CN114072403A

CN114072403A - 前药化合物

Info

Publication number: CN114072403A
Application number: CN202080048051.5A
Authority: CN
Inventors: A·J·迪克曼; M·安达潘·穆鲁加亚·苏巴伊
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2019-05-07
Filing date: 2020-05-06
Publication date: 2022-02-18
Also published as: KR20220005554A; US20220213099A1; WO2020227337A1; JP2022532568A; EP3966212A1

Abstract

公开了式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物：或其盐，其中R₁、R₂、R₃和R₄在本文中定义。还公开了使用所述化合物作为通过Toll样受体7或8或9的信号传导的抑制剂的前药的方法，以及包含此类化合物的药物组合物。这些前药化合物可用于治疗炎症和自身免疫性疾病。

Description

前药化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年5月7日提交的美国临时申请号62/844,439的权益，将所述临时申请的内容具体地通过引用并入本文。

说明书

本发明总体上涉及经取代的吲哚化合物，其可用作通过Toll样受体7、8或9(TLR7、TLR8、TLR9)或其组合的信号传导的抑制剂的前药。本文提供了前药化合物、包含此类化合物的组合物、及其使用方法。本发明还涉及含有至少一种根据本发明的化合物的药物组合物，其可用于治疗与TLR调节有关的病症，诸如炎症和自身免疫性疾病，以及抑制哺乳动物中TLR活性的方法。

Toll/IL-1受体家族成员是炎症和宿主抗性的重要调节因子。Toll样受体家族识别衍生自传染性生物体(包括细菌、真菌、寄生虫和病毒)的分子模式(综述于Kawai，T.等人，Nature Immunol.，11:373-384(2010))。与受体结合的配体诱导衔接子分子的二聚化和募集到被称为Toll/IL-1受体(TIR)的受体的结构域中的保守细胞质基序，除TLR3外，所有TLR都募集衔接子分子MyD88。IL-1受体家族还含有细胞质TIR基序并且在配体结合时募集MyD88(综述于Sims，J.E.等人，Nature Rev.Immunol.，10:89-102(2010))。

Toll样受体(TLR)是参与第一线防御的进化上保守的跨膜天然免疫受体家族。作为模式识别受体，TLR保护抵抗外来分子，通过病原体相关分子模式(PAMP)激活，或保护免受组织受损，通过危险相关分子模式(DAMP)激活。已经鉴定了总共13个TLR家族成员，其中10个在人类中，这些家族成员跨越细胞表面或内体区室。TLR7-9属于内体定位的并且响应单链RNA(TLR7和TLR8)或含有胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(CpG)基序的未甲基化单链DNA(TLR9)的集合。

TLR7/8/9的激活可引发多种炎性反应(细胞因子产生、B细胞激活和IgG产生，I型干扰素反应)。在自身免疫性障碍的情况下，TLR7/8/9的异常持续激活导致疾病状态恶化。虽然已显示小鼠中TLR7的过度表达加剧了自身免疫性疾病，但发现小鼠中TLR7的敲除能够在易患狼疮的MRL/lpr小鼠中保护抵抗疾病。TLR7和9的双重敲除显示出进一步增强的保护。

由于许多病症可以通过涉及调节细胞因子、IFN产生和B细胞活性的治疗而受益，因此立即显而易见的是，能够调节TLR7和/或TLR8和/或TLR9的化合物以及使用这些化合物的方法可以为多种多样的患者提供实质性的治疗益处。

美国专利号10,071,079B2公开了可用于治疗炎症和自身免疫性疾病如狼疮的经取代的吲哚化合物。该专利公开了化合物2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺，具有式(A)的结构：

作为实施例15。该化合物具有作为TLR7和/或TLR8抑制剂的活性，因此可用于治疗炎症和自身免疫性疾病。美国专利号10,071,079B2也公开了所述化合物的制备方法和使用方法。该专利已转让给本发明的受让人，并通过引用以其整体并入本文。

然而，口服配制品的有用性要求活性剂是生物可利用的，并且生物利用度的水平变化不大。口服施用药物的生物利用度通常受多种因素影响，包括例如药物在胃肠道中的溶解度、药物在胃肠道中的稳定性以及药物在胃肠道中的吸收。此外，这些因素可能会受到其他药物的共同施用和/或食物摄入的影响，这可能导致口服施用药物的生物利用度发生变化。

化合物A的水溶解度取决于水性介质的pH。化合物A在pH 1下的溶解度高于在pH 4或pH 6下的溶解度。在化合物A的口服施用中，化合物A的溶解度和因此化合物A的生物利用度可能受到胃内容物pH的影响。根据C.J.Perigard,Clinical Analysis，第32章，于Remington:The Science and Practice of Pharmacy 20^th Edition中，编辑A.R.Gennaro；2000,Lippinocott Williams&Wilkins,Baltimore,MD，胃的正常pH为1.2至1.8。然而，患者经常服用其他药物来治疗与使用化合物A治疗炎症和自身免疫性疾病相关或无关的医学病症。例如，诸如抗酸剂或质子泵抑制剂的药物可以提高胃的pH。

可以理解，仍然需要改善化合物A向患者的递送。

发明内容

申请人已经发现化合物A的前药可用于将化合物A递送给患者。发现前药在pH 4和/或pH 6.5下比化合物A具有更大的溶解度。通过在更宽的pH范围内改善溶解度，本发明的化合物在患者胃酸水平的溶解度变化较小。由于已摄入了其他药物或食物，胃pH可能发生变化。预期前药的吸收将对胃和胃肠道其他部分的pH变化较不敏感，并且因此将被吸收更均匀，而与胃的pH无关。

本发明通过提供可用作TLR7和/或TLR8的抑制剂的2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺的前药化合物(包括前药化合物的盐)满足了上述需要。

本发明提供了可用作通过Toll样受体7、8或9的信号传导的抑制剂并且可用于治疗增殖性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的前药化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。

本发明还提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及本发明的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一种。

本发明还提供了一种用于抑制Toll样受体7、8或9的方法，包括向需要此类治疗的宿主施用治疗有效量的本发明化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一种。

本发明还提供了一种用于治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法，包括向需要此类治疗的宿主施用治疗有效量的本发明化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一种。

本发明还提供一种治疗与Toll样受体7、8或9活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一种。

本发明还提供用于制备式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物(包括其盐和水合物)的方法和中间体。

本发明还提供用于治疗的式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一种。

本发明还提供式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一种在制备药物中的用途，所述药物用于治疗预防Toll样受体7、8或9相关的病症，例如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和增殖性疾病。

至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物和包含式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物的组合物可用于治疗、预防或治愈各种与Toll样受体7、8或9相关的病症。包含这些化合物的药物组合物可用于治疗和预防在诸如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和增殖性疾病等多种治疗领域中的疾病或病症，或减慢其进展。

随着披露内容的继续，将以扩展形式阐述本发明的这些和其他特征。

具体实施方式

本发明的第一方面提供至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的的化合物：

或其盐，其中：

R₁为-CH₂OH、-C(O)O(C_1-4烷基)、-C(O)CH₂NR_xR_x、-C(O)(CH₂)_1-3OP(O)(OH)₂、-C(O)CH₂NR_xC(O)OCH₂OP(O)(OH)₂、-C(O)OCH₂(吡咯烷基)、-C(O)OCH₂(哌啶基)、-C(O)OCHR_xOC(O)(氨基环丙基)、-C(O)OCH(CH₃)OC(O)(氨基环丙基)、-C(O)OCH₂OP(O)(OH)₂、-P(O)(OH)₂、-SCH₂CH(NH₂)C(O)OH、

R₂和R₃独立地为-CH₂OP(O)(OH)₂、-CH₂OC(O)NR_xCH₂CH₂NR_xR_x、-CH₂OC(O)NR_xCH₂CH₂OP(O)(OH)₂或

并且

R₄为-P(O)(OH)₂；并且

每个R_x独立地为氢或-CH₃。

一个实施方案提供了至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物或其盐，其中：

R₁为-CH₂OH、-C(O)CH₂NH(CH₃)、-C(O)CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂、-C(O)CH₂N(CH₃)C(O)OCH₂OP(O)(OH)₂、-C(O)OCH₂CH₃、-C(O)OCH₂(吡咯烷基)、-C(O)OCH₂(哌啶基)、-C(O)OCH₂OC(O)(氨基环丙基)、-C(O)OCH(CH₃)OC(O)(氨基环丙基)、-C(O)OCH₂OP(O)(OH)₂、-P(O)(OH)₂、-SCH₂CH(NH₂)C(O)OH、

R₂为-CH₂OP(O)(OH)₂、-CH₂OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂NH(CH₃)、-CH₂OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂OP(O)(OH)₂、

R₃为-CH₂P(O)(OH)₂、-CH₂OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂OP(O)(OH)₂或

并且

R₄为-P(O)(OH)₂。

一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中：

并且

每个R_x独立地为氢或-CH₃。包括在该实施方案中的是以下化合物，其中R₁为-CH₂OH、-C(O)CH₂NH(CH₃)、-C(O)CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂、-C(O)CH₂N(CH₃)C(O)OCH₂OP(O)(OH)₂、-C(O)OCH₂CH₃、-C(O)OCH₂(吡咯烷基)、-C(O)OCH₂(哌啶基)、-C(O)OCH₂OC(O)(氨基环丙基)、-C(O)OCH(CH₃)OC(O)(氨基环丙基)、-C(O)OCH₂OP(O)(OH)₂、-P(O)(OH)₂、-SCH₂CH(NH₂)C(O)OH、

一个实施方案提供了至少一种式(II)和式(III)的化合物或其盐，其中：

并且

每个R_x独立地为氢或-CH₃。包括在该实施方案中的是以下化合物，其中：

R₃为-CH₂P(O)(OH)₂、-CH₂OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂OP(O)(OH)₂或

一个实施方案提供了式(II)的化合物或其盐，其中：

R₂为-CH₂OP(O)(OH)₂、-CH₂OC(O)NR_xCH₂CH₂NR_xR_x、-CH₂OC(O)NR_xCH₂CH₂OP(O)(OH)₂或

并且

每个R_x独立地为氢或-CH₃。还包括在该实施方案中的是以下化合物，其中R₂为-CH₂OP(O)(OH)₂、-CH₂OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂NH(CH₃)、-CH₂OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂OP(O)(OH)₂

一个实施方案提供了式(III)的化合物或其盐，其中：

R₃为-CH₂OP(O)(OH)₂、-CH₂OC(O)NR_xCH₂CH₂NR_xR_x、-CH₂OC(O)NR_xCH₂CH₂OP(O)(OH)₂或

并且

每个R_x独立地为氢或-CH₃。包括在该实施方案中的是以下化合物，其中R₃为-CH₂P(O)(OH)₂、-CH₂OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂OP(O)(OH)₂或

一个实施方案提供了式(IV)的化合物或其盐，其中：R₄为-P(O)(OH)₂。

一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中所述化合物是：(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸哌啶-2-基甲酯(1)；(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸(1-(((膦酰基氧基)甲氧基)羰基)哌啶-2-基)甲酯(2)；(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸吡咯烷-2-基甲酯(3)；(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸(1-(((膦酰基氧基)甲氧基)羰基)吡咯烷-2-基)甲酯(4)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1-(甲基甘氨酰基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺二三氟乙酸盐(5)；5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸1-((1-氨基环丙烷-1-羰基)氧基)乙酯二三氟乙酸盐(6-7)；4-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁基二氢磷酸酯(10)；S-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)-L-半胱氨酸(11)；5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸((1-氨基环丙烷-1-羰基)氧基)甲酯三氟乙酸盐(15)；5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸(膦酰基氧基)甲酯(16)；(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)膦酸酯(18)；(2-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸(膦酰基氧基)甲酯(19)；5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸((3-甲氧基-4-(膦酰基氧基)苯甲酰基)氧基)甲酯(22)；5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸乙酯(24)；或2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1-(羟基甲基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(25)。

一个实施方案提供了式(II)的化合物或其盐，其中所述化合物是：1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-1-((膦酰基氧基)甲基)哌啶-1-鎓三氟乙酸盐(8)；1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-1-(((甲基(3-(((甲基甘氨酰基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)哌啶-1-鎓二三氟乙酸盐(12)；1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-1-(1-((甲基(3-(((甲基甘氨酰基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)氧基)乙基)哌啶-1-鎓二三氟乙酸盐(14)；1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-1-(((甲基(2-(膦酰基氧基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)哌啶-1-鎓三氟乙酸盐(20)；或1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-1-(((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)哌啶-1-鎓三氟乙酸盐(23)。

一个实施方案提供了式(III)的化合物或其盐，其中所述化合物是：6-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-1-((膦酰基氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-1-鎓三氟乙酸盐(9)；6-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-1-(((甲基(3-(((甲基甘氨酰基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-1-鎓三三氟乙酸盐(13)；或6-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-1-(((甲基(2-(膦酰基氧基)ethyl)氨基甲酰基)氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-1-鎓三氟乙酸盐(21)。

一个实施方案提供了式(IV)的化合物或其盐，其中所述化合物是：5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)膦酸(17)。

在不背离本发明的精神或基本属性的条件下本发明可以其他特定形式来体现。本发明涵盖本文提到的本发明的方面和/或实施方案的所有组合。应理解，本发明的任一和所有实施方案可结合任何一个或多个其他实施方案来描述另外的实施方案。还应理解，这些实施方案中的每个单独要素意在与来自任何实施方案中的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。

定义

在阅读下面详细说明时，本领域普通技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优点。应当理解，为了清楚起见，在单独的实施方案的背景下上面和下面描述的本发明的某些特征也可以组合以形成单个实施方案。相反，出于简洁性原因而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征还可以组合以形成其子组合。本文中标识为示例性或优选的实施方案旨在是说明性的而非限制性的。

除非本文另有明确说明，否则以单数形式作出的引用也可以包括复数形式。例如，“一个”和“一种”(“a”和“an”)可以指代一个/一种或者一个/一种或多个/多种。

如本文所用，短语“化合物”是指至少一种化合物。例如，至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物包括式(II)的化合物。在另一个实施例中，至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物包括式(I)的化合物和式(II)的化合物。

除非另外指明，否则假定具有不满足的化合价的任何杂原子具有足以满足化合价的氢原子。

本文所陈述的定义优先于在通过引用并入本申请的任何专利、专利申请和/或专利申请公开物中所陈述的定义。

下文列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在整个说明书中单独使用或者作为较大基团的一部分使用时的术语(除非它们在特定情况下另有限制)。

在整个说明书中，本领域技术人员可以选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。

根据本领域中使用的惯例，本文的结构式中使用

来描绘作为部分或取代基与核心或骨架结构的附接点的键。

如本文所用的术语“烷基”是指含有例如从1至12个碳原子、从1至6个碳原子和从1至4个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基两者。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当符号“C”后面的下标中出现数字时，该下标更具体地定义了特定基团可能含有的碳原子的数量。例如，“C_1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的直链和支链烷基。

词组“药学上可接受的”在本文中用于指在正确医学判断范畴内，适用于与人类和动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症且与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

式(I)、式(II)、式(III)和/或式(IV)的化合物可形成盐，所述盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则提及本发明化合物应理解为包括提及其一种或多种盐。术语“一种或多种盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。另外，术语“一种或多种盐”可以包括两性离子(内盐)，例如，当式(I)、式(II)、式(III)和/或式(IV)的化合物同时包含碱性部分(例如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(例如，作为羧酸)。优选药学上可接受的(即无毒的，生理上可接受的)盐，例如其中阳离子对盐的毒性或生物活性没有显著贡献的可接受的金属盐和胺盐。但是，其他盐也可为有用的，例如在制备过程中可以采用的分离或提纯步骤中有用，因此考虑在本发明的范围内。式(I)、式(II)、式(III)和/或式(IV)的化合物的盐可以例如通过使式(I)、式(II)、式(III)和/或式(IV)的化合物与一定量的酸或碱(例如当量)在介质(例如其中盐沉淀)中反应形成或在水性介质中反应然后冻干而形成。

