WO2024125629A1 - 脲类化合物及其作为sting抑制剂的医药用途 - Google Patents

脲类化合物及其作为sting抑制剂的医药用途 Download PDF

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WO2024125629A1
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孙宏斌
韩曦
张佳倩
马广财
赵一锋
徐桔
李佳鑫
顾宇浩
刘浩浩
隋齐邦
徐玲玲
张思岐
刘珍
路雨晴
谢君凯
胡凯文
戴量
袁浩亮
冯志奇
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中国药科大学
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention belongs to the field of biomedicine, and specifically relates to a class of urea compounds and a preparation method, medical use and pharmaceutical composition thereof as a novel STING inhibitor.
  • cGAS Cyclic AMP-GMP synthase
  • 2’,3’-cGAMP can specifically bind to the “V”-shaped pocket formed by the dimer of the endoplasmic reticulum protein STING (also known as TMEM173, MITA, ERIS or MPYS) (Nature, 2008, 455(7213): 674-678; Nature, 2011, 478(7370): 515-518), thereby inducing the multimerization activation of the STING protein (Cell, 2013, 154(4): 748-62).
  • STING also known as TMEM173, MITA, ERIS or MPYS
  • the multimerized STING protein transfers from the endoplasmic reticulum to the Golgi compartment, and in the process recruits downstream kinase protein TBK1 and transcription factor IRF3.
  • TBK1 catalyzes the phosphorylation of STING and IRF3 after autophosphorylation activation (Nature, 2019, 567(7748):394-398; Nature, 2019, 569(7758):718-722).
  • Phosphorylated IRF3 further dimerizes and enters the nucleus, promoting the expression of type I interferons (type I interferons) and their related immune factors (interferon stimulated genes, ISGs).
  • STING protein can also activate the NF- ⁇ B signaling pathway by recruiting TBK1 and TRAF6 molecules, promoting the expression of inflammatory factors such as TNF- ⁇ and IL-6 (J Virol, 2014, 88(10):5328-41).
  • AGS syndrome (Aicardi-Goutines syndrome) (Am J Med Genet A, 2015, 167A(2): 296-312), systemic lupus erythematosus (SLE) (Nat Rev Rheumatol, 2018, 14(4): 214-228), Bloom syndrome (J Exp Med, 2019, 216(5): 1199-1213), SAVI (S TING-associated vasculopathy with onset in infantile diseases (N Engl J Med, 2014, 371(6):507-518), skin cancer (Nat Commun, 2014, 5:5166), tumor metastasis (Nature, 2018, 553(7689):467-472), progeria (Nature, 2017, 550(7676):402-406), sepsis (Shock, 2017, 47(5):621-631),
  • H-151 is an indole STING palmitoylation inhibitor (Nature 2018, 559, 269-273; EP3556362), which can significantly improve the symptoms of ALS (Cell, 2020, 183, 636-649).
  • H-151 has significant therapeutic effects in psoriasis models (Bri J Pharmacol, 2021, 178, 4907-4922).
  • H-151 has weak STING inhibitory activity and extremely poor pharmacokinetic properties (Brit J Pharmacol, 2021, 178, 4907-4922), which severely limits its clinical application.
  • IFM Due has developed a series of H-151 derivatives (WO2021138434).
  • the inventors reported for the first time a new class of STING inhibitors that act on cyclic dinucleotide binding sites (PNAS 2021, 118 (24): e2105465118; WO2021068951A1). Unfortunately, there is no STING inhibitor to date. In short, there is an urgent clinical need to develop new STING inhibitors.
  • the present invention provides a urea compound having potent STING inhibitory activity.
  • the present invention also provides a preparation method, medical use and pharmaceutical composition of the urea compound.
  • the present invention provides a urea compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as shown in the following formula I:
  • X is selected from: CH or N;
  • Y, Z and P are each independently selected from: CH, CR 3 or N;
  • R 3 is selected from: halogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 haloalkoxy, C 1-4 alkoxy, -S(O) 1-2 (C 1-4 alkyl) or CN;
  • R 4 is selected from: H, halogen, C 2 - 3 alkoxy optionally substituted with 1 to 2 independently selected R d ;
  • Q is selected from: O, alkynyl, C 1-8 alkyl, C 1-4 haloalkyl, S, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1-4 alkoxy, NR e , carbonyl, vinyl or a bond, wherein 1-2 ring atoms of the 3-12 membered heterocycloalkyl are independently selected from: N or NR c ;
  • W is selected from: -(C 1-3 alkyl)-5- to 10-membered heteroaryl, -(C 1-3 alkyl)-6- to 10-membered cycloaryl, -C 1-4 alkyl, 5- to 12-membered heterocycloaryl, 6- to 10-membered cycloaryl, -O-6- to 10-membered cycloaryl, -S-6- to 10-membered cycloaryl, 3- to 12-membered heterocycloalkyl, -3- to 12-membered heterocycloalkyl-(C 1-4 alkyl), -(C 2-3 alkyl)-(NR e )-(C 2-3 alkyl), -(C 2-3 alkyl)-O-(C 2-3 alkyl) or a bond, wherein 1 to 2 ring atoms of the 3- to 12-membered heterocycloalkyl are each independently selected from: N or NR c , and when Q and W are not a bond at the same time, the two
  • R c is selected from: H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 cycloalkyl;
  • R d is selected from the group consisting of NH 2 , OH, carboxyl, carboxylate, mesyl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, substituted piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, substituted piperazin-1-yl, morpholin-4-yl, thiomorpholin-1,1-dioxol-4-yl, N,N-dimethylamino, N,N-diethylamino, trimethylammonium, diethanolamine, nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, phosphoramide, phosphonic acid, phosphate or C 1 -C 3 alkoxy;
  • R e is selected from: H, C 1-6 alkyl, C 1-6 cycloalkyl, C 1-6 cycloalkylmethyl or acryloyl.
  • the trifluoromethylthio group-containing urea compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein:
  • R1 and R2 are each independently selected from: H, halogen, C1-6 alkyl optionally substituted by 1 to 2 independently selected Ra , C3-8 cycloalkyl optionally substituted by 1 to 2 independently selected Ra, phenyl optionally substituted by 1 to 2 independently selected Ra , C1-4 haloalkyl , C1-4 haloalkoxy, C1-4 haloalkylthio, C1-4 alkoxy , -CN, -( C0-3 alkyl)-5-10 membered heteroaryl or -( C0-3 alkyl)-5-10 membered heterocyclyl, wherein 1 to 3 ring atoms of the 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocyclyl are each independently selected from: N, NH, NRc , O or S, and the 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by 1 to 4 independently selected Rb ;
  • X is selected from: CH or N;
  • Y, Z and P are each independently selected from: CH, CR 3 or N;
  • R3 is selected from: halogen, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl or CN;
  • R4 is selected from: H or halogen
  • Q is selected from: O, alkynyl, C 1-8 alkyl, C 1-4 haloalkyl, S, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1-4 alkoxy, NR e , carbonyl, vinyl or a bond, wherein 1-2 ring atoms of the 3-12 membered heterocycloalkyl are independently selected from: N or NR c ;
  • W is selected from: -(C 1-3 alkyl)-5- to 10-membered heteroaryl, -(C 1-3 alkyl)-6- to 10-membered cycloaryl, -C 1-4 alkyl, 5- to 12-membered heterocycloaryl, 6- to 10-membered cycloaryl, -O-6- to 10-membered cycloaryl, -S-6- to 10-membered cycloaryl, 3- to 12-membered heterocycloalkyl, -3- to 12-membered heterocycloalkyl-(C 1-4 alkyl), -(C 2-3 alkyl)-(NR e )-(C 2-3 alkyl), -(C 2-3 alkyl)-O-(C 2-3 alkyl) or a bond, wherein 1 to 2 ring atoms of the 3- to 12-membered heterocycloalkyl are each independently selected from: N or NR c , and when Q and W are not a bond at the same time, the two
  • R c is selected from: H, C 1-6 alkyl or C 1-6 cycloalkyl;
  • R e is selected from: H, C 1-6 alkyl, C 1-6 cycloalkyl, C 1-6 cycloalkylmethyl or acryloyl.
  • the trifluoromethylthio group-containing urea compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from any one of the following:
  • the compounds of the present invention can be used as pharmaceutically acceptable salts.
  • the salt can be an acid salt of at least one of the following acids: galactaric acid, D-glucuronic acid, glycerophosphoric acid, hippuric acid, isethionic acid, lactobionic acid, maleic acid, 1,5-naphthalenedisulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, pivalic acid, terephthalic acid, thiocyanic acid, bile acid, n-dodecylsulfuric acid, benzenesulfonic acid, citric acid, D-glucose, glycolic acid, lactic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, phosphoric acid, propionic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, tartaric acid, succinic acid, formic acid, hydroiodic acid, hydrochloric acid Bromic acid, methanesulfonic acid, nicotinic acid, nitric
  • the salt can also be a salt formed by a compound of the present invention and a metal (including sodium, potassium, calcium, etc.) ion or a pharmaceutically acceptable amine (including ethylenediamine, tromethamine, etc.), ammonium ion or choline.
  • a metal including sodium, potassium, calcium, etc.
  • a pharmaceutically acceptable amine including ethylenediamine, tromethamine, etc.
  • the compounds of the present invention may also be used as solvates.
  • the present invention includes the various deuterated forms of the compounds of the present invention.
  • Each available hydrogen atom attached to a carbon atom may be independently The isolated atoms are replaced by deuterium atoms.
  • the present invention includes various prodrug forms of the compounds of the present invention.
  • the compounds of the present invention or their pharmaceutically acceptable salts can be prepared by referring to the methods described in the examples or by modified methods.
  • the present invention provides use of any compound shown in Formula I and Table 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a STING inhibitor.
  • the present invention provides use of any compound of Formula I and Table 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for preventing or treating a STING-mediated disease.
  • the STING-mediated diseases include infectious diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases, metabolic diseases, organ fibrosis diseases, cardiovascular and cerebrovascular diseases, respiratory diseases, central nervous system diseases, cancer or precancerous syndromes.
  • infectious diseases include but are not limited to Mycobacterium tuberculosis infection, Chlamydia infection, herpes virus (herpes simplex virus) infection, adenovirus infection, hepatitis B virus infection, orthomyxovirus infection, coronavirus infection, bacterial infection and mycoplasma infection.
  • herpes virus herpes simplex virus
  • adenovirus infection hepatitis B virus infection
  • orthomyxovirus infection coronavirus infection
  • coronavirus infection bacterial infection and mycoplasma infection.
  • the inflammatory diseases include but are not limited to musculoskeletal inflammation (inflammation of the hands, wrists, elbows, shoulders, neck, knees, ankles and feet, such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, acute and chronic infectious arthritis, etc.), eye inflammation (keratitis, scleritis, conjunctivitis, etc.), digestive system inflammation (colitis, hepatitis, primary biliary cholangitis, primary sclerosing cholangitis, cholecystitis, pancreatitis, gastritis, enteritis, inflammatory bowel disease, proctitis), nervous system inflammation (meningitis, neuromyotonia, multiple sclerosis, etc.), sclerosis, CNS vasculitis), inflammation of the vascular system or lymphatic system (vasculitis, lymphangitis, phlebitis), inflammation of the reproductive system (cervicitis, endometritis,
  • the autoimmune diseases include but are not limited to ulcerative colitis, Crohn's disease, systemic lupus erythematosus, familial pernio lupus, Chagas disease, rheumatoid arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, scleroderma, Behcet's disease, STING-associated vasculitis (SAVI) of infancy, Aicardi-Goutines syndrome or retinal vasculopathy with cerebral protein dystrophy (RCVL), etc.
  • the metabolic diseases include but are not limited to non-alcoholic fatty liver disease, alcoholic fatty liver disease, insulin resistance, metabolic syndrome, diabetes and its complications, hyperlipidemia, obesity, hyperuricemia, gout or osteoporosis, etc.
  • the respiratory diseases include, but are not limited to, cough, asthma, tracheitis, bronchitis, pneumonia, respiratory distress syndrome, emphysema, chronic obstructive pulmonary disease, idiopathic pulmonary fibrosis, cystic fibrosis or rhinitis.
  • the organ fibrosis diseases include, but are not limited to, liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis or renal fibrosis.
  • cardiovascular and cerebrovascular diseases include but are not limited to hypertension, atherosclerosis, peripheral vascular disease, coronary heart disease, angina pectoris, ischemia, cardiac ischemia, stroke, myocardial infarction, cardiomyopathy, heart failure, injurious reperfusion, restenosis after angioplasty, ischemic encephalopathy, cerebral stroke, hemorrhagic encephalopathy, cerebral hemorrhage, cerebral edema, or cerebral infarction, etc.
  • the central nervous system diseases include but are not limited to Parkinson's disease, Alzheimer's disease, ⁇ -synuclein disease, depression, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), fibromyalgia syndrome, neuralgia, Down syndrome, Hallervorden-Spanish disease, Huntington's disease and Wilson's disease.
  • Parkinson's disease Alzheimer's disease, ⁇ -synuclein disease, depression, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), fibromyalgia syndrome, neuralgia, Down syndrome, Hallervorden-Spanish disease, Huntington's disease and Wilson's disease.
  • the cancers include, but are not limited to, cancers of the lung, bone, pancreas, liver, kidney, head, uterus, ovary, stomach, colon, esophagus, small intestine, endocrine system, prostate, bladder, cervix, and vagina.
  • cervical cancer lung cancer, skin cancer, uterine cancer, adenocarcinoma, prostate cancer, sarcoma, osteosarcoma, thyroid cancer, non-small cell lung cancer, esophageal cancer, chronic myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, multiple myeloma, malignant lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, neuroblastoma.
  • Any compound of Formula I and Table 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used to prepare an immune adjuvant drug.
  • Any compound of formula I and shown in Table 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used to prevent or treat T cell-mediated hypersensitivity reactions with inflammatory components, including urticaria, skin allergies, allergic rhinitis, contact dermatitis and respiratory allergies.
  • the compounds of the present invention may be used alone or in combination with other therapeutic agents.
  • immunomodulators the compounds of the present invention may be used as monotherapy or in combination with other therapeutic agents to treat STING-mediated diseases.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease mediated by STING, which contains a therapeutically effective amount of any compound of Formula I and shown in Table 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier that can be mixed arbitrarily can be changed according to the dosage form, administration form, etc. Examples of carriers include excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, flavoring agents, colorants or sweeteners, etc.
  • the pharmaceutical composition can be a capsule, powder, tablet, granule, pill, injection, syrup, oral solution, inhalant, ointment, suppository or patch, etc., in conventional pharmaceutical forms.
  • the present invention has the following advantages:
  • the STING inhibitor H-151 reported in the literature acts on the hydrophobic pocket of the palmitoylation site of STING (Nature 2018, 559, 269-273), but H-151 has weak STING inhibitory activity, poor metabolic stability, and extremely low oral bioavailability (Brit J Pharmacol, 2021, 178, 4907-4922), which seriously affects its drugability.
  • the urea compounds of the present invention have significantly improved STING inhibitory activity and significantly improved metabolic stability, and thus have better drugability.
  • the topical preparation of the urea compound of the present invention shows significant therapeutic effect in animal models of psoriasis, and thus can be used to prepare drugs for preventing or treating STING-mediated inflammatory and autoimmune diseases.
  • the compound of formula I of the present invention has a simple structure, a cleverly designed synthesis route, cheap and readily available raw materials, a safe and environmentally friendly synthesis process, and is easy to mass-produce.
  • FIG1 is a graph showing the therapeutic effects of compounds I-1 and I-176 on a mouse psoriasis model
  • FIG2 is a schematic diagram of the PASI (psoriasis area and severity index) scores of compounds I-1 and I-176 in treating mouse psoriasis models;
  • PASI psoriasis area and severity index
  • FIG3 is a graph showing the therapeutic effects of compounds I-116, I-388 and I-389 on a mouse psoriasis model
  • FIG4 is a schematic diagram of PASI (Psoriasis Area and Severity Index) scoring for the treatment of psoriasis mouse models by compounds I-116, I-388 and I-389.
  • PASI Psoriasis Area and Severity Index
  • the raw materials and equipment used in the specific embodiments of the present invention are all known products and are obtained by purchasing from the market.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or (and) mass spectrometry (MS). NMR is measured using a Bruker nuclear magnetic spectrometer, the measurement solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ) or deuterated acetone (Acetone-d 6 ), and the internal standard is tetramethylsilane (TMS).
  • DMSO-d 6 dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • Acetone-d 6 deuterated acetone
  • TMS tetramethylsilane
  • the known starting materials of the present invention can be synthesized by methods known in the art, or can be purchased from companies such as Leyan, Bid Pharmaceuticals, Aladdin, and Anaiji.
  • the crude intermediate D-1 was dissolved in 20% NaOH (9 mL) solution, and the system was moved into an oil bath and reacted at 100 °C for 4 hours. After the reaction was completed, the insoluble impurities were removed by suction filtration, and the filtrate was adjusted to pH 4 by adding 6N HCl solution. A yellow solid precipitated and was filtered to obtain the intermediate D-2 (yellow solid, 500 mg).
  • the intermediate D-2 (500 mg, 2.56 mmol) was dissolved in dichloromethane (DCM) (9 mL), triethylamine (TEA) (709 ⁇ L, 5.1 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
  • Diphenylphosphoryl azide (DPPA) (633 mg, 2.3 mmol) was slowly added, and the reaction was allowed to proceed overnight.
  • 1N HCl solution (6 mL) was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (20 mL x 3). The organic phases were combined, washed with saturated brine (30 mL x 1), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the intermediate D-3 (50 mg, 0.23 mmol) was dissolved in toluene (PhMe) (3 mL), and the system was transferred into an oil bath. After reacting at 100 °C for 3 hours, the mixture was cooled to room temperature, 4-trifluoromethylthioaniline (38 mg, 0.20 mmol) was added, and the reaction was continued overnight to precipitate a white solid. The solvent was evaporated under reduced pressure.
  • N,N-dimethylformamide (DMF) (10 mL) was added to a mixture of 4-fluoronitrobenzene (423 mg, 3 mmol), 4-trifluoromethylthiophenol (640 mg, 3.3 mmol) and potassium carbonate (1.37 g, 9.9 mmol) and reacted at 100 °C for 5 hours.
  • 10 mL of water was added for dilution, ethyl acetate (25 mL x 3) was used for extraction, and the mixture was washed with saturated brine (10 mL x 1), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain a crude intermediate D-12, which was used directly in the next step without further purification.
  • the intermediate D-14 (256 mg, 0.75 mmol) was dissolved in a mixed solution of toluene (3 mL), ethanol (1 mL) and water (0.5 mL), p-aminophenyl boron hydrochloride (156 mg, 0.9 mmol), potassium carbonate (207 mg, 1.5 mmol) and tetrakis triphenylphosphine palladium (44 mg, 0.0375 mmol) were added, and the reaction was carried out at 90 ° C for 12 hours under argon protection.
  • 5-Bromo-1H-indole-3-carboxylic acid methyl ester (532 mg, 2 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (6 mL), and di-tert-butyl dicarbonate (687 mg, 3 mmol) and 4-methylaminopyridine (DMAP) (26 mg, 0.2 mmol) were added, and stirred at room temperature overnight. After the reaction was completed, 1N HCl (1 mL) was added to the reaction solution, and water (3 mL) was added to dilute it, and ethyl acetate (3 x 2 mL) was used for extraction.
  • DMAP 4-methylaminopyridine
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • triethylamine 655 ⁇ L, 4.71 mmol
  • the intermediate E-6 (85 mg, 0.32 mmol) was suspended in toluene (10 mL), 4-trifluoromethylthioaniline (137 ⁇ L, 0.96 mmol) was added, and the mixture was reacted at 110°C. After the reaction was completed by TLC monitoring, the mixture was cooled to room temperature and filtered.
  • the intermediate D-18 (70 mg, 0.20 mmol) was dissolved in a mixed solution of tetrahydrofuran (THF) (2 mL) and methanol (2 mL), 10% palladium carbon (7 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight under a hydrogen atmosphere. After the reaction was completed, the filtrate was filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the intermediate D-19 (yellow oily liquid, 43 mg).
  • Cuprous iodide (0.019 g, 0.1 mmol), elemental sulfur (0.048 g, 1.5 mmol), and anhydrous potassium carbonate (0.173 g, 1.25 mmol) were placed in an oven-dried Shrek tube, and the air in the bottle was replaced with argon three times.
  • a DMF solution (1 mL) of intermediate B-19 (0.152 g, 0.5 mmol) was added via a syringe, and the reaction bottle was transferred to a pre-prepared 90°C oil bath and heated and stirred for 5 hours; the reaction was cooled to 0°C, sodium borohydride (0.057 g, 1.5 mmol) was added, and the reaction was heated to 40°C and stirred for 5 hours; 4-nitrobenzyl bromide (0.086 g, 0.8 mmol) was added and allowed to stand at room temperature overnight. After the reaction, 3N hydrochloric acid (1 mL) was added to quench the reaction, and ethyl acetate (10 mL x 3) was used for extraction.
  • the intermediate D-20 (118 mg, 0.5 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran solution (3 mL), sodium hydride (60 mg, 1.5 mmol) was added in batches under ice bath conditions, and 3,4-difluoronitrobenzene (88 mg, 0.55 mmol) was slowly added to the reaction solution after stirring for 20 minutes, and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, water (5 mL) was slowly added to the reaction solution, and ethyl acetate (3 x 3 mL) was used for extraction. The organic phases were combined, washed with saturated brine (10 mL x 1), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Petroleum ether (3 mL) was added to the residue, stirred at room temperature for 2 hours, and filtered to obtain the intermediate D-21 (yellow solid, 74 mg).
  • Intermediate D-21 (74 mg, 0.2 mmol) was dissolved in a mixed solution of tetrahydrofuran (2 mL) and methanol (2 mL), 10% palladium carbon (7 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight under a hydrogen atmosphere. After the reaction was completed, the filtrate was filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain intermediate D-22 (red oily liquid, 56 mg).
  • intermediate B-24 (0.222 g, 1 mmol) and carbon tetrabromide (0.498 g, 1.5 mmol) were placed in a reaction bottle, dichloromethane (5 mL) was added and stirred, triphenylphosphine (0.367 g, 1.4 mmol) was added in several times under an ice-water bath, the ice-water bath was removed to allow the reaction to slowly rise to room temperature, and stirred for 2 hours. After the reaction was completed, water (20 mL) was slowly added dropwise to quench the reaction, and ethyl acetate (10 mL x 3) was used for extraction.
  • Cuprous iodide (0.019 g, 0.1 mmol), elemental sulfur (0.096 g, 3 mmol), and anhydrous potassium carbonate (0.28 g, 2 mmol) were placed in an oven-dried Shrek tube, the air in the bottle was replaced with argon three times, and the intermediate The DMF solution (2 mL) of intermediate B-26 (0.337 g, 1 mmol) was transferred to a pre-prepared 90°C oil bath and heated and stirred for 5 hours; the reaction was cooled to 0°C, sodium borohydride (0.114 g, 3 mmol) was added, and the reaction was heated to 40°C and stirred for 5 hours; intermediate B-25 (0.283 g, 1 mmol) was added and allowed to stand at room temperature overnight.
  • p-Trifluoromethylthiobenzyl bromide (271 mg, 1 mmol) was dissolved in a mixed solution of 1,4-dioxane (3 mL) and water (1 mL), and N-Boc-4-aminophenylboronic acid pinacol ester (350 mg, 1.1 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium dichloromethane complex (Pd(dppf)Cl 2 ) (41 mg, 0.05 mmol) and potassium carbonate (414 mg, 3 mmol) were added. The mixture was reacted at 100°C for 12 hours under argon protection.
  • the intermediate D-28 (245 mg, 0.75 mmol) was dissolved in a mixed solution of anhydrous ethanol (14 mL) and water (7 mL), and ammonium chloride (405 mg, 7.5 mmol) was added.
  • Zinc powder (487 mg, 7.5 mmol) was added in batches at 60 ° C and reacted for 1 hour. After the reaction was completed, it was diluted with ethyl acetate (10 mL), filtered while hot, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to remove the solvent. The residue was diluted with water (5 mL), extracted with ethyl acetate (3 x 3 mL), and the organic phases were combined. The organic phases were washed with saturated brine (10 mL x 1), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the crude intermediate D-29, which was directly used in the next step without further purification.
  • the crude intermediate D-29 was dissolved in ethyl acetate (5 mL), and 10% palladium on carbon (10 mg) was added, and stirred at room temperature overnight under a hydrogen atmosphere. After the reaction was completed, the filtrate was filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the crude intermediate D-30, which was directly used in the next step without further purification.
  • intermediate B-28 was prepared.
  • intermediate B-24 was replaced by intermediate B-28 to obtain intermediate B-29.
  • 1 H NMR 300 MHz, Chloroform-d
  • ⁇ 8.17 8.17 Hz, 2H
  • 2.31-2.12 m, 2H).
  • intermediate B-29 (0.124 g, 0.5 mmol) and sodium thiocyanate (0.061 g, 0.75 mmol) were placed in a reaction flask, acetonitrile (2.5 mL) was added, and the reaction flask was placed in a preheated 80 ° C oil bath and heated and stirred for two hours. After the reaction was completed, it was cooled and water (20 mL) and ethyl acetate (3 x 5 mL) were added for extraction. The organic phases were combined, washed with saturated brine (10 mL x 1), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The crude product B-30 obtained was used directly in the next reaction without further purification.
  • the crude intermediate B-30 obtained in the previous step was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), trimethyltrifluoromethylsilane (0.142 g, 1 mmol) was added, and tetrabutylammonium fluoride (0.13 g, 0.5 mmol) was slowly added dropwise, and stirred overnight.
  • water (20 mL) was added, and ethyl acetate (3 x 5 mL) was extracted, and the organic phases were combined, washed with saturated brine (10 mL x 1), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the crude product B-31 was not further treated. The purified product was directly used in the next reaction.
  • the crude intermediate B-31 obtained in the previous step and iron powder (0.112 g, 2 mmol) were placed in a reaction flask, 3N hydrochloric acid aqueous solution (2.5 mL) was added, and the reaction flask was placed in a pre-heated 80°C oil bath and heated and stirred for two hours. After the reaction was completed, it was cooled, and 1M sodium hydroxide aqueous solution was slowly added dropwise until the pH value of the reaction solution was 9-10, and ethyl acetate (3 x 5 mL) was used for extraction.
  • Embodiment 84 is a diagrammatic representation of Embodiment 84.
  • Embodiment 107 is a diagrammatic representation of Embodiment 107.
  • the crude intermediate D-62 (100 mg, 0.45 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (2 mL), sodium hydride (21.6 mg, 0.54 mmol) was slowly added under ice bath conditions, stirred for 20 minutes under ice bath conditions, 2-fluoro-5-nitropyridine (63.9 mg, 0.45 mmol) was slowly added under ice bath conditions, and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, water (5 mL) was added dropwise to quench the reaction, and ethyl acetate (10 x 3 mL) was used for extraction. The organic phases were combined, washed with saturated brine (20 mL x 1), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The crude intermediate D-63 was obtained and used directly in the next step without further purification.
  • the crude intermediate D-63 (192 mg, 0.56 mmol) was dissolved in ethanol (2 mL) and ethyl acetate (2 mL), and 10% palladium on carbon (20 mg) was added. The mixture was replaced with hydrogen three times and stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. After the reaction was completed, the reaction solution was filtered with diatomaceous earth, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to remove the solvent. The crude intermediate D-64 was obtained and used directly in the next reaction without further purification.
  • Embodiment 109 is a diagrammatic representation of Embodiment 109.
  • Embodiment 121 is a diagrammatic representation of Embodiment 121.
  • Embodiment 123 is a diagrammatic representation of Embodiment 123.
  • ESI-MS m/z 446.1 [M+H] + .
  • Potassium permanganate (5.47 g, 34.60 mmol) was added in batches to a 0.5 N NaOH (56 mL) solution of the intermediate B-35 (2.0 g, 6.92 mmol) prepared in Example 122 at 50 °C. After all the potassium permanganate was added, the resulting reaction mixture was stirred at 100 °C for another 2 hours under reflux. After the reaction was completed, the diatomaceous earth was filtered while hot and the diatomaceous earth pad was rinsed with hot water (2 x 50 mL).
  • intermediate B-40 was prepared by replacing p-trifluoromethylthiophenylacetic acid with intermediate B-39.
  • Embodiment 145 is a diagrammatic representation of Embodiment 145.
  • intermediate B-29 was replaced by intermediate B-45 to obtain intermediate B-47.
  • intermediate B-47 (150 mg, 0.4 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (1 mL), triethylsilane (0.51 mL, 3.2 mmol) was added, and stirred overnight. After the reaction was completed, 1 M sodium hydroxide aqueous solution was slowly added dropwise until the pH value of the aqueous phase was approximately equal to 8, and ethyl acetate (3 x 15 mL) was used for extraction. The organic phases were combined, washed with saturated brine (20 mL x 1), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Embodiment 147 is a diagrammatic representation of Embodiment 147.
  • Embodiment 148 is a diagrammatic representation of Embodiment 148.
  • Embodiment 150 is a diagrammatic representation of Embodiment 150
  • Embodiment 151 is a diagrammatic representation of Embodiment 151.
  • Embodiment 152 is a diagrammatic representation of Embodiment 152
  • Embodiment 153 is a diagrammatic representation of Embodiment 153.
  • Embodiment 154 is a diagrammatic representation of Embodiment 154.
  • Embodiment 155 is a diagrammatic representation of Embodiment 155.
  • Embodiment 157 is a diagrammatic representation of Embodiment 157.
  • Embodiment 159 is a diagrammatic representation of Embodiment 159.
  • Embodiment 160 is a diagrammatic representation of Embodiment 160
  • Embodiment 165 is a diagrammatic representation of Embodiment 165.
  • Embodiment 178 is a diagrammatic representation of Embodiment 178.
  • Embodiment 179 is a diagrammatic representation of Embodiment 179.
  • Embodiment 180 is a diagrammatic representation of Embodiment 180.
  • Embodiment 184 is a diagrammatic representation of Embodiment 184.
  • Embodiment 185 is a diagrammatic representation of Embodiment 185.
  • Embodiment 189 is a diagrammatic representation of Embodiment 189.
  • the intermediate D-70 (1.02 g, 6.0 mmol) was dissolved in dichloromethane (18 mL), triphenylphosphine (2.04 g, 7.8 mmol) and N-bromosuccinimide (NBS) (1.39 g, 7.8 mmol) were added at 0 ° C, and the reaction was carried out at 0 ° C for 0.5 hours. After the reaction was completed, water (15 mL) was slowly added to the system, tetrahydrofuran was separated, and the remaining aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2 x 10 mL).
  • Embodiment 195 is a diagrammatic representation of Embodiment 195.
  • Embodiment 197 is a diagrammatic representation of Embodiment 197.
  • the intermediate D-74 (196 mg, 1.0 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (6 mL), sodium hydride (NaH) (52 mg, 1.3 mmol) was added at 0 ° C, and (4-(bromomethyl)phenyl)(trifluoromethyl)sulfane (271 mg, 1.0 mmol) was added after stirring at 0 ° C for 20 minutes.
  • the reaction was carried out at room temperature for 5 hours. After the reaction was completed, water (6 mL) was slowly added to the system, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 x 5 mL), and the organic phases were combined.
  • Embodiment 199 is a diagrammatic representation of Embodiment 199.
  • the intermediate D-78 (110 mg, 0.31 mmol) was dissolved in ethanol (5 mL) and water (0.5 mL), and reduced iron powder (Fe) (84 mg, 1.5 mmol) and ammonium chloride (NH 4 Cl) (181 mg, 1.5 mmol) were added and heated at 80°C. The reaction was continued for 4 hours. After the reaction was completed, water (5 mL) was slowly added to the system, the solvent was evaporated under reduced pressure, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 x 5 mL), the organic phases were combined, the organic phases were washed with saturated brine (10 mL x 1), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Intermediate D-79 was obtained, and the crude product was directly used for the next step.
  • Embodiment 201 is a diagrammatic representation of Embodiment 201.
  • intermediate D-23 was replaced by intermediate D-81 to obtain intermediate D-82.
  • Embodiment 205 is a diagrammatic representation of Embodiment 205.
  • Embodiment 210 is a diagrammatic representation of Embodiment 210.
  • Embodiment 214 is a diagrammatic representation of Embodiment 214.

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Abstract

本发明公开了如式（I）所示的脲类化合物及其作为STING抑制剂的医药用途，本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐可用于制备预防或治疗STING介导的疾病的药物。

Description

脲类化合物及其作为STING抑制剂的医药用途 技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一类脲类化合物及其作为新型STING抑制剂的制备方法、医药用途和药物组合物。
背景技术
细胞质中的DNA在固有免疫系统的激活中发挥重要作用(Curr Opin Immunol,2018,55:31-37)。cGAS(Cyclic AMP-GMP synthase)能够识别异常暴露的胞浆DNA，并以ATP和GTP为底物催化合成2’,3’-cGAMP(2’-3’/3’-5’cyclic GMP-AMP)。2’,3’-cGAMP能特异性地结合到内质网蛋白STING(也被称为TMEM173,MITA,ERIS或MPYS)二聚体形成的“V”形口袋内(Nature,2008,455(7213):674-678；Nature,2011,478(7370):515-518)，进而诱导STING蛋白的多聚化激活(Cell,2013,154(4):748-62)。多聚化的STING蛋白由内质网向高尔基体室转移，并在此过程中招募下游的激酶蛋白TBK1和转录因子IRF3，TBK1在自磷酸化激活后催化STING和IRF3的磷酸化(Nature,2019,567(7748):394-398；Nature,2019,569(7758):718-722)。磷酸化的IRF3进一步二聚化入核，促进I型干扰素(type I interferons)及其相关免疫因子的表达(interferon stimulated genes,ISGs)。此外，STING蛋白也能通过招募TBK1和TRAF6分子，激活NF-κB信号通路，促进TNF-α和IL-6等炎症因子的表达(J Virol,2014,88(10):5328-41)。
STING通路的异常激活会导致自身免疫疾病和炎症疾病的发生发展(Nature Immunology,2017,18(7):716-724)。与STING信号通路异常激活相关的疾病包括：AGS综合症(Aicardi-Goutières syndrome)(Am J Med Genet A,2015,167A(2):296-312)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)(Nat Rev Rheumatol,2018,14(4):214-228)、Bloom综合症(J Exp Med,2019,216(5):1199-1213)、SAVI(STING-associated vasculopathy with onset in infancy)疾病(N Engl J Med,2014,371(6):507-518)、皮肤癌(Nat Commun,2014,5:5166)、肿瘤转移(Nature,2018,553(7689):467-472)、早衰症(Nature,2017,550(7676):402-406)、脓毒症(Shock,2017,47(5):621-631)、急性胰腺炎(Gastroenterology,2018,154(6):1822-1835)、帕金森疾病(Nature,2018,561(7722):258-262)、非酒精性脂肪肝及肝纤维化(Gastroenterology,2018,155(6):1971-1984；Proceedings of the National Academy of Sciences,2017,114(46):12196-12201)、肺炎(Nature Communications,2018,9(1))、慢性肾炎及肾纤维化(Cell Metabolism,2019,DOI:10.1016/j.cmet.2019.08.003)、渐冻症(Cell,2020,183,636-649)、银屑病(Brit J Pharmacol,2021,178,4907-4922)和缺血性再灌注损伤(Nature Medicine,2017,23(12):1481-1487)等，而抑制STING信号通路的激活可能会改善上述疾病的发生发展。总之，STING抑制剂具有广泛的临床应用前景。
目前，文献报道的STING抑制剂的种类屈指可数(Cell Reports 2018,25,3405-3421；ACS Med.Chem.Lett.2019,10(1),92-97；Nature 2018,559,269-273；EP3556362；PNAS 2021,118(24):e2105465118)。H-151是一个吲哚类STING棕榈酰化抑制剂(Nature 2018,559,269-273；EP3556362)，其可显著改善渐冻症的症状(Cell,2020,183,636-649)。本发明人的研究首次发现，H-151的皮肤外用制剂在银屑病模型上具有显著疗效(Bri J Pharmacol,2021,178,4907-4922)。然而，H-151的STING抑制活性较弱，且药代动力学性质极差(Brit J Pharmacol,2021,178,4907-4922)，这严重限制了其临床应用。最近，IFM Due公司发展了一系列H-151的衍生物(WO2021138434)。此外，本发明人首次报道了一类作用于环二核苷酸结合位点的新型STING抑制剂(PNAS 2021,118(24):e2105465118；WO2021068951A1)。令人遗憾的是，迄今尚无任何STING抑制 剂进入临床研究阶段。总之，研制新型STING抑制剂具有非常迫切的临床需求。
另一方面，尽管已获批上市的含氟药物的数量达到了数百种，然而含有三氟甲硫基的药物很少见，尤其是三氟甲硫基团尚未出现在现有STING抑制剂的结构中。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种脲类化合物，该类化合物具有强效的STING抑制活性。
本发明还提供所述脲类化合物的制备方法、医药用途及药物组合物。
技术方案：为了实现上述目的，本发明提供如下式I所示的脲类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1和R2各自独立地选自：H、卤素、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的C1-6烷基、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的C3-8环烷基、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的苯基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C1-4烷氧基、-S(O)1-2(C1-4烷基)、-OH、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH、任选地被1～2个独立选择的Rb取代的-(C0-3烷基)-C3-6环烷基、-(C0-3烷基)-5～10元杂芳基或-(C0-3烷基)-5～10元杂环基，其中，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基的1～3个环原子各自独立地选自：N、NH、NRc、O或S，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基任选地被1～4个独立选择的Rb取代；
X选自：CH或N；
Y、Z和P各自独立地选自：CH、CR3或N；
R3选自：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-S(O)1-2(C1-4烷基)或CN；
R4选自：H、卤素、任选地被1～2个独立选择的Rd取代的C2-3烷氧基；
Q选自：O、炔基、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、S、3～12元杂环烷基、C1-4烷氧基、NRe、羰基、乙烯基或一个键，其中，所述3～12元杂环烷基的1～2个环原子各自独立地选自：N或NRc；
W选自：-(C1-3烷基)-5～10元杂芳基、-(C1-3烷基)-6～10元环芳基、-C1-4烷基、5～12元杂环芳基、6～10元环芳基、-O-6～10元环芳基、-S-6～10元环芳基、3～12元杂环烷基、-3～12元杂环烷基-(C1-4烷基)、-(C2-3烷基)-(NRe)-(C2-3烷基)、-(C2-3烷基)-O-(C2-3烷基)或一个键，其中，所述3～12元杂环烷基的1～2个环原子各自独立地选自：N或NRc，且当Q和W同时都不是一个键时，它们直接相连的两个原子是不同类型的原子；
Ra和Rb各自独立地选自：H、卤素、CN、OH、羟甲基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH或-S(O)1-2(C1-4烷基)；
Rc选自：H、C1-6烷基C1-6烷基或C1-6环烷基；
Rd选自：NH2、OH、羧基、羧酸酯基、甲磺酰基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、取代的哌啶-1-基、哌嗪-1-基、取代的哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基、 N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、三甲基铵基、二乙醇胺基、含氮芳杂环基、磷酰胺基、膦酸基、磷酸酯基或C1-C3烷氧基；
Re选自：H、C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6环烷甲基或丙烯酰基。
在某些优选的实施方案中，式I所示含三氟甲硫基的脲类化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地选自：H、卤素、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的C1-6烷基、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的C3-8环烷基、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的苯基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C1-4烷氧基、-CN、-(C0-3烷基)-5～10元杂芳基或-(C0-3烷基)-5～10元杂环基，其中，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基的1～3个环原子各自独立地选自：N、NH、NRc、O或S，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基任选地被1～4个独立选择的Rb取代；
X选自：CH或N；
Y、Z和P各自独立地选自：CH、CR3或N；
R3选自：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或CN；
R4选自：H或卤素；
Q选自：O、炔基、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、S、3～12元杂环烷基、C1-4烷氧基、NRe、羰基、乙烯基或一个键，其中，所述3～12元杂环烷基的1～2个环原子各自独立地选自：N或NRc；
W选自：-(C1-3烷基)-5～10元杂芳基、-(C1-3烷基)-6～10元环芳基、-C1-4烷基、5～12元杂环芳基、6～10元环芳基、-O-6～10元环芳基、-S-6～10元环芳基、3～12元杂环烷基、-3～12元杂环烷基-(C1-4烷基)、-(C2-3烷基)-(NRe)-(C2-3烷基)、-(C2-3烷基)-O-(C2-3烷基)或一个键，其中，所述3～12元杂环烷基的1～2个环原子各自独立地选自：N或NRc，且当Q和W同时都不是一个键时，它们直接相连的两个原子是不同类型的原子；
Ra和Rb各自独立地选自：H、卤素、CN、OH、羟甲基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH或-S(O)1-2(C1-4烷基)；
Rc选自：H、C1-6烷基或C1-6环烷基；
Re选自：H、C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6环烷甲基或丙烯酰基。
在某些最优选的实施方案中，式I所示含三氟甲硫基的脲类化合物或其药学上可接受的盐选自如下任意一种：
表1、含三氟甲硫基的脲类化合物的结构与命名






































本发明的化合物可作为药用盐使用。该盐可为下列酸中的至少一种的酸盐：半乳糖二酸、D-葡糖醛酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖，乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、3-羟基萘-2-甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二氯乙酸、乙烷磺酸。另一方面，所述的盐也可以是本发明的化合物与金属(包括钠、钾、钙等)离子或药学上可接受的胺(包括乙二胺、氨丁三醇等)、铵离子或胆碱形成的盐。
本发明的化合物也可作为溶剂化物使用。
本发明包括本发明化合物的各种氘代形式。与碳原子相连的每个可用氢原子可以独 立的被氘原子取代。
本发明包括本发明化合物的各种前药形式。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐的制备可参照实施例中描述的方法或经过改进的方法来制备。
本发明提供了式I和表1所示的任一化合物或其药学上可接受的盐作为STING抑制剂的用途。
本发明提供了式I和表1所示的任一化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗STING介导的疾病的药物中的用途。
其中，所述STING介导的疾病包括感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病、器官纤维化疾病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病、中枢神经系统疾病、癌症或者癌前期综合征。
其中，所述感染性疾病，包括但不限于结核分枝杆菌感染、衣原体感染、疱疹病毒(单纯疱疹病毒)感染、腺病毒感染、乙肝病毒感染、正粘病毒感染、冠状病毒感染、细菌感染和支原体感染等。
其中，所述炎性疾病，包括但不限于肌肉骨骼肌炎症(手、腕、肘、肩、颈、膝盖、踝和脚关节炎症，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性和慢性感染性关节炎等)，眼部炎症(角膜炎、巩膜炎、结膜炎等)，消化系统炎症(结肠炎、肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、胆囊炎、胰腺炎、胃炎、肠炎、炎症性肠病、直肠炎)，神经系统炎症(脑膜炎、神经性肌强直、多发性硬化、CNS血管炎)，脉管系统或者淋巴系统炎症(血管炎、淋巴管炎、静脉炎)，生殖系统炎症(宫颈炎、子宫内膜炎、附睾炎、睾丸炎、尿道炎)，呼吸系统炎症(肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、特发性肺纤维化、囊性纤维化肺病)，其他炎性病症包括阑尾炎、心肌炎、腮腺炎、牙龈炎、前列腺炎、腹膜炎、胸膜炎、血管炎、静脉炎、皮肤炎或浮肿等。
其中，所述自身免疫性疾病，包括但不限于溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、家族性冻疮狼疮、查加斯病、类风湿关节炎、银屑病、多发性硬化症、硬皮症、白塞氏病、婴儿期发病的STING相关血管炎(SAVI)、Aicardi-Goutières综合征或伴有脑蛋白营养不良的视网膜血管病变(RCVL)等。
其中，所述代谢性疾病，包括但不限于非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝病、胰岛素抵抗、代谢综合征、糖尿病及其并发症、高血脂症、肥胖症、高尿酸血症、痛风或骨质疏松等。
其中，所述呼吸系统疾病，包括但不限于咳嗽、哮喘、气管炎、支气管炎、肺炎、呼吸窘迫综合征、肺气肿、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、囊性纤维化肺病或鼻炎等。
其中，所述器官纤维化疾病，包括但不限于肝纤维化、肝硬化、肺纤维化或肾纤维化等。
其中，所述心脑血管疾病，包括但不限于高血压、动脉粥样硬化、外周血管病、冠心病、心绞痛、缺血、心脏缺血、中风、心肌梗死、心肌病、心力衰竭、伤害性再灌注、血管成形术之后的再狭窄、缺血性脑病、脑卒中、出血性脑病、脑溢血、脑水肿、或脑梗死等。
其中，所述中枢神经系统疾病，包括但不限于帕金森症、阿尔茨海默症、α-共核蛋白病、抑郁症、肌萎缩侧索硬化症(渐冻症)、纤维肌痛综合症、神经痛、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕病、亨廷顿舞蹈病和威尔逊病等。
其中，所述癌症，包括但不限于肺、骨、胰腺、肝、肾、头、子宫、卵巢、胃、结肠、食道、小肠、内分泌系统、前列腺、膀胱、宫颈、阴道的癌症。例如肝癌、肾 癌、宫颈癌、肺癌、皮肤癌、子宫癌、腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌、食管癌、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤。
本发明的式I和表1所示的任一化合物或其药学上可接受的盐可用于制备免疫佐剂药物。
本发明的式I和表1所示的任一化合物或其药学上可接受的盐可以用于预防或治疗具有炎性组分的T细胞介导的超敏反应，包括荨麻疹、皮肤过敏、过敏性鼻炎、接触性皮炎和呼吸道过敏等。
本发明的化合物可单独使用或可与其他治疗剂组合使用。作为免疫调节剂，本发明的化合物可用于单一治疗或者与其他治疗剂组合使用以治疗STING介导的疾病。
本发明提供了一种预防或治疗STING介导的疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的式I和表1所示的任一化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体。可任意混合的载体根据剂型、给药形式等可以改变。载体的例子包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、香味剂、着色剂或甜味剂等。所述药物组合物可以是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂等制剂学上常规的制剂形式。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)文献报道的STING抑制剂H-151作用在STING的棕榈酰化位点的疏水口袋(Nature 2018,559,269-273)，但H-151的STING抑制活性较弱，且代谢稳定性较差，口服生物利用度极低(Brit J Pharmacol,2021,178,4907-4922)，这严重影响了其成药性。与H-151相比，本发明的脲类化合物的STING抑制活性有了显著提高，且同时具有显著改善的代谢稳定性，因而具有更好的成药性。
(2)本发明设计的特定结构脲类化合物，通过体内实验发现该结构中含有三氟甲硫基团相比较不含三氟甲硫基团类似结构化合物具有更加优异的体内疗效。
(3)本发明的脲类化合物的外用制剂在银屑病动物模型上显示了显著疗效，因而可以用于制备预防或治疗STING介导的炎症和自身免疫性疾病的药物。
(4)与现有的H-151衍生物(如专利WO2020010092A1和WO2021138434报道)相比，本发明的式I化合物结构简单，合成路线设计巧妙，原料便宜易得，合成工艺安全、环保，易于规模化生产。
附图说明
图1是化合物I-1和I-176对小鼠银屑病模型治疗的效果图；
图2是化合物I-1和I-176对小鼠银屑病模型治疗的PASI(银屑病皮损面积和严重程度指数)打分示意图；
图3是化合物I-116、I-388和I-389对小鼠银屑病模型治疗的效果图；
图4是化合物I-116、I-388和I-389对小鼠银屑病模型治疗的PASI(银屑病皮损面积和严重程度指数)打分示意图。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中,以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明,并不是用来限制本发明的范围。在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售获得。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用(Bruker)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)或氘代丙酮(Acetone-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
柱层析一般使用青岛海洋化工厂分厂硅胶200-300目硅胶为载体。
本发明的已知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法合成，或可购买于乐研、毕得医药、阿拉丁、安耐吉等公司。
实施例1
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-1)
中间体D-1的合成
将5-氯吲哚(455mg，3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(9mL)，在冰浴条件下逐滴加入三氟醋酸酐(TFAA)(2.52g，12mmol)，室温搅拌4小时。反应结束后，向反应液中加水(30ml)淬灭三氟醋酸酐，有粉红色固体析出，室温搅拌1小时。抽滤，得中间体D-1的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体D-2的合成
将中间体D-1的粗品溶于20％NaOH(9mL)溶液，将体系移入油浴中，100℃条件下反应4小时。反应结束后，抽滤除去不溶性杂质，滤液加6N HCl溶液调pH至4，有黄色固体析出，抽滤，得中间体D-2(黄色固体，500mg)。
中间体D-3的合成
将中间体D-2(500mg，2.56mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(9mL)，加入三乙胺(TEA)(709μL，5.1mmol)，室温搅拌15分钟，缓慢加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(633mg，2.3mmol)，反应过夜。反应结束后，加入1N HCl溶液(6mL)，二氯甲烷(20mL x3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)纯化，得中间体D-3(粉色固体，330mg)。
化合物I-1的合成
将中间体D-3(50mg，0.23mmol)溶于甲苯(PhMe)(3mL)，将体系移入油浴中，100℃条件下反应3小时后冷却至室温，加入4-三氟甲硫基苯胺(38mg，0.20mmol)，反应过夜，析出白色固体，减压蒸除溶剂。向残余物加入石油醚(5mL)，室温搅拌2小时，抽滤，得到化合物I-1(白色固体，36mg):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.92(s,1H),8.66(s,1H),7.73-7.59(m,4H),7.60-7.51(m,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H).ESI-MS:m/z 408.0[M+Na]+.
实施例2
1-1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-2)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-2:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95-10.86(m,1H),8.97(s,1H),8.59(s,1H),7.67-7.59(m,4H),7.57(d,J＝2.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.24(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.5Hz,1H).ESI-MS:m/z 370.1[M+H]+.
实施例3
1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-3)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-溴吲哚，制得化合物I-3:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.91(s,1H),8.68(s,1H),7.70(s,1H),7.68-7.58(m,4H),7.55(s,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H).ESI-MS:m/z 451.9[M+Na]+.
实施例4
1-(5-碘-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-4)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-碘吲哚，制得化合物I-4:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.93(s,1H),8.67(s,1H),7.90(s,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.52(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H).ESI-MS:m/z 499.9[M+Na]+.
实施例5
1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-5)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成6-氟吲哚，制得化合物I-5:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.97(s,1H),8.64(s,1H),7.69-7.56(m,4H),7.50(m,J＝6.9Hz,2H),7.13(d,J＝10.1Hz,1H),6.90(t,J＝9.3Hz,1H).ESI-MS:m/z 392.0[M+Na]+.
实施例6
1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-6)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成6-氯吲哚，制得化合物I-6:1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.98(s,1H),8.68(s,1H),7.64(m,J＝5.8Hz,4H),7.53(d,J＝9.3Hz,2H),7.40(s,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H).ESI-MS:m/z 408.0[M+Na]+.
实施例7
1-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-7)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成6-溴吲哚，制得化合物I-7:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.97(s,1H),8.67(s,1H),7.70-7.57(m,4H),7.58-7.51(m,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H).ESI-MS:m/z 456.9[M+Na]+.
实施例8
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-8)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-8:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.95(s,1H),8.61(s,1H),7.69-7.57(m,4H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.40(ddd,J＝18.2,11.1,7.4Hz,2H).ESI-MS:m/z 401.0[M+Na]+.
实施例9
1-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-9)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟-6-氯吲哚，制得化合物I-9:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.96(s,1H),8.63(s,1H),7.69-7.57(m,5H),7.53(d,J＝6.2Hz,1H),7.44(d,J＝10.1Hz,1H).ESI-MS:m/z 426.0[M+Na]+.
实施例10
1-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-10)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟-6-溴吲哚，制得化合物I-10:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.96(s,1H),8.63(s,1H),7.68-7.55(m,6H),7.42(d,J＝9.6Hz,1H).ESI-MS:m/z 469.9[M+Na]+.
实施例11
1-(6-氟-5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-11)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，制得化合物I-11:1H  NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.92(s,1H),8.70(s,1H),7.71-7.58(m,5H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.36(d,J＝10.2Hz,1H).ESI-MS:m/z 426.0[M+Na]+.
实施例12
1-(6-氟-5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-12)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-溴-6-氟吲哚，制得化合物I-12:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.90(s,1H),8.71(s,1H),7.79(d,J＝6.7Hz,1H),7.76-7.57(m,4H),7.54(s,1H),7.34(d,J＝9.7Hz,1H).ESI-MS:m/z 469.9[M+Na]+.
实施例13
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)脲(化合物I-13)
中间体D-4的合成
将对硝基苯酚(695mg,5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)，加入对三氟甲硫基苄溴(1.62g,6mmol)和碳酸钾(2.76g,20mmol)，室温搅拌4小时。反应结束后，加入水(30mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-4(黄色固体,1.2g)。
中间体D-5的合成
将中间体D-4(329mg,1mmol)，铁粉(560mg,10mmol)，氯化铵(540mg,10mmol)溶于无水乙醇和(3mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入将体系移入油浴中，在80℃条件下反应3小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，抽滤，滤液减压蒸除溶剂。残余物加水(15mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，饱和食盐水(15mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-5(橙红色固体,245mg)。
化合物I-13的合成
参照实施例1的方法，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，将4-三氟甲硫基苯胺替换成D-5，制得化合物I-13:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.61(d,J＝7.7Hz,2H),7.53(s,1H),7.44-7.27(m,3H),7.21(d,J＝9.9Hz,1H),7.02-6.87(m,3H),5.16(s,2H).ESI-MS:m/z 498.0[M+Na]+.
实施例14
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)苯基)脲(化合物I-14)
中间体D-12的合成
向4-氟硝基苯(423mg,3mmol)、4-三氟甲硫基苯酚(640mg,3.3mmol)和碳酸钾(1.37g,9.9mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)，100℃条件下反应5小时。反应结束后，加入10mL水稀释，乙酸乙酯(25mL x 3)萃取，用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-12的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体D-13的合成
将全部中间体D-12和10％钯碳(50mg)加入四氢呋喃(THF)(6mL)和甲醇(6mL)的混合溶液中，在氢气氛围下室温搅拌过夜。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得到中间体D-13(黄色油状液体，730mg)。
化合物I-14的合成
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-13，制得化合物I-14:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.62(s,1H),8.41(s,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.61-7.52(m,3H),7.35(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.23(d,J＝9.9Hz,1H),7.13-7.01(m,4H),6.95(t,J＝7.9Hz,1H).ESI-MS:m/z 484.0[M+Na]+.
实施例15
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)脲(化合物I-15)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-5，制得化合物I-15:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.36(d,J＝7.2Hz,2H),7.75(d,J＝7.9Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(s,1H),7.46-7.28(m,4H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),5.16(s,2H).ESI-MS:m/z 516.0[M+Na]+.
实施例16
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)苯基脲(化合物I-16)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成 D-13，制得化合物I-16:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.62(s,1H),8.46(s,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.60-7.51(m,3H),7.47-7.30(m,2H),7.14-7.01(m,4H).ESI-MS:m/z 502.0[M+Na]+.
实施例17
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4'-(三氟甲基)硫代)-[1,1'-联苯]-4-基)脲(化合物I-17)
中间体D-14的合成
将对三氟甲硫基苯胺(193mg,1mmol)溶于浓盐酸(1mL)，在冰浴条件下，逐滴滴加亚硝酸钠(104mg,1.5mmol)水溶液(1mL)，反应15分钟后，逐滴滴加含溴化亚铜(572mg,4mmol)的浓盐酸溶液(10mL)，室温搅拌2小时。反应结束后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(纯石油醚)纯化，得中间体D-14(无色油状液体，256mg)。
中间体D-15的合成
将中间体D-14(256mg,0.75mmol)溶于甲苯(3mL)、乙醇(1mL)和水(0.5mL)混合溶液中，加入对氨基苯硼酸盐酸盐(156mg,0.9mmol)、碳酸钾(207mmg,1.5mmol)和四三苯基磷钯(44mg,0.0375mmol)，氩气保护，90℃条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加水(15mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到中间体D-15(黄色固体,200mg)。
化合物I-17的合成
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-15，制得化合物I-17:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.74(s,1H),8.49(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(s,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.24(d,J＝9.8Hz,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C22H15F4N3OS[M+Na]+468.0764,found468.0761.
实施例18
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(6-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)吡啶-3-基)脲(化合物I-18)
参照实施例14的方法，将4-氟硝基苯替换成2-氟-5-硝基吡啶，制得化合物I-18:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),10.75(s,1H),9.09(s,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(d,J＝2.3Hz,1H), 7.41(dd,J＝10.2Hz,1H),7.34(dd,J＝8.9,4.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H),6.94(ddd,J＝9.0Hz,1H).ESI-MS:m/z 501.1[M+K]+.
实施例19
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)脲(化合物I-19)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成D-5，制得化合物I-19:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.45(s,1H),8.35(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(dd,J＝6.1,2.0Hz,2H),7.44-7.33(m,3H),7.09(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,2H),5.16(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H17ClF3N3O2S[M+Na]+514.0574,found 517.0571.
实施例20
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(5-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)吡啶-2-基)脲(化合物I-20)
参照实施例17的方法，将对氨基苯硼酸盐酸盐替换成2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯，制得化合物I-20:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),10.35(s,1H),9.64(s,1H),8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.17(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.69-7.60(m,2H),7.38(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.28(dd,1H),6.99(ddd,J＝9.1Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C21H14F4N4OS[M+Na]+469.0717,found 469.0717.
实施例21
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)苯基)脲(化合物I-21)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-13，制得化合物I-21:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.64(s,1H),8.55(s,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.63-7.51(m,4H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.07(dd,J＝11.0,8.9Hz,5H).HRMS(ESI)calcd.for C22H15ClF3N3O2S[M+Na]+500.0423,found 500.0414.
实施例22
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)乙炔基)苯基)脲(化合物I-22)

中间体D-16的合成
将对三氟甲硫基苯酚(582mg,3mmol)溶于二氯甲烷(9mL)，在冰浴条件下缓慢滴加三氟甲磺酸酐(1.69g,6mmol)，反应15分钟后，滴加三乙胺(839μL,6mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，将反应液倒入水(20mL)中，二氯甲烷(15mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得中间体D-16的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体D-17的合成
将中间体D-16(326mg,1mmol)溶于三乙胺(3mL)，加入对氨基苯乙炔(134mg,1mmol)、双三苯基磷二氯化钯(35mg,0.05mmol)和碘化亚铜(10mg,0.05mmol)，氩气保护，80℃条件下反应12小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯(10mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)纯化，得到中间体D-17(黄色固体,80mg)。
化合物I-22的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-17，制得化合物I-22:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.85(s,1H),8.66(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.63-7.54(m,4H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.5Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C24H15ClF3N3OS[M+Na]+508.0469,found 508.0466.
实施例23
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)乙炔基)苯基)脲(化合物I-23)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-17，制得化合物I-23:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.83(s,1H),8.52(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.61-7.53(m,3H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.23(dd,J＝7.5Hz,1H),6.95(ddd,J＝9.2Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C24H15F4N3OS[M+Na]+492.0764,found 492.0771.
实施例24
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代苯氧基)甲基)苯基)脲(化合物I-24)
中间体D-58的合成
将中间体对氨基苯乙醇(100mg,0.515mmol)、4-三氟甲硫基苯酚(63.4mg,0.515mmol)和三苯基磷(162mg,0.618mmol)溶于无水四氢呋喃(2mL)，氩气保护，在冰浴条件下缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(122μL,0.618mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加入1N NaOH溶液(6mL)，乙酸乙酯(4 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)纯化，得到中间体D-51(黄色固体,63mg)。
化合物I-24的合成
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，对三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-58，制得化合物I-24:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.64(s,1H),8.46(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.40-7.29(m,3H),7.22(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),7.16(d,2H),6.94(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),5.09(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H17F4N3O2S[M+H]+476.1051,found 476.1048.
实施例25
1-(5-环丙基-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-25)
中间体D-31的合成
将5-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(532mg,2mmol)，溶于四氢呋喃(6mL)，加入二碳酸二叔丁酯(687mg,3mmol)和4-甲氨基吡啶(DMAP)(26mg,0.2mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，向反应液加入1N HCl(1mL)，加水(3mL)稀释，乙酸乙酯(3 x 2mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物加入石油醚(3mL)，室温搅拌3小时，抽滤，得到中间体D-31(白色固体，434mg)。
中间体D-32的合成
将中间体D-31(434mg,1.23mmol)、环丙基硼酸(136mg,1.6mmol)、磷酸钾(912mg,4.3mmol)、醋酸钯(96mg,0.43mmol)、三环己基磷(34mg,0.12mmol)与甲苯(3mL)和水(1mL)混合，在100℃条件下反应12小时。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物加水(3mL)稀释，乙酸乙酯(3 x 2mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食 盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30：1)纯化，得到中间体D-32(白色固体,324mg)。
中间体D-33的合成
将中间体D-32(324mg,1.03mmol)和碳酸钾(190mg,5mmol)溶于甲醇(4mL)和水(2mL)的混合溶液，在70℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加水(3mL)稀释，乙酸乙酯(3 x 1mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体D-34的合成
将全部中间体D-33的粗品和氢氧化钠(80mg,2mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)的混合溶液，在60℃条件下反应4小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加水(3mL)稀释，1N HCl调pH至4，有黄色固体析出，抽滤，得中间体D-34(黄色固体，132mg)。
中间体D-35的合成
将中间体D-34(132mg,0.66mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三乙胺(TEA)(129μL,1.32mmol)，室温搅拌15分钟，缓慢加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(165mg,0.6mmol)，反应过夜。反应结束后，加入1N HCl溶液(3mL)，二氯甲烷(2mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)纯化，得中间体D-35(白色固体,96mg)。
化合物I-25的合成
参照实施例1的方法，将中间体D-3替换成中间体D-35，制得化合物I-25:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.96(s,1H),8.57(s,1H),7.71-7.59(m,4H),7.47(d,J＝2.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝9.7Hz,1H),2.06-1.94(m,1H),0.93(t,2H),0.64(t,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H16F3N3OS[M+Na]+414.0858,found 414.0864.
实施例26
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)脲(化合物I-26)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-5，制得化合物I-26:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.50(s,1H),8.34(s,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,2H),7.70-7.57(m,3H),7.51(s,1H),7.44-7.31(m,3H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),5.16(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H16ClF4N3O2S[M+Na]+532.0480,found 532.0486.
实施例27
1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(4-((三氟甲基)巯基)苯基)脲(化合物I-27)

将5-溴-7-氮杂吲哚(1.0g,5.1mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，在冰浴条件下，加入三氯化铝(1.67g,12.5mmol)，搅拌10分钟后加入三氯乙酰氯(1.34mL,12.0mmol)，将反应液置于30℃下搅拌反应。反应结束后，将反应液加入到水(200ml)和二氯甲烷(200ml)的混合溶液中搅拌30分钟，静置分液，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品E-4，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
将全部粗品E-4置于50mL的圆底烧瓶中，加入3N NaOH溶液(30ml)，室温搅拌30分钟。反应结束后，抽滤，弃去不溶物，滤液加入1N HCl调节pH到5-6，有固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤后烘干，得中间体E-5(白色固体,568mg,two steps＝46％),不做进一步纯化直接用于下一步反应。
将中间体E-5(568mg,2.36mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(762μL,3.53mmol)和三乙胺(655μL,4.71mmol)，室温搅拌反应直至完全。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，得中间体E-6(白色固体,589mg，94％)。
将中间体E-6(85mg,0.32mmol)悬浮于甲苯(10mL)中，加入4-三氟甲硫基苯胺(137μL,0.96mmol)，于110℃下反应，TLC监测反应完全后，冷却至室温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，烘干后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，制得化合物I-27(白色固体,115mg,83％):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.98(s,1H),8.75(s,1H),8.28(d,J＝1.9Hz,1H),8.14(d,J＝1.7Hz,1H),7.72-7.54(m,5H).ESI-MS:m/z 503.0[M+Na]+.
实施例28
1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(4-((三氟甲基)巯基)苯基)脲(化合物I-28)
参照实施例27的方法，将5-溴-7-氮杂吲哚替换成5-氯-7-氮杂吲哚，制得化合物I-28(白色固体，158mg，69％):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),9.00(s,1H),8.74(s,1H),8.22(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(d,J＝2.1Hz,1H),7.71-7.55(m,5H).ESI-MS:m/z 409.0[M+Na]+.
实施例29
1-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(4-((三氟甲基)巯基)苯基)脲(化合物I-29)
参照实施例27的方法，将5-溴-7-氮杂吲哚替换成5-氟-7-氮杂吲哚，制得化合物I-29(白色固体,116mg):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),9.03(s,1H),8.67(s, 1H),8.22(s,1H),7.75(dd,J＝9.4,2.1Hz,1H),7.70-7.55(m,5H).ESI-MS:m/z 393.0[M+Na]+.
实施例30
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)苯基)脲(化合物I-30)
将4-(三氟甲基硫代)苯乙酸(500mg,2.1mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，在冰浴条件下，加入四氢锂铝(97mg,2.54mmol)，自然恢复室温，搅拌反应直至完全。反应结束后，反应液冷却到0℃，缓慢加入水(0.9μL)，3N NaOH水溶液(0.9μL)，再加入水(0.9μL x 3)，升温到室温搅拌15分钟，加入适量无水硫酸镁，搅拌15分钟后过滤除盐。减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得中间体E-1(无色油状液体，315mg，67％)。
将中间体E-1(135mg,0.61mmol)、4-(Boc-氨基)苯酚(381mg,1.82mmol)和三苯基膦(271mg,1.03mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，氩气保护，在冰浴条件下，缓慢滴入偶氮二甲酸二异丙酯(167μL,0.85mmol)，自然恢复室温，搅拌反应直至完全。反应结束后，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得中间体E-2(白色固体,186mg，74％)。
将中间体E-2(186mg,0.45mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(344μL,4.5mmol)，搅拌反应直至完全。反应结束后，加入3N NaOH溶液调节pH>12。分离有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物E-3直接用于下一步反应。
将中间体D-3(100mg,0.46mmol)溶于甲苯(6mL)，将体系移入油浴中，100℃条件下反应3小时后冷却至室温，加入中间体E-3(144mg,0.46mmol)，反应过夜，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，得化合物I-30(白色固体，188mg，83％):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.41(s,1H),8.29(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.60-7.44(m,4H),7.44-7.23(m,3H),7.14-7.00(m,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,2H),4.18(t,J＝6.5Hz,2H),3.09(t,J＝6.5Hz,2H).ESI-MS:m/z 528.1[M+Na]+.
实施例31
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙基)硫代)苯基)脲(化合物I-31)
中间体D-65的合成
将4-(三氟甲基硫代)苯乙醇(270mg,1.22mmol)、三苯基磷(417mg,1.59mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，在冰浴条件下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(282mg,1.59mmol)，缓慢升至室温，搅拌1小时。反应结束后，逐滴加入饱和亚磷酸氢钠溶液(2mL)，乙酸乙酯(3 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到中间体D-65的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体D-66的合成
将对硝基苯硫酚(208mg,1.34mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)在冰浴条件下分批加入氢化钠(49mg,1.22mmol)，搅拌1小时。然后在冰浴条件下将D-65的粗品加入到上述反应液中，缓慢升至室温。反应结束后，逐滴加入水(5mL)，乙酸乙酯(3 x3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30:1)纯化，得中间体D-66(黄色固体，290mg)。
中间体D-67的合成
将中间体D-66(180mg，0.5mmol)、铁粉(280mg，5mmol)和氯化铵(27mg，5mmol)与乙醇(3mL)和水(1mL)混合，80℃反应3个半小时。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，向残余物中加入水(5mL)稀释，乙酸乙酯(3mL x 3)萃取，用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-67的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-31的合成
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-67，制得化合物I-31:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.60(s,1H),8.41(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(s,1H),7.43(dd,J＝16.2,8.3Hz,4H),7.31(m,J＝8.6Hz,3H),7.21(d,J＝9.2Hz,1H),6.94(td,J＝8.9Hz,1H),3.17(t,J＝7.4Hz,2H),2.89(t,J＝7.3Hz,2H)..HRMS(ESI)calcd.for C24H19F4N3OS2[M+H]+506.0978,found 506.0975.
实施例32
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙基)硫代)苯基)脲(化合物I-32)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-67，制得化合物I-32: 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.58(s,1H),8.52(s,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.53(s,2H),7.50-7.36(m,4H),7.36-7.24(m,3H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),3.16(d,J＝7.5Hz,2H),2.90(d,J＝8.0Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H19ClF3N3OS[M+H]+522.0683,found 522.0686.
实施例33
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)硫代)苯基)脲(化合物I-33)
参照实施例13的方法，将对硝基苯酚替换成对硝基苯硫酚，制得4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)硫代)苯胺。再参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)硫代)苯胺，制得化合物I-33:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.57(s,1H),8.51(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(s,2H),7.47-7.32(m,5H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.09(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),4.19(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H17ClF3N3OS2[M+Na]+530.0346,found 530.0339.
实施例34
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(2-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)乙基)苯基)脲(化合物I-34)
中间体D-18的合成
将对硝基苯乙醇(194mg,1mmol)、4-三氟甲硫基苯酚(184mg,1.1mmol)和三苯基磷(314mg,1.2mmol)溶于5mL无水四氢呋喃溶液，氩气保护，在冰浴条件下缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(236μL,1.2mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加入1N NaOH溶液(5mL)，乙酸乙酯(3 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得到中间体D-18(黄色固体，70mg)。
中间体D-19的合成
将中间体D-18(70mg,0.20mmol)溶于四氢呋喃(THF)(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶液中，加入10％钯碳(7mg)，在氢气氛围下室温搅拌过夜。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到中间体D-19(黄色油状液体，43mg)。
化合物I-34的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-19，制得化合物I-34:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.53(d,J＝9.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(s,2H),7.45-7.32(m,3H),7.23(d,J＝8.3Hz,2H),7.14-7.01(m,3H),4.22(t,J＝6.8Hz,2H),2.99(t,J＝6.7Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H19ClF3N3O2S[M+Na]+ 528.0731,found 528.0728.
实施例35
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((((4-((三氟甲基)硫代)苯基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-35)
中间体B-19的合成
将4-三氟甲硫基苯胺(0.193g,1mmol)置于装有磁力搅拌子的反应瓶中，加入浓盐酸(1mL)并搅拌均匀，将反应瓶转移至预先准备好的碎冰浴中搅拌5分钟，缓慢滴加NaNO2(0.105g,1.5mmol)的水溶液，保持温度搅拌15分钟，加入碘化钠(0.6g,4mmol)并继续搅拌1小时。反应结束后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(5mL)并搅拌5分钟，待反应液由棕色变成无色，乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到的残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：1)纯化，得到中间体B-19(淡棕色液体，0.196g)。
中间体B-20的合成
将碘化亚铜(0.019g,0.1mmol)、单质硫(0.048g,1.5mmol)、无水碳酸钾(0.173g,1.25mmol)置于烘箱干燥的史莱克管中，用氩气置换瓶中的空气三次，通过注射器加入中间体B-19(0.152g，0.5mmol)的DMF溶液(1mL)，将反应瓶转移至预先准备好的90℃的油浴中加热并搅拌5小时；将反应冷却至0℃，加入硼氢化钠(0.057g，1.5mmol)，加热反应至40℃搅拌5小时；加入4-硝基苄溴(0.086g,0.8mmol)室温过夜。反应结束后，加入3N盐酸(1mL)以淬灭反应，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到的残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝350：1)纯化，得到中间体B-20(黄色油状物,0.098g)。
中间体B-21的合成
将中间体B-20(0.195g,0.565mmol)、铁粉(0.095g,1.7mmol)、氯化铵(0.09g,1.7mmol)置于反应瓶中，加入乙醇(3mL)和水(3mL)，加热回流搅拌2小时。反应结束 后，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到的残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30：1)纯化，得到中间体B-21(淡黄色固体,0.13g)。
化合物I-35的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体B-21，制得化合物I-35:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝3.3Hz,2H),7.66-7.29(m,11H),7.09(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.30(s,2H).ESI-MS:m/z 530.0[M+Na]+.
实施例36
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((((4-((三氟甲基)硫代)苯基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-36)
参照实施例35的方法，将4-硝基苄溴替换成4-硝基苯乙基溴，制得化合物I-36:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.96(s,1H),8.51(d,J＝9.0Hz,2H),7.73-7.03(m,12H),3.29(t,J＝7.5Hz,2H),2.86(t,J＝7.5Hz,2H).ESI-MS:m/z 544.0[M+Na]+.
实施例37
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)苯基)脲(化合物I-37)
中间体D-20的合成
将4-三氟甲硫基苯乙酸(1.18g,5mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)，冰浴条件下缓慢滴加1M硼烷四氢呋喃络合物(10mL,10mmol)，室温搅拌4小时。反应结束后，向反应液缓慢滴加水(10mL)，乙酸乙酯(5 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到中间体D-20(1.09g，无色油状液体)。
中间体D-21的合成
将中间体D-20(118mg,0.5mmol)溶于无水四氢呋喃溶液(3mL)，冰浴条件下分批加入氢化钠(60mg,1.5mmol)，搅拌20分钟后，向反应液缓慢加入3，4-二氟硝基苯(88mg,0.55mmol)，室温搅拌1小时。反应结束后，向反应液缓慢滴加水(5mL)，乙酸乙酯(3 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。向残余物加入石油醚(3mL),室温搅拌2小时，抽滤，得中间体D-21(黄色固体,74mg)。
中间体D-22的合成
将中间体D-21(74mg,0.2mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶液中，加入10％钯碳(7mg)，在氢气氛围下室温搅拌过夜。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到中间体D-22(红色油状液体,56mg)。
化合物I-37的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成D-22，制得化合物I-37:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.51(d,J＝3.3Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.58-7.44(m,5H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(dd,3H),4.26(t,J＝6.6Hz,2H),3.11(t,J＝6.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H18ClF4N3O2S[M+Na]+546.0637,found546.0635.
实施例38
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(2-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)苯基)脲(化合物I-38)
中间体D-25的合成
将中间体D-20(236mg,1mmol)、3-氟-4-硝基苯酚(471mg,3.0mmol)和三苯基磷(524mg,2.0mmol)溶于10mL无水四氢呋喃溶液，氩气保护，在冰浴条件下缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(295μL,1.5mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加入1N NaOH溶液(6mL)，乙酸乙酯(4 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得到中间体D-25(黄色固体,221mg)。
中间体D-26的合成
将中间体D-25(221mg,0.6mmol)、锌粉(390mg,6mmol)和氯化铵(324mg，6mmol)与无水乙醇(16mL)和水(8mL)混合，将体系移入油浴中，在60℃条件下反应2小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，抽滤，滤液减压蒸除溶剂。残余物加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-26(褐色固体,90mg)。
化合物I-38的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-26，制得化合物I-38:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.77(s,1H),8.18(s,1H),7.96(dd,J＝9.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.61-7.44(m,4H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.5Hz,1H),7.01-6.88(dd,1H),6.75(d,J＝8.9Hz,1H),4.22(t,J＝6.5Hz,2H),3.10(t,J＝6.7Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H18ClF4N3O2S[M+Na]+546.0637,found 546.0642.
实施例39
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-((4-((三氟甲基)硫代)苯乙基)硫代)苯基)脲(化合物I-39)
参照实施例31的方法，将对硝基苯硫酚替换成2-氟-4-硝基苯硫酚，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-39:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.83(s,1H),8.64(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.43 (d,J＝2.4Hz,2H),7.40-7.37(m,1H),7.36(s,1H),7.17(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),3.16(t,J＝7.5Hz,2H),2.89(t,J＝7.4Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H18ClF4N3OS2[M+H]+540.0589,found 540.0584.
实施例40
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(2-氟-4-((4-((三氟甲基)硫代)苯乙基)硫代)苯基)脲(化合物I-40)
中间体B-24的合成
将4-三氟甲硫基苯乙酸(1.18g,5mmol)溶于四氢呋喃(25mL)，在冰浴下搅拌15分钟，通过注射器缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(1M,1mL)，撤去冰浴让反应体系缓慢升至室温，搅拌2小时。反应结束后，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液(5mL)以淬灭反应，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得中间体B-24的残余物，直接用与下一步，无须进一步纯化。
中间体B-25的合成
室温下，将中间体B-24(0.222g,1mmol)、四溴化碳(0.498g,1.5mmol)置于反应瓶中，加入二氯甲烷(5mL)并搅拌，冰水浴下，分数次加入三苯基膦(0.367g,1.4mmol)，撤去冰水浴使反应缓慢升至室温，搅拌2小时。反应结束后，缓慢滴加水(20mL)以淬灭反应，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得到中间体B-25(白色晶体,0.212g)。
中间体B-26的合成
室温下，将2-氟-4-碘苯胺(0.711g,3mmol)溶于乙醇(15mL)，不断搅拌下加入二碳酸二叔丁酯(0.981g,4.5mmol)，搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，得中间体B-26的残余物，直接用与下一步，无须进一步纯化。
中间体B-27的合成
将碘化亚铜(0.019g,0.1mmol)、单质硫(0.096g,3mmol)、无水碳酸钾(0.28g,2mmol)置于烘箱干燥的史莱克管中，用氩气置换瓶中的空气三次，通过注射器加入中间 体B-26(0.337g,1mmol)的DMF溶液(2mL)，将反应瓶转移至预先准备好的90℃的油浴中加热并搅拌5小时；将反应冷却至0℃，加入硼氢化钠(0.114g,3mmol)，加热反应至40℃搅拌5小时；加入中间体B-25(0.283g,1mmol)室温过夜。反应结束后，加入浓盐酸(10mL)并搅拌3小时，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到的残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到中间体B-27(黄色油状物,0.110g).1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.56(d,J＝7.9Hz,2H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H),7.09(dd,J＝11.1,2.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.71(t,J＝8.7Hz,1H),3.08-2.97(m,2H),2.94-2.82(m,2H).
化合物I-40的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成B-27，制得化合物I-40：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01-10.96(m,1H),8.93(s,1H),8.49(d,J＝2.8Hz,1H),8.18(t,J＝8.7Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,2H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(dd,J＝11.9,2.1Hz,1H),7.17(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),3.26(t,J＝7.5Hz,2H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H).ESI-MS:m/z 562.0[M+Na]+.
实施例41
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)苯基)脲(化合物I-41)
参照实施例30的方法，制得中间体E-3。再参考实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，将4-三氟甲硫基苯胺替换成E-3，制得化合物I-41(灰白色固体，103mg，73％):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.46(s,1H),8.30(s,1H),7.73-7.58(m,3H),7.56-7.45(m,3H),7.40-7.30(m,3H),6.86(d,J＝8.9Hz,2H),4.18(t,J＝6.6Hz,2H),3.09(t,J＝6.6Hz,2H).HRMS(ESI)calculated for C24H18ClF4N3NaO2S[M+Na]+:546.0637,found 546.0632.
实施例42
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙基)硫代)苯基)脲(化合物I-42)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-67，制得化合物I-32:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.65(s,2H),7.67(d,J＝5.1Hz,1H),7.65(d,J＝6.0Hz,2H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝10.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),3.19(t,J＝7.5Hz,2H),2.90(t,J＝7.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H18ClF4N3OS2[M+H]+540.0589,found 540.0587.
实施例43
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)硫代)苯基)脲(化合物I-43)
参照实施例13的方法，将对硝基苯酚替换成对硝基苯硫酚，制得4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)硫代)苯胺。再参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氯-6氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)硫代)苯胺，制得化合物I-43:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.57(s,2H),7.74-7.58(m,3H),7.53(s,1H),7.47-7.33(m,5H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),4.20(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H16ClF4N3OS2[M+Na]+548.0252,found 548.0248.
实施例44
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(2-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)乙基)苯基)脲(化合物I-44)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氯-6氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-19，制得化合物I-44:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.56(s,1H),8.46(s,1H),7.64(m,J＝7.4Hz,3H),7.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝10.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),4.23(t,J＝6.8Hz,2H),3.00(t,J＝6.8Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H18ClF4N3O2S[M+Na]+546.0637,found 546.0632.
实施例45
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((((4-((三氟甲基)硫代)苯基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-45)
参照实施例35的方法，将4-硝基苄溴替换成4-硝基苯乙基溴，制得4-(2-((4-(三氟甲硫基)苯基)硫代)乙基)苯胺。再参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成4-(2-((4-(三氟甲硫基)苯基)硫代)乙基)苯胺，制得化合物I-45:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.00(s,1H),8.54(s,1H),8.46(s,1H),7.70-7.14(m,11H),3.28(d,J＝7.7Hz,2H),2.86(t,J＝7.5Hz,2H).ESI-MS:m/z 562.0[M+Na]+.
实施例46
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)苯基)脲(化合物I-46)

中间体D-23的合成
将对三氟甲硫基苄溴(271mg,1mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入N-Boc-4-氨基苯硼酸频哪醇酯(350mg,1.1mmol)、[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)Cl2)(41mg,0.05mmol)和碳酸钾(414mg,3mmol)，氩气保护，100℃条件下反应12小时。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得中间体D-23(白色固体,351mg)。
中间体D-24的合成
将中间体D-23(351mg,0.92mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，冰浴条件下，缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，室温搅拌过夜。反应结束后，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯(3mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得中间体D-24(褐色固体,207mg)。
化合物I-46的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-24，制得化合物I-46:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝1.8Hz,2H),7.39(dt,J＝16.0,7.8Hz,5H),7.16(d,J＝8.3Hz,2H),7.09(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),3.95(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H17ClF3N3OS[M+Na]+498.0625,found 498.0623.
实施例47
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((((4-((三氟甲基)硫代)苯基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-47)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体B-21，制得化合物I-47:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.00(s,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),7.67-7.29(m,11H),4.29(s,2H).ESI-MS:m/z 548.0[M+Na]+.
实施例48
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙基)苯基)脲(化合物I-48)

中间体D-27的合成
将对硝基苄溴(650mg,3mmol)和亚磷酸三乙酯(598mg,3.6mmol)溶于甲苯(9mL)，140℃条件下反应12个小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30：1)纯化，得到中间体D-27(黄色固体,448mg)。
中间体D-28的合成
将中间体D-27(440mg,1.61mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，冰浴条件下分批加入氢化钠(116mg,4.93mmol)，搅拌20分钟后，向反应液缓慢加入对三氟甲硫基苯甲醛(267mg,1.3mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，向反应液缓慢滴加水(5mL)，乙酸乙酯(3 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝60：1)纯化，得到中间体D-28(黄色固体,245mg)。
中间体D-29的合成
将中间体D-28(245mg,0.75mmol)溶于无水乙醇(14mL)和水(7mL)的混合溶液，加入氯化铵(405mg,7.5mmol)，60℃条件下，分批加入锌粉(487mg,7.5mmol)，反应1小时。反应结束后，乙酸乙酯(10mL)稀释，趁热抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(3 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得中间体D-29的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体D-30的合成
将全部中间体D-29的粗品溶于乙酸乙酯(5mL)，加入10％钯碳(10mg)，在氢气氛围下，室温搅拌过夜。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得中间体D-30的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-48的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-30，制得化合物I-48:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.47(s,1H),8.41(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(s,2H),7.45-7.32(m,5H),7.16-7.06(m,3H),2.98-2.90(m,2H),2.89-2.79(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H19ClF3N3OS[M+Na]+512.0782,found 512.0785.
实施例49
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(2-氟-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧)苯基)脲(化合物I-49)
参照实施例13的方法，将对硝基苯酚替换成3-氟-4-硝基苯酚，制得2-氟-4-((4-(三氟甲硫基)苄基)氧基)苯胺。再参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成2-氟-4-((4-(三氟甲硫基)苄基)氧基)苯胺，制得化合物I-49:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),8.78(s,1H),8.20(s,1H),7.98(t,J＝9.4Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(s,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(d,J＝9.5Hz,1H),7.02(dd,J＝12.9Hz,1H),6.85(d,J＝9.0Hz,1H),5.19(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H16ClF4N3O2S[M+Na]+532.0480,found 532.0473.
实施例50
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(2-氟-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)脲(化合物I-50)
参照实施例13的方法，将对硝基苯酚替换成3-氟-4-硝基苯酚，制得2-氟-4-((4-(三氟甲硫基)苄基)氧基)苯胺。再参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成2-氟-4-((4-(三氟甲硫基)苄基)氧基)苯胺，制得化合物I-50:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.68(s,1H),8.22(s,1H),7.98(t,J＝9.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.34(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.20(dd,J＝9.9,2.2Hz,1H),7.08-6.97(m,1H),6.94(dd,1H),6.85(d,J＝9.2Hz,1H),5.19(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H16F5N3O2S[M+Na]+516.0776,found 516.0772.
实施例51
1-(2-氯-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-51)
参照实施例13的方法，将对硝基苯酚替换成3-氯-4-硝基苯酚，制得2-氯-4-((4-(三氟甲硫基)苄基)氧基)苯胺。再参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成2-氯-4-((4-(三氟甲硫基)苄基)氧基)苯胺，制得化合物I-51:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.96(s,1H),8.10-8.00(m,2H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,1H),7.34(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),7.25(dd,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.05-6.90(m,2H),5.21(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H16ClF4N3O2S[M+Na]+532.0480,found 532.0474.
实施例52
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(2-氯-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧)苯基)脲(化合物I-52)
参照实施例13的方法，将对硝基苯酚替换成3-氯-4-硝基苯酚，制得2-氯-4-((4-(三氟甲硫基)苄基)氧基)苯胺。再参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成2-氯-4-((4-(三氟甲硫基)苄基)氧基)苯胺，制得化合物I-52:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.06(s,1H),8.11-7.98(m,2H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.59(dd,J＝14.4,5.5Hz,4H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.02(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),5.21(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H16Cl2F3N3O2S[M+Na]+548.0185,found 548.0190.
实施例53
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(二氟(4-((三氟甲基)硫代)苯基)甲基)苯基)脲(化合物I-53)
中间体D-36的合成
将对三氟甲硫基苯甲醛(1.03g,5mmol)、单质硫(160mg,5mmol)、对甲苯磺酸一水合物(24mg,0.125mmol)与哌啶(850mg,10mmol)混合，氩气保护，在120℃条件下反应4小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30：1)纯化，得到中间体D-36(淡黄色固体,1.42g)。
中间体D-37的合成
将中间体D-36(915mg,3mmol)、对硝基苯硼酸(1g,6mmol)、双苯基磷二氯化钯(158mg,0.225mmol)、醋酸铜一水合物(1.2g,6mmol)、碳酸钠(159mg,1.5mmol)与三氟乙醇(TFE)(20mL)混合，在90℃条件下封管反应3小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30：1)纯化，得到中间体D-37(淡黄色固体,710mg)。
中间体D-38的合成
将中间体D-37(327mg,1mmol)与双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)(332mg,1.5mmol)混合，在85℃条件下反应7小时。反应结束后，依次加入水(1mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3mL)，二氯甲烷(3mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80：1)纯化，得到中间体D-38(黄色油状液体,270mg)。
中间体D-39的合成
将中间体D-38(100mg,0.29mmol)、铁粉(162mg,2.9mmol)和氯化铵(156mg,2.9mmol)与无水乙醇(9mL)和水(3mL)混合，80℃反应4个小时。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，向残余物中加入水(10mL)稀释，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-39的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-53的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成D-39，制得化合物I-53:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.05(s,1H),8.66(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.68(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(dd,J＝5.1Hz,2H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(dd,J＝8.7Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C23H15ClF5N3OS[M+H]+512.0617,found 512.4139.
实施例54
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-(三氟甲基)硫代)苯乙基)脲(化合物I-54)
参照实施例48的方法，将对硝基苄溴替换成2-氟-4硝基苄溴，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚制得化合物I-54:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.69(s,1H),8.47(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,2H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.47(dd,J＝12.9,2.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.37-7.31(m,1H),7.22(dd,J＝9.9,2.5Hz,1H),7.15(t,J＝8.5Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),2.91(t,2H),2.87(t,J＝5.3Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H18F5N3OS[M+H]+492.1164,found 92.115.
实施例55
1-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(4-(4-((三氟甲基)巯基)苯乙氧基)苯基)脲(化合物I-55)
参照实施例27的方法，将5-溴-7-氮杂吲哚替换成5-氟-7-氮杂吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体E-3，制得化合物I-55:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.39(d,J＝7.1Hz,2H),8.20(s,1H),7.72(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(d,J＝8.9Hz,2H),6.86(d,J＝8.9Hz,2H),4.19(t,J＝6.6Hz,2H),3.09(t,J＝6.5Hz,2H).ESI-MS:m/z 513.1[M+Na]+.
实施例56
1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(4-(4-((三氟甲基)巯基)苯乙氧基)苯基)脲(化合物I-56)
参照实施例27的方法，将5-溴-7-氮杂吲哚替换成5-氯-7-氮杂吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体E-3，制得化合物I-56:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.47(s,1H),8.34(s,1H),8.19(d,J＝1.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,2H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),4.17(t,J＝6.5Hz,2H),3.07(t,J＝6.5Hz,2H).ESI-MS:m/z 529.1[M+Na]+.
实施例57
1-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(4-((4-((三氟甲基)巯基)苄基)氧基)苯基)脲(化合物I-57)
参照实施例27的方法，将5-溴-7-氮杂吲哚替换成5-氟-7-氮杂吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-5，制得化合物I-57:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H), 8.41(d,J＝4.5Hz,2H),8.20(s,1H),7.80-7.67(m,3H),7.66-7.55(m,3H),7.38(d,J＝8.9Hz,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),5.16(s,2H).ESI-MS:m/z 475.1[M-H]-.
实施例58
1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(4-((4-((三氟甲基)巯基)苄基)氧基)苯基)脲(化合物I-58)
参照实施例27的方法，将5-溴-7-氮杂吲哚替换成5-氯-7-氮杂吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-5，制得化合物I-58:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.49(s,1H),8.36(s,1H),8.18(s,1H),7.97(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(d,J＝8.5Hz,3H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.9Hz,2H),5.14(s,2H).ESI-MS:m/z 515.1[M+Na]+.
实施例59
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(2-甲氧基-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)脲(化合物I-59)
参照实施例13的方法，将对硝基苯酚替换成3-甲氧基-4-硝基苯酚，制得2-甲氧基-4-((4-(三氟甲硫基)苄基)氧基)苯胺。再参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成2-甲氧基-4-((4-(三氟甲硫基)苄基)氧基)苯胺，制得化合物I-59:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.00(s,1H),8.01(d,J＝9.3Hz,2H),7.76(d,J＝7.8Hz,2H),7.68-7.53(m,4H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.58(d,J＝9.0Hz,1H),5.17(s,2H),3.88(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C24H19ClF3N3O3S[M+H]+522.0861,found 522.0880.
实施例60
1-(5-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-60)
中间体D-42的合成
将4-吡唑硼酸频哪醇酯(582mg,3mmol)、溴甲基环丙烷(608mg,4.5mmol)、碳酸钾(1.24g,9mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(9mL)混合，80℃条件下反应10小时。反应结束后，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用 饱和食盐水(15mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得到中间体D-42(无色油状液体,121mg)。
化合物I-60的合成
将实施例3制得的化合物I-3(100mg,0.23mmol)、中间体D-42(114mg,0.46mmol)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(XPhos Pd G3)(39mg,0.04mmol)、碳酸钾(95mg,0.69mmol)与1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液混合，90℃条件下反应9小时。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(3mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，得到化合物I-60(白色固体,45mg):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.02(s,1H),8.62(s,1H),8.08(s,1H),7.77(s,1H),7.70-7.58(m,5H),7.50(s,1H),7.34(s,2H),3.99(d,J＝7.1Hz,2H),1.35-1.22(m,1H),0.56(q,J＝7.4Hz,2H),0.40(q,J＝4.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H20F3N5OS[M+H]+472.1413,found 472.1409.
实施例61
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-61)
中间体B-28的合成
参照实施例40的方法，将对三氟甲硫基苯乙酸替换成对硝基苯丙酸，制得中间体B-28。
中间体B-29的合成
参照实施例40的方法，将中间体B-24替换成中间体B-28，制得中间体B-29.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.17(d,J＝8.7Hz,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),3.40(t,J＝6.4Hz,2H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.31-2.12(m,2H).
中间体B-30的合成
室温下，将中间体B-29(0.124g,0.5mmol)和硫氰酸钠(0.061g,0.75mmol)置于反应瓶中，加入乙腈(2.5mL)，将反应瓶置于预先加热的80℃油浴中加热并搅拌两小时。反应结束后，冷却并加入水(20mL)乙酸乙酯(3 x 5mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。所得到的粗品B-30不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体B-31的合成
室温下，将上一步所得的中间体B-30粗品溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三甲基三氟甲基硅烷(0.142g,1mmol)，缓慢滴加四丁基氟化铵(0.13g,0.5mmol),搅拌过夜。反应结束后，加入水(20mL)，乙酸乙酯(3 x 5mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。所得到的粗品B-31不做进一步 纯化直接用于下一步反应。
中间体B-32的合成
室温下，将上一步所得的中间体B-31粗品、铁粉(0.112g,2mmol)置于反应瓶，加入3N盐酸水溶液(2.5mL),将反应瓶置于预先加热的80℃油浴中加热并搅拌两小时。反应结束后，冷却，缓慢滴加1M氢氧化钠水溶液至反应液的pH值在9-10，乙酸乙酯(3 x 5mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。所得粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)纯化，得中间体B-32(淡黄色液体,0.032g).1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.96(d,J＝8.2Hz,2H),6.64(d,J＝8.3Hz,2H),2.86(t,J＝7.3Hz,2H),2.63(t,J＝7.4Hz,2H),1.96(p,J＝7.4Hz,2H).
化合物I-61的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体B-32，制得化合物I-61:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.46(d,J＝14.3Hz,2H),7.54(t,J＝2.0Hz,2H),7.44-7.31(m,3H),7.10(dd,J＝8.4,6.3Hz,3H),2.98(t,J＝7.3Hz,2H),2.63(t,J＝7.5Hz,2H),1.93(p,J＝7.4Hz,2H).ESI-MS:m/z 450.1[M+Na]+.
实施例62
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-62)
参照实施例61的方法，将B-29替换成对硝基苄溴，制得化合物I-62:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01-10.93(m,1H),8.56(d,J＝12.4Hz,2H),7.55(t,J＝2.6Hz,2H),7.50-7.43(m,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.26(s,2H).ESI-MS:m/z 422.0[M+Na]+.
实施例63
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-63)
参照实施例61的方法，将中间体B-29替换成3-硝基苄溴，制得化合物I-63:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.60(s,1H),8.52(s,1H),7.64-7.52(m,3H),7.37(dd,J＝8.8,3.3Hz,2H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),4.28(s,2H).ESI-MS:m/z 422.0[M+Na]+.
实施例64
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(((三氟甲基)硫基)甲基)苯基)脲(化合物I-64)
参照实施例61的方法，将中间体B-29替换成对硝基苄溴，5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，制得化合物I-64:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.02(d,J＝2.3Hz,1H),8.64(d,J＝3.8Hz,2H),7.66(d,J＝7.3Hz,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(d,J＝10.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),4.26(s,2H).ESI-MS:m/z 440.0[M+Na]+.
实施例65
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-(((三氟甲基)硫基)甲基)苯基)脲(化合物I-65)
参照实施例61的方法，将中间体B-29替换成3-硝基苄溴，5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，制得化合物I-65:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.61(d,J＝9.3Hz,2H),7.65(d,J＝7.1Hz,1H),7.61-7.50(m,2H),7.42-7.30(m,2H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),4.28(s,2H).ESI-MS:m/z 440.0[M+Na]+.
实施例66
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-66)
参照实施例61的方法，将中间体B-29替换成对硝基苯乙基溴，制得化合物I-66:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.49(d,J＝6.6Hz,2H),7.54(t,J＝2.2Hz,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),7.09(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),3.24(t,J＝7.5Hz,2H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H).ESI-MS:m/z 436.1[M+Na]+.
实施例67
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(2-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-67)
参照实施例61的方法，将中间体B-29替换成2-硝基苄溴，制得化合物I-67:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.00(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(dd,J＝10.8,2.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.15-7.03(m,2H),4.33(s,2H).ESI-MS:m/z 422.0[M+Na]+.
实施例68
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-68)
参照实施例61的方法，将中间体B-29替换成对硝基苯乙基溴，5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，制得化合物I-68:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.12-10.85(m,1H),8.67(s,1H),8.59(s,1H),7.68(d,J＝7.3Hz,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝10.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),3.24(t,J＝7.5Hz,2H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H).ESI-MS:m/z 454.0[M+Na]+.
实施例69
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(2-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-69)
参照实施例61的方法，将中间体B-29替换成2-硝基苄溴，5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，制得化合物I-69:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.91(s,1H),8.15(s,1H),7.75(dd,J＝10.4,7.7Hz,2H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),4.36(s,2H).ESI-MS:m/z 440.0[M+Na]+.
实施例70
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(2-氟-4-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-70)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成3-氟-4-硝基苯甲酸，制得化合物I-70:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.96(s,1H),8.52(d,J＝2.8Hz,1H),8.20(t,J＝8.5Hz,1H),7.56(dd,J＝13.2,2.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(dd,J＝12.4,2.0Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),7.11(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.29(s,2H).ESI-MS:m/z 440.0[M+Na]+.
实施例71
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-71)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2-氟-4-硝基苯甲酸，制得化合物I-71:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.80(s,1H),8.62(s,1H),7.60-7.51(m,3H),7.36(dt,J＝8.7,4.3Hz,2H),7.11(ddd,J＝10.8,8.4,2.1Hz,2H),4.27(s,2H).ESI-MS:m/z 440.0[M+Na]+.
实施例72
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氯-4-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-72)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2-氯-4-硝基苯甲酸，制得化合物I-72:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.79(s,1H),8.64(s,1H),7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(t,J＝2.8Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.33(s,2H).ESI-MS:m/z 456.0[M+Na]+.
实施例73
1-(5-(1-(环丙甲基)-1-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-73)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2-氟-4-硝基苯甲酸，制得中间体D-46。
参照实施例60的方法，将对三氟甲硫基苯胺替换成D-46，制得化合物I-73:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.88(s,1H),8.55(s,1H),8.06(s,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J＝13.1Hz,1H),7.48(s,1H),7.41-7.28(m,3H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),4.27(s,2H),3.98(d,J＝7.1Hz,2H),1.27(m,1H),0.55(d,J＝6.6Hz,2H),0.39(d,J＝4.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H21F4N5OS[M+H]+504.1476,found 504.1479.
实施例74
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-74)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成3-硝基苯丙酸，制得化合物I-74:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.49(d,J＝9.5Hz,2H),7.58-7.51(m,2H),7.36(t,2H),7.27(d,1H),7.19(t,J＝7.7Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.4Hz,1H),3.01(t,J＝7.3Hz,2H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H),2.03-1.86(m,2H).ESI-MS:m/z 450.1[M+Na]+.
实施例75
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-75)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成3-硝基苯丙酸，5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，制得化合物I-75:1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.66(s,1H),8.57(s,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.35(dd,J＝8.2,1.8Hz,2H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.1Hz,1H),3.01(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(t,J＝7.5Hz,2H),2.03-1.88(m,2H).ESI-MS:m/z 468.1[M+Na]+.
实施例76
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)丁基)苯基)脲(化合物I-76)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成4-硝基苯丁酸，制得化合物I-76:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.47(s,1H),8.41(s,1H),7.53(s,2H),7.37(dd,J＝8.3,6.6Hz,3H),7.09(d,J＝8.2Hz,3H),3.02(s,2H),2.54(s,2H),1.65(s,4H).ESI-MS:m/z 464.1[M+Na]+.
实施例77
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-77)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，制得化合物I-77:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.52(s,1H),8.43(s,1H),7.64(d,J＝7.3Hz,1H),7.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.37(dd,J＝13.1,9.3Hz,3H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),2.98(t,J＝7.3Hz,2H),2.63(t,J＝7.5Hz,2H),1.98-1.88(m,2H).ESI-MS:m/z 468.1[M+Na]+.
实施例78
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-溴-4-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-78)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2-溴-4-硝基苯甲酸，制得化合物I-78:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.01(s,1H),8.78(s,1H),8.64(s,1H),7.99(s,1H),7.55(s,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(t,J＝8.9Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),4.33(s,2H).ESI-MS:m/z 476.0[M-H]-.
实施例79
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(2,4-二氟-3-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-79)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2,6-二氟-3-硝基苯甲酸，制得化合物I-79:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.99(s,1H),8.85(s,1H),8.50(s,1H),8.15(td,J＝9.2,6.4Hz,1H),7.54(dd,J＝9.2,1.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(t,J＝8.8Hz,2H),4.37(s,2H).ESI-MS:m/z 458.0[M+Na]+.
实施例80
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(2-氯-4-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-80)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成3-氯-4-硝基苯甲酸，制得化合物I-80:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.00(s,1H),9.27(s,1H),8.30(s,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(s,2H),7.53(d,J＝1.1Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),7.11(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),4.28(s,2H).ESI-MS:m/z 456.0[M+Na]+.
实施例81
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(2,5-二氟-4-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-81)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2,5-二氟-4-硝基苯甲酸，制得化合物I-81:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),9.02(s,1H),8.73(s,1H),8.12(dd,J＝12.4,6.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.55-7.33(m,3H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),4.28(s,2H).ESI-MS:m/z 458.0[M+Na]+.
实施例82
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(2-氟-3-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-82)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2-氟-3-硝基苯甲酸，制得化合物I-82:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.92(s,1H),8.54(d,J＝2.6Hz,1H),8.24-8.12(m,1H),7.55(dd,J＝13.0,2.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.17-7.02(m,3H),4.36(s,2H).ESI-MS:m/z 440.0[M+Na]+.
实施例83
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-83)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2-氟-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-83:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.61(s,1H),8.50(s,1H),7.63(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),7.54(d,J＝2.3Hz,2H),7.47-7.32(m,2H),7.21-7.04(m,2H),4.31(s,2H).ESI-MS:m/z 440.0[M+Na]+.
实施例84
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙基)苯基)脲(化合物I-84)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，对三氟甲硫基苯胺替换成D-30(实施例48)，制得化合物I-84：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.41(d,J＝22.4Hz,2H),7.63(d,J＝7.9Hz,2H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.43-7.29(m,5H),7.27-7.17(m,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),7.01-6.88(m,1H),2.93(d,J＝8.0Hz,2H),2.86(d,J＝8.0Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H19F4N3OS[M+H]+474.1258,found 474.1251.
实施例85
1-(5-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-85)
中间体D-43的合成
将苯肼(504mg,4.67mmol)、1,1,3,3-四甲氧基丙烷(766mg,4.67mmol)溶于乙醇(8mL)，室温下滴加浓盐酸(1.17mL,12M)，80℃条件下反应2.5小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，加饱和碳酸钠溶液将pH调至7，二氯甲烷(10mL x 4)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到中间体D-43(黄色油状液体,543mg)。
中间体D-44的合成
将中间体D-43(489mg，3.39mmol)溶于乙腈(8mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(664mg，3.73mmol)，室温条件下反应1小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到中间体D-44(淡黄色油状液体，750mg)。
中间体D-45的合成
将中间体D-44(480mg,2.15mmol)、联硼酸频哪醇酯(B2Pin2)(764mg,3.01mmol)、乙酸钾(633mg,6.45mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)(87.7mg,0.108mmol)与1，4-二氧六环(10.7mL)混合，氩气保护，110℃条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到中间体D-45(白色固体,423mg)。
化合物I-85的合成
参照实施例60的方法，将中间体D-42替换成中间体D-45，制得化合物I-85:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),9.05(s,1H),8.88(s,1H),8.62(s,1H),8.12(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(s,1H),7.71-7.59(m,4H),7.58-7.46(m,4H),7.44-7.37(m,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C25H18F3N5OS[M+H]+494.1257,found 494.1255.
实施例86
1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I- 86)
参照实施例60的方法，将中间体D-42替换成1-乙基-4-吡唑硼酸频哪醇酯，制得化合物I-86:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.07(s,1H),8.66(s,1H),8.05(s,1H),7.76(s,1H),7.71-7.54(m,5H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.32(s,2H),4.15(q,J＝7.3Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C21H18F3N5OS[M+H]+446.1257,found 446.1253.
实施例87
1-(2-溴-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-87)
参照实施例13的方法，将对硝基苯酚替换成3-溴-4-硝基苯酚，制得2-溴-4-((4-(三氟甲硫基)苄基)氧基)苯胺。再参照实施例1的方法，4-三氟甲硫基苯胺替换成2-溴-4-((4-(三氟甲硫基)苄基)氧基)苯胺，制得化合物I-87:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.99(s,1H),7.93(d,J＝9.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝2.2Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.32(d,1H),7.25(dd,1H),7.05(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),6.95(td,J＝9.1Hz,1H),5.20(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H16BrF4N3O2S[M+H]+554.0155,found 554.0156.
实施例88
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(2-甲基-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)脲(化合物I-88)
参照实施例13的方法，将对硝基苯酚替换成3-甲基-4-硝基苯酚，制得2-甲基-4-((4-(三氟甲硫基)苄基)氧基)苯胺。再参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成2-甲基-4-((4-(三氟甲硫基)苄基)氧基)苯胺，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-88:1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.69(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.70-7.62(m,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(s,1H),7.52(s,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),5.16(s,2H),2.23(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C24H19ClF3N3O2S[M+H]+506.0911,found 506.0916.
实施例89
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(2-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)苯基)脲(化合物I-89)

中间体D-48的合成
将2-氟-4-溴硝基苯(660mg,3mmol)、双联频哪醇基二硼烷(914.4mg,3.6mmol)、[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)(220.6mg,0.27mmol)和乙酸钾(882mg,9mmol)溶于1，4-二氧六环(12mL)，氩气保护，100℃条件下反应5.5小时。反应结束后，抽滤，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)纯化，得中间体D-48(黄色油状物,680mg)。
中间体D-49的合成
将对三氟甲硫基苄溴(135.5mg,0.5mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入中间体D-48(174mg，0.55mmol)、[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)(20.5mg,0.025mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)，氩气保护，100℃条件下反应4小时。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40：1)纯化，得中间体D-49(黄色油状物,130mg)。
中间体D-50的合成
将中间体D-49(130mg,0.4mmol)、铁粉(224mg,4mmol)和氯化铵(216mg,4mmol)与无水乙醇(3mL)和水(1mL)混合，将体系移入油浴中，在80℃条件下反应3小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，抽滤，滤液减压蒸除溶剂。残余物加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-50的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-89的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-50，制得化合物I-89:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.90(s,1H),8.40(s,1H),8.12(t,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,2H),7.54(d,J＝10.7Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.17(d,J＝12.4Hz,1H),7.07(dd,J＝16.2,8.5Hz,2H),3.97(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H16ClF4N3OS[M+H]+494.0711,found 494.0710.
实施例90
1-(5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-90)
参照实施例60的方法，将中间体D-42替换成3-吡啶硼酸，制得化合物I-90:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.01(s,1H),8.91(s,1H),8.77(s,1H),8.53(d,J＝4.8Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.70-7.56(m,5H),7.53-7.43(m,3H).HRMS(ESI)calcd.for C21H15F3N4OS[M+H]+429.0991,found 429.0984.
实施例91
1-(5-(5-氯吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-91)
参照实施例60的方法，将中间体D-42替换成5-氯-3-吡啶硼酸，制得化合物I-91:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.03(s,1H),8.88(d,J＝1.8Hz,1H),8.78(s,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.21(t,J＝2.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.73-7.59(m,5H),7.58-7.44(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C21H14ClF3N4OS[M+H]+463.0602,found 463.0603.
实施例92
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)哌嗪-1-基)苯基)脲(化合物I-92)
中间体D-51的合成
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(930mg,5mmol)、3,4-二氟硝基苯(914mg,5.75mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.48g,11.5mmol)与乙腈(15mL)混合，80℃条件下反应7小时。反应结束后，抽滤，滤饼烘干，得中间体D-51(黄色固体，1.38g)。
中间体D-52的合成
将中间体D-51(650mg,2mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，冰浴条件下，缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，缓慢升至室温，反应0.5小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠(10mL)，二氯甲烷(5mL x 3)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-52的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体D-53的合成
将全部中间体D-52的粗品和N,N-二异丙基乙胺(258mg,2mmol)溶于二溴乙烷(3mL)，50℃条件下，反应5小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-53的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体D-54的合成
将全部中间体D-53的粗品和硫氰酸钠(194mg,2.4mmol)溶于乙腈(6mL)，45℃条件下，反应0.5小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-54的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体D-55的合成
将全部中间体D-54的粗品和三氟甲基三甲基硅烷(568mmol,4mmol)溶于无水四氢呋喃(6mL)，0℃条件下，缓慢滴加四丁基氟化铵(104mg,0.4mmol)，缓慢升至室温，反应5分钟。反应结束后，加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得中间体D-55(橙红色固体,312mg)。
中间体D-56的合成
将全部中间体D-55(312mg,0.88mmol)和10％钯碳(30mg)与乙酸乙酯(3mL)混合，在氢气氛围下室温搅拌过夜。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到中间体D-56的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-92的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-56，制得化合物I-92:1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.50(d,2H),7.52(d,2H),7.45(d,J＝15.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.12-7.01(m,2H),6.96(t,J＝9.1Hz,1H),3.21(t,J＝6.6Hz,2H),2.92(s,4H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.57(s,4H).HRMS(ESI)calcd.for C22H22ClF4N5OS[M+H]+516.1242,found 516.1235.
实施例93
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)苯基)脲(化合物I-93)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-24，制得化合物I-93:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,2H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.45-7.37(m,4H),7.37-7.30(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,2H),6.99-6.89(m,1H),3.96(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H17F4N3OS[M+H]+460.1101,found 460.1096.
实施例94
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)苯基)脲(化合物I-94)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-22，制得化合物I-94:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.52(s,1H),8.39(s,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,2H),7.51(s,2H),7.47(d,J＝6.5Hz,2H),7.37-7.29(m,1H),7.20(d,J＝9.8Hz,1H),7.12-7.02(m,2H),6.97-6.88(m,1H),4.24(t,J＝6.6Hz,2H),3.10(t,J＝6.6Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H18F5N3O2S[M+H]+508.1113,found 508.1109.
实施例95
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)硫代)苯基)脲(化合物I-95)
参考实施例13的方法，将对硝基苯酚替换成对硝基苯硫酚，制得化合物I-95:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.60(s,1H),8.42(s,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,2H),7.53(s,1H),7.46-7.36(m,4H),7.36-7.29(m,1H),7.27-7.16(m,3H),6.98-6.88(m,1H),4.18(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H17F4N3OS2[M+H]+492.0822,found 492.0815.
实施例96
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)苯基)脲(化合物I-96)
参照实施例30的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-96:1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),8.31(d,J＝4.7Hz,2H),7.67(d,J＝7.9Hz,2H),7.57-7.44(m,3H),7.36(d,J＝8.9Hz,2H),7.31(d,J＝4.5Hz,1H),7.21(dd,J＝10.1Hz,1H),6.95(dd,J＝7.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,2H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.09(t,J＝6.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H19F4N3O2S[M+H]+490.1207,found 490.1206.
实施例97
1-(5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-97)
中间体D-57的合成
将4-吡唑硼酸频哪醇酯(582mg,3mmol)、18-冠醚-6(158.6mg,0.6mmol)溶于无水乙腈(10mL)，室温条件下搅拌至无色。将二氟氯乙酸钠(549mg,3.6mmol)加入上述溶液中，将体系移入油浴中，在90℃条件下反应18小时。反应结束后，用硅藻土抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到中间体D-57的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-97的合成
参照实施例60方法，将中间体D-42替换成D-57，制得化合物I-97:1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),9.03(s,1H),8.61(s,1H),8.55(s,1H),8.17(s,1H),7.93(t,J＝59.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,2H),7.62(d,J＝9.0Hz,2H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.40(s,1H).HRMS(ESI)calcd.for C20H14F5N5OS[M+H]+468.0912,found 468.0915.
实施例98
1-(5-(3-(羟甲基)苯基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-98)
参照实施例60的方法，将中间体D-42替换成(3-(羟甲基)苯基)硼酸，制得化合物I-98:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),9.02(s,1H),8.79(s,1H),7.82(s,1H),7.71-7.60(m,5H),7.57(d,1H),7.53(d,1H),7.43(s,2H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),5.26(t,J＝5.7Hz,1H),4.59(d,J＝5.7Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H18F3N3O2S[M+H]+458.1145,found 458.1143.
实施例99
1-(5-(3-氟-4-(羟甲基)苯基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-99)
参照实施例60的方法，将中间体D-42替换成(3-氟-4-(羟甲基)苯基)硼酸，制得化合物I-99:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),9.00(s,1H),8.76(s,1H),7.84(s,1H),7.69-7.59(m,4H),7.57(d,J＝2.2Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),7.48-7.39(m,3H),5.28(t,J＝5.7Hz,1H),4.58(d,J＝5.7Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H17F4N3O2S[M+H]+476.1051,found 476.1049.
实施例100
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)甲基)苯基)脲(化合物I-100)
参照实施例24的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-100:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.61(s,1H),8.56(s,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(t,J＝2.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(d,J＝2.5Hz,2H),7.36(d,J＝2.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.9Hz,2H),7.10(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),5.09(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H17ClF3N3O2S[M+H]+492.0755,found 492.0753.
实施例101
1-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(三氟甲基)硫代)苯基)脲(化合物I-101)
参照实施例60的方法，将中间体D-42替换成1-异丙基-4-吡唑硼酸频哪醇酯，制得化合物I-101:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.03(s,1H),8.62(s,1H), 8.09(s,1H),7.77(s,1H),7.64(m,J＝8.8Hz,5H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(s,2H),4.58-4.44(m,1H),1.46(d,J＝6.7Hz,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H20F3N5OS[M+H]+460.1413,found 460.1408.
实施例102
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-((((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-102)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，对硝基苯丙酸替换成2-氟-4-硝基苯甲酸，制得化合物I-102:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97-10.78(m,1H),8.81(s,1H),8.50(s,1H),7.59-7.50(m,2H),7.34(dt,J＝8.9,2.4Hz,2H),7.21(dd,J＝9.9,2.5Hz,1H),7.12(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.94(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.26(s,2H).ESI-MS:m/z 424.1[M+Na]+.
实施例103
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-((((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-103)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，对硝基苯丙酸替换成2-氟-4-硝基苯甲酸，制得化合物I-103:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.88(s,1H),8.74(s,1H),7.66(d,J＝7.3Hz,1H),7.59-7.49(m,2H),7.40-7.30(m,2H),7.13(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.26(s,2H).ESI-MS:m/z 458.1[M+Na]+.
实施例104
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-104)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，对硝基苯丙酸替换成4-硝基苯甲酸，制得化合物I-104:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.61(s,1H),8.44(s,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.40-7.19(m,4H),7.01-6.89(m,1H),4.26(s,2H).ESI-MS:m/z 406.1[M+Na]+.
实施例105
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(6-((三氟甲基)硫代)吡啶-3-基)脲(化合物I-105)

中间体D-59的合成
将2-溴-5-硝基吡啶(203mg,1mmol)、三氟甲烷硫醇银(I)(314mg,1.5mmol)、碘化亚铜(190mg,1mmol)、2,2'-联吡啶(bpy)(156mg,1mmol)与乙腈(5mL)混合，110℃，封管反应12小时。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得中间体D-59(绿色油状液体,200mg)。
中间体D-60的合成
将中间体D-59(200mg,0.89mmol)、铁粉(500mg,8.9mmol)与乙醇(5mL)和醋酸(1mL)混合，40℃条件下反应20分钟。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，乙酸乙酯(3 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到中间体D-60的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-105的合成
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-60，制得化合物I-105:1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.09(s,1H),8.71(s,2H),8.13(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.23(dd,J＝9.8,2.3Hz,1H),6.94(td,J＝9.2,2.4Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C15H10F4N4OS[M+H]+371.0584,found 371.0585.
实施例106
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(6-((三氟甲基)硫代)吡啶-3-基)脲(化合物I-106)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-60，制得化合物I-106:1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.07(s,1H),8.82(s,1H),8.72(s,1H),8.15(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(s,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C15H10ClF3N4OS[M+H]+387.0289,found 387.0829.
实施例107
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(6-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)吡啶-3-基)脲(化合物I-107)

中间体D-62的合成
将2-(4-(三氟甲基)硫代)苯乙酸(1.18g,5mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，在冰浴条件下缓慢加入硼烷四氢呋喃络合物(10mL,10mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，逐滴加入水(1mL)淬灭硼烷，乙酸乙酯(3 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到中间体D-62的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体D-63的合成
将中间体D-62的粗品(100mg,0.45mmol)溶于无水四氢呋喃(2mL)，在冰浴条件下缓慢加入氢化钠(21.6mg,0.54mmol)，冰浴下搅拌20分钟，在冰浴条件下缓慢加入2-氟-5-硝基吡啶(63.9mg,0.45mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，逐滴加入水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到中间体D-63的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体D-64的合成
将中间体D-63的粗品(192mg,0.56mmol)溶于乙醇(2mL)、乙酸乙酯(2mL)，加入10％钯碳(20mg)，氢气置换3次，在氢气氛围下室温搅拌2小时。反应结束后，反应液加硅藻土抽滤，滤液减压蒸除溶剂。得到中间体D-64的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-107的合成
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-64，制得化合物I-107:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.44(s,2H),8.20(s,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,2H),7.56-7.45(m,3H),7.38-7.29(m,1H),7.22(d,J＝9.8Hz,1H),6.94(t,J＝9.3Hz,1H),6.74(d,J＝8.9Hz,1H),4.45(t,J＝6.7Hz,2H),3.09(t,J＝6.8Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H18F4N4O2S[M+H]+491.1160,found 491.1150.
实施例108
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(6-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)吡啶-3-基)脲(化合物I-108)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-64，制得化合物I-108:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.53(s,1H),8.41(s,1H),8.20(d,J＝2.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,2H),7.53(dd,J＝7.5,2.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.73(d,J＝8.9Hz,1H),4.45(t,J＝6.6Hz,2H),3.09(t,J＝6.6Hz,2H).HRMS(ESI)calcd. forC23H18ClF3N4O2S[M+H]+507.0864,found 507.0859.
实施例109
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(5-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)吡啶-2-基)脲(化合物I-109)
参照实施例107的方法，将2-氟-5-硝基吡啶替换成5-氟-2-硝基吡啶，制得化合物I-109:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),10.08(s,1H),9.22(s,1H),8.07(s,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,2H),7.60(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(s,2H),7.39-7.31(m,1H),7.21(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H),7.01-6.88(m,1H),4.29(t,J＝6.7Hz,2H),3.12(t,J＝6.6Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H18F4N4O2S[M+H]+491.1160,found 491.1156.
实施例110
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(5-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)吡啶-2-基)脲(化合物I-110)
参照实施例107的方法，将2-氟-5-硝基吡啶替换成5-氟-2-硝基吡啶，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-110:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.90(s,1H),9.16(s,1H),8.03(d,J＝2.9Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,2H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,4H),7.43(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.29(t,J＝6.7Hz,2H),3.12(t,J＝6.7Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.forC23H18ClF3N4O2S[M+H]+507.0864,found 507.0856.
实施例111
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-111)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成3-硝基苯丙酸，制得化合物I-111:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),7.54(d,J＝2.6Hz,1H),7.42-7.13(m,5H),6.93(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),6.79(d,J＝7.4Hz,1H),3.00(t,J＝7.4Hz,2H),2.65(t,J＝7.7Hz,2H),1.94(p,J＝7.6Hz,2H).ESI-MS:m/z 434.1[M+Na]+.
实施例112
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(2-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)苯基)脲(化合物I-112)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-50，制得化合物I-112:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.79(s,1H), 8.41(s,1H),8.11(t,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,2H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),7.37-7.29(m,1H),7.17(t,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(td,J＝9.1,2.5Hz,1H),3.97(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H16F5N3OS[M+H]+478.1007,found 478.1002.
实施例113
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-113)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2-氟-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-113:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.64(s,1H),8.45(s,1H),7.63(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),7.52(d,J＝2.5Hz,1H),7.38(ddd,J＝22.4,11.0,7.3Hz,3H),7.14(t,J＝9.3Hz,1H),4.30(s,2H).ESI-MS:m/z 442.0[M+Na]+.
实施例114
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-114)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2-氟-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-114:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.67(s,1H),8.61(s,1H),7.64(dd,J＝10.6,7.3Hz,2H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.45-7.31(m,2H),7.15(t,J＝9.3Hz,1H),4.31(s,2H).ESI-MS:m/z 458.0[M+Na]+.
实施例115
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-115)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2-氟-4-硝基苯甲酸，制得化合物I-115:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.83(s,1H),8.56(s,1H),7.54(dd,J＝12.5,2.2Hz,2H),7.47-7.28(m,3H),7.13(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),4.26(s,2H).ESI-MS:m/z 442.0[M+Na]+.
实施例116
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-116)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2-氟-4-硝基苯乙酸，制得化合物I-116:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.70(s,1H),8.58(s,1H),7.52(d,3H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(t,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,2H),3.21(t,J＝7.6Hz,2H),2.94(t,J＝7.5Hz,2H).ESI-MS:m/z 432.1[M+H]+.
实施例117
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-117)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2-氟-4-硝基苯乙酸，制得化合物I-117:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.74(s,1H),8.48(s,1H),7.58-7.46(m,2H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.23(t,J＝8.6Hz,2H),7.09(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.94(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),3.22(t,J＝7.5Hz,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H).ESI-MS:m/z 416.1[M+H]+.
实施例118
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)哌嗪-1-基)苯基)脲(化合物I-118)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-56，制得化合物I-118:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.79(s,1H),8.41(s,1H),8.11(t,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,2H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),7.37-7.29(m,1H),7.17(t,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(td,J＝9.1,2.5Hz,1H),3.97(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C22H22F5N5OS[M+H]+500.1538,found 500.1526.
实施例119
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)苯基)脲(化合物I-119)
参照实施例89的方法，将2-氟-4-溴硝基苯替换成3-氟-4-溴硝基苯，制得化合物I-119:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.72(s,1H),8.59(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.59-7.48(m,3H),7.37(d,J＝8.8Hz,3H),7.24(t,J＝8.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,1.9Hz,2H),3.98(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H16ClF4N3OS[M+H]+494.0711,found 497.0707.
实施例120
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)苯基)脲(化合物I-120)
参照实施例89的方法，将2-氟-4-溴硝基苯替换成3-氟-4-溴硝基苯，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-120:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.74(s,1H),8.49(s,1H),7.68-7.63(m,2H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.39-7.36(m,2H),7.36-7.32(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.12-7.09(m,1H),6.98-6.92(m,1H),3.98(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H16F5N3OS[M+H]+478.1007,found 478.1005.
实施例121
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(6-(4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)脲(化合物I-121)
参照实施例92的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成2-氟-5-硝基吡啶，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-121:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.36(s,1H),8.25(s,1H),8.16(s,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.54-7.48(m,1H),7.33(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),7.21(d,J＝9.6Hz,1H),6.93(t,J＝8.7Hz,1H),6.80(d,J＝9.1Hz,1H),3.40-3.35(m,4H),3.21(t,J＝6.9Hz,2H),2.67(d,J＝7.0Hz,2H),2.56-2.51(m,4H).HRMS(ESI)calcd.for C21H22F4N6OS[M+H]+483.1585,found 483.1574.
实施例122
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5-二氟-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-122)
中间体B-35的合成
将丙二酸二甲酯(1.584g,12mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，在冰浴下分批加入氢化钠(800mg,24mmol)，保温搅拌0.5小时；将3,4,5-三氟硝基苯(1.77g,10mmol)加入到上述反应液中，缓慢升至室温。反应结束后，逐滴加入水(100mL)，乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)纯化，得中间体B-36(黄色固体,2.84g)。
中间体B-36的合成
将中间体B-36(1.45g,5mmol)混悬于1M氢氧化钠水溶液(10ml)中，60℃搅拌2小时。然后向反应液中加入1N HCl水溶液(20ml)，60℃再搅拌0.5小时。反应结束 后，冷却至室温，加入5M氢氧化钠水溶液(10ml)将反应液调至碱性，乙酸乙酯(3 x30mL)洗涤，再加入6N HCl水溶液(10ml)将水相调至酸性，乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸除溶剂，得到中间体B-36的粗品(白色固体,922mg)，无须进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-122的合成
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成中间体B-36，制得化合物I-122:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.88(s,1H),8.68(s,1H),7.55(d,2H),7.36(d,1H),7.24(d,J＝10.2Hz,2H),7.10(dd,1H),3.19(t,J＝7.4Hz,2H),2.96(t,J＝7.4Hz,2H).ESI-MS:m/z 450.0[M+H]+.
实施例123
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5-二氟-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-123)
参照实施例122的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-123:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.91(s,1H),8.59(s,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.22(dd,J＝11.2,3.8Hz,3H),6.94(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),3.18(t,J＝7.3Hz,2H),2.95(t,J＝7.3Hz,2H).ESI-MS:m/z 434.1[M+H]+.
实施例124
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-124)
中间体B-37的合成
将2-氟-4-硝基苯甲醛(427mg,2.5mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，冰浴下分批加入甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(1.25g,3.75mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入水(30mL)，乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化，得中间体B-37(白色固体，565.5mg)。
中间体B-38的合成
将中间体B-37(565.5mg,2.4mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，冰浴下缓慢滴加1M硼氢化锂四氢呋喃溶液(2.4mL)并保温搅拌30分钟。反应结束后，逐滴加入水(20mL)以淬灭反应，乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚 /乙酸乙酯＝5:1)纯化，制得中间体B-38(黄色液体,268mg)。
化合物I-124的合成
参照实施例61的方法，将中间体B-28替换成中间体B-38，制得化合物I-124:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.66(s,1H),8.55(s,1H),7.54(t,J＝2.4Hz,2H),7.48(d,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(t,J＝8.6Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),3.01(t,J＝7.3Hz,2H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H),1.93(q,J＝7.4Hz,2H).ESI-MS:m/z 446.1[M+H]+.
实施例125
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-125)
参照实施例124的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-125:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.69(s,1H),8.46(s,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(d,J＝12.9Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.19(dd,2H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(t,J＝9.1Hz,1H),3.01(t,J＝7.3Hz,2H),2.66(t,J＝7.7Hz,2H),1.91(p,2H).ESI-MS:m/z 430.1[M+H]+.
实施例126
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)哌嗪-1-基)苯基)脲(化合物I-126)
参照实施例92的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成对氟硝基苯，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-126:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.31(d,J＝11.4Hz,2H),7.52(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,3H),7.22(d,J＝9.7Hz,1H),6.96(d,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),3.22(s,2H),3.03(s,4H),2.69(s,2H),2.57(s,4H).HRMS(ESI)calcd.for C22H23F4N5OS[M+H]+482.1632,found 482.1623.
实施例127
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(2-(三氟甲基)硫代)乙基)哌嗪-1-基)苯基)脲(化合物I-127)
参照实施例92的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成对氟硝基苯·，制得化合物I-127:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.40(s,1H),8.23(s,1H),7.53(s,2H),7.33(t,J＝8.9Hz,3H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.7Hz,2H),3.22(t,J＝6.2Hz,2H),3.03(s,4H),2.69(t,2H),2.57(s,4H).HRMS(ESI)calcd.for C22H23ClF3N5OS[M+H]+498.1337,found 498.1328.
实施例128
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(6-(4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)脲(化合物I-128)
参照实施例92的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成2-氟-5-硝基吡啶，制得化合物I-128:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.47(s,1H),8.23(s,1H),8.16(d,J＝2.7Hz,1H),7.72(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.1,2.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.81(d,J＝9.1Hz,1H),3.40-3.35(m,4H),3.22(t,J＝6.8Hz,2H),2.68(t,J＝6.9Hz,2H),2.57-2.50(m,4H).HRMS(ESI)calcd.for C21H22ClF3N6OS[M+H]+499.1290,found 499.1280.
实施例129
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5-二氟-4-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-129)
中间体B-39的合成
在50℃下，向实施例122制备的中间体B-35(2.0g,6.92mmol)的0.5N NaOH(56mL)溶液中分批加入高锰酸钾(5.47g,34.60mmol)。在加入所有高锰酸钾后，将所得反应混合物在100℃回流下再搅拌2小时。反应结束后，趁热硅藻土抽滤，用热水(2 x 50mL)冲洗硅藻土垫。将合并的水相用1N HCl溶液调至pH＝6，用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(1 x 20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体B-39的粗品(白色固体,915mg)，无须进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-129的合成
参照实施例61的方法，将对硝基苯丙酸替换成中间体B-39，制得化合物I-129:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.97(s,1H),8.73(s,1H),7.55(t,J＝2.1Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(d,J＝10.3Hz,2H),7.10(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.26(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H11ClF5N3OS[M+Na]+458.0123,found 458.0124.
实施例130
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5-二氟-4-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-130)
参照实施例129的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-130:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.02(s,1H),8.65(s,1H),7.55(s,1H),7.34(dd,J＝14.4,5.6Hz,2H),7.28-7.16(m,2H),6.96(t,J＝9.6Hz,1H),4.26(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H11F6N3OS[M+Na]+442.0419,found 442.0426.
实施例131
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-131)
参照实施例61的方法，将中间体B-29替换成对硝基苯乙基溴，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-131:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.50(s,1H),8.39(s,1H),7.55(s,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,4.3Hz,0H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),6.95(dt,J＝9.5,4.8Hz,1H),3.23(t,J＝7.5Hz,2H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H15F4N3OS[M+Na]+420.0764,found420.0764.
实施例132
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-132)
参照实施例61的方法，将对硝基苯丙酸替换成2-氟-5-硝基苯甲酸，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-132:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.64(s,1H),8.40(s,1H),7.63(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),7.54(d,J＝2.6Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.9,4.5,2.7Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.22(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),7.14(t,J＝9.4Hz,1H),6.94(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),4.30(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H12F5N3OS[M+Na]+424.0513,found 424.0512.
实施例133
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5-二氟-4-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-133)
中间体B-40的合成
参照实施例40的方法，将对三氟甲硫基苯乙酸替换成中间体B-39，制得中间体B-40。
中间体B-41的合成
在冰浴下，向中间体B-40(1.1g,6.0mmol)的二氯甲烷溶液(60ml)中分批加入戴斯-马丁试剂(3.3g,7.8mmol)，缓慢升至室温，搅拌约0.5小时。反应结束后，向反应液中缓慢滴加饱和硫代硫酸钠溶液(10ml)和饱和碳酸氢钠溶液(10ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体B-41的粗品(白色固体,830mg)，无须进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-133的合成
参照实施例124的方法，将2-氟-4-硝基苯甲醛替换成中间体B-41，制得化合物I-133:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.83(s,1H),8.66(s,1H),7.55(s,2H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(d,J＝9.8Hz,2H),7.09(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),3.02(t,J＝7.3Hz,2H),2.67(t,J＝7.7Hz,2H),1.88(p,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H15ClF5N3OS[M+Na]+486.0436,found 486.0437.
实施例134
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5-二氟-4-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-134)
参照实施例133的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-134:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.87(s,1H),8.57(s,1H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.23(d,J＝12.5,4.8Hz,3H),6.94(td,J＝9.3,2.6Hz,1H),3.02(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(t,J＝7.7Hz,2H),1.90(q,J＝7.4Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H15F6N3OS[M+Na]+470.0732,found 470.0733.
实施例135
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(2-氟-4-(4-(三氟甲基)硫代)苯乙氧基)苯基)脲(化合物I-135)
参照实施例38的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-135:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.67(s,1H),8.19(s,1H),7.95(t,J＝9.3Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,2H),7.52(t,3H),7.38-7.30(m,1H),7.20(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),7.00-6.86(m,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),4.22(t,J＝6.6Hz,2H),3.10(t,J＝6.6Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H18F5N3O2S[M+H]+508.1113,found 508.1109
实施例136
(E)-1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(3-((三氟甲基)硫代)丙-1-烯-1-基)苯基)脲(化合物I-136)

中间体B-42的合成
将中间体B-37(225mg,1mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，在冰浴下缓慢滴加二异丁基氢化铝溶液(1M,1.5mL)，保持温度搅拌2小时。反应结束后，逐滴加入水(20mL)以淬灭反应，乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化，制得中间体B-42(淡黄色固体,114mg)。
化合物I-136的合成
参照实施例61的方法，将中间体B-28替换成中间体B-42，制得化合物I-136:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.54(d,J＝7.7Hz,2H),7.70(d,J＝6.6Hz,1H),7.54(s,2H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),7.19-7.03(m,2H),6.75(d,J＝15.8Hz,1H),6.33(dt,J＝15.3,7.2Hz,1H),3.94(d,J＝7.2Hz,2H).ESI-MS:m/z 466.0[M+Na]+.
实施例137
(E)-1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(3-((三氟甲基)硫代)丙-1-烯-1-基)苯基)脲(化合物I-137)
参照实施例136的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-137:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.56(s,1H),8.41(s,1H),7.71(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.34(dt,J＝6.7,4.8Hz,2H),7.21(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),7.11(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),6.93(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),6.75(d,J＝15.8Hz,1H),6.32(dt,J＝15.3,7.2Hz,1H),3.94(d,J＝7.2Hz,2H).ESI-MS:m/z 450.1[M+Na]+.
实施例138
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(5-(((三氟甲基)硫代)甲基)吡啶-2-基)脲(化合物I-138)
中间体B-56的合成
将2-硝基-5-甲基吡啶(138mg,1mmol)、偶氮二异丁腈(82mg,0.5mmol)、N-溴代 丁二酰亚胺(267mg,1.5mmol,1.5eq)与1,2-二氯乙烷(5mL)混合，在80℃条件下反应4小时。反应结束后，滤液减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得到中间体B-56(淡黄色油状液体,156mg)。
中间体B-57的合成
将中间体B-56(156mg,0.72mmol)、硫氰酸钠(70mg,0.86mmol)与乙腈(4mL)混合，在90℃条件下反应1小时。反应结束后，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，得到中间体B-57(棕黄色固体，111mg)。
中间体B-58的合成
将中间体B-57(111mg,0.57mmol)、三氟甲基三甲基硅烷(168mL,1.14mmol)与四氢呋喃(2mL)混合，缓慢滴加1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.11mL,0.11mmol)，反应液在室温下反应1小时。反应结束后，加入水(20mL)乙酸乙酯(3 x 5mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得到中间体B-58(黄色固体,59mg)。
中间体B-59的合成
将中间体B-58(59mg,0.25mmol)、铁粉(56mg,1mmol)与醋酸(0.5mL)和乙醇(2.5mL)混合，在80℃条件下反应1小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，缓慢滴加1M氢氧化钠水溶液至反应液的pH值在9—10，乙酸乙酯(3 x 5mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到中间体B-59(黄色油状液体，49mg)。
化合物I-138的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体B-59，制得化合物I-138:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),10.13(s,1H),9.45(s,1H),8.33(s,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.62-7.47(m,3H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),4.31(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C16H12ClF3N4OS[M+H]+401.0451,found 401.0442.
实施例139
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(5-(((三氟甲基)硫代)甲基)吡啶-2-基)脲(化合物I-139)
参照实施例1的方法，将将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体B-59，制得化合物I-139:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),10.22(s,1H),9.50(s,1H),8.35(s,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝4.9Hz,1H),7.20(d,J＝9.8Hz,1H),6.96(t,J＝9.0Hz,1H),4.30(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C16H12F4N4OS[M+H]+385.0739,found 385.0746.
实施例140
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氯-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-140)
参照实施例122的方法，将1,2,3-三氟-5-硝基苯替换成2-氯-1-氟-4-硝基苯，制得化合物I-140:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.07-10.85(m,1H),8.69(s,1H),8.59(s,1H),7.77(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(t,J＝2.4Hz,2H),7.43-7.27(m,2H),7.27-7.01(m, 2H),3.21(s,2H),3.03(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14Cl2F3N3OS[M-H]+446.0187,found 446.0110.
实施例141
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氯-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-141)
参照实施例122的方法，将1,2,3-三氟-5-硝基苯替换成2-氯-1-氟-4-硝基苯，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-141:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.72(s,1H),8.49(s,1H),7.77(s,1H),7.55(s,1H),7.32(s,2H),7.23(s,2H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),3.21(d,J＝8.1Hz,2H),3.03(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14ClF4N3OS[M+Na]+454.0382,found 454.0374.
实施例142
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(2-((三氟甲基)硫代)乙酰基)苯基)脲(化合物I-142)
中间体B-43的合成
将对硝基苯乙酮(83mg,0.5mmol)和N-甲基-N-三氟甲硫基苯磺酰胺(171mg,0.6mmol)置于配备有磁子的耐压瓶中并加入乙腈(2mL)，室温下搅拌1分钟，加入三甲基氯硅烷(17mg,0.15mmol)盖上聚四氟乙烯旋塞并在预热的80℃油浴锅中加热18小时。反应结束后，冷却至室温并加入水(20mL)，乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)纯化，制得中间体B-43(白色固体，68mg)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.34(d,J＝8.6Hz,2H),8.13(d,J＝8.7Hz,2H),4.53(s,2H).
化合物I-142的合成
参照实施例13的方法，将中间体D-4替换成中间体B-43，制得化合物I-142:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),9.09(s,1H),8.62(s,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,2H),7.71-7.49(m,3H),7.35(dd,J＝8.9,4.4Hz,1H),7.23(d,J＝9.8Hz,1H),6.94(dt,J＝9.3,4.6Hz,1H),4.84(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H13F4N3O2S[M+Na]+434.3746,found 434.0557.
实施例143
1-(3-氯-4-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-143)
参照实施例124的方法，将2,6-二氟-4-硝基苯甲酸替换成2-氯-4-硝基苯甲酸，制得化合物I-143:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.64(s,1H),8.42(s,1H),7.74(s,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(s,1H),7.23(s,3H),6.89(s,1H),3.05(s,2H),2.76(s,2H),1.88(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H16ClF4N3OS[M+Na]+468.0639,found468.0531.
实施例144
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-144)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-144:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97-10.83(m,1H),8.43(d,J＝10.1Hz,2H),7.51(d,J＝2.3Hz,1H),7.47-7.30(m,4H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),2.98(t,J＝7.3Hz,2H),2.63(t,J＝7.6Hz,2H),1.92(p,J＝7.4Hz,2H).ESI-MS:m/z 452.1[M+Na]+.
实施例145
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-145)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-145:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.40(d,J＝25.2Hz,2H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.21(dd,J＝9.9,2.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H),6.93(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),2.98(t,J＝7.3Hz,2H),2.63(t,J＝7.6Hz,2H),1.92(p,J＝7.6Hz,2H).ESI-MS:m/z 434.1[M+Na]+.
实施例146
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(5-((三氟甲基)硫代)戊基)苯基)脲(化合物I-146)
中间体B-44的合成
在冰浴下将糖精(1.006g,5.5mmol)和三乙胺(0.764mL,5.5mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺中(5mL)，缓慢滴加5-溴戊酰氯(1g，5mmol)，保持温度搅拌1小时。反应结束后，加入水(50mL)，乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。将所得的的粗品混悬于乙醚(5mL)并搅拌30分钟，过滤，滤饼乙醚洗涤，得中间体B-44(白色固体，1.44g)。
中间体B-45的合成
将中间体B-44(345mg,1mmol)、2-氟-4-(BOC-氨基)苯硼酸(237mg,1mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(7mg,1％mmol)、磷酸钾(212mg,1mmol)置于干燥的史莱克管中，氩气置换管中的空气三次，通过注射器加入无水甲苯(5mL)，65℃搅拌20小时。反应结束后将史莱克管冷却至室温，减压蒸除溶剂。所得到的粗品不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体B-47的合成
参照实施例61的方法，将中间体B-29替换为中间体B-45，制得中间体B-47。
中间体B-48的合成
室温下将中间体B-47(150mg,0.4mmol)溶于三氟乙酸(1mL),加入三乙基硅烷(0.5lmL,3.2mmol)，搅拌过夜。反应结束后，缓慢滴加1M氢氧化钠水溶液直至水相的pH值约等于8，乙酸乙酯(3 x 15mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)纯化，制得中间体B-48(淡黄色液体,59mg).1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.92(t,J＝8.3Hz,1H),6.38(t,J＝9.3Hz,2H),2.87(t,J＝7.4Hz,2H),2.53(t,J＝7.5Hz,2H),1.72(p,J＝7.7Hz,2H),1.59(p,J＝7.4Hz,2H),1.44(q,J＝7.8Hz,2H).
化合物I-146的合成
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体B-48，制得化合物I-146:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.65(s,1H),8.44(s,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.46(d,J＝12.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.26-7.11(m,2H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),6.94(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),2.99(t,J＝7.3Hz,2H),2.55(d,J＝8.5Hz,2H),1.66(q,J＝7.6Hz,2H),1.54(q,J＝7.6Hz,2H),1.46-1.32(m,2H).RMS(ESI)calcd.for C21H20F5N3OS[M+Na]+480.4630,found 480.1137.
实施例147
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(5-((三氟甲基)硫代)戊基)苯基)脲(化合物I-147)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体B-48，制得化合物I-147:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.62(s,1H),8.54(s,1H),7.54(d,J＝2.6Hz,2H),7.46(dd,J＝12.9,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.20-7.02(m,3H),2.99(t,J＝7.3Hz,2H),2.55(d,J＝7.8Hz,2H),1.68(t,J＝7.5Hz,2H),1.54(q,J＝7.4Hz,2H),1.39(q,J＝7.6Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C21H20ClF4N3OS[M+Na]+496.0952,found 496.0843.
实施例148
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(5-((三氟甲基)硫代)戊基)苯基)脲(化合物I-148)
参照实施例146的方法，将2-氟-4-(Boc-氨基)苯硼酸替换成4-(Boc-氨基)苯硼酸，制得化合物I-148:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.41(s,1H),8.35(s,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.41-7.29(m,3H),7.20(dd,J＝10.0,2.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,2H),6.93(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),2.98(t,J＝7.4Hz,2H),2.52(d,J＝6.0Hz,2H),1.61(dp,J＝31.4,7.6Hz,4H),1.38(q,J＝7.7,7.2Hz,2H).ESI-MS:m/z 462.1[M+Na]+.
实施例149
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(5-((三氟甲基)硫代)戊基)苯基)脲(化合物I-149)
参照实施例146的方法，将2-氟-4-(Boc-氨基)苯硼酸替换成4-(Boc-氨基)苯硼酸，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-149:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.44(s,1H),8.38(s,1H),7.53(s,2H),7.35(dd,J＝8.2,3.1Hz,3H),7.19-7.00(m,3H),2.98(t,J＝7.5Hz,2H),2.49(m,2H),1.73-1.51(m,4H),1.38(d,J＝7.9Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C21H21ClF3N3OS[M+Na]+478.1046,found 478.0936.
实施例150
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(5-((三氟甲基)硫代)己基)苯基)脲(化合物I-150)
参照实施例146的方法，将5-溴戊酰氯替换成6-溴己酰氯，2-氟-4-(Boc-氨基)苯硼酸替换成4-(Boc-氨基)苯硼酸，制得化合物I-150:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.41(s,1H),8.35(s,1H),7.53(s,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,3H),7.20(d,J＝9.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,2H),6.93(t,J＝9.1Hz,1H),2.97(t,J＝7.4Hz,2H),2.49(m,2H),1.72-1.50(m,4H),1.35(d,J＝24.7Hz,4H).HRMS(ESI)calcd.for C22H23F4N3OS[M+Na]+476.1498,found 476.1389.
实施例151
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(5-((三氟甲基)硫代)庚基)苯基)脲(化合物I-151)
参照实施例146的方法，将5-溴戊酰氯替换成7-溴庚酰氯，2-氟-4-(Boc-氨基)苯硼酸替换成4-(Boc-氨基)苯硼酸，制得化合物I-151:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.40(s,1H),8.34(s,1H),7.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.42-7.27(m,3H),7.19(d,J＝9.9Hz,1H),7.06(d,J＝8.1Hz,2H),6.99-6.87(m,1H),2.96(t,J＝7.3Hz,2H),2.58-2.49(m,2H),1.70-1.46(m,4H),1.30(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H25F4N3OS [M+Na]+490.1654,found 490.1543.
实施例152
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(5-((三氟甲基)硫代)庚基)苯基)脲(化合物I-152)
参照实施例146的方法，将5-溴戊酰氯替换成7-溴庚酰氯，2-氟-4-(Boc-氨基)苯硼酸替换成4-(Boc-氨基)苯硼酸，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-152:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.45(s,1H),8.38(s,1H),7.53(s,2H),7.41-7.30(m,3H),7.13-7.01(m,3H),2.97(t,J＝7.3Hz,2H),2.59-2.49(m,2H),1.58(m,4H),1.30(m,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H25ClF3N3OS[M+Na]+506.1359,found 506.1251.
实施例153
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(5-((三氟甲基)硫代)辛基)苯基)脲(化合物I-153)
参照实施例146的方法，将5-溴戊酰氯替换成8-溴辛酰氯，2-氟-4-(Boc-氨基)苯硼酸替换成4-(Boc-氨基)苯硼酸，制得化合物I-153:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.41(s,1H),8.36(s,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.40-7.29(m,3H),7.20(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(td,J＝9.1,2.5Hz,1H),2.97(t,J＝7.3Hz,2H),2.59-2.42(m,2H),1.75-1.45(m,4H),1.43-1.21(m,8H).HRMS(ESI)calcd.for C24H27F4N3OS[M+Na]+504.1811,found 504.1701.
实施例154
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(5-((三氟甲基)硫代)辛基)苯基)脲(化合物I-154)
参照实施例146的方法，将5-溴戊酰氯替换成8-溴辛酰氯，2-氟-4-(Boc-氨基)苯硼酸替换成4-(Boc-氨基)苯硼酸，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-154:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.46(s,1H),8.38(s,1H),7.53(d,J＝2.3Hz,2H),7.35(dd,J＝8.6,2.0Hz,3H),7.13-7.01(m,3H),2.97(t,J＝7.4Hz,2H),2.49(t,J＝1.9Hz,2H),1.70-1.46(m,4H),1.42-1.21(m,8H).ESI-MS:m/z 536.1[M+K]+.
实施例155
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(5-((三氟甲基)硫代)己基)苯基)脲(化合物I-155)
参照实施例146的方法，将5-溴戊酰氯替换成6-溴己酰氯，制得化合物I-155:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.64(s,1H),8.43(s,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.44(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),7.12 (d,J＝8.5Hz,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),6.93(t,J＝9.1Hz,1H),2.97(t,J＝7.3Hz,2H),2.66-2.49(m,2H),1.73-1.46(m,4H),1.47-1.22(m,4H).HRMS(ESI)calcd.for C22H22F5N3OS[M+Na]+494.1404,found 494.1296.
实施例156
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(5-((三氟甲基)硫代)己基)苯基)脲(化合物I-156)
参照实施例146的方法，将5-溴戊酰氯替换成6-溴己酰氯，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-156:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.61(s,1H),8.53(s,1H),7.59-7.51(m,2H),7.45(d,J＝13.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.20-7.01(m,3H),2.97(t,J＝7.3Hz,2H),2.54(m,2H),1.74-1.47(m,4H),1.47-1.20(m,4H).HRMS(ESI)calcd.for C22H22ClF4N3OS[M+Na]+510.1108,found 510.1001.
实施例157
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(5-((三氟甲基)硫代)辛基)苯基)脲(化合物I-157)
参照实施例146的方法，将5-溴戊酰氯替换成8-溴辛酰氯，制得化合物I-157:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.64(s,1H),8.43(s,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.44(dd,J＝12.9,2.1Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.21(dd,J＝9.9,2.5Hz,1H),7.13(t,J＝8.5Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.94(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),2.97(t,J＝7.3Hz,2H),2.50(t,J＝1.8Hz,2H),1.62(q,J＝7.5Hz,2H),1.52(s,2H),1.28(s,8H).HRMS(ESI)calcd.for C24H26F5N3OS[M+Na]+522.1717,found 522.1607.
实施例158
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(5-((三氟甲基)硫代)辛基)苯基)脲(化合物I-158)
参照实施例146的方法，将5-溴戊酰氯替换成8-溴辛酰氯，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-158:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.60(s,1H),8.52(s,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,2H),7.44(d,J＝13.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),7.19-7.00(m,3H),2.96(t,J＝7.3Hz,2H),2.53(s,2H),1.69-1.46(m,4H),1.27(s,8H).HRMS(ESI)calcd.for C24H26ClF4N3OS[M-H]-514.1421,found 514.1341.
实施例159
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(5-((三氟甲基)硫代)己基)苯基)脲(化合物I-159)
参照实施例150的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-159:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.45(s,1H),8.38(s,1H),7.53(s,2H),7.36(dd,J＝8.4,2.9Hz,3H),7.09(d,3H),2.97(t,J＝7.3Hz,2H),1.64(p,2H),1.54(p,J＝7.2Hz,2H),1.39(p,J＝7.7Hz,2H),1.32(p,2H).HRMS(ESI)calcd.for C22H23ClF3N3OS[M+Na]+492.1095,found 492.1094.
实施例160
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(5-((三氟甲基)硫代)庚基)苯基)脲(化合物I-160)
参照实施例146的方法，将5-溴戊酰氯替换成7-溴庚酰氯，制得化合物I-160:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.63(s,1H),8.42(s,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.44(dd,J＝12.9,2.1Hz,1H),7.33(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.20(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),7.13(t,J＝8.5Hz,1H),7.04(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.93(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),2.97(t,J＝7.3Hz,2H),2.51(t,2H),1.61(t,J＝7.3Hz,2H),1.51(t,2H),1.33-1.27(m,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H24F5N3OS[M+Na]+508.1453,found 508.1445.
实施例161
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(5-((三氟甲基)硫代)庚基)苯基)脲(化合物I-161)
参照实施例160的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-161:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.60(s,1H),8.53(s,1H),7.53(t,J＝2.3Hz,2H),7.44(dd,J＝12.9,2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(dd,1H),7.06(dd,J＝3.9,2.0Hz,1H),2.96(t,J＝7.3Hz,2H),2.54(t,2H),1.61(t,J＝10.4,4.1Hz,2H),1.52(t,J＝6.9Hz,2H),1.30(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H24ClF4N3OS[M+Na]+524.1157,found 524.1164.
实施例162
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-162)
参照实施例131的方法，将5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-162:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.51(s,1H),8.46(s,1H),7.52(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(d,2H),7.40(d,2H),7.34(t,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H),3.24(t,J＝7.5Hz,2H), 2.90(t,J＝7.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14F5N3OS[M+Na]+438.0670,found 438.0671.
实施例163
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5-二氟-4-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-163)
参照实施例133的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-163:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.89(s,1H),8.65(s,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.42(dd,1H),7.37(dd,1H),7.22(d,J＝10.0Hz,2H),3.02(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),1.88(p,J＝7.4Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H14F7N3OS[M+Na]+488.0638,found 488.0639.
实施例164
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)苯基)脲(化合物I-164)
参照实施例14的方法，将4-氟硝基苯替换成3,4-二氟硝基苯，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-164:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.84(s,1H),8.63(s,1H),7.71(t,J＝11.6Hz,3H),7.55(s,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.30-7.19(m,2H),7.07(t,J＝10.5Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C22H14ClF4N3O2S[M+H]+496.0504,found 496.0503.
实施例165
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)哌嗪-1-基)苯基)脲(化合物I-165)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-56，制得化合物I-165:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.54(s,1H),8.45(s,1H),7.53-7.30(m,4H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.96(t,1H),3.21(t,J＝6.4Hz,2H),2.93(s,4H),2.69(t,2H),2.58(s,4H).HRMS(ESI)calcd.for C22H21F6N5OS[M+H]+518.1444,found 518.1432.
实施例166
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)苯基)脲(化合物I-166)
参照实施例14的方法，将5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，4-氟硝基苯替换成3,4-二氟硝基苯，制得化合物I-166:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.87(s,1H),8.58(s,1H),7.76-7.65(m,3H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.47-7.39(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.31-7.19(m,2H),7.08-7.01(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C22H13F6N3O2S[M+H]+498.0705,found 498.0706.
实施例167
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-(2-((三氟甲基)硫)乙基)哌嗪-1-基)苯基)脲(化合物I-167)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-56，制得化合物I-167:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.64(s,1H),8.60(s,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(d,J＝14.3Hz,1H),7.33(d,J＝10.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),6.95(t,J＝9.1Hz 1H),3.20(t,J＝6.7Hz,2H),2.92(s,4H),2.69(t,J＝7.1Hz 2H),2.57(s,4H).HRMS(ESI)calcd.for C22H21ClF5N5OS[M+H]+534.1148,found 534.1136.
实施例168
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)苯基)脲(化合物I-168)
参照实施例14的方法，4-氟硝基苯替换成3,4-二氟硝基苯，制得化合物I-168:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.90(s,1H),8.56(s,1H),7.76(t,J＝11.6Hz,3H),7.60(s,1H),7.42-7.35(m,1H),7.28(t,J＝8.5Hz,3H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(t,J＝9.3Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.forC22H14F5N3O2S[M+H]+480.0800,found 480.0796.
实施例169
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-((2-(三氟甲基)硫)乙基)硫)苯基)脲(化合物I-169)

