CN109890821A - 氨基-吡咯并嘧啶酮化合物及其使用方法 - Google Patents

氨基-吡咯并嘧啶酮化合物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及调节BTK的活性的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，包含式(I)化合物的药物组合物，以及治疗或预防其中BTK起作用的疾病的方法。

Description

氨基-吡咯并嘧啶酮化合物及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求各自在2016年8月24日提交的U.S.S.N.62/378,868、62/378,871和62,/378,872的优先权和权益，其各自的内容通过引用以其整体并入本文。
申请领域
本申请涉及可用于治疗与BTK激酶相关的疾病或病症(包括免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍)的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，包括突变型BTK的抑制剂。具体地，本申请关于抑制BTK的化合物及其组合物、治疗与BTK相关的疾病或病症的方法以及这些化合物的合成方法。
背景
BTK是酪氨酸激酶的Tec家族的成员并且在调节早期B细胞发育和成熟B细胞激活和存活中起重要作用(Hunter，Cell，1987 50，823-829)。在多种受体(例如生长因子、B细胞抗原、趋化因子和天然免疫受体)的下游发挥功能，BTK引发众多细胞过程，包括细胞增殖、存活、分化、活动性、血管生成、细胞因子产生和抗原呈递。
BTK缺陷小鼠模型已显示BTK在变应性病症和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病中起的作用。例如，系统性红斑狼疮(SLE)的标准鼠类临床前模型中的BTK缺陷已显示导致疾病进展的显著改善。另外，BTK缺陷小鼠可抵抗发展胶原诱导的关节炎，并且较不易患葡萄球菌诱导的关节炎。归因于BTK在B细胞激活中的作用，BTK抑制剂还可用作B细胞介导的致病活动(例如自身抗体产生)的抑制剂。BTK在破骨细胞、肥大细胞和单核细胞中的表达已显示对于这些细胞的功能是重要的。例如，由激活的单核细胞导致的受损的IgE介导的肥大细胞激活和减少的TNF-α产生已与小鼠和人中的BTK缺陷相关。因此，BTK抑制可用于治疗变应性病症和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病，例如：SLE、类风湿性关节炎、多血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、变应性鼻炎和哮喘(DiPaolo等人，NatureChem.Biol.2011，7(1)：41-50；Liu等人，Jour.Pharmacol.and Exp.Ther.2011，338(1)：154-163)。
此外，BTK在细胞凋亡中的作用展示了BTK活性的抑制用于治疗癌症、B细胞淋巴瘤、白血病和其它恶性血液病的效用。另外，考虑到BTK在破骨细胞功能中的作用，BTK活性的抑制可用于治疗骨病，例如骨质疏松症。
因此，使用小分子抑制剂的BTK的抑制具有潜力成为用于免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍的治疗。因此，仍存在对于有效的BTK的小分子抑制剂的显著需要。
概述
本申请的第一方面涉及式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1、R2、R3、A和q在下文中详细描述。
本申请的另一方面涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
本申请的另一方面涉及治疗BTK介导的病症的方法。所述方法包括向需要治疗与BTK激酶调节相关的疾病或病症的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及治疗BTK介导的病症的方法。所述方法包括向需要治疗与BTK激酶调节相关的疾病或病症的对象施用治疗有效量的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
本申请的另一方面涉及治疗细胞增殖性病症的方法。所述方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及治疗细胞增殖性病症的方法。所述方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
本申请的另一方面涉及治疗癌症的方法。所述方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及治疗癌症的方法。所述方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
本申请的另一方面涉及调节(例如抑制)BTK的方法。所述方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及调节(例如抑制)BTK的方法。所述方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，用于治疗BTK介导的病症、细胞增殖性病症或癌症，或调节(例如抑制)BTK的方法中。将式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以治疗有效量施用至需要其的对象。
本申请的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物，用于治疗BTK介导的病症、细胞增殖性病症或癌症，或调节(例如抑制)BTK的方法中。将所述组合物以治疗有效量施用至需要其的对象。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在制备用于治疗BTK介导的病症、细胞增殖性病症或癌症，或用于调节(例如抑制)BTK的药物中的用途。将式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以治疗有效量施用至需要其的对象。
本申请的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物在制备用于治疗BTK介导的病症、细胞增殖性病症或癌症，或用于调节(例如抑制)BTK的药物中的用途。将所述组合物以治疗有效量施用至需要其的对象。
本申请还提供治疗与BTK激酶的调节相关的疾病或病症(包括但不限于，免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍)的方法，其包括向患有所述疾病或病症的至少一种的对象施用式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请提供BTK的抑制剂，其为疾病例如免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱、神经障碍以及与BTK激酶的调节相关的其它疾病的治疗中的治疗剂。
本申请还提供相对于已知的BTK抑制剂具有改善的效力和安全特性的化合物和组合物。本申请还提供在各种类型的疾病(包括免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍)的治疗中对于BTK激酶具有新颖的作用机制的药剂。最终，本申请提供针对与BTK激酶相关的疾病和病症的治疗具有新颖的药理学策略的医疗界(medical community)。
详细描述
本申请化合物
本申请涉及能够调节布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)活性的化合物和其组合物。本申请的特征在于通过向需要其的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体来治疗、预防或缓解其中BTK起作用的疾病或病症的方法。本申请的方法可通过抑制BTK激酶的活性而用于治疗多种BTK介导的疾病和病症。BTK的抑制提供疾病，包括但不限于，免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍的治疗、预防或缓解。
在本申请的第一方面，描述了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中：
A为(C6-C10)芳基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4取代；
R1为(C3-C7)环烷基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-至9-元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个R5取代；
R2为H或(C1-C4)烷基；或
当q为0时，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子并任选地被一个或多个NR6R7取代的5-或6-元杂环基环；
R3为H或N(R8)2；
各R4独立地为(i)(C1-C4)烷基、(ii)任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷氧基、(iii)(C1-C4)卤代烷基、(iv)(C1-C4)卤代烷氧基、(v)卤素、(vi)NR9S(O)pR10、(vii)O(CH2)nR11、(viii)NH(CH2)nR11、(ix)(CH2)nC(＝O)NHR25、(x)(CH2)nNHC(＝O)R25、(xi)(CH2)nNHC(＝O)NHR25、(xii)C(＝O)R25或(xiii)包含一个或两个4-至6-元环和1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自如下的取代基取代的杂环基：(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基和卤素；
各R5独立地为(i)任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基或苯基取代的(C1-C6)烷基、(ii)任选地被一个或多个C(＝O)(C1-C4)烷基取代的(C2-C4)烯基、(iii)(C(R12)2)rOH、(iv)(C(R12)2)rNR13R14、(v)C(＝O)OH、(vi)C(＝O)O(C1-C4)烷基、(vii)C(＝O)NR13R15、(viii)C(＝O)R16、(ix)S(O)pR16或(x)包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的5-或6-元杂芳基、(xi)或两个R5与它们所连接的碳原子一起形成(＝O)、或(xii)两个R5与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的桥联的3-至6-元杂环基环；
R6为H或(C1-C4)烷基；
R7为H、(C1-C4)烷基或C(＝O)R24；
各R8独立地为(i)H、(ii)(C1-C4)烷基或(iii)包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的5-或6-元杂环基、或(iv)两个R8与它们所连接的氮原子一起形成包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子并任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的5-或6-元杂环基环；
R9为H或(C1-C4)烷基；
R10为(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基；
R11为(C3-C7)环烷基、(C4-C7)环烯基、(C6-C10)芳基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R17取代；
各R12独立地为H或(C1-C6)烷基；
R13为H或(C1-C4)烷基；
R14为(i)H、(ii)(C1-C4)烷基、(iii)(C(R18)2)rC(＝O)NR19R20、(iv)任选地被一个或多个(C1-C4)烷基或卤素取代的(CH2)n(C6-C10)芳基、(v)C(＝O)R21、(vi)C(＝O)O(C1-C4)烷基、(vii)S(O)2(C1-C8)烷基、(viii)S(O)2NH(C1-C8)烷基、(ix)S(O)2N((C1-C8)烷基)2、或(x)任选地被一个或多个R22取代的C(＝O)(C1-C8)烷基；或
R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的4-至6-元杂环基环：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、OH、NH2和(＝O)；
R15为(i)H、(ii)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基、或(iii)任选地被一个或多个选自如下的取代基取代的(C1-C4)烷基：OH、包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基；或
R13和R15与它们所连接的氮原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的4-至6-元杂环基环：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和OH，或形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的5-至8-元双环杂环基环：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和OH；
R16为(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元杂环基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷氧基、O-苯基、卤素、CN、NH2、(C1-C4)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基和OS(O)2(C1-C4)烷基，并且其中所述杂环基任选地被一个或多个R23取代；
各R17独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1-C4)烷基或C(＝O)N((C1-C4)烷基)2；
各R18独立地为H或(C1-C4)烷基；
R19为H或(C1-C4)烷基；
R20为H或任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的(CH2)n(C6-C10)芳基；
R21为(C3-C7)环烷基、包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基、(C6-C10)芳基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、OH和卤素；
各R22独立地为(i)(C1-C4)烷氧基、(ii)OH、(iii)NH2、(iv)(C1-C4)烷基氨基、(v)二-(C1-C4)烷基氨基、或(vi)包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自如下的取代基取代的5-或6-元杂环基：(a)(C1-C4)烷基、(b)(CH2)x(C6-C10)芳基和(c)任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的C(＝O)(C6-C10)芳基；
各R23独立地为(C1-C4)烷基或C(＝O)(C1-C4)烷基，或两个R23与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基环；
R24为任选地被一个或多个选自如下的取代基取代的(C1-C4)烷基：(C1-C4)烷氧基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基；
R25为任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基、(C(R26)2)x(C6-C10)芳基、(C(R26)2)x-杂芳基或(C(R26)2)x-杂环基取代的(C1-C4)烷基，其中所述杂芳基包含一个或两个5-或6-元环和1至3个选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环基包含一个或两个4-至6-元环和1至3个选自N、O和S的杂原子，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、氰基、卤素、OH、NH2、(C6-C10)芳基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基；
各R26独立地为H或(C1-C4)烷基，或两个R26与它们所连接的原子一起形成(C3-C6)环烷基环或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的3-或6-元杂环基环；
各n和各p独立地为0、1或2；
各r独立地为0、1、2或3；
各q和各x独立地为0、1、2或3；和
条件是当R4为NR9S(O)pR10时，A任选地被一个另外的R4取代；和
条件是所述化合物不是(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia)或(Ia’)的结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ib)或(Ib’)的结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ic)或(Ic’)的结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Id)或(Id’)的结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ie)或(Ie’)的结构：
和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(If)或(If’)的结构：
和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ig1)和(Ig12)任一个的结构：
和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ih1)和(Ih12)任一个的结构：
和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ii1)和(Ii12)任一个的结构：
和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体。
在上式的一些实施方案中，A为任选地被一个或多个R4取代的(C6-C10)芳基。在一个实施方案中，A为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的任选地被一个或多个R4取代的5-或6-元杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基和呋喃基)。在另一个实施方案中，A为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的任选地被一个或多个R4取代的5-元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基和呋喃基)。在另一个实施方案中，A为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的任选地被一个或多个R4取代的6-元杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基和嘧啶基)。在另一个实施方案中，A为(C6-C10)芳基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，其中各自任选地被一个或多个R4取代。在另一个实施方案中，A为(C6-C10)芳基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂芳基，其中各自任选地被一个或多个R4取代。
在另一个实施方案中，A为苯基、噻吩基或吡啶基，其中各自任选地被一个或多个R4取代。在另一个实施方案中，A为苯基、噻吩基或吡啶基，其中各自被一个或多个R4取代。在另一个实施方案中，A为苯基、噻吩基或吡啶基。在另一个实施方案中，A为任选地被一至两个R4取代的苯基。在另一个实施方案中，A为被一至两个R4取代的苯基。在另一个实施方案中，A为苯基。在另一个实施方案中，A为任选地被一至两个R4取代的噻吩基。在另一个实施方案中，A为被一至两个R4取代的噻吩基。在另一个实施方案中，A为噻吩基。在另一个实施方案中，A为任选地被一至两个R4取代的吡啶基。在另一个实施方案中，A为被一至两个R4取代的吡啶基。在另一个实施方案中，A为吡啶基。在又一实施方案中，A为苯基、噻吩基或吡啶基，其中各自任选地被一至两个R4取代。在又另一实施方案中，A为苯基、噻吩基或吡啶基，其中各自被一至两个R4取代。
在上式的一些实施方案中，各R4独立地为(C1-C4)烷基、任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、NR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、C(＝O)NHR25、NHC(＝O)R25、或包含一个或两个4-至6-元环和1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基：(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基和卤素。
在上式的一些实施方案中，各R4独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或O(CH2)nR11，其中所述烷氧基任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基取代。
在上式的一些实施方案中，至少一个R4为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)。在另一个实施方案中，至少一个R4为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另一个实施方案中，至少一个R4为甲基或乙基。在另一个实施方案中，至少一个R4为甲基。
在上式的一些实施方案中，至少一个R4为(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)取代。在另一个实施方案中，至少一个R4为甲氧基或乙氧基，其中各自任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)取代。在另一个实施方案中，至少一个R4为甲氧基或乙氧基，其中各自任选地被一个或多个甲氧基或乙氧基取代。在另一个实施方案中，至少一个R4为甲氧基或乙氧基，其中各自任选地被一至两个甲氧基取代。在又一个实施方案中，至少一个R4为甲氧基或乙氧基，其中各自任选地被一个甲氧基取代。
在上式的一些实施方案中，至少一个R4为(C1-C4)卤代烷基(例如，CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Cl等)。在又一个实施方案中，至少一个R4为CF3。
在上式的一些实施方案中，至少一个R4为(C1-C4)卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Cl等)。
在上式的一些实施方案中，至少一个R4为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个实施方案中，至少一个R4为F或Cl。在另一个实施方案中，至少一个R4为F。在另一个实施方案中，至少一个R4为Cl。
在上式的一些实施方案中，至少一个R4为OR11、O(CH2)R11或O(CH2)2R11。在另一个实施方案中，至少一个R4为OR11或O(CH2)R11。
在上式的一些实施方案中，至少一个R4为NHR11、NH(CH2)R11或NH(CH2)2R11。在另一个实施方案中，至少一个R4为NHR11或NH(CH2)R11。
在上式的一些实施方案中，至少一个R4为C(＝O)NHR25、(CH2)C(＝O)NHR25或(CH2)2C(＝O)NHR25。在另一个实施方案中，至少一个R4为C(＝O)NHR25或(CH2)C(＝O)NHR25。
在上式的一些实施方案中，至少一个R4为NHC(＝O)R25、(CH2)NHC(＝O)R25或(CH2)2NHC(＝O)R25。在另一个实施方案中，至少一个R4为NHC(＝O)R25或(CH2)NHC(＝O)R25。
在上式的一些实施方案中，至少一个R4为NHC(＝O)NHR25、(CH2)NHC(＝O)NHR25或(CH2)2NHC(＝O)NHR25。在另一个实施方案中，至少一个R4为NHC(＝O)NHR25或(CH2)NHC(＝O)NHR25。
在上式的一些实施方案中，至少一个R4为(CH2)C(＝O)NHR25、(CH2)NHC(＝O)NHR25或(CH2)NHC(＝O)NHR25。
在上式的一些实施方案中，至少一个R4为CH2)C(＝O)NHR25或(CH2)NHC(＝O)NHR25。
在上式的一些实施方案中，至少一个R4为CH2)NHC(＝O)NHR25。
在上式的一些实施方案中，至少一个R4为(i)(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(ii)(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)取代、(iii)(C1-C4)卤代烷基(例如，CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Cl等)、(iv)(C1-C4)卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Cl等)、(v)卤素(例如，F、Cl、Br或I)、(vi)NR9S(O)pR10、(vii)O(CH2)nR11、(viii)NH(CH2)nR11、(ix)(CH2)nC(＝O)NHR25、(x)(CH2)nNHC(＝O)R25、(xi)(CH2)nNHC(＝O)NHR25、(xii)C(＝O)R25或(xiii)包含一个或两个4-至6-元环和1至3个选自N、O和S的杂原子的杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二氧杂环己烷基和螺杂环基例如氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基)，其任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(C1-C4)卤代烷基(例如，CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Cl等)、C(＝O)(C1-C4)烷基(其中(C1-C4)烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)和卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个实施方案中，至少一个R4为(i)O(CH2)nR11、(ii)NH(CH2)nR11、(iii)(CH2)nC(＝O)NHR25、(iv)(CH2)nNHC(＝O)R25、(v)(CH2)nNHC(＝O)NHR25、(vi)C(＝O)R25或(vii)包含一个或两个4-至6-元环和1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至三个选自如下的取代基取代的杂环基：(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基和卤素。在另一个实施方案中，至少一个R4为包含一个或两个4-至6-元环和1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至三个选自如下的取代基取代的杂环基：(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基和卤素。
在上式的一些实施方案中，至少一个R4为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、任选地被一至两个(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)取代的(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、(C1-C4)卤代烷基(例如，CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Cl等)、(C1-C4)卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Cl等)、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、NR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(＝O)NHR25、(CH2)nNHC(＝O)R25、(CH2)nNHC(＝O)NHR25、C(＝O)R25或包含一个或两个4-至6-元环和1至3个选自N、O和S的杂原子的杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二氧杂环己烷基和螺杂环基例如氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基)，该杂环基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)。在另一个实施方案中，至少一个R4为(C1-C4)烷基、任选地被一至两个(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、或O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(＝O)NHR25、(CH2)nNHC(＝O)R25、(CH2)nNHC(＝O)NHR25、C(＝O)R25、或包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的5-或6-元杂环基。
在上式的一些实施方案中，至少一个R4为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、(C1-C4)卤代烷基(例如，CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Cl等)、(C1-C4)卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Cl等)、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(＝O)NHR25、(CH2)nNHC(＝O)R25、(CH2)nNHC(＝O)NHR25或C(＝O)R25，其中所述烷氧基任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)取代。在另一个实施方案中，至少一个R4为(C1-C2)烷基(即甲基或乙基)、(C1-C2)烷氧基(即甲氧基或乙氧基)、(C1-C2)卤代烷基(例如，CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Cl等)、(C1-C2)卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Cl等)、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、NR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(＝O)NHR25、(CH2)nNHC(＝O)R25、(CH2)nNHC(＝O)NHR25或C(＝O)R25，其中所述烷氧基任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)取代。在另一个实施方案中，至少一个R4为(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)卤代烷基、(C1-C2)卤代烷氧基、卤素、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(＝O)NHR25、(CH2)nNHC(＝O)R25、(CH2)nNHC(＝O)NHR25或C(＝O)R25，其中所述烷氧基任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基取代。在另一个实施方案中，至少一个R4为甲基、F、Cl、甲氧基、OCH2CH2OCH3、NR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(＝O)NHR25、(CH2)nNHC(＝O)R25、(CH2)nNHC(＝O)NHR25或C(＝O)R25。在另一个实施方案中，至少一个R4为甲基、F、Cl、甲氧基、OCH2CH2OCH3、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(＝O)NHR25、(CH2)nNHC(＝O)R25、(CH2)nNHC(＝O)NHR25、C(＝O)R25。在又一个实施方案中，至少一个R4为甲基、氟、氯、甲氧基、OCH2CH2OCH3、OR11或O(CH2)R11、NHR11、NH(CH2)R11、C(＝O)NHR25、(CH2)C(＝O)NHR25、NHC(＝O)R25、(CH2)NHC(＝O)R25、NHC(＝O)NHR25、(CH2)NHC(＝O)NHR25或C(＝O)R25。
在上式的一些实施方案中，R9为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)。在另一个实施方案中，R9为H或(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、或异丙基)。在另一个实施方案中，R9为H、甲基或乙基。在另一个实施方案中，R9为H或甲基。在又一个实施方案中，R9为H。
在上式的一些实施方案中，R10为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、或异丙基)或(C6-C10)芳基。在另一个实施方案中，R10为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、或异丙基)或苯基。在另一个实施方案中，R10为甲基、乙基或苯基。在又一个实施方案中，R10为甲基或苯基。
在上式的一些实施方案中，R11为(C3-C7)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基)或(C4-C7)环烯基(例如，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、或环庚烯基)。在另一个实施方案中，R11为(C6-C10)芳基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基和呋喃基)，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R17取代。在另一个实施方案中，R11为(C6-C10)芳基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R17取代。在另一个实施方案中，R11为(C4-C7)环烯基、(C6-C10)芳基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R17取代。在另一个实施方案中，R11为(C4-C7)环烯基、苯基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基任选地被一至三个R17取代。
在另一个实施方案中，R11为(C4-C7)环烯基(例如，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、或环庚烯基)、苯基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基和呋喃基)，其中所述苯基和杂芳基任选地被一至三个R17取代。在另一个实施方案中，R11为(C4-C7)环烯基、苯基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基和嘧啶基)，其中所述苯基和杂芳基任选地被一至三个R17取代。在另一个实施方案中，R11为苯基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基任选地被一至三个R17取代。在另一个实施方案中，R11为苯基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基任选地被一至三个R17取代。在另一个实施方案中，R11为任选地被一至三个R17取代的苯基。在另一个实施方案中，R11为(C4-C7)环烯基、苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选地被一至三个R17取代。在又一个实施方案中，R11为环烯基、苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选地被一至三个R17取代。在另一个实施方案中，R11为苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选地被一至三个R17取代。
在上式的一些实施方案中，各R17独立地为C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1-C4)烷基(其中(C1-C4)烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)或C(＝O)N((C1-C4)烷基)2(其中(C1-C4)烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)。
在上式的一些实施方案中，至少一个R17为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、或异丙基)、(C1-C3)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基)、(C1-C3)卤代烷基(例如，CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Cl等)、(C1-C3)卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Cl等)、或卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个实施方案中，至少一个R17为(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。在另一个实施方案中，至少一个R17为(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基或卤素。在另一个实施方案中，至少一个R17为(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基或卤素。在另一个实施方案中，至少一个R17为甲基、乙基、F、Cl、甲氧基、乙氧基、CF3或OCF3。在另一个实施方案中，至少一个R17为甲基、乙基、F、Cl或CF3。在又一个实施方案中，至少一个R17为甲基、F、Cl或CF3。
在上式的一些实施方案中，R25为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)取代，其中所述烷基和烷氧基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、(C1-C4)卤代烷基(例如，CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Cl等)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、(C1-C4)卤代烷基(例如，CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Cl等)、(C1-C4)卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Cl等)、氰基、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、OH、NH2、(C6-C10)芳基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基和呋喃基)。在上式的一些实施方案中，R25为任选地被甲氧基或乙氧基取代的甲基或乙基，所述甲氧基或乙氧基各自被任选地取代。
在上式的一些实施方案中，R25为(C(R26)2)x(C6-C10)芳基、(C(R26)2)x-杂芳基或(C(R26)2)x-杂环基，其中所述杂芳基包含一个或两个5-或6-元环和1至3个选自N、O和S的杂原子(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基和异喹啉基)，其中所述杂环基包含一个或两个4-至6-元环和1至3个选自N、O和S的杂原子(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二氧杂环己烷基、四氢异喹啉基和螺杂环基例如氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基)，其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、(C1-C4)卤代烷基(例如，CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Cl等)、(C1-C4)卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Cl等)、氰基、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、OH、NH2、(C6-C10)芳基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基和呋喃基)。
在另一个实施方案中，R25为(C6-C10)芳基、(C(R26)2)(C6-C10)芳基或(C(R26)2)2(C6-C10)芳基，其中所述芳基任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、氰基、卤素、OH和NH2。在另一个实施方案中，R25为(C6-C10)-杂芳基、(C(R26)2)-杂芳基或(C(R26)2)2-杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、氰基、卤素、OH和NH2。在另一个实施方案中，R25为(C6-C10)-杂芳基、(C(R26)2)-杂芳基或(C(R26)2)2-杂芳基，其中所述杂芳基为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基和呋喃基)，其任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、氰基、卤素、OH和NH2。在另一个实施方案中，R25为(C6-C10)-杂芳基、(C(R26)2)-杂芳基或(C(R26)2)2-杂芳基，其中所述杂芳基为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基和嘧啶基)，其任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、氰基、卤素、OH和NH2。在另一个实施方案中，R25为(C6-C10)-杂环基、(C(R26)2)-杂环基或(C(R26)2)2-杂环基，其任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、氰基、卤素、OH和NH2。在另一个实施方案中，R25为苯基或吡啶基，其包含1至3个选自N、O和S的杂原子，并任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、氰基、卤素、OH和NH2。在另一个实施方案中，R25为苯基或吡啶基，其包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至三个卤素取代。
在上式的一些实施方案中，各R26为H。
在上式的一些实施方案中，至少一个R26为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)。
在上式的一些实施方案中，两个R26与它们所连接的原子一起形成(C3-C6)环烷基环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的3-或6-元杂环基环(例如，[1，3]二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二氧杂环己烷基、氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基和硫杂环丁烷基)。在另一个实施方案中，两个R26与它们所连接的原子一起形成环丙基或环丁基环或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的3-或4-元杂环基环(例如，氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基和硫杂环丁烷基)。
在上式的一些实施方案中，R1为任选地被一个或多个R5取代的(C3-C7)环烷基。在另一个实施方案中，R1为任选地被一至三个R5取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基。在另一个实施方案中，R1为任选地被一至三个R5取代的环丁基、环戊基、环己基、或环庚基。在另一个实施方案中，R1为被一至三个R5取代的环丁基、环戊基、环己基、或环庚基。在另一个实施方案中，R1为任选地被一至三个R5取代的环丙基。在另一个实施方案中，R1为被一至三个R5取代的环丙基。在另一个实施方案中，R1为任选地被一至三个R5取代的环丁基。在另一个实施方案中，R1为被一至三个R5取代的环丁基。在另一个实施方案中，R1为任选地被一至三个R5取代的环戊基。在另一个实施方案中，R1为被一至三个R5取代的环戊基。在另一个实施方案中，R1为任选地被一至三个R5取代的环己基。在另一个实施方案中，R1为被一至三个R5取代的环己基。在另一个实施方案中，R1为任选地被一至三个R5取代的环庚基。在另一个实施方案中，R1为被一至三个R5取代的环庚基。
在另一个实施方案中，R1为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环基(例如，[1，3]二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二氧杂环己烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基和硫杂环丁烷基)，其任选地被一个或多个R5取代。在另一个实施方案中，R1为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-元杂环基(例如，氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基和硫杂环丁烷基)，其任选地被一个或多个R5取代。在另一个实施方案中，R1为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-元杂环基(例如，[1，3]二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基)，其任选地被一个或多个R5取代。在另一个实施方案中，R1为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环基(例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基和二氧杂环己烷基)，其任选地被一个或多个R5取代。在另一个实施方案中，R1为哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基或1，4-二氧杂环己烷基，其任选地被一个或多个R5取代。在另一个实施方案中，R1为哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基或1，4-二氧杂环己烷基，其任选地被一至三个R5取代。在另一个实施方案中，R1为哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基或1，4-二氧杂环己烷基，其被一至三个R5取代。在另一个实施方案中，R1为任选地被一至三个R5取代的哌啶基。在另一个实施方案中，R1为任选地被一至三个R5取代的四氢呋喃基。在另一个实施方案中，R1为任选地被一至三个R5取代的四氢吡喃基。在另一个实施方案中，R1为任选地被一至三个R5取代的吡咯烷基。在另一个实施方案中，R1为任选地被一至三个R5取代的1，4-二氧杂环己烷基。在又一个实施方案中，R1为环己基、环戊基、环丁基、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶基、1，4-二氧杂环己烷、吡咯基或环己酮，其中各自被一至两个R5取代。
在上式的一些实施方案中，至少一个R5为(i)(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)，其任选地被一至三个(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)或苯基取代、(ii)(C2-C4)烯基(例如，乙烯基、丙烯基或丁烯基)，其任选地被一个或多个C(＝O)(C1-C4)烷基取代(其中(C1-C4)烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(iii)(C(R12)2)rOH、(iv)(C(R12)2)rNR13R14、(v)C(＝O)OH、(vi)C(＝O)O(C1-C4)烷基(其中(C1-C4)烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(vii)C(＝O)NR13R15、(viii)C(＝O)R16、(ix)S(O)pR16或(x)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基和呋喃基)，其任选地被一至三个(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)取代、(xi)或两个R5与它们所连接的碳原子一起形成(＝O)或(xii)两个R5与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的桥联的3-至6-元杂环基环(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二氧杂环己烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基和硫杂环丙烷基)。在另一个实施方案中，至少一个R5为(i)(C1-C6)烷基，其任选地被一至三个(C1-C4)烷氧基或苯基取代、(ii)(C2-C4)烯基，其任选地被一个或多个C(＝O)(C1-C4)烷基取代、(iii)(C(R12)2)rOH、(iv)(C(R12)2)rNR13R14、(v)C(＝O)OH、(vi)C(＝O)O(C1-C4)烷基、(vii)C(＝O)NR13R15、(viii)C(＝O)R16、(ix)S(O)pR16或(x)5-或6-元杂芳基，其包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至三个(C1-C4)烷基取代、(xi)或两个R5与它们所连接的碳原子一起形成(＝O)。在另一个实施方案中，至少一个R5为(i)(C2-C4)烯基，其任选地被一个或多个C(＝O)(C1-C4)烷基取代、(ii)(C(R12)2)rOH、(iii)(C(R12)2)rNR13R14、(iv)C(＝O)O(C1-C4)烷基、(v)C(＝O)NR13R15、(vi)C(＝O)R16或(vii)S(O)pR16。在另一个实施方案中，至少一个R5为(i)(C2-C4)烯基，其任选地被一个或多个C(＝O)(C1-C4)烷基取代或(ii)S(O)pR16。
在上式的一些实施方案中，至少一个R5为(i)(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)，其任选地被一至两个(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)或苯基取代、(ii)(C(R12)2)rOH、(iii)(C(R12)2)rNR13R14、(iv)C(＝O)OH、(v)C(＝O)O(C1-C4)烷基(其中(C1-C4)烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(vi)C(＝O)NR13R15、(vii)C(＝O)R16、(viii)S(O)pR16或(ix)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基和呋喃基)，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)取代、或(x)两个R5与它们所连接的碳原子一起形成(＝O)、或(xi)两个R5与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的桥联的3-至6-元杂环基环(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二氧杂环己烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基和硫杂环丙烷基)。在另一个实施方案中，R5独立地为(i)(C1-C4)烷基，其任选地被一个或两个(C1-C4)烷氧基或苯基取代、(ii)(C(R12)2)rOH、(iii)(C(R12)2)rNR13R14、(iv)C(＝O)O(C1-C4)烷基、(v)C(＝O)NR13R15、(vi)C(＝O)R16或(vii)S(O)pR16。在另一个实施方案中，(i)两个R5与它们所连接的碳原子一起形成(＝O)或(ii)两个R5与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的桥联的3-至6-元杂环基环。
在上式的一些实施方案中，至少一个R5为(i)(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、或异丙基)，其任选地被一至三个(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)或苯基取代、(ii)(C(R12)2)rOH、(iii)(C(R12)2)rNR13R14、(iv)C(＝O)OH、(v)C(＝O)O(C1-C4)烷基(其中(C1-C4)烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(vi)C(＝O)NR13R15、(vii)C(＝O)R16或(viii)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基和呋喃基)，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)取代。在另一个实施方案中，至少一个R5为(i)(C1-C3)烷基，其任选地被一至三个(C1-C4)烷氧基或苯基取代、(ii)(C(R12)2)rOH、(iii)(C(R12)2)rNR13R14、(iv)C(＝O)OH、(v)C(＝O)O(C1-C4)烷基、(vi)C(＝O)NR13R15、(vii)C(＝O)R16、(viii)包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的5-或6-元杂芳基、或(ix)两个R5与它们所连接的碳原子一起形成(＝O)。在另一个实施方案中，至少一个R5为(i)(C1-C2)烷基(即甲基或乙基)，其任选地被一至三个(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)或苯基取代、(ii)(C(R12)2)rOH或(iii)(C(R12)2)rNR13R14。在另一个实施方案中，至少一个R5为(i)C(＝O)OH、(ii)C(＝O)O(C1-C4)烷基、(iii)C(＝O)NR13R15或(iv)C(＝O)R16。在另一个实施方案中，至少一个R5为(i)(C(R12)2)rOH、(ii)(C(R12)2)rNR13R14、(iii)C(＝O)NR13R15或(iv)C(＝O)R16。在另一个实施方案中，至少一个R5为(i)(C1-C2)烷基，其任选地被一至三个(C1-C4)烷氧基或苯基取代、(ii)(C(R12)2)rOH、(iii)(C(R12)2)rNR13R14、(iv)C(＝O)O(C1-C4)烷基或(v)C(＝O)NR13R15。在另一个实施方案中，至少一个R5为(i)(C1-C2)烷基，其任选地被一至三个(C1-C4)烷氧基或苯基取代、(ii)(C(R12)2)rOH、(iii)(C(R12)2)rNR13R14、(iv)C(＝O)NR13R15、(v)C(＝O)R16。
在另一个实施方案中，至少一个R5为(i)C(＝O)OH、(ii)C(＝O)O(C1-C4)烷基(其中(C1-C4)烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(iii)C(＝O)NR13R15或(iv)C(＝O)R16。在另一个实施方案中，至少一个R5为(i)(C(R12)2)rOH、(ii)(C(R12)2)rNR13R14、(iii)C(＝O)NR13R15或(iv)C(＝O)R16。在另一个实施方案中，至少一个R5为(i)(C(R12)2)rOH、(ii)(C(R12)2)rNR13R14、(iii)C(＝O)NR13R15、(iv)C(＝O)R16或(v)两个R5与它们所连接的碳原子一起形成(＝O)。在另一个实施方案中，至少一个R5为(i)(C1-C2)烷基(即甲基或乙基)，其任选地被一至三个(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)或苯基取代、(ii)(C(R12)2)rOH、(iii)(C(R12)2)rNR13R14、(iv)C(＝O)O(C1-C4)烷基或(v)C(＝O)NR13R15。在另一个实施方案中，至少一个R5为(i)(C1-C2)烷基(即甲基或乙基)，其任选地被一至三个(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)或苯基取代、(ii)(C(R12)2)rOH、(iii)(C(R12)2)rNR13R14、(iv)C(＝O)NR13R15或(v)C(＝O)R16。
在上式的一些实施方案中，两个R5与它们所连接的碳原子一起形成(＝O)。在另一个实施方案中，至少一个R5为(i)(C1-C2)烷基(即甲基或乙基)，其任选地被一至三个(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)或苯基取代、(ii)(C(R12)2)rOH、(iii)(C(R12)2)rNR13R14、(iv)C(＝O)NR13R15、(v)C(＝O)R16或(vi)两个R5与它们所连接的碳原子一起形成(＝O)。
在上式的一些实施方案中，至少一个R12为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)。在另一个实施方案中，至少一个R12为H或(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、或异丙基)。在另一个实施方案中，至少一个R12为H、甲基或乙基。在另一个实施方案中，至少一个R12为H。在又一个实施方案中，至少一个R12为H或甲基。在另一个实施方案中，各R12为H。
在上式的一些实施方案中，R13为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)。在另一个实施方案中，R13为H或(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、或异丙基)。在另一个实施方案中，R13为H、甲基或乙基。在另一个实施方案中，R13为H或甲基。在另一个实施方案中，R13为H。
在上式的一些实施方案中，R14为(i)H、(ii)(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(iii)(C(R18)2)rC(＝O)NR19R20、(iv)(CH2)n(C6-C10)芳基，其任选地被一至三个(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代、(v)C(＝O)R21、(vi)C(＝O)O(C1-C4)烷基(其中(C1-C4)烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(vii)S(O)2(C1-C8)烷基(其中(C1-C8)烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、己基、庚基、辛基)、(viii)S(O)2NH(C1-C8)烷基(其中(C1-C8)烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、己基、庚基、辛基)、(ix)S(O)2N((C1-C8)烷基)2或(x)C(＝O)(C1-C8)烷基(其中(C1-C8)烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、己基、庚基、辛基)，其任选地被一个或多个R22取代。在另一个实施方案中，R14为(i)S(O)2(C1-C8)烷基、(ii)S(O)2NH(C1-C8)烷基、(iii)S(O)2N((C1-C8)烷基)2或(iv)C(＝O)(C1-C8)烷基，其任选地被一个或多个R22取代。
在上式的一些实施方案中，R14为(i)H、(ii)(C1-C2)烷基(即甲基或乙基)、(iii)(C(R18)2)rC(＝O)NR19R20、(iv)(CH2)n(C6-C10)芳基，其任选地被一至三个(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代、(v)C(＝O)R21、(vi)C(＝O)O(C1-C4)烷基(其中(C1-C4)烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)或(viii)C(＝O)(C1-C8)烷基(其中(C1-C8)烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、己基、庚基、辛基)，其任选地被一个或多个R22取代。在另一个实施方案中，R14为(i)H、(ii)(C1-C2)烷基、(iii)(C(R18)2)rC(＝O)NR19R20、(iv)(CH2)n(C6-C10)芳基，其任选地被一至三个(C1-C4)烷基或卤素取代。在另一个实施方案中，R14为(i)H、(ii)(C1-C2)烷基、(iii)C(＝O)R21、(iv)C(＝O)O(C1-C4)烷基或(v)C(＝O)(C1-C8)烷基，其任选地被一个或多个R22取代。在另一个实施方案中，R14为(i)(C(R18)2)rC(＝O)NR19R20、(ii)(CH2)n(C6-C10)芳基，其任选地被一至三个(C1-C4)烷基或卤素取代、(iii)C(＝O)R21、(iv)C(＝O)O(C1-C4)烷基或(v)C(＝O)(C1-C8)烷基，其任选地被一个或多个R22取代。在另一个实施方案中，R14为(i)H、(ii)(C1-C2)烷基、(iii)(CH2)n(C6-C10)芳基，其任选地被一至三个(C1-C4)烷基或卤素取代、(iv)C(＝O)R21、(v)C(＝O)O(C1-C4)烷基或(v)C(＝O)(C1-C8)烷基，其任选地被一个或多个R22取代。在另一个实施方案中，R14为(i)C(＝O)R21、(ii)C(＝O)O(C1-C4)烷基或(iii)C(＝O)(C1-C8)烷基，其任选地被一个或多个R22取代。
在上式的一些实施方案中，至少一个R22为(i)(C1-C2)烷氧基(即甲氧基或乙氧基)、(ii)OH、(iii)NH2、(iv)(C1-C2)烷基氨基(即甲基氨基或乙基氨基)、(v)二-(C1-C2)烷基氨基(即二甲基氨基、甲基乙基氨基或二乙基氨基)或(vi)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基和二氧杂环己烷基)，其任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：(a)(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(b)(CH2)x(C6-C10)芳基和(c)C(＝O)(C6-C10)芳基，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)取代。在另一个实施方案中，至少一个R22为(i)(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、(ii)OH、(iii)NH2、(iv)(C1-C4)烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基)或(v)二-(C1-C4)烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基或二丁基氨基)。在另一个实施方案中，至少一个R22为5-或6-元杂环基，其包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：(a)(C1-C4)烷基、(b)(CH2)x(C6-C10)芳基和(c)任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的C(＝O)(C6-C10)芳基。
在另一个实施方案中，至少一个R22为(i)(C1-C2)烷氧基(即甲氧基或乙氧基)、(ii)OH、(iii)二-(C1-C2)烷基氨基(即二甲基氨基、甲基乙基氨基或二乙基氨基)或(iv)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基和二氧杂环己烷基)，其任选地被一至两个选自如下的取代基取代：(a)(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(b)(CH2)x(C6-C10)芳基、和(c)C(＝O)(C6-C10)芳基，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)取代。在另一个实施方案中，至少一个R22为(i)(C1-C2)烷氧基、(ii)OH、(iii)二-(C1-C2)烷基氨基、或(iv)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环基(例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基和二氧杂环己烷基)，其任选地被一至两个选自如下的取代基取代：(a)(C1-C4)烷基、(b)(CH2)x(C6-C10)芳基、和(c)C(＝O)(C6-C10)芳基，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代。
在上式的一些实施方案中，至少一个R18为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)。在另一个实施方案中，至少一个R18为H或(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、或异丙基)。在另一个实施方案中，至少一个R18为H、甲基或乙基。在另一个实施方案中，至少一个R18为H或甲基。在另一个实施方案中，各R18为H。
在上式的一些实施方案中，R19为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)。在另一个实施方案中，R19为H或(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、或异丙基)。在另一个实施方案中，R19为H、甲基或乙基。在另一个实施方案中，R19为H或甲基。在另一个实施方案中，R19为H。
在上式的一些实施方案中，R20为H或(CH2)n(C6-C10)芳基，其任选地被一至三个(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)取代。在另一个实施方案中，R20为H。在另一个实施方案中，R20为(CH2)n苯基，其任选地被一至三个(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)取代。在另一个实施方案中，R20为H或(CH2)n苯基，其任选地被一至三个(C1-C4)烷基取代。
在上式的一些实施方案中，R21为(C3-C7)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基)、包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基和二氧杂环己烷基)、(C6-C10)芳基、或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基和呋喃基)，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、(C1-C4)卤代烷基(例如，CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Cl等)、(C1-C4)卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Cl等)、OH和卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另一个实施方案中，R21为(C3-C7)环烷基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、OH和卤素。在另一个实施方案中，R21为(C6-C10)芳基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、OH和卤素。
在上式的一些实施方案中，R16为(i)(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(ii)(C2-C4)烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基)、(iii)(C2-C4)炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基)、或(iv)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二氧杂环己烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基和硫杂环丙烷基)，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、O-苯基、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、CN、NH2、(C1-C4)烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基)、二-(C1-C4)烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基或二丁基氨基)和OS(O)2(C1-C4)烷基(其中(C1-C4)烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个R23取代。在另一个实施方案中，R16为(ii)(C2-C4)烯基、(iii)(C2-C4)炔基或(iv)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元杂环基，其中所述烯基和炔基任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷氧基、O-苯基、卤素、CN、NH2、(C1-C4)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基和OS(O)2(C1-C4)烷基，并且其中所述杂环基任选地被一个或多个R23取代。在另一个实施方案中，R16为(ii)(C2-C4)烯基、(iii)(C2-C4)炔基或(iv)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元杂环基，其中所述烯基和炔基任选地被一至三个选自如下的取代基取代：O-苯基、卤素、CN和OS(O)2(C1-C4)烷基，并且其中所述杂环基任选地被一个或多个R23取代。
在上式的一些实施方案中，R16为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基和二氧杂环己烷基)，其中所述烷基任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、NH2、(C1-C4)烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基)和二-(C1-C4)烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基或二丁基氨基)，其中所述杂环基任选地被一至三个R23取代。在另一个实施方案中，R16为(C1-C4)烷基，其任选地被一至三个选自(C1-C4)烷氧基、NH2、(C1-C4)烷基氨基和二-(C1-C4)烷基氨基的取代基取代。在另一个实施方案中，R16为5-或6-元杂环基，其包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至三个R23取代。在另一个实施方案中，R16为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-元杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基)，其任选地被一至三个R23取代。在另一个实施方案中，R16为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环基(例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基和二氧杂环己烷基)，其任选地被一至三个R23取代。
