TW202017931A - 布魯頓氏（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶之聯芳基抑制劑 - Google Patents

布魯頓氏（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶之聯芳基抑制劑 Download PDF

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Abstract

本發明提供適用作布魯頓氏酪胺酸激酶之抑制劑且展現其合意特徵之化合物及其組成物。

Description

布魯頓氏(BRUTON’S)酪胺酸激酶之聯芳基抑制劑 相關申請案之交叉引用
本申請案主張2013年12月11日申請之美國臨時專利申請案序列號61/914,886之優先權，該案之全部內容特此以引用之方式併入。
蛋白激酶為由超過500種蛋白質組成的多基因大家族，其在腫瘤學、神經學及免疫學中在許多人類疾病之發展及治療中起重要作用。Tec激酶為由五個成員(Tec(表現於肝細胞癌中之酪胺酸激酶)、Btk(布魯頓氏酪胺酸激酶)、Itk(介白素-2(IL-2)誘導型T細胞激酶；亦稱為Emt或Tsk)、Rlk(靜息淋巴細胞激酶；亦稱為Txk)及Bmx(染色體X上之骨髓酪胺酸激酶基因；亦稱為Etk))組成的非受體酪胺酸激酶且主要表現於造血細胞中，但在內皮細胞及肝細胞中已偵測到Bmx及Tec之表現。Tec激酶(Itk、Rlk及Tec)表現於T細胞中且全部在T細胞受體(TCR)下游活化。Btk為B細胞受體(BCR)信號傳導之下游介體，其參與調節B細胞活化、增殖及分化。更特定言之，Btk含有可結合三磷酸磷脂醯肌醇(3,4,5)(PIP3)之PH域。PIP3結合誘導Btk使磷脂酶C(PLCγ)磷酸化，此舉又使PIP2水解，產生兩個二級傳訊者，即三磷酸肌醇(IP3)及二醯甘油(DAG)，由此活化蛋白激酶PKC，隨後再誘導B細胞信號傳導。損壞Btk酶活性之突變會導致XLA症候群(X相關無γ球蛋白血症)，即一種原發性免疫不全。鑒於Tec激酶在B細胞及T細胞信號傳導中所起之重要作用，Tec激酶為自體免疫性病症之目標標靶。
因此，此項技術中非常需要Btk之有效抑制劑。本發明滿足此等及其他需要。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物：
Figure 108127236-A0101-12-0002-952
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Q1 、Q2 、Q3 、A1 、A2 及A3 各自如本文中之類別及子類中所定義及描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I 化合物：
Figure 108127236-A0101-12-0002-953
 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A1 及A2 中一者為C-R6 且A1 及A2 中另一者為C-R6 或N；A3 係選自C-H或N且當A1 或A2 為N時為C-H；Q1 係選自C-R7 及N；Q2 係選自C-R7 及N；Q3 係選自C-R7 及N；其中Q1 、Q2 及Q3 中至多一者為N；R1 為-N(R)2 或選自以下各項之視情況經取代之基團：苯基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分不飽和雙環碳環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜芳基及8至10員雙環芳基；R2 為H或視情況經取代之C1-6 脂族，或R1 及R2 與其居間原子(intervening atom)一起形成選自以下之視情況經取代之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜環基，及具有1至4個選自氧、氮之雜原子的7至10員雙環雜芳基；R3 係選自H、鹵素、-C(O)N(R)2 、-C(O)OR、-C(O)R及視情況經取代之C1-6 脂族；R4 係選自鹵素、-NO2 、-CN、-OR、-SR、-N(R)2 、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2 R、-C(O)N(R)2 、-SO2 N(R)2 、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2 R、-OC(O)N(R)2 及視情況經取代之C1-6 脂族；或R3 及R4 與其居間原子一起形成視情況經取代之稠合環A，其中 稠合環A係選自稠合5至7員單環碳環及具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的稠合5至7員雜環；R5 係選自H、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2 R、-C(O)N(R)2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族、苯基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分不飽和雙環碳環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜芳基、或8至10員雙環芳基；R6 及R7 各自獨立地選自H、鹵素、-NO2 、-CN、-OR、-SR、-N(R)2 、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2 R、-C(O)N(R)2 、-SO2 N(R)2 、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2 R、-OC(O)N(R)2 或視情況經取代之C1-6 脂族；且各R獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6 脂族、苯基、3至8員飽和或部分不飽和碳環基環、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基；或：同一個氮上之兩個R基團與其居間原子一起形成視情況經取代之選自以下之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基。
定義
本發明之化合物包括上文大體描述之化合物，且由本文中所揭示之類別、子類及種類進一步加以說明。如本文中所使用，除非另外指出，否則將應用以下定義。出於本發明之目的，根據元素週期表 CAS版、化學及物理學手冊第75版鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原理描述於以下文獻中：「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999；及「March’s Advanced Organic Chemistry」，第5版，Smith,M.B.及March,J.編，John Wiley & Sons,New York：2001，該等文獻之全部內容特此以引用之方式併入。
本文中所使用之縮寫具有其在化學及生物學技術內之習知含義。本文中所闡述之化學結構及化學式係根據化學技術中已知的化合價標準規則來構建。
如本文中所使用之術語「脂族」或「脂族基團」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元的直鏈(亦即，非分支鏈)或分支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或者完全飽和或含有一或多個不飽和單元但並非芳族的單環烴或雙環烴(本文中亦稱為「碳環基」、「環脂族」或「環烷基」)，其與分子之其餘部分具有單一連接點。除非另外說明，否則脂族基團含有1至6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1至5個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1至4個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1至3個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基團含有1至2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」(或「碳環基」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元但並非芳族的單環C3 -C7 烴，其與分子之其餘部分具有單一連接點。適合之脂族基團包括但不限於直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
術語「稠合5至7員單環碳環」係指與核心結構共用3個碳原子之單環烴。作為說明，實例I-90之化合物具有5員稠合單環碳環，如下文由虛線所指示：
Figure 108127236-A0101-12-0006-5
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；雜環狀環之可取代氮，例如N(如在3,4-二氫-2H -吡咯基)、NH(如在吡咯啶中)或NR+ (如在N-經取代之吡咯啶中))。
如本文中所使用之術語「不飽和」意謂一個部分具有一或多個不飽和單元。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即，-(CH2 )n -，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之亞烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適合之取代基包括下文針對經取代之脂族基團所描述之取代基。
術語「鹵素」意謂F、Cl、Br或I。
單獨或作為更大部分之一部分(如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中)使用的術語「芳基」係指具有總計5至10個環成員的單環及雙環狀環系統，其中該系統中之至少一個環為芳族且其中該系統中之各環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在一些實施例中，8至10員雙環芳基為視情況經取代之萘基環。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指芳族環系統，其包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基及其類似基團，且可攜帶一或多 個取代基。如本文中所使用，術語「芳基」之範疇內亦包括芳族環與一或多個非芳族環稠合的基團，諸如二氫茚基、酞醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及類似基團。
單獨或作為更大部分(例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)之一部分使用的術語「雜芳基」及「雜芳」係指如下之基團：具有5至10個環原子，較佳具有5、6或9個環原子；具有6、10或14個於環狀陣列中共用之π電子；且除碳原子以外具有1至5個雜原子。雜芳基包括而不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基及喋啶基。如本文中所使用之術語「雜芳基」及「雜芳」亦包括其中雜芳族環與一或多個芳基、環脂族或雜環基環稠合的基團，其中連接基團或連接點在雜芳族環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并嗒嗪基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H -喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基基團」或「雜芳族」互換使用，該等術語中之任一者均包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文中所使用，術語「雜環基」、「雜環基團」及「雜環狀環」可互換使用且係指穩定的5至7員單環或7至10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和且除碳原子以外亦具有一或多個，較佳1至4個如上文所定義之雜原子。當在本文中用於指環原子時，術語「氮」包括經取代之氮。作為一實例，在具有0至3個選自氧、硫或氮之雜原子 的飽和或部分不飽和環中，氮可為N(如在3,4-二氫-2H -吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或+ NR(如在N -經取代之吡咯啶基中)。
雜環狀環可在能產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處與其側基連接，且任何環原子均可視情況經取代。該等飽和或部分不飽和雜環狀基團之實例包括而不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、嗎啉基及奎寧基。術語「雜環」、「雜環基環」、「雜環基」、「雜環部分」及「雜環基團」在本文中可互換使用，且亦包括雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂族環稠合之基團，諸如吲哚啉基、3H -吲哚基、苯并二氫哌喃基、菲啶基或四氫喹啉基，其中連接基團或連接點在雜環基環上。雜環基可為單環或雙環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
術語「稠合5至7員單環雜環」係指與核心結構共用3個碳原子之單環雜環部分。作為說明，實例I-98之化合物具有6員稠合單環雜環，如下文由虛線所指示：
Figure 108127236-A0101-12-0008-6
如本文中所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，而不欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文中所描述，當說明時本發明化合物可含有「視情況經取代」之部分。一般而言，術語「經取代」之前無論是否存在術語「視情況」均意謂指定部分之一或多個氫經適合之取代基置換，除非另外指出，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之各可取代位置具有適合之取代基，且當任何指定結構中多於一個位置可經多於一個選自所說明群組之取代基取代時，每個位置上之取代基可能相同或不同。本發明所預見之取代基組合較佳為可形成穩定或化學上可行之化合物的取代基組合。如本文中所使用，術語「穩定」係指當出於本發明之一或多個目的而經受允許其產生、偵測及在某些實施例中允許其回收、純化及使用條件時實質上不變化之化合物。
「視情況經取代」之基團中可取代碳原子上之適合單價取代基獨立地為鹵素；-(CH2 )0-4 Ro ；-(CH2 )0-4 ORo ；-O(CH2 )0-4 Ro 、-O-(CH2 )0-4 C(O)ORo ；-(CH2 )0-4 CH(ORo )2 ；-(CH2 )0-4 SRo ；-(CH2 )0-4 Ph，其可經Ro 取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 Ph，其可經Ro 取代；-CH=CHPh，其可經Ro 取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 -吡啶基，其可經Ro 取代；-NO2 ；-CN；-N3 ；-(CH2 )0-4 N(Ro )2 ；-(CH2 )0-4 N(Ro )C(O)Ro ；-N(Ro )C(S)Ro ；-(CH2 )0-4 N(Ro )C(O)NRo 2 ；-N(Ro )C(S)NRo 2 ；-(CH2 )0-4 N(Ro )C(O)ORo ；-N(Ro )N(Ro )C(O)Ro ；-N(Ro )N(Ro )C(O)NRo 2 ；-N(Ro )N(Ro )C(O)ORo ；-(CH2 )0-4 C(O)Ro ；-C(S)Ro ；-(CH2 )0-4 C(O)ORo ；-(CH2 )0-4 C(O)SRo ；-(CH2 )0-4 C(O)OSiRo 3 ；-(CH2 )0-4 OC(O)Ro ；-OC(O)(CH2 )0-4 SR-,SC(S)SRo ；-(CH2 )0-4 SC(O)Ro ；-(CH2 )0-4 C(O)NRo 2 ；-C(S)NRo 2 ；-C(S)SRo ；-SC(S)SRo 、-(CH2 )0-4 OC(O)NRo 2 ；-C(O)N(ORo )Ro ；-C(O)C(O)Ro ；-C(O)CH2 C(O)Ro ；-C(NORo )Ro ；-(CH2 )0-4 SSRo ；-(CH2 )0-4 S(O)2 Ro ；-(CH2 )0-4 S(O)2 ORo ；-(CH2 )0-4 OS(O)2 Ro ；-S(O)2 NRo 2 ；-(CH2 )0-4 S(O)Ro ；-N(Ro )S(O)2 NRo 2 ；-N(Ro )S(O)2 Ro ；-N(ORo )Ro ；-C(NH)NRo 2 ；-P(O)2 Ro ；-P(O)Ro 2 ；-OP(O)Ro 2 ；- OP(O)(ORo )2 ；SiRo 3 ；-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(Ro )2 ；或-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(Ro )2 ，其中各Ro 可如下文所定義經取代且獨立地為氫、C1-6 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph、-CH2 -(5至6員雜芳基環)或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管上文已定義，但兩個獨立地出現之Ro 與其居間原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環狀環，其可如下文所定義經取代。
Ro (或由兩個獨立地出現之Ro 與其居間原子一起形成之環)上之適合單價取代基獨立地為鹵素、-(CH2 )0-2 R˙ 、-(鹵基R˙ )、-(CH2 )0-2 OH、-(CH2 )0-2 OR˙ 、-(CH2 )0-2 CH(OR˙ )2 ；-O(鹵基R˙ )、-CN、-N3 、-(CH2 )0-2 C(O)R˙ 、-(CH2 )0-2 C(O)OH、-(CH2 )0-2 C(O)OR˙ 、-(CH2 )0-2 SR˙ 、-(CH2 )0-2 SH、-(CH2 )0-2 NH2 、-(CH2 )0-2 NHR˙ 、-(CH2 )0-2 NR˙ 2 、-NO2 、-SiR˙ 3 、-OSiR˙ 3 、-C(O)SR˙ 、-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR˙ 或-SSR˙ ，其中各R˙ 未經取代或在其之前存在「鹵基」的情況下僅經一或多個鹵素取代，並且獨立地選自C1-4 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。Ro 之飽和碳原子上的適合二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」之基團的飽和碳原子上的適合二價取代基包括以下各項：=O、=S、=NNR* 2 、=NNHC(O)R* 、=NNHC(O)OR* 、=NNHS(O)2 R* 、=NR* 、=NOR* 、-O(C(R* 2 ))2-3 O-或-S(C(R* 2 ))2-3 S-，其中各獨立地出現之R* 係選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6 脂族或未經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。與「視情況經取代」之基團的鄰位可取代碳結合的適合二價取代基包括：-O(CR* 2 )2-3 O-，其中各獨立地出現之R* 係選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6 脂族或未經取代之具有0 至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R* 之脂族基團上的適合取代基包括鹵素、-R˙ 、-(鹵基R˙ )、-OH、-OR˙ 、-O(鹵基R˙ )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR˙ 、-NH2 、-NHR˙ 、-NR˙ 2 或-NO2 ，其中各R˙ 未經取代或在其前面存在「鹵基」的情況下僅經一或多個鹵素取代，並且獨立地為C1-4 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」之基團的可取代氮上的適合取代基包括-R† 、-NR† 2 、-C(O)R† 、-C(O)OR† 、-C(O)C(O)R† 、-C(O)CH2 C(O)R† 、-S(O)2 R† 、-S(O)2 NR† 2 、-C(S)NR† 2 、-C(NH)NR† 2 或-N(R† )S(O)2 R† ；其中各R† 獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C1-6 脂族、未經取代之-OPh或未經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管上文已定義，但兩個獨立地出現之R† 與其居間原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環狀環。
R† 之脂族基團上的適合取代基包括鹵素、-R˙ 、-(鹵基R˙ )、-OH、-OR˙ 、-O(鹵基R˙ )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR˙ 、-NH2 、-NHR˙ 、-NR˙ 2 或-NO2 ，其中各R˙ 未經取代或在其前面存在「鹵基」的情況下僅經一或多個鹵素取代，並且獨立地為C1-4 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似反應且與合理效益/風險比相稱的彼等鹽。醫藥 學上可接受之鹽為此項技術中所熟知的。舉例而言，S.M.Berge等人於J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻係以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，藉由使鹽與鹼或酸接觸且用習知方式分離母體化合物來再生出該等化合物之中性形式。在一些實施例中，化合物之母體形式在某些物理性質(諸如在極性溶劑中之溶解度)方面與各種鹽形式不同。
除非另外陳述，否則本文中所描繪之結構亦意欲包括該結構之所有異構(例如對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構))形式；舉例而言，各非對稱中心之R及S構形、Z及E雙鍵異構體以及Z及E構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構)混合物在本發明之範疇內。除非另外陳述，否則本發明化合物之所有互變異構形式均在本發明之範疇內。另外，除非另外陳述，否則本文中所描述之結構亦意欲包括僅在一或多個經同位素增濃之原子之存在方面不同的化合物。舉例而言，具有本發明結構(包括以氘或氚置換氫或以13 C或14 C增濃碳置換碳)之化合物在本發明之範疇內。根據本發明，該等化合物適用於例如作為分析工具、作為生物檢定中之探針或作為治療劑。
如本文中所使用，術語「側氧基」意謂以雙鍵與碳原子鍵結，從而形成羰基之氧。
熟習此項技術者應瞭解，如本文中所描述之合成方法利用多種保護基。如本文中所使用之術語「保護基」意謂遮蔽或阻擋特定官能部分，例如O、S或N，從而在需要時允許在多官能化合物中之另一反應性位點上選擇性地進行反應。適合之保護基在此項技術中為熟知的，且包括以下文獻中詳細描述之保護基：Protecting Groups in Organic Synthesis ,T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley & Sons,1999，該文獻之全部內容係以引用之方式併入本文中。在某些實施例中，保護基選擇性地反應，以良好產率得到對所計劃之反應穩定的經保護基質；保護基較佳可藉由容易獲得、較佳無毒且不會攻擊其他官能基之試劑選擇性地移除；保護基形成可分離衍生物(更佳地，不產生新立體異構中心)；且保護基較佳將具有最少附加官能度以避免其他位點反應。如本文中詳細描述，可利用氧、硫、氮及碳保護基。胺基保護基包括胺基甲酸甲酯、胺基甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺基甲酸9-(2,7-二溴)茀基甲酯、胺基甲酸4-甲氧基苯甲醯甲酯(Phenoc)、胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、胺基甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(Teoc)、胺基甲酸1-甲基-1-(4-聯苯基)乙酯(Bpoc)、胺基甲酸2-(2'-吡啶基)乙酯及胺基甲酸2-(4'-吡啶基)乙酯(Pyoc)、胺基甲酸2-(N,N -二環己基甲醯胺基)乙酯、胺基甲酸三級丁酯(BOC)、胺基甲酸烯丙酯(Alloc)、胺基甲酸4-硝基桂醯基酯(Noc)、胺基甲酸N -羥基哌啶基酯、二硫代胺基甲酸烷基酯、胺基甲酸苯甲酯(Cbz)、胺基甲酸對硝基苯甲酯、胺基甲酸對氯苯甲酯、胺基甲酸二苯基甲酯、胺基甲酸2-甲基磺醯基乙酯、胺基甲酸2-(對甲苯磺醯基)乙酯、胺基甲酸2,4-二甲基硫代苯基酯(Bmpc)、胺基甲酸2-三苯基膦異丙酯(Ppoc)、胺基甲酸間氯對醯氧基苯甲酯、胺基甲酸對(二羥基氧硼基)苯甲酯、胺基甲酸間硝基苯酯、胺基甲酸3,5-二甲氧基苯甲酯、胺基甲酸鄰硝基苯甲酯、胺基甲酸苯基(鄰硝基苯基)甲酯、N '-對甲苯磺醯基胺基羰基衍生物、N '-苯基胺基硫代羰基衍生物、胺基甲酸三級戊酯、胺基甲酸對氰基苯甲酯、胺基甲酸環己酯、胺基甲酸環戊酯、胺基甲酸對癸氧基苯甲酯、胺基甲酸2,2-二甲氧基羰基乙烯基酯、胺基甲酸2-呋喃基甲酯、胺基甲酸異莰基酯、胺基甲酸異丁酯、胺基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、胺基甲酸苯酯、甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯基乙醯胺、3-苯基 丙醯胺、吡啶醯胺、N -苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、苯甲醯胺、對苯基苯醯胺、鄰硝基苯氧基乙醯胺、乙醯乙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰硝基桂皮醯胺、N -乙醯基甲硫胺酸衍生物、鄰硝基苯甲醯胺、鄰-(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯胺、4,5-聯苯基-3-噁唑啉-2-酮、N -酞醯亞胺、N -2,5-二甲基吡咯、N -甲胺、N -烯丙胺、N -[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N -3-乙醯氧基丙胺、N -苯甲基胺、N -三苯基甲胺(Tr)、N -2-甲基吡啶基胺基N' -氧化物、N -1,1-二甲硫基亞甲基胺、N -亞苯甲基胺、N -對甲氧基亞苯甲基胺、N -(N',N' -二甲基胺基亞甲基)胺、N',N' -亞異丙基二胺、N -對硝基亞苯甲基胺、N -(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲基胺、N -亞環己基胺、N -(5,5-二甲基-3-側氧基-1-環己烯基)胺、N -甲硼烷衍生物、N -二苯基硼酸衍生物、N -硝胺、N -亞硝胺、胺N -氧化物、二苯基膦醯胺(Dpp)、二甲硫基膦醯胺(Mpt)、胺基膦酸二烷基酯、胺基膦酸二苯甲酯、胺基磷酸二苯基酯、苯亞磺醯胺、鄰硝基苯亞磺醯胺(Nps)、2,4-二硝基苯亞磺醯胺、五氯苯亞磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯亞磺醯胺、三苯基甲基亞磺醯胺、對甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧基苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、甲烷磺醯胺(Ms)、β-三甲基矽烷基乙烷磺醯胺(SES)、苯甲基磺醯胺、三氟甲基磺醯胺及苯甲醯甲基磺醯胺。例示性保護基詳細描述於本文中，然而，應瞭解，本發明不意欲受限於此等保護基；相反，使用以上標準可容易地鑑別各種其他等效保護基並用於本發明方法中。另外，Greene及Wuts(同上 )描述各種保護基。
除了當用作描述未知或混合立體化學結構之鍵時以外，符號「
Figure 108127236-A0101-12-0014-274
」表示化學部分與分子或化學式之其餘部分的連接點。
化合物
如上文所描述，在某些實施例中，所提供之化合物為式I 之化合物：
Figure 108127236-A0101-12-0015-7
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Q1 、Q2 、Q3 、A1 、A2 及A3 各自如上文所定義且以單獨及組合方式描述於本文中之類別及子類中。
如本文中所使用，除非另外陳述，否則提及式I 亦包括本文中所定義及描述之式I 之所有亞屬(例如式I' 、I-a 、II-a 、II-b 、II-c 、III 、IV-a 、IV-b 、IV-c 、V-a 、V-b 、VI-a 、VI-b 、VII-a 、VII-b 、VII-c 及VII-d )。
在一些實施例中，A1 及A2 為C-R6 且A3 為C-H。在一些實施例中，A1 為C-R6 ，A2 為N且A3 為C-H。在一些實施例中，A1 為C-R6 ，A2 為C-R6 且A3 為N。在一些實施例中，A1 為N，A2 為C-R6 且A3 為C-H。
在一些實施例中，Q1 、Q2 及Q3 為C-R7 。在一些實施例中，Q1 為N，且Q2 及Q3 為C-R7 。在一些實施例中，Q2 為N，且Q1 及Q3 為C-R7 。在一些實施例中，Q3 為N且Q1 及Q2 為C-R7 。
在某些實施例中，R1 為視情況經取代之選自以下之基團：具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基、苯基或具有1至2個 選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。
在一些實施例中，R1 為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R1 為經鹵素取代之苯基。
在一些實施例中，R1 為視情況經取代之具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之選自以下之基團：噻唑基、吡唑基、異噁唑基或噻吩基。在一些實施例中，R1 為經三級丁基或-CF3 取代之噻唑基、吡唑基或異噁唑基。
在一些實施例中，R1 為視情況經取代之具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的6員雜芳基。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之吡啶基。在一些實施例中，R1 為經三級丁基或-CF3 取代之吡啶基。
在其他實施例中，R1 為視情況經取代之具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之選自哌啶基或氮雜環丁烷基之基團。在一些實施例中，R1 為經三級丁基或-CF3 取代之哌啶基。在一些實施例中，R1 為經-OC1-6 烷基取代之氮雜環丁烷基。
在一些實施例中，R1 為視情況經取代之具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜芳基。
在一些實施例中，R1 視情況經一或多個選自鹵素、視情況經鹵素取代之C1-6 脂族、或-OR之基團取代。
在一些實施例中，R1 係選自：
Figure 108127236-A0101-12-0017-8
在某些實施例中，R1 為
Figure 108127236-A0101-12-0017-12
。在某些實施例中，R1 為
Figure 108127236-A0101-12-0017-9
。在某些實施例中，R1 為
Figure 108127236-A0101-12-0017-11
。在某些實施例中，R1 為
Figure 108127236-A0101-12-0017-954
在一些實施例中，R1 為-N(R)2 。在一些實施例中，R1 為-N(R)2 且R為視情況經取代之選自以下之基團：苯基、3至8員飽和或部分不飽和碳環基環、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基。在一些實施例中，R1 為-N(R)2 且R為3至8員飽和或部分不飽和碳環基環。
在一些實施例中，R2 為氫。在一些實施例中，R2 為視情況經取代之C1-6 脂族。在一些實施例中，R2 為甲基。
在一些實施例中，R1 及R2 與其居間原子一起形成視情況經取代之選自以下之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜環基或具有1至4個選自氧、氮之雜原子的7至10員雙環雜芳基。
在一些實施例中，當R1 與R2 在一起時，其形成視情況經C1-6 脂族取代之具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜環基。在一些實施例中，當R1 與R2 在一起時，其形成視情況經第三丁基或環丙基取代之具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜環基。在一些實施例中，R1 與R2 一起形成選自以下之7至10員雙環雜環基：
Figure 108127236-A0101-12-0018-13
在一些實施例中，R3 為氫。在一些實施例中，R3 為視情況經取代之C1-6 脂族。在一些實施例中，R3 為C1-6 烷基。在一些實施例中，R3 為甲基。
在某些實施例中，R4 為鹵素、-OR、-SR、-N(R)2 、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2 R、-C(O)N(R)2 、-SO2 N(R)2 、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2 R、-OC(O)N(R)2 或視情況經取代之C1-6 脂族。在一些實施例中，R4 為視情況經取代之C1-6 脂族。在 一些實施例中，R4 為C1-6 烷基。在一些實施例中，R4 為甲基。在一些實施例中，R4 為三氟甲基。
在一些實施例中，R4 為鹵素。
在某些實施例中，R3 及R4 與其居間原子一起形成視情況經取代之稠合環A(由以下結構中之虛線所指示)：
Figure 108127236-A0101-12-0019-14
稠合環A係選自具有1至2個選自氧、氮及硫之雜原子的稠合5至7員單環碳環及5至7員單環雜環。
在一些實施例中，稠合環A為稠合5至7員單環碳環。在一些實施例中，稠合環A為稠合7員單環碳環。應理解，在「稠合環A」之內容中，由R3 與R4 形成之碳鏈為飽和碳鏈。舉例而言，在實例90之化合物中，稠合環A(由以下結構中之虛線指示)為5員環，其中R3 與R4 形成-CH2 -CH2 -鏈：
Figure 108127236-A0101-12-0019-15
在一些實施例中，稠合環A為具有1個選自氧或氮之雜原子的稠合5至7員單環雜環。應理解，在「稠合環A」之內容中，由R3 與R4 形成之鏈為飽和鏈。舉例而言，在實例98之化合物中，稠合環A(由以下結構中之虛線指示)為6員環，其中R3 與R4 形成-CH2 -O-CH2 -鏈：
Figure 108127236-A0101-12-0020-16
在一些實施例中，稠合環A為具有1個氧之稠合5員單環雜環。在一些實施例中，稠合環A為具有1個氧之稠合6員單環雜環。在一些實施例中，稠合環A為具有1個氧之稠合7員單環雜環。在一些實施例中，稠合環A為具有1個氮之稠合5員單環雜環。在一些實施例中，稠合環A為具有1個氮之稠合6員單環雜環。在一些實施例中，稠合環A為具有1個氮之稠合7員單環雜環。
在一些實施例中，R5 係選自氫、-C(O)R或視情況經取代之具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基。在一些實施例中，R5 為氫。在一些實施例中，R5 為-C(O)R，其中R為C1-6 脂族。在一些實施例中，R5 為-C(O)Me。
在一些實施例中，R5 為視情況經取代之具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基。在一些實施例中，R5 為視情況經取代之選自以下之基團：吡唑基、咪唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基或吡啶基。
在一些實施例中，R5 為視情況經以下基團取代之吡唑基：甲基、乙基、異丙基、-(CH2 )2 OH、-(CH2 )2 OMe、-(CH2 )2 NH2 、- CH2 CHOHCH2 NH2 、-CH2 CHNH2 COOH、-CH2 CHNH2 CH2 OH、-CH2 -嗎啉基、四氫哌喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、環丁基、哌啶基或環己基，其中任一者均可經C1-6 脂族、羥基或羰基取代。
在一些實施例中，R5 為視情況經哌嗪基取代之吡啶基。
在一些實施例中，R5 為視情況經C1-6 脂族取代之咪唑基。
在一些實施例中，R5 為視情況經C1-6 脂族取代之三唑基。
在一些實施例中，R5 為視情況經取代之選自以下之基團：
Figure 108127236-A0101-12-0021-955
在一些實施例中，該等基團經一或多個選自以下之部分取代：甲基、乙基、異丙基、-C(O)OC1-6 烷基；-(CH2 )2 OH、-(CH2 )2 OMe、-(CH2 )2 NH2 、-CH2 CHOHCH2 NH2 、-CH2 CHNH2 COOH、-C(CH3 )2 C(O)NH2 、-CH2 CHNH2 CH2 OH、-CH2 -嗎啉基、四氫哌喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、環丁基、哌啶基、哌嗪基或環己基，其中任一者均可經C1-6 脂族、鹵素、羥基或羧基取代。
在一些實施例中，R5 為
Figure 108127236-A0101-12-0021-18
、
Figure 108127236-A0101-12-0021-19
、
Figure 108127236-A0101-12-0021-20
、
Figure 108127236-A0101-12-0021-21
在一些實施例中，各R6 係獨立地選自氫、鹵素或C1-6 脂族。在一些實施例中，各R6 係獨立地選自氫、氟或甲基。在一些實施例中，各 R6 為氫。
在某些實施例中，各R7 係獨立地選自氫或鹵素。在一些實施例中，各R7 為氫。在一些實施例中，當R4 為鹵素時，一個R7 為鹵素且其他R7 基團為氫。
在一些實施例中，所提供之化合物為式I' 之化合物：
Figure 108127236-A0101-12-0022-23
 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A1 及A2 中一者為C-R6 且A1 及A2 中另一者係選自C-R6 或N；A3 係選自C-H或N且當A1 或A2 為N時為C-H；Q1 係選自C-R7 及N；Q2 係選自C-R7 及N；Q3 係選自C-R7 及N；其中Q1 、Q2 及Q3 中至多一者為N；R1 係選自-N(R)2 、苯基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分不飽和雙環碳環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜芳基、或8至10員雙環芳基，其中該 苯基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分不飽和雙環碳環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜芳基、或8至10員雙環芳基視情況經一或多個R10 取代；R2 為H或C1-6 脂族；或R1 及R2 與其居間原子一起形成選自以下之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜環基或具有1至4個選自氧、氮之雜原子的7至10員雙環雜芳基，其中該環視情況經一或多個R20 取代；R3 係選自H、鹵素、-C(O)N(R)2 、-C(O)OR、-C(O)R及C1-6 脂族，其中該C1-6 脂族基團視情況經羥基取代；各R4 係獨立地選自鹵素、-NO2 、-CN、-OR、-SR、-N(R)2 、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2 R、-C(O)N(R)2 、-SO2 N(R)2 、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2 R、-OC(O)N(R)2 或C1-6 脂族，其中該C1-6 脂族視情況經一或多個R40 取代；或R3 及R4 與其居間原子一起形成視情況經取代之稠合環A，該稠合環A係選自稠合5至7員單環碳環、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的稠合5至7員單環雜環，其中該稠合環A視情況經一或多個R40 取代；R5 係選自H、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2 R、-C(O)N(R)2 或C1-6 脂族、苯基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基、7至10員飽和 或部分不飽和雙環碳環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜芳基、或8至10員雙環芳基，其中該C1-6 脂族、苯基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分不飽和雙環碳環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜芳基、或8至10員雙環芳基視情況經一或多個R50 取代；R6 及R7 各自獨立地選自H、鹵素、-NO2 、-CN、-OR、-SR、-N(R)2 、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2 R、-C(O)N(R)2 、-SO2 N(R)2 、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2 R、-OC(O)N(R)2 或C1-6 脂族；各R獨立地為氫或C1-6 脂族、苯基、3至8員飽和或部分不飽和碳環基環、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基，其中該C1-6 脂族、苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環基環、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基視情況經一或多個R50 取代；或同一個氮上之兩個R基團與其居間原子一起形成選自以下之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基，其中該環視情況經一或多個R50 取代；各R10 係獨立地選自鹵素、-OR10a 、C1-6 脂族、3至5員飽和或部分 不飽和碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至5員飽和或部分不飽和單環雜環基，其中該C1-6 脂族、3至5員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至5員飽和或部分不飽和單環雜環基視情況經一或多個R15 取代；各R15 係獨立地選自鹵素及-OR15a ；R10a 為視情況經鹵素取代之C1-6 烷基；R15a 為C1-6 烷基；各R20 係獨立地選自鹵素、C1-6 脂族、3至5員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至5員飽和或部分不飽和單環雜環基，其中該C1-6 脂族、3至5員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至5員飽和或部分不飽和單環雜環基視情況經一或多個R15 取代；各R40 係獨立地選自鹵素、C1-6 烷基、具有1至2個選自碳、氮或硫之雜原子的4至6員單環雜環基、-C(O)H、-N(R40a )2 、-N(R40a )C(O)(R40b )、-N(R40a )C(O)2 (R40a )、-OR40a 、-SR40a 及-C(O)2 R40a ，其中該C1-6 烷基視情況經鹵素或-OR40a 取代；各R40a 係獨立地選自H及C1-6 烷基；或同一個氮上之兩個R40a 基團與其居間原子一起形成選自以下之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基；各R40b 係獨立地選自C2-6 烯基及具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5或6員雜環基，其中該具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5或6員雜環基視情況經一或多個R45 取代；R45 為C1-6 烷基；各R50 係獨立地選自C1-6 脂族、-OR50a 、-N(R50a )2 、-C(O)N(R50a )2 、-C(O)2 R50a 、側氧基、3至6員飽和或部分不飽和單環碳 環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至10員雜環基烷基，其中該C1-6 烷基、3至6員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至10員雜環基烷基視情況經一或多個R55 取代；R50a 係選自H及C1-6 烷基；各R55 係獨立地選自具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜環基、C1-6 烷基、-OR55a 、-C(O)N(R55a )2 、鹵素、-N(R55a )2 、-C(O)2 R55a 、-S(O)2 R55b 及-S(O)2 (NR55a )2 ；R55a 係選自H及C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經鹵素取代；且R55b 為C1-6 烷基。