中间体B-49的合成
室温下将3,4-二氟硝基苯(1.59g,10mmol)溶解于二甲亚砜(20mL)加入巯基乙醇(0.7mL,10mmol)和碳酸钾(1.38g,10mmol)，充分搅拌后置于预热90℃的油浴锅中搅拌2小时。反应结束后冷却，加入乙酸乙酯(50mL)稀释反应液，加入饱和食盐水(3 x 100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体B-50的合成
室温下将全部中间体B-49溶于二氯甲烷(50mL)中，冰浴，加入N-溴代丁二酰亚胺(2.67g,15mmol)和三苯基膦(3.67g,14mmol)，撤去冰浴并搅拌15分钟。反应结束后在旋转蒸发仪上浓缩，加入乙酸乙酯(40mL)溶解，饱和食盐水(3 x 20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)纯化，制得中间体B-50(淡黄色液体，2.72g).1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.06(ddd,J＝8.6,2.3,0.9Hz,1H),7.96(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6,7.2Hz,1H),3.61-
3.40(m,4H).
化合物I-169的合成
参照实施例61的方法，将中间体B-29替换成中间体B-50、5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-169:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.93(s,1H),8.58(s,1H),7.62(dd,J＝12.3,2.2Hz,1H),7.57(d,J＝2.5Hz,1H),7.45(t,J＝8.6Hz,1H),7.35(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.21(ddd,J＝11.0,9.2,2.4Hz,2H),6.96(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),3.14(s,4H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14F5N3OS2[M+Na]+470.0498,found 470.0389.
实施例170
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-((2-(三氟甲基)硫)乙基)硫)苯基)脲(化合物I-170)
参照实施例61的方法，将中间体B-29替换成中间体B-50，制得化合物I-170:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03-11.00(m,1H),8.88(s,1H),8.65(s,1H),7.62(dd,J＝12.3,2.2Hz,1H),7.56(dd,J＝4.8,2.3Hz,2H),7.45(t,J＝8.5Hz,1H),7.37(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),7.19(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),3.14(s,4H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14ClF4N3OS2[M+Na]+486.0203,found 486.0094.
实施例171
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-((三氟甲基)硫代乙氧基)乙氧基)苯基)脲(化合物I-171)
参照实施例169的方法，将巯基乙醇替换成二乙二醇，制得化合物I-171:1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.55(s,1H),8.42(s,1H),7.57-7.48(m,2H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.22(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),7.14-7.04(m,2H),6.95(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.12(dd,J＝5.6,3.5Hz,2H),3.76(td,J＝6.4,4.7Hz,4H),3.22(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C20H18F5N3O3S[M+Na]+498.0989,found 498.0876.
实施例172
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-((三氟甲基)硫代乙氧基)乙氧基)苯基)脲(化合物I-172)
参照实施例169的方法，将巯基乙醇替换成二乙二醇、5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-172:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.51(s,2H),7.57-7.49(m,3H),7.41-7.31(m,1H),7.12-7.05(m,3H),4.12(dd,J＝5.6,3.5Hz,2H),3.82-3.72(m,4H),3.22(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C20H18ClF4N3O3S[M+Na]+514.0694,found 514.0581.
实施例173
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-((2-(三氟甲基)硫)乙基)硫)苯基)脲(化合物I-173)
参照实施例61的方法，将中间体B-29替换成中间体B-50、5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-173:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.93(s,1H),8.62(s,1H),7.61(dd,J＝12.3,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.50-7.33(m,3H),7.19(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),3.13(s,4H).HRMS(ESI)calcd.for C18H13F6N3OS2[M+Na]+488.0404,found 488.0297.
实施例174
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-((三氟甲基)硫代乙氧基)乙氧基)苯基)脲(化合物I-174)
参照实施例169的方法，将巯基乙醇替换成二乙二醇、5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-174:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.55(s,1H),8.47(s,1H),7.55-7.48(m,2H),7.39(ddd,J＝18.2,11.3,7.5Hz,2H),7.09(dd,J＝4.5,2.0Hz,2H),4.12(dd,J＝5.6,3.5Hz,2H),3.82-3.71(m,4H),3.22(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C20H17F6N3O3S[M+Na]+516.0895,found 516.0784.
实施例175
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-(三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲(化合物I-175)
参照实施例169的方法，将巯基乙醇替换成乙二醇，制得化合物I-175:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.59(s,1H),8.43(s,1H),7.58-7.50(m,2H),7.35(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.22(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),7.17-7.06(m,2H),6.95(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.26(t,J＝6.0Hz,2H),3.41(t,J＝6.0Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14F5N3O2S[M+Na]+454.0727,found 454.0617.
实施例176
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-(三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲(化合物I-176)
参照实施例169的方法，将巯基乙醇替换成乙二醇、5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-176:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.58-7.50(m,3H),7.39-7.32(m,1H),7.10(td,J＝6.6,3.3Hz,3H),4.26(t,J＝6.0Hz,2H),3.41(t,J＝6.0Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14ClF4N3O2S[M+Na]+470.0431,found 470.0319.
实施例177
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-(三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲(化合物I-177)
参照实施例169的方法，将巯基乙醇替换成乙二醇、5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-177:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.59(s,1H),8.48(s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.39(ddd,J＝18.3,11.3,7.5Hz,2H),7.16-7.07(m,2H),4.25(t,J＝6.0Hz,2H),3.41(t,J＝6.0Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H13F6N3O2S[M+Na]+472.0633,found 472.0526.
实施例178
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氯-4-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-178)
参照实施例124的方法，将2-氟-4-硝基苯甲醛替换成2-氯-4-硝基苯甲醛，制得化合物I-178:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.65(s,1H),8.57(s,1H),7.74 (s,1H),7.54(s,2H),7.34(s,1H),7.24(s,2H),7.10(s,1H),3.03(s,2H),2.75(s,2H),1.94(d,J＝7.3Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H16Cl2F3N3OS[M+Na]+484.0343,found 484.0234.
实施例179
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-5-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-179)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成3-氟-5-硝基苯甲酸、5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-179:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.87(s,1H),8.49(s,1H),7.56(s,1H),7.43(dt,J＝11.7,2.2Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),6.95(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),6.83(dt,J＝9.5,1.9Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C17H12F5N3OS[M+Na]+424.05134,found 424.05130.
实施例180
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-5-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-180)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成3-氟-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-180：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.84(s,1H),8.59(s,1H),7.54(dd,J＝6.7,2.3Hz,2H),7.43(dt,J＝11.6,2.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(t,J＝1.7Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.29(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H12ClF4N3OS[M+Na]+440.0218,found 440.0220.
实施例181
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-5-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-181)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成3-氟-5-硝基苯甲酸、5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-181:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.88(s,1H),8.54(s,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.45-7.32(m,3H),7.24(t,J＝1.7Hz,1H),6.83(dt,J＝9.2,2.0Hz,1H),4.28(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H11F6N3OS[M+Na]+442.0419,found 442.0420.
实施例182
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I- 182)
参照实施例124的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-182:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.70(s,1H),8.65(s,1H),7.66(d,J＝7.3Hz,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(dd,J＝12.9,2.1Hz,1H),7.36(d,J＝10.2Hz,1H),7.18(t,J＝8.5Hz,1H),7.09(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),3.01(t,J＝7.3Hz,2H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),1.92(p,J＝7.4Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H15F6N3OS[M+Na]+470.0732,found 470.0733.
实施例183
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(6-((三氟甲基)硫代)甲基)吡啶-3-基脲(化合物I-183)
中间体B-51的合成
室温下将5-氨基-2-吡啶羧酸(276mg,2mmol)和无水碳酸钾(414mg,3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF,10mL)中,冰浴，缓慢滴加碘化钾(340mg,2.4mmol),撤去冰浴并搅拌2小时。反应结束后，向反应液加入水(25mL)，乙酸乙酯(3 x 25mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(1 x 25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体B-52的合成
室温下将全部中间体B-51和二碳酸二叔丁酯(523mg,2.4mmol)溶于乙腈(10mL)中，再加入4-二甲氨基吡啶(293mg,2.4mmol)，搅拌12小时。反应结束后，乙酸乙酯(3 x 25mL)萃取，饱和碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝7：1)纯化，制得中间体B-52(黄色油状液体,367mg)。
中间体B-53的合成
室温下将全部中间体B-52溶于甲醇(7mL)中，冰浴，分数次加入硼氢化钠(79mg,2.1mmol)，加入无水氯化钙(233mg,2.1mL)，搅拌1小时。反应结束后，加入水(10mL)稀释,乙酸乙酯(3 x 25mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体B-54的合成
室温下将全部中间体B-53溶于丙酮(5mL)中，依序加入四丁基碘化铵(1.21g,3.33mmol)和N-甲基-N-三氟甲硫基苯磺酰胺(576mg,2.02mmol)充分搅拌后，置于预先60℃加热的油浴锅中，搅拌20小时。反应结束后，冷却，加入水(10mL),乙酸乙酯(3x 25mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)纯化,制得中间体B-54(深棕色油状液体,156mg)。
中间体B-55的合成
室温下将全部中间体B-54溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴，缓慢滴加三氟乙酸(570mg,5mmol)，缓慢升至室温并搅拌1小时。反应结束后，缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液至反应液的pH值为9－10，乙酸乙酯(3 x 25mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化,制得中间体B-55(棕色油状液体,60mg)。
化合物I-183的合成
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体B-55，制得化合物I-183:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.79(s,1H),8.58(d,J＝2.4Hz,2H),8.06-7.92(m,1H),7.56(s,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.9,4.4Hz,1H),7.24(d,J＝10.1Hz,1H),6.95(t,J＝9.2Hz,1H),4.37(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C16H12F4N4OS[M+H]+385.0668,found 385.0740.
实施例184
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(6-((三氟甲基)硫代)甲基)吡啶-3-基脲(化合物I-184)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体B-55，制得化合物I-184:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.81(s,1H),8.65(s,1H),8.58(d,J＝2.6Hz,1H),7.98(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.48-7.33(m,3H),4.37(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C16H11F5N4OS[M+H]+403.0572,found 403.0643.
实施例185
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)苯基)脲(化合物I-185)
参照实施例14的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，4-氟硝基苯替换成3,4-二氟硝基苯，制得化合物I-185:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.07(d,J＝2.5Hz,1H),8.85(s,1H),8.69(s,1H),7.78-7.69(m,3H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(d,J＝10.2Hz,1H),7.33-7.22(m,2H),7.10-7.04(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C22H13ClF5N3O2S[M+H]+514.0410,found 514.0436.
实施例186
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)3-(3-氟-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)硫代)苯基)脲(化合物I-186)
中间体D-68的合成
将对三氟甲硫基苄溴(1.03g,3.8mmol)、五水硫酸铜(31.6mg,0.127mmol)、五水合硫代硫酸钠(942mg,3.8mmol)、2,2'-联吡啶(19.8mg,0.127mmol)溶于甲醇(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，80℃条件下反应两小时后，将体系冷却至室温，加入2-氟-4-硝基苯胺(197.7mg,1.27mmol)、亚硝酸叔丁酯(195.6mg,1.9mmol)，将体系移入油浴中，80℃反应5个小时。反应结束后，冷却至室温，减压蒸除溶剂后加入水(10mL)，乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝120：1)纯化，制得中间体D-68(黄色油状液体,188mg)。
中间体D-69的合成
参照实施例13的方法，将中间体D-3换成中间体D-68，制得中间体D-69.
化合物I-186的合成
参照实施例1的方法将5-氯吲哚换成5-氟吲哚，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-69，制得化合物I-186:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.85(s,1H),8.53(s,1H),7.64(s,1H),7.61(s,1H),7.58-7.52(m,2H),7.39(s,1H),7.37(s,1H),7.36-7.32(m,1H),7.29-7.23(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.99-6.91(m,1H),4.14(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H16F5N3OS2[M+H]+510.0728,found 510.0724.
实施例187
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-((三氟甲基)硫基)苄基)氧基)苯基)脲(化合物I-187)
参照实施例13的方法，对硝基苯酚替换成2-氟-4-硝基苯酚，制得化合物I-187:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.54(s,1H),8.41(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.57-7.52(m,1H),7.51(d,J＝3.4Hz,1H),7.32(q,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.05(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),6.97-6.88(m,1H),5.20(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H16F5N3O2S[M+H]+494.0956,found 494.0952.
实施例188
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-((三氟甲基)硫基)苄基)氧基)苯基)脲(化合物I-188)
参照实施例13的方法，将对硝基苯酚替换成2-氯-4-硝基苯酚，制得化合物I-188:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.52(s,1H),8.52(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.58-7.51(m,3H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.15(t,J＝9.1Hz,1H),7.11-7.08(m,1H),7.08-7.03(m,1H),5.22(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H16ClF4N3O2S[M+H]+510.0661,found 510.0659.
实施例189
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)甲基)苯基)脲(化合物I-189)
中间体D-70的合成
将2-氟-4-硝基苯甲酸(2.99g,16.2mmol)溶于无水四氢呋喃(32mL)中，0℃下滴加1M硼烷四氢呋喃络合物(34mL,34mmol)，0℃下反应4小时,反应结束后，向体系中缓慢加入水(15mL)，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯(2 x 10mL) 萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。制得中间体D-70，粗品直接投下一步。
中间体D-71的合成
将中间体D-70(1.02g,6.0mmol)溶于二氯甲烷(18mL)中，0℃下加三苯基膦(2.04g,7.8mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(1.39g,7.8mmol)，0℃下反应0.5小时,反应结束后，向体系中缓慢加入水(15mL)，将四氢呋喃分液，剩余水相用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，制得中间体D-71(白色固体,1.15g)。
中间体D-72的合成
将中间体D-71(357mg,1.1mmol)、碳酸钾(276mg,2mmol)、4-(三氟甲基)硫代苯酚(232mg,1.2mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，室温下反应1小时,反应结束后，向体系中缓慢加入水(15mL)，用乙酸乙酯(4 x 5mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15：1)纯化，制得中间体D-72(白色固体,248mg)。
中间体D-73的合成
将中间体D-72(125mg,0.36mmol)、4,4'-联吡啶(1mg,0.00612mmol)加入到无水四氢呋喃(14mL)中，0℃下加入次二硼酸(219mg,1.8mmol)，室温下反应1小时,反应结束后，向体系中加入水(8mL)，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯(5 x 8mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。制得中间体D-73，粗品直接投下一步。
化合物I-189的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-73，制得化合物I-189:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.85(s,1H),8.64(s,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(dd,J＝13.0,2.0Hz,1H),7.55(dd,J＝5.3,2.2Hz,2H),7.45(t,J＝8.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.23-7.14(m,3H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.11(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H16ClF4N3O2S[M+H]+510.0661,found 510.0662.
实施例190
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)甲基)苯基)脲(化合物I-190)
参照实施例189的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-190:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.88(s,1H),8.55(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,2H),7.63-7.55(m,2H),7.45(t,J＝8.5Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.26-7.13(m,4H),6.96(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),5.12(s,2H).HRMS(ESI)calcd.forC23H16F5N3O2S[M+H]+494.09557,found 494.0954.
实施例191
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙基)硫代)苯基)脲(化合物I-191)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-67，制得化合物I-191:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.63(s,1H),8.49(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(dd,2H),7.48-7.42(m,2H),7.42-7.35(m,2H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),3.19(t,J＝7.5Hz,2H),2.90(t,J＝7.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H18F5N3OS2[M+H]+524.0884,found 524.0881.
实施例192
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)3-(3-氟-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)硫代)苯基)脲(化合物I-192)
参照实施例1的方法将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-69，制得化合物I-192:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.82(s,1H),8.63(s,1H),7.64(s,1H),7.61(s,1H),7.58-7.53(m,3H),7.40(s,1H),7.39-7.35(m,2H),7.26(t,J＝8.5Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),4.14(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H16ClF4N3OS2[M+H]+526.0432,found 526.0427.
实施例193
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(2-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)苯基)脲(化合物I-193)
参照实施例89的方法，将2-氟-4-溴硝基苯替换成3-氟-4-溴硝基苯，5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-193:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.75(s,1H),8.54(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.55–7.48(m,2H),7.46–7.39(m,1H),7.39–7.32(m,3H),7.24(t,J＝8.5Hz,1H),7.13–7.08(m,1H),3.98(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H15F6N3OS[M+H]+496.0913,found 496.0915.
实施例194
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)脲(化合物I-194)
参照实施例13的方法，将对硝基苯酚替换成2-氟-4-硝基苯酚，5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-194:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.56(s,1H),8.48(s,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.58-7.49(m,2H),7.46 -7.31(m,2H),7.15(t,J＝9.1Hz,1H),7.10-7.04(m,1H),5.22(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H15F6N3O2S[M+H]+512.0862,found 512.0860.
实施例195
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)脲(化合物I-195)
参照实施例13的方法，将对硝基苯酚替换成2-氟-4-硝基苯酚，5-氟吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，制得化合物I-195:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.57(s,1H),8.53(s,1H),7.78(s,1H),7.75(s,1H),7.67-7.59(m,3H),7.58-7.50(m,2H),7.36(d,J＝10.2Hz,1H),7.20-7.04(m,2H),5.22(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H15ClF5N3O2S[M+H]+528.0566,found 528.0566.
实施例196
1-(3,5-二氟-4-(4-(2-(三氟甲基)硫代)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-196)
参照实施例92的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成1,2,3-三氟-5-硝基苯，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-196:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.78(s,1H),8.57(s,1H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.27-7.13(m,3H),6.95(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),3.21(t,J＝6.7Hz,2H),3.03(s,4H),2.69(t,J＝6.7Hz,2H),2.53(s,4H).HRMS(ESI)calcd.for C22H21F6N5OS[M+H]+518.1444,found 518.1434.
实施例197
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5-二氟-4-(4-(2-(三氟甲基)硫代)乙基)哌嗪-1-基)苯基)脲(化合物I-197)
参照实施例196的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-197:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.73(s,1H),8.63(s,1H),7.54(d,J＝2.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(d,J＝11.5Hz,2H),7.09(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),3.20(t,J＝6.7Hz,2H),3.03(t,J＝5.0Hz,4H),2.68(t,J＝6.7Hz,2H),2.53(t,4H).HRMS(ESI)calcd.forC22H21ClF5N5OS[M+H]+534.1149,found 534.1137.
实施例198
1-(4-(环丙基(4-((三氟甲基)硫代)苄基)氨基)-3-氟苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-198)
中间体D-74的合成
将1,2-二氟-4-硝基苯(636mg,4.0mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(1.1g,8.0mmol)，环丙烷胺(479mg,8.4mmol)，45℃下反应12小时，反应结束后，向体系中缓慢加入水(6mL)，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯(3 x 5mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。制得中间体D-74，粗品直接投下一步。
中间体D-75的合成
将中间体D-74(196mg,1.0mmol)溶于无水四氢呋喃(6mL)中，0℃下加入氢化钠(NaH)(52mg,1.3mmol)，0℃下搅拌20分钟后加入(4-(溴甲基)苯基)(三氟甲基)硫烷(271mg,1.0mmol)，室温下反应5小时，反应结束后，向体系中缓慢加入水(6mL)，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯(3 x 5mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，制得中间体D-75(黄色液体,313mg)。
中间体D-76的合成
将中间体D-75(313mg,0.81mmol)溶于乙醇(5mL)和水(0.5mL)中，加入还原铁粉(Fe)(227mg,4.05mmol)，氯化铵(NH4Cl)(218mg,4.05mmol)，80℃下反应4小时，反应结束后，向体系中缓慢加入水(5mL)，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯(3 x 5mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。制得中间体D-76，粗品直接投下一步。
化合物I-198的合成
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成D-76，制得化合物I-198:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.86(d,J＝2.6Hz,1H),8.52(s,1H),8.38(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,2H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.46(dd,J＝15.2,2.4Hz,1H),7.37-7.30(m,3H),7.20(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),7.06(t,J＝9.2Hz,1H),7.00-6.89(m,2H),4.39(s,2H),2.46-2.38(m,1H),0.69-0.58(m,2H),0.42-0.30(m,2H).HRMS(ESI)calcd.forC26H21F5N4OS[M+H]+533.1429,found 533.1424.
实施例199
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(环丙基(4-((三氟甲基)硫代)苄基)氨基)-3-氟苯基)脲(化合物I-199)
参照实施例198的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-199:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.50(s,2H),7.63(d,J＝7.9Hz,2H),7.53(d,J＝2.4Hz,2H),7.46(dd,J＝15.4,2.3Hz,1H),7.38-7.29(m,3H),7.14-6.94(m,3H),4.39(s,2H),2.46-2.40(m,1H),0.64(d,J＝6.2Hz,2H),0.38(d,J＝3.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.forC26H22ClF4N4OS[M+H]+549.1134,found 549.1130.
实施例200
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(甲基(4-((三氟甲基)硫代)苄基)氨基)苯基)脲(化合物I-200)
中间体D-77的合成
将4-((三氟甲基)硫代)苯甲醛(412mg,2.0mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入甲胺醇溶液(2.29g,20mmol)，室温下搅拌10分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g，6mmol)，室温下反应5小时。反应结束后，向体系中缓慢加入水(6mL)，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯(5 x 5mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。制得中间体D-77，粗品直接投下一步。
中间体D-78的合成
将中间体D-77(331mg,1.5mmol)溶于乙腈(8mL)中，加入碳酸钾(414mg,3.0mmol)，1,2-二氟-4-硝基苯(238mg,1.5mmol)，80℃下反应12小时，反应结束后，向体系中缓慢加入水(10mL)，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯(5x 8mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)纯化，制得中间体D-78(黄色液体，90mg)。
中间体D-79的合成
将中间体D-78(110mg,0.31mmol)溶于乙醇(5mL)和水(0.5mL)中，加入还原铁粉(Fe)(84mg,1.5mmol)，氯化铵(NH4Cl)(181mg,1.5mmol)，80℃下 反应4小时。反应结束后，向体系中缓慢加入水(5mL)，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯(3 x 5mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。制得中间体D-79，粗品直接投下一步。
化合物I-200的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-79，制得化合物I-200:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.49(d,J＝2.6Hz,2H),7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.53(d,J＝2.3Hz,2H),7.52-7.43(m,3H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.01(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.94(t,J＝9.3Hz,1H),4.24(s,2H),2.66(s,3H).HRMS(ESI)calcd.forC24H20ClF4N4OS[M+H]+523.0977,found 523.0971.
实施例201
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙基)硫代)苯基)脲(化合物I-201)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-67，制得化合物I-201:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.65(s,2H),7.67(d,J＝5.1Hz,1H),7.65(d,J＝6.0Hz,2H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝10.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),3.19(t,J＝7.5Hz,2H),2.90(t,J＝7.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H18ClF4N3OS2[M+H]+540.0516,found 540.0587.
实施例202
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙基)苯基)脲(化合物I-202)
参照实施例48的方法，将对硝基苄溴替换成2-氟-4硝基苄溴，制得化合物I-202:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.65(s,1H),8.56(s,1H),7.63(d,2H),7.55(t,J＝2.4Hz,2H),7.47(dd,J＝12.9,2.1Hz,1H),7.41-7.35(m,3H),7.15(t,J＝8.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),2.95-2.89(m,2H),2.89-2.83(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H18ClF4N3OS[M+H]+508.0868,found 508.0682.
实施例203
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(6-(三氟甲基)硫代)哒嗪-3-基脲(化合物I-203)