示例性的酸加成盐包括乙酸盐(例如与乙酸或三卤乙酸例如三氟乙酸形成的那些)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(例如本文提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(例如甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐等。

示例性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐，例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；钡、锌和铝盐；与有机碱(例如有机胺)形成的盐，例如与三烷基胺(如三乙胺)、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-苯胺、N,N′-二苄基亚乙基-二胺、脱氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己基胺或类似的药学上可接受的胺以及与氨基酸形成的盐，所述氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和酸二戊基酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等进行季铵化。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。式(I)、式(II)、式(III)和/或式(IV)的化合物可以作为无定形固体或结晶固体来提供。可以使用冻干来提供作为无定形固体的式(I)、式(II)、式(III)和/或式(IV)的化合物。

还应当理解，式(I)、式(II)、式(III)和/或式(IV)的化合物的溶剂合物(例如，水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂合物”意指式(I)、式(II)、式(III)和/或式(IV)的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合。这种物理缔合包括氢键合。在某些情况下，溶剂合物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离溶剂合物两者。示例性溶剂合物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂合物、和乙酸乙酯溶剂合物。溶剂化作用的方法在本领域中是已知的。

此外，可以分离并且提纯式(I)、式(II)、式(III)和/或式(IV)的化合物(在其制备之后)，以获得含有按重量计等于或大于99％的量的式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物(“基本上纯的”)的组合物，该组合物然后被如本文所描述的使用或配制。此类“基本上纯的”式(I)、式(II)、式(III)和/或式(IV)的化合物在本文中也被考虑作为是本发明的一部分。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示足够稳固以经受以有用纯度程度从反应混合物中分离并且配制成有效治疗剂的化合物。本发明旨在实施稳定的化合物。

“治疗有效量”旨在包括单独的本发明化合物的量，或所要求保护的多种化合物的组合的量，或与其他活性成分组合的本发明化合物的量，这些活性成分有效充当TLR7/8/9的抑制剂，或有效治疗或预防自身免疫性和/或炎性疾病状态，诸如SLE、IBD、多发性硬化症(MS)、舍格伦综合征以及类风湿性关节炎。

如本文所用的，“治疗”涵盖哺乳动物(特别是人)的疾病状态的治疗，并且包括：(a)防止该疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当这种哺乳动物易患该疾病状态，但尚未被诊断为患有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)缓解该疾病状态，即引起该疾病状态的消退。

本发明的化合物旨在包括在本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。通过一般举例而非限制的方式，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂来制备。例如，甲基(-CH₃)还包括氘代甲基，例如-CD₃。

效用

人类免疫系统已经进化使身体抵御可能导致感染、疾病或死亡的微生物、病毒和寄生虫。复杂的调节机制确保免疫系统的各种细胞组分靶向外来物质或生物体，同时不会对个体造成永久性或显著损害。虽然此时尚未充分理解起始事件，但在自身免疫性疾病状态中，免疫系统将其炎症反应引导至遭受痛苦的个体中的靶器官。不同的自身免疫性疾病的特征典型地为：受影响的主导或初始靶器官或组织；诸如类风湿性关节炎情况下的关节、桥本氏甲状腺炎情况下的甲状腺、多发性硬化症情况下的中枢神经系统、I型糖尿病情况下的胰腺、以及炎症性肠病情况下的肠。

本发明化合物抑制通过Toll样受体7或8或9(TLR7、TLR8、TLR9)或其组合的信号传导。因此，式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物具有作为化合物A的前药的效用，化合物A可用于治疗与通过TLR7、TLR8或TLR9中的一种或多种的信号传导的抑制相关的病症。此类病症包括TLR7、TLR8、或TLR9受体相关的疾病，其中细胞因子水平因细胞内信号传导而被调节。

如本文所用，术语“治疗”包括哺乳动物、特别是人类中的疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防或延缓哺乳动物中疾病状态的发生，特别是当此类哺乳动物倾向于患有该疾病状态但尚未被诊断为患有该疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分减弱，和/或减轻、改善、消减或治愈疾病或障碍和/或其症状。

鉴于它们作为TLR7、TLR8、或TLR9选择性抑制剂的活性，式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物可用作化合物A的前药，化合物A可用于治疗TLR7、TLR8、或TLR9家族受体相关的疾病，但这些疾病不限于炎症性疾病，诸如克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，诸如格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、牛皮癣；自身炎症性疾病，包括Crypyrin相关的周期性综合征(CAPS)、TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)、家族性地中海热(FMF)、成人发作的斯蒂尔病(adult onset stills)、全身性发作的幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢性疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞；破坏性骨障碍，诸如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤有关的骨障碍；增生性障碍，诸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成障碍，诸如包括实体瘤、眼部新血管形成(ocularneovasculization)和婴儿血管瘤在内的血管生成障碍；传染性疾病，诸如败血症、败血性休克和志贺氏菌病；神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血或由创伤性损伤引起的神经退行性疾病，肿瘤和病毒性疾病，分别诸如转移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤，以及HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS。

更具体地，可用本发明化合物治疗的具体病症或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏症、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、移植物抗宿主病、内毒素引起的炎症反应、结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、牛皮癣性关节炎、莱特尔氏综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β-细胞病；以大量中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其他关节炎病症，脑疟疾，慢性肺部炎症性疾病，矽肺病，肺结节病，骨吸收疾病，同种异体移植排斥，感染引起的发热和肌痛，继发于感染的恶病质，瘢痕疙瘩形成，瘢痕组织形成，溃疡性结肠炎，热病(pyresis)，流行性感冒，骨质疏松症，骨关节炎，急性骨髓性白血病，慢性骨髓性白血病，转移性黑色素瘤，卡波西氏肉瘤，多发性骨髓瘤，败血症，败血性休克和志贺氏菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血或创伤性损伤引起的神经退行性疾病；血管生成障碍，包括实体瘤、眼部新血管形成、和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤、和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的缺血、器官缺氧、血管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化物酶合酶(syndase)-2相关的病症、和寻常型天疱疮。此实施方案中包括其中病症选自以下各项的治疗方法：狼疮，包括狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮(SLE)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、和寻常型天疱疮。还包括其中病症选自以下各项的治疗方法：缺血再灌注损伤的那些，包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心肌缺血再灌注损伤。另一种治疗方法是其中病症是多发性骨髓瘤的方法。

在一个实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物化合物可用作化合物A的前药，化合物A可用于治疗癌症，包括瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’sMacroglobulinemia，WM)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤、和原发性CNS淋巴瘤。

此外，本发明的TLR7、TLR8或TLR9抑制剂会抑制诱导型促炎蛋白的表达，诸如前列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)，也称为环氧合酶-2(COX-2)、IL-1、IL-6、IL-18、趋化因子。因此，另外的TLR7/8/9相关的病症包括水肿、镇痛、发热和疼痛(诸如神经肌肉疼痛、头痛、由癌症引起的疼痛、牙痛和关节炎疼痛)。本发明化合物还可用于治疗兽医病毒感染，诸如慢病毒感染，包括但不限于马传染性贫血病毒；或逆转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和犬免疫缺陷病毒。

因此，本发明提供了用于治疗此类病症的方法，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物或其盐。“治疗有效量”旨在包括当单独或组合施用时有效抑制自身免疫性疾病或慢性炎症性疾病的本发明化合物的量。

治疗TLR7、TLR8或TLR9相关的病症的方法可以包括单独或与彼此和/或用于治疗此类病症的其他合适治疗剂组合地施用至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物。因此，“治疗有效量”还旨在包括有效抑制TLR7、TLR8或TLR9和/或治疗与TLR7、TLR8或TLR9相关的疾病的所要求保护的化合物的组合的量。

此类其他治疗剂的例子包括皮质类固醇、咯利普兰、卡弗他丁(calphostin)、细胞因子压制性抗炎药(CSAID)、白细胞介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮和其他免疫抑制剂；核转位抑制剂，诸如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾体抗炎药(NSAIDs)，诸如布洛芬、塞来昔布和罗非昔布；类固醇，诸如泼尼松或地塞米松；抗病毒剂，诸如阿巴卡韦；抗增殖剂，诸如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司，

)；抗疟疾药，诸如羟基氯喹；细胞毒性药物，诸如硫唑嘌呤(azathiprine)和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，诸如替尼达普(tenidap)、抗TNF抗体或可溶性TNF受体，以及雷帕霉素(西罗莫司或

)或其衍生物。

当与本发明化合物组合使用时，以上其他治疗剂可以例如以Physicians'DeskReference(PDR)中指示的或者如在其他方面由本领域普通技术人员确定的那些量使用。在本发明的方法中，一种或多种此类其他治疗剂可以在施用本发明化合物之前、同时或之后施用。本发明还提供了能够治疗TLR7/8/9受体相关的病症的药物组合物，这些病症包括如上所描述的IL-1家族受体介导的疾病。

本发明的组合物可以含有如上所描述的其他治疗剂，并且可以例如通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于所希望的施用方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据药物配制领域熟知的那些的技术来配制。

因此，本发明还包括含有至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物和药学上可接受的载体的组合物。

“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质。药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些因素包括但不限于：正在配制的活性剂的类型和性质；含有药剂的组合物待施用的受试者；组合物施用的预期途径；和正在靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性两种液体介质、以及各种固体和半固体剂型。此类载体可以包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，活性剂、粘合剂等的稳定化)被包含在配制品中。合适的药学上可接受的载体及其选择中涉及的因素的描述在多种可容易获得的来源(例如像Remington'sPharmaceuticalSciences，第17版(1985))中找到，将其通过援引方式以其整体并入本文。

根据式(I)、式(II)、式(III)和/或式(IV)的化合物可以通过适用于待治疗病症的任何手段施用，这可取决于对位点特异性治疗或待递送的化合物A的量的需要。

本发明中还包括一类药物组合物，其包含式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物和一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂(在本文中统称为“载体”材料)，以及(如果希望的话)其他活性成分。至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物可以通过任何合适的途径、优选以适于此类途径的药物组合物的形式，并且以对于预期治疗有效的剂量施用。本发明的化合物和组合物可以例如经口服、粘膜或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内和胸骨内)以含有常规药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位配制品施用。例如，该药物载体可含有甘露醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。该混合物可含有另外的组分，诸如润滑剂(例如，硬脂酸镁)和崩解剂(诸如交聚维酮)。载体混合物可以填充到明胶胶囊中或压缩成片剂。例如，该药物组合物可以作为口服剂型或输注施用。

对于口服施用，该药物组合物可以呈例如片剂、胶囊剂、液体胶囊剂、悬浮液或液体的形式。该药物组合物优选地以含有特定量活性成分的剂量单位的形式制备。例如，该药物组合物可以作为片剂或胶囊提供，该片剂或胶囊包含在约0.1至1000mg、优选约0.25至250mg、并且更优选约0.5至100mg范围内的量的活性成分。对于人或其他哺乳动物，合适的日剂量可以根据患者的状况和其他因素而广泛变化，但是可以使用常规方法来确定。

本文预期的任何药物组合物可以例如通过任何可接受且合适的口服制剂口服递送。示例性的口服制剂包括但不限于例如片剂、锭剂、糖锭剂、水性和油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬和软胶囊剂、液体胶囊剂、糖浆剂和酏剂。旨在用于口服施用的药物组合物可根据本领域已知的用于制备旨在用于口服施用的药物组合物的任何方法来制备。为了提供药学上可口的制剂，根据本发明的药物组合物可以含有至少一种选自甜味剂、调味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂中的药剂。

片剂可以例如通过将至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物与至少一种适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合来制备。示例性的赋形剂包括但不限于例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。另外，片剂可以是未包衣的，或通过已知技术包衣，以掩盖尝起来令人不快的药物的不良味道，或延迟胃肠道中活性成分的崩解和吸收，从而维持活性成分的作用持续更长时间。示例性的水溶性味道掩蔽材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。示例性的延时材料包括但不限于乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。

硬明胶胶囊可以例如通过将至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物与至少一种惰性固体稀释剂(例如碳酸钙；磷酸钙；和高岭土)混合来制备。

软明胶胶囊可以例如通过将至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物与至少一种水溶性载体(例如聚乙二醇)和至少一种油介质(例如花生油、液体石蜡和橄榄油)混合来制备。

水性悬浮液可以例如通过将至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物与至少一种适用于制造水性悬浮液的赋形剂混合来制备。适合于生产水性悬浮液的示例性的赋形剂包括但不限于例如悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷乙烯-氧基鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；以及环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可以含有至少一种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种调味剂；和/或至少一种甜味剂，包括但不限于例如蔗糖、糖精和阿斯巴甜。

油性悬浮液可以例如通过将至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物悬浮在植物油(例如花生油；橄榄油；芝麻油；和椰子油)或矿物油(例如，液体石蜡)中来制备。油性悬浮液还可以包含至少一种增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡和鲸蜡醇。为提供可口的油性悬浮液，可以将至少一种上文已经描述的甜味剂和/或至少一种调味剂添加至该油性悬浮液中。油性悬浮液还可以含有至少一种防腐剂，包括但不限于例如抗氧化剂，例如丁基化羟基茴香醚和α-生育酚。

可分散粉剂和颗粒剂可以例如通过将至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物与至少一种分散剂和/或润湿剂；至少一种悬浮剂；和/或至少一种防腐剂混合来制备。合适的分散剂、润湿剂和悬浮剂是如上已描述的。示例性防腐剂包括但不限于例如抗氧化剂，例如抗坏血酸。此外，可分散粉末和颗粒还可以含有至少一种赋形剂，包括但不限于例如甜味剂、调味剂和着色剂。

至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物的乳剂可以例如制备为水包油乳剂。包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物的乳剂的油相可以已知方式由已知成分构成。油相可以通过但不限于此例如植物油(例如橄榄油和花生油)、矿物油(例如液体石蜡)及其混合物来提供。虽然该相可以仅包含乳化剂，但是它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。合适的乳化剂包括但不限于例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。优选地，亲水性乳化剂与亲脂性乳化剂一起被包括，所述亲脂性乳化剂用作稳定剂。还优选的是包括油和脂肪两者。乳化剂与或不与稳定剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏配制品的油性分散相。乳液还可以含有甜味剂、调味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本发明配制品的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、十六十八醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、单独或与蜡一起的二硬脂酸甘油酯、或本领域熟知的其他材料。

至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物还可以例如经由任何药学上可接受且合适的可注射形式经静脉内、皮下和/或肌肉内递送。示例性的可注射形式包括但不限于例如无菌水溶液，其包含可接受的媒介物和溶剂，例如水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液；无菌水包油微乳液；以及水性或油性悬浮液。

用于肠胃外施用的配制品可以呈水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以使用提及的用于在供口服施用的配制品中使用的一种或多种载体或稀释剂或者通过使用其他合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由无菌粉末或颗粒制备。可以将化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠溶液、黄蓍胶和/或各种缓冲剂中。其他佐剂和施用方式在制药领域中是众所周知的。活性成分也可以通过注射作为与合适的载体(包括盐水、右旋糖或水)或与环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即Tween 80)的组合物来施用。

无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。

无菌可注射水包油微乳液可以例如通过以下方式来制备：1)将至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物溶于油相(例如大豆油和卵磷脂的混合物)中；2)将含式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的油相与水和甘油混合物组合；并且3)加工该组合以形成微乳液。

可以根据本领域已知的方法制备无菌水性或油性悬浮液。例如，可以用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如1,3-丁二醇)制备无菌水溶液或悬浮液；并且可以用无菌无毒可接受溶剂或悬浮介质(例如无菌固定油，例如合成的甘油单酯或甘油二酯；和脂肪酸，例如油酸)制备无菌油性悬浮液。