在一些實施例中，所提供之化合物為式I' 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A1 及A2 中一者為C-R6 且A1 及A2 中另一者係選自C-R6 或N；A3 係選自C-H或N且當A1 或A2 為N時為C-H；Q1 係選自C-R7 及N；Q2 係選自C-R7 及N；Q3 係選自C-R7 及N；其中Q1 、Q2 及Q3 中至多一者為N；R1 係選自-N(R)2 、苯基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分不飽和雙環碳環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜芳基、或8至10員雙環芳基，其中該 苯基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分不飽和雙環碳環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜芳基、或8至10員雙環芳基視情況經一或多個R10 取代；R2 為H或C1-6 脂族；或R1 及R2 與其居間原子一起形成選自以下之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜環基或具有1至4個選自氧、氮之雜原子的7至10員雙環雜芳基，其中該環視情況經一或多個R20 取代；R3 係選自H、鹵素、-C(O)N(R)2 、-C(O)OR、-C(O)R及C1-6 脂族，其中該C1-6 脂族基團視情況經羥基取代；各R4 係獨立地選自鹵素、-NO2 、-CN、-OR、-SR、-N(R)2 、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2 R、-C(O)N(R)2 、-SO2 N(R)2 、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2 R、-OC(O)N(R)2 或C1-6 脂族，其中該C1-6 脂族視情況經一或多個R40 取代；或R3 及R4 與其居間原子一起形成稠合環A，該稠合環A係選自稠合5至7員單環碳環、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的稠合5至7員單環雜環，其中該稠合環A視情況經一或多個R40 取代；R5 係選自H、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2 R、-C(O)N(R)2 或C1-6 脂族、苯基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分不飽和雙環碳環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7 至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜芳基、或8至10員雙環芳基，其中該C1-6 脂族、苯基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分不飽和雙環碳環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜芳基、或8至10員雙環芳基視情況經一或多個R50 取代；R6 及R7 各自獨立地選自H、鹵素、-NO2 、-CN、-OR、-SR、-N(R)2 、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2 R、-C(O)N(R)2 、-SO2 N(R)2 、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2 R、-OC(O)N(R)2 或C1-6 脂族；各R獨立地為氫或C1-6 脂族、苯基、3至8員飽和或部分不飽和碳環基環、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基，其中該C1-6 脂族、苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環基環、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基視情況經一或多個R50 取代；或同一個氮上之兩個R基團與其居間原子一起形成選自以下之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基，其中該環視情況經一或多個R50 取代；各R10 係獨立地選自鹵素、-OR10a 、C1-6 脂族、3至5員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至5員飽和或 部分不飽和單環雜環基，其中該C1-6 脂族、3至5員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至5員飽和或部分不飽和單環雜環基視情況經一或多個R15 取代；各R15 係獨立地選自鹵素及-OR15a ；R10a 為C1-6 烷基；R15a 為C1-6 烷基；各R20 係獨立地選自鹵素、C1-6 脂族、3至5員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至5員飽和或部分不飽和單環雜環基，其中該C1-6 脂族、3至5員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至5員飽和或部分不飽和單環雜環基視情況經一或多個R15 取代；各R40 係獨立地選自鹵素、4至6員單環雜環基、-N(R40a )2 、-N(R40a )C(O)(R40b )、-N(R40a )C(O)2 (R40a )、-OR40a 、-SR40a 及-C(O)2 R40a ；各R40a 係獨立地選自H及C1-6 烷基；或同一個氮上之兩個R40a 基團與其居間原子一起形成選自以下之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基；各R40b 係獨立地選自C2-6 烯基及具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5或6員雜環基，其中該具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5或6員雜環基視情況經一或多個R45 取代；R45 為C1-6 烷基；各R50 係獨立地選自C1-6 烷基、-OR50a 、-N(R50a )2 、-C(O)N(R50a )2 ；-C(O)2 R50a ；3至6員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至10員雜環基烷基， 其中該C1-6 烷基、3至6員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至10員雜環基烷基視情況經一或多個R55 取代；R50a 係選自H及C1-6 烷基；各R55 係獨立地選自具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜環基、C1-6 烷基、-OR55a 、-N(R55a )2 、-C(O)2 R55a 、-S(O)2 R55b 及-S(O)2 (NR55a )2 ；R55a 係選自H及C1-6 烷基；且R55b 為C1-6 烷基。
在一些實施例中，所提供之化合物為式II-a 、式II-b 或式II-c 之化合物：
Figure 108127236-A0101-12-0030-24
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Q1 、Q2 及Q3 各自如上文所定義且以單獨及組合方式描述於本文中之類別及子類中。
在一些實施例中，Q1 、Q2 及Q3 各自為C-R7 且R7 為氫。在一些實施例中，所提供之化合物為式III 之化合物：
Figure 108127236-A0101-12-0031-25
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、A1 、A2 及A3 各自如上文所定義且以單獨及組合方式描述於本文中之類別及子類中。
在某些實施例中，Q 1 、Q 2 及Q 3 中一者為N，其餘兩者為C-R7 ，且R7 為氫。在一些實施例中，所提供之化合物為式IV-a 、式IV-b 或式IV-c 之化合物：
Figure 108127236-A0101-12-0031-26
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、A1 、A2 及A3 各自如上文所定義且以單獨及組合方式描述於本文中之類別及子類中。
在一些實施例中，所提供之化合物為式V-a 或式V-b 之化合物：
Figure 108127236-A0101-12-0032-27
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自如上文所定義且以單獨及組合方式描述於本文中之類別及子類中。
在某些實施例中，所提供之化合物為式VI-a 、式VI-b 、式VI-c 或式VI-d 之化合物：
Figure 108127236-A0101-12-0032-28
Figure 108127236-A0101-12-0033-30
或其醫藥學上可接受之鹽，其中稠合環A、R1 、R2 、R3 及R5 各自如上文所定義且以單獨及組合方式描述於本文中之類別及子類中。
在某些實施例中，所提供之化合物為式VII-a 、式VII-b 、式VII-c 或式VII-d 之化合物：
Figure 108127236-A0101-12-0033-29
Figure 108127236-A0101-12-0034-31
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R4 為甲基或CF3 ；且
Figure 108127236-A0101-12-0034-32
部分視情況經一或多個選自以下之 基團取代：C1-6 脂族、吡咯啶基、哌啶基或環己基，其中任一者均可視情況經羥基、C1-6 脂族或羧基取代。
在某些實施例中，所提供之化合物為式VIII-a 、式VIII-b 或式VIII-c 之化合物：
Figure 108127236-A0101-12-0034-33
Figure 108127236-A0101-12-0035-34
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R10a 為C1-6 烷基，R4 為甲基或CF3 ，且
Figure 108127236-A0101-12-0035-35
及
Figure 108127236-A0101-12-0035-36
部分視 情況經一或多個C1-6 脂族基團取代。
在某些實施例中，所提供之化合物為式IX 之化合物：
Figure 108127236-A0101-12-0035-37
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R10a 為C1-6 烷基，且
Figure 108127236-A0101-12-0035-38
部分視情況經一或多個C1-6 脂族基團 取代。
在一些實施例中，所提供之化合物為選自以下之化合物或其醫藥學上之鹽：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺 基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-1)、N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(I-2)、N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-3)、N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-4)、N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(I-5)、5-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡啶甲醯胺(I-6)、4-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)苯甲醯胺(I-7)、3,4-二氯-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)苯甲醯胺(I-8)、N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺(I-9)、N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-甲醯胺(I-10)、反-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)環己烷甲醯胺(I-11)、2-(第三丁基)-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-6(5H)-酮(I-12)、2-環丙基-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(I-13)、4-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(I-14)、N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氫-5H-噻吩并[3,2-b]哌喃-2-甲醯胺(I-15)、1-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌啶-4-甲醯胺(I-16)、順-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)環己烷甲醯胺(I-17)、5-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)異噁唑-4-甲醯 胺(I-18)、N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲醯胺(I-19)、4-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺(I-20)、3-異丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(I-21)、1-(雙環[2.2.2]辛-1-基)-3-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)脲(I-22)、4-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(I-23)、2-異丙基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(I-24)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-25)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-26)、(R)-2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-環己基乙基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-27)、(S)-2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-環己基乙基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-28)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-29)、2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-30)、2-(第三丁基)-N-(4-(2-(((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-31)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((吡啶-4-基甲基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-32)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(甲基胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-33)、2-(第三丁基)-N-(4-(2-(乙基胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-34)、2-(第三丁基)-N-(4-(2-(異丙基胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-35)、N-(4-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-36)、2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-(2-羥基乙 基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-37)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-38)、2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-39)、2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-40)、2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-41)、N-(4-(2-((1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-42)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-43)、3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷甲酸(I-44)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-45)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-46)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-47)、順-4-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸(I-48)、反-4-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸(I-49)、N-(4-(2-((1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-50)、2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-51)、2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-52)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4- 基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-53)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-54)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-55)、2-(第三丁基)-N-(4-(2-((5-乙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-56)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((3-甲基異噁唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-57)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-58)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-59)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-60)、2-(第三丁基)-N-(4-(2-((5-(二甲基胺基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-61)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-62)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-63)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-64)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-65)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-66)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-67)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-68)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-69)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡 啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-70)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(1-甲基哌啶-4-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-71)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(I-72)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-噻唑并[4,5-d]氮呯-2-甲醯胺(I-73)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲醯胺(I-74)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺(I-75)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺(I-76)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺(I-77)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲醯胺(I-78)、(7R,9aR)-N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲醯胺(I-79)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(I-80)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)八氫環戊并[c]吡咯-5-甲醯胺(I-81)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺(I-82)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-83)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-84)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-環丙基噻唑-5-甲醯胺(I-85)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-異丙基噻唑-5-甲醯胺(I-86)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(1-甲氧基乙基)噻唑-5-甲醯胺(I-87)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(四氫呋喃-2-基)噻唑-5-甲醯胺(I-88)、2-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)噻唑-5-甲醯胺(I-89)、2-(第三丁基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)噻唑-5-甲醯胺(I-90)、2-(第三丁基)-N-(6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4- 基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)噻唑-5-甲醯胺(I-91)、2-(第三丁基)-N-(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)噻唑-5-甲醯胺(I-92)、N-(6-(6-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-93)、N-(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-94)、N-(6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-95)、2-(第三丁基)-N-(6-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)噻唑-5-甲醯胺(I-96)、2-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯并二氫哌喃-4-基)噻唑-5-甲醯胺(I-97)、2-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)異苯并二氫哌喃-4-基)噻唑-5-甲醯胺(I-98)、2-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)噻唑-5-甲醯胺(I-99)、2-(第三丁基)-N-((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-100)、N-((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-101)、2-(第三丁基)-N-((6-甲基-2'-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-102)、2-(第三丁基)-N-((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-103)、N-((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-104)、N-(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-105)、2-(第三丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲醯胺(I-106)、N-(1-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-2-(三氟甲基)噻唑 -5-甲醯胺(I-107)、2-(第三丁基)-N-(2-羥基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲醯胺(I-108)、N-(2-羥基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-109)、N-(4-(2-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-110)、2-(第三丁基)-N-(4-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-111)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-112)、N-((5-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(I-113)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嗒嗪-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-114)、N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-115)、2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-116)、N-(2-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-117)、2-(第三丁基)-N-(2-氯-5-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-118)、N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(I-119)、N-(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-120)、3-異丙氧基-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(I-121)、(R)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-122)、(R)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I- 123)、(S)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-124)、(S)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-125)、(S)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(嗎啉-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-126)、(R)-N-(4-(2-((1-(3-胺基-2-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-127)、(R)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(嗎啉-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-128)、(S)-N-(4-(2-((1-(3-胺基-2-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-129)、(S)-2-胺基-3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(I-130)、(S)-N-(4-(2-((1-(2-胺基-3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-131)、(R)-2-胺基-3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(I-132)、(R)-N-(4-(2-((1-(2-胺基-3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-133)、2-(第三丁基)-N-(6-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)噻唑-5-甲醯胺(I-134)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-135)、N-(6-(2-胺基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-136)、N-(6-(2-胺基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(I-137)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]硫代哌喃-2-甲醯胺5,5-二氧化物(I-138)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-139)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2- 甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(I-140)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(I-141)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(I-142)、N-(4-(6-乙醯胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(I-143)、5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-((4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺基)甲基)苯甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(I-144)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-((甲基胺基)甲基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(I-145)、N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-((N-甲基丙烯醯胺基)甲基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(I-146)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-147)、2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-148)、2-((6-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)胺基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸第三丁酯(I-149)、1-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I-150)、2-(第三丁基)-N-(4-(6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-151)、3-(第三丁氧基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(I-152)、5-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)異噁唑-3-甲醯胺(I-153)、1-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I-154)、1-甲基-N -(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡咯-3-甲醯胺(I-155)、N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a] 吡啶-2-甲醯胺(I-156)、1-甲基-N -(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(I-157)、1-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(I-158)及N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(I-159)。在一些實施例中，所提供之化合物為如隨後之實例中所描述之化合物I-160至化合物I-360中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。
獲得本發明化合物之一般方法
藉由一般熟知之合成方法的適當組合來合成本發明化合物。適用於合成本發明化合物之技術對於熟習相關技術者既顯而易見又可獲得。提供以下論述以說明可用於組裝本發明化合物之多種方法中的某些方法。然而，該論述不意欲限定可用於製備本發明化合物之反應或反應順序之範疇。
在某些實施例中，一般根據以下闡述之流程A來製備本發明化合物：
Figure 108127236-A0101-12-0046-39
在一個態樣中，本發明提供用於根據以上流程A中所描繪之步驟製備式I 化合物之方法，其中各變數如本文中所定義及描述且各PG1 為適合之保護基。對於具有Xa 或Xb 基團之化合物，Xa 及Xb 定義為適合於與式E 之芳基偶合之聯芳基的部分或能夠轉化成該部分之基團。在一些實施例中，Xa 與Xb 相同。在一些實施例中，Xa 為可轉化成Xb 以便促進與式E 化合物偶合的基團。在一些實施例中，Xa 為鹵素。在一些實施例中，Xb 為鹵素、硼酸或硼酸酯。在一些實施例中，Xc 為鹵素、硼酸或硼酸酯。應瞭解，聯芳基偶合中之反應搭配物將為互補的，且因 此Xb 之一致性將視式E 中之Xc 之選擇而定。舉例而言，在一些實施例中，Xb 為硼酸或硼酸酯，且Xc 為鹵素。在其他實施例中，Xc 為硼酸或硼酸酯，且Xb 為鹵素。
在步驟S-1 中，在適合條件下還原腈A ，形成胺B 。適合之腈還原條件在此項技術中為眾所周知的。在一些實施例中，該等條件包括甲硼烷。
在步驟S-2 中，使用適合之胺基保護基來保護胺B 。適合之胺基保護基在此項技術中為眾所周知的，且包括以下文獻中詳細描述之保護基：Protecting Groups in Organic Synthesis ,T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley & Sons,1999，該文獻之全部內容係以引用之方式併入本文中。適合之經單保護之胺包括本文中所定義之彼等經單保護之胺。在一些實施例中，PG1 為Boc保護基。
在步驟S-3 中，視上述聯芳基偶合化學反應之選擇而定，視情況將經保護之胺C 轉化成經保護之胺D 。在一些實施例中，Xa 為鹵素且在步驟S-3 中轉化成硼酸酯，以便與式E 化合物偶合。適合於製備芳基硼酸酯及芳基硼酸之條件在此項技術中為已知的。在一些實施例中，步驟S-3 包括雙(頻那醇根基)二硼及催化性鈀。在一些實施例中，諸如當式E 包含硼酸酯時，Xa 為鹵素且省略步驟S-3 。
在步驟S-4 中，使經保護之胺D 與式E 化合物偶合，產生式F 之聯芳基。在一些實施例中，步驟S-4 包括鈴木偶合且據此選擇Xb 及Xc 。在一些實施例中，Xd 與Xc 相同。應瞭解，Xd 將選擇為能夠在步驟S-5 中進行胺化之部分。在一些實施例中，Xd 為鹵素。進行鈴木偶合之方法在此項技術中為眾所周知的，且包括March(同上 )所描述之方法。適合於鈴木反應之條件採用鈀催化劑。在一些實施例中，鈀催化劑為PdCl2 dppf。步驟S-4 典型地採用鹼。在一些實施例中，該鹼為K2 CO3 。
在步驟S-5 中，式F 進曆胺化，以形成式G 化合物。適合之胺化條件在此項技術中為已知的，且包括March(同上 )所描述之條件。在某些實施例中，步驟S-5 包括鈀催化劑。在一些實施例中，鈀催化劑為Pd2 (dba)3 。在一些實施例中，步驟S-5 包括鹼。在一些實施例中，該鹼為t-BuONa。
在步驟S-6 中，對式G 之胺基進行脫除保護基，獲得胺H 。適合於移除胺基保護基之條件在此項技術中為已知的且包括Greene(同上 )所描述之條件。
在步驟S-7 中，使胺H 與羧酸偶合，獲得式I' 化合物。適合之肽偶合條件在此項技術中為已知的。在一些實施例中，步驟S-7 包括選自碳化二亞胺或三唑活化試劑之肽偶合試劑且存在熟習此項技術者所熟知的鹼，諸如DIEA或其他鹼。
在某些實施例中，可按順序進行各上述合成步驟，其中在各步驟之後分離各中間物。或者，如以上流程A中所描繪之步驟S-1 、S-2 、S-3 、S-4 、S-5 、S-6 及S-7 各自可用不分離一或多種中間物B 、C 、D 、F 、G 或H 的方式進行。
在某些實施例中，可進行上述合成之所有步驟，以製備所要最終產物。在其他實施例中，可進行二、三、四、五或更多個順序步驟，以製備中間物或所要最終產物。
在其他實施例中，一般根據以下闡述之流程B來製備本發明化合物。
Figure 108127236-A0101-12-0049-40
在一個態樣中，本發明提供用於根據以上流程B中所描繪之步驟製備式I 化合物之方法，其中各變數如本文中所定義及描述。
在步驟S-8 中，使胺B 與羧酸偶合，獲得式K 化合物。適合之肽偶合條件在此項技術中為已知的。在一些實施例中，步驟S-8 包括選自碳化二亞胺或三唑活化試劑之肽偶合試劑且存在熟習此項技術者所熟知的鹼，諸如DIPEA或其他鹼。
在步驟S-9 中，視情況將式K 轉化成式L ，視步驟S-10 中欲進行之聯芳基偶合化學反應之選擇而定，如上文針對流程A及步驟S-3 所描述。
在步驟S-10 中，以類似於上文於方案A中所描述之步驟S-4 的方式使式L 與胺E 偶合，獲得式M 。
在步驟S-11 中，式M 進曆胺化，形成式I' 化合物。適合之胺化化學反應在此項技術中為已知的且包括以上步驟S-5 中所描述之胺化化學反應。
在某些實施例中，可按順序進行各上述合成步驟，其中在各步驟之後分離各中間物。或者，如以上流程B中所描繪之步驟S-8 、S-9 、S-10 及S-11 各自可用不分離一或多種中間物K 、L 或M 的方式進行。
在某些實施例中，可進行上述合成之所有步驟，以製備所要最終產物。在其他實施例中，可進行二、三或四個順序步驟，以製備中間物或所要最終產物。
亦可根據隨後之實例中之流程1至流程11製備式I 化合物。
使用方法
在某些實施例中，本發明化合物係用於醫藥。在一些實施例中，本發明化合物係用作激酶抑制劑。在某些實施例中，本發明化合物為選擇性Btk抑制劑。在一些實施例中，本發明提供降低Btk酶活性之方法。該等方法包括使Btk與有效量之Btk抑制劑接觸。因此，本發明進一步提供藉由使Btk與本發明之Btk抑制劑接觸來抑制Btk酶活性之方法。
在一些實施例中，本發明提供降低Btk酶活性之方法。在一些實施例中，該等方法包括使Btk與有效量之Btk抑制劑接觸。因此，本發明進一步提供藉由使Btk與本發明之Btk抑制劑接觸來抑制Btk酶活性之方法。
如本文中所使用之Btk酶活性係指Btk激酶酶活性。舉例而言，在Btk酶活性降低之情況下，PIP3結合及/或PLCγ磷酸化減少。在一些實施例中，Btk抑制劑抑制劑對Btk之半最大抑制濃度(IC50 )小於1μM。在一些實施例中在一些實施例中，Btk抑制劑對Btk之IC50 小於500nM。在一些實施例中，Btk抑制劑對Btk之IC50 小於100nM。在一些實施例中，Btk抑制劑對Btk之IC50 小於10nM。在一些實施例中，Btk抑制劑對Btk之IC50 小於1nM。在一些實施例中，Btk抑制劑對Btk之IC50 為0.1nM至10μM。在一些實施例中，Btk抑制劑對Btk之IC50 為0.1nM至1μM。在一些實施例中，Btk抑制劑對Btk之IC50 為0.1nM至100nM。在一些實施例中，Btk抑制劑對Btk之IC50 為0.1nM至10nM。
在一些實施例中，Btk抑制劑適用於治療可藉由抑制(亦即，降低)Btk酶活性來減輕之疾病及病症。「疾病」意謂疾病或疾病症狀。因而，本發明提供治療有需要之個體之自體免疫性病症、發炎性病症及癌症的方法。該等方法包括向該個體投與治療有效量之Btk抑制劑。
術語「自體免疫性病症」包括涉及對天然抗原之不當免疫反應的疾病或病症，諸如急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病(Addison's disease)、斑禿、抗磷脂抗體症候群(APS)、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性肝炎、大皰性類天皰瘡(BP)、腹腔病(Coeliac disease)、皮膚肌炎、1型糖尿病、古德帕斯徹氏症候群(Goodpasture's syndrome)、格雷氏病(Graves' disease)、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome，GBS)、橋本氏病(Hashimoto's disease)、特發性血小板減少性紫癜、全身性紅斑狼瘡、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、混合型結締組織病、多發性硬化、重症肌無力、尋常天皰瘡、惡性貧血、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、休格倫症候群(Sjögren's syndrome)、顳動脈炎及韋格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)。術語「發炎性病症」包括涉及急性或慢性炎症之疾病或病症，諸如過敏、哮喘、前列腺炎、腎小球腎炎、骨盆發炎性疾病(PID)、發炎性腸病(IBD，例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、再灌注損傷、變形性關節炎、移植物排斥反應及血管炎。在一些實施例中，本發明提供一種治療變形性關節炎或狼瘡之方法。
術語「癌症」包括涉及異常細胞生長及/或增殖之疾病或病症，諸如神經膠質瘤、甲狀腺癌、乳癌、肺癌(例如小細胞肺癌、非小細胞肺癌)、胃癌、胃腸基質腫瘤、胰臟癌、膽管癌、卵巢癌、子宮內 膜癌、前列腺癌、腎細胞癌、淋巴瘤(例如退行性大細胞淋巴瘤)、白血病(例如急性骨髓性白血病、T細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、多發性骨髓瘤、惡性間皮瘤、惡性黑色素瘤及結腸癌(例如高微衛星不穩定性結腸直腸癌)。在一些實施例中，本發明提供一種治療白血病或淋巴瘤之方法。
如本文中所使用之術語「個體」係指投與醫藥組成物之哺乳動物。例示性個體包括人類以及獸醫及實驗動物，諸如馬、豬、牛、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及水生哺乳動物。
檢定
為了開發適用之Tec激酶家族抑制劑，可在活體外鑑別能夠降低Tec激酶家族酶活性之候選抑制劑。可利用此項技術中已知的方法及/或本文中所提供之方法來檢定抑制劑化合物之活性。
可使用重組或天然存在之生物學活性Tec激酶家族成員來鑑別並測試可降低Tec激酶家族成員之酶活性的化合物。Tec激酶可見於天然細胞中，活體外分離，或共表現或表現於細胞中。可使用此項技術中已知的多種方法，諸如下文於實例中所描述之聚GAT-LS檢定來量測存在抑制劑時之Tec激酶家族成員酶活性相對於不存在抑制劑時之活性之降低。用於檢定Btk及其他Tec激酶活性之其他方法在此項技術中為已知的。適當檢定方法之選擇完全在熟習此項技術者之能力範圍內。
在鑑別能夠降低Tec激酶家族成員之酶活性的化合物後，可進一步測試該等化合物相對於其他酶選擇性地抑制Tec激酶家族成員之能力。使用標準活體外或活體內檢定，諸如此項技術中眾所周知的或如本文中所描述之檢定來量測藉由本發明化合物達成之抑制。
可在細胞模型或動物模型中進一步測試化合物引起表型中與Tec激酶家族成員活性相關之可偵測變化的能力。除細胞培養物以外，動 物模型可用於測試Tec激酶家族成員抑制劑在動物模型中治療自體免疫性病症、發炎性病症或癌症的能力。
醫藥組成物
在另一態樣中，本發明提供包含式I 化合物或式I 化合物與醫藥學上可接受之賦形劑(例如載劑)之組合的醫藥組成物。
該醫藥組成物包括本文中所揭示之抑制劑之光學異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽。醫藥組成物中所包括之式I 化合物可共價連接於如上文所描述之載劑部分。或者，醫藥組合物中所包括之式I 化合物並非共價連接於載劑部分。
如本文中所使用之「醫藥學上可接受之載劑」係指適合於經腸或非經腸應用且不會與活性劑發生不利反應之醫藥賦形劑，例如醫藥學上、生理學上可接受之有機或無機載劑物質。適合之醫藥學上可接受之載劑包括水、鹽溶液(諸如林格氏溶液)、醇、油、明膠及糖，諸如乳糖、澱粉糖或澱粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶。可對該等製劑進行滅菌，且在需要時與諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、用於影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳香物質及其類似物之不會與本發明化合物發生不利反應之助劑混合。
本發明化合物可單獨投與個體，或可共同投與個體。共同投與意欲包括以個別或組合方式同時或依序投與化合物(多於一種化合物)。當需要時亦可將該等製劑與其他活性物質組合(例如，以減少代謝降解)。
調配物
本發明化合物可以多種經口、非經腸及及局部劑型製備並投與。因而，本發明化合物可藉由注射(例如靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、十二指腸內或腹膜內)投與。此外，本文中所描述之化合物可 藉由吸入投與，例如經鼻內。另外，本發明化合物可經皮投與。亦設想多種投與途徑(例如肌肉內、經口、經皮)可用於投與本發明化合物。因此，本發明亦提供包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及一或多種本發明化合物的醫藥組成物。
為了由本發明化合物製備醫藥組成物，醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為亦可充當稀釋劑、調味劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料的一或多種物質。
在粉劑中，載劑為呈與細粉狀活性組分的混合物形式的細粉狀固體。在錠劑中，將活性組分與具有必需結合性質之載劑以適合比例混合且壓製成所要形狀及尺寸。
粉劑及錠劑較佳含有5%至70%活性化合物。適合之載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。術語「製劑」意欲包括對活性化合物與呈載劑形式之囊封材料進行調配，獲得活性組分(存在或不存在其他載劑)經載劑圍繞，因而該載劑與活性組分相關聯之膠囊劑。類似地，包括扁囊劑及口含錠。錠劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑及口含錠可作為適合經口投與之固體劑型使用。
為了製備栓劑，首先使低熔點蠟(諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物)熔融且使活性組分均勻地分散於其中，如藉由攪拌。隨後將熔融之均勻混合物傾入適宜之尺寸化模具中，允許冷卻且藉此固化。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。對於非經腸注射，可在聚乙二醇水溶液中調配液體製劑溶液。
當需要非經腸應用時，本發明化合物之尤其適合之混合物為可注射無菌溶液，較佳為油性或水性溶液，以及懸浮液、乳液或植入 物，包括栓劑。特定言之，用於非經腸投與之載劑包括右旋糖水溶液、生理鹽水、純水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧化乙烯嵌段聚合物及其類似物。安瓿為適宜之單位劑量。本發明化合物亦可併入脂質體中或經由經皮幫浦或貼片投與。適用於本發明之醫藥混合物包括例如Pharmaceutical Sciences(第17版，Mack Pub.Co.,Easton,PA)及WO 96/05309中所描述之醫藥混合物，該兩文獻之教示係以引用之方式併入在此。
適合於經口使用之水溶液可藉由將活性組分溶解於水中且視需要添加適合之著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。適合於經口使用之水性懸浮液可藉由使細粉狀活性組分與黏性材料(諸如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他熟知懸浮劑)一起分散於水中來製備。
亦包括意欲在使用前不久轉化成供經口投與之液體形式製劑的固體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除活性組分、著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人造及天然甜味劑以外，此等製劑亦可含有分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。
醫藥製劑較佳呈單位劑量形式。在該種形式中，製劑再分成含有適量活性組分之單位劑量。單元劑量形式可為包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，諸如處於小瓶或安瓿中之包裝錠劑、膠囊劑及粉劑。此外，單位劑量形式可為膠囊劑、錠劑、扁囊劑或口含錠自身，或其可為適當數目之呈包裝形式之此等形式中之任一者。
單位劑量製劑中之活性組分之量可根據活性組分之特定應用及效能自0.1mg變化或調節至10000mg，更典型地自1.0mg至1000mg，最典型地自10mg至500mg。該組成物在需要時亦可含有其他相容之治療劑。
一些化合物在水中可能具有有限之溶解度，且該組成物組成物 中因此可能需要界面活性劑或其他適當共溶劑。該等共溶劑包括：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60及聚山梨醇酯80；聚醚多元醇F-68、F-84及P-103；環糊精；及聚乙二醇35蓖麻油。該等共溶劑典型地以介於約0.01重量%與約2重量%之間的水準使用。
可能需要黏度大於單純水溶液之黏度以降低分配調配物時之變化性、減少調配物之懸浮液或乳液之組分之物理分離及/或以其他方式改良調配物。該等增黏劑包括例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、硫酸軟骨素及其鹽、透明質酸及其鹽以及前述各項之組合。該等試劑典型地以介於約0.01重量%與約2重量%之間的水準使用。
本發明之組成物可另外包括用於提供持續釋放及/或安慰之組分。該等組分包括高分子量陰離子性類黏膜聚合物、膠凝多糖及細粉狀藥物載劑基質。此等組分更詳細地論述於美國專利第4,911,920號、第5,403,841號、第5,212,162號及第4,861,760號中。此等專利之全部內容係出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
有效劑量
本發明所提供之醫藥組合物包括其中含有治療有效量(亦即，能有效達成其預定目的之量)之活性成分的組成物。對特定應用有效之實際量將尤其視所治療之病狀而定。舉例而言，當在用於治療癌症之方法中投與時，該等組成物所含有之活性成分之量將有效達成所要結果(例如減少個體中之癌細胞數目)。
所投與之化合物的劑量及頻率(單劑量或多劑量)可可視多種因素而變化，包括投與途徑；接受者之身材、年齡、性別、健康狀況、體重、體重指數及飲食；所治療之疾病(例如響應於Btk抑制之疾病)之症狀的性質及程度；其他疾病或其他健康相關問題之存在；並行治療 之種類；及由任何疾病或治療方案所致之併發症。其他治療方案或藥劑可與本發明之方法及化合物聯合使用。
對於本文中所描述之任何化合物，可根據細胞培養檢定初步確定治療有效量。目標濃度將為能夠降低激酶酶活性之活性化合物濃度，如使用例如所描述之方法所量測。
用於人類之治療有效量可根據動物模型來確定。舉例而言，用於人類之劑量可經調配以達成已發現在動物中有效之濃度。可藉由監測激酶抑制並且如上所述向上或向下調節劑量來調節人類中之劑量。
劑量可視患者之要求及所使用之化合物而變化。在本發明內容中，投與患者之劑量應足以在一定時間內在患者中實現有益治療反應。劑量大小亦將由任何不利副作用之存在、性質及程度決定。一般而言，以小於化合物之最佳劑量的較小劑量開始治療。此後，以較小增量增加劑量，直至達到在諸多情形下之最佳效應。在一些實施例中，劑量範圍為0.001%至10% w/v。在一些實施例中，劑量範圍為0.1%至5% w/v。
可個別地調節劑量用量及間隔以提供對所治療之特定臨床適應症有效的所投與化合物含量。由此將提供與個體之疾病狀態之嚴重程度相稱的治療方案。
實例
以下實例意欲說明本發明之某些實施例，而不限制本發明之範疇。
應瞭解，在藉由提及「實例I-XX」，一實例係指另一實例之情況下，該提及將為相應化合物I-XX之合成或該合成之相關部分。
實例1：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-1)
Figure 108127236-A0101-12-0058-41
(4-溴-2-甲基苯基)甲胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0058-956
向4-溴-2-甲基苯甲腈(3g，15mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加BH3 ．THF(45mL，45mmol)。在0℃下將溶液攪拌1h且加熱至80℃後維持16h。隨後用MeOH淬滅混合物。濃縮之後，將殘餘物與飽 和HCl/EtOAc溶液一起攪拌並且過濾。用醚(20mL×3)沖洗濾餅且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之(4-溴-2-甲基苯基)甲胺(3.2g，產率90%)。ESI-MS(M+H)+ ：200.1
4-溴-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0059-45
向(4-溴-2-甲基苯基)甲胺(1.2g，6mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加TEA(1.82g，18mmol)及Boc2 O(1.43g，6.6mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h。用水(50mL)稀釋之後，用DCM(50mL×2)萃取混合物。用鹽水(50mL)洗滌所合併之有機物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮，得到呈白色固體狀之粗標題產物(1.7g，產率95%)，不進行進一步純化即直接用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：300.1。
2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0059-43
在氮氣下向4-溴-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(1.5g，5.0mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(1.52g，6.0mmol)、KOAc(1.75g，18mmol)及Pd(dppf)Cl2 DCM(407mg，0.5mmol)。在100℃下將混合物攪拌2h。在冷卻至室溫之後，用水(50mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯 (100mL×3)萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=10：1)進行純化，得到呈白色固體狀之2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(1.2g，產率69%)。ESI-MS(M+H)+ ：348.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.61-7.59(m,2H),7.26(s,1H),4.68(br,1H),4.33(d,J =5.6Hz,2H),2.32(s,3H),1.45(s,9H),1.34(s,12H)。
4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0060-46
在N2 下向2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(3.47g，10mmol))及2,4-二氯嘧啶(1.79g，12mmol)於1,4-二噁烷(28mL)及H2 O(7mL)中添加Pd(dppf)Cl2 ．DCM(815mg，1.0mmol)及K2 CO3 (2.76g，20mmol)。在90℃下將混合物攪拌2h。在冷卻至室溫之後，用H2 O(80mL)稀釋混合物且用EA(80mL×2)萃取。乾燥並濃縮有機層。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc=5：1至2：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(2.67g，產率80%)。ESI-MS(M+H)+ ：334.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.12(d,J =5.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.87(d,J =8.0Hz,1H),7.63(d,J =5.6Hz,1H),7.40(d,J =7.6Hz,1H),4.84(br,1H),4.38(d,J =5.2Hz,1H),2.41(s,3H),1.47(s,9H)。
2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0061-47
在N2 下向4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(333mg，1.0mmol)及1-甲基-吡唑-4-胺(126mg，1.3mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液中添加Pd2 (dba)3 (92mg，0.1mmol)、S-Phos(82mg，0.2mmol)及Cs2 CO3 (650mg，2.0mmol)。在120℃下將混合物攪拌2h。在冷卻至室溫之後，用H2 O(40mL)稀釋混合物且用EA(60mL×2)萃取。乾燥並濃縮有機層。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc=3：1至1：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(248mg，產率63%)。ESI-MS(M+H)+ ：395.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.38(d,J =5.2Hz,1H),7.97-7.93(m,3H),7.65(s,1H),7.38(d,J =8.0Hz,1H),7.20(d,J =9.2Hz,1H),4.30(s,2H),3.85(s,3H),2.42(s,3H),1.48(s,9H)。
4-(4-(胺基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0061-957
在室溫下將2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基) 苯甲基胺基甲酸第三丁酯(3.94g，10.0mmol)於HCl之甲醇溶液(30mL，由氣體HCl製備)中之混合物攪拌6h。移除溶劑且用冷乙醚(100mL)沖洗固體。在真空下乾燥固體，得到呈黃色固體狀之4-(4-(胺基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(2.97g，產率90%)。ESI-MS(M+H)+ ：295.1。1 H NMR(400MHz,D2 O)δ ：7.98-7.96(m,1H),7.66-7.22(m,6H),4.10(s,2H),3.68(s,3H),2.20(s,3H)。
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0062-958
向4-(4-(胺基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(200mg，0.7mmol)、2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸(139mg，0.752mmol)及N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(0.32g，0.84mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.58mL，20.4mmol)中之混合物中緩慢添加N,N-二異丙基乙胺(0.355mL，2.04mmol)且在室溫下攪拌隔夜。混合物為通過矽藻土之濾液且用DMF洗滌，並且藉由製備型HPLC進行純化，得到呈固體狀之產物2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(217.5mg，產率70%)。LCMS：室溫，=1.28min,m/z 462.20。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ：9.57(s,1H),9.10(t,J=5.48Hz,1H),8.46(d,J=5.29Hz,1H),8.33(s,1H),7.95(d,J=11.33Hz,3H),7.56(s,1H),7.40(d,J=7.93Hz,1H),7.28(d,J=5.29Hz,1H),4.50(d,J=5.29Hz,2H),3.65(s,3H),2.42(s,3H),1.39(s,9H)。
實例2：N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(I-2)
Figure 108127236-A0101-12-0063-52
噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0063-53
在0℃下向3-氟異菸醛(500mg，4.0mmol)及2-巰基乙酸乙酯(504mg，4.2mmol)於DMF(7ml)中之混合物中添加K2 CO3 (605mg，4.4mmol)。在室溫下將混合物攪拌12h。將混合物傾入水(30mL)中，收集沈澱物並乾燥，得到呈白色固體狀之噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(290mg，產率：35%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.37(s,1H),8.56(d,J =5.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.98(dd,J =5.2,0.8Hz,1H),4.39(q,J =6.8Hz,2H),1.35(t,J =7.2Hz,3H)。
4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0063-54
在60℃下，在H2 氛圍下將噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(290mg，1.4mmol，1.0當量)及Pt2 O(30mg)於AcOH(5mL)中之混合物攪拌12h。在冷卻降溫之後，濾出催化劑。在減壓下濃縮所得濾液，得到呈黃色油狀之4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(290mg， 產率：98%)。ESI-MS(M+1)+ ：212.1。
4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2,6(7H)-二甲酸6-第三丁酯2-乙酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0064-56
向4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(290mg，1.4mmol，1.0當量)、DIPEA(361mg，2.8mmol，2.0當量)於DCM(10mL)中之混合物中添加Boc2 O(460mg，2.1mmol，1.5當量)。在室溫下將混合物攪拌2h。在用DCM(50mL)稀釋之後，用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌混合物，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱(PE：EA=10：1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2,6(7H)-二甲酸6-第三丁酯2-乙酯(350mg，產率：80%)。ESI-MS(M+H-56)+ ：256.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：9.49(s,1H),4.63(s,2H),4.32(q,J =7.2Hz,2H),3.67(t,J =5.2Hz,2H),2.70(t,J =5.2Hz,2H),1.48(s,9H),1.35(t,J =6.8Hz,3H)。
6-(第三丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸之合成
Figure 108127236-A0101-12-0064-57
向4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2,6(7H)-二甲酸6-第三丁酯2-乙酯(350mg，1.12mmol，1.0當量)於EtOH(5mL)及H2 O(5mL)中之溶液中添加NaOH(180mg，4.5mmol，4.0當量)。在50℃下將反應混合物攪拌2h。隨後將反應物冷卻至0℃，並且用AcOH調節至pH=5。收集沈澱物並乾燥，得到呈白色固體狀之6-(第三丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(250mg，產率：78%)。ESI-MS(M-55)+ ：228.0
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0065-959
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺之合成類似於實例I-73 ，但以6-(第三丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% TFA作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之產物N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(28mg，產率41%)。ESI-MS(M+H)+ ：459.9。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.38(d,J =6.4Hz,1H),7.98-7.93(m,3H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),7.42(d,J =8.0Hz,1H),7.22(d,J =6.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.31(s,2H),3.89(s,3H),3.58(t,J =6.0Hz,2H),3.21(t,J =6.0Hz,2H),2.47(s,3H)。
實例3：N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-3)
Figure 108127236-A0101-12-0066-60
6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲酸乙酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0066-960
在0℃下冷卻DMF(1.46g，20.0mmol)且經30min用POCl3 (1.46g，20.0mmol)逐滴處理。在添加之後，添加10mL DCM且再攪拌1h。隨後在0℃下添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮且允許溶液升溫至室溫後維持2h。在用乙酸鉀中和之後，用DCM(60mL×2)萃取混合物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮，得到黃色液體。將該液體溶解於DCM(30mL)中，且隨後添加2-巰基乙酸乙酯(2.40g，20.0mmol)及TEA(4.04g，40mmol)。隨後在回流下將溶液加熱16h。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/4)進行純化，得到呈黃色油狀之6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲酸乙酯(1.95g，產率46%)。ESI-MS(M+H)+ ：213.0。
6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲酸之製備
Figure 108127236-A0101-12-0066-62
在室溫下將6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲酸乙酯(1.06g， 5.0mmol)及氫氧化鈉(1.0g，25mmol)於甲醇(15mL)及水(5mL)中之混合物攪拌3h。在移除甲醇之後，用水(15ml)稀釋殘餘物且用1N HCl將水相調節至pH=5-6。用EtOAc(80mL×2)萃取混合物。乾燥(Na2 SO4 )有機相，過濾並濃縮，得到呈白色固體狀之產物6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲酸(760mg，產率85%)。ESI-MS(M+H)+ ：185.0。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：7.45(s,1H),4.68(s,2H),3.97(t,J =5.6Hz,2H),2.90(t,J =5.6Hz,2H)。
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0067-63
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺之合成類似於實例1 ，但以6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% TFA作為移動相)純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之產物N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(21mg，產率43%)。ESI-MS(M+H)+ ：461.0。HPLC：(214nm：97%,254nm：92%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.39(d,J =5.2Hz,1H),7.98-7.94(m,3H),7.64(s,1H),7.44-7.42(m,2H),7.20(d,J =5.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.61(s,2H),3.98(d,J =5.6Hz,,2H),3.89(s,3H),2.90(d,J =5.6Hz,2H),2.47(s,3H)。
實例4：N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基) 苯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-4)
Figure 108127236-A0101-12-0068-64
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 ，但以2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% TFA作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺(25mg，產率22%)。ESI-MS(M+H)+ ：474.1。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.41(s,1H),8.26(d,J =5.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.92(d,J =8.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.56(s,1H),7.40(d,J =8.0Hz,1H),7.27(d,J =6.0Hz,1H),4.56(s,2H),3.81(s,3H),2.39(s,3H)。
實例5：N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(I-5)
Figure 108127236-A0101-12-0068-961
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)- 4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺之合成類似於實例1 ，但以4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(17mg，產率15%)。ESI-MS(M+H)+ ：459.1。HPLC：(214nm：99%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.25(d,J =5.6Hz,1H),7.89-7.86(m,3H),7.55(s,1H),7.35(d,J =8.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.20(d,J =6.0Hz,1H),4.48(s,2H),3.80(s,3H),2.69(t,J =6.0Hz,2H),2.53(t,J =6.0Hz,2H),2.36(s,3H),1.77-1.70(m,4H)。
實例6：5-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡啶甲醯胺(I-6)
Figure 108127236-A0101-12-0069-67
5-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡啶甲醯胺之合成類似於實例1 ，但以5-(第三丁基)吡啶甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之5-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡啶甲醯胺(35mg，產率32%)。ESI-MS(M+H)+ ：456.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.58(d,J =2.4Hz,1H),8.41(d,J =5.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.16-8.14(m,1H),7.89-7.84(m,4H),7.54(s,1H),7.44 (d,J =8.0Hz,1H),7.06(d,J =5.2Hz,1H),6.84(s,1H),4.72(d,J =5.6Hz,2H),3.91(s,3H),2.47(s,3H),1.37(s,9H)。
實例7：4-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)苯甲醯胺(I-7)
Figure 108127236-A0101-12-0070-68
向4-(4-(胺基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(60mg，0.2mmol)及DIPEA(52mg，0.4mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加4-第三丁基苯甲醯氯(47mg，0.24mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h。在濃縮之後，藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc 1：1至1：4)純化殘餘物，得到呈淡黃色液體狀之化合物4-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)苯甲醯胺(60mg，產率：66%)。ESI-MS(M+H)+ ：455.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.36(d,J =5.2Hz,1H),7.93-7.92(m,2H),7.90(d,J =8.0Hz,1H),7.82(d,J =8.6Hz,2H),7.63(s,1H),7.50(d,J =8.6Hz,2H),7.42(d,J =8.0Hz,1H),7.15(d,J =5.2Hz,1H),4.64(s,2H),3.88(s,3H),2.47(s,3H),1.34(s,9H)。
實例8：3,4-二氯-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)苯甲醯胺(I-8)
Figure 108127236-A0101-12-0071-70
3,4-二氯-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)苯甲醯胺之合成類似於實例1 ，但以3,4-二氯苯甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC(MeCN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈草黃色固體狀之化合物3,4-二氯-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)苯甲醯胺(39mg，產率：35%)。ESI-MS(M+H)+ ：467.1。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.48(s,1H),9.17(t,J =5.6Hz,1H),8.46(d,J =5.2Hz,1H),8.17(d,J =2.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.96-7.88(m,3H),7.79(d,J =8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(d,J =8.0Hz,1H),7.25(d,J =5.2Hz,1H),4.53(d,J =5.6Hz,2H),3.82(s,3H),2.43(s,3H)。
實例9：N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺(I-9)
Figure 108127236-A0101-12-0071-962
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)- 4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺之合成類似於實例1 ，但以4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈草黃色固體狀之化合物N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺(82mg，產率：89%)。ESI-MS(M+H)+ ：460.0。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.47(s,1H),9.25(t,J =5.6Hz,1H),8.45(d,J =5.2Hz,1H),7.94-7.92(m,3H),7.54(s,1H),7.37(d,J =8.0Hz,1H),7.24(d,J =5.2Hz,1H),4.48(d,J =6.0Hz,2H),3.82(s,3H),2.84(t,J =5.6Hz,2H),2.78(t,J =5.6Hz,2H),2.42(s,3H),1.83-1.80(m,4H)。
實例10：N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-甲醯胺(I-10)
Figure 108127236-A0101-12-0072-71
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-甲醯胺之合成類似於實例1 ，但以5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-甲醯胺(58mg，產率54%)。ESI-MS(M+H)+ ：446.1。HPLC：(214nm：97%,254nm：99%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.42(d,J =5.2Hz,1H),7.89(s, 1H),7.86(s,1H),7.84(d,J =7.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.44(d,J =7.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.07(d,J =5.2Hz,1H),6.86(s,1H),4.69(d,J =5.6Hz,2H),3.91(s,3H),2.98(t,J =6.8Hz,2H),2.85(t,J =7.6Hz,2H),2.57-2.51(m,2H),2.46(s,3H)。
實例11：反-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)環己烷甲醯胺(I-11)
Figure 108127236-A0101-12-0073-72
反-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)環己烷甲醯胺之合成類似於實例1 ，但以反-4-(三氟甲基)環己烷甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈固體狀之產物(17mg，產率10%)。LCMS：室溫，=1.33min,m/z 473.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.34(d,J=5.77Hz,1H),7.99-8.08(m,2H),7.97(s,1H),7.69(s,1H),7.42(d,J=7.78Hz,2H),4.41-4.51(m,2H),3.94(s,3H),2.45(s,3H),1.24-2.39(m,10H)。
實例12：2-(第三丁基)-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-6(5H)-酮(I-12)
Figure 108127236-A0101-12-0074-73
4-(溴甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸甲酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0074-74
在85℃下將2-(第三丁基)-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯(90mg，0.42mmol)、N -溴丁二醯亞胺(83g，0.46mmol)及過氧化苯甲醯(10mg，0.04mmol)於CCl4 (10mL)中之混合物攪拌3h。在濃縮之後，用EtOAc(60mL)稀釋殘餘物，藉由飽和Na2 S2 O3 水溶液(20mL)及鹽水(20mL)進行洗滌。使有機相經MgSO4 乾燥並濃縮，得到呈淡黃色液體狀之4-(溴甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸甲酯(89mg，產率：72%)。ESI-MS(M+H)+ ：291.9。
2-(第三丁基)-4-(((2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)胺基)甲基)噻唑-5-甲酸甲酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0074-75
向4-(溴甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸甲酯(89mg，0.30mmol) 及4-(4-(胺基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(202mg，0.61mmol)於MeCN/DMF(12mL，5：1)中之混合物中添加K2 CO3 (126mg，0.91mmol)。將反應物保持在50℃下持續16h。在過濾之後，濃縮濾液，得到粗產物殘餘物，藉由製備型HPLC(MeCN/H2 O+10mmol/L NH4 HCO3 作為移動相)進行純化，得到呈棕色固體狀之化合物2-(第三丁基)-4-(((2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)胺基)甲基)噻唑-5-甲酸甲酯(98mg，產率：64%)。ESI-MS(M+H)+ ：506.1。
2-(第三丁基)-4-(((2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)胺基)甲基)噻唑-5-甲酸之合成
Figure 108127236-A0101-12-0075-76
在80℃下將2-(第三丁基)-4-(((2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)胺基)甲基)噻唑-5-甲酸甲酯(86mg，0.17mmol)及NaOH(34mg，0.85mmol)於EtOH(10mL)中之混合物攪拌4h。濃縮所得溶液且用水(6mL)稀釋，用3N HCl調節至pH=5.0~6.0且用EtOAc(30mL×3)萃取。使所合併之有機相經MgSO4 乾燥並濃縮，得到呈草黃色固體狀之2-(第三丁基)-4-(((2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)胺基)甲基)噻唑-5-甲酸(82mg，產率：98%)。ESI-MS(M+H)+ ：492.3。
2-(第三丁基)-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-6(5H)-酮之合成
Figure 108127236-A0101-12-0076-78
在0℃下向2-(第三丁基)-4-(((2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)胺基)甲基)噻唑-5-甲酸(82mg，0.17mmol)及TEA(116μL，0.84mmol)於DMF/DCM(8mL，3：1)中之充分攪拌溶液中添加HATU(76mg，0.2mmol)。將反應物保持在0℃下持續2h且在室溫下再攪拌14h。在用EtOAc(80mL)稀釋之後，用鹽水(20mL×2)洗滌混合物。乾燥有機相並濃縮，得到粗產物殘餘物，藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)進行純化，得到呈草黃色固體狀之化合物2-(第三丁基)-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-6(5H)-酮(40mg，產率：51%)。ESI-MS(M+H)+ ：474.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.42(d,J =5.2Hz,1H),7.89-7.86(m,2H),7.84(d,J =7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.30(d,J =7.6Hz,1H),7.16(br,1H),7.06(d,J =5.2Hz,1H),4.84(s,2H),4.25(s,2H),3.91(s,3H),2.44(s,3H),1.47(s,9H)。
實例13：2-環丙基-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(I-13)
Figure 108127236-A0101-12-0076-77
 I-13
3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0077-79
3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯之合成類似於實例12 中之4-(溴甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸甲酯，但以3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯替代2-(第三丁基)-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯。乾燥有機相並濃縮，得到粗產物殘餘物，藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc，80：1至30：1)進行純化，得到呈淡黃色液體狀之化合物3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(3.6g，產率：59%)。ESI-MS(M+H)+ ：234.9。
3-(胺基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0077-80
在室溫下將3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.9g，8.1mmol)於7N NH3 /MeOH(23mL)與MeOH(20mL)中之混合物攪拌2h。在濃縮之後，藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH，40：1至10：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物3-(胺基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.3g，產率：94%)。ESI-MS(M+H)+ ：172.1。
4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮之合成
Figure 108127236-A0101-12-0077-81
在70℃下將3-(胺基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.3mg，7.6mmol)及K3 CO3 (1.1g，7.6mmol)於EtOH/MeOH(20mL，1：1)中之混合物攪拌16h。在濃縮之後，藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH，100：1至60：1) 純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(580g，產率：55%)。ESI-MS(M+H)+ ：140.1。
2-溴-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮之合成
Figure 108127236-A0101-12-0078-82
在0℃下將Br2 (1.3g，8.4mmol)逐滴添加至4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(580mg，4.2mmol)於AcOH/MeOH(10mL，3：2)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌40h。在濃縮之後，用EtOAc(160mL)稀釋殘餘物，用鹽水(60mL)洗滌。乾燥有機相並濃縮，得到粗產物殘餘物，藉由管柱層析法(DCM/MeOH，100：1至80：1)進行純化，得到呈白色固體狀之化合物2-溴-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(616mg，產率：68%)。ESI-MS(M+H)+ ：217.8。
2-環丙基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮之合成
Figure 108127236-A0101-12-0078-83