中间体D-80的合成
将6-溴-3-吡嗪胺(348mg,2.0mmol)、N,N-二异丙基乙胺(387μL,3mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.09g,5mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，室温条件下反应3小时。反应结束后，向体系中缓慢加入水(5mL)，水相用乙酸乙酯(5 x 5mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，制得中间体D-80(白色固体，334mg)。
中间体D-81的合成
将中间体D-80(334mg,0.89mmol)、三氟甲烷硫醇银(I)(230mg,1.1mmol)、碘化亚铜(169mg,0.89mmol)、2,2'-联吡啶(139mg,0.89mmol)与乙腈(5mL)混合，110℃，封管反应12小时。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40：1)纯化，得中间体D-81(白色固体,310mg)。
中间体D-82的合成
参照实施例46的合成方法，将中间体D-23替换成中间体D-81，制得中间体D-82。
化合物I-203的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-82，制得化合物I-203:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),10.03(s,1H),9.40(s,1H),8.28(d,J＝9.4Hz,1H),8.05(d,J＝9.3Hz,1H),7.62(d,J＝2.5Hz,1H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.13(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C14H9ClF3N5OS[M+Na]+410.0168,found 410.0060.
实施例204
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(6-((三氟甲基)硫代)甲基)吡啶-3-基脲(化合物I-204)
参照实施例1的方法，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体B-55，制得化合物I-204:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03-10.94(m,1H),8.79(s,1H),8.70(s,1H),8.59-8.54(m,1H),7.96(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.55(dd,J＝3.6,2.3Hz,2H),7.38(dd,J＝19.0,8.6Hz,2H),7.08(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.35(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C16H12ClF3N4OS[M+H]+401.0372,found401.0444.
实施例205
1-(3-氯-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)-3-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-205)
参照实施例169的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成3-氯-4-氟硝基苯,巯基乙醇替换成乙二醇，5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚制得化合物I-205:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(d,J＝2.5Hz,1H),8.53(s,1H),8.46(s,1H),7.69(d,J＝2.6Hz,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.46-7.20(m,3H),7.09(d,J＝9.0Hz,1H),4.24(t,J＝6.0Hz,2H),3.40(t,J＝6.0Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H13ClF5N3O2S[M+H]+466.0340,found 466.0413.
实施例206
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氯-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲(化合物I-206)
参照实施例169的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成3-氯-4-氟硝基苯,巯基乙醇替换成乙二醇，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚,制得化合物I-206:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(s,2H),7.72(d,J＝2.6Hz,1H),7.54(dd,J＝5.2,2.3Hz,2H),7.31-7.17(m,1H),7.15-7.05(m,2H),4.26(t,J＝6.0Hz,2H),3.42(t,J＝6.0Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14Cl2F3N3O2S[M+Na]+486.0140,found 486.0027.
实施例207
1-(3-氯-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-207)
参照实施例169的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成3-氯-4-氟硝基苯，巯基乙醇替换成乙二醇，制得化合物I-206:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(d,J＝2.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.41(s,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.25(ddd,J＝20.5,9.4,2.6Hz,2H),7.11(d,J＝8.9Hz,1H),6.94(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),4.27(t,J＝6.0Hz,2H),3.42(t,J＝6.0Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14ClF4N3O2S[M+H]+448.0429,found 448.0500.
实施例208
1-(3-氯-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)-3-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-208)
参照实施例122的方法，将1,2,3-三氟-5-硝基苯替换成2-氯-1-氟-4-硝基苯，5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-208:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(d,J＝2.4Hz,1H),8.72(s,1H),8.55(s,1H),7.76(s,1H),7.52(s,1H),7.39(s,2H),7.28(s,2H),3.21(s,2H),3.03(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H13ClF5N3OS[M+H]+450.0388,found 450.0458.
实施例209
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5-二氟-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲(化合物I-209)
参照实施例169的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成3,4,5-三氟硝基苯,巯基乙醇替换成乙二醇，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-209:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(d,J＝2.6Hz,1H),8.77(s,1H),8.64(s,1H),7.54(s,2H),7.35(s,1H),7.30(s,2H),7.10(s,1H),4.22(s,2H),3.35(s,2H).ESI-MS:m/z 488.225[M+Na]+.
实施例210
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5-二氟-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲(化合物I-210)
参照实施例169的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成3,4,5-三氟硝基苯，巯基乙醇替换成乙二醇，制得化合物I-210:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(d,J＝2.7Hz,1H),8.79(s,1H),8.55(s,1H),7.53(s,1H),7.35(s,1H),7.30(s,2H),7.22(s,1H),6.94(s,1H),4.23(t,J＝6.1Hz,2H),3.36(s,2H).ESI-MS:m/z 472.0525[M+Na]+.
实施例211
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5-二氟-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲(化合物I-211)
参照实施例169的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成3,4,5-三氟硝基苯,巯基乙醇替换成乙二醇，5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚,制得化合物I-211:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.82(s,1H),8.62(s,1H),7.51(s,1H),7.30(s,4H),4.21(s,2H),3.36(d,J＝6.9Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H12F7N3O2S[M+Na]+490.0538,found 490.0433.
实施例212
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(3-(三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-212)
参照实施例124的方法，将2-氟-4-硝基苯甲醛替换为2-氟-5-硝基苯甲醛，制得化合物I-212:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.50(s,1H),8.37(s,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.41(dd,J＝6.9,2.8Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.30(dt,J＝4.5,2.2Hz,1H),7.21(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),7.06(dd,J＝9.8,8.8Hz,1H),6.94(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),3.04(t,J＝7.3Hz,2H),2.70(t,J＝7.6Hz,2H),1.94(p,J＝7.4Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H16F5N3OS[M+Na]+452.08264,found 452.08229.
实施例213
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(3-(三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-213)
参照实施例212的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-213:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(d,J＝2.5Hz,1H),8.48(s,2H),7.54(d,J＝2.3Hz,2H),7.41(dd,J＝6.8,2.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,0H),7.31(ddd,J＝8.9,4.5,2.8Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),3.04(t,J＝7.3Hz,2H),2.70(t,J＝7.7Hz,2H),1.94(p,J＝7.4Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H16ClF4N3OS[M+Na]+468.05309,found 468.05288.
实施例214
1-(5,6-二氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(3-(三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-214)
参照实施例212的方法，将5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-214:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.51(s,1H),8.43(s,1H),7.52(d,J＝2.5Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),7.36(d,J＝4.3Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.07(dd,J＝9.8,8.8Hz,1H),3.05(t,J＝7.3Hz,2H),2.71(t,J＝7.7Hz,2H),1.94(p,J＝7.4Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H15F6N3OS[M+Na]+470.07322,found 470.07290.
实施例215
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-215)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2-氟-4-硝基苯乙酸，制得化合物I-215:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.84(s,1H),8.75(s,1H),7.68(d,J＝7.3Hz,1H),7.57-7.48(m,2H),7.35(d,J＝10.2Hz,1H),7.23(t,1H),7.13-7.07(m,1H),3.22(t,J＝7.5Hz,2H),2.94(t,J＝7.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H13ClF5N3OS[M+Na]+472.0388,found 472.0692.
实施例216
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5二氟-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-216)
参照实施例122的方法，将5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，制得化合物I-216:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.91(s,1H),8.75(s,1H),7.67(d,J＝7.3Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(d,J＝10.2Hz,1H),7.24(d,J＝9.9Hz,2H),3.19(t,J＝7.3Hz,2H),2.97(t,J＝7.4Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H12ClF6N3OS[M+Na]+490.0294,found 490.0188.
实施例217
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-217)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2-氟-4-硝基苯乙酸，制得化合物I-215:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.74(s,1H),8.53(s,1H),7.55-7.48(m,2H),7.45-7.33(m,2H),7.24(t,J＝8.6Hz,1H),7.11
(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),3.23(t,J＝7.5Hz,2H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H13F6N3OS[M+Na]+456.0684,found 456.0574.
实施例218
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5二氟-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-218)
参照实施例122的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-218:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.92(s,1H),8.65(s,1H),7.54(d,J＝2.4Hz, 1H),7.47-7.33(m,2H),7.24(d,J＝10.1Hz,2H),3.19(t,J＝7.3Hz,2H),2.97(t,J＝7.3Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H12F7N3OS[M+Na]+474.0589,found 474.0480.
实施例219
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯-3-氟-5-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-脲(化合物I-219)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2-氯-3-氟-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-219:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.01(s,1H),8.58(s,1H),7.70(dd,J＝11.9,2.4Hz,1H),7.57(d,J＝2.5Hz,1H),7.44-7.32(m,2H),7.22(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),6.96(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.41(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H11ClF5N3OS[M+Na]+458.0232,found 458.0122.
实施例220
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯-3-氟-5-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-脲(化合物I-220)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2-氯-3-氟-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-220：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.99(s,1H),8.68(s,1H),7.70(dd,J＝11.9,2.4Hz,1H),7.56(dd,J＝5.8,2.3Hz,2H),7.46-7.34(m,2H),7.11(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.41(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H11Cl2F4N3OS[M+Na]+473.9936,found 473.9828.
实施例221
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯-3-氟-5-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-脲(化合物I-221)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2-氯-3-氟-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-221:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.02(s,1H),8.62(s,1H),7.69(dd,J＝11.9,2.4Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.48-7.33(m,3H),4.40(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H11ClF6N3OS[M+Na]+476.0137,found 473.0027.
实施例222
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氯-4-氟-5-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-脲(化合物I-222)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成3-氯-2-氟-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-222:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.82(s,1H),8.52(s,1H),7.78(dd,J＝6.4,2.7Hz,1H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.47(dd,J＝6.0,2.6Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.23(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.36(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H11ClF5N3OS[M+Na]+458.0232,found 458.0124.
实施例223
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氯-4-氟-5-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-脲(化合物I-223)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成3-氯-2-氟-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-223:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.80(s,1H),8.62(s,1H),7.78(dd,J＝6.3,2.5Hz,1H),7.55(m,2H),7.47(dd,J＝5.9,2.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),4.37(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H11Cl2F4N3OS[M+Na]+473.9936,found 473.9827.
实施例224
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氯-4-氟-5-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-脲(化合物I-224)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成3-氯-2-氟-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-224:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.83(s,1H),8.57(s,1H),7.77(dd,J＝6.4,2.7Hz,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.50-7.33(m,3H),4.36(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H11Cl2F6N3OS[M+Na]+476.0137,found 473.0030.
实施例225
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-225)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成3-硝基 苯乙酸，制得化合物I-225:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.54(s,1H),8.43(s,1H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.41-7.29(m,3H),7.28-7.16(m,2H),6.95(td,J＝9.1,2.6Hz,1H),6.86(dt,J＝7.5,1.3Hz,1H),3.26(t,J＝7.5Hz,2H),2.94(t,J＝7.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H15F4N3OS[M+Na]+420.0872,found 420.0761.
实施例226
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-226)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成3-硝基苯乙酸，制得化合物I-226:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,2H),7.55(dd,J＝5.9,2.3Hz,2H),7.41-7.31(m,3H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.91-6.82(m,1H),3.27(t,J＝7.5Hz,2H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H15ClF3N3OS[M+Na]+436.0576,found 436.0466.
实施例227
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-227)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成3-硝基苯乙酸，制得化合物I-227:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96-10.92(m,1H),8.52(s,1H),8.46(s,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.46-7.31(m,4H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),6.87(dt,J＝7.5,1.4Hz,1H),3.26(t,J＝7.5Hz,2H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14F5N3OS[M+Na]+438.0778,found 438.0669.
实施例228
1-(4-氯-3-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-228)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2-氯5-硝基苯乙酸，制得化合物I-228:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(d,J＝2.7Hz,1H),8.68(s,1H),8.46(s,1H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.50(d,J＝2.6Hz,1H),7.45(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.35(td,J＝6.0,3.0Hz,2H),7.22(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),3.24(dd,J＝9.0,6.3Hz,2H),3.07(dd,J＝9.0,6.3Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14ClF4N3OS[M+Na]+454.0482,found 454.0373.
实施例229
1-(4-氯-3-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-229)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2-氯5-硝基苯乙酸，制得化合物I-229:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(d,J＝2.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.56(s,1H),7.55(dd,J＝4.8,2.3Hz,2H),7.50(d,J＝2.6Hz,1H),7.45(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.36(dd,J＝10.6,8.6Hz,2H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),3.25(dd,J＝9.0,6.3Hz,2H),3.07(dd,J＝9.0,6.3Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14Cl2F3N3OS[M+Na]+470.0187,found 470.0074.
实施例230
1-(4-氯-3-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)-3-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-230)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2-氯5-硝基苯乙酸，制得化合物I-230:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(d,J＝2.5Hz,1H),8.68(s,1H),8.51(s,1H),7.52(dd,J＝11.8,2.5Hz,2H),7.43(ddd,J＝10.0,7.3,2.9Hz,2H),7.39-7.32(m,2H),3.24(dd,J＝9.0,6.3Hz,2H),3.07(dd,J＝9.0,6.3Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H13ClF5N3OS[M+Na]+472.0388,found 472.0270.
实施例231
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-231)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2-氟5-硝基苯乙酸，制得化合物I-231:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(d,J＝2.5Hz,1H),8.54(s,1H),8.40(s,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.45-7.32(m,3H),7.22(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),7.10(t,J＝9.3Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),3.25(t,J＝7.5Hz,2H),3.00(t,J＝7.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14F5N3OS[M+Na]+438.0778,found 438.0666.
实施例232
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-232)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2-氟5-硝基苯乙酸，制得化合物I-232:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(d,J＝2.6Hz,1H),8.51(d,J＝7.2Hz,2H),7.54(d,J＝2.4Hz,2H),7.45-7.35(m,3H),7.14-7.07(m,2H),3.25(t,J＝7.5Hz,2H),3.00(t,J＝7.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14ClF4N3OS[M+Na]+454.0482,found 454.0371.
实施例233
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-233)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2-氟5-硝基苯乙酸，制得化合物I-233:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(d,J＝2.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.45(s,1H),7.52(d,J＝2.5Hz,1H),7.47-7.31(m,4H),7.10(dd,J＝9.7,8.8Hz,1H),3.24(dd,J＝8.4,6.6Hz,2H),2.99(t,J＝7.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H13F6N3OS[M+Na]+456.0684,found 456.0573.
实施例234
1-(3,4-二氟-5-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-234)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2,3-二氟-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-234:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(d,J＝2.6Hz,1H),8.83(s,1H),8.48(s,1H),7.64(ddd,J＝13.1,7.1,2.6Hz,1H),7.55(d,J＝2.6Hz,1H),7.35(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.30(dt,J＝4.6,1.9Hz,1H),7.23(m,1H),6.95(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.37(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H11F6N3OS[M+Na]+442.0527,found 442.0419.
实施例235
1-(3,4-二氟-5-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-235)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2,3-二氟-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-235:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(d,J＝2.6Hz,1H),8.81(s,1H),8.59(s,1H),7.64(ddd,J＝13.1,7.1,2.7Hz,1H),7.55(t,J＝2.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(dt,J＝4.4,1.9Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.37(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H11ClF5N3OS[M+Na]+458.0232,found 458.0123.
实施例236
1-(3,4-二氟-5-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-3-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-236)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2,3-二氟-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-236:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.84(s,1H),8.53(s,1H),7.64(ddd,J＝13.0,7.1,2.6Hz,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.47-7.29(m,3H),4.37(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H10F7N3OS[M+Na]+460.0433,found 460.0326.
实施例237
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(2-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)乙氧基)苯基)脲(化合物I-237)
中间体B-60的合成
室温下将2-氟-5硝基苯酚(0.471g,3mmol)和碳酸钾(0.414g,3mmol)置于反应瓶中，依序加入DMF(6mL)、2,2'-二溴二乙醚(1.132mL,9mmol),加热至120℃并充分搅拌4小时。反应结束后，向体系中缓慢加入水(60mL)，水相乙酸乙酯(3 x 15mL)萃取，合并有机相并饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，制得中间体B-60(淡黄 色液体，920mg).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.94(dd,J＝7.2,2.7Hz,1H),7.89(ddd,J＝8.9,3.9,2.7Hz,1H),7.23(dd,J＝9.9,8.9Hz,1H),4.34-4.29(m,2H),4.00-3.95(m,2H),3.92(t,J＝6.1Hz,2H),3.51(t,J＝6.2Hz,2H).
化合物I-237的合成
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，中间体B-29替换成中间体B-60，制得化合物I-237:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.90(d,J＝2.3Hz,1H),8.55(s,1H),8.42(s,1H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(dd,J＝7.9,2.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.22(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),7.11(dd,J＝11.3,8.8Hz,1H),7.01-6.87(m,2H),4.14(dd,J＝5.7,3.4Hz,2H),3.86-3.71(m,4H),3.22(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C20H18F5N3O3S[M+Na]+498.0989,found 498.0875.
实施例238
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(2-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)乙氧基)苯基)脲(化合物I-238)
参照实施例61的方法，将中间体B-29替换成中间体B-60，制得化合物I-238:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04-10.95(m,1H),8.52(d,J＝2.2Hz,2H),7.55(t,J＝2.6Hz,2H),7.43(dd,J＝7.9,2.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.18-7.05(m,2H),6.92(ddd,J＝8.8,3.9,2.5Hz,1H),4.19-4.10(m,2H),3.86-3.72(m,4H),3.22(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C20H18ClF4N3O3S[M+Na]+514.0694,found 514.0583.
实施例239
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(2-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)乙氧基)苯基)脲(化合物I-239)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，中间体B-29替换成中间体B-60，制得化合物I-239:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(d,J＝2.5Hz,1H),8.54(s,1H),8.45(s,1H),7.52(d,J＝2.5Hz,1H),7.45-7.40(m,2H),7.40-7.32(m,1H),7.11(dd,J＝11.3,8.8Hz,1H),6.92(ddd,J＝8.8,3.8,2.5Hz,1H),4.14(dd,J＝5.6,3.5Hz,2H),3.84-3.80(m,2H),3.76(t,J＝6.2Hz,2H),3.22(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H15ClF3N3OS[M+Na]+516.0195,found 516.0781.
实施例240
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(2-(三氟甲基硫)乙氧基)苯基)脲(化合物I-240)
参照实施例237的方法，将2,2'-二溴二乙醚替换成1,2-二溴乙烷，制得化合物I-240:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.58(s,1H),8.43(s,1H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.46(dd,J＝7.9,2.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.22(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),7.13(dd,J＝11.3,8.8Hz,1H),6.95(ddq,J＝11.6,6.7,2.6,2.1Hz,2H),4.27(t,J＝6.0Hz,2H),3.46(t,J＝6.0Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14F5N3O2S[M+Na]+454.0727,found 454.0616.
实施例241
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(2-(三氟甲基硫)乙氧基)苯基)脲(化合物I-241)
参照实施例237的方法，将2,2'-二溴二乙醚替换成1,2-二溴乙烷，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-241:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝13.4Hz,2H),7.54(t,J＝2.1Hz,2H),7.45(dd,J＝7.8,2.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.18-7.06(m,2H),6.96(ddd,J＝8.8,3.8,2.5Hz,1H),4.28(t,J＝6.0Hz,2H),3.46(t,J＝6.0Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14ClF4N3O2S[M+Na]+470.0431,found 470.0322.
实施例242
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(2-(三氟甲基硫)乙氧基)苯基)脲(化合物I-242)
参照实施例237的方法，将2,2'-二溴二乙醚替换成1,2-二溴乙烷，5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-242:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(d,J＝2.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.47(s,1H),7.52(d,J＝2.5Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.36(dd,J＝11.2,6.9Hz,1H),7.13(dd,J＝11.2,8.8Hz,1H),6.96(ddd,J＝8.9,3.9,2.5Hz,1H),4.27(t,J＝6.0Hz,2H),3.45(t,J＝6.0Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H13F6N3O2S[M+Na]+472.0633,found 472.0526.
实施例243
1-(5-氯-6-氟吲哚-1H-吲哚-3-基)-3-(2-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)苯基)脲(化合物I-243)
参照实施例193的方法，将5,6-二氟吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，制得化合物I-243:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.81(s,1H),8.73(s,1H),7.69-7.63(m,3H),7.55-7.49(m,2H),7.39-7.34(m,3H),7.24(t,J＝8.6Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),3.98(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H15ClF5N3OS[M+H]+512.0617,found 512.0619.
实施例244
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(((4-((三氟甲基)硫代)苯基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-244)
参照实施例186，将对三氟甲硫基苄溴换成2-氟-4-硝基苄溴，2-氟-4-硝基苯胺换成对三氟甲硫基苯胺，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-244:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.76(s,1H),8.61(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.57-7.47(m,5H),7.39-7.31(m,2H),7.12-7.06(m,2H),4.30(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H16ClF4N3OS2[M+H]+526.0432,found 526.0431.
实施例245
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(((4-((三氟甲基)硫代)苯基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-245)
参照实施例186的方法，将对三氟甲硫基苄溴换成2-氟-4-硝基苄溴，将2-氟-4-硝基苯胺换成对三氟甲硫基苯胺，制得化合物I-245:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.78(s,1H),8.50(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.57-7.52(m,2H),7.51-7.47(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.22(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),4.30(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H16F5N3OS2[M+H]+510.0728,found 510.0723.
实施例246
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(((4-((三氟甲基)硫代)苯基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-246)
参照实施例186的方法，将对三氟甲硫基苄溴换成2-氟-4-硝基苄溴，2-氟-4-硝基苯胺换成对三氟甲硫基苯胺，5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-246:1H  NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.77(s,1H),8.66(s,1H),7.68-7.61(m,3H),7.57-7.47(m,4H),7.39-7.31(m,2H),7.09(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),4.30(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H15F6N3OS2[M+H]+528.0633,found 528.0633.
实施例247
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)苯基)脲(化合物I-247)
参照实施例37的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-247:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.54(s,1H),8.45(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.55-7.46(m,4H),7.45-7.31(m,2H),7.14-7.03(m,2H),4.25(t,J＝6.6Hz,2H),3.11(t,J＝6.7Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H17F6N3O2S[M+H]+526.1018,found 526.1016.
实施例248
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)苯基)脲(化合物I-248)
参照实施例37的方法，将5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，制得化合物I-248:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.63(s,1H),8.58(s,1H),7.71–7.64(m,3H),7.55–7.46(m,4H),7.35(d,J＝10.2Hz,1H),7.14–7.03(m,2H),4.26(t,J＝6.7Hz,2H),3.11(t,J＝6.6Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H17ClF5N3O2S[M+H]+542.0723,found 542.0722.
实施例249
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(6-((三氟甲基)硫代)哒嗪-3-基)脲(化合物I-249)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成D-82，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-249:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),10.07(s,1H),9.33(s,1H),8.28(d,J＝9.4Hz,1H),8.05(d,J＝9.3Hz,1H),7.62(d,J＝2.6Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.21(dd,J＝9.8,2.6Hz,1H),6.99(td,J＝9.2,2.6Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C14H9F4N5OS[M+Na]+394.0362,found 394.0357.
实施例250
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(((4-(三氟甲基)硫代)苄基)氧基)甲基)苯基)脲(化合物I-250)
参照实施例189的方法，将4-(三氟甲基)硫代苯酚替换成(4-(三氟甲基)硫代)苯基)甲醇，制得化合物I-250:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.84(s,1H),8.54(s,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.59-7.53(m,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.40-7.35(m,1H),7.33(d,J＝4.4Hz,1H),7.23(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.61(s,2H),4.54(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H18F5N3O2S[M+H]+508.1113,found 508.1110.
实施例251
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(((4-(三氟甲基)硫代)苄基)氧基)甲基)苯基)脲(化合物I-251)
参照实施例189的方法，将4-(三氟甲基)硫代苯酚替换成(4-(三氟甲基)硫代)苯基)甲醇，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-251:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.79(s,1H),8.62(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.58-7.52(m,3H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.40-7.37(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.09(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),4.60(s,2H),4.53(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H18ClF4N3O2S[M+H]+524.0817,found 524.0815.
实施例252
1-(4-((环丙基甲基)(4-(三氟甲基)硫代)苄基)氨基)-3-氟苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-252)
参照实施例198的方法，将环丙烷胺替换成环丙基甲胺，制得化合物I-252:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.51(s,1H),8.39(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝2.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(dd,J＝14.9,2.4Hz,1H),7.37-7.27(m,1H),7.19(dd,J＝9.8,2.6Hz,1H),7.03(t,J＝9.1Hz,1H),6.99-6.88(m,2H),4.40(s,2H),2.93(d,J＝6.6Hz,2H),0.98-0.83(m,1H),0.44-0.24(m,2H),0.06-0.00(m,2H).HRMS(ESI)calcd.forC27H23F5N4OS[M+H]+547.1586,found 547.1579.
实施例253
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((环丙基甲基)(4-(三氟甲基)硫代)苄基)氨基)-3-氟苯基)脲(化合物I-253)
参照实施例252的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-253:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(d,J＝2.6Hz,1H),8.47(d,J＝2.3Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.54-7.48(m,4H),7.44(dd,J＝14.8,2.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.04(t,J＝9.2Hz,1H),6.96(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.40(s,2H),2.94(d,J＝6.6Hz,2H),0.96-0.84(m,1H),0.42-0.31(m,2H),0.05-0.01(m,2H).HRMS(ESI)calcd.forC27H23ClF4N4OS[M+H]+563.1290,found 563.1286.
实施例254
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(2-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)嘧啶-5-基)脲(化合物I-254)
中间体D-83的合成
将2-氯-5-硝基嘧啶(159mg,1.0mmol)、4-(三氟甲基)硫代)苯酚(194mg,1.0mmol)、碳酸钾(276mg,2.0mmol)加入到乙腈(3mL)中，室温条件下反应1.5小时。反应结束后，向体系中缓慢加入水(5mL)，减压浓缩除去乙腈，水相用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。粗产品用(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)打浆纯化，制得中间体D-83(黄色固体,196mg)。
中间体D-84的合成
将中间体D-83(190mg,0.59mmol)、10％钯碳(Pd/C)(19mg)加入到乙酸乙酯(3mL)中，氢气置换3次，室温下反应6小时。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂。制得中间体D-84的粗品，直接用于下一步。
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-84，制得化合物I-254:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.80(s,1H),8.78(s,3H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(dd,J＝9.8,2.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,3H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.forC20H13ClF3N5O2S[M+H]+480.0504,found 480.0500.
实施例255
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-5-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-255)
参照实施例124的方法，将2-氟-4-硝基苯甲醛替换成3-氟-5-硝基苯甲醛，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-255:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(d,J＝2.8Hz,1H),8.72(s,1H),8.47(s,1H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.21(dd,J＝9.8,2.6Hz,1H),7.01(t,J＝1.6Hz,1H),6.94(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),6.64(dt,J＝10.4,1.7Hz,1H),3.01(t,J＝7.3Hz,2H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),1.95(p,J＝7.4Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H16F5N3OS[M+Na]+452.0826,found 452.0825.
实施例256
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-5-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-256)
参照实施例124的方法，将2-氟-4-硝基苯甲醛替换成3-氟-5-硝基苯甲醛，制得化合物I-256:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(d,J＝2.6Hz,1H),8.69(s,1H),8.57(s,1H),7.55(dd,J＝6.5,2.3Hz,2H),7.40-7.30(m,2H),7.10(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.01(t,J＝1.7Hz,1H),6.65(ddd,J＝9.7,2.5,1.4Hz,1H),3.01(t,J＝7.3Hz,2H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),1.96(p,J＝7.4Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H16ClF4N3OS[M+Na]+468.0531,found 468.0532.
实施例257
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-5-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-257)
参照实施例124的方法，将2-氟-4-硝基苯甲醛替换成3-氟-5-硝基苯甲醛，5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-257:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(d,J＝2.7Hz,1H),8.72(s,1H),8.51(s,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.41(dd,J＝11.2,8.0Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.01(t,J＝1.6Hz,1H),6.64(ddd,J＝9.6,2.5,1.4Hz,1H),3.00(t,J＝7.4Hz,2H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),1.95(p,J＝7.4Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H15F6N3OS[M+Na]+470.0732,found 470.0730.
实施例258
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氯-4-((2-((三氟甲基)硫代)乙基)硫代苯基)脲(化合物I-258)
参照实施例169的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成3-氯-4-氟硝基苯，制得化合物I-258:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(s,1H),8.54(s,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.23(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),3.28-3.11(m,4H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14ClF4N3OS2[M+Na]+486.0095,found 486.0095.
实施例259
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氯-4-((2-((三氟甲基)硫代)乙基)硫代苯基)脲(化合物I-259)
参照实施例169的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成3-氯-4-氟硝基苯，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-259:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(d,J＝2.6Hz,1H),8.81(s,1H),8.65(s,1H),7.86(d,J＝2.3Hz,1H),7.56(t,J＝1.9Hz,2H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),3.29-3.12(m,4H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14Cl2F3N3OS2[M+Na]+501.9800,found 501.9803.
实施例260
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氯-4-((2-((三氟甲基)硫代)乙基)硫代苯基)脲(化合物I-260)
参照实施例169的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成3-氯-4-氟硝基苯，5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-260:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.86(s,1H),8.62(s,1H),7.86(d,J＝2.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.41-7.32(m,2H),3.28-3.20(m,2H),3.20-3.14(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H13ClF5N3OS2[M+Na]+504.0001,found 504.0006.
实施例261
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-5-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲(化合物I-261)
参照实施例237的方法，将2-氟-5-硝基苯酚替换成3-氟-5-硝基苯酚，2,2’-二溴二乙醚替换成1,2-二溴乙烷，制得化合物I-261:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(d,J＝2.6Hz,1H),8.78(s,1H),8.52(s,1H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.22(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),7.02(dt,J＝11.4,2.1Hz,1H),6.97(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.45(dt,J＝10.8,2.3Hz,1H),4.22(t,J＝5.9Hz,2H),3.42(t,J＝5.9Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14F5N3O2S[M+Na]+454.0619,found 454.0618.
实施例262
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-5-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲(化合物I-262)
参照实施例237的方法，将2-氟-5-硝基苯酚替换成3-氟-5-硝基苯酚，2,2’-二溴二乙醚替换成1,2-二溴乙烷，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-262:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.02(d,J＝2.5Hz,1H),8.74(s,1H),8.61(s,1H),7.55(dd,J＝3.8,2.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.02(dt,J＝11.4,2.0Hz,1H),6.92(t,1H),6.46(dt,J＝10.8,2.3Hz,1H),4.22(t,J＝6.0Hz,2H),3.42(t,J＝5.9Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14ClF4N3O2S[M+Na]+470.0324,found 470.0323.
实施例263
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-5-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲(化合物I-263)
参照实施例237的方法，将2-氟-5-硝基苯酚替换成3-氟-5-硝基苯酚，2,2’-二溴二乙醚替换成1,2-二溴乙烷，5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-263:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.78(s,1H),8.57(s,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(dd,J＝10.6,7.3Hz,1H),7.36(dd,J＝10.7,6.3Hz,1H),7.02(dt,J＝11.5,2.1Hz,1H),6.91(d,J＝2.3Hz,1H),6.45(dt,J＝10.8,2.3Hz,1H),4.22(t,J＝5.9Hz,2H),3.42(t,J＝5.9Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H13F6N3O2S[M+Na]+472.0525,found 470.0521.
实施例264
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(3-((三氟甲基)硫代)丙氧基)苯基)脲(化合物I-264)
参照实施例169的方法，将巯基乙醇替换成1,3-丙二醇，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-264:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(d,J＝2.5Hz,1H),8.50(d, J＝6.3Hz,2H),7.56-7.48(m,3H),7.39-7.32(m,1H),7.14-7.04(m,3H),4.09(t,J＝6.0Hz,2H),3.16(t,J＝7.3Hz,2H),2.10(p,J＝6.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H16ClF4N3O2S[M+Na]+484.0480,found 484.0479.
实施例265
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(3-((三氟甲基)硫代)丙氧基)苯基)脲(化合物I-265)
参照实施例237的方法，将2,2'-二溴二乙醚替换成1,3-二溴丙烷，制得化合物I-265:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.89(d,J＝2.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.41(s,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.46(dd,J＝7.9,2.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.21(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),7.11(dd,J＝11.3,8.7Hz,1H),6.92(tdd,J＝9.0,8.0,6.9,3.1Hz,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.17(t,J＝7.3Hz,2H),2.14(p,J＝6.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H16F5N3O2S[M+Na]+468.0776,found 468.0773.
实施例266
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(3-((三氟甲基)硫代)丙氧基)苯基)脲(化合物I-266)
参照实施例237的方法，将2,2'-二溴二乙醚替换成1,3-二溴丙烷，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-266:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(d,J＝2.5Hz,1H),8.53(d,J＝9.4Hz,2H),7.54(t,J＝2.4Hz,2H),7.45(dd,J＝7.9,2.5Hz,1H),7.36(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),7.15-7.06(m,2H),6.90(ddd,J＝8.8,3.9,2.5Hz,1H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H),3.17(t,J＝7.2Hz,2H),2.14(p,J＝6.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H16ClF4N3O2S[M+Na]+484.0514,found 484.0513.
实施例267
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氟-3-(3-((三氟甲基)硫代)丙氧基)苯基)脲(化合物I-267)
参照实施例237的方法，将2,2'-二溴二乙醚替换成1,3-二溴丙烷，5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-267:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(d,J＝2.6Hz, 1H),8.58(s,1H),8.47(s,1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(td,J＝7.7,2.9Hz,2H),7.35(dd,J＝11.2,6.8Hz,1H),7.11(dd,J＝11.3,8.8Hz,1H),6.91(ddd,J＝8.8,3.9,2.5Hz,1H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.17(t,J＝7.3Hz,2H),2.14(p,J＝6.4Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H15F6N3O2S[M+Na]+486.0681,found 486.0680.
实施例268
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯-3-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-268)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2-氯-5-硝基苯甲酸，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-268:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.80(s,1H),8.49(s,1H),7.69(d,J＝2.6Hz,1H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.48(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.33(t,1H),7.22(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.35(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H12ClF4N3OS[M+H]+418.0399,found 418.0402.
实施例269
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯-3-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-269)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2-氯-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-269:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.76(s,1H),8.58(s,1H),7.70(d,J＝2.5Hz,1H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.40(d,J＝6.4Hz,1H),7.37(d,J＝6.3Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.36(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H12Cl2F3N3OS[M+Na]+455.9922,found 455.9923.
实施例270
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯-3-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-270)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2-氯-5-硝基苯甲酸，5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-270:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.79(s,1H),8.52(s,1H),7.69(d,J＝2.6Hz,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.48(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.45-7.32(m,3H),4.34(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H11ClF5N3OS[M+Na]+458.0124,found 458.0123.
实施例271
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氯-5-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-271)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成3-氯-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-271:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.82(s,1H),8.61(s,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.38(s,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.06(d,J＝1.8Hz,1H),4.29(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H12Cl2F3N3OS[M+Na]+455.9922,found 455.9921.
实施例272
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(((4-((三氟甲基)硫代)苯基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-272)
参照实施例35的方法，将4-硝基苄溴替换成2-氟-4-硝基苄溴，5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，制得化合物I-272:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.80(s,1H),8.57(s,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.56-7.47(m,4H),7.46-7.39(m,1H),7.39-7.30(m,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),4.29(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H15ClF5N3OS2[M+H]+544.0338,found 544.0337.
实施例273
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-((4-(三氟甲基)硫代)苯基)硫基)乙基)苯基)脲(化合物I-273)
参照实施例35的方法，将4-硝基苄溴替换成1-(2-溴乙基)2-氟-4-硝基苯，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-273:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.77(s,1H),8.53(s,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.53-7.44(m,3H),7.38-7.32(m,1H),7.29-7.21(m,2H),7.08(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),3.29(t,J＝7.5Hz,2H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H18F5N3OS2[M+H]+524.0884,found 524.0881.
实施例274
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-((4-(三氟甲基)硫代)苯基)硫基)乙基)苯基)脲(化合物I-274)
参照实施例35的方法，将4-硝基苄溴替换成1-(2-溴乙基)2-氟-4-硝基苯，制得化合物I-274:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.70(s,1H),8.59(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.58-7.53(m,2H),7.53-7.44(m,3H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.26(t,J＝8.6Hz,1H),7.13-7.05(m,2H),3.29(t,J＝7.5Hz,2H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H18ClF4N3OS2[M+H]+540.0589,found 540.0585.
实施例275
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)硫基)苄基)硫代)苯基)脲(化合物I-275)
参照实施例186的方法，将5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-275:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.85(s,1H),8.56(s,1H),7.64-7.60(m,2H),7.57-7.51(m,2H),7.44-7.34(m,4H),7.25(t,J＝8.6Hz,1H),7.10-7.04(m,1H),4.14(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H15F6N3OS2[M+Na]+550.0453,found 550.0448.
实施例276
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)硫基)苄基)硫代)苯基)脲(化合物I-276)
参照实施例186的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，制得化合物I-276:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(d,J＝2.5Hz,1H),8.82(s,1H),8.66(s,1H),7.68-7.60(m,3H),7.57-7.52(m,2H),7.42-7.35(m,3H),7.26(t,J＝8.5Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),4.15(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H15ClF5N3OS2[M+Na]+566.0157,found 566.0161.
实施例277
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-((4-(三氟甲基)硫代)苯基)硫基)乙基)苯基)脲(化合物I-277)
参照实施例35的方法，将4-硝基苄溴替换成1-(2-溴乙基)2-氟-4-硝基苯，5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-277:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s, 1H),8.73(s,1H),8.54(s,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.55-7.39(m,5H),7.39-7.32(m,1H),7.25(t,J＝8.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),3.28(t,J＝7.5Hz,2H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H17F6N3OS2[M+Na]+564.0609,found 564.0604.
实施例278
1-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-((4-(三氟甲基)硫代)苯基)硫基)乙基)苯基)脲(化合物I-278)
参照实施例35的方法，将4-硝基苄溴替换成1-(2-溴乙基)2-氟-4-硝基苯，5-氯吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，制得化合物I-278:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.70(s,1H),8.64(s,1H),7.68-7.62(m,3H),7.55-7.44(m,4H),7.37(d,J＝10.2Hz,1H),7.26(t,J＝8.5Hz,1H),7.09(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),3.29(t,J＝7.5Hz,2H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H17ClF5N3OS2[M+Na]+580.0314,found 580.0309.
实施例279
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(1-((4-(三氟甲基)硫代)苯氧基)甲基)环丙基)苯基)脲(化合物I-279)
中间体D-85的合成
将1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸(482.16mg,2mmol)溶于无水四氢呋喃(6mL)溶液中，冰浴条件下缓慢滴加1M硼烷四氢呋喃络合物(4mL,4mmol)，0℃下反应4小时，反应结束后，向体系中缓慢加入水(15mL)，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯(10 x 2mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。制得中间体D-85，粗品直接投下一步。
中间体D-86的合成
将中间体D-85、对三氟甲硫基苯酚(427.2mg,2.2mmol)和三苯基膦(628.8mg,2.4mmol)溶于无水四氢呋喃(6mL)中，氩气保护，在冰浴条件下，缓慢滴入偶氮二甲酸二异丙酯(485.3mg,2.4mmol)，缓慢升至室温，搅拌反应直至完全。反应结束后，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝130：1)纯化，得中间体D-86(黄色油状液体,272mg)。
中间体D-87的合成
将中间体D-86(272mg,0.675mmol)、氧化亚铜(965.9mg,6.75mmol)加入到氨水(3mL)和N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)混合溶液中，80℃封管反应11小时。反应结束后，抽 滤除去不溶性杂质，滤液减压蒸除溶剂，残余物加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(5 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，制得中间体D-87，粗品直接投下一步。
化合物I-279的合成
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚换成5-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-87，制得化合物I-279:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.50(s,1H),8.41(s,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),7.34(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),7.24-7.18(m,1H),7.10-7.02(m,2H),6.94(td,J＝9.1,2.5Hz,1H),4.14(s,2H),1.03-0.96(m,2H),0.96-0.88(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C26H21F4N3O2S[M+Na]+538.1183,found 538.1183.
实施例280
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(1-((4-(三氟甲基)硫代)苯氧基)甲基)环丙基)苯基)脲(化合物I-280)
参照实施例279的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-280:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.49(s,1H),8.45(s,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(t,J＝2.7Hz,2H),7.42-7.34(m,3H),7.29-7.23(m,2H),7.11-7.03(m,3H),4.14(s,2H),1.02-0.96(m,2H),0.96-0.90(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C26H21ClF3N3O2S[M+Na]+554.0887,found 554.0885.
实施例281
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(2-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)嘧啶-5-基)脲(化合物I-281)
参照实施例107的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，2-氟-5-硝基吡啶替换成2-氯-5-硝基嘧啶，制得化合物I-281:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.73(s,1H),8.67(s,2H),8.54(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.51(t,J＝6.6Hz,2H),3.12(t,J＝6.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C22H17ClF3N5O2S[M+H]+508.0816,found 508.0820.
实施例282
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(2-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)嘧啶-5-基)脲(化合物I-282)
参照实施例107的方法，将2-氟-5-硝基吡啶替换成2-氯-5-硝基嘧啶，制得化合物I-282:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.67(s,2H),8.63(s,1H),8.57(s,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.48(d,2H),7.33(dd,1H),7.24(dd,J＝10.0,2.6Hz,1H),6.94(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),4.51(t,J＝6.6Hz,2H),3.12(t,J＝6.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C22H17F4N5O2S[M+Na]+514.0931,found 514.0930.
实施例283
N-(2-氟-4-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲基)苯基)-N-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)丙烯酰胺(化合物I-283)
中间体D-88的合成
将2-氟-4-硝基苯胺(468mg,3.0mmol)、三乙胺(832uL,6.0mmol)加入到四氢呋喃(8mL)中，0℃下滴加丙烯酰氯(532uL,6.6mmol)，室温条件下反应3小时。反应结束后，向体系中缓慢加入水(10mL)，减压浓缩除去四氢呋喃，水相用乙酸乙酯(8 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)纯化，得中间体D-88(黄色固体，198mg)。
中间体D-89的合成
将中间体D-88(126mg,0.6mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，0℃下加入氢化钠(NaH)(32mg,0.78mmol)，搅拌30分钟，0℃下加入4-(三氟甲硫基)苯甲基溴(179mg,0.66mmol)，室温下反应7.5小时。反应结束后，向体系中加入水(8mL)，减压浓缩除去四氢呋喃，水相用乙酸乙酯(5 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得中间体D-89(黄色固体,175mg)。
中间体D-90的合成
将中间体D-89(172mg,0.43mmol)、4,4'-联吡啶(4mg,0.0215mmol)加入到无水四氢呋喃(10mL)中，0℃下加入次二硼酸(154mg,1.72mmol)，室温下反应12小时,反应结束后，向体系中加入水(8mL)，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯(10 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。制得中间体D-90的粗品直接投下一步。
化合物I-283的合成
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-90，制得化合物I-283:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.91(s,1H), 8.54(s,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,2H),7.62-7.58(m,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),7.16(s,1H),6.94(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),6.26(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),6.08(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.68(dd,J＝10.2,2.3Hz,1H),5.05-4.77(m,2H).HRMS(ESI)calcd.forC26H19F5N4O2S[M+Na]+569.1042,found 569.1035.
实施例284
N-(4-(3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)脲基)-2-氟苯基)-N-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)丙烯酰胺(化合物I-284)
参照实施例283的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-284:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.91(s,1H),8.54(s,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,2H),7.62-7.58(m,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),7.16(s,1H),6.94(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),6.26(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),6.08(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.68(dd,J＝10.2,2.3Hz,1H),5.05-4.77(m,2H).HRMS(ESI)calcd.forC26H19ClF4N4O2S[M+Na]+585.0746,found 585.0741.
实施例285
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-((4-((三氟甲基)硫代)苯乙基)硫基)脲(化合物I-285)
参照实施例186的方法，将对三氟甲硫基苄溴换成对4-(三氟甲基硫代)苯乙基溴，5-氟吲哚换成5-氯吲哚，制得化合物I-285:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.83(s,1H),8.64(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.43(d,J＝2.4Hz,2H),7.40-7.37(m,1H),7.36(s,1H),7.17(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),3.16(t,J＝7.5Hz,2H),2.89(t,J＝7.4Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H18ClF4N3OS2[M+Na]+562.0408,found 562.0408.
实施例286
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)苯基)脲(化合物I-286)

中间体D-91的合成
参照实施例89的方法，将2-氟-4-溴硝基苯替换成3-甲氧基-4-溴硝基苯，制得中间体D-91。
中间体D-92的合成
将中间体D-91(678mg,2mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，在冰浴条件下加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(4mL,4mmol)，缓慢升至室温，反应3小时。反应结束后，将反应液倒入水(5mL)中，搅拌5分钟，二氯甲烷(3 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得到中间体D-92(红棕色固体,347.3mg)。
中间体D-93的合成
将中间体D-92(100mg,0.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(83.4mg,0.6mmol)和碳酸钾(124mg，0.9mmol)，50℃反应3小时。反应结束后，加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(3 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得到中间体D-93(白色固体,67mg)。
中间体D-94的合成
参照实施例31的方法，将中间体D-66替换成中间体D-93，制得中间体D-94的粗品，直接投下一步。
化合物I-286的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-94，制得化合物I-286:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(d,J＝2.5Hz,1H),8.49(s,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(dd,J＝8.3,2.3Hz,2H),7.43-7.38(m,2H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),6.91(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),4.05(t,2H),3.90(s,2H),3.65(t,2H),3.30(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C26H23ClF3N3O3S[M+Na]+572.0993,found 572.0990.
实施例287
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)苯基)脲(化合物I-287)
参照实施例286的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-287:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.52(s,1H),8.40(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.27(d,J＝ 2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),6.99-6.88(m,2H),4.05(t,2H),3.90(s,2H),3.65(t,2H),3.30(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C26H23F4N3O3S[M+Na]+556.1288,found 556.1285.HRMS(ESI)calcd.for C26H23F4N3O3S[M+Na]+556.1288,found 556.1285.
实施例288
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(2-(4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)嘧啶-5-基)脲(化合物I-288)
参照实施例254的方法，将4-(三氟甲基)硫代)苯酚替换成(4-((三氟甲基)硫代)苯基)甲醇，制得化合物I-288:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.75(s,1H),8.71(s,2H),8.58(s,1H),7.75(d,2H),7.61(d,2H),7.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.45(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C21H15ClF3N5O2S[M+H]+494.0587,found 494.0665.
实施例289
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(6-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)吡啶-3-基(化合物I-289)
中间体D-95的合成
将2-溴乙醇(6.25g,50mmol)溶于二氯甲烷(120mL)，冰浴下加入苯甲酸酐(11.3g,50mmol)、三乙胺(13.9mL,100mmol)与N，N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP)(610mg，5mmol)，缓慢升至室温，反应2.5小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，乙酸乙酯(30mL)，加入饱和碳酸钠溶液(80mL)，乙酸乙酯(30 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用1N盐酸(50mL x 1)洗涤，有机相用饱和食盐水(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-95粗品，直接用于下一步。
中间体D-96的合成
将全部中间体D-95溶于乙腈(110mL)，加入硫氰酸钠(8.1g,100mmol)，50℃反应8小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入水(50mL)中，乙酸乙酯(30 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-96，粗品接用于下一步。
中间体D-97的合成
将全部中间体D-96溶于无水四氢呋喃(110mL)，冰浴下加入三甲基(三氟甲基)硅烷(14.9mL,100mmol)、四丁基氟化铵(1M in THF,20mL,20mmol)，冰浴下反应0.5小时。反应结束后，加水(50mL)稀释，减压浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯(30 x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30：1)纯化，得到中间体D-97(无色油状,7.05g)。
中间体D-98的合成
将全部中间体D-97(1.25g,5mmol)溶于甲醇(5mL)和水(0.5mL)，加入氢氧化钾(840mg,15mmol)，室温下反应2小时。反应结束后，加水(4mL)稀释，低温下(25℃以下)减压浓缩除去甲醇，乙醚(5 x 5mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，低温下(25℃以下)减压蒸除溶剂，得到中间体D-98，粗品直接用于下一步。
化合物I-289的合成
参照实施例107的方法，将中间体D-62替换成中间体D-98，制得化合物I-289:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.45(s,1H),8.21(d,J＝2.7Hz,1H),7.88(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.23(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),6.94(td,J＝9.1,2.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.9Hz,1H),4.46(t,J＝6.2Hz,2H),3.40(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H14F4N4O2S[M+H]+415.0774,found 415.0845.
实施例290
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(6-(2-(三氟甲基硫代)乙氧基)吡啶-3-基)脲(化合物I-290)
参照实施例289的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-290:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(d,J＝2.5Hz,1H),8.55(s,1H),8.44(s,1H),8.21(d,J＝2.7Hz,1H),7.88(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.80(d,J＝8.9Hz,1H),4.47(t,J＝6.2Hz,2H),3.41(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H14ClF3N4O2S[M+H]+431.0478,found 431.0551.
实施例291
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-((4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)甲基)苯基)脲(化合物I-291)

