪衍生物 | |
CN117083272A (zh) | 调节nlrp3的4-烷氧基-6-氧代-哒嗪衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20200806 Address after: 408-3, unit 1, floor 4, building 1, yard 1, energy East Road, Shahe Town, Changping District, Beijing Applicant after: Beijing kehuizhi Pharmaceutical Biotechnology Co., Ltd Address before: Delaware, USA Applicant before: HANLIN SCIENTIFIC, Inc. |
|
TA01 | Transfer of patent application right | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |