CN116023321A - Sting抑制剂前药及其医药用途 - Google Patents

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CN116023321A CN202211741685.6A CN202211741685A CN116023321A CN 116023321 A CN116023321 A CN 116023321A CN 202211741685 A CN202211741685 A CN 202211741685A CN 116023321 A CN116023321 A CN 116023321A
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孙宏斌
刘浩浩
隋齐邦
韩曦
马广财
孙健康
路雨菲
张佳倩
刘鑫
杨建新
盛莉鑫
顾宇浩
戴量
冯志奇
李佳鑫
冯瑾
袁浩亮
温小安
胡凯文
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Abstract

本发明公开了STING抑制剂前药及其医药用途，该STING抑制剂前药如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其在体内外可顺利地代谢转化为相应的STING抑制剂原药式II化合物，且大大改善了口服生物利用度等药代动力学性质。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用于制备预防或治疗STING介导的疾病的药物。

Description

STING抑制剂前药及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一类STING抑制剂的前药及其制备方法、医药用途和药物组合物。
背景技术
STING(也被称为TMEM173,MITA,ERIS或MPYS)信号通路在介导胞浆内DNA引发的固有免疫反应中发挥重要作用，而异常活化的STING信号通路可导致自身免疫疾病和炎症疾病的发生和发展(Nature Immunology,2017,18(7):716-724)。与STING信号通路异常激活相关的疾病包括：AGS综合症(Am J Med Genet A,2015,167A(2):296-312)、系统性红斑狼疮(Nat Rev Rheumatol,2018,14(4):214-228)、SAVI(STING-associatedvasculopathywith onset in infancy)疾病(N Engl J Med,2014,371(6):507-518)、皮肤癌(NatCommun,2014,5:5166)、肿瘤转移(Nature,2018,553(7689):467-472)、早衰症(Nature,2017,550(7676):402-406)、脓毒症(Shock,2017,47(5):621-631)、急性胰腺炎(Gastroenterology,2018,154(6):1822-1835)、帕金森疾病(Nature,2018,561(7722):258-262)、非酒精性脂肪肝及肝纤维化(Gastroenterology,2018,155(6):1971-1984)、慢性肾炎及肾纤维化(Cell Metabolism,2019,DOI:10.1016/j.cmet.2019.08.003)、渐冻症(Cell,2020,183,636-649)、银屑病(Bri J Pharmacol,2021,178,4907-4922)和缺血性再灌注损伤(NatureMedicine,2017,23(12):1481-1487)等，而抑制STING信号通路的激活可能会改善上述疾病的症状。总之，STING抑制剂具有广泛的临床应用前景。
目前，文献报道的STING抑制剂屈指可数，且尚无任何化合物进入临床研究阶段。H-151是一个STING棕榈酰化抑制剂(Nature 2018,559,269-273；EP3556362)，其可显著改善渐冻症的症状(Cell,2020,183,636-649)。H-151在银屑病模型上也具有显著疗效(Bri JPharmacol,2021,178,4907-4922)。然而，H-151的水溶性极差，半衰期很短，大鼠口服生物利用度只有0.6％(Bri J Pharmacol,2021,178,4907-4922)，这严重限制了其临床应用。IFM Due公司发展了一系列H-151的衍生物(WO2021138434),但其药代动力学性质(尤其是口服生物利用度)尚不明确。总之，研制新型的STING小分子抑制剂具有迫切的临床需求。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种STING抑制剂的前药，本发明的STING抑制剂的前药化合物或其药学上可接受的盐可大大改善药物的口服生物利用度等药代动力学性质，因而可用于制备预防或治疗STING介导的疾病的药物。
本发明还提供所述STING抑制剂的前药的制备方法和用途及药物组合物。
此外，本发明还提供了一系列新型STING抑制剂，其具有显著的STING信号通路抑制活性。
技术方案：为了实现上述目的，本发明提供如下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004029852640000011
R1和R2各自独立地选自：H、卤素、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的C1-6烷基、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的C3-8环烷基、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的苯基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C1-4烷氧基、-S(O)1-2(C1-4烷基)、-OH、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH、任选地被1～2个独立选择的Rb取代的-(C0-3烷基)-C3-6环烷基、-(C0-3烷基)-5～10元杂芳基或-(C0-3烷基)-5～10元杂环基，其中，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基的1～3个环原子各自独立地选自：N、NH、NRc、O或S，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基任选地被1～4个独立选择的Rb取代；
X选自：CH或N；
Y和Z各自独立地选自：CH、CR3或N；
R3选自：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-S(O)1-2(C1-4烷基)或CN；
R4选自：H、卤素或任选地被1～2个独立选择的Rd取代的C2-3烷氧基；
Q选自：O、炔基、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、S、3～12元杂环烷基、C1-4烷氧基、NRe、羰基、乙烯基或一个键，其中，所述3～12元杂环烷基的1～2个环原子各自独立地选自：N或NRc；
W选自：-(C1-3烷基)-5～10元杂芳基、-(C1-3烷基)-6～10元环芳基、-C1-4烷基、5～12元杂环芳基、6～10元环芳基、-O-6～10元环芳基、-S-6～10元环芳基、3～12元杂环烷基、-3～12元杂环烷基-(C1-4烷基)、-(C2-3烷基)-(NRe)-(C2-3烷基)、-(C2-3烷基)-O-(C2-3烷基)或一个键，其中，所述3～12元杂环烷基的1～2个环原子各自独立地选自：N或NRc，且当Q和W同时都不是一个键时，它们直接相连的两个原子是不同类型的原子；
R5选自：H、卤素、CN、OH、NO2、任选地被1～4个独立选择的Ra取代的C1-10烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷氧基、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH、-S(O)1-2(C1-4烷基)、任选地被1～4个独立选择的Ra取代的C3-12环烷基、任选地被1～4个独立选择的Ra取代的C3-12环烷烯基、任选地被1～3个独立选择的Ra取代的3-12元杂环烷基、任选地被1～3个独立选择的Ra取代的3-12元杂环烯基、任选地被1～3个独立选择的Ra取代的5-12元杂环芳基或任选地被1～4个独立选择的Ra取代的6-10元环芳基；
P选自如下任一基团：
Figure BDA0004029852640000031
R6和R6’各自独立地选自：H或C1-2烷基；
R7和R7’各自独立地选自：H或任选地被1～3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；
R8和R8’各自独立地选自：H或任选地被1～3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基，或者，R8和R8’与它们所连接的N原子一起形成一个任选地被1～3个独立选择的Ra取代的含氮杂环；
R9选自：H、C1-6烷基、苯基或苄基；
T选自：-CH2NR8R8’、-OP(O)(OR9)2、-CH2OP(O)(OR9)2、-C(O)OH、-CH2CH2OP(O)(OR9)2、-CH2C(O)OH、-C(O)OR10、-CH2C(O)OR10、-CH2OC(O)R10或-CH2CH2OC(O)R10；
L1选自：任选地被1～3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基或烯基；
L2选自：-OP(O)(OR9)2、-C(O)OH、-C(O)OR10或-OC(O)R10；
L3选自：一个键或C1-4烷基；
R10选自：任选地被1～3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；
R11、R11’、R12和R12’各自独立地选自：H或C1-2烷基；
Ra和Rb各自独立地选自：H、卤素、CN、OH、羟甲基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH或-S(O)1-2(C1-4烷基)；
Rc选自：H、C1-6烷基或C1-6环烷基；
Rd选自：NH2、OH、羧基、羧酸酯基、甲磺酰基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、取代的哌啶-1-基、哌嗪-1-基、取代的哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、三甲基铵基、二乙醇胺基、含氮芳杂环基、磷酰胺基或C1-C3烷氧基；
Re选自：H、C1-6烷基或C1-6环烷基；
n选自：0或1。
在某些优选的实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐：
R1和R2各自独立地选自：H、卤素、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的C1-6烷基、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的C3-8环烷基、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的苯基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C1-4烷氧基、-S(O)1-2(C1-4烷基)、-OH、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH、任选地被1～2个独立选择的Rb取代的-(C0-3烷基)-C3-6环烷基、-(C0-3烷基)-5～10元杂芳基或-(C0-3烷基)-5～10元杂环基，其中，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基的1～3个环原子各自独立地选自：N、NH、NRc、O或S，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基任选地被1～4个独立选择的Rb取代；
X选自：CH；
Y和Z各自独立地选自：CH、CR3或N；
R3选自：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-S(O)1-2(C1-4烷基)或CN；
R4选自：H、卤素或任选地被1～2个独立选择的Rd取代的C2-3烷氧基；
Q选自：O、炔基、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、S、3～12元杂环烷基、C1-4烷氧基、NRe、羰基、乙烯基或一个键，其中，所述3～12元杂环烷基的1～2个环原子各自独立地选自：N或NRc；
W选自：-(C1-3烷基)-5～10元杂芳基、-(C1-3烷基)-6～10元环芳基、-C1-4烷基、5～12元杂环芳基、6～10元环芳基、-O-6～10元环芳基、-S-6～10元环芳基、3～12元杂环烷基、-3～12元杂环烷基-(C1-4烷基)、-(C2-3烷基)-(NRe)-(C2-3烷基)、-(C2-3烷基)-O-(C2-3烷基)或一个键，其中，所述3～12元杂环烷基的1～2个环原子各自独立地选自：N或NRc，且当Q和W同时都不是一个键时，它们直接相连的两个原子是不同类型的原子；
R5选自：H、卤素、CN、OH、NO2、任选地被1～4个独立选择的Ra取代的C1-10烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷氧基、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH、-S(O)1-2(C1-4烷基)、任选地被1～4个独立选择的Ra取代的C3-12环烷基、任选地被1～4个独立选择的Ra取代的C3-12环烷烯基、任选地被1～3个独立选择的Ra取代的3-12元杂环烷基、任选地被1～3个独立选择的Ra取代的3-12元杂环烯基、任选地被1～3个独立选择的Ra取代的5-12元杂环芳基或任选地被1～4个独立选择的Ra取代的6-10元环芳基；
P选自如下任一基团：
Figure BDA0004029852640000051
其中，
R6和R6’各自独立地选自：H或C1-2烷基；
R7和R7’各自独立地选自：H或任选地被1～3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；
R8和R8’各自独立地选自：H或任选地被1～3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基，或者，R8和R8’与它们所连接的N原子一起形成一个任选地被1～3个独立选择的Ra取代的含氮杂环；
R9选自：H、C1-6烷基、苯基或苄基；
T选自：-CH2NR8R8’、-OP(O)(OR9)2、-CH2OP(O)(OR9)2、-C(O)OH、-CH2CH2OP(O)(OR9)2、-CH2C(O)OH、-C(O)OR10、-CH2C(O)OR10、-CH2OC(O)R10或-CH2CH2OC(O)R10；
L1选自：任选地被1～3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基或烯基；
L2选自：-OP(O)(OR9)2、-C(O)OH、-C(O)OR10或-OC(O)R10；
L3选自：一个键；
R10选自：任选地被1～3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；
R11、R11’、R12和R12’各自独立地选自：H或C1-2烷基；
Ra和Rb各自独立地选自：H、卤素、CN、OH、羟甲基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH或-S(O)1-2(C1-4烷基)；
Rc选自：H、C1-6烷基或C1-6环烷基；
Rd选自：NH2、OH、羧基、羧酸酯基、甲磺酰基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、取代的哌啶-1-基、哌嗪-1-基、取代的哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、三甲基铵基、二乙醇胺基、含氮芳杂环基、磷酰胺基或C1-C3烷氧基；
Re选自：H、C1-6烷基或C1-6环烷基；
n选自：0。
在某些最优选的实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐选自如下表1任意一种：
表1、STING抑制剂前药的结构与命名
Figure BDA0004029852640000061
Figure BDA0004029852640000071
Figure BDA0004029852640000081
Figure BDA0004029852640000091
Figure BDA0004029852640000101
Figure BDA0004029852640000111
Figure BDA0004029852640000121
Figure BDA0004029852640000131
Figure BDA0004029852640000141
Figure BDA0004029852640000151
Figure BDA0004029852640000161
Figure BDA0004029852640000171
Figure BDA0004029852640000181
Figure BDA0004029852640000191
Figure BDA0004029852640000201
Figure BDA0004029852640000211
Figure BDA0004029852640000221
Figure BDA0004029852640000231
Figure BDA0004029852640000241
Figure BDA0004029852640000251
Figure BDA0004029852640000261
Figure BDA0004029852640000271
Figure BDA0004029852640000281
Figure BDA0004029852640000291
Figure BDA0004029852640000301
本发明的化合物可作为药用盐使用。该盐可为下列酸中的至少一种的酸盐：半乳糖二酸、D-葡糖醛酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖，乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、3-羟基萘-2-甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二氯乙酸、乙烷磺酸。另一方面，所述的盐也可以是本发明的化合物与金属(包括钠、钾、钙等)离子或药学上可接受的胺(包括乙二胺、氨丁三醇等)、铵离子或胆碱形成的盐。
本发明的化合物也可作为溶剂化物使用。
本发明包括本发明化合物的各种氘代形式。与碳原子相连的每个可用氢原子可以独立的被氘原子取代。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐的制备可参照实施例中描述的方法或经过改进的方法来制备。
在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其合成路线如下所示：
合成路线(一)：
Figure BDA0004029852640000311
在上述合成路线中，X、Y、Z、Q、W、R1、R2、R4、R5、R6、R6’、R8和R8’的定义与所述式I化合物中的定义一致，具体包括以下步骤：
(1)化合物M-1与三氟乙酸酐反应得到化合物M-2；
(2)化合物M-2在碱的作用下反应，再酸化得到化合物M-3；
(3)化合物M-3与叠氮化试剂反应，得到化合物M-4；
(4)化合物M-4在碱的作用下与化合物M-5反应，得到化合物M-6；
(5)化合物M-6在加热下与化合物M-7反应，得到化合物M-8；
(6)化合物M-8与NaI或KI反应，得到化合物M-9；
(7)化合物M-9在碱的作用下与对醛基苯甲酸反应，得到化合物M-10；
(8)化合物M-10与M-11进行还原胺化反应，得到化合物I-A。
合成路线(二)：
Figure BDA0004029852640000321
在上述合成路线中，X、Y、Z、Q、W、R1、R2、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’的定义与所述式I化合物中的定义一致。
合成路线(三)：
Figure BDA0004029852640000322
在上述合成路线中，X、Y、Z、Q、W、R1、R2、R4、R5、R7、R7’、R8和R8’的定义与所述式I化合物中的定义一致，具体包括以下步骤：
(1)化合物M-4在碱的作用下与2-(氯甲基)苯甲酰氯(M-14)反应，得到化合物M-15；
(2)化合物M-15在加热下与化合物M-7反应，得到化合物M-16；
(3)化合物M-16与NaI或KI反应，得到化合物M-17；
(4)当R8和R8’都不是H原子时，且化合物M-12中不含有NH基团，化合物M-17在碱的作用下与M-12反应得到化合物I-D；
(5)当R8和R8’至少有一个是H原子或M-12中含有NH基团时，M-12的N原子上需要保护基，在N-保护的M-12与M-17反应后，所得产物经脱除N-保护基即得到化合物I-D。
合成路线(四)：
Figure BDA0004029852640000331
X、Y、Z、Q、W、R1、R2、R4和R5的定义与所述式I化合物中的定义一致。
合成路线(五)：
Figure BDA0004029852640000332
在上述合成路线中，X、Y、Z、Q、W、R1、R2、R4、R5、R6和R6’的定义与所述式I化合物中的定义一致，具体包括以下步骤：
(1)化合物M-1与三氟乙酸酐反应得到化合物M-2；
(2)化合物M-2在碱的作用下反应，再酸化得到化合物M-3；
(3)化合物M-3与叠氮化试剂反应，得到化合物M-4；
(4)化合物M-4在碱的作用下与化合物M-5反应，得到化合物M-6；
(5)化合物M-6在加热下与化合物M-7反应，得到化合物M-8。
合成路线(六)：
Figure BDA0004029852640000333
在上述合成路线中，X、Y、Z、Q、W、R1、R2、R4和R5的定义与所述式I化合物中的定义一致，具体包括以下步骤：
(1)化合物M-4在碱的作用下与2-(氯甲基)苯甲酰氯(M-14)反应，得到化合物M-15；
(2)化合物M-15在加热下与化合物M-7反应，得到化合物M-16。
本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐作为STING抑制剂的用途，其在体内可以代谢转化为如下式II所示的具有STING抑制活性的化合物：
Figure BDA0004029852640000341
其中，X、Y、Z、Q、W、R1、R2、R4和R5的定义与所述式I化合物中的定义一致。
本发明提供式II所示的STING抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，其由式I所述化合物或其药学上可接受的盐作为STING抑制剂前药在体内可以代谢转化形成，其结构如下所示：
Figure BDA0004029852640000342
其中，X、Y、Z、Q、W、R1、R2、R4和R5的定义与所述式I化合物中的定义一致。
此外，本发明还提供一系列STING抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，其为新型脲类化合物或其药学上可接受的盐，其选自如下表2所示的任意一种：
表2、新型脲类化合物的结构与命名
Figure BDA0004029852640000343
Figure BDA0004029852640000351
Figure BDA0004029852640000361
Figure BDA0004029852640000371
。
本发明提供了式I、式II、表1和表2所示的任一化合物或其药学上可接受的盐作为STING抑制剂的用途。
本发明提供了式I、式II、表1和表2所示的任一化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗STING介导的疾病的药物中的用途。
其中，所述STING介导的疾病包括感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病、器官纤维化疾病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病、中枢神经系统疾病、癌症或者癌前期综合征。
其中，所述感染性疾病，包括但不限于结核分枝杆菌感染、衣原体感染、疱疹病毒(单纯疱疹病毒)感染、腺病毒感染、乙肝病毒感染、正粘病毒感染和冠状病毒感染等。
其中，所述炎性疾病，包括但不限于肌肉骨骼肌炎症(手、腕、肘、肩、颈、膝盖、踝和脚关节炎症，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性和慢性感染性关节炎等)，眼部炎症(角膜炎、巩膜炎、结膜炎等)，消化系统炎症(结肠炎、肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、胆囊炎、胰腺炎、胃炎、肠炎、炎症性肠病、直肠炎)，神经系统炎症(脑膜炎、神经性肌强直、多发性硬化、CNS血管炎)，脉管系统或者淋巴系统炎症(血管炎、淋巴管炎、静脉炎)，生殖系统炎症(宫颈炎、子宫内膜炎、附睾炎、睾丸炎、尿道炎)，呼吸系统炎症(肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、特发性肺纤维化、囊性纤维化肺病)，其他炎性病症包括阑尾炎、心肌炎、腮腺炎、牙龈炎、前列腺炎、腹膜炎、胸膜炎、血管炎、静脉炎、皮肤炎或浮肿等。
其中，所述自身免疫性疾病，包括但不限于溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、家族性冻疮狼疮、查加斯病、类风湿关节炎、银屑病、多发性硬化症、硬皮症、白塞氏病、婴儿期发病的STING相关血管炎(SAVI)、Aicardi-Goutières综合征或伴有脑蛋白营养不良的视网膜血管病变(RCVL)等。
其中，所述代谢性疾病，包括但不限于非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝病、胰岛素抵抗、代谢综合征、糖尿病及其并发症、高血脂症、肥胖症、高尿酸血症、痛风或骨质疏松等。
其中，所述呼吸系统疾病，包括但不限于咳嗽、哮喘、气管炎、支气管炎、肺炎、呼吸窘迫综合征、肺气肿、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、囊性纤维化肺病或鼻炎等。
其中，所述器官纤维化疾病，包括但不限于肝纤维化、肝硬化、肺纤维化或肾纤维化等。
其中，所述心脑血管疾病，包括但不限于高血压、动脉粥样硬化、外周血管病、冠心病、心绞痛、缺血、心脏缺血、中风、心肌梗死、心肌病、心力衰竭、伤害性再灌注、血管成形术之后的再狭窄、缺血性脑病、脑卒中、出血性脑病、脑溢血、脑水肿、或脑梗死等。
其中，所述中枢神经系统疾病，包括但不限于帕金森症、阿尔茨海默症、α-共核蛋白病、抑郁症、肌萎缩侧索硬化症(渐冻症)、纤维肌痛综合症、神经痛、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕病、亨廷顿舞蹈病和威尔逊病等。
其中，所述癌症，包括但不限于肺、骨、胰腺、肝、肾、头、子宫、卵巢、胃、结肠、食道、小肠、内分泌系统、前列腺、膀胱、宫颈、阴道的癌症。例如肝癌、肾癌、宫颈癌、肺癌、皮肤癌、子宫癌、腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌、食管癌、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤。
本发明的式I、式II、表1和表2所示的任一化合物或其药学上可接受的盐可用于制备免疫佐剂药物。
本发明的式I、式II、表1和表2所示的任一化合物或其药学上可接受的盐可以用于预防或治疗具有炎性组分的T细胞介导的超敏反应，包括荨麻疹、皮肤过敏、过敏性鼻炎、接触性皮炎和呼吸道过敏等。
本发明的化合物可单独使用或可与其他治疗剂组合使用。作为免疫调节剂，本发明的化合物可用于单一治疗或者与其他治疗剂组合使用以治疗STING介导的疾病。
本发明提供了一种预防或治疗STING介导的疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的式I、式II、表1和表2所示的任一化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体。可任意混合的载体根据剂型、给药形式等可以改变。载体的例子包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、香味剂、着色剂或甜味剂等。所述药物组合物可以是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂等制剂学上常规的制剂形式。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)文献报道的STING抑制剂H-151虽然具有一定的STING抑制活性，但H-151的大鼠口服生物利用度只有0.6％(Bri J Pharmacol,2021,178,4907-4922)，其药代动力学性质极差可能是由于该化合物的代谢稳定性(H-151对人肝微粒体的半衰期T1/2＝12.69min)和水溶性很差。本发明人惊喜地发现，通过对式II所示的STING抑制剂化合物进行前药设计，所获得的式I化合物或其药学上可接受的盐在体内外可顺利地代谢转化为相应的STING抑制剂原药(式II化合物)，且大大改善了药物的口服生物利用度和半衰期等药代动力学性质，进而显著改善了其成药性。本发明的式I化合物STING抑制剂前药可以直接作为STING抑制剂进行应用，在体内发挥作用，或者制备预防或治疗STING介导的疾病的药物。
(2)本发明的式I化合物结构简单，合成路线设计巧妙，原料便宜易得，合成工艺安全、环保，易于规模化生产。
(3)与STING抑制剂H-151相比，本发明的式II代表的新型脲类化合物(表2所示)具有显著改善的STING抑制活性和药代动力学性质。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中,以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明,并不是用来限制本发明的范围。在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售获得。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用(Bruker)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)或氘代丙酮(Acetone-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
柱层析一般使用青岛海洋化工厂分厂硅胶200-300目硅胶为载体。
本发明的已知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法合成，或可购买于乐研、毕得医药、阿拉丁、安耐吉等公司。
实施例1
((4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯(化合物I-1)
Figure BDA0004029852640000391
中间体A-1的合成
将5-F吲哚(10 g，74 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰(DMF)(140 mL)中，于冰浴条件下缓慢加入三氟乙酸酐(TFAA)(62 g，296 mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入500mL水，析出粉红色固体，抽滤，干燥，得中间体A-1的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体A-2的合成
将全部中间体A-1的粗品溶于20％NaOH(120 mL)溶液中，100℃搅拌2.5小时。反应结束后，抽滤除去不溶性杂质，于冰浴条件下向滤液中加入6 N HCl溶液，调节pH至2-3，析出大量黄色固体，抽滤，干燥，得中间体A-2(黄色固体，12.5 g)。
中间体A-3的合成
将中间体A-2溶于二氯甲烷(DCM)(120 mL)，加入三乙胺(TEA)(18 mL，132 mmol)，室温搅拌15分钟，加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(16g,59.4mmoL)，反应过夜。反应结束后，加入1N HCl溶液200mL，二氯甲烷(100mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mLx 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)纯化，得中间体A-3(灰色固体，7.1g)。
中间体A-4的合成
将全部中间体A-3(1g，5.68mmol)溶于四氢呋喃(THF)(25mL)，加入三乙胺(TEA)(860mg，8.52mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(14mg，0.11mmol)，于冰浴条件下滴加氯甲酸氯甲酯(879mg，6.82mmol)，反应30分钟。反应结束后，加入25mL水稀释，二氯甲烷(15mL x1)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝12：1)纯化，得中间体A-4(白色固体，1.12g)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.19(dd,J＝9.1,4.6Hz,1H),7.82(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.40(td,J＝9.3,2.6Hz,1H),6.23(s,2H).ESI-MS:m/z 319.3[M+Na]+.
中间体A-5的合成
将中间体A-4(546mg，1.84mmol)溶于甲苯(PhMe)(3mL)，移入油浴中，100℃条件下反应3小时后冷却至室温，加入对三氟甲基苯胺(296mg，1.84mmol)，反应过夜，析出白色固体，减压蒸除溶剂。向残余物加入石油醚(5mL)，室温搅拌2小时，抽滤，得到中间体A-5(白色固体，550mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),9.14(s,1H),8.15(dd,1H),7.98(s,1H),7.69(q,J＝8.7Hz,4H),7.49(dd,J＝9.0Hz,1H),7.34(td,J＝7.9Hz,1H),6.21(s,2H).ESI-MS:m/z 452.0[M+Na]+.
中间体A-6的合成
将中间体A-5(300mg，0.7mmol)溶于丙酮(acetone)(3mL)，加入碘化钠(419mg，2.8mmol)，将体系移入油浴中，65℃条件下反应2小时，反应结束后，加入5mL水稀释，乙酸乙酯(10mL x 1)萃取，用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体A-6的残余物，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体A-7的合成
将含有中间体A-6的上步反应后处理得到的全部残余物溶于二氯甲烷(DCM)(10mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(361mg，2.8mmol)和对醛基苯甲酸(156mg，1.05mmol)。将体系移入油浴，在60℃条件下反应8小时。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂。残余物加水(15mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 1)萃取，饱和食盐水(15mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂。向残余物加入乙酸乙酯(3mL)，室温搅拌2小时，抽滤，得到中间体A-7(淡黄色固体，220mg)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.18(s,1H),9.11(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,2H),8.19–8.11(m,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,2H),7.98(s,1H),7.68(dd,J＝19.2,8.8Hz,4H),7.46(dd,J＝8.8Hz,1H),7.31(td,J＝8.1Hz,1H),6.30(s,2H).ESI-MS:m/z 582.1[M+K]+.
化合物I-1的合成
将中间体A-7(220mg，0.4mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(7mL)，加入二甲胺(360mg，4mmol)和催化量醋酸(1滴)，室温搅拌15分钟后，将体系移入冰浴中，分批次加入三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(424mg，2mmol)，反应过夜。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂。残余物加水(15mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 1)萃取，饱和食盐水(15mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝80：1)纯化，得到化合物I-1(淡黄色固体，110mg)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),9.16(s,1H),8.13(s,1H),8.05–7.94(m,3H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(d,J＝8.7Hz,2H),7.55–7.42(m,3H),7.31(t,J＝9.0Hz,1H),6.26(s,2H),3.51(s,2H),2.17(s,6H).ESI-MS:m/z 573.2[M+H]+.
实施例2
((4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-2)
Figure BDA0004029852640000411
将实施例1中的化合物I-1(150 mg，0.26 mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(4M)(3mL)中，室温搅拌15分钟，析出黄褐色固体，抽滤，干燥，得到化合物I-2(白色固体，140 mg)：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.95(s,1H),9.83(s,1H),8.13(d,J＝8.1 Hz,3H),7.95(s,1H),7.77–7.58(m,7H),7.30(t,J＝8.0 Hz,1H),6.29(s,2H),4.37(s,2H),2.71(s,6H).ESI-MS:m/z 573.2[M-HCl+H]+.
实施例3
((4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯(化合物I-3)
Figure BDA0004029852640000412
参照实施例1的方法，将三氟甲基苯胺替换成三氟甲硫基苯胺，制得化合物I-3：1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),9.21(s,1H),8.14(s,1H),8.02(d,J＝8.1 Hz,2H),7.96(s,1H),7.72–7.57(m,4H),7.50(d,J＝8.3 Hz,3H),7.31(t,J＝9.2 Hz,1H),6.26(s,2H),3.58(s,2H),2.22(s,6H).ESI-MS:m/z 605.2[M+H]+.
实施例4
((4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-4)
Figure BDA0004029852640000413
参照实施例3的方法，将化合物I-3成盐制得化合物I-4：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),10.00(s,1H),9.84(s,1H),8.13(d,J＝7.9 Hz,3H),7.94(s,1H),7.71(d,J＝8.1 Hz,3H),7.64(s,4H),7.30(t,1H),6.28(s,2H),4.37(s,2H),2.71(s,6H).ESI-MS:m/z 605.2[M-HCl+H]+.
实施例5
((4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯二盐酸盐(化合物I-15)
Figure BDA0004029852640000414
参照实施例1的方法，将二甲胺替换成1-Boc-哌嗪，并在还原胺化反应后，所得产物在盐酸乙酸乙酯溶液中脱除Boc保护基，得到化合物I-15：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.96(s,1H),9.12(s,2H),8.09(d,J＝8.0 Hz,3H),7.94(s,1H),7.84–7.54(m,7H),7.31(t,J＝8.4 Hz,1H),6.29(s,2H),4.22(s,2H),3.37–3.21(m,4H),3.20–2.84(m,4H).ESI-MS:m/z 614.2[M-HCl+H]+.
实施例6
(甘氨酰氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-16)
Figure BDA0004029852640000421
中间体A-8的合成
参照实施例1的方法，将对醛基苯甲酸替换成N-Boc-甘氨酸，制得中间体A-8(橙色固体，128 mg)。
化合物I-16的合成
将中间体A-8(50 mg，0.088 mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液中(2 mL)，室温搅拌15分钟后，析出褐色固体，抽滤，干燥，向干燥后产物中加入乙醚(5 mL)，室温搅拌过夜，抽滤，得到化合物I-16(粉色固体，37 mg)：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),10.07(s,1H),8.34(s,3H),8.12(s,1H),7.93(s,1H),7.78(d,J＝9.0 Hz,1H),7.75–7.58(m,4H),7.31(t,1H),6.12(s,2H),4.00(s,2H).ESI-MS:m/z 469.1[M-HCl+H]+.
实施例7
(丙氨酰氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-17)
Figure BDA0004029852640000422
参照实施例6的方法，将N-Boc-甘氨酸替换成N-Boc-DL-丙氨酸，制得化合物I-17：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.98(s,1H),8.41(s,3H),8.11(s,1H),7.94(s,1H),7.76(d,J＝6.9 Hz,1H),7.68(q,J＝9.1 Hz,4H),7.32(t,1H),6.17–6.09(m,2H),4.41–4.11(m,1H),1.43(d,J＝7.1 Hz,3H).ESI-MS:m/z 505.1[M-HCl+Na]+.
实施例8
(2-(哌嗪-1-基)乙酰氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-18)
Figure BDA0004029852640000431
参照实施例6的方法，将N-Boc-甘氨酸替换成4-Boc-1-哌嗪乙酸，制得化合物I-18：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),10.35(s,1H),9.66(brs,2H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.88(d,J＝8.8 Hz,1H),7.68(q,J＝8.7 Hz,4H),7.31(t,J＝8.1 Hz,1H),6.05(s,2H),4.72(s,2H),4.25–3.93(m,4H),3.75–3.64(m,4H).ESI-MS:m/z 560.2[M-HCl+Na]+.