可用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送系统(SEDDS)诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，用于药物剂型的表面活性剂诸如吐温类，聚乙氧基化蓖麻油诸如CREMOPHOR表面活性剂(BASF)，或其他类似的聚合物递送基质，血清蛋白诸如人血清白蛋白，缓冲物质诸如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。环糊精诸如α-、β-和γ-环糊精，或化学改性的衍生物诸如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-环糊精，或者其他溶解的衍生物也可有利地用于增强本文所描述的式的化合物的递送。

可根据常规药学方法加工本发明的药物活性化合物，以生产用于施用于患者(包括人类和其他哺乳动物)的医药剂。该药物组合物可以经受诸如灭菌的常规制药操作和/或可以含有常规佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。片剂和丸剂可以另外用肠溶衣制备。此类组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

所施用的化合物的量并用于用本发明的化合物和/或组合物治疗病状的剂量方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、重量、性别、医学状况，疾病类型，疾病的严重程度，施用途径和频率，以及所使用的具体化合物。因此，剂量方案可以广泛变化，但可以使用标准方法常规确定。约0.001至100mg/kg体重、优选约0.0025与约50mg/kg体重之间、最优选约0.005至10mg/kg体重之间的日剂量可能是适当的。日剂量能以每天一至四剂施用。其他给药方案包括每周一剂和每两天一剂的循环。

出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与一种或多种适合于所指示的施用途径的佐剂组合。如果口服施用，可将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，并且然后压片或胶囊化以方便施用。此类胶囊剂或片剂可以含有控释配制品，其可以在活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体中提供。

本发明的药物组合物包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物和任选的选自任何药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的附加药剂。本发明的替代组合物包含至少一种本文所述的式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。

本发明还包括制品。如本文所用，制品旨在包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于该第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式；以及(c)包装插入物，其说明该药物组合物可用于治疗炎性障碍和/或自免疫疾病(如前所定义的)。在另一个实施方案中，该包装插入物指出该药物组合物可以与用于治疗炎性障碍和/或自免疫疾病的第二治疗剂组合(如前所定义的)使用。该制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于该第二容器内，并且组分(c)位于该第二容器内或外侧。位于该第一容器和第二容器内意味着相应的容器将物品保持在其边界内。

该第一容器是用于容纳药物组合物的接收容器。此容器可用于制造、储存、运输和/或单独/批量销售。第一容器旨在涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制剂)，或用于制造、保持、储存或分发药物产品的任何其他容器。

该第二容器是用于容纳该第一容器和任选地包装插入物的容器。该第二容器的实例包括但不限于盒(例如，纸板或塑料)、板条箱、纸箱、袋(例如，纸或塑料袋)、小袋和包。该包装插入物可以通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接到该第一容器的外侧，或者它可以置于该第二容器内侧而无需与该第一容器附接的任何物理装置。可替代地，该包装插入物位于该第二容器的外侧。当位于该第二容器外侧时，优选的是，该包装插入物通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接。可替代地，它可以与该第二容器外侧相邻或接触，而不是物理附接。

该包装插入物是标签、签条、标记等。其记载了涉及位于该第一容器内的药物组合物的信息。所记载的信息将通常由管理销售制品的地区的管理机构(例如，美国食品和药物管理局)来确定。在一个实施方案中，该包装插入物具体记载了药物组合物已被批准的适应症。该包装插入物可以由人可以阅读其中或其上所含信息的任何材料制成。例如，该包装插入物是可印刷材料(例如，纸、塑料、纸板、箔、粘合剂背衬的纸或塑料等)，其上已形成(例如，印刷或施加)所希望的信息。

制备方法

本发明的化合物可以通过有机合成领域的技术人员熟知的多种方式制备。本发明的化合物可以使用下面所描述的方法，连同合成有机化学领域中已知的合成方法、或如本领域技术人员所理解的其变化来合成。优选的方法包括但不限于下面描述的那些。将本文引用的所有参考文献通过援引方式以其整体特此并入。

本发明的化合物可以使用本部分中描述的反应和技术来制备。这些反应在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且适用于所进行的转化。此外，在以下描述的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序，被选择为对于所述反应为标准的条件，本领域技术人员应该容易认识到这一点。有机合成领域的技术人员应理解，分子各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对于与这些反应条件相容的取代基的此类限制将对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且于是必须使用替代方法。这将有时需要做出判断来修改合成步骤的顺序或选择一种特定的工艺方案而不是另一种，以便获得所希望的本发明化合物。还将认识到，在该领域的任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。描述受过培训的从业者的许多替代方案的权威解释是Greene和Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis，第三版，Wiley and Sons，1999)。

实施例

式(I)的化合物的制备以及用于制备式(I)的化合物的中间体可使用以下实施例中所示的程序和相关的程序来制备。在这些实施例中使用的方法和条件，以及在这些实施例中制备的实际化合物，并不旨在限制、而是旨在阐述如何制备式(I)的化合物。这些实施例中使用的原料和试剂，当未通过本文所述的程序制备时，通常是可商购的，或者在化学文献中已有报道，或者可通过使用化学文献中所述的程序制备。

缩写

Ac 乙酰基

ACN 乙腈

AcOH 乙酸

anhyd. 无水的

aq. 水性的

Bn 苄基

Boc 叔丁氧基羰基

CV 柱体积

DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯

DCC 1,3-二环己基碳二亚胺

DCE 二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DIPEA 二异丙基乙胺

DMAP 二甲基氨基吡啶

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

Et₃N 三乙胺

EtO₂ 乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

Et 乙基

EtOH 乙醇

H或H₂ 氢

h、hr或hrs 小时

hex 己烷

i 异

IPA 异丙醇

HOAc 乙酸

HCl 盐酸

HPLC 高压液相色谱法

LC 液相色谱法

LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂

M 摩尔

mM 毫摩尔

Me 甲基

MeOH 甲醇

MHz 兆赫

min. 分钟

mins 分钟

M⁺¹ (M+H)⁺

MS 质谱法

n或N 正常

NH₄OAc 乙酸铵

nm 纳米

nM 纳摩尔

Pd/C 钯碳

Ph 苯基

Pr 丙基

PSI 磅/平方英寸

RT 保留时间

sat. 饱和的

SFC 超临界流体色谱法

TBAI 四丁基碘化铵

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

化合物的分析纯度通过使用以下方法测定：

分析型HPLC方法A：柱：SunFire C18(150x4.6mm)3.5微米；缓冲液：0.05％CF₃CO₂H于H₂O中；流动相A＝缓冲液：CH₃CN[95:5]；流动相B：CH₃CN：缓冲液[95:5]；10％B至100％B；运行时间：23min；流速：1.0mL/min。

分析型HPLC方法B：柱：XBridge Phenyl C18(150x4.6mm)3.5微米；缓冲液：0.05％CF₃CO₂H于H₂O中；流动相A＝缓冲液：CH₃CN[95:5]；流动相B：CH₃CN：缓冲液[95:5]；10％B至100％B；运行时间：23min；流速：1.0mL/min。

分析型HPLC方法C：柱：Kinetex EVO C18(4.6x100)mm,2.6微米；缓冲液：0.05％CF₃CO₂H于H₂O中；流动相A＝缓冲液：CH₃CN[95:5]；流动相B：CH₃CN：缓冲液[95:5]；2％B至100％B；运行时间：12.5min；流速：1.0mL/min。

分析型HPLC方法D：柱：XBridge Phenyl C18(150x4.6mm)3.5微米；缓冲液：0.05％CF₃CO₂H于H₂O中；流动相A＝缓冲液：CH₃CN[95:5]；流动相B：CH₃CN：缓冲液[95:5]；0％B至100％B；运行时间：12.5min；流速：1.0mL/min。

分析型HPLC方法E：柱：Kinetex EVO C18(4.6x100)mm,2.6微米；缓冲液：0.05％CF₃CO₂H于H₂O中；流动相A＝缓冲液：CH₃CN[95:5]；流动相B：CH₃CN：缓冲液[95:5]；5％B至100％B；运行时间：35min；流速：1.0mL/min。

分析型HPLC方法F：柱：Kinetex Biphenyl C18(4.6x100)mm，2.6微米；缓冲液：0.05％CF₃CO₂H于H₂O中；流动相A＝缓冲液：CH₃CN[95:5]；流动相B：CH₃CN：缓冲液[95:5]；5％B至100％B；运行时间：35min；流速：1.0mL/min。

实施例1

(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸哌啶-2-基甲酯

中间体1A：(S)-2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将(S)-1-Boc-哌啶-2-甲酸(4g，17.45mmol)溶解在THF(40mL)中并冷却至0℃。然后在0℃逐滴添加硼烷二甲硫醚络合物(2.70mL，30.5mmol)。将反应混合物搅拌1小时。然后将反应混合物升温至25℃并再搅拌12小时。将反应混合物冷却至0℃。缓慢添加饱和NaHCO₃水溶液(40mL)以淬灭过量试剂。添加水(20mL)以溶解沉淀的盐。然后将粗反应内容物用CH₂Cl₂(4x50mL)萃取，并且将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液和H₂O洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到标题化合物(3.7克，16.33mmol，94％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ4.63(t,J＝5.5Hz,1H),4.03(q,J＝6.5Hz,1H),3.85-3.77(m,1H),3.50(ddd,J＝10.5,8.5,6.0Hz,1H),3.43-3.34(m,1H),2.72(t,J＝13.1Hz,1H),1.81-1.72(m,1H),1.60-1.52(m,1H),1.52-1.44(m,2H),1.44-1.33(m,10H),1.30-1.19(m,1H)。

中间体1B：(S)-2-(((1H-咪唑-1-羰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向(S)-2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.04g，14.12mmol)在CH₃CN(40mL)中的溶液中添加DIPEA(7.40mL，42.4mmol)和1,1'-羰基二咪唑(4.58g，28.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌8小时。将反应混合物浓缩以除去溶剂。将残余物在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层分离并且用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到无色胶状物。将粗材料通过CombiFlash纯化(硅胶60-120目；50％EtOAc于己烷中作为洗脱液)，得到作为白色固体的标题化合物(4.2g，12.90mmol，91％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),7.42(t,J＝1.5Hz,1H),7.05(s,1H),4.76-4.57(m,2H),4.38(dd,J＝10.8,5.0Hz,1H),4.15-4.01(m,1H),2.94-2.81(m,1H),1.77-1.64(m,4H),1.55-1.41(m,2H),1.36(s,9H)。LC-MS(ES)：m/z＝308.3[M+H]⁺。

中间体1C：(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)甲酯

向2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(1g，2.249mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加DBU(0.509mL，3.37mmol)和(S)-2-(((1H-咪唑-1-羰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.088g，6.75mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。添加额外量的(S)-2-(((1H-咪唑-1-羰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0当量)和DBU(1.0当量)。将反应混合物再搅拌8小时。将反应混合物在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到无色胶状物。将粗材料通过CombiFlash纯化(硅胶60-120目；50％EtOAc于己烷中作为洗脱液)，得到作为白色固体的标题化合物(650mg，0.929mmol，41.3％收率)。LC-MS(ES)：m/z＝686.7[M+H]⁺。

实施例1：

在0℃向(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)甲酯(650mg，0.948mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的搅拌溶液中添加CF₃CO₂H(1mL，12.98mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌30分钟。将反应混合物在30℃浓缩以除去溶剂。将粗产物用RP-HPLC进行纯化(柱：SunFire C18(250x21.2mm)，5微米；流动相A：0.1％CF₃CO₂H于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：20mL/min；梯度(时间(min)/％B)：0/10、2/10、10/25)。将级分在30℃使用高真空浓缩。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干12小时，得到作为白色固体的标题产物(650mg，0.791mmol，83％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.69(br.s.,1H),8.97-8.89(m,1H),8.72(d,J＝3.5Hz,1H),8.59-8.45(m,1H),8.21-8.08(m,1H),8.05(s,1H),7.71-7.75(m,2H),7.35-7.27(m,1H),4.43-4.12(m,2H),3.98(s,2H),3.61(d,J＝11.5Hz,2H),3.30-3.15(m,3H),3.08(br.s.,1H),2.98(t,J＝12.0Hz,1H),2.76(dt,J＝14.2,7.2Hz,2H),2.63-2.55(m,3H),2.23-1.97(m,7H),1.72-1.53(m,2H),1.40-1.20(m,8H),1.19-1.06(m,1H),0.88-0.74(m,1H)。LC-MS(ES)：m/z＝586.4[M+H]⁺；HPLC RT和纯度：方法A＝7.597min和99.84％以及方法B＝7.866min和99.85％。

实施例2

(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸(1-(((膦酰氧基)甲氧基)羰基)哌啶-2-基)甲酯

中间体2A：(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸(1-((((双(苄氧基)磷酰基)氧基)甲氧基)羰基)哌啶-2-基)甲酯

向(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸哌啶-2-基甲酯(150mg，0.184mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.161mL，0.922mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后添加((双(苄氧基)磷酰基)氧基)氯甲酸甲酯(137mg，0.369mmol)。将反应混合物升至室温并搅拌2小时。将反应混合物在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到无色胶状物。将粗材料用RP-HPLC进行纯化(柱：YMC TRIAT(250x20mm)，5微米；流动相A：10mM NH₄OAc于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：20mL/min；梯度(时间(min)/％B)：0/60、15/85)。将级分在30℃使用高真空浓缩。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干12小时，得到作为白色固体的标题化合物(55mg，0.059mmol，31.8％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.75-8.60(m,1H),8.43(s,1H),8.05-7.99(m,1H),7.64(s,1H),7.43-7.21(m,13H),5.61-5.24(m,2H),5.07-4.93(m,4H),4.44-3.74(m,4H),2.99-2.59(m,10H),2.20(t,J＝9.8Hz,2H),2.11-1.99(m,3H),1.90-1.72(m,4H),1.42-0.99(m,12H)。LC-MS(ES)：m/z＝920.4[M+H]⁺。

实施例2：

将(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸(1-((((双(苄氧基)磷酰基)氧基)甲氧基)羰基)哌啶-2-基)甲酯(55mg，0.060mmol)在MeOH(4mL)中的搅拌溶液用氮气吹扫。然后添加Pd/C(31.8mg，0.030mmol)。将反应混合物在氢气气氛下使用气囊在室温搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤并用MeOH洗涤。将有机层在30℃在高真空下浓缩，得到无色胶状物。将粗产物用RP HPLC进行纯化(柱：SunFire C18(250x21.2mm)，5微米；流动相A：0.1％CF₃CO₂H于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：20mL/min；梯度(时间(min)/％B)：0/20、2/20、9/35)。将级分在30℃使用高真空浓缩。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干12小时，得到作为异构体混合物(白色固体)的标题化合物(35mg，0.040mmol，67.2％产率)。¹HNMR(400MHz,MeOD)δ8.55-8.49(m,1H),8.41(d,J＝4.00Hz,1H),8.11-8.03(m,1H),7.61(s,1H),7.26-7.24(m,1H),5.33-5.27(m,1H),5.00-4.85(m,1H),4.50-4.10(m,3H),3.90(s,3H),3.69-3.65(m,2H),3.5-3.3(m,1H),3.20-3.10(m,2H),3.00-2.90(m,1H),2.85-2.76(m,1H),2.56-2.54(m,3H),2.10-2.06(m,7H),1.60-1.15(m,12H)。LC-MS(ES)：m/z＝740.4[M+H]⁺；HPLC RT和纯度：方法A＝5.188-5.198min和98.24％；方法B＝4.932-4.994min和98.67％。