在另一个实施方案中，R16为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)，其任选地被一至三个选自以下的取代基取代：(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)和二-(C1-C4)烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基或二丁基氨基)。在另一个实施方案中，R16为任选地被一至三个选自(C1-C4)烷氧基和二-(C1-C4)烷基氨基的取代基取代的(C1-C4)烷基，或包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至三个R23取代的5-或6-元杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基和二氧杂环己烷基)。在另一个实施方案中，R16为任选地被一至三个选自(C1-C4)烷氧基和二-(C1-C4)烷基氨基的取代基取代的(C1-C4)烷基，或包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至三个R23取代的6-元杂环基(例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基和二氧杂环己烷基)。在另一个实施方案中，R16为任选地被一至三个选自(C1-C4)烷氧基和二-(C1-C4)烷基氨基的取代基取代的(C1-C4)烷基，或包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至三个R23取代的5-元杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基)。
在另一个实施方案中，R16为(i)(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(ii)(C2-C4)烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基)、(iii)(C2-C4)炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基)或(iv)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基和二氧杂环己烷基)，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、CN、NH2、(C1-C4)烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基)和二-(C1-C4)烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基或二丁基氨基)，并且其中所述杂环基任选地被一个或多个R23取代。在另一个实施方案中，R16为(i)(C1-C4)烷基、(ii)(C2-C4)烯基或(iii)(C2-C4)炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷氧基、CN、NH2、(C1-C4)烷基氨基和二-(C1-C4)烷基氨基。在另一个实施方案中，R16为(i)(C2-C4)烯基或(ii)(C2-C4)炔基，其中所述烯基和炔基任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷氧基、CN、NH2、(C1-C4)烷基氨基和二-(C1-C4)烷基氨基。
在上式的一些实施方案中，至少一个R23为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C(＝O)(C1-C4)烷基(其中(C1-C4)烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)。在另一个实施方案中，至少一个R23为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、或异丙基)。在另一个实施方案中，至少一个R23为甲基或乙基。在另一个实施方案中，各R23独立地为C(＝O)(C1-C4)烷基或两个R23与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基环(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基)。在另一个实施方案中，各R23独立地为C(＝O)(C1-C4)烷基。
在上式的一些实施方案中，两个R23与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-元杂环基环(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基)。在另一个实施方案中，两个R23与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环基环(例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基和二氧杂环己烷基)。
在上式的一些实施方案中，R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环基环(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二氧杂环己烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基和硫杂环丁烷基)，其任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、OH、NH2和(＝O)。在另一个实施方案中，R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-或5-元杂环基环(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基和硫杂环丁烷基)，其任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、OH、NH2和(＝O)。在另一个实施方案中，R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基环(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基和二氧杂环己烷基)，其任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、OH、NH2和(＝O)。在另一个实施方案中，R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-元杂环基环(例如，氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基和硫杂环丁烷基)，其任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、OH、NH2和(＝O)。在另一个实施方案中，R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-元杂环基环(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基)，其任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、OH、NH2和(＝O)。在另一个实施方案中，R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环基环(例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基和二氧杂环己烷基)，其任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、OH、NH2和(＝O)。
在上式的一些实施方案中，R15为(i)H或(ii)(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)，其任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：OH、包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基和二氧杂环己烷基)和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基和呋喃基)。在另一个实施方案中，R15为(i)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基和二氧杂环己烷基)或(ii)(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)，其任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：OH、包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基和二氧杂环己烷基)和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基和呋喃基)。在另一个实施方案中，R15为(i)H、(ii)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环基(例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基和二氧杂环己烷基)或(iii)(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)，其任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：OH、包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基和二氧杂环己烷基)和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基和呋喃基)。在另一个实施方案中，R15为(i)H、(ii)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-元杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基)或(iii)(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)，其任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：OH、包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基和二氧杂环己烷基)、和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基和呋喃基)。在另一个实施方案中，R15为H。在另一个实施方案中，R15为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基。在另一个实施方案中，R15为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-元杂环基。在另一个实施方案中，R15为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环基。在另一个实施方案中，R15为(C1-C4)烷基，其任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：OH、包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基。在另一个实施方案中，R15为(C1-C4)烷基，其任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：OH、包含1至3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂芳基。在另一个实施方案中，R15为(C1-C4)烷基，其任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：OH、包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-元杂环基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基。
在上式的一些实施方案中，R13和R15与它们所连接的氮原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环基环(例如，[1，3]二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二氧杂环己烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基和硫杂环丁烷基)，其任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)和OH，或形成5-至8-元双环杂环基环，其包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)和OH。在另一个实施方案中，R13和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环基环，其包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和OH。在另一个实施方案中，R13和R15与它们所连接的氮原子一起形成5-至8-元双环杂环基环，其包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和OH。在另一个实施方案中，R13和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环基环，其包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和OH，或形成7-至8-元双环杂环基环，其包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和OH。
在上式的一些实施方案中，R2为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)。在另一个实施方案中，R2为H或(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、或异丙基)。在另一个实施方案中，R2为H、甲基或乙基。在另一个实施方案中，R2为H或甲基。在又一个实施方案中，R2为H。
在上式的一些实施方案中，当q为0时，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子的5-或6-元杂环基环(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基和二氧杂环己烷基)，其任选地被一至两个NR6R7取代。在另一个实施方案中，当q为0时，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环基环，其包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子并被一至两个NR6R7取代。在另一个实施方案中，当q为0时，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子的5-元杂环基环(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基)，其任选地被一个或多个NR6R7取代。在另一个实施方案中，当q为0时，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5-元杂环基环，其包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子并任选地被一至两个NR6R7取代。在另一个实施方案中，当q为0时，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5-元杂环基环，其包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子并被一至两个NR6R7取代。在另一个实施方案中，当q为0时，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子的6-元杂环基环(例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基和二氧杂环己烷基)，其任选地被一个或多个NR6R7取代。在另一个实施方案中，当q为0时，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环基环，其包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子并任选地被一至两个NR6R7取代。在另一个实施方案中，当q为0时，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环基环，其包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子并被一至两个NR6R7取代。
在上式的一些实施方案中，R6为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)。在另一个实施方案中，R6为H或(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、或异丙基)。在另一个实施方案中，R6为H、甲基或乙基。在另一个实施方案中，R6为H或甲基。在另一个实施方案中，R6为H。
在上式的一些实施方案中，R7为H或(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)。在另一个实施方案中，R7为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C(＝O)R24。在另一个实施方案中，R7为H、(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、或异丙基)或C(＝O)R24。在另一个实施方案中，R7为H、甲基、乙基或C(＝O)R24。在另一个实施方案中，R7为甲基、乙基或C(＝O)R24。在另一个实施方案中，R7为H或C(＝O)R24。
在上式的一些实施方案中，R24为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)，其任选地被一至三个(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)取代。在另一个实施方案中，R24为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)，其任选地被一至三个包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基和二氧杂环己烷基)取代。在另一个实施方案中，R24为被一至三个选自(C1-C4)烷氧基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基的取代基取代的(C1-C4)烷基。在另一个实施方案中，R24为(C1-C2)烷基(即甲基或乙基)，其任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基和二氧杂环己烷基)。在另一个实施方案中，R24为(C1-C2)烷基，其任选地被一至三个选自如下的取代基取代：(C1-C2)烷氧基(即甲氧基或乙氧基)和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环基(例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和二氧杂环己烷基)。
在上式的一些实施方案中，R3为N(R8)2。在另一个实施方案中，R3为NH2、NHCH3、N(CH3)2或4-甲基哌嗪基。在另一个实施方案中，R3为H、NH2、NHCH3、N(CH3)2或4-甲基哌嗪基。在另一个实施方案中，R3为H、NH2、NHCH3或4-甲基哌嗪基。在又一个实施方案中，R3为H。
在上式的一些实施方案中，至少一个R8为(i)H、(ii)(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)或(iii)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基和二氧杂环己烷基)，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)取代。在另一个实施方案中，至少一个R8为(i)H、(ii)(C1-C2)烷基(即甲基或乙基)或(iii)5-或6-元杂环基，其包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至三个(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)取代。在另一个实施方案中，至少一个R8为(i)H、(ii)(C1-C2)烷基或(iii)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-元杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基)，其任选地被一至三个(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)取代。在另一个实施方案中，至少一个R8为(i)H、(ii)(C1-C2)烷基或(iii)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环基(例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基和二氧杂环己烷基)，其任选地被一至三个(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)取代。在另一个实施方案中，至少一个R8为(i)H或(ii)(C1-C2)烷基。
在上式的一些实施方案中，两个R8与它们所连接的氮原子一起形成包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子的5-或6-元杂环基环(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基和二氧杂环己烷基)，其任选地被一至三个(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)取代。在另一个实施方案中，两个R8与它们所连接的氮原子一起形成包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子的5-元杂环基环(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基)，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)取代。在另一个实施方案中，两个R8与它们所连接的氮原子一起形成包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子的6-元杂环基环(例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基和二氧杂环己烷基)，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)取代。在另一个实施方案中，两个R8与它们所连接的氮原子一起形成5-元杂环基环，其包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子并任选地被一至三个(C1-C4)烷基取代。在另一个实施方案中，两个R8与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环基环，其包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子并任选地被一至三个(C1-C4)烷基取代。在另一个实施方案中，两个R8与它们所连接的氮原子一起形成5-元杂环基环，其包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子并被一至三个(C1-C4)烷基取代。在另一个实施方案中，两个R8与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环基环，其包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子并被一至三个(C1-C4)烷基取代。
在另一个实施方案中，至少一个R8为(i)H、(ii)(C1-C2)烷基(即甲基或乙基)、(iii)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环基(例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基和二氧杂环己烷基)，其任选地被一至三个(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)取代或(iv)两个R8与它们所连接的氮原子一起形成包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子的5-或6-元杂环基环(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基和二氧杂环己烷基)，其任选地被一至三个(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)取代。在又一个实施方案中，至少一个R8为(i)H、(ii)(C1-C2)烷基(即甲基或乙基)或(iii)两个R8与它们所连接的氮原子一起形成包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子的6-元杂环基环(例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基和二氧杂环己烷基)，其任选地被一至三个(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)取代。
在上式的一些实施方案中，n为0或1。在另一个实施方案中，n为1或2。在另一个实施方案中，n为0。在另一个实施方案中，n为1。在另一个实施方案中，n为2。
在上式的一些实施方案中，p为0或1。在另一个实施方案中，p为1或2。在另一个实施方案中，p为0。在另一个实施方案中，p为1。在另一个实施方案中，p为2。
在上式的一些实施方案中，r为0、1或2。在另一个实施方案中，r为1、2或3。在另一个实施方案中，r为0或1。在另一个实施方案中，r为1或2。在另一个实施方案中，r为2或3。在另一个实施方案中，r为0。在另一个实施方案中，r为1。在另一个实施方案中，r为2。在另一个实施方案中，r为3。
在上式的一些实施方案中，q为0、1或2。在另一个实施方案中，q为1、2或3。在另一个实施方案中，q为0或1。在另一个实施方案中，q为1或2。在另一个实施方案中，q为2或3。在另一个实施方案中，q为0。在另一个实施方案中，q为1。在另一个实施方案中，q为2。在另一个实施方案中，q为3。
在上式的一些实施方案中，x为0、1或2。在另一个实施方案中，x为1、2或3。在另一个实施方案中，x为0或1。在另一个实施方案中，x为1或2。在另一个实施方案中，x为2或3。在另一个实施方案中，x为0。在另一个实施方案中，x为1。在另一个实施方案中，x为2。在另一个实施方案中，x为3。
在上式的一些实施方案中，当R4为NR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(＝O)NHR25、(CH2)nNHC(＝O)R25、(CH2)nNHC(＝O)NHR25、C(＝O)R25或包含一个或两个4-至6-元环和1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基和卤素的取代基取代的杂环基时，A任选地被一个另外的R4取代。在上式的一些实施方案中，当R4为NR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(＝O)NHR25、(CH2)nNHC(＝O)R25、(CH2)nNHC(＝O)NHR25或C(＝O)R25时，A任选地被一个另外的R4取代。在上式的一些实施方案中，当R4为(CH2)nC(＝O)NHR25、(CH2)nNHC(＝O)R25、(CH2)nNHC(＝O)NHR25或C(＝O)R25时，A任选地被一个另外的R4取代。在上式的一些实施方案中，当R4为(CH2)nC(＝O)NHR25或(CH2)nNHC(＝O)R25时，A任选地被一个另外的R4取代。在上式的一些实施方案中，当R4为O(CH2)nR11或NH(CH2)nR11时，A任选地被一个另外的R4取代。
在上式的一些实施方案中，当R4为(CH2)nC(＝O)NHR25、(CH2)nNHC(＝O)R25或NR9S(O)pR10时，A任选地被一个另外的R4取代。
在上式的一些实施方案中，A被一至两个R4取代，并且R4为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、(C1-C4)卤代烷基(例如，CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Cl等)、(C1-C4)卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Cl等)、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、NR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(＝O)NHR25、(CH2)nNHC(＝O)R25、(CH2)nNHC(＝O)NHR25或C(＝O)R25。在另一个实施方案中，A被一个或多个R4取代，并且R4为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、(C1-C4)卤代烷基(例如，CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Cl等)、(C1-C4)卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Cl等)、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(＝O)NHR25、(CH2)nNHC(＝O)R25、(CH2)nNHC(＝O)NHR25或C(＝O)R25。
在上式的一些实施方案中，式(I)化合物不是(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮。
在上式的一些实施方案中，A为任选地被一个或多个R4取代的苯基、噻吩基、或吡啶基。
在上式的一些实施方案中，A为被一至两个R4取代的苯基、噻吩基、或吡啶基。
在上式的一些实施方案中，A为被一至两个R4取代的苯基。
在上式的一些实施方案中，R3为H、NH2、NHCH3或4-甲基哌嗪。
在上式的一些实施方案中，至少一个R4为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、NR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、C(＝O)NHR25、NHC(＝O)R25、NHC(＝O)NHR25、(CH2)C(＝O)NHR25、(CH2)NHC(＝O)R25、(CH2)NHC(＝O)NHR25或C(＝O)R25。
在上式的一些实施方案中，至少一个R4为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基)、卤素(例如，F、Cl、Br或I)或O(CH2)nR11、C(＝O)NHR25、NHC(＝O)R25、NHC(＝O)NHR25、(CH2)C(＝O)NHR25、(CH2)NHC(＝O)R25、(CH2)NHC(＝O)NHR25或C(＝O)R25。
在上式的一些实施方案中，R11为(C6-C10)芳基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R17取代。
在上式的一些实施方案中，R11为苯基或吡啶基，并任选地被一至三个R17取代。
在上式的一些实施方案中，R1为被一至三个R5取代的(C4-C6)环烷基(例如，环丁基、环戊基、环己基)。
在上式的一些实施方案中，R1为被一至三个R5取代的环己基。
在上式的一些实施方案中，R1为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的任选地被一至三个R5取代的4-至6-元杂环基。
在上式的一些实施方案中，R1为任选地被一至三个R5取代的哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基或1，4-二氧杂环己烷基。
在上式的一些实施方案中，R1为任选地被一至三个R5取代的四氢吡喃基。
在上式的一些实施方案中，各R4独立地为(C1-C4)烷基、任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷氧基、卤素、NR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、C(＝O)NHR25、NHC(＝O)R25、NHC(＝O)NHR25、(CH2)C(＝O)NHR25、(CH2)NHC(＝O)R25、(CH2)NHC(＝O)NHR25、C(＝O)R25或包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的5-或6-元杂环基。
在上式的一些实施方案中，各R4独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、C(＝O)NHR25、NHC(＝O)R25、NHC(＝O)NHR25、(CH2)C(＝O)NHR25、(CH2)NHC(＝O)R25、(CH2)NHC(＝O)NHR25、C(＝O)R25或包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的5-或6-元杂环基。
在上式的一些实施方案中，R1为被一至三个R5取代的(C4-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，R1为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的任选地被一至三个R5取代的4-至7-元杂环基。
在上式的一些实施方案中，R5为C(＝O)R16或S(O)pR16且R16为(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基，其中所述烯基和炔基任选地被一个或多个CN取代。
在上式的一些实施方案中，两个R5与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的桥联的3-至6-元杂环基环。
在上式的一些实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R2为H且R3为H。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为任选地被一至两个R4取代的(C6-C10)芳基。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为任选地被一至两个R4取代的(C6-C10)芳基，且R1为(C3-C7)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基)或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环基，其中所环烷基和杂环基任选地被一至三个R5取代。
在上式的一些实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R2为H且R3为H。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为被一至两个R4取代的(C6-C10)芳基。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为被一至两个R4取代的(C6-C10)芳基，且R1为(C3-C7)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基)或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环基，其中所环烷基和杂环基任选地被一至三个R5取代。
在上式的一些实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R2为H且R3为H。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为任选地被一至两个R4取代的苯基。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为任选地被一至两个R4取代的苯基，且R1为(C3-C7)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基)或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一至三个R5取代。
在上式的一些实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R2为H且R3为H。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为被一至两个R4取代的苯基。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为被一至两个R4取代的苯基，且R1为(C3-C7)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基)或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一至三个R5取代。
在上式的一些实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R2为H且R3为H。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至两个R4取代的5-或6-元杂芳基。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至两个R4取代的5-或6-元杂芳基，且R1为(C3-C7)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基)或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一至三个R5取代。
在上式的一些实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R2为H且R3为H。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为包含1至3个选自N、O和S的杂原子并被一至两个R4取代的5-或6-元杂芳基。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为包含1至3个选自N、O和S的杂原子并被一至两个R4取代的5-或6-元杂芳基，且R1为(C3-C7)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基)或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一至三个R5取代。
在上式的一些实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R2为H且R3为H。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至两个R4取代的5-元杂芳基。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至两个R4取代的5-元杂芳基，且R1为(C3-C7)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基)或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一至三个R5取代。
在上式的一些实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R2为H且R3为H。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为包含1至3个选自N、O和S的杂原子并被一至两个R4取代的5-元杂芳基。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为包含1至3个选自N、O和S的杂原子并被一至两个R4取代的5-元杂芳基，且R1为(C3-C7)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基)或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一至三个R5取代。
在上式的一些实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R2为H且R3为H。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至两个R4取代的6-元杂芳基。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一至两个R4取代的6-元杂芳基，且R1为(C3-C7)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基)或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一至三个R5取代。
在上式的一些实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R2为H且R3为H。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为包含1至3个选自N、O和S的杂原子并被一至两个R4取代的6-元杂芳基。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为包含1至3个选自N、O和S的杂原子并被一至两个R4取代的5-或6-元杂芳基，且R1为(C3-C7)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基)或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一至三个R5取代。
在上式的一些实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R2为H且R3为H。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为任选地被一至两个R4取代的吡啶基。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为任选地被一至两个R4取代的吡啶基，且R1为(C3-C7)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基)或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一至三个R5取代。
在上式的一些实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R2为H且R3为H。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为被一至两个R4取代的吡啶基。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为被一至两个R4取代的吡啶基，且R1为(C3-C7)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基)或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一至三个R5取代。
在上式的一些实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R2为H且R3为H。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为任选地被一至两个R4取代的噻吩基。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为任选地被一至两个R4取代的噻吩基，且R1为(C3-C7)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基)或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一至三个R5取代。
在上式的一些实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R2为H且R3为H。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为被一至两个R4取代的噻吩基。在另一个实施方案中，R2为H，R3为H，且A为被一至两个R4取代的噻吩基，且R1为(C3-C7)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基)或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一至三个R5取代。
在上式的一些实施方案中，R1为选自如下的杂环烷基：
其中W为O、S、NH或N(C1-C6)烷基。
本申请的非限定性的示例化合物包括：
在另一个实施方案中，本发明化合物的非限定性实例包括：
在一个实施方案中，本申请化合物(例如，本文中公开的任何所述式的化合物或任何个体化合物)为药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本申请化合物(例如，本文中公开的任何所述式的化合物或任何个体化合物)为溶剂化物。在另一个实施方案中，本申请化合物(例如，本文中公开的任何所述式的化合物或任何个体化合物)为水合物。
本申请的细节阐述于下文随附的描述中。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可用于本申请的实践或测试中，现在描述例示方法和材料。本申请的其它特征、目标和优势将从说明书和权利要求书中显而易见。在说明书和随附的权利要求书中，除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式还包括复数。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本申请所属领域中的一个普通技术人员所通常理解的相同的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物均通过引用以其全部并入本文。
定义
冠词“一”(″a″和″an″)在本申请中用于指代一种/个或多于一种/个(即，至少一种/个)的该冠词的语法宾语。通过举例方式，“一种元素”表示一种元素或多于一种元素。
术语“和/或”在本申请中用于表示要么“和”或“或”，除非另外指出。
本申请还包括包含有效量的式(I)的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本文中使用的术语“烷基”是指饱和的、直链或支链的烃基，在某些实施方案中包含一至六个碳原子。C1-C8烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、正庚基和正辛基。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基。
本文中使用的术语“烯基”是指具有至少一个碳碳双键的衍生自烃基的一价基团，在某些实施方案中包含二至六个碳原子。所述双键可以是或可以不是与另一基团的连接点。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
术语“烷氧基”是指-O-烷基。
本文中使用的术语“卤”、“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
本文中使用的术语“芳基”是指具有一个或多个稠合或非稠合的芳环的单-或多-环碳环环系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。
本文中使用的术语“芳烷基”是指与芳环连接的烷基残基。实例包括但不限于苯基、苯乙基等。
本文中使用的术语“环烷基”是指衍生自单环或多环的饱和或部分不饱和的碳环化合物的一价基团。C3-C8环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基；且C3-C12-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。还考虑通过除去单一氢原子获得的衍生自具有至少一个碳碳双键的单环或多环碳环化合物的一价基团。此类基团的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
本文中使用的术语“杂芳基”是指具有至少一个芳环的稠合或非稠合的单-或多-环(例如，双-或三-环或更多环)基团或环系，具有五至十个环原子，其一个环原子选自S、O和N；零个、一个或两个环原子为独立地选自S、O和N的另外的杂原子；且其余环原子为碳。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等。
本文中使用的术语“杂芳烷基”是指与杂芳基环连接的烷基残基。实例包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
本文中使用的术语“杂环基”或“杂环烷基”是指饱和或不饱和的非芳族3-、4-、5-、6-、7-或8-元单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环(稠合、桥联或螺环)或11-、12、13或14-元三环环系(稠合、桥联或螺环)，其中(i)各环包含一至三个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)各5-元环具有0至1个双键且各6-元环具有0至2个双键，(iii)氮和硫杂原子可以任选地氧化，和(iv)氮杂原子可以任选地季化。代表性的杂环烷基包括但不限于[1，3]二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二氧杂环己烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-胺、1-氮杂螺[3.3]庚烷-5-胺、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-胺、2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺、1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺、6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-胺、5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-胺、6-氮杂螺[3.4]辛烷-1-胺、5-氮杂螺[3.4]辛烷-1-胺、5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-胺、7-氨基-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，5，5-二氧化物、5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-8-胺、8-氨基-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷5，5-二氧化物等。
术语“烷基氨基”是指具有结构例如NH(C1-C6烷基)的基团，其中C1-C6烷基如上文定义。
术语“二烷基氨基”是指具有结构例如N(C1-C6烷基)2的基团，其中C1-C6烷基如上文定义。
术语“酰基”包括衍生自酸，包括但不限于羧酸、氨基甲酸、碳酸、磺酸和磷酸的残基。实例包括脂族羰基、芳族羰基、脂族磺酰基、芳族亚磺酰基、脂族亚磺酰基、芳族磷酸酯和脂族磷酸酯。脂族羰基的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、2-氟乙酰基、丁酰基、2-羟基乙酰基等。
根据本申请，本文中所述的任何芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基可以为任何芳基。芳基可以被取代或未被取代。
如本文中所述地，本申请的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如为上文中一般示例地或如本申请的具体类别、子类和种类示例地。应理解短语“任选取代的”与短语“取代的或未取代的”互换地使用。一般而言，术语“取代的”，无论是否前面有术语“任选地”，都是指在给定结构中的氢基团被特定取代基基团替代。除非另外指明，否则任选取代的基团可以在基团的各个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构中多于一个位置可以被多于一个选自特定基团的取代基取代时，取代基在每个位置上可以相同或不同。本文中使用的术语“任选取代的”、“任选取代的烷基”、“任选取代的烯基”、“任选取代的环烷基”、“任选取代的环烯基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的芳烷基”、“任选取代的杂芳烷基”、“任选取代的杂环基”和任何其他任选取代的基团是指被包括但不限于如下的取代基独立替代其上的一个、两个或三个或更多个氢原子的被取代或未被取代的基团：-F、-CI、-Br、-I、-OH、被保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、被保护的氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-烯基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、NHC(O)NH-杂环烷基、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、多烷氧基烷基、多烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-烯基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲基硫基甲基。
如本申请中所使用的，术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并表示参与将药剂从对象身体的一个器官或部分携带或输送至身体的另一器官或部分的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
本申请的化合物可形成盐，其也在本申请的范围内。除非另外指出，否则提及本文所述式的化合物应理解为包括提及其盐。
代表性的“药学上可接受的盐”包括，例如水溶性盐和水不溶性盐，例如乙酸盐、安索酸盐(4，4-二氨基茋-2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、fiunarate、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨苯基胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，依伯酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐(suramate)、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
本申请的化合物，例如，包括该化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、前药和多晶型物，可以与其它溶剂分子一起的溶剂化形式或非溶剂化形式存在。
“溶剂化物”表示含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物或盐在结晶固态具有捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，由此形成溶剂化物。若溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；且若溶剂是醇，则形成的溶剂化物是醇化物。水合物由一或更多分子水与其中水保持其H2O分子态的一分子物质的组合形成。
本发明化合物(包括该化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及该前药的盐、溶剂化物和酯的那些)的所有的立体异构体(例如，几何异构体、旋光异构体等等)，例如可归因于在各种取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映异构体形式(其甚至可在不对称碳缺失的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式被包涵在本申请的范围内，位置异构体(诸如，例如4-吡啶基和3-吡啶基)也是一样。例如，若式(I)的化合物包含双键或稠环，则顺式和反式形式，以及混合物均涵盖在本申请的范围内。本申请化合物的单个立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或例如可混合为外消旋体或与所有其它、或其它经选择的立体异构体一起混合。本申请的手性中心可具有如由IUPAC 1974Recommendations所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用意在等同地应用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
术语“异构体”是指具有相同的组成和分子量但是物理性质和/或化学性质不同的化合物。结构差异可在于构造(几何异构体)或在于旋转偏振光平面的能力(立体异构体)。关于立体异构体，式(I)的化合物可具有一个或更多个不对称碳原子，并可作为外消旋体、外消旋混合物或作为单个对映异构体或非对映异构体出现。
在本说明书中，在一些情况下为了方便，化合物的结构式代表某一异构体，但是本申请包括所有异构体，例如几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体、互变异构体等。
“同分异构”表示化合物具有相同的分子式，但是其原子键合的顺序或其原子在空间中的排列不同。其原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不互为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且彼此为非可重叠镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或有时被称为旋光异构体。含有等量的具有相反手性的单个对映异构体形式的混合物被称为“外消旋混合物”。
本申请的化合物可含有不对称或手性中心，并因此以不同的立体异构形式存在。意图本申请的化合物的所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物，形成本申请的一部分。另外，本申请包含所有的几何异构体和位置异构体。例如，若本申请的化合物包括双键或稠环，则顺式和反式形式以及混合物均涵盖在本申请的范围内。本文中公开的各化合物包括符合化合物通用结构的所有对映异构体。所述化合物可呈外消旋或对映异构体纯的形式，或就立体化学而言的任何其它形式。测定结果可反映针对外消旋形式、对映异构体纯的形式或就立体化学而言的任何其它形式收集的数据。
与四个不相同的取代基键合的碳原子被称为“手性中心”。
“手性异构体”表示具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可作为单个非对映异构体存在或作为非对映异构体的混合物(称为非对映异构混合物)存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可由该手性中心的绝对构型(R或S)表征。绝对构型是指与手性中心相连的取代基的空间中的排列。与考虑中的手性中心相连的取代基根据Cahn，Ingold和Prelog的顺序规则(Sequence Rule)来排列(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘误表511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.1951(伦敦)，612；Cahn等人，Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)。
“几何异构体”表示其存在归结于关于双键的受阻旋转的非对映异构体。这些构型在其名称中通过前缀顺式和反式或Z和E来区分，其表示根据Cahn-Ingold-Prelog规则基团在分子中的双键的相同侧或相对侧上。
在本申请的另一实施方案中，式(I)的化合物是对映异构体。在一些实施方案中，所述化合物是(S)-对映异构体。在其它实施方案中，所述化合物是(R)-对映异构体。在其它实施方案中，式(I)的化合物可为(+)或(-)对映异构体。所述化合物可含有多于一个立体中心。
在本申请的另一实施方案中，式(I)的化合物是非对映异构体。在一些实施方案中，所述化合物是顺式非对映异构体。在其它实施方案中，所述化合物是反式非对映异构体。
基于其物理化学差异，通过本领域技术人员众所周知的方法(诸如，例如通过色谱法和/或分级结晶)，可将非对映异构混合物分离成其单个非对映异构体。可通过以下方式分离对映异构体：通过与合适的光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或Mosher酰基氯)反应将对映异构混合物转化成非对映异构混合物、分离非对映异构体并将单个非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映异构体。对映异构体还可通过使用手性HPLC柱进行分离。
还有可能的是，本申请的化合物可以不同的互变异构形式存在，并且所有此类形式均涵盖在本申请的范围内。同样，例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式均包括在本申请中。
“互变异构体”是存在于平衡中的两种或更多种结构异构体中的一种并且容易从一种异构形式转化成另一种异构形式。该转化导致氢原子的形式转移，伴随相邻的共轭双键的转换。互变异构体作为溶液中的互变异构系列的混合物存在。在固体形态中，通常一种互变异构体占主导。在其中可能存在互变异构化的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于几种因素，包括温度、溶剂和pH。通过互变异构化可互相转化的互变异构体的概念被称为互变异构。
在可能的各种类型的互变异构中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构中，电子和氢原子发生同时迁移。环-链互变异构由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的羟基(-OH)之一反应，赋予其如由葡萄糖所展示的环状(环形)形式而产生。
常见的互变异构对为：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中(例如在核碱基如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)的酰胺-亚胺酸互变异构、胺-烯胺和烯胺-亚胺。例如，本申请中包括(吡咯并嘧啶基)甲酮-(吡咯并嘧啶基)甲醇互变异构对：
本申请涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型物、类似物或衍生物，其能够抑制BTK，可用于治疗与BTK激酶的调节相关的疾病和病症。本申请还涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、其互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型物、类似物或衍生物，其可用于抑制BTK。在一些实施方案中，BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，BTK是突变型BTK。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物，其中所述化合物抑制突变型BTK的激酶活性，所述突变型BTK例如包含耐药性突变(例如C481S突变)的耐药性突变型BTK。在一些实施方案中，患者或对象不响应BTK抑制剂或在BTK抑制剂治疗之后复发，这归因于阻止靶向抑制的BTK激酶的突变(例如C481S突变)。在一个实施方案中，BTK突变是C481S突变。
在一些实施方案中，本申请提供式(I)的化合物，其中所述化合物在抑制BTK的活性方面比一种或更多种已知的BTK抑制剂(包括，但不限于依鲁替尼、GDC-0834、RN486、CGI-560、CGI-1746、HM-71224、CC-292、ONO-4059、CNX-774和LFM-A13)更加有效。例如，所述化合物在抑制BTK的活性方面可为依鲁替尼、GDC-0834、RN486、CGI-560、CGI-1746、HM-71224、CC-292、ONO-4059、CNX-774和/或LFM-A13的效力(例如通过IC50测量)的至少约2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或约100倍。
在一些实施方案中，本申请提供式(I)的化合物，其中所述化合物在抑制含有一种或更多种如本文所描述的突变(例如C481S)的BTK的活性方面比一种或更多种已知的BTK抑制剂(包括，但不限于依鲁替尼、GDC-0834、RN486、CGI-560、CGI-1746、HM-71224、CC-292、ONO-4059、CNX-774和LFM-A13)更加有效。例如，所述化合物在抑制含有一种或更多种如本文所描述的突变的BTK的活性方面可为依鲁替尼、GDC-0834、RN486、CGI-560、CGI-1746、HM-71224、CC-292、ONO-4059、CNX-774和/或LFM-A13的效力(例如通过IC50测量)的至少约2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或约100倍。耐药性BTK突变体可不受限制地具有包含C481S突变的耐药性突变。
可通过IC50值来测定抑制剂的效力。如在基本类似的条件下测定的，IC50值较低的化合物相对于IC50值较高的化合物而言，为更高效的抑制剂。
本申请的化合物可通过使用氧化剂(例如3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，以提供本申请的其它化合物。因此，当化合价和结构允许时，认为所有显示和要求保护的含氮化合物包括所显示的化合物及其N-氧化物衍生物(其可被表示为N→O或N+-O-)二者。另外，在其它情况下，本申请化合物中的氮可转化成N-羟基或N-烷氧基化合物。例如，N-羟基化合物可由母体胺通过氧化剂(例如m-CPBA)进行氧化来制备。当化合价和结构允许时，还认为所有显示和要求保护的含氮化合物覆盖所显示的化合物及其N-羟基(即，N-OH)和N-烷氧基(即，N-OR，其中R是取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、3-14-元碳环或3-14-元杂环)衍生物。
如本申请中所使用的，术语“前药”表示可通过代谢手段(例如，通过水解)在体内转化成公开的化合物的化合物。
因为已知前药增强药物的众多合意的性质(例如溶解度、生物利用度、制备等)，所以式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、代谢物、多晶型物、类似物或衍生物可以前药形式递送。因此，本申请旨在覆盖式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、代谢物、多晶型物、类似物或衍生物的前药、递送所述前药的方法以及含有所述前药的组合物。“前药”旨在包括当将此类前药施用至哺乳动物对象时，其在体内释放本申请的活性母体药物的任何共价键合的载体。前药通过修饰存在于所述化合物中的官能团来制备，所采取的方式使得以常规操作或在体内，所述修饰裂解成母体化合物。前药包括其中羟基或氨基与任何基团键合的本申请的化合物，当将本申请的前药施用至哺乳动物对象时，所述基团裂解以分别形成游离羟基或游离氨基。前药的实例包括，但不限于本文描述的各式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体中的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。
术语“晶体多晶型物”、“多晶型物”或“晶形”表示其中化合物(或其盐或溶剂化物)可以不同的晶体堆积排列结晶的晶体结构，其全部具有相同的元素组成。不同的晶形通常具有不同的X-射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学性质和电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可导致一种晶形占优势。化合物的晶体多晶型物可通过在不同条件下结晶来制备。
如本文中所使用的，术语“类似物”是指以下化合物：其在结构上与另一化合物类似但在组成上略微不同(如一个原子被不同元素的原子替换或存在特定的官能团，或一种官能团被另一官能团替换)。因此，类似物是与参比化合物在功能和外观上相似或相当、但是在结构或来源上不同的化合物。
本申请还包括同位素标记的化合物，其与本文描述的各式中所述的那些相同，但是事实上一个或更多个原子被具有与自然界中最常发现的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子替换。可掺入本申请化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氟的同位素，例如3H、11C、14C、2H和18F。
含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型物、类似物或衍生物在本申请的范围内。本申请的同位素标记的化合物，例如其中掺入放射性同位素例如3H、14C的那些，可用于药物和/或基底组织分布测定中。由于其容易制备和可检测性，氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素是有用的。11C和18F同位素可用于PET(正电子发射断层摄影术)。PET可用于脑成像。另外，使用更重的同位素例如氘(即，2H)取代可提供由更高的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或剂量要求降低带来的某些治疗优势，并因此在一些情况下可为优选的。同位素标记的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型物、类似物或衍生物可通常通过进行本文中描述的方案和/或实施例中所公开的程序、通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。在一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型物、类似物或衍生物未经同位素标记。
本申请涉及为BTK(野生型BTK或突变型BTK)的调节剂的化合物。在一个实施方案中，本申请的化合物是BTK(野生型BTK或突变型BTK)的抑制剂。
如本申请中使用的术语“施用(administer、administering或administration)”是指直接向对象施用公开的化合物或公开的化合物的药学上可接受的盐或组合物，或向对象施用所述化合物的前药、衍生物或类似物或所述化合物的药学上可接受的盐或组合物，其可在对象体内形成等量的活性化合物。
“患者”或“对象”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长目动物，例如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
当与化合物或药物组合物结合使用时，“有效量”或“治疗有效量”是有效用于治疗或预防如本文所述的对象的疾病的量。
关于对象的术语“治疗”是指改善对象病症的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分缓解病症。
本申请的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体还可用于预防疾病、病况或病症。如本文中所使用的，“预防(preventmg或prevent)”描述减少或消除疾病、病况或病症的症状或并发症的发作。