在100℃下將2-溴-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(202mg，0.9mmol)、環丙基硼酸(120mg，1.4mmol)、三環己基膦(25mg，0.1mmol)及K3 PO4 (393mg，1.9mmol)於甲苯/H2 O(17mL，16：1)中之混合物攪拌5min，隨後添加Pd(OAc)2 (11mg，0.05mmol)。將反應物保持在100℃下持續6h。在濃縮之後，藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH，100：1至80：1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之化合物2-環丙基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(205mg，產率：65%)。ESI-MS(M+H)+ ：180.1。
5-(4-溴-2-甲基苯甲基)-2-環丙基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮之合成
Figure 108127236-A0101-12-0079-963
在0℃下向2-環丙基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(150mg，0.8mmol)於無水DMF(6ml)中之混合物中添加60% NaH(50mg，1.3mmol)。在室溫下將混合物攪拌10min，之後添加4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯(264mg，1.0mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h。隨後藉由水(5mL)淬滅反應物，且用EtOAc(100mL)稀釋，藉由鹽水(40mL)洗滌。乾燥有機相並濃縮，得到粗產物殘餘物，藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc，8：1至5：1)進行純化，得到呈淡黃色固體狀之化合物5-(4-溴-2-甲基苯甲基)-2-環丙基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(35mg，產率：12%)。ESI-MS(M+H)+ ：362.1。
2-氯-4-甲氧基嘧啶之製備
Figure 108127236-A0101-12-0079-85
在0℃下向2,4-二氯嘧啶(41.8g，280mmol)於甲醇(900mL)中之溶液中添加CH3 ONa(15.2g，280mmol)於100mL甲醇中之溶液。在室溫下將混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物，得到白色固體，用水(400mL)稀釋且用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，乾燥，濃縮，得到呈白色固體狀之2-氯-4-甲氧基嘧啶(40g，產率：98%)。ESI-MS(M+H)+ ：145.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.30(d,J =5.6Hz,1H),6.68(s,J =5.6Hz,1H),4.02(s,3H)。
4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0080-87
在N2 下向2-氯-4-甲氧基嘧啶(36.0g，250mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(32g，325mmol)於1,4-二噁烷(1000mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (244g，750mmol)、S-phos(4.0g，10.0mmol)及Pd2 (dba)3 (5.0g，5.0mmol)。在120℃下將混合物攪拌4h。在冷卻降至室溫之後，過濾混合物以藉由矽膠移除不溶性物質並且用EA(500mL)洗滌。濃縮有機相且藉由矽膠管柱(PE：EA=5：1至1：1)進行純化，得到呈灰色粉末狀之4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(25.0g，產率：44%)。ESI-MS(M+H)+ ：206.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.06(d,J =5.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.57(s,1H),6.15(d,J =5.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.88(s,3H)。
4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0080-86
在100℃下將4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(25.0g，122mmol)於HBr(200mL，48%)中之混合物攪拌2h。在減壓下濃縮混合物，得到呈灰色固體狀之粗產物2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-醇。將該固體溶解於POCl3 (200mL)中且在100℃下攪拌16h。在減壓下濃縮混合物以移除過量POCl3 ，且藉由矽膠管柱(PE：EA=5：1至2：1)純化殘餘物，並且自EtOAc中結晶，得到呈白色粉末狀之4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(18.0g，2個步驟之產率： 68%)。ESI-MS(M+H)+ ：210.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.29(d,J =5.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.56(s,1H),6.75(d,J =5.2Hz,1H),3.89(s,3H)。
2-環丙基-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮之合成
Figure 108127236-A0101-12-0081-965
2-環丙基-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮之合成類似於實例1中之4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由製備型HPLC(MeCN/H2 O+10mmol/L NH4 HCO3 作為移動相)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之化合物2-環丙基-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(4mg，產率：9%)。ESI-MS(M+H)+ ：457.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.42(d,J =4.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.85(s,1H),7.82(d,J =7.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.28(d,J =8.0Hz,1H),7.06(d,J =4.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.66(s,1H),4.79(s,2H),4.07(s,2H),3.91(s,3H),2.42(s,3H),2.16-2.10(m,1H),1.11-1.06(m,2H),0.82-0.78(m,2H)。
實例14：4-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(I-14)
Figure 108127236-A0101-12-0082-89
4-甲基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯2-乙酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0082-90
4-甲基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯2-乙酯之合成類似於實例3中之6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲酸乙酯，但以2-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc=8：1)純化混合物，得到呈白色液體狀之產物(336mg，產率：44%)。ESI-MS(M+H-56)+ ：270.1。
5-(第三丁氧基羰基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸之合成
Figure 108127236-A0101-12-0082-91
5-(第三丁氧基羰基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸之合成類似於實例3中之6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲酸。粗產物(240mg，產率：55%，白色固體)不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H-56)+ ：242.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.37(s, 1H),4.72-4.67(m,1H),3.95-3.91(m,0.5H),3.73-3.66(m,0.5H),2.99-2.93(m,1H),2.78-2.49(m,2H),1.40-1.39(m,9H),1.35(d,J =6.8Hz,1.5H),1.26(d,J =6.8Hz,1.5H)。
4-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0083-92
4-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺之合成類似於實例I-73 ，但以5-(第三丁氧基羰基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(58mg，產率：77%)。ESI-MS(M+H)+ ：474.1。HPLC：(214nm：97%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.48(s,1H),8.84-8.78(m,1H),8.46-8.44(m,1H),7.95-7.92(m,3H),7.64(s,0.5),7.54-7.53(m,1H),7.52(s,0.5 H),7.39-7.36(m,1H),7.25(d,J =5.2Hz,1H),4.48-4.46(m,2H),3.82(s,3H),3.81-3.71(m,1H),3.23-3.09(m,1H),2.92-2.61(m,2H),2.41(s,3H),2.39-2.31(m,1H),1.28(d,J =6.8Hz,1.5H),1.15(d,J =6.4Hz,1.5H)。
實例15：N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氫-5H-噻吩并[3,2-b]哌喃-2-甲醯胺(I-15)
Figure 108127236-A0101-12-0084-95
6,7-二氫-5H-噻吩并[3,2-b]哌喃-2-甲酸乙酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0084-94
6,7-二氫-5H-噻吩并[3,2-b]哌喃-2-甲酸乙酯之合成類似於實例3中之6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲酸乙酯，但以二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮替代二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc=8：1)純化殘餘物，得到呈白色液體狀之產物6,7-二氫-5H-噻吩并[3,2-b]哌喃-2-甲酸乙酯(319mg，產率：30%)。ESI-MS(M+H)+ ：213.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.26(s,1H),4.31(q,J =7.2Hz,2H),4.17(t,J =5.2Hz,2H),2.79(t,J =6.8Hz,2H),2.08-2.02(m,2H),1.35(t,J =6.8Hz,3H)。
6,7-二氫-5H-噻吩并[3,2-b]哌喃-2-甲酸之合成
Figure 108127236-A0101-12-0084-93
6,7-二氫-5H-噻吩并[3,2-b]哌喃-2-甲酸之合成類似於實例3中之6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲酸。粗產物6,7-二氫-5H-噻吩并[3,2-b]哌喃-2-甲酸(225mg，產率：82%，白色固體)不經進一步純化 即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：185.0。
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氫-5H-噻吩并[3,2-b]哌喃-2-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0085-96
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氫-5H-噻吩并[3,2-b]哌喃-2-甲醯胺之合成類似於實例1 ，但以6,7-二氫-5H-噻吩并[3,2-b]哌喃-2-甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氫-5H-噻吩并[3,2-b]哌喃-2-甲醯胺(44mg，產率：46%)。ESI-MS(M+H)+ ：461.1。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.47(s,1H),8.86-8.83(m,1H),8.45(d,J =5.2Hz,1H),7.95-7.92(m,3H),7.54(s,1H),7.40-7.36(m,2H),7.25(d,J =5.2Hz,1H),4.47(d,J =5.2Hz,2H),4.13-4.11(m,2H),3.82(s,3H),2.74-2.71(m,2H),2.41(s,3H),1.98-1.93(m,2H)。
實例16：1-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌啶-4-甲醯胺(I-16)
Figure 108127236-A0101-12-0086-98
1-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌啶-4-甲醯胺之合成類似於實例1 ，但以1-甲基哌啶-4-甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。粗產物為通過矽藻土之濾液，且用DMF洗滌，並且藉由製備型HPLC進行純化，得到呈固體狀之產物(118mg，產率：83%)。LCMS：室溫，=0.75,m/z 420.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.49(s,1H),8.32-8.57(m,2H),7.78-8.11(m,3H),7.58(br.s.,1H),7.11-7.42(m,2H),4.32(d,J=5.52Hz,2H),3.82(s,3H),2.61-3.71(m,6H),2.54(s,3H),2.37(s,3H),1.56-2.14(m,3H)。
實例17：順-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)環己烷甲醯胺(I-17)
Figure 108127236-A0101-12-0086-97
順-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)環己烷甲醯胺之合成類似於實例1 ，但以順-4-(三氟甲基)環己烷甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC純 化粗產物，得到呈固體狀之產物(154mg，產率：96%)。LCMS：室溫，=1.32min,m/z 473.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.48(s,1H),8.45(d,J=5.27Hz,1H),8.24(s,1H),7.82-8.00(m,3H),7.55(br.s.,1H),7.32(d,J=7.78Hz,1H),7.26(d,J=5.27Hz,1H),4.31(d,J=5.52Hz,2H),3.80(s,3H),2.54-2.74(m,1H),2.37(s,3H),1.11-2.29(m,9H)。
實例18. 5-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)異噁唑-4-甲醯胺(I-18)
Figure 108127236-A0101-12-0087-99
5-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)異噁唑-4-甲醯胺之合成類似於實例1 ，但以5-甲基異噁唑-4-甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈固體狀之產物(62.1mg，產率：40%)。LCMS：室溫，=1.24min,m/z 404.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ：9.49(s,1H),8.46(d,J=5.29Hz,1H),7.94(d,J=7.55Hz,3H),7.55(s,1H),7.33(d,J=8.31Hz,1H),7.25(d,J=5.29Hz,1H),4.43(s,2H),3.83(s,3H),2.40(s,3H),2.26(s,3H)。
實例19：N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲醯胺(I-19)
流程2
Figure 108127236-A0101-12-0088-100
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0088-102
向4-(4-(胺基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(80mg，0.24mmol，1.0當量)於DMF(2mL)中之溶液中添加TEA(48mg，0.48mmol，2.0當量)，在室溫下將混合物攪拌10min。隨後添加CDI(39mg，0.24mmol，1.0當量)且在室溫下將反應混合物攪拌1h，隨後添加4-(三氟甲基)哌啶(48mg，0.48mmol，2.0當量)。在室 溫下將混合物再攪拌12h。藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% NH3 /水，B：CH3 CN)純化混合物，得到呈黃色固體狀之N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲醯胺(68mg，產率：52%)。ESI-MS(M+H)+ ：474.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.41(d,J =5.2Hz,1H),7.86-7.82(m,3H),7.53(s,1H),7.36(d,J =7.6Hz,1H),7.06-7.05(m,2H),4.67(t,J =5.2Hz,1H),4.47(d,J =5.6Hz,2H),4.10-4.06(m,2H),3.90(s,3H),2.85-2.78(m,2H),2.43(s,3H),2.22-2.16(m,1H),1.91-1.88(m,2H),1.61-1.51(m,2H)。
實例20：4-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺(I-20)
Figure 108127236-A0101-12-0089-104
4-(第三丁基)哌啶之合成
Figure 108127236-A0101-12-0089-103
向4-(第三丁基)吡啶(270mg，2mmol，1.0當量)於AcOH(5mL)中之混合物中添加PtO2 (27mg，10%)。在50℃下在氫氣氛圍下將混合物攪拌12h。濾出催化劑並且濃縮所得濾液，得到呈黃色油狀之4-(第三丁基)哌啶(130mg，產率：48%)。ESI-MS(M+H)：142.2。
4-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0090-105
4-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺之合成類似於實例19 ，但以4-(第三丁基)-哌啶替代4-(三氟甲基)哌啶。藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% NH3 /水，B：CH3 CN)純化混合物，得到呈白色固體狀之4-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺(73mg，產率：65%)。ESI-MS(M+H)+ ：462.3。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.41(d,J =5.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.84-7.82(m,2H),7.55(s,1H),7.38(d,J =7.6Hz,1H),7.06(d,J =5.2Hz,1H),6.87(s,1H),4.61(t,J =4.4Hz,1H),4.48(d,J =5.2Hz,2H),4.03-4.00(m,2H),3.91(s,3H),2.76-2.71(m,2H),2.43(s,3H),1.71-1.68(m,2H),1.24-1.14(m,3H),0.86(s,9H)。
實例21：3-異丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(I-21)
Figure 108127236-A0101-12-0090-106
向含4-(4-(胺基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(實例1中所製備)(200mg，0.7mmol)、3-異丙氧基氮雜環 丁烷(113mg，0.747mmol)及N,N-羰基二咪唑(0.110g，0.679mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.58mL，20.4mmol)中緩慢添加N,N-二異丙基乙胺(0.473mL，2.72mmol)且在室溫下攪拌隔夜。混合物為通過矽藻土之濾液，且用DMF洗滌，並且藉由製備型HPLC進行純化，得到呈固體狀之產物(82mg，產率：30%)。LCMS：室溫，=1.05min,m/z 436.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.48(s,1H),8.45(d,J=5.02Hz,1H),7.92(s,3H),7.55(br.s.,1H),7.35(d,J=8.53Hz,1H),7.25(d,J=5.27Hz,1H),6.84(s,1H),4.15-4.48(m,3H),3.90-4.13(m,2H),3.83(s,3H),3.46-3.69(m,3H),2.36(s,3H),1.08(d,J=6.27Hz,6H)。
實例21a：3-((2-D-丙-2-基)氧基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0091-967
向N,N-羰基二咪唑(66.1mg，0.4077mmol)於四氫呋喃(5mL，60mmol)中之溶液中添加4-(4-(胺基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(120.0mg，0.4077mmol)及三乙胺(0.17mL，1.223mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h。隨後添加3-((2-D-丙-2-基)氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(124.4mg，0.8153mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物，用水洗滌。分離有機相，乾燥並濃縮。藉由HPLC純化粗產物，得到呈黃色粉末狀之3-((2-D-丙-2-基)氧基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲 基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(155mg，TFA鹽，產率：87%)。LCMS：室溫，1.06min；MH+ 437.2；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.53(s,1H),8.45(d,J=5.27Hz,1H),7.93(s,3H),7.56(br.s.,1H),7.36(d,J=8.28Hz,1H),7.26(d,J=5.27Hz,1H),6.85(t,J=5.27Hz,1H),4.27-4.38(m,1H),4.23(d,J=4.77Hz,2H),3.98-4.09(m,2H),3.83(s,3H),3.62(dd,J=4.64,8.66Hz,2H),2.37(s,3H),1.07(s,6H)。
實例21b：3-異丙氧基-N-(2-甲基-4-(6-((1-d 3 -甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0092-108
1. 1-(d 3 -甲基-1H-吡唑-4-胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0092-109
在35℃下將4-硝基-1H -吡唑(5.0g，44mmol)及硫酸d6-二甲酯(10.0g，75.7mmol)於1M NaOH水溶液(50.0mL)中之混合物加熱隔夜。過濾所形成之固體，用水洗滌，並且乾燥(Na2 SO4 )，得到呈白色晶體狀之1-d3 -甲基-4-硝基-1H -吡唑(3.9g，產率：68%)。LCMS：室溫，0.36min；MH+ 131.1；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 8.84(s,1H),8.23(s,1H)。
Figure 108127236-A0101-12-0092-968
用氮氣對1-d3 -甲基-4-硝基-1H -吡唑(3.9g，30mmol)於EtOH(50.0mL)中之溶液進行脫氣，隨後添加10%鈀/碳(0.32g，0.30mmol)。將混合物置放在H2 氛圍下並且在室溫下攪拌2h。過濾混合物 且在真空中濃縮濾液，得到呈油狀之1-(d3 -甲基-1H-吡唑-4-胺(2.9g，產率：96%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
2. 3-異丙氧基-N-(2-甲基-4-(6-((1-d 3 -甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0093-111
向N ,N -羰基二咪唑(1.20g，7.40mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(2.0g，7.40mmol)及Et3 N(1.0mL，7.40mmol)之溶液。在室溫下將混合物攪拌12h，隨後添加3-異丙氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.12g，7.40mmol)及Et3 N(2.1mL，14.8mmol)，且隨後在室溫下攪拌12h。在真空中移除溶劑，獲得粗產物，藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷梯度)進行純化，得到呈白色粉末狀之N -(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(1.68g，產率：60%)。LCMS：室溫，1.40min；MH+ 375.1；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 9.06(d,J=0.75Hz,1H),8.28(s,1H),7.99-8.13(m,2H),7.36(d,J=8.53Hz,1H),6.87(t,J=5.77Hz,1H),4.16-4.41(m,3H),4.04(dd,J=6.78,8.53Hz,2H),3.51-3.69(m,3H),2.36(s,3H),1.08(d,J=6.27Hz,6H)。
Figure 108127236-A0101-12-0093-112
用氮氣將N -(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(150mg，0.40mmol)及1-甲基-d3-1H -吡唑-4-胺(52mg，0.52mmol)於PhCH3 (4mL)中之混合物脫氣5min，隨後添加2-二 環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(16mg，0.04mmol)及叁(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(18mg，0.02mmol)及第三丁醇鈉(77mg，0.80mmol)，並且再脫氣5min，且在密封管中在100℃下將反應物加熱1h。隨後將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用水洗滌，並且分離有機相，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由HPLC進行純化，得到呈淡黃色粉末狀之3-異丙氧基-N -(2-甲基-4-(6-((1-d 3 -甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(78mg，產率：43%)。LCMS：室溫，1.05min；MH+ 439.1；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 9.48(s,1H),8.45(d,J=5.02Hz,1H),7.92(s,3H),7.55(br.s.,1H),7.35(d,J=8.28Hz,1H),7.25(d,J=5.27Hz,1H),6.84(t,J=5.65Hz,1H),4.27-4.37(m,1H),4.23(d,J=5.52Hz,2H),3.99-4.09(m,2H),3.51-3.68(m,3H),2.37(s,3H),1.08(d,J=6.02Hz,6H)。
實例21c：3-(1,1,1,3,3,3-d6)異丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0094-113
1. 3-(1,1,1,3,3,3-d6)異丙氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽之合成
Figure 108127236-A0101-12-0094-115
將氫化鈉(1.4g，35mmol)添加至3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.0g，12mmol)於DMF(50mL，600mmol)中之溶液中且在室溫下攪拌3h，隨後添加2-溴丙烷-1,1,1,3,3,3-d6 (1.6mL，2.2g，17mmol)並且在80℃下加熱12h。LC-MS顯示所要產物之形成(1.45min，在214nM下極弱吸收且在254nM下無吸收，ES+/166.2(M-Boc),244.1(M+Na)、267.2(M+2Na)、及465.4(2M+Na))及剩餘起始物質(0.84min，ES+/369.2(2M+Na))。添加另一份2-溴丙烷-1,1,1,3,3,3-d6 (1.6mL，2.2g，17mmol)且將反應物加熱3h，直至LCMS顯示反應完畢。使反應物冷卻至室溫，並且用乙醚及水稀釋。分離有機相，乾燥(MgSO4 )，在真空中濃縮，且藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)進行純化，得到呈無色液體狀之產物。1H NMR(400MHz,CDCl3 )δ： 1.43(s,9 H),3.80(d,J=4.52Hz,2 H),3.88-3.97(m,1 H),4.12(s,2 H),4.46-4.62(m,1 H)。
向3-(1 ,1 ,1 ,3 ,3 ,3 -d6)異丙氧基氮雜環丁烷-1(2.5g，11mmol)於1,4-二噁烷(50mL，600mmol)中之溶液中添加HCl於1,4-二噁烷中之4M溶液(12mL，46mmol)並且攪拌12h。移除溶劑且用乙醚濕磨殘餘物，獲得固體，過濾，用乙醚洗滌並且乾燥，得到呈白色固體狀之產物(1.5g，產率：84%，呈HCl鹽形式)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 3.60(s,1 H)3.66-3.82(m,2 H)4.09(dd,J=11.55,6.78Hz,2 H)4.40(quin,J=6.46Hz,1 H)9.17(br.s.,1 H)。
2. 3-(1,1,1,3,3,3-d6)異丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0096-117
在室溫下將4-(4-(胺基甲基)-3-甲基苯基)-N -(1-甲基-1H -吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(0.2g，0.6mmol)及DIEA(0.53mL，3.0mmol)於DMF(10mL，100mmol)中之溶液逐滴添加至CDI(0.11g，0.66mmol)於DMF(2mL，20mmol)中之溶液中。向溶液中添加3-(1 ,1 ,1 ,3 ,3 ,3 -d 6)異丙氧基氮雜環丁烷(0.081g，0.66mmol)HCl鹽且在室溫下攪拌48h。用水稀釋反應物且用EtOAc萃取，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮，得到粗產物，用製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% TFA作為移動相)進行純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(80mg，產率：30%，呈TFA鹽形式)。MS ES+/442.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 9.46(s,1 H)8.45(d,J=5.02Hz,1 H)7.92(s,3 H)7.55(br.s.,1 H)7.35(d,J=8.03Hz,1 H)7.24(d,J=5.02Hz,1 H)6.84(t,J=5.77Hz,1 H)4.27-4.38(m,1 H)4.23(d,J=5.52Hz,2 H)4.00-4.09(m,2 H)3.83(s,3 H)3.62(dd,J=8.78,4.52Hz,2 H)3.56(s,1 H)2.37(s,3 H)。
實例22：1-(雙環[2.2.2]辛-1-基)-3-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)脲(I-22)
Figure 108127236-A0101-12-0096-116
 I-22
1-(雙環[2.2.2]辛-1-基)-3-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)脲之合成類似於實例19 ，但以雙環[2.2.2]辛-1-胺替代4-(三氟甲基)哌啶。混合物為通過矽藻土之濾液，且用DMF洗滌，並且藉由製備型HPLC進行純化，得到呈固體狀之產物(17mg，產率：6%)。LCMS：室溫，=1.32min,m/z 446.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：9.49(s,1H),8.45(d,J=5.27Hz,1H),7.93(br.s.,3H),7.55(br.s.,1H),7.33(d,J=8.03Hz,1H),7.25(d,J=5.27Hz,1H),4.19(br.s.,2H),3.82(s,3H),2.35(s,3H),1.73(d,J=11.55Hz,6H),1.58(d,J=7.28Hz,6H),1.49(br.s.,1H)。
實例23：4-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(I-23)
Figure 108127236-A0101-12-0097-118
4-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺之合成類似於實例19 ，但以1-(第三丁基)哌嗪替代4-(三氟甲基)哌啶。混合物為通過矽藻土之濾液，且用DMF洗滌，並且藉由製備型HPLC進行純化，得到呈固體狀之產物(39.7mg，產率：10%)。LCMS：室溫，=0.8min,m/z 463.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.47(s,1H),8.46(d,J=5.27Hz,1H),7.81-8.02(m,3H),7.03-7.51(m,3H),4.30(d,J=5.27Hz,2H),4.21(d,J= 13.80Hz,2H),3.38-3.73(m,2H),2.81-3.24(m,4H),2.26-2.44(m,3H),1.09-1.43(m,9H)。
實例24：2-異丙基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(I-24)
Figure 108127236-A0101-12-0098-119
2-異丙基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺之合成類似於實例19 ，但以2-異丙基嗎啉替代4-(三氟甲基)哌啶。混合物為通過矽藻土之濾液，且用DMF洗滌，並且藉由製備型HPLC進行純化，得到呈固體狀之產物(69mg，產率：20%)。LCMS：室溫，=1.17min,m/z 450.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.48(s,1H),8.45(d,J=5.27Hz,1H),7.92(s,3H),7.56(br.s.,1H),7.35(d,J=8.28Hz,1H),7.25(d,J=5.27Hz,1H),7.08(t,J=5.27Hz,1H),4.29(d,J=5.02Hz,2H),3.70-4.03(m,6H),3.41(d,J=2.51Hz,1H),2.90-3.08(m,1H),2.69-2.88(m,1H),2.52-2.62(m,1H),2.38(s,3H),1.64(qd,J=6.78,13.55Hz,1H),0.91(dd,J=6.78,10.54Hz,6H)。
實例25：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-25)
流程3
Figure 108127236-A0101-12-0099-273
N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0099-121
在室溫下將2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸(185mg，1.0mmol)、HBTU (455mg，1.2mmol)及DIPEA(387mg，3.0mmol)於DMF(5mL)中之混合物攪拌15min。隨後添加(4-溴-2-甲基苯基)甲胺(300mg，1.5mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌16h。在用水(40mL)稀釋之後，用EtOAc(80mL×2)萃取混合物。濃縮有機相且藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=10：1~4：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(220mg，產率：60%)。ESI-MS(M+H)+ ：367.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.20(s,1H),7.35(d,J =1.6Hz,1H),7.32(dd,J =8.0,1.6Hz,1H),7.17(d,J =8.4Hz,1H),4.55(d,J =5.6Hz,2H),2.34(s,3H),1.47(s,9H)。
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0100-124
在100℃下，在氮氣下將N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(220mg，0.6mmol)、KOAc(176mg，1.8mmol)及Pd(dppf)Cl2 DCM(130mg，0.06mmol)、雙(頻那醇根基)二硼(168mg，0.66mmol)於無水1,4-二噁烷(6mL)中之混合物攪拌16h。在冷卻降至室溫之後，用水(20mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=4：1)進行純化，得到呈白色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(188mg，產率：75%)。ESI-MS(M+H)+ ：415.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.02(s,1H),7.66(s,1H),7.64(d,J =8.0Hz,1H),7.29 (d,J =8.0,1H),6.00(br,1H),4.62(d,J =5.6Hz,2H),2.36(s,3H),1.44(s,9H),1.35(s,12H)。
2-(第三丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0101-125
在氮氣下向2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(188mg，0.45mmol)於二噁烷/H2 O(4：1)(5mL)中之溶液中添加2,4-二氯嘧啶(80mg，0.54mmol)，隨後添加Pd(dppf)Cl2 DCM(44mg，0.045mmol)及K2 CO3 (124mg，0.9mmol)。在100℃下將混合物攪拌16h。在冷卻至室溫之後，用水稀釋混合物且用EtOAc(60mL×2)萃取。用鹽水(40mL)洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc=3：1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(144mg，產率：80%)。ESI-MS(M+H)+ ：401.2
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0101-126
在100℃下將2-(第三丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(60mg，0.15mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(0.3mmol)及碳酸氫鈉(26mg，0.3mmol)於DMSO(2mL)中之混合物攪拌4h。濾出固體，且藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化濾液，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(40mg，產率：56%)。ESI-MS(M+H)+ ：479.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.16(d,J =5.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.82(s,1H),7.79(d,J =7.6Hz,1H),7.29(d,J =8.0Hz,1H),6.98(d,J =5.6Hz,1H),4.50(s,2H),3.81-3.79(m,1H),2.82-2.79(m,2H),2.35(s,3H),2.22(s,3H),2.19-2.13(m,2H),1.99-1.96(m,2H),1.58-1.50(m,2H),1.35(s,9H)。
實例26：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-26)
Figure 108127236-A0101-12-0102-127
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例25 ，但以四氫-2H-哌喃-4-胺替代1-甲基哌啶-4-胺。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之化合物2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(80mg，產率：63%)。ESI-MS(M+H)+ ：466.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.27(d,J =5.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.92- 7.89(m,2H),7.40(d,J =8.0Hz,1H),7.09(d,J =5.6Hz,1H),4.61(s,2H),4.10-4.01(m,1H),4.01-3.98(m,2H),3.60-3.56(m,2H),2.45(s,3H),2.04-2.01(m,2H),1.65-1.61(m,2H),1.46(s,9H)。
實例27：(R)-2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-環己基乙基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-27)
Figure 108127236-A0101-12-0103-128
(R)-2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-環己基乙基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例25 ，但以(R)-1-環己基乙基)胺替代1-甲基哌啶-4-胺。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之化合物(R)-2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-環己基乙基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(35mg，產率：52%)。ESI-MS(M+H)+ ：492.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.13-8.12(m,2H),7.82(s,1H),7.78(d,J =8.0Hz,1H),7.29(d,J =8.0Hz,1H),6.93(d,J =5.6Hz,1H),4.50(s,2H),3.95-3.87(m,1H),2.35(s,3H),1.80-1.41(m,6H),1.36(s,9H),1.22-0.93(m,8H)。
實例28：(S)-2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-環己基乙基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-28)