实施例3

(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸吡咯烷-2-基甲酯

中间体3A：(S)-1H-咪唑-1-甲酸(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲酯

向(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5g，24.84mmol)在CH₃CN(50mL)中的溶液中添加DIPEA(13.02mL，74.5mmol)和1,1'-羰基二咪唑(8.06g，49.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌8小时。将反应混合物浓缩以除去溶剂。将残余物在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到无色胶状物。将粗产物通过CombiFlash纯化(硅胶60-120目；40％EtOAc于己烷中作为洗脱液)，得到作为无色油状物的标题化合物(6.2g，19.94mmol，80％收率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.43(s,1H),7.08(s,1H),4.51-4.34(m,2H),4.25-4.12(m,1H),3.47(br.s.,1H),3.38(br.s.,1H),2.13-1.99(m,1H),1.98-1.78(m,3H),1.45(s,9H)。LC-MS(ES)：m/z＝296.4[M+H]⁺；

中间体3B：(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲酯

向2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(527mg，1.185mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加DBU(0.268mL，1.778mmol)和(S)-1H-咪唑-1-甲酸(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲酯(1050mg，3.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌8小时。将反应混合物在EtOAc和H₂O之间分配。将分离的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到无色胶状物。将粗材料通过CombiFlash纯化(硅胶60-120目；35％至40％EtOAc于己烷中作为洗脱液)，得到作为白色固体的标题化合物(350mg，0.495mmol，41.8％收率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.81(br.s.,1H),8.46(d,J＝2.5Hz,1H),8.18-8.06(m,1H),7.67(s,1H),7.31(d,J＝9.4Hz,2H),7.16(br.s.,1H),4.16-3.96(m,1H),3.92(br.s.,1H),3.07(d,J＝5.9Hz,2H),3.00-2.86(m,4H),2.81-2.62(m,3H),2.57(s,3H),2.31-2.13(m,2H),2.08(s,3H),1.94-1.85(m,2H),1.81(br.s.,3H),1.61(d,J＝6.8Hz,1H),1.51(d,J＝7.4Hz,2H),1.38-1.18(m,15H)。LC-MS(ES)：m/z＝672.7[M+H]⁺。

实施例3：

在0℃向(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲酯(450mg，0.670mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的搅拌溶液中添加CF₃CO₂H(1mL，12.98mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，升至室温，并搅拌30分钟。将反应混合物在30℃浓缩以除去溶剂。将粗产物用RP HPLC进行纯化(柱：SunFire C18(150x19mm)，5微米；流动相A：0.1％CF₃CO₂H于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：17mL/min；梯度(时间(min)/％B)：0/10、10/30)。将级分在30℃使用高真空浓缩。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干12小时，得到作为白色固体的标题化合物(320mg，0.396mmol，59.1％产率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.64(br.s.,1H),9.38(br.s.,1H),8.98-8.85(m,1H),8.73(d,J＝3.0Hz,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.10-8.15(d,J＝8.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.70(s,1H),7.74(s,1H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),4.51-4.31(m,3H),3.98(br.s.,2H),3.59-3.18(m,5H),2.98(t,J＝11.6Hz,1H),2.82-2.68(m,1H),2.58(s,3H),2.24-1.96(m,7H),1.95-1.80(m,1H),1.71(d,J＝4.6Hz,2H),1.54-1.21(m,8H)；LC-MS(ES):m/z＝572.4[M+H]⁺；HPLC RT和纯度：方法A＝7.167min和99.54％，方法B＝7.912min和99.59％。

实施例4

(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸(1-(((膦酰氧基)甲氧基)羰基)吡咯烷-2-基)甲酯

中间体4A：(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸(1-((((双(苄氧基)磷酰基)氧基)甲氧基)羰基)吡咯烷-2-基)甲酯

向(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸-吡咯烷-2-基甲酯二三氟乙酸盐(125mg，0.156mmol)在THF(5mL)中的溶液中顺序添加Et₃N(0.109mL，0.781mmol)和((双(苄氧基)磷酰基)氧基)氯甲酸甲酯(116mg，0.313mmol)。将反应混合物升至室温并搅拌2小时。将反应混合物在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到无色胶状物。将粗材料用RP HPLC进行纯化(柱：X-Bridge苯基(250x19mm),5微米；流动相A：10mM NH₄OAc于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：20mL/min；梯度(时间(min)/％B)：0/35、2/35、14/65)。将级分在30℃使用高真空浓缩。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干12小时，得到作为白色固体的标题产物(45mg，0.045mmol，28.6％产率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.83-8.72(m,1H),8.49-8.41(m,1H),8.12-8.00(m,1H),7.66(s,1H),7.57(d,J＝5.0Hz,1H),7.41-7.24(m,11H),7.16(br.s.,1H),5.63-5.43(m,2H),5.02(d,J＝7.4Hz,4H),4.21-3.80(m,2H),3.20-3.01(m,2H),3.01-2.86(m,4H),2.79-2.62(m,3H),2.54(br.s.,3H),2.30-2.19(m,3H),2.15(br.s.,1H),2.00-1.81(m,4H),1.52-1.31(m,2H),1.35-1.19(m,8H),1.01(d,J＝6.6Hz,1H)。LC-MS(ES)：m/z＝906.8[M+H]⁺

实施例4：

将(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸(1-((((双(苄氧基)磷酰基)氧基)甲氧基)羰基)吡咯烷-2-基)甲酯(20mg，0.022mmol)在MeOH(1mL)中的溶液用氮气吹扫。随后，添加Pd/C(11.75mg，0.011mmol)。将反应混合物在氢气气氛下使用气囊在室温搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤并用MeOH洗涤。将有机层在30℃在高真空下浓缩，得到无色胶状物。将粗产物用RP HPLC进行纯化(柱：SunFire C18(150x21.2mm)，5微米；流动相A：0.1％CF₃CO₂H于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：20mL/min；梯度(时间(min)/％B)：0/10、2/10、15/40)。将级分在30℃使用高真空浓缩。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干12小时，得到作为白色固体的标题化合物(20mg，0.022mmol)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.55-8.52(m,1H),8.43-8.32(m,1H),8.13(t,J＝8.2Hz,1H),7.62(br.s.,1H),7.26(d,J＝6.8Hz,1H),5.42(br.s.,1H),5.36(br.s.,1H),4.38-4.27(m,1H),4.12-3.99(m,2H),3.91-3.85(m,2H),3.68-3.66(m,4H),2.97-3.30(m,3H),2.75(dd,J＝13.9,7.3Hz,1H),2.55(br.s.,3H),2.18-1.96(m,7H),1.71-1.54(m,3H),1.32-1.21(m,7H)。LC-MS(ES)：m/z＝727.2[M+H]⁺；HPLC RT和纯度：方法A＝4.559min和99.40％以及方法B＝4.425min和99.46％。

实施例5

2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1-(甲基甘氨酰基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺二三氟乙酸盐

中间体5A：4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸苄酯

在0℃将Et₃N(0.809mL，5.81mmol)和氯甲酸苄酯(1.105mL，3.87mmol)添加到6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.5g，3.87mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的溶液中。然后将反应混合物在室温搅拌16小时。过滤所得悬浮液并且将溶剂蒸发后的残余物吸收在EtOAc(50mL)中，将其用H₂O洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。除去溶剂，得到粗产物，将其通过CombiFlash色谱纯化(60-120硅胶；20-60％EtOAc于石油醚中作为洗脱液)，得到作为灰白色固体的标题化合物(0.8g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.01-10.91(m,1H),8.74(s,1H),8.48(s,1H),7.61-7.52(m,1H),7.44-7.24(m,6H),7.08-6.97(m,1H),5.12(s,2H),4.19(d,J＝13.6Hz,2H),3.06-2.77(m,4H),2.63-2.55(m,3H),2.16(s,3H),2.01-1.91(m,1H),1.84(d,J＝11.0Hz,1H),1.78-1.53(m,2H),1.38-1.26(m,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝522.2[M+H]⁺。

中间体5B：4-(1-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酰基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸苄酯

向4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸苄酯(500mg，0.958mmol)在CHCl₃(10mL)中的溶液中添加N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(544mg，2.88mmol)、DCC(297mg，1.438mmol)和DMAP(117mg，0.958mmol)。将反应混合物在N₂下在60℃搅拌16小时，过滤通过硅藻土床并用EtOAc洗涤床。将滤液在30℃在真空下浓缩。将粗产物用RP HPLC进行纯化(柱：Xbridge苯基(250x4.6mm)5微米；流动相A：10mM碳酸氢铵-pH 9.5流动相B：CH₃CN；流速：1mL/min；梯度(时间(min)/％B)：0/30、3/60、15/100、19/100、20/30)。将级分在30℃使用高真空浓缩。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干12小时，得到作为棕色固体的标题化合物(400mg，0.577mmol，60.2％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.55-8.48(m,1H),8.29-8.15(m,1H),7.69(s,1H),7.45-7.27(m,6H),5.12(s,2H),4.20(d,J＝13.1Hz,2H),4.14-3.88(m,2H),3.08-2.83(m,3H),2.75(s,1H),2.70-2.64(m,3H),2.59(d,J＝8.5Hz,3H),2.57(s,3H),1.85(d,J＝12.5Hz,2H),1.65(qd,J＝12.6,4.3Hz,2H),1.35-1.20(m,15H)。LC-MS(ES)：m/z＝693.4[M+H]⁺。

中间体5C：(2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向4-(1-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酰基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸苄基酯(440mg，0.635mmol)在干燥EtOAc(5mL)中的溶液中添加Pd/C(43.9mg，0.041mmol)。将混合物脱气，然后用N₂气体冲洗。将反应混合物在H₂气氛下搅拌5小时，过滤通过硅藻土床并用EtOAc洗涤床。将滤液在30℃在真空下浓缩，得到标题化合物(334mg，98％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.87(s,1H),8.50(d,J＝7.5Hz,1H),8.27-8.14(m,1H),7.65(s,1H),7.29(dd,J＝9.3,3.8Hz,1H),4.14-3.88(m,2H),3.05-3.08(m,2H),2.75(s,3H),2.70-2.58(m,7H),2.14-2.07(m,3H),1.81-1.70(m,2H),1.61(q,J＝12.4Hz,2H),1.37-1.20(m,15H；LC-MS(ES):m/z＝559.2[M+H]⁺。

中间体5D：(2-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向(2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.537mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Et₃N(0.225mL，1.611mmol)和2-溴乙酰胺(96mg，0.698mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物用H₂O稀释并且用EtOAc萃取。将有机层用H₂O和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并且在40℃在真空下浓缩，得到作为棕色油状物的粗产物，将该粗产物通过RP HPLC进行纯化(柱：YMC Trait(150x20)mm 5微米；流动相A：10mM NH₄OAc于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：20mL/min；梯度(T/％B)：0/40、2/40、12/65)，得到作为白色固体的标题化合物(100mg，0.161mmol，29.9％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.87(br.s.,1H),8.51(d,J＝7.5Hz,1H),8.27-8.16(m,1H),7.69(s,1H),7.34(br.s.,1H),7.26(br.s.,1H),7.14(br.s.,1H),4.14-3.91(m,2H),2.95(m,4H),2.75-2.58(m,8H),2.26-2.16(m,2H),2.13-2.05(s,3H),1.85-1.59(m,4H),1.34-1.10(m,15H)。LC-MS(ES)：m/z＝616.4[M+H]⁺。

实施例5：

在0℃在氮气气氛下向(2-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.122mmol)在干燥CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中添加CF₃CO₂H(0.3mL，3.89mmol)。在搅拌30分钟后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物与乙醚一起搅拌。小心倾析溶剂。将固体材料溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中。将所得混合物冷冻并冻干12.0小时，得到作为白色固体的标题化合物(46.15mg，0.061mmol，50.4％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.73(s,1H),8.48(s,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),4.80(br.s.,2H),4.34(d,J＝16.6Hz,1H),4.04-3.94(m,3H),3.78-3.81(m,2H),3.13(br.s.,1H),2.83(dt,J＝14.2,7.2Hz,1H),2.69(s,6H),2.25-2.15(m,7H),1.39(t,J＝6.5Hz,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝516.4[M+H]⁺；HPLC RT和纯度：方法A＝5.703min和99.96％以及方法B＝6.004min和99.17％。

实施例6和7

5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸1-((1-氨基环丙烷-1-羰基)氧基)乙酯二三氟乙酸盐

中间体6A：5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸1-氯乙酯

向4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，4.10mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加LiHMDS(6.15mL，6.15mmol)在THF中的1M溶液。将反应混合物在N₂下在-70℃搅拌15分钟。然后添加氯甲酸1-氯乙基酯(0.888mL，8.20mmol)。将反应混合物在N₂下在-70℃搅拌1小时。将反应混合物在H₂O和EtOAc之间分配。将有机层用H₂O和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过RP HPLC进行纯化(SunFire OBD(250x30)mm，5微米；流动相A：10mMNH₄OAc于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：30mL/min；梯度(时间(min)/％B)：15/85)，得到两种异构体。

异构体1：获得作为白色固体的产物(1.0g；20.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.85(s,1H),8.47(s,1H),8.14(d,J＝9.0Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.35(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.63-6.55(m,1H),4.12(s,1H),4.15(s,1H),2.93-2.74(m,4H),2.58(s,3H),2.10(s,3H),1.82-1.85(m,2H),1.62(dd,J＝12.3,3.8Hz,2H),1.44(s,9H),1.34(d,J＝5.5Hz,3H),1.30(dd,J＝7.0,4.0Hz,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝594.2[M+H]⁺。

异构体2：获得作为白色固体的产物(0.9g；18.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.82(s,1H),8.47(s,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.35(m,1H),6.58-6.50(m,1H),4.15(br.s.,2H),2.95-2.75(m,3H),2.59(s,4H),2.08(s,3H),1.86-1.83(m,2H),1.68-1.54(m,2H),1.44(s,9H),1.30(t,J＝7.3Hz,6H),1.14(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(ES)：m/z＝594.2[M+H]⁺。

中间体6B：2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸1-氯乙酯三氟乙酸盐

在0℃在氮气气氛下向在CH₂Cl₂(10mL)中先前步骤的5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸1-氯乙酯(1.1g，1.851mmol)，异构体1的固体中添加CF₃CO₂H(1.426mL，18.51mmol)。在0℃搅拌1小时后，将反应混合物在30℃在真空下浓缩。将残余物与乙醚一起搅拌。小心倾析溶剂。在真空下干燥所得固体，得到呈棕色油状物的粗产物(1.1g，1.809mmol，98％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.87(s,1H),8.59(br.s.,1H),8.49(s,1H),8.33(br.s.,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(d,J＝1.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),6.59(q,J＝5.5Hz,1H),3.42-3.45(m,2H),3.14-2.97(m,3H),2.85-2.75(m,1H),2.58(s,3H),2.10(s,3H),2.07-1.99(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.39-1.25(m,9H)。LC-MS(ES)：m/z＝494.2[M+H]⁺。

中间体6C：5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸1-氯乙酯

向2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸1-氯乙酯(1.1g，2.227mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Et₃N(0.931mL，6.68mmol)和2-溴乙酰胺(0.399g，2.89mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用H₂O稀释并且用EtOAc萃取。将有机层用H₂O和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并且在40℃在真空下浓缩，得到作为白色固体的粗产物，将该粗产物通过RP HPLC进行纯化(柱：SunFire OBD(250x30mm)，5微米；流动相A：10mM NH₄OAc于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：30ml/min；梯度：(时间(min)/％B)0/50、2/50、13/80)，得到作为白色固体的标题化合物(0.8g，1.452mmol，65.2％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.85(s,1H),8.47(s,1H),8.13(d,J＝11.60Hz,1H),7.70(s,1H),7.36(d,J＝11.20Hz,1H),7.26(s,1H),7.16(s,1H),6.57-6.59(m,1H),2.97-2.80(m,4H),2.78-2.65(m,2H),2.57(s,3H),2.15-2.24(m,2H),2.09(s,3H),1.91-1.81(m,4H),1.20-1.34(m,9H)。LC-MS(ES)：m/z＝551.2[M+H]⁺。