实施例9
((2-氨基-2-甲基丙基)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-19)
Figure BDA0004029852640000432
参照实施例6的方法，将N-Boc-甘氨酸替换成N-Boc-2-甲基丙氨酸，制得化合物I-19：1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),10.03(s,1H),8.60(s,3H),8.11(s,1H),7.94(s,1H),7.78(d,J＝8.9 Hz,1H),7.68(q,J＝9.0 Hz,4H),7.32(t,J＝9.2 Hz,1H),6.15(s,2H),1.51(s,6H).ESI-MS:m/z 497.1[M-HCl+H]+.
实施例10
((甲基甘氨酰)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-21)
Figure BDA0004029852640000433
参照实施例6的方法，将N-Boc-甘氨酸替换成N-Boc-肌氨酸，制得化合物I-21：1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),10.08(s,1H),9.09(s,2H),8.11(s,1H),7.94(s,1H),7.79(dd,J＝8.9,2.3 Hz,1H),7.68(q,J＝9.1 Hz,4H),7.31(td,J＝9.1,2.4 Hz,1H),6.13(s,2H),4.15(s,2H),2.60(s,3H).ESI-MS:m/z 483.1[M-HCl+H]+.
实施例11
((3-氨基丙基)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-26)
Figure BDA0004029852640000434
参照实施例6的方法，将N-Boc-甘氨酸替换成N-Boc-β-丙氨酸，制得化合物I-26：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.98(s,1H),8.11(s,1H),7.99–7.60(m,9H),7.31(t,J＝8.4 Hz,1H),6.04(s,2H),3.07(s,2H),2.81(t,J＝6.7 Hz,2H).ESI-MS:m/z483.1[M-HCl+H]+.
实施例12
2-(5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-29)
Figure BDA0004029852640000441
中间体A-9的合成
将中间体A-3(1.05 g，6 mmol)溶于四氢呋喃(THF)(15 mL)，加入三乙胺(TEA)(909mg，9 mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(73 mg，0.1 mmol)，于冰浴条件下滴加2-(氯甲基)苯甲酰氯(1.36 mg，7.2 mmol)，反应30分钟。反应结束后，减压蒸除溶剂，加入25mL水稀释，乙酸乙酯(15 mL x 1)萃取，有机相用饱和食盐水(20 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，向残余物加入石油醚(3 mL)，室温搅拌2小时，抽滤，得到中间体A-9(白色固体，1.55 g)：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.36(dd,J＝9.1,4.7 Hz,1H),7.86(dd,J＝9.0,2.5 Hz,1H),7.80–7.69(m,4H),7.61(td,J＝7.2 Hz,1H),7.42(td,J＝9.2,2.5 Hz,1H),4.88(s,2H).ESI-MS:m/z 379.0[M+Na]+.
中间体A-10的合成
将中间体A-9(1.55 g，4.4 mmol)溶于甲苯(PhMe)(10 mL)，移入油浴中，100℃条件下反应3小时后冷却至室温，加入对三氟甲基苯胺(701 mg，4.4 mmol)，反应过夜，析出白色固体，减压蒸除溶剂。向残余物加入石油醚(10 mL)，室温搅拌2小时，抽滤，得到中间体A-10(白色固体，2.4 g)。ESI-MS:m/z 512.1[M+Na]+.
中间体A-11的合成
将中间体A-10(245 mg，0.5 mmol)溶于丙酮(acetone)(6 mL)，加入碘化钠(300mg，2mmol)，将体系移入油浴中，65℃条件下反应2小时，反应结束后，加入5 mL水稀释，乙酸乙酯(10 mL x 1)萃取，用饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体A-11的残余物，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体A-12的合成
将上述步骤获得的中间体A-11溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3 mL)，加入碳酸铯(163mg，0.5 mmol)和N-Boc-甘氨酸(87.5 mg，0.5 mmol)，常温反应。反应结束后，加水(15mL)稀释，乙酸乙酯(20 mL x 1)萃取，饱和食盐水(15 mL x 3)洗涤，减压蒸除溶剂。向残余物加入石油醚(3 mL)，室温搅拌2小时，抽滤，得到中间体A-12(粉色固体，144mg)。
化合物I-29的合成
将中间体A-12(120 mg，0.19 mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液中(2 mL)，室温搅拌15分钟后，析出褐色固体，抽滤，干燥，向干燥后的产物中加入乙醚(5 mL)，室温搅拌过夜，抽滤，得到化合物I-29(白色固体，61 mg)：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),10.06(s,1H),8.33(s,1H),8.15(s,3H),7.81(d,J＝9.0 Hz,1H),7.74–7.56(m,8H),7.46(s,1H),7.33(t,J＝8.3 Hz,1H),5.32(s,2H),3.58(s,2H).ESI-MS:m/z 551.1[M-HCl+Na]+.
实施例13
2-(5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基二甲基甘氨酸酯(化合物I-27)
Figure BDA0004029852640000451
参照实施12的方法，将N-Boc-甘氨酸替换成二甲基甘氨酸，制得化合物I-27：1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),10.31(s,1H),8.31(s,1H),8.03(d,J＝7.5 Hz,1H),7.88–7.54(m,8H),7.13(s,1H),6.52(s,1H),5.96(s,1H),4.89(s,1H),3.83(d,J＝27.7Hz,2H),3.44(s,3H),3.04(s,3H).ESI-MS:m/z 579.2[M-HCl+Na]+.
实施例14
2-(5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基二甲基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-28)
Figure BDA0004029852640000452
将参照实施例13制得的化合物I-27在盐酸乙酸乙酯溶液中成盐，制得化合物I-28：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ13.98(s,1H),10.32(s,1H),10.16(s,1H),8.43(s,1H),7.92–7.73(m,5H),7.71–7.56(m,4H),7.37(d,J＝17.1 Hz,2H),4.89(s,2H),4.33(s,2H),3.13(s,6H).ESI-MS:m/z 579.2[M-HCl+Na]+.
实施例15
2-(5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基丙氨酸酯盐酸盐(化合物I-38)
Figure BDA0004029852640000461
参照实施例12的方法，将N-Boc-甘氨酸替换成N-Boc-DL-丙氨酸，制得化合物I-38：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),10.05(s,1H),8.34(s,1H),8.22(s,3H),7.81(d,J＝10.6 Hz,1H),7.71(d,J＝6.4 Hz,3H),7.68–7.58(m,5H),7.48(s,1H),7.33(t,J＝9.5 Hz,1H),5.32(dd,J＝37.2,12.6 Hz,2H),3.85(q,J＝7.2 Hz,1H),1.03(d,J＝7.1 Hz,3H).ESI-MS:m/z 543.2[M-HCl+H]+.
实施例16
2-(5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基2-氨基-2-甲基丙酸酯盐酸盐(化合物I-39)
Figure BDA0004029852640000462
参照实施例12的方法，将N-Boc-甘氨酸替换成N--2-甲基丙氨酸，制得化合物I-39：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.97(s,1H),8.36(s,4H),7.79(d,J＝8.9 Hz,1H),7.72(d,J＝5.9 Hz,3H),7.62(s,5H),7.49(s,1H),7.34(t,J＝9.1 Hz,1H),5.33(s,2H),1.14(s,6H).ESI-MS:m/z 557.2[M-HCl+H]+.
实施例17
(膦酰氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯(化合物I-51)
Figure BDA0004029852640000463
化合物I-54的合成
将实施例1制得的A-6(0.26 g,0.5 mmol)与磷酸二叔丁酯钾盐(0.25 g,1 mmol)置于反应瓶中，加入DMF(5 mL),加热至60 ℃搅拌2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水(50 mL)，乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20 mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得到化合物I-54(米黄色粉末，0.182 g)：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),9.12(s,1H),8.15(s,1H),8.01(s,1H),7.68(q,J＝8.6 Hz,4H),7.47(d,J＝8.7 Hz,1H),7.36–7.27(m,1H),5.83(d,J＝14.7 Hz,2H),1.39(s,18H).ESI-MS:m/z 626.2[M+Na]+.
化合物I-51的合成
将化合物I-54(0.134 g,0.22 mmol)溶解于二氯甲烷(2 mL)中，将反应瓶放置在冰水浴中搅拌15分钟，缓慢滴加三氟乙酸(0.068 g,0.6 mmol)，撤去冰浴，恢复至室温并搅拌过夜。随着反应的进行，会有大量的白色絮状物产生。反应结束后，将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得到化合物I-51(米黄色粉末，0.047 g)：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),9.37(s,1H),8.09(dd,J＝9.3,4.5 Hz,1H),7.95(s,1H),7.74(d,J＝8.5 Hz,2H),7.62(d,J＝8.6 Hz,2H),7.52(d,J＝8.9 Hz,1H),7.21(t,J＝9.3 Hz,1H),5.80(d,J＝14.6Hz,2H).ESI-MS:m/z 490.0[M-H]-.
实施例18
((二乙氧基磷酰基)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯(化合物I-52)
Figure BDA0004029852640000471
参照实施例17中化合物I-54的合成方法，将磷酸二叔丁酯钾盐替换成磷酸二乙酯钾盐，制得化合物I-52：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),9.14(s,1H),8.16(dd,J＝9.1,4.5 Hz,1H),8.00(d,J＝1.5 Hz,1H),7.72(d,J＝8.6 Hz,2H),7.66(d,J＝8.8 Hz,2H),7.49(dd,J＝9.0,2.5 Hz,1H),7.33(td,J＝9.2,2.5 Hz,1H),5.90(d,J＝14.5 Hz,2H),4.15–4.01(m,4H),1.21(tt,J＝7.0,1.2 Hz,6H).ESI-MS:m/z 548.1[M+H]+.
实施例19
((二苄氧基磷酰基)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯(化合物I-53)
Figure BDA0004029852640000472
参照实施例17中化合物I-54的合成方法，将磷酸二叔丁酯钾盐替换成磷酸二苄酯银盐，制得化合物I-53：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),9.13(s,1H),8.11(s,1H),7.98(s,1H),7.73(d,J＝8.6 Hz,2H),7.66(d,J＝8.7 Hz,2H),7.47(dd,J＝9.1,2.5 Hz,1H),7.29(m,11H),5.93(d,J＝14.6 Hz,2H),5.10(d,J＝8.0 Hz,4H).ESI-MS:m/z 672.1[M+H]+.
实施例20
((4-((膦酰氧基)甲基)苯甲酰基)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯(化合物I-55)
Figure BDA0004029852640000473
Figure BDA0004029852640000481
中间体B-1的合成
将对氯甲基苯甲酸(0.34g,2mmol)溶于无水乙醇(10mL)，加入对甲苯磺酸一水合物(0.076g,0.4mmol)，加热回流10小时。待大部分原料转变为产物，冷却，减压蒸除乙醇，残留物溶解于乙酸乙酯(20mL)，有机相依次用1M氢氧化钠水溶液(10mL x 2)、饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到中间体B-1，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体B-2的合成
将中间体B-1(0.23g,1.1mmol)和碘化钠(0.52g,3.3mmol)溶解于无水丙酮(5mL)，避光，回流并搅拌2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水(30mL)，乙酸乙酯(20mLx 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得到中间体B-2(白色粉末，0.26g)。
中间体B-3的合成
将中间体B-2(2.43g,8.4mmol)与磷酸二叔丁酯钾盐(3.1g,12.6mmol)置于反应瓶中，加入DMF(40mL)，加热至60℃搅拌2小时。反应结束后，冷却，加入水(400mL)，乙酸乙酯(80mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到中间体B-3(无色油状液体)，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体B-4的合成
将中间体B-3(0.744g,2mmol)和氢氧化锂一水合物(0.168g,4mmol)置于反应瓶中，加入水(5mL)和四氢呋喃(5mL)，室温搅拌并过夜。反应结束后，加入水(10 0mL)，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)纯化，得到中间体B-4(白色粉末，0.434g)。
化合物I-56的合成
将中间体A-6(0.052g,0.1mmol)、中间体B-4(0.052g,0.15mmol)和无水碳酸钾(0.028g,0.2mmol)置于反应瓶中，加入DMF(1mL)，室温搅拌过夜。反应结束后，用乙酸乙酯(10mL)稀释反应液，依次用水(10mL x 2)、饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)纯化，所得固体加入无水乙醚(5mL)打浆30分钟，过滤，滤饼无水乙醚冲洗，得到化合物I-56(白色粉末，0.034 g)：1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),9.12(s,1H),8.14(s,1H),8.06(d,J＝8.0 Hz,2H),7.97(s,1H),7.71(d,J＝8.7 Hz,2H),7.64(d,J＝8.7 Hz,2H),7.56(d,J＝8.1 Hz,2H),7.47(dd,J＝8.9,2.6 Hz,1H),7.36–7.25(m,1H),6.27(s,2H),5.02(d,J＝7.8 Hz,2H),1.40(s,18H).ESI-MS:m/z 760.2[M+Na]+.
化合物I-55的合成
将化合物I-56(0.148 g,0.2 mmol)溶解于二氯甲烷(2 mL)，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(0.068 g,0.6 mmol)，撤去冰浴，恢复至室温搅拌过夜。随着反应的进行，会有大量的白色絮状物产生。反应结束后，将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得到化合物I-55(米白色粉末，0.038 g)：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),9.16(s,1H),8.14(s,1H),8.05(d,J＝8.1 Hz,2H),7.97(s,1H),7.71(d,J＝8.7 Hz,2H),7.64(d,J＝8.7 Hz,2H),7.55(d,J＝8.1 Hz,2H),7.48(dd,J＝9.0,2.6 Hz,1H),7.31(td,J＝9.2,2.6 Hz,1H),6.27(s,2H),4.99(d,J＝7.5 Hz,2H).ESI-MS:m/z 624.1[M-H]-.
实施例21
2-(5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基磷酸二氢酯(化合物I-40)
Figure BDA0004029852640000491
化合物I-50的合成
将实施例12制得的中间体A-11(0.255 g,0.44 mmol)与磷酸二叔丁酯钾盐(0.163g,0.66 mmol)加入装有磁力搅拌子的反应瓶，加入DMF(5 mL)并室温搅拌15分钟至充分溶解；将反应瓶移至预先加热的60 ℃油浴中，搅拌2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水(50 mL)，乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(20 mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)纯化，所得固体再加入无水乙醚(5 mL)并打浆30分钟，过滤，滤饼无水乙醚冲洗，得到化合物I-50(淡黄色粉末，0.034 g)：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),9.10(s,1H),8.35(s,1H),7.73–7.46(m,10H),7.37–7.27(m,1H),4.99(d,J＝6.4 Hz,2H),1.23(s,18H).ESI-MS:m/z 686.2[M+Na]+.
化合物I-40的合成
将化合物I-50(0.07 g,0.1 mmol)溶解于二氯甲烷(1 mL)中，将反应瓶放置在冰水浴中搅拌15分钟，缓慢滴加三氟乙酸(0.023 g,0.2 mmol)，撤去冰水浴，恢复至室温搅拌过夜。随着反应的进行，会有大量的白色絮状物产生。反应结束后，将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得到化合物I-40(米白色粉末，0.037 g)：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),9.10(s,1H),8.33(s,1H),7.74–7.45(m,10H),7.37–7.27(m,1H),4.97(d,J＝6.8 Hz,2H).ESI-MS:m/z 550.1[M-H]-.
实施例22
2-(氨基)乙基4-(5,6-二氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁酸酯盐酸盐(化合物I-63)
Figure BDA0004029852640000501
中间体C-1的合成
将5,6-二氟吲哚(1g,6.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)，在冰浴条件下逐滴加入三氟醋酸酐(TFAA)(5.46g,26mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加水(50mL)淬灭三氟醋酸酐，有紫色固体析出，室温搅拌1小时。抽滤，干燥，得中间体C-1的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体C-2的合成
将全部的中间体C-1的粗品溶于20％NaOH溶液中，在100℃条件下反应4小时。反应结束后，抽滤除去不溶性杂质，滤液加6N HCl溶液调pH至4，有粉红色固体析出，抽滤，干燥，得中间体C-2(粉红色固体，1.28g)。
中间体C-3的合成
将中间体C-2溶于二氯甲烷(DCM)(20mL)，加入三乙胺(TEA)(1.79mL，13mmol)，室温搅拌15分钟，加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(1.25mL,5.85mmoL)，反应过夜。反应结束后，加入1N HCl溶液15mL，二氯甲烷(20mL x 2)萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)纯化，得中间体C-3(灰白色固体，780mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.25(s,1H),7.88(dd,J＝11.0,8.1Hz,1H),7.56(dd,J＝10.7,7.0Hz,1H).ESI-MS:m/z 245.0[M+Na]+.
中间体C-4的合成
将中间体C-3(451mg，2.34mmol)溶于甲苯(Tol)(10mL)，移入油浴中，100℃条件下反应3小时。反应结束后冷却至室温，得中间体C-4的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体C-5的合成
向全部中间体C-4粗品的甲苯溶液(9mL)中加入对三氟甲基苯胺(293μL，2.34mmol)，室温反应过夜，析出白色固体，抽滤，得到中间体C-5(白色固体，536 mg)：1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.00(s,1H),8.59(s,1H),7.69(d,J＝8.6 Hz,2H),7.62(d,J＝8.7 Hz,2H),7.58(d,J＝2.5 Hz,1H),7.36(dd,J＝8.9,4.5 Hz,1H),7.24(dd,J＝9.9,2.5 Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.6 Hz,1H).ESI-MS:m/z 378.1[M+Na]+.
中间体C-6的合成
将中间体C-5(300 mg，0.85 mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)(11 mg，0.085 mmol)混于二氯甲烷(DCM)(5 mL)中，分批加入丁二酸酐(135 mg，1.35 mmol)，缓慢加入三乙胺(TEA)(385μL，2.68 mmol)，将混合物在氩气氛围下回流12个小时。反应结束后，减压蒸除溶剂。加入1N HCl溶液(15 mL)，乙酸乙酯(15 mL x 2)萃取。有机相用饱和NH4Cl水溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯/冰醋酸＝100/100/1)纯化，得中间体C-6的粗品。向粗品中加入乙醚，室温搅拌2小时，抽滤，得中间体C-6(白色固体，292 mg)：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),9.19(d,J＝12.7Hz,2H),8.32(dd,J＝11.6,7.2 Hz,1H),8.08(s,1H),7.78–7.60(m,5H),3.23(t,J＝6.0Hz,2H),2.66(t,J＝6.0 Hz,2H).ESI-MS:m/z 478.1[M+Na]+.
中间体C-7的合成
将中间体C-6(100 mg，0.23 mmol)溶于无水DMF(2.3 mL)中，向体系中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(133 mg，0.35 mmol)、N-Boc乙醇胺(370 mg，2.3 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(121μL，0.58 mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，将反应液到入水(23 mL)中，EA萃取(20 mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20：1)纯化，得中间体C-7的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-63的合成
将全部C-7的粗品溶于EA(0.5 mL)，缓慢加入盐酸乙酸乙酯溶液(4 M)(1 mL)，室温搅拌1小时。反应结束后，抽滤，向滤饼中加入甲醇(1 mL)，室温搅拌2小时，抽滤，得到化合物I-63(白色固体，24 mg)：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),10.10(s,1H),8.36–8.24(m,1H),8.08–7.90(m,5H),7.75–7.62(m,4H),4.25(s,2H),3.58(s,1H),3.10(s,2H),2.83(d,J＝15.2 Hz,3H).ESI-MS:m/z 521.1[M-HCl+Na]+.
实施例23
2-(二甲氨基)乙基-5-(5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-59)
Figure BDA0004029852640000511
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-59：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.01(d,J＝9.3 Hz,2H),9.84(s,1H),8.39(dd,J＝9.0,4.7 Hz,1H),8.02(s,1H),7.68(dd,J＝16.8,8.7 Hz,5H),7.25(t,J＝9.2 Hz,1H),4.41–4.31(m,2H),3.42–3.35(m,2H),3.09(t,J＝7.0 Hz,2H),2.79(d,J＝7.4 Hz,6H),2.56(d,J＝7.4 Hz,2H),2.06–1.92(m,2H).ESI-MS:m/z 545.2[M-HCl+Na]+.
实施例24
2-(二甲氨基)乙基-5-(3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-57)
Figure BDA0004029852640000521
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成吲哚，对三氟甲基苯胺替换成4-乙基苯胺，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-57：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.54(s,1H),9.33(s,1H),8.39(d,J＝7.6 Hz,1H),7.94(s,1H),7.85(d,J＝7.1 Hz,1H),7.46–7.31(m,4H),7.13(d,J＝8.2 Hz,2H),4.42–4.34(m,2H),3.39(s,2H),3.08(t,J＝7.0 Hz,2H),2.81(s,6H),2.56(d,J＝6.1 Hz,4H),2.05–1.92(m,2H),1.17(t,J＝7.6 Hz,3H).ESI-MS:m/z 487.2[M-HCl+Na]+.
实施例25
2-(二甲氨基)乙基-4-(5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁酸酯盐酸盐(化合物I-58)
Figure BDA0004029852640000522
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-58：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.98(d,J＝14.8Hz,2H),9.85(s,1H),8.35(dd,J＝9.0,4.7 Hz,1H),8.07(s,1H),7.69(dd,J＝18.8,8.8 Hz,5H),7.26(t,J＝9.1 Hz,1H),4.42–4.36(m,2H),3.42–3.33(m,4H),2.81(s,8H).ESI-MS:m/z 531.2[M-HCl+Na]+.
实施例26
2-(二甲氨基)乙基-5-(5，6-二氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-60)
Figure BDA0004029852640000523
参照实施例22的方法，将丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-60：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.95(s,1H),9.82(s,1H),8.33(dd,J＝11.7,7.1 Hz,1H),8.04–7.88(m,2H),7.68(q,J＝8.8 Hz,4H),4.40–4.33(m,2H),3.43–3.36(m,2H),3.10(t,J＝7.0 Hz,2H),2.81(s,6H),2.56(d,J＝7.2Hz,2H),2.05–1.91(m,2H).ESI-MS:m/z 563.2[M-HCl+Na]+.
实施例27
2-(二甲氨基)乙基-4-(5，6-二氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁酸酯盐酸盐(化合物I-61)
Figure BDA0004029852640000524
参照实施例22的方法，将N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-61：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.96(s,1H),9.87(s,1H),8.30(dd,J＝11.7,7.2 Hz,1H),8.06(s,1H),8.02–7.91(m,1H),7.69(q,J＝8.9 Hz,4H),4.44–4.36(m,2H),3.38(dd,J＝11.5,6.2 Hz,4H),2.82(s,8H).ESI-MS:m/z 549.2[M-HCl+Na]+.
实施例28
2-(吗啉)乙基-5-(5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-62)
Figure BDA0004029852640000531
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成4-(2-羟乙基吗啉)，制得化合物I-62：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.95(d,J＝9.6 Hz,2H),8.40(dd,J＝8.9,4.7 Hz,1H),8.03(s,1H),7.69(q,J＝8.8 Hz,5H),7.26(t,J＝8.1 Hz,1H),4.42(s,2H),3.96(d,J＝12.1 Hz,2H),3.74(t,J＝11.9 Hz,2H),3.45(s,4H),3.11(dd,J＝17.1,9.9 Hz,4H),2.56(t,J＝7.4 Hz,2H),1.99(t,J＝7.1 Hz,2H).ESI-MS:m/z 587.2[M-HCl+Na]+.
实施例29
2-(吗啉)乙基-4-(5,6-二氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁酸酯盐酸盐(化合物I-64)
Figure BDA0004029852640000532
参照实施例22的方法，将N-Boc乙醇胺替换成4-(2-羟乙基吗啉)，制得化合物I-64：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),10.06(s,1H),9.86(s,1H),8.30(dd,J＝11.7,7.3 Hz,1H),8.06(s,1H),7.92(dd,J＝10.4,7.9 Hz,1H),7.68(q,J＝8.9 Hz,4H),4.43(s,2H),3.94(d,J＝12.0 Hz,2H),3.73(t,J＝11.9 Hz,2H),3.47(s,6H),3.17(s,2H),2.81(t,J＝6.2Hz,2H).ESI-MS:m/z 591.2[M-HCl+Na]+.
实施例30
2-(5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸(化合物I-65)
Figure BDA0004029852640000533
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，丁二酸酐替换成邻苯二甲酸酐，制得化合物I-65：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),9.19(s,1H),9.08(s,1H),8.53(s,1H),8.11(d,J＝7.2 Hz,1H),7.79(dd,J＝12.8,7.3 Hz,2H),7.72–7.53(m,5H),7.47(d,J＝8.6 Hz,1H),7.32(s,2H).ESI-MS:m/z 508.1[M+Na]+.
实施例31
2-(3-(3-(4-乙基苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物I-66)
Figure BDA0004029852640000541
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，丁二酸酐替换成邻苯二甲酸酐，对三氟甲基苯胺替换成4-乙基苯胺，制得化合物I-66：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),8.95(s,1H),8.51(s,2H),8.10(d,J＝7.3 Hz,1H),7.79(dd,J＝13.9,7.5Hz,2H),7.67(d,J＝7.4 Hz,1H),7.44(d,J＝9.0 Hz,1H),7.19(dd,J＝65.7,8.0 Hz,6H),2.54(s,2H),1.14(t,J＝7.5 Hz,3H).ESI-MS:m/z 468.1[M+Na]+.
实施例32
2-(2-(3-(3-(4-乙基苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酸(化合物I-67)
Figure BDA0004029852640000542
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，丁二酸酐替换成高酞酸酐，对三氟甲基苯胺替换成4-乙基苯胺，制得化合物I-67：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),9.03(s,1H),8.68(s,1H),8.32(dd,J＝9.1,4.7 Hz,1H),8.20(s,1H),8.00(d,J＝7.5 Hz,1H),7.58(d,J＝7.4 Hz,1H),7.44(t,J＝7.6 Hz,5H),7.23(t,J＝9.0 Hz,1H),7.14(d,J＝8.3 Hz,2H),4.73(s,2H),2.62–2.53(m,2H),1.17(t,J＝7.6 Hz,3H).ESI-MS:m/z 482.2[M+Na]+.
实施例33
2-(2-(5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酸(化合物I-68)
Figure BDA0004029852640000543
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，丁二酸酐替换成高酞酸酐，制得化合物I-68：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),9.22(s,2H),8.32(dd,J＝9.1,4.5 Hz,1H),8.24(s,1H),8.00(d,J＝7.6 Hz,1H),7.74(d,J＝8.5 Hz,2H),7.62(dd,J＝23.5,7.8 Hz,3H),7.47(d,J＝6.7 Hz,3H),7.24(t,J＝9.0 Hz,1H),4.74(s,2H).ESI-MS:m/z 522.1[M+Na]+.
实施例34
1-(甘氨酰氧基)乙基5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-69)
Figure BDA0004029852640000551
中间体A-13的合成
将中间体A-3(1 g，5.7 mmol)溶于四氢呋喃(THF)(25 mL)，加入三乙胺(TEA)(864mg，8.55 mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(21 mg，0.17 mmol)，于冰浴条件下滴加1-氯乙基氯甲酸酯(978 mg，6.8 mmol)，反应30分钟。反应结束后，加入25 mL水稀释，二氯甲烷(15mL x 1)萃取，有机相用饱和食盐水(20 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。向残余物加入乙酸乙酯(5 mL)，室温搅拌2小时，抽滤，得中间体A-13(白色固体，1.2 g)。
中间体A-14的合成
将中间体A-13(600 mg，2 mmol)溶于甲苯(Tol)(5 mL)，移入油浴中，100℃条件下反应3小时后冷却至室温，加入对三氟甲基苯胺(322 mg，2 mmol)，反应过夜，析出白色固体，减压蒸除溶剂。向残余物加入石油醚(5 mL)，室温搅拌2小时，抽滤，得到中间体A-14(白色固体，828 mg)：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),9.19(s,1H),8.15(d,J＝4.2 Hz,1H),7.97(s,1H),7.69(q,J＝8.8 Hz,4H),7.50(dd,J＝8.9,2.4 Hz,1H),7.39–7.28(m,1H),6.86(q,J＝5.6 Hz,1H),1.98(d,J＝5.7 Hz,3H).
中间体A-15的合成
将中间体A-14(200mg，0.45 mmol)溶于丙酮(acetone)(3 mL)，加入碘化钠(270mg，1.8 mmol)，将体系移入油浴中，65℃条件下反应2小时，反应结束后，加入5 mL水稀释，乙酸乙酯(10 mL x 1)萃取，用饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体A-15的残余物，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体A-16的合成
将含有中间体A-15的上步反应后处理得到的全部残余物溶于二氯甲烷(DCM)(10mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(232 mg，1.8 mmol)和N-Boc-甘氨酸(95 mg，0.54 mmol)。将体系移入油浴，在60℃条件下反应7小时。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂。残余物加水(15 mL)稀释，乙酸乙酯(20 mL x 1)萃取，饱和食盐水(15 mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)纯化，得中间体A-16(淡黄色固体，71 mg)。
化合物I-69的合成
将中间体A-16(50 mg，0.088 mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(4M)中(2 mL)，室温搅拌15分钟后，析出淡黄色固体，抽滤，干燥，向干燥后产物中加入乙醚(5 mL)，室温搅拌过夜，抽滤，得到化合物I-69(白色固体，34 mg)：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),10.05(s,1H),8.30(s,3H),8.12(s,1H),7.93(s,1H),7.82–7.74(m,1H),7.68(q,J＝9.1Hz,4H),7.31(td,J＝9.1 Hz,1H),7.18–7.10(m,1H),3.98(q,J＝17.6 Hz,2H),1.71(d,J＝5.3 Hz,3H).ESI-MS:m/z 483.1[M-HCl+H]+.
实施例35
1-((3-氨基丙基)氧基)乙基5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-70)
Figure BDA0004029852640000561
参照实施例34的方法，将N-Boc-甘氨酸替换成N-Boc-β丙氨酸，制得化合物I-70：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),10.00(s,1H),8.10(s,1H),7.96–7.61(m,9H),7.36–7.23(m,1H),7.13–6.96(m,1H),3.06(t,J＝6.8 Hz,2H),2.79(t,J＝6.7 Hz,2H),1.68(d,J＝5.3 Hz,3H).ESI-MS:m/z 497.1[M-HCl+H]+.
实施例36
2-(5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甲基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-71)
Figure BDA0004029852640000562
参照实施例12的方法，将N-Boc-甘氨酸替换成N-Boc-肌氨酸，制得化合物I-71：1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),10.06(s,1H),8.90(s,2H),8.43–8.29(m,1H),7.81(d,J＝7.0 Hz,1H),7.77–7.58(m,8H),7.45(s,1H),7.33(td,J＝9.3 Hz,1H),5.34(s,2H),3.78(s,2H),2.45(s,3H).ESI-MS:m/z 543.2[M-HCl+H]+.
实施例37
2-(5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基氮杂环丁烷-2-羧酸酯盐酸盐(化合物I-72)
Figure BDA0004029852640000563
参照实施例12的方法，将N-Boc-甘氨酸替换成1-叔丁氧羰基-L-氮杂环丁烷-2-甲酸，制得化合物I-72：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),10.00(s,1H),9.03(s,2H),8.33(s,1H),7.80(dd,J＝8.5 Hz,1H),7.75–7.67(m,3H),7.67–7.57(m,5H),7.46(s,1H),7.33(ddd,J＝8.9 Hz,1H),5.40(d,J＝12.6 Hz,1H),5.29(d,J＝12.8 Hz,1H),4.91(t,J＝9.0Hz,1H),3.83(m,J＝17.8,8.6 Hz,1H),3.60(m,J＝16.6,9.5 Hz,1H),2.36–2.23(m,2H).ESI-MS:m/z 555.2[M-HCl+H]+.
实施例38
((二甲基甘氨酰)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-73)
Figure BDA0004029852640000571
参照实施例6的方法，将N-Boc-甘氨酸替换成N,N-二甲基甘氨酸，制得化合物I-73：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),10.16(s,1H),8.18–8.07(m,1H),8.00(s,1H),7.83(dd,J＝8.9,2.4 Hz,1H),7.71(d,J＝8.9 Hz,2H),7.66(d,J＝8.9 Hz,2H),7.32(ddd,J＝9.1 Hz,1H),5.76(s,2H),4.53(s,2H),3.37(s,6H).ESI-MS:m/z 497.2[M-HCl+H]+.
实施例39
2-(5,6-二氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-76)
Figure BDA0004029852640000572
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-76：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.99(s,1H),8.40–8.26(m,1H),8.21–7.99(m,4H),7.77–7.67(m,3H),7.68–7.55(m,5H),7.43(s,1H),5.33(s,2H),3.57(s,2H).ESI-MS:m/z 559.1[M-HCl+Na]+.
实施例40
2-(5,6-二氟-3-(3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-77)
Figure BDA0004029852640000573
参照实施例39的方法，将对三氟甲基苯胺替换成对三氟甲硫基苯胺，制得化合物I-77：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),9.93(s,1H),8.38–8.26(m,1H),8.14(s,3H),8.08–7.99(m,1H),7.76–7.67(m,3H),7.67–7.54(m,5H),7.43(s,1H),5.33(s,2H),3.58(s,2H).ESI-MS:m/z 601.1[M-HCl+Na]+.
实施例41
((4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰)氧基)甲基3-(3-(4-环戊基苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-羧酸酯(化合物I-74)
Figure BDA0004029852640000581
参照实施例1的方法，将对三氟甲基苯胺替换成(4-氨基苯基)环戊烷，制得化合物I-74：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.58(s,1H),8.19–8.10(m,1H),8.00(d,J＝8.2 Hz,2H),7.94(s,1H),7.51–7.36(m,5H),7.31(ddd,J＝10.3,8.0 Hz,1H),7.17(d,J＝8.5 Hz,2H),6.26(s,2H),3.47(s,2H),3.01–2.84(m,1H),2.14(s,6H),2.05–1.93(m,2H),1.82–1.72(m,2H),1.71–1.60(m,2H),1.58–1.45(m,2H).HRMS(ESI)calcd.forC32H34FN4O5[M+H]+573.2508,found 573.2503.
实施例42
((4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰)氧基)甲基3-(3-(4-乙基苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-羧酸酯(化合物I-75)
Figure BDA0004029852640000582
参照实施例1的方法，将对三氟甲基苯胺替换成4-乙基苯胺，制得化合物I-75：1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.58(s,1H),8.21–8.10(m,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.94(s,1H),7.51–7.36(m,5H),7.31(ddd,J＝10.3,8.0 Hz,1H),7.14(d,J＝8.4 Hz,2H),6.26(s,2H),3.47(s,2H),2.56(q,J＝15.6,8.1 Hz,2H),1.17(t,J＝7.6 Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C29H30FN4O5[M+H]+533.2195,found 533.2188.
实施例43
((4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰基)氧基)甲基3-(3-(4-乙基苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-6)
Figure BDA0004029852640000583
将实施例42中的化合物I-75(50 mg)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(4M)(3 mL)中，室温搅拌15分钟，析出灰色固体，抽滤，干燥，得到化合物I-6(淡黄色固体，42 mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.77(s,1H),9.26(s,1H),8.13(d,J＝8.1 Hz,3H),7.92(s,1H),7.72(d,J＝8.0 Hz,3H),7.39(d,J＝8.3 Hz,2H),7.30(ddd,J＝10.3,8.1 Hz,1H),7.13(d,J＝8.3 Hz,2H),6.29(s,2H),4.37(s,2H),2.71(s,6H),2.56(q,J＝14.3,6.7 Hz,2H),1.18(t,3H).HRMS(ESI)calcd.for C29H30FN4O5[M-HCl+H]+533.2195,found 533.2190.
实施例44
((4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰基)氧基)甲基3-(3-(4-环戊基苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-12)
Figure BDA0004029852640000584
将实施例41中的化合物I-74(50mg)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(4M)(3mL)中，室温搅拌15分钟，减压蒸除溶剂，向残余物中加入无水乙醚，搅拌2小时，抽滤，干燥，得到化合物I-12(淡黄色固体，50mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),9.71(s,1H),9.21(s,1H),8.13(d,J＝8.3Hz,3H),7.92(s,1H),7.75–7.65(m,3H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(ddd,J＝9.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.28(s,2H),4.37(s,2H),2.98–2.86(m,1H),2.71(s,6H),2.08–1.90(m,2H),1.83–1.70(m,2H),1.69–1.60(m,2H),1.57–1.43(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C32H34FN4O5[M-HCl+H]+573.2508,found 573.2500.
实施例45
((4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰基)氧基)甲基-3-(3-(4-环丙基苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-78)
Figure BDA0004029852640000591
中间体C-8的合成
将环丙基硼酸(142mg，1.65mmol)、1-溴-4-硝基苯(303mg，1.5mmol)、碳酸钾(621mg，4.50mmol)和四三苯基膦钯(87mg，0.07mmol)混于甲苯(8mL)和甲醇(2mL)中，氩气氛围80℃条件下反应8小时。反应结束后，减压除去溶剂，加入15mL水稀释，乙酸乙酯(20mLx 2)萃取，用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到中间体C-8(棕色液体，202mg)。
中间体C-9的合成
将中间体C-8(202mg，1.24mmol)，铁粉(Fe)(243mg，4.34mmol)，氯化铵(100mg，1.86mmol)混于乙醇(6mL)和水(1.5mL)的混合溶液中，80℃反应3小时。反应结束后，抽滤，减压蒸除溶剂，向残余物中加入10mL水稀释，乙酸乙酯(25mL x 2)萃取，用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体C-9(红棕色液体，161mg)，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体C-10的合成
参照实施例1的方法，将三氟甲基苯胺替换成C-9，制得化合物C-10。
化合物I-78的合成
参照实施例2的方法，将化合物C-10制成盐酸盐，得化合物I-78：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.74(s,1H),9.23(s,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,3H),7.92(s,1H),7.76–7.65(m,3H),7.32(dd,J＝22.6,8.8Hz,3H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),6.28(s,2H),4.37(s,2H),2.71(s,6H),1.86(s,1H),0.89(d,J＝6.4Hz,2H),0.61(d,J＝4.0Hz,2H).ESI-MS:m/z 545.2[M-HCl+H]+.
实施例46
(甘氨酰氧基)甲基-5-氟-3-(3-(4-(环丙基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-79)
Figure BDA0004029852640000601
参照实施例6的方法，将对三氟甲基苯胺替换成C-9，制得化合物I-79：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),9.35(s,1H),8.34(s,3H),8.12(s,1H),7.90(s,1H),7.75(d,J＝9.1 Hz,1H),7.33(dd,J＝21.8,8.8 Hz,3H),7.01(d,J＝8.5 Hz,2H),6.12(s,2H),4.00(s,2H),1.87(s,1H),0.90(d,J＝6.7 Hz,2H),0.61(d,J＝3.6 Hz,2H).ESI-MS:m/z 463.2[M-HCl+Na]+.
实施例47
((4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰基)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯(化合物I-86)
Figure BDA0004029852640000602
中间体A-17的合成
将1-氟-4-硝基苯(423 mg，3 mmol)、4-三氟甲基苯酚(535 mg，3.3 mmol)、和碳酸钾(1.37 g，9.9 mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10 mL)混合，100℃条件下反应5小时。反应结束后，加入10 mL水稀释，乙酸乙酯(25 mL)萃取，用饱和食盐水(10 mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体A-17的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体A-18的合成
将全部中间体A-17、10％钯碳(50 mg)与四氢呋喃(THF)(6 mL)和甲醇(6 mL)混合，在氢气氛围下室温搅拌过夜。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到中间体A-18(类白色固体，755 mg)。
化合物I-86的合成
参照实施例1的方法，将对三氟甲基苯胺替换成中间体A-18，制得化合物I-86：1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.77(s,1H),8.14(s,1H),8.06–7.90(m,3H),7.72(d,J＝7.7 Hz,2H),7.58(d,J＝8.5 Hz,2H),7.52–7.43(m,3H),7.38–7.26(m,1H),7.11(d,J＝8.3 Hz,4H),6.27(s,2H),3.47(s,2H),2.15(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC34H29F4N4O6[M+H]+665.2018,found 665.2028.
实施例48
((4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯(化合物I-87)
Figure BDA0004029852640000611
中间体D-1的合成
向4-氟硝基苯(423mg，3mmol)、4-三氟甲硫基苯酚(640mg，3.3mmol)和碳酸钾(1.37g，9.9mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)，100℃条件下反应5小时。反应结束后，加入10mL水稀释，乙酸乙酯(25mL x 3)萃取，用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-1的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体D-2的合成
将全部中间体D-2，10％钯碳(50mg)溶于四氢呋喃(THF)(6mL)和甲醇(6mL)混合溶液中，在氢气氛围下室温搅拌过夜。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得到中间体D-2(黄色油状液体，730mg)。
化合物I-87的合成
参照实施例1的方法，将对三氟甲基苯胺替换成中间体D-2，制得化合物I-87：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),9.05(s,1H),8.15(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.95(s,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.63–7.50(m,5H),7.38–7.26(m,1H),7.09(dd,J＝14.7,8.8Hz,4H),6.27(s,2H),3.78(s,2H),2.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC34H29F4N4O6S[M+H]+697.1738,found 697.1725.
实施例49
2-(5-氯-3-(3-(4-环戊基苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-37)
Figure BDA0004029852640000612
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成(4-氨基苯基)环戊烷，制得化合物I-37：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.36(s,1H),8.31(s,1H),8.18(s,3H),8.06(s,1H),7.78–7.64(m,3H),7.65–7.57(m,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),5.33(s,2H),3.59(s,2H),3.01–2.81(m,1H),2.07–1.90(m,2H),1.81–1.68(m,2H),1.71–1.57(m,2H),1.55–1.40(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C30H29ClN4NaO4[M-HCl+Na]+567.1770,found567.1765.
实施例50
2-(3-(3-(4-乙基苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-88)
Figure BDA0004029852640000621
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成吲哚，对三氟甲基苯胺替换成对乙基苯胺，制得化合物I-88：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),9.45(s,1H),8.37–8.08(m,4H),7.96(d,J＝7.0Hz,1H),7.78–7.56(m,4H),7.51–7.38(m,3H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,2H),5.32(s,2H),3.61(s,2H),2.54(q,2H),1.16(t,3H).HRMS(ESI)calcd.for C27H27N4O4[M-HCl+H]+471.2027,found 471.2015.
实施例51
2-(5,6-二氟-3-(3-(4-环丙基苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基二甲基甘氨酸酯(化合物I-89)
Figure BDA0004029852640000622
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成C-9，制得化合物I-89：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.41(s,1H),8.30(s,1H),8.10(dd,J＝22.8,14.3Hz,4H),7.66(dd,J＝21.3,8.0Hz,4H),7.40(s,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),6.96(d,J＝8.2Hz,2H),5.33(s,2H),3.57(s,2H),1.82(d,J＝5.4Hz,1H),0.88(d,J＝6.9Hz,2H),0.58(d,J＝5.0Hz,2H).ESI-MS:m/z 541.2[M-HCl+Na]+.
实施例52
2-(3-(3-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-80)
Figure BDA0004029852640000623
中间体B-5的合成
将4,4-二氟环己酮(0.134g,1mmol)与对甲苯磺酰肼(0.204g,1.1mmol)溶于二氧六环(4mL)充分搅拌5分钟，放置在预先加热至80℃的油浴中充分搅拌1.5小时；加入对氨基苯硼酸盐酸盐(0.26g,1.5mmol)和碳酸铯(0.49g,1.5mmol)并将加热升至110℃，再继续搅拌8小时。反应结束后，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯(30mL)稀释反应液，依次用水(20mL x 2)、饱和食盐水(20mL x 1)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到的残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到中间体B-5(淡黄色粉末，0.112g)
化合物I-80的合成
参照实施例12的方法，将4-三氟甲基苯胺替换成中间体B-5，制得化合物I-80：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.55(s,1H),8.32(s,1H),8.18(s,3H),7.84(d,J＝7.6Hz,0H),7.75–7.56(m,4H),7.45–7.26(m,4H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),5.31(s,2H),3.57(s,2H),2.60(d,J＝12.0Hz,1H),2.19–1.51(m,8H).ESI-MS:m/z 601.2[M-HCl+Na]+.
实施例53
2-(3-(3-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)脲基)-5,6-二氟-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-81)
Figure BDA0004029852640000631
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，4-三氟甲基苯胺替换成中间体B-5，制得化合物I-81：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.43(s,1H),8.30(s,1H),8.16(s,3H),8.11–8.02(m,1H),7.73–7.59(m,4H),7.40(s,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),5.32(s,2H),3.57(s,2H),2.62(m,1H),2.05(m,3H),1.84(m,3H),1.63(m,2H).ESI-MS:m/z 619.2[M-HCl+Na]+.
实施例54
2-(3-(3-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)脲基)-5-氯-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-82)
Figure BDA0004029852640000632
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换成中间体B-5，制得化合物I-82：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.42(s,1H),8.29(s,1H),8.17(s,3H),8.07(s,1H),7.69(d,J＝12.5Hz,3H),7.61(d,J＝7.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),5.32(s,2H),3.58(s,2H),2.60(m,1H),2.06(m,3H),1.84(m,3H),1.61(m,2H).ESI-MS:m/z 617.2[M-HCl+Na]+.
实施例55
2-(5-氯-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基磷酸二氢酯(化合物I-45)
Figure BDA0004029852640000641
参照实施例21的方法，将中间体A-11中的5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-45：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),9.06(s,1H),8.31(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(d,J＝2.1Hz,1H),7.72–7.46(m,10H),4.97(d,J＝6.8Hz,2H).ESI-MS:m/z 566.1[M-H]-.
实施例56
2-(5-氯-3-(3-(4-(三氟甲硫基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基磷酸二氢酯(化合物I-46)
Figure BDA0004029852640000642
参照实施例21的方法，将中间体A-11中的5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换成4-三氟甲硫基苯胺，制得化合物I-46：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.99(s,1H),8.30(d,J＝8.9Hz,1H),7.81–7.43(m,12H),4.96(d,J＝6.8Hz,2H).ESI-MS:m/z 598.0[M-H]-.
实施例57
2-(5-氯-3-(3-(4-(乙基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基磷酸二氢酯(化合物I-47)
Figure BDA0004029852640000643
参照实施例21的方法，将中间体A-11中的5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换成4-乙基苯胺，制得化合物I-47：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.52(s,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.80–7.37(m,7H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),7.09(d,J＝8.1Hz,2H),4.95(d,J＝6.8Hz,2H),2.54(s,2H),1.14(t,J＝8.4Hz,3H).
实施例58
2-(5-氯-3-(3-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-35)
Figure BDA0004029852640000651
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成对三氟甲硫基苯胺，制得化合物I-35：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.99(s,1H),8.32(s,1H),8.16(s,3H),8.07(s,1H),7.77–7.67(m,3H),7.59(s,5H),7.55–7.42(m,2H),5.33(s,2H),3.58(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C26H20ClF3N4O4S[M-HCl+H]+577.0919,found577.0914.
实施例59
2-(5-氯-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-34)
Figure BDA0004029852640000652
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-34：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),10.02(s,1H),8.30(s,1H),8.21–8.00(m,4H),7.66(dt,J＝20.3,6.1 Hz,8H),7.54–7.41(m,2H),5.32(s,2H),3.57(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C28H24F2N4O4[M-HCl+Na]+567.1017,found567.1012.
实施例60
((4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰基)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯(化合物I-90)
Figure BDA0004029852640000653
中间体C-13的合成
将4-硝基苯酚(695 mg，5 mmol)、碳酸钾(2.76 g，20 mmol)混于N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)中，向体系中加入对三氟甲基溴苄(1.43 g，6 mmol)，室温搅拌4个半小时。反应结束后，将混合物倒入水(150mL)中，乙酸乙酯萃取(75mL x 2)。有机相减压蒸除溶剂，向残余物中加入10mL石油醚，搅拌2小时，抽滤，得中间体C-13(黄白色固体，1.211g)。
中间体C-14的合成
将中间体C-13(2.01g，6.76mmol)、铁粉(1.33g，23.66mmol)和氯化铵(545mg，10.14mmol)混于乙醇(16mL)和水(4mL)的混合溶液中，80℃反应4个半小时。反应结束后，抽滤，减压蒸除溶剂，向残余物中加入20mL水稀释，乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体C-14(橙色固体，1.762g)，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-90的合成
参照实施例1的方法，将对三氟甲基苯胺替换成中间体C-14，制得化合物I-90：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.97(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,3H),7.91(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(dd,J＝22.5,7.7Hz,5H),7.40(d,J＝8.7Hz,2H),7.29(t,J＝8.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.26(s,2H),5.19(s,2H),3.95(s,2H),2.45(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C35H31F4N4O6[M+H]+679.2174,found679.2165.
实施例61
((4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰基)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-7)
Figure BDA0004029852640000661
参照实施例2的方法，由化合物I-87制得化合物I-7：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.79(s,1H),9.44(s,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,3H),7.93(s,1H),7.70(dd,J＝8.3,4.9Hz,5H),7.56(d,J＝8.9Hz,2H),7.30(dd,J＝10.2,8.1Hz,1H),7.08(dd,J＝14.0,8.8Hz,4H),6.28(s,2H),4.36(s,2H),2.70(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C34H29F4N4O6S[M-HCl+H]+697.1738,found 697.1727.
实施例62
((4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰基)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-8)
Figure BDA0004029852640000662
参照实施例2的方法，由化合物I-86制得化合物I-8：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.77(s,1H),9.43(s,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,3H),7.93(s,1H),7.71(d,J＝6.3Hz,5H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(t,J＝9.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,4H),6.28(s,2H),4.36(s,2H),2.70(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C34H29F4N4O6[M-HCl+H]+665.2018,found 665.2012.
实施例63
2-(3-(3-(4-环戊基苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-33)
Figure BDA0004029852640000671
参照实施12的方法，将对三氟甲基苯胺替换成(4-氨基苯基)环戊烷，制得化合物I-33：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.35(s,1H),8.25(d,J＝45.9 Hz,4H),7.83–7.75(m,1H),7.75–7.65(m,3H),7.62(d,J＝7.6 Hz,1H),7.44(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,3H),7.13(d,J＝8.4 Hz,2H),5.33(s,2H),3.59(s,2H),2.90(t,J＝8.0 Hz,1H),1.96(s,2H),1.75(s,2H),1.69–1.58(m,2H),1.48(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C30H30FN4O4[M-HCl+H]+529.2246,found 529.2234.
实施例64
2-(5-氟-3-(3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-30)
Figure BDA0004029852640000672
参照实施12的方法，将对三氟甲基苯胺替换成对三氟甲硫基苯胺，制得化合物I-30：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.99(s,1H),8.32(s,1H),8.16(s,3H),7.79(dd,J＝8.9,2.3 Hz,1H),7.74–7.66(m,3H),7.64–7.55(m,5H),7.45(s,1H),7.33(t,J＝9.2 Hz,1H),5.32(s,2H),3.58(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C26H21F4N4O4S[M-HCl+H]+561.1214,found 561.1211.
实施例65
2-(5-氯-3-(3-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基磷酸二氢酯(化合物I-98)
Figure BDA0004029852640000673
中间体A-19的合成
将4-三氟甲基苯硼酸(570 mg，3 mmol)、对溴苯胺(516 mg，3 mmol)、碳酸钾(1.24g，9 mmol)和四三苯基膦钯(104 mg，0.09 mmol)与甲苯(Tol)(9 mL)和甲醇(3 mL)混合，氩气氛围下80℃反应12小时。反应结束后，加入10 mL水稀释，乙酸乙酯(25 mL x 1)萃取，用饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15：1)纯化，得到中间体A-19(淡黄色固体，273 mg)。
化合物I-98的合成
参照实施例21的方法，将中间体A-11中的5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换成中间体A-19，制得化合物I-98：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.87(s,1H),8.30(d,J＝7.3 Hz,1H),7.92–7.43(m,15H),4.97(d,J＝6.7 Hz,2H).ESI-MS:m/z642.1[M-H]-.
实施例66
2-(5-氯-3-(3-(4'-(三氟甲硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基磷酸二氢酯(化合物I-99)
Figure BDA0004029852640000681
中间体D-3的合成
将对三氟甲硫基苯胺(193 mg，1 mmol)溶于浓盐酸(1 mL)，在冰浴条件下，逐滴滴加亚硝酸钠(104 mg，1.5 mmol)水溶液(1 mL)，反应15分钟后，逐滴滴加溴化亚铜(572mg，4mmol)的浓盐酸溶液(10 mL)，室温搅拌2小时。反应结束后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(30 mL)，乙酸乙酯(15 mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(纯石油醚)纯化，得中间体D-3(无色油状液体，256 mg)。
中间体D-4的合成
将中间体D-3(256 mg，0.75 mmol)溶于甲苯(3 mL)、乙醇(1 mL)和水(0.5 mL)混合溶液中，加入对氨基苯硼酸盐酸盐(156 mg，0.9 mmol)、碳酸钾(207 mmg，1.5 mmol)和四三苯基磷钯(44 mg，0.0375 mmol)，氩气保护，90℃条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加水(15 mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到中间体D-4(黄色固体，200 mg)。
化合物I-99的合成
参照实施例21的方法，将中间体A-11中的5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换成中间体D-4，制得化合物I-99：1H NMR(300 MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),9.00(s,1H),8.27(d,J＝7.7 Hz,1H),7.84–7.38(m,15H),4.96(d,J＝6.3 Hz,2H).ESI-MS:m/z674.1[M-H]-.
实施例67
2-(5,6-二氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基磷酸二氢酯(化合物I-100)
Figure BDA0004029852640000691
参照实施例21的方法，将中间体A-11中的5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-100：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),9.09(s,1H),8.34–8.23(m,1H),7.77–7.54(m,9H),7.46(s,1H),4.97(d,J＝6.8Hz,2H).ESI-MS:m/z 568.1[M-H]-.
实施例68
2-(5-氟-3-(3-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基磷酸二氢酯(化合物I-101)
Figure BDA0004029852640000692
中间体D-5的合成
将对硝基苯酚(695mg，5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)，加入对三氟甲基苄溴(1.43g，6mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，室温搅拌4小时。反应结束后，加入水(30mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-5(黄色固体，1.1g)。
中间体D-6的合成
将中间体D-5(297mg，1mmol)，铁粉(560mg，10mmol)，氯化铵(540mg，10mmol)溶于无水乙醇和(3mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入将体系移入油浴中，在80℃条件下反应3小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，抽滤，滤液减压蒸除溶剂。残余物加水(15mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，饱和食盐水(15mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-6(橙红色固体，235mg)。
化合物I-101的合成
参照实施例21的方法，将中间体A-11中的对三氟甲基苯胺替换成中间体D-6，制得化合物I-101：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.59(s,1H),8.31(s,1H),7.82–7.24(m,13H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),5.17(s,2H),4.94(d,J＝6.7Hz,2H).ESI-MS:m/z 657.1[M-H]-.
实施例69
2-(5-氟-3-(3-(4-(环丙基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基磷酸二氢酯(化合物I-102)
Figure BDA0004029852640000701
参照实施例21的方法，将中间体A-11中的对三氟甲基苯胺替换成中间体C-9，制得化合物I-102：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.87(s,1H),8.27(s,1H),7.79–7.18(m,9H),6.93(d,J＝8.3Hz,2H),4.91(d,J＝6.2Hz,2H),1.84(d,J＝7.8Hz,1H),0.87(ddd,J＝8.1,6.2,4.0Hz,2H),0.57(dt,J＝5.0,2.9Hz,2H).ESI-MS:m/z 523.1[M-H]-.
实施例70
(2-(5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-2-氧乙基)甘氨酸乙酯(化合物I-103)
Figure BDA0004029852640000702
中间体B-6的合成
室温下，将实施例1合成中间体A-3(0.612g,3mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，依序加入三乙胺(0.468g,4.5mmol)和DMAP(0.037g,0.3mmol)，缓慢滴加溴乙酰氯(0.565g,3.6mmol)，搅拌1小时。反应结束后，乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，往残留物加入无水乙醚(5mL)并充分搅拌30分钟，过滤，滤饼无水乙醚洗涤，得中间体B-6(0.404g,白色粉末)。
中间体B-7的合成
将中间体B-6(0.324g,1mmol)溶于甲苯(10mL)，90℃加热并搅拌2小时；冷却至室温，加入对三氟甲基苯胺(0.177g,1.1mmol)。反应结束后，加入正己烷(30mL)搅拌15分钟，过滤，滤饼正己烷洗涤，得中间体B-7(0.427g,棕色粉末)。
化合物I-103的合成
将甘氨酸乙酯盐酸盐(0.139g，1mmol)混悬与DMF(5mL)，加入三乙胺(0.096g,0.95mmol)并搅拌15分钟，加入中间体B-7(0.229g,0.5mmol)搅拌过夜。反应结束后，加入水(50mL),乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到的残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，得到化合物I-103(白色粉末，0.048g)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝2.5 Hz,2H),8.40(dd,J＝9.1,4.6 Hz,1H),8.01(s,1H),7.73(d,J＝8.6 Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.44(dd,J＝9.1,2.5 Hz,1H),7.32–7.22(m,1H),4.19–4.01(m,4H),3.50(s,2H),3.18(d,J＝5.3 Hz,1H),1.20(t,J＝7.1 Hz,3H).ESI-MS:m/z 503.1[M+Na]+.
实施例71
(2-(5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-2-氧乙基)甘氨酸苄酯(化合物I-104)
Figure BDA0004029852640000711
参照实施例70的方法，将甘氨酸乙酯盐酸盐替换成甘氨酸苄酯盐酸盐，得到化合物I-104：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝4.1 Hz,2H),8.40(dd,J＝9.1,4.7 Hz,1H),8.01(s,1H),7.73(d,J＝8.7 Hz,2H),7.66(d,J＝8.7 Hz,2H),7.49–7.23(m,7H),5.15(s,2H),4.11(s,2H),3.58(s,2H),3.17(d,J＝5.2 Hz,1H).ESI-MS:m/z 565.1[M+Na]+.
实施例72
(2-(5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-2-氧乙基)甘氨酸叔丁酯(化合物I-105)
Figure BDA0004029852640000712
参照实施例70的方法，将甘氨酸乙酯盐酸盐替换成甘氨酸叔丁酯盐酸盐，得到化合物I-105：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝3.6 Hz,2H),8.40(dd,J＝9.1,4.7Hz,1H),8.01(s,1H),7.73(d,J＝8.6 Hz,2H),7.66(d,J＝8.8 Hz,2H),7.44(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.27(td,J＝9.2,2.6 Hz,1H),4.06(s,2H),3.38(s,2H),1.43(s,9H).ESI-MS:m/z531.1[M+Na]+.
实施例73
2-(5-氯-3-(3-(4-(乙基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-36)
Figure BDA0004029852640000713
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成对乙基苯胺，制得化合物I-36：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.32(s,1H),8.30(s,1H),8.17(s,3H),8.05(d,J＝1.8 Hz,1H),7.75–7.66(m,3H),7.62(d,J＝7.5 Hz,1H),7.51(d,J＝8.9 Hz,1H),7.43(s,1H),7.33(d,J＝8.4 Hz,2H),7.09(d,J＝8.4 Hz,2H),5.33(s,2H),3.59(s,2H),2.56(d,J＝7.6 Hz,2H),1.15(t,J＝7.6 Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C27H26ClN4O4[M+H]+505.1637,found 505.1632.
实施例74
((4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰基)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-(((4-(三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-9)
Figure BDA0004029852640000721
中间体C-15的合成
将4-硝基苯酚(309mg，2.23mmol)、碳酸钾(1.23g，8.91mmol)混于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中，向体系中加入4-(三氟甲硫基)苯甲基溴(598mg，2.66mmol)，室温搅拌4个小时。反应结束后，将混合物倒入水(70mL)中，乙酸乙酯萃取(35mL x 2)。有机相减压蒸除溶剂，向残余物中加入5mL石油醚，搅拌2小时，抽滤，得中间体C-15(青色固体，720mg)。
中间体C-16的合成
将中间体C-15(720mg，2.19mmol)、铁粉(449mg，8.02mmol)和氯化铵(185mg，3.43mmol)混于乙醇(6mL)和水(1.5mL)的混合溶液中，80℃反应4个半小时。反应结束后，抽滤，减压蒸除溶剂，向残余物中加入15mL水稀释，乙酸乙酯(15mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体C-16(褐色固体，585mg)，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-9的合成
参照实施例1的方法，将三氟甲基苯胺替换成C-16，再参照实施例2的方法制成盐酸盐，制得化合物I-9：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.61(s,1H),9.08(s,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,3H),7.90(s,1H),7.79–7.54(m,7H),7.39(d,J＝8.9Hz,2H),7.29(t,J＝9.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),6.28(s,2H),5.16(s,2H),4.37(s,2H),2.71(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C35H31F4N4O6S[M-HCl+H]+711.1895,found711.1891.
实施例75
((4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰基)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-106)
Figure BDA0004029852640000722
参照实施例2的方法，由化合物I-90制得化合物I-106：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.68(s,1H),9.15(s,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,3H),7.90(s,1H),7.71(dt,J＝10.8,8.1Hz,7H),7.39(d,J＝8.9Hz,2H),7.29(t,J＝9.2Hz,1H),6.97(d,J＝9.0Hz,2H),6.27(s,2H),5.19(s,2H),4.36(s,2H),2.70(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C35H31F4N4O6[M-HCl+H]+679.2174,found679.2163.
实施例76
2-(5-溴-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-83)
Figure BDA0004029852640000731
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-溴吲哚，对三氟甲基苯胺替换成对三氟甲氧基苯胺，制得化合物I-83：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),9.70(s,1H),8.19(s,5H),7.75–7.66(m,3H),7.62(d,J＝6.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.9Hz,2H),7.42(s,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,2H),5.32(s,2H),3.59(s,2H).HRMS(ESI)calcd.forC26H21BrF3N4O5[M-HCl+H]+605.0642,found605.0640.
实施例77
2-(5-溴-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-84)
Figure BDA0004029852640000732
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-溴吲哚，制得化合物I-84：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.98(s,1H),8.20(t,J＝13.7Hz,5H),7.75–7.67(m,3H),7.63(d,J＝6.3Hz,6H),7.43(s,1H),5.32(s,2H),3.58(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C26H21BrClF3N4O4[M-HCl+H]+589.0693,found589.0690.
实施例78
2-(5-氯-6-氟-3-(3-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-85)
Figure BDA0004029852640000733
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成对三氟甲硫基苯胺，制得化合物I-85：1H NMR(300MHz,DMSO-d6))δ10.33(s,1H),9.95(s,1H),8.31–8.10(m,5H),7.72(d,J＝6.1Hz,3H),7.67–7.54(m,5H),7.43(s,1H),5.33(s,2H),3.57(s,2H).HRMS(ESI)calcd.For C26H20ClF4N4O4S[M-HCl+H]+595.0824,found595.0830.
实施例79
2-(二甲氨基)乙基-5-(5-氯-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-91)
Figure BDA0004029852640000741
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-91：1H NMR(300MHz,DMSO-d6))δ9.97(s,1H),9.91(s,1H),9.80(s,1H),8.38(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.96(d,J＝1.7Hz,1H),7.69(q,J＝8.8Hz,4H),7.47–7.40(m,1H),4.41–4.33(m,2H),3.39(s,2H),3.10(t,J＝7.0Hz,2H),2.82(s,6H),2.56(d,J＝7.4Hz,2H),2.05–1.92(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C25H27ClF3N4O4[M-HCl+H]+539.1667,found539.1659.