Figure 108127236-A0101-12-0104-129
(S)-2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-環己基乙基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例25 ，但以(S)-1-環己基乙基)胺替代1-甲基哌啶-4-胺。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(S)-2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-環己基乙基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(73mg，產率：63%)。ESI-MS(M+H)+ ：491.9。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.09(t,J =4.8Hz,1H),8.34-8.28(m,2H),7.90-7.86(m,2H),7.35(d,J =8.0Hz,1H),7.04(d,J =4.8Hz,1H),6.95(d,J =8.4Hz,1H),4.48(d,J =5.6Hz,2H),3.95-3.93(m,1H),2.38(s,3H),1.75-1.46(m,6H),1.39(s,9H),1.23-0.97(m,8H)。
實例29：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-29)
Figure 108127236-A0101-12-0104-130
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-4- 基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例25 ，但以1-(吡啶-4-基)乙胺替代1-甲基哌啶-4-胺。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之化合物2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(40mg，產率：45%)。ESI-MS(M+H)+ ：487.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.46-8.45(m,2H),8.25(d,J =5.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.76-7.75(m,2H),7.52-7.50(m,2H),7.35(d,J =8.8Hz,1H),7.09(d,J =5.2Hz,1H),5.18-5.15(m,1H),4.58(s,2H),2.41(s,3H),1.58(d,J =6.8Hz,3H),1.47(s,9H)。
實例30：2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-30)
Figure 108127236-A0101-12-0105-131
2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例32，但以4-胺基四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物替代1-甲基哌啶-4-胺。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之化合物2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(40mg，產率：45%)。ESI-MS(M+H)+ ：514.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.31(d,J =5.6Hz,1H),8.24(s,1H),7.96-7.92(m,2H),7.41(d,J =8.0Hz,1H),7.14(d,J =5.2Hz,1H),4.61(s,2H), 4.25-4.23(m,1H),3.26-3.14(m,4H),2.46(s,3H),2.45-2.16(m,4H),2.16(s,9H)。
實例31：2-(第三丁基)-N-(4-(2-(((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-31)
Figure 108127236-A0101-12-0106-132
2-(第三丁基)-N-(4-(2-(((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例25 ，但以4-(胺基甲基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物替代1-甲基哌啶-4-胺。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之化合物2-(第三丁基)-N-(4-(2-(((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(37mg，產率：42%)。ESI-MS(M+H)+ ：528.2。1 HNMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.30(d,J =5.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.82-7.80(m,2H),7.03(d,J =8.0Hz,1H),6.98(d,J =4.8Hz,1H),6.19-6.18(m,1H),5.42(t,J =5.2Hz,1H),4.66(d,J =5.2Hz,2H),3.52-3.50(m,2H),3.10-3.07(m,2H),3.00-2.93(m,2H),2.44(s,3H),2.24-2.21(m,2H),1.94-1.91(m,3H),1.45(s,9H)。
實例32：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((吡啶-4-基甲基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-32)
Figure 108127236-A0101-12-0107-133
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((吡啶-4-基甲基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例25 ，但以吡啶-4-基甲胺替代1-甲基哌啶-4-胺。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((吡啶-4-基甲基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(40mg，產率：72%)。ESI-MS(M+H)+ ：473.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.49(d,J =5.2Hz,1H),8.27(d,J =5.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.81-7.73(m,3H),7.46(d,J =7.6Hz,1H),7.34(d,J =8.0Hz,1H),7.28(dd,J =5.6,1.6Hz,1H),7.10(d,J =5.2Hz,1H),4.76(s,2H),4.57(s,2H),2.40(s,3H),1.45(s,9H)。
實例33：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(甲基胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-33)之合成
Figure 108127236-A0101-12-0107-134
將2-(第三丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(65mg，0.16mmol)於甲胺/THF(2M，4mL)中之溶液置放在密封 管中，在60℃下加熱24h。隨後移除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(甲基胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(30mg，產率：47%)。ESI-MS(M+H)+ ：395.9。HPLC：(214nm：96.80%,254nm：98.36%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.16(d,J =5.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.84(s,1H),7.80(d,J =7.6Hz,1H),7.30(d,J =7.6Hz,1H),6.97(d,J =5.6Hz,1H),4.51(s,2H),2.91(s,3H),2.35(s,3H),1.37(s,9H)。
實例34：2-(第三丁基)-N-(4-(2-(乙基胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-34)之合成
Figure 108127236-A0101-12-0108-135
2-(第三丁基)-N-(4-(2-(乙基胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例33 ，但以乙胺替代甲胺。獲得呈白色固體狀之2-(第三丁基)-N-(4-(2-(乙基胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(51mg，產率：75%)。ESI-MS(M+H)+ ：409.9。HPLC：(214nm：98.10%,254nm：98.67%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.27(d,J =4.4Hz,1H),8.24(s,1H),7.95(s,1H),7.92(d,J =8.0Hz,1H),7.41(d,J =8.4Hz,1H),7.09(d,J =4.4Hz,1H),4.62(s,2H),3.49(q,J =5.6Hz,2H),2.47(s,3H),1.48(s,9H),1.27(t,J =5.6Hz,3H)。
實例35：2-(第三丁基)-N-(4-(2-(異丙基胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-35)之合成
Figure 108127236-A0101-12-0109-136
2-(第三丁基)-N-(4-(2-(異丙基胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例33 ，但以異丙胺替代甲胺。獲得呈白色固體狀之2-(第三丁基)-N-(4-(2-(異丙基胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(53mg，產率：76%)。ESI-MS(M+H)+ ：423.9。HPLC：(214nm：95.52%,254nm：95.83%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.16(d,J =5.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.83(s,1H),7.79(d,J =7.6Hz,1H),7.30(d,J =8.0Hz,1H),6.95(d,J =5.2Hz,1H),4.51(s,2H),4.14-4.10(m,1H),2.37(s,3H),1.37(s,9H),1.18(d,J =6.4Hz,6H)。
實例36：N-(4-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-36)
流程4
Figure 108127236-A0101-12-0110-272
4-硝基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0110-141
在0℃下冷卻4-硝基-1H-吡唑(1.13g，10.00mmol)及Boc2 O(2.39g，11.00mmol)於20mL THF中之溶液，且隨後添加DIEA(1.29g，10.00mmol)及DMAP(122mg，1.0mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h。在用EtOAc(120mL)稀釋之後，用0.5N HCl(30mL)及水(50mL)洗滌混合物。乾燥(Na2 SO4 )有機相，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀 之粗產物4-硝基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(2.4g，產率：100%)，其直接用於下一步驟。ESI-MS(M+H-56)+ ：158.0。
4-胺基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0111-143
在室溫下，在H2 氛圍(氣球壓力)下將4-硝基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(3.00g，14.08mmol)及鈀/炭(300mg，10重量%)於乙醇(30mL)中之混合物攪拌16h。濾出催化劑且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/1+0.01% TEA)純化殘餘物，得到產物4-胺基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(2.30g，產率：89%)。ESI-MS(M+H)+ ：129.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.59(s,1H),7.43(s,1H),1.63(s,9H)。
4-((4-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0111-142
4-((4-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/2至1/1)純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之產物4-((4-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(90mg，產率：31%)。ESI-MS(M+H)+ ：481.0。
N-(4-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0112-144
N-(4-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=2/1)純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之產物N-(4-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(37mg，產率：46%)。ESI-MS(M+H)+ ：447.9。HPLC：(214nm：93%,254nm：98%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：12.47(s,1H),9.48(s,1H),9.10(t,J =5.2Hz,1H),8.46(d,J =5.2Hz,1H),8.33(s,1H),7.96-7.93(m,3H),7.60(s,1H),7.39(d,J =8.4Hz,1H),7.24(d,J =5.2Hz,1H),4.50(d,J =5.2Hz,2H),2.41(s,3H),1.39(s,9H)。
實例37：2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-37)
Figure 108127236-A0101-12-0112-146
2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醇之製備
Figure 108127236-A0101-12-0113-150
使2-溴乙醇(3.75g，30.00mmol)、4-硝基吡唑(3.39g，30.00mmol)及K2 CO3 (4.97g，36.00mmol)於乙腈(30mL)中之混合物回流16h。隨後過濾混合物且將濾液濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之粗產物2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醇(4.70g，產率：100%)，其直接用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：158.0。
4-硝基-1-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑之製備
Figure 108127236-A0101-12-0113-149
在室溫下將2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醇(2.00g，12.73mmol)、3,4-二氫-2H-哌喃(1.60g，19.10mmol)及對甲苯磺酸(87mg，0.51mmol)於THF(20mL)中之溶液攪拌2h。隨後用EtOAc(150mL)稀釋混合物，用飽和碳酸鈉溶液(50mL)及水(60mL)洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機相，過濾並濃縮，得到呈無色油狀之粗產物4-硝基-1-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑(2.00g，產率：67%)。ESI-MS(M+H)+ ：242.0。
1-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0113-147
1-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-胺之合成類似 於4-胺基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/8至1/4)純化粗產物，得到呈紅色油狀之產物1-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(1.20g，產率：69%)。ESI-MS(M+H)+ ：212.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.15(s,1H),7.13(s,1H),4.54-4.52(m,1H),4.22-4.19(m,2H),4.04-3.99(m,1H),3.75-3.68(m,2H),3.49-3.44(m,1H),2.87(br,2H),1.81-1.76(m,1H),1.71-1.65(m,1H),1.58-1.49(m,4H)。
2-甲基-4-(2-((1-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0114-151
2-甲基-4-(2-((1-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/2至1/1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之產物2-甲基-4-(2-((1-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(105mg，產率：28%)。ESI-MS(M+H)+ ：508.9。
2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0114-152
2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.01%氨作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之產物2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(56mg，產率：56%)。ESI-MS(M+H)+ ：492.0。HPLC：(214nm：100%,254nm：94%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：9.50(s,1H),9.11(t,J =5.2Hz,1H),8.46(d,J =5.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.01(s,1H),7.99(s,1H),7.94(d,J =7.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.39(d,J =7.6Hz,1H),7.26(d,J =5.2Hz,1H),4.92(br,1H),4.50(d,J =5.2Hz,2H),4.12(t,J =5.2Hz,2H),3.75-3.70(m,2H),2.42(s,3H),1.39(s,9H)。
實例38：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-38)
Figure 108127236-A0101-12-0115-969
4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑之製備
Figure 108127236-A0101-12-0115-153
在N2 下向4-硝基-1H-吡唑(1.00g，9.80mmol)、四氫-2H-哌喃-4- 醇(1.10g，9.80mmol)、三苯基膦(3.34g，12.74mmol)於20mL無水THF中之溶液中一次性添加DIAD(2.57g，12.74mmol)。在添加之後，在室溫下將溶液攪拌16h。隨後濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析法(EA/PE=1/4)進行純化，得到呈白色固體狀之產物4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑(950mg，產率：54%)。ESI-MS(M+H)+ ：198.0。
1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0116-970
1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺之合成類似於4-胺基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯。粗產物1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺呈粉紅色固體狀(614mg，產率：76%)，其直接用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：168.0。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：7.28(s,1H),7.16(s,1H),4.29-4.21(m,1H),4.06-4.02(m,2H),3.58-3.52(m,2H),2.02-1.96(m,4H)。
2-甲基-4-(2-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0116-156
2-甲基-4-(2-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基 苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/2至1/1)純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之產物2-甲基-4-(2-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(75mg，產率：33%)。ESI-MS(M+H)+ ：468.1。
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0117-157
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% TFA作為移動相)純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之產物2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(32mg，產率：36%)。ESI-MS(M+H)+ ：532.0。HPLC：(214nm：97%,254nm：98%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：9.52(s,1H),9.11(t,J =5.2Hz,1H),8.46(d,J =4.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.04(s,1H),7.99(s,1H),7.94(d,J =8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.39(d,J =8.0Hz,1H),7.26(d,J =4.8Hz,1H),4.50(d,J =6.0Hz,2H),4.39-4.37(m,1H),3.97-3.94(m,2H),3.48-3.46(m,2H),2.42(s,3H),2.00-1.90(m,4H),1.39(s,9H)。
實例39：2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-39)
Figure 108127236-A0101-12-0118-160
1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑之合成
Figure 108127236-A0101-12-0118-159
向4-硝基-1H-吡唑(113mg，1mmol，1.0當量)於CH3 CN(5mL)中之混合物中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(138mg，1mmol，1.0當量)及K2 CO3 (276mg，2mmol，2.0當量)。在80℃下將混合物攪拌4h。在用EtOAc(100mL)稀釋之後，用水(50mL×2)洗滌混合物。濃縮有機層且藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=10：1)進行純化，得到呈無色油狀之1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑(170mg，產率：100%)。ESI-MS(M+H)+ ：172.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.23(s,1H),8.07(s,1H),4.31(t,J =5.2Hz,2H),3.74(t,J =5.2Hz,2H),3.35(s,3H)。
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0118-158
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺之合成類似於4-胺基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯。獲得呈紅色油狀之化合物1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺(140mg，產率：100%)。ESI-MS(M+H)+ ：142.1。
4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0119-161
4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% NH3 /水，B：CH3 CN)進行純化，得到呈黃色固體狀之4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(160mg，產率：90%)。ESI-MS(M+H)+ ：439.3。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.41(d,J =5.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.85-7.83(m,2H),7.60(s,1H),7.36(d,J =8.4Hz,1H),7.05(d,J =5.2Hz,1H),7.03(s,1H),4.87(br,1H),4.37(d,J =5.6Hz,2H),4.29(t,J =5.2Hz,2H),3.78(t,J =5.2Hz,2H),3.35(s,3H),2.41(s,3H),1.47(s,9H)。
2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0119-162
2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% NH3 /水，B：CH3 CN)純化混合物，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-(2-甲氧基 乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(55mg，產率：27%)。ESI-MS(M+H)+ ：506.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.42(d,J =5.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.89(s,1H),7.86(d,J =8.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.40(d,J =8.0Hz,1H),7.06(d,J =5.2Hz,1H),6.93(s,1H),6.09(t,J =7.2Hz,1H),4.67(d,J =5.6Hz,2H),4.28(t,J =5.6Hz,2H),3.78(t,J =5.6Hz,2H),3.35(s,3H),2.45(s,3H),1.45(s,9H)。
實例40：2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-40)
Figure 108127236-A0101-12-0120-163
在100℃下，在微波及氮氣下將2-(第三丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(100mg，0.25mmol)、1-乙基-1H-吡唑-4-胺(28mg，0.25mmol)、t-BuONa(72mg，0.75mmol)、Pd2 (dba)3 (27mg，0.03mmol)、S-Phos(25mg，0.06mmol)於5mL 1,4-二噁烷中之混合物加熱1h。在冷卻至室溫且用EtOAc(120mL)稀釋之後，用水(60mL)洗滌混合物。乾燥有機相並濃縮。藉由製備型TLC(MeOH/DCM=1/20)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯 甲基)噻唑-5-甲醯胺(50mg，產率：44%)。ESI-MS(M+H)+ ：476.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.43(d,J =4.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.92-7.84(m,3H),7.56(s,1H),7.14(d,J =8.0Hz,1H),7.07(d,J =8.0Hz,1H),6.99(m,1H),6.05(br,1H),4.68(d,J =5.6Hz,2H),4.17(q,J =7.2Hz,2H),2.45(s,3H),1.52(t,J =7.2Hz,3H),1.45(s,9H)。
實例41：2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-41)
Figure 108127236-A0101-12-0121-164
2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例37 ，但以1-異丙基-1H-吡唑-4-胺替代1-乙基-1H-吡唑-4-胺。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05%氨作為移動相)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之產物2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(45mg，產率：55%)。ESI-MS(M+H)+ ：490.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.39(d,J =4.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.93(d,J =8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.43(d,J =8.0Hz,1H),7.20(d,J =5.2Hz,1H),4.62(s,2H),4.52-4.48(m,1H),2.47(s,3H),1.52(d,J =6.8Hz,6H),1.46(s, 9H)。
實例42：N-(4-(2-((1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-42)
Figure 108127236-A0101-12-0122-166
3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0122-165
在N2 下將DIAD(3.92mL，19.9mmol，1.5當量)逐滴添加至置放冰浴之4-硝基-1H-吡唑(1.5g，13.27mmol)、1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷(2.3g，13.27mmol，1當量)及三苯基膦(5.22g，19.9mmol，1.5當量)於THF(30mL)中之攪拌溶液中。在0℃下將混合物攪拌10min且允許升溫至室溫並且攪拌16h。在用EA(100mL)稀釋之後，用水(40mL)、鹽水(30mL×2)洗滌混合物。乾燥所合併之有機層，濃縮。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/10)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(3g，產率：85%)。ESI-MS(M+H-56)+ ：213.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.28(s,1H),8.16(s,1H),5.07-5.04(m,1H),4.44-4.40(m,2H),4.34-4.30(m,2H),1.47(s,9H)。
3-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0123-168
3-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之合成類似於4-胺基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯。獲得呈紫紅色油狀之3-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1g，產率：95%)。ESI-MS(M+H-56)+ ：183.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.22(s,1H),7.14(s,1H),4.93-4.89(m,1H),4.35-4.31(m,2H),4.25-4.22(m,2H),2.94(br,2H),1.45(s,9H)。
3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0123-167
3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法以(MeOH/DCM=1/20)進行純化，得到呈黃色固體狀之3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(150mg，產率：69%)。ESI-MS(M+H)+ ：603.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.45(d,J =5.2Hz,1H),8.12(s,1H),8.05(s,1H),7.88(s,1H),7.85(d,J =8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.42(d,J =8.0Hz,1H),7.10(d,J =5.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.11-6.09(m,1H),5.08-5.01(m,1H),4.68(d,J =5.2Hz,2H),4.42-4.33(m,4H),2.46(s,3H),1.56(s,9H),1.45(s,9H)。
N-(4-(2-((1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0124-169
向3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(150mg，0.25mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA(2mL)。在室溫下將混合物攪拌1h。移除溶劑。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之N-(4-(2-((1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(125mg，產率：100%)。ESI-MS(M+H)+ ：503.1。HPLC：(214nm：97.49%,254nm：98.23%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.41(d,J =5.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.97(s,1H),7.96(d,J =8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.44(d,J =8.0Hz,1H),7.24(d,J =5.6Hz,1H),5.45-5.37(m,1H),4.63(s,2H),4.57-4.54(m,4H),2.48(s,3H),1.47(s,9H)。
實例43：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-43)
Figure 108127236-A0101-12-0125-170
向N-(4-(2-((1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(95mg，0.189mmol)於MeOH(4mL)中之溶液中添加聚甲醛(24mg，0.757mmol，4當量)、NaBH3 CN(24mg，0.378mmol，2當量)及AcOH(催化劑)。在室溫下將混合物攪拌16h。在用EtOAc(80mL)稀釋之後，用水(20mL)洗滌混合物，乾燥並濃縮。藉由製備型TLC(MeOH/DCM=1/15)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(42mg，產率：43%)。ESI-MS(M+H)+ ：517.3。HPLC：(214nm：97.38%,254nm：97.27%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.41(d,J =5.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.96(d,J =8.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.43(d,J =8.0Hz,1H),7.21(d,J =5.2Hz,1H),5.02-4.95(m,1H),4.63(s,2H),3.89-3.85(m,2H),3.61-3.57(m,2H),2.48(s,3H),2.47(s,3H),1.47(s,9H)。
實例44：3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷甲酸(I-44)之製備
Figure 108127236-A0101-12-0126-172
3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷甲酸之合成類似於實例37 ，以3-羥基環丁烷甲酸甲酯為起始物。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05%氨作為移動相)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之產物3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷甲酸(25mg，產率：12%)。ESI-MS(M+H)+ ：546.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.35(d,J =5.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.09(s,1H),8.04(s,1H),7.99(d,J =8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.46(d,J =8.0Hz,1H),7.37(d,J =5.6Hz,1H),5.52-5.47(m,1H),4.62(s,2H),3.20-3.16(m,1H),2.91-2.75(m,4H),2.48(s,3H),1.46(s,9H)。
實例45：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-45)
Figure 108127236-A0101-12-0126-171
4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0127-173
4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成類似於3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法以(石油醚/EtOAc=1/10)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.2g，產率：84%)。ESI-MS(M+H-56)+ ：241.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.17(s,1H),8.08(s,1H),5.00-4.94(m,1H),4.33-4.26(m,2H),2.93-2.87(m,2H),2.18-2.15(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.48(s,9H)。
4-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0127-809
4-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成類似於4-胺基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯。獲得呈紫色油狀之4-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.6g，產率：95%)。ESI-MS(M+H)+ ：267.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.16(s,1H),7.03(s,1H),5.00-4.94(m,1H),4.23-4.14(m,2H),2.89-2.83(m,2H),2.08-2.04(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.47(s,9H)。
4-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0128-176
4-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(MeOH/DCM=1/25)以純化粗產物，得到呈黃色固體狀之4-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(270mg，產率：84%)。ESI-MS(M+H)+ ：631.2。
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0128-175
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例42 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)進行純化，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(220mg，產率：95%)。ESI-MS(M+H)+ ：531.0。HPLC：(214nm：99.77%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.37(d,J =5.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.08(s,1H),7.99(s,1H),7.96(d,J =8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.44(d,J = 8.0Hz,1H),7.29(d,J =6.0Hz,1H),4.61(s,2H),4.57-4.50(m,1H),3.59-3.56(m,2H),3.26-3.19(m,2H),2.47(s,3H),2.38-2.23(m,4H),1.46(s,9H)。
實例46：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-46)
Figure 108127236-A0101-12-0129-177
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例43 。藉由製備型TLC(MeOH/DCM=1/15)進行純化，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(20mg，產率：55%)。ESI-MS(M+H)+ ：545.2。HPLC：(214nm：99.51%,254nm：98.97%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.40(d,J =5.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.95(d,J =8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.44(d,J =8.0Hz,1H),7.21(d,J =5.6Hz,1H),4.63(s,2H),4.20-4.15(m,1H),3.04-3.01(m,2H),2.48(s,3H),2.35(s,3H),2.31-2.26(m,2H),2.19-2.07(m,4H),1.47(s,9H)。