除非另外指出，否则术语“病症”在本申请中用于表示术语疾病、病况或疾患，并可与术语疾病、病况或疾患互换使用。
如本文中所使用的，术语“BTK介导的”疾病或病症表示其中已知BTK或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病况。因此，本申请的另一实施方案涉及治疗其中已知BTK或其突变体起作用的一种或更多种疾病，或减轻其中已知BTK或其突变体起作用的一种或更多种疾病的严重度。具体地，本申请涉及治疗选自增殖性病症或自身免疫病症的疾病或病况，或减轻选自增殖性病症或自身免疫病症的疾病或病况的严重度的方法，其中所述方法包括向需要其的对象施用式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型物、类似物或衍生物，或根据本申请的组合物。
如本文中所使用的，术语“细胞增殖性病症”是指其中细胞的未调节的或异常的生长或二者可导致不想要的病况或疾病的发展的病况，其可为或可以不为癌性的。本申请的示例性细胞增殖性病症包括其中细胞分裂不受调节的各种病况。示例性细胞增殖性病症包括，但不限于赘生物、良性肿瘤、恶性肿瘤、癌前病况、原位肿瘤、包膜的肿瘤(encapsulatedtumor)、转移性肿瘤、液体肿瘤、实体肿瘤、免疫肿瘤、血液肿瘤、癌症、癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤和快速分裂的细胞。如本文中所用的术语“快速分裂的细胞”定义为以超过或大于在相同的组织内在相邻的或紧靠的细胞中预期的或观察到的速率分裂的任何细胞。细胞增殖性病症包括前期癌或癌前病况。细胞增殖性病症包括癌症。优选地，本文中提供的方法用于治疗或减轻癌症的症状。术语“癌症”包括实体肿瘤以及血液肿瘤和/或恶性肿瘤。“前期癌细胞”或“癌前细胞”为表现为前期癌或癌前病况的细胞增殖性病症的细胞。“癌细胞”或“癌性细胞”为表现为癌症的细胞增殖性病症的细胞。任何可重现的测量手段都可用于鉴定癌细胞或癌前细胞。癌细胞或癌前细胞可通过组织样品(例如，活组织检查样品)的组织学分类或分级来鉴定。癌细胞或癌前细胞可通过使用适当的分子标记物来鉴定。
示例性非癌性病况或病症包括，但不限于类风湿性关节炎、炎症、自身免疫疾病、淋巴细胞增生性病况、肢端肥大症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风、其它关节炎病况、脓毒症、感染性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺炎、炎性肠病、克罗恩病、银屑病、湿疹、溃疡性结肠炎、胰纤维化、肝纤维化、急性和慢性肾病、肠易激综合征、pyresis、再狭窄、脑型疟、中风和缺血性损伤、神经外伤、阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、急性和慢性疼痛、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性心力衰竭、急性冠状动脉综合征、恶病质、疟疾、麻风病、利什曼病、莱姆病、莱特尔综合征、急性滑膜炎、肌肉变性、粘液囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、椎间盘突出、椎间盘断裂或椎间盘脱出综合征、骨硬化病、血栓形成、再狭窄、硅沉着病、肺肉瘤病、骨质吸收病如骨质疏松症、移植物抗宿主反应、多发性硬化、狼疮、纤维肌痛、AIDS和其它病毒性疾病如带状疱疹、单纯性疱疹I或II型、流感病毒和巨细胞病毒，以及糖尿病。
示例性癌症包括，但不限于肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症、AIDS相关的淋巴瘤、肛门癌、肛门直肠癌、肛管癌、阑尾癌、儿童期小脑星形细胞瘤、儿童期大脑星形细胞瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、胆癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌(bladdercancer)、膀胱癌(urinary bladder cancer)、骨和关节癌、骨肉瘤和恶性纤维性组织细胞瘤、脑癌、脑肿瘤、脑干胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、胃肠、神经系统癌、神经系统淋巴瘤、中枢神经系统癌、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、儿童期癌症、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、淋巴样赘生物、蕈样肉芽肿病、塞泽里综合征(Seziary Syndrome)、子宫内膜癌、食管癌、颅外胚细胞瘤、性腺外胚细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑色素瘤、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃部(胃)癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胚细胞瘤、卵巢胚细胞瘤、妊娠滋养细胞肿瘤胶质瘤、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、眼癌、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌(kidney cancer)、肾癌(renal cancer)、肾癌(kidney cancer)、喉癌、急性成淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、毛细胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、髓母细胞瘤、黑色素瘤、眼内(眼)黑色素瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、间皮瘤、转移性鳞状颈癌、口癌(mouth cancer)、舌癌、多发性内分泌瘤病综合征、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、慢性髓细胞性白血病、急性髓样白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性病症、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口癌(oral cancer)、口腔癌(oral cavity cancer)、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层瘤、垂体肿瘤、浆细胞赘生物/多发性骨髓瘤、胸膜肺胚细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾盂和输尿管、移形细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、尤因家族的肉瘤肿瘤、卡波西肉瘤、软组织肉瘤、子宫癌、子宫肉瘤、皮肤癌(非黑色素瘤)、皮肤癌(黑色素瘤)、梅克尔细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃(胃部)癌、幕上原始神经外胚层瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管以及其它泌尿器官的移形细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、子宫体癌、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。
制备化合物的方法
可通过各种方法(包括标准化学法)来制备本申请的化合物。下文给出的方案中描绘了合适的合成路线。
可通过如部分通过以下合成方案阐述的有机合成领域中已知的方法来制备式(I)的化合物。在下述方案中，很好理解根据一般原理或化学在必须的情况下对于敏感性或反应性基团采用保护基团。根据有机合成的标准方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，Wiley，纽约1999)来操作保护基团。使用本领域技术人员容易显而易见的方法在化合物合成的方便的阶段除去这些基团。选择方法以及反应条件及其执行次序应当与本申请化合物的制备一致。
本领域技术人员将认识到式(I)的化合物中是否存在立构中心。因此，本申请包括两种可能的立体异构体(除非合成中具体说明)并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括单个对映异构体和/或非对映异构体。当期望化合物为单一的对映异构体或非对映异构体时，其可通过立体有择的合成或通过最终产物或任何方便的中间体的拆分来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可能受到本领域中已知的任何合适的方法的影响。参见，例如，E.L.Eliel、S.H.Wilen和L.N.Mander的″Stereochemistry of Organic Compounds″(Wiley-lnterscience，1994)。
本文描述的化合物可由市售可得的起始材料制成，或使用已知的有机、无机和/或酶方法合成。
本申请的化合物可采取有机合成领域技术人员众所周知的众多方法来制备。通过举例方式，本申请的化合物可使用下述方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法、或本领域技术人员所理解的上述方法的变体来合成。优选的方法包括但不限于下文描述的那些方法。本申请的化合物(即，式(I)的化合物)可通过遵循通用方案1-3中概述的步骤来合成，所述方案包括组合中间体7-a至7-i的序列。起始材料或者是市售可得的，或者是通过报导的文献中的或如所例示的已知程序来制备。
通用方案1
通过使用中间体7-a、7-b、7-c和7-d制备式(I)化合物的通用方式在通用方案1中概述并进一步在实施例2中示例。使用路易斯酸催化剂(例如，氯化铝(AlCl3))和溶剂(例如，硝基苯、甲苯等)采用芳酰基氯或杂芳酰基氯7-b酰化7-a来提供中间体7-c。任选地使用碱(例如，三乙胺(TEA)、吡啶和/或碳酸钾(K2CO3))，任选地在溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、异丙醇等)中和任选地在升高的温度下采用胺7-d胺化7-c来提供式(I)化合物。
通用方案2
通过使用中间体7-e、7-b’、7-c和7-d制备式(I)化合物的另一通用方式在通用方案2中概述并进一步在实施例99中示例。使用强碱(例如，正丁基锂)和溶剂(例如，己烷、四氢呋喃、二乙醚等)采用芳酰基氯或杂芳酰基氯或烷基酯7-b’酰化7-e来提供中间体7-c。任选地使用碱(例如，三乙胺(TEA)、吡啶和/或碳酸钾(K2CO3))，任选地在溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、异丙醇等)中和任选地在升高的温度下采用胺7-d胺化7-c来提供式(I)化合物。
通用方案3
通过使用中间体7-b、7-d、7-f、7-g、7-h和7-i制备式(I)化合物的另一通用方式在通用方案3中概述并进一步在实施例141中示例。使用路易斯酸催化剂(例如，氯化铝(AlCl3))和溶剂(例如，硝基苯、甲苯等)采用芳酰基氯或杂芳酰基氯7-b酰化7-f来提供中间体7-g。任选地使用碱(例如，三乙胺(TEA)、吡啶和/或碳酸钾(K2CO3))，任选地在溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、异丙醇等)中和任选地在升高的温度下采用胺7-d胺化7-g来提供中间体7-h。任选地使用碱(例如，三乙胺(TEA)、吡啶和/或碳酸钾(K2CO3))，任选地在溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、异丙醇等)中和任选地在升高的温度下采用胺7-i胺化7-h来提供式(I)化合物。
通用方案4
通用程序D
在室温下向吡咯并[2，3-d]嘧啶(8-A)(1eq.)在DMF(1mL/0.28mmol)中的溶液中添加碳酸钾(2eq.)和SEM-Cl(1.2eq.)。在室温下搅拌反应混合物3小时。然后将反应混合物倾倒入1∶1水/EtOAc中并分配。采用EtOAc萃取水层。采用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过快速色谱法在硅胶上采用30-100％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物以提供产物。
通用程序E
将芳基硝基化合物(9-A)(1eq.)、氯化铵(10eq.和铁(5eq)在EtOH(1mL/0.12mmol)和水(1mL/0.25mmol)中的悬浮液加热至80℃持续2小时。在冷却至室温之后，添加甲醇，剧烈搅拌反应混合物30分钟，通过硅藻土(Celite)过滤并采用甲醇和EtOAc洗涤。浓缩滤液至干。在水中研磨残余物并通过过滤收集固体，在高真空下干燥以提供相应的芳基胺。
通用程序F
向芳基胺(10-A)(1eq.)在DMF(2mL/0.16mmol)中的溶液中添加羧酸(1.5eq.)、HATU(1.2eq.)和DIPEA(2.5eq.)并使反应混合物在室温下搅拌18小时或加热至40-50℃持续3-90小时。在冷却至室温之后，采用饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释反应混合物。分配各层并采用乙酸乙酯萃取水层。采用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩至干。将粗产物吸附至硅胶上用于通过ISCO CombiFlash(采用0-10％MeOH/DCM或EtOAc/己烷洗脱)纯化或通过反相C18柱色谱法(10-95％乙腈在水中的溶液，0.1％甲酸)纯化以获得酰胺产物(11-A)。
通用程序G
向芳基胺(1eq.)在THF(2mL/0.343mmol)中的溶液中添加异氰酸酯(1.2eq.)和DIPEA(2.5eq.)。使反应混合物在室温下搅拌18小时。在减压下除去挥发物并将残余物吸附在硅胶中以通过ISCO CombiFlash采用EtOAc/己烷洗脱来纯化以获得脲产物。
通用程序H
向SEM-保护的底物(8-A)(1eq.)在DCM(1mL/0.044mmol)中的溶液中添加HCl溶液(4N在二氧杂环己烷中，60-81eq.)。将混合物加热至40℃持续18小时并在减压下浓缩至干。采用10mL的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1)稀释残余物并吸附至硅胶上用于通过快速色谱法在硅胶上采用MeOH/DCM(9∶1)和DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1)洗脱来纯化以获得脱保护的产物。
通用方案5
步骤1
向芳基卤化物(14-A)在DMA(1mL/0.12mmol)中的溶液中添加锌粉(0.1eq.)和氰化锌(0.5eq.)。用氮气将混合物鼓泡10分钟，并添加Pd(PPh3)4(0.05eq.)。再次采用氮气将混合物鼓泡10分钟并加热至85℃持续过夜。在冷却至室温之后，采用EtOAc和水稀释反应混合物。分配各层；采用EtOAc萃取水层。采用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。通过快速色谱法在硅胶上使用MeOH/DCM纯化残余物以获得期望的材料。
步骤2
将苯甲腈底物(15-A)(1eq.)悬浮在EtOH(1mL/0.05mmol)中并添加2N NaOH(10eq.)。悬浮液变成透明黄色溶液。在85℃下加热反应混合物过夜。在冷却至室温之后，采用1N HCl将pH调节至6并在减压下将混合物浓缩至干。将残余物溶解在DMF中以制备0.04M的储备溶液。通过烧结玻璃漏斗(fritted funnel)过滤混合物以除去NaCl残余物。将苯甲酸产物的储备溶液(0.04M)原样用于接下来的酰胺偶联而没有进一步纯化。
步骤3
向DMF(0.04M)中的苯甲酸底物(16-A)(1eq.)中添加胺(1.1eq.)、EDCi(1.2eq.)和HOAt(1.3eq.)并使反应混合物在室温下搅拌3-72小时。添加水(2-5mL/mmol)并将混合物在减压下浓缩至干。将粗产物吸附至硅胶上用于通过ISCO CombiFlash采用0-10％MeOH/DCM洗脱来纯化。也使用通过反相C18柱色谱法(5-95％乙腈在水中的溶液，0.1％甲酸)进行的纯化作为替代方法。合并产物级分并在减压下浓缩至干以获得酰胺产物。
步骤3(替代方法)
向在DMF(0.04M)中的苯甲酸底物(16-A)(1eq.)中添加胺(1.5-3eq.)、HATU(1.5-2eq.)和DIPEA(2.5-5eq.)，并使反应混合物在室温下搅拌18小时或加热至60℃持续18小时。添加水(2-5mL/mmol)并将混合物在减压下浓缩至干或采用NaHCO3饱和水溶液和乙酸乙酯稀释反应混合物。分配各层并采用乙酸乙酯萃取水层。采用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩至干。将粗产物吸附至硅胶上用于通过ISCO CombiFlash采用0-10％MeOH/DCM洗脱来纯化或通过高压HPLC系统(柱：Max-RP C-18，21X50mm，10μM)，10-80％乙腈在水中的溶液，+0.1％甲酸)纯化以获得酰胺产物。
通用方案6
通用程序I
苯甲酸酯的皂化的通用程序
将苯甲酸酯底物(17-A)(1eq.)悬浮在THF(1mL/0.2mmol)和甲醇(1mL/0.2mmol)中。然后添加1N氢氧化锂(2eq.)的溶液并使其在室温下搅拌过夜。采用1N HCl水溶液中和反应粗产物并浓缩至干。在不进行进一步纯化的情况下原样使用粗产物。
通用方案7
通用方案8
通用方案9
通用方案10
通用方案11
通用方案12
通用方案13
通用方案14
通用方案15
通用方案16
通用方案17
通用方案18
通用方案19
通用程序J
使用酰基氯与甲硅烷基保护的苯胺底物形成酰胺然后脱甲硅烷基化的通用方法
在室温下采用相应的酰基氯(1.5eq)和三乙胺(3eq)处理(4-氨基-2-氯苯基)(4-(((3R，6S)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(23-A)(1eq)在DCM(1mL/0.05mmol)中的溶液3小时。然后，浓缩混合物并添加4M HCl在二氧杂环己烷中的溶液(2mL/0.05mmol)。在40℃下搅拌混合物过夜，然后浓缩并通过制备型反相HPLC(30％至95％乙腈+0.1％甲酸的梯度)纯化残余物。
步骤5：N-(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)苯甲酰胺(I-276)的合成
根据通用方案7使用苯甲酰氯合成N-(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.90(bs，1H)，10.62(s，1)，8.85(bs，1H)，8.29(s，1H)，8.13(d，J＝1.8Hz，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.87(dd，J＝8.4Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.65-7.55(m，5H)，4.18-4.10(m，2H)，3.45-3.33(m，3H)，3.18-3.13(m，1H)，2.22-2.19(m，1H)，1.81-1.75(m，1H)，1.66-1.56(m，1H)，1.44-1.34(m，1H)。LCMS[M+H]+：506.2。
通用程序K
形成芳基胺的通用程序
将芳基氟化物底物(26-A)(1eq.)在NMP(1mL/1.32mmol)中稀释。添加环胺(1.1eq.)和碳酸钾(2eq.)并在120℃下搅拌混合物过夜。使反应混合物冷却至室温并用水稀释。采用乙酸乙酯(x3)萃取粗混合物并用水(x2)洗涤合并的有机物。经硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-50％乙酸乙酯在己烷中的溶液)纯化产物。
通用程序L
苯酚烷基化的通用程序
在80℃下加热苯酚(26-B)(1eq.)、1-氯-2-甲氧基乙烷(1.5eq.)、碳酸钾(2eq.)和碘化钠(0.2eq.)在DMF(1mL/0.45mmol)中的混合物过夜。然后，将反应混合物冷却至室温并倾倒入水中，搅拌15分钟，过滤，然后在高真空下干燥。在不进行进一步纯化的情况下原样使用产物。
通用程序M
通过芳基锂攻击酯形成酮的通用程序
将5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3-A)(1eq.)稀释在干燥THF(1mL/0.21mmol)中并冷却至-78℃。逐滴加入n-BuLi(2.1eq.)并用内部热电偶监控温度以确保反应温度从不升高超过-60℃。搅拌反应混合物1小时，然后在内部温度从不超过-60℃的情况下逐滴加入取代的苯甲酸甲酯(27-A/B)(1.05eq.)在干燥THF(1mL/0.9mmol)中的溶液。在-78℃下搅拌混合物1小时，然后采用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯(x3)萃取。采用碳酸氢钠洗涤合并的有机层并经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(10-100％乙酸乙酯在己烷中的溶液)纯化所得残余物。
通用程序N
描述形成二芳基醚的一个通用程序。
将氟吡啶底物(29-B)(1eq.)、羟基苯甲酸甲酯(29-A)(1eq.)和碳酸钾(1eq.)溶解于DMSO(1mL/0.3mmol)中。将混合物在120℃下在氩气气氛下搅拌过夜。在冷却后，将反应混合物稀释在水中并采用乙酸乙酯萃取若干次。用水洗涤合并的有机物并经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(0-100％乙酸乙酯在己烷中的溶液)纯化产物。
通用程序O
描述Boc-脱保护的一个通用程序。
将Boc-保护的胺(37-A/B)(1.0eq.)溶解在DCM(1.0mL/mmol)中并添加4.0M HCl/二氧杂环己烷溶液(4.0eq.)。在室温下搅拌混合物2.0小时，然后在真空下浓缩。添加1∶10氨水在EtOH中的溶液直到残余物完全溶解。将残余物吸收至二氧化硅上并通过正相柱色谱法纯化以提供经纯化的胺产物。
步骤2：(外消旋)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(38-A)的合成
步骤2’：(外消旋)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((吡咯烷-2-基甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(38-B)的合成
通用程序P
形成乙烯基磺酰胺的一个通用程序。
将冷却至0℃的2-氯乙烷磺酰氯(1.0eq.)和Et3N(1.0eq.)在DCM(18mL/mmol)中的溶液逐滴加入也冷却至0℃的仲胺(38-A/B)(1.0eq.)和Et3N(1.0eq.)在DCM(18mL/mmol)中的悬浮液中。在15分钟后，用饱和NaHCO3水溶液(两次)洗涤反应混合物，经MgSO4干燥并在真空下浓缩。通过正相色谱法(75％-100％EtOAc/己烷)纯化残余物。
取决于分离的性质，可通过手性盐技术、使用正相、反相或手性柱的色谱法将由上述方法产生的对映异构体、非对映异构体、顺式/反式异构体的混合物分离成其单一组分。
分析方法、材料和仪器使用
除非另外指出，否则试剂和溶剂按从商业供应商处接收的原样使用。质子核磁共振(NMR)谱获自400MHz的Bruker或Varian光谱仪。以ppm(δ)给出图谱并以赫兹报导耦合常数J。四甲基硅烷(TMS)用作内标。质谱使用Waters ZQ单四极杆质谱仪(离子阱ESI)来收集。纯度和低分辨率质谱数据使用具有Acquity光电二极管阵列检测器、Acquity蒸发光散射检测器(ELSD)和Waters ZQ质谱仪的Waters Acquity i-级超高效液相色谱(UPLC)系统来测量。使用Waters MassLynx 4.1软件获得数据，并通过UV波长220nm、ELSD和ESI表征纯度。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1X50mm；流速0.6mL/min；溶剂A(95/5/0.1 10mM甲酸铵/乙腈/甲酸)、溶剂B(95/5/0.09乙腈/水/甲酸)；梯度：5-100％B持续0至2min，保持100％B至2.2min，然后在2.21min为5％B。
在下文的实施例中和本文其他位置使用的缩写为：
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
IPA 异丙醇
IPE 二异丙醚
LC/MS 液相色谱-质谱法
MeOH 甲醇
MS 质谱
n-BuOH 正丁醇
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
ppm 百万分率
TEA 三乙胺
生物测定
放射性测量的测定
如先前所述测量使用野生型BTK和BTK-C481S的全长重组体活性形式的酶测定(Anastassiadis T等人，Nat.Biotechnol.29(11)：1039-45(2011))。采用若干倍的连续稀释在多点剂量IC50模式中测试化合物。在缓冲溶液中测定BTK激酶活性。将化合物与激酶(野生型BTK或突变型BTK)混合，并将底物加入激酶反应混合物中并温育。通过将包含33P-ATP的ATP加入所述混合物中引发反应并温育。通过基于P81过滤器-结合的33P放射性同位素的放射性测量法检测激酶活性。将原始数据拟合至4-参数逻辑斯谛模型以获得针对激酶活性抑制的IC50值。
迁移位移测定(Mobility shift assay)
在Caliper LabChip微流体迁移位移测定平台上在无活性的或活性的BTK测定中测试化合物。
将在Sf9细胞中表达的BTK的全长未磷酸化形式用于测试无活性的BTK测定中的抑制活性。温育酶和渐增浓度的抑制剂，并通过添加包含ATP的活化混合物引发激酶反应。温育各板，并在反应终止之后进行测量。
活性BTK测定由全长BTK的磷酸化形式构成。该测定在用于无活性的BTK测定的缓冲溶液中进行。温育酶抑制剂络合物，然后引发激酶活化反应。在温育之后，终止反应并如上针对无活性的BTK测定所述测量迁移位移。将无活性的和活性的BTK测定的数据拟合至4参数逻辑斯谛模型以计算IC50值。
使用所述化合物的方法
本申请的另一方面涉及治疗、预防、抑制或消除与BTK调节(例如BTK的抑制)相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要治疗与BTK调节相关的疾病或病症的对象施用有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体或式(I)的化合物的药物组合物。在一个实施方案中，所述BTK介导的病症选自免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍。在一些实施方案中，所述方法还包括施用选自抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂和用于治疗免疫缺陷病症的药剂的额外的治疗剂。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTK C481S突变体)。
本申请的另一方面涉及治疗、预防、抑制或消除细胞增殖性病症的方法，所述方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体或式(I)的化合物的药物组合物。在一种实施方案中，所述细胞增殖性病症是癌症。在一些实施方案中，所述方法还包括施用选自抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂和用于治疗免疫缺陷病症的药剂的额外的治疗剂。
本申请的另一方面涉及调节BTK的方法，所述方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体或式(I)的化合物的药物组合物。在一个实施方案中，调节BTK是抑制BTK。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTK C481S突变体)。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗BTK介导的病症的方法。在一个实施方案中，所述疾病或病症选自免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍。在一些实施方案中，所述方法还包括施用选自抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂和用于治疗免疫缺陷病症的药剂的额外的治疗剂。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTK C481S突变体)。
在另一方面，本申请涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的药物组合物，其用于治疗BTK介导的病症的方法。在一个实施方案中，所述疾病或病症选自免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍。在一些实施方案中，所述方法还包括施用选自抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂和用于治疗免疫缺陷病症的药剂的额外的治疗剂。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTK C481S突变体)。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗、预防、抑制或消除细胞增殖性病症的方法。在一种实施方案中，所述细胞增殖性病症是癌症。
在另一方面，本申请涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的药物组合物，其用于治疗、预防、抑制或消除细胞增殖性病症的方法。在一种实施方案中，所述细胞增殖性病症是癌症。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于调节BTK。在一个实施方案中，调节BTK是抑制BTK。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTKC481S突变体)。
在另一方面，本申请涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的药物组合物，其用于调节BTK。在一个实施方案中，调节BTK是抑制BTK。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTK C481S突变体)。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在制备用于治疗BTK介导的疾病或病症的药物中的用途。在一个实施方案中，所述疾病或病症选自免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍。在一些实施方案中，所述治疗还包括施用选自抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂和用于治疗免疫缺陷病症的药剂的额外的治疗剂。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTK C481S突变体)。
在另一方面，本申请涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的药物组合物在制备用于治疗BTK介导的疾病或病症的药物中的用途。在一个实施方案中，所述疾病或病症选自免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍。在一些实施方案中，所述治疗还包括施用选自抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂和用于治疗免疫缺陷病症的药剂的额外的治疗剂。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTK C481S突变体)。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在制备用于治疗、预防、抑制或消除细胞增殖性病症的药物中的用途。在一个实施方案中，所述细胞增殖性病症是癌症。
在另一方面，本申请涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的药物组合物在制备用于治疗、预防、抑制或消除细胞增殖性病症的药物中的用途。在一种实施方案中，所述细胞增殖性病症是癌症。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在制备用于调节BTK的药物中的用途。在一个实施方案中，调节BTK是抑制BTK。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTK C481S突变体)。
在另一方面，本申请涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的药物组合物在制备用于调节BTK的药物中的用途。在一个实施方案中，调节BTK是抑制BTK。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTK C481S突变体)。
在本文描述的方法和用途的一些实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔前庭癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌症、霍奇金白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、胶质瘤/胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾脏和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴样白血病(CLL)、髓样白血病、口腔和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
在本申请的任一实施方案中，所述癌症可为在任何器官中的任何癌症，例如选自以下的癌症：胶质瘤、甲状腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞癌、胃癌、结肠癌、胃肠间质癌、胰腺癌、胆管癌、中枢神经系统癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾脏癌、间变性大细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤和黑色素瘤，及其组合。
在本文描述的方法和用途的一些实施方案中，所述疾病或病症是免疫病症。在一个实施方案中，所述免疫病症是类风湿性关节炎。
在本文描述的方法和用途的一些实施方案中，所述疾病或病症是全身和局部炎症、关节炎、免疫抑制相关性炎症、器官移植排斥、过敏、溃疡性结肠炎、克罗恩病、皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/系统性硬化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗嗜中性粒细胞胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、银屑病。
在一个实施方案中，治疗与BTK的调节相关的疾病或病症(包括免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍)的方法包括向患有所述疾病或病症中的至少一种的对象施用式(I)的化合物。
可以有效量施用本申请公开的化合物，以治疗或预防对象的病症和/或预防其发展。
可将本申请的化合物以治疗有效量与一种或更多种治疗剂(药物组合)或模式(例如，非药物疗法)一起以联合疗法施用。例如，伴随其它抗增殖、抗癌、免疫调节或抗炎物质可出现协同效应。在一些实施方案中，将式(I)的化合物与选自抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂和用于治疗免疫缺陷病症的药剂的额外的治疗剂组合施用。在将本申请的化合物与其它疗法结合施用的情况下，共同施用的化合物的剂量将当然根据采用的联合药物的类型、采用的特定药物、待处理的病况等等而变化。
联合疗法包括进一步结合其它生物活性成分(例如，但不限于抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂和用于治疗免疫缺陷病症的药剂)和非药物疗法(例如，但不限于外科手术或放射治疗)来施用主题化合物。例如，本申请的化合物可组合其它药学活性化合物，优选能够增强本申请化合物功效的化合物来使用。本申请的化合物可与另一药物疗法或治疗模式同时(作为单个制剂或分开的制剂)施用或依序施用。通常，联合疗法设想在疗法的单个循环或进程期间施用两种或更多种药物。
药物组合物
本申请还提供药物组合物，其包含式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
“药物组合物”是含有本申请的化合物的呈适合于向对象施用形式的制剂。在一个实施方案中，所述药物组合物为散装(bulk)剂型或单位剂型。单位剂型为各种形式，包括，例如胶囊、IV袋、片剂、气雾剂吸入器上的单一泵或小瓶中的任何种。单位剂量组合物中的活性成分(例如公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的制剂)的量是有效量，并根据所涉及的特定治疗而变化。本领域技术人员将理解，取决于患者的年龄和状态，有时候需要对剂量作出常规变化。剂量还将取决于施用途径。考虑各种途径，包括经口、肺、直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等等。用于局部或透皮施用本申请的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体，以及与所需的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
如本文中所使用的，短语“药学上可接受的”是指在健全的医学判断的范围内，适合用于与人类和动物的组织接触，而没有过量的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”表示可用于制备药物组合物的赋形剂，其通常是安全、无毒的，并且既不是生物学上不合意的，又不是其它方面不合意的，并包括适用于兽医用途以及人类药物用途的赋形剂。如说明书和权利要求书中所使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种此类赋形剂。
将本申请的药物组合物配制为与其预期施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、经口(例如吸入)、透皮(局部)和透粘膜施用。用于肠胃外、皮内或皮下施加的溶液或混悬剂可包括以下组分：无菌稀释剂，例如用于注射的水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或尼泊金甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张度的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。可用酸或碱(例如盐酸或氢氧化钠)来调节pH。可将肠胃外制剂封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
可采取目前用于化疗治疗的众所周知的方法中的许多种将本申请的化合物或药物组合物施用至对象。例如，为了治疗癌症，可将本申请的化合物直接注射到肿瘤中、注射到血流或体腔中，或口服或使用贴剂通过皮肤施加。选择的剂量应当足以形成有效治疗，但是不会高到引起不可接受的副作用。应当优选在治疗期间和治疗之后的合理时间段内紧密监控疾病状况(例如癌症、前期癌等等)的状态和患者的健康。
如本文中所使用的，术语“治疗有效量”是指用于治疗、缓解或预防经鉴定的疾病或病况，或用于展示可检测的治疗或抑制效果的药剂的量。可通过本领域已知的任何测定方法来检测所述效果。用于对象的精确的有效量将取决于该对象的体重、尺寸和健康；病况的性质和程度；和选择用于施用的治疗剂或治疗剂的组合。给定情形的治疗有效量可通过在临床医师的技能和判断范围内的常规实验来确定。在一个实施方案中，所述疾病或病症选自免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍。在另一实施方案中，待治疗的疾病或病况是癌症。在另一实施方案中，待治疗的疾病或病况是细胞增殖性病症。
对于任何化合物，最初可在细胞培养测定(例如赘生性细胞的)中，或在动物模型(通常大鼠、小鼠、兔、狗或猪)中估计治疗有效量。还可使用动物模型来确定合适的浓度范围和施用途径。此类信息可随后用于确定在人中施用的可用的剂量和途径。可通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中确定治疗/预防功效和毒性，例如ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)和LD50(使50％的群体致死的剂量)。毒性效果和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，且其可表示为比率：LD50/ED50。优选展示大的治疗指数的药物组合物。剂量可根据采用的剂型、患者的敏感度和施用途径在该范围内变化。
调节剂量和施用以提供充足的活性剂水平，或维持所需效果。可考虑的因素包括疾病状态的严重度、对象的总体健康、年龄、重量和对象的性别、饮食、施用时间和频率、药物组合、反应敏感性和对于疗法的耐受/响应。取决于特定制剂的半衰期和清除率，长效药物组合物可每3至4天、每周或每两周一次进行施用。
可采取通常已知的方式，例如借助常规混合、溶解、造粒、糖衣丸制造、水飞、乳化、包封、包埋或冻干方法来制备含有本申请的活性化合物(即，式(I)的化合物)的药物组合物。可采取常规方法使用一种或更多种药学上可接受的载体来配制药物组合物，所述载体包含促进活性化合物加工成可药学上使用的制剂的赋形剂和/或辅助剂。当然，合适的制剂取决于所选的施用途径。
适合于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在水可溶的情况下)或分散体和用于无菌可注射的溶液或分散体的临时制备的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的，并且应当是流体，其程度致使存在容易的可注射性。其在制备和储存条件下必须是稳定的，并且必须被保存免受微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。所述载体可为溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等等)，及其合适的混合物。可例如通过使用包衣(例如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等等)来实现微生物作用的防止。在许多情况下，将优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇(例如甘露糖醇、山梨糖醇)、氯化钠。可通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延长的吸收。
可通过以下方式制备可无菌注射的溶液：按照需要，将活性化合物以所需量在合适的溶剂中与以上列举的成分之一或其组合合并，随后过滤灭菌。通常，通过将活性化合物掺入无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体含有基础分散介质和来自以上列举的那些的所需的其它成分。在用于制备无菌可注射的溶液的无菌粉末的情况下，制备方法为真空干燥和冻干，其产生活性成分加上来自之前其经无菌过滤的溶液的任何额外的所需成分的粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。可将它们封装在明胶胶囊中或压缩成片剂。出于口服治疗施用的目的，可将活性化合物与赋形剂合并，并以片剂、锭剂或胶囊形式使用。还可使用流体载体来制备口服组合物，以用作漱口水，其中流体载体中的化合物经口服施加、漱口并吐出或吞咽。可包括药学上相容的粘合剂和/或辅助材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等等可含有以下成分，或类似性质的化合物中的任何种：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。
对于通过吸入施用，将化合物以气雾剂喷雾剂的形式从含有合适的抛射剂(例如，气体，如二氧化碳)的加压容器或分配器，或雾化器中递送。
全身施用还可通过透粘膜或透皮手段。对于透粘膜或透皮施用，在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂是本领域中通常已知的，并且对于透粘膜施用而言包括例如洗涤剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。可通过使用喷鼻剂或栓剂来实现透粘膜施用。对于透皮施用，将活性化合物配制成如本领域通常已知的软膏剂、油膏、凝胶剂或霜剂。
可使用药学上可接受的载体来制备活性化合物，所述载体将保护化合物免于从身体中快速消除，例如控释制剂，包括植入物和微胶囊化的递送系统。可使用生物可降解的、生物可相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备此类制剂的方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。所述材料还可市售获自AlzaCorporation和Nova Pharmaceuticals，Inc.。还可使用脂质体混悬液(包括靶向具有对抗病毒抗原的单克隆抗体的感染细胞的脂质体)作为药学上可接受的载体。这些可根据本领技术人员已知的方法(例如，描述于美国专利第4,522,811号中)来制备。
尤其有利的是配制剂量单位形式的口服或肠胃外组合物，以便于剂量的施用和均匀性。如本文所使用的剂量单位形式是指适合作为待治疗对象的单位剂量的物理分散单位；各单位含有经计算以与所需的药物载体关联产生所需治疗效果的预定量的活性化合物。本申请的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特的特性和待实现的特定治疗效果决定，并直接取决于活性化合物的独特的特性和待实现的特定治疗效果。
在治疗应用中，除影响所选剂量的其它因素之外，根据本申请使用的药物组合物的剂量根据药剂、接受患者的年龄、重量和临床状态以及施用疗法的临床医师或执业医生的经验和判断而变化。通常，所述剂量应当足以导致使肿瘤生长减慢并优选消退，并还优选引起癌症的完全消退。剂量可在约0.01mg/kg/天至约5000mg/kg/天范围内。药剂的有效量是提供如由临床医师或其他有资质的观察者所注意到的客观可鉴定的改善的量。例如，对象中肿瘤的消退可参考肿瘤直径来测量。肿瘤直径降低指示消退。消退还由肿瘤在停止治疗之后不能再发生来指示。如本文中所使用的，术语“剂量有效的方式”是指在对象或细胞中产生所需生物效果的活性化合物的量。
可将药物组合物与施用说明一起包括在容器、包装或分配器中。
如本文中所使用的，“药学上可接受的盐”是指本申请的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式盐或碱式盐来改性。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(例如羧酸)的碱盐或有机盐，等等。药学上可接受的盐包括母体化合物例如形成自无毒无机酸或有机酸的常规的无毒盐或季铵盐。例如，此类常规的无毒盐包括，但不限于由选自以下的无机酸和有机酸获得的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、酸式碳酸、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、1，2-乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇氨苯胂酸(glycollyarsanilic acid)、己基间苯二酚酸、hydrabamic、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸，以及通常出现的胺酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯基丙氨酸、精氨酸等。
药学上可接受的盐的其它实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等等。本申请还包括当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代，或与有机碱，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等等配位而形成的盐。
应当理解对药学上可接受的盐的所有提及包括同一盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
本申请的化合物还可作为酯(例如，药学上可接受的酯)来制备。例如，可将化合物中的羧酸官能团转化为其相应的酯，例如甲基酯、乙基酯或其它酯。同样，可将化合物中的醇基转化为其相应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其它酯。
本申请的化合物还可作为前药(例如药学上可接受的前药)来制备。术语“前药(pro-drug)”和“前药(prodrug)”在本文中可互换使用，并且是指在体内释放活性母体药物的任何化合物。因为已知前药增强药物的众多合意的品质(例如溶解度、生物利用度、制备等)，所以本申请的化合物可以前药形式递送。因此，本申请旨在覆盖目前要求保护的化合物的前药、递送所述前药的方法和含有所述前药的组合物。“前药”旨在包括当将此类前药施用至对象时，在体内释放本申请的活性母体药物的任何共价连接的载体。本申请中的前药通过修饰存在于化合物中的官能团来制备，所采取的方式使得以常规处理或在体内，该修饰裂解成母体化合物。前药包括其中羟基、氨基、巯基、羧基或羰基与任何基团键合的本申请的化合物，所述任何基团可体内裂解以分别形成游离羟基、游离氨基、游离巯基、游离羧基或游离羰基。
前药的实例包括，但不限于本申请的化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)、羧基官能团的酯(例如乙基酯、吗啉代乙醇酯)、氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱、席夫碱和烯胺酮，酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯等，参见Bundegaard，H.Design of Prodrugs，第1-92页，Elesevier，New York-Oxford(1985)。
所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型物、类似物或衍生物经口、经鼻、透皮、经肺、吸入、含服、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外施用。在一个实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体口服施用。本领域技术人员将认识到某些施用途径的优势。
利用所述化合物的剂量方案根据多种因素进行选择，所述因素包括患者的类型、种类、年龄、重量、性别和医学状况；待治疗病况的严重性；施用路径；患者的肾和肝功能；以及采用的特定化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型物、类似物或衍生物。普通的专业医师或兽医可容易确定并开出预防、对抗或阻止病况进展所需的药物的有效量。
配制和施用本申请所公开的化合物的技术可在Remington：the Science andPractice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1995)中找到。在一个实施方案中，本文中描述的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型物、类似物或衍生物与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。所述化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型物、类似物或衍生物将以足以提供在本文描述的范围内的所需的剂量的量存在于此类药物组合物中。
除非另外指出，否则本文中使用的所有百分数和比率均按重量计。本申请的其它特征和优势从不同的实施例中显而易见。提供的实施例例示可用于实践本申请的不同的组分和方法。实施例不限制要求保护的本申请。基于本申请，技术人员可鉴定和采用可用于实践本申请的其它组分和方法。
实施例
通过以下实施例和合成方案进一步例示本申请，所述实施例和合成方案并非解释为将本申请的范围或精神限于本文描述的具体程序。应当理解提供实施例以例示某些实施方案，并由此不意欲限制本申请的范围。进一步应当理解可诉诸其各种其它实施方案、改变和等价物，它们本身可在不偏离本申请的精神和/或所附权利要求书的范围的情况下使本领域技术人员想到。
实施例1：(2-氯苯基)-(4-((反式-4-羟基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-1)
步骤1：(2-氯苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(2-C)的合成
将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2-A，4.61g，30mmol)、2-氯苯甲酰基氯(2-B，5.21mL，39mmol)、AlCl3(12.0g，90mmol)和硝基苯(30mL)的混合物在80℃下加热9.5小时。将所得混合物倾倒入冰水(300mL)中并用EtOAc(x 3)萃取。用水(x 2)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的萃取物，然后经无水Na2SO4干燥，通过硅胶垫过滤并在真空下浓缩。将己烷添加至残余物。通过过滤收集所得沉淀固体，用己烷(x 2)和IPE(x 2)洗涤，然后在50℃下干燥以提供浅棕色粉末形式的(2-氯苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(2-C，6.07g，22.4mmol，75％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.44(1H，br s)，8.76(1H，s)，8.03(1H，s)，7.62-7.55(3H，m)，7.50-7.45(1H，m)。LC/MS：292[M+H]。
步骤2：(2-氯苯基)-(4-((反式-4-羟基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-1)的合成
将(2-氯苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(2-C，406mg，1.39mmol)、反式-4-氨基环己醇(240mg，2.08mmol)、DIPEA(363μL，2.08mmol)和IPA(12mL)的混合物在160℃下在微波照射下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将水添加至所得混合物并用EtOAc萃取，然后用盐水洗涤萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过柱色谱法在SiO2上采用CHCl3-MeOH纯化残余物，然后将所获得的粗产物悬浮在二乙醚中并通过过滤收集沉淀物以提供浅黄色固体形式的(2-氯苯基)-(4-((反式-4-羟基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-1，510mg，1.38mmol，99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.71(1H，s)，8.71(1H，d，J＝7.9Hz)，8.24(1H，s)，7.59-7.55(3H，m)，7.49-7.44(2H，m)，4.63-4.60(1H，m)，4.03-4.01(1H，m)，3.54-3.52(1H，m)，2.09-2.06(2H，m)，1.91-1.88(2H，m)，1.38-1.24(4H，m)。LC/MS：371[M+H]。
实施例2：通用程序A
步骤1.中间体2-E
将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2-A)、芳酰基氯或杂芳酰基氯(2-D，1.1-1.5eq.)、AlCl3(2-5eq.)和硝基苯(0.3-1M)的混合物在80-100℃下加热1至10小时。后处理和/或纯化提供相应的芳基-或杂芳基-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(2-E)。
步骤2.式I-X化合物
将2-E、伯胺(2-F，1-4eq.)和任选地碱(例如，TEA、DIPEA、吡啶和/或K2CO3(1-5eq.))在溶剂(例如，DMF、NMP、IPA、n-BuOH或无溶剂(neat))中的混合物加热(70-160℃)5-50小时或在微波照射下加热(100-220℃)0.5-5小时。后处理和/或纯化提供式(I)化合物(芳基-或杂芳基-[4-(取代的-氨基)]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酮(I-X))。
根据通用程序A制备下表1中的式(I)化合物。
表1
实施例3：(4-((反式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯苯基)甲酮(I-5)
N-(反式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯的Boc脱保护提供化合物I-5。根据通用程序A使用N-(反式-4-氨基-1-环己基)氨基甲酸叔丁酯合成N-(反式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.70(1H，d，J＝7.3Hz)，8.19(1H，s)，7.59-7.51(3H，m)，7.47-7.43(1H，m)，7.38(1H，s)，4.01-3.91(1H，m)，2.76-2.66(1H，m)，2.12-2.06(2H，m)，1.89-1.82(2H，m)，1.21-1.39(4H，m)。LC/MS：370[M+H]。
实施例4：(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯苯基)甲酮(I-6)
化合物I-2的Boc脱保护提供化合物I-6。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.95(1H，d，J＝7.9Hz)，8.18(1H，s)，7.60-7.51(3H，m)，7.49-7.44(1H，m)，7.40(1H，s)，4.28-4.21(1H，m)，2.89-2.82(1H，m)，1.89-1.79(2H，m)，1.72-1.63(4H，m)，1.45-1.56(2H，m)。LC/MS：370[M+H]。
实施例5：(4-(((1R，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯苯基)甲酮(I-7)
化合物I-3的Boc脱保护提供化合物I-7。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.89(1H，d，J＝6.7Hz)，8.19(1H，s)，7.59-7.51(3H，m)，7.48-7.43(1H，m)，7.39(1H，s)，4.46-4.38(1H，m)，3.37-3.29(7H，m)，2.43-2.36(1H，m)，2.12-2.03(1H，m)，1.89-1.80(1H，m)，1.74-1.64(1H，m)，1.55-1.46(1H，m)，1.27-1.35(1H，m)。LC/MS：356[M+H]。
实施例6：N-(反式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(I-8)
化合物I-5的酰化提供化合物I-8。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.66(1H，br s)，8.70(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，7.75(1H，d，J＝7.9Hz)，7.61-7.53(3H，m)，7.49-7.44(2H，m)，4.02-3.93(1H，m)，3.65-3.56(1H，brm)，2.74-2.66(2H，m)，2.16-2.10(5H，m)，1.96(2H，d，J＝6.7Hz)，1.88-1.76(3H，m)，1.62-1.52(3H，m)，1.43-1.27(4H，m)，1.09-1.21(2H，m)。LC/MS：509[M+H]。
实施例7：N-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(I-9)
化合物I-6的酰化提供化合物I-9。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.92(1H，d，J＝7.3Hz)，8.23(1H，s)，7.86(1H，d，J＝7.9Hz)，7.62-7.53(3H，m)，7.49-7.45(2H，m)，4.25-4.19(1H，m)，3.78-3.71(1H，m)，2.65-2.70(2H，m)，2.09(3H，s)，1.99(2H，d，J＝6.7Hz)，1.80-1.52(13H，m)，1.19-1.08(2H，m)。LC/MS：509[M+H]。
实施例8：N-((1S，3R)-3-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环戊基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(I-10)
化合物I-7的酰化提供化合物I-10。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.85(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，7.95(1H，d，J＝7.3Hz)，7.61-7.54(3H，m)，7.49-7.45(2H，m)，4.46-4.37(1H，m)，4.11-4.04(1H，m)，2.69-2.58(2H，m)，2.49-2.41(1H，m)，2.16-2.06(4H，m)，1.96-1.87(3H，m)，1.76-1.41(8H，m)，1.05-1.17(2H，m)。LC/MS：495[M+H]。
实施例9：N-(3-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(6∶4非对映异构混合物)(I-11)
化合物I-4的酰化提供化合物I-11。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.68(1H，br s)，8.92(0.4H，d，J＝7.9Hz)，8.71(0.6H，d，J＝7.9Hz)，8.24(0.6H，s)，8.22(0.4H，s)，7.81-7.76(1H，m)，7.62-7.53(3H，m)，7.49-7.45(2H，m)，4.53-4.46(0.4H，m)，4.14-4.02(0.6H，m)，4.01-3.91(0.4H，m)，3.75-3.64(0.6H，m)，2.69-2.65(2H，m)，2.05-2.23(4H，m)，1.99-1.09(16H，m)。LC/MS：509[M+H]。
实施例10：(顺式-4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(I-12)
根据本文中上述的通用程序A使用(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(邻甲苯基)甲酮合成化合物I-12。
(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(邻甲苯基)甲酮中间体的NMR数据：1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.30(1H，br s)，8.74(1H，s)，7.94(1H，d，J＝3.1Hz)，7.48-7.44(2H，m)，7.38-7.35(1H，m)，7.31-7.26(1H，m)，2.36(3H，s)。
化合物I-12的NMR数据：1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.58(1H，br s)，9.05(1H，d，J＝7.3Hz)，8.21(1H，s)，7.46-7.40(2H，m)，7.37-7.27(3H，m)，6.99-6.94(1H，m)，4.25-4.19(1H，m)，3.45-3.39(1H，m)，2.29(3H，s)，1.87-1.78(2H，m)，1.58-1.76(6H，m)。LC/MS：450[M+H]。
实施例11：(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(邻甲苯基)甲酮(I-14)
化合物I-12的Boc脱保护提供化合物I-14。1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.12(1H，d，J＝7.3Hz)，8.19(1H，s)，7.44-7.39(2H，m)，7.35-7.27(3H，m)，4.28-4.21(1H，m)，2.85-2.78(1H，m)，2.28(3H，s)，1.89-1.79(2H，m)，1.71-1.60(4H，m)，1.54-1.43(2H，m)。LC/MS：350[M+H]。
实施例12：N-(顺式-4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(I-15)
化合物I-14的酰化提供化合物I-15。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.61(1H，s)，9.17(1H，d，J＝7.3Hz)，8.22(1H，s)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)，7.46-7.41(2H，m)，7.38-7.27(3H，m)，4.33-4.25(1H，m)，3.82-3.74(1H，m)，2.89(2H，s)，2.16-2.45(12H，m)，2.02(3H，s)，1.82-1.63(8H，m)。LC/MS：490[M+H]。
实施例13：(4-((顺式-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(邻甲苯基)甲酮(I-18)
采用福尔马林的化合物I-14的还原烷基化提供化合物I-18。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.58(1H，br s)，9.19(1H，d，J＝7.9Hz)，8.21(1H，s)，7.45-7.42(2H，m)，7.37-7.28(3H，m)，4.37-4.32(1H，m)，2.27(3H，s)，2.22-2.8(1H，m)2.20(6H，s)，1.82-1.89(2H，m)，1.60-1.77(6H，m)。LC/MS：378[M+H]。
实施例14：((2S，5R)-5-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-23)
使用通用程序A合成(2S，5R)-5-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸(LC/MS：381[M+H])，然后进行随后的缩合反应，提供化合物I-23。1H-NMR(CDCl3)δ：9.09(1H，d，J＝7.3Hz)，8.33(1H，s)，7.43-7.37(2H，m)，7.33-7.25(3H，m)，4.47-4.30(2H，m)，4.22-4.17(1H，m)，3.80-3.67(2H，m)，3.64-3.53(2H，m)，3.45-3.38(1H，m)，2.49-2.37(8H，m)，2.32(3H，s)，2.10-1.99(2H，m)，1.83-1.71(1H，m)。LC/MS：463[M+H]。
实施例15：4-(叔丁基)-N-(顺式-4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)苯甲酰胺(I-25)
化合物I-14的酰化提供化合物I-25。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.60(1H，br s)，9.14(1H，d，J＝7.3Hz)，8.27(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，7.76-7.78(2H，m)，7.44(4H，t，J＝5.8Hz)，7.30-7.35(3H，m)，4.29-4.31(1H，m)，3.91-3.93(1H，m)，2.30(3H，s)，1.96-1.99(2H，m)，1.78-1.79(6H，m)，1.28(9H，s)。LC/MS：510[M+H]。
实施例16：2-(4-(4-(叔丁基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-N-(顺式-4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺(I-28)
步骤1. 4-(2-((4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)氨基)-2-氧代-乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(28a)
化合物I-14的酰化提供化合物28a。1H-NMR(CDCl3)δ：9.45(1H，d，J＝7.3Hz)，8.33(1H，s)，7.20-7.45(6H，m)，4.46-4.48(1H，m)，3.99-4.02(1H，m)，3.39(4H，s)，3.00(2H，s)，2.45(4H，s)，2.39(3H，s)，1.65-1.99(8H，m)，1.44(9H，s)。LC/MS：576[M+H]。
步骤2.N-(4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(28b)
28a的Boc脱保护提供化合物28b。1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H，d，J＝7.9Hz)，8.33(1H，s)，7.41-7.42(2H，m)，7.25-7.30(5H，m)，4.43-4.46(1H，m)，3.99-4.02(1H，m)，2.96-2.98(2H，m)，2.83-2.84(4H，m)，2.47-2.49(4H，m)，2.40(3H，s)，1.71.91(8H，m)，1.57-1.59(5H，m)。LC/MS：476[M+H]。
步骤3. 2-(4-(4-(叔丁基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-N-(顺式-4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺(I-28)
28b的酰化提供化合物I-28。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.61(1H，s)，9.13(1H，d，J＝7.3Hz)，8.23(1H，s)，7.68(1H，d，J＝7.9Hz)，7.28-7.40(8H，m)，4.27(1H，s)，3.78(1H，s)，3.57(1H，s)，3.29-3.35(4H，m)，2.97(2H，s)，2.41-2.51(4H，m)，2.28(3H，s)，1.63-1.78(8H，m)，1.28(9H，s)。LC/MS：636[M+H]。
实施例17：2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-N-(顺式-4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺(I-29)
N-(4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺的酰化提供化合物I-29。1H-NMR(DUSO-d6)δ：12.61(1H，s)，9.13(1H，d，J＝7.3Hz)，8.22(1H，s)，7.69(1H，d，J＝7.3Hz)，7.28-7.45(9H，m)，4.27-4.29(1H，m)，3.76-3.79(1H，m)，3.58-3.60(1H，m)，3.30-3.32(4H，m)，2.98(2H，s)，2.48-2.49(4H，m)，2.28(3H，s)，1.66-1.77(8H，m)。LC/MS：580[M+H]。
实施例18：N-(顺式-4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)苯甲酰胺(I-30)
化合物I-14的酰化提供化合物I-30。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.60(1H，s)，9.15(1H，d，J＝6.7Hz)，8.37(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，7.84(2H，d，J＝7.3Hz)，7.35-7.44(8H，m)，4.29-4.31(1H，m)，3.92-3.94(1H，m)，2.30(3H，s)，1.97-1.99(2H，m)，1.79-1.80(6H，m)。LC/MS：454[M+H]。
实施例19：N-(顺式-4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺(I-33)
化合物I-14的酰化提供化合物I-33。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.60(1H，s)，9.09(1H，d，J＝7.3Hz)，8.22(1H，s)，7.89(1H，d，J＝7.3Hz)，7.46-7.42(2H，m)，7.36-7.28(3H，m)，4.27-4.21(1H，m)，3.68-3.75(1H，m)，2.29(3H，s)，1.83-1.59(11H，m)。LC/MS：392[M+H]。
实施例20：(2S，5R)-5-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺(I-34)
(2S，5R)-5-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸与合适的胺的缩合提供化合物I-34。1H-NMR(CDCl3)δ：9.04(1H，d，J＝7.3Hz)，8.35(1H，s)，7.44-7.23(5H，m)，6.72(1H，t，J＝6.4Hz)，4.46-4.29(2H，m)，3.99(2H，dd，J＝11.3，4.0Hz)，3.90-3.85(1H，m)，3.43-3.29(3H，m)，3.25-3.12(2H，m)，2.41-2.32(5H，m)，1.85-1.24(7H，m)。LC/MS：478[M+H]。
实施例21：(4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-酮(I-36)
使用戴斯-马丁过碘烷的化合物I-32的氧化提供化合物I-36。1H-NMR(DUSO-d6)δ：12.76(1H，s)，8.92(1H，d，J＝7.3Hz)，8.29(1H，s)，7.61-7.53(3H，m)，7.50-7.45(2H，m)，4.56-4.54(1H，m)，2.61-2.53(1H，m)，2.38-2.28(5H，m)，1.92-1.89(2H，m)。LC/MS：369[M+H]。
实施例22：(反式-4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-37)
反式-4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基]环己烷甲酸与合适的胺的缩合提供化合物I-37。根据通用程序A合成反式-4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基]环己烷甲酸。1H-NMR(CDCl3)δ：9.13(1H，d，J＝7.9Hz)，8.31(1H，s)，7.43-7.37(2H，m)，7.33-7.25(3H，m)，4.25-4.14(1H，m)，3.69-3.62(2H，m)，3.57-3.51(2H，m)，2.60-2.29(13H，m)，1.92-1.41(6H，m)。LC/MS：461[M+H]。
实施例23：(4-((顺式-4-(苄基氨基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(邻甲苯基)甲酮(I-39)
采用苯甲醛的化合物I-14的还原烷基化提供化合物I-39。1H-NMR(CDCl3)δ：9.45(1H，d，J＝7.3Hz)，8.30(1H，s)，7.20-7.42(10H，m)，4.40-4.43(1H，m)，3.84(2H，s)，2.71-2.73(1H，m)，2.37(3H，d，J＝7.9Hz)，2.00-2.03(2H，m)，1.69-1.89(6H，m)。LC/MS：440[M+H]。
实施例24：2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-(顺式-4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺(I-40)
采用苯甲醛的N-(4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺的还原烷基化提供化合物I-40。1H-NMR(DUSO-d6)δ：12.61(1H，s)，9.17(1H，d，J＝7.9Hz)，8.23(1H，s)，7.56(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16-7.47(10H，m)，4.29-4.31(1H，m)，3.77-3.80(1H，m)，3.30(2H，s)，2.90(2H，s)，2.23-2.51(11H，m)，1.63-1.82(8H，m)。LC/MS：566[M+H]。
实施例25：(2S，5R)-N-(((S)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲基)-5-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺(I-42)
(2S，5R)-5-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸与合适的胺的缩合提供化合物I-42。1H-NMR(CDCl3)δ：12.99(1H，s)，9.09(1H，d，J＝7.3Hz)，8.34(1H，s)，7.45-7.26(5H，m)，6.94(1H，t，J＝5.8Hz)，4.47-4.29(2H，m)，3.92-3.58(7H，m)，3.50-3.42(1H，m)，3.37-3.29(2H，m)，3.25-3.17(1H，m)，2.41-2.31(5H，m)，1.85-1.60(2H，m)。LC/MS：480[M+H]。
实施例26：(2-氯苯基)(4-((顺式-4-(甲基氨基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-43)
将N-(顺式-4-氨基-1-环己基)氨基甲酸叔丁酯衍生成相应的2-硝基苯磺酰胺产物。磺酰胺的N-甲基化，然后Boc脱保护提供N-(顺式-4-氨基-1-环己基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺。
然后，根据通用程序A由N-(顺式-4-氨基-1-环己基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺与(2-氯苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮的反应合成化合物I-43。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.91(1H，d，J＝7.3Hz)，8.20(1H，s)，7.60-7.53(3H，m)，7.49-7.42(2H，m)，4.28-4.22(1H，m)，2.48-2.48(1H，m)，2.29(3H，s)，1.84-1.76(2H，m)，1.72-1.62(4H，m)，1.51-1.61(2H，m)。LC/MS：384[M+H]。
实施例27：(2-氯苯基)(4-((顺式-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-44)
采用福尔马林的化合物I-6的还原烷基化提供化合物I-44。1H-NMR(DUSO-d6)δ：12.57(1H，br s)，9.00(1H，d，J＝7.9Hz)，8.22(1H，s)，7.61-7.53(3H，m)，7.50-7.44(2H，m)，4.37-4.31(1H，m)，2.21-2.17(7H，m)，1.81-1.89(2H，m)，1.75-1.62(6H，m)。LC/MS：398[M+H]。
实施例28：N-(反式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺(I-45)
化合物I-6的酰化提供化合物I-45。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.70(1H，br s)，8.93(1H，d，J＝7.3Hz)，8.23(1H，s)，7.90(1H，d，J＝7.9Hz)，7.62-7.54(3H，m)，7.50-7.45(2H，m)，4.28-4.20(1H，m)，3.69-3.77(1H，m)，1.85-1.58(11H，m)。LC/MS：412[M+H]。
实施例29：(4-((((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(邻甲苯基)甲酮(I-46)
化合物I-35的Boc脱保护提供化合物I-46。1H-NMR(CDCl3)δ：9.32(1H，t，J＝5.5Hz)，8.33(1H，s)，7.43-7.25(5H，m)，4.06-4.00(1H，m)，3.86-3.79(1H，m)，3.72-3.58(2H，m)，3.08(1H，t，J＝10.6Hz)，2.92-2.83(1H，m)，2.38(3H，s)，2.12-2.04(1H，m)，1.89-1.22(5H，m)。LC/MS：366[M+H]。
实施例30：N-(((2S，5R)-5-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(I-47)
使用典型的缩合反应合成N-((3R，6S)-6-(((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯。LC/MS：371[M+H]。N-((3R，6S)-6-(((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯的Boc脱保护，然后使用(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(邻甲苯基)甲酮通过卤素置换提供化合物I-47。1H-NMR(CDCl3)δ：12.38(1H，br s)，9.00(1H，d，J＝6.7Hz)，8.33(1H，s)，7.57-7.50(1H，m)，7.45-7.36(2H，m)，7.33-7.24(2H，m)，4.40-4.27(2H，m)，3.68-3.60(1H，m)，3.51-3.42(1H，m)，3.32-3.24(1H，m)，3.20-3.11(1H，m)，3.06(1H，d，J＝16.1Hz)，3.01(1H，d，J＝16.1Hz)，2.65-2.26(15H，m)，1.85-1.50(4H，m)。LC/MS：506[M+H]。
实施例31：(2S，5R)-5-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺(I-48)
(2S，5R)-5-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸与合适的胺的缩合提供化合物I-48。1H-NMR(CDCl3)δ：13.61(1H，br s)，8.94(1H，d，J＝7.9Hz)，8.34(1H，s)，7.54-7.38(4H，m)，7.34(1H，s)，6.73(1H，t，J＝6.1Hz)，4.45-4.30(2H，m)，4.02-3.95(2H，m)，3.88(1H，dd，J＝11.6，1.8Hz)，3.43-3.29(3H，m)，3.26-3.13(2H，m)，2.42-2.32(2H，m)，2.06-1.57(5H，m)，1.40-1.27(2H，m)。LCMS：498[M+H]。
实施例32：N-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-N-甲基乙酰胺(I-50)
化合物I-43的酰化提供化合物I-50。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.75(1H，br s)，9.22(1H，d，J＝7.9Hz)，8.25(1H，s)，7.62-7.55(3H，m)，7.51-7.47(2H，m)，4.50-4.38(1.6H，m)，3.69-3.78(0.4H，m)，2.87(1.8H，s)，2.73(1.2H，s)，2.06-1.42(11H，m)。LC/MS：426[M+H]。
实施例33：1-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)吡咯烷-2-酮(I-51)
步骤1. 1-(顺式-4-氨基环己基)吡咯烷-2-酮(51a)
采用4-氯丁酰基氯的N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯的酰化，然后使用氢化钠Boc脱保护的环化，提供51a。1H-NMR(CD3OD)δ：3.94-3.85(1H，m)，3.52-3.46(3H，m)，2.38(2H，t，J＝8.2Hz)，2.08-1.64(11H，m)。LC/MS：183[M+H]。
步骤2. 1-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)吡咯烷-2-酮(I-51)
使用通用程序A由51a和(2-氯苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮合成化合物I-51。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.74(1H，br s)，9.19(1H，d，J＝7.9Hz)，8.25(1H，s)，7.63-7.54(3H，m)，7.51-7.46(2H，m)，4.49-4.43(1H，m)，3.95-3.86(1H，m)，3.38-3.31(2H，m)，2.20(2H，t，J＝7.9Hz)，1.99-1.80(6H，m)，1.77-1.67(2H，m)，1.55-1.47(2H，m)。LC/MS：438[M+H]。
实施例34：1-(4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮(I-52)
化合物I-17的Boc脱保护，然后酰化，提供化合物I-52。1H-NMR(CDCl3)δ：12.62-11.97(1H，m)，9.36-9.32(1H，m)，8.33(1H，s)，7.49-7.39(2H，m)，7.33-7.26(3H，m)，4.49-4.42(1H，m)，4.38-4.28(1H，m)，3.88-3.82(1H，m)，3.46-3.34(1H，m)，3.24-3.18(1H，m)，2.38(3H，s)，2.21-2.08(5H，m)，1.79-1.67(2H，m)。LC/MS：378[M+H]。
实施例35：2-甲氧基-1-(4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮(I-53)
化合物I-17的Boc脱保护，然后酰化，提供化合物I-53。1H-NMR(CDCl3)δ：12.46-11.92(1H，m)，9.32(1H，d，J＝7.3Hz)，8.33(1H，s)，7.43-7.38(2H，m)，7.32-7.26(3H，m)，4.50-4.42(1H，m)，4.35-4.29(1H，m)，4.15(2H，d，J＝2.4Hz)，3.93-3.87(1H，m)，3.45(3H，s)，3.41-3.33(1H，m)，3.28-3.21(1H，m)，2.38(3H，s)，2.22-2.15(2H，m)，1.79-1.69(2H，m)。LC/MS：408[M+H]。
实施例36：3-甲氧基-1-(4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮(I-54)
化合物I-17的Boc脱保护，然后酰化，提供化合物I-54。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.34(1H，d，J＝7.3Hz)，8.32(1H，s)，7.43-7.37(2H，m)，7.32-7.25(3H，m)，4.46-4.42(1H，m)，4.37-4.31(1H，m)，3.93-3.87(1H，m)，3.74-3.68(2H，m)，3.42-3.33(4H，m)，3.26-3.19(1H，m)，2.65(2H，t，J＝6.7Hz)，2.38(3H，s)，2.19-2.13(2H，m)，1.81-1.66(2H，m)。LC/MS：422[M+H]。
实施例37：2-(二甲基氨基)-1-(4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮(I-55)
化合物I-17的Boc脱保护，然后酰化，提供化合物I-55。1H-NMR(CDCl3)δ：12.96(1H，br s)，9.32(1H，d，J＝7.9Hz)，8.33(1H，s)，7.42-7.38(2H，m)，7.32-7.27(3H，m)，4.47-4.41(1H，m)，4.35-4.29(1H，m)，4.11-4.05(1H，m)，3.43-3.36(1H，m)，3.22-3.10(3H，m)，2.38(3H，s)，2.30(6H，s)，2.20-2.13(2H，m)，1.78-1.62(2H，m)。LC/MS：421[M+H]。
实施例38：(4-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(邻甲苯基)甲酮(I-56)
化合物I-17的Boc脱保护，然后酰化，提供化合物I-56。1H-NMR(D2O)δ：8.11(1H，s)，7.51(1H，s)，7.39-718(4H，m)，4.00-3.92(1H，m)，3.52(2H，t，J＝5.9Hz)，3.32(3H，s)，2.74-2.66(2H，m)，2.53(2H，t，J＝5.9Hz)，2.42-2.34(2H，m)，2.23(3H，s)，2.00-1.93(2H，m)，1.69-1.60(2H，m)。LC/MS：394[M+H]。
实施例39：(4-(((4-氨基环己基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(邻甲苯基)甲酮(I-57)
步骤1.N-(4-(((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯(57a)
根据通用程序A由(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(邻甲苯基)甲酮合成N-(4-(((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯(57a)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.59(1H，s)，8.95(1H，t，J＝5.5Hz)，8.22(1H，s)，7.41-7.45(2H，m)，7.28-7.35(3H，m)，6.75(1H，d，J＝6.7Hz)，3.46-3.48(3H，m)，2.27(3H，s)，1.73-1.76(1H，m)，1.50-1.58(8H，m)，1.38(9H，s)。LC/MS：464[M+H]。
步骤2.(4-(((4-氨基环己基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(邻甲苯基)甲酮(I-57)
57a的Boc脱保护提供化合物I-57。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.35(1H，s)，7.95(3H，s)，7.58(1H，s)，7.44-7.49(2H，m)，7.31-7.38(2H，m)，3.58(3H，t，J＝6.4Hz)，3.23(1H，m)，2.29(3H，s)，1.90(1H，m)，1.60-1.73(8H，m)。LC/MS：364[M+H]。
实施例40：(4-((4-(氨基甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(邻甲苯基)甲酮(I-58)
步骤1. 2-((4-((5-(2-甲基-苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(58a)
根据通用程序A由顺式-2-((4-氨基环己基)甲基)苯并[c]吡咯烷-1，3-二酮和(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(2-甲基苯基)甲酮合成2-((4-((5-(2-甲基-苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(58a)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41-1.51(2H，m)，1.62-1.65(4H，m)，1.84-1.85(3H，m)，2.27(3H，s)，3.54(2H，d，J＝6.7Hz)，4.38-4.41(1H，m)，7.29-7.47(5H，m)，7.77-7.80(4H，m)，8.20(1H，s)，9.24(1H，d，J＝7.9Hz)，12.57(1H，s)。LC/MS：494[M+H]。
步骤2.(4-((4-(氨基甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(邻甲苯基)甲酮(I-58)
将58a上的邻苯二甲酰亚胺基团脱保护提供化合物I-58。1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.24(1H，d，J＝7.3Hz)，8.19(1H，s)，7.41-7.43(2H，m)，7.28-7.34(3H，m)，4.41-4.44(1H，m)，2.47(2H，d，J＝4.9Hz)，2.27(3H，s)，1.78-1.82(2H，m)，1.64-1.65(4H，m)，1.36-1.38(3H，m)。LC/MS：364[M+H]。
实施例41：(4-((4-((4-(叔丁基)苄基)氨基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(邻甲苯基)甲酮(I-59)
化合物I-14的还原烷基化提供化合物I-59。1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.08(1H，d，J＝7.9Hz)，8.21(1H，s)，7.43-7.44(2H，m)，7.25-7.36(7H，m)，4.23-4.25(1H，m)，3.69(2H，s)，2.60-2.62(1H，m)，2.29(3H，s)，1.82-1.83(2H，m)，1.64-1.66(6H，m)，1.26(9H，s)。LC/MS：496[M+H]。
实施例42：(4-((4-((3，5-二氯苄基)氨基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(邻甲苯基)甲酮(I-60)
化合物I-14的还原烷基化提供化合物I-60。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.57(1H，brs)，9.09(1H，d，J＝7.3Hz)，8.21(1H，s)，7.44(5H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.28-7.35(3H，m)，4.23-4.26(1H，m)，3.75(2H，s)，2.54-2.56(1H，m)，2.29(3H，s)，1.81-1.84(2H，m)，1.62-1.66(6H，m)。LC/MS：508[M+H]。
实施例43：N-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-N-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺(I-61)
化合物I-43的酰化提供化合物I-61。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.73(1H，br s)，9.21(1H，d，J＝7.9Hz)，8.24(1H，s)，7.62-7.55(3H，m)，7.51-7.46(2H，m)，4.51-4.42(1.8H，m)，3.84-3.76(2.2H，m)，3.30-3.23(2H，m)，2.88(1.8H，s)，2.75(1.2H，s)，2.33-2.30(0.8H，m)，2.23-2.20(1.2H，m)，1.99-1.16(13H，m)。LC/MS：510[M+H]。
实施例44：顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-甲酰胺(I-63)
采用合适的胺的化合物I-62的酰胺化提供化合物I-63。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.68(1H，br s)，8.95(1H，d，J＝7.3Hz)，8.23(1H，s)，7.61-7.52(3H，m)，7.49-7.43(2H，m)，7.19(1H，s)，6.72(1H，s)，4.32(1H，s)，2.20-2.27(1H，m)，1.63-1.89(8H，m)。LC/MS：398[M+H]。
实施例45：顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N，N-二甲基环己烷-1-甲酰胺(I-64)
采用合适的胺的化合物I-62的酰胺化提供化合物I-64。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.68(1H，br s)，9.03(1H，d，J＝7.3Hz)，8.23(1H，s)，7.62-7.53(3H，m)，7.50-7.44(2H，m)，4.42-4.36(1H，m)，3.02(3H，s)，2.79(3H，s)，2.74-2.66(1H，m)，1.97-1.91(2H，m)，1.81-1.71(4H，m)，1.56-1.63(2H，m)。LC/MS：426[M+H]。
实施例46：顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)环己烷-1-甲酰胺(I-65)
采用合适的胺的化合物I-62的酰胺化提供化合物I-65。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.68(1H，br s)，8.97(1H，d，J＝7.3Hz)，8.22(1H，s)，7.67(1H，d，J＝7.9Hz)，7.62-7.53(3H，m)，7.49-7.45(2H，m)，4.36-4.31(1H，m)，3.82-3.66(3H，m)，3.33-3.27(2H，m)，2.26-2.19(1H，m)，1.90-1.60(10H，m)，1.31-1.41(2H，m)。LC/MS：482[M+H]。
实施例47：顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺(I-66)
采用合适的胺的化合物I-62的酰胺化提供化合物I-66。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.68(1H，br s)，8.98(1H，d，J＝7.3Hz)，8.22(1H，s)，7.72(1H，t，J＝5.8Hz)，7.61-7.54(3H，m)，7.49-7.45(2H，m)，4.37-4.32(1H，m)，3.81-3.75(2H，m)，3.23-3.16(2H，m)，2.92(2H，t，J＝6.4Hz)，2.28-2.23(1H，m)，1.91-1.49(10H，m)，1.13-1.07(2H，m)。LC/MS：496[M+H]。
实施例48：顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)环己烷-1-甲酰胺(I-67)
采用合适的胺的化合物I-62的酰胺化提供化合物I-67。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.68(1H，br s)，8.96(1H，d，J＝7.3Hz)，8.40-8.36(2H，m)，8.22(1H，s)，7.82(1H，t，J＝5.5Hz)，7.62-7.53(4H，m)，7.50-7.45(2H，m)，7.28(1H，dd，J＝7.6，4.6Hz)，4.35-4.29(1H，m)，3.32-3.26(2H，m)，2.74-2.69(2H，m)，2.16-2.24(1H，m)，1.87-1.58(8H，m)。LC/MS：503[M+H]。
实施例49：顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(I-68)
采用合适的胺的化合物I-62的酰胺化提供化合物I-68。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.68(1H，br s)，8.96(1H，d，J＝7.3Hz)，8.22(1H，s)，7.68-7.64(1H，m)，7.62-7.54(3H，m)，7.50-7.45(2H，m)，4.36-4.30(1H，m)，2.55(3H，d，J＝4.9Hz)，2.19-2.26(1H，m)，1.89-1.62(8H，m)。LC/MS：412[M+H]。
实施例50：(2-氯苯基)(4-((顺式-4-(吡咯烷-1-基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-69)
化合物I-36的还原胺化提供化合物I-69。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.89(1H，d，J＝7.9Hz)，8.22(1H，s)，7.61-7.53(3H，m)，7.49-7.45(2H，m)，4.28-4.26(1H，m)，3.46-3.33(4H，m)，2.13-2.10(1H，m)，1.81-1.69(12H，m)。LC/MS：424[M+H]。
实施例51：(4-((顺式-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯苯基)甲酮(I-70)
化合物I-36的还原胺化和随后的异构体分离提供化合物I-70。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.65(1H，br s)，8.85(1H，d，J＝7.3Hz)，8.21(1H，s)，7.62-7.54(3H，m)，7.49-7.44(2H，m)，4.21-4.20(1H，m)，3.07-3.06(4H，m)，2.14-2.12(1H，m)，1.94-1.87(2H，m)，1.72-1.68(4H，m)，1.53-1.36(4H，m)。LC/MS：410[M+H]。
实施例52：(4-((反式-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯苯基)甲酮(I-71)
化合物I-36的还原胺化和随后的异构体分离提供化合物I-71。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.72(1H，d，J＝7.3Hz)，8.23(1H，s)，7.59-7.54(3H，m)，7.48-7.45(2H，m)，4.00-3.99(1H，m)，3.08(4H，t，J＝7.0Hz)，2.08-2.05(3H，m)，1.93-1.87(2H，m)，1.78-1.75(2H，m)，1.33-1.27(2H，m)，1.11-1.05(2H，m)。LC/MS：410[M+H]。
实施例53：N-(4-(叔丁基)苄基)-2-甲基-2-((顺式-4-(((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)环己基)氨基)丙酰胺(I-72)
步骤1. 2-溴-N-[(4-叔丁基苯基)甲基]-2-甲基-丙酰胺(72a)
采用2-溴-2-甲基丙酰氯的4-叔丁基苄基胺的酰化提供2-溴-N-[(4-叔丁基苯基)甲基]-2-甲基-丙酰胺(72a)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.38(2H，d，J＝7.9Hz)，7.23(2H，d，J＝7.9Hz)，6.99(1H，br s)，4.44(2H，d，J＝6.1Hz)，2.00(6H，s)，1.32(9H，s)。LC/MS：312[M+H]。
步骤2.N-(4-(叔丁基)苄基)-2-甲基-2-((顺式-4-(((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)环己基)氨基)丙酰胺(I-72)
采用2-溴-N-[(4-叔丁基苯基)甲基]-2-甲基-丙酰胺(72a)的化合物I-57的烷基化提供化合物I-72。1H-NMR(CDCl3)δ：9.17(1H，t，J＝4.9Hz)，8.32(1H，s)，7.83(1H，t，J＝5.5Hz)，7.23-7.36(9H，m)，4.36(2H，d，J＝5.5Hz)，3.55(2H，t，J＝6.1Hz)，2.80(1H，s)，3.35(1H，m)，2.36(3H，s)，1.24-1.88(23H，m)。LC/MS：595[M+H]。
实施例54：N-苄基-2-甲基-2-((顺式-4-(((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)环己基)氨基)丙酰胺(I-73)
化合物I-57的烷基化提供化合物I-73。1H-NMR(CDCl3)δ：9.17(1H，t，J＝5.2Hz)，8.32(1H，s)，7.87(1H，t，J＝6.1Hz)，7.19-7.42(10H，m)，4.38(2H，d，J＝6.1Hz)，3.54(2H，t，J＝6.1Hz)，2.80(1H，s)，2.37(3H，s)，1.40-1.89(9H，m)，1.34(6H，s)。LC/MS：539[M+H]。
实施例55：N-(顺式-4-(((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)环己基)苯甲酰胺(I-74)
化合物I-57的酰化提供化合物I-74。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.60(1H，s)，8.98(1H，t，J＝5.5Hz)，8.23(1H，s)，8.13(1H，d，J＝7.3Hz)，7.84-7.83(2H，m)，7.52-7.28(8H，m)，3.97(1H，m)，3.58(2H，t，J＝6.4Hz)，2.27(3H，s)，1.91-1.57(9H，m)。LC/MS：468[M+H]。
实施例56：N-((顺式-4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基)苯甲酰胺(I-75)
化合物I-58的酰化提供化合物I-75。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.58(1H，s)，9.24(1H，d，J＝7.3Hz)，8.50(1H，t，J＝5.8Hz)，8.22(1H，s)，7.83-7.82(2H，m)，7.51-7.29(8H，m)，4.43-4.40(1H，m)，3.20(2H，t，J＝6.4Hz)，2.29(3H，s)，1.86-1.67(7H，m)，1.47-1.44(2H，m)。LC/MS：468[M+H]。
实施例57：(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)(吗啉代)甲酮(I-78)
化合物I-62的酰胺化提供化合物I-78。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.68(1H，br s)，9.04(1H，d，J＝7.3Hz)，8.23(1H，s)，7.62-7.54(3H，m)，7.49-7.45(2H，m)，4.42-4.37(1H，m)，3.59-3.40(8H，m)，2.74-2.66(1H，m)，1.95-1.90(2H，m)，1.84-1.69(4H，m)，1.57-1.63(2H，m)。LC/MS：468[M+H]。
实施例58：(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)甲酮(I-79)
化合物I-62的酰胺化提供化合物I-79。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.68(1H，s)，9.03(1H，d，J＝7.3Hz)，8.23(1H，s)，7.61-7.54(3H，m)，7.49-7.45(2H，m)，4.43-4.38(1H，m)，4.25(1H，d，J＝12.8Hz)，3.86(1H，d，J＝13.4Hz)，3.51-3.35(2H，m)，2.79-2.67(2H，m)，2.17(1H，t，J＝11.9Hz)，1.97-1.51(8H，m)，1.04-1.13(6H，m)。LC/MS：496[M+H]。
实施例59：(4-((顺式-4-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯苯基)甲酮(I-80)
化合物I-62的酰胺化提供化合物I-80。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.67(1H，br s)，9.03(1H，d，J＝7.3Hz)，8.23(1H，s)，7.62-7.54(3H，m)，7.50-7.45(2H，m)，4.41-4.37(1H，m)，4.32-4.28(2H，m)，3.95(1H，d，J＝12.8Hz)，3.64(1H，d，J＝12.2Hz)，3.31-3.22(2H，m)，2.76-2.62(2H，m)，1.99-1.50(12H，m)。LC/MS：494[M+H]。
实施例60：(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(I-81)
化合物I-62的酰胺化提供化合物I-81。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.68(1H，br s)，8.98(1H，d，J＝7.3Hz)，8.22(1H，s)，7.61-7.54(3H，m)，7.49-7.45(2H，m)，5.69(1H，d，J＝6.1Hz)，4.46-4.39(1H，m)，4.34(2H，t，J＝7.6Hz)，3.99(1H，dd，J＝9.5，7.0Hz)，3.88(1H，dd，J＝8.5，4.3Hz)，3.54(1H，dd，J＝9.8，4.3Hz)，2.38-2.31(1H，m)，1.55-1.93(8H，m)。LC/MS：454[M+H]。
实施例61：(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-82)
化合物I-62的酰胺化提供化合物I-82。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.68(1H，br s)，9.03(1H，d，J＝7.3Hz)，8.23(1H，s)，7.62-7.54(3H，m)，7.50-7.45(2H，m)，4.42-4.37(1H，m)，3.52-3.39(4H，m)，2.74-2.66(1H，m)，2.35-2.16(7H，m)，1.94-1.89(2H，m)，1.80-1.70(4H，m)，1.62-1.55(2H，m)。LC/MS：481[M+H]。
实施例62：(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-83)
化合物I-62的酰胺化提供化合物I-83。1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H，d，J＝6.7Hz)，8.33(1H，s)，7.49-7.34(4H，m)，7.25(1H，s)，4.56-4.42(2H，m)，3.72(1H，d，J＝11.5Hz)，2.84-2.57(4H，m)，2.23-2.01(5H，m)，1.84-1.68(4H，m)，1.04-1.13(6H，m)。LC/MS：495[M+H]。
实施例63：N-(反式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺(I-84)
化合物I-5的酰化提供化合物I-84。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.69(1H，br s)，8.70(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，7.78(1H，d，J＝7.9Hz)，7.61-7.53(3H，m)，7.49-7.45(2H，m)，4.03-3.95(1H，m)，3.63-3.54(1H，m)，2.15-2.10(2H，m)，1.90-1.85(2H，m)，1.27-1.44(4H，m)。LC/MS：412[M+H]。
实施例64：(S)-N-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-羟基丙酰胺(I-85)
化合物I-6的酰化提供化合物I-85。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.71(1H，br s)，8.96(1H，d，J＝6.7Hz)，8.24(1H，s)，7.62-7.53(3H，m)，7.49-7.43(3H，m)，5.40-5.34(1H，m)，4.31-4.25(1H，m)，3.99-3.93(1H，m)，3.76-3.70(1H，m)，1.59-1.84(8H，m)，1.19(3H，d，J＝6.7Hz)。LC/MS：442[M+H]。
实施例65：(R)-N-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-羟基丙酰胺(I-86)
化合物I-6的酰化提供化合物I-86。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.71(1H，s)，8.95(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，7.62-7.54(3H，m)，7.49-7.43(3H，m)，5.37(1H，d，J＝5.5Hz)，4.31-4.25(1H，m)，3.99-3.93(1H，m)，3.78-3.69(1H，m)，1.59-1.85(8H，m)，1.19(3H，d，J＝6.7Hz)。LC/MS：442[M+H]。
实施例66：N-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-甲氧基乙酰胺(I-87)
化合物I-6的酰化提供化合物I-87。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.71(1H，s)，8.95(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，7.66(1H，d，J＝7.9Hz)，7.62-7.54(3H，m)，7.50-7.46(2H，m)，4.31-4.25(1H，m)，3.76-3.80(3H，m)，3.28(3H，s)，1.87-1.64(8H，m)。LC/MS：442[M+H]。
实施例67：(2-氯苯基)(4-((顺式-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-88)
化合物I-36的还原胺化和随后的异构体分离提供化合物I-88。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.67(1H，s)，8.84(1H，d，J＝7.9Hz)，8.22(1H，s)，7.60-7.55(3H，m)，7.48-7.44(2H，m)，5.22(1H，d，J＝6.1Hz)，4.21-4.12(2H，m)，3.49(2H，t，J＝6.7Hz)，2.65-2.63(2H，m)，2.13-2.10(1H，m)，1.72-1.66(4H，m)，1.55-1.46(4H，m)。LC/MS：426[M+H]。
实施例68：(2-氯苯基)(4-((反式-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-89)
化合物I-36的还原胺化和随后的异构体分离提供化合物I-89。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.71(1H，d，J＝7.3Hz)，8.23(1H，s)，7.61-7.53(3H，m)，7.48-7.45(2H，m)，5.23(1H，d，J＝6.7Hz)，4.12(1H，dd，J＝12.5，6.4Hz)，4.00-3.99(1H，m)，3.48(2H，t，J＝6.7Hz)，2.68(2H，t，J＝6.7Hz)，2.07-2.03(3H，m)，1.78(2H，d，J＝9.8Hz)，1.31(2H，dd，J＝22.9，9.5Hz)，1.13-1.03(2H，m)。LC/MS：426[M+H]。
实施例69：N-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)丙酰胺(I-92)
化合物I-6的酰化提供化合物I-92。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.70(1H，s)，8.93(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，7.81(1H，d，J＝7.3Hz)，7.62-7.54(3H，m)，7.50-7.45(2H，m)，4.27-4.22(1H，m)，3.69-3.76(1H，m)，2.08(2H，q，J＝7.5Hz)，1.83-1.59(8H，m)，0.97(3H，t，J＝7.6Hz)。LC/MS：426[M+H]。
实施例70：N-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)异丁酰胺(I-93)
化合物I-6的酰化提供化合物I-93。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.71(1H，s)，8.93(1H，d，J＝6.7Hz)，8.24(1H，s)，7.76(1H，d，J＝7.3Hz)，7.62-7.53(3H，m)，7.50-7.46(2H，m)，4.27-4.20(1H，m)，3.75-3.68(1H，m)，2.38-2.46(1H，m)，1.56-1.87(8H，m)，0.95(6H，d，J＝6.7Hz)。LC/MS：440[M+H]。
实施例71：N-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)环丙烷甲酰胺(I-94)
化合物I-6的酰化提供化合物I-94。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.70(1H，s)，8.95(1H，d，J＝7.9Hz)，8.24(1H，s)，8.11(1H，d，J＝7.3Hz)，7.62-7.54(3H，m)，7.50-7.46(2H，m)，4.29-4.21(1H，m)，3.78-3.71(1H，m)，1.84-1.61(9H，m)，0.56-0.67(4H，m)。LC/MS：438[M+H]。
实施例72：4-甲基-N-(顺式-4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)苯甲酰胺(I-95)
化合物I-14的酰化提供化合物I-95。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.60(1H，s)，9.15(1H，d，J＝6.7Hz)，8.27(1H，d，J＝6.7Hz)，8.24(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44-7.42(2H，m)，7.37-7.28(3H，m)，7.23(2H，d，J＝7.9Hz)，4.32-4.29(1H，m)，3.93-3.90(1H，m)，2.33(3H，s)，2.30(3H，s)，1.98(2H，d，J＝9.2Hz)，1.78(6H，d，J＝4.9Hz)。LC/MS：468[M+H]。
实施例73：3-甲基-N-(顺式-4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)苯甲酰胺(I-96)
化合物I-14的酰化提供化合物I-96。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.60(1H，s)，9.15(1H，d，J＝6.7Hz)，8.30(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，7.65-7.62(2H，m)，7.45-7.42(2H，m)，7.35-7.30(5H，m)，4.32-4.29(1H，m)，3.93-3.90(1H，m)，2.33(3H，s)，2.30(3H，s)，1.99-1.97(2H，m)，1.79-1.78(6H，m)。LC/MS：468[M+H]。
实施例74：2-甲基-N-(顺式-4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)苯甲酰胺(I-97)
化合物I-14的酰化提供化合物I-97。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.58(1H，s)，9.08(1H，d，J＝7.3Hz)，8.37(1H，d，J＝7.3Hz)，8.23(1H，s)，7.42-7.40(2H，m)，7.35-7.16(7H，m)，4.28-4.25(1H，m)，3.95-3.92(1H，m)，2.31(3H，s)，2.27(3H，s)，1.91-1.89(2H，m)，1.81-1.79(6H，m)。LC/MS：468[M+H]。
实施例75：(S)-N-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-甲氧基丙酰胺(I-98)
化合物I-6的酰化提供化合物I-98。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.71(1H，s)，8.94(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，7.75(1H，d，J＝7.3Hz)，7.62-7.53(3H，m)，7.50-7.45(2H，m)，4.30-4.23(1H，m)，3.68-3.80(2H，m)，3.20(3H，s)，1.61-1.87(8H，m)，1.18(3H，d，J＝6.7Hz)。LC/MS：456[M+H]。
实施例76：(R)-N-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-甲氧基丙酰胺(I-99)
化合物I-6的酰化提供化合物I-99。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.71(1H，s)，8.95(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，7.75(1H，d，J＝7.3Hz)，7.62-7.54(3H，m)，7.50-7.46(2H，m)，4.30-4.23(1H，m)，3.78-3.68(2H，m)，3.20(3H，s)，1.60-1.89(8H，m)，1.18(3H，d，J＝6.7Hz)。LC/MS：456[M+H]。
实施例77：(S)-N-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-100)
化合物I-6的酰化提供化合物I-100。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.71(1H，s)，8.95(1H，d，J＝6.7Hz)，8.23(1H，d，J＝5.5Hz)，7.62-7.54(4H，m)，7.50-7.46(2H，m)，4.19-4.30(2H，m)，3.89-3.83(1H，m)，3.75-3.69(2H，m)，2.11-2.01(1H，m)，1.87-1.63(11H，m)。LC/MS：468[M+H]。
实施例78：(R)-N-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-101)
化合物I-6的酰化提供化合物I-101。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.71(1H，s)，8.95(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，7.63-7.54(4H，m)，7.50-7.46(2H，m)，4.30-4.19(2H，m)，3.89-3.83(1H，m)，3.75-3.69(2H，m)，2.02-2.11(1H，m)，1.87-1.63(11H，m)。LC/MS：468[M+H]。
实施例79：N-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺(I-102)
化合物I-6的酰化提供化合物I-102。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.71(1H，s)，8.98(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，7.62-7.54(3H，m)，7.50-7.42(3H，m)，6.29(1H，s)，4.35-4.27(1H，m)，3.80-3.71(1H，m)，1.66-1.85(8H，m)，1.01(2H，q，J＝3.9Hz)，0.81(2H，q，J＝3.9Hz)。LC/MS：454[M+H]。
实施例80：(S)-N-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-羟基-N-甲基丙酰胺(I-106)
化合物I-43的酰化提供化合物I-106。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.34(1H，br s)，9.05(1H，d，J＝7.3Hz)，8.22(1H，s)，7.57-7.44(4H，m)，7.34(1H，s)，4.54-4.33(3H，m)，2.86(3H，s)，2.05-1.91(5H，m)，1.80-1.70(2H，m)，1.49-1.59(2H，m)，1.20(3H，d，J＝6.1Hz)。LC/MS：442[M+H]。
实施例81：(2-氯苯基)(4-((顺式-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-109)
化合物I-36的还原胺化和随后的异构体分离提供化合物I-109。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.69(1H，s)，8.85(1H，d，J＝7.9Hz)，8.22(1H，s)，7.59-7.57(3H，m)，7.49-7.45(2H，m)，4.21(1H，s)，3.95-3.90(1H，m)，3.48(2H，t，J＝6.7Hz)，3.14(3H，s)，2.71(2H，t，J＝6.7Hz)，2.14(1H，s)，1.72-1.67(4H，m)，1.56-1.46(4H，m)。LC/MS：440[M+H]。
实施例82：(2-氯苯基)(4-((反式-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-110)
化合物I-36的还原胺化和随后的异构体分离提供化合物I-110。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.69(1H，br s)，8.72(1H，d，J＝7.3Hz)，8.23(1H，s)，7.59-7.55(3H，m)，7.48-7.43(2H，m)，4.04-3.99(1H，m)，3.94-3.88(1H，m)，3.49-3.43(2H，m)，3.14(3H，s)，2.76(2H，t，J＝6.7Hz)，2.10-2.02(3H，m)，1.79(2H，d，J＝10.4Hz)，1.33-1.26(2H，m)，1.12-1.05(2H，m)。LC/MS：440[M+H]。
实施例83：(2-氯苯基)(4-((顺式-4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-111)
化合物I-36的还原胺化和随后的异构体分离提供化合物I-111。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.69(1H，s)，8.87(1H，d，J＝7.3Hz)，8.22(1H，s)，7.59-7.56(3H，m)，7.49-7.45(2H，m)，5.08(1H，s)，4.24(1H，s)，3.17-3.14(2H，m)，2.81-2.78(2H，m)，2.13(1H，s)，1.79-1.76(2H，m)，1.68-1.63(2H，m)，1.55-1.53(2H，m)，1.45-1.43(2H，m)，1.33(3H，s)。LC/MS：440[M+H]。
实施例84：(2-氯苯基)(4-((反式-4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-112)
化合物I-36的还原胺化和随后的异构体分离提供化合物I-112。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.68(1H，br s)，8.70(1H，d，J＝7.3Hz)，8.23(1H，s)，7.59-7.54(3H，m)，7.49-7.44(2H，m)，5.09(1H，s)，3.99(1H，d，J＝6.7Hz)，3.16(2H，d，J＝7.3Hz)，2.82(2H，d，J＝6.7Hz)，2.09-2.05(3H，m)，1.78(2H，d，J＝10.4Hz)，1.34-1.23(5H，m)，1.14-1.03(2H，m)。LC/MS：440[M+H]。
实施例85：(4-((顺式-4-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯苯基)甲酮(I-113)
采用N-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的化合物I-36的还原胺化和随后的异构体分离，然后Boc脱保护，提供化合物I-113。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.87(1H，d，J＝7.9Hz)，8.21(1H，s)，7.61-7.53(3H，m)，7.49-7.44(2H，m)，4.23(1H，s)，3.10(2H，d，J＝7.3Hz)，3.30-2.80(2H，br m)，2.67(2H，d，J＝6.7Hz)，2.11-2.09(1H，m)，1.82-1.79(2H，m)，1.67-1.41(6H，m)，1.27(3H，s)。LC/MS：439[M+H]。
实施例86：(4-((反式-4-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯苯基)甲酮(I-114)
采用N-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的化合物I-36的还原胺化和随后的异构体分离，然后Boc脱保护，提供化合物I-114。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.70(1H，d，J＝7.3Hz)，8.22(1H，s)，7.59-7.54(3H，m)，7.48-7.43(2H，m)，3.98-3.96(1H，m)，3.11(2H，d，J＝7.3Hz)，3.21-2.80(2H，br m)，2.70(2H，d，J＝6.7Hz)，2.11-1.99(3H，m)，1.79-1.68(2H，m)，1.33-1.23(5H，m)，1.12-1.03(2H，m)。LC/MS：439[M+H]。
实施例87：N-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(I-115)
化合物I-6的酰化提供化合物I-115。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.72(1H，s)，8.96(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，7.62-7.53(3H，m)，7.50-7.46(2H，m)，7.29(1H，d，J＝7.3Hz)，5.45(1H，s)，4.31-4.25(1H，m)，3.73-3.65(1H，m)，1.59-1.84(8H，m)，1.23(6H，s)。LC/MS：456[M+H]。
实施例88：N-((S)-1-((2S，5R)-5-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)乙酰胺(I-116)
根据通用程序A，步骤2使用N-((1S)-1-((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)乙酰胺通过卤素置换合成N-((S)-1-((2S，5R)-5-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)乙酰胺(I-116)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.53(1H，s)，8.60(1H，d，J＝7.3Hz)，8.25(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61-7.54(3H，m)，7.50-7.45(2H，m)，4.25-4.10(2H，m)，3.94-3.83(1H，m)，3.31-3.28(1H，m)，3.14-3.08(1H，m)，2.20-2.16(1H，m)，1.83(3H，s)，1.70-1.42(3H，m)，1.05(3H，d，J＝6.7Hz)。LC/MS：442[M+H]。
实施例89：N-((S)-1-((2S，5R)-5-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)乙酰胺(I-117)
根据通用程序A，步骤2使用N-((1S)-1-((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)乙酰胺通过卤素置换合成N-((S)-1-((2S，5R)-5-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)乙酰胺(I-117)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.75(1H，d，J＝6.7Hz)，8.24(1H，s)，7.70(1H，d，J＝9.2Hz)，7.45-7.28(5H，m)，4.23-4.13(2H，m)，3.90-3.88(1H，m)，3.31-3.29(1H，m)，3.12-3.10(1H，m)，2.27(3H，s)，2.20-2.17(1H，m)，1.84-1.82(3H，m)，1.67-1.42(3H，m)，1.05(3H，d，J＝6.7Hz)。LC/MS：422[M+H]。
实施例90：N-(((2S，5R)-5-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)乙酰胺(I-118)
根据通用程序A，步骤2使用N-(((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)乙酰胺通过卤素置换合成N-(((2S，5R)-5-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)乙酰胺(I-118)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.75(1H，s)，8.60(1H，d，J＝7.3Hz)，8.26(1H，s)，7.95(1H，t，J＝5.8Hz)，7.61-7.45(5H，m)，4.16-4.13(2H，m)，3.39-3.37(1H，m)，3.21-3.05(3H，m)，2.19-2.16(1H，m)，1.83(3H，s)，1.78-1.74(1H，m)，1.60-1.57(1H，m)，1.44-1.35(1H，m)。LC/MS：428[M+H]。
实施例91：N-(((2S，5R)-5-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)乙酰胺(I-119)
根据通用程序A，步骤2使用N-(((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)乙酰胺通过卤素置换合成N-(((2S，5R)-5-((5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)乙酰胺(I-119)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.75(1H，d，J＝6.7Hz)，8.24(1H，s)，7.95(1H，t，J＝5.8Hz)，7.45-7.28(5H，m)，4.18-4.17(2H，m)，3.21-3.05(4H，m)，2.27(3H，s)，2.19-2.16(1H，m)，1.83(3H，s)，1.77-1.74(1H，m)，1.62-1.54(1H，m)，1.42-1.36(1H，m)。LC/MS：408[M+H]。
实施例92：N-(3-(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)甲磺酰胺(I-120)
步骤1：(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-硝基苯基)甲酮(120a)
根据通用程序A，步骤1合成(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-硝基苯基)甲酮(120a)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.45(1H，s)，8.77(1H，s)，8.56(1H，s)，8.52(1H，d，J＝7.6Hz)，8.33(1H，s)，8.29(1H，d，J＝7.6Hz)，7.86(1H，t，J＝7.6Hz)。
步骤2：N-(顺式-4-((5-(3-硝基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(120b)
根据通用程序A，步骤2使用(顺式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯通过卤素置换合成N-(顺式-4-((5-(3-硝基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(120b)。LC/MS：481[M+H]。
步骤3：N-(顺式-4-((5-(3-氨基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯(120c)
使用碳载钯(Pd/C)和甲酸铵还原硝基以提供N-(顺式-4-((5-(3-氨基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯(120c)。LC/MS：451[M+H]。
步骤4.N-(3-(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)甲磺酰胺(I-120)
120c的磺酰化，然后Boc的Boc脱保护，提供化合物I-120。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.13(1H，s)，8.40(1H，s)，8.16-7.98(4H，m)，7.70-7.42(3H，m)，4.29(1H，br s)，3.25(1H，brs)，3.10(3H，s)，2.33-2.23(8H，m)。LC/MS：429[M+H]。
实施例93：N-(3-(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)苯磺酰胺(I-121)
N-(顺式-4-((5-(3-氨基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯的苯基磺酰化，然后Boc脱保护，提供化合物I-121。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.74(1H，s)，8.40(1H，s)，8.15-8.02(3H，br m)，7.86-7.40(10H，m)，4.27(1H，br s)，3.24(1H，br s)，2.05-1.68(8H，m)。LC/MS：491[M+H]。
实施例93：中间体2-氯-4-苯氧基苯甲酸甲酯(4-1)
在室温下向2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(4-a，7.35g，39.0mmol)和苯酚(4-b，4.40g，46.8mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(19.0g，58.5mmol)。在90℃下搅拌反应混合物3小时，然后采用Et2O萃取。用水和盐水洗涤萃取物，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱法在SiO2上采用正己烷-EtOAc纯化残余物以提供无色油形式的2-氯-4-苯氧基苯甲酸甲酯(4-1，9.58g，94％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.87(1H，d，J＝8.5Hz)，7.43-7.39(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.3Hz)，7.07-7.05(2H，m)，7.01(1H，d，J＝2.4Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，3.91(3H，s)。LC/MS：263[M+H]。
实施例94：中间体N-((1S)-1-((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-乙酰胺盐酸盐(5-1)
步骤1.N-((3R，6S)-6-((1S)-1-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5-b)
在0℃下向N-((3R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)四氢-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5-a，9.96g，40.6mmol)、邻苯二甲酰亚胺(7.19g，48.7mmol)和PPh3(12.77g，48.7mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(2.2M在甲苯中，22.1mL，48.7mmol)。将所得混合物在室温和减压下搅拌3小时。将Et2O加入混合物会提供沉淀物，其通过过滤除去。在减压下浓缩滤液并通过柱色谱法在SiO2上采用正己烷-EtOAc洗脱来纯化所得残余物以提供N-((3R，6S)-6-((1S)-1-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(5-b，13.82g，91％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.87-7.77(2H，m)，7.72-7.68(2H，m)，4.30-4.19(2H，m)，3.92-3.87(2H，m)，3.59-3.57(1H，m)，2.88(1H，t，J＝10.4Hz)，2.17-2.15(1H，m)，1.94-1.91(1H，m)，1.46-1.29(14H，m)。LC/MS：375[M+H]。
步骤2.N-((3R，6S)-6-((1S)-1-氨基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5-c)
在回流下搅拌N-((3R，6S)-6-((1S)-1-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5-b，13.82g，36.9mmol)和肼一水合物(5.4mL，110.7mmol)在EtOH(200mL)中的混合物3小时，然后冷却至室温。在通过过滤除去所得固体之后，在减压下浓缩滤液。向所得残余物添加EtOAc并再次除去所得固体。对其重复直到不会由溶液产生沉淀物。减压浓缩提供N-((3R，6S)-6-((1S)-1-氨基-乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5-c，7.54g，83％)，其不经进一步纯化即用于接下来的步骤。LC/MS：245[M+H]。
步骤3.N-((3R，6S)-6-((1S)-1-乙酰氨基乙基)-四氢-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5-d)
在室温下向N-((3R，6S)-6-((1S)-1-氨基乙基)-四氢-2H-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(5-c，7.54g，30.9mmol)和Et3N(8.6mL，61.7mL)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加乙酸酐(Ac2O，4.3mL，46.3mL)。在室温下搅拌1小时之后，采用饱和NaHCO3水溶液淬灭该反应混合物，然后在真空下浓缩。采用CH2Cl2萃取所得残余物，采用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法在SiO2上并采用正己烷-EtOAc洗脱来纯化所得残余物以提供N-((3R，6S)-6-((1S)-1-乙酰氨基乙基)-四氢-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5-d)，其不经进一步纯化即用于接下来的步骤。1H-NMR(CDCl3)δ：5.77-5.74(1H，m)，4.28(1H，d，J＝7.9Hz)，4.10-4.07(1H，m)，4.03-3.96(1H，m)，3.61-3.52(1H，m)，3.19(1H，d，J＝11.0Hz)，2.98-2.96(1H，m)，2.08-2.06(1H，m)，1.99(3H，s)，1.64-1.24(12H，m)，1.18(3H，d，J＝6.7Hz)。LC/MS：287[M+H]。
步骤4.N-((1S)-1-((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-乙酰胺盐酸盐(5-1)
在室温下向N-((3R，6S)-6-((1S)-1-乙酰氨基乙基)-四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5-d，30.9mmol)在DCM(40mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在二氧杂环己烷中的溶液(40mL)并在室温下搅拌反应混合物1小时。在真空下浓缩所得混合物。在声处理下采用EtOAc洗涤所得固体，然后通过过滤收集以提供无色固体形式的N-((1S)-1-((2S，5R)-5-氨基四氢--2H-吡喃-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(5-1，6.87g，经2步)。LC/MS：187[M+H]。
实施例95：N-((S)-1-((2S，5R)-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)乙酰胺(I-122)
步骤1.(2-氯-4-苯氧基-苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(122a)
在-78℃下在氮气(N2)气氛下向3-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3-A，6.90g，29.7mmol)在THF(200mL)的搅拌溶液逐滴加入n-BuLi(2.69M在己烷中，23.2mL，62.3mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物50分钟，然后在相同温度下添加2-氯-4-苯氧基苯甲酸甲酯(4-1，8.19g，31.2mmol)。在-78℃下搅拌50分钟之后，采用1NHCl(65mL)淬灭该反应混合物，温热至室温并用EtOAc萃取。用盐水洗涤萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法在SiO2上采用正己烷-EtOAc洗脱来纯化所得残余物以提供无色固体形式的(2-氯-4-苯氧基-苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(122a，4.73g，41％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD＝9/1)δ：8.69(1H，d，J＝1.8Hz)，7.71(1H，d，J＝1.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，7.46-7.41(2H，m)，7.27-7.21(1H，m)，7.13-7.09(2H，m)，7.07-7.05(1H，m)，6.96-6.93(1H，m)，3.40(1H，br s)。LC/MS：386[M+H，35Cl+35Cl]，384[M+H，35Cl+37Cl]。
步骤2.N-((S)-1-((2S，5R)-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)乙酰胺(I-122)
将(2-氯-4-苯氧基-苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(122a，1.0g，2.60mmol)、N-((1S)-1-((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(5-1，638mg，2.86mmol)和DIPEA(1.359mL，7.80mmol)在IPA(10mL)中的混合物在160℃下在微波照射下搅拌1小时，并在减压下浓缩所得混合物。通过柱色谱法在NH2-SiO2上采用CH2Cl2-MeOH洗脱来纯化所得残余物以提供无色固体形式的N-((S)-1-((2S，5R)-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)乙酰胺(I-122，638mg，2.86mmol)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.76(1H，s)，8.58(1H，d，J＝7.3Hz)，8.25(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，s)，7.57(1H，d，J＝7.9Hz)，7.49-7.47(2H，m)，7.27-7.25(1H，m)，7.19-7.18(3H，m)，7.03-7.01(1H，m)，4.21-4.14(2H，m)，3.90-3.88(1H，m)，3.31-3.30(1H，m)，3.12-3.09(1H，m)，2.19-2.16(1H，m)，1.83(3H，s)，1.68-1.42(3H，m)，1.05(3H，d，J＝6.7Hz)。LC/MS：536[M+H，37Cl]，534[M+H，35Cl]。
实施例96：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-123)
将(2-氯-4-苯氧基-苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-5-基)甲酮(122a，200mg，0.52mmol)、((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)-甲醇(123a，72mg，0.54mmol)和DIPEA(272μL，1.56mmol)在IPA(4mL)中的混合物在160℃下在微波照射下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。通过柱色谱法在NH2-SiO2上采用CH2Cl2-MeOH洗脱来纯化所得残余物以提供无色固体形式的(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-123，175mg，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.75(1H，brs)，8.60(1H，d，J＝6.7Hz)，8.25(1H，d，J＝1.8Hz)，7.64(1H，d，J＝1.8Hz)，7.49-7.48(2H，m)，7.27-7.25(1H，m)，7.20-7.18(3H，m)，7.04-7.01(1H，m)，4.68-4.67(1H，m)，4.17-4.15(2H，m)，3.43-3.32(3H，m)，3.14-3.11(1H，m)，2.21-2.18(1H，m)，1.80-1.77(1H，m)，1.58-1.55(1H，m)，1.41-1.38(1H，m)。LC/MS：481[M+H，37Cl]，479[M+H，35Cl]。
实施例97：中间体-N-(((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)乙酰胺盐酸盐(6-1)
步骤1.N-((3R，6S)-6-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6-b)
根据上文针对实施例94中步骤1所述的程序由N-((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6-a，2.0g，8.6mmol)合成N-((3R，6S)-6-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6-b，2.5g，81％)。LC/MS：305[M-tBu+2H]。
步骤2.N-((3R，6S)-6-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6-c)
根据上文针对实施例94中步骤2所述的程序由N-((3R，6S)-6-((1，3-二氧代-异吲哚啉-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6-b，2.5g，7.0mmol)合成N-((3R，6S)-6-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6-c，1.6g，定量)。LC/MS：231[M+H]。
步骤3.N-((3R，6S)-6-(乙酰氨基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6-d)
根据上文针对实施例94中步骤3所述的程序由N-((3R，6S)-6-(氨基甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，7.0mmol)合成N-((3R，6S)-6-(乙酰氨基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(845mg，44％)。1H-NMR(CDCl3)δ：5.90(1H，br s)，4.26(1H，br s)，4.08-4.06(1H，m)，3.61-3.58(2H，m)，3.33-3.31(1H，m)，3.01-2.98(2H，m)，2.08-2.05(1H，m)，1.99(3H，s)，1.44-1.19(13H，m)。LC/MS：273[M+H]。
步骤4.N-(((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)乙酰胺盐酸盐(6-1)
根据上文针对实施例94中步骤4所述的程序由N-((3R，6S)-6-(乙酰氨基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(845mg，3.1mmol)合成N-(((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)乙酰胺盐酸盐(607mg，98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.30(3H，br s)，8.00(1H，t，J＝5.5Hz)，4.03-4.00(1H，m)，3.28-3.24(2H，m)，3.13-2.99(3H，m)，2.08-2.05(1H，m)，1.82-1.78(3H，m)，1.70-1.66(1H，m)，1.57-1.51(1H，m)，1.26-1.17(1H，m)。LC/MS：173[M+H]。
实施例98：N-(((2S，5R)-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)乙酰胺(I-127)
根据上文针对实施例96所述的程序由N-(((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)乙酰胺盐酸盐(6-1，100mg，0.26mmol)合成N-(((2S，5R)-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)乙酰胺(I-127，88mg，61％)。1H-NMR(DUSO-d6)δ：12.63(1H，br s)，8.59(1H，d，J＝6.7Hz)，8.26(1H，s)，7.95(1H，t，J＝5.8Hz)，7.64(1H，s)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.51-7.45(2H，m)，7.27-7.25(1H，m)，7.19-7.18(3H，m)，7.02(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，4.20-4.10(2H，m)，3.22-3.04(4H，m)，2.21-2.12(1H，m)，1.85-1.73(4H，m)，1.64-1.50(1H，m)，1.45-1.33(1H，m)。LC/MS：522[M+H，37Cl]，520[M+H，35Cl]。
实施例99：通用程序B
步骤1.中间体3-C
在-78℃和惰性气氛下向3-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3-A)在THF中的搅拌溶液中逐滴加入n-BuLi溶液(在己烷中，2-3eq.)。将反应混合物在-78℃下搅拌0.5-2小时，然后在-78℃下加入酯或酰氯(3-B，1-2eq.)。在-78℃下搅拌0.5-2小时之后，采用1N HCl水溶液淬灭反应混合物。后处理和/或纯化提供相应的芳基-或杂芳基-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(3-C)。
步骤2.式I-Y化合物
将3-C、伯胺(3-D，1-4eq.)和任选的碱(例如，TEA、DIPEA、吡啶和/或K2CO3(1-5eq.))在溶剂(例如，DMF、NMP、IPA、n-BuOH或无溶剂(neat))中的混合物加热(70-160℃)5-50小时或在微波照射下加热(100-220℃)0.5-5小时。后处理和/或纯化提供式(I)化合物(芳基-或杂芳基-[4-(取代的-氨基)]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酮(I-Y))。
根据通用程序B使用合适的芳基或杂芳基酯或酰氯和胺制备下表2中的式(I)化合物。
表2
实施例100：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(顺式-4-((5-(3-甲基噻吩-2-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺(I-128)
根据通用程序B由(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-甲基-2-噻吩基)甲酮(128a)和N-(顺式-4-氨基环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙酰胺(128b)制备2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(顺式-4-((5-(3-甲基噻吩-2-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺(I-128)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.64(1H，br s)，8.76(1H，d，J＝7.3Hz)，8.22(1H，s)，8.01(1H，s)，7.83(1H，d，J＝4.9Hz)，7.57(1H，d，J＝7.9Hz)，7.15(1H，d，J＝4.9Hz)，4.22-4.24(1H，m)，3.76-3.79(1H，m)，2.90(2H，s)，2.35-2.41(11H，m)，1.64-1.76(8H，m)，2.07(3H，s)。LC/MS：496[M+H]。
由3-甲基噻吩-2-羰基氯合成(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-甲基-2-噻吩基)甲酮(128a)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.24(1H，s)，8.73(1H，s)，8.31(1H，s)，7.88(1H，d，J＝4.9Hz)，7.17(1H，d，J＝4.9Hz)，2.45(3H，s)。LC/MS：278[M+H]。
4-甲基哌嗪-1-基)乙酸和N-(顺式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯的缩合，然后Boc脱保护，提供N-(顺式-4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ：7.25(1H，br s)，4.56(1H，br s)，3.93-3.94(1H，m)，3.63(1H，s)，2.99(2H，s)，2.47-2.57(8H，m)，2.32(3H，s)，1.42-1.82(17H，m)。LC/MS：355[M+H]。随后的Boc脱保护提供N-(顺式-4-氨基环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙酰胺(128b)。LC/MS：255[M+H]。
实施例101：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(顺式-4-((5-(2-甲基噻吩-3-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺(I-132)
由N-甲氧基-N，2-二甲基-噻吩-3-甲酰胺(132a)和(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(2-甲基-3-噻吩基)甲酮(132b)合成2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(顺式-4-((5-(2-甲基噻吩-3-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺(I-132)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.60(1H，s)，9.04(1H，d，J＝7.3Hz)，8.21(1H，s)，7.69(1H，s)，7.58(1H，d，J＝7.9Hz)，7.42(1H，d，J＝5.5Hz)，7.32(1H，d，J＝5.5Hz)，4.24-4.26(1H，m)，3.76-3.79(1H，m)，2.91(2H，s)，2.57(3H，s)，2.33-2.42(8H，m)，2.11(3H，s)，1.63-1.81(8H，m)。LC/MS：496[M+H]。
通过缩合反应由2-甲基噻吩-3-甲酸合成N-甲氧基-N，2-二甲基-噻吩-3-甲酰胺(132a)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.12(1H，d，J＝4.9Hz)，7.02(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，3.56(3H，s)，3.32(3H，s)，2.57(3H，d，J＝1.2Hz)。LC/MS：186[M+H]。由Weinreb酰胺合成(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(2-甲基-3-噻吩基)甲酮(132b)。LC/MS：278[M+H]。
实施例102：(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(3-甲氧基苯基)甲酮(I-135)
化合物I-133的Boc脱保护提供(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(3-甲氧基苯基)甲酮(I-135)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.31(1H，br s)，8.37(1H，s)，8.10-8.01(4H，m)，7.50(1H，t，J＝7.9Hz)，7.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.32(1H，s)，7.27-7.24(1H，m)，4.29-4.25(1H，m)，3.84(3H，s)，3.24-3.20(1H，m)，1.99-1.70(8H，m)。LC/MS：366[M+H]。
实施例103：(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(5-甲氧基-2-甲基苯基)甲酮(I-136)
化合物I-134的Boc脱保护提供(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(5-甲氧基-2-甲基苯基)甲酮(I-136)。1H-NMR(DUSO-d6)δ：8.36(1H，s)，8.08-8.06(3H，m)，7.67(1H，br s)，7.28(1H，d，J＝8.5Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)，7.00-7.00(1H，m)，4.29-4.27(1H，m)，3.76(3H，s)，3.24-3.21(1H，m)，2.21(3H，s)，1.99-1.73(8H，m)。LC/MS：380[M+H]。
实施例104：(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯-5-甲氧基苯基)甲酮(I-137)
根据通用程序B和然后的Boc脱保护，由2-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯合成(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(2-氯-5-甲氧基苯基)甲酮，然后引入N-(顺式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯并将Boc基团脱保护以提供I-137。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.33(1H，s)，8.07-7.97(3H，m)，7.71(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16-7.15(1H，m)，7.13(1H，d，J＝3.1Hz)，4.29-4.26(1H，m)，3.80(3H，s)，3.24-3.21(1H，m)，1.95-1.72(8H，m)。LC/MS：400[M+H]。
实施例105：(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-氟-3-甲氧基苯基)甲酮(I-138)
根据通用程序B和然后的Boc脱保护，由4-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯合成(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(4-氟-3-甲氧基苯基)甲酮，然后引入N-(顺式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯并将Boc基团脱保护以提供I-138。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.33(1H，s)，8.04-7.97(4H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，7.44-7.38(2H，m)，4.27-4.24(1H，m)，3.93(3H，s)，3.22-3.19(1H，m)，1.99-1.68(8H，m)。LC/MS：384[M+H]。
实施例106：N-(顺式-4-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺(I-139)
化合物I-130的酰化提供N-(顺式-4-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺(I-139)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.62(1H，br s)，8.98(1H，d，J＝6.7Hz)，8.22(1H，s)，7.89-7.83(3H，m)，7.80(1H，s)，7.51-7.46(2H，m)，7.28-7.23(1H，m)，7.18-7.14(2H，m)，7.12-7.07(2H，m)，4.21(1H，s)，3.67-3.74(1H，m)，1.85-1.57(11H，m)。LC/MS：470[M+H]。
实施例107：N-(顺式-4-((5-(3-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺(I-140)
化合物I-131的酰化提供N-(顺式-4-((5-(3-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺(I-140)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.68(1H，br s)，8.93-8.89(1H，m)，8.22(1H，s)，7.87(1H，d，J＝7.3Hz)，7.78(1H，s)，7.57-7.55(2H，m)，7.47-7.42(2H，m)，7.32-7.28(2H，m)，7.22-7.18(1H，m)，7.15-7.11(2H，m)，4.22-4.17(1H，m)，3.75-3.68(1H，m)，1.81-1.55(11H，m)。LC/MS：470[M+H]。
实施例108：(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(I-141)
采用(2-氯-4-苯氧基-苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮和N-(顺式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯的SNAr反应，然后随后的Boc脱保护，提供(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(I-141)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.32(1H，s)，8.04-7.95(4H，m)，7.76(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8.5Hz)，7.49(2H，dd，J＝8.5，7.3Hz)，7.27(1H，t，J＝7.3Hz)，7.22(1H，d，J＝2.4Hz)，7.20-7.17(2H，m)，7.04(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，4.28-4.25(1H，m)，3.24-3.19(1H，m)，1.97-1.70(8H，m)。LC/MS：462[M+H]。
实施例109：(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲酮(I-143)
根据通用程序B和然后的Boc脱保护，由(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲酮和N-(顺式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯来合成(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲酮(I-143)。1H-NMR(DUSO-d6)δ：8.34(1H，s)，7.98-7.94(4H，m)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，4.25-4.20(3H，m)，3.72-3.69(2H，m)，3.33(3H，s)，3.23-3.18(1H，m)，1.98-1.69(8H，m)。LC/MS：410[M+H]。
实施例110：化合物144：外消旋-(4-((顺式-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲酮(I-144)
步骤1. 6-((叔丁基(二苯基)-甲硅烷基)氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3-酮(144a)
叔丁基-(3，4-二氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)-二苯基硅烷的硼氢化反应，然后使用戴斯-马丁过碘烷的仲醇氧化，提供6-((叔丁基(二苯基)-甲硅烷基)氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3-酮(144a)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.70-7.65(4H，m)，7.46-7.36(6H，m)，4.14(1H，d，J＝16.5Hz)，3.94(1H，d，J＝16.5Hz)，3.84-3.77(2H，m)，3.71-3.65(1H，m)，2.65-2.57(1H，m)，2.50-2.41(1H，m)，2.15-2.08(1H，m)，1.99-1.88(1H，m)，1.07(9H，s)。
步骤2.外消旋-N-[顺式-6-(羟基甲基)四氢-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(144b)和外消旋-N-(反式-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(144c)
使用乙酸铵/三乙酰氧基硼氢化钠的中间体144a的还原胺化、然后生成的氨基的Boc保护和TBDPS基团的除去提供中间体144b和144c。
外消旋-N-[顺式-6-(羟基甲基)四氢-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(144b)：1H-NMR(CDCl3)δ：5.20-5.14(0.8H，m)，3.89(1H，d，J＝12.2Hz)，3.76-3.70(1H，m)，3.65-3.43(5H，m)，2.06-1.92(2H，m)，1.78-1.68(1H，m)，1.59-1.41(10H，m)。
外消旋-N-(反式-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(144c)：1H-NMR(CDCl3)δ：4.35-4.25(1H，m)，4.15-4.09(1H，m)，3.65-3.44(4H，m)，3.40-3.33(1H，m)，3.02(1H，t，J＝10.7Hz)，2.15-2.06(2H，m)，1.66-1.58(1H，m)，1.52-1.40(9H，m)，1.35-1.24(1H，m)。
步骤3.外消旋-(4-((顺式-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲酮(I-144)
根据通用程序B由外消旋-N-(顺式-6-(羟基甲基)四氢-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯144c(在Boc脱保护之后)和(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(4-苯氧基-苯基)甲酮合成外消旋-(4-((顺式-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲酮(I-144)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.62(1H，br s)，9.23(1H，d，J＝7.9Hz)，8.22(1H，s)，7.86-7.83(2H，m)，7.79(1H，s)，7.50-7.45(2H，m)，7.27-7.22(1H，m)，7.18-7.15(2H，m)，7.12-7.08(2H，m)，4.65(1H，t，J＝5.8Hz)，4.33-4.28(1H，m)，3.95-3.89(1H，m)，3.66-3.61(1H，m)，3.49-3.37(2H，m)，1.97-1.82(2H，m)，1.62-1.56(2H，m)。LC/MS：445[M+H]。
实施例111：外消旋-(4-((反式-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲酮(I-145)
根据通用程序B由外消旋-N-(反式-6-(羟基甲基)四氢-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯144c(在Boc脱保护之后)和(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(4-苯氧基-苯基)甲酮合成外消旋-(4-((反式-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲酮(I-145)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.67(1H，br s)，8.66(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，7.86-7.80(3H，m)，7.51-7.45(2H，m)，7.28-7.23(1H，m)，7.18-7.14(2H，m)，7.11-7.06(2H，m)，4.66(1H，t，J＝5.8Hz)，4.18-4.09(2H，m)，3.45-3.35(2H，m)，3.10(1H，t，J＝11.3Hz)，2.20-2.13(1H，m)，1.81-1.74(1H，m)，1.62-1.50(1H，m)，1.44-1.31(1H，m)。LC/MS：445[M+H]。
实施例112：(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-(3-氟苯氧基)苯基)甲酮(I-148)
根据通用程序B由4-(3-氟苯氧基)苯甲酸乙酯和N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(然后Boc脱保护)来合成(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-(3-氟苯氧基)苯基)甲酮(I-148)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.38(1H，s)，8.09(4H，s)，7.92(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，q，J＝7.7Hz)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13-7.05(2H，m)，7.01-6.98(1H，m)，4.29-4.24(1H，m)，3.25-3.19(1H，m)，2.00-1.71(8H，m)。LC/MS：446[M+H]。
实施例113：(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-(苄基氧基)苯基)甲酮(I-154)
根据通用程序B和然后的Boc脱保护，由(4-苄基氧基苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(154a)和N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯来合成(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-(苄基氧基)苯基)甲酮(I-154)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.35(1H，s)，8.02-7.99(4H，m)，7.86(2H，d，J＝9.2Hz)，7.50-7.49(2H，m)，7.44-7.41(2H，m)，7.38-7.35(1H，m)，7.19(2H，d，J＝6.7Hz)，5.24(2H，s)，4.25-4.23(1H，m)，3.18-3.15(1H，m)，1.99-1.71(8H，m)。LC/MS：442[M+H]。
(4-苄基氧基苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(154a)：1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.21(1H，s)，8.72(1H，s)，8.14(1H，s)，7.86(2H，d，J＝9.2Hz)，7.51-7.33(5H，m)，7.16(2H，d，J＝9.2Hz)，5.23(2H，s)。LC/MS：364[M+H]。
实施例114：(4-(((3R，6S)-6-((S)-1-氨基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(I-166)
从2-((S)-1-((2S，5R)-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(166a)中除去邻苯二甲酰基来提供(((3R，6S)-6-((S)-1-氨基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(I-166)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.60(1H，d，J＝7.3Hz)，8.22(1H，s)，7.58(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.5Hz)，7.49-7.46(2H，m)，7.26-7.24(1H，m)，7.19-7.17(3H，m)，7.02-7.00(1H，m)，4.22-4.18(1H，m)，4.12-4.09(1H，m)，3.13-3.03(2H，m)，2.79-2.77(1H，m)，2.19-2.16(1H，m)，1.80-1.76(1H，m)，1.56-1.42(2H，m)，0.98(3H，q，J＝6.7Hz)。LC/MS：492[M+H]。
根据通用程序A由(2-氯-4-苯氧基-苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-5-基)甲酮和2-((S)-1-((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(166b)合成2-((S)-1-((2S，5R)-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(166a)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.57(1H，d，J＝7.3Hz)，8.21(1H，s)，7.88-7.83(4H，m)，7.62(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.5Hz)，7.49-7.47(2H，m)，7.26-7.24(1H，m)，7.19-7.18(3H，m)，7.02-7.00(1H，m)，4.21-4.04(3H，m)，3.93-3.90(1H，m)，3.00-2.98(1H，m)，2.22-2.19(1H，m)，2.02-2.00(1H，m)，1.71-1.57(1H，m)，1.53-1.39(4H，m)。LC/MS：622[M+H]。
N-((3R，6S)-6-((1S)-1-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯的Boc脱保护提供2-((S)-1-((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮166b。LC/MS：275[M+H]。
实施例115：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，6S)-6-((S)-1-(二甲基氨基)乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-167)
采用福尔马林/三乙酰氧基硼氢化钠的化合物I-166的还原甲基化提供(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，6S)-6-((S)-1-(二甲基氨基)乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-167)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.62(1H，br s)，8.59(1H，d，J＝7.3Hz)，8.25(1H，s)，7.62(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8.5Hz)，7.49-7.47(2H，m)，7.27-7.25(1H，m)，7.19-7.18(3H，m)，7.03-7.01(1H，m)，4.18-4.10(2H，m)，3.39-3.37(2H，m)，3.10-3.08(1H，m)，2.21-2.17(7H，m)，1.66-1.52(3H，m)，0.93-0.92(3H，m)。LC/MS：520[M+H]。
实施例116：2-(二甲基氨基)-N-(顺式-4-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺(I-170)
化合物I-130的酰化提供2-(二甲基氨基)-N-(顺式-4-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺(I-170)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.65(1H，s)，8.99(1H，d，J＝7.3Hz)，8.22(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，s)，7.61(1H，d，J＝7.3Hz)，7.48(2H，t，J＝7.9Hz)，7.25(1H，t，J＝7.3Hz)，7.16(2H，d，J＝7.9Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，4.26-4.22(1H，m)，3.78-3.74(1H，m)，2.85(2H，s)，2.19(6H，s)，1.84-1.59(8H，m)。LC/MS：513[M+H]。
实施例117：(2S，5R)-N-((2R，3R)-1，3-二羟基丁-2-基)-5-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺(I-175)
(2S，5R)-5-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸(LC/MS：459[M+H])和(2R，3R)-2-氨基丁-1，3-二醇的缩合提供(2S，5R)-N-((2R，3R)-1，3-二羟基丁-2-基)-5-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺(I-175)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.71(1H，s)，8.71(1H，d，J＝7.3Hz)，8.25(1H，s)，7.87-7.82(3H，m)，7.51-7.45(2H，m)，7.25(1H，t，J＝7.3Hz)，7.18-7.14(2H，m)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz)，4.82(1H，d，J＝4.9Hz)，4.72(1H，t，J＝5.5Hz)，4.28-4.17(2H，m)，3.98-3.86(2H，m)，3.65-3.58(1H，m)，3.44-3.22(3H，m)，2.23-2.10(2H，m)，1.74-1.46(2H，m)，1.02(3H，d，J＝6.7Hz)。LC/MS：546[M+H]。
实施例118：(2S，5R)-N-((R)-2，3-二羟基丙基)-5-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺(I-176)
(R)-3-氨基丙-1，2-二醇和(2S，5R)-5-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸与合适的胺的缩合提供(2S，5R)-N-((R)-2，3-二羟基丙基)-5-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺(I-176)。1H-NMR(CDCl3)δ：12.70(1H，s)，8.71(1H，d，J＝7.3Hz)，8.25(1H，s)，7.87-7.82(3H，m)，7.54-7.45(3H，m)，7.28-7.23(1H，m)，7.19-7.14(2H，m)，7.11-7.07(2H，m)，4.87(1H，d，J＝5.5Hz)，4.60(1H，t，J＝5.8Hz)，4.27-4.14(2H，m)，3.88(1H，dd，J＝11.0，2.4Hz)，3.55-3.47(1H，m)，3.36-3.21(4H，m)，3.07-3.00(1H，m)，2.23-2.06(2H，m)，1.73-1.47(2H，m)。LC/MS：532[M+H]。
实施例119：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-177)
根据通用程序B由4-氨基-1-((二甲基氨基)甲基)环己-1-醇(177a)和(2-氯-4-苯氧基-苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-甲酮合成(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-177)。
177a的合成：N-(4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-环己基)氨基甲酸苄酯(177b)的Cbz脱保护提供4-氨基-1-((二甲基氨基)甲基)环己-1-醇(177a)。
177b的合成：由N-(1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基)氨基甲酸苄酯(顺式/反式混合物)和二甲胺(然后立体异构体分离(异构体A、B；构型未知))合成N-(4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-环己基)氨基甲酸苄酯(177b，顺式立体异构体)。除去异构体A的Cbz基团(只出于区分目的提供反式构型)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.69(1H，s)，8.71(1H，d，J＝7.3Hz)，8.22(1H，s)，7.59-7.58(2H，m)，7.50-7.47(2H，m)，7.27-7.24(1H，m)，7.20-7.18(3H，m)，7.02(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，4.04-3.97(2H，m)，2.30-2.25(9H，m)，1.85-1.83(2H，m)，1.68-1.65(4H，m)，1.45-1.42(2H，m)。LC/MS：520[M+H]。
实施例120：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((顺式-4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-178)
除去上文实施例119中的异构体B的Cbz基团(只出于区分目的提供顺式构型)。根据通用程序B由所得顺式胺和(2-氯-4-苯氧基-苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-甲酮合成(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((顺式-4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-178)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.70(1H，s)，8.89(1H，d，J＝7.3Hz)，8.23(1H，s)，7.60-7.59(2H，m)，7.50-7.46(2H，m)，7.27-7.23(1H，m)，7.20-7.17(3H，m)，7.02(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，4.22-4.05(2H，m)，2.30-2.23(9H，m)，2.00-1.95(2H，m)，1.75-1.73(2H，m)，1.48-1.46(4H，m)。LC/MS：520[M+H]。
实施例121：N-(顺式-4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(I-181)
化合物I-141的酰化提供N-(顺式-4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(I-181)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.73(1H，s)，8.95(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，7.63-7.59(3H，m)，7.48(2H，t，J＝7.6Hz)，7.26(1H，t，J＝7.3Hz)，7.21-7.18(3H，m)，7.03(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，4.29-4.25(1H，m)，3.79-3.74(1H，m)，2.86(2H，s)，2.19(6H，s)，1.81-1.60(8H，m)。LC/MS：547[M+H]。
实施例122：(2-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基)(4-(((3R，6S)-6-((R)-1-羟基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-182)
根据通用程序B使用氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮和合适的胺合成(2-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基)(4-(((3R，6S)-6-((R)-1-羟基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-182)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.78(1H，s)，8.58(1H，d，J＝7.3Hz)，8.25(1H，s)，7.68(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8.5Hz)，7.50(1H，q，J＝7.9Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.13-7.05(3H，m)，7.02(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，4.60(1H，d，J＝5.5Hz)，4.19-4.10(2H，m)，3.53-3.46(1H，m)，3.13-3.06(2H，m)，2.22-2.17(1H，m)，1.95-1.90(1H，m)，1.59-1.49(1H，m)，1.46-1.36(1H，m)，1.08(3H，d，J＝6.1Hz)。LC/MS：511[M+H]。
由2-氯-4-(3-氟苯氧基)苯甲酸甲酯合成(2-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮。由2-氯-4-氟苯甲酸甲酯和3-氟苯酚合成2-氯-4-(3-氟苯氧基)苯甲酸甲酯。
实施例123：(2-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基)(4-(((3R，6S)-6-((R)-1-羟基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-183)
根据通用程序B由(2-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮和合适的胺合成(2-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基)(4-(((3R，6S)-6-((R)-1-羟基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-183)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.78(1H，s)，8.58(1H，d，J＝7.3Hz)，8.25(1H，s)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，7.60(1H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，t，J＝8.2Hz)，7.32-7.29(3H，m)，7.17-7.14(1H，m)，7.10(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，4.60(1H，d，J＝5.5Hz)，4.19-4.10(2H，m)，3.53-3.46(1H，m)，3.13-3.06(2H，m)，2.22-2.18(1H，m)，1.95-1.90(1H，m)，1.60-1.49(1H，m)，1.46-1.36(1H，m)，1.08(3H，d，J＝6.1Hz)。LC/MS：527[M+H]。
由2-氯-4-(3-氯苯氧基)苯甲酸甲酯合成(2-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮。由2-氯-4-氟苯甲酸甲酯和3-氯苯酚合成2-氯-4-(3-氯苯氧基)苯甲酸甲酯。
实施例124：(4-(((1R，3R)-3-氨基环戊基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲酮(I-189)
化合物I-184的脱保护提供(4-(((1R，3R)-3-氨基环戊基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲酮(I-189)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.35(1H，br s)，9.75(1H，br s)，8.39(1H，s)，8.16(3H，br s)，8.04(1H，br s)，7.90-7.84(2H，m)，7.52-7.46(2H，m)，7.27(1H，t，J＝7.3Hz)，7.17(2H，d，J＝7.9Hz)，7.13-7.08(2H，m)，4.73-4.63(1H，m)，3.80-3.69(1H，m)，2.40-2.32(1H，m)，2.27-2.15(2H，m)，2.11-2.03(1H，m)，1.79-1.66(2H，m)。LC/MS：414[M+H]。
实施例125：(4-((顺式-3-氨基环丁基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲酮(I-190)
化合物I-186的脱保护提供(4-((顺式-3-氨基环丁基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲酮(I-190)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.13(1H，br s)，9.52(1H，brs)，8.33(1H，s)，8.17(3H，br s)，7.99(1H，s)，7.90-7.85(2H，m)，7.52-7.46(2H，m)，7.30-7.25(1H，m)，7.19-7.15(2H，m)，7.13-7.09(2H，m)，4.55-4.43(1H，m)，3.60-3.47(1H，m)，2.86-2.77(2H，m)，2.27-2.16(2H，m)。LC/MS：400[M+H]。
实施例126：(4-((反式-3-氨基环丁基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲酮(I-191)
化合物I-185的脱保护提供(4-((反式-3-氨基环丁基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲酮(I-191)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.09(1H，br s)，8.34(1H，s)，8.31-8.22(3H，br m)，7.98(1H，br s)，7.88(2H，d，J＝9.2Hz)，7.52-7.47(2H，m)，7.29-7.24(1H，m)，7.19-7.15(2H，m)，7.13-7.09(2H，m)，4.86-4.75(1H，m)，4.06-3.61(1H，m)，2.71-2.60(2H，m)，2.48-2.39(2H，m)。LC/MS：400[M+H]。
实施例127：化合物192：N-((1R，3R)-3-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环戊基)乙酰胺(I-192)
化合物I-189的酰化提供N-((1R，3R)-3-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环戊基)乙酰胺(I-192)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.17(1H，d，J＝7.3Hz)，8.34(1H，s)，7.82-7.77(2H，m)，7.60(1H，s)，7.46-7.38(2H，m)，7.21(1H，t，J＝7.3Hz)，7.14-7.04(4H，m)，5.73(1H，d，J＝7.3Hz)，4.76-4.63(1H，m)，4.54-4.43(1H，m)，2.42-2.28(2H，m)，2.20-2.00(2H，m)，1.98(3H，s)，1.83-1.70(1H，m)，1.62-1.49(1H，m)。LC/MS：456[M+H]。
实施例128：(S)-N-(顺式-4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-羟基丙酰胺(I-193)
化合物I-141的酰化提供(S)-N-(顺式-4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-羟基丙酰胺(I-193)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.74(1H，s)，8.95(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，7.63(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8.5Hz)，7.51-7.43(3H，m)，7.27-7.24(1H，m)，7.21-7.17(3H，m)，7.03(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，5.39(1H，d，J＝5.5Hz)，4.31-4.24(1H，m)，4.00-3.93(1H，m)，3.77-3.69(1H，m)，1.59-1.83(8H，m)，1.19(3H，d，J＝6.7Hz)。LC/MS：534[M+H]。
实施例129：N-(顺式-4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(I-194)
化合物I-141的酰化提供N-(顺式-4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(I-194)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.74(1H，s)，8.96(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，7.64(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，7.50-7.46(2H，m)，7.29-7.24(2H，m)，7.21-7.17(3H，m)，7.03(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，5.46(1H，s)，4.32-4.25(1H，m)，3.74-3.65(1H，m)，1.60-1.83(8H，m)，1.24(6H，s)。LC/MS：548[M+H]。
实施例130：N-((R)-1-((2S，5R)-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)乙酰胺(I-195)
根据通用程序B由N-((1R)-1-((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(195a)和(2-氯-4-苯氧基-苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-5-基)甲酮合成N-((R)-1-((2S，5R)-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)乙酰胺(I-195)。1H-NMR(DUSO-d6)δ：12.77(1H，s)，8.59(1H，d，J＝6.7Hz)，8.25(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8.5Hz)，7.51-7.45(2H，m)，7.28-7.23(1H，m)，7.20-7.17(3H，m)，7.02(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，4.22-4.10(2H，m)，3.82-3.76(1H，m)，3.25-3.18(1H，m)，3.15-3.08(1H，m)，2.22-2.15(1H，m)，1.82-1.75(4H，m)，1.60-1.41(2H，m)，1.05(3H，d，J＝6.7Hz)。LC/MS：534[M+H]。
N-((1R)-1-((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(195a)的合成：
在Mitsunobu条件下使用DPPA由N-((3R，6S)-6-((1S)-1-羟基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯合成N-((3R，6S)-6-((1R)-1-叠氮基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯。LC/MS：215[M-t-Bu+2H]。通过氢化的叠氮化物基团的还原(LC/MS：245[M+H])，然后乙酰化，提供N-((3R，6S)-6-((1R)-1-乙酰氨基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ：5.85(1H，br s)，4.24(1H，br s)，4.10-4.07(1H，m)，4.04-3.96(1H，m)，3.59-3.56(1H，m)，3.27-3.25(1H，m)，2.97-2.95(1H，m)，2.12-2.06(1H，m)，1.98(3H，s)，1.50-1.47(10H，m)，1.32-1.19(2H，m)，1.09(3H，d，J＝6.7Hz)。LC/MS：287[M+H]。
N-((3R，6S)-6-((1R)-1-乙酰氨基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的Boc脱保护提供N-((1R)-1-((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(195a)。1H-NMR(DUSO-d6)δ：8.21(3H，br s)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，4.05-4.02(1H，m)，3.74-3.70(1H，m)，3.32-3.20(1H，m)，3.09-3.01(2H，m)，2.08-2.05(1H，m)，1.79(3H，s)，1.69-1.65(1H，m)，1.55-1.50(1H，m)，1.33-1.28(1H，m)，1.01(3H，d，J＝6.7Hz)。LC/MS：187[M+H]。
实施例131：N-(顺式-3-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)乙酰胺(I-196)
化合物I-190的酰化提供N-(顺式-3-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)乙酰胺(I-196)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.70(1H，br s)，8.98(1H，d，J＝6.1Hz)，8.23(1H，s)，8.21(1H，d，J＝7.9Hz)，7.88-7.81(3H，m)，7.51-7.46(2H，m)，7.29-7.24(1H，m)，7.19-7.15(2H，m)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，4.42-4.30(1H，m)，4.10-3.98(1H，m)，2.77-2.67(2H，m)，1.94-1.84(2H，m)，1.78(3H，s)。LC/MS：442[M+H]。
实施例132：(4-(((3R，6S)-6-((R)-1-羟基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-甲基-4-苯氧基苯基)甲酮(I-197)
根据通用程序B由(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(2-甲基-4-苯氧基-苯基)-甲酮和合适的胺合成(4-(((3R，6S)-6-((R)-1-羟基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-甲基-4-苯氧基苯基)甲酮(I-197)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.72(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，7.51(1H，s)，7.47-7.43(3H，m)，7.21(1H，t，J＝7.6Hz)，7.12(2H，d，J＝7.9Hz)，6.98(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，4.61(1H，d，J＝5.5Hz)，4.19-4.09(2H，m)，3.53-3.46(1H，m)，3.13-3.05(2H，m)，2.28(3H，s)，2.21-2.17(1H，m)，1.95-1.90(1H，m)，1.59-1.49(1H，m)，1.46-1.36(1H，m)，1.08(3H，d，J＝6.1Hz)。LC/MS：473[M+H]。
实施例133：N-(反式-3-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)乙酰胺(I-199)
化合物I-191的酰化提供N-(反式-3-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)乙酰胺(I-199)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.13(1H，br s)，8.37-8.32(2H，m)，8.00(1H，br s)，7.92-7.87(2H，m)，7.52-7.46(2H，m)，7.29-7.24(1H，m)，7.19-7.15(2H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，4.57(1H，br s)，4.40-4.30(1H，m)，2.48-2.39(2H，m)，2.38-2.28(2H，m)，1.82(3H，s)。LC/MS：442[M+H]。
实施例134：(S)-2-羟基-N-(顺式-4-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)丙酰胺(I-202)
化合物I-130的酰化提供(S)-2-羟基-N-(顺式-4-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)丙酰胺(I-202)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.65(1H，s)，9.00(1H，d，J＝7.3Hz)，8.22(1H，s)，7.87-7.84(2H，m)，7.80(1H，s)，7.50-7.46(3H，m)，7.25(1H，t，J＝7.3Hz)，7.18-7.15(2H，m)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，5.38(1H，d，J＝5.5Hz)，4.27-4.22(1H，m)，4.00-3.93(1H，m)，3.75-3.69(1H，m)，1.83-1.63(8H，m)，1.19(3H，d，J＝6.7Hz)。LC/MS：500[M+H]。
实施例135：2-羟基-2-甲基-N-(顺式-4-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)丙酰胺(I-203)
化合物I-130的酰化提供2-羟基-2-甲基-N-(顺式-4-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)丙酰胺(I-203)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.65(1H，s)，9.00(1H，d，J＝7.3Hz)，8.23(1H，s)，7.87-7.84(2H，m)，7.80(1H，s)，7.50-7.46(2H，m)，7.32(1H，d，J＝7.9Hz)，7.25(1H，t，J＝7.3Hz)，7.18-7.15(2H，m)，7.11-7.08(2H，m)，5.44(1H，s)，4.27-4.23(1H，m)，3.71-3.67(1H，m)，1.81-1.63(8H，m)，1.24(6H，s)。LC/MS：514[M+H]。
实施例136：(R)-2-羟基-N-(顺式-4-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)丙酰胺(I-206)
化合物I-130的酰化提供(R)-2-羟基-N-(顺式-4-((5-(4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)丙酰胺(I-206)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.65(1H，s)，9.00(1H，d，J＝7.9Hz)，8.22(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，s)，7.50-7.46(3H，m)，7.25(1H，t，J＝7.6Hz)，7.17-7.15(2H，m)，7.11-7.08(2H，m)，5.38(1H，d，J＝5.5Hz)，4.26-4.23(1H，m)，3.99-3.93(1H，m)，3.75-3.70(1H，m)，1.83-1.63(8H，m)，1.19(3H，d，J＝6.7Hz)。LC/MS：500[M+H]。
实施例137：(S)-N-((S)-1-((2S，5R)-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-2-羟基丙酰胺(I-208)
根据通用程序B由(S)-N-((S)-1-((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-2-羟基丙酰胺(208a)合成(S)-N-((S)-1-((2S，5R)-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-2-羟基丙酰胺(I-208)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.94(1H，br s)，8.80(1H，br s)，8.30(1H，s)，7.71(1H，s)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.50-7.47(2H，m)，7.27-7.26(2H，m)，7.20-7.19(3H，m)，7.04-7.02(1H，m)，4.19-4.14(2H，m)，4.01-3.99(1H，m)，3.88-3.86(1H，m)，3.41-3.38(1H，m)，3.18-3.15(1H，m)，2.19-2.17(1H，m)，1.65-1.52(3H，m)，1.22(3H，d，J＝6.7Hz)，1.10(3H，d，J＝6.7Hz)。LC/MS：564[M+H]。
(S)-N-((S)-1-((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-2-羟基丙酰胺(208a)的合成：N-((3R，6S)-6-((1S)-1-(((2S)-2-羟基-丙酰基)氨基)乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(208b)的Boc脱保护提供胺208a。LC/MS：217[M+H]。
N-((3R，6S)-6-((1S)-1-(((2S)-2-羟基-丙酰基)氨基)乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(208b)的合成：采用(2S)-2-羟基丙酸的N-((3R，6S)-6-((1S)-1-氨基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的酰化提供N-((3R，6S)-6-((1S)-1-(((2S)-2-羟基-丙酰基)氨基)乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(208b)。1H-NMR(CDCl3)δ：6.55(1H，d，J＝8.5Hz)，4.26-4.18(2H，m)，4.09-4.07(1H，m)，4.04-3.96(1H，m)，3.52-3.49(1H，m)，3.24-3.20(1H，m)，3.00-2.92(2H，m)，2.08-2.06(1H，m)，1.47-1.43(13H，m)，1.32-1.26(2H，m)，1.20(3H，d，J＝7.3Hz)。LC/MS：317[M+H]。
实施例138：(S)-N-(((2S，5R)-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-羟基丙酰胺(I-210)
采用(2S)-2-羟基丙酸的N-((3R，6S)-6-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的酰化提供N-((3R，6S)-6-((((2S)-2-羟基丙酰基)-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(210a)。LC/MS：303[M+H]。
210a的Boc脱保护提供(S)-N-(((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-羟基丙酰胺(210b)。LC/MS：203[M+H]。
根据通用程序B由(S)-N-(((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-羟基丙酰胺(210b)和(2-氯-4-苯氧基-苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-甲酮合成(S)-N-(((2S，5R)-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-羟基丙酰胺(I-210)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.92(1H，br s)，8.78(1H，br s)，8.31-8.28(1H，m)，7.70(1H，s)，7.59-7.57(2H，m)，7.50-7.48(2H，m)，7.27-7.26(1H，m)，7.20-7.18(3H，m)，7.02(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，4.18-4.16(2H，m)，4.04-3.96(1H，m)，3.45(1H，s)，3.17-3.15(3H，m)，2.19-2.16(1H，m)，1.78-1.75(1H，m)，1.61-1.58(1H，m)，1.43-1.40(1H，m)，1.22-1.21(3H，m)。LC/MS：550[M+H]。
实施例139：(R)-N-((S)-1-((2S，5R)-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-2-羟基丙酰胺(I-213)
采用(2R)-2-羟基丙酸的N-((3R，6S)-6-((1S)-1-氨基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的酰化提供N-((3R，6S)-6-((1S)-1-(((2R)-2-羟基-丙酰基)氨基)乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(213a)。LC/MS：317[M+H]。
N-((3R，6S)-6-((1S)-1-(((2R)-2-羟基-丙酰基)氨基)乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(213a)的Boc脱保护提供(R)-N-((S)-1-((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-2-羟基丙酰胺(213b)。LC/MS：217[M+H]。
根据通用程序B由(R)-N-((S)-1-((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-2-羟基丙酰胺(213b)和(2-氯-4-苯氧基-苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮合成(R)-N-((S)-1-((2S，5R)-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-2-羟基丙酰胺(I-213)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.92(1H，br s)，8.79(1H，br s)，8.30(1H，s)，7.70(1H，s)，7.58(1H，d，J＝7.9Hz)，7.49-7.47(2H，m)，7.25-7.21(5H，m)，7.03-7.01(1H，m)，4.19-4.14(2H，m)，3.98-3.97(1H，m)，3.88-3.85(1H，m)，3.41-3.38(1H，m)，3.18-3.15(1H，m)，2.21-2.18(1H，m)，1.69-1.45(3H，m)，1.24(3H，d，J＝6.7Hz)，1.10(3H，d，J＝6.7Hz)。LC/MS：564[M+H]。
实施例140：(R)-N-(((2S，5R)-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-羟基丙酰胺(I-216)
采用(2R)-2-羟基丙酸的N-((3R，6S)-6-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的酰化提供N-((3R，6S)-6-((((2R)-2-羟基丙酰基)-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(216a)。LC/MS：303[M+H]。
N-((3R，6S)-6-((((2R)-2-羟基丙酰基)-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(216a)的Boc脱保护提供(R)-N-(((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-羟基丙酰胺(216b)。LC/MS：203[M+H]。
根据通用程序B由(R)-N-(((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-羟基丙酰胺(216b)和(2-氯-4-苯氧基-苯基)-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮合成(R)-N-(((2S，5R)-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-羟基丙酰胺(I-216)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.89(1H，br s)，8.75(1H，br s)，8.29(1H，s)，7.69(1H，s)，7.60-7.58(2H，m)，7.49-7.47(2H，m)，7.27-7.25(1H，m)，7.19-7.18(3H，m)，7.03-7.02(1H，m)，4.18-4.15(2H，m)，3.98(1H，q，J＝6.5Hz)，3.46-3.44(1H，m)，3.27-3.25(1H，m)，3.15-3.13(2H，m)，2.20-2.17(1H，m)，1.78-1.75(1H，m)，1.61-1.58(1H，m)，1.42-1.40(1H，m)，1.22(3H，d，J＝6.7Hz)。LC/MS：550[M+H]。
实施例141：通用程序C
步骤1.中间体6-C
将2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(6-A，2.00g，10.6mmol)、芳酰基氯或杂芳酰基氯(2-B，1-3eq.)和AlCl3(2-5eq.)在硝基苯在中的混合物在70-90℃下加热1-6小时。后处理和/或纯化提供相应的芳基-或杂芳基-(2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(6-C)。
步骤2.中间体I-Y
将6-C(1.00g，3.27mmol)、伯胺(3-D，1-4eq.)和任选的碱(例如，TEA、DIPEA、吡啶和/或K2CO3(1-5eq.))在溶剂(例如，DMF、NMP、IPA、n-BuOH或无溶剂(neat))中的混合物加热(70-160℃)5-50小时或在微波照射下加热(100-220℃)0.5-5小时。后处理和/或纯化提供相应的芳基-或杂芳基-(4-取代的-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(I-Y)。
步骤3.式I-Z化合物
将I-Y(70mg，0.145mmol)、伯胺(6-D，1-4eq.)和任选的碱(例如，TEA、DIPEA、吡啶和/或K2CO3(1-5eq.))在溶剂(例如，DMF、NMP、IPA、n-BuOH或无溶剂(neat))中的混合物加热(70-160℃)5-50小时或在微波照射下加热(100-220℃)0.5-5小时。后处理和/或纯化提供式(I)化合物(芳基-或杂芳基-(2-取代的-氨基-4-取代的-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-Z))。
根据通用程序C制备下表3中的式(I)化合物。
表3
实施例142：(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(邻甲苯基)甲酮(I-218)
步骤1.(2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(邻甲苯基)甲酮(218b)
将2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(6-A，2.00g，10.6mmol)、2-甲基苯甲酰基氯(218a，2.00mL，15.3mmol)、AlCl3(5.00g，37.5mmol)和硝基苯(30mL)的混合物在70℃下加热3小时。将所得混合物倾倒入冰中并采用EtOAc萃取。采用水和盐水洗涤萃取物，然后经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下癌浓缩。将EtOAc和己烷加入残余物中并通过过滤收集沉淀物以提供(2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(邻甲苯基)-甲酮(218b，2.20g，7.18mmol，68％)。LC/MS：306[M+H]。
步骤2.N-(顺式-4-((2-氯-5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(218c)
将(2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(邻甲苯基)-甲酮(218b，1.00g，3.27mmol)、N-(顺式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(909mg，4.25mmol)、DIPEA(850μL，4.97mmol)和IPA(15mL)的混合物在160℃下在微波照射下搅拌1小时。采用氯仿稀释所得混合物并通过柱色谱法在SiO2上采用CHCl3-MeOH洗脱来纯化以提供无色固体形式的N-(顺式-4-((2-氯-5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(218c，1.40g，2.89mmol，89％)。LC/MS：484[M+H]。
步骤3.N-(顺式-4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-2-((1-甲基-4-哌啶基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(218d)
将N-(顺式-4-((2-氯-5-(2-甲基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(218c，70mg，0.145mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(1mL)的混合物在160℃下在微波照射下搅拌1小时。将所得混合物倾倒入水中，采用CHCl3萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过柱色谱法在SiO2上采用CHCl3-MeOH洗脱来纯化所得残余物以提供黄色油形式的N-(顺式-4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-2-((1-甲基-4-哌啶基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(218d，68mg，0.121mmol，84％)。LC/MS：562[M+H]。
步骤4.(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-2-((1-甲基-4-哌啶基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(邻甲苯基)甲酮(I-218)
在环境温度下采用TFA(2mL)处理N-(顺式-4-((5-(2-甲基苯甲酰基)-2-((1-甲基-4-哌啶基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(218d，65mg，0.116mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合物并搅拌1小时。在真空下浓缩混合物并通过柱色谱法在SiO2上采用CHCl3-MeOH来纯化残余物。然后冻干产物以提供浅黄色固体形式的(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-2-((1-甲基-4-哌啶基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(邻甲苯基)甲酮(15mg，0.0325mmol，28％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.42-7.26(5H，m)，4.39-4.35(1H，m)，3.85-3.79(1H，m)，2.87-2.81(3H，m)，2.33(3H，s)，2.29(3H，s)，2.25-2.15(2H，m)，2.08-1.97(4H，m)，1.84-1.57(8H，m)。LC/MS：462[M+H]。
实施例143：(2-氨基-4-(顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(邻甲苯基)甲酮(I-219)
通用程序C由4-甲氧基苄基胺(LC/MS：585[M+H])(然后同时Boc和苄基脱保护)来合成(2-氨基-4-(顺式-4-氨基环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(邻甲苯基)甲酮(I-219)。1H-NMR(CD3OD)δ：7.42-7.26(5H，m)，4.39-4.35(1H，m)，2.80-2.74(1H，m)，2.33(3H，s)，2.01-1.94(2H，m)，1.84-1.58(6H，m)。LC/MS：365[M+H]。
实施例144：(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-2-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(邻甲苯基)甲酮(I-220)
根据通用程序C由N-甲基胺(LC/MS：479[M+H])(然后Boc脱保护)来合成(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-2-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(邻甲苯基)甲酮(I-220)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.10(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33-7.28(2H，m)，7.23-7.17(2H，m)，6.85(1H，s)，4.73-4.69(1H，m)，4.37-4.30(1H，m)，2.92(3H，d，J＝5.1Hz)，2.80-274(1H，m)，2.32(3H，s)，1.97-1.92(2H，m)，1.77-1.54(6H，m)。LC/MS：379[M+H]。
实施例145：(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(邻甲苯基)甲酮(I-221)
根据通用程序C由N-甲基哌嗪(然后Boc脱保护)来合成(4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(邻甲苯基)甲酮(I-221)。1H-NMR(CD3OD)δ：9.06(1H，d，J＝6.7Hz)，7.00-7.42(5H，m)，4.38-4.42(1H，m)，3.79-3.82(4H，m)，2.82-2.89(1H，m)，2.48-2.51(4H，m)，2.34(3H，s)，2.33(3H，s)，2.02-2.06(2H，m)，1.62-1.87(6H，m)。MS(ESI)m/z：448[M+H]+。
实施例146：N-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(I-222)
化合物I-6的酰化提供N-(顺式-4-((5-(2-氯苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(I-222)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.01(1H，d，J＝7.9Hz)，8.23(1H，s)，7.53-7.62(4H，m)，7.45-7.49(2H，m)，4.30(1H，br s)，3.73-3.83(1H，m)，3.57(1H，s)，2.89(2H，s)，2.16-2.49(8H，m)，2.02(3H，s)，1.60-1.84(8H，m)。MS(ES)m/z：510[M+H]+。
实施例147：外消旋-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮(I-223)
通用程序C由吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(然后Boc脱保护)来合成外消旋-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮(I-223)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.16(1H，s)，7.93(2H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.68(1H，t，J＝7.6Hz)，7.56(2H，t，J＝7.6Hz)，7.44(1H，s)，3.66-3.71(1H，m)，3.62(1H，dd，J＝11.3，5.8Hz)，3.50-3.56(1H，m)，3.29-3.33(1H，m)，3.19(1H，dd，J＝11.0，4.9Hz)，1.79-1.87(1H，m)，1.48-1.56(1H，m)。MS(ES)m/z：308[M+H]+。
实施例148：外消旋-N-(1-(5-苯甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺(I-224)
化合物I-223的酰化提供外消旋-N-(1-(5-苯甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺(I-224)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.34(1H，s)，8.19(1H，s)，7.97(1H，d，J＝6.1Hz)，7.90(2H，d，J＝7.6Hz)，7.68(1H，t，J＝7.6Hz)，7.57(2H，t，J＝7.6Hz)，7.45(1H，d，J＝1.8Hz)，4.03-4.07(1H，m)，3.55-3.77(5H，m)，3.44(1H，dd，J＝11.6，4.3Hz)，3.08-3.18(2H，m)，1.93-1.98(1H，m)，1.89(2H，d，J＝10.0Hz)，1.69-1.78(2H，m)，1.36-1.39(1H，m)，1.21-1.25(1H，m)，0.93-1.11(2H，m)。MS(ESI)m/z：434[M+H]+。
实施例149：外消旋-N-(1-(5-苯甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-3-甲氧基丙酰胺(I-225)
化合物I-223的酰化提供外消旋-N-(1-(5-苯甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-3-甲氧基丙酰胺(I-225)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.73(1H，br s)，9.05(1H，dd，J＝14.3，6.4Hz)，8.28(1H，d，J＝1.8Hz)，7.77-7.79(3H，m)，7.65(1H，t，J＝7.6Hz)，7.55(2H，t，J＝7.6Hz)，4.61-4.76(1H，m)，3.90(0.5H，dd，J＝10.4，6.1Hz)，3.65-3.73(1.5H，m)，3.45-3.57(4H，m)，3.35-3.39(1H，m)，3.20(1.5H，s)，3.18(1.5H，s)，2.46-2.54(2H，m)，2.21-2.38(1H，m)，1.90-2.09(1H，m)。MS(ESI)m/z：394[M+H]+。
实施例150：外消旋-苯基(4-(吡咯烷-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-227)
根据通用程序C然后Boc脱保护来合成外消旋-苯基(4-(吡咯烷-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-227)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.01(1H，br s)，9.14-9.25(3H，m)，8.36(1H，s)，7.89(1H，s)，7.80(2H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.68(1H，t，J＝7.6Hz)，7.57(2H，t，J＝7.6Hz)，4.73-4.81(1H，m)，3.58-3.63(1H，m)，3.37-3.45(1H，m)，3.28-3.36(1H，m)，3.18-3.25(1H，m)，2.39-2.47(1H，m)，2.00-2.09(1H，m)。
实施例151：化合物228：外消旋-1-(3-((5-苯甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙-1-酮(I-228)
化合物I-227的酰化提供外消旋-1-(3-((5-苯甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙-1-酮(I-228)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.73(1H，br s)，9.05(1H，dd，J＝11.0，6.7Hz)，8.28(1H，d，J＝4.3Hz)，7.76-7.78(3H，m)，7.65(1H，t，J＝7.6Hz)，7.55(2H，t，J＝7.6Hz)，4.62-4.75(1H，m)，3.62-3.86(4H，m)，3.40-3.57(2H，m)，3.33-3.30(1H，m)，3.15-3.27(2H，m)，1.85-2.34(5H，m)，1.51-1.60(2H，m)，1.10-1.24(2H，m)。MS(ESI)m/z：434[M+H]+。
实施例152：外消旋-1-(3-((5-苯甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮(I-229)
化合物I-227的酰化提供外消旋-1-(3-((5-苯甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮(I-229)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.73(1H，br s)，9.05(1H，dd，J＝14.3，6.4Hz)，8.28(1H，d，J＝1.8Hz)，7.77-7.79(3H，m)，7.65(1H，t，J＝7.6Hz)，7.55(2H，t，J＝7.6Hz)，4.61-4.76(1H，m)，3.90(0.5H，dd，J＝10.4，6.1Hz)，3.65-3.73(1.5H，m)，3.45-3.57(4H，m)，3.35-3.39(1H，m)，3.20(1.5H，s)，3.18(1.5H，s)，2.46-2.54(2H，m)，2.21-2.38(1H，m)，1.90-2.09(1H，m)。MS(ESI)m/z：394[M+H]+。
通用程序D
在室温下向吡咯并[2，3-d]嘧啶(8-A)(1eq.)在DMF(1mL/0.28mmol)中的溶液中添加碳酸钾(2eq.)和SEM-Cl(1.2eq.)。在室温下搅拌反应混合物3小时。然后，将反应混合物倾倒入1∶1水/EtOAc中并分配。采用EtOAc萃取水层。采用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过快速色谱法在硅胶上采用30-100％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物以提供产物。
通用程序E
将芳基硝基化合物(9-A)(1eq.)、氯化铵(10eq.和铁(5eq)在EtOH(1mL/0.12mmol)和水(1mL/0.25mmol)中的悬浮液加热至80℃持续2小时。在冷却至室温之后，添加甲醇，剧烈搅拌反应混合物30分钟，通过硅藻土过滤并采用甲醇和EtOAc洗涤。浓缩滤液至干。在水中研磨残余物并通过过滤收集固体，在高真空下干燥以提供相应的芳基胺。
通用程序F
向芳基胺(10-A)(1eq.)在DMF(2mL/0.16mmol)中的溶液中添加羧酸(1.5eq.)、HATU(1.2eq.)和DIPEA(2.5eq.)，并使反应混合物在室温下搅拌18小时或加热至40-50℃持续3-90小时。在冷却至室温之后，采用饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释反应混合物。分配各层并采用乙酸乙酯萃取水层。采用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩至干。将粗产物吸附至硅胶上用于通过ISCO CombiFlash(采用0-10％MeOH/DCM或EtOAc/己烷洗脱)纯化或通过反相C18柱色谱法(10-95％乙腈在水中的溶液，含0.1％甲酸)纯化以获得酰胺产物(11-A)。
通用程序G
向芳基胺(1eq.)在THF(2mL/0.343mmol)中的溶液中添加异氰酸酯(1.2eq.)和DIPEA(2.5eq.)。使反应混合物在室温下搅拌18小时。在减压下除去挥发物并将残余物吸附在硅胶中以通过ISCO CombiFlash采用EtOAc/己烷洗脱来纯化从而获得脲产物。
通用程序H
向SEM-保护的底物(8-A)(1eq.)在DCM(1mL/0.044mmol)中的溶液中添加HCl溶液(4N在二氧杂环己烷中，60-81eq.)。将混合物加热至40℃持续18小时并在减压下浓缩至干。采用10mL的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1)稀释残余物并吸附至硅胶上用于通过快速色谱法在硅胶上采用MeOH/DCM(9∶1)和DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1)洗脱来纯化以获得脱保护的产物。
实施例153：N-(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)苯甲酰胺(I-601)的合成
根据通用方案4通用程序A、D、E、F、H合成N-(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.79(s；1H)；10.50(s；1H)；8.59(d；J＝7.06Hz；1H)；8.26(s；1H)；8.01(d；J＝2.53Hz；1H)；7.93-7.97(m；3H)；7.53-7.63(m；5H)；4.66(t；J＝5.58Hz；1H)；4.14-4.19(m；2H)；3.34-3.44(m；3H)；3.14(t；J＝11.24Hz；1H)；2.18-2.22(m；1H)；1.77-1.81(m；1H)；1.57-1.61(m；1H)；1.37-1.43(m；1H)。LCMS[M+H]+：506.2
实施例154：N-(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)-2-苯基乙酰胺(I-602)的合成
根通用方案4通用程序A、D、E、F、H合成N-(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)-2-苯基乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.75(s；1H)；10.46(s；1H)；8.56(d；J＝7.05Hz；1H)；8.25(s；1H)；7.81(d；J＝2.54Hz；1H)；7.70(dd；J＝8.80；2.56Hz；1H)；7.58(s；1H)；7.52(d；J＝8.78Hz；1H)；7.32(d；J＝4.37Hz；4H)；7.23-7.26(m；1H)；4.66(t；J＝5.15Hz；1H)；4.12-4.18(m；2H)；3.65(s；2H)；3.34-3.41(m；3H)；3.12(t；J＝11.05Hz；1H)；2.17-2.21(m；1H)；1.76-1.80(m；1H)；1.56-1.60(m；1H)；1.36-1.42(m；1H)。LCMS[M+H]+：520.2。
实施例155：N-(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(I-603)的合成
根据通用方案4通用程序A、D、E、F、H合成N-(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ10.22(s；1H)；8.56-8.58(m；1H)；8.24(s；1H)；7.83(d；J＝2.52Hz；1H)；7.71(dd；J＝8.79；2.55Hz；1H)；7.56(s；1H)；7.50(d；J＝8.77Hz；1H)；4.60-4.71(m；1H)；4.10-4.18(m；2H)；3.88-3.92(m；2H)；3.36-3.41(m；5H)；3.09-3.16(m；1H)；2.52-2.63(m；1H)；2.16-2.21(m；1H)；1.54-1.77(m；6H)；1.33-1.43(m；1H)。未观察到吲哚的NH。观察到0.2eq.的甲酸(8.36ppm)。LCMS[M+H]+：514.2。
实施例156：N-(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)噻唑-5-甲酰胺(I-604)的合成
根据通用方案4通用程序A、D、E、F、H合成N-(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)噻唑-5-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.83(s；1H)；10.71(s；1H)；9.33(s；1H)；8.70(s；1H)；8.61(d；J＝6.93Hz；1H)；8.27(s；1H)；7.92(d；J＝2.53Hz；1H)；7.89(dd；J＝8.75；2.59Hz；1H)；7.64(s；1H)；7.61(d；J＝8.73Hz；1H)；4.13-4.19(m；2H)；3.39-3.46(m；5H)；3.14(t；J＝11.03Hz；1H)；2.18-2.22(m；1H)；1.76-1.80(m；1H)；1.57-1.63(m；1H)；1.37-1.43(m；1H)。未观察到醇的OH。LCMS[M+H]+：513.1。
实施例157：N-(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)-1-苯基环丙烷-1-甲酰胺(I-605)的合成
根据通用方案4通用程序A、D、E、F、H合成N-(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)-1-苯基环丙烷-1-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.75(s；1H)；9.32(s；1H)；8.55(d；J＝7.12Hz；1H)；8.24(s；1H)；7.74-7.76(m；2H)；7.55(s；1H)；7.47-7.49(m；1H)；7.33-7.40(m；4H)；7.26-7.30(m；1H)；4.65(t；J＝5.58Hz；1H)；4.12-4.16(m；2H)；3.36-3.44(m；3H)；3.11(t；J＝11.35Hz；1H)；2.16-2.20(m；1H)；1.76-1.80(m；1H)；1.54-1.58(m；1H)；1.37-1.47(m；3H)；1.10-1.13(m；2H)。LCMS[M+H]+：546.2。
实施例158：N-(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-甲酰胺(I-606)的合成
根据通用方案4通用程序A、D、E、F、H合成N-(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.79(s；1H)；10.88(s；1H)；8.61(d；J＝7.06Hz；1H)；8.41(s；1H)；8.26(s；1H)；8.11-8.15(m；2H)；7.85(s；1H)；7.63(s；1H)；7.57(d；J＝8.58Hz；1H)；4.66(t；J＝5.51Hz；1H)；4.14-4.19(m；2H)；3.35-3.42(m；3H)；3.14(t；J＝11.12Hz；1H)；2.81-2.83(m；4H)；2.18-2.22(m；1H)；1.76-1.80(m；5H)；1.57-1.63(m；1H)；1.37-1.41(m；1H)。LCMS[M+H]+：561.3。
实施例159：N-(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)异喹啉-1-甲酰胺(I-607)的合成
根据通用方案4通用程序A、D、E、F、H合成N-(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)异喹啉-1-甲酰胺。1HNMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.86(s；1H)；11.19(s；1H)；8.92(d；J＝8.63Hz；1H)；8.71(d；J＝5.58Hz；1H)；8.67(d；J＝7.07Hz；1H)；8.33(s；1H)；8.21(d；J＝2.55Hz；1H)；8.18(s；1H)；8.16(d；J＝2.20Hz；1H)；8.12(dd；J＝8.80；2.56Hz；1H)；7.93(t；J＝7.59Hz；1H)；7.83(t；J＝7.81Hz；1H)；7.74(s；1H)；7.69(d；J＝8.78Hz；1H)；4.73(t；J＝5.52Hz；1H)；4.20-4.26(m；2H)；3.41-3.51(m；3H)；3.21(t；J＝11.10Hz；1H)；2.25-2.29(m；1H)；1.83-1.87(m；1H)；1.65-1.69(m；1H)；1.44-1.50(m；1H)。LCMS[M+H]+：557.2。
实施例160：1-(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)-3-苯基脲(I-608)的合成
根据通用方案4通用程序A、D、E、F、G合成1-(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)-3-苯基脲。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.74(br s；1H)；9.38(s；1H)；9.19(s；1H)；8.60(d；J＝7.05Hz；1H)；8.25(s；1H)；7.70(d；J＝2.59Hz；1H)；7.57-7.60(m；2H)；7.44-7.48(m；3H)；7.24-7.28(m；2H)；6.96(t；J＝7.37Hz；1H)；4.66(t；J＝5.36Hz；1H)；4.12-4.19(m；2H)；3.35-3.42(m；3H)；3.11-3.17(m；1H)；2.17-2.22(m；1H)；1.76-1.80(m；1H)；1.53-1.64(m；1H)；1.32-1.43(m；1H)。包含0.2eq.的甲酸。LCMS[M+H]+：521.1。
实施例161：1-(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲(I-609)的合成
根据通用方案4通用程序A、D、E、F、G合成1-(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲。1HNMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.76(br s；1H)；9.56(s；1H)；9.44(s；1H)；8.59-8.62(m；2H)；8.25(s；1H)；8.18(dd；J＝4.67；1.43Hz；1H)；7.92(ddd；J＝8.36；2.58；1.46Hz；1H)；7.70(d；J＝2.59Hz；1H)；7.59-7.62(m；2H)；7.49(d；J＝8.77Hz；1H)；7.30(dd；J＝8.34；4.67Hz；1H)；4.66(s；1H)；4.12-4.19(m；2H)；3.37-3.45(m；3H)；3.10-3.16(m；1H)；2.18-2.22(m；1H)；1.77-1.81(m；1H)；1.54-1.64(m；1H)；1.33-1.43(m；1H)。LCMS[M+H]+：522.2。
实施例162：3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-苯基苯甲酰胺(I-236)的合成
根据通用方案5使用苯胺作为胺合成3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-苯基苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.80(br s；1H)；10.45(s；1H)；8.56(d；J＝7.03Hz；1H)；8.27(s；1H)；8.17(d；J＝1.53Hz；1H)；8.04(dd；J＝7.92；1.59Hz；1H)；7.79(d；J＝8.03Hz；2H)；7.74(d；J＝7.89Hz；1H)；7.59(s；1H)；7.39(t；J＝7.77Hz；2H)；7.12-7.16(m；1H)；4.66(t；J＝5.42Hz；1H)；4.08-4.17(m；2H)；3.40-3.49(m；3H)；3.11-3.18(m；1H)；2.17-2.22(m；1H)；1.78-1.88(m；1H)；1.52-1.65(m；1H)；1.32-1.45(m；1H)。LCMS[M+H]+：506.2。
实施例163：3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(I-610)的合成
根据通用方案5使用2-甲氧基乙基胺合成3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.78(s；1H)；8.78-8.80(m；1H)；8.55(d；J＝7.09Hz；1H)；8.26(s；1H)；8.05(d；J＝1.51Hz；1H)；7.93(dd；J＝7.92；1.56Hz；1H)；7.66(d；J＝7.91Hz；1H)；7.58(s；1H)；4.66(t；J＝5.57Hz；1H)；4.15-4.17(m；2H)；3.35-3.50(m；7H)；3.28(s；3H)；3.13(t；J＝11.33Hz；1H)；2.18(s；1H)；1.78(d；J＝12.89Hz；1H)；1.58(d；J＝12.92Hz；1H)；1.38(d；J＝13.18Hz；1H)。LCMS[M+H]+：488.2。
实施例164：(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮(I-611)的合成
根据通用方案5使用吗啉作为胺合成(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.80(s；1H)；8.56(d；J＝7.11Hz；1H)；8.26(s；1H)；7.66(s；1H)；7.63(s；1H)；7.62(d；J＝6.31Hz；1H)；7.46(dd；J＝7.74；1.45Hz；1H)；4.66(t；J＝5.58Hz；1H)；4.16(d；J＝9.36Hz；2H)；3.58-3.69(m；6H)；3.34-3.44(m；5H)；3.13(t；J＝11.37Hz；1H)；2.17-2.20(m；1H)；1.77-1.81(m；1H)；1.55-1.59(m；1H)；1.36-1.39(m；1H)。LCMS[M+H]+：500.2。
实施例165：(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮(I-612)的合成
根据通用方案5使用吗啉作为胺合成(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.77(br s；1H)；8.55(d；J＝7.06Hz；1H)；8.25(s；1H)；7.57-7.69(m；4H)；4.66(s；1H)；4.16(m；2H)；3.32-3.57(m；11H)；3.12(t；J＝11.26Hz；1H)；2.19(d；J＝11.57Hz；1H)；1.76-1.79(m；1H)；1.52-1.61(m；1H)；1.38(q；J＝11.99Hz；1H)。LCMS[M+H]+：500.2，502.2。
实施例166：3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺(I-613)的合成
根据通用方案5使用2-吗啉代乙烷-1-胺合成3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.78(s；1H)；8.67-8.70(m，1H)；8.55(d；J＝7.05Hz；1H)；8.26(s；1H)；8.02(d；J＝1.52Hz；1H)；7.90(dd；J＝7.94；1.56Hz；1H)；7.66(d；J＝7.91Hz；1H)；7.55(s；1H)；4.66(t；J＝5.58Hz；1H)；4.14-4.18(m；2H)；3.58(t；J＝4.51Hz；4H)；3.34-3.45(m；6H)；3.13(t；J＝11.30Hz；1H)；2.39-2.46(m；5H)；2.16-2.21(m；1H)；1.77-1.80(m；1H)；1.55-1.59(m；1H)；1.36-1.41(m；1H)。LCMS[M+H]+：543.3。
实施例167：3-氯-N-(3-氰基苯基)-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯甲酰胺(I-614)的合成
根据通用方案5使用3-氨基苯甲腈合成3-氯-N-(3-氰基苯基)-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯甲酰胺。1HNMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.74-12.89(bs；1H)；10.76(s；1H)；8.55(d；J＝7.05Hz；1H)；8.26-8.28(m；2H)；8.18(d；J＝1.57Hz；1H)；8.03-8.08(m；2H)；7.76(d；J＝7.91Hz；1H)；7.62(d；J＝4.90Hz；2H)；7.59(s；1H)；4.64-4.67(m；1H)；4.15-4.19(m；2H)；3.35-3.44(m；3H)；3.10-3.16(m；1H)；2.15-2.22(m；1H)；1.76-1.81(m；1H)；1.52-1.64(m；1H)；1.33-1.44(m；1H)。LCMS[M+H]+：531.2。
实施例168：3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-256)的合成
根据通用方案5使用吡啶-3-胺合成3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.79(br s；1H)；10.66(s；1H)；8.95(s；1H)；8.55(d；J＝7.01Hz；1H)；8.36(dd；J＝4.66；1.81Hz；1H)；8.27(s；1H)；8.19-8.22(m；2H)；8.03-8.06(m；1H)；7.75-7.78(m；1H)；7.60(s；1H)；7.43(dd；J＝8.30；4.69Hz；1H)；4.66(t；J＝5.50Hz；1H)；4.11-4.29(m；2H)；3.33-3.42(m；3H)；3.10-3.17(m；1H)；2.16-2.23(m；1H)；1.76-1.81(m；1H)；1.54-1.64(m；1H)；1.33-1.44(m；1H)。LCMS[M+H]+：507.2。
实施例169：(2-氯-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-615)的合成
根据通用方案5使用1，2，3，4-四氢异喹啉合成(2-氯-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ8.57-8.59(m；1H)；8.24-8.26(m；1H)；7.63-7.70(m；3H)；7.49-7.53(m；1H)；7.10-7.29(m；4H)；4.78-4.79(m；1H)；4.62-4.67(m；2H)；4.13-4.19(m；2H)；3.82-3.89(m；1H)；3.61-3.64(m；1H)；3.40-3.44(m；3H)；3.10-3.16(m；1H)；2.85-2.91(m；2H)；2.16-2.21(m；1H)；1.77-1.80(m；1H)；1.53-1.60(m；1H)；1.36-1.44(m；1H)。未观察到吲哚的NH。LCMS[M+H]+：546.02。
实施例170：(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-616)的合成
根据通用方案5使用1-(吡啶-2-基)哌嗪合成(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.82(s；1H)；8.57(d；J＝7.09Hz；1H)；8.27(s；1H)；8.13-8.14(m；1H)；7.68(s；1H)；7.66(d；J＝1.43Hz；1H)；7.64(d；J＝7.72Hz；1H)；7.55-7.59(m；1H)；7.50(dd；J＝7.75；1.44Hz；1H)；6.87(d；J＝8.63Hz；1H)；6.68(dd；J＝7.05；4.93Hz；1H)；4.66(t；J＝5.58Hz；1H)；4.12-4.19(m；2H)；3.44-3.78(m；8H)；3.34-3.42(m；3H)；3.13(t；J＝11.28Hz；1H)；2.18-2.22(m；1H)；1.76-1.80(m；1H)；1.56-1.60(m；1H)；1.37-1.43(m；1H)。LCMS[M+H]+：576.3。
实施例171：(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(I-617)的合成
根据通用方案5使用哌啶合成(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.79(s；1H)；8.57(d；J＝7.10Hz；1H)；8.26(s；1H)；7.67(s；1H)；7.61(d；J＝7.73Hz；1H)；7.57(d；J＝1.40Hz；1H)；7.42(dd；J＝7.73；1.46Hz；1H)；4.66(t；J＝5.59Hz；1H)；4.12-4.17(m；2H)；3.53-3.63(m；2H)；3.34-3.44(m；5H)；3.13(t；J＝11.27Hz；1H)；2.17-2.21(m；1H)；1.77-1.81(m；1H)；1.49-1.62(m；7H)；1.36-1.42(m；1H)。LCMS[M+H]+：498.2。
实施例172：N-苄基-3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯甲酰胺(I-618)的合成
根据通用方案5使用苄基胺合成N-苄基-3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.80(s；1H)；9.30(t；J＝5.94Hz；1H)；8.55(d；J＝7.09Hz；1H)；8.26(s；1H)；8.09(d；J＝1.52Hz；1H)；7.97(dd；J＝7.93；1.56Hz；1H)；7.68(d；J＝7.91Hz；1H)；7.59(s；1H)；7.34-7.35(m；4H)；7.25-7.28(m；1H)；4.66(t；J＝5.58Hz；1H)；4.52(d；J＝5.87Hz；2H)；4.16(d；J＝9.29Hz；2H)；3.36-3.44(m；3H)；3.13(t；J＝11.36Hz；1H)；2.17-2.21(m；1H)；1.76-1.80(m；1H)；1.56-1.60(m；1H)；1.35-1.41(m；1H)。LCMS[M+H]+：520.2。
实施例173：3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(I-619)的合成
根据通用方案5使用1-甲基-1H-吡唑-4-胺合成3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ10.67(s；1H)；8.56(d；J＝7.08Hz；1H)；8.26(s；1H)；8.14(d；J＝1.56Hz；1H)；8.07(s；1H)；8.02(dd；J＝7.93；1.59Hz；1H)；7.73(d；J＝7.93Hz；1H)；7.60(s；2H)；4.66(t；J＝5.47Hz；1H)；4.15-4.19(m；2H)；3.84(s；3H)；3.35-3.43(m；3H)；3.10-3.17(m；1H)；2.17-2.22(m；1H)；1.76-1.81(m；1H)；1.55-1.61(m；1H)；1.36-1.43(m；1H)，未观察到吲哚的NH。LCMS[M+H]+：510.2。
实施例174：3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺(I-246)的合成
根据通用方案5使用吡啶-4-胺合成3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ10.83(s；1H)；8.55(d；J＝7.11Hz；1H)；8.52(dd；J＝5.29；1.46Hz；2H)；8.26(s；1H)；8.18(d；J＝1.57Hz；1H)；8.04(dd；J＝7.91；1.60Hz；1H)；7.81(dd；J＝5.19；1.53Hz；2H)；7.76(d；J＝7.91Hz；1H)；7.57(s；1H)；4.15-4.19(m；2H)；3.36-3.44(m；3H)；3.10-3.16(m；1H)；2.18-2.22(m；1H)；1.77-1.81(m；1H)；1.56-1.60(m；1H)；1.37-1.43(m；1H)。未观察到吲哚的NH以及OH。包含8.38ppm处的甲酸(0.4eq.)。LCMS[M+H]+：507.2。
实施例175：(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-620)的合成
根据通用方案5使用1-甲基哌嗪合成(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。1HNMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.79(s；1H)；8.56(d；J＝7.10Hz；1H)；8.26(s；1H)；7.67(s；1H)；7.58-7.61(m；2H)；7.43(dd；J＝7.73；1.47Hz；1H)；4.65(t；J＝5.58Hz；1H)；4.12-4.17(m；2H)；3.56-3.66(m；2H)；3.33-3.45(m；5H)；3.13(t；J＝11.35Hz；1H)；2.28-2.39(m；4H)；2.21(s；3H)；2.17-2.19(m；1H)；1.77-1.80(m；1H)；1.56-1.60(m；1H)；1.36-1.42(m；1H)。LCMS[M+H]+：514.3。
实施例176：3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲酰胺(I-621)的合成
根据通用方案5使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷合成3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.78(s；1H)；8.81(d；J＝7.16Hz；1H)；8.55(d；J＝7.05Hz；1H)；8.26(s；1H)；8.02(d；J＝1.52Hz；1H)；7.90(dd；J＝7.94；1.56Hz；1H)；7.66(d；J＝7.91Hz；1H)；7.55(s；1H)；4.63-4.66(m；3H)；4.52(s；2H)；4.21-4.27(m；1H)；4.14-4.18(m；2H)；3.33-3.43(m；3H)；3.12(t；J＝11.30Hz；1H)；2.57-2.62(m；2H)；2.26(t；J＝10.09Hz；2H)；2.16-2.21(m；1H)；1.77-1.80(m；1H)；1.55-1.59(m；1H)；1.36-1.41(m；1H)。LCMS[M+H]+：526.3。
实施例177：(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-622)的合成
根据通用方案5使用1-甲基哌嗪制备(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。1HNMR(DMSO-d6，400mHz)：δ8.53(d；J＝7.11Hz；1H)；8.28(s；1.3H)；8.24(s；1H)；7.65(d；J＝8.84Hz；1H)；7.60(s；1H)；7.53(m；2H)；4.14(m；2H)；3.57(br s；2H)；3.32-3.42(m；5H)；3.10(t；J＝11.34Hz；1H)；2.29(br s；6H)；2.16(s；3H)；1.77(d；J＝13.06Hz；1H)；1.51-1.58(m；1H)；1.32-1.40(m；1H)。LCMS[M+H]+：513.3，515.3。
实施例178：(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(I-623)的合成
根据通用方案5使用哌啶制备(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ8.55(d；J＝7.12Hz；1H)；8.35(s；0.3H)；8.25(s；1H)；7.66(d；J＝8.77Hz；1H)；7.59(s；1H)；7.52-7.54(m；2H)；4.66(br s；1H)；4.16(m；2H)；3.8(m，2H)；3.6(m，6H)；3.12(t；J＝11.31Hz；1H)；2.19(d；J＝11.68Hz；1H)；1.78(d；J＝13.20Hz；1H)；1.59(br s；8H)。LCMS[M+H]+：498.3，500.3。
实施例179：4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(I-624)的合成
根据通用方案5使用2-甲氧基乙烷-1-胺制备4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ8.67(s；1H)；8.56(d；J＝7.05Hz；1H)；8.35(s；0.1H)；8.26(s；1H)；8.00-8.02(m；2H)；7.70(d；J＝9.04Hz；1H)；7.61(s；1H)；4.66(s；1H)；4.16(m；2H)；3.40-3.44(m；5H)；3.35(m；2H)；3.25(s；3H)；3.12(t；J＝11.56Hz；1H)；2.19(s；1H)；1.79(d；J＝13.13Hz；1H)；1.53-1.62(m；1H)；1.34-1.43(m；1H)。LCMS[M+H]+：488.2，490.2。
实施例180：(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(I-625)的合成
根据通用方案5使用1，2，3，4-四氢异喹啉制备(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ8.48(d；J＝7.03Hz；1H)；8.26(s；1.3H)；7.66(d；J＝8.51Hz；1H)；7.58(m；3H)；7.19(s；4H)；4.72(s；2H)；4.20(s；2H)；3.74(s；2H)；3.43(t；J＝6.82Hz；1H)；3.35(m；2H)；3.14(m；2H)；2.85(m；2H)；2.20(d；J＝11.69Hz；1H)；1.79(d；J＝13.23Hz；1H)；1.52-1.61(m；1H)；1.42(t；J＝12.35Hz；1H)。LCMS[M+H]+：546.3，548.25。
实施例181：4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺(I-626)的合成
根据通用方案5使用2-吗啉代乙烷-1-胺制备4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ8.56(d；J＝6.97Hz；2H)；8.34(s；1H)；8.26(s；1.3H)；7.98-8.00(m；2H)；7.70(d；J＝8.96Hz；1H)；7.60(s；1H)；4.16(d；J＝9.22Hz；2H)；3.55(t；J＝4.54Hz；4H)；3.33-3.43(m；6H)；3.12(t；J＝11.57Hz；1H)；2.44(t；J＝6.91Hz；2H)；2.39(m；4H)；2.19(d；J＝11.85Hz；1H)；1.79(d；J＝13.00Hz；1H)；1.53-1.59(m；1H)；1.34-1.40(m；1H)。LCMS[M+H]+：543.3，545.3。
实施例182：(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-627)的合成
根据通用方案5使用1-(吡啶-2-基)哌嗪制备(4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ8.55(d；J＝7.05Hz；1H)；8.34(s；0.4H)；8.25(s；1H)；8.12(d；J＝4.91Hz；1H)；7.52-7.69(m；5H)；6.84(d；J＝8.62Hz；1H)；6.66(dd；J＝7.09；4.93Hz；1H)；4.15(d；J＝9.32Hz；2H)；3.34-3.57(br m；12H)；3.12(t；J＝11.30Hz；1H)；2.19(d；J＝11.63Hz；1H)；1.78(d；J＝13.12Hz；1H)；1.52-1.61(m；1H)；1.33-1.42(m；1H)。LCMS[M+H]+：576.3，578.3。
实施例183：N-苄基-4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯甲酰胺(I-628)的合成
根据通用方案5使用苄基胺制备N-苄基-4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ9.17(t；J＝5.91Hz；1H)；8.56(d；J＝7.05Hz；1H)；8.32(s；0.2H)；8.25(s；1H)；8.03-8.05(m；2H)；7.72(d；J＝8.45Hz；1H)；7.63(s；1H)；7.31(d；J＝4.43Hz；4H)；7.24(d；J＝5.57Hz；1H)；4.66(br s；1H)；4.47(d；J＝5.85Hz；2H)；4.15(d；J＝9.12Hz；2H)；3.33-3.41(m；3H)；3.12(t；J＝11.58Hz；1H)；2.19(d；J＝11.63Hz；1H)；1.78(d；J＝13.16Hz；1H)；1.56(dd；J＝14.28；11.21Hz；1H)；1.34-1.40(m；1H)。LCMS[M+H]+：520.2，523.3。
实施例184：4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(I-629)的合成
根据通用方案5使用1-甲基-1H-吡唑-4-胺制备4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.85(br s；1H)；10.52(s；1H)；8.58(d；J＝7.03Hz；1H)；8.37(s；0.1H)；8.26(s；1H)；8.08-8.11(m；2H)；8.02(s；1H)；7.76(d；J＝8.20Hz；1H)；7.65(s；1H)；7.54(s；1H)；4.66(s；1H)；4.17(d；J＝9.13Hz；2H)；3.82(s；3H)；3.32-3.41(m；3H)；3.13(t；J＝11.60Hz；1H)；2.20(d；J＝11.64Hz；1H)；1.79(d；J＝13.12Hz；1H)；1.53-1.62(m；1H)；1.39-1.41(br m；1H)。LCMS[M+H]+：510.2，512.2。
实施例185：4-氯-N-(3-氰基苯基)-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯甲酰胺(I-630)的合成
根据通用方案5使用3-氨基苯甲腈制备4-氯-N-(3-氰基苯基)-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯甲酰胺。1HNMR(DMSO-d6，400mHz)：δ10.61(s；1H)；8.58(d；J＝7.05Hz；1H)；8.39(s；0.2H)；8.24(m；2H)；8.10-8.17(m；2H)；8.01-8.04(m；1H)；7.80(m；1H)；7.65(s；1H)；7.58(m；2H)；4.66(s；1H)；4.17(d；J＝9.29Hz；2H)；3.36-3.42(m；3H)；3.13(t；J＝11.56Hz；1H)；2.20(d；J＝11.65Hz；1H)；1.79(d；J＝13.07Hz；1H)；1.53-1.62(m；1H)；1.34-1.43(m；1H)。LCMS[M+H]+：531.2，533.2。
实施例186：4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-苯基苯甲酰胺(I-631)的合成
根据通用方案5使用苯胺制备4-氯-3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-苯基苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ10.31(s；1H)；8.59(d；J＝7.06Hz；1H)；8.41(s；0.2H)；8.26(s；1H)；8.09-8.16(m；2H)；7.76(m；3H)；7.64(s；1H)；7.35(m；2H)；7.11(t；J＝7.39Hz；1H)；4.66(s；1H)；4.17(m；2H)；3.33-3.41(m；3H)；3.13(t；J＝11.53Hz；1H)；2.20(d；J＝11.72Hz；1H)；1.79(d；J＝11.57Hz；1H)；1.53-1.62(m；1H)；1.39(q；J＝12.08Hz；1H)。LCMS[M+H]+：506.2，508.2。
通用程序I
苯甲酸酯皂化的通用程序
将苯甲酸酯底物(17-A)(1eq.)悬浮于THF(1mL/0.2mmol)和甲醇(1mL/0.2mmol)中。然后加入1N氢氧化锂的溶液(2eq.)并使其在室温下搅拌过夜。采用1N HCl水溶液中和反应粗产物并浓缩至干。在不进行进一步纯化的情况下原样使用粗产物。
实施例187：(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-(吗啉-4-羰基)苯基)甲酮(I-632)的合成
根据通用方案6合成(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-(吗啉-4-羰基)苯基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.74(s；1H)；8.66(d；J＝7.13Hz；1H)；8.25(s；1H)；7.81-7.83(m；3H)；7.55(d；J＝7.88Hz；2H)；4.65(t；J＝5.51Hz；1H)；4.12-4.17(m；2H)；3.55-3.68(m；7H)；3.35-3.45(m；5H)；3.11(t；J＝11.26Hz；1H)；2.15-2.20(m；1H)；1.77-1.80(m；1H)；1.53-1.59(m；1H)；1.36-1.42(m；1H)。LCMS[M+H]+：466.1。
实施例188：4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(I-633)的合成
根据通用方案6合成4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.76(br s；1H)；10.62(s；1H)；8.69(d；J＝7.17Hz；1H)；8.25(s；1H)；8.17(s；1H)；8.09(d；J＝8.10Hz；2H)；8.07(s；1H)；7.90(d；J＝8.09Hz；2H)；7.79(s；1H)；7.60(s；1H)；4.65(s；1H)；4.11-4.21(m；2H)；3.84(s；3H)；3.38-3.45(m；1H)；3.30-3.35(m；6H)；3.12(t；J＝11.19Hz；1H)；2.13-2.23(m；1H)；1.74-1.82(m；1H)；1.51-1.63(m；1H)；1.31-1.44(m；1H)。LCMS[M+H]+：476.2。
实施例189：3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-苯基苯甲酰胺(I-634)的合成
根据通用方案6合成3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-苯基苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.76(s；1H)；10.37(s；1H)；8.70(d；J＝7.11Hz；1H)；8.35(s；1H)；8.26(s；1H)；8.20(d；J＝7.86Hz；1H)；7.99(d；J＝7.69Hz；1H)；7.89(s；1H)；7.78(d；J＝8.06Hz；2H)；7.71(t；J＝7.73Hz；1H)；7.36(t；J＝7.79Hz；2H)；7.12(t；J＝7.39Hz；1H)；4.13-4.19(m；2H)；3.29-3.45(m；5H)；3.12(t；J＝11.03Hz；1H)；2.16-2.21(m；1H)；1.76-1.81(m；1H)；1.52-1.59(m；1H)；1.34-1.43(m；1H)。LCMS[M+H]+：472.2。
实施例190：(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(3-(吗啉-4-羰基)苯基)甲酮(I-635)的合成
根据通用方案6合成(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(3-(吗啉-4-羰基)苯基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.72(s；1H)；8.65(d；J＝7.24Hz；1H)；8.26(s；1H)；7.86(dt；J＝7.46；1.57Hz；1H)；7.78(s；1H)；7.76(t；J＝1.65Hz；1H)；7.68(dt；J＝7.65；1.51Hz；1H)；7.63(t；J＝7.54Hz；1H)；4.67(t；J＝5.53Hz；1H)；4.13-4.21(m；2H)；3.50-3.71(m；7H)；3.35-3.49(m；5H)；3.12(t；J＝11.32Hz；1H)；2.16-2.23(m；1H)；1.77-1.83(m；1H)；1.51-1.63(m；1H)；1.35-1.45(m；1H)。LCMS[M+H]+：466.2。
实施例191：4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(I-636)的合成
根据通用方案6合成4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ8.67-8.72(m；2H)；8.24(s；1H)；7.98-8.00(m；2H)；7.82-7.84(m；2H)；7.76(s；1H)；4.65(t；J＝5.48Hz；1H)；4.11-4.17(m；2H)；3.58-3.61(m；1H)；3.38-3.50(m；6H)；3.28(s；3H)；3.11(t；J＝11.28Hz；1H)；2.15-2.21(m；1H)；1.75-1.81(m；2H)；1.54-1.61(m；1H)；1.33-1.43(m；1H)。LCMS[M+H]+：454.2。
实施例192：3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(I-637)的合成
根据通用方案6合成3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.73(br s；1H)；8.66-8.71(m；2H)；8.25(s；1H)；8.22-8.23(m；1H)；8.08-8.11(m；1H)；7.91-7.93(m；1H)；7.80(s；1H)；7.63(t；J＝7.73Hz；1H)；4.65(t；J＝5.55Hz；1H)；4.11-4.18(m；2H)；3.37-3.49(m；8H)；3.27(s；3H)；3.11(t；J＝11.22Hz；1H)；2.14-2.22(m；1H)；1.74-1.82(m；1H)；1.51-1.61(m；1H)；1.32-1.44(m；1H)。LCMS[M+H]+：454.2。
实施例193：3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(I-638)的合成
根据通用方案6合成3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.76(s；1H)；10.56(s；1H)；8.68(d；J＝7.22Hz；1H)；8.34(t；J＝1.66Hz；1H)；8.24-8.25(m；1H)；8.20(dt；J＝7.82；1.40Hz；1H)；8.05(s；1H)；7.96(dt；J＝7.69；1.35Hz；1H)；7.86(s；1H)；7.69(t；J＝7.74Hz；1H)；7.58(d；J＝0.72Hz；1H)；4.66(t；J＝5.45Hz；1H)；4.13-4.21(m；3H)；3.83(s；3H)；3.38-3.45(m；2H)；3.34-3.37(m；3H)；3.11(t；J＝11.07Hz；2H)；2.16-2.19(m；2H)；1.77-1.80(m；2H)；1.52-1.62(m；2H)；1.34-1.44(m；2H)。
LCMS[M+H]+：476.2。
实施例194：4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-苯基苯甲酰胺(I-231)的合成
根据通用方案6合成4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-N-苯基苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.80(s；1H)；10.46(s；1H)；8.74(d；J＝7.15Hz；1H)；8.30(s；1H)；8.15(d；J＝8.03Hz；2H)；7.95(d；J＝8.03Hz；2H)；7.86(s；1H)；7.83(d；J＝5.06Hz；2H)；7.42(t；J＝7.77Hz；2H)；7.17(t；J＝7.37Hz；1H)；4.70(t；J＝5.53Hz；1H)；4.16-4.23(m；2H)；3.42-3.47(m；1H)；3.37-3.41(m；2H)；3.16(t；J＝11.18Hz；1H)；2.19-2.25(m；1H)；1.81-1.85(m；1H)；1.60-1.66(m；1H)；1.38-1.47(m；1H)。LCMS[M+H]+：472.2。
实施例195：N-(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)苯甲酰胺(I-276)的合成
步骤1：(2-氯-4-硝基苯基)(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮的合成
根据通用程序A步骤1使用4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和2-氯-4-硝基苯甲酰基氯合成(2-氯-4-硝基苯基)(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮。LCMS[M+H]+：337.9。
步骤2：(2-氯-4-硝基苯基)(4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮的合成
根据通用程序A步骤1实现氮的保护LCMS[M+H]+：467.0。
步骤2：(2-氯-4-硝基苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮的合成
根据通用程序A步骤2采用((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇完成氯化物置换。LCMS[M+H]+：562.2
步骤3：(4-(((3R，6S)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯-4-硝基苯基)甲酮的合成
向(2-氯-4-硝基苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(1260mg，2.242mmol)在DMF(12mL)中的溶液中添加TBDMS-Cl(405mg，2.69mmol)和咪唑(305mg，4.483mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。采用EtOAc(50mL)和饱和NH4Cl水溶液(60mL)稀释反应混合物。分配各层并采用EtOAc(40mL)萃取水层。采用饱和NaHCO3水溶液(60mL)、水(60mL)和盐水洗涤合并的有机层。然后将其经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干以获得1600mg的期望的物质，其不经进一步纯化即用于随后的步骤中。
步骤4：(4-氨基-2-氯苯基)(4-(((3R，6S)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮的合成
在标准条件下实现甲硅烷基化(Sylilation)。LCMS[M+H]：646.4。
通用程序J
使用酰基氯和甲硅烷基-保护的苯胺底物形成酰胺然后脱甲硅烷基化的通用方法
在室温下采用相应的酰基氯(1.5eq)和三乙胺(3eq)处理(4-氨基-2-氯苯基)(4-(((3R，6S)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(23-A)(1eq)在DCM(1mL/0.05mmol)中的溶液3小时。然后浓缩混合物并加入4M HCl在二氧杂环己烷中的溶液(2mL/0.05mmol)。在40℃下搅拌混合物过夜，然后浓缩并通过制备型反相HPLC(30％至95％乙腈+0.1％甲酸的梯度)纯化残余物。
步骤5：N-(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)苯甲酰胺(I-276)的合成
根据通用方案7使用苯甲酰基氯合成N-(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.90(bs，1H)，10.62(s，1)，8.85(bs，1H)，8.29(s，1H)，8.13(d，J＝1.8Hz，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.87(dd，J＝8.4Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.65-7.55(m，5H)，4.18-4.10(m，2H)，3.45-3.33(m，3H)，3.18-3.13(m，1H)，2.22-2.19(m，1H)，1.81-1.75(m，1H)，1.66-1.56(m，1H)，1.44-1.34(m，1H)。LCMS[M+H]+：506.2。
实施例196：N-(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)-2-苯基乙酰胺(I-639)的合成
根据通用方案7使用2-苯基乙酰基氯合成N-(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)-2-苯基乙酰胺。1HNMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.70(bs，1H)，10.63(s，1H)，8.60(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.95(d，J＝1.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35-7.32(m，3H)，7.28-7.25(m，1H)，4.66(bs，1H)，4.19-4.10(m，2H)，3.70(s，2H)，3.43-3.40(m，1H)，3.45-3.31(m，3H)，3.14-3.08(m，1H)，2.19-2.16(m，1H)，1.79-1.76(m，1H)，1.62-1.52(m，1H)，1.43-1.32(m，1H)。LCMS[M+H]+：520.1。
实施例197：N-(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)-1-苯基环丙烷-1-甲酰胺(I-640)的合成
根据通用方案7使用1-苯基环丙烷-1-羰基氯合成N-(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)-1-苯基环丙烷-1-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ9.58(s，1H)，8.60(d，J＝7.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.4Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42-7.35(m，4H)，7.32-7.28(m，1H)，4.65(bs，1H)，4.18-4.10(m，2H)，3.44-3.33(m，7H)3.14-3.08(m，1H)，2.19-2.16(m，1H)，1.79-1.76(m，1H)，1.62-1.52(m，1H)，1.48(dd，J＝6.8Hz，J＝4.5Hz，2H)，1.42-1.32(m，1H)，1.16(dd，J＝6.8Hz，J＝4.5Hz，2H)。LCMS[M+H]+：546.3。
实施例198：2-(苄基氧基)-N-(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)乙酰胺(I-641)的合成
根据通用方案7使用2-(苄基氧基)乙酰基氯合成2-(苄氧基)-N-(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.73(bs，1H)，10.24(s，1H)，8.62(d，J＝7.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.4Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43-7.37(m，3H)，7.34-7.31(m，1H)，4.64(s，2H)，4.15(bs，4H)，4.06-3.88(m，1H)，3.57-3.51(m，3H)，3.46-3.33(m，11H+H2O)，3.15-3.09(m，1H)，2.20-2.17(m，1H)，1.91-1.80(m，1H)，1.63-1.50(m，1H)，1.44-1.31(m，1H)。LCMS[M+H]+：550.2。
实施例199：N-(3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)苯甲酰胺(I-642)的合成
根据通用方案8并使用苯甲酸制备N-(3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：d 12.71(s；1H)；10.45(s；1H)；8.72(d；J＝6.93Hz；1H)；8.23(s；2H)；8.03(d；J＝6.49Hz；1H)；7.97(d；J＝7.51Hz；2H)；7.83(s；1H)；7.51-7.60(m；5H)；4.64(t；J＝5.34Hz；1H)；4.14(d；J＝9.29Hz；2H)；3.35-3.43(m；3H)；3.11(t；J＝11.33Hz；1H)；2.15-2.18(m；1H)；1.75-1.78(m；1H)；1.52-1.61(m；1H)；1.32-1.41(m；1H)。LCMS[M+H]+：472.2。
实施例200：N-(3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)吡啶-2-甲酰胺(I-643)的合成
根据通用方案8并使用2-吡啶甲酸制备N-(3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)吡啶-2-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.75(s；1H)；10.94(s；1H)；8.77(m；2H)；8.38(s；1H)；8.25(s；1H)；8.15-8.19(m；3H)；8.07-8.11(m；1H)；7.89(s；1H)；7.68-7.71(m；1H)；7.54(m；2H)；4.15(d；J＝9.34Hz；2H)；3.13(t；J＝11.53Hz；1H)；2.18(s；1H)；1.78(d；J＝13.08Hz；1H)；1.59(d；J＝12.82Hz；1H)；1.39(d；J＝12.79Hz；1H)。LCMS[M+H]+：472.1。
实施例201：N-(3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(I-644)的合成
根据通用方案8并使用四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备N-(3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.70(s；1H)；10.12(s；1H)；8.70(d；J＝7.05Hz；1H)；8.24(s；1H)；8.08(s；1H)；7.78-7.81(m；2H)；7.45-7.49(m；2H)；4.65(t；J＝5.56Hz；1H)；4.14(d；J＝9.28Hz；2H)；3.91(d；J＝11.26Hz；2H)；3.11(t；J＝11.56Hz；1H)；2.60(s；1H)；2.17(s；1H)；1.65-1.71(m；4H)；1.40(s；1H)。)。LCMS[M+H]+：480.3。
实施例202：N-(3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺(I-645)的合成
根据通用方案8并使用2-甲氧基乙酸制备N-(3-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.71(s；1H)；10.01(s；1H)；8.71(d；J＝7.08Hz；1H)；8.24(s；1H)；8.13(s；1H)；7.89-7.92(m；1H)；7.80(s；1H)；7.48(m；2H)；4.65(t；J＝5.58Hz；1H)；4.14(m；2H)；4.03(s；2H)；3.11(t；J＝11.53Hz；1H)；2.17(m；1H)；1.78(m；1H)；1.57(m；1H)；1.33-1.43(m；1H)。LCMS[M+H]+：440.2。
通用程序K
形成芳基胺的通用程序
将芳基氟化物底物(26-A)(1eq.)稀释在NMP(1mL/1.32mmol)中。加入环胺(1.1eq.)和碳酸钾(2eq.)并将混合物在120℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并用水稀释。采用乙酸乙酯(x3)萃取粗混合物并用水(x2)洗涤合并的有机物。经硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-50％乙酸乙酯在己烷中的溶液)纯化产物。
通用程序L
苯酚烷基化的通用程序
将苯酚(26-B)(1eq.)、1-氯-2-甲氧基乙烷(1.5eq.)、碳酸钾(2eq.)和碘化钠(0.2eq.)在DMF(1mL/0.45mmol)中的混合物在80℃下加热过夜。然后，将反应混合物冷却至室温并倾倒入水中，搅拌15分钟，过滤，然后在高真空下干燥。在不进行进一步纯化的情况下原样使用产物。
通用程序M
通过芳基锂攻击酯形成酮的通用程序
将5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3-A)(1eq.)稀释在干燥THF(1mL/0.21mmol)中并冷却至-78℃。逐滴加入n-BuLi(2.1eq.)并采用内部热电偶监控温度以确保反应温度从不升高超过-60℃。将反应混合物搅拌1小时，然后在内部温度从不超过-60℃的情况下逐滴加入取代的苯甲酸甲酯(27-A/B)(1.05eq.)在干燥THF(1mL/0.9mmol)中的溶液。在-78℃下搅拌混合物1小时，然后采用饱和氯化铵水溶液淬灭并采用乙酸乙酯(x3)萃取。采用碳酸氢钠洗涤合并的有机层并经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(10-100％乙酸乙酯在己烷中的溶液)纯化所得残余物。
实施例203：(2-氯-4-吗啉代苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-311i)的合成
根据通用方案9使用((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇合成(2-氯-4-吗啉代苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.61(s；1H)；8.65(d；J＝6.98Hz；1H)；8.23(s；1H)；7.50(s；1H)；7.43(d；J＝8.54Hz；1H)；7.07(s；1H)；6.96(d；J＝8.68Hz；1H)；4.65(t；J＝5.29Hz；1H)；4.10-4.15(m；2H)；3.73-3.75(m；4H)；3.38-3.43(m；3H)；3.26-3.27(m；4H)；3.11(t；J＝11.29Hz；1H)；2.15-2.20(m；1H)；1.76-1.79(m；1H)；1.49-1.60(m；1H)；1.33-1.43(m；1H)。LCMS[M+H]+：472。
实施例204：(2-氯-4-(哌啶-1-基)苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-646)的合成
根据通用方案9使用((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇合成(2-氯-4-(哌啶-1-基)苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.60(s；1H)；8.66(d；J＝7.11Hz；1H)；8.22(s；1H)；7.51(s；1H)；7.38(d；J＝8.66Hz；1H)；7.01(d；J＝2.36Hz；1H)；6.91(dd；J＝8.75；2.40Hz；1H)；4.66(t；J＝5.54Hz；1H)；4.12-4.18(m；2H)；3.36-3.42(m；3H)；3.30-3.32(m；4H)；3.11(t；J＝11.42Hz；1H)；2.16-2.20(m；1H)；1.74-1.79(m；1H)；1.51-1.58(m；8H)；1.33-1.43(m；1H)。LCMS[M+H]+：470。
实施例205：(2-氯-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-647)的合成
根据通用方案9使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇合成(2-氯-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.59(s；1H)；8.65(d；J＝7.08Hz；1H)；8.22(s；1H)；7.44(s；1H)；7.39(d；J＝8.37Hz；1H)；6.54(d；J＝2.18Hz；1H)；6.41(dd；J＝8.42；2.21Hz；1H)；4.73(s；4H)；4.65(t；J＝5.57Hz；1H)；4.11-4.17(m；2H)；4.10(s；4H)；3.35-3.44(m；3H)；3.10(t；J＝11.53Hz；1H)；2.15-2.19(m；1H)；1.76-1.80(m；1H)；1.51-1.61(m；1H)；1.32-1.42(m；1H)。LCMS[M+H]+：484。
实施例206：(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲酮(I-318i)的合成
根据通用方案9使用4-羟基苯甲酸甲酯和((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇制备(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.63(bs，1H)，8.66(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，4.65(bs，1H)，4.22-4.19(m，2H)，4.16-4.11(m，2H)，3.71-3.69(m，2H)，3.42-3.39(m，1H)，3.36-3.30(m，4H+H2O)，3.13-3.07(m，1H)，2.18-2.15(m，1H)，1.79-1.76(m，1H)，1.61-1.51(m，1H)，1.42-1.32(m，1H)。LCMS[M+H+]：427.30。
实施例207：(2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-317i)的合成
根据通用方案9使用2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯和((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇制备(2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.70(bs，1H)，8.61(d，J＝7.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.48(s，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，1H)，7.16(d，J＝2.3Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，4.45(bs，1H)，4.20-4.17(m，2H)，4.17-4.11(m，2H)，3.68-3.65(m，2H)，3.48-3.33(m，3H)，3.30(m，3H)，3.13-3.07(m，1H)，2.18-2.15(m，1H)，1.79-1.76(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.40-1.34(m，1H)。在8.42mm处存在甲酸(0.2eq.)。LCMS[M+H+]：461.20。
实施例208：(2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-648)的合成
根据通用方案9使用甲基2-氯-5-羟基苯甲酸甲酯和((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇制备(2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.73(bs，1H)，8.57(d，J＝7.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.51(s，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12-7.07(m，2H)，4.64(bs，1H)，4.15-4.10(m，4H)，3.63-3.61(m，2H)，3.45-3.31(m，3H)，3.27(m，3H)，3.12-3.07(m，1H)，2.18-2.15(m，1H)，1.78-1.74(m，1H)，1.60-1.51(m，1H)，1.41-1.32(m，1H)。在8.37ppm处存在甲酸(0.08eq.)。LCMS[M+H+]：461.20。
实施例209：(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲酮(I-649)的合成
根据通用方案9使用3-羟基甲酸甲酯和((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇制备(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.67(bs，1H)，8.68(d，J＝7.2Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.77(s，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.20(dd，J＝8.2Hz，J＝2.0Hz，1H)，4.65(bs，1H)，4.19-4.11(m，4H)，3.69-3.67(m，2H)，3.44-3.40(m，1H)，3.35-3.27(m，6H)，3.13-3.08(m，1H)，2.19-2.16(m，1H)，1.79-1.76(m，1H)，1.61-1.51(m，1H)，1.44-1.33(m，1H)。在8.37ppm处存在甲酸(0.1eq.)。LCMS[M+H+]：427.20。
实施例210：(2-氯-4-(苯基氨基)苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-650)的合成
步骤1：(4-(((3R，6S)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯-4-(苯基氨基)苯基)甲酮和(2-氯-4-(苯基氨基)苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮的合成
将(4-氨基-2-氯苯基)(4-(((3R，6S)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(200mg，0.309mmol)溶解于二氧杂环己烷(2mL)中。加入溴苯(36μL，0.34mmol)和叔丁醇钠(42mg，0.43mmol)。用氩气将粗物质脱气并加入Pd2(dba)3(6mg，0.006mmol)和BINAP(14mg，0.022mmol)。然后将反应盖上盖子并加热至100℃持续3小时。在冷却至室温之后，将粗物质稀释在水和乙酸乙酯中。采用乙酸乙酯(x2)萃取双相混合物。经MgSO4干燥合并的有机物，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法采用0％至100％梯度的乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱来纯化残余物。合并两份产物以得到150mg黄色油。
步骤2：(2-氯-4-(苯基氨基)苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-650)的合成
使用错误！未找到引用源。H实现甲硅烷基的脱保护。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.64(s；1H)；8.75(s；1H)；8.66(d；J＝7.13Hz；1H)；8.23(s；1H)；7.59(s；1H)；7.43(d；J＝8.43Hz；1H)；7.32-7.37(m；2H)；7.20(dd；J＝7.97；1.21Hz；2H)；7.09(d；J＝2.16Hz；1H)；6.99-7.04(m；2H)；4.65(t；J＝5.58Hz；1H)；4.08-4.17(m；2H)；3.39-3.45(m；1H)；3.34-3.38(m；2H)；3.11(t；J＝11.42Hz；1H)；2.16-2.20(m；1H)；1.76-1.80(m；1H)；1.52-1.62(m；1H)；1.33-1.43(m；1H)。LCMS[M+H]+：478。
通用程序N
描述形成二芳基醚的一个通用程序。
将氟吡啶底物(29-B)(1eq.)、羟基-苯甲酸甲酯(29-A)(1eq.)和碳酸钾(1eq.)溶解于DMSO(1mL/0.3mmol)中。将混合物在120℃下在氩气气氛下搅拌过夜。在冷却之后，将反应混合物在水中稀释并采用乙酸乙酯萃取几次。用水洗涤合并的有机物并经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(0-100％乙酸乙酯在己烷中的溶液)纯化产物。
实施例211：6-(4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I-320)的合成
根据通用方案11使用6-氟-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和4-羟基-苯甲酸甲酯合成6-(4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ8.61(d；J＝7.13Hz；1H)；8.15-8.17(m；2H)；8.02(dd；J＝8.22；7.41Hz；1H)；7.78-7.82(m；4H)；7.22(t；J＝8.83Hz；3H)；4.53-4.66(m；1H)；4.06-4.12(m；2H)；3.32-3.42(m；3H)；3.04(t；J＝11.35Hz；1H)；2.72(d；J＝4.81Hz；3H)；2.08-2.13(m；1H)；LCMS[M+H]：503.1。
实施例212：6-(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I-319)的合成
根据通用方案11使用6-氟-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯合成6-(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.72(br s；1H)；8.54(d；J＝7.11Hz；1H)；8.23(q；J＝4.87Hz；1H)；8.19(s；1H)；8.03(dd；J＝8.21；7.43Hz；1H)；7.79(dd；J＝7.41；0.80Hz；1H)；7.64(s；1H)；7.56(d；J＝8.41Hz；1H)；7.41(d；J＝2.28Hz；1H)；7.25(dd；J＝8.19；0.81Hz；1H)；7.18(dd；J＝8.40；2.30Hz；1H)；4.57-4.60(m；1H)；4.05-4.12(m；2H)；3.27-3.35(m；3H)；3.06(t；J＝11.29Hz；1H)；2.73(d；J＝4.83Hz；3H)；2.11-2.14(m；1H)；1.71-1.74(m；1H)；1.45-1.58(m；1H)；1.27-1.37(m；1H)。LCMS[M+H]：537.2。
实施例213：5-(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I-651)的合成
根据通用方案11使用5-氟-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯合成5-(3-氯-4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.73(br s；1H)；8.62-8.66(m；1H)；8.52(d；J＝7.11Hz；1H)；8.47(d；J＝2.78Hz；1H)；8.19(s；1H)；8.01(d；J＝8.64Hz；1H)；7.66(dd；J＝8.63；2.81Hz；1H)；7.61(s；1H)；7.57(d；J＝8.42Hz；1H)；7.38(d；J＝2.34Hz；1H)；7.15(dd；J＝8.42；2.36Hz；1H)；4.57-4.60(m；1H)；4.03-4.12(m；2H)；3.28-3.37(m；3H)；3.06(t；J＝11.30Hz；1H)；2.76(d；J＝4.81Hz；3H)；2.10-2.16(m；1H)；1.70-1.73(m；1H)；1.46-1.56(m；1H)；1.26-1.38(m；1H)。LCMS[M+H]：537.1。
实施例214：N-(4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺(I-652)的合成
步骤1：4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(652a)的合成
根据通用程序F使用4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐和2-甲氧基苯甲酸制备该化合物。LCMS[M+H]：300.1。
步骤2：N-(4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺(652b)的合成
根据通用程序M使用4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯和3-A制备N-(4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺。在-78℃下1小时之后，经1小时使反应混合物温热至0℃。LCMS[M+H]：421.1。
步骤3：N-(4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺(I-652)的合成
根据通用方案12通用程序A步骤2采用((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇制备N-(4-(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺。在除去溶剂之后，采用EtOAc(30mL)和水(20mL)稀释残余物。分配各层并用水(20mL)和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过反相C18使用Isco CombiFlash(30g柱，装载有DMSO)采用5-80％CH3CN/水(+0.1％甲酸)经20分钟洗脱来纯化残余物。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.66(s；1H)；8.80-8.83(m；1H)；8.71-8.73(m；1H)；8.23(s；1H)；7.75-7.78(m；4H)；7.47-7.51(m；3H)；7.17(d；J＝8.35Hz；1H)；7.03-7.07(m；1H)；4.65(t；J＝5.56Hz；1H)；4.60(d；J＝6.13Hz；2H)；4.09-4.18(m；2H)；3.92(s；3H)；3.26-3.36(m；3H)；3.08-3.14(m；1H)；2.13-2.20(m；1H)；1.74-1.81(m；1H)；1.50-1.60(m；1H)；1.32-1.43(m；1H)。LCMS[M+H]：516.3。
步骤1：(外消旋)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(37-A)的合成
根据通用程序A使用3-氨基-N-Boc-哌啶和(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(36-A)制备中间体37-A。LCMS[M+H]+：548.1。
步骤1’：(外消旋)-2-(((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(37-B)的合成
根据通用程序A使用2-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮制备中间体37-B。LCMS[M+H]+：548.1。
通用程序O
描述了Boc-脱保护的一个通用程序。
将Boc-保护的胺(37-A/B)(1.0eq.)溶解于DCM(1.0mL/mmol)中并加入4.0M HCl/二氧杂环己烷溶液(4.0eq.)。在室温下搅拌混合物2.0小时，然后在真空下浓缩。添加1：10氨水在EtOH中的溶液直到残余物完全溶解。将残余物吸收至二氧化硅上并通过正相柱色谱法纯化以提供经纯化的胺产物。
步骤2：(外消旋)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(38-A)的合成
根据通用方案13错误！未找到引用源。O将中间体37-A进行BOC-脱保护。LCMS[M+H]+：448.10。
步骤2’：(外消旋)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((吡咯烷-2-基甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(38-B)的合成
根据通用方案13错误！未找到引用源。O将中间体37-B进行BOC-脱保护。LCMS[M+H]+：448.10。
实施例215：(外消旋)-1-(3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮(I-324r)的合成
根据通用方案13和通用方案5步骤3使用(外消旋)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮和2-丁炔酸制备(外消旋)-1-(3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮。1H NMR(CDCl3，400mHz，3∶2酰胺旋转异构体/构象异构体比率，星号表示次要旋转异构体/构象异构体峰)：δ9.11(d，J＝7.0Hz，1H)，9.07*(d，J＝7.6Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.30*(s，1H)，7.41-7.45(m，3H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.07-7.08(m，2H)，6.95-6.99(m，1H)，4.24-4.39(m，2H)，3.97-4.02*(m，1H)，3.81-3.87(m，1H)，3.73(dd，J＝13.0，7.4Hz，1H)，3.41-3.56(m，1H)，3.34*(dd，J＝12.6，8.0Hz，1H)，2.14-2.25(m，1H)，1.60-2.10(m，3H)，2.01*(s，3H)，1.80(s，3H)。LCMS[M+H]+：514.10。
实施例216：(外消旋)-1-(2-(((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮(I-328r)的合成
根据通用方案13和通用方案5步骤3使用(外消旋)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((吡咯烷-2-基甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮和2-丁炔酸制备(外消旋)-1-(2-(((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮。1H NMR(CDCl3，400mHz，，2∶1酰胺旋转异构体比率，星号表示次要旋转异构体峰)：δ9.17(t，J＝6.2Hz，1H)，9.01*(t，J＝5.9Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.34-7.47(m，4H)，7.20-7.26(m，1H)，7.12(s，1H)，7.08-7.09(m，2H)，6.97(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，4.40-4.54(m，1H)，3.98-4.10(m，1H)，3.69-3.88(m，2H)，3.49-3.66(m，1H)1.92-2.17(4H，m)，1.98*(3H，s)，1.89(3H，s)。LCMS[M+H]+：514.10。
实施例217：(外消旋)-1-(3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(I-321r)的合成
根据通用方案13和通用方案5步骤3使用(外消旋)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮和丙烯酸制备(外消旋)-1-(3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。1HNMR 400MHz(DMSO-d6，3∶2酰胺旋转异构体比率，星号表示次要旋转异构体峰)：δ12.8(brs，1H)；8.85(d，J＝7.3Hz，1H)；8.27(br s，1H)；7.62(s，1H)；7.55(d，J＝8.4Hz，1H)；7.48(t，J＝7.6Hz，2H)；7.25(t，J＝7.3Hz，1H)；7.17-7.19(m，3H)；7.02(d，J＝8.4Hz，1H)；*6.77-6.84(m，1H)；6.56-6.64(m，1H)；5.93-6.05(m，1H)；*5.60-5.65(m，1H)；5.46-5.51(m，1H)；4.17-4.25(m，1H)；*4.00-4.06(m，1H)；3.89-3.95(m，1H)；3.45-3.71(m，2H)；3.20-3.30(m，1H)；2.01-2.10(m，1H)；1.72-1.85(m，2H)；1.53-1.63(m，1H)。LCMS[M+H]+：502.10。
实施例218：(外消旋)-1-(2-(((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(I-325r)的合成
根据通用方案13和通用方案5步骤3使用(外消旋)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((吡咯烷-2-基甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮和丙烯酸制备(外消旋)-1-(2-(((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR 400MHz(DMSO-d6，5∶4酰胺旋转异构体比率，星号表示次要旋转异构体峰)：δ12.76(br s，1H)；8.88(t，J＝6.1Hz，1H)；8.75-8.80*(m，1H)；8.31(s，1H)；8.24*(s，1H)；7.64(dd，J＝6.5，2.9Hz，1H)；7.57(dd，J＝8.5，3.7Hz，1H)；7.48(t，J＝7.8Hz，2H)；7.26(t，J＝7.4Hz，1H)；7.20(s，1H)；7.19(d，J＝5.0Hz，2H)；7.08(dd，J＝16.6，10.3Hz，1H)；7.03(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)；6.60*(dd，J＝16.8，10.3Hz，1H)；6.14(ddd，J＝16.7，3.8，2.5Hz，1H)；5.65(td，J＝9.9，2.5Hz，1H)；4.31-4.36(m，1H)；4.24-4.29*(m，1H)；3.95-4.01(m，1H)；3.68-3.82(m，1H)；3.55-3.67(m，1H)；3.39-3.49(m，2H)；3.39-3.49*(m，1H)；1.86-2.03(m，3H)；1.81-1.89(m，1H)。LCMS[M+H]+：502.10。
通用程序P
形成乙烯基磺酰胺的一个通用程序。
将冷却至0℃的2-氯乙磺酰氯(1.0eq.)和Et3N(1.0eq.)在DCM(18mL/mmol)中的溶液逐滴加入也冷却至0℃的仲胺(38-A/B)(1.0eq.)和Et3N(1.0eq.)在DCM(18mL/mmol)中的悬浮液中。在15分钟之后，采用饱和NaHCO3水溶液洗涤(两次)反应混合物，经MgSO4干燥并在真空下浓缩。通过正相色谱法(75％-100％EtOAc/己烷)纯化残余物。
实施例219：(外消旋)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-322r)的合成
根据通用方案13和通用程序P使用(外消旋)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮制备(外消旋)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)：δ12.75(br s，1H)；8.84(d，J＝7.4Hz，1H)；8.26(s，1H)；7.63(s，1H)；7.57(d，J＝8.5Hz，1H)；7.46(s，2H)；7.24(t，J＝7.4Hz，1H)；7.18(s，1H)；7.17(d，J＝6.1Hz，2H)；7.01(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)；6.79(dd，J＝16.5，10.0Hz，1H)；6.10(d，J＝4.5Hz，1H)；6.07(d，J＝11.0Hz，1H)；4.24-4.33(m，1H)；3.55(d，J＝11.2Hz，2H)；3.18-3.23(m，1H)；2.88-2.99(m，2H)；1.83-1.97(m，2H)；1.56-1.72(m，2H)。LCMS[M+H]+：538.10。
实施例220：(外消旋)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((1-(乙烯基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-326r)的合成
根据通用方案13和通用程序P使用(外消旋)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((吡咯烷-2-基甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮制备(外消旋)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((1-(乙烯基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮。1H NMR400MHz(DMSO-d6)：δ12.75(s，1H)；8.85(dd，J＝6.7，4.7Hz，1H)；8.25(s，1H)；7.63(d，J＝2.7Hz，1H)；7.58(d，J＝8.5Hz，1H)；7.48(dd，J＝8.4，7.3Hz，2H)；7.25(t，J＝7.4Hz，1H)；7.20(s，1H)；7.18(d，J＝6.1Hz，2H)；7.03(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)；6.93(dd，J＝16.5，10.0Hz，1H)；6.52(s，1H)；6.15(d，J＝10.2Hz，1H)；6.12(d，J＝3.7Hz，1H)；3.95-4.01(m，1H)；3.86-3.90(m，1H)；3.54-3.60(m，1H)；3.19-3.27(m，2H)；1.88-1.96(m，2H)；1.81-1.85(m，1H)；1.73-1.77(m，1H)。LCMS[M+H]+：538.10。
实施例221：(外消旋)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((6-(羟基甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-653)的合成
步骤1：外消旋-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(二甲基(氧代)-16-硫烷叉基(sulfaneylidene))-5-氧代己酸甲酯(653b)的合成
向三甲基碘化锍(4.5g，21mmol)在干燥DMSO(20mL)中的溶液中加入tBuOK(2.1g，18mmol)并在室温下搅拌该混合物1小时。然后加入外消旋-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(653a)(5g，21mmol)，并在室温下搅拌混合物3小时。然后通过加入水淬灭该混合物并采用EtOAc萃取。经MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。通过色谱法(DCM/MeOH 9/1)纯化获得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ5.44(d，J＝7.4Hz，1H)，4.38(s，1H)，4.29-4.24(m，1H)，3.73(s，3H)，3.39-3.38(m，6H)，2.33-2.19(m，2H)，2.14-2.04(m，1H)，1.98-1.89(m，1H)，1.42(s，9H)。
步骤2：外消旋-5-氧代哌啶-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(653c)的合成
通过用氩气鼓泡将外消旋-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(二甲基(氧代)-16-硫烷叉基)-5-氧代己酸甲酯(2.7g，8.0mmol)和[Ir(COD)Cl]2(54mg，0.1mmol)在DCE(80mL)中的溶液脱气20分钟。然后在回流下加热该混合物2小时。然后浓缩该混合物，然后通过正相色谱法(100％己烷至100％EtOAc的梯度)纯化。1H NMR(CDCl3，400mHz)：δ4.82(t，J＝6.7Hz，0.5H)，4.58(t，J＝7.0Hz，0.5H)，4.43-4.27(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.77(s，1H)，2.51-2.28(m，3H)，2.21-2.04(m，1H)，1.46-1.43(m，9H)。
步骤3：外消旋-5-羟基哌啶-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(653d)的合成
在-45℃下向外消旋-5-氧代哌啶-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(5.9g，22.9mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入L-Selectride溶液(1.0M，27.5mL，37.5mmol)。将该混合物在-45℃下搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。采用EtOAc萃取水相。经MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。通过色谱法(100％己烷至100％EtOAc的梯度)纯化粗物质。LCMS[M+Na]+：282.1。
步骤4：外消旋-5-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(653e)的合成
将外消旋-5-羟基哌啶-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(2.4g，9.3mmol)、甲磺酰氯(788μL，10.2mmol)和三乙胺(1.9mL，13.9mmol)在DCM(50mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。然后将该混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，用HCl 1M洗涤两次并用水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质原样用于接下来的步骤中。
步骤5：外消旋-5-叠氮基哌啶-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(653f)的合成
将外消旋-5-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(2.70g，8.0mmol)和叠氮化钠(3.12g，48.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，将混合物在水中稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1M HCl、盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。LCMS[M+Na]+：307.1。
步骤6：外消旋-5-叠氮基-2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(653g)的合成
向外消旋-5-叠氮基哌啶-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(2.1g，7.4mmol)在THF(70mL)中的溶液中添加乙醇(1.3mL，22.2mmol)和硼氢化钠(2M，11.1mL，22.2mmol)并将该混合物在室温下搅拌过夜。然后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过色谱法(DCM至DCM/MeOH 9/1的梯度)纯化粗物质。LCMS[M+Na]+：279.0。
步骤7：外消旋-5-叠氮基-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(653h)的合成
将外消旋-5-叠氮基-2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，2.73mmol)、TBDPSCl(781μL，3.00mmol)和咪唑(242mg，3.55mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物稀释在水中并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(己烷至己烷/EtOAc 1/1的梯度)纯化粗物质。LCMS[M+H-Boc]+：395.2。
步骤8：外消旋-5-叠氮基-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-鎓2，2，2-三氟乙酸盐(653i)的合成
向外消旋-5-叠氮基-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.07g，2.17mmol)在DCM(18mL)中的溶液中添加TFA(2mL)并在室温下搅拌该混合物1小时。然后，将该混合物浓缩至干，与DCM共蒸发并将粗物质在不进行进一步纯化的情况下用于接下来的步骤。LCMS[M+H]：395.2
步骤9：外消旋-5-叠氮基-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(653j)的合成
在0℃下向外消旋-5-叠氮基-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶(150mg，0.38mmol)和三乙胺(264.9μL，1.90mmol)在DCM(3.75mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(32.4μL，0.42mmol)。将该混合物在0℃下搅拌2小时，然后浓缩并通过色谱法(100％己烷至50％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质。LCMS[M+Na]：495.1。
步骤10：外消旋-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-胺(653k)的合成
向叠氮化物(653j)在甲醇(0.1M)中的溶液添加Pd(OH)2/C(10％w/w)并在氢气气氛下在室温和大气压力下搅拌该混合物。然后，将该混合物通过硅藻土过滤并浓缩。在不进行进一步纯化的情况下原样使用粗物质。LCMS[M+H]：447.2。
步骤11：外消旋-(4-((6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(6531)的合成
根据通用程序A使用外消旋-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-胺和36-A制备外消旋-(4-((6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮。LCMS[M+H]：794.3。
步骤12：外消旋-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((6-(羟基甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-653)的合成
将外消旋-(4-((6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮在HCl的甲醇溶液中的溶液(1.25M)在室温下搅拌2小时，然后浓缩至干并通过RP色谱法(30％至90％MeCN+0.1％甲酸在水中的溶液的梯度)纯化。观察到两种不同的异构体但保持在一起。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：顺式和反式异构体的混合物：δ9.14(d，J＝7.2Hz，0.5H)，8.69(d，J＝7.2Hz，0.5H)，8.27(s，1H)，7.64(s，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，7.04-7.01(m，1H)，4.95(bs，1H)，4.34-4.32(m，0.5H)，4.12-3.99(m，1.5H)，3.90-3.84(m，1.5H)，3.69-3.58(m，2H)，3.28-3.25(m，1H)，3.04(s，1.5H)，3.59-2.84(m，2H)，2.07-1.61(m，4H)。LCMS[M+H]：556.1。
实施例222：外消旋-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((6-(羟基甲基)哌啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-343r)的合成
步骤1：外消旋-5-氨基-2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(343ra)的合成
类似于653k的制备，向叠氮化物(653g)在甲醇(0.1M)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(10％w/w)，并在氢气气氛下在室温和大气压力下搅拌该混合物。然后，通过硅藻土过滤该混合物并浓缩。在不进行进一步纯化的情况下原样使用粗物质。LCMS[M+H]：231.2。
步骤2：外消旋-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(343rb)的合成
根据通用程序A使用外消旋-5-氨基-2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和36-A制备外消旋-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS[M+H]：578.3。
步骤3：外消旋-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((6-(羟基甲基)哌啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-343r)的合成
采用三氟乙酸(3mL)处理外消旋-5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(113mg，0.19mmol)在DCM(3mL)中的溶液1小时。然后，将该混合物浓缩至干并通过制备型HPLC(20％至95％乙腈+0.1％甲酸的梯度)纯化。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ8.94(d，J＝6.3Hz，0.5H)，8.65(d，J＝7.0Hz，0.5H)，8.21(d，J＝5.9Hz，1H)，7.61(d，J＝7.4Hz，1H)，7.51-7.42(m，3H)，7.21-7.19(m，1H)，7.15-7.11(m，3H)，6.98-6.95(m，1H)，5.26(bs，0.5H)，5.06(bs，0.5H)，4.25-4.30(m，1H)，3.54-3.33(m，3H)，3.03-2.96(m，1.5H)，2.80-2.60(m，0.5H)，2.11-2.10(m，0.5H)，1.86-1.81(m，1.5H)，1.67-1.62(m，1.5H)，1.45-1.42(m，0.5H)。LCMS[M+H]：478.2。
实施例223：外消旋-1-(5-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)-哌啶-1-基)乙-1-酮(I-654)的合成
将外消旋-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((6-(羟基甲基)哌啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-343r)(30mg，0.063mmol)、乙酸钠(5.7mg，0.069mmol)、EDCI(12.6mg，0.066mmol)、HOAt(9.0mg，0.066mmol)和DIPEA(32.8μL，0.19mmol)在DCM(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。然后，将该混合物浓缩至干并通过RP(35％至90％MeCN+0.1％甲酸的梯度)纯化。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：(顺式/反式的混合物，存在旋转异构体)δ9.09-9.04(m，1H)，8.74-8.69(m，1H)，8.44(s，1H)，8.26-8.23(m，1H)，7.61-7.54(m，3H)，7.50-7.46(m，3H)，7.27-7.24(m，1H)，7.20-7.18(m，3H)，7.03-7.01(m，1H)，4.98-4.66(m，2H)，4.63-4.31(m，2H)，4.20-3.89(m，3H)，3.75-3.70(m，1H)，3.64-3.13(m，18H+H2O)，2.94-2.84(m，1H)，2.45-2.39(m，1H)，2.12-1.52(m，10H)。LCMS[M+H]：520.2。
实施例224：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-345e)的合成
步骤1：(2S，4R)-4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(345ea)的合成
根据程序A使用(2S，4R)-4-氨基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和36-A制备(2S，4R)-4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LCMS[M+H]+：564.3，566.3。
步骤2：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-345e)的合成
根据通用方案15制备(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮。向(2S，4R)-4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42mg，0.0746mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)并在室温下搅拌该溶液2小时。在减压下浓缩该反应混合物并将残余物与MeCN共蒸馏。将残余物溶解于水中并冻干，获得三氟乙酸盐形式的(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(50.5mg，0.073mmol，98％)。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.89(s；1H)；9.38(s；1H)；8.92(d；J＝5.85Hz；1H)；8.70(s；1H)；8.32(s；0.7H)；7.72(s；1H)；7.55(d；J＝8.47Hz；1H)；7.49(m；2H)；7.26(t；J＝7.40Hz；1H)；7.18-7.22(m；3H)；7.03(dd；J＝8.46；2.37Hz；1H)；4.75-4.79(m；1H)；3.90(t；J＝7.26Hz；1H)；3.74(dd；J＝11.75；3.80Hz；1H)；3.66(dd；J＝11.53；5.78Hz；1H)；3.60(dd；J＝11.88；7.00Hz；1H)；3.24-3.31(m；1H)；2.22(d；J＝7.77Hz；1H)；2.16(s；1H)。LCMS[M+H]+：464.20，466.2。
实施例225：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，5S)-5-(羟基甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-342e)的合成
将(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮三氟乙酸盐(68.8mg，0.l045mmol)悬浮于浓氢氧化铵溶液中，加入水并冻干该混合物。将固体残余物溶解于2，2，2-三氟乙醇(2.6mL)中。加入多聚甲醛(25.1mg，0.8311mmol)和硼氢化钠(5.5mg，0.1463mmol)并将该混合物在室温下搅拌过夜。加入MeOH(1mL)并在室温下搅拌该混合物30分钟。在减压下浓缩该溶液。将残余物溶解于水(1mL)和DMSO(0.5mL)中，通过Teflon过滤器过滤并通过制备型HPLC(10％MeCN在水中的溶液(5min)，5％至80％MeCN在水中的溶液(30min))纯化，冻干含产物的管，获得(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，5S)-5-(羟基甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(18mg，0.0344mmol，33％)。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ8.84(d；J＝6.81Hz；1H)；8.25(s；2H)；7.62(s；1H)；7.58(d；J＝8.45Hz；1H)；7.46-7.50(m；2H)；7.26(t；J＝7.34Hz；1H)；7.18-7.20(m；3H)；7.02(dd；J＝8.46；2.36Hz；1H)；4.50-4.54(m；1H)；3.45-3.49(m；2H)；3.33(m；2H)；2.34(s；3H)；2.21(t；J＝8.54Hz；1H)；2.13(dt；J＝13.03；8.02Hz；1H)；1.76-1.83(m；1H)。LCMS[M+H]+：478.25，480.20。
实施例226：1-((2S，4R)-4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(I-655)的合成
根据通用方案15制备1-((2S，4R)-4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮。将(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(30mg，0.0434mmol)的溶液溶解于0.3mL 1N HCl和5mL水中并冻干。将产物溶解于DMF(0.4mL)中。加入DIPEA(16.61ml，0.0954mmol)并将该溶液在室温下搅拌30分钟。在室温下加入AcONa(3.7mg，0.0455mmol)、HOAt(5.9mg，0.0434mmol)和EDCI(8.3mg，0.0434mmol)并搅拌该反应混合物过夜。用DMF稀释粗物质，加入水并在减压下浓缩该溶液。将残余物溶解于水(1mL)和DMSO(0.5mL)中，通过Teflon过滤器过滤并通过制备型HPLC(10％MeCN在水中的溶液(5min)、5％至80％MeCN在水中的溶液(30min))纯化。在冻干之后分离白色固体形式的1-((2S，4R)-4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(23.5mg，0.0452mmol，46％)。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ8.88(t；J＝6.02Hz；1H)；8.44(s；0.3H)；8.27(d；J＝3.14Hz；1H)；7.62(d；J＝3.06Hz；1H)；7.57(dd；J＝8.46；1.82Hz；1H)；7.46-7.50(m；2H)；7.25(t；J＝7.40Hz；1H)；7.18-7.20(m；3H)；7.02(dd；J＝8.45；2.37Hz；1H)；4.78-4.87(m；1.7H)；4.10(d；J＝6.86Hz；1H)；3.94(dd；J＝10.29；6.78Hz；0.7H)；3.64(t；J＝6.50Hz；0.3H)；2.33-2.37(m；3.3H)；2.03(s；1H)；1.97-2.00(m；1H)；1.95(s；2H)。LCMS[M+H]+：506.2，508.2。
实施例227：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，5S)-5-(羟基甲基)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-656)的合成
步骤1：(2S，4R)-4-叠氮基-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(656a)的合成
向(2S，4R)-4-叠氮基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(参见J.Org.Chem.2003，68，4439-4445的制备程序)(400mg，1.65mmol)在DMF(8.2mL)中的溶液中添加TBDPSCl(472mL，1.82mmol)和咪唑(123.6mg，1.82mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释该粗混合物，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干。通过快速色谱法(ISCO，12g柱，(EtOAc/己烷混合物)0％EtOAc(3mtn)，0％至5％EtOAc(12mtn，5％EtOAc(3mtn))纯化粗混合物，获得透明油形式的(2S，4R)-4-叠氮基-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(570mg，1.1858mmol，72％)。1H NMR(CDCl3，400mHz)：δ7.72(dd；J＝7.39；1.88Hz；1H)；7.62-7.64(m；2H)；7.36-7.43(m；5H)；3.96-4.17(m；2H)；3.49-3.75(m；2H)；2.24(t；J＝46.59Hz；1H)；1.59(s；1H)；1.48(s；2H)；1.07(s；4H)；1.05(s；5H)。LCMS
步骤2：(2S，4R)-4-叠氮基-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷(656b)的合成
向(2S，4R)-4-叠氮基-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42mg，0.0746mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(1mL)并在室温下搅拌该溶液2小时。在减压下浓缩该反应混合物并将残余物与MeCN共蒸馏。将残余物悬浮于EtOAc中，用饱和的碳酸氢钠洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得TFA盐形式的(2S，4R)-4-叠氮基-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷(50.5mg，0.073mmol，98％)。LCMS381.3[M+H]+。
步骤3：(2S，4R)-4-叠氮基-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷(656c)的合成
将(2S，4R)-4-叠氮基-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷(70mg，0.18mmol)溶解于0.5mL的干燥二氯甲烷中，冷却至0℃。加入DIPEA(128mL，0.74mmol)，然后加入甲磺酰氯(15.7mL，22.42mmol)。将该反应混合物在室温下在N2下搅拌大约8小时并用二氯甲烷稀释。用1N HCl、饱和Na2CO3水溶液和水洗涤该反应混合物。经无水硫酸钠干燥有机相并在减压下浓缩，获得白色固体形式的(2S，4R)-4-叠氮基-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷(42.3mg，0.0922mmol，50％)。1H NMR(CDCl3，400mHz)：δ7.66(m；4H)；7.37-7.46(m；6H)；4.21(t；J＝4.01Hz；1H)；3.81-3.87(m；3H)；3.46-3.55(m；2H)；2.84(s；3H)；2.30-2.36(m；1H)；2.21(m；1H)；1.08(s；9H)。LCMS 481.2[M+Na]+。
步骤4：(3R，5S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-胺(656d)的合成
将(2S，4R)-4-叠氮基-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷(42.3mg，0.09mmol)和10％碳载钯(5mg)在甲醇(10mL)中的混合物在室温下在1atm氢气下搅拌16小时。通过Teflon过滤器过滤掉催化剂，滤液在蒸发后提供油形式的(3R，5S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-胺(39mg，0.0901mmol，98％)。LCMS 433.2[M+H]+。
步骤5：(4-(((3R，5S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(656e)的合成
根据通用程序A采用(3R，5S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-胺(656d)和36-A制备(4-(((3R，5S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮。LCMS 780.3，782.3[M+H]+。
步骤6：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，5S)-5-(羟基甲基)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-656)的合成
根据通用方案16制备(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，5S)-5-(羟基甲基)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮。在室温下搅拌(4-(((3R，5S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(83.4mg，0.116mmol)在1.25N HCl的MeOH溶液中的溶液过夜。在减压下浓缩该反应混合物并通过制备型HPLC(5％至80％MeCN在水中的溶液，0.1％TFA，30min)纯化残余物，在冻干之后获得白色固体形式的(4-(((3R，5S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(11.9mg，0.022mmol，32％)。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ8.87(d；J＝6.13Hz；1H)；8.37(s；0.2H)；8.30(s；1H)；7.67(s；1H)；7.56(d；J＝8.46Hz；1H)；7.48(m；2H)；7.25(t；J＝7.40Hz；1H)；7.19(m；3H)；7.03(dd；J＝8.45；2.37Hz；1H)；4.96(br s；1H)；4.70(d；J＝6.59Hz；1H)；3.86(s；1H)；3.72(dd；J＝10.15；5.62Hz；1H)；3.61(d；J＝8.71Hz；1H)；3.46(t；J＝8.81Hz；1H)；3.30-3.32(m；1H)；2.89(s；3H)；2.36-2.42(m；1H)；2.11-2.18(m；1H)。LCMS[M+H]+：542.2，544.2。
实施例228：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((((3R，5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-369e)的合成
步骤1：(2S，4S)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(369ea)的合成
在0℃下向(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(10g，40.766mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入MsCl(3.8mL，49.096mmol)，然后缓慢加入DIPEA(8.5mL，48.801mmol)。在添加之后，使反应混合物温热至室温并搅拌5小时。将该反应混合物倾倒入冷却的饱和NH4Cl水溶液(250mL)中。分配各层并用DCM(80mL)萃取水层。用饱和NaHCO3水溶液(250mL)、水(250mL)和盐水洗涤合并的有机层。将其经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干以获得13g黄色油形式的期望产物，其在不进行进一步纯化的情况下原样用于随后的步骤中。
步骤2：(2S，4S)-2-(羟基甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(369eb)的合成
在0℃向(2S，4S)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(500mg，1.546mmol)在THF(125mL)中的溶液中加入LiBH4(2M，39mL，78.0mmol)，然后缓慢加入甲醇(3.13mL，77.27mmol)。使该反应混合物缓慢温热至室温并在室温下搅拌18小时。缓慢加入丙酮(10mL)，搅拌1小时，然后将该混合物倾倒入冷却的饱和NH4Cl水溶液(300mL)中。用EtOAc(2X80mL)萃取该混合物。用水(100mL)和盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干以获得11.37g的无色固体形式的期望的产物，其在不进行进一步纯化的情况下原样用于随后的步骤中。LCMS[M+Na]+：318.1。
步骤3：(2S，4S)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(369ec)的合成
在室温下向(2S，4S)-2-(羟基甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(11.37g，35.16mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入咪唑(4.8g，70.505mmol)和TBDPS-Cl(11.0mL，42.30mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。用水(100mL)和DCM(50mL)稀释该混合物。分配各层并用盐水洗涤DCM层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干以获得18.5g无色胶形式的期望产物，其在不进行进一步纯化的情况下原样用于随后的步骤中。LCMS[M+Na]+：556.3。
步骤4：(2S，4S)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(369ed)的合成