中间体6D：5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸1-((1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-羰基)氧基)乙酯

向5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸1-氯乙酯(500mg，0.907mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-甲酸(365mg，1.815mmol)、NaI(136mg，0.907mmol)、DIPEA(0.475mL，2.72mmol)。在氮气气氛下在75℃搅拌12小时后，将反应混合物在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到作为浅黄色固体的粗产物。将粗产物通过RP HPLC进行纯化(柱：YMC TRIART C18(250x4.6)mm，5微米；流动相：A：10mM NH₄OAc于H₂O中；B：CH₃CN；流速：1.0mL/min；梯度(时间(min)/％B)：0/30、20/70、21/100、25/100、26/30)，得到两种异构体。

异构体A：获得作为白色固体的产物(135mg，0.187mmol，20.58％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.79(s,1H),8.46(s,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.54(s,1H),7.37-7.30(m,1H),7.25(br.s.,1H),7.14(br.s.,1H),6.65(d,J＝5.0Hz,1H),2.96(d,J＝12.0Hz,2H),2.90(s,2H),2.82-2.71(m,1H),2.70-2.63(m,1H),2.60(s,3H),2.21(t,J＝11.0Hz,2H),2.09(s,3H),1.92-1.75(m,4H),1.36-1.21(m,18H),1.04(br.s.,2H),0.98(d,J＝5.5Hz,2H)。LC-MS(ES)：m/z＝716.4[M+H]⁺。

异构体B：获得作为白色固体的产物(120mg，0.159mmol，17.55％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.76(s,1H),8.46(s,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.42(s,1H),7.34-7.32(m,1H),7.25(br.s.,1H),7.13(br.s.,1H),6.70(d,J＝5.0Hz,1H),2.96(d,J＝11.0Hz,2H),2.90(s,2H),2.80-2.74(m,1H),2.72-2.61(m,1H),2.57(s,3H),2.28-2.16(m,2H),2.09(s,3H),1.93-1.76(m,4H),1.37-1.05(m,18H),1.04(br.s.,2H),0.98(d,J＝3.0Hz,2H)。LC-MS(ES)：m/z＝716.4[M+H]⁺。

实施例6：

向5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸1-((1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-羰基)氧基)乙酯的异构体A(10mg，0.014mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中添加CF₃CO₂H(10.76μL，0.140mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌1小时并在室温搅拌1小时。将反应混合物在高真空泵下浓缩，得到残余物，将其溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中。将所得混合物冷冻并冻干16小时，得到作为无色固体的标题化合物(5.05mg，6.78μmol，48.5％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.64(s,1H),8.46(s,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),6.88(q,J＝5.4Hz,1H),4.03(s,2H),3.78-3.81(m,2H),3.35-3.30(m,2H),3.11(d,J＝7.0Hz,1H),2.88(dt,J＝14.1,7.0Hz,1H),2.68(s,3H),2.25-2.18(m,7H),1.44-1.35(m,8H),1.32-1.30(m,2H),1.18(d,J＝5.5Hz,3H)。LC-MS(ES)：m/z＝616.4[M+H]⁺。HPLC RT和纯度：方法A＝7.38min和98.78％，方法B＝9.93min和98.96％。

实施例7：

在0℃在氮气气氛下向5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸1-((1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-羰基)氧基)乙酯的异构体B(120mg，0.168mmol)在干燥CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中添加CF₃CO₂H(0.3mL，3.89mmol)。在搅拌30分钟后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物与乙醚一起搅拌。小心倾析溶剂。在真空下干燥所得固体，得到作为灰白色固体的粗产物。将固体溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中。将所得混合物冷冻并冻干12小时，得到作为白色固体的标题化合物(70mg，0.080mmol，48.0％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.63(s,1H),8.51-8.44(m,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),6.94-6.84(m,1H),4.03(s,2H),3.81-3.78(m,2H),3.17-3.04(m,2H),2.88(quin,J＝7.2Hz,1H),2.85-2.82(m,1H),2.67(s,3H),2.26-2.14(m,7H),1.46-1.26(m,9H),1.24(d,J＝5.5Hz,3H),1.13-1.03(m,1H)。LC-MS(ES)：m/z＝616.4[M+H]⁺。HPLC RT和纯度：方法A＝7.50min和97.86％，方法B＝9.03min和98.63％。

实施例8和实施例9

6-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-1-((膦酰基氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-1-鎓三氟乙酸盐(8)和

1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-1-((膦酰基氧基)甲基)哌啶-1-鎓三氟乙酸盐(9)

中间体8A和9A：(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸叔丁酯

向2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(2.0g，4.50mmol)在CHCl₃(60.0mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(0.622g，4.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。向该混合物中添加(氯甲基)磷酸二叔丁酯(4.07g，15.75mmol)和NaI(2.360g，15.75mmol)。将反应混合物在68℃搅拌20小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤并用过量的CH₂Cl₂洗涤，然后在减压下浓缩滤液。将粗产物通过用反相制备型HPLC进行纯化(柱；YMC TRIAT(150x20)mm；5微米；流动相A：10mM NH₄OAc于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：20mL/min；梯度(时间(min)/％B)：0/30、15/50)。将级分在30℃使用高真空浓缩。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干持续16小时，得到作为灰白色固体的为异构体混合物的标题化合物(490mg，0.626mmol，13.91％产率)。LC-MS(ES)：m/z＝611.4[M+H]⁺。

实施例8和9：

在0℃向1-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(((叔丁氧基(羟基)磷酰基)氧基)甲基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-鎓碘化物(0.6g，0.812mmol)在CH₂Cl₂(6.0mL)中的搅拌溶液中添加CF₃CO₂H(0.6mL，7.79mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。将粗化合物通过RP HPLC进行纯化(柱：X-Bridge C18(250x30)mm；5微米；流动相A：0.1％CF₃CO₂H于H₂O中；流动相B：CH₃CN：MeOH(1:1)流速：30mL/min；梯度(时间(min)/％B)：70/30)，得到两种异构体。

实施例8(异构体1)：获得作为灰白色固体的化合物(86mg，0.123mmol，15.18％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.70(s,1H),8.60(s,1H),7.72(s,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),5.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.39(s,2H),4.13-4.10(m,2H),3.68-3.56(m,2H),3.17-2.96(m,2H),2.68(s,3H),2.40-2.27(m,5H),2.26-2.16(m,2H),1.41(d,J＝7.5Hz,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝556.2[M+H]⁺；HPLC RT和纯度：方法A＝4.574min和96.36％以及方法B＝4.245min和96.98％。

实施例9(异构体2)：获得作为灰白色固体的化合物(300mg，0.435mmol，53.5％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.71(s,1H),8.62(s,1H),7.70(s,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),5.53(d,J＝8.0Hz,2H),4.20-4.10(m,4H),3.90-3.74(m,2H),3.17-2.93(m,2H),2.68(s,3H),2.49-2.33(m,2H),2.30(s,3H),2.15-2.11(m,2H),1.40(d,J＝7.0Hz,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝556.2[M+H]⁺；HPLC RT和纯度：方法A＝4.585min和97.19％以及方法B＝4.265min和97.74％。

实施例10

4-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁基二氢磷酸酯

中间体10A：4-(1-(4-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)丁酰基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.051mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中添加4-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)丁酸(1.494g，4.10mmol)、DCC(0.635g，3.08mmol)和DMAP(0.376g，3.08mmol)。将反应混合物在N₂下搅拌16小时，然后用CH₂Cl₂稀释。过滤沉淀的固体，并且在真空下浓缩滤液，得到残余物。将粗化合物通过反相HPLC进行纯化(柱：YMC TRIART C18(150x4.6)mm，5微米；流动相A：10mM NH₄OAc于H₂O中；B：CH₃CN；流速：1.0mL/min；梯度(时间(min)/％B：0/30、3/60、15/100、20/100、21/30)。在高真空泵下浓缩级分。将最终残余物溶解于CH₃CN和H₂O中，并保持冷冻干燥12小时，得到标题化合物(0.5g，0.600mmol，29.2％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.72(s,1H),8.42(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.40-7.19(m,11H),5.02-4.93(m,2H),4.93-4.83(m,4H),4.09(d,J＝11.2Hz,2H),3.98-3.81(m,2H),3.24-3.09(m,2H),2.83(t,J＝12.0Hz,2H),2.75-2.59(m,3H),2.01(s,3H),1.87-1.58(m,6H),1.57-1.44(m,6H),1.42(s,9H)。LC-MS(ES)：m/z＝734.2[M+H]⁺。

中间体10B：(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁基)磷酸二苄酯三氟乙酸盐

在0℃向4-(1-(4-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)丁酰基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.096mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中添加CF₃CO₂H(0.3mL，3.89mmol)。将反应混合物在N₂下在0℃搅拌1小时并且然后在室温搅拌1小时。在高真空下除去溶剂，得到标题化合物(80mg，0.094mmol，98％产率)。LC-MS(ES)：m/z＝734.2[M+H]⁺。

中间体10C：4-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁基磷酸二苄酯

在氮气气氛下向(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁基)磷酸二苄酯(80mg，0.109mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中添加2-溴乙酰胺(19.55mg，0.142mmol)和Et₃N(0.046mL，0.327mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时并且在H₂O和EtOAc之间分配。将有机层用H₂O和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到作为浅黄色油状物的粗产物，将该粗产物通过RP HPLC进行纯化(柱：SunFire OBD(250x30)mm，5微米；流动相A：10mM NH₄OAc于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：30mL/min)，得到作为白色固体的标题化合物(70mg，0.089mmol，81％产率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.80(s,1H),8.45(s,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.36-7.23(m,12H),7.16(br.s.,1H),4.94-4.86(m,4H),3.94-3.82(m,2H),3.00-2.86(m,4H),2.76-2.59(m,4H),2.54(br.s.,3H),2.30-2.15(m,2H),2.03(s,3H),1.88(d,J＝11.4Hz,2H),1.79(br.s.,4H),1.27(t,J＝6.5Hz,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝791.8[M+H]⁺。

实施例10：

向4-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁基磷酸二苄酯(40mg，0.051mmol)在无水EtOAc(2mL)中的溶液中添加10％Pd-C(26.9mg，0.025mmol)。将混合物脱气，然后用N₂气体冲洗。将反应混合物在H₂气氛下搅拌1小时，过滤通过硅藻土床并用EtOAc洗涤床。将滤液在30℃在真空下浓缩。将粗产物通过RP HPLC进行纯化(YMC Triart C18(150x4.6)mm，5微米；流动相A：10mM NH₄OAc于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：1.0mL/min；梯度：(时间(min)/％B)0/10、20/50、21/100、25/100)，得到作为白色固体的标题化合物(5.23mg，8.39μmol，16.60％产率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.78(s,1H),8.44(s,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.37(br.s.,1H),7.32-7.19(m,2H),3.64(br.s.,2H),3.04(br.s.,4H),2.75-2.60(m,4H),2.56(s,3H),2.27-2.33(m,2H),2.06(s,3H),1.89-1.74(m,6H),1.27(t,J＝6.9Hz,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝609.5[M-H]⁺；HPLC RT和纯度：方法A＝4.305min和99.05％以及方法B＝4.494min和98.76％。

实施例11

S-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)-L-半胱氨酸

中间体11A：S-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸叔丁酯

向2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(110mg，0.247mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加AgNO₃(168mg，0.990mmol)、Et₃N(0.138mL，0.990mmol)和3,3'-二硫烷二基(2R,2'R)-双(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸)二叔丁酯(547mg，0.990mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。过滤固体，在减压下浓缩滤液，得到橙色固体。将粗材料通过反相制备型HPLC进行纯化(柱；YMC TRIAT(150x20)mm；5微米；流动相A：10mM NH₄OAc于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：20mL/min；梯度(时间(min)/％B)：0/50、14/80)。在真空下浓缩纯化的级分，得到残余物，将其溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中。将所得混合物冷冻并冻干12小时，得到作为无色固体的标题化合物(70mg，0.097mmol，39.3％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.60(s,1H),8.41(s,1H),7.62(s,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),4.29(dd,J＝8.8,4.3Hz,1H),3.26-3.19(m,3H),3.06(br.s.,2H),3.02-2.91(m,1H),2.83(dd,J＝14.6,9.0Hz,1H),2.71-2.61(m,4H),2.46-2.35(m,2H),2.27(s,3H),2.13-2.00(m,2H),1.99-1.88(m,2H),1.55-1.43(m,18H),1.40(d,J＝7.0Hz,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝720.4[M+H]⁺；HPLC RT和纯度：方法A＝9.046min和99.42％以及方法B＝8.294min和99.66％。

实施例11：

向(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸叔丁酯(70mg，0.097mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中添加CF₃CO₂H(0.075mL，0.972mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。将反应混合物在高真空泵下干燥，得到残余物，将其溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中。将所得混合物冷冻并冻干16小时，得到作为无色固体的标题化合物(52.62mg，0.075mmol，77％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.61(s,1H),8.44(s,1H),7.67(s,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.0Hz,1H),4.19-4.10(m,3H),3.80(t,J＝13.8Hz,2H),3.45-3.20(m,4H),3.06-2.95(m,2H),2.67(s,3H),2.27(s,3H),2.22(br.s.,4H),1.41(d,J＝7.0Hz,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝564.5[M+H]⁺；HPLC RT和纯度：方法A＝4.13min和97.63％以及方法B＝4.95min和96.63％。

实施例12和实施例13

1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-1-(((甲基(3-(((甲基甘氨酰基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)哌啶-1-鎓二三氟乙酸盐(12)和6-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-1-(((甲基(3-(((甲基甘氨酰基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-1-鎓三三氟乙酸盐

中间体12A和13A：1-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-((((3-(((N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酰基)氧基)甲基)吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-鎓氯化物(12A)和6-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-1-((((3-(((N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酰基)氧基)甲基)吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-1-鎓氯化物(13A)

向2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(0.1g，0.225mmol)在CH₃CN(6.0mL)中的搅拌溶液中添加N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(2-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)甲酯(0.271g，0.675mmol)和NaI(0.101g，0.675mmol)。将反应混合物在68℃加热16小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且通过用反相制备型HPLC进行纯化(柱；SunFire C18(150x21.2)mm 5微米；流动相A：0.1％HCO₂H于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：20mL/min；梯度(时间(min)/％B)：0/10、10/35)。将级分在30℃以下使用高真空浓缩。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干16小时，得到190mg作为灰白色固体的产物。通过使用SFC分离所获得的异构体混合物。(柱/尺寸：Chiralcel OD-H(250x4.6)mm，5微米；％共溶剂：30％的0.2％Et₃N于MeOH:CH₃CN(1:1)中；背压：100bar；温度：30℃)。将级分在30℃以下使用高真空浓缩。将残余物分别溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干16小时，得到两种产物。

中间体12A(异构体A)：获得作为灰白色固体的产物(56mg，0.062mmol，27.4％产率)。LC-MS(ES)：m/z＝811.4[M+H]⁺。

中间体13A(异构体B)：获得作为灰白色固体的产物(24mg，0.025mmol，11.09％产率)。LC-MS(ES)：m/z＝811.4[M+H]⁺；

实施例12：

在0℃向1-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-((((3-(((N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酰基)氧基)甲基)吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-鎓氯化物(50.0mg，0.059mmol)在CH₂Cl₂(2.0mL)中的搅拌溶液中添加CF₃CO₂H(0.5mL，6.49mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。将粗化合物用Et₂O研磨。将所得固体溶解在CH₃CN:H₂O的混合物中，冷冻并冻干16小时，得到作为淡黄色固体的标题化合物(28mg，0.028mmol，48.0％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.50(br.s.,2H),8.33(s,1H),8.00(br.s.,1H),7.58(br.s.,1H),7.45(br.s.,1H),7.32-7.20(m,J＝8.1Hz,1H),7.12-7.00(m,J＝8.6Hz,1H),6.30-5.60(m,2H),5.40-5.20(m,2H),4.40-4.10(m,4H),3.99-3.80(m,2H),3.78-3.70(m,2H),3.64-3.45(m,3H),3.20-3.00(m,2H),2.80(s,3H),2.68(br.s.,3H),2.37(br.s.,2H),2.20-1.93(m,5H),1.35-1.22(m,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝711.2[M+H]⁺。HPLC RT和纯度：方法A＝3.901min和97.89％，方法B＝6.590min和95.44％。