实施例80
2-(二甲氨基)乙基-5-(5-氯-3-(3-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-93)
Figure BDA0004029852640000742
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，丁二酸酐替换成戊二酸酐，对三氟甲基苯胺替换成B-5，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-93：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.73(s,1H),9.29(s,1H),8.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.96(d,J＝13.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,3H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),4.37(s,2H),3.39(s,2H),3.09(t,J＝6.8Hz,2H),2.81(s,6H),2.66(s,1H),2.56(d,J＝7.4Hz,2H),2.17–1.81(m,8H),1.67(t,J＝13.1Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C30H36ClF2N4O4[M-HCl+H]+589.2388,found589.2378.
实施例81
2-(3-(3-(4-乙基苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-31)
Figure BDA0004029852640000743
参照实施例12的方法，将对三氟甲基苯胺替换成对乙基苯胺，制得化合物I-31：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.40(s,1H),8.34(s,1H),8.17(s,3H),7.81(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.74–7.65(m,3H),7.64–7.56(m,1H),7.43(s,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,3H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),5.32(s,2H),3.59(s,2H),2.61–2.52(m,2H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C27H26FN4O4[M-HCl+H]+489.1933,found 489.1921.
实施例82
2-(3-(3-(4-乙炔基苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-32)
Figure BDA0004029852640000751
参照实施例12的方法，将对三氟甲基苯胺替换成对乙炔基苯胺，制得化合物I-32：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),10.11(s,1H),8.34(s,1H),8.17(s,3H),7.93–7.79(m,3H),7.76–7.67(m,3H),7.66–7.51(m,3H),7.46(s,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),5.33(s,2H),3.58(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C27H24FN4O5[M-HCl+H2O+H]+503.1725,found503.1712.
实施例83
2-(5-氯-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基2-氨基-2-甲基丙酸酯盐酸盐(化合物I-96)
Figure BDA0004029852640000752
参照实施例1和实施例12的方法，将5氟吲哚替换成5氯吲哚，N-Boc-甘氨酸替换成N-叔丁氧羰基-2-甲基丙氨酸，制得化合物I-96：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.97(s,1H),8.38(s,4H),8.05(s,1H),7.72(d,J＝5.4Hz,3H),7.64(d,J＝13.7Hz,5H),7.51(d,J＝12.9Hz,2H),5.33(s,2H),1.14(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC28H25ClF3N4O4[M-HCl+H]+573.1511,found 573.1502.
实施例84
2-(5-氯-3-(3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基2-氨基-2-甲基丙酸酯盐酸盐(化合物I-97)
Figure BDA0004029852640000753
参照实施例12的方法，将5氟吲哚替换成5氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成对三氟甲硫基苯胺，N-Boc-甘氨酸替换成N-叔丁氧羰基-2-甲基丙氨酸，制得化合物I-97：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.91(s,1H),8.38(s,4H),8.04(s,1H),7.72(d,J＝5.5Hz,3H),7.57(ddd,J＝21.8,12.7,3.7Hz,7H),5.33(s,2H),1.14(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C28H25ClF3N4O4S[M-HCl+H]+605.1232,found 605.1229.
实施例85
2-(二甲氨基)乙基-5-(5-氯-3-(3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-92)
Figure BDA0004029852640000761
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成对三氟甲硫基苯胺，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-92：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.82(d,J＝12.6Hz,2H),8.38(d,J＝8.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.66(s,4H),7.43(d,J＝8.9Hz,1H),4.40–4.32(m,2H),3.39(s,2H),3.10(t,J＝7.0Hz,2H),2.82(s,6H),2.56(d,J＝7.3Hz,2H),2.03–1.92(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C25H27ClF3N4O4S[M-HCl+H]+571.1388,found571.1388.
实施例86
1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基5-(5-氯-3-(3-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-107)
Figure BDA0004029852640000762
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成B-5，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成1-二甲氨基-2-甲基-2-丙醇，制得化合物I-107：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.48(s,1H),9.28(s,1H),8.38(d,J＝8.9Hz,1H),8.01–7.91(m,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,3H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),3.46(d,J＝4.8Hz,2H),3.06(t,J＝7.1Hz,2H),2.88(t,J＝5.9Hz,6H),2.68(dd,J＝23.0,12.1Hz,2H),2.46(d,J＝7.3Hz,1H),2.11(s,2H),2.04–1.80(m,6H),1.73–1.61(m,2H),1.56(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C32H40ClF2N4O4[M-HCl+H]+617.2701,found617.2691.
实施例87
1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基5-(5-氯-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-94)
Figure BDA0004029852640000763
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成1-二甲氨基-2-甲基-2-丙醇，制得化合物I-94：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.94(d,J＝20.2Hz,2H),9.45(s,1H),8.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.98(d,J＝16.5Hz,2H),7.68(q,J＝8.8Hz,4H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),3.45(d,J＝4.6Hz,2H),3.07(t,J＝6.8Hz,2H),2.85(t,J＝6.5Hz,6H),2.46(d,J＝7.4Hz,2H),2.00–1.83(m,2H),1.55(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C27H31ClF3N4O4[M-HCl+H]+567.1980,found567.1980.
实施例88
((4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰)氧基)甲基5-氯-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲)-1H-吲哚-1-羧酸酯(化合物I-114)
Figure BDA0004029852640000771
参照实施例1的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-114：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),9.09(s,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.68(q,J＝8.7Hz,4H),7.48(d,J＝8.3Hz,3H),6.26(s,2H),3.49(s,2H),2.16(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C28H25ClF3N4O5[M+H]+589.1460,found 589.1453.
实施例89
((4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰基)氧基)甲基5-氯-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-13)
Figure BDA0004029852640000772
将实施例88中的化合物I-114(50mg)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(4M)(3mL)中，室温搅拌30分钟，析出白色固体，抽滤，干燥，得到化合物I-13(白色固体，39mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.99(s,1H),9.84(s,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,3H),7.95(d,J＝10.3Hz,2H),7.77–7.60(m,6H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),6.29(s,2H),4.37(s,2H),2.71(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C29H30FN4O5[M-HCl+H]+589.1460,found 589.1458.
实施例90
((4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰)氧基)甲基5-氯-3-(3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯(化合物I-115)
Figure BDA0004029852640000773
参照实施例1的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成对三氟甲硫基苯胺，制得化合物I-115：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),9.14(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,2H),7.94(s,1H),7.77(s,1H),7.65(s,4H),7.50(t,J＝8.3Hz,3H),6.26(s,2H),3.63(s,2H),2.25(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC28H25ClF3N4O5S[M+H]+621.1181,found 621.1178.
实施例91
((4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰基)氧基)甲基5-氯-3-(3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-14)
Figure BDA0004029852640000781
将实施例90中的化合物I-115(100mg)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(4M)(3mL)中，室温搅拌30分钟，析出白色固体，抽滤，干燥，得到化合物I-14(白色固体，99mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.94(s,1H),9.75(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,3H),7.94(d,J＝5.6Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(s,4H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),6.29(s,2H),4.37(s,2H),2.71(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C29H30FN4O5[M-HCl+H]+621.1181,found621.1177.
实施例92
((2-氨基-2-甲基丙基)氧基)甲基5-氟-3-(3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-22)
Figure BDA0004029852640000782
参照实施例6的方法，将N-Boc-甘氨酸替换成N-Boc-2-甲基丙氨酸，对三氟甲基苯胺替换成对三氟甲硫基苯胺制得化合物I-22：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.93(s,1H),8.58(s,3H),8.09(s,1H),7.91(s,1H),7.73(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.63(s,4H),7.30(td,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.12(s,2H),1.49(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC22H21F4N4O5S[M-HCl+H]+529.1163,found 529.1161.
实施例93
((2-氨基-2-甲基丙基)氧基)甲基3-(3-(4-环己基苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-116)
Figure BDA0004029852640000783
参照实施例6的方法，将N-Boc-甘氨酸替换成N-Boc-2-甲基丙氨酸，对三氟甲基苯胺替换成4-环己基苯胺制得化合物I-116：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),9.24(s,1H),8.57(s,3H),8.08(s,1H),7.89(s,1H),7.70(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.32–7.24(m,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),6.12(s,2H),2.45–2.39(m,1H),1.81–1.65(m,5H),1.48(s,6H),1.40–1.17(m,5H).HRMS(ESI)calcd.for C27H32FN4O5[M-HCl+H]+511.2351,found 511.2348.
实施例94
2-(二甲氨基)-2-甲基丙基5-(5-氯-3-(3-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-108)
Figure BDA0004029852640000791
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成B-5(实施例52)，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成2-二甲氨基-2-甲基-1-丙醇，制得化合物I-108：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,2H),9.25(s,1H),8.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝16.8Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,3H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),4.22(s,2H),3.09(t,J＝7.0Hz,2H),2.74(d,J＝4.9Hz,6H),2.67–2.53(m,3H),2.17–1.82(m,8H),1.67(t,J＝14.4Hz,2H),1.32(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C32H40ClF2N4O4[M-HCl+H]+617.2701,found 617.2698.
实施例95
2-(5-氟-3-(3-(三氟甲基苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-117)
Figure BDA0004029852640000792
参照实施12的方法，将对三氟甲基苯胺替换成间三氟甲基苯胺，制得化合物I-117：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.99(s,1H),8.35(s,1H),8.16(s,3H),7.92(s,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.73–7.67(m,3H),7.65–7.42(m,4H),7.38–7.26(m,2H),5.33(s,2H),3.59(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C26H21ClF4N4O4[M-HCl+H]+529.1493,found.
实施例96
2-(5-氟-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酯盐酸盐(化合物I-118)
Figure BDA0004029852640000793
参照实施12的方法，将对三氟甲基苯胺替换成对三氟甲氧基苯胺，制得化合物I-118：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.78(s,1H),8.34(s,1H),8.13(s,3H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝10.3Hz,3H),7.64–7.58(m,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(s,1H),7.37–7.21(m,3H),5.32(s,2H),3.58(s,2H).HRMS(ESI)calcd.forC26H21ClF4N4O5[M-HCl+H]+545.1443,found.
实施例97
2-(3-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-119)
Figure BDA0004029852640000801
参照实施12的方法，将对三氟甲基苯胺替换成对二氟甲氧基苯胺，制得化合物I-119：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.04(d,J＝15.6 Hz,1H),9.63(d,J＝16.7 Hz,1H),8.33(s,1H),8.14(s,3H),7.79(d,J＝6.6 Hz,1H),7.70(d,J＝5.4 Hz,2H),7.66(s,1H),7.63–7.55(m,1H),7.45(d,J＝9.1 Hz,3H),7.33(d,J＝10.3 Hz,1H),7.09(d,J＝6.6 Hz,2H),7.07(m,1H),5.32(s,2H),3.57(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C26H22ClF3N4O5[M-HCl+H]+527.1537,found.
实施例98
2-(5-氟-3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-120)
Figure BDA0004029852640000802
参照实施12的方法，将对三氟甲基苯胺替换成C-16(实施例74)，制得化合物I-120：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),9.24(s,1H),8.33(s,1H),8.16(s,3H),7.79–7.72(m,3H),7.69(d,J＝5.7 Hz,2H),7.66(s,1H),7.63–7.55(m,3H),7.41(s,1H),7.36–7.26(m,3H),6.93(d,J＝8.9 Hz,2H),5.31(s,2H),5.14(s,2H),3.59(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C33H27ClF4N4O5S[M-HCl+H]+667.1633,found.
实施例99
((2-氨基-2-甲基丙酰基)氧基)甲基3-(3-(4-乙基苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-羧酸酯盐酸盐(化合物I-121)
Figure BDA0004029852640000803
参照实施例6的方法，将N-Boc-甘氨酸替换成N-Boc-2-甲基丙氨酸，对三氟甲基苯胺替换成对乙基苯胺，制得化合物I-121：1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),9.34(s,1H),8.60(s,3H),8.09(s,1H),7.90(s,1H),7.75(d,J＝8.9 Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.29(dt,J＝10.0 Hz,1H),7.13(d,J＝8.3 Hz,2H),6.14(s,2H),2.57(q,2H),1.50(s,6H),1.17(t,J＝7.6 Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C23H26ClFN4O5[M-HCl+H]+457.1882,found.
实施例100
2-(5-氟-3-(3-(4'-((三氟甲基)硫代)-(1,1'-联苯基]-4-基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-122)
Figure BDA0004029852640000811
参照实施12的方法，将对三氟甲基苯胺替换成D-4(实施例66)，制得化合物I-122：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.76(s,1H),8.33(s,1H),8.16(s,3H),7.71(m,J＝20.1,11.4,5.8 Hz,11H),7.55(d,J＝8.6 Hz,2H),7.46(s,1H),7.32(t,J＝10.1 Hz,1H),5.33(s,2H),3.59(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C32H25ClF4N4O4S[M-HCl+H]+637.1527,found.
实施例101
2-(5-氟-3-(3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-123)
Figure BDA0004029852640000812
参照实施12的方法，将对三氟甲基苯胺替换成D-2(实施例48)，制得化合物I-123：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.75(s,1H),8.33(s,1H),8.19(s,3H),7.84(d,J＝8.6 Hz,1H),7.75–7.55(m,6H),7.53–7.38(m,3H),7.32(t,J＝9.1 Hz,1H),7.04(t,4H),5.32(s,2H),3.58(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C32H25ClF4N4O5S[M-HCl+H]+653.1476,found.
实施例102
2-(二甲氨基)-2-甲基丙基5-(5-氯-3-(3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-110)
Figure BDA0004029852640000813
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成对三氟甲硫基苯胺，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成2-二甲氨基-2-甲基-1-丙醇，制得化合物I-110：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.84(s,1H),9.68(s,1H),8.38(d,J＝8.8 Hz,1H),8.01(s,1H),7.94(d,J＝1.9 Hz,1H),7.66(s,4H),7.43(dd,J＝8.8,2.0 Hz,1H),4.22(s,2H),3.10(t,J＝7.1 Hz,2H),2.74(d,J＝4.5 Hz,6H),2.59(t,J＝7.3Hz,2H),2.05–1.94(m,2H),1.32(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C27H31Cl2F3N4O4S[M+H]+635.1468,found 635.1425.
实施例103
2-(二甲氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-124)
Figure BDA0004029852640000821
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，丁二酸酐替换成2,2-二甲基戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-124：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.01(d,J＝9.4Hz,3H),8.37(d,J＝8.9Hz,1H),8.00(d,J＝15.8Hz,2H),7.69(q,J＝8.8Hz,4H),7.43(d,J＝8.9Hz,1H),4.36(s,2H),3.37(s,2H),3.05–2.94(m,2H),2.80(s,6H),2.04–1.93(m,2H),1.26(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC27H30ClF3N4O4[M-HCl+H]+567.1980,found567.1980.
实施例104
1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基5-(5-氯-3-(3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-95)
Figure BDA0004029852640000822
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成对三氟甲硫基苯胺，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成1-二甲氨基-2-甲基-2-丙醇，制得化合物I-95：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.86(s,1H),9.46(s,1H),8.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝18.7Hz,2H),7.66(s,4H),7.43(d,J＝8.9Hz,1H),3.45(d,J＝4.5Hz,2H),3.06(d,J＝7.1Hz,2H),2.94–2.77(m,6H),2.46(d,J＝7.4Hz,2H),1.99–1.86(m,2H),1.56(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C27H31ClF3N4O4S[M-HCl+H]+599.1701,found:599.1701.
实施例105
2-(二甲氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(4-(((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-125)
Figure BDA0004029852640000823
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成C-16(实施例74)，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-125：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),9.65(s,1H),9.19(s,1H),8.39(dd,J＝8.8,4.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,2H),7.63(t,J＝9.5Hz,3H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(t,J＝8.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),5.17(s,2H),4.36(s,2H),3.07(t,J＝6.8Hz,3H),2.79(s,6H),2.55(d,J＝7.5Hz,2H),2.07–1.90(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C32H32F4N4O5S[M-HCl+H]+661.2030,found661.2116.
实施例106
2-(二甲氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(4-乙基苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-126)
Figure BDA0004029852640000831
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成4-乙基苯胺，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-126：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.70(s,1H),9.24(s,1H),8.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝11.2Hz,2H),7.41(d,J＝8.3Hz,3H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),4.38(s,2H),3.29(s,2H),3.08(t,J＝7.0Hz,2H),2.81(s,6H),2.56(d,J＝7.5Hz,4H),1.99(s,2H),1.18(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C26H31ClN4O4[M-HCl+H]+499.2034,found499.2110.
实施例107
2-(二甲氨基)乙基5-(5-溴-3-(3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-127)
Figure BDA0004029852640000832
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-溴吲哚，对三氟甲基苯胺替换成对三氟甲硫基苯胺，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-127：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.84(s,2H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.65(s,4H),7.55(d,J＝10.4Hz,1H),4.41–4.33(m,2H),3.39(s,2H),3.10(t,J＝7.1Hz,2H),2.81(s,6H),2.55(d,J＝7.6Hz,2H),2.02–1.95(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C25H26BrF3N4O4S[M-HCl+H]+615.0810,found615.0883.
实施例108
2-(二甲氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-128)
Figure BDA0004029852640000833
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成对三氟甲硫基苯胺，丁二酸酐替换成2,2-二甲基戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-128：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.92(d,J＝20.9Hz,3H),8.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.99(d,J＝18.8Hz,2H),7.66(s,4H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),4.40–4.32(m,2H),3.40(s,2H),3.04–2.95(m,2H),2.82(s,6H),2.03–1.93(m,2H),1.25(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C27H30ClF3N4O4S[M+H-HCl]+599.1628,found599.1703.
实施例109
2-(二甲氨基)-2-甲基丙基5-(5-氯-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-129)
Figure BDA0004029852640000841
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成2-二甲氨基-2-甲基-1-丙醇，制得化合物I-129：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.98(d,J＝19.9Hz,2H),9.71(s,1H),8.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.99(d,J＝16.3Hz,2H),7.69(q,J＝8.9Hz,4H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),4.22(s,2H),3.10(t,J＝6.9Hz,2H),2.74(d,J＝4.8Hz,6H),2.59(t,J＝7.2Hz,2H),2.00(t,J＝7.1Hz,2H),1.32(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C27H30ClF3N4O4[M+H-HCl]+567.1908,found567.1973.
实施例110
5-(5-氯-3-(3-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-氧代戊酰胺盐酸盐(化合物I-130)
Figure BDA0004029852640000842
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成B-5(实施例52)，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙二胺，制得化合物I-130：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.75(d,J＝22.4Hz,2H),9.35(s,1H),8.38(d,J＝8.9Hz,1H),8.18(s,1H),7.97(d,J＝5.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),3.48–3.37(m,2H),3.08(dt,J＝13.9,6.4Hz,4H),2.79(s,6H),2.64(d,J＝8.7Hz,1H),2.29(t,J＝7.1Hz,2H),2.20–1.80(m,8H),1.69(dd,J＝26.3,12.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C30H36ClF2N5O3[M+H-HCl]+588.2475,found588.2551.
实施例111
2-(二甲氨基)乙基5-(3-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-131)
Figure BDA0004029852640000851
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成对二氟甲氧基苯胺，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-131：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,2H),9.64(s,1H),8.39(dd,J＝9.1,4.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,2H),7.39(s,1H),7.25(dd,J＝10.4,7.9Hz,1H),7.17–7.10(m,2H),4.42–4.34(m,2H),3.43–3.35(m,2H),3.13–3.08(m,2H),2.81(s,6H),2.56(d,J＝7.3Hz,2H),1.98(dd,J＝9.3,5.1Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C25H27F3N4O[M-HCl+H]+521.1934,found521.2008.
实施例112
2-(二甲氨基)乙基5-(3-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)脲基)-5-氯-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-132)
Figure BDA0004029852640000852
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成对二氟甲氧基苯胺，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-132：1H NMR(300MHz,DMSO-d6))δ9.83(s,2H),9.52(s,1H),8.37(d,J＝8.9Hz,1H),8.01–7.93(m,2H),7.53(d,J＝9.0Hz,2H),7.46–7.38(m,1H),7.18–7.10(m,2H),6.89(s,1H),4.40–4.33(m,2H),3.40–3.35(m,2H),3.09(t,J＝7.0Hz,2H),2.80(s,6H),2.55(d,J＝7.4Hz,2H),2.03–1.91(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C25H27ClF2N4[M-HCl+H]+537.1638,found537.1715.
实施例113
2-(二甲氨基)乙基5-(5-溴-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-133)
Figure BDA0004029852640000853
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-溴吲哚，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-133：1H NMR(300MHz,DMSO-d6))δ10.05–9.76(m,3H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.68(q,J＝8.9Hz,4H),7.55(d,J＝10.2Hz,1H),4.41–4.30(m,2H),3.44–3.36(m,2H),3.10(t,J＝7.2Hz,2H),2.80(d,J＝8.4Hz,6H),2.56(d,J＝7.4Hz,2H),2.04–1.90(m,2H).HRMS(ESI)calcd.forC25H26BrF3N4[M-HCl+H]+583.1090,found583.1167.
实施例114
2-(二甲氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-134)
Figure BDA0004029852640000861
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成对三氟甲氧基苯胺，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-134：1H NMR(300MHz,DMSO-d6))δ9.87(s,2H),9.67(s,1H),8.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝13.9Hz,2H),7.61(d,J＝8.9Hz,2H),7.43(d,J＝8.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),4.41–4.33(m,2H),3.38(d,J＝4.7Hz,2H),3.10(t,J＝7.1Hz,2H),2.81(s,6H),2.56(d,J＝7.5Hz,2H),2.05–1.90(m,2H).HRMS(ESI)calcd.forC25H26ClF3N4O5[M-HCl+H]+555.1544,found555.1628.
实施例115
2-(二甲基氨基)乙基5-(5,6-二氟-3-(3-(4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-135)
Figure BDA0004029852640000862
参照实施例22的方法，对三氟甲基苯胺替换成C-16(实施例74)，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-135：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,2H),9.20(s,1H),8.33(dd,J＝11.7,7.3Hz,1H),7.99–7.87(m,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝8.9Hz,2H),6.99(d,J＝8.9Hz,2H),5.17(s,2H),4.41–4.32(m,2H),3.39(s,2H),3.09(t,J＝6.8Hz,2H),2.82(s,6H),2.55(d,J＝7.4Hz,2H),2.04–1.91(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C32H31F5N4O5[M-HCl+H]+679.1935,found679.2008.
实施例116
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-136)
Figure BDA0004029852640000863
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成D-2(实施例48)，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-136：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,2H),9.56(s,1H),8.39(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,3H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(t,J＝9.0Hz,1H),7.09(dd,J＝17.0,8.8 Hz,4H),4.41–4.32(m,2H),3.37(d,J＝5.2 Hz,2H),3.09(t,J＝7.1Hz,2H),2.81(s,6H),2.56(d,J＝7.3 Hz,2H),2.03–1.92(m,2H).(ESI)calcd.forC31H30F4N4O5S[M-HCl+H]+647.1873,found647.1951.
实施例117
2-(二甲氨基)乙基5-(5-氯-6-氟-3-(3-(4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-137)
Figure BDA0004029852640000871
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成C-16(实施例74)，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-137：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,2H),9.13(s,1H),8.30(d,J＝10.3Hz,1H),8.08(d,J＝7.4 Hz,1H),7.96(s,1H),7.76(d,J＝7.8 Hz,2H),7.62(d,J＝7.8 Hz,2H),7.41(d,J＝8.6 Hz,2H),6.99(d,J＝8.6 Hz,2H),5.17(s,2H),4.37(s,2H),3.39(s,2H),3.09(s,2H),2.81(s,6H),2.54(s,2H),1.98(d,J＝7.0 Hz,2H).
实施例118
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(4-((4-((三氟甲基)硫代)苯基)硫)甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-178)
Figure BDA0004029852640000872
中间体B-8的合成
将对三氟甲硫基苯胺(0.193 g，1 mmol)置于装有磁力搅拌子的反应瓶中，加入浓盐酸(1 mL)并搅拌均匀，将反应瓶转移至预先准备好的碎冰浴中搅拌5分钟，缓慢滴加NaNO2(0.105 g，1.5 mmol)的水溶液,保持温度搅拌15分钟，加入碘化钠(0.6 g,4 mmol)并继续搅拌1小时。反应结束后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(5mL)并搅拌5分钟，待反应液由棕色变成无色，乙酸乙酯(10 mL x 2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到的残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：1)纯化，得到中间体B-8(淡棕色液体，0.196 g)。
中间体B-9的合成
将碘化亚铜(0.019g,0.1mmol)、单质硫(0.048g,1.5mmol)、无水碳酸钾(0.173g,1.25mmol)置于烘箱干燥的史莱克管中，用氩气置换瓶中的空气三次，通过注射器加入中间体B-8(0.152g，0.5mmol)的DMF溶液(1mL)，将反应瓶转移至预先准备好的90℃的油浴中加热并搅拌5小时；将反应冷却至0℃，加入硼氢化钠(0.057g，1.5mmol)，加热反应至40℃搅拌5小时；加入对硝基溴苄(0.086g,0.8mmol)室温过夜。反应结束后，加入3N盐酸(1mL)以淬灭反应，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到的残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝350：1)纯化，得到中间体B-9(黄色油状物，0.098g)。
中间体B-10的合成
将中间体B-9(0.195g,0.565mmol)、铁粉(0.095g,1.7mmol)、氯化铵(0.09g,1.7mmol)置于反应瓶中，加入乙醇(3mL)和水(3mL)，加热回流搅拌2小时。反应结束后，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到的残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30：1)纯化，得到中间体B-10(淡黄色固体，0.13g)。
化合物I-178的合成
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成B-10，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-178：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),9.47(s,1H),8.38(dd,J＝9.1,4.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.72–7.65(m,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.50–7.41(m,4H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.23(t,J＝9.0Hz,1H),4.37(t,J＝5.2Hz,2H),4.30(s,2H),3.38(t,J＝5.2Hz,2H),3.07(t,J＝7.2Hz,2H),2.81(s,6H),2.55(d,J＝7.6Hz,2H),1.98(dd,J＝8.9,5.6Hz,2H).
实施例119
2-(5-氯-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸盐酸盐(化合物I-139)
Figure BDA0004029852640000881
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成对三氟甲氧基苯胺，制得化合物I-139：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.89(s,1H),8.30(s,1H),8.20(s,3H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.75–7.66(m,3H),7.65–7.57(m,1H),7.51(td,J＝6.7,2.0Hz,3H),7.44(s,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,2H),5.32(s,2H),3.57(s,2H).ESI-MS:m/z 583.1[M-HCl+Na]+.
实施例120
2-(5-氯-3-(3-(3-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸盐酸盐(化合物I-140)
Figure BDA0004029852640000891
中间体D-7的合成
将对三氟甲硫基苯乙酸(1.18 g，5 mmol)溶于无水四氢呋喃(15 mL)，冰浴条件下缓慢滴加1 M硼烷四氢呋喃络合物(10 mL，10 mmol)，室温搅拌4小时。反应结束后，向反应液缓慢滴加水(10 mL)，乙酸乙酯(5 x 3 mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到中间体D-7(1.09 g，无色油状液体)。
中间体D-8的合成
将中间体D-7(118 mg，0.5 mmol)溶于无水四氢呋喃溶液(3 mL)，冰浴条件下分批加入氢化钠(60 mg，1.5 mmol)，搅拌20分钟后，向反应液缓慢加入3，4-二氟硝基苯(88mg，0.55 mmol)，室温搅拌1小时。反应结束后，向反应液缓慢滴加水(5 mL)，乙酸乙酯(3 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。向残余物加入石油醚(3 mL),室温搅拌2小时，抽滤，得中间体D-8(黄色固体，74 mg)。
中间体D-9的合成
将中间体D-8(74 mg，0.2 mmol)溶于四氢呋喃(2 mL)和甲醇(2 mL)的混合溶液中，加入钯碳(7 mg)，在氢气氛围下室温搅拌过夜。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到中间体D-9(红色油状液体，56 mg)。
化合物I-140的合成
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚、对三氟甲基苯胺替换成中间体D-9，制得化合物I-140：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),9.59(s,1H),8.30(s,1H),8.17(s,3H),8.06(d,J＝2.0 Hz,1H),7.72–7.64(m,5H),7.60(dd,J＝7.9,5.8Hz,1H),7.54–7.44(m,4H),7.41(s,1H),7.09(t,J＝9.3 Hz,1H),6.97(d,J＝9.0Hz,1H),5.32(s,2H),4.23(t,J＝6.7 Hz,2H),3.57(s,2H),3.10(t,J＝6.7 Hz,2H).ESI-MS:m/z715.2[M-HCl+H]+.
实施例121
2-(5-氯-3-(3-(4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸盐酸盐(化合物I-141)
Figure BDA0004029852640000901
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成中间体C-16(实施例74)，制得化合物I-141：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.31(s,1H),8.30(s,1H),8.18(s,3H),8.06(d,J＝2.1Hz,1H),7.78–7.65(m,5H),7.59(d,J＝8.0Hz,3H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),5.31(s,2H),5.14(s,2H),3.58(s,2H).ESI-MS:m/z 705.1[M-HCl+Na]+.
实施例122
2-(5-氯-3-(3-(4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸盐酸盐(化合物I-142)
Figure BDA0004029852640000902
参照实施例121的方法，将对硝基苯酚替换成对硝基苯硫酚，制得化合物I-142：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.62(s,1H),8.30(s,1H),8.14(s,3H),8.06(d,J＝2.1Hz,1H),7.74–7.66(m,3H),7.65–7.57(m,3H),7.50(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,3H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),5.32(s,2H),4.19(s,2H),3.57(s,2H).ESI-MS:m/z 721.1[M-HCl+Na]+.
实施例123
2-(5-氯-3-(3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)甘氨酸苄酯盐酸盐(化合物I-143)
Figure BDA0004029852640000903
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚、对三氟甲基苯胺替换成中间体D-2(实施例48)，制得化合物I-143：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.69(s,1H),8.30(s,1H),8.17(s,3H),8.09(s,1H),7.77–7.56(m,6H),7.55–7.41(m,4H),7.05(t,J＝9.4Hz,4H),5.32(s,2H),3.58(s,2H).ESI-MS:m/z 691.1[M-HCl+Na]+.
实施例124
2-(5-氯-3-(3-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)甘氨酸苄酯盐酸盐(化合物I-144)
Figure BDA0004029852640000911
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚、对三氟甲基苯胺替换成中间体A-18(实施例47)，制得化合物I-144：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.70(s,1H),8.31(s,1H),8.19(s,3H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(dt,J＝6.4,3.5Hz,5H),7.65–7.57(m,1H),7.50(dd,J＝9.1,2.5Hz,3H),7.44(s,1H),7.07(dd,J＝9.0,3.0Hz,4H),5.32(s,2H),3.58(s,2H).ESI-MS:m/z 659.1[M-HCl+Na]+.
实施例125
2-(5-氯-3-(3-(2-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸盐酸盐(化合物I-145)
Figure BDA0004029852640000912
中间体D-10的合成
将中间体D-7(236mg，1mmol)、3-氟-4-硝基苯酚(471mg，3.0mmol)和三苯基磷(524mg，2.0mmol)溶于10mL无水四氢呋喃溶液，氩气保护，在冰浴条件下缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(295μL，1.5mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加入1N NaOH溶液(6mL)，乙酸乙酯(4x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得到中间体D-10(黄色固体，221mg)。
中间体D-11的合成
将中间体D-10(221mg，0.6mmol)、锌粉(390mg，6mmol)和氯化铵(324mg，6mmol)与无水乙醇(16mL)和水(8mL)混合，将体系移入油浴中，在60℃条件下反应2小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，抽滤，滤液减压蒸除溶剂。残余物加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-11(褐色固体，90mg)。
化合物I-145的合成
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚、对三氟甲基苯胺替换成中间体D-11，制得化合物I-145：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.66(s,1H),8.31(s,1H),8.17(s,3H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(t,J＝9.3Hz,1H),7.73–7.63(m,5H),7.61(d,J＝7.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,3H),7.41(s,1H),6.91(dd,J＝12.8,2.6Hz,1H),6.70(d,J＝9.1Hz,1H),5.31(s,2H),4.21(t,J＝6.6Hz,2H),3.59(s,2H),3.09(t,J＝6.6Hz,2H).ESI-MS:m/z 701.5[M-HCl+Na]+.
实施例126
2-(3-(3-(4-环戊基苯基)脲基)-5,6-二氟-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-146)
Figure BDA0004029852640000921
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成(4-氨基苯基)环戊烷，制得化合物I-146：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.17–10.07(m,1H),9.37(s,1H),8.38–8.11(m,4H),8.09–8.01(m,1H),7.76–7.65(m,3H),7.65–7.56(m,1H),7.40(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),5.32(s,2H),3.57(s,2H),2.95–2.81(m,1H),1.95(s,2H),1.79–1.69(m,2H),1.66–1.56(m,2H),1.52–1.40(m,2H).
实施例127
2-(5,6-二氟-3-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-147)
Figure BDA0004029852640000922
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成中间体A-18(实施例47)，制得化合物I-147：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.57(s,1H),8.31(s,1H),8.16(s,3H),8.08–7.99(m,1H),7.74–7.65(m,5H),7.64–7.56(m,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,2H),7.41(s,1H),7.07(dd,J＝8.8,2.6Hz,4H),5.33(s,2H),3.58(s,2H).
实施例128
2-(5,6-二氟-3-(3-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-148)
Figure BDA0004029852640000923
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成中间体C-16(实施例74)，制得化合物I-148：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.34(s,1H),8.31(s,1H),8.17(s,3H),8.11–8.00(m,1H),7.72(m,J＝15.0,8.0Hz,5H),7.59(d,J＝7.5Hz,3H),7.39(s,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),5.32(s,2H),5.14(s,2H),3.57(s,2H).
实施例129
2-(5-氟-3-(3-(2-氟-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-149)
Figure BDA0004029852640000931
参照实施例121的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，对硝基苯酚替换成3-氟-4-硝基苯酚，制得化合物I-149：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.83(s,1H),8.33(s,1H),8.19(s,3H),7.86–7.53(m,10H),7.42(s,1H),7.31(t,J＝9.0Hz,1H),7.00(d,J＝12.7Hz,1H),6.78(d,J＝9.2Hz,1H),5.31(s,2H),5.17(s,2H),3.58(s,2H).
实施例130
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(4'-(三氟甲基)硫代)-[1，1'-联苯]-4-基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-150)
Figure BDA0004029852640000932
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成D-4(实施例66)，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-150：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.07–9.56(m,3H),8.39(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.73(ddd,J＝32.5,21.1,8.6Hz,9H),7.30–7.19(m,1H),4.43–4.32(m,2H),3.45–3.36(m,2H),3.09(t,J＝7.1Hz,2H),2.81(s,6H),2.56(d,J＝7.3Hz,2H),2.04–1.90(m,2H).
实施例131
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(4-((4-(三氟甲基)硫代苄基)氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-151)
Figure BDA0004029852640000933
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成C-16(实施例74)，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-151：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),9.66(s,1H),9.16(s,1H),8.37(d,J＝8.8 Hz,1H),7.94(d,J＝12.0 Hz,2H),7.75(d,J＝8.0 Hz,2H),7.61(d,J＝8.0 Hz,2H),7.41(d,J＝8.9 Hz,3H),6.98(d,J＝8.9 Hz,2H),5.17(s,2H),4.35(d,J＝5.2 Hz,2H),3.36(s,2H),3.07(t,J＝7.2 Hz,2H),2.79(s,6H),2.55(d,J＝7.3 Hz,2H),2.02–1.89(m,2H).
实施例132
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(4-(4-(三氟甲基)硫代)苄基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-152)
Figure BDA0004029852640000941
中间体C-17的合成
将4-硝基苯硫酚(310.34 mg，2 mmol)、碳酸钾(1.1 g，8 mmol)混于N,N-二甲基甲酰胺(7 mL)中，向体系中加入4-(三氟甲硫基)苯甲基溴(650.64mg，2.4 mmol)，室温搅拌4个小时。反应结束后，将混合物倒入水(70 mL)中，乙酸乙酯萃取(35 mL x 2)。有机相减压蒸除溶剂，向残余物中加入5 mL石油醚，搅拌2小时，抽滤，得中间体C-17(黄色油状液体，552.56mg)。
中间体C-18的合成
将中间体C-17(550mg，1.6 mmol)、铁粉(893.6mg，16 mmol)和氯化铵(855.84 mg，16 mmol)混于乙醇(9 mL)和水(2 mL)的混合溶液中，80℃反应4个半小时。反应结束后，抽滤，减压蒸除溶剂，向残余物中加入15 mL水稀释，乙酸乙酯(15 mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水(15 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体C-18(黄色固体，452mg)，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-152的合成
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成C-18，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-152：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.79(d,J＝92.2 Hz,3H),8.36(d,J＝8.8 Hz,1H),7.97(s,2H),7.63(d,J＝8.0 Hz,2H),7.43(d,J＝6.7 Hz,5H),7.27(d,J＝8.5 Hz,2H),4.44–4.31(m,2H),4.20(s,2H),3.36(d,J＝5.5 Hz,2H),3.08(t,J＝7.1 Hz,2H),2.81(s,6H),2.54(s,2H),2.05–1.87(m,2H).
实施例133
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(4-(三氟甲基)硫代苄基)苯基脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-153)
Figure BDA0004029852640000951
中间体D-12的合成
将对三氟甲硫基苄溴(271 mg，1 mmol)溶于1，4-二氧六环(3 mL)和水(1 mL)的混合溶液中，加入N-Boc-4-氨基苯硼酸频哪醇酯(350 mg，1.1 mmol)、[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)Cl2)(41 mg，0.05 mmol)和碳酸钾(414 mg，3mmol)，氩气保护，100℃条件下反应12小时。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物加水(10 mL)稀释，乙酸乙酯(5 mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10 mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得中间体D-12(白色固体，351 mg)。
中间体D-13的合成
将中间体D-12(351 mg，0.92 mmol)溶于二氯甲烷(3 mL)，冰浴条件下，缓慢滴加三氟乙酸(2 mL)，室温搅拌过夜。反应结束后，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(5 mL)，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯(3 mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得中间体D-13(褐色固体，207 mg)。
化合物I-153的合成
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成D-13，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-153：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.77(d,J＝38.8 Hz,2H),9.29(s,1H),8.37(d,J＝8.8 Hz,1H),7.94(d,J＝15.8 Hz,2H),7.64(d,J＝8.0 Hz,2H),7.41(t,J＝9.6 Hz,5H),7.18(d,J＝8.3 Hz,2H),4.36(s,2H),3.96(s,2H),3.38(s,2H),3.08(t,J＝6.8 Hz,2H),2.80(s,6H),2.55(d,J＝7.2 Hz,2H),2.06–1.88(m,2H).
实施例134
2-(二甲基氨基)乙基5-(5,6-二氟-3-(3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-154)
Figure BDA0004029852640000952
参照实施例22的方法，将对三氟甲基苯胺替换成D-2(实施例48)，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-154：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.54(s,1H),8.33(dd,J＝11.7,7.3 Hz,1H),8.01–7.87(m,2H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(d,2H),7.18–7.00(m,4H),4.36(t,2H),3.42–3.36(m,2H),3.09(t,J＝7.1Hz,2H),2.81(s,6H),2.55(d,J＝7.2Hz,2H),2.03–1.88(m,2H).
实施例135
2-(5-氯-3-(3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸盐酸盐(化合物I-155)
Figure BDA0004029852640000961
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成中间体D-13(实施例133)，制得化合物I-155：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.38(s,1H),8.30(s,1H),8.16(s,3H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.73–7.58(m,6H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.44–7.30(m,5H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),5.31(s,2H),3.93(s,2H),3.57(s,2H).ESI-MS:m/z 689.0[M-HCl+H]+.
实施例136
2-(5-氯-3-(3-(2-氟-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸盐酸盐(化合物I-156)
Figure BDA0004029852640000962
参照实施例121的方法，将对硝基苯酚替换成3-氟-4-硝基苯酚，制得化合物I-156：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.72(s,1H),8.18(s,4H),8.00(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(t,J＝9.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.72–7.65(m,3H),7.60(d,J＝8.0Hz,3H),7.54–7.48(m,1H),7.42(s,1H),7.01(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),6.79(d,J＝9.1Hz,1H),5.32(s,2H),5.18(s,2H),3.59(s,2H).ESI-MS:m/z 701.5[M-HCl+H]+.
实施例137
2-(5-氯-3-(3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)甘氨酸苄酯盐酸盐(化合物I-157)
Figure BDA0004029852640000963
Figure BDA0004029852640000971
中间体D-14的合成
将对硝基苄溴(650 mg，3 mmol)和亚磷酸三乙酯(598 mg，3.6 mmol)溶于甲苯(9mL)，140 ℃条件下反应12个小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30：1)纯化，得到中间体D-14(黄色固体，448 mg)。
中间体D-15的合成
将中间体D-14(440 mg，1.61 mmol)溶于无水四氢呋喃(5 mL)，冰浴条件下分批加入氢化钠(116 mg，4.93 mmol)，搅拌20分钟后，向反应液缓慢加入对三氟甲硫基苯甲醛(267 mg，1.3 mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，向反应液缓慢滴加水(5 mL)，乙酸乙酯(3x 3 mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝60：1)纯化，得到中间体D-15(黄色固体，245 mg)。
中间体D-16的合成
将中间体D-15(245 mg，0.75 mmol)溶于无水乙醇(14 mL)和水(7 mL)的混合溶液，加入氯化铵(405 mg，7.5 mmol)，60 ℃条件下，分批加入锌粉(487 mg，7.5 mmol)，反应1小时。反应结束后，乙酸乙酯(10 mL)稀释，趁热抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(3 x 3 mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得中间体D-16的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体D-17的合成
将全部中间体D-16的粗品溶于乙酸乙酯(5 mL)，加入钯碳(10 mg)，在氢气氛围下，室温搅拌过夜。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得中间体D-17的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-157的合成
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成中间体D-17，制得化合物I-157：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),9.27(s,1H),8.30(s,1H),8.13(s,3H),8.02(d,J＝2.1 Hz,1H),7.74–7.66(m,3H),7.61(d,J＝7.9 Hz,3H),7.50(d,J＝8.9 Hz,1H),7.45–7.36(m,3H),7.31(d,J＝8.2 Hz,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),5.32(s,2H),3.58(s,2H),2.96–2.87(m,2H),2.84(d,J＝6.9 Hz,2H).ESI-MS:m/z679.5[M-HCl+H]+.
实施例138
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-158)
Figure BDA0004029852640000981
中间体E-1的合成
将4-(三氟甲基硫代)苯乙酸(500mg，2.1mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，在冰浴条件下，加入四氢锂铝(97mg，2.54mmol)，自然恢复室温，搅拌反应直至完全。反应结束后，反应液冷却到0℃，缓慢加入水(0.9μL)，3N NaOH水溶液(0.9μL)，再加入水(0.9μL x 3)，升温到室温搅拌15分钟，加入适量无水硫酸镁，搅拌15分钟后过滤除盐。减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得中间体E-1(无色油状液体，315mg，67％)。
中间体E-2的合成
将中间体E-1(135mg，0.61mmol)、4-(Boc-氨基)苯酚(381mg，1.82mmol)和三苯基膦(271mg，1.03mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，氩气保护，在冰浴条件下，缓慢滴入偶氮二甲酸二异丙酯(167μL，0.85mmol)，自然恢复室温，搅拌反应直至完全。反应结束后，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得中间体E-2(白色固体，186mg，74％)。
中间体E-3的合成
将中间体E-2(186mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(344μL，4.5mmol)，搅拌反应直至完全。反应结束后，加入3N NaOH溶液调节pH>12。分离有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物E-3直接用于下一步反应。
化合物I-158的合成
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成E-3，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-158：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),9.19(s,1H),8.38(s,1H),7.97(s,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,3H),7.51(d,J＝7.8Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(t,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),4.36(t,2H),4.19(t,2H),3.39(d,2H)3.08(d,J＝8.3Hz,4H),2.80(s,6H),2.54(m,2H),1.97(t,2H).
实施例139
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-159)
Figure BDA0004029852640000982
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成D-17(实施例137)，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-159：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),9.70(s,1H),9.46(s,1H),8.43–8.26(m,1H),7.98(s,1H),7.72(d,J＝8.8 Hz,1H),7.62(d,J＝7.9 Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,3H),7.23(s,1H),7.14(d,J＝8.0 Hz,2H),4.37(s,2H),3.06(t,J＝7.8 Hz,6H),2.95–2.71(m,10H),1.98(t,2H).
实施例140
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(2-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苄氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-160)
Figure BDA0004029852640000991
参照实施例105的方法，将对硝基苯酚替换成3-氟-4-硝基苯酚,制得化合物I-160：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.86(s,1H),8.77(s,1H),8.38(dd,J＝9.1,4.8Hz,1H),7.97(d,J＝6.3 Hz,1H),7.91(d,J＝9.2 Hz,1H),7.76(d,J＝7.9 Hz,2H),7.67–7.57(m,3H),7.24(t,J＝8.9 Hz,1H),7.04(dd,J＝12.9,2.7 Hz,1H),6.85(dd,1H),5.20(s,2H),4.36(t,J＝5.2 Hz,2H),3.40–3.35(m,2H),3.06(t,J＝7.2 Hz,2H),2.80(s,6H),2.55(d,J＝7.4 Hz,2H),2.02–1.91(m,2H).
实施例141
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(4-(4-(三氟甲基)硫代)苯基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-161)
Figure BDA0004029852640000992
化合物I-161的合成
参照实施例118的方法，将对硝基苄溴替换成对硝基苯乙基溴，制得化合物I-161：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.82(d,J＝15.5 Hz,2H),9.40(s,1H),8.38(dd,J＝9.0,4.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.73–7.58(m,3H),7.52–7.38(m,4H),7.24(dd,J＝17.0,5.4 Hz,3H),4.43–4.32(m,2H),3.38(d,J＝4.8 Hz,2H),3.29(d,J＝7.7 Hz,2H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),2.87(t,J＝7.5 Hz,2H),2.81(s,6H),2.55(d,J＝7.4 Hz,2H),1.98(dd,J＝9.1,5.1 Hz,2H).
实施例142
2-(二甲基氨基)乙基5-(3-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)硫代苄基)氧基)苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-162)
Figure BDA0004029852640000993
参照实施例74的方法，将对硝基苯酚替换成3-氯-4-硝基苯酚，制得2-氯-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯胺。再参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成2-氯-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯胺，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-162：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,2H),9.58(s,1H),8.38(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.65(dd,J＝14.3,8.7Hz,3H),7.42(d,J＝7.7Hz,4H),7.25(dd,J＝12.7,8.8Hz,3H),4.36(s,2H),4.21(s,2H),3.38(s,2H),3.07(t,J＝7.0Hz,2H),2.81(s,6H),2.55(d,J＝7.3Hz,2H),2.04–1.88(m,2H).
实施例143
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯乙基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-163)
Figure BDA0004029852640001001
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成D-9(实施例120)，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-163：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,2H),9.57(s,1H),8.38(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.73–7.62(m,3H),7.53(t,J＝9.4Hz,3H),7.28–6.98(m,3H),4.40–4.32(m,2H),4.26(t,J＝6.5Hz,2H),3.38(d,J＝4.3Hz,2H),3.09(dt,J＝13.4,6.7Hz,4H),2.81(s,6H),2.55(d,J＝7.3Hz,2H),2.05–1.88(m,2H).
实施例144
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(4-(三氟甲基)硫代苄基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-164)
Figure BDA0004029852640001002
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成D-13(实施例133)，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-164：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.99(d,J＝26.7Hz,2H),9.54(s,1H),8.38(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.68(dd,J＝29.5,8.4Hz,3H),7.41(dd,J＝11.5,8.2Hz,4H),7.19(t,J＝10.3Hz,3H),4.38(d,J＝4.4Hz,2H),3.96(s,2H),3.37(d,J＝5.0Hz,2H),3.07(t,J＝7.0Hz,2H),2.80(s,6H),2.55(d,J＝7.3Hz,2H),2.05–1.91(m,2H).
实施例145
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)苯基脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-165)
Figure BDA0004029852640001003
Figure BDA0004029852640001011
中间体D-18的合成
将对硝基苯乙醇(194 mg，1 mmol)、对三氟甲基苯酚(184 mg，1.1 mmol)和三苯基磷(314 mg，1.2 mmol)溶于5 mL无水四氢呋喃溶液，氩气保护，在冰浴条件下缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(236μL，1.2 mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加入1N NaOH溶液(5 mL)，乙酸乙酯(3 x 3 mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得到中间体D-18(黄色固体，70 mg)。
中间体D-19的合成
将中间体D-18(70mg，0.20 mmol)溶于四氢呋喃(THF)(2 mL)和甲醇(2 mL)的混合溶液中，加入10％钯碳(7 mg)，在氢气氛围下室温搅拌过夜。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到中间体D-19(黄色油状液体，43 mg)。
化合物I-165的合成
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成D-19，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-165：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.02(d,J＝28.6 Hz,2H),9.57(s,1H),8.38(dd,J＝9.0,4.8 Hz,1H),7.98(s,1H),7.75(dd,J＝9.1,2.5 Hz,1H),7.62(d,J＝8.7 Hz,2H),7.44(d,J＝8.4 Hz,2H),7.23(t,J＝8.9 Hz,3H),7.10(d,J＝8.8 Hz,2H),4.42–4.34(m,2H),4.23(t,J＝6.8 Hz,2H),3.14–2.95(m,6H),2.80(d,J＝3.0 Hz,6H),2.55(d,J＝7.4 Hz,2H),2.03–1.91(m,2H).
实施例146
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(4-(4-(三氟甲基)硫代)苄基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-166)
Figure BDA0004029852640001012
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成C-18(实施例132)，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-166：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,2H),9.51(s,1H),8.38(dd,J＝9.0,4.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.64(t,J＝7.9 Hz,3H),7.43(d,J＝7.5 Hz,4H),7.25(dd,J＝12.4,9.0 Hz,3H),4.41–4.30(m,2H),4.21(s,2H),3.38(s,2H),3.07(t,J＝7.2 Hz,2H),2.81(s,6H),2.55(d,J＝7.4 Hz,2H),2.02–1.89(m,2H).
实施例147
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(4-(4-(三氟甲基)硫代)苯基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-167)
Figure BDA0004029852640001013
参照实施例118的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，对硝基苄溴替换成对硝基苯乙基溴，制得化合物I-167：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.91(d,J＝30.3Hz,2H),9.44(s,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(s,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.51–7.35(m,5H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),4.42–4.31(m,2H),3.43–3.36(m,2H),3.29(d,J＝7.6Hz,2H),3.09(t,J＝7.0Hz,2H),2.88(d,J＝7.6Hz,2H),2.81(s,6H),2.55(d,J＝7.3Hz,2H),2.05–1.90(m,2H).
实施例148
2-(二甲氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-168)
Figure BDA0004029852640001021
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成对三氟甲硫基苯胺，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-168：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.98(s,1H),9.86(s,1H),8.39(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),8.01(s,1H),7.74–7.61(m,5H),7.30–7.20(m,1H),4.40–4.33(m,2H),3.46–3.36(m,2H),3.09(t,J＝7.1Hz,2H),2.81(s,6H),2.55(d,J＝7.4Hz,2H),1.98(dd,J＝9.0,5.5Hz,2H).
实施例149
2-(5-氯-6-氟-3-(3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-169)
Figure BDA0004029852640001022
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，将对三氟甲基苯胺替换成中间体C-16(实施例74)，制得化合物I-169：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.32(s,1H),8.32–8.09(m,5H),7.80–7.65(m,5H),7.60(d,J＝7.9Hz,3H),7.39(s,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.33(s,2H),5.14(s,2H),3.74(s,4H).
实施例150
2-(5-氯-6-氟3-(3-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-170)
Figure BDA0004029852640001023
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，将对三氟甲基苯胺替换成中间体B-5(实施例52)，制得化合物I-170：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.42(s,1H),8.30–8.07(m,5H),7.76–7.57(m,4H),7.40(s,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),5.76(s,2H),5.33(s,2H),2.68–2.56(m,1H),2.15–1.97(m,3H),1.91–1.76(m,3H),1.69–1.52(m,2H).
实施例151
2-(5-氯-6-氟-3-(3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸酯盐酸盐(化合物I-171)
Figure BDA0004029852640001031
参照实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成中间体E-3(实施例138)，制得化合物I-171：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.33(s,1H),8.33–8.10(m,5H),7.76–7.60(m,6H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.38(s,1H),7.29(d,J＝8.9Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),5.32(s,2H),4.16(t,J＝6.6Hz,2H),3.56(s,2H),3.07(t,J＝6.3Hz,2H).
实施例152
2-(二甲氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(5-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)吡啶-2-基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-172)
Figure BDA0004029852640001032
参照实施例130的方法，将对氨基苯硼酸盐酸盐替换成2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯，制得化合物I-172：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),10.13(s,1H),10.01(s,1H),8.78(s,1H),8.40(dd,J＝8.8,4.7Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,3H),7.66(d,J＝6.8Hz,1H),7.26(t,J＝8.1Hz,1H),4.42–4.31(m,2H),3.38(d,J＝4.6Hz,2H),3.10(t,J＝6.7Hz,2H),2.80(d,J＝4.8Hz,6H),2.56(d,J＝7.4Hz,2H),1.98(t,J＝7.1Hz,2H).
实施例153
2-(二甲基氨基)乙基5-(3-(4-(4，4-二氟环己基)苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-173)
Figure BDA0004029852640001033
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成B-5(实施例52)，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-173：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.77(d,J＝28.8Hz,2H),9.31(s,1H),8.38(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(dd,J＝24.5,8.8Hz,3H),4.41–4.33(m,2H),3.38(s,2H),3.07(t,J＝7.1Hz,2H),2.81(s,6H),2.63(d,J＝11.9Hz,1H),2.55(d,J＝7.4Hz,2H),2.13–1.96(m,5H),1.86(d,J＝10.9Hz,3H),1.64(d,J＝13.8Hz,2H).
实施例154
2-(二甲基氨基)乙基5-(3-(3-(4-叔丁基)苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-174)
Figure BDA0004029852640001041
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成对叔丁基苯胺，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-174：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.95(d,J＝55.1Hz,2H),9.41(s,1H),8.38(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.35–7.18(m,3H),4.36(d,J＝4.8Hz,2H),3.38(s,2H),3.08(t,J＝7.1Hz,2H),2.80(s,6H),2.56(d,J＝7.5Hz,2H),2.05–1.89(m,2H),1.26(d,J＝6.1Hz,9H).
实施例155
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(2-氯-4-(4-(三氟甲基)硫代苄基)氧基)苯基脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-175)
Figure BDA0004029852640001042
参照实施例74的方法，将对硝基苯酚替换成3-氯-4-硝基苯酚，制得2-氯-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯胺。再参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成2-氯-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯胺，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-175：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.09(d,J＝13.9Hz,2H),8.59(s,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝6.7Hz,3H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.01(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),5.21(s,2H),4.41–4.30(m,2H),3.41–3.34(m,2H),3.06(t,J＝7.1Hz,2H),2.78(s,6H),2.54(d,J＝7.4Hz,2H),2.02–1.89(m,2H).
实施例156
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(3-氟-4-(4-(三氟甲基)硫代苄基)氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-176)
Figure BDA0004029852640001043
参照实施例74的方法，将对硝基苯酚替换成2-氟-4-硝基苯酚，制得3-氟-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯胺。再参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成3-氟-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯胺，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-176：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.95(d,J＝30.9Hz,2H),9.59(s,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(s,2H),7.76(d,J＝7.9Hz,2H),7.59(t,J＝10.8Hz,3H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(t,J＝9.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),5.22(s,2H),4.43–4.29(m,2H),3.38(s,2H),3.08(t,J＝7.1Hz,2H),2.81(s,6H),2.55(d,J＝7.3Hz,2H),1.96(dd,J＝16.6,9.5Hz,2H).
实施例157
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙基)硫)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-214)
Figure BDA0004029852640001051
中间体B-11的合成
将对三氟甲硫基苯乙酸(1.18g,5mmol)溶于四氢呋喃(25mL)，在冰浴下搅拌15分钟，通过注射器缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(1M,1mL)，撤去冰浴让反应体系缓慢升至室温，搅拌2小时。反应结束后，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液(5mL)以淬灭反应，乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得中间体B-11的残余物，直接用与下一步，无须进一步纯化。
中间体B-12的合成
室温下，将中间体B-11(0.222g,1mmol)、四溴化碳(0.498g,1.5mmol)置于反应瓶中，加入二氯甲烷(5mL)并搅拌，冰水浴下，分数次加入三苯基膦(0.367g,1.4mmol)，撤去冰水浴使反应缓慢升至室温，搅拌2小时。反应结束后，缓慢滴加水(20mL)以淬灭反应，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得到中间体B-12(白色晶体，0.212g)。
中间体B-13的合成
室温下，将2-氟-4-碘苯胺(0.711g,3mmol)溶于乙醇(15mL)，不断搅拌下加入二碳酸二叔丁酯(0.981g,4.5mmol)，搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，得中间体B-13的残余物，直接用与下一步，无须进一步纯化。
中间体B-14的合成
将碘化亚铜(0.019 g,0.1 mmol)、单质硫(0.096 g,3 mmol)、无水碳酸钾(0.28g,2mmol)置于烘箱干燥的史莱克管中，用氩气置换瓶中的空气三次，通过注射器加入中间体B-13(0.337 g，1 mmol)的DMF溶液(2 mL)，将反应瓶转移至预先准备好的90 ℃的油浴中加热并搅拌5小时；将反应冷却至0 ℃，加入硼氢化钠(0.114 g，3 mmol)，加热反应至40 ℃搅拌5小时；加入中间体B-25(0.283 g,1 mmol)室温过夜。反应结束后，加入浓盐酸(10 mL)并搅拌3小时，乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到的残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到中间体B-14(黄色油状物，0.110 g)。
化合物I-214的合成
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成B-14，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-214：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.53(s,1H),8.38(d,J＝8.9 Hz,1H),7.97(d,2H),7.65(d,J＝8.0 Hz,2H),7.49(d,J＝8.6 Hz,2H),7.43(d,J＝8.0 Hz,3H),7.38–7.31(m,2H),4.37(t,J＝5.2 Hz,2H),3.20(t,J＝7.5 Hz,2H),3.08(d,J＝7.1 Hz,4H),2.91(t,J＝7.5 Hz,2H),2.80(s,6H),2.56(d,J＝7.4 Hz,2H),1.98(t,J＝7.3 Hz,2H).
实施例158
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(3-(三氟甲基)硫代)丙基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-184)
Figure BDA0004029852640001061
中间体B-16的合成
参照实施例157的方法，将对三氟甲硫基苯乙酸替换成对硝基苯丙酸，制得中间体B-16。
中间体B-17的合成
室温下，将中间体B-16(0.124 g,0.5 mmol)和硫氰酸钠(0.061 g,0.75 mmol)置于反应瓶中，加入乙腈(2.5 mL)，将反应瓶置于预先加热的80 ℃油浴中加热并搅拌两小时。反应结束后，冷却并加入水(20 mL)乙酸乙酯(3 x 5 mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。所得到的粗品不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体B-18的合成
室温下，将上一步所得的中间体B-17的粗品溶于四氢呋喃(5 mL)中，加入三甲基三氟甲基硅烷(0.142 g,1 mmol)，缓慢滴加四丁基氟化铵(0.13 g,0.5 mmol),搅拌过夜。反应结束后，加入水(20 mL)，乙酸乙酯(3 x 5 mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。所得到的粗品B-18不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体B-19的合成
室温下，将上一步所得的中间体B-18的粗品、铁粉(0.112g,2mmol)置于反应瓶，加入3N盐酸水溶液(2.5mL),将反应瓶置于预先加热的80℃油浴中加热并搅拌两小时。反应结束后，冷却，缓慢滴加1M氢氧化钠水溶液至反应液为略碱性，乙酸乙酯(3x5mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。所得粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)纯化，得中间体B-19(淡黄色液体，0.032g)。
化合物I-184的合成
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成B-19，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-184：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.82(d,J＝42.0Hz,2H),9.32(s,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝11.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.2Hz,3H),7.14(d,J＝7.9Hz,2H),4.36(s,2H),3.38(s,2H),3.01(dd,J＝21.4,13.3Hz,4H),2.80(s,6H),2.63(d,J＝7.3Hz,2H),2.27(s,2H),1.96(s,4H).
实施例159
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(三氟甲基)甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-177)
Figure BDA0004029852640001071
参照实施例158的方法，将B-16替换成3-硝基苄溴，制得化合物I-177：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),9.66(s,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),8.05–7.90(m,2H),7.62(s,1H),7.34(dt,J＝15.5,8.4Hz,3H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),4.42–4.34(m,2H),4.29(s,2H),3.38(s,2H),3.09(t,J＝6.9Hz,2H),2.81(s,6H),2.56(d,J＝7.3Hz,2H),2.04–1.90(m,2H).
实施例160
2-(5-氯-3-(3-(4-(2-((4-((三氟甲基)硫代)苯基)硫代)乙基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-羰基)苄基甘氨酸盐酸盐(化合物I-138)
Figure BDA0004029852640001072
参照实施例1和实施例12的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚；再参照实施例118的方法，将对硝基溴苄替换成对硝基苯乙基溴，制得化合物I-138：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),9.50(s,1H),8.18(m,4H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.75–7.66(m,3H),7.66–7.58(m,3H),7.54–7.40(m,4H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),5.32(s,2H),3.58(s,2H),3.28(t,J＝7.6Hz,2H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H).ESI-MS:m/z 735.1[M-HCl+Na]+.
实施例161
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-氟-4-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-179)
Figure BDA0004029852640001081
参照实施例158的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，对硝基苯丙酸替换成2-氟-4-硝基苯甲酸，制得化合物I-179：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.83(s,2H),8.39(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.63(dd,2H),7.40(t,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝2.6Hz,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),4.37(t,J＝5.1Hz,2H),4.28(s,2H),3.38(t,J＝5.2Hz,2H),3.09(t,J＝7.2Hz,2H),2.81(s,6H),2.55(d,J＝7.5Hz,2H),1.98(t,J＝7.2Hz,2H).
实施例162
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)丁基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-180)
Figure BDA0004029852640001082
参照实施例158的方法，将4-硝基苯丙酸替换成4-(4-硝基苯)丁酸，制得化合物I-180：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.26(s,1H),8.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.95(d,2H),7.47–7.36(m,3H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),4.36(t,J＝5.1Hz,2H),3.41–3.34(m,2H),3.07(dd,J＝16.4,9.1Hz,4H),2.81(d,J＝2.0Hz,6H),2.61–2.51(m,4H),2.04–1.91(m,2H),1.66(s,4H).