實例47：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-47)之合成
Figure 108127236-A0101-12-0130-178
向2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(63mg，0.119mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加Ms2 O(22mg，0.125mmol，1.05當量)及TEA(24mg，0.238mmol，2當量)。在室溫下將混合物攪拌1h。在用DCM(80mL)稀釋之後，用鹽水(30mL)洗滌混合物，乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(MeOH/DCM=1/20)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(30mg，產率：40%)。ESI-MS(M+H)+ ：609.2。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.44(d,J =5.2Hz,1H),8.05(s,1H),8.02(s,1H),7.88(s,1H),7.85(d,J =8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.40(d,J =8.0Hz,1H),7.09(d,J =5.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.12(br,1H),4.68(d,J =5.6Hz,2H),4.30-4.23(m,1H),3.93-3.89(m,2H),2.99-2.93(m,2H),2.84(s,3H),2.46(s,3H),2.32-2.27(m,2H),2.23-2.13(m,2H),1.45(s,9H)。
實例48：順-4-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸(I-48)及反-4-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸(I-49)
Figure 108127236-A0101-12-0131-180
4-(甲苯磺醯氧基)環己烷甲酸甲酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0131-182
向4-羥基環己烷甲酸甲酯(172mg，1mmol，1.0當量)於吡啶(2mL)中之混合物中添加TsCl(285mg，1.5mmol，1.5當量)。在室溫下將混合物攪拌12h。在用EtOAc(100mL)稀釋之後，用HCl(1N,50mL)、水(50mL)洗滌混合物。乾燥有機層並濃縮，得到呈無色油狀之4-(甲苯磺醯氧基)環己烷甲酸甲酯(326mg，產率：100%)且不進行進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+Na)+ ：355.1。
4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸甲酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0131-183
4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸甲酯之合成類似於2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醇。濃縮有機層且藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=3：1)進行純化，得到呈無色油狀之4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸甲酯(110mg，產率：49%)。ESI-MS(M+H)+ ：254.1。
4-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸甲酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0131-179
4-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸甲酯之合成類似於4-胺基- 1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯。濾出催化劑且濃縮所得濾液，得到呈黃色油狀之目標化合物4-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸甲酯(93mg，產率：97%)。ESI-MS(M+H)+ ：224.1。
4-(4-((4-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸甲酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0132-184
4-(4-((4-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸甲酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% NH3 /水，B：CH3 CN)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(4-((4-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸甲酯(94mg，產率：50%)。ESI-MS(M+H)+ ：521.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.41(d,J =4.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.88-7.83(m,2H),7.58(s,1H),7.38-7.31(m,1H),7.07-7.06(m,1H),6.96-6.95(m,1H),4.79(br,1H),4.37(d,J =5.2Hz,2H),4.18-4.09(m,1H),3.71(s,3H),2.41(s,3H),2.32-2.17(m,3H),2.10-1.99(m,3H),1.76-1.69(m,3H),1.47(s,9H)。
4-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸甲酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0133-186
4-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸甲酯之合成類似於實例1 。藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% NH3 /水，B：CH3 CN)純化混合物，得到呈黃色固體狀之4-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸甲酯(40mg，產率：38%)。ESI-MS(M+H)+ ：588.3。
順-4-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸及反-4-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸之合成
Figure 108127236-A0101-12-0133-185
向4-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸甲酯(40mg，0.07mmol，1.0當量)於MeOH(3mL)/H2 O(1mL)中之混合物中添加NaOH(11mg，0.28mmol，4.0當量)。在室溫下將混合物攪拌12h。在濃縮且用水(5mL)稀釋之後，用HCl(1N)將混合物酸化至pH=5，收集沈澱物且藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% NH3 /水，B： CH3 CN)進行純化，得到呈黃色固體狀之順-4-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸(9mg，產率：23%)及反-4-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸(13mg，產率：33%)。ESI-MS(M+H)+ ：574.2。
順-4-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.29(d,J =5.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.04(s,1H),7.80-7.78(m,2H),7.50(s,1H),7.41(d,J =7.6Hz,1H),7.01(d,J =5.2Hz,1H),4.56(s,2H),4.14-4.05(m,1H),2.64-2.61(m,1H),2.41(s,3H),2.24-2.19(m,2H),2.04-1.91(m,4H),1.70-1.62(m,2H),1.39(s,9H)。
反-4-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.31(d,J =5.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.91(s,1H),7.81(s,1H),7.76(d,J =8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.35(d,J =8.0Hz,1H),7.00(d,J =5.2Hz,1H),4.56(s,2H),4.07-4.00(m,1H),2.39(s,3H),2.33-2.26(m,1H),2.23-2.11(m,4H),1.81-1.71(m,2H),1.63-1.53(m,2H),1.39(s,9H)。
實例49：N-(4-(2-((1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-50)
Figure 108127236-A0101-12-0134-810
(2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0135-188
(2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之合成類似於4-胺基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯。粗產物(470mg，產率：98%)不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：227.1。
(2-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0135-189
(2-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(2-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(62mg，產率：53%)。ESI-MS(M+H)+ ：591.2。
N-(4-(2-((1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0136-191
在室溫下將(2-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(78mg，0.13mmol)於TFA/DCM(10mL，1：1)中之混合物攪拌1h。隨後移除溶劑。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% TFA作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之N-(4-(2-((1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(36mg，產率：56%)。ESI-MS(M+H)+ ：491.1。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.39(d,J =5.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.07(s,1H),7.98-7.95(m,2H),7.74(s,1H),7.44(d,J =8.4Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),4.61(s,2H),4.44(t,J =5.6Hz,2H),3.44(t,J =5.6Hz,2H),2.48(s,3H),1.46(s,9H)。
實例50：2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-51)
Figure 108127236-A0101-12-0136-190
4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯及4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4- 基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0137-192
4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=5：1至1：2)純化所得產物，得到呈黃色固體狀之4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(116mg)及4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(218mg，產率：86%)。ESI-MS(M+H)+ ：409.3。
4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ：8.41(d,J =5.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.83(s,1H),7.81(s,1H),7.37(d,J =7.6Hz,1H),7.05(d,J =5.6Hz,1H),6.59(s,1H),4.38(d,J =5.2Hz,2H),3.85(s,3H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),1.47(s,9H)。
4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.37(d,J =5.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.81(s,1H),7.69(s,1H),7.34(d,J =7.6Hz,1H),7.05(d,J =5.2Hz,1H),6.42(s,1H),4.36(d,J =5.2Hz,2H),3.81(s,3H),2.40(s,3H),2.27(s,3H),1.47(s,9H)。
2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0138-194
2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化所得產物，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(88mg，產率：45%)。ESI-MS(M+H)+ ：476.3。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：8.76(t,J =6.4Hz,1H),8.40(d,J =4.8Hz,1H),8.30(s,1H),7.88-7.83(m,3H),7.72-7.69(m,1H),7.43(d,J =7.6Hz,1H),7.07(d,J =4.8Hz,1H),4.57(d,J =5.2Hz,2H),3.84(s,3H),2.59(s,3H),2.26(s,3H),1.45(s,9H)。
實例51：2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-52)之製備
Figure 108127236-A0101-12-0138-811
2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例50 。藉由製備型 HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化所得產物，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(135mg，產率：50%)。ESI-MS(M+H)+ ：476.3。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.35(d,J =5.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.78(s,1H),7.74(d,J =7.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.31(d,J =8.0Hz,1H),7.11(br,1H),6.99(d,J =5.2Hz,1H),6.80(br,1H),4.61(d,J =5.2Hz,2H),3.73(s,3H),2.39(s,3H),2.13(s,3H),1.44(s,9H)。
實例52：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-53)
Figure 108127236-A0101-12-0139-196
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例50 ，以1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-胺為起始物。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到黃色固體(15mg，產率：25%)。ESI-MS(M+H)+ ：490.2。HPLC：(214nm：98.13%,254nm：97.13%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.14-8.12(m,2H),7.81-7.75(m,2H),7.27(d,J =7.6Hz,1H),7.07(d,J =5.6Hz,1H),4.48(s,2H),3.62(s,3H),2.32(s,3H),2.03(s,3H),1.98(s,3H),1.34(s,9H)。
實例53：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-54)
Figure 108127236-A0101-12-0140-197
2-硝基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪之合成
Figure 108127236-A0101-12-0140-198
將密封管中之1-(2-溴甲基)-5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑(625mg，2mmol)與氨之甲醇溶液(5.73mL，40mmol，20當量)之混合物在50℃下攪拌2h。隨後移除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(MeOH/DCM=1/20)純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-硝基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(270mg，產率：80%)。
2-硝基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0140-199
向2-硝基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(270mg，1.61mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加Boc2 O(368mg，1.69mmol，1.05當量)及TEA(324mg，3.2mmol，2當量)。在室溫下將混合物攪拌16h。在用DCM(20mL)稀釋之後，用水(40mL)及鹽水(20mL)洗滌混合物。乾燥有機層並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/3)純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-硝基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸第三丁酯(380mg，產率：88%)。
2-胺基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0141-200
向2-硝基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸第三丁酯(380mg，1.42mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加Pd/C(38mg，10重量%)。在室溫下，在H2 氛圍(氣球壓力)下將混合物攪拌16h。通過矽藻土過濾混合物。濃縮濾液，得到呈白色固體狀之2-胺基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸第三丁酯(330mg，產率：90%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：5.41(s,1H),4.53(s,2H),3.95(t,J =5.2Hz,2H),3.83(t,J =5.2Hz,2H),3.60(s,2H),1.48(s,9H)。
2-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0141-201
2-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸第三丁酯之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。獲得呈黃色固體狀之2-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸第三T酯(140mg，產率：60%)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ ：9.77(s,1H),9.11(t,J =5.2Hz,1H),8.47(d,J =5.2Hz,1H),8.34(s,1H),7.97(s,1H),7.96(d,J =8.0Hz,1H),7.39(d,J =8.0Hz,1H),7.33(d,J =5.6Hz,1H),6.60(s,1H),4.61(s,2H),4.50(d,J =5.2Hz,2H),3.98(t,J =5.2Hz,2H),3.82(t,J =5.2Hz,2H),2.41(s,3H),1.44(s,9H),1.39(s,9H)。
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0142-202
向2-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸第三丁酯(120mg，0.2mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液中添加TFA(1.5mL)。在室溫下將混合物攪拌1h。移除溶劑。將粗產物溶解於水中且用NH3 H2 O調節至pH 7-8。隨後過濾所形成之固體，得到呈淡黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(70mg，產率：70%)。ESI-MS(M+H)+ ：502.8。HPLC：(214nm：97.70%,254nm：96.52%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.66(s,1H),9.11(t,J =5.2Hz,1H),8.44-8.33(m,2H),7.97-7.96(m,2H),7.39-7.31(m,2H),6.46(s,1H),4.50(s,2H),3.89-3.87(m,4H),3.10-3.08(s,2H),2.36(s,3H),1.39(s,9H)。
實例54：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-55)
Figure 108127236-A0101-12-0143-205
2-甲基-4-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0143-204
2-甲基-4-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由製備型TLC(MeOH/DCM=1/20)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之產物2-甲基-4-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(50mg，產率：37%)。ESI-MS(M+H)+ ：449.9。
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0143-203
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05%氨作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(31mg，產率：54%)。ESI-MS(M+H)+ ：516.9。HPLC：(214nm：100%,254nm：96%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：9.69(s,1H),9.11(t,J =5.6Hz,1H),8.46(d,J =5.2Hz,1H),8.34(s,1H),7.97(s,1H),7.95(d,J =8.0Hz,1H),7.38(d,J =8.0Hz,1H),7.32(d,J =5.2Hz,1H),6.50(s,1H),4.49(d,J =5.6Hz,2H),3.96(t,J =5.6Hz,2H),3.57(s,2H),2.82(t,J =5.6Hz,2H),2.41(s,3H),2.38(s,3H),1.39(s,9H)。
實例55：2-(第三丁基)-N-(4-(2-((5-乙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-56)
Figure 108127236-A0101-12-0144-206
4-(2-((5-乙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0145-209
在100℃下，在氮氣下將4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.30mmol)、5-乙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(50mg，0.30mmol)、t-BuONa(86mg，0.90mmol)、Pd2 (dba)3 (27mg，0.03mmol)、X-Phos(28mg，0.06mmol)於5mL 1,4-二噁烷中之混合物加熱2h。在冷卻至室溫且用EtOAc(120mL)稀釋之後，用水(60mL)洗滌混合物。乾燥有機相並濃縮。藉由製備型TLC(MeOH/DCM=1/20)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題產物(40mg，產率：29%)。ESI-MS(M+H)+ ：464.0。
2-(第三丁基)-N-(4-(2-((5-乙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0145-208
2-(第三丁基)-N-(4-(2-((5-乙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05%氨作為移動相)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之產物2-(第三丁基)-N-(4-(2-((5-乙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(15mg，產率：36%)。ESI-MS(M+H)+ ：530.9。HPLC： (214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：9.69(s,1H),9.10(t,J =5.6Hz,1H),8.46(d,J =5.2Hz,1H),8.34(s,1H),7.96-7.94(m,2H),7.39(d,J =8.0Hz,1H),7.31(d,J =5.2Hz,1H),6.50(s,1H),4.50(d,J =6.0Hz,2H),3.96(t,J =5.6Hz,2H),3.62(s,2H),2.87(t,J =5.6Hz,2H),2.56(q,J =7.2Hz,2H),2.41(s,3H),1.39(s,9H),1.07(t,J =7.2Hz,3H)。
實例56：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((3-甲基異噁唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-57)
Figure 108127236-A0101-12-0146-211
(3-甲基異噁唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0146-210
在50℃下將疊氮磷酸二苯酯(642mg，2.34mmol)及TEA(236mg，2.34mmol)添加至3-甲基異噁唑-4-甲酸(300mg，2.34mmol)於第三丁醇(10mL)中之溶液中。在90℃下將混合物攪拌16h。在濃縮之後，藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1：4)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3-甲基異噁唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯(412mg，產率：66%)。ESI-MS(M+H)+ ：199.1。
3-甲基異噁唑-4-胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0147-213
在室溫下將(3-甲基異噁唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯(150mg，0.75mmol)於TFA/DCM(10mL，1：1)中之混合物攪拌1h。在濃縮之後，將殘餘物溶解於DCM(20mL)中且添加固體K2 CO3 (1g)。濾出固體且濃縮濾液，得到粗標題產物(96mg，產率：93%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
2-甲基-4-(2-((3-甲基異噁唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0147-812
2-甲基-4-(2-((3-甲基異噁唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠層析管柱(石油醚/EtOAc=1：2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-甲基-4-(2-((3-甲基異噁唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(234mg，產率：59%)。ESI-MS(M+H)+ ：396.1。
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((3-甲基異噁唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0148-214
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((3-甲基異噁唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((3-甲基異噁唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(54mg，產率：59%)。ESI-MS：(M+H)+ ：463.0。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.95(s,1H),8.36(d,J =5.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.85(s,1H),7.83(d,J =8.0Hz,1H),7.33(d,J =8.0Hz,1H),7.19(d,J =5.6Hz,1H),4.50(s,2H),2.36(s,3H),2.26(s,3H),1.35(s,9H)。
實例57：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-58)
Figure 108127236-A0101-12-0148-215
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例56 ，以1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-胺為起始物。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到黃色固體(35mg，產率：25%)。ESI-MS(M+H)+ ：463.2。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：10.25(s,1H),9.11-9.08(m,1H),8.54(d,J =5.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.04(s,1H),7.98-7.95(m,2H),7.42-7.39(m,2H),4.50(d,J =5.2Hz,1H),4.06(s,3H),2.42(s,3H),1.39(s,9H)。
實例58：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-59)
Figure 108127236-A0101-12-0149-813
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例56 ，以5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺為起始物。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05%氨作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(100mg，產率：54%)。ESI-MS(M+H)+ ：479.9。HPLC：(214nm：93%,254nm：96%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：9.16(t,J =5.6Hz,1H),8.63(d,J =4.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.09(s,1H),8.08(d,J =8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J =8.0Hz,1H),6.51(d,J =5.2Hz,1H),4.51(d,J =5.6Hz,2H),2.61(s,3H),2.44(s,3H),1.38(s,9H)。
實例59：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(吡啶-2-基胺基)嘧啶-4- 基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺。(I-60)
Figure 108127236-A0101-12-0150-814
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例56 ，以吡啶-2-胺為起始物。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(17mg，產率：53%)。ESI-MS(M+H)+ ：459.3。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：9.76(s,1H),9.12(t,J =5.6Hz,1H),8.60(d,J =4.2Hz,1H),8.36(d,J =8.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.29(dd,J =8.4,1.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.99(s,1H),7.83-7.78(m,1H),7.50(d,J =4.2Hz,1H),7.40(d,J =8.4Hz,1H),7.00(dd,J =4.2,1.2Hz,1H),4.50(d,J =5.6Hz,2H),2.42(s,3H),1.39(s,9H)。
實例60：2-(第三丁基)-N-(4-(2-((5-(二甲基胺基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-61)
Figure 108127236-A0101-12-0150-219
2-(第三丁基)-N-(4-(2-((5-(二甲基胺基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4- 基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例56 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(4-(2-((5-(二甲基胺基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(39mg，產率：78%)。ESI-MS(M+H)+ ：502.2。HPLC：(214nm：100%,254nm：98%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.45(d,J =5.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.15(d,J =9.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J =2.8Hz,1H),7.43(d,J =8.0Hz,1H),7.37(dd,J =9.2,3.2Hz,1H),7.33(d,J =5.6Hz,1H),4.62(s,2H),2.96(s,6H),2.48(s,3H),1.47(s,9H)。
實例61：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-62)
Figure 108127236-A0101-12-0151-220
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例56 ，以5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺為起始物。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(18mg，產率：17%)。ESI-MS：(M+H)+ ：557.0。HPLC：(214nm：89%,254nm：96%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.40(d,J =4.8Hz,1H),8.29(d,J =9.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.01-7.97(m,2H),7.78(s,1H),7.76(d,J =5.6Hz,1H),7.33-7.26 (m,2H),7.05(d,J =5.2Hz,1H),6.41(br,1H),4.57(d,J =5.6Hz,2H),3.10(t,J =4.0Hz,4H),2.54(t,J =4.4Hz,4H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),1.37(s,9H)。
實例62：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-63)
Figure 108127236-A0101-12-0152-271
4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0153-223
4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成類似於實例1中之4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯，但以4,6-二氯嘧啶替代2,4-二氯嘧啶。獲得呈白色固體狀之4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(327mg，產率：48%)。ESI-MS(M+H)+ ：333.9。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：9.02(s,1H),7.89(s,IH),7.86(d,J =7.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.40(d,J =8.4Hz,1H),4.81(br,1H),4.38(d,J =5.6Hz,2H),2.42(s,3H),1.47(s,9H)。
2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0153-224
2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成類似於實例1中之2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯，但以上文所顯示之雙環胺替代1-甲基-吡唑-4-胺且以4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯替代4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。獲得呈黃色固體狀之2-甲基-4-(6-((5-甲基 -4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(40mg，產率：15%)。ESI-MS(M+H)+ ：450.1。
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0154-225
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1中之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺，但以2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯替代2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。獲得呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(20mg，產率：43%)。ESI-MS(M+H)+ ：516.8。HPLC：(214nm：99.33%,254nm：97.39%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.48(s,1H),8.13(s,1H),7.68(s,1H),7.64(d,J =8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.30(d,J =8.0Hz,1H),6.15(s,1H),4.49(s,2H),4.01(t,J =5.6Hz,2H),3.57(s,2H),2.87(t,J =5.6Hz,2H),2.40(s,3H),2.34(s,3H),1.35(s,9H)。
實例63：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-64)
Figure 108127236-A0101-12-0155-226
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例62 。獲得呈白色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(50mg，產率：48%)。ESI-MS(M+H)+ ：461.9。HPLC：(214nm：99.47%,254nm：99.16%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.60(s,1H),8.24(s,1H),8.05(s,1H),7.77(s,1H),7.74(d,J =8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J =8.0Hz,1H),6.99(s,1H),4.61(s,2H),3.90(s,3H),2.46(s,3H),1.47(s,9H)。
實例64：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-65)
Figure 108127236-A0101-12-0155-227
1-甲基-1H-咪唑-4-胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0155-228
向1-甲基-4-硝基-1H-咪唑(500mg，3.94mmol)於MeOH(10mL) 中之溶液中添加Pd/C(50mg)。在室溫下，在氫氣氛圍下將混合物攪拌16h。隨後過濾混合物且在真空中濃縮濾液。粗產物(340mg，產率：89%)不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：98.1。
6-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-4-胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0156-229
向1-甲基-1H-咪唑-4-胺(80mg，0.80mmol)於n-BuOH(4mL)中之溶液中添加4,6-二氯嘧啶(140mg，0.96mmol)及DIPEA(205mg，1.60mmol)。在130℃下，在微波下將混合物攪拌1h。在移除溶液之後，藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=2：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物6-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-4-胺(70mg，產率：41%)。ESI-MS(M+H)+ ：210.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.51(s,1H),7.30(s,1H),7.26(s,1H),6.71(s,1H),3.73(s,3H)。