实施例13：

在0℃向6-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-1-((((3-(((N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酰基)氧基)甲基)吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-1-鎓(20.0mg，0.025mmol)在CH₂Cl₂(1.0mL)中的搅拌溶液中添加CF₃CO₂H(0.2mL，2.60mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌1小时。在减压下浓缩混合物。将粗化合物用Et₂O研磨，并且将固体溶解在CH₃CN:H₂O的混合物中，然后冷冻并冻干16小时，得到作为淡黄色固体的产物。将粗化合物通过用反相制备型HPLC进行纯化(柱；Inersil ODS C18(250x4.6mm)，5微米；流动相-A：0.1％CF₃CO₂H inH₂O；流动相-B：CH₃CN；流速：1.0ml/min；梯度(时间(min)/％B)：0/20、2/25、20/35、21/20)。在30℃使用高真空浓缩级分。将残余物溶解在CH₃CN:H₂O的混合物中，冷冻并冻干16小时，得到作为棕色固体的标题化合物(9.4mg，9.51μmol，38.6％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.68-8.54(m,2H),8.45(s,1H),8.11-8.14(m,1H),7.68-7.73(m,1H),7.60(br.s.,1H),7.37(br.s.,1H),7.20-7.24(m,1H),6.10-5.50(m,2H),5.40-5.25(m,2H),4.55-4.36(m,1H),4.23(br.s.,1H),4.11(br.s.,2H),3.90(br.s.,2H),3.74(br.s.,1H),3.63-3.45(m,4H),3.08-2.96(m,2H),2.80(s,3H),2.67(s,3H),2.38-2.15(m,7H),1.41(d,J＝7.0Hz,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝711.4[M+H]⁺；HPLC RT和纯度：方法A＝4.822min和95.69％以及方法B＝5.774min和95.25％。

实施例14

1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-1-(1-((甲基(3-(((甲基甘氨酰基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)氧基)乙基)哌啶-1-鎓二三氟乙酸盐

中间体14A：1-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(1-(((3-(((N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酰基)氧基)甲基)吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-鎓氯化物

将NaI(0.202g，1.350mmol)添加到2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(0.1g，0.225mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(2-(((1-氯乙氧基)羰基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)甲酯(0.561g，1.350mmol)在CH₃CN(6.0mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物加热至68℃并在相同温度下搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且通过用反相制备型HPLC进行纯化(XbridgeC18(150x4.6)mm5微米；流动相A：0.1％HCOOH in H₂O；流动相B：CH₃CN；流速：2.0mL/分钟；梯度(时间(min)/％B)：0/10、20/70、21/100、25/100)。将级分在30℃使用高真空浓缩。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干16小时，得到作为灰白色固体的标题化合物(16mg，0.018mmol，7.93％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.17-11.09(br.s.,1H),10.14-9.73(s,1H),9.36(br.s.,1H),8.49(s,2H),7.99-7.91(m,1H),7.60-7.09(m,6H),5.25-5.12(br.s.,2H),4.02(br.s.,2H),3.16(br.s.,2H),2.95-2.85(m,10H),2.38(br.s.,6H),2.25-2.11(m,2H),1.93-1.73(m,7H),1.45-1.19(m,15H)。LC-MS(ES)：m/z＝825.4[M+H]⁺。

实施例14：

在0℃向1-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(1-(((3-(((N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酰基)氧基)甲基)吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-鎓氯化物(14.0mg，0.016mmol)在CH₂Cl₂(1.0mL)中的搅拌溶液中添加CF₃CO₂H(0.1mL，1.298mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌45分钟。在减压下浓缩反应混合物。将粗化合物用Et₂O研磨。将沉淀的固体溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，然后冷冻并冻干16小时，得到作为灰白色固体的标题化合物(12mg，0.013mmol，79％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ9.89-9.39(m,1H),9.14(s,1H),8.54-8.48(m,1H),8.12-8.04(m,1H),7.70(s,1H),7.60(br.s.,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.15(m,1H),5.43(br.s.,1H),5.31(d,J＝12.0Hz,1H),4.18-4.06(m,2H),4.02(s,2H),3.79-3.77(m,2H),3.45(br.s.,2H),3.31-3.20(m,3H),3.04-2.88(m,5H),2.79(br.s.,3H),2.48(br.s.,3H),2.24-2.19(m,5H),1.94(br.s.,2H),1.50-1.36(m,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝725.4[M+H]⁺。HPLC RT和纯度：方法A＝4.473min和94.36％，方法B＝9.070min和94.19％。

实施例15

5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸((1-氨基环丙烷-1-羰基)氧基)甲酯三氟乙酸盐

中间体15：5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸氯甲酯

向2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(200mg，0.450mmol)在DMF(2.0mL)和氢化钠(54.0mg，1.350mmol)中的溶液中添加氯甲酸氯甲酯(0.060mL，0.675mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物在N₂下在0℃搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用H₂O(2x20mL)和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩(<40℃)，得到无色液体。通过RPHPLC纯化粗产物。在真空下浓缩HPLC级分，得到残余物，将其溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中。将所得混合物冷冻并冻干12小时，得到作为无色固体的标题化合物(150mg，0.279mmol，62.1％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.60(s,1H),8.41(s,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.37(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),5.88(d,J＝6.0Hz,1H),5.74(d,J＝6.5Hz,1H),3.16-3.08(m,4H),2.88(dt,J＝14.1,7.0Hz,1H),2.73(d,J＝11.5Hz,1H),2.66(s,3H),2.47-2.36(m,2H),2.20(s,3H),2.03-1.91(m,4H),1.38(dd,J＝8.5,7.0Hz,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝537.2[M+H]⁺。

中间体15B：5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸((1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-羰基)氧基)甲酯

向5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸氯甲酯(70mg，0.130mmol)和1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-甲酸(26.2mg，0.130mmol)在DMF中的溶液中添加KI(21.64mg，0.130mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。添加水制备均匀溶液，将该溶液直接通过RP HPLC进行纯化(柱：YMC TRAIRT(150x20mm),5微米；流动相A：10mM NH₄OAc于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：20mL/min；梯度(时间(min)/％B)：0/20、2/40、15/80、17/100)。纯化后，将级分在减压下浓缩。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O中并将混合物进行冷冻干燥以产生作为白色固体的标题化合物(30mg，0.043mmol，32.8％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.57(s,1H),8.40(s,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.35(d,J＝7.0Hz,1H),5.72-5.62(m,2H),3.20-3.11(m,4H),2.88-2.69(m,2H),2.66(s,3H),2.45(t,J＝11.3Hz,2H),2.18(s,3H),2.06-1.91(m,4H),1.43-1.33(m,15H),1.26(br.s.,2H),1.09(d,J＝3.5Hz,2H)。LC-MS(ES)：m/z＝702.4[M+H]⁺。

实施例15：

向5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸((1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-羰基)氧基)甲酯(20mg，0.028mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中添加CF₃CO₂H(0.2mL，0.570mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。在高真空下浓缩粗反应混合物，得到残余物。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中。将所得混合物冷冻并冻干2天，得到作为无色固体的标题化合物(15.76mg，0.021mmol，72.6％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.56(s,1H),8.44(s,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.38(d,J＝9.0Hz,1H),5.87(d,J＝6.0Hz,1H),5.74(d,J＝6.0Hz,1H),4.03(s,2H),3.81-3.78(m,2H),3.31-3.25(m,2H),3.10(br.s.,1H),2.87(t,J＝7.3Hz,1H),2.67(s,3H),2.27-2.16(m,7H),1.51-1.44(m,2H),1.41-1.33(m,8H)。LC-MS(ES)：m/z＝602.3[M+H]⁺。HPLC RT和纯度：方法A＝5.03min和95.04％，方法B＝9.03min和94.19％。

实施例16

5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸(膦酰氧基)甲酯

中间体16A：5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲酯

向5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸氯甲酯(120mg，0.223mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加磷酸二叔丁基四正丁基铵(202mg，0.447mmol)和KI(37.1mg，0.223mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将水添加到反应混合物中，得到均匀的溶液，将该溶液用RP HPLC进行纯化(柱：X-Bridge C18(150x19)mm；5微米；流动相A：10mM NH₄OAc于H₂O中；流动相B：CH₃CN：IPA(70:30)；流速：20mL/min；梯度：0/30、15/60)。纯化后，将级分在减压下浓缩并且将残余物溶解在CH₃CN和H₂O中。将混合物冻干，得到标题化合物(25mg，0.035mmol，15.74％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.55-8.52(m,1H),8.42-8.38(m,1H),8.36-8.25(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),5.66(dd,J＝13.3,3.3Hz,2H),3.72(br.s.,1H),3.50(br.s.,2H),2.88(td,J＝7.0,4.0Hz,4H),2.75-2.71(m,1H),2.65(s,3H),2.20(s,3H),2.12(br.s.,2H),2.06(br.s.,2H),1.46-1.30(m,24H)。LC-MS(ES)：m/z＝711.2[M+H]⁺。

实施例16：

向5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸((二-叔丁氧基磷酰基)氧基)甲酯(25mg，0.035mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中添加CF₃CO₂H(0.25mL，3.24mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。在高真空泵下浓缩粗反应混合物。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中。将所得混合物冷冻并冻干2天，得到作为无色固体的标题化合物(14.42mg，0.019mmol，55.2％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.62(s,1H),8.55(s,1H),8.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(s,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),5.64(ddd,J＝18.7,13.7,5.3Hz,2H),4.02(s,2H),3.81-3.78(m,2H),3.30-3.28(m,2H),3.11-3.05(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.66(s,3H),2.31-2.21(m,7H),1.38(dd,J＝9.0,7.0Hz,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝599.0[M+H]⁺。HPLC RT和纯度：方法A＝7.77min和95.94％，方法B＝9.14min和95.65％。

实施例17

(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)膦酸

中间体17A：(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)膦酸双(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)酯

向2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(0.2g，0.450mmol)在CH₂Cl₂(2mL)中的搅拌溶液中添加1H-四唑(在CH₃CN中4％溶液)(1.300mL，0.594mmol)和双(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)二异丙基亚磷酰胺(0.5mL，1.215mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃。添加H₂O₂水溶液(0.2mL，1.940mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。将反应混合物在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到无色油状物。将粗产物通过RP HPLC进行纯化(柱：X-Bridge C18(150x19)mm；5微米；流动相A：10mM NH₄OAc于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：18mL/min；梯度(时间(min)/％B)：0/50、2/50、15/80)。将级分在30℃使用高真空浓缩。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干12小时，得到作为白色固体的标题化合物(173mg，0.234mmol，52.0％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99-10.94(m,1H),8.74(d,J＝3.5Hz,1H),8.47(s,1H),7.60-7.52(m,1H),7.35-7.23(m,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),4.20-4.07(m,3H),3.86-3.76(m,1H),3.20-3.10(m,1H),3.02-2.83(m,3H),2.64-2.56(m,4H),2.39-2.26(m,2H),2.16(s,3H),2.08(br.s.,1H),2.00(br.s.,1H),1.81(br.s.,3H),1.38-1.28(m,6H),1.26-1.10(m,1H),1.10-0.98(m,3H),0.93(br.s.,1H),0.08-0.02(m,18H)。LC-MS(ES)：m/z＝725.5[M+H]⁺。

实施例17：

在0℃向(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)膦酸双(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)酯(100mg，0.138mmol)在CH₂Cl₂(3mL)中的搅拌溶液中添加CF₃CO₂H(0.5mL，6.49mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后升至室温并搅拌1小时。将反应混合物在30℃浓缩以除去溶剂。将残余物用RP HPLC进行纯化(柱：X-Bridge苯基(250x19mm)，5微米；流动相A：10mMNH₄HCO₃于H₂O中pH-9.5；流动相B：CH₃CN；流速：16mL/min；梯度(时间(min)/％B)：0/20、2/20、9/35)。将级分在30℃使用高真空浓缩。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干12小时，得到作为白色固体的标题化合物(45mg，0.081mmol，59.1％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.60(s,1H),8.40(s,1H),7.65(s,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),4.22(br.s.,1H),3.65(br.s.,1H),3.43(br.s.,2H),3.25-3.18(m,1H),3.04-2.93(m,2H),2.76(br.s.,1H),2.66(s,3H),2.27(s,3H),2.12(br.s.,4H),1.40(d,J＝7.0Hz,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝525.3[M+H]⁺；HPLC RT和纯度：方法A＝6.636min和95.01％以及方法B＝8.004min和95.29％。

实施例18

(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)膦酸酯

中间体18A：4-(1-(双(苄氧基)磷酰基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.75g，1.538mmol)在THF(20.0mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(0.154g，3.84mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。在0℃向该混合物中添加在THF(5.0mL)中的二磷酸四苄酯(3.31g，6.15mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌1小时，用冰冷的H₂O淬灭，然后在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩得到残余物。将粗产物通过用反相制备型HPLC进行纯化(柱；YMC TRIART C18(150x4.6)mm，5微米；流动相A：10mM NH₄OAc于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：1.0mL/min；梯度(时间(min)/％B：0/30、3/60、15/100、20/100、21/30)。将级分在30℃以下使用高真空浓缩。将残余物溶解在CH₂Cl₂中并且经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到作为灰白色固体的标题化合物(0.52g，0.667mmol，43.4％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.62(s,1H),8.44(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.67-7.61(m,1H),7.34-7.15(m,9H),7.10-7.02(m,2H),5.15-4.94(m,2H),4.90(d,J＝8.0Hz,2H),4.13(d,J＝12.0Hz,2H),2.95-2.75(m,3H),2.71-2.59(m,1H),2.39(s,3H),1.96(s,3H),1.82-1.85(m,2H),1.69-1.55(m,2H),1.44(s,9H),1.25(dd,J＝7.0,2.0Hz,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝748.4[M+H]⁺。

中间体18B：(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)膦酸二苄酯

在0℃向4-(1-(双(苄氧基)磷酰基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(510mg，0.682mmol)在CH₂Cl₂(6.0mL)中的搅拌溶液中添加CF₃CO₂H(0.6mL，7.79mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌2.5小时。将混合物在减压下浓缩并与CH₂Cl₂和Et₂O共蒸馏，得到作为浅棕色油状物的标题化合物(1.01g)。LC-MS(ES)：m/z＝648.2[M+H]⁺。向上述粗产物在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(0.549mL，3.94mmol)和2-溴乙酰胺(0.235g，1.707mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤并且经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到作为浅棕色油状物的标题化合物(0.6g，0.851mmol，64.8％产率)。LC-MS(ES)：m/z＝705.6[M+H]⁺。

实施例18：

向(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)膦酸二苄酯(580.0mg，0.823mmol)在乙醇(5.0mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(150mg，0.141mmol)。将反应混合物在氢气气氛下于室温搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用MeOH和H₂O(1:1)的混合物洗涤。在减压下浓缩滤液，得到残余物。将粗材料通过用反相制备型HPLC进行纯化(柱；YMC TRIAT(150x20)mm，5微米；流动相A：10mM NH₄HCO₃于H₂O中，pH：9.5流动相B：CH₃CN；流速：20mL/min；梯度(时间(min)/％B)：0/10、13/35)。将级分保持原样进行冻干，得到作为灰白色固体的标题化合物(6.0mg，10.31μmol，1.25％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.53(s,1H),8.47(s,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),4.00(s,2H),3.74-3.77(m,2H),3.30-3.20(m,2H),3.00(br.s.,1H),2.77(dt,J＝14.2,7.2Hz,1H),2.63(s,3H),2.25(s,3H),2.23-2.13(m,4H),1.35(dd,J＝7.0,4.5Hz,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝525.4[M+H]⁺；HPLC RT和纯度：方法A＝5.901min和96.09％以及方法B＝5.794min和96.02％。