实施例163
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)丁基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-181)
Figure BDA0004029852640001083
参照实施例158的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成4-(4-硝基苯)丁酸，制得化合物I-181：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.30(s,1H),8.39(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.67(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),4.37(t,J＝5.2Hz,2H),3.39(d,J＝6.2Hz,2H),3.07(dd,J＝15.7,7.8Hz,4H),2.81(s,6H),2.56(d,J＝7.0Hz,4H),2.04–1.93(m,2H),1.67(s,4H).
实施例164
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(3-氟-4-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-182)
Figure BDA0004029852640001091
参照实施例158的方法，将对硝基苯丙酸替换成2-氟-4-硝基苯甲酸，制得化合物I-182：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.79(s,1H),8.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.96(d,2H),7.59(dd,J＝13.0,2.2Hz,1H),7.49–7.27(m,2H),7.12(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),4.42–4.33(m,2H),4.29(s,2H),3.47–3.36(m,2H),3.09(t,J＝7.1Hz,2H),2.81(s,6H),2.55(d,J＝7.7Hz,2H),1.98(dd,J＝9.0,5.5Hz,2H).
实施例165
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(4-(三氟甲基)硫基)乙基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-183)
Figure BDA0004029852640001092
参照实施例158的方法，将4-硝基苯丙酸替换成对硝基苯乙酸，制得化合物I-183：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.02(d,J＝35.3Hz,2H),9.57(s,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(t,J＝8.6Hz,3H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),4.37(s,2H),3.39(s,2H),3.28–3.20(m,2H),3.09(d,J＝6.8Hz,2H),2.90(d,J＝7.3Hz,2H),2.80(d,J＝4.6Hz,6H),2.54(s,2H),2.06–1.92(m,2H).
实施例166
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯乙基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-185)
Figure BDA0004029852640001093
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换成D-9(实施例120)，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-185：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,2H),9.43(s,1H),8.36(d,J＝9.0Hz,1H),7.94(d,J＝11.3Hz,2H),7.66(d,J＝7.7Hz,2H),7.52(t,J＝8.8Hz,3H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(dd,J＝24.6,8.7Hz,2H),4.35(s,2H),4.24(d,J＝6.3Hz,2H),3.09(d,J＝10.2Hz,6H),2.79(s,6H),2.53(s,2H),1.96(s,2H).
实施例167
2-(二甲氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-186)
Figure BDA0004029852640001094
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换成E-3，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-186：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),9.64(s,1H),9.13(s,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝12.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(t,J＝9.2Hz,3H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),4.39–4.31(m,2H),4.18(t,J＝6.5Hz,2H),3.36(s,2H),3.07(dd,J＝13.8,6.8Hz,4H),2.79(s,6H),2.52(s,2H),2.02–1.89(m,2H).
实施例168
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(3-(三氟甲基)硫代)丙基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-187)
Figure BDA0004029852640001101
参照实施例158的方法，将4-硝基苯丙酸替换成3-硝基苯丙酸，制得化合物I-187：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,2H),9.37(s,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝9.9Hz,2H),7.31(ddd,J＝33.0,15.5,9.2Hz,4H),6.84(d,J＝7.3Hz,1H),4.41–4.31(m,2H),3.37(d,J＝5.1Hz,2H),3.06(dt,J＝21.1,7.2Hz,4H),2.81(s,6H),2.70–2.64(m,2H),2.54(s,2H),1.96(dd,J＝14.1,7.2Hz,4H).
实施例169
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(三氟甲基)甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-188)
Figure BDA0004029852640001102
参照实施例158的方法，将B-16替换成对硝基苄溴，制得化合物I-188：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,2H),9.41(s,1H),8.37(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(d,J＝20.2Hz,2H),7.52–7.27(m,5H),4.36(s,2H),4.27(s,2H),3.38(d,J＝4.8Hz,2H),3.08(d,J＝7.1Hz,2H),2.81(s,6H),2.62(s,2H),2.02–1.91(m,2H).
实施例170
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(4-(二氟)(4-(三氟甲基)硫代)苯基)甲基)苯基脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-189)
Figure BDA0004029852640001103
中间体D-20的合成
将对三氟甲硫基苯甲醛(1.03 g，5 mmol)、单质硫(160 mg，5 mmol)、对甲苯磺酸一水合物(24 mg，0.125 mmol)与哌啶(850 mg，10 mmol)混合，氩气保护，在120℃条件下反应4小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30：1)纯化，得到中间体D-20(淡黄色固体，1.42 g)。
中间体D-21的合成
将中间体D-20(915 mg，3 mmol)、对硝基苯硼酸(1 g，6 mmol)、双苯基磷二氯化钯(158 mg，0.225 mmol)、醋酸铜一水合物(1.2 g，6 mmol)、碳酸钠(159 mg，1.5 mmol)与三氟乙醇(TFE)(20 mL)混合，在90℃条件下封管反应3小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30：1)纯化，得到中间体D-21(淡黄色固体，710mg)。
中间体D-22的合成
将中间体D-21(327 mg，1 mmol)与双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)(332mg，1.5 mmol)混合，在85℃条件下反应7小时。反应结束后，依次加入水(1 mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3 mL)，二氯甲烷(3 mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10 mLx 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80：1)纯化，得到中间体D-22(黄色油状液体，270 mg)。
中间体D-23的合成
将中间体D-22(100 mg，0.29 mmol)、铁粉(162 mg，2.9 mmol)和氯化铵(156 mg，2.9mmol)与无水乙醇(9 mL)和水(3 mL)混合，80℃反应4个小时。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，向残余物中加入水(10 mL)稀释，乙酸乙酯(5 mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-23的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-189的合成
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换成D-23，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-189：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.00(d,J＝51.5 Hz,3H),8.37(d,J＝8.8 Hz,1H),7.99(d,J＝14.1 Hz,2H),7.90(d,J＝8.3 Hz,2H),7.80(dd,J＝15.6,8.4 Hz,5H),7.69(d,J＝8.7 Hz,2H),7.43(d,J＝8.9 Hz,1H),4.36(d,J＝5.2 Hz,2H),3.40(s,2H),3.09(d,J＝7.4Hz,4H),2.81(d,J＝4.8 Hz,6H),1.99(d,J＝7.3 Hz,2H).
实施例171
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(2，4-二氟-3-(三氟甲基)硫代甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-190)
Figure BDA0004029852640001111
参照实施例158的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2,6-二氟-3-硝基苯甲酸，制得化合物I-190：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.02(d,J＝39.8 Hz,2H),9.11(s,1H),8.37(d,J＝8.8 Hz,1H),8.12(s,1H),7.96(d,J＝12.0 Hz,2H),7.43(d,J＝8.7 Hz,1H),7.13(t,J＝8.7 Hz,1H),4.37(s,4H),3.38(s,2H),3.07(d,J＝6.9 Hz,2H),2.80(s,6H),2.52(s,2H),1.97(s,2H).
实施例172
2-(二甲基氨基)乙基5-(3-(3-(2，4-二氟-3-(三氟甲基)硫代甲基)苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-191)
Figure BDA0004029852640001121
参照实施例158的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2,6-二氟-3-硝基苯甲酸，制得化合物I-191：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.14(d,J＝53.9Hz,2H),9.22(s,1H),8.37(s,1H),8.11(s,1H),7.99(s,1H),7.73(d,J＝7.4 Hz,1H),7.18(d,J＝34.7 Hz,2H),4.36(s,2H),3.37(s,2H),3.07(s,4H),2.78(s,6H),2.55(s,2H),1.97(s,2H).
实施例173
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(4-氟-3-((三氟甲基)硫代甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-192)
Figure BDA0004029852640001122
参照实施例158的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2-氟-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-192：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.57(s,1H),8.37(dd,J＝6.8 Hz,1H),7.99(s,1H),7.66(s,2H),7.41(s,1H),7.29–7.09(m,2H),4.38–4.33(m,2H),4.32(s,2H),3.35(s,2H),3.08(t,J＝7.3 Hz,2H),2.79(s,6H),2.55(d,J＝7.6 Hz,2H),1.96(d,J＝9.9 Hz,2H).
实施例174
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(4-氟-3-((三氟甲基)硫代甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-193)
Figure BDA0004029852640001123
参照实施例158的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2-氟-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-193：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.51(s,1H),8.37(d,J＝8.8 Hz,1H),8.00–7.90(m,2H),7.67(d,J＝6.9 Hz,1H),7.42(d,J＝8.6 Hz,2H),7.18(t,J＝9.2 Hz,1H),4.35(d,J＝5.0 Hz,2H),4.32(s,2H),3.37(t,J＝5.4 Hz,2H),3.09(t,J＝7.2 Hz,2H),2.80(s,6H),2.55(d,J＝7.3 Hz,2H),2.04–1.86(m,2H).
实施例175
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-氟-4-(4-(2-(三氟甲基)硫代)乙基)哌嗪-1-基)苯基脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸盐盐酸盐(化合物I-194)
Figure BDA0004029852640001124
Figure BDA0004029852640001131
中间体D-24的合成
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(930mg，5mmol)、3,4-二氟硝基苯(914mg，5.75mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.48g，11.5mmol)与乙腈(15mL)混合，80℃条件下反应7小时。反应结束后，抽滤，滤饼烘干，得中间体D-24(黄色固体，1.38g)。
中间体D-25的合成
将中间体D-24(650mg，2mmol)溶于二氯甲烷，冰浴条件下，缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，缓慢升至室温，反应0.5小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠(10mL)，二氯甲烷(5mLx 3)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-25的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体D-26的合成
将全部中间体D-25的粗品和N,N-二异丙基乙胺(258mg，2mmol)溶于二溴乙烷，50℃条件下，反应5小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(5mLx 3)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-26的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体D-27的合成
将全部中间体D-26的粗品和硫氰酸钠(194mg，2.4mmol)溶于乙腈，45℃条件下，反应0.5小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(5mL x3)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-27的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体D-28的合成
将全部中间体D-27的粗品和三氟甲基三甲基硅烷(568mmol，4mmol)溶于无水四氢呋喃，0℃条件下，缓慢滴加四丁基氟化铵(104mg，0.4mmol)，缓慢升至室温，反应5分钟。反应结束后，加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得中间体D-28(橙红色固体，312mg)。
中间体D-29的合成
将中间体D-28(312mg，0.88mmol)和钯碳(30mg)与乙酸乙酯混合，在氢气氛围下室温搅拌过夜。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到中间体D-29的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-194的合成
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成D-29，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-194：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),10.04(s,2H),9.79(s,1H),8.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(d,J＝10.2Hz,2H),7.58–7.37(m,2H),7.09(s,2H),4.37(s,2H),3.56(d,J＝41.0Hz,8H),3.08(s,8H),2.80(s,6H),2.54(s,2H),1.97(s,2H).
实施例176
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(2，5-二氟-4-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-195)
Figure BDA0004029852640001141
参照实施例158的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2,5-二氟-4-硝基苯甲酸，制得化合物I-195：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.96(s,1H),9.30(s,1H),8.38(d,J＝9.0Hz,1H),8.11(dd,J＝12.2,6.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.52–7.36(m,2H),4.37(t,J＝5.2Hz,2H),4.29(s,2H),3.39(d,J＝7.5Hz,2H),3.09(d,J＝7.3Hz,2H),2.80(d,J＝2.4Hz,6H),2.56(d,J＝7.5Hz,2H),2.03-1.92(m,2H).
实施例177
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(2，5-二氟-4-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-196)
Figure BDA0004029852640001142
参照实施例158的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2,5-二氟-4-硝基苯甲酸，制得化合物I-196：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.88(s,1H),9.32(s,1H),8.40(dd,J＝10.4Hz,1H),8.11(dd,J＝12.2,6.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.63(d,J＝9.3Hz,1H),7.46(dd,J＝11.4,6.9Hz,1H),7.30–7.16(m,1H),4.36(d,J＝5.2Hz,2H),4.29(s,2H),3.44–3.35(m,2H),3.14–3.04(m,2H),2.81(s,6H),2.56(d,J＝6.8Hz,2H),1.97(d,J＝9.4Hz,2H).
实施例178
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-198)
Figure BDA0004029852640001143
中间体D-30的合成
将4-吡唑硼酸频哪醇酯(582mg，3mmol)、溴甲基环丙烷(608mg，4.5mmol)、碳酸钾(1.24 g，9 mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(9 mL)混合，80 ℃条件下反应10小时。反应结束后，加水(20 mL)稀释，乙酸乙酯(5 mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(15mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得到中间体D-30(无色油状液体，121 mg)。
中间体D-31的合成
参照实施例22中C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-溴吲哚，4-三氟甲基苯胺替换成4-三氟甲硫基苯胺制得中间体D-31。
中间体D-32的合成
将中间体D-31(100 mg，0.23 mmol)、中间体D-30(114 mg，0.46 mmol)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(XPhos PdG3)(39 mg，0.04 mmol)、碳酸钾(95 mg，0.69 mmol)与1，4-二氧六环(10 mL)和水(1 mL)的混合溶液混合，90 ℃条件下反应9小时。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(3 mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mLx 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，得到中间体D-32(白色固体，45 mg)：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.02(s,1H),8.62(s,1H),8.08(s,1H),7.77(s,1H),7.70–7.58(m,5H),7.50(s,1H),7.34(s,2H),3.99(d,J＝7.1 Hz,2H),1.35–1.22(m,1H),0.56(q,J＝7.4 Hz,2H),0.40(q,J＝4.2 Hz,2H).
化合物I-198的合成
参照实施例22的方法，将C-5替换成D-32，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-198：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,3H),8.33(d,J＝8.7 Hz,1H),8.16(d,J＝9.4 Hz,2H),7.90(d,J＝15.0 Hz,2H),7.64(dd,J＝16.6,5.9 Hz,5H),4.37(s,2H),4.02(d,J＝7.2 Hz,2H),3.06(d,J＝8.8 Hz,2H),2.80(t,J＝6.7Hz,7H),2.55(d,2H),2.00(d,J＝10.7 Hz,1H),1.35–1.08(m,3H),0.57(d,J＝7.9 Hz,2H),0.41(s,2H).
实施例179
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(4-(三氟甲基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-197)
Figure BDA0004029852640001151
中间体D-33的合成
将4-吡唑硼酸频哪醇酯(582 mg，3 mmol)、18-冠醚-6(158.6 mg，0.6 mmol)溶于无水乙腈(10 mL)，室温条件下搅拌至无色。将二氟氯乙酸钠(549 mg，3.6 mmol)加入上述溶液中，将体系移入油浴中，在90 ℃条件下反应18小时。反应结束后，用硅藻土抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到中间体D-33的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-197的合成
参照实施例178的方法，将D-30替换成D-33，制得化合物I-197：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.97(d,J＝22.8 Hz,2H),8.63(s,1H),8.32(dd,J＝27.4,16.2Hz,3H),7.97(t,J＝29.6Hz,2H),7.80–7.41(m,5H),4.37(s,2H),3.37(s,2H),3.09(s,2H),2.80(s,6H),2.56(d,J＝7.4Hz,2H),2.00(d,J＝7.2Hz,2H).
实施例180
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)吡啶-3-基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-199)
Figure BDA0004029852640001161
中间体D-34的合成
将2-(4-(三氟甲基)硫代)苯乙酸(1.18g，5mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，在冰浴条件下缓慢加入硼烷四氢呋喃络合物(10mL，10mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，逐滴加入水(1mL)淬灭硼烷，乙酸乙酯(3x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到中间体D-34的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体D-35的合成
将中间体D-34的粗品(100mg，0.45mmol)溶于无水四氢呋喃(2mL)，在冰浴条件下缓慢加入氢化钠(21.6mg，0.54mmol)，冰浴下搅拌20分钟，在冰浴条件下缓慢加入2-氟-5-硝基吡啶(63.9mg，0.45mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，逐滴加入水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到中间体D-35的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体D-36的合成
将中间体D-35的粗品(192mg，0.56mmol)溶于乙醇(2mL)、乙酸乙酯(2mL)，加入钯碳(20mg)，氢气置换3次，在氢气氛围下室温搅拌2小时。反应结束后，反应液加硅藻土抽滤，滤液减压蒸除溶剂。得到中间体D-36的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-199的合成
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成D-36，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-199：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.27(s,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.94(d,J＝12.1Hz,2H),7.84(d,J＝7.2Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.9Hz,1H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H),4.47(t,J＝6.7Hz,3H),4.36(s,2H),3.71(t,J＝5.4 Hz,1H),3.15–3.07(m,4H),2.78(dd,J＝9.4,4.9 Hz,6H),2.38(t,J＝7.3 Hz,2H),2.03–1.86(m,2H).
实施例181
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(2-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-200)
Figure BDA0004029852640001171
中间体D-37的合成
将双联频哪醇基二硼烷(660 mg，3 mmol)、2-氟-4-溴硝基苯(914.4 mg，3.6mmol)、[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)(220.6 mg，0.27 mmol)和乙酸钾(882 mg，9 mmol)溶于1，4-二氧六环(12 mL)，氩气保护，100℃条件下反应5.5小时。反应结束后，抽滤，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)纯化，得中间体D-37(黄色油状物，680 mg)。
中间体D-38的合成
将对三氟甲硫基苄溴(135.5 mg，0.5 mmol)溶于1，4-二氧六环(3 mL)和水(1 mL)的混合溶液中，加入中间体D-37(174 mg，0.55 mmol)、[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)(20.5 mg，0.025 mmol)和碳酸钾(207 mg，1.5mmol)，氩气保护，100℃条件下反应4小时。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物加水(10 mL)稀释，乙酸乙酯(5 mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10 mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40：1)纯化，得中间体D-38(黄色油状物，130 mg)。
中间体D-39的合成
将中间体D-38(130 mg，0.4 mmol)、铁粉(224mg，4 mmol)和氯化铵(216mg，4mmol)与无水乙醇(3 mL)和水(1mL)混合，将体系移入油浴中，在80℃条件下反应3小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20 mL)稀释，抽滤，滤液减压蒸除溶剂。残余物加水(10 mL)稀释，乙酸乙酯(5 mL x 3)萃取，饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-39的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-200的合成
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成D-39，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-200：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.87(s,1H),8.87(s,1H),8.37(d,J＝8.7 Hz,1H),8.08(t,J＝8.3 Hz,1H),7.98(s,1H),7.87(s,1H),7.65(d,J＝7.7 Hz,2H),7.42(d,J＝8.0 Hz,3H),7.19(d,J＝12.2 Hz,1H),7.05(d,J＝8.3 Hz,1H),4.37(s,2H),3.99(s,2H),3.36(s,3H),3.08(s,3H),2.80(s,6H),1.98(s,2H).
实施例182
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(4-(三氟甲基)硫代甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-201)
Figure BDA0004029852640001181
参照实施例158的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成4-硝基苯甲酸，制得化合物I-201：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,2H),9.59(s,1H),8.38(dd,J＝8.9,4.7 Hz,1H),7.99(s,1H),7.70(d,J＝9.0 Hz,1H),7.48(d,J＝8.4 Hz,2H),7.37–7.18(m,3H),4.36(d,J＝4.7 Hz,2H),4.27(s,2H),3.38(s,2H),3.08(t,J＝7.0 Hz,2H),2.81(s,6H),2.55(d,J＝7.3 Hz,2H),2.04–1.91(m,2H).
实施例183
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-氟-4-(3-(三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-205)
Figure BDA0004029852640001182
中间体B-20的合成
将2-氟-4-硝基苯甲醛(427 mg，2.5 mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，冰浴下分批加入甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(1.25g，3.75mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入水(30mL)，乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20 mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化，得中间体B-20(白色固体，565.5 mg)。
中间体B-21的合成
将中间体B-20(565.5 mg，2.4mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，冰浴下缓慢滴加1M硼氢化锂四氢呋喃溶液(2.4mL)。反应结束后，逐滴加入水(20mL)以淬灭反应，乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化，制得中间体B-21(黄色液体，268mg)。
化合物I-205的合成
参照实施例158的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，B-15替换成B-21，制得化合物I-205：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,2H),9.76(s,1H),8.38(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.70(d,J＝8.9 Hz,1H),7.51(d,J＝12.9 Hz,1H),7.22(dd,J＝16.6,8.0Hz,2H),7.07(d,J＝7.0 Hz,1H),4.37(s,2H),3.35(s,2H),3.05(dt,J＝19.8,7.1 Hz,4H),2.80(s,6H),2.67(t,J＝7.4 Hz,2H),2.55(d,J＝7.2 Hz,2H),2.03–1.83(m,4H).
实施例184
2-(二甲基氨基)乙基5-氧代-5-(5-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(4-(三氟甲基硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)戊酸盐酸盐(化合物I-203)
Figure BDA0004029852640001191
中间体D-40的合成
将苯肼(504mg，4.67mmol)、1,1,3,3-四甲氧基丙烷(766mg，4.67mmol)溶于乙醇(8mL)，室温下滴加浓盐酸(1.17mL,12M)，80℃条件下反应2.5小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，加饱和碳酸钠溶液将pH调至7，二氯甲烷(10mL x 4)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到中间体D-40(黄色油状液体，543mg)。
中间体D-41的合成
将中间体D-40(489mg，3.39mmol)溶于乙腈(8mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(664mg，3.73mmol)，室温条件下反应1小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到中间体D-41(淡黄色油状液体，750mg)。
中间体D-42的合成
将中间体D-41(480mg，2.15mmol)、联硼酸频哪醇酯(B2Pin2)(764mg，3.01mmol)、乙酸钾(633mg，6.45mmol)、[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)(87.7mg，0.108mmol)与1，4-二氧六环(10.7mL)混合，氩气保护，110℃条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到中间体D-42(白色固体，423mg)。
化合物I-203的合成
参照实施例178的方法，将D-30替换成D-42，制得化合物I-203：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(d,J＝25.1Hz,3H),8.91(d,J＝28.6Hz,1H),8.38(s,2H),8.20(s,1H),7.91(d,J＝9.9Hz,3H),7.66(t,J＝30.6Hz,7H),7.34(s,1H),4.38(s,2H),3.36(s,2H),3.09(s,2H),2.80(s,6H),2.56(s,2H),2.00(s,2H).
实施例185
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(4-(3-(三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸盐盐酸盐(化合物I-204)
Figure BDA0004029852640001192
参照实施例183的方法，将2-氟-4-硝基苯甲醛替换成对硝基苯甲醛，制得化合物I-204：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.89(d,J＝30.9Hz,2H),9.43(s,1H),8.37(s,1H),7.98(s,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.17(t,J＝17.1Hz,3H),4.37(s,2H),3.37(s,2H),3.07(s,2H),3.03–2.96(m,2H),2.80(s,6H),2.64(s,2H),2.54(s,2H),1.97(s,4H).
实施例186
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(4-氟-3-(3-(三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-202)
Figure BDA0004029852640001201
参照实施例183的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，2-氟-4-硝基苯甲醛替换成2-氟-5-硝基苯甲醛，制得化合物I-202：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,2H),9.47(s,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(s,2H),7.47–7.29(m,3H),7.09(t,J＝9.2Hz,1H),4.37(s,2H),3.37(s,2H),3.12–3.02(m,4H),2.80(s,6H),2.75–2.66(m,2H),2.54(s,2H),2.04–1.89(m,4H).
实施例187
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-氟-4-(2-(三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-206)
Figure BDA0004029852640001202
参照实施例158的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2-氟-4-硝基苯乙酸，制得化合物I-206：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.00(d,J＝20.9Hz,2H),9.74(d,J＝19.2Hz,1H),8.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.62–6.99(m,5H),4.37(s,2H),3.16(d,J＝40.6Hz,8H),2.81(s,6H),2.54(s,2H),1.97(s,2H).
实施例188
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-氟-4-(3-(三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-207)
Figure BDA0004029852640001203
参照实施例183的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-207：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,2H),9.71(s,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝3.4Hz,2H),7.47(dd,J＝30.2,10.8Hz,2H),7.28–6.98(m,2H),4.37(s,2H),3.37(s,2H),3.05(dt,J＝14.4,7.0Hz,4H),2.80(s,6H),2.67(t,J＝7.3Hz,2H),2.55(d,J＝6.8Hz,2H),1.95(dt,J＝14.8,7.2Hz,4H).
实施例189
2-(二甲基氨基)乙基5-(4-氟-2-(3-(3-氟-4-(2-(三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸盐盐酸盐(化合物I-208)
Figure BDA0004029852640001211
参照实施例158的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2-氟-4-硝基苯乙酸，制得化合物I-208：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.91(t,J＝36.5Hz,3H),8.37(s,1H),7.99(s,1H),7.62(dd,J＝47.1,10.0Hz,2H),7.32–7.01(m,3H),4.37(s,2H),3.38(s,4H),3.23(s,2H),3.08(s,2H),2.96(s,2H),2.81(s,6H),2.54(s,2H),1.98(s,2H).
实施例190
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(2-氟-3-(三氟甲基)硫代甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-209)
Figure BDA0004029852640001212
参照实施例158的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2-氟-3-硝基苯甲酸，制得化合物I-209：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(d,J＝28.8Hz,2H),9.16(s,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝7.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.19–7.04(m,2H),4.36(s,4H),3.37(s,2H),3.09(t,J＝6.7Hz,2H),2.80(s,6H),2.55(d,J＝7.4Hz,2H),2.04–1.90(m,2H).
实施例191
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(2-氟-3-(三氟甲基)硫代甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸盐盐酸盐(化合物I-210)
Figure BDA0004029852640001213
参照实施例158的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2-氟-3-硝基苯甲酸，制得化合物I-210：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(d,J＝48.7Hz,2H),9.20(s,1H),8.39(s,1H),8.22–7.95(m,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.28–7.03(m,3H),4.36(s,4H),3.38(s,2H),3.09(d,J＝7.0Hz,2H),2.80(s,6H),2.54(s,2H),2.07–1.91(m,2H).
实施例192
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3，5-二氟-4-(2-(三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-211)
Figure BDA0004029852640001214
Figure BDA0004029852640001221
中间体B-22的合成：
将丙二酸二甲酯(1.584 g，12 mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)，在冰浴下分批加入氢化钠(800 mg，24 mmol)，保温搅拌0.5 h；将3,4,5-三氟硝基苯(1.77 g，10mmol)加入到上述反应液中，缓慢升至室温。反应结束后，逐滴加入水(100 mL)，乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)纯化，得中间体B-22(黄色固体，2.84 g)。
中间体B-23的合成：
将中间体B-22(1.45g，5mmol)混悬于1M氢氧化钠水溶液(10ml)中，60℃搅拌2h。然后向反应液中加入1N HCl水溶液(20 ml)，60℃再搅拌0.5h。反应结束后，冷却至室温，加入5M氢氧化钠水溶液(10 ml)将反应液调至碱性，乙酸乙酯(3 x 30 mL)洗涤，再加入6N HCl水溶液(10 ml)将水相调至酸性，乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸除溶剂，得到中间体B-23的粗品(白色固体，922mg)，无须进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-211的合成
参照实施例158的方法，将4-硝基苯丙酸替换成中间体B-23，制得化合物I-211：1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.89(d,J＝12.8 Hz,3H),8.37(d,J＝8.9 Hz,1H),7.95(d,J＝21.3 Hz,2H),7.42(d,J＝8.6 Hz,1H),7.22(d,J＝9.8 Hz,2H),4.36(s,2H),3.37(s,2H),3.18(d,J＝7.0 Hz,2H),3.08(d,J＝6.8 Hz,2H),2.97(s,2H),2.80(s,6H),2.54(s,2H),2.03–1.92(m,2H).
实施例193
2-(二甲基氨基)乙基5-(3-(3-(3，5-二氟-4-(2-(三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲)-5-氟-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-212)
Figure BDA0004029852640001222
参照实施例192的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-212：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.94(d,J＝26.3 Hz,3H),8.38(dd,J＝8.9,4.7 Hz,1H),7.99(s,1H),7.67(d,J＝6.9 Hz,1H),7.21(d,J＝9.9 Hz,3H),4.37(s,2H),3.38(s,2H),3.19(t,J＝7.2Hz,2H),3.09(t,J＝7.0 Hz,2H),2.98(d,J＝7.0 Hz,2H),2.80(s,6H),2.55(d,J＝7.4 Hz,2H),2.05–1.91(m,2H).
实施例194
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(2-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-213)
Figure BDA0004029852640001231
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成D-39(实施例181)，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-213：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.91(s,1H),8.38(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),8.07(t,J＝8.4 Hz,1H),7.99(s,1H),7.63(t,J＝10.2 Hz,3H),7.42(d,J＝7.9Hz,2H),7.30–7.15(m,2H),7.05(d,J＝8.4 Hz,1H),4.40–4.31(m,2H),3.99(s,2H),3.12–3.02(m,3H),2.80(s,6H),2.55(d,J＝7.2 Hz,3H),1.97(t,J＝7.3 Hz,2H).
实施例195
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(6-((三氟甲基)硫代)吡啶-3-基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-215)
Figure BDA0004029852640001232
中间体D-43的合成
将2-溴-5-硝基吡啶(203 mg，1 mmol)、三氟甲烷硫醇银(I)(314 mg，1.5 mmol)、碘化亚铜(190 mg，1 mmol)、2,2'-联吡啶(bpy)(156 mg，1 mmol)与乙腈(5 mL)混合，110℃，封管反应12小时。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得中间体D-43(绿色油状液体，200 mg)。
中间体D-44的合成
将中间体D-43(200 mg，0.89 mmol)、铁粉(500 mg，8.9 mmol)与乙醇(5 mL)和醋酸(1mL)混合，40 ℃条件下反应20分钟。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠溶液(5 mL)，乙酸乙酯(3 x 3 mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到中间体D-44的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-215的合成
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成D-44，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-215：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.11(d,J＝9.8 Hz,1H),9.93(d,J＝14.4 Hz,1H),8.78(s,1H),8.37(d,J＝8.8 Hz,1H),8.16–7.88(m,4H),7.76(d,J＝8.7 Hz,1H),7.43(d,J＝9.0 Hz,1H),4.37(s,2H),3.39(s,2H),3.09(dd,J＝13.8,6.7 Hz,4H),2.79(dd,J＝11.6,4.8Hz,6H),2.58–2.53(m,2H).
实施例196
2-(二甲基氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(三氟甲基)甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-216)
Figure BDA0004029852640001241
参照实施例158的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，B-16替换成3-硝基苄溴，制得化合物I-216：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(d,J＝17.0Hz,2H),9.60(s,1H),8.39(dd,J＝9.1,4.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.71(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.35–7.21(m,2H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),4.41–4.34(m,2H),4.30(s,2H),3.41–3.37(m,2H),3.10(t,J＝7.2Hz,2H),2.81(s,6H),2.55(t,J＝6.5Hz,2H),1.99(dd,J＝9.0,5.3Hz,2H).
实施例197
2-(二甲氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(2-氟-4-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-217)
Figure BDA0004029852640001242
参照实施例158的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成3-氟-4-硝基苯甲酸，制得化合物I-217：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.88(s,1H),9.05(s,1H),8.40(dd,J＝9.1,4.7Hz,1H),8.17(t,J＝8.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.62(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.40–7.17(m,3H),4.37(t,J＝5.1Hz,2H),4.30(s,2H),3.38(s,2H),3.09(t,J＝7.1Hz,2H),2.80(s,6H),2.56(d,J＝7.4Hz,2H),1.99(q,J＝7.1Hz,2H).