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0156-230
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(40mg，產率：26%)。ESI-MS(M+H)+ ：462.1。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.50(s,1H),8.12(s,1H),7.68(s,1H),7.64(d,J =8.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.32(d,J =8.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.06(s,1H),4.60(s,2H),3.74(s,3H),2.45(s,3H),1.46(s,9H)。
實例65：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-66)
Figure 108127236-A0101-12-0157-231
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例62 ，以1-甲基-1H-吡唑-3-胺為起始物。在矽膠管柱上藉由管柱層析法純化粗產物，用石油醚/EtOAc(1/4)溶離，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(48mg，產率：52%)。ESI-MS(M+1)+ ：462.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.56(s,1H),8.21(s,1H),7.75(s,1H),7.74(d,J =7.6Hz,1H),7.48-7.37(m,3H),6.37(s,1H),4.57(s,2H),3.82(s,3H),2.42(s,3H),1.43(s,9H)。
實例66：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-67)
Figure 108127236-A0101-12-0158-232
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例62 ，以2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-胺為起始物。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到黃色固體(47mg，產率：41%)。ESI-MS(M+H)+ ：463.2。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：10.36(s,1H),9.09(t,J =5.2Hz,1H),8.74(s,1H),8.34(s,1H),7.97(s,1H),7.87(s,1H),7.82(d,J =7.6Hz,1H),7.41-7.39(m,2H),4.50(d,J =5.2Hz,2H),4.10(s,3H),2.41(s,3H),1.40(s,9H)。
實例67：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-68)
Figure 108127236-A0101-12-0158-815
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例62 ，以2-甲基-2H-四唑-5-胺為起始物。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為 移動相)純化殘餘物，得到黃色固體(7mg，產率：11%)。ESI-MS(M+H)+ ：464.2。1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：11.01(s,1H),9.10(t,J =5.6Hz,1H),8.78(s,1H),8.32(s,1H),8.05(s,1H),7.89(s,1H),7.86(d,J =8.0Hz,1H),7.40(d,J =8.0Hz,1H),4.49(d,J =5.2Hz,2H),4.34(s,3H),2.41(s,3H),1.38(s,9H)。
實例68：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-69)
Figure 108127236-A0101-12-0159-234
4-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0159-235
4-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。獲得呈白色固體狀之4-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(170mg，產率：52%)。ESI-MS(M+H)+ ：315.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.66(s,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J =8.0Hz,1H),7.34(d,J =8.4Hz,1H),6.81(s,1H),4.95(br,2H),4.78(br,1H),4.36(d,J =5.2 Hz,2H),2.39(s,3H),1.47(s,9H)。
2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0160-237
2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。獲得呈黃色固體狀之2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(30mg，產率：21%)。ESI-MS(M+H)+ ：490.1。
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0160-236
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(28mg，產率：39%)。ESI-MS(M+H)+ ：556.9。HPLC：(214nm：93%,254nm：93%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.53(s,1H),8.13(s,1H),7.95(d,J =2.8 Hz,1H),7.77(s,1H),7.72(s,1H),7.69(d,J =8.0Hz,1H),7.55(d,J =8.8Hz,1H),7.37(dd,J =8.8,3.2Hz,1H),7.33(d,J =8.0Hz,1H),4.50(s,2H),3.12(t,J =4.8Hz,4H),3.55(t,J =5.2Hz,4H),2.36(s,3H),2.27(s,3H),1.36(s,9H)。
實例69：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-70)
Figure 108127236-A0101-12-0161-240
4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0161-238
在N2 下向2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(347mg，1.0mmol)於1,4-二噁烷(4mL)及H2 O(1mL)中之溶液中添加4-溴吡啶-2-胺(172mg，1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2 ．DCM(81mg，0.1mmol)及K2 CO3 (276mg，2.0mmol)。在110℃下將混合物攪拌16h。在冷卻至室溫之後，用H2 O(20mL)稀釋混合物且用EA(60mL×2)萃取。收集有機層，濃縮。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc=4：1至2：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(210mg，產率：65%)。ESI-MS(M+H)+ ：314.1。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ ：8.09(d,J =6.0Hz,1H),7.40-7.38(m,2H),7.32(d,J =8.4Hz,1H),6.87(dd,J =5.6,1.2Hz,1H),6.70(s,1H),4.76(br,1H),4.62(br,2H),4.36(d,J =5.6Hz,2H),2.38(s,3H),1.47(s,9H)。
2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0162-242
2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。獲得呈黃色固體狀之2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(75mg，產率：51%)。ESI-MS(M+H)+ ：489.1。
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0162-241
在室溫下將2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(123mg，0.25mmol)於TFA/DCM(4mL，1：1)中之混合物攪拌1h。在濃縮之後，將殘餘物溶解於4mL DMF中，且添加2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸(46mg，0.25mmol)、HATU (114mg，0.30mmol)及DIPEA(65mg，0.50mmol)。在室溫下攪拌16h之後，用水(20mL)稀釋混合物且用EtOAc(50mL×2)萃取。用H2 O(20mL×2)洗滌所合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(61mg，產率：43%)。ESI-MS(M+H)+ ：556.3。HPLC：(214nm：99%,254nm：96%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.12(s,1H),8.05(d,J =5.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.59(s,1H),7.43-7.39(m,3H),7.32-7.27(m,2H),6.97-6.96(m,1H),4.48(s,2H),3.05(t,J =4.8Hz,4H),2.51(t,J =4.8Hz,4H),2.33(s,3H),2.24(s,3H),1.34(s,9H)。
實例70：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(1-甲基哌啶-4-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-71)
Figure 108127236-A0101-12-0163-243
N-(4-溴吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0163-244
在0℃下向1-甲基哌啶-4-甲酸(207mg，1.45mmol)及DMF(催化劑)於DCM(5mL)中之溶液中添加(COCl)2 (182mg，1.45mmol)。在 室溫下將混合物攪拌2h，隨後移除溶劑。將殘餘物溶解於吡啶(5mL)中，添加4-溴吡啶-2-胺(207mg，1.2mmol)。在室溫下將混合物再攪拌16h。在移除溶劑之後，藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(4-溴吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲醯胺(270mg，產率：75%)。ESI-MS(M+H)+ ：297.9。
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(1-甲基哌啶-4-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0164-245
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(1-甲基哌啶-4-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(1-甲基哌啶-4-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(40mg，產率：26%)。ESI-MS(M+H)+ ：506.3。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.26(s,1H),8.19(d,J =5.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.30(d,J =7.6Hz,1H),7.24(dd,J =5.2,1.6Hz,1H),4.48(s,2H),2.87-2.82(m,2H),2.39-2.35(m,1H),2.32(s,3H),2.17(s,3H),2.02-1.96(m,2H),1.82-1.74 (m,4H),1.34(s,9H)。
實例71：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(I-72)之製備
Figure 108127236-A0101-12-0165-246
在室溫下將4-(4-(胺基甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-胺(56mg，0.2mmol)、5-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(44mg，0.2mmol)、HATU(81mg，0.24mmol)及TEA(34mg，2.6mmol)於DMF(3mL)中之混合物攪拌4h。在用EtOAc(60mL)稀釋之後，用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌混合物。乾燥有機相並濃縮。將殘餘物溶解於DCM/TFA(4mL，1：1)中且在室溫下將混合物攪拌1h。在濃縮之後，藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物N-(4- (2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(40mg，產率：54%)。ESI-MS(M+H)+ ：378.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.25(d,J =5.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J =8.4Hz,1H),7.39(d,J =8.0Hz,1H),7.12(d,J =5.6Hz,1H),6.63(s,1H),4.60(s,2H),4.47-4.45(m,2H),3.94(s,2H),3.18(t,J =5.2Hz,2H),2.45(s,3H),1.90-1.88(m,2H)。
實例72：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-噻唑并[4,5-d]氮呯-2-甲醯胺(I-73)
Figure 108127236-A0101-12-0166-247
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-噻唑并[4,5-d]氮呯-2-甲醯胺之合成類似於實例71 ，以6-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-噻唑并[4,5-d]氮呯-2-甲酸為起始物。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-噻唑并[4,5-d]氮呯-2-甲醯胺(40mg，產率：55%)。ESI-MS(M+H)+ ：395.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.26(d,J =5.6Hz,1H),7.91-7.84(m,2H),7.40(d,J =8.0Hz,1H),7.12(d,J =5.2Hz,1H),4.61(s,2H),3.14-2.98(m,8H),2.46(s,3H)。
實例73：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲醯胺(I-74)
Figure 108127236-A0101-12-0167-250
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲醯胺之合成類似於實例71 ，以7-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸為起始物。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲醯胺(18mg，產率：51%)。ESI-MS(M+H)+ ：364.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.16(d,J =5.6Hz,1H),7.08(s,1H),7.56(d,J =8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.30(d,J =7.6Hz,1H),7.02(d,J =5.2Hz,1H),4.50(s,2H),3.97(t,J =5.6Hz,2H),3.88(s,2H),3.11(t,J =5.6Hz,2H),2.34(s,3H)。
實例74：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺(I-75)
Figure 108127236-A0101-12-0167-248
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c] 吡啶-2-甲醯胺之合成類似於實例71 ，以5-(第三丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸為起始物。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺(36mg，產率：42%)。ESI-MS(M+H)+ ：381.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.25(d,J =5.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.86(d,J =8.0Hz,1H),7.40(d,J =8.0Hz,1H),7.12(d,J =6.0Hz,1H),4.33(s,2H),4.09(s,2H),3.16(t,J =5.6Hz,2H),2.89(t,J =6.0Hz,2H),2.46(s,3H)。
實例75：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺(I-76)
Figure 108127236-A0101-12-0168-252
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺之合成類似於實例71 ，以5-(第三丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸為起始物。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺(28mg，產率：45%)。ESI-MS(M+H)+ ：364.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.25(d,J =5.6Hz,1H),7.90-7.84(m,2H),7.39(d,J =8.0Hz,1H),7.12(d,J =5.2Hz,1H),6.54(s, 1H),4.61(s,2H),4.19(t,J =5.2Hz,2H),4.09(s,2H),3.34-3.33(m,2H),2.45(s,3H)。
實例76：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺(I-77)
Figure 108127236-A0101-12-0169-253
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺之合成類似於實例71 ，以2-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲酸為起始物。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺(38mg，產率：47%)。ESI-MS(M+H)+ ：374.2。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：8.86(t,J =5.6Hz,1H),8.27(d,J =5.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.83(d,J =8.0Hz,1H),7.65-7.64(m,2H),7.32(d,J =8.0Hz,1H),7.11-7.09(m,2H),6.64(s,2H),4.48(d,J =5.2Hz,2H),3.87(s,2H),2.95(t,J =5.6Hz,2H),2.73(t,J =5.6Hz,2H),2.40(s,3H)。
實例77：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲醯胺(I-78)
Figure 108127236-A0101-12-0170-257
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲醯胺之合成類似於實例71 ，以6-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸為起始物。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲醯胺(15mg，產率：23%)。ESI-MS(M+H)+ ：375.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.14(d,J =5.6Hz,1H),7.81-7.78(m,2H),7.73(d,J =8.0Hz,1H),7.55(d,J =7.6Hz,1H),7.27(d,J =8.0Hz,1H),7.00(d,J =6.0Hz,1H),4.55(s,2H),3.97(s,2H),3.12(t,J =6.0Hz,2H),2.91(t,J =6.0Hz,2H),2.33(s,3H)。
實例78：(7R,9aR)-N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲醯胺(I-79)
Figure 108127236-A0101-12-0170-256
(7R,9aR)-N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲醯胺之合成類似於實例71 ，以(7R,9aR)-2-(第三丁氧基羰基)八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸為起始物。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物(7R,9aR)-N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲醯胺(43mg，產率：52%)。ESI-MS(M+H)+ ：381.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.27(d,J =5.2Hz,1H),7.93-7.88(m,2H),7.43(d,J =8.0Hz,1H),7.14(d,J =5.2Hz,1H),4.50(ABq,J =80.0,15.2Hz,2H),3.11-2.79(m,5H),2.58-2.57(m,1H),2.47(s,3H),2.41-2.08(m,5H),1.79-1.22(m,3H)。
實例79：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(I-80)
Figure 108127236-A0101-12-0171-816
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺之合成類似於實例71 ，以1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸為起始物。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(30mg，產率：58%)。ESI-MS(M+H)+ ：323.3。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.15(d,J =5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.82(s,1H),7.79(s,1H),7.75(dd,J = 8.0,1.2Hz,1H),7.28(d,J =8.0Hz,1H),7.01(d,J =5.2Hz,1H),4.47(s,2H),3.81(s,3H),2.33(s,3H)。
實例80：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)八氫環戊并[c]吡咯-5-甲醯胺(I-81)
Figure 108127236-A0101-12-0172-259
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)八氫環戊并[c]吡咯-5-甲醯胺之合成類似於實例71 ，以2-(第三丁氧基羰基)八氫環戊并[c]吡咯-5-甲酸為起始物。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)八氫環戊并[c]吡咯-5-甲醯胺(20mg，產率：43%)。ESI-MS(M+H)+ ：352.1。1 HNMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.26(d,J =5.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J =8.0Hz,1H),7.33(d,J =8.0Hz,1H),7.11(d,J =5.6Hz,1H),4.43(s,2H),3.31-3.19(m,1H),2.94-2.85(m,2H),2.74-2.73(m,3H),2.52-2.47(m,1H),2.41(s,3H),2.24-2.21(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.74-1.71(m,1H),1.60-1.55(m,1H)。
實例81：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺(I-82)
Figure 108127236-A0101-12-0173-262
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺之合成類似於實例71 ，以6-(第三丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸為起始物。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺(40mg，產率：50%)。ESI-MS(M+H)+ ：379.9。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.25(d,J =5.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J =9.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(d,J =8.0Hz,1H),7.12(d,J =5.6Hz,1H),4.58(s,2H),4.01(s,2H),3.08(t,J =5.6Hz,2H),2.71(t,J =6.0Hz,2H),2.44(s,3H)。
實例82：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-83)
Figure 108127236-A0101-12-0173-817
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例71 ，以2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸為起始物。藉由 製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺(15mg，產率：33%)。ESI-MS(M+H)+ ：394.0。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.41(s,1H),8.16(d,J =5.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.78(d,J =8.0Hz,1H),7.33(d,J =8.0Hz,1H),7.02(d,J =5.2Hz,1H),4.54(s,2H),2.36(s,3H)。
實例83：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-84)
Figure 108127236-A0101-12-0174-818
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例71 ，以噻唑-5-甲酸為起始物。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(51mg，產率：53%)。ESI-MS(M+H)+ ：326.0。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：9.24(s,1H),9.21(t,J =5.6Hz,1H),8.56(s,1H),8.28(d,J =5.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.86(d,J =7.6Hz,1H),7.36(d,J =8.0Hz,1H),7.10(d,J =5.2Hz,1H),6.67(s,2H),4.50(d,J =5.2Hz,2H),2.39(s,3H)。
實例84：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-環丙基噻唑-5-甲醯胺(I-85)
Figure 108127236-A0101-12-0175-265
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-環丙基噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例71 ，以2-環丙基噻唑-5-甲酸為起始物。獲得白色固體(62mg，產率：53%)。ESI-MS(M+H)+ ：366.0。HPLC：(214nm：100%,254nm：94%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.26(d,J =5.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.92(s,1H),7.87(d,J =8.0Hz,1H),7.39(d,J =8.0Hz,1H),7.12(d,J =5.6Hz,1H),4.59(s,2H),2.45-2.41(m,4H),1.25-1.21(m,2H),1.11-1.09(m,2H)。
實例85：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-異丙基噻唑-5-甲醯胺(I-86)
Figure 108127236-A0101-12-0175-264
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-異丙基噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例71 ，以2-異丙基噻唑-5-甲酸為起始物。獲得呈淡黃色固體狀之N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-異丙基噻唑-5-甲醯胺(70mg，產率：63%)。ESI-MS(M+H)+ ：368.0。HPLC：(214nm：100%,254nm：99.60%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.26(d,J =5.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.91(s,1H),7.87(d,J =8.4Hz,1H),7.40(d,J =8.0Hz,1H),7.12(d,J =5.2Hz,1H),4.61(s,2H),3.38-3.32(m,1H),2.45(s,3H),1.42(d,J =6.8Hz,6H)。
實例86：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(1-甲氧基乙基)噻唑-5-甲醯胺(I-87)
Figure 108127236-A0101-12-0176-819
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(1-甲氧基乙基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例71 ，以2-(1-甲氧基乙基)噻唑-5-甲酸為起始物。獲得呈淡黃色固體狀之N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(1-甲氧基乙基)噻唑-5-甲醯胺(75mg，產率：65%)。ESI-MS(M+H)+ ：384.0。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.27(s,1H),8.26(d,J =5.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.87(d,J =8.0Hz,1H),7.41(d,J =8.0Hz,1H),7.13(d,J =5.6Hz,1H),4.67(q,J =6.4Hz,1H),4.62(s,2H),3.44(s,3H),2.46(s,3H),1.54(d,J =6.0Hz,3H)。
實例87：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(四氫呋喃-2-基)噻唑-5-甲醯胺(I-88)
Figure 108127236-A0101-12-0176-820
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(四氫呋喃-2-基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例71 ，以2-(四氫呋喃-2-基)噻唑-5-甲酸為起始物。獲得白色固體(56mg，產率：44%)。ESI-MS(M+H)+ ：396.1。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.28(s,1H),8.25(d,J =6.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.86(d,J =8.0Hz,1H),7.39(d,J =8.0Hz,1H),7.12(d,J =6.4Hz,1H),5.21-5.17(m,1H),4.60(s,2H),4.12-4.08(m,1H),3.98-3.93(m,1H),2.49-2.44(m,4H),2.12-1.99(m,3H)。
實例88：2-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)噻唑-5-甲醯胺(I-89)
流程7
Figure 108127236-A0101-12-0178-268
(E)-5-(3-溴苯基)戊-4-烯酸之合成
Figure 108127236-A0101-12-0178-270
在0℃下向(3-羧基丙基)三苯基溴化鏻(12.87g，30mmol，1.0當量)於無水DMSO(50mL)中之溶液中逐份添加NaH(3g，75mmol，2.5當量)。在室溫下將反應物攪拌30min，隨後逐滴添加3-溴苯甲醛(5.5g，30mmol，1.0當量)。在室溫下將混合物再攪拌2h，且隨後傾入水(200mL)中並且用EA(100mL)萃取。用濃HCl對水溶液進行酸 化，且用EA(200mL×3)萃取。用鹽水(100mL×3)洗滌所合併之有機層。使有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=2：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(E)-5-(3-溴苯基)戊-4-烯酸(4.4g，產率：58%)。ESI-MS(M+1)+ ：254.9。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.48(s,1H),7.33(d,J =7.6Hz,1H),7.23(d,J =8.0Hz,1H),7.15(t,J =8.0Hz,1H),6.39-6.35(m,1H),6.23-6.19(m,1H),2.55-2.53(m,4H)。
5-(3-溴苯基)戊酸之合成
Figure 108127236-A0101-12-0179-274
向(E)-5-(3-溴苯基)戊-4-烯酸(2.4g，9.4mmol，1.0當量)於乙醇(20mL)中之溶液中添加PtO2 (200mg，10%)。在氫氣氛圍下將混合物攪拌1h。濾出催化劑且濃縮所得濾液，得到呈黃色固體狀之目標化合物5-(3-溴苯基)戊酸(2.1g，產率：87%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+1)+ ：256.9。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：7.24(s,1H),7.21-7.18(m,1H),7.06-7.03(m,2H),2.50(t,J =6.8Hz,2H),2.20(t,J =6.8Hz,2H),1.53-1.51(m,4H)。
2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮之合成
Figure 108127236-A0101-12-0179-275
在130℃下將5-(3-溴苯基)戊酸(2.1g，8.2mmol，1.0當量)於PPA(5ml)中之混合物攪拌1h。在冷卻降溫之後，用NaOH(1N)將混合物鹼化至pH=7~8。用EtOAc(200mL×2)萃取混合物。濃縮所合併之有機層且藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% NH3 / 水，B：CH3 CN)進行純化，得到呈無色油狀之2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(1.1g，產率：56%)。ESI-MS(M+H)+ ：239.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.59(d,J =8.4Hz,1H),7.43(dd,J =8.4,2.0Hz,1H),7.38(s,1H),2.89(t,J =6.8Hz,2H),2.72(t,J =6.0Hz,2H),1.90-1.79(m,4H)。
2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-醇之合成
Figure 108127236-A0101-12-0180-277
向2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(600mg，2.5mmol，1.0當量)於MeOH(10mL)中之溶液中添加NaBH4 (144mg，3.8mmol，1.5當量)且隨後在室溫下攪拌1h。在蒸發溶劑之後，藉由矽膠管柱(EtOAc/己烷=1：5)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-醇(600mg，產率：99%)。ESI-MS(M+H-17)+ ：222.9。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.34-7.30(m,2H),7.24(s,1H),4.88-4.86(m,1H),2.88-8.82(m,1H),2.70-2.63(m,1H),2.08-2.00(m,2H),1.81-1.72(m,4H)。
5-疊氮基-2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0180-276
在N2 下，在冰浴中冷卻2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-醇(600mg，2.5mmol，1.0當量)於甲苯(10mL)中之溶液且依次用一份DPPA(2.06g，7.5mmol，3.0當量)以及DBU(1.14g，7.5mmol，3.0當量)進行處理。將反應溫度保持在0℃下持續1h，且隨後升溫至室 溫後維持12h。用EtOAc(100mL)稀釋混合物，用2N HCl(2×50mL)、鹽水洗滌，且使有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，隨後濃縮。藉由矽膠管柱純化粗產物(用PE溶離)，得到呈黃色油狀之5-疊氮基-2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯(350mg，產率：45%)。ESI-MS(M+H-N3 )+ ：223.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.31-7.29(m,2H),7.15(d,J =8.0Hz,1H),4.72(t,J =5.2Hz,1H),2.99-2.92(m,1H),2.70-2.64(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.90-1.59(m,5H)。
2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0181-278
向5-疊氮基-2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯(375mg，1.4mmol，1.0當量)於THF(5mL)及H2 O(0.5mL)中之混合物中添加PPh3 (741mg，2.8mmol，2.0當量)。在室溫下將混合物攪拌12h。用HCl(1N)將混合物酸化至pH=1且用EA(100mL)萃取。用NaOH(1N)將所分離之水層鹼化至pH=10。收集所產生之沈澱物並且乾燥，得到呈白色固體狀之2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-胺(360mg，產率：100%)。ESI-MS(M+H-17)+ ：222.9。
(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0181-279
向(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺基甲酸第三丁酯(360mg，1.5mmol，1.0當量)於DCM(5mL)及TEA(303mg，3.0mmol，2.0當量)中之混合物中添加Boc2 O(394mg，1.8mmol，1.2當 量)。在室溫下將混合物攪拌2h。在用EtOAc(100mL)稀釋之後，用水(100mL×2)洗滌混合物。濃縮有機層且藉由矽膠管柱(PE：EA=30：1)進行純化，得到呈白色固體狀之(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺基甲酸第三丁酯(310mg，產率：61%)。ESI-MS(M-55)：284.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.29-7.23(m,2H),7.10(d,J =8.0Hz,1H),4.92-4.82(m,2H),2.84-2.75(m,2H),1.88-1.83(m,5H),1.44(s,9H)。
(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0182-281
(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺基甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。濃縮混合物且藉由矽膠管柱(PE：EA=4：1)進行純化，得到呈白色固體狀之(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，產率：66%)。ESI-MS(M+H)+ ：374.1。
(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0182-821
(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺基甲酸第三丁酯之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。濃縮混合物且藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=30：1)進行純化，得到呈黃色固體狀之(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺基甲酸第三丁酯(80mg，產率：34%)。ESI-MS(M+H)+ ：435.2。
2-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0183-282
2-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% NH3 /水，B：CH3 CN)純化混合物，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)噻唑-5-甲醯胺(32mg，產率：69%)。ESI-MS(M+1)+ ：502.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.39(s,1H),8.37(d,J =5.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.92-7.91(m,2H),7.64(s,1H),7.36(d,J =8.4Hz,1H),7.18(d,J =5.2Hz,1H),5.38-5.35(m,1H),3.87(s,3H),3.10-2.95(m,2H),2.10-1.77(m,5H),1.48(s,9H),1.43-1.38(m,1H)。
實例89：2-(第三丁基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶 -4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)噻唑-5-甲醯胺(I-90)
Figure 108127236-A0101-12-0184-285
(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0184-284