在室温下向(2S，4S)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(18g，33.723mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入氰化钠(2g，40.808mmol)。将该反应混合物加热至80℃持续18小时。在冷却至室温之后，用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀释该反应混合物。分配各层并用EtOAc(15mL)萃取水层。采用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过快速色谱法在硅胶上采用10和15％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物以获得6g无色胶形式的期望材料。
LCMS[M+Na]+：487.3。
步骤5：(2S，4S)-4-(氨基甲基)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(369ee)的合成
在0℃下向(2S，4S)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.473mmol)在乙醇(3mL)的溶液中加入氯化镍(II)(62mg，0.478mmol)，然后逐份加入NaBH4(68mg，1.798mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌6小时。TLC示出完全反应。使该混合物冷却至0℃并缓慢加入10％NH4OH(20mL)，用EtOAc(2X25mL)萃取。用水(2X20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干以获得200mg浅黄色油形式的期望产物。该粗材料在不进行进一步纯化的情况下原样用于随后的步骤中。LCMS[M+Na]+：491.3。
步骤6：(2S，4S)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(369ef)的合成
根据通用程序A使用(2S，4S)-4-(氨基甲基)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和36-A制备。LCMS[M+H]+：816.3。
步骤7：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((((3R，5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-369e)的合成
根据通用方案1使用通用程序制备(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((((3R，5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮。在反相纯化后分离甲酸盐形式的产物。(Biotage C18，5-80％CH3CN/H2O+0.1％甲酸)。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ8.84(t；J＝5.66Hz；1H)；8.35(s；1H)；8.24(s；1H)；7.63(s；1H)；7.58(d；J＝8.46Hz；1H)；7.48(t；J＝7.82Hz；2H)；7.25(t；J＝7.40Hz；1H)；7.18-7.20(m；3H)；7.02(dd；J＝8.45；2.37Hz；1H)；3.55-3.60(m；2H)；3.40-3.48(m；4H)；3.22(dd；J＝11.02；7.02Hz；1H)；2.82(dd；J＝10.96；7.04Hz；1H)；2.54-2.60(m；1H)；1.73-1.78(m；2H)。未观察到吲哚的NH。
LCMS[M+H]+：478.1。
实施例229：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((((3S，5S)-5-(羟基甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-370e)的合成
在室温下向(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((((3R，5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(500mg，1.372mmol)在2，2，2-三氟乙醇(5mL)中的溶液加入多聚甲醛(330mg，10.989mmol)和硼氢化钠(73mg，1.930mmol)。使该反应混合物在室温下搅拌18小时。LCMS示出完全反应。用(1∶1)饱和NaHCO3的水溶液/水(30mL)和EtOAc(30mL)稀释该反应混合物。分配各层并用EtOAc(20mL)萃取水层。采用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过反相C18 ISCO CombiFlash(13g柱)采用5-80％CH3CN/水(0.1％甲酸)洗脱25分钟来纯化残余物。合并产物级分并浓缩至干。将残余物冻干以获得22mg无色粉末形式的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ8.79(t；J＝5.41Hz；1H)；8.24(s；2H)；7.62(s；1H)；7.58(d；J＝8.46Hz；1H)；7.48(dd；J＝8.45；7.27Hz；2H)；7.25(t；J＝7.39Hz；1H)；7.18-7.20(m；3H)；7.02(dd；J＝8.44；2.37Hz；1H)；3.55(t；J＝6.31Hz；2H)；3.43(dd；J＝10.90；4.63Hz；1H)；3.30(dd；J＝10.90；5.90Hz；1H)；3.17(t；J＝7.86Hz；1H)；2.41-2.46(m；2H)；2.33(s；3H)；2.13(t；J＝9.33Hz；1H)；1.77-1.82(m；1H)；1.67-1.72(m；1H)。LCMS[M+H]+：492.3。
实施例230：(4-((((3S，5S)-1-苄基-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(I-657)的合成
步骤1：(3R，5S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-3-甲腈(657a)的合成
在0℃下向(2S，4R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3g，4.639mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入TFA(10mL，130.591mmol)。使该反应混合物在室温下搅拌3小时。加入甲苯(15mL)并在减压下除去挥发物。将残余物溶解于EtOAc(40mL)中并加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)(pH～8)。分配各层并用EtOAc(30mL)萃取水层。采用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干以获得1.7g红色油形式的期望产物。该粗物质在不进行进一步纯化的情况下原样用于随后的步骤。LCMS[M+H]+：365.3。
步骤2：(3R，5S)-1-苄基-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-3-甲腈(657b)的合成
在室温下向(3R，5S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-3-甲腈(500mg，1.372mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(569mg，4.117mmol)和苄基溴(0.163mL，1.370mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。LCMS示出完全反应。用水(30mL)和EtOAc(30mL)稀释该反应混合物。分配各层并用EtOAc(20mL)萃取水层。采用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过ISCO CombiFlash(24g柱)采用0-50％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物以获得480mg的无色油形式的期望产物。
LCMS[M+H]+：455.1。
步骤3：(((3S，5S)-1-苄基-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-3-基)甲胺(657c)的合成
在0℃下向(3R，5S)-1-苄基-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-3-甲腈(480mg，1.056mmol)在乙醇(4mL)中的溶液中加入氯化镍(II)(137mg，1.057mmol)，然后逐份加入NaBH4(152mg，4.018mmol)。使该反应混合物在室温下搅拌6小时。加入另外的氯化镍(II)(137mg，1.057mmol)，然后逐份加入NaBH4(152mg，4.018mmol)并使该混合物在室温下搅拌18小时。使该混合物冷却至0℃并缓慢加入10％NH4OH(20mL)，用EtOAc(2X30mL)萃取。用水(2X30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干以获得430mg浅黄色油形式的期望产物。该粗物质在不进行进一步纯化的情况下原样用于随后的步骤。LCMS[M+H]+：459.3。
步骤4：(4-((((3S，5S)-1-苄基-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(657d)的合成
根据通用程序A使用(4-((((3S，5S)-1-苄基-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮和((3S，5S)-1-苄基-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-3-基)甲胺。LCMS[M+H]+：806.4。
步骤5：(4-((((3S，5S)-1-苄基-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(I-657)的合成
根据通用程序H制备(4-((((3S，5S)-1-苄基-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮。在纯化(Biotage C18，5-85％乙腈在水中的溶液+0.1％甲酸)后分离甲酸盐形式的产物。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ12.71(br s；1H)；8.74-8.77(m；1H)；8.22(s；1H)；7.60(s；1H)；7.56(d；J＝8.46Hz；1H)；7.46-7.50(m；2H)；7.26-7.32(m；5H)；7.16-7.23(m；4H)；7.02(dd；J＝8.45；2.37Hz；1H)；4.03-4.06(m；1H)；3.51-3.54(m；2H)；3.28-3.46(m；3H)；2.99(dd；J＝8.87；6.52Hz；1H)；2.74-2.79(m；1H)；2.33-2.46(m；1H)；2.08-2.13(m；1H)；1.82-1.89(m；1H)；1.68-1.75(m；1H)。在8.14ppm包含0.48eq.的甲酸。LCMS[M+H]+：568.3。
实施例231：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((((2R，5S)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-362e)的合成
根据通用程序A使用36-A和((2S，5R)-5-(氨基甲基)四氢呋喃-2-基)甲醇制备(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((((2R，5S)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ8.82(t；J＝5.57Hz；1H)；8.43(s；0.16H)；8.22(s；1H)；7.6(s，1H)，7.57(m；2H)；7.48(d；J＝8.45Hz；1H)；7.25(t；J＝7.40Hz；1H)；7.18-7.20(m；3H)；7.03(dd；J＝8.44；2.37Hz；1H)；4.61(s；1H)；4.10(t；J＝5.74Hz；1H)；3.87(t；J＝5.91Hz；1H)；3.61-3.72(m；2H)；3.37-3.47(m；2H)；1.86-1.95(m；2H)；1.63-1.69(m；2H)。LCMS[M+H]+：479.2，481.2。
实施例232：外消旋-顺式-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((6-(羟基甲基)哌啶-2-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-359e)的合成
步骤1：6-((羟基亚氨基)甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(359ea)的合成
向溶解于乙醇-水(14.4mL，2∶1)中的5-甲酰基吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g，6.055mmol)中加入羟胺盐酸盐(0.463g，6.66mmol)和乙酸钠(0.546mg，0.6661mmol)。将该反应混合物在55℃下搅拌过夜。在减压下浓缩该反应并再溶解于EtOAc(100mL)中。用水洗涤有机相，经氯化钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用EtOAc溶解研磨固体残余物，过滤并在减压下干燥，获得浅褐色固体形式的6-(羟基亚氨基)甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(990mg，5.495mmol，91％)。LCMS[M+H]+：181.1。
步骤2：外消旋-顺式-6-(氨基甲基)哌啶-2-甲酸甲酯二盐酸盐(359eb)的合成
向6-(羟基亚氨基)甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，1.161mmol)和PtO2(26.37mg，0.116mmol)在EtOH(5.8mL)中的悬浮液中加入浓HCl(0.2mL)并在氢气(1atm)下搅拌该混合物过夜，通过硅藻土过滤粗物质并在减压下浓缩。将残余物溶解于水中并冻干，获得白色固体形式的6-(氨基甲基)哌啶-2-甲酸甲酯二盐酸盐的顺式-异构体混合物(343mg，1.366mmol，100％)。1H NMR(D2O，400mHz)：δ4.03(dd；J＝12.04；3.58Hz；1H)；3.71(s；23H)；3.49(dtd；J＝12.46；6.29；2.93Hz；1H)；3.29(dd；J＝13.80；5.98Hz；1H)；3.16(dd；J＝13.81；6.76Hz；1H)；2.24(d；J＝10.21Hz；1H)；1.91-1.99(m；2H)；1.52-1.64(m；2H)；1.43(t；J＝13.38Hz；1H)。LCMS[M+H]+：173.2。
步骤3：外消旋-顺式-6-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)哌啶-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(359ec)的合成
将6-(氨基甲基)哌啶-2-甲酸甲酯二盐酸盐的顺式-异构体混合物(300mg，1.195mmol)、CbzCl(374mL，2.63mmol)、饱和碳酸氢钠水溶液(6.5mL)和二氧杂环己烷(6.5mL)在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释该混合物，分离各相。用EtOAc萃取水相。将合并的有机相合并并经无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩该溶液并通过快速色谱法(ISCO，12g柱，EtOAc在己烷中的溶液)纯化残余物，获得透明浆液形式的6-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)哌啶-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯的顺式-异构体混合物(OS03-034A1)(543.1mg，1.23mmol，62％)。LCMS[M+H]+：441.3。
步骤4：外消旋-顺式-2-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-6-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(359ed)的合成
在0℃下将2M硼氢化锂在THF中的溶液(0.62mL，1.23mmol)加入6-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)哌啶-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯的顺式-异构体的混合物(543.1mg，1.23mmol)在二乙醚(3.5mL)中溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌2小时。逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌该混合物1小时。分离各层。用二乙醚萃取水层，合并有机相，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得透明浆液形式的2-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-6-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯的顺式-异构体混合物(270mg，0.654mmol，l00％)。LCMS[M+H]+：413.2。
步骤5：外消旋-顺式-6-(氨基甲基)哌啶-2-基)甲醇(359ee)的合成
向2-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-6-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯的顺式-异构体混合物(270mg，0.654mmol)和20％碳载氢氧化钯(130mg)在MeOH(15mL)中的悬浮液中加入1N HCl(2mL)，并在氢气(1atm)下搅拌该混合物过夜，通过硅藻土过滤粗物质并在减压下浓缩。将残余物溶解于水中并冻干，获得白色固体形式的6-(氨基甲基)哌啶-2-基)甲醇二盐酸盐的顺式-异构体混合物(140mg，0.65mmol，100％)。LCMS[M+H]+：145.1。
步骤6：外消旋-顺式-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((6-(羟基甲基)哌啶-2-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-359e)的合成
根据通用程序A使用6-(氨基甲基)哌啶-2-基)甲醇二盐酸盐的顺式-异构体混合物和36-A制备外消旋-顺式-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((6-(羟基甲基)哌啶-2-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ8.86(t；J＝5.71Hz；1H)；8.32(s；0.1H)；8.25(s；2H)；7.63(s；1H)；7.57(d；J＝8.46Hz；1H)；7.46-7.50(m；2H)；7.26(t；J＝7.40Hz；1H)；7.18-7.20(m；3H)；7.03(dd；J＝8.45；2.37Hz；1H)；3.60-3.66(m；1H)；3.51-3.57(m；1H)；3.40(dd；J＝10.64；4.31Hz；1H)；3.26(dd；J＝10.64；7.23Hz；1H)；2.93(br s；1H)；2.68(br s；1H)；1.77(m；2H)；1.55(d；J＝12.64Hz；1H)；1.36(q；J＝12.90Hz；1H)；1.18(q；J＝12.16Hz；1H)；1.03(q；J＝12.11Hz；1H)。LCMS[M+H]+：492.2，494.2。
实施例233：外消旋-顺式-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((6-(羟基甲基)-1-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I-360e)的合成
将(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((6-(羟基甲基)哌啶-2-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮的顺式-异构体混合物(I-359e)(20.9mg，0.0421mmol)溶解于2，2，2-三氟乙醇(1.05mL)中，加入多聚甲醛(10.1mg，0.3367mmol)和硼氢化钠(2.2mg，0.0589mmol)，并在室温下搅拌该混合物过夜。加入MeOH(1mL)并在室温下搅拌该混合物30分钟。在减压下浓缩该溶液。通过制备型HPLC 10％至85％0MeCN在水中的溶液)纯化残余物。合并包含产物的各级分并冻干，获得白色粉末形式的(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((((2R，6S)-6-(羟基甲基)-1-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮和(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((((2S，6R)-6-(羟基甲基)-1-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮的混合物(10.1mg，0.0183mmol，43％)。1H NMR(DMSO-d6，400mHz)：δ8.90(t；J＝4.88Hz；1H)；8.24(s；1H)；8.22(s；1H)；7.56-7.59(m；2H)；7.48(m；2H)；7.25(t；J＝7.39Hz；1H)；7.18-7.20(m；3H)；7.02(dd；J＝8.45；2.37Hz；1H)；3.60-3.67(m；2H)；3.40-3.49(m；2H)；2.43(s；1H)；2.30(s；3H)；2.23(s；1H)；1.72(s；1H)；1.60-1.64(m；2H)；1.47(d；J＝13.15Hz；1H)；1.32(s；2H)。LCMS[M+H]+：506.26，
实施例234：BTK激酶活性测定
放射性测量的测定
如先前所述测量使用野生型BTK和BTK-C481S的全长重组体活性形式的酶测定(Anastassiadis T等人，Nat.Biotechnol.29(11)：1039-45(2011))。以1或10μM浓度起始采用3倍连续稀释在10-点剂量IC50模式中测试化合物。在包含20mM Hepes(pH 7.5)、10mMMgCl2、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1％DMSO的缓冲溶液中测定BTK激酶活性。通过声学技术(Echo550；纳升范围)将100％DMSO中的化合物与激酶(8nM野生型BTK或5nM BTK-C481S突变体)以及底物混合进激酶反应混合物中并在室温下温育20分钟。通过将10μM包含33P-ATP的ATP添加至所述混合物中引发该反应并在室温下温育2小时。通过P81过滤器-结合的基于33P放射性同位素的放射性测量法检测激酶活性。以一式两份测试全部化合物。将原始数据拟合至4-参数逻辑斯谛模型以获得针对激酶活性抑制的IC50值。
迁移位移测定(Mobility shift assay)(MSA)
在Caliper LabChip微流体迁移位移测定平台上在无活性的或活性的BTK测定中测试化合物。
将在Sf9细胞中表达的BTK的全长未磷酸化形式用于在无活性的BTK测定中测试抑制活性。在包含100mM HEPES pH7.5、0.01％Triton X-100、0.1％BSA、5mM MgCl2、1mM DTT的缓冲溶液中进行该测定。将酶和渐增浓度的抑制剂在室温下温育30分钟并通过添加在包含Srctide肽底物、DOPS/DOPC、PtdIns(3，4，5)P3和ATP的测定缓冲液(最终浓度为1μMSrctide、5.5μM DOPS、5.5μM DOPC、0.5μM PtdIns(3，4，5)P3和16μM ATP)中稀释的活化混合物引发激酶反应。将各板在室温下温育60分钟，然后采用包含0.01％Triton和40mM EDTA的100mM HEPES缓冲液终止反应并在Caliper Life Sciences Labchip EZ Reader II仪器上读数。
活性BTK测定由全长BTK的磷酸化形式构成。在用于无活性的BTK测定的缓冲溶液中进行该测定。在室温下温育酶抑制剂复合物30分钟并通过添加1μM Srctide肽底物和16μM ATP引发激酶活化反应。在室温下温育60分钟之后，终止反应并如上为无活性的BTK测定所述测量迁移位移。将无活性的和活性的BTK测定的数据拟合至4参数逻辑斯谛模型以计算IC50值。
Alpha Screen测定
如所述地(Q.Wang，E.M.Vogan，L.M.Nocka，C.E.Rosen，J.A.Zorn，S.C.HarrisonJ.Kuriyan，eLife 2015；4：e06074)那样(有较少的改动)使用可溶性肌醇六磷酸(IP6)和ATP活化经纯化的全长无活性的BTK(野生型和C481突变体，N-端6XHIS标记的BTK，Mwt＝78.2kDa)。向190μl的1mM IP6在活化缓冲液(25mM Tris，pH 7.5，150mM NaCl，5％甘油)中的溶液中添加10μl的无活性的BTK(以5-6mg/ml)并在室温下温育10分钟，然后添加200μl的2mM ATP在测定缓冲液(50mM Tris，pH 8，10mM MgCl2，1mM EDTA，0.1mM NaF，0.02mg/mlBSA，10％甘油，2mM原钒酸钠，0.25mM DTT)中的溶液进一步持续10分钟。将活化的BTK在50μl等分试样(125-150μg/ml)中冷冻。
使用PLCγ2-衍生的生物素化肽底物(生物素-EELNNQLFLYDTHQNLR-OH)和AlphaScreenTM(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)技术测定BTK活性。通过使用与识别磷酸化肽的磷酸酪氨酸抗体缀合的受体珠粒和与结合至肽上的生物素的链霉亲和素缀合的供体珠粒测定肽磷酸化的程度。供体珠粒的激发将环境中氧转化成激发的单线态氧，其在靠近受体珠粒时与受体珠粒反应，导致获得信号放大。
在10％DMSO中以10-倍期望的最终浓度制备测试抑制剂和对照物并以2.5μl的体积添加至反应板(Cornmg 96-孔半区固体白色非结合表面板)的各孔。将在测定缓冲液(50mM Tris，pH 8，10mM MgCl2，1mM EDTA，0.1mM NaF，0.02mg/ml BSA，10％甘油，0.2mMNa3VO4，0.1mMβ-磷酸甘油，0.25mM DTT)中稀释至0.179nM的全长活化BTK(野生型或突变型C481S)以17.5μl的体积添加至各孔并与抑制剂一起温育30分钟。通过添加5μl的在测定缓冲液中稀释的生物素-PLCγ2肽和ATP混合物(在25μl反应中的最终浓度分别为150nM和180μM)和0.125nM酶引发激酶反应。将板在室温下温育120分钟并通过在绿光条件下添加10μl包含35mM EDTA、50ug/ml AlphaScreenTM链霉亲和素供体珠粒(最终浓度为500ng/孔)和AlphaScreenTM磷酸酪氨酸(P-Tyr-100)受体珠粒(最终浓度为500ng/孔)的终止/检测混合物来终止反应。在黑暗下在室温温育板过夜并在BMG PolarStar Omega上读板(激发波长：640nm，发射波长：570nm，增益(Gain)＝4000)。将数据存档并使用来自Collaborative DrugDiscovery的CDD Vault采用4-参数拟合来分析以生成IC50值。
表4：在BTK激酶A型测定(使用活性BTK的MSA)、B型测定(使用活性BTK的MSA)和C型测定(采用活性酶的放射性测量的测定)中的式(I)化合物的生物活性。
表5a：在BTK野生型和BTK突变型C481S激酶测定(放射性测量的测定)中的式(I)化合物的生物活性
表5b：在BTK野生型和BTK突变型C481S激酶测定(AlphaScreen)中的式(I)化合物的生物活性
等价方案
仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确认本文具体描述的特定实施方案的众多等价方案。旨在将此类等价方案包涵在以下权利要求书的范围内。

Claims (34)

1.式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中：
A为(C6-C10)芳基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4取代；
R1为(C3-C7)环烷基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4-至9-元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个R5取代；
R2为H或(C1-C4)烷基；或
当q为0时，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子并任选地被一个或多个NR6R7取代的5-或6-元杂环基环；
R3为H或N(R8)2；
各R4独立地为(i)(C1-C4)烷基、(ii)任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷氧基、(iii)(C1-C4)卤代烷基、(iv)(C1-C4)卤代烷氧基、(v)卤素、(vi)NR9S(O)pR10、(vii)O(CH2)nR11、(viii)NH(CH2)nR11、(ix)(CH2)nC(＝O)NHR25、(x)(CH2)nNHC(＝O)R25、(xi)(CH2)nNHC(＝O)NHR25、(xii)C(＝O)R25或(xiii)包含一个或两个4-至6-元环和1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自如下的取代基取代的杂环基：(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基和卤素；
各R5独立地为(i)任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基或苯基取代的(C1-C6)烷基、(ii)任选地被一个或多个C(＝O)(C1-C4)烷基取代的(C2-C4)烯基、(iii)(C(R12)2)rOH、(iv)(C(R12)2)rNR13R14、(v)C(＝O)OH、(vi)C(＝O)O(C1-C4)烷基、(vii)C(＝O)NR13R15、(viii)C(＝O)R16、(ix)S(O)pR16或(x)包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的5-或6-元杂芳基、(xi)或两个R5与它们所连接的碳原子一起形成(＝O)、或(xii)两个R5与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的桥联的3-至6-元杂环基环；
R6为H或(C1-C4)烷基；
R7为H、(C1-C4)烷基或C(＝O)R24；
各R8独立地为(i)H、(ii)(C1-C4)烷基或(iii)包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的5-或6-元杂环基、或(iv)两个R8与它们所连接的氮原子一起形成包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子并任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的5-或6-元杂环基环；
R9为H或(C1-C4)烷基；
R10为(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基；
R11为(C3-C7)环烷基、(C4-C7)环烯基、(C6-C10)芳基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R17取代；
各R12独立地为H或(C1-C6)烷基；
R13为H或(C1-C4)烷基；
R14为(i)H、(ii)(C1-C4)烷基、(iii)(C(R18)2)rC(＝O)NR19R20、(iv)任选地被一个或多个(C1-C4)烷基或卤素取代的(CH2)n(C6-C10)芳基、(v)C(＝O)R21、(vi)C(＝O)O(C1-C4)烷基、(vii)S(O)2(C1-C8)烷基、(viii)S(O)2NH(C1-C8)烷基、(ix)S(O)2N((C1-C8)烷基)2、或(x)任选地被一个或多个R22取代的C(＝O)(C1-C8)烷基；或
R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的4-至6-元杂环基环：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、OH、NH2和(＝O)；
R15为(i)H、(ii)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基、或(iii)任选地被一个或多个选自如下的取代基取代的(C1-C4)烷基：OH、包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基；或
R13和R15与它们所连接的氮原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的4-至6-元杂环基环：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和OH，或形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的5-至8-元双环杂环基环：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和OH；
R16为(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元杂环基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷氧基、O-苯基、卤素、CN、NH2、(C1-C4)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基和OS(O)2(C1-C4)烷基，并且其中所述杂环基任选地被一个或多个R23取代；
各Ri7独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1-C4)烷基或C(＝O)N((C1-C4)烷基)2；
各R18独立地为H或(C1-C4)烷基；
R19为H或(C1-C4)烷基；
R20为H或任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的(CH2)n(C6-C10)芳基；
R21为(C3-C7)环烷基、包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基、(C6-C10)芳基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、OH和卤素；
各R22独立地为(i)(C1-C4)烷氧基、(ii)OH、(iii)NH2、(iv)(C1-C4)烷基氨基、(v)二-(C1-C4)烷基氨基、或(vi)包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自如下的取代基取代的5-或6-元杂环基：(a)(C1-C4)烷基、(b)(CH2)x(C6-C10)芳基和(c)任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的C(＝O)(C6-C10)芳基；
各R23独立地为(C1-C4)烷基或C(＝O)(C1-C4)烷基，或两个R23与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基环；
R24为任选地被一个或多个选自如下的取代基取代的(C1-C4)烷基：(C1-C4)烷氧基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基；
R25为任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基、(C(R26)2)x(C6-C10)芳基、(C(R26)2)x-杂芳基或(C(R26)2)x-杂环基取代的(C1-C4)烷基，其中所述杂芳基包含一个或两个5-或6-元环和1至3个选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环基包含一个或两个4-至6-元环和1至3个选自N、O和S的杂原子，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、氰基、卤素、OH、NH2、(C6-C10)芳基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基；
各R26独立地为H或(C1-C4)烷基，或两个R26与它们所连接的原子一起形成(C3-C6)环烷基环或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的3-或6-元杂环基环；
各n和各p独立地为0、1或2；
各r独立地为0、1、2或3；
各q和各x独立地为0、1、2或3；和
条件是当R4为NR9S(O)pR10时，A任选地被一个另外的R4取代；和
条件是所述化合物不是(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮。
2.权利要求1所述的化合物，其中A为任选地被一个或多个R4取代的苯基、噻吩基、或吡啶基。
3.前述权利要求任一项所述的化合物，其中A为被一至两个R4取代的苯基、噻吩基或吡啶基。
4.前述权利要求任一项所述的化合物，其中A为被一至两个R4取代的苯基。
5.前述权利要求任一项所述的化合物，其中R2为H。
6.前述权利要求任一项所述的化合物，其中R3为H、NH2、NHCH3或4-甲基哌嗪。
7.前述权利要求任一项所述的化合物，其中R3为H。
8.前述权利要求任一项所述的化合物，其中各R4独立地为(C1-C4)烷基、任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷氧基、卤素、NR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(＝O)NHR25、(CH2)nNHC(＝O)R25、(CH2)nNHC(＝O)NHR25、C(＝O)R25或包含一个或两个4-至6-元环和1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基：(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基和卤素。
9.权利要求1-8任一项所述的化合物，其中各R4独立地为(C1-C4)烷基、任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷氧基、卤素、(CH2)nC(＝O)NHR25、(CH2)nNHC(＝O)R25、(CH2)nNHC(＝O)NHR25或C(＝O)R25。
10.权利要求1-9任一项所述的化合物，其中至少一个R4为C(＝O)NHR25、NHC(＝O)R25、(CH2)C(＝O)NHR25或(CH2)NHC(＝O)R25。
11.权利要求1-10任一项所述的化合物，其中至少一个R4为(CH2)NHC(＝O)R25。
12.权利要求1-8任一项所述的化合物，其中至少一个R4为包含一个或两个4-至6-元环和1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基：(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基和卤素。
13.前述权利要求任一项所述的化合物，其中R11为(C6-C10)芳基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R17取代。
14.前述权利要求任一项所述的化合物，其中R11为苯基或吡啶基，并任选地被一至三个R17取代。
15.前述权利要求任一项所述的化合物，其中R1为被一至三个R5取代的(C4-C7)环烷基。
16.前述权利要求任一项所述的化合物，其中R1为被一至三个R5取代的环己基。
17.权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的任选地被一至三个R5取代的4-至7-元杂环基。
18.权利要求1-14和17任一项所述的化合物，其中R1为任选地被一至三个R5取代的哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基或1，4-二氧杂环己烷基。
19.权利要求1-14、17和18任一项所述的化合物，其中R1为任选地被一至三个R5取代的四氢吡喃基。
20.权利要求1-19任一项所述的化合物，其中R5为C(＝O)R16或S(O)pR16且R16为(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基，其中所述烯基和炔基任选地被一个或多个CN取代。
21.权利要求1-19任一项所述的化合物，其中两个R5与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的桥联的3-至6-元杂环基环。
22.权利要求1-21任一项所述的化合物，其中q为0。
23.权利要求1-21任一项所述的化合物，其中q为1。
24.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia’)、(Ib’)或(Ic’)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中w为1或2。
25.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Id’)、(Ie’)或(If’)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R5′为H或R5。
26.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ig1)-(Ig12)的任一个：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
27.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ih1)-(Ih12)的任一个：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
28.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ii1)-(Ii12)的任一个：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
29.一种药物组合物，其包含权利要求1-28任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
30.根据权利要求1-28任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗BTK-介导的病症的方法中。
31.权利要求30所述的化合物，其中所述BTK介导的病症选自免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍。
32.权利要求31所述的化合物，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔前庭癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌症、霍奇金白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、胶质瘤/胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾脏和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴样白血病(CLL)、髓样白血病、口腔和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
33.权利要求31所述的化合物，其中所述病症是类风湿性关节炎、全身和局部炎症、关节炎、免疫抑制相关性炎症、器官移植排斥、过敏、溃疡性结肠炎、克罗恩病、皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/系统性硬化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗嗜中性粒细胞胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)或银屑病。
34.根据权利要求1-28任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于调节BTK的方法中。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111320634A (zh) * 2020-04-14 2020-06-23 浙江工业大学 一种乙酰氧取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
CN112608318A (zh) * 2019-12-16 2021-04-06 成都海博为药业有限公司 一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其用途
CN112812100A (zh) * 2019-11-18 2021-05-18 四川海思科制药有限公司 一种具有降解btk激酶的化合物及其制备方法和药学上的应用
WO2021093839A1 (zh) * 2019-11-13 2021-05-20 南京明德新药研发有限公司 作为btk抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物及其应用
CN114409654A (zh) * 2021-12-30 2022-04-29 安徽普利药业有限公司 一种btk抑制剂的中间体合成方法
CN114761410A (zh) * 2021-04-06 2022-07-15 广州必贝特医药股份有限公司 吡咯并嘧啶酮类化合物及其应用
WO2022179238A1 (zh) * 2021-02-26 2022-09-01 安润医药科技（苏州）有限公司 作为btk和/或btk c481s的小分子抑制剂及其用途
CN115028633A (zh) * 2021-03-08 2022-09-09 药雅科技(上海)有限公司 吡咯并嘧啶类化合物的制备及其应用
WO2022213932A1 (zh) * 2021-04-06 2022-10-13 广州必贝特医药股份有限公司 吡咯并嘧啶酮类化合物及其应用
WO2022237808A1 (zh) * 2021-05-12 2022-11-17 浙江龙传生物医药科技有限公司 吡咯并嘧啶类化合物的晶型及其制备方法
CN115894500A (zh) * 2022-11-02 2023-04-04 中国药科大学 一种作为btk激酶抑制剂的化合物及其制备方法与用途

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018039310A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Arqule, Inc. Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
US10981906B2 (en) 2017-11-03 2021-04-20 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyridine JAK inhibitors and methods of making and using the same
CN109956870A (zh) 2017-12-14 2019-07-02 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物
WO2019195682A1 (en) * 2018-04-05 2019-10-10 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Aryl hydrocarbon receptor modulators and uses thereof
AU2019314302A1 (en) 2018-07-31 2021-01-28 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions and formulations of (S)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoro propan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
JP2021534244A (ja) 2018-08-10 2021-12-09 アクラリス セラピューティクス，インコーポレイテッド ピロロピリミジンｉｔｋ阻害剤
US10975087B2 (en) 2018-08-13 2021-04-13 Arqule Inc. Solid forms of tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone compounds
KR20220004726A (ko) 2019-05-02 2022-01-11 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 Jak 억제제로서의 치환된 피롤로피리딘
EP3976607A4 (en) * 2019-05-31 2023-07-19 Fochon Biosciences, Ltd. SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-B]PYRIDINE AND PYRAZOLO[3,4-B]PYRIDINE DERIVATIVES AS PROTEIN KINAS INHIBITORS
US20230405009A1 (en) * 2020-11-05 2023-12-21 Merck Sharp & Dohme Llc Methods for treating hematologic malignancies with amino-pyrrolopyrimidinone compounds
WO2022140246A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
KR20230142539A (ko) * 2021-02-03 2023-10-11 액큐타 바이오테크놀로지 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제(btk) 분해제로서의 치환된 피롤로피리미딘 및 피라졸로피리미딘
CA3217271A1 (en) * 2021-05-28 2022-12-01 Yonggang Chen Synthesis of btk inhibitor and intermediates thereof
WO2023192183A1 (en) * 2022-03-29 2023-10-05 Merck Sharp & Dohme Llc Pharmaceutical combinations and methods of use of amino-pyrrolopyrimidinone compound

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110152258A1 (en) * 2009-11-18 2011-06-23 Ibrahim Prabha N Compounds and Methods for Kinase Modulation, and Indications Therefor
US20110263595A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Jiazhong Zhang Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014039714A2 (en) * 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014194127A1 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
WO2016004305A2 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
ATE197051T1 (de) 1992-04-03 2000-11-15 Upjohn Co Pharmazeutisch wirksame bicyclisch heterocyclische amine
WO1998007726A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
GB0031080D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2002051849A1 (ja) 2000-12-26 2004-04-22 第一製薬株式会社 Ｃｄｋ４活性阻害剤
JP2003321472A (ja) 2002-02-26 2003-11-11 Takeda Chem Ind Ltd Ｇｒｋ阻害剤
FR2842525B1 (fr) 2002-07-16 2005-05-13 Aventis Pharma Sa Derives de 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole, procede de preparation a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
MXPA06005882A (es) 2003-11-25 2006-06-27 Pfizer Prod Inc Metodo de tratamiento de la aterosclerosis.
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
WO2005080377A1 (ja) 2004-02-20 2005-09-01 Kirin Beer Kabushiki Kaisha TGFβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
EP1750727A2 (en) 2004-04-23 2007-02-14 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
SI1809622T1 (sl) 2004-09-22 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitorji interakcije med MDM in P
WO2006042102A2 (en) 2004-10-05 2006-04-20 Neurogen Corporation Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
BRPI0610066A2 (pt) 2005-05-17 2010-05-25 Plexxikon Inc compostos que modulam atividade de c-kit e c-fms e usos para estes
MX2007014616A (es) 2005-05-20 2009-08-12 Methylgene Inc Inhibidores de señalizacion del receptor del factor a de crecimiento endotelial vascular y del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos.
PT3184526T (pt) 2005-12-13 2018-12-19 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores da cinase janus
CA2644649C (en) 2006-03-22 2014-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclic-alkylaminederivatives as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
BRPI0709699A2 (pt) 2006-03-29 2011-07-26 Foldrx Pharmaceuticals Inc inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina
JP2009535393A (ja) 2006-05-01 2009-10-01 ファイザー・プロダクツ・インク 置換２−アミノ縮合複素環式化合物
EP1889847A1 (en) 2006-07-10 2008-02-20 DeveloGen Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions
US8466163B2 (en) 2006-12-11 2013-06-18 Bionomics Limited Furo[2,3-d]pyrimidines and related compounds and methods for treating disease states by inhibiting tubulin polymerization
WO2008075007A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Cancer Research Technology Limited Morpholino-substituted bicycloheteroaryl compounds and their use as anti cancer agents
WO2008086053A1 (en) 2007-01-03 2008-07-17 Virobay, Inc. Hcv inhibitors
US20100129933A1 (en) 2007-04-26 2010-05-27 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Method for detecting the binding between mdm2 and the proteasome
WO2008135232A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Riccardo Cortese Use and compositions of purine derivatives for the treatment of proliferative disorders
AU2008323694A1 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Modulation of protein trafficking
ES2616255T3 (es) 2008-04-30 2017-06-12 National Health Research Institutes Compuestos de pirimidina bicíclicos condensados como inhibidores de las aurora cinasas
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2010002954A1 (en) 2008-07-02 2010-01-07 Wyeth (2-aryl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morpholine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
CN102186479A (zh) 2008-09-10 2011-09-14 凯利普西斯公司 用于治疗疾病的组胺受体的氨基嘧啶抑制剂
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
EA024252B1 (ru) 2009-01-08 2016-08-31 Кьюрис, Инк. Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназ с цинксвязывающей группой
EP2485731B1 (en) 2009-10-06 2016-05-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as pdk1 inhibitors
NZ601508A (en) 2009-12-30 2013-07-26 Arqule Inc Substituted naphthalenyl-pyrimidine compounds and the use thereof in the treatment of cancer
AU2010339444A1 (en) * 2009-12-30 2012-07-19 Arqule, Inc. Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds
AU2011239537A1 (en) 2010-04-16 2012-11-15 Curis, Inc. Treatment of cancers having K-ras mutations
EP2571357B1 (en) 2010-05-21 2016-07-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
WO2011149827A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
WO2012048058A2 (en) 2010-10-06 2012-04-12 J-Pharma Co., Ltd. Developing potent urate transporter inhibitors: compounds designed for their uricosuric action
MA34948B1 (fr) 2011-02-07 2014-03-01 Plexxikon Inc Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications
US20130096136A1 (en) 2011-09-30 2013-04-18 Methylgene Inc. Inhibitors of Protein Tyrosine Kinase Activity
US9089574B2 (en) 2011-11-30 2015-07-28 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
WO2013082275A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Trustees Of Boston College Inhibitors of phosphodiesterases 11 (pde11) and methods of use to elevate cortisol production
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US20130310340A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
WO2013182612A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Glucose transport inhibitors
US20140018361A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2014015523A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
EP2880025B1 (en) 2012-08-02 2018-12-05 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted pyrroles active as kinases inhibitors
CN103664996B (zh) 2012-08-31 2017-10-03 中国医学科学院医药生物技术研究所 吲哚衍生物及其制备方法
TW201412740A (zh) 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
WO2014047648A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP2015535833A (ja) 2012-09-26 2015-12-17 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 過剰増殖疾患の治療において有用な置換インダゾール−ピロロピリミジン
WO2014048894A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted indazol-pyrrolopyrimidines useful in the treatment of hyperfoliferative disorders
PE20150637A1 (es) 2012-10-16 2015-05-08 Almirall Sa Derivados de pirrolotriazinona como inhibidores de pi3k
EP2970266B1 (en) 2013-03-15 2018-01-31 Epizyme, Inc. 1-phenoxy-3-(alkylamino)-propan-2-ol derivatives as carm1 inhibitors and uses thereof
WO2014152114A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as btk inhibitors
GB201309085D0 (en) 2013-05-20 2013-07-03 Redx Pharma Ltd Compounds
CN105531279A (zh) 2013-07-08 2016-04-27 拜耳制药股份公司 取代的吡唑并吡啶胺
UA117040C2 (uk) 2013-12-05 2018-06-11 Пфайзер Інк. ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНІЛ-, ПІРОЛО[2,3-b]ПІРАЗИНІЛ- ТА ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИДИНІЛАКРИЛАМІДИ
GB201410430D0 (en) 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
US20170283440A1 (en) 2014-09-17 2017-10-05 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
GB201419015D0 (en) 2014-10-24 2014-12-10 Orca Pharmaceuticals Ltd Compounds
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
MX2018007815A (es) 2015-12-23 2019-07-04 Arqule Inc Tetrahidropiranil amino-pirrolopirimidinona y metodos de uso de la misma.
WO2018039310A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Arqule, Inc. Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110152258A1 (en) * 2009-11-18 2011-06-23 Ibrahim Prabha N Compounds and Methods for Kinase Modulation, and Indications Therefor
US20110263595A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Jiazhong Zhang Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014039714A2 (en) * 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014194127A1 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
WO2016004305A2 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VALENTINO J. STELLA ET AL.: "Prodrugs: Some Thoughts and Current Issues", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021093839A1 (zh) * 2019-11-13 2021-05-20 南京明德新药研发有限公司 作为btk抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物及其应用
CN114728974A (zh) * 2019-11-13 2022-07-08 南京明德新药研发有限公司 作为btk抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物及其应用
CN114728974B (zh) * 2019-11-13 2023-09-19 浙江龙传生物医药科技有限公司 作为btk抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物及其应用
CN112812100A (zh) * 2019-11-18 2021-05-18 四川海思科制药有限公司 一种具有降解btk激酶的化合物及其制备方法和药学上的应用
CN112608318A (zh) * 2019-12-16 2021-04-06 成都海博为药业有限公司 一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其用途
CN112608318B (zh) * 2019-12-16 2023-09-08 成都海博为药业有限公司 一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其用途
CN111320634A (zh) * 2020-04-14 2020-06-23 浙江工业大学 一种乙酰氧取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
WO2022179238A1 (zh) * 2021-02-26 2022-09-01 安润医药科技（苏州）有限公司 作为btk和/或btk c481s的小分子抑制剂及其用途
CN115028633B (zh) * 2021-03-08 2023-12-22 药雅科技(上海)有限公司 吡咯并嘧啶类化合物的制备及其应用
CN115028633A (zh) * 2021-03-08 2022-09-09 药雅科技(上海)有限公司 吡咯并嘧啶类化合物的制备及其应用
CN114761410B (zh) * 2021-04-06 2023-08-25 广州必贝特医药股份有限公司 吡咯并嘧啶酮类化合物及其应用
WO2022213932A1 (zh) * 2021-04-06 2022-10-13 广州必贝特医药股份有限公司 吡咯并嘧啶酮类化合物及其应用
CN114761410A (zh) * 2021-04-06 2022-07-15 广州必贝特医药股份有限公司 吡咯并嘧啶酮类化合物及其应用
WO2022237808A1 (zh) * 2021-05-12 2022-11-17 浙江龙传生物医药科技有限公司 吡咯并嘧啶类化合物的晶型及其制备方法
CN114409654A (zh) * 2021-12-30 2022-04-29 安徽普利药业有限公司 一种btk抑制剂的中间体合成方法
CN115894500A (zh) * 2022-11-02 2023-04-04 中国药科大学 一种作为btk激酶抑制剂的化合物及其制备方法与用途
CN115894500B (zh) * 2022-11-02 2024-05-28 中国药科大学 一种作为btk激酶抑制剂的化合物及其制备方法与用途

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