实施例19

(2-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸(膦酰氧基)甲酯

中间体19A：(2-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸((双(苄氧基)磷酰基)氧基)甲酯

在0℃向2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1-(甲基甘氨酰基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(0.275g，0.533mmol)和((双(苄氧基)磷酰基)氧基)氯甲酸甲酯(0.723g，0.800mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中缓慢添加DIPEA(1.863mL，10.67mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物在H₂O和EtOAc之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，得到作为浅黄色油状物的粗产物。使用RP HPLC纯化粗产物。将级分在30℃使用高真空浓缩。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干持续12小时，得到标题产物(0.060g，0.068mmol，12.81％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.89-8.85(m,1H),8.50(d,J＝5.0Hz,1H),8.19(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.37-7.23(m,11H),7.19(dd,J＝7.8,1.8Hz,2H),5.61-5.43(m,2H),5.03(dd,J＝7.8,5.8Hz,2H),4.98-4.93(m,1H),4.91(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),4.16-4.06(m,1H),4.03-3.93(m,1H),2.96(br.s.,3H),2.73(s,1H),2.77(s,2H),2.72-2.62(m,2H),2.56(d,J＝6.5Hz,3H),2.23(br.s.,2H),2.14-2.03(m,4H),1.92(s,1H),1.82(br.s.,3H),1.36-1.22(m,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝850.2[M+H]⁺。

实施例19：

在0℃向(2-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸((双(苄氧基)磷酰基)氧基)甲酯(0.050g，0.059mmol)在1,2-二氯乙烷(2mL)中的搅拌溶液中添加CF₃CO₂H(0.227mL，2.94mmol)和茴香醚(0.161mL，1.471mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2小时。将反应混合物溶剂在30℃在真空下浓缩，产生棕色胶状物。将残余物用Et₂O研磨并倾析。在真空下干燥沉淀的固体。将固体溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干12小时，得到作为浅棕色固体的粗产物。将粗产物用RP HPLC进行纯化(柱：SunFire C18(150x19)mm；5微米；流动相A：0.1％CF₃CO₂H于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：20mL/min；梯度(时间(min)/％B)：0/10、2/10、6/30)。将级分在30℃使用高真空浓缩。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干12小时，得到作为灰白色固体的标题化合物(0.028g，0.034mmol，58.6％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.52(br.s.,1H),8.85-8.89(m,1H),8.54-8.50(m,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),5.45-5.28(m,2H),4.22-4.06(m,2H),4.03-3.93(m,2H),3.80-3.60(m,2H),3.30-3.10(m,2H),3.05-2.90(m,1H),2.84-2.79(m,3H),2.70-2.59(m,4H),2.22-1.97(m,7H),1.36-1.23(m,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝670.2[M+H]⁺；HPLC RT和纯度：方法C＝4.466min和96.47％以及方法D＝7.144min和98.68％。

实施例20和21

1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-1-(((甲基(2-(膦酰基氧基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)哌啶-1-鎓三氟乙酸盐(20)和6-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-1-(((甲基(2-(膦酰基氧基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-1-鎓三氟乙酸盐(21)

向2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(500mg，1.125mmol)在CHCl₃(10mL)中的溶液中添加(2-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸氯甲酯(1684mg，3.94mmol)和TBAI(1454mg，3.94mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16小时。将反应混合物通过针筒式滤器过滤并用CH₂Cl₂洗涤。将有机层浓缩，得到作为淡黄色油状物的粗产物，将该粗产物通过反相HPLC进行纯化(柱：SunFire C18(150x19)mm；5微米；流动相A：0.1％HCO₂H于H₂O中流动相B：CH₃CN；流速：20mL/min；梯度：0/10、20/50，得到60mg两种化合物的混合物[LC-MS(ES)：m/z＝746.5[M+H]⁺和LC-MS(ES)：m/z＝836.6[M+H]⁺]。

在0℃向化合物的混合物(60mg，0.072mmol)在1,2-二氯乙烷(2mL)中的搅拌溶液中添加CF₃CO₂H(5.52μL，0.072mmol)和茴香醚(7.83μL，0.072mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2小时。将反应混合物在30℃在真空下浓缩，得到作为浅棕色油状物的产物。将粗产物通过RP HPLC进行纯化(Kinetex PFP(150x21.2)mm；5微米；流动相A：0.1％CF₃CO₂H于H₂O中流动相B：CH₃CN：IPA(70:30)；流速：18mL/min；梯度(时间(min)/％B)：0/10、10/25)，得到作为灰白色固体的异构体1和2。

实施例20(异构体1):24.25mg,0.031mmol,43.0％产率):¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.70(s,1H),8.49(s,1H),7.64(s,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,1H),5.62(s,2H),4.36(br.s.,2H),4.06-3.99(m,2H),3.90-3.87(m,2H),3.59-3.50(m,2H),3.06(s,2H),2.96-2.87(m,5H),2.59(s,3H),2.23-2.13(m,5H),2.08(br.s.,2H),1.32(d,J＝7.0Hz,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝656.2[M+H]⁺；HPLC RT和纯度：方法E＝5.53min和98.93％以及方法F＝7.02min和98.95％。

实施例21(异构体2)：5.41mg，6.88μmol，9.60％产率)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ8.70(s,1H),8.49(s,1H),7.64(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),5.80(d,J＝6.5Hz,2H),4.12(d,J＝6.0Hz,2H),4.05-3.91(m,4H),3.61(br.s.,1H),3.52(br.s.,1H),3.06-2.99(m,2H),2.99-2.85(m,4H),2.60-2.50(m,4H),2.35-2.20(m,2H),2.16(s,3H),2.02-2.06(m,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝656.2[M+H]⁺；HPLC RT和纯度：方法E＝4.84min和98.79％以及方法F＝5.39min和98.64％。

实施例22

5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸((3-甲氧基-4-(膦酰基氧基)苯甲酰基)氧基)甲酯

中间体22A：5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸氯甲酯

向4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.051mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加LiHMDS(3.08mL，3.08mmol)在THF中的1M溶液。将反应混合物在N₂下在-78℃搅拌1小时。然后添加氯甲酸氯甲酯(0.529g，4.10mmol)。将反应混合物在N₂下在-78℃搅拌1小时。将反应混合物在H₂O和EtOAc之间分配。将有机层用H₂O和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(0.8g，1.379mmol，67.2％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.83(s,1H),8.60(s,1H),8.08(d,J＝11.60Hz,1H),7.66(s,1H),7.32(d,J＝11.60Hz,1H),5.92-5.83(m,2H),4.12-4.07(m,2H),2.87-2.72(m,4H),2.56(s,3H),2.08(s,3H),1.83-1.75(m,2H),1.59-1.51(m,2H),1.41(s,9H),1.28-1.23(m,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝580.5[M+H]⁺。

中间体22B：(4-((((5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-羰基)氧基)甲氧基)羰基)-2-甲氧基苯基)磷酸苄酯

向5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸氯甲酯(0.8g，1.379mmol)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.204mL，6.90mmol)、TBAI(1.019g，2.76mmol)和4-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸(1.181g，2.76mmol)。将均相反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤并且经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化(柱；X-Bridge苯基(250x19)mm；5微米；流动相A：10mM NH₄HCO₃ pH 9.5；流动相B：CH₃CN；流速：20mL/min；梯度(时间(min)/％B)：0/40、11.5/63)。将级分在30℃使用高真空浓缩。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干16小时，得到作为灰白色固体的标题化合物(180mg，0.200mmol，14.52％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.74(s,1H),8.37(s,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.69-7.61(m,2H),7.36-7.30(m,2H),7.30-7.24(m,4H),7.24-7.17(m,2H),5.97(d,J＝5.5Hz,1H),5.84(d,J＝6.0Hz,1H),4.79-4.73(m,2H),4.12(d,J＝11.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.22-3.11(m,4H),2.84(t,J＝11.8Hz,1H),2.31(s,3H),1.97(s,3H),1.82(d,J＝11.5Hz,2H),1.66-1.51(m,2H),1.43(s,9H),0.97-0.89(m,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝881.5[M+H]⁺。

中间体22C：2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸((4-(((苄氧基)(羟基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苯甲酰基)氧基)甲酯，三氟乙酸盐

在0℃向5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸((4-(((苄氧基)(羟基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苄氧基)氧基)甲酯(0.2g，0.227mmol)在CH₂Cl₂(2.0mL)中的搅拌溶液中添加CF₃CO₂H(0.2mL，2.60mmol)。将均相反应混合物在室温搅拌30分钟。在减压下完全浓缩反应混合物，得到作为浅棕色油状物的产物(0.19g，0.170mmol，74.8％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.79(s,1H),8.67(br.s.,1H),8.48-8.36(m,3H),8.21(d,J＝9.0Hz,2H),7.67(br.s.,2H),7.44-7.28(m,7H),5.96(d,J＝6.0Hz,1H),5.89(d,J＝5.5Hz,1H),5.11-5.03(m,2H),3.86(s,3H),3.42(d,J＝12.0Hz,2H),3.10-2.97(m,2H),2.74-2.65(m,2H),2.32(s,3H),2.01(s,3H),1.98-1.83(m,4H),1.38-1.20(m,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝782.0[M+H]⁺。

中间体22D：5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸((4-(((苄氧基)(羟基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苯甲酰基)氧基)甲酯

在0℃向2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸((4-(((苄氧基)(羟基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苄氧基)氧基)甲酯(0.18g，0.201mmol)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(0.084mL，0.603mmol)和2-溴乙酰胺(0.042g，0.301mmol)。将均相反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化(柱；YMC Trait(250x20)mm，5微米；流动相A：10mM NH₄HCO₃ pH 9.5于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：18mL/min；梯度：(时间(min)/％B)：0/10、20/70、21/100)。将级分在30℃使用高真空浓缩。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干16小时，得到作为灰白色固体的标题化合物(80mg，0.093mmol，46.5％产率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.75(s,1H),8.76(s,1H),8.38(s,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),7.72-7.59(m,3H),7.42-7.14(m,9H),5.97(d,J＝5.6Hz,1H),5.85(d,J＝5.9Hz,1H),4.78(d,J＝6.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.26-3.16(m,2H),2.91(br.s.,2H),2.76-2.65(m,4H),2.31(s,3H),2.08(br.s.,2H),2.03-1.89(m,5H),1.38-1.19(m,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝839.0[M+H]⁺。

实施例22：

向5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸((4-(((苄氧基)(羟基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苄氧基)氧基)甲酯(120mg，0.143mmol)在二氯乙烷(5.0mL)中的搅拌溶液中添加CF₃CO₂H(1.0mL，12.98mmol)和茴香醚(0.1mL，0.915mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1小时。在减压下完全浓缩反应混合物。将粗化合物与Et₂O一起搅拌。将沉淀的固体在真空下干燥，溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干16小时，得到作为灰白色固体的标题化合物(90mg，0.115mmol，81％产率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.76(s,1H),8.37(s,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),8.00(br.s.,1H),7.75-7.65(m,2H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.41-7.25(m,3H),5.96(d,J＝5.6Hz,1H),5.87(d,J＝6.3Hz,1H),3.92(br.s.,2H),3.53(br.s.,3H),3.18(br.s.,2H),2.96(br.s.,2H),2.67(dd,J＝14.5,7.3Hz,2H),2.32(s,3H),2.12-1.93(m,7H),1.36-1.20(m,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝749.2[M+H]⁺；HPLC RT和纯度：方法A＝8.040min和96.08％以及方法B＝9.104min和97.20％。

实施例23

1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-1-(((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)哌啶-1-鎓三氟乙酸盐

中间体23A：(氯甲基)乙烷-1,2-二基双(甲基氨基甲酸)叔丁酯

在0℃向甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g，15.93mmol)在CH₂Cl₂(30mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(2.58mL，31.9mmol)和氯甲酸氯甲酯(2.84mL，31.9mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。将反应混合物在H₂O和CH₂Cl₂之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在0℃在真空下浓缩，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(3.7g，13.18mmol，83％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ5.86(d,J＝9.0Hz,2H),3.43-3.29(m,4H),2.88(s,3H),2.77(br.s.,3H),1.37(s,9H)。

中间体23B：1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-1-(4,7,10,10-四甲基-3,8-二氧代-2,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷基)哌啶-1-鎓碘化物

向2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(0.500g，1.125mmol)在CHCl₃(15mL)中的溶液中添加(氯甲基)乙烷-1,2-二基双(甲基氨基甲酸)叔丁酯(1.105g，3.94mmol)和TBAI(1.454g，3.94mmol)。将反应混合物在68℃加热12小时。将反应混合物过滤通过用CHCl₃洗涤的硅藻土床。将滤液在30℃在真空中浓缩。将粗产物用RP HPLC进行纯化(柱：SunFire OBD(250x30mm)，5微米；流动相A：0.1％HCO₂H in H₂O；流动相B：CH₃CN；流速：30mL/min；梯度(T/％B)：0/20、2/20、12/40)。将级分在30℃使用高真空浓缩。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干12小时，得到作为灰白色固体的两种异构体的混合物(135mg，17.4％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.06(s,1H),8.74(s,1H),8.61-8.42(m,2H),8.39(br.s.,1H),7.75(br.s.,1H),7.68-7.59(m,1H),7.32-7.11(m,1H),5.79-5.64(m,2H),4.48-4.21(m,2H),3.96-3.22(m,8H),2.96-2.74(m,8H),2.59(s,3H),2.38-2.19(m,2H),2.15(s,3H),2.03(d,J＝13.8Hz,2H),1.44-1.35(m,9H),1.32(d,J＝7.0Hz,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝690.4[M+H]⁺。

实施例23：

在0℃向1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-1-(4,7,10,10-四甲基-3,8-二氧代-2,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷基)哌啶-1-鎓碘化物(0.130g，0.159mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中添加CF₃CO₂H(0.123mL，1.592mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物在30℃在真空下浓缩。将粗产物用Et₂O洗涤。将固体在30℃在高真空下干燥。将固体溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中，冷冻并冻干12小时，得到作为灰白色固体的标题化合物(0.105g，0.127mmol，80％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.61(s,1H),8.44(s,1H),7.75-7.64(m,1H),7.43-7.34(m,1H),7.26-7.13(m,1H),5.96-5.76(m,2H),4.49-4.27(m,2H),4.24-4.06(m,2H),3.87-3.61(m,4H),3.31-3.27(m,2H),3.18-3.05(m,4H),3.05-2.95(m,1H),2.83-2.74(m,3H),2.67(s,3H),2.52-2.32(m,2H),2.27(s,3H),2.23-2.11(m,2H),1.40(d,J＝7.0Hz,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝590.4[M+H]⁺；HPLC RT和纯度：方法A＝4.183min和98.85％以及方法B＝4.471min和98.85％。

实施例24

5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸乙酯

中间体24A：5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸乙酯

向4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.025mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(61.5mg，1.538mmol)。将反应混合物在N₂下在0℃搅拌30分钟。接着，添加氯甲酸乙酯(0.117mL，1.230mmol)。