中间体D-99的合成
将4-硝基水杨酸(915.6mg,5mmol)、碳酸氢钾(500.6mg,5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15ml)，加入溴化苄(855mg,5mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加水(15mL)稀释，乙酸乙酯(8x 3mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80：1)纯化，得到中间体D-99(橙色固体,910mg)。
中间体D-100的合成
参照实施例286的方法，将中间体D-92替换成中间体D-99，制得中间体D-100。
中间体D-101的合成
将中间体D-100(490mg,1.33mmol)和氢氧化钠(106.4mg,2.66mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)的混合溶液，在室温条件下反应1小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加水(5mL)稀释，1N HCl调pH至酸性，有白色固体析出，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-101(白色固体,326mg)，粗品直接投下一步。
中间体D-102的合成
参照实施例37的方法，将4-三氟甲硫基苯乙酸替换成中间体D-101，制得中间体D-102。
中间体D-103的合成
参照实施例189的方法，将D-70替换成中间体D-102，制得中间体D-103。
中间体D-104的合成
参照实施例286的方法，将中间体D-92替换成中间体D-103，制得中间体D-104。
中间体D-105的合成
参照实施例189的方法，将D-72替换成中间体D-104，制得中间体D-105。
化合物I-291的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-105，制得化合物I-291:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.62(s,1H),8.55(s,1H),7.66-7.62 (m,2H),7.55(dd,J＝10.6,2.3Hz,2H),7.39-7.35(m,2H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.18-7.13(m,2H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.98(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),5.06(s,2H),4.15-4.11(m,2H),3.69-3.65(m,2H),3.28(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C26H23ClF3N3O4S[M+Na]+588.0942,found 588.0941.
实施例292
1-(3,5-二氟-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-292)
参照实施例14的方法，将4-氟硝基苯替换成3,4,5-三氟硝基苯，将4-三氟甲硫基苯酚替换成4-三氟甲硫基苯甲醇，制得化合物I-292:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04-10.98(m,1H),8.75(s,1H),8.72(s,2H),8.59(s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.63-7.60(m,2H),7.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.45(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H15F6N3O2S[M+Na]+534.0681,found 534.0683.
实施例293
1-(3,5-二氟-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)-3-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-293)
参照实施例14的方法，将4-氟硝基苯替换成3,4,5-三氟硝基苯，将4-三氟甲硫基苯酚替换成4-三氟甲硫基苯甲醇，将5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-293:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.80(s,1H),8.61(s,1H),7.78-7.74(m,2H),7.62-7.58(m,2H),7.52(d,J＝2.5Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.31-7.24(m,2H),5.15(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H14F7N3O2S[M+Na]+552.0587,found 552.0585.
实施例294
1-(3-氯-5-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-294)
参照实施例14的方法，将4-氟硝基苯替换成3-氯-4,5-二氟硝基苯，制得化合物I-294:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(d,J＝2.4Hz,1H),9.00(s,1H),8.67(s,1H),7.74-7.70(m,2H),7.65-7.59(m,2H),7.57(d,J＝2.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.9,4.5Hz, 1H),7.25(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),6.96(td,J＝9.2,2.6Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C22H13ClF5N3O2S[M+Na]+536.0229,found 536.0220.
实施例295
1-(3-氯-5-氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)苯基)-3-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-295)
参照实施例14的方法，将4-氟硝基苯替换成3-氯-4,5-二氟硝基苯，5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-295:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),9.03(s,1H),8.74(s,1H),7.75-7.69(m,2H),7.66-7.58(m,2H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),7.42-7.34(m,1H),7.11-7.04(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H15ClF5N3OS2[M+Na]+554.0135,found 554.0158.
实施例296
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5-二氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯氧基)苯基)脲(化合物I-296)
参照实施例14的方法，将4-氟硝基苯替换成3,4,5-三氟硝基苯，5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-296:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),9.05(s,1H),8.73(s,1H),7.77-7.68(m,2H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.52-7.42(m,3H),7.41-7.34(m,1H),7.17-7.11(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C22H12F7N3O2S[M+Na]+538.0431,found 538.0414.
实施例297
1-(3,5-二氟-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)-3-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-297)
参照实施例14的方法，将4-氟硝基苯替换成3,4,5-三氟硝基苯，4-三氟甲硫基苯酚替换成4-三氟甲硫基苯甲醇，5-氟吲哚替换成5-氯-6-氟吲哚，制得化合物I-297:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(d,J＝2.5Hz,1H),8.76(s,1H),8.70(s,1H),7.78-7.74(m,2H),7.66(d,J＝7.3Hz,1H),7.62-7.59(m,2H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.36(d,J＝10.2Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),5.15(s,2H).HRMS(ESI)calcd.For C23H14ClF6N3O2S[M+Na]+568.0292,found 568.0292.
实施例298
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(5-((三氟甲基)硫代)吡啶-3-基)脲(化合物I-298)
中间体D-106的合成
参照实施例105的方法，将2-溴-5-硝基吡啶替换成3-溴-5-硝基吡啶，替制得中间体D-106。
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-106，制得化合物I-298:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.06(s,1H),8.83(s,1H),8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.48(t,J＝2.3Hz,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.11(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C15H10ClF3N4OS[M+H]+387.0216,found 387.0287.
实施例299
1-(5氟-1H-吲哚-3-基)-3-(5-((三氟甲基)硫代)吡啶-3-基)脲(化合物I-299)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-106，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-299:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.07(s,1H),8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.72(s,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝2.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.25(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),6.96(td,J＝9.2,2.6Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C15H10ClF3N4OS[M+H]+387.0289,found 387.0289.
实施例300
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5-二氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)苯基)脲(化合物I-300)
参照实施例37的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成对3,4,5-三氟硝基苯，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-300:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.79(s,1H),8.57(s,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.28-7.18(m,3H),6.94(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),4.27(t,J＝6.5Hz,2H),3.07(t,J＝6.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H17F6N3O2S[M+Na]+548.0838,found 548.0838.
实施例301
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5-二氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)苯基)脲(化合物I-301)
参照实施例37的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成对3,4,5-三氟硝基苯，制得化合物I-301:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.76(s,1H),8.67(s,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(d,J＝2.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝10.9Hz,2H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.28(t,J＝6.5Hz,2H),3.08(t,J＝6.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H17ClF5N3O2S[M+Na]+564.0542,found 564.0545.
实施例302
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5-二氟-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯乙氧基)苯基)脲(化合物I-302)
参照实施例37的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成对3.4,5-三氟硝基苯，5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-302:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.79(s,1H),8.62(s,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.44-7.32(m,2H),7.28-7.20(m,2H),4.27(t,J＝6.5Hz,2H),3.08(t,J＝6.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H16F7N3O2S[M+Na]+566.0744,found 566.0743.
实施例303
1-(2,6-二甲基-4-((4-((三氟甲基)硫代)苄基)氧基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-303)
参照实施例13的方法，将4-硝基苯酚替换成3,5-二甲基-4-硝基苯酚，制得化合物I-303:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.54-7.41(m,2H),7.29(ddd,J＝19.1,9.4,3.6Hz,2H),6.93(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),6.76(s,2H),5.18(s,2H),2.19(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H21F4N3O2S[M+H]+504.1291,found 504.1364.
实施例304
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氯-5-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲(化合物I-304)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成3-氯-5-硝基苯甲酸，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-304:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.80(s,1H),8.49(s,1H),7.69(d,J＝2.6Hz,1H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.48(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.33(t,1H),7.22(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.35(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H12ClF4N3OS[M+H]+418.0399,found 418.0396.
实施例305
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(3-((三氟甲基)硫代)丙氧基)苯基)脲(化合物I-305)
参照实施例169的方法，将巯基乙醇替换成1,3-丙二醇，制得化合物I-305:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(d,J＝2.6Hz,1H),8.55(s,1H),8.41(s,1H),7.52(dd,J＝14.0,1.9Hz,2H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.21(dd,J＝9.9,2.5Hz,1H),7.14-7.03(m,2H),6.94(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),4.09(t,J＝6.0Hz,2H),3.16(t,J＝7.3Hz,2H),2.10(p,J＝6.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H16F5N3O2S[M+H]+446.0956,found446.0962.
实施例306
1-(3,5-二氟-4-(2-(三氟甲基硫代)乙基)硫代)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-306)
参照实施例169的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成3,4,5-三氟硝基苯，制得化合物I-306:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02-10.89(m,1H),9.10(s,1H),8.68(s,1H),7.56(d,J＝2.6Hz,1H),7.35(dt,J＝9.0,1.9Hz,3H),7.23(dd,J＝9.8,2.6Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),3.15-3.01(m,4H).HRMS(ESI)calcd.for C18H13F6N3OS2[M+H]+466.0404,found 466.0484.
实施例307
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-5-(2-(三氟甲基)硫代)乙氧基)乙氧基)苯基)脲(化合物I-307)
参照实施例237的方法，将2-氟-5-硝基苯酚替换成3-氟-5-硝基苯酚，制得化合物I-307:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.74(s,1H),8.52(s,1H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.22(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),7.05-6.91(m,2H),6.87(d,J＝2.3Hz,1H),6.43(dt,J＝11.0,2.3Hz,1H),4.08(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),3.82-3.70(m,4H),3.22(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C20H18F5N3O3S[M+H]+476.0989,found 476.1063.
实施例308
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-5-(2-(三氟甲基)硫代)乙氧基)乙氧基)苯基)脲(化合物I-308)
参照实施例237的方法，将2-氟-5-硝基苯酚替换成3-氟-5-硝基苯酚，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-308:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.02(d,J＝2.6Hz,1H),8.71(s,1H),8.61(s,1H),7.55(dd,J＝3.5,2.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.01(dt,J＝11.4,2.1Hz,1H),6.87(d,J＝2.2Hz,1H),6.43(dt,J＝11.0,2.3Hz,1H),4.09(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),3.83-3.70(m,4H),3.22(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C20H18ClF4N3O3S[M+H]+492.0694,found 492.0763.
实施例309
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-5-(2-(三氟甲基)硫代)乙氧基)乙氧基)苯基)脲(化合物I-309)
参照实施例237的方法，将2-氟-5-硝基苯酚替换成3-氟-5-硝基苯酚，5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，制得化合物I-309:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.74(s,1H),8.57(s,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.39(ddd,J＝16.9,11.3,7.4Hz,2H),7.01(dt,J＝11.4,2.1Hz,1H),6.87(d,J＝2.2Hz,1H),6.43(dt,J＝11.0,2.3Hz,1H),4.08(t,J＝4.5Hz,2H),3.82-3.70(m,4H),3.22(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C20H17F6N3O3S[M+H]+494.0895,found 494.0968.
实施例310
1-(3-氯-5-(2-(三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-310)
参照实施例237的方法，将2,2'-二溴二乙醚替换成1,2-二溴乙烷，2-氟5-硝基苯酚替换成3-氯-5-硝基苯酚，制得化合物I-310:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.76(s,1H),8.54(s,1H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.06(t,J＝2.1Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),6.65(t,J＝2.1Hz,1H),4.24(t,J＝5.9Hz,2H),3.42(t,J＝5.9Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14ClF4N3O2S[M+H]+448.0431,found 448.0506.
实施例311
1-(3-氯-5-(2-(三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-311)
参照实施例237的方法，将2,2'-二溴二乙醚替换成1,2-二溴乙烷，2-氟5-硝基苯酚替换成3-氯-5-硝基苯酚，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-311:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(d,J＝2.5Hz,1H),8.73(s,1H),8.64(s,1H),7.55(t,J＝2.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(t,J＝1.8Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.06(t,J＝2.1Hz,1H),6.65(t,J＝2.1Hz,1H),4.24(t,J＝5.9Hz,2H),3.42(t,J＝5.9Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14Cl2F3N3O2S[M+H]+464.0136,found 464.0208.
实施例312
1-(4-氰基-3-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-312)
参照实施例138的方法，将2-硝基-5-甲基吡啶替换成2-甲基-4-硝基苯甲腈，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-312:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(d,J＝2.7Hz,1H),9.22(s,1H),8.67(s,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.64-7.55(m,2H),7.36(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.24(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),6.96(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),4.45(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H12F4N4OS[M+H]+409.0668,found 409.0742.
实施例313
1-(4-氰基-3-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-313)
参照实施例138的方法，将2-硝基-5-甲基吡啶替换成2-甲基-4-硝基苯甲腈，制得化合物I-313:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.19(s,1H),8.77(s,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.0,6.4,2.1Hz,3H),7.38(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),7.11(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.45(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H12ClF3N4OS[M+H]+425.0372,found 425.0447.
实施例314
N-(2-氟-4-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲基)-6-(三氟甲基硫代甲基)苯氧基)乙基)甲磺酰胺(化合物I-314)
中间体B-61的合成
将2-羟基-3-氟苯甲醛(2.8g,20mmol)溶解于冰醋酸(20mL)中，0℃下缓慢滴加浓硝酸(9.21mL)并保持该温度搅拌30分钟。反应结束后，将反应液缓慢滴入，不断搅拌的冰水混合物中，搅拌10分钟，过滤，清水洗涤滤饼，干燥。所得中间体B-61的粗品可直接用于下一步。
中间体B-62的合成
参照实施例237的方法，将2-氟-5硝基苯酚替换成中间体B-61，2,2'-二溴二乙醚替换成二溴乙烷，制得中间体B-62。
中间体B-63的合成
将中间体B-62(582mg,2mmol)溶解于甲醇(10mL)，0℃下分数次加入硼氢化钠(76mg,2mmol)并保持温度搅拌30分钟。反应结束后，缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌5分钟以充分淬灭反应，加水(15mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得中间体B-63(淡黄色液体，504mg)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.19-8.12(m,1H),7.96(dd,J＝11.8,2.8Hz,1H),4.85(s,2H),4.70-4.60(m,2H),3.73-3.63(m,2H).
中间体B-64的合成
参照实施例13的方法，将对硝基苯酚替换成双(叔丁氧羰基)胺，对三氟甲硫基苄溴替换成中间体B-63，制得中间体B-64。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03(dd,J＝2.8,1.2Hz,1H),7.94(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H),4.66(s,2H),4.52(td,J＝5.1,3.3Hz,2H),4.05(t,J＝5.0Hz,2H),1.51(s,18H).
中间体B-65的合成
将三苯基膦(1.27g,4.86mmol)和硫氰酸铵(369mg,4.86mmol)置于反应瓶中,加入乙腈(10mL)并充分搅拌。缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(845mg,4.86mmol)，搅拌5分钟；加入中间体B-64(1.044g,2.43mmol)，搅拌30分钟。反应结束后，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得中间体B-65(白色固体，907mg)。
中间体B-66的合成
参照实施例61的方法，将中间体B-30替换成中间体B-65，制得中间体B-66。
中间体B-67的合成
参照实施例46的方法，将中间体D-23替换成中间体B-66，制得中间体B-67。
中间体B-68的合成
将中间体B-67(161mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)中,0°下加入Et3N(61mg,0.6mmol),再缓慢滴加甲磺酰氯(69mg,0.6mmol),保持该温度搅拌30分钟。反应结束后，加水(15mL)稀释，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。所得中间体B-68的粗品可直接用于下一步。
中间体B-69的合成
将中间体B-68(196mg,0.5mmol)溶于DMF(2.5mL)中，加入四羟基二硼(135mg,1.5mmol)和4,4'-联吡啶(4mg,5％mol)，搅拌15分钟。反应结束后，加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：1)纯化，得中间体B-69(浅棕色液体,105mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.39(m,2H),4.13(t,J＝5.0Hz,2H),4.06(s,2H),3.52(q,J＝5.4Hz,2H),3.04(s,3H).
化合物I-314的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体B-69，制得化合物I-314:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(d,J＝2.5Hz,1H),8.74(s,1H),8.45(s,1H),7.59-7.47(m,2H),7.38-7.27(m,2H),7.24-7.15(m,2H),6.94(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.31(s,2H),4.06(t,J＝5.6Hz,2H),3.32-3.27(m,2H),2.95(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C20H19F5N4O4S2[M+H]+539.0768,found 539.0851
实施例315
N-(2-氟-4-(3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)脲基)-6-(三氟甲基硫代甲基)苯氧基)乙基)甲磺酰胺(化合物I-315)
参照实施例314的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-315:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(d,J＝2.6Hz,1H),8.72(s,1H),8.55(s,1H),7.59-7.50(m,3H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.33(t,J＝6.0Hz,1H),7.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.32(s,2H),4.07(t,J＝5.6Hz,2H),3.34-3.27(m,2H),2.95(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C20H19ClF4N4O4S2[M+H]+555.0472,found 555.0551.
实施例316
1-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-3-氟-5-(三氟甲基硫代甲基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-316)
参照实施例314的方法，将双(叔丁氧羰基)胺替换成N-乙酰基哌嗪，制得化合物I-316:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.75(s,1H),8.48(s,1H),7.52(dd,J＝15.3,2.5Hz,2H),7.35(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),6.95(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.38(s,2H),4.11(t,J＝5.2Hz,2H),3.40(s,4H),2.66(t,J＝5.3Hz,2H),2.47(t,J＝5.0Hz,2H),2.40(t,J＝5.1Hz,2H),1.99(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C25H26F5N5O3S[M+H]+572.1677,found 572.1752.
实施例317
1-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-3-氟-5-(三氟甲基硫代甲基)苯基)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-317)
参照实施例314的方法，将双(叔丁氧羰基)胺替换成N-乙酰基哌嗪，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-317:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.72(s,1H),8.57(s,1H),7.57-7.49(m,3H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.39(s,2H),4.12(t,J＝5.2Hz,2H),3.42(s,4H),2.66(t,J＝5.3Hz,2H),2.47(m,2H),2.40(m,2H),1.99(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C25H26ClF4N5O3S[M+H]+588.1381,found 588.1459.
实施例318
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基硫代甲基)苯基脲(化合物I-318)
参照实施例314的方法，将双(叔丁氧羰基)胺替换成1-甲磺酰哌嗪，制得化合物I-318: 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.73(s,1H),8.45(s,1H),7.51(dd,J＝15.4,2.5Hz,2H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),6.94(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.35(s,2H),4.11(t,J＝5.1Hz,2H),3.09(q,J＝4.0,3.3Hz,4H),2.87(s,3H),2.70(t,J＝5.4Hz,2H),2.56(t,J＝4.9Hz,4H).HRMS(ESI)calcd.for C24H26F5N5O4S2[M+H]+608.1346,found 608.1426.
实施例319
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基硫代甲基)苯基脲(化合物I-319)
参照实施例314的方法，将双(叔丁氧羰基)胺替换成1-甲磺酰哌嗪，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-319:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.69(s,1H),8.54(s,1H),7.63-7.45(m,3H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.19(s,1H),7.09(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.35(s,2H),4.11(t,J＝5.4Hz,2H),3.10(t,J＝4.8Hz,4H),2.87(s,3H),2.70(t,J＝5.3Hz,2H),2.56(t,J＝4.7Hz,4H).HRMS(ESI)calcd.for C24H26ClF4N5O4S2[M+H]+624.1051,found 624.1134.
实施例320
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-吗啉基乙氧基)-5-(三氟甲基硫代甲基)苯基脲(化合物I-320)
参照实施例314的方法，将双(叔丁氧羰基)胺替换成吗啉，制得化合物I-320:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.73(s,1H),8.45(s,1H),7.59-7.45(m,2H),7.35(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.21(dd,J＝9.9,2.5Hz,2H),6.95(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),4.40(s,2H),4.11(t,J＝5.3Hz,2H),3.58(t,J＝4.6Hz,4H),2.62(t,J＝5.3Hz,2H),2.44(t,J＝4.6Hz,4H).HRMS(ESI)calcd.for C23H23F5N4O3S[M+H]+531.1411,found 531.1486.
实施例321
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-吗啉基乙氧基)-5-(三氟甲基硫代甲基)苯基脲(化合物I-321)
参照实施例314的方法，将双(叔丁氧羰基)胺替换成吗啉，5-氟吲哚替换成5-氯吲 哚，制得化合物I-321:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.70(s,1H),8.55(s,1H),7.58-7.48(m,3H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝2.1Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.40(s,2H),4.11(t,J＝5.3Hz,2H),3.58(t,J＝4.6Hz,4H),2.62(t,J＝5.4Hz,2H),2.44(t,J＝4.6Hz,4H).HRMS(ESI)calcd.for C23H23ClF4N4O3S[M+H]+547.1116,found 547.1199.
实施例322
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基硫代)甲基苯基)脲(化合物I-322)
参照实施例314的方法，将双(叔丁氧羰基)胺替换成1-甲基哌嗪，制得化合物I-322:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.91(d,J＝2.6Hz,1H),8.86(s,1H),8.58(s,1H),7.52(dd,J＝15.2,2.5Hz,2H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.24(dd,J＝9.8,2.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.39(s,2H),4.09(t,J＝5.3Hz,2H),2.61(t,J＝5.4Hz,2H),2.50(m,8H),2.21(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C24H26F5N5O2S[M+H]+544.1727,found 544.1815.
实施例323
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基硫代)甲基苯基)脲(化合物I-323)
参照实施例314的方法，将双(叔丁氧羰基)胺替换成1-甲基哌嗪，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-323:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(d,J＝2.5Hz,1H),8.90(s,1H),8.73(s,1H),7.61-7.47(m,3H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.39(s,2H),4.09(t,J＝5.3Hz,2H),2.62(t,J＝5.3Hz,2H),2.52-2.34(m,8H),2.23(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C24H26ClF4N5O2S[M+H]+560.1432,found 560.1561.
实施例324
N-(2-(4-(3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)脲基)-2-氟-6-(三氟甲基硫代甲基)苯氧基)乙基乙酰胺(化合物I-324)
参照实施例314的方法，将甲磺酰氯替换成乙酰氯，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-324:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.69(s,1H),8.53(s,1H),8.11(t,J＝5.7Hz,1H),7.56-7.48(m,3H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.28(s,2H),4.01(t,J＝5.5Hz,2H),3.40(dd,J＝6.3,5.1Hz,2H),1.85(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C21H19ClF4N4O3S[M+H]+519.0803,found 519.0885.
实施例325
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-((1-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)脲(化合物I-325)
中间体D-106的合成
将中间体D-98(2.89g,19.8mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，加入三乙胺(4g,39.6mmol)，0℃下加入对硝基苯磺酰氯(4.38g,19.8mmol)，室温下反应4小时，反应结束后，向体系中缓慢加入水(30mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。制得中间体D-106(黄色固体,3.5g)。
中间体D-107的合成
参照实施例37的方法，将D-20替换成1-Boc-3-羟基吡咯烷，制得中间体D-107。
中间体D-108的合成
将中间体D-107(150mg,0.46mmol)溶于少量乙酸乙酯(1mL)，0℃下缓慢滴入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(3mL)，室温下反应1小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加乙酸乙酯(4mL)室温搅拌30分钟后，抽滤，得到中间体D-108(黄色固体,120mg)。
中间体D-109的合成
将中间体D-108(120mg,0.46mmol)、D-106(138.5mg,0.42mmol)和无水碳酸钾(86.6mg,0.62mmol)加入乙腈(4mL)中，80℃条件下反应5小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得中间体D-109(黄色油状液体,90mg)。
中间体D-110的合成
参照实施例13的方法，将中间体D-4替换成中间体D-109，制得中间体D-110。
化合物I-325的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成D-110，制得化合物I-325:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02-10.96(m,1H),8.55(s,2H),7.57-7.49(m,3H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.12-7.00(m,3H),4.85(s,1H),3.40(s,1H),3.18(s,2H),2.96-2.87(m,1H),2.84-2.66(m,4H),2.29-2.18(m,1H),1.87-1.76(m,1H).HRMS(ESI)calcd.for C22H21ClF4N4O2S[M+H]+517.1083,found 517.1074.
实施例326
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-((1-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)脲(化合物I-326)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-110，再将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-326:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.60(s,1H),8.47(s,1H),7.59-7.48(m,2H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.11-6.99(m,2H),6.95(td,J＝9.1,2.6Hz,1H),4.85(s,1H),3.46-3.37(m,1H),3.24-3.12(m,2H),2.98-2.86(m,1H),2.74(d,J＝21.2Hz,4H),2.30-2.18(m,1H),1.90-1.77(m,1H).HRMS(ESI)calcd.for C22H21F5N4O2S[M+H]+501.13783,found 501.1372.
实施例327
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(6-((1-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)脲(化合物I-327)

中间体D-111的合成
将N-Boc-4-羟基哌啶(4g,20mmol)溶于无水四氢呋喃溶液(15mL)，冰浴条件下分批加入氢化钠(1.2g,30mmol)，搅拌30分钟后，向反应液缓慢加入2-氟-5-硝基吡啶(2.56g,18mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，向反应液缓慢滴加水(15mL)，乙酸乙酯(10 x 4mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。制得中间体D-111(黄色油状液体，4.2g)。
中间体D-112的合成
向中间体D-111(4.2g,13mmol)中加入少量乙酸乙酯(5mL)，0℃下缓慢滴入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(10mL)，室温下反应1小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加乙酸乙酯(20mL)，室温搅拌30分钟后，抽滤，得到中间体D-112(黄色固体，2.7g)。
中间体D-113的合成
将中间体D-112(491mg,2.2mmol)、D-106(662mg,2mmol)和无水碳酸钾(414mg,3mmol)加入乙腈(8mL)中，80℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(6mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)纯化，得中间体D-113(黄色固体，518mg)。
中间体D-114的合成
参照实施例13的方法，将中间体D-4替换成D-113，制得中间体D-114。
化合物I-327的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-114，再将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-327：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.88(d,J＝2.6Hz,1H),8.46(d,J＝7.3Hz,2H),8.17(d,J＝2.7Hz,1H),7.85(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.23(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),6.94(td,J＝9.1,2.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.9Hz,1H),4.98-4.88(m,1H),3.19(t,J＝6.7Hz,2H),2.80-2.71(m,2H),2.66(t,J＝6.6Hz,2H),2.35-2.23(m,2H),2.00-1.89(m,2H),1.71-1.56(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C22H23F4N5O2S[M+H]+498.1581,found 498.1571.
实施例328
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(6-((1-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)脲(化合物I-328)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-114，制得化合物I-328：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98-10.93(m,1H),8.55(s,1H),8.41(s,1H),8.18(d,J＝2.7Hz,1H),7.85(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.54(dd,J＝10.5,2.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.9Hz,1H),4.97-4.89(m,1H),3.19(t,J＝6.8Hz,2H),2.81-2.71(m,2H),2.66(t,J＝6.8Hz,2H),2.34-2.24(m,2H),1.95(d,J＝12.4Hz,2H),1.69-1.56(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C22H23ClF3N5O2S[M+H]+514.1286,found 514.1276.
实施例329
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(1-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)脲(化合物I-329)
中间体D-115的合成
将1-溴-2-氟-4-硝基苯(572mg,2.6mmol)、1-N-叔丁氧羰基哌啶-4-硼酸频哪醇酯(1.22g,3.9mmol)、碳酸铯(1.7g,5.2mmol)和四(三苯基膦)钯(150mg,0.13mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶液中，氩气保护，100℃条件下反应4小时。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物加水(15mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，饱和食盐水(15mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到中间体D-115(黄色油状液体,676mg)。
中间体D-116的合成
参照实施例325的方法，将中间体D-107替换成中间体D-115，制得中间体D-116。
化合物I-329的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-116，再将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-329:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(d,J＝2.6Hz,1H),8.81(s,1H),8.54(s,1H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.50(dd,J＝14.4,2.1Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),7.12(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.95(td,J＝9.2, 2.6Hz,1H),5.93(d,J＝4.1Hz,1H),3.25(t,J＝6.7Hz,2H),3.14(s,2H),2.80-2.72(m,2H),2.70-2.64(m,2H),2.43(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H21F5N4OS[M+H]+497.1429,found 497.1422.
实施例330
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(1-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)脲(化合物I-330)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-116，制得化合物I-330:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(d,J＝2.5Hz,1H),8.77(s,1H),8.63(s,1H),7.58-7.54(m,2H),7.50(dd,J＝14.3,2.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(td,J＝8.7,2.1Hz,2H),5.93(s,1H),3.25(t,J＝6.7Hz,2H),3.16-3.11(m,2H),2.75(t,J＝6.8Hz,2H),2.67(t,J＝5.6Hz,2H),2.46-2.40(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H21ClF4N4OS[M+H]+513.1133,found 513.1126.
实施例331
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(1-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)哌啶-4-基)苯基)脲(化合物I-331)
中间体D-117的合成
参照实施例329的方法，将1-溴-2-氟-4-硝基苯替换成4-溴-3-氟苯胺，制得中间体D-117。
中间体D-118的合成
将中间体D-117(292mg,1mmol)和10％钯碳(29.2mg)加入四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶液中，在氢气氛围下室温搅拌过夜。反应结束后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到中间体D-118(黄色固体,200mg)。
中间体D-119的合成
将中间体D-118(200mg,0.68mmol)加入到少量乙酸乙酯(1mL)中，0℃下缓慢滴入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(3mL)，室温下反应1小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加乙酸乙酯(4mL)室温搅拌30分钟后，抽滤，得到中间体D-119(黄色固体，120mg)。
中间体D-120的合成
将中间体D-120(120mg,0.40mmol)、中间体D-106(119mg,0.36mmol)和无水碳酸钾(148.6mg,1.08mmol)加入乙腈(6mL)中，80℃条件下反应4小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)纯化，得中间体D-120(黄色油状液体,50mg)。
化合物I-331的合成
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-120，再将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-331:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.69(s,1H),8.48(s,1H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.46(dd,J＝13.4,2.1Hz,1H),7.34(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),7.09(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),3.21(t,J＝6.8Hz,2H),3.03-2.93(m,2H),2.77-2.64(m,3H),2.15-2.03(m,2H),1.74-1.56(m,4H).HRMS(ESI)calcd.for C23H23F5N4OS[M+H]+499.1585,found 499.1575.
实施例332
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(1-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)哌啶-4-基)苯基)脲(化合物I-332)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-120，制得化合物I-332:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.66(s,1H),8.58(s,1H),7.58-7.51(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),7.15-7.06(m,2H),3.21(t,J＝6.9Hz,2H),3.04-2.92(m,2H),2.76-2.63(m,3H),2.20-2.04(m,2H),1.77-1.60(m,4H).HRMS(ESI)calcd.for C23H23ClF4N4OS[M+H]+515.1290,found 515.1283.
实施例333
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(2,3,4-三氟-5-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-脲)(化合物I-333)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2,3,4-三氟-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-333:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.64(s,1H),8.47(s,1H),7.95(t,J＝6.8Hz,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.00(dd,J＝9.8,2.4Hz,1H),6.76(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.17(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H10F7N3OS[M+H]+438.0433,found 438.0507.
实施例334
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(2,3,4-三氟-5-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-脲)(化合物I-334)
参照实施例61的方法，将4-硝基苯丙酸替换成2,3,4-三氟-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-334:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.94(s,1H),8.64(s,1H),8.15(t,J＝6.9Hz,1H),7.57d,1H),7.59-7.50(d,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.11(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.37(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H10ClF6N3OS[M+H]+454.0137,found 454.0208.
实施例335
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(2,3,4-三氟-5-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-脲)(化合物I-335)
参照实施例61的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，4-硝基苯丙酸替换成2,3,4-三氟-5-硝基苯甲酸，制得化合物I-335:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.87(s,1H),8.65(s,1H),8.13(t,J＝6.9Hz,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dt,J＝11.2,7.8Hz,2H),4.37(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H9F8N3OS[M+H]+456.0339,found 456.0413.
实施例336
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯-3-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲(化合物I-336)
参照实施例237的方法，将2-氟-5硝基苯酚替换成2-氯-5硝基苯酚，2,2'-二溴二乙醚替换成1,2-二溴乙烷，制得化合物I-336:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.71(s,1H),8.49(s,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.39-7.26(m,2H),7.22(dd,J＝9.8,2.3Hz,1H),7.06-6.88(m,2H),4.27(t,J＝5.9Hz,2H),3.46(t,J＝5.9Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14ClF4N3O2S[M+H]+448.0431,found 448.0502.
实施例337
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯-3-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲(化合物I-337)
参照实施例237的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，2-氟-5硝基苯酚替换成2-氯-5硝基苯酚，2,2'-二溴二乙醚替换成1,2-二溴乙烷，制得化合物I-337:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.70(s,1H),8.60(s,1H),7.59-7.51(m,2H),7.46(d,J＝2.2Hz,1H),7.33(dd,J＝17.3,8.6Hz,2H),7.09(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.27(t,J＝5.9Hz,2H),3.46(t,J＝5.9Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14Cl2F3N3O2S[M+H]+464.0136,found 464.0208.
实施例338
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯-3-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲(化合物I-338)
参照实施例237的方法，将5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，2-氟-5硝基苯酚替换成2-氯-5硝基苯酚，2,2'-二溴二乙醚替换成1,2-二溴乙烷，制得化合物I-338:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.72(s,1H),8.53(s,1H),7.54(d,1H),7.49-7.38(m,2H),7.38-7.26(m,2H),7.01(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.27(t,J＝5.9Hz,2H),3.46(t,J＝5.9Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H13ClF5N3O2S[M+H]+466.0337,found 466.0607.
实施例339
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯-3-(2-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)乙氧基)苯基)脲(化合物I-339)
参照实施例237的方法，将2-氟-5硝基苯酚替换成2-氯-5硝基苯酚，制得化合物I-339:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.69(s,1H),8.48(s,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),6.96(m,J＝17.5,8.9,2.4Hz,2H),4.13(t,2H),3.88-3.75(m,4H),3.22(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C20H18ClF4N3O3S[M+H]+492.0694,found 492.0770.
实施例340
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯-3-(2-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)乙氧基)苯基)脲(化合物I-340)
参照实施例237的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，2-氟-5硝基苯酚替换成2-氯-5硝基苯酚，制得化合物I-340:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.65(s,1H),8.56(s,1H),7.55(dd,J＝6.6,2.2Hz,2H),7.45(d,J＝2.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.99(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),4.15(t,2H),3.88-3.77(m,4H),3.23(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C20H18Cl2F3N3O3S[M+H]+508.0398,found 508.0472.
实施例341
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯-3-(2-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)乙氧基)苯基)脲(化合物I-341)
参照实施例237的方法，将5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，2-氟-5硝基苯酚替换成2-氯-5硝基苯酚，制得化合物I-341:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.67(s,1H),8.50(s,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.46-7.32(m,3H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),4.13(t,2H),3.88-3.76(m,4H),3.22(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C20H17ClF5N3O3S[M+H]+510.0599,found 510.0672.
实施例342
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-(3,5-二氯-4-(2-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)乙氧基)苯基)-3-脲(化合物I-342)
参照实施例169的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成4-氟-3,5-二氯硝基苯，巯基乙醇替换成二乙二醇，制得化合物I-342:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.78(s,1H),8.60(s,1H),7.62(s,2H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.24(dd,J＝9.9,2.3Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.4Hz,1H),4.08(t,2H),3.84-3.71(m,4H), 3.21(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C20H17Cl2F4N3O3S[M+H]+526.0304,found 526.0378.
实施例343
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-(3,5-二氯-4-(2-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)乙氧基)苯基)-3-脲(化合物I-343)
参照实施例169的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，3,4-二氟硝基苯替换成4-氟-3,5-二氯硝基苯，巯基乙醇替换成二乙二醇，制得化合物I-343:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.74(s,1H),8.67(s,1H),7.61(s,2H),7.55(dd,J＝5.7,2.0Hz,3H),7.09(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),4.11-4.04(t,2H),3.83-3.72(m,4H),3.20(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C20H17Cl3F3N3O3S[M+H]+542.0008,found 542.0090.
实施例344
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-(3,5-二氯-4-(2-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)乙氧基)苯基)-3-脲(化合物I-344)
参照实施例169的方法，将5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，3,4-二氟硝基苯替换成4-氟-3,5-二氯硝基苯，巯基乙醇替换成二乙二醇，制得化合物I-344:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.77(s,1H),8.62(s,1H),7.60(s,2H),7.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.43(dd,J＝11.2,8.0Hz,1H),7.35(dd,J＝11.2,6.9Hz,1H),4.10-4.04(t,2H),3.77(m,J＝16.6,5.4Hz,4H),3.20(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C20H16Cl2F5N3O3S[M+H]+544.0210,found 544.0289.
实施例345
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-((3-氯-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-5-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-3-脲(化合物I-345)

中间体D-121的合成
将3-氯-2-氟苯甲酸(8.73g,50mmol)溶于浓硫酸(50mL)中，0℃下缓慢滴加浓硝酸(8mL)并保持该温度搅拌30分钟。反应结束后，将反应液缓慢滴入，不断搅拌的冰水混合物中，搅拌10分钟，过滤，清水洗涤滤饼，干燥。所得中间体D-121的粗品可直接用于下一步。
中间体D-122的合成
将中间体D-121(2.19g,10mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(20mL),室温下缓慢滴加草酰氯(847uL,20mmol)，再滴加5滴N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。搅拌1小时后，减压蒸出溶剂，于室温下向残余物加入甲醇(MeOH,10mL)，并保持该温度搅拌30分钟。减压蒸除溶剂，残余物加水(15mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体D-122(白色固体，2.26g)
中间体D-123的合成
将中间体D-122(1.398g,6mmol)、二乙二醇单甲醚(2.16g,18mmol)、碳酸钾(828g,6mmol)混溶于DMF，70℃下反应8小时，反应结束后，向体系中加入水(15mL)，水相用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(15mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)纯化，得到中间体D-123(黄色油状液体，1.531g)。
中间体D-124的合成
将中间体D-123(1.531g,4.59mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)，0℃下分批次加入硼氢化锂(LiBH4,202mg,9.18mmol),反应3小时后，缓慢滴加水(5mL)以淬灭反应，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)纯化，得到中间体D-124(黄色油状液体，537.4mg)。
中间体D-125的合成
参照实施例61的方法，将中间体B-28替换成中间体D-124，制得中间体D-125。
中间体D-126的合成
参照实施例61的方法，将中间体B-29替换成中间体D-125，制得中间体D-126。
中间体D-127的合成
参照实施例61的方法，将中间体B-30替换成中间体D-126，制得中间体D-127。
中间体D-128的合成
参照实施例105的方法，将中间体D-60替换成中间体D-127，制得中间体D-128。
化合物I-345的合成
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-128，制得化合物I-345:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.73(s,1H),8.44(s,1H),7.70(d,J＝2.6Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(d,J＝2.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.21(dd,J＝9.8,2.4Hz,1H),6.94(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.35(s,2H),4.08(t,2H),3.70(t,2H),3.60(dd,J＝5.7,3.7Hz,2H),3.48(dd,J＝5.7,3.8Hz,2H),3.27(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C22H22ClF4N3O4S[M+H]+536.0956,found 536.1038.
实施例346
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-((3-氯-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-5-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-3-脲(化合物I-346)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-119，制得化合物I-346:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.70(s,1H),8.55(s,1H),7.70(d,J＝2.5Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.42-7.33(m,2H),7.13-7.06(m,1H),4.35(s,2H),4.08(t,2H),3.70(t,2H),3.60(t,J＝5.7,3.7Hz,2H),3.48(t,J＝5.6,3.8Hz,2H),3.27(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C22H22Cl2F3N3O4S[M+H]+552.0660,found 552.0737.
实施例347
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-((3-氯-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-5-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-3-脲(化合物I-347)
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成5,6-二氟吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-119，制得化合物I-347:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.73(s,1H),8.49(s,1H),7.69(d,J＝2.6Hz,1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.45-7.31(m,3H),4.35(s,2H),4.08(t,2H),3.70(t,2H),3.59(dd,J＝5.7,3.8Hz,2H),3.48(dd,J＝5.7,3.8Hz,2H),3.27(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C22H21ClF5N3O4S[M+H]+554.0861,found 554.0938.
实施例348
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5-二氟-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)乙氧基)苯基)脲(化合物I-348)
参照实施例169的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成3,4,5-三氟硝基苯，巯基乙醇替换成二乙二醇，制得化合物I-348:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.72(s,1H),8.54(s,1H),7.53(s,1H),7.34(s,1H),7.25(s,3H),6.94(td,J＝9.2,2.6Hz,1H), 4.11(s,2H),3.69(s,4H),3.15(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C20H17F6N3O3S[M+H]+494.0895,found 494.0976.
实施例349
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5-二氟-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)氧基)苯基)脲(化合物I-349)
参照实施例169的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，3,4-二氟硝基苯替换成3,4,5-三氟硝基苯，巯基乙醇替换成二乙二醇，制得化合物I-349:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.74(s,1H),8.64(s,1H),7.54(s,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(s,2H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.14(s,2H),3.75–3.70(m,4H),3.18(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C20H17ClF5N3O3S[M+H]+510.0599,found 510.0679.
实施例350
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(5-氟-6-(2-(三氟甲基硫代)乙氧基)吡啶-3-基)脲(化合物I-350)
参照实施例107的方法，将2-氟-5-硝基吡啶替换成2,3-二氟-5-硝基吡啶，4-三氟甲硫基苯乙醇(D-62)替换成中间体D-98(实施例289)，5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-350:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.69(s,1H),8.55(s,1H),8.03-7.95(m,2H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.23(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),4.56(t,J＝6.2Hz,2H),3.45(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H13ClF4N4O2S[M+H]+449.0384,found 449.0455.
实施例351
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(5-氟-6-(2-(三氟甲基)硫代)乙氧基)吡啶-3-基)脲(化合物I-351)
参照实施例350的方法，将5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-351:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.68(s,1H),8.55(s,1H),7.97(d,J＝12.7Hz,2H),7.52(s,1H),7.21(d,J＝9.7Hz,2H),6.93(s,1H),4.53(t,J＝6.2Hz,2H),3.42(t,J＝6.3Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H13F5N4O2S[M+H]+433.0679,found 433.0753.
实施例352
1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(4-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-352)
参照实施例27的方法，将5-溴-7-氮杂吲哚替换成5-氯-7-氮杂吲哚，4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体B-32，制得化合物I-352:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),8.69(s,1H),8.60(s,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(d,J＝2.3Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.6Hz,2H),2.99(t,J＝7.4Hz,2H),2.64(t,J＝7.5Hz,2H),1.93(p,J＝7.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H16ClF3N4OS[M+H]+429.0685,found 429.0761.
实施例353
1-(1H-吲哚-3-基)-3-(4-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-353)
参照实施例61的方法，5-氯吲哚替换成吲哚，制得化合物I-353:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.54(s,1H),8.43(s,1H),7.55-7.47(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.15-7.06(m,3H),7.02(ddd,J＝7.9,7.0,1.0Hz,1H),2.99(t,J＝7.3Hz,2H),2.64(t,J＝7.6Hz,2H),1.93(p,J＝7.4Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H18F3N3OS[M+H]+394.1123,found 394.1200.
实施例354
1-(3-氟-5-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-354)
参照实施例179的方法，5-氟吲哚替换成吲哚，制得化合物I-354:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.93(s,1H),8.55(s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.45(dt,J＝11.6,2.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.23(t,J＝1.7Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.83(dt,J＝9.4,1.9Hz,1H),4.29(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H13F4N3OS[M+H]+384.0715,found 384.0790.
实施例355
1-(3-氟-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-355)
参照实施例175的方法，5-氟吲哚替换成吲哚，制得化合物I-355:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(d,J＝2.4Hz,1H),8.64(s,1H),8.47(s,1H),7.60-7.47(m,3H),7.34(dt,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.17-7.05(m,3H),7.01(ddd,J＝8.0,7.0,1.1Hz,1H),4.26(t,J＝6.0Hz,2H),3.41(t,J＝6.0Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H15F4N3O2S[M+H]+414.0821,found 414.0895.
实施例356
1-(3-氰基-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-356)
参照实施例175的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成2-氟-5-硝基苯腈，制得化合物I-356:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.67(s,1H),8.53(s,1H),7.89(d,J＝2.7Hz,1H),7.67(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.24(dd,J＝9.6,2.2Hz,2H),6.95(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),4.36(t,J＝5.9Hz,2H),3.45(t,J＝5.9Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H14F4N4O2S[M+H]+439.0774,found 439.0847.
实施例357
1-(3-氰基-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-357)
参照实施例175的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成2-氟-5-硝基苯腈、5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，制得化合物I-357:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(d,J＝2.5Hz,1H),8.65(s,1H),8.63(s,1H),7.89(d,J＝2.7Hz,1H),7.67(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.55(dd,J＝4.7,2.3Hz,2H),7.37(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),7.24(d,J＝9.2Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.37(t,J＝5.9Hz,2H),3.46(t,J＝5.9Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H14ClF3N4O2S[M+H]+455.0478,found 455.0553.
实施例358
1-(3-氟-5-(((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-358)