实施例198
3-(二甲氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(2-氟-4-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-218)
Figure BDA0004029852640001243
参照实施例158的方法，将4-硝基苯丙酸替换成3-氟-4-硝基苯甲酸，制得化合物I-218：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,2H),9.06(d,J＝2.5Hz,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(t,J＝8.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.92(d,J＝2.1Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.33(dd,J＝12.1,2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.39–4.34(m,2H),4.29(s,2H),3.37(t,J＝5.2Hz,2H),3.09(t,J＝7.2Hz,2H),2.79(s,6H),2.54(t,J＝7.4Hz,2H),2.03–1.92(m,2H).
实施例199
2-(二甲氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(3,5-二氟-4-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-219)
Figure BDA0004029852640001251
中间体B-24的合成
在50℃下，向实施例192制备的中间体B-22(2.0g,6.92mmol)的0.5N NaOH(56mL)溶液中分批加入高锰酸钾(5.47g,34.60mmol)。在加入所有高锰酸钾后，将所得反应混合物在100℃回流下再搅拌2h。反应结束后，趁热硅藻土抽滤，用热水(2x50mL)冲洗硅藻土垫。将合并的水相用1NHCl溶液调pH＝～6，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(1x20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体B-24的粗品(白色固体，915mg)，无须进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-219的合成
参照实施例158的方法，将4-硝基苯丙酸替换成B-24，制得化合物I-219：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(d,J＝9.9Hz,2H),9.83(s,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J＝2.1Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.27(d,J＝10.0Hz,2H),4.38–4.35(t,2H),4.28(s,2H),3.43–3.36(t,2H),3.09(t,J＝7.2Hz,2H),2.81(s,6H),2.54(t,J＝7.4Hz,2H),2.02–1.92(m,2H).
实施例200
3-(二甲氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(2-氟-4-(4-(三氟甲基)硫代)苯氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-220)
Figure BDA0004029852640001252
中间体D-45的合成
将中间体D-7(236mg，1mmol)、3-氟-4-硝基苯酚(471mg，3.0mmol)和三苯基磷(524mg，2.0mmol)溶于10mL无水四氢呋喃溶液，氩气保护，在冰浴条件下缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(295μL，1.5mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加入1N NaOH溶液(6mL)，乙酸乙酯(4x3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得到中间体D-45(黄色固体，221mg)。
中间体D-46的合成
将中间体D-45(221mg，0.6mmol)、锌粉(390mg，6mmol)和氯化铵(324mg，6mmol)与无水乙醇(16mL)和水(8mL)混合，将体系移入油浴中，在60℃条件下反应2小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，抽滤，滤液减压蒸除溶剂。残余物加水(10 mL)稀释，乙酸乙酯(5 mL x 3)萃取，饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-46(褐色固体，90 mg)。
化合物I-220的合成
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成D-46，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-220：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.69(s,1H),8.61(s,1H),8.37(d,J＝8.7 Hz,1H),7.95(d,J＝9.1 Hz,1H),7.88(d,J＝17.3 Hz,2H),7.67(d,J＝7.8 Hz,2H),7.51(d,J＝7.9 Hz,2H),7.43(d,J＝9.0 Hz,1H),6.95(d,J＝12.6 Hz,1H),6.76(d,J＝9.2 Hz,1H),4.36(s,2H),4.23(t,J＝6.6 Hz,2H),3.09(t,J＝7.8 Hz,5H),2.80(s,6H),2.54(t,J＝7.8Hz,3H),2.06–1.89(m,2H).
实施例201
2-(二甲氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(2-氟-4-(4-(三氟甲基)硫代)苯氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-221)
Figure BDA0004029852640001261
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，对三氟甲基苯胺替换成D-46(实施例200)，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-220：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),9.74(s,1H),8.68(s,1H),8.39(dd,J＝9.1,4.8 Hz,1H),7.98(s,1H),7.90(t,J＝9.3 Hz,1H),7.68(d,J＝8.0 Hz,2H),7.59(dd,J＝9.0,2.7 Hz,1H),7.51(d,J＝8.2 Hz,2H),7.25(td,J＝2.7 Hz,1H),6.95(dd,J＝12.9,2.7 Hz,1H),6.77(d,J＝9.0 Hz,1H),4.36(t,J＝5.1 Hz,2H),4.23(t,J＝6.6 Hz,2H),3.39(d,J＝5.1 Hz,2H),3.09(dt,J＝13.7,6.9 Hz,4H),2.80(s,6H),2.55(d,J＝7.5Hz,2H),1.97(p,J＝7.4 Hz,2H).
实施例202
2-(二甲氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-222)
Figure BDA0004029852640001262
中间体D-47的合成
将1-氟-4-硝基苯(282 mg，2 mmol)、3,3-二氟吡咯烷盐酸(306 mg，2 mmol)和碳酸钾(828 mg，6 mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10 mL)混合，80℃条件下反应12小时。反应结束后，加入10 mL水稀释，乙酸乙酯(25 mL x 1)萃取，用饱和食盐水(10 mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-47(黄色固体，442 mg)。
中间体D-48的合成
将中间体D-47(100 mg，0.36 mmol)和钯碳(10 mg)与四氢呋喃(THF)(2 mL)和甲醇(2mL)混合，在氢气氛围下室温搅拌过夜。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到中间体D-48的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-222的合成
参照实施例22的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成D-48，丁二酸酐替换成戊二酸酐，N-Boc乙醇胺替换成N,N-二甲基乙醇胺，制得化合物I-222：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.87(s,1H),9.24(s,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝17.2 Hz,2H),7.41(dd,J＝8.8,2.1 Hz,1H),7.34(d,J＝8.6 Hz,2H),6.60(d,J＝8.8 Hz,2H),4.37(t,J＝5.1 Hz,3H),3.64(t,J＝13.5 Hz,2H),3.47–3.42(m,2H),3.07(t,J＝7.3 Hz,2H),2.79(d,J＝4.9 Hz,8H),2.55(d,J＝7.5 Hz,3H),1.96(t,J＝7.2 Hz,2H).
实施例203
3-(二甲氨基)乙基5-(3-(3-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)脲基)-5-氯-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-223)
Figure BDA0004029852640001271
参照实施例202的方法，将4-氟硝基苯替换成3,4-二氟硝基苯，3,3-二氟吡咯烷盐酸替换成4,4-二氟哌啶盐酸盐，制得化合物I-223:1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.30(t,J＝11.6 Hz,2H),8.38(dd,J＝9.1,4.7 Hz,1H),7.99(s,1H),7.78(dd,J＝9.0,2.6 Hz,1H),7.73–7.55(m,2H),7.37–7.12(m,2H),4.47–4.26(m,4H),3.76–3.56(m,3H),3.16–3.02(m,4H),2.80(d,J＝3.5 Hz,6H),2.56(d,J＝7.6 Hz,2H),2.36(s,3H),1.98(p,J＝7.1 Hz,2H).
实施例204
2-(二甲氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-(3,5-二氟-4-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-224)
Figure BDA0004029852640001272
参照实施例199的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-224:1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,3H),8.39(s,1H),7.99(s,1H),7.67(d,J＝7.3 Hz,1H),7.22(d,J＝10.0 Hz,3H),4.36(t,2H),3.18(s,J＝7.0 Hz,2H),3.09(t,2H),2.98(t,J＝7.2Hz,2H),2.80(s,6H),2.54(t,2H),1.97(s,2H).
实施例205
2-(二甲氨基)乙基5-(5-氟-3-(3-氟-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-225)
Figure BDA0004029852640001273
Figure BDA0004029852640001281
中间体B-25的合成
室温下将3,4-二氟硝基苯(795mg,5 mmol)溶解于二甲亚砜(16 mL)加入乙二醇(1.241g,20 mmol)和碳酸钾(691mg,5 mmol)，充分搅拌后置于预热90 ℃的油浴锅中搅拌2小时。反应结束后冷却，加入水(100 mL)稀释反应液，乙酸乙酯萃取(80 mL x 2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(100 mL x 1)，减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)纯化，得中间体B-25(黄白色固体，453 mg)。
中间体B-26的合成
室温下将中间体B-25溶于二氯甲烷(8 mL)中，冰浴，加入N-溴代丁二酰亚胺(602mg,3.38 mmol)和三苯基膦(886mg,3.38 mmol)，缓慢恢复至室温搅拌，过夜。反应结束后减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)纯化，制得中间体B-26(黄色液体，563mg)。
化合物I-225的合成
参照实施例158的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，B-16替换成B-26，制得化合物I-225:1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,2H),9.96(s,1H),8.38(dd,J＝9.0,4.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.80(dd,J＝9.0,2.7 Hz,1H),7.57(dd,J＝13.7,2.5 Hz,1H),7.28–7.17(m,1H),7.14(d,J＝9.2 Hz,1H),7.03(d,J＝8.7 Hz,1H),4.37(t,J＝5.2 Hz,2H),4.26(t,J＝6.0 Hz,2H),3.41(t,J＝6.0 Hz,2H),3.08(t,2H),3.01(t,2H),2.75(s,6H),2.55(t,J＝7.3Hz,2H),2.02–1.90(m,2H).
实施例206
2-(二甲氨基)乙基5-(5-氯-3-(3-氟-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲基)-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-226)
Figure BDA0004029852640001282
参照实施例158的方法，将B-16替换成B-26(实施例205)，制得化合物I-226:1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,2H),9.50(s,1H),8.37(d,J＝8.8 Hz,1H),8.00–7.91(m,2H),7.57(dd,J＝13.8,2.4 Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8,2.1 Hz,1H),7.15(t,J＝9.1 Hz,1H),7.06(dd,J＝9.1,2.2 Hz,1H),4.35(t,J＝5.1 Hz,2H),4.26(t,J＝6.0 Hz,2H),3.41(t,J＝6.0Hz,2H),3.08(t,J＝7.2 Hz,2H),2.78(s,6H),2.55(d,J＝7.4 Hz,2H),2.05–1.90(m,2H).
实施例207
3-(二甲氨基)乙基5-(3-(3-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)脲基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)-5-氧代戊酸酯盐酸盐(化合物I-227)
Figure BDA0004029852640001283
参照实施例202的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-氟硝基苯替换成3,4-二氟硝基苯，3,3-二氟吡咯烷盐酸替换成4,4-二氟哌啶盐酸盐，制得化合物I-227:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),10.25(s,2H),10.10(s,1H),8.37(d,J＝8.9 Hz,1H),8.04–7.95(m,2H),7.63(dd,J＝18.5,10.5 Hz,2H),7.43(dd,J＝8.8,2.2 Hz,1H),7.24–7.15(m,1H),4.39–4.35(t,2H),3.50(s,2H),3.33–2.98(m,6H),2.80(s,J＝3.9 Hz,6H),2.56(t,J＝7.4 Hz,2H),2.29(t,J＝32.5 Hz,4H),1.97(m,J＝7.1 Hz,2H).
实施例208
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)脲(化合物II-129)
Figure BDA0004029852640001291
参照实施例22中化合物C-5(化合物II-6)的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换为4-二氟甲氧基苯胺，制得化合物II-129：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.55(d,J＝20.6 Hz,2H),7.57–7.47(m,4H),7.39–7.33(m,1H),7.10(dd,J＝6.6,3.8 Hz,3H),6.87(s,1H).HRMS(ESI)calcd.for C16H12ClF2N3O2[M+Na]+374.0478,found374.0471.
实施例209
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(3,3-二氟氮杂丁-1-基)苯基)脲(化合物II-130)
Figure BDA0004029852640001292
中间体D-49的合成
将对氟硝基苯(423 mg，3 mmol)、3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(428 mg，3.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(2.55 g，19.8 mmol)与乙腈(9 mL)混合，在130℃条件下封管反应12小时。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，向残余物中加入水(10 mL)稀释，乙酸乙酯(5 mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(15 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到中间体D-49(黄色固体，264 mg)。
中间体D-50的合成
将中间体D-49(234 mg，1.1 mmol)、锌粉(715 mg，11 mmol)和氯化铵(594 mg，11mmol)与无水乙醇(14 mL)和水(7 mL)混合，80℃反应3个小时。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，向残余物中加入水(10 mL)稀释，乙酸乙酯(5 mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-50的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物II-130的合成
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换为D-50，制得化合物II-130：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.39(s,1H),8.25(d,J＝11.3 Hz,1H),7.52(t,J＝2.5 Hz,2H),7.41–7.27(m,3H),7.08(dd,J＝8.6,1.9 Hz,1H),6.53(d,J＝8.8 Hz,2H),4.20(t,J＝12.3 Hz,4H).HRMS(ESI)calcd.forC18H15ClF2N4O[M+H]+377.0975,found 377.0972.
实施例210
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)脲(化合物II-131)
Figure BDA0004029852640001301
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换为D-6(实施例68)，制得化合物II-131：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.43(s,1H),8.33(s,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(t,2H),7.37(t,J＝9.2Hz,3H),7.09(d,J＝10.6Hz,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,2H),5.19(s,2H).HRMS(ESI)calcd.forC23H17ClF3N3O2[M+H]+460.1034,found 460.1037.
实施例211
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)脲(化合物II-132)
Figure BDA0004029852640001302
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换为2-氟-4-三氟甲基苯胺，制得化合物II-132：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.09(s,1H),8.85(s,1H),8.50(t,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝11.3Hz,1H),7.61(dd,1H),7.58–7.49(m,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(dd,J＝9.1Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.forC16H10ClF4N3O[M+H]+372.0521,found 372.0521.
实施例212
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)苯基)脲(化合物II-133)
Figure BDA0004029852640001303
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换为D-13(实施例133)，制得化合物II-133：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.47(d,J＝6.9Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝2.8Hz,2H),7.49–7.32(m,5H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),3.99(s,2H).HRMS(ESI)calcd.forC23H17ClF3N3O[M+H]+444.1085,found 444.1090.
实施例213
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(2-氟-4-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)脲(化合物II-134)
Figure BDA0004029852640001304
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换为D-46(实施例200)，制得化合物II-134：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.77(s,1H),8.18(s,1H),7.96(t,J＝9.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.63–7.49(m,4H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),6.92(dd,J＝13.2Hz,1H),6.75(d,J＝9.2Hz,1H),4.23(t,J＝6.5Hz,2H),3.13(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.forC24H18ClF4N3O2[M+H]+492.1096,found 492.1008.
实施例214
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基)脲(化合物II-170)
Figure BDA0004029852640001311
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换为D-48(实施例202)，制得化合物II-170:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(d,J＝2.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.16(s,1H),7.52(dd,J＝3.7,2.3Hz,2H),7.33(t,J＝9.1Hz,3H),7.08(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.63–6.54(m,2H),3.63(t,J＝13.5Hz,2H),3.42(t,J＝7.1Hz,2H),2.61–2.47(m,2H).ESI-MS:m/z 413.0[M+Na]+.
实施例215
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)脲(化合物II-146)
Figure BDA0004029852640001312
参照实施例214的方法，将3,3-二氟吡咯烷盐酸替换成4,4-二氟哌啶盐酸盐，制得化合物II-146:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.41(s,1H),8.26(s,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,2H),7.35(dd,J＝8.6,4.5Hz,3H),7.09(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),3.22(t,J＝5.5Hz,4H),2.06(tt,J＝13.7,5.5Hz,4H).ESI-MS:m/z 427.1[M+Na]+.
实施例216
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)脲(化合物II-147)
Figure BDA0004029852640001313
参照实施例214的方法，将4-氟硝基苯替换成3,4-二氟硝基苯，3,3-二氟吡咯烷盐酸替换成4,4-二氟哌啶盐酸盐，制得化合物II-147:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.51(d,J＝10.4Hz,2H),7.57–7.45(m,3H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(q,J＝8.2Hz,3H),3.06(t,J＝5.4Hz,4H),2.12(td,J＝13.8,6.7Hz,4H).ESI-MS:m/z 445.1[M+Na]+.
实施例217
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氯苯基)脲(化合物II-148)
Figure BDA0004029852640001321
参照实施例213的方法，将4-氟硝基苯替换成3-氯-4-氟硝基苯，3,3-二氟吡咯烷盐酸替换成4,4-二氟哌啶盐酸盐，制得化合物II-148:1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.56(d,J＝8.4 Hz,2H),7.74(d,J＝2.4 Hz,1H),7.54(d,J＝2.2 Hz,2H),7.36(d,J＝8.7 Hz,1H),7.27(dd,J＝8.7,2.4 Hz,1H),7.15(d,J＝8.6 Hz,1H),7.09(dd,J＝8.7,2.1 Hz,1H),3.02(t,J＝5.5 Hz,4H),2.20–2.04(m,4H).ESI-MS:m/z 461.1[M+Na]+.
实施例218
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-溴苯基)脲(化合物II-149)
Figure BDA0004029852640001322
参照实施例214的方法，将4-氟硝基苯替换成3-溴-4-氟硝基苯，3,3-二氟吡咯烷盐酸替换成4,4-二氟哌啶盐酸盐，制得化合物II-149:1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ11.03–10.95(m,1H),8.57(s,1H),8.53(s,1H),7.93(d,J＝2.4 Hz,1H),7.54(d,J＝2.2 Hz,2H),7.36(d,J＝8.7 Hz,1H),7.31(dd,J＝8.7,2.5 Hz,1H),7.16(d,J＝9.0 Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,2.0 Hz,1H),3.01(t,J＝5.4 Hz,4H),2.21–2.03(m,4H).ESI-MS:m/z 505.0[M+Na]+.
实施例219
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)脲(化合物II-150)
Figure BDA0004029852640001323
参照实施例214的方法，将4-氟硝基苯替换成对硝基苄溴，3,3-二氟吡咯烷盐酸替换成3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐，制得化合物II-150:1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.50(d,J＝3.3 Hz,2H),7.54(t,J＝2.5 Hz,2H),7.43(d,J＝8.3 Hz,2H),7.36(d,J＝8.6 Hz,1H),7.20(d,J＝8.2 Hz,2H),7.09(dd,J＝8.7,2.0 Hz,1H),3.64(s,2H),3.56(t,J＝12.5 Hz,4H).ESI-MS:m/z 413.1[M+Na]+.
实施例220
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-氟苯基)脲(化合物II-151)
Figure BDA0004029852640001324
参照实施例214的方法，将4-氟硝基苯替换成2-氟-4-硝基溴苄，3,3-二氟吡咯烷盐酸替换成3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐，制得化合物II-151:1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.72(s,1H),8.58(s,1H),7.54(q,J＝2.8 Hz,3H),7.36(d,J＝8.7 Hz,1H),7.28(t,J＝8.5 Hz,1H),7.10(ddd,J＝8.7,4.8,2.0 Hz,2H),3.68(s,2H),3.59(t,J＝12.4Hz,4H).ESI-MS:m/z 431.1[M+Na]+.
实施例221
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)脲(化合物II-152)
Figure BDA0004029852640001331
参照实施例214的方法，将4-氟硝基苯替换成4-硝基溴苄，3,3-二氟吡咯烷盐酸替换成4,4-二氟哌啶盐酸盐，制得化合物II-152:1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.93(d,J＝2.5Hz,1H),8.47(d,J＝3.6 Hz,2H),7.52(t,J＝2.4 Hz,2H),7.40(d,J＝8.2 Hz,2H),7.33(d,J＝8.6 Hz,1H),7.17(d,J＝8.1 Hz,2H),7.06(dd,J＝8.6,2.1 Hz,1H),3.44(s,2H),2.47–2.39(m,4H),1.92(tt,J＝13.3,5.5 Hz,4H).ESI-MS:m/z 441.1[M+Na]+.
实施例222
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)脲(化合物II-153)
Figure BDA0004029852640001332
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换为3-氯-4-三氟甲氧基苯胺，制得化合物II-153:1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.91(s,1H),8.68(s,1H),7.93(d,J＝2.4 Hz,1H),7.55(d,J＝2.3 Hz,2H),7.50–7.33(m,3H),7.09(dd,J＝8.6,2.1 Hz,1H).ESI-MS:m/z 426.0[M+Na]+.
实施例223
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)脲(化合物II-154)
Figure BDA0004029852640001333
参照实施例214的方法，将4-氟硝基苯替换成4-硝基溴苄，3,3-二氟吡咯烷盐酸替换成3-氟氮杂环丁烷盐酸盐，制得化合物II-154:1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ11.02–10.91(m,1H),8.49(d,J＝7.1 Hz,2H),7.54(t,J＝2.0 Hz,2H),7.41(d,J＝8.3 Hz,2H),7.36(d,J＝8.6 Hz,1H),7.16(d,J＝8.2 Hz,2H),7.09(dd,J＝8.6,2.1 Hz,1H),5.16(dt,J＝57.8,5.2 Hz,1H),3.61–3.42(m,4H),3.18–3.00(m,2H).ESI-MS:m/z 395.1[M+Na]+.
实施例224
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)脲(化合物II-158)
Figure BDA0004029852640001341
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换为4-(氯二氟甲氧基)苯胺，制得化合物II-158:1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.74(s,1H),8.58(s,1H),7.59(d,J＝8.8 Hz,2H),7.55(d,J＝2.6 Hz,2H),7.37(d,J＝8.6 Hz,1H),7.27(d,J＝8.6 Hz,2H),7.10(dd,J＝8.7,2.0 Hz,1H).ESI-MS:m/z408.0[M+Na]+.
实施例225
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)磺酰基)苯基)脲(化合物II-164)
Figure BDA0004029852640001342
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换为对三氟甲磺酰基苯胺，制得化合物II-164:1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.04(s,1H),9.12(s,1H),8.75(s,1H),7.80(s,4H),7.57(dd,J＝6.0,2.1 Hz,2H),7.37(d,J＝8.6 Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,1.9 Hz,1H).ESI-MS:m/z 418.8[M+H]+.
实施例226
1-(6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-吲哚-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(化合物II-171)
Figure BDA0004029852640001343
中间体D-51的合成
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-溴吲哚，制得中间体D-51：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.94(s,1H),8.67(s,1H),7.76–7.65(m,3H),7.62(d,J＝8.6 Hz,2H),7.55(d,J＝2.2 Hz,1H),7.34(d,J＝8.6 Hz,1H),7.21(d,J＝8.5 Hz,1H).ESI-MS:m/z 419.9[M+Na]+。
参照实施例178中化合物D-32的合成方法，将D-30替换成1-异丙基-4-吡唑硼酸频哪醇酯，D-31替换成D-51，制得化合物II-171：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.05(s,1H),8.60(s,1H),8.09(s,1H),7.76(s,1H),7.70(d,J＝8.6 Hz,2H),7.66(s,1H),7.63(d,J＝8.7 Hz,2H),7.50(d,J＝2.4 Hz,1H),7.33(s,2H),4.64–4.43(m,1H),1.46(d,J＝6.6 Hz,6H).
实施例227
1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(化合物II-172)
Figure BDA0004029852640001351
参照实施例178中化合物D-32的合成方法，将D-30替换成1-乙基-4-吡唑硼酸频哪醇酯，D-31替换成D-51，制得化合物II-172：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.04(s,1H),8.60(s,1H),8.05(s,1H),7.76(s,1H),7.69(d,J＝8.7 Hz,2H),7.64(s,1H),7.64(d,J＝8.7 Hz,2H),7.49(d,J＝2.4 Hz,1H),7.32(d,J＝1.4 Hz,2H),4.15(q,J＝7.3 Hz,2H),1.41(t,J＝7.2 Hz,3H).
实施例228
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)脲(化合物II-177)
Figure BDA0004029852640001352
中间体D-52的合成
将对三氟甲基苯乙醇(190 mg，1.0 mmol)、4-硝基苯酚(471 mg，3.0 mmol)和三苯基磷(393 mg，1.5 mmol)溶于无水四氢呋喃(5 mL)，氩气保护，在冰浴条件下缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(295μL，1.5 mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加入1N NaOH溶液(6 mL)，乙酸乙酯(4 x 3 mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30：1)纯化，得到中间体D-52(白色油状物，89.3 mg)。
中间体D-53的合成
将中间体D-52(89.3 mg，0.27 mmol)、锌粉(175.5mg，2.7 mmol)和氯化铵(146mg，2.7 mmol)与无水乙醇(9 mL)和水(3 mL)混合，将体系移入油浴中，在80 ℃条件下反应1.5小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20 mL)稀释，抽滤，滤液减压蒸除溶剂。残余物加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(5 mL x 3)萃取，饱和食盐水(10 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-53的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物II-177的合成
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换为D-53，制得化合物II-177：1H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),8.39(s,1H),8.28(s,1H),7.67(d,J＝8.0 Hz,2H),7.56(d,J＝8.2 Hz,2H),7.54–7.48(m,2H),7.40–7.28(m,3H),7.08(dd,J＝8.6 Hz,1H),6.86(d,J＝8.8 Hz,2H),4.19(t,J＝6.5Hz,2H),3.12(t,J＝6.4 Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.forC24H19ClF3N3O2[M+H]+474.1191,found474.1195.
实施例229
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)脲(化合物II-207)
Figure BDA0004029852640001361
参照实施例214的方法，将4-氟硝基苯替换成2-氟-4-硝基溴苄，3,3-二氟吡咯烷盐酸替换成4,4-二氟哌啶盐酸盐，制得化合物II-207:1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.72(s,1H),8.58(s,1H),7.55–7.46(m,3H),7.35(d,J＝8.6 Hz,1H),7.26(s,1H),7.09(dd,J＝9.0,4.7 Hz,2H),3.52(s,2H),2.47(s,4H),1.93(tt,J＝12.6,5.3 Hz,4H).ESI-MS:m/z 437.1[M+H]+.
实施例230
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)脲(化合物II-209)
Figure BDA0004029852640001362
参照实施例214的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-氟硝基苯替换成2-氟-4-硝基溴苄，3,3-二氟吡咯烷盐酸替换成4,4-二氟哌啶盐酸盐，制得化合物II-209:1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.71(s,1H),8.57(s,1H),7.53(dt,J＝5.2,2.5 Hz,3H),7.36(d,J＝8.7 Hz,1H),7.26(t,J＝8.4 Hz,1H),7.09(ddd,J＝8.7,4.9,2.1 Hz,2H),3.52(s,2H),2.49(s,4H),1.91(dt,J＝12.5,5.4 Hz,4H).ESI-MS:m/z 421.2[M+H]+.
实施例231
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-溴苯基)脲(化合物II-211)
Figure BDA0004029852640001363
参照实施例214的方法，将4-氟硝基苯替换成2-溴-4-硝基溴苄，3,3-二氟吡咯烷盐酸替换成4,4-二氟哌啶盐酸盐，制得化合物II-211:1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.69(s,1H),8.59(s,1H),7.94(d,J＝2.0 Hz,1H),7.55(t,J＝2.6 Hz,2H),7.41–7.28(m,3H),7.10(dd,J＝8.7,2.0 Hz,1H),3.56(s,2H),2.58–2.52(m,4H),1.97(dq,J＝14.5,8.2,7.0 Hz,4H).ESI-MS:m/z 497.1[M+H]+.
实施例232
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-环己基苯基)脲(化合物II-213)
Figure BDA0004029852640001364
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换为对环己基苯胺，制得化合物II-213：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.46(s,1H),8.38(s,1H),7.53(s,2H),7.36(dd,J＝8.7,2.9 Hz,3H),7.10(t,J＝8.9Hz,3H),2.42(s,1H),1.77(d,J＝8.8 Hz,5H),1.36(t,J＝10.0 Hz,5H).ESI-MS:m/z 368.2[M+H]+.
实施例233
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((4-(三氟甲基)苯基)硫代)苯基)脲(化合物II-214)
Figure BDA0004029852640001371
中间体B-27的合成
将对三氟甲基碘苯(0.204 g,0.75 mmol)、对硝基苯硫酚(0.078 g,0.5 mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(5 mg,0.005 mmol)、双(2-二苯基磷苯基)醚(5mg,0.01 mmol)和叔丁醇钾(0.06g,0.55 mmol)至于烘箱干燥的史莱克管中，氩气置换里面的空气三次，通过注射器加入甲苯(5 mL)，充分搅拌后置于预热的油浴中回流，约两小时。反应完成后，冷却至室温，加入水(20 mL)，乙酸乙酯(3 x 5 mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(1 x 10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。所得粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1)纯化，得中间体B-27(淡黄色液体，0.034 g)。
中间体B-28的合成
参照实施例195的方法，将中间体D-43替换成中间体B-27，制得中间体B-28。
化合物II-214的合成
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，对三氟甲基苯胺替换成中间体B-28，制得化合物II-214：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.83(s,1H),8.62(s,1H),7.63(d,4H),7.56(t,J＝2.9 Hz,2H),7.49(d,J＝8.4 Hz,2H),7.37(d,J＝8.7 Hz,1H),7.24(d,J＝8.2 Hz,2H),7.10(dd,J＝8.6,2.1 Hz,1H).ESI-MS:m/z 462.0[M+H]+.
实施例234
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)硫代)苯基)脲(化合物II-215)
Figure BDA0004029852640001372
参照实施例233的方法，将对三氟甲基碘苯替换成对三氟甲氧基碘苯，制得化合物II-215：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.77(s,1H),8.59(s,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.54(dd,J＝4.1,2.3 Hz,2H),7.43(d,J＝8.5 Hz,2H),7.36(d,J＝8.7 Hz,1H),7.31(d,J＝8.5 Hz,2H),7.22(d,2H),7.09(dd,J＝8.7,2.1 Hz,1H).ESI-MS:m/z 478.1[M+H]+.
实施例235
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(环己基甲基)苯基)脲(化合物II-216)
Figure BDA0004029852640001381
中间体D-54的合成
参照实施例137中化合物D-17的合成方法，将三氟甲硫基苯甲醛替换成环己酮，制得中间体D-54。
化合物II-216的合成
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换为D-54，制得化合物II-216：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.47(s,1H),8.40(s,1H),7.54(s,2H),7.36(d,J＝8.4 Hz,3H),7.14–7.00(m,3H),2.39(d,J＝7.0 Hz,2H),1.62(d,J＝11.9 Hz,5H),1.44(s,1H),1.26–1.02(m,4H),0.90(d,J＝12.0Hz,2H).ESI-MS:m/z 382.1[M+H]+.
实施例236
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(噻吩-3-基甲基)苯基)脲(化合物II-217)
Figure BDA0004029852640001382
中间体B-29的合成
参照实施例52中化合物B-5的合成方法，将4,4-二氟环己酮替换成噻吩-3-甲醛，制得中间体B-29。
化合物II-217的合成
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换为B-29，制得化合物II-217：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.47(d,J＝9.4 Hz,2H),7.54(d,J＝3.0 Hz,2H),7.40(d,J＝8.3 Hz,2H),7.34(d,J＝2.8 Hz,2H),7.28(d,J＝8.4 Hz,2H),7.15(d,J＝8.2 Hz,2H),7.08(dd,1H),3.92(s,2H).ESI-MS:m/z 382.2[M+H]+.
实施例237
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯基)脲(化合物II-218)
Figure BDA0004029852640001383
参照实施例236的方法，将噻吩-3-甲醛替换成对三氟甲氧基苯甲醛，制得化合物II-218：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.49(d,J＝7.1 Hz,2H),7.54(t,J＝2.5Hz,2H),7.46–7.22(m,5H),7.16(d,J＝8.2 Hz,2H),7.09(dd,J＝8.6,2.1 Hz,1H),6.95(dd,J＝5.1,3.4 Hz,1H),6.90–6.86(m,1H),4.08(s,2H).ESI-MS:m/z 460.1[M+H]+.
实施例238
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(吡啶-3-基甲基)苯基)脲(化合物II-219)
Figure BDA0004029852640001391
参照实施例236的方法，将噻吩-3-甲醛替换成吡啶-3-甲醛，制得化合物II-219：1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.48(d,J＝9.1 Hz,2H),8.40(dd,J＝4.8,1.6 Hz,1H),7.62(d,J＝8.0 Hz,1H),7.53(t,J＝2.6 Hz,2H),7.40(d,J＝8.3 Hz,2H),7.36(d,J＝8.7 Hz,1H),7.31(dd,J＝7.9,4.9 Hz,1H),7.16(d,J＝8.2 Hz,2H),7.09(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),3.91(s,2H).ESI-MS:m/z 377.1[M+H]+.