将反应混合物在N₂下在0℃搅拌至室温持续16小时并且在H₂O和EtOAc之间分配。将有机层用H₂O和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗材料通过CombiFlash色谱纯化(60-120硅胶；10-50％EtOAc于石油醚中作为洗脱液)，得到作为白色固体的标题化合物(290mg，51％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.77(s,1H),8.45(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.30(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),4.18-4.02(m,4H),2.91-2.72(m,4H),2.57(s,3H),2.08(s,3H),1.90-1.80(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.44(s,9H),1.29(t,J＝7.5Hz,6H),0.83(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(ES)：m/z＝560.4[M+H]⁺。

中间体24B：2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸乙酯三氟乙酸盐

在0℃在氮气气氛下向5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸乙酯(300mg，0.536mmol)在干燥CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中添加CF₃CO₂H(0.041mL，0.536mmol)。在0℃搅拌1小时后，将反应混合物在30℃在真空中浓缩。将残余物与乙醚一起搅拌。小心倾析溶剂。在真空下干燥所得固体，得到作为灰白色固体的标题化合物(298mg，0.520mmol，97％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.79(s,1H),8.61(br.s.,1H),8.47(s,1H),8.35-8.37(m,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.28(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),4.18-4.03(m,2H),3.42-3.45(m,2H),3.12-2.96(m,3H),2.77(dt,J＝14.1,7.0Hz,1H),2.57(s,3H),2.08(s,3H),2.06-1.98(m,2H),1.97-1.83(m,2H),1.30(dd,J＝11.0,7.0Hz,6H),0.83(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(ES)：m/z＝460.4[M+H]⁺。

实施例24：

向2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸乙酯(298mg，0.648mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加2-溴乙酰胺(179mg，1.297mmol)和Et₃N(0.271mL，1.945mmol)。将反应混合物在N₂下在室温搅拌1小时。在室温在氮气气氛下搅拌1小时后，将反应混合物用EtOAc稀释并用H₂O和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗材料通过反相制备型HPLC进行纯化(柱；SunFire C18(19x150mm)，5微米；流动相A：10mM NH₄OAc于H₂O中；流动相B：CH₃CN；梯度：(时间(min)/％B)：0/30、15/80、16/100、18/100；流速：20mL/min)，得到作为白色固体的标题化合物(200mg，0.387mmol，59.7％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.77(s,1H),8.45(s,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.31(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.25(br.s.,1H),7.14(br.s.,1H),4.19-4.02(m,2H),2.99-2.90(m,2H),2.90(s,2H),2.77(quin,J＝7.2Hz,1H),2.70-2.60(m,1H),2.57(s,3H),2.26-2.17(m,2H),2.08(s,3H),1.92-1.75(m,4H),1.30(dd,J＝8.8,7.3Hz,6H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS(ES)：m/z＝517.4[M+H]⁺；HPLC RT和纯度：方法E＝5.08min和99.13％以及方法F＝7.72min和99.09％。

实施例25

2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1-(羟基甲基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺

向2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(200mg，0.450mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中添加氢化钠(54.0mg，1.350mmol)和氯甲酸氯甲酯(0.060mL，0.675mmol)。将反应混合物在N₂下在0℃搅拌1小时。将反应混合物在高真空下浓缩，产生残余物。将粗产物通过反相HPLC进行纯化(柱：YMC TRIAT(150x20)mm；5微米；流动相A：10mM NH₄OAc于H₂O中；流动相B：CH₃CN；流速：20mL/min；梯度(T/％B)：0/20、12/45)。将级分在真空下浓缩。将残余物溶解在CH₃CN和H₂O的混合物中。将所得混合物冷冻并冻干16小时，得到作为无色固体的标题化合物(29.57mg，0.061mmol，38.9％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.66(s,1H),8.44(s,1H),7.64(d,J＝1.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),5.41(d,J＝11.0Hz,1H),5.15(d,J＝11.5Hz,1H),3.16-3.07(m,4H),2.88(quin,J＝7.0Hz,1H),2.74-2.64(m,4H),2.39(td,J＝11.5,3.0Hz,2H),2.19(s,3H),2.06-1.89(m,4H),1.37(dd,J＝9.5,7.0Hz,6H)。LC-MS(ES)：m/z＝475.4[M+H]⁺；HPLC RT和纯度：方法A＝8.75min和98.27％以及方法B＝9.74min和98.25％。

在水性缓冲液中的溶解度评估

将单独前药的固体粉末在pH 1、4和6.5的水性缓冲液中于25℃平衡约24小时。平衡后，通过使用0.45μm膜过滤器进行过滤而分离出过量的固体，并将滤液收集在合适的玻璃小瓶中。将滤液使用相应的缓冲液/稀释剂适当稀释并通过具有UV检测的反相LC方法进行分析。

表1.母体药物、化合物A和前药在1.0-6.5的pH范围内的溶解度数据^a

^a在稳定性研究中，使用了在缓冲液中的15％乙腈。所使用的缓冲液是0.1N HCl水溶液(pH 1.0)、乙酸盐缓冲液(pH 4.0)和磷酸盐缓冲液(pH 6.5)，浓度为50μg/mL。ND＝未确定的。

发现本发明的实施例1-11、14-15、19-21和23-25在pH 4和/或pH 6.5下具有比化合物A更大的溶解度。通过在更宽的pH范围内改善溶解度，本发明的化合物在患者胃酸水平的溶解度变化较小。由于已摄入了其他药物或食物，胃pH可能发生变化。表1中的数据表明本发明的测试化合物将被更均匀地吸收，而与胃的pH无关。

在水性缓冲液中的稳定性评估

单独前药的稳定性研究用pH 1(0.1M HCl)、4(乙酸盐缓冲液)和6.5(磷酸盐缓冲液)的水性缓冲液中的约50μg/mL溶液在37℃进行24小时。在这些pH缓冲液中使用约15％v/v乙腈作为共溶剂来获得前药的澄清溶液。使用具有UV检测的通用反相液相色谱(LC)方法进行样品分析。将前药峰的面积百分比(AP)损失量化为时间的函数。从色谱保留时间确定母峰的出现。前药的半衰期(t_1/2，h)是通过使用来自AP损失相对于时间的曲线图的伪一阶方程来计算的。

表2.前药在1.0-6.5的pH范围内的水性稳定性^a

重组肠碱性磷酸酶(rIALP)测定

在该测定中评估了实施例8和9。为了评估从磷酸盐前药生成母体药物的潜力，将100μLrIALP溶解在100mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中，并将其添加到100μL在相同缓冲液中新鲜制备的前药溶液(10mM)中。使用96孔板(Waters,Milford,MA)在37℃在振荡水浴(Julabo，Allentown，PA)中进行三次孵育。在通过添加底物引发反应之前，将前药和酶溶液在37℃预热。孵育进行120分钟，在0、5、10、15、30、60、90和120分钟时取100μL等分试样。在指定的时间点通过添加200μL含有内标的冰冷乙腈，然后以4000g离心4分钟来终止分析。将上清液转移到新的96孔板中，通过超高效液相色谱联用串联质谱(UPLC-MS/MS)进行分析。每个前药/蛋白质组合的t_1/2值由剩余百分比的自然对数相对于时间的曲线图确定。

表3.磷酸盐前药在大鼠和人rIALP中的半衰期的测定^a

选定前药在大鼠中的药代动力学评估

通过在异氟烷麻醉下插入具有硅尖端的PE50导管对SD大鼠的右颈静脉进行插管(JVC)，并允许大鼠恢复。插管的大鼠禁食过夜，自由饮水。在给药后3小时提供食物。

将实施例3、6、8-10和15(5mg/kg或等量的5mg/kg母体化合物)作为溶液以在SD大鼠(N＝3)中5mL/kg的剂量体积给药。用于这些研究的配制品是40％20mM柠檬酸溶液、10％乙醇、45％PEG 300和5％泊洛沙姆188。在给药后0.25、0.5、1、3、5、7和24小时从颈静脉导管收集血液样品(150μL)，并且在每次样品收集后用肝素化盐水冲洗导管。将血液样品收集到含有2％K₂EDTA的管中，连同在样品收集(血液)过程中添加30μL PMSF溶液，并立即在4℃以10000×g离心5分钟以收集血浆。在前药的情况下，立即用150μL含有利托那韦(200nM)作为内标的ACN淬灭等分试样的分离的血浆(30μL)。使用超高效液相色谱联用串联质谱(UPLC/MS/MS)分析血浆样品。

用于生物分析的样品制备

对于0.169至10000nM的浓度范围通过连续稀释方法在大鼠血浆中制备母体和前药的单独校准曲线。将30μL等分试样的血浆标准品/研究样品(从含有PMSF的血液中提取)用150μL含有内标(利托那韦：200nM)的CH₃CN在线淬灭。将淬灭的样品通过MilliporeSolvinert亲水板过滤。然后将样品在4℃以3700rpm离心3分钟。将由此获得的洗脱液(4μL)注入质谱仪进行分析。UPLC-MS/MS方法：Waters Acquity UPLCTM(超高效液相色谱)集成系统(Milford,USA)用于在维持40±2℃的反相柱(Waters:BEH C18,1.7微米,2.1*50mm)上分析样品。将样品在浅梯度(溶剂A：0.1％v/v甲酸在10mM甲酸铵中；溶剂B：0.1％v/v甲酸在CH₃CN中)中在0.5mL/min的流速下进行分析，其中总运行时间为3分钟。使用线性梯度进行分离，其中流动相B从10％开始，在2.6分钟内上升到90％。在接下来的0.2分钟内，流动相B的浓度恢复到10％。

定量通过正离子多重反应监测(MRM)模式的MS/MS检测、使用API 4000Q-Trap质谱仪(Applied Biosystems,MDS Sciex Toronto,Canada)来实现，所述质谱仪配备有毛细管电压为5.5kV和源温度为500℃的电喷雾电离(ESI)源。

四极杆Q1和Q3设置为单位分辨率。分析数据由Analyst软件(1.5.0版本)采集和处理。将校准标准品的线性通过使用加权的1/X²线性最小二乘回归分析对加标的浓度和相应的峰面积比进行评估。如果内标的变异百分比系数<15％，则该批次被接受。所有校准标准品的准确度都在80-120％之内。

数据分析

使用KINETICA^TM软件(5.1版本)ThermoFisher Scientific Corporation,Philadelphia通过非隔室分析计算药代动力学参数。对于口服组，直接从实验观察记录峰值浓度(C_max))和C_max的时间(T_max)。使用混合对数线性梯形法则计算直至最后可测量浓度(C_最后)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC_0-t)。

表4.口服施用母体或前药后获得的母体的药代动力学数据

^a在前药的情况下，除实施例10的情况外，均使用等效剂量的母体。

晶体结构测定

结晶细节：

实施例7：单晶解析为混合溶剂合物水合物或水合TFA盐，在开放打兰瓶中由保持在～25℃的实施例7在甲醇中的饱和溶液制备。溶剂完全蒸发后得到透明无色块状晶体。

实施例7的晶体数据(M＝789.78g/mol)：三斜晶系，空间群P-1(编号2),

α＝89.263(6),β＝81.145(5),γ＝75.206(5),

Z＝2,T＝296.15K,μ(MoKα)＝0.103mm^-1,Dcalc＝1.226g/cm³，23363次测量的反射(2.288≤2Θ≤49.998)，7143唯一(R_int＝0.0963,R_sigma＝0.1644)，用于所有计算。最终的R₁为0.2685(I>2σ(I))，并且wR₂为0.5907(所有数据)。在结构中看到一些高强度的q峰，为了简化结构模型而没有对其进行建模。这些q峰可能对应于当前模型中未归属的无序水/溶剂分子。

实施例8：单晶在开放打兰瓶中由实施例8在溶剂混合物(乙醇:甲醇:乙腈～1:1:1)中的饱和溶液在～25℃制备。溶剂完全蒸发后得到透明的淡黄色块状晶体。

实施例8的晶体数据(M＝592.11g/mol)：三斜晶系，空间群P-1(编号2),

α＝85.118(8),β＝85.506(9),γ＝84.663(8),

Z＝4,T＝296.15K,μ(MoKα)＝0.231mm^-1,Dcalc＝1.239g/cm³,46825次测量的反射(2.792°≤2Θ≤49.998°),11169唯一(R_int＝0.2467,R_sigma＝0.3114)，用于所有计算。最终的R₁为0.1471(I>2σ(I))，wR₂为0.4877(所有数据)。

在结构中看到一些高强度q峰，这似乎对应于高度无序的溶剂分子(可能是乙酸乙酯)，为了简化结构模型，在精修过程中使用了溶剂掩膜。此外，观察到不对称单元中的两个API分子之一是无序的。

单晶X射线衍射：

在开放条件下使用帕拉通油将合适品质的单晶安装在HAMPTON CryoLoop上。在Bruker AXS SMART APEX II CCD衍射仪上在室温(～296K)收集数据。用SAINT v7.68A(Bruker,2009)进行数据整合和归约，并通过Bruker软件套件中的SADABS-2008/1(Bruker,2008)进行吸收校正。将结构用SHELXS-97(Sheldrick 2008)使用内在相位或直接方法解析，并使用SHELXTL中的SHELXL-97(版本2014/7；Sheldrick 2014)程序精修。OLEX2用于结构解决方案、精修、可视化以及CIF和图表准备。MERCURY用于分析分子间相互作用。所有的氢原子都是几何固定的并且各向同性精修的。

Claims

1.一种式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物：

或其盐，其中：

并且

R₄为-P(O)(OH)₂；并且

每个R_x独立地为氢或-CH₃。

2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中：

R₃为-CH₂P(O)(OH)₂、-CH₂OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂OP(O)(OH)₂或

并且

R₄为-P(O)(OH)₂。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，具有式(I)的结构。

4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或其盐，具有式(II)的结构。

5.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或其盐，具有式(III)的结构。

6.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或其盐，具有式(IV)的结构。

7.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物是：(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸哌啶-2-基甲酯(1)；(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸(1-(((膦酰基氧基)甲氧基)羰基)哌啶-2-基)甲酯(2)；(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸吡咯烷-2-基甲酯(3)；(S)-5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸(1-(((膦酰基氧基)甲氧基)羰基)吡咯烷-2-基)甲酯(4)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1-(甲基甘氨酰基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺二三氟乙酸盐(5)；5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸1-((1-氨基环丙烷-1-羰基)氧基)乙酯二三氟乙酸盐(6-7)；1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-1-((膦酰基氧基)甲基)哌啶-1-鎓三氟乙酸盐(8)；6-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-1-((膦酰基氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-1-鎓三氟乙酸盐(9)；4-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁基二氢磷酸酯(10)；S-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)-L-半胱氨酸(11)；1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-1-(((甲基(3-(((甲基甘氨酰基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)哌啶-1-鎓二三氟乙酸盐(12)；6-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-1-(((甲基(3-(((甲基甘氨酰基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-1-鎓三三氟乙酸盐(13)；1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-1-(1-((甲基(3-(((甲基甘氨酰基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)氧基)乙基)哌啶-1-鎓二三氟乙酸盐(14)；5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸((1-氨基环丙烷-1-羰基)氧基)甲酯三氟乙酸盐(15)；5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸(膦酰基氧基)甲酯(16)；5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)膦酸(17)；(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)膦酸酯(18)；(2-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸(膦酰基氧基)甲酯(19)；1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-1-(((甲基(2-(膦酰基氧基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)哌啶-1-鎓三氟乙酸盐(20)；6-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-1-(((甲基(2-(膦酰基氧基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-1-鎓三氟乙酸盐(21)；5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸((3-甲氧基-4-(膦酰基氧基)苯甲酰基)氧基)甲酯(22)；1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-1-(((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)哌啶-1-鎓三氟乙酸盐(23)；5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸乙酯(24)；或2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1-(羟基甲基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(25)。

8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。

9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐，用于治疗自身免疫性疾病或慢性炎症性疾病的疗法。

10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述自身免疫性疾病或慢性炎症性疾病选自系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)和舍格伦综合征。