中间体B-70的合成
将5-羟基吲哚(266mg,2mmol)置于烘箱干燥的史莱克管中，氩气置换反应体系内的空气三次，使用注射器加入二氯甲烷(20mL)，冰浴下搅拌15分钟；加入2-甲氧基乙醇(304mg,4mmol)和三正丁基膦(768mg,3.8mmol)，搅拌5分钟；0℃下缓慢滴加ADDP(1g,4mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，缓慢升至室温搅拌4小时。反应结束后，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得中间体B-70(浅绿色油体液体，273mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(s,1H),7.32-7.26(m,1H),7.19(t,J＝2.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),6.93(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.49(ddd,J＝3.1,2.0,0.9Hz,1H),4.25-4.16(m,2H),3.84-3.77(m,2H),3.50(s,3H).
中间体B-71的合成
将氯亚甲基二甲基氯化铵(237mg,1.86mmol)混悬于乙腈(5mL),0℃下缓慢滴加中间体B-70(273mg,1.43mmol)的乙腈溶液(5mL)缓慢升至室温搅拌30分钟；待TLC分析显示所有原料反应完，缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)继续搅拌1小时。反应结束后，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得中间体B-71粗品(256mg,浅绿色固体)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),9.90(s,1H),8.22(s,1H),7.59(d,J＝2.5Hz,1H),7.45-7.36(m,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),4.15-4.02(m,2H),3.74-3.65(m,2H),3.33(s,3H).
中间体B-72的合成
将中间体B-71(150mg,0.68mmol)溶解于叔丁醇/四氢呋喃/水的混合溶剂(5ml,v/v＝1:1:1),0℃下依序加入磷酸二氢钠(657mg,4.8mmol)、2-甲基-2-丁烯(1.1mL,10.2mmol)和亚氯酸钠(306mg,3.4mmol)，室温搅拌30小时。反应结束后，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，得中间体B-72(浅棕色固体，110mg)。
中间体B-73的合成
参照实施例1的方法，将中间体D-2替换成中间体B-72，制得中间体B-73。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.12(d,J＝3.2Hz,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8,0.5Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),4.16-4.04(m,2H),3.74-3.65(m,2H),3.33(s,3H).
化合物I-358的合成
参照实施例179的方法，5-氟吲哚替换成中间体B-73，制得化合物I-358:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(d,J＝2.6Hz,1H),8.88(s,1H),8.46(s,1H),7.44(dt,J＝ 13.7,2.3Hz,2H),7.24(d,J＝8.9Hz,2H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(dt,J＝9.4,1.9Hz,1H),6.77(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.12-4.06(m,2H),3.72-3.66(m,2H),3.33(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C20H19F4N3O3S[M+H]+458.1083,found 458.1165.
实施例359
N-(2-(4-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲基)-2-氟-6-(三氟甲基硫代甲基)苯氧基)乙基乙酰胺(化合物I-359)
参照实施例314的方法，将甲磺酰氯替换成乙酰氯，制得化合物I-359:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(d,J＝2.6Hz,1H),8.75(s,1H),8.46(s,1H),8.13(t,J＝5.6Hz,1H),7.56-7.49(m,2H),7.35(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),6.95(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),4.27(s,2H),4.01(t,J＝5.5Hz,2H),3.40(q,J＝5.6Hz,2H),1.85(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C21H19F5N4O3S[M+H]+503.1098,found 503.1179.
实施例360
1-(5-((1,1-二氧化硫代吗啉基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(3-((三氟甲基)硫代)丙基)苯基)脲(化合物I-360)
中间体B-74的合成
将吲哚-6-甲醛(290mg,2mmol)溶解于乙腈(20mL)，依序加入硫代吗啉二氧化物(405mg,3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(888mg,4mmol)，70℃搅拌2小时。反应结束后，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，得中间体B-74(浅棕色固体,376mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.47(d,J＝1.5Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.06(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.39(t,J＝2.8Hz,1H),3.71(s,2H),3.09(t,J＝5.2Hz,4H),2.90-2.83(m,4H).
中间体B-75的合成
参照实施例1的方法，将5-氯吲哚替换成中间体B-74，制得中间体B-75。
中间体B-76的合成
参照实施例1的方法，将中间体D-1替换成中间体B-75，制得中间体B-76。
中间体B-77的合成
参照实施例1的方法，将中间体D-2替换成中间体B-76，制得中间体B-77。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),8.02-7.98(m,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.25(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.14-3.07(m,4H),2.89(dd,J＝7.3,3.5Hz,4H).
化合物I-360的合成
参照实施例61的方法，5-氯吲哚替换成中间体B-77，制得化合物I-360:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(s,1H),8.45(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.42-7.37(m,2H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.15-7.10(m,2H),7.08(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),3.73(s,2H),3.10(t,J＝5.2Hz,4H),2.99(t,J＝7.4Hz,2H),2.89(dd,J＝7.2,3.5Hz,4H),2.64(t,J＝7.5Hz,2H),1.99-1.87(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C24H27F3N4O3S2[M+H]+541.1477,found 541.1556.
实施例361
1-(5-((1,1-二氧化硫代吗啉基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲(化合物I-361)
参照实施例175的方法，5-氟吲哚替换成中间体B-77，制得化合物I-361:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.62(s,1H),8.47(s,1H),7.55(dd,J＝13.9,2.4Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.16-7.05(m,3H),4.26(t,J＝6.0Hz,2H),3.73(s,2H),3.41(t,J＝6.1Hz,2H),3.12-3.06(m,4H),2.89(dd,J＝7.5,3.5Hz,4H).HRMS(ESI)calcd.for C23H24F4N4O4S2[M+H]+561.1175,found 561.1262.
实施例362
1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(3-氟-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲(化合物I-362)
参照实施例175的方法，5-氟吲哚替换成5-氯-7-氮杂吲哚，制得化合物I-362:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(d,J＝2.6Hz,1H),8.74(s,2H),8.21(d,J＝2.3Hz,1H),8.03(d,J＝2.3Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),7.16-7.06(m,2H),4.26(t,J＝6.0Hz,2H),3.41(t,J＝6.0Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H13ClF4N4O2S[M+H]+449.0384,found 449.0469.
实施例363
1-(5-((1,1-二氧化硫代吗啉基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)苯基)脲(化合物I-363)
参照实施例116的方法，5-氯吲哚替换成中间体B-77，制得化合物I-363:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(d,J＝2.5Hz,1H),8.78(s,1H),8.54(s,1H),7.53(dd,J＝12.9,2.1Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(t,J＝8.5Hz,1H),7.08(dd,J＝8.3,1.9Hz,2H),3.73(s,2H),3.23(t,J＝7.5Hz,2H),3.13-3.04(m,4H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.89(d,J＝6.6Hz,4H).HRMS(ESI)calcd.for C23H24F4N4O3S2[M+H]+545.1226,found 545.1308.
实施例364
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-(3,5-二氯-4-(2-(2-(三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)-3-脲(化合物I-364)
参照实施例169的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成4-氟-3,5-二氯硝基苯，巯基乙醇替换成乙二醇，制得化合物I-364:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.81(s,6H),8.62(s,1H),7.63(s,2H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(s,1H),4.18(t,J＝6.1Hz,2H),3.43(t,J＝6.1Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H13Cl2F4N3O2S[M+H]+482.0042,found 482.0117.
实施例365
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-(3,5-二氯-4-(2-(2-(三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)-3-脲(化合物I-365)
参照实施例169的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，将34-二氟硝基苯替换成4-氟-3,5-二氯硝基苯，巯基乙醇替换成乙二醇，制得化合物I-365:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.81(s,1H),8.74(s,1H),7.64(s,2H),7.56(m,J＝3.8,2.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(m,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.19(t,J＝6.1Hz,2H),3.43(d,J＝6.1Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H13Cl3F3N3O2S[M+H]+497.9746,found 497.9819.
实施例366
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-(3,5-二氯-4-(2-(2-(三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)-3-脲(化合物I-366)
参照实施例169的方法，将5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，将3,4-二氟硝基苯替换成4-氟-3,5-二氯硝基苯，巯基乙醇替换成乙二醇，制得化合物I-366:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.81(s,1H),8.65(s,1H),7.63(s,2H),7.55-7.50(m,1H),7.44(dd,J＝11.0,8.1Hz,1H),7.36(dd,J＝11.1,6.9Hz,1H),4.19(t,J＝6.0Hz,2H),3.44(t,J＝6.0Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H12Cl2F5N3O2S[M+H]+499.9947,found 500.0029.
实施例367
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-((3-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-3-脲(化合物I-367)
参照实施345的方法，将二乙二醇单甲醚替换成乙二醇单甲醚，制得化合物I-367:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.72(s,1H),8.44(s,1H),7.70(d,J＝2.6Hz,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(d,J＝2.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.21(dd,J＝9.8,2.4Hz,1H),6.94(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.34(s,2H),4.08(dd,J＝5.2,3.5Hz,2H),3.63(dd,J＝5.2,3.5Hz,2H),3.33(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C20H18ClF4N3O3S[M+H]+492.0694,found 492.0768.
实施例368
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-((3-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-3-脲(化合物I-368)
参照实施345的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，将二乙二醇单甲醚替换成乙二醇单甲醚，制得化合物I-368:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.71(s,1H),8.56(s,1H),7.70(s,1H),7.55(s,2H),7.45-7.33(m,2H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),4.34(s,2H),4.08(s,2H),3.64(s,3H),3.34(d,J＝2.0Hz,4H).HRMS(ESI)calcd.for C20H18Cl2F3N3O3S[M+H]+508.0398,found 508.0471.
实施例369
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-((3-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)-3-脲(化合物I-369)
参照实施345的方法，将5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，将二乙二醇单甲醚替换成乙二醇单甲醚，制得化合物I-369:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.74(s,1H),8.51(s,1H),7.70(d,J＝2.6Hz,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.46-7.33(m,3H),4.34(s,2H),4.12-4.05(m,2H),3.68-3.60(m,2H),3.34(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C20H17ClF5N3O3S[M+H]+510.0599,found 510.0675.
实施例370
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-(三氟甲基)-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲(化合物I-370)
参照实施例169的方法，将3,4-二氟硝基苯替换成2-氟-5-硝基三氟甲苯，巯基乙醇替换成乙二醇，制得化合物I-370:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.68(s,1H),8.46(s,1H),7.91(d,J＝2.6Hz,1H),7.66-7.51(m,3H),7.34(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.24(d,J＝9.5Hz,3H),6.95(td,J＝9.3,2.6Hz,1H),4.33(t,J＝5.9Hz,3H),3.42(t,J＝5.9Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C19H14F7N3O2S[M+H]+482.0695,found 482.0768.
实施例371
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-(三氟甲基)-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲(化合物I-371)
参照实施例169的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚，将3,4-二氟硝基苯替换成2-氟-5-硝基三氟甲苯，巯基乙醇替换成乙二醇，制得化合物I-371:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.66(s,1H),8.56(s,1H),7.91(d,J＝2.6Hz,1H),7.64-7.52(m,3H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝9.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.33(t,J＝5.8Hz,2H),3.42(t,J＝5.9Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H14ClF6N3O2S[M+H]+498.0399,found 498.0473.
实施例372
1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-(三氟甲基)-4-(2-((三氟甲基)硫代)乙氧基)苯基)脲(化合物I-372)
参照实施例169的方法，将5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚，将3,4-二氟硝基苯替换成2-氟-5-硝基三氟甲苯，巯基乙醇替换成乙二醇，制得化合物I-372:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.68(s,1H),8.51(s,1H),7.90(d,J＝2.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.9,2.5Hz,2H),7.53(d,J＝2.4Hz,2H),7.44(dd,J＝11.2,8.0Hz,2H),7.36(dd,J＝11.3,6.9Hz,1H),7.24(d,J＝9.1Hz,1H),4.33(t,J＝5.9Hz,3H),3.42(t,J＝5.9Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C19H13F8N3O2S[M+H]+500.0601,found 500.0677.
实施例373
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-3-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲
参照实施例345的方法，将3-氯-2-氟苯甲酸替换成2-氟苯甲酸，制得化合物I-373:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(d,J＝2.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.30(s,1H),7.52(s,1H),7.47(s,1H),7.34(s,2H),7.20(s,1H),6.98(s,1H),6.93(s,1H),4.18(s,2H),4.09(s,2H),3.73(s,2H),3.58(s,2H),3.44(s,2H),3.24(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C22H23F4N3O4S[M+H]+502.1345,found 502.1418.
实施例374
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-3-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲
参照实施例345的方法，将5-氟吲哚替换成5-氯吲哚,3-氯-2-氟苯甲酸替换成2-氟苯甲酸，制得化合物I-374:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(d,J＝2.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.38(s,1H),7.52(s,2H),7.48(s,1H),7.36(s,2H),7.09(s,1H),6.99(s,1H),4.19(s,2H),4.10(s,2H),3.73(s,2H),3.59(s,2H),3.46(s,2H),3.25(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C22H23ClF3N3O4S[M+H]+518.1050,found 518.1126.
实施例375
1-(5,6-二-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-3-((三氟甲基)硫代)甲基)苯基)脲
参照实施例345的方法，将5-氟吲哚替换成5,6-二氟吲哚,3-氯-2-氟苯甲酸替换成2-氟苯甲酸，制得化合物I-375:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(d,J＝2.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.37(s,1H),7.52(s,1H),7.48(s,1H),7.39(s,3H),7.00(s,1H),4.20(s,2H),4.12(s,2H),3.76(s,2H),3.62(s,2H),3.48(s,2H),3.26(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C22H22F5N3O4S[M+H]+520.1251,found 520.1332.
实施例376
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-((1-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)脲
参照实施例I-325的方法，将1-Boc-3-羟基吡咯烷替换成1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-376:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.54(s,1H),8.40(s,1H),7.52(t,J＝6.9Hz,2H),7.32(dt,J＝7.9,3.3Hz,1H),7.19(d,J＝9.9Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,1H),6.90(dt,J＝17.9,9.1Hz,2H),4.76(t,J＝5.8Hz,1H),3.74(t,J＝7.0Hz,2H),3.12-2.96(m,4H),2.76(t,J＝6.7Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C21H19F5N4O2S[M+H]+487.1149,found 487.1223.
实施例377
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-((1-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)脲
参照实施例I-325的方法，将1-Boc-3-羟基吡咯烷替换成1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷，制得化合物I-377:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.53(d,J＝5.5Hz,2H),7.55-7.46(m,3H),7.38-7.29(m,1H),7.11-6.98(m,2H),6.86(t,J＝9.0Hz,1H),4.84-4.70(m,1H),3.73(t,J＝7.0Hz,2H),3.11-3.03(m,4H),2.75(t,J＝6.8Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C21H19ClF4N4O2S[M+H]+503.0853,found 503.0932.
实施例378
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(6-((1-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-3-基)脲(化合物I-378)
参照实施例327的方法，将N-Boc-4-羟基哌啶替换成1-Boc-3-羟基吡咯烷，制得中间体D-129。再参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-129，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-378:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.51-8.42(m,2H),8.19(d,J＝2.7Hz,1H),7.85(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.24(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),5.34-5.25(m,1H),3.16(t,J＝6.8Hz,2H),2.97-2.87(m,1H),2.82-2.64(m,4H),2.49(s,1H),2.31-2.18(m,1H),1.86-1.75(m,1H).HRMS(ESI)calcd.for C21H21F4N5O2S[M+H]+484.1425,found 484.1415.
实施例379
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(6-((1-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-3-基)脲(化合物I-379)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-129，制得化合物I-379:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.58(s,1H),8.42(s,1H),8.19(d,J＝2.7Hz,1H),7.85(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.54(dd,J＝7.3,2.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),5.35-5.25(m,1H),3.16(t,J＝6.8Hz,2H),2.97-2.87(m,1H),2.82-2.62(m,4H),2.49-2.42(m,1H),2.31-2.18(m,1H),1.87-1.74(m,1H).HRMS(ESI)calcd.for C21H21ClF3N5O2S[M+H]+500.1129,found 500.1120.
实施例380
1-(3,5-二氟-4-(1-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-380)
参照实施例329的方法，将1-溴-2-氟-4-硝基苯替换成3,5-二氟-4-溴硝基苯制得中间体D-130，再参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-130，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-380:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.94(d,J＝2.7Hz,1H),8.95(s,1H),8.66(s,1H),7.57(d,J＝2.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.28-7.18(m,3H),6.95(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),5.76(s,1H),3.24(t,J＝6.7Hz,2H),3.18-3.10(m,2H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H),2.67(t,J＝5.5Hz,2H),2.31(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H20F6N4OS[M+H]+515.1262,found 515.1340.
实施例381
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3,5-二氟-4-(1-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)脲(化合物I-381)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-130，制得化合物I-381:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.93(s,1H),8.75(s,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝10.3Hz,2H),7.10(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),5.76(s,1H),3.25(t,J＝6.8Hz,2H),3.14(d,J＝3.0Hz,2H),2.76(t,J＝6.9Hz,2H),2.67(t,J＝5.5Hz,2H),2.31(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H20ClF5N4OS[M+H]+531.0967,found 531.1047.
实施例382
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(1-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)吡咯烷-3-基)苯基)脲(化合物I-382)
参照实施例331的方法，将1-N-叔丁氧羰基哌啶-4-硼酸频哪醇酯替换成1-N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-硼酸频哪醇酯制得中间体D-131，再参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-131，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-382:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.69(s,1H),8.47(s,1H),7.54(s,1H),7.45(d,J＝13.3Hz,1H),7.35-7.17(m,3H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(t,J＝9.3Hz,1H),3.49-3.37(m,1H),3.17(t,J＝6.6Hz,2H),2.95-2.84(m,1H),2.84-2.73(m,2H),2.73-2.65(m,2H),2.51(s,1H),2.24-2.10(m,1H),1.80-1.65(m,1H).HRMS(ESI)calcd.for C22H21F5N4OS[M+H]+485.1356,found 485.1437.
实施例383
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(1-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)吡咯烷-3-基)苯基)脲(化合物I-383)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-131，制得化合物I-383:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(d,J＝2.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.58(s,1H),7.58-7.53(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.29(t,J＝8.6Hz,1H), 7.13-7.06(m,2H),3.50-3.41(m,1H),3.19(t,J＝6.7Hz,2H),2.92(t,J＝8.4Hz,1H),2.86-2.76(m,2H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.25-2.15(m,1H),1.80-1.71(m,1H).HRMS(ESI)calcd.for C22H21ClF4N4OS[M+H]+501.1061,found 501.1139.
实施例384
1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(1-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)哌啶-3-基)苯基)脲(化合物I-384)
参照实施例331的方法，将1-N-叔丁氧羰基哌啶-4-硼酸频哪醇酯替换成1-叔丁氧羰基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-硼酸频哪醇酯制得中间体D-132，再参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-132，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-384:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(d,J＝2.6Hz,1H),8.72(s,1H),8.50(s,1H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.47(dd,J＝13.3,2.1Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),7.10(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.95(td,J＝9.1,2.6Hz,1H),3.20(t,J＝6.8Hz,2H),2.98-2.83(m,3H),2.71-2.62(m,2H),2.13-1.98(m,2H),1.74(t,J＝14.0Hz,2H),1.60-1.44(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H23F5N4OS[M+H]+499.1513,found 499.1602.
实施例385
1-(3,5-二氟-4-(1-(2-((三氟甲基)硫代)乙基)哌啶-4-基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲(化合物I-385)
参照实施例331的方法，将4-溴-3-氟苯胺替换成4-溴-3,5-二氟苯胺制得中间体D-133，再参照实施例1的方法，将4-三氟甲硫基苯胺替换成中间体D-133，5-氯吲哚替换成5-氟吲哚，制得化合物I-385:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.85(s,1H),8.58(s,1H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.25-7.14(m,3H),6.94(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),3.20(t,J＝6.7Hz,2H),3.03-2.91(m,2H),2.87-2.75(m,1H),2.72-2.59(m,2H),2.11-1.86(m,4H),1.70-1.56(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C23H22F6N4OS[M+H]+517.1419,found 517.1490.
实施例386
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)脲(化合物I-386)
中间体B-78的合成
室温下将3,4-二氟硝基苯(239mg,1.5mmol)溶解于四氢呋喃(7.5mL)，冰浴，加入4,4,4-三氟丁醇(0.242mL,2.25mmol)并充分搅拌；分数次缓慢加入氢化钠(120mg,3mmol)，保持温度搅拌30分钟。反应结束后冷却，加入乙酸乙酯(10mL)稀释反应液，加入饱和食盐水(3 x 5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体B-79的合成
参照实施例61的方法，将中间体B-31替换成中间体B-78，制得中间体B-79。(淡黄色固体,315mg)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.81(t,J＝8.9Hz,1H),6.48(dd,J＝12.6,2.7Hz,1H),6.39(ddd,J＝8.6,2.7,1.3Hz,1H),4.01(t,J＝6.0Hz,2H),2.46-2.24(m,2H),2.10-1.97(m,2H).
化合物I-386的合成
参照实施例1的方法，将对三氟甲硫基苯胺替换成中间体B-79，制得化合物I-386:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(d,J＝2.6Hz,1H),8.53(s,1H),8.51(s,1H),7.56-7.50(m,3H),7.37(dd,J＝8.6,0.5Hz,1H),7.14-7.05(m,3H),4.07(t,J＝6.2Hz,2H),2.50-2.35(m,2H),1.99-1.88(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H16ClF4N3O2[M+H]+430.0867,found 430.0941.
实施例387
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)苯基)脲(化合物I-387)
中间体B-80的合成
参照实施例169的方法，将巯基乙醇替换成乙二醇，制得中间体B-80。
中间体B-81的合成
将中间体B-80(402mg,2mmol)、氟化钾(383mg,6.6mmol)、Selectfluor(1.06g,3mmol)和三氟甲磺酸银(1.54g,6mmol)置于烘箱干燥的史莱克管中，氩气保护，通过注射器依序加入乙酸乙酯(10mL)、TMSCF3(0.886mL,6mmol)和2-氟吡啶(0.516ml,6mmol)，避光搅拌12小时。反应结束后，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，浓缩。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得中间体B-81(淡黄色液体,158mg)。
中间体B-82的合成
参照实施例61的方法，将中间体B-31替换成中间体B-81，制得中间体B-82。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.84(t,J＝8.9Hz,1H),6.45(dd,J＝12.6,2.7Hz,1H),6.36(ddd,J＝8.6,2.7,1.3Hz,1H),4.26-4.21(m,2H),4.18(dd,J＝6.0,3.5Hz,2H).
化合物I-387的合成
参照实施例1的方法，将对三氟甲硫基苯胺替换成中间体B-82，制得化合物I-387:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(d,J＝2.5Hz,1H),8.55(s,1H),8.52(s,1H),7.58-7.51(m,3H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.15-7.04(m,3H),4.43-4.36(m,2H),4.30-4.24(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14ClF4N3O3[M+H]+432.0660,found 432.0727.
实施例388
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(2-(三氟甲氧基)乙基)苯基)脲(化合物I-388)
中间体B-83的合成
参照实施例40的方法，将4-三氟甲硫基苯乙酸替换成2-氟-4-硝基苯乙酸，制得中间体B-83。
化合物I-388的合成
参照实施例387的方法，将中间体B-80替换成中间体B-83，制得化合物I-388:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(d,J＝2.6Hz,1H),8.72(s,1H),8.60(s,1H),7.58-7.48(m,3H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(t,J＝8.6Hz,1H),7.10(dt,J＝8.8,1.8Hz,2H),4.25(t,J＝6.6Hz,2H),2.96(t,J＝6.6Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H14ClF4N3O2[M+H]+416.0711,found 416.0787.
实施例389
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(3-氟-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)脲(化合物I-389)
中间体B-84的合成
通过注射器往一个已经氩气保护的干燥史莱克管加入1-碘-3,3,3-三氟丙烷(560mg,2.5mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，冰浴，缓慢的滴加异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(1M，3mL)，保持温度搅拌1小时；缓慢滴加2-氟-4-溴苯甲醛(406mg,2mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)，反应体系升至室温并再搅拌1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(10mL)稀释反应液，加入饱和食盐水(3 x 5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得中间体B-84(淡黄色液体,514mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41-7.33(m,1H),7.32(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.23(dd,J＝9.8,1.8Hz,1H),5.05(q,J＝5.6Hz,1H),2.34-2.11(m,2H),1.98(ddd,J＝9.7,7.8,6.4Hz,2H).
中间体B-85的合成
将中间体B-84(374mg,1.25mmol)和氧化亚铜(36mg,20％mol)置于耐压封管中，加入氨水(1mL)和N-甲基吡咯烷酮(NMP,1mL)，将耐压封管密封好并置于预先准备的80℃油浴中，搅拌10小时。反应结束后，空气冷却耐压封管至室温，加入水(20mL)，反应液乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到的残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得到中间体B-85(淡黄色液体，0.116g)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.18(t,J＝8.3Hz,1H),6.46(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.35(dd,J＝12.2,2.3Hz,1H),4.93(dd,J＝7.7,5.3Hz,1H),2.34-2.09(m,2H),2.03-1.85(m,2H).
中间体B-86的合成
室温下将B-85(250mg,1.05mmol)溶于三氟乙酸(2mL),加入三乙基硅烷(0.67mL,4.2mmol)，室温搅拌5小时。反应结束后，缓慢滴加1M氢氧化钠水溶液直至水相的pH值约等于8，乙酸乙酯(3 x 15mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化，制得中间体B-86(淡黄色液体,188mg).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.91(t,J＝8.3Hz,1H),6.43-6.33(m,2H),2.59(t,J＝7.5Hz,2H),2.14-2.05(m,2H),1.88-1.76(m,2H).
化合物I-389的合成
参照实施例1的方法，将对三氟甲硫基苯胺替换成中间体B-86，制得化合物I-389:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(d,J＝2.6Hz,1H),8.69(s,1H),8.58(s,1H),7.54(dd,J＝3.6,2.3Hz,2H),7.49(dd,J＝12.9,2.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.19(t,J＝ 8.6Hz,1H),7.09(ddd,J＝8.4,4.6,2.1Hz,2H),2.63(t,J＝7.7Hz,2H),2.35-2.18(m,2H),1.74(p,J＝8.0Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C19H16ClF4N3O[M+H]+414.0918,found 414.0986.
实施例390
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(化合物I-390)
参照实施例1的方法，将对三氟甲硫基苯胺替换成对三氟甲基苯胺，制得化合物I-390:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(d,J＝2.5Hz,1H),8.98(s,1H),8.68(s,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(dd,J＝4.4,2.3Hz,2H),7.41-7.36(m,1H),7.11(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C16H11ClF3N3O[M+Na]+376.0440,found 376.0471.
实施例391
1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(化合物I-391)
参照实施例1的方法，将对三氟甲硫基苯胺替换成对三氟甲氧基苯胺，制得化合物I-391:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(d,J＝2.5Hz,1H),8.75(s,1H),8.58(s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.56(d,J＝2.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),7.10(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C16H11ClF3N3O2[M+Na]+392.0390,found 392.0432.
实施例392
化合物对THP1-Dual细胞STING信号通路的抑制活性评价
实验原理：THP1-Dual是商品化的NF-κB及IRF信号通路的双报告基因检测细胞。其中，通过检测分泌的荧光素酶，可以评价IRF信号通路的转录活性。同时，这株细胞表达cGAS和STING蛋白，导入外源双链DNA可以激活cGAS-STING信号通路，从而增强IRF的转录活性。因此，利用转染外源HT-DNA来激活细胞内的cGAS-STING-IRF信号通路，加入化合物干预STING信号通路后，通过检测分泌的荧光素酶来评价化合物对STING的抑制活性。
实验试剂与材料：热灭活血清(Biological Industries)，1640培养基(Biological Industries)，青霉素-链霉素双抗(Biological Industries)，THP1-DualTMCells(InvivoGen)，HT-DNA(Sigma Aldrich，配制为2.5mg/mL的储存液)，Opti-MEM(Gibco)，Lipo6000(碧云天)，QUANTI-LucTM(InvivoGen)。
实验方法：(1)细胞种板：将生长状态良好的THP1-Dual细胞离心、重悬并计数。取部分细胞与预先配制好的HT-DNA工作液(例如：将含有1μg的HT-DNA储存液与2μL的Lipo6000混合于0.5mL的Opti-MEM中，室温静置10min即可使用)混合，配制成HT-DNA浓度为0.5μg/mL，细胞浓度为80万个/mL的培养基溶液，取100μL加入到96孔板中，为实验孔；并向对照孔中加入不含HT-DNA的相应细胞溶液。(2)细胞给药：将待测化合物配制成10mM的储存液，并用培养基梯度稀释成20、4、0.8、 0.16、0.008、0.0064、0.00128μM的药液，并向实验孔中依次加入100μL药液，对照孔和模型孔加入100μL培养基。放入培养箱中培养16～18h后检测。(3)检测：将QUANTI-LucTM粉末按说明书用纯化水配制成检测液，分装后放于4℃保存。向白色不透光的384孔板中加入10μL的检测液。将96孔板取出，并用96孔板离心机1000rpm离心1min后，依次吸取4μL的上清液，加入到加有检测液的96孔板中，利用酶标仪检测化学发光。(4)数据处理：固定浓度下化合物的抑制率按以下公式计算：某浓度下化合物的抑制率＝1-(某浓度下化合物孔的化学发光值-对照孔的化学发光值)/(模型孔的化学发光值-对照孔的化学发光值)×100％；再根据化合物各个浓度下的抑制率拟合出曲线，计算出化合物的半数抑制率(IC50值)。
实验结果：化合物对THP-1Dual细胞STING信号通路的抑制活性结果如表2和表3所示。
表2.化合物(0.1μM)对THP-1 Dual细胞STING信号通路的抑制活性



















表3.化合物对THP-1 Dual细胞STING信号通路的抑制活性(IC50值)















表2的实验结果表明，本发明化合物可显著抑制由双链DNA诱导的THP1-Dual细胞STING信号通路的激活，且大部分化合物(如化合物I-2、I-6、I-28、I-42、I-55、I-56、I-58、I-118、I-215、I-224、I-229、I-230、I-237、I-238、I-239、I-240、I-241、I-242、I-244、I-250、I-255、I-256、I-257、I-259、I-261、I-264、I-266、I-271、I-273、I-274、I-285、I-287、I-294、I-299、I-300、I-306、I-307、308、309、310、311、312、318、326、328、330、334、337、339、356、365、367、368、370和371等)在0.1μM浓度下的抑制率显著优于阳性对照化合物H-151。表3的实验结果表明，本发明化合物(如化合物I-1、I-3、I-4、I-13～I-17、I-19～I-41、I-46、I-48～I-50、I-53、I-54、I-60～I-66、I-68、I-71、I-72、I-74～I-79、I-83～I-85、I-92～I-97、I-102～-I-108、I-111～I-117、I-122～I-126、I-129～I-131、I-136、I-137、I-141、I-144、I-145、I-150、I-151、I-160、I-168～I-170、I-172、I-175～I-181、I-187～I-190、I-196、I-206、I-207、I-209、I-212、I-219、I-220、I-222、I-223、I-231、I-232、I-234、I-235、I-251、I-290、I-298、I-301、I-325、I-327、I-329、I-331、I-332、I-336、I-348、I-350、I-351、I-357、I-364、I-374、I-377、I-379、I-382和I-384等)的STING抑制活性IC50值也显著优于阳性对照化合物H-151。本发明的其他化合物也都显示了显著的STING抑制活性。这表明本发明式I所示的化合物是强效的STING抑制剂，可用于制备预防或治疗STING介导的疾病的药物。
实施例393
STING抑制剂化合物对人肝微粒体的代谢稳定性研究
人肝微粒体代谢稳定性评价是药物研发中临床前评价候选化合物药代动力学性质的重要手段，该实验参照文献方法(Pharmacol Rep.2006,58,453-472)进行。
实验温孵体系(体积为250μL，n＝3)包括肝微粒体、受试物工作溶液和磷酸盐缓冲液。将温孵体系于37℃共孵育一个小时，加入NADPH溶液后计时开始，每个时间点以加入终止液终止反应，取样间点为0，5，15，30，45min，共5个点。对照药采用Diclofenac。阴性对照不加NADPH，取样时间点为0，60min。用LC-MS/MS进行分析，通过受试物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率的绝对值k，按以下公式进行计算：T1/2(半衰期)＝ln2/k＝0.693/k。实验结果如表4所示。
表4、化合物对人肝微粒体的代谢稳定性

实验结果(表4)表明，H-151被人肝微粒体快速代谢，其半衰期T1/2只有8.81min，表明其代谢稳定性较差。而本发明化合物的人肝微粒体代谢稳定性有非常显著的提升。本发明的其他一些化合物也具有很好的人肝微粒体代谢稳定性。
实施例394
化合物I-1和I-176对咪喹莫特乳膏所致小鼠银屑病模型的影响
为验证本发明化合物对自身免疫性疾病的作用，采用咪喹莫特乳膏所致小鼠银屑病模型验证化合物的药效。
实验动物：Balb/c雌性小鼠，8周龄，购自浙江维通利华实验动物有限公司。
受试药物配置：将7.2g PEG400加热至55～60℃，加入200mg受试药搅拌，并使用超声波清洗器超声溶解，期间反复颠倒混匀数次，溶解后将2.8g PEG3350加热至55～60℃溶解后与混合有受试药的PEG400混匀，分装成1g/管，配制成2％的受试药软膏，小鼠背部涂抹0.2g/只。同时配制不含化合物的对照软膏。
造模给药：将小鼠随机分为空白组、模型组、I-1组(涂抹2％的I-1软膏)和I-176组(涂抹2％的I-176软膏)，每组5只。小鼠背部脱毛，露出2cm×3cm的皮肤区域。脱毛后适应2天。5％咪喹莫特(Imiquimod,IMQ)乳膏50mg/只涂抹后背，每天一次，造模7天。同时给予给药组相应受试药软膏，对照组以及模型组动物给予对照软膏，0.2g/只，每天1次，共给药7天。每天称重，拍摄后背照片并进行PASI(银屑病皮损面积和严重程度指数)打分。
实验结果(图1)表明，涂抹咪喹莫特乳膏后，小鼠背部显著出现红斑、增厚和鳞屑等银屑病样病理表型，而涂抹化合物I-1和I-176软膏后，可以显著改善这些病理特征。同时，根据PASI打分(图2)也可以看出，化合物I-1和I-116可以显著减少模型小鼠后背银屑病样的炎症损伤、皮肤增厚和鳞屑生成。说明这些化合物具有显著的免疫调节功效，可用于银屑病的治疗，进一步提示其可用于预防和治疗感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病、器官纤维化疾病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病、中枢神经系统疾病、癌症或癌前期综合征等疾病。本发明的其他化合物也具有类似的疗效。
实施例395
化合物I-116、I-388和I-389对咪喹莫特乳膏所致小鼠银屑病模型的影响
参考实施例394，考察了I-116、I-388和I-389乳膏对银屑病模型小鼠的治疗作用。实验结果(图3和图4)表明，化合物I-116、I-388和I-389均可显著改善模型小鼠后背银屑病样的炎症损伤、皮肤增厚和鳞屑生成。更重要的是，化合物I-116的治疗效果显著优于化合物I-388和I-389，结合化合物I-116、I-388和I-389的结构类型考虑，本实验结果说明本发明特定结构中含有三氟甲硫基团的化合物具有更加优异的体内疗效。本发明的其他化合物也具有类似的疗效。
实施例396
片剂
将实施例1中制得的化合物I-1(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。
软膏
将7.2g PEG400加热至55～60℃，加入200mg化合物I-1搅拌，并使用超声波清洗器超声溶解，期间反复颠倒混匀数次，溶解后将2.8g PEG3350加热至55～60℃溶解后与混合有I-1的PEG400混匀，配制成2％的I-1软膏。
此外，可以根据药典2015版常规制剂法，将实施例1～385制得的化合物赋予不同的药物辅料制成胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂等。

Claims (10)

  1. 如下式I所示的脲类化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，R1和R2各自独立地选自：H、卤素、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的C1-6烷基、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的C3-8环烷基、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的苯基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C1-4烷氧基、-S(O)1-2(C1-4烷基)、-OH、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH、任选地被1～2个独立选择的Rb取代的-(C0-3烷基)-C3-6环烷基、-(C0-3烷基)-5～10元杂芳基或-(C0-3烷基)-5～10元杂环基，其中，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基的1～3个环原子各自独立地选自：N、NH、NRc、O或S，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基任选地被1～4个独立选择的Rb取代；
    X选自：CH或N；
    Y、Z和P各自独立地选自：CH、CR3或N；
    R3选自：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-S(O)1-2(C1-4烷基)或CN；
    R4选自：H、卤素、任选地被1～2个独立选择的Rd取代的C2-3烷氧基；
    Q选自：O、炔基、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、S、3～12元杂环烷基、C1-4烷氧基、NRe、羰基、乙烯基或一个键，其中，所述3～12元杂环烷基的1～2个环原子各自独立地选自：N或NRc；
    W选自：-(C1-3烷基)-5～10元杂芳基、-(C1-3烷基)-6～10元环芳基、-C1-4烷基、5～12元杂环芳基、6～10元环芳基、-O-6～10元环芳基、-S-6～10元环芳基、3～12元杂环烷基、-3～12元杂环烷基-(C1-4烷基)、-(C2-3烷基)-(NRe)-(C2-3烷基)、-(C2-3烷基)-O-(C2-3烷基)或一个键，其中，所述3～12元杂环烷基的1～2个环原子各自独立地选自：N或NRc，且当Q和W同时都不是一个键时，它们直接相连的两个原子是不同类型的原子；
    Ra和Rb各自独立地选自：H、卤素、CN、OH、羟甲基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH或-S(O)1-2(C1-4烷基)；
    Rc选自：H、C1-6烷基或C1-6环烷基；
    Rd选自：NH2、OH、羧基、羧酸酯基、甲磺酰基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、取代的哌啶-1-基、哌嗪-1-基、取代的哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、三甲基铵基、二乙醇胺基、含氮芳杂环基、磷酰胺基、膦酸基、磷酸酯基或C1-C3烷氧基；
    Re选自：H、C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6环烷甲基或丙烯酰基。
  2. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    R1和R2各自独立地选自：H、卤素、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的C1-6烷基、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的C3-8环烷基、任选地被1～2个 独立选择的Ra取代的苯基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C1-4烷氧基、-CN、-(C0-3烷基)-5～10元杂芳基或-(C0-3烷基)-5～10元杂环基，其中，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基的1～3个环原子各自独立地选自：N、NH、NRc、O或S，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基任选地被1～4个独立选择的Rb取代；
    X选自：CH或N；
    Y、Z和P各自独立地选自：CH、CR3或N；
    R3选自：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或CN；
    R4选自：H或卤素；
    Q选自：O、炔基、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、S、3～12元杂环烷基、C1-4烷氧基、NRe、羰基、乙烯基、或一个键，其中，所述3～12元杂环烷基的1～2个环原子各自独立地选自：N或NRc；
    W选自：-(C1-3烷基)-5～10元杂芳基、-(C1-3烷基)-6～10元环芳基、-C1-4烷基、5～12元杂环芳基、6～10元环芳基、-O-6～10元环芳基、-S-6～10元环芳基、3～12元杂环烷基、-3～12元杂环烷基-(C1-4烷基)、-(C2-3烷基)-(NRe)-(C2-3烷基)、-(C2-3烷基)-O-(C2-3烷基)或一个键，其中，所述3～12元杂环烷基的1～2个环原子各自独立地选自：N或NRc，且当Q和W同时都不是一个键时，它们直接相连的两个原子是不同类型的原子；
    Ra和Rb各自独立地选自：H、卤素、CN、OH、羟甲基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH或-S(O)1-2(C1-4烷基)；
    Rc选自：H、C1-6烷基或C1-6环烷基；
    Re选自：H、C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6环烷甲基或丙烯酰基。
  3. 根据权利要求1-2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐优选选自如下任意一种：






































  4. 一种权利要求1-3任一所述化合物或其药学上可接受的盐在制备STING抑制剂中的用途。
  5. 一种权利要求1-3任一所述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗STING介导的疾病的药物中的用途。
  6. 根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述STING介导的疾病包括感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病、器官纤维化疾病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病、中枢神经系统疾病、癌症或癌前期综合征。
  7. 一种权利要求1-3任一所述化合物或其药学上可接受的盐在制备免疫佐剂药物中的用途。
  8. 根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐可单独使用或可与其他治疗剂组合使用，作为免疫调节剂。
  9. 一种预防或治疗STING介导的疾病的药物组合物，其包含如权利要求 1-3任一所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体。
  10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116023321B (zh) * 2022-12-30 2024-11-29 中国药科大学 Sting抑制剂前药及其医药用途

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019201939A1 (en) * 2018-04-16 2019-10-24 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Sting inhibitors
WO2020252240A1 (en) * 2019-06-14 2020-12-17 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2021067801A1 (en) * 2019-10-03 2021-04-08 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2022150560A1 (en) * 2021-01-08 2022-07-14 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
CN115279770A (zh) * 2019-12-31 2022-11-01 艾福姆德尤股份有限公司 用于治疗与sting活性有关的疾病的化合物和组合物
CN115348957A (zh) * 2019-12-31 2022-11-15 艾福姆德尤股份有限公司 用于治疗与sting活性有关的疾病的化合物和组合物
CN116023321A (zh) * 2022-12-30 2023-04-28 中国药科大学 Sting抑制剂前药及其医药用途

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019201939A1 (en) * 2018-04-16 2019-10-24 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Sting inhibitors
WO2020252240A1 (en) * 2019-06-14 2020-12-17 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2021067801A1 (en) * 2019-10-03 2021-04-08 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
CN115279770A (zh) * 2019-12-31 2022-11-01 艾福姆德尤股份有限公司 用于治疗与sting活性有关的疾病的化合物和组合物
CN115348957A (zh) * 2019-12-31 2022-11-15 艾福姆德尤股份有限公司 用于治疗与sting活性有关的疾病的化合物和组合物
WO2022150560A1 (en) * 2021-01-08 2022-07-14 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
CN116023321A (zh) * 2022-12-30 2023-04-28 中国药科大学 Sting抑制剂前药及其医药用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHANG PO-WEI, WANG JING-YA, WANG WAN-PING, HUANG WEI-CHENG, WU MINE-HSINE, SONG JEN-SHIN, CHEN LIUH-YOW, TUNG CHUN-WEI, CHI YA-HUI: "Analysis of structure–activity relationship of indol-3-yl-N-phenylcarbamic amides as potent STING inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 95, 1 November 2023 (2023-11-01), AMSTERDAM, NL, pages 117502, XP093181249, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2023.117502 *

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