实施例239
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((4,4-二氟环己基)甲基)苯基)脲(化合物II-223)
Figure BDA0004029852640001392
参照实施例235的方法，将环己酮替换成4,4-二氟环已酮，制得化合物II-223：1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.48(s,1H),8.42(s,1H),7.54(d,J＝2.6 Hz,2H),7.37(dd,J＝8.4,6.0 Hz,3H),7.09(td,J＝5.9,2.7 Hz,3H),2.46(d,J＝6.9 Hz,2H),1.98(d,J＝9.8 Hz,2H),1.82(d,J＝13.0 Hz,1H),1.67(d,J＝12.2 Hz,4H),1.25–1.14(m,2H).ESI-MS:m/z 418.8[M+H]+.
实施例240
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物II-17)
Figure BDA0004029852640001393
中间体D-55的合成
将5-氯吲哚(455 mg，3 mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(9 mL)，在冰浴条件下逐滴加入三氟醋酸酐(TFAA)(2.52 g，12 mmol)，室温搅拌4小时。反应结束后，向反应液中加水(30 ml)淬灭三氟醋酸酐，有粉红色固体析出，室温搅拌1小时。抽滤，得中间体D-55的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体D-56的合成
将全部的中间体D-55的粗品溶于20％NaOH(9 mL)溶液，将体系移入油浴中，100℃条件下反应4小时。反应结束后，抽滤除去不溶性杂质，滤液加6 N HCl溶液调pH至4，有黄色固体析出，抽滤，得中间体D-56(黄色固体，500 mg)。
中间体D-57的合成
将全部的中间体D-56溶于二氯甲烷(DCM)(9 mL)，加入三乙胺(TEA)(709μL，5.1mmol)，室温搅拌15分钟，缓慢加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(633 mg，2.3 mmol)，反应过夜。反应结束后，加入1N HCl溶液(6 mL)，二氯甲烷(20 mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30 mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)纯化，得中间体D-57(粉色固体，330 mg)。
化合物II-17的合成
将中间体D-57(50 mg，0.23 mmol)溶于甲苯(Tol)(3 mL)，将体系移入油浴中，100℃条件下反应3小时后冷却至室温，加入4-三氟甲硫基苯胺(38 mg，0.20 mmol)，反应过夜，析出白色固体，减压蒸除溶剂。向残余物加入石油醚(5 mL)，室温搅拌2小时，抽滤，得到化合物II-17(白色固体，36 mg)：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.92(s,1H),8.66(s,1H),7.73–7.59(m,4H),7.60–7.51(m,2H),7.37(d,J＝8.6 Hz,1H),7.10(d,J＝8.5 Hz,1H).ESI-MS:m/z 408.0[M+Na]+.
实施例241
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(化合物II-1)
Figure BDA0004029852640001401
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物II-1：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.00(s,1H),8.59(s,1H),7.69(d,J＝8.6 Hz,2H),7.62(d,J＝8.7 Hz,2H),7.58(d,J＝2.5 Hz,1H),7.36(dd,J＝8.9,4.5 Hz,1H),7.24(dd,J＝9.9,2.5 Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.6 Hz,1H).ESI-MS:m/z 338.1[M+H]+.
实施例242
1-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物II-45)
Figure BDA0004029852640001402
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，4-三氟甲基苯胺替换为B-5(实施例52)，制得化合物II-45：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.48(s,1H),8.41(s,1H),7.55(d,J＝2.5 Hz,1H),7.40(d,J＝8.5 Hz,2H),7.34(dd,J＝8.8,4.5 Hz,1H),7.23(dd,J＝9.9,2.5 Hz,1H),7.15(d,J＝8.4 Hz,2H),2.64(t,J＝12.3 Hz,1H),2.16–1.98(m,4H),1.86(d,J＝13.1 Hz,2H),1.64(q,J＝13.8,13.0 Hz,2H).ESI-MS:m/z 388.2[M+H]+.
实施例243
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)脲(化合物II-59)
Figure BDA0004029852640001411
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氟吲哚，4-三氟甲基苯胺替换为4-二氟甲氧基苯胺，制得化合物II-59：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.90–10.82(m,1H),8.61(s,1H),8.41(s,1H),7.55(d,J＝2.5 Hz,1H),7.51(d,J＝8.9 Hz,2H),7.39–7.31(m,1H),7.22(dd,J＝9.9,2.5 Hz,1H),7.12(d,J＝2.5 Hz,2H),7.09(s,1H),6.94(td,J＝9.2,2.5 Hz,1H).ESI-MS:m/z 358.1[M+H]+.
实施例244
1-(4-(4，4-二氟环己基)苯基)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)脲(化合物II-88)
Figure BDA0004029852640001412
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯吲哚，4-三氟甲基苯胺替换为中间体B-5(实施例52)，制得化合物II-88：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.51(s,1H),8.46(s,1H),7.54(s,2H),7.37(dd,J＝12.1,8.6 Hz,3H),7.12(dd,J＝17.7,8.5 Hz,3H),2.64(t,J＝12.3 Hz,1H),2.21–1.53(m,8H).ESI-MS:m/z 404.1[M+H]+.
实施例245
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)脲(化合物II-89)
Figure BDA0004029852640001413
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，4-三氟甲基苯胺替换成中间体B-5(实施例52)，制得化合物II-89：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.79(s,1H),8.67(s,1H),7.71(d,J＝7.3 Hz,1H),7.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.4 Hz,2H),7.34(d,J＝10.2 Hz,1H),7.14(d,J＝8.4 Hz,2H),2.66(dd,J＝25.5,12.7 Hz,1H),2.16–1.53(m,8H).ESI-MS:m/z 444.1[M+Na]+.
实施例246
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)脲(化合物II-114)
Figure BDA0004029852640001414
参照实施例22中化合物C-5的合成方法，将4-三氟甲基苯胺替换成中间体B-5(实施例52)，制得化合物II-114：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.92(d,J＝2.5 Hz,1H),8.44(d,J＝7.4 Hz,2H),7.52(d,J＝2.5 Hz,1H),7.38(dq,J＝11.3,7.6,6.9 Hz,4H),7.20–7.11(m,2H),2.64(t,J＝12.2 Hz,1H),2.08(d,J＝13.2 Hz,3H),1.86(d,J＝13.2 Hz,3H),1.75–1.55(m,2H).ESI-MS:m/z 428.1[M+Na]+.
实施例247
化合物对人原代包皮成纤维细胞(HFF)STING信号通路的抑制活性评价
实验原理：2’,3’-cGAMP能特异性地结合到内质网上的STING蛋白二聚体形成的“V”形口袋内，进而诱导STING蛋白的多聚化激活。多聚化的STING蛋白由内质网向高尔基体室转移，并在此过程中招募下游的激酶蛋白TBK1和转录因子IRF3，TBK1在自磷酸化激活后催化STING和IRF3的磷酸化。磷酸化的IRF3进一步二聚化入核，促进I型干扰素(如IFN-β)基因的表达。因此，通过检测化合物对2'3'-cGAMP刺激HFF细胞后IFN-β基因表达水平的影响可间接评判化合物是否是STING抑制剂。
实验试剂与材料：人原代包皮成纤维细胞(HFF)由中国药科大学提供。2’,3’-cGAMP和洋地黄皂苷购自Sigma-Aldrich。
实验方法：HFF细胞在培养板中贴壁生长，待细胞长至80％丰度时开始化合物的孵育，分别孵育待测化合物(化合物溶于DMSO中，化合物在培养基中的初筛终浓度：1和10μM；IC50测试浓度：5，2.5，1.25，0.625，0.3125，0.15625，0.078125，0.039μM)过夜。空白对照组只加DMSO，阳性对照组采用文献报导的STING抑制剂H-151。孵育完成后用含有2'3'-cGAMP刺激物的洋地黄皂苷溶液(2'3'-cGAMP终浓度：1μg/mL)处理细胞，使2'3'-cGAMP分子进入细胞质中，进而激活内质网上的STING蛋白，2'3'-cGAMP刺激细胞3小时后收取细胞，检测IFN-β基因的表达。
细胞中总RNA的抽提过程如下：1)取适量的细胞和组织用TRIzol(Invitrogen)充分裂解后加入氯仿萃取裂解液中的RNA，4℃12000g 15min离心；2)上清溶液中加入异丙醇将溶液中的RNA沉淀下来；3)RNA沉淀用75％的乙醇洗去杂质；4)RNA干燥透明后用适量的DEPC水55℃溶解，OD260处检测RNA浓度。总RNA抽提完成后即可用于后续的荧光定量PCR检测目的基因的表达，实验步骤如下：RNA与引物Oligo dT混合后在反转录酶的作用下转录成cDNA，cDNA与IFN-β基因的引物以及DNA聚合酶和荧光燃料FastStart Universal SYBRGREEN MASTER MIX(Roche)混合后，在ABI QuantStudio 3仪器中进行扩增和检测，GAPDH为基因表达的内参，2-ΔΔCT法进行相对定量计算目的基因的表达。检测目的基因使用的引物序列见表3。
表3.qPCR primer sequences forhuman
名称 序列
Gapdh正向引物 5’-CGGAGTCAACGGATTTGGTC-3’
Gapdh反向引物 5’-GACAAGCTTCCCGTTCTCAG-3’
Ifn-β正向引物 5’-ATTGCCTCAAGGACAGGATG-3’
Ifn-β反向引物 5’-GGCCTTCAGGTAATGCAGAA-3’
化合物在1和0.1μM浓度下对2'3'-cGAMP刺激后STING信号通路的抑制率依据IFN-β基因表达倍数计算得到：{100-100*[IFN-β(给药组+cGAMP)/IFN-β(DMSO空白组+cGAMP)]}％。实验结果如表4所示。
表4.化合物对HFF细胞STING信号通路下游IFN-β基因表达的抑制作用
Figure BDA0004029852640001421
Figure BDA0004029852640001431
Figure BDA0004029852640001441
Figure BDA0004029852640001451
aND＝Not determined.
实验结果(表4)表明，本发明式II所示的化合物可显著抑制由2'3'-cGAMP刺激诱导的HFF细胞STING信号通路下游IFN-β基因的表达，有很多化合物在0.1μM浓度下的抑制率大于90％(如：化合物II-1、II-2、II-3、II-15、II-16、II-36、II-42、II-44、II-45、II-46、II-48、II-56、II-60、II-61、II-66、II-71、II-72)，显著优于阳性对照化合物H-151。本发明中的其他一些化合物也都显示了显著的STING信号通路抑制活性。这说明本发明式II所示的化合物是强效的STING抑制剂，可有效抑制STING信号通路的激活。
实施例248
化合物对THP1-Dual细胞STING信号通路的抑制活性评价
实验原理：THP1-Dual是商品化的NF-κB及IRF信号通路的双报告基因检测细胞。其中，通过检测分泌的荧光素酶，可以评价IRF信号通路的转录活性。同时，这株细胞表达cGAS和STING蛋白，导入外源双链DNA可以激活cGAS-STING信号通路，从而增强IRF的转录活性。因此，利用转染外源HT-DNA来激活细胞内的cGAS-STING-IRF信号通路，加入化合物干预STING信号通路后，通过检测分泌的荧光素酶来评价化合物对STING的抑制活性。
实验试剂与材料：热灭活血清(Biological Industries)，1640培养基(BiologicalIndustries)，青霉素-链霉素双抗(Biological Industries)，THP1-DualTMCells(InvivoGen)，HT-DNA(Sigma Aldrich，配制为2.5mg/mL的储存液)，Opti-MEM(Gibco)，Lipo6000(碧云天)，QUANTI-LucTM(InvivoGen)。
实验方法：(1)细胞种板：将生长状态良好的THP1-Dual细胞离心、重悬并计数。取部分细胞与预先配制好的HT-DNA工作液(例如：将含有1μg的HT-DNA储存液与2μL的Lipo6000混合于0.5mL的Opti-MEM中，室温静置10min即可使用)混合，配制成HT-DNA浓度为0.5μg/mL，细胞浓度为80万个/mL的培养基溶液，取100μL加入到96孔板中，为实验孔；并向对照孔中加入不含HT-DNA的相应细胞溶液。(2)细胞给药：将待测化合物配制成10mM的储存液，并用培养基梯度稀释成20、4、0.8、0.16、0.008、0.0064、0.00128μM的药液，并向实验孔中依次加入100μL药液，对照孔和模型孔加入100μL培养基。放入培养箱中培养16～18h后检测。(3)检测：将QUANTI-LucTM粉末按说明书用纯化水配制成检测液，分装后放于4℃保存。向白色不透光的384孔板中加入10μL的检测液。将96孔板取出，并用96孔板离心机1000rpm离心1min后，依次吸取4μL的上清液，加入到加有检测液的96孔板中，利用酶标仪检测化学发光。(4)数据处理：固定浓度下化合物的抑制率按以下公式计算：某浓度下化合物的抑制率＝1-(某浓度下化合物孔的化学发光值-对照孔的化学发光值)/(模型孔的化学发光值-对照孔的化学发光值)×100％；再根据化合物各个浓度下的抑制率拟合出曲线，计算出化合物的半数抑制率(IC50值)。
实验结果：化合物对THP-1Dual细胞STING信号通路的抑制活性结果如表5所示。
表5.化合物对THP-1Dual细胞STING信号通路的抑制活性
Figure BDA0004029852640001461
Figure BDA0004029852640001471
Figure BDA0004029852640001481
Figure BDA0004029852640001491
Figure BDA0004029852640001501
实验结果(表5)表明，本发明式II所示的化合物可显著抑制由双链DNA诱导的THP1-Dual细胞STING信号通路的激活，有很多化合物抑制STING信号通路的活性(IC50值)显著优于阳性对照化合物H-151。本发明的其他化合物也都显示了显著的STING信号通路抑制活性。这表明本发明式II所示的化合物是强效的STING抑制剂，可有效抑制STING信号通路的激活。
实施例249
前药化合物在大鼠血浆中转化为原型药的释放率
实验原理：以STING抑制剂原型药II-1的各种类型前药为例，检测II-1的各种类型前药在大鼠血浆中转化为原型药II-1的释放率。
实验动物：8周龄的雄性SD大鼠，SPF级，购自北京维通利华公司
实验方法：大鼠经眼眶采血，并将血液装入加有肝素抗凝剂的医用采血管中，在低温离心机中3000rpm离心5分钟，分离得到大鼠血浆，放置于4℃保存。配制浓度为5mM的前药化合物的DMSO溶液，并加入增溶剂Solutol HS15，将其稀释为浓度2.5mM的前药化合物溶液。向0.4mL大鼠血浆中加入0.1mL的化合物溶液，配制成0.5mM的前药化合物的血浆溶液，并于37℃孵箱中放置12小时。随后取出放置于冰上，并迅速加入0.5mL预冷的甲醇，在涡旋仪上剧烈涡旋1分钟。将涡旋后的样品在低温离心机中12000rpm离心10分钟，取上清过0.22微米的滤头后，经由高效液相检测样品中化合物II-1的峰面积。浓度计算采用外标法，首先绘制化合物II-1的浓度/峰面积的标准曲线，再将液相检测出的样品中化合物II-1的峰面积换算成血浆中化合物II-1的浓度，最后对比化合物II-1和前药化合物的初始浓度，即可计算出前药化合物在大鼠血浆中转化为原型药II-1的释放率。实验结果如表6所示。
表6、II-1的各种类型前药在大鼠血浆中转化为原型药II-1的释放率
前药化合物编号 释放率(％) 前药化合物编号 释放率(％)
I-2 76 I-16 90
I-29 94 I-40 37
I-51 93 I-56 63
I-58 21 I-59 23
I-28 13 I-50 17
I-19 76 I-69 90
I-73 59  
实验结果(表6)表明，II-1的各种类型前药在血浆中均可转化为原型药化合物II-1，例如，前药I-2、I-16、I-19、I-29、I-51、I-69等前药可以高效率地转化为原型药II-1，这提示II-1的前药化合物在血浆中可以转化为原型化合物II-1来发挥生物学效应。本发明的其他前药化合物也具有类似的性质。
实施例250
化合物在大鼠体内的药代动力学评价
实验动物：雄性SD大鼠6只，SPF级，来源于北京维通利华。
实验分组：大鼠分为2组，每组3只，一组为口服给药组，另一组为静脉注射给药组。口服给药(p.o.)组给药量为10mg/kg，静脉注射(i.v.)给药量为2mg/kg。
实验方法：静脉注射给药组经尾静脉注射给药后，分别在0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24小时经眼眶取血约0.2mL，取血后迅速加入乙二胺四乙酸二钾盐抗凝，血液采集后放置于冰上。口服给药组大鼠给药前禁食12小时，给药4小时后给食；大鼠经口服给药后，分别在0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时经眼眶取血约0.2mL，取血后迅速加入乙二胺四乙酸二钾盐抗凝，血液采集后放置于冰上。所有样品在低温离心机中18000g离心7分钟，分离得到血浆，经由LC-MS/MS检测血浆中化合物的含量，并根据不同时间点的血药浓度数据计算相关药代动力学参数。实验结果如表7所示。
表7、化合物的大鼠体内药代动力学参数
Figure BDA0004029852640001521
a未检出。
实验结果(表7)表明，口服原型药II-1在大鼠体内半衰期较短(T1/2＝1.23h)，且口服生物利用度只有13.8％。口服给予II-1的前药I-29在体内可迅速代谢转化为原型药II-1，并大幅提升II-1的体内半衰期(T1/2＝2.34h)和口服生物利用度(43.2％)。口服给予II-1的前药I-40在体内也可有效地转化为原型药II-1(口服生物利用度为17％)，尤其是极显著延长了II-1的体内半衰期(T1/2＝5.99h)。
口服原型药H-151在大鼠体内代谢极快，未能检测出其半衰期，且口服生物利用度极低(只有0.6％)。而口服给予H-151的前药I-57在体内可迅速代谢转化为原型药H-151，并大幅提升H-151的体内半衰期(T1/2＝1.22h)和口服生物利用度(15.8％)。本发明的其他一些前药化合物也具有类似的药代动力学性质。
以上结果显示，本发明式I所示的化合物在体内可高效地代谢转化为式II所示的化合物，尤其是显著改善了式II化合物的体内半衰期和口服生物利用度。这表明式I所示化合物是式II所示化合物的前药。鉴于式II所示化合物是强效的STING抑制剂，也就是说，本发明的式I化合物是STING抑制剂的前药，并且口服或者注射后可以转化成式II所示化合物形成强效的STING抑制剂。
实施例251
新型STING抑制剂化合物对人肝微粒体代谢稳定性研究
人肝微粒体代谢稳定性评价是药物研发中临床前评价候选化合物药代动力学性质的重要手段，该实验参照文献方法(Pharmacol Rep.2006,58,453-472)进行。
实验温孵体系(体积为250μL，n＝3)包括肝微粒体、受试物工作溶液和磷酸盐缓冲液。将温孵体系于37℃共孵育一个小时，加入NADPH溶液后计时开始，每个时间点以加入终止液终止反应，取样间点为0，5，15，30，45min，共5个点。对照药采用Diclofenac。阴性对照不加NADPH，取样时间点为0，60min。用LC-MS/MS进行分析，通过受试物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率的绝对值k，按以下公式进行计算：T1/2(半衰期)＝ln2/k＝0.693/k。实验结果如表8所示。
表8、STING抑制剂化合物在人肝微粒体中代谢稳定性研究
Figure BDA0004029852640001531
实验结果(表8)表明，H-151被人肝微粒体快速代谢，其半衰期T1/2只有12.69min，表明其代谢稳定性较差。而本发明的新型STING抑制剂如化合物II-17、II-18、II-26和II-27的人肝微粒体代谢稳定性有非常显著的提升。本发明的其他一些STING抑制剂化合物也具有很好的人肝微粒体代谢稳定性。
实施例252
片剂
将实施例1中制得的化合物I-1(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。
此外，可以根据药典2015版常规制剂法，将实施例1～246制得的化合物赋予不同的药物辅料制成胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂等。

Claims (14)

1.如下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004029852630000011
其中，
R1和R2各自独立地选自：H、卤素、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的C1-6烷基、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的C3-8环烷基、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的苯基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C1-4烷氧基、-S(O)1-2(C1-4烷基)、-OH、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH、任选地被1～2个独立选择的Rb取代的-(C0-3烷基)-C3-6环烷基、-(C0-3烷基)-5～10元杂芳基或-(C0-3烷基)-5～10元杂环基，其中，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基的1～3个环原子各自独立地选自：N、NH、NRc、O或S，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基任选地被1～4个独立选择的Rb取代；
X选自：CH或N；
Y和Z各自独立地选自：CH、CR3或N；
R3选自：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-S(O)1-2(C1-4烷基)或CN；
R4选自：H、卤素或任选地被1～2个独立选择的Rd取代的C2-3烷氧基；
Q选自：O、炔基、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、S、3～12元杂环烷基、C1-4烷氧基、NRe、羰基、乙烯基或一个键，其中，所述3～12元杂环烷基的1～2个环原子各自独立地选自：N或NRc；
W选自：-(C1-3烷基)-5～10元杂芳基、-(C1-3烷基)-6～10元环芳基、-C1-4烷基、5～12元杂环芳基、6～10元环芳基、-O-6～10元环芳基、-S-6～10元环芳基、3～12元杂环烷基、-3～12元杂环烷基-(C1-4烷基)、-(C2-3烷基)-(NRe)-(C2-3烷基)、-(C2-3烷基)-O-(C2-3烷基)或一个键，其中，所述3～12元杂环烷基的1～2个环原子各自独立地选自：N或NRc，且当Q和W同时都不是一个键时，它们直接相连的两个原子是不同类型的原子；
R5选自：H、卤素、CN、OH、NO2、任选地被1～4个独立选择的Ra取代的C1-10烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷氧基、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH、-S(O)1-2(C1-4烷基)、任选地被1～4个独立选择的Ra取代的C3-12环烷基、任选地被1～4个独立选择的Ra取代的C3-12环烷烯基、任选地被1～3个独立选择的Ra取代的3-12元杂环烷基、任选地被1～3个独立选择的Ra取代的3-12元杂环烯基、任选地被1～3个独立选择的Ra取代的5-12元杂环芳基或任选地被1～4个独立选择的Ra取代的6-10元环芳基；
P选自如下任一基团：
Figure FDA0004029852630000021
其中，
R6和R6’各自独立地选自：H或C1-2烷基；
R7和R7’各自独立地选自：H或任选地被1～3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；
R8和R8’各自独立地选自：H或任选地被1～3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基，或者，R8和R8’与它们所连接的N原子一起形成一个任选地被1～3个独立选择的Ra取代的含氮杂环；
R9选自：H、C1-6烷基、苯基或苄基；
T选自：-CH2NR8R8’、-OP(O)(OR9)2、-CH2OP(O)(OR9)2、-C(O)OH、-CH2CH2OP(O)(OR9)2、-CH2C(O)OH、-C(O)OR10、-CH2C(O)OR10、-CH2OC(O)R10或-CH2CH2OC(O)R10；
L1选自：任选地被1～3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基或烯基；
L2选自：-OP(O)(OR9)2、-C(O)OH、-C(O)OR10或-OC(O)R10；
L3选自：一个键或C1-4烷基；
R10选自：任选地被1～3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；
R11、R11’、R12和R12’各自独立地选自：H或C1-2烷基；
Ra和Rb各自独立地选自：H、卤素、CN、OH、羟甲基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH、或-S(O)1-2(C1-4烷基)；
Rc选自：H、C1-6烷基或C1-6环烷基；
Rd选自：NH2、OH、羧基、羧酸酯基、甲磺酰基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、取代的哌啶-1-基、哌嗪-1-基、取代的哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、三甲基铵基、二乙醇胺基、含氮芳杂环基、磷酰胺基或C1-C3烷氧基；
Re选自：H、C1-6烷基或C1-6环烷基；
n选自：0或1。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1和R2各自独立地选自：H、卤素、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的C1-6烷基、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的C3-8环烷基、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的苯基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C1-4烷氧基、-S(O)1-2(C1-4烷基)、-OH、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH、任选地被1～2个独立选择的Rb取代的-(C0-3烷基)-C3-6环烷基、-(C0-3烷基)-5～10元杂芳基或-(C0-3烷基)-5～10元杂环基，其中，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基的1～3个环原子各自独立地选自：N、NH、NRc、O或S，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基任选地被1～4个独立选择的Rb取代；
X选自：CH；
Y和Z各自独立地选自：CH、CR3或N；
R3选自：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-S(O)1-2(C1-4烷基)或CN；
R4选自：H、卤素或任选地被1～2个独立选择的Rd取代的C2-3烷氧基；
Q选自：O、炔基、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、S、3～12元杂环烷基、C1-4烷氧基、NRe、羰基、乙烯基或一个键，其中，所述3～12元杂环烷基的1～2个环原子各自独立地选自：N或NRc；
W选自：-(C1-3烷基)-5～10元杂芳基、-(C1-3烷基)-6～10元环芳基、-C1-4烷基、5～12元杂环芳基、6～10元环芳基、-O-6～10元环芳基、-S-6～10元环芳基、3～12元杂环烷基、-3～12元杂环烷基-(C1-4烷基)、-(C2-3烷基)-(NRe)-(C2-3烷基)、-(C2-3烷基)-O-(C2-3烷基)或一个键，其中，所述3～12元杂环烷基的1～2个环原子各自独立地选自：N或NRc，且当Q和W同时都不是一个键时，它们直接相连的两个原子是不同类型的原子；
R5选自：H、卤素、CN、OH、NO2、任选地被1～4个独立选择的Ra取代的C1-10烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷氧基、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH、-S(O)1-2(C1-4烷基)、任选地被1～4个独立选择的Ra取代的C3-12环烷基、任选地被1～4个独立选择的Ra取代的C3-12环烷烯基、任选地被1～3个独立选择的Ra取代的3-12元杂环烷基、任选地被1～3个独立选择的Ra取代的3-12元杂环烯基、任选地被1～3个独立选择的Ra取代的5-12元杂环芳基或任选地被1～4个独立选择的Ra取代的6-10元环芳基；
P选自如下任一基团：
Figure FDA0004029852630000041
其中，
R6和R6’各自独立地选自：H或C1-2烷基；
R7和R7’各自独立地选自：H或任选地被1～3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；
R8和R8’各自独立地选自：H或任选地被1～3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基，或者，R8和R8’与它们所连接的N原子一起形成一个任选地被1～3个独立选择的Ra取代的含氮杂环；
R9选自：H、C1-6烷基、苯基或苄基；
T选自：-CH2NR8R8’、-OP(O)(OR9)2、-CH2OP(O)(OR9)2、-C(O)OH、-CH2CH2OP(O)(OR9)2、-CH2C(O)OH、-C(O)OR10、-CH2C(O)OR10、-CH2OC(O)R10或-CH2CH2OC(O)R10；
L1选自：任选地被1～3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基或烯基；
L2选自：-OP(O)(OR9)2、-C(O)OH、-C(O)OR10或-OC(O)R10；
L3选自：一个键；
R10选自：任选地被1～3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；
R11、R11’、R12和R12’各自独立地选自：H或C1-2烷基；
Ra和Rb各自独立地选自：H、卤素、CN、OH、羟甲基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH、或-S(O)1-2(C1-4烷基)；
Rc选自：H、C1-6烷基或C1-6环烷基；
Rd选自：NH2、OH、羧基、羧酸酯基、甲磺酰基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、取代的哌啶-1-基、哌嗪-1-基、取代的哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、三甲基铵基、二乙醇胺基、含氮芳杂环基、磷酰胺基或C1-C3烷氧基；
Re选自：H、C1-6烷基或C1-6环烷基；
n选自：0。
3.根据权利要求1-2任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐选自如下任意一种：
Figure FDA0004029852630000051
Figure FDA0004029852630000061
Figure FDA0004029852630000071
Figure FDA0004029852630000081
Figure FDA0004029852630000091
Figure FDA0004029852630000101
Figure FDA0004029852630000111
Figure FDA0004029852630000121
Figure FDA0004029852630000131
Figure FDA0004029852630000141
Figure FDA0004029852630000151
Figure FDA0004029852630000161
Figure FDA0004029852630000171
Figure FDA0004029852630000181
Figure FDA0004029852630000191
Figure FDA0004029852630000201
Figure FDA0004029852630000211
Figure FDA0004029852630000221
Figure FDA0004029852630000231
Figure FDA0004029852630000241
Figure FDA0004029852630000251
Figure FDA0004029852630000261
Figure FDA0004029852630000271
Figure FDA0004029852630000281
Figure FDA0004029852630000291
Figure FDA0004029852630000301
Figure FDA0004029852630000311
Figure FDA0004029852630000321
4.一种权利要求1-3任一所述化合物或其药学上可接受的盐的关键中间体的制备方法，其特征在于，其合成路线如下所示：
Figure FDA0004029852630000331
在上述合成路线中，X、Y、Z、Q、W、R1、R2、R4、R5、R6和R6’的定义与所述式I化合物中的定义一致，具体包括以下步骤：
(1)化合物M-1与三氟乙酸酐反应得到化合物M-2；
(2)化合物M-2在碱的作用下反应，再酸化得到化合物M-3；
(3)化合物M-3与叠氮化试剂反应，得到化合物M-4；
(4)化合物M-4在碱的作用下与化合物M-5反应，得到化合物M-6；
(5)化合物M-6在加热下与化合物M-7反应，得到化合物M-8。
5.一种权利要求1-3任一所述化合物或其药学上可接受的盐的关键中间体的制备方法，其特征在于，其合成路线如下所示：
Figure FDA0004029852630000332
在上述合成路线中，X、Y、Z、Q、W、R1、R2、R4和R5的定义与所述式I化合物中的定义一致，具体包括以下步骤：
(1)化合物M-4在碱的作用下与2-(氯甲基)苯甲酰氯(M-14)反应，得到化合物M-15；
(2)化合物M-15在加热下与化合物M-7反应，得到化合物M-16。
6.权利要求1-3任一所述化合物或其药学上可接受的盐作为STING抑制剂的用途，其特征在于，其在体内可以代谢转化为如下式II所示的具有STING抑制活性的化合物：
Figure FDA0004029852630000333
其中，X、Y、Z、Q、W、R1、R2、R4和R5的定义与所述式I化合物中的定义一致。
7.如下式II所示的STING抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，其由权利要求1-3任一所述化合物或其药学上可接受的盐作为STING抑制剂前药在体内可以代谢转化形成，其结构如下所示：
Figure FDA0004029852630000341
其中，X、Y、Z、Q、W、R1、R2、R4和R5的定义与所述式I化合物中的定义一致。
8.根据权利要求7所述的STING抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，其特征在在于，其为新型脲类化合物或其药学上可接受的盐，其选自如下任意一种：
Figure FDA0004029852630000342
Figure FDA0004029852630000351
Figure FDA0004029852630000361
Figure FDA0004029852630000371
9.一种权利要求1-3和7-8任一所述化合物或其药学上可接受的盐作为STING抑制剂的用途。
10.一种权利要求1-3和7-8任一所述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗STING介导的疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述STING介导的疾病包括感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病、器官纤维化疾病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病、中枢神经系统疾病、癌症或癌前期综合征。
12.一种权利要求1-3和7-8任一所述化合物或其药学上可接受的盐在制备免疫佐剂药物中的用途。
13.一种预防或治疗STING介导的疾病的药物组合物，其包含如权利要求1-3和7-8任一所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物优选为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
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