(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。濃縮混合物且藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=4：1)進行純化，得到呈黃色固體狀之(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(790mg，產率：49%)。ESI-MS(M+H)+ ：346.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.62(d,J =5.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.91(d,J =7.6Hz,1H),7.62(d,J =5.2Hz,1H),7.45(d,J =8.0Hz,1H),5.27-5.21(m,1H),4.81-4.79(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.66-2.63(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.50(s,9H)。
(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0185-286
(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=1：1)純化混合物，得到呈黃色固體狀之(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(80mg，產率：45%)。ESI-MS(M+H)+ ：406.9。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.42(d,J =5.2Hz,1H),7.88-7.87(m,3H),7.54(s,1H),7.42(d,J =7.6Hz,1H),7.06-7.05(m,2H),5.27-5.21(m,1H),4.81-4.78(m,1H),3.07-2.88(m,2H),2.65-2.59(m,1H),1.95-1.80(m,1H),1.50(s,9H)。
2-(第三丁基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0185-287
2-(第三丁基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型 HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% NH3 /水，B：CH3 CN)純化混合物，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)噻唑-5-甲醯胺(48mg，產率：43%)。ESI-MS(M+H)+ ：474.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.42(d,J =5.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.93(s,1H),7.89(d,J =8.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.50(s,1H),7.45(d,J =8.0Hz,1H),7.07-7.06(m,2H),6.21(d,J =8.0Hz,1H),5.75-5.68(m,1H),3.90(s,3H),3.13-2.95(m,2H),2.79-2.70(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.45(s,9H)。
實例90：2-(第三丁基)-N-(6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)噻唑-5-甲醯胺(I-91)
Figure 108127236-A0101-12-0186-822
2-(第三丁基)-N-(6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例89 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)噻唑-5-甲醯胺(90mg，產率：76%)。ESI-MS(M+H)+ ：488.2。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.53(s,1H),9.01(d,J =8.4Hz,1H),8.46(d,J =5.2Hz,1H),8.33(s,1H),7.93-7.92(m,3H),7.53(s,1H),7.36(d,J =8.4Hz,1H),7.26(d,J =5.2Hz,1H),5.24-5.22(m,1H),3.82(s,3H),2.89-2.88(m,2H),2.02-2.00(m,2H),1.83-1.81(m,2H),1.39(s,9H)。
實例91：2-(第三丁基)-N-(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)噻唑-5-甲醯胺(I-92)
Figure 108127236-A0101-12-0187-289
(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0187-291
(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。獲得呈白色固體狀之(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(170mg，產率：47%)。ESI-MS(M+H)+ ：421.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.71(s,1H),7.71(s,1H),7.68-7.65(m,2H),7.50(s,1H),7.42(d,J =8.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.45(s,1H),4.91-487(m,1H),4.80-4.77(m,1H),3.94(s,3H),2.85-2.80(m,2H),2.12-2.07(m,1H),1.86-1.77(m,3H),1.48(s,9H)。
2-(第三丁基)-N-(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)- 1,2,3,4-四氫萘-1-基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0188-823
2-(第三丁基)-N-(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。獲得呈白色固體狀之2-(第三丁基)-N-(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)噻唑-5-甲醯胺(55mg，產率：50%)。ESI-MS(M+H)+ ：488.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.43(s,1H),8.12(s,1H),7.90(s,1H),7.58(s,1H),7.57(d,J =8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.23(d,J =8.0Hz,1H),6.82(s,1H),5.18-5.16(m,1H),3.71(s,3H),2.80-2.77(m,2H),2.00-1.77(m,4H),1.35(s,9H)。
實例92：N-(6-(6-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-93)
Figure 108127236-A0101-12-0188-292
N-(6-(6-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例89 。獲得呈白色固體狀之 N-(6-(6-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(32mg，產率：26%)。ESI-MS(M+H)+ ：474.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.84(s,1H),8.23(s,1H),8.06-8.04(m,2H),7.66-7.63(m,2H),7.51(d,J =8.4Hz,1H),7.14(s,1H),5.34-5.32(m,1H),3.00-2.90(m,2H),2.17-1.93(m,4H),1.46(s,9H)。
實例93：N-(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-94)之合成
Figure 108127236-A0101-12-0189-294
N-(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺之合成類似於實例89 ，以6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲酸為起始物。獲得呈白色固體狀之N-(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(45mg，產率：43%)。ESI-MS(M+H)+ ：486.8。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.56(br,1H),8.76(d,J =8.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.00(s,1H),7.80(s,1H),7.57(d,J =8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.50(s,1H),7.29(d,J =8.4Hz,1H),7.04(s,1H),5.22-5.17(m,1H),4.58(s,2H),3.87(t,J =5.6Hz,2H),3.83(s,3H), 2.86-2.82(m,4H),2.03-1.98(m,2H),1.86-1.79(m,2H)。
實例94：N-(6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-95)
Figure 108127236-A0101-12-0190-295
N-(6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺之合成類似於實例89 ，以6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲酸為起始物。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題產物(23mg，產率：24%)。ESI-MS(M+H)+ ：487.2。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.44(d,J =4.8Hz,1H),7.98-7.93(m,3H),7.60(s,1H),7.46(s,1H),7.38(d,J =8.0Hz,1H),7.22(d,J =5.2Hz,1H),5.30-5.26(m,1H),4.62(s,2H),3.94-3.91(m,2H),3.86(s,3H),2.94-2.86(m,4H),2.10-1.84(m,4H),1.28-1.27(m,2H)。
實例95：2-(第三丁基)-N-(6-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)噻唑-5-甲醯胺(I-96)
Figure 108127236-A0101-12-0190-296
 I-96
2-(第三丁基)-N-(6-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例89 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(第三丁基)-N-(6-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)噻唑-5-甲醯胺(10mg，產率：18%)。ESI-MS(M+H)+ ：582.9。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：9.50(s,1H),9.00(d,J =6.8Hz,1H),8.53(d,J =4.4Hz,1H),8.33(s,1H),8.17(d,J =7.2Hz,1H),8.00(d,J =2.0Hz,1H),7.97-7.95(m,2H),7.48(dd,J =7.6,2.4Hz,1H),7.41(d,J =4.0Hz,1H),7.36(d,J =6.0Hz,1H),5.24-5.21(m,1H),3.12(t,J =3.2Hz,4H),2.89(s,2H),2.46(t,J =4.0Hz,4H),2.22(s,3H),2.02-1.97(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.37(s,9H)。
實例96：2-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯并二氫哌喃-4-基)噻唑-5-甲醯胺(I-97)
Figure 108127236-A0101-12-0191-297
Figure 108127236-A0101-12-0192-298
7-溴苯并二氫哌喃-4-醇之合成
Figure 108127236-A0101-12-0192-824
向7-溴苯并二氫哌喃-4-酮(1.63g，7.2mmol，1.0當量)於MeOH(10mL)中之溶液中添加NaBH4 (545mg，14.4mmol，2.0當量)，且隨後在室溫下攪拌30分鐘。在蒸發溶劑之後，藉由矽膠管柱(EtOAc/己烷=1：2)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-溴苯并二氫哌喃-4-醇(1.61g，產率：98%)。ESI-MS(M+H-18)+ ：211.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.17(d,J =8.0Hz,1H),7.05-7.01(m,2H),4.76-4.73(m,1H),4.27-4.24(m,2H)2.14-1.99(m,2H)。
4-疊氮基-7-溴苯并二氫哌喃之合成
Figure 108127236-A0101-12-0192-300
在N2 下，在冰浴中冷卻7-溴苯并二氫哌喃-4-醇(200mg，0.88mmol，1.0當量)於甲苯(5mL)中之溶液且依次用一份DPPA(532mg，1.93mmol，2.2當量)以及DBU(293mg，1.93mmol，2.2當量)處理。將反應溫度保持在0℃下持續1h，且隨後升溫至室溫後維持16h。用EtOAc(50mL)稀釋混合物，用2N HCl(2×30mL)、鹽水洗滌，且使有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱(用PE溶離)純化粗 產物。獲得呈白色固體狀之4-疊氮基-7-溴苯并二氫哌喃(188mg，產率：90%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.07-7.06(m,3H),4.56(t,J =3.6Hz,1H),4.30-4.17(m,2H),2.19-1.99(m,2H)。
7-溴苯并二氫哌喃-4-胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0193-303
用PPh3 (4.5g，17mmol，2.0當量)處理4-疊氮基-7-溴苯并二氫哌喃(2.2g，8.7mmol，1.0當量)於THF(50mL)及H2 O(10mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌16h。在濃縮至乾燥之後，用1N HCl(100mL)稀釋殘餘物，用EA(100mL)萃取。用2N NaOH將水溶液鹼化至pH=10，用EtOAc(50mL×2)萃取。使所合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾，隨後濃縮。獲得呈無色油狀之7-溴苯并二氫哌喃-4-胺(1.4g，產率：71%)。ESI-MS(M+H-17)+ ：210.9。
(7-溴苯并二氫哌喃-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0193-825
向7-溴苯并二氫哌喃-4-胺(1.4g，6.16mmol，1.0當量)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加Et3 N(933mg，9.24mmol，1.5當量)及Boc2 O(1.5g，6.8mmol，1.1當量)。在室溫下將反應溶液攪拌2h。濃縮混合物且藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=30：1)進行純化。獲得呈白色固體狀之(7-溴苯并二氫哌喃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.5g，產率：74%)。ESI-MS(M+H-56)+ ：272.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.14-7.12(m,1H),7.03-6.98(m,2H),4.78-4.77(m,1H),4.27-4.11(m,2H)2.19-1.99(m,2H),1.48(s,9H)。
(7-(2-氯嘧啶-4-基)苯并二氫哌喃-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0194-826
(7-(2-氯嘧啶-4-基)苯并二氫哌喃-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=4：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(7-(2-氯嘧啶-4-基)苯并二氫哌喃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(500mg，產率：70%)。ESI-MS(M+H)+ ：362.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.62(d,J =5.2Hz,1H),7.78(d,J =5.2Hz,1H),7.65-7.63(m,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J =7.6Hz,1H),4.86(t,J =5.2Hz,1H),4.31-4.27(m,2H),2.24-2.05(m,2H),1.21(s,9H)。
(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯并二氫哌喃-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0194-305
在N2 下向(7-(2-氯嘧啶-4-基)苯并二氫哌喃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(180mg，0.5mmol)及1-甲基-吡唑-4-胺(97mg，1.0mmol，2.0當量)於二噁烷(5mL)中之混合物中添加Cs2 CO3 (489mg，1.5mmol)、Pd2 (dba)3 (46mg，0.05mmol)及S-Phos(41mg，0.1mmol)。在120℃下將混合物攪拌12h。在用EtOAc(150mL)稀釋之後，用鹽水洗滌混合物且使有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，隨後濃縮。藉由矽膠管柱(石 油醚/EtOAc=1：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯并二氫哌喃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(120mg，產率：57%)。ESI-MS(M+H)+ ：423.1。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.46(s,1H),8.45-8.44(m,1H),7.89(s,1H),7.65(d,J =8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J =8.8Hz,1H),7.32-7.30(m,1H),7.23-7.21(m,1H),4.83-4.74(m,1H),4.31-4.21(m,2H),3.82(s,3H),2.11-1.87(m,2H),1.44(s,9H)。
2-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯并二氫哌喃-4-基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0195-306
2-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯并二氫哌喃-4-基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% NH3 /水，B：CH3 CN)純化混合物，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯并二氫哌喃-4-基)噻唑-5-甲醯胺(48mg，產率：43%)。ESI-MS(M+H)+ ：490.0。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.49(s,1H),9.06(d,J =8.0Hz,1H),8.45(d,J =5.2Hz,1H),8.32-8.31(m,1H),7.88(s,1H),7.67(d,J =8.0Hz,1H),7.58-7.57(m,2H),7.34(d,J =8.0Hz,1H),7.24(d,J =5.2Hz,1H),5.28-5.26(m,1H),4.33-4.31(m,2H),3.82(s,3H),2.19-1.99(m,2H),1.39(s,9H)。
實例97：2-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)異苯并二氫哌喃-4-基)噻唑-5-甲醯胺(I-98)
Figure 108127236-A0101-12-0196-307
4-溴-2-(羥基甲基)苯甲酸之合成
Figure 108127236-A0101-12-0196-827
在室溫下經若干分鐘將氫氧化鋰(3.45g，70.42mmol，3.0當量)添加至5-溴酞內酯(5.0g，23.47mmol，1.0當量)於2：1：1THF/MeOH/H2 O溶液(80mL)中之溶液中，且在室溫下將反應混合物攪拌16h。在移除溶劑之後，用水(100mL)稀釋殘餘物，用HCl(2N)調節至pH=3且用EtOAc(100mL×3)萃取。收集有機層，乾燥 (Na2 SO4 )，過濾並且經由旋轉蒸發器濃縮，得到呈白色固體狀之標題產物(3.47g，產率：94%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：231.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：7.88-7.86(m,2H),7.45(dd,J =8.4,2.0Hz,1H),4.90(s,2H)。
4-溴-2-((羧基甲氧基)甲基)苯甲酸之合成
Figure 108127236-A0101-12-0197-310
在室溫下經0.5h之時程將氫化鈉(3.46g，86.56mmol，4.0當量)分小份添加至4-溴-2-(羥基甲基)苯甲酸(5.0g，21.64mmol，1.0當量)及溴乙酸(2.99g，21.64mmol)於THF(60mL)中之混合物中，隨後添加碘化鈉(324.6mg，2.164mmol，0.1當量)。在回流下將反應混合物加熱16h。將反應混合物冷卻至室溫並且傾入水(150mL)中，且隨後用乙醚(100mL×3)萃取。用10%鹽酸將水相酸化至pH=3-4且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。用水(150mL)及鹽水洗滌所合併之乙酸乙酯相，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮，產生呈白色固體狀之4-溴-2-((羧基甲氧基)甲基)苯甲酸(4.37g，產率：70%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：7.93-7.87(m,2H),7.55-7.52(m,1H),4.98(s,2H),4.23(s,2H)。
7-溴異苯并二氫哌喃-4-酮之合成
Figure 108127236-A0101-12-0197-828
在回流下將4-溴-2-((羧基甲氧基)甲基)苯甲酸(5.2g，18.06mmol，1.0當量)於含乙酸鉀(7.61g，77.64mmol，4.3當量)之乙酸酐 (100mL)中之溶液加熱2h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，並且使殘餘物分配在乙酸乙酯(200mL)與水(100mL)之間。分離各相且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水相。隨後用鹽水洗滌所合併之乙酸乙酯相，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於EtOH(50mL)中，添加NaOH(2.89g，72.24mmol，4.0當量)。在室溫下將反應混合物攪拌2h。在濃縮之後，使殘餘物分配在乙酸乙酯(200mL)與水(100mL)之間，用飽和鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc=1：1)純化殘餘物，得到呈微黃色固體狀之7-溴異苯并二氫哌喃-4-酮(725mg，產率：18%)。ESI-MS(M+H)+ ：227.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.90(d,J =8.4Hz,1H),7.56(dd,J =8.4,2.0Hz,1H),7.42(s,1H),4.86(s,2H),4.36(s,2H)。
7-溴異苯并二氫哌喃-4-醇之合成
Figure 108127236-A0101-12-0198-313
7-溴異苯并二氫哌喃-4-醇之合成類似於7-溴苯并二氫哌喃-4-醇。粗產物(1.3g，產率：89%)不經進一步純化即直接用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：229.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.42-7.40(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.17(s,1H),4.66(ABq,J =20.4,15.2Hz,2H),4.51-4.50(m,1H),4.12-4.10(m,1H),3.84-3.80(m,1H)。
4-疊氮基-7-溴異苯并二氫哌喃之合成
Figure 108127236-A0101-12-0198-312
4-疊氮基-7-溴異苯并二氫哌喃之合成類似於4-疊氮基-7-溴苯并二氫哌喃。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc=50：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-疊氮基-7-溴異苯并二氫哌喃(568mg，產率：39%)。ESI-MS(M+H-28)+ ：226.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.47-7.44(m,1H),7.28-7.24(m,2H),4.77(ABq,J =20.4,15.6Hz,2H),4.22-4.16(m,2H),3.96-3.92(m,1H)。
7-溴異苯并二氫哌喃-4-胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0199-314
在0℃下向4-疊氮基-7-溴異苯并二氫哌喃(207mg，0.82mmol，1.0當量)於THF(5mL)中之溶液中添加1N LiAlH4 (0.82mL，0.82mmol，1.0當量)。隨後使混合物回流1h。在冷卻降至室溫之後，添加Na2 SO4 ．10 H2 O且將混合物再攪拌0.5h。濾出固體且濃縮濾液，得到標題產物(153mg，產率：82%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：228.0。
(7-溴異苯并二氫哌喃-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0199-315
(7-溴異苯并二氫哌喃-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成類似於(7-溴苯并二氫哌喃-4-基)胺基甲酸第三丁酯。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物(7-溴異苯并二氫哌喃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(332mg，產率：55%)。ESI-MS(M+H-56)+ ：272.05。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ ：7.38-7.30(m,2H),7.15(s,1H),5.11-5.09(m,1H),4.75-4.63(m,3H),4.04-4.00(m,1H),3.86-3.82(m,1H),1.45(s,9H)。
(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異苯并二氫哌喃-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0200-316
(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異苯并二氫哌喃-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成類似於2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc=10：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異苯并二氫哌喃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(310mg，產率：81%)。ESI-MS(M+H-56)+ ：320.2。
(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)異苯并二氫哌喃-4-基)胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0200-829
(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)異苯并二氫哌喃-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc=1：2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(272mg，產率：79%)。ESI-MS(M+H-56)+ ：367.2。
2-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)異苯并二氫哌喃-4-基)噻唑-5-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0201-318
2-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)異苯并二氫哌喃-4-基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到黃色固體(105mg，產率：61%)。ESI-MS(M+H)+ ：490.2。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：9.52(s,1H),9.07(d,J =8.4Hz,1H),8.48(d,J =5.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.03(d,J =8.0Hz,1H),7.92-7.91(m,2H),7.54(s,1H),7.47(d,J =8.8Hz,1H),7.26(d,J =5.2Hz,1H),5.25-5.21(m,1H),4.92-4.83(m,2H),4.09-4.01(m,1H),3.85-3.80(m,4H),1.39(s,9H)。
實例98：2-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)噻唑-5-甲醯胺(I-99)
Figure 108127236-A0101-12-0201-830
3-((3-溴苯基)胺基)丙酸甲酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0202-320
使3-溴苯胺(10.00g，58.14mmol)及丙烯酸甲酯(5.30mL，58.14mmol)於乙酸(0.4mL)中之混合物回流16h。隨後濃縮溶液，且藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/10至1/6)純化殘餘物，得到呈紅色液體狀之3-((3-溴苯基)胺基)丙酸甲酯(11.92g，產率：80%)。ESI-MS(M+H)+ ：257.8
3-(N-(3-溴苯基)-4-甲基苯基磺醯胺基)丙酸甲酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0202-321
在室溫下向3-((3-溴苯基)胺基)丙酸甲酯(11.90g，46.30mmol)於吡啶(10mL)中之溶液中逐份添加對甲苯磺醯氯(10.58g，55.56mmol)。將混合物再攪拌2h。濃縮混合物且用EtOAc(20mL)稀釋殘餘物。用1N HCl(60mL)及鹽水(60mL×2)洗滌有機相。在經Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮之後，藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/10至1/4)純化殘餘物，得到呈棕色黏稠油狀之產物3-(N-(3-溴苯基)-4-甲基苯基磺醯胺基)丙酸甲酯(15.30g，產率：80%)。ESI-MS(M+H)+ ：411.9。
3-(N-(3-溴苯基)-4-甲基苯基磺醯胺基)丙酸之製備
Figure 108127236-A0101-12-0202-322
在回流下將3-(N-(3-溴苯基)-4-甲基苯基磺醯胺基)丙酸甲酯(15.23g，37.06mmol)於濃鹽酸(21.80mL)、水(68.6mL)及1,4-二噁烷 (192.6mL)中之溶液加熱5h。隨後將溶液濃縮至一半體積(~130mL)，用飽和NaHCO3 溶液中和至pH=8~9且用EtOAc(80mL×3)萃取。用水(80mL)反萃取所合併之有機相。藉由濃鹽酸溶液(pH=3)對所合併之水相進行酸化，用EtOAc(80mL×3)萃取。合併有機相並且經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥，得到呈棕色油狀之3-(N-(3-溴苯基)-4-甲基苯基磺醯胺基)丙酸(7.00g，產率：48%)。ESI-MS(M+H)+ ：397.9。
7-溴-2,3-二氫喹啉-4(1H)-酮之製備
Figure 108127236-A0101-12-0203-324
使3-(N-(3-溴苯基)-4-甲基苯基磺醯胺基)丙酸(5.00g，12.59mmol)、SOCl2 (4.60mL，62.97mmol)及一滴DMF於DCM(20mL)中之溶液回流2h。隨後將溶液濃縮至乾燥，得到羧酸氯化物，將其用於下一步驟。在5℃下冷卻AlCl3 (3.40g，25.18mmol)於DCM(20mL)中之混合物，且隨後經30min逐滴添加上文所製備之羧酸氯化物於DCM(10mL)中之溶液。在添加之後，在室溫下將溶液攪拌3h。隨後用冰水將溶液淬滅，用NaOH溶液中和，且用EtOAc(50mL×3)萃取。乾燥(Na2 SO4 )所合併之有機相並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/4)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物7-溴-2,3-二氫喹啉-4(1H)-酮(1.86g，產率：54%)。ESI-MS(M+H)+ ：226.0
7-溴-1-甲苯磺醯基-2,3-二氫喹啉-4(1H)-酮之製備
Figure 108127236-A0101-12-0203-323
7-溴-1-甲苯磺醯基-2,3-二氫喹啉-4(1H)-酮之合成類似於3-(N-(3-溴苯基)-4-甲基苯基磺醯胺基)丙酸甲酯。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/6)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物7-溴-1-甲苯磺醯基-2,3-二氫喹啉-4(1H)-酮(2.57g，產率：85%)。ESI-MS(M+H)+ ：380.0。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.02(d,J =1.6Hz,1H),7.78(d,J =8.4Hz,1H),7.63(d,J =8.4Hz,2H),7.47(dd,J =8.4,1.6Hz,1H),7.37(d,J =8.4Hz,2H),4.25(t,J =6.4Hz,2H),2.42(s,3H),2.38(t,J =6.4Hz,2H)。
(E)-N-(7-溴-1-甲苯磺醯基-2,3-二氫喹啉-4(1H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0204-325
在回流下將7-溴-1-甲苯磺醯基-2,3-二氫喹啉-4(1H)-酮(700mg，1.84mmol)、第三丁基亞磺醯胺(245mg，2.02mmol)及乙醇鈦(890mg，3.68mmol)於無水THF(10mL)中之溶液加熱16h。隨後用EA(150mL)稀釋混合物且用鹽水(60mL)、水(60mL)洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機相並濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物(E)-N-(7-溴-1-甲苯磺醯基-2,3-二氫喹啉-4(1H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(740mg，產率：83%)，將其直接用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：482.9。
7-溴-1-甲苯磺醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0205-327
在0℃下向(E)-N-(7-溴-1-甲苯磺醯基-2,3-二氫喹啉-4(1H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(740mg，1.53mmol)於甲醇(7mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(117mg，3.07mmol)。隨後在室溫下將混合物攪拌2h。在減壓下移除有機溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc(7mL)中並且用濃鹽酸(3mL)處理。在室溫下將混合物攪拌16h。隨後用固體碳酸氫鈉將混合物調節至pH=8，且用EtOAc(10mL)萃取。用水(40mL)洗滌有機相，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物7-溴-1-甲苯磺醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-胺(400mg粗產物)，其直接用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：381.0
(7-溴-1-甲苯磺醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0205-831
(7-溴-1-甲苯磺醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成類似於(7-溴苯并二氫哌喃-4-基)胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/6)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀物之產物(7-溴-1-甲苯磺醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(438mg，兩個步驟之產率：60%)。ESI-MS(M+H)+ ：480.9。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：7.96(d,J =1.6Hz,1H),7.56(d,J =8.4Hz,2H),7.35(d,J =8.4Hz,2H),7.28(dd,J =8.4,1.6Hz,1H),7.14(d,J =8.4Hz,1H),4.35-4.31(m,1H),4.03-3.97(m,1H),3.79-3.72(m,1H),2.40(s,3H),1.78-1.61(m,2H),1.40(s,9H)。
(7-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲苯磺醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0206-328
(7-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲苯磺醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/6至1/4)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(7-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲苯磺醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(208mg，產率：61%)。 ESI-MS(M+H)+ ：515.1。
(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0206-329
(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/2至2/1)純化殘餘物，得到呈綠色固體狀之產物(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4- 基)胺基甲酸第三丁酯(92mg，產率：40%)。ESI-MS(M+H)+ ：576.2。
2-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)噻唑-5-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0207-832
2-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=2/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物2-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)噻唑-5-甲醯胺(70mg，產率：73%)。ESI-MS(M+H)+ ：643.2。
2-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0207-833
在50℃下將2-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)噻唑-5-甲醯胺(60mg，0.09mmol)於濃鹽酸溶液(1.5mL)中之溶液加熱3h。隨後濃縮混合物 且將殘餘物溶解於EtOAc(50mL)中。用飽和Na2 CO3 洗滌有機相，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(MeCN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之產物2-(第三丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)噻唑-5-甲醯胺(12mg，產率：27%)。ESI-MS(M+H)+ ：489.0。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.35(d,J =5.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.98(s,1H),7.63(s,1H),7.35(d,J =1.6Hz,1H),7.32(dd,J =8.0,1.6Hz,1H),7.20(d,J =8.0Hz,1H),7.11(d,J =5.6Hz,1H),5.30(t,J =5.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.40(t,J =5.6Hz,2H),2.14-2.09(m,2H),1.46(s,9H)。
實例99：2-(第三丁基)-N-((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-100)
Figure 108127236-A0101-12-0208-332
 I-100
((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0209-333
向((5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(150mg，0.5mmmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(140mg，0.55mmol，1.1當量)、Pd(dppf)Cl2 ．DCM(20mg，0.025mmol，0.05當量)及KOAc(147mg，1.5mmol，3當量)。在N2 下將混合物加熱至110℃後維持1h。在冷卻至室溫之後，添加4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(100mg，0.5mmol，1當量)、Pd(dppf)Cl2 ．DCM(20mg，0.025mmol，0.05當量)及K2 CO3 (138mg，1mmol，2當量)。將混合物加熱至100℃後再維持2h。在用EA(150mL)稀釋之後，用水(50mL×2)洗滌混合物。濃縮有機相且藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=2/1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(145mg，產率：70%)。ESI-MS(M+H)+ ：396.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.99(s,1H),8.45(d,J =4.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.88(s,1H),7.55(s,1H),7.45(br,1H),7.06(d,J =5.2Hz,1H),6.24(s,1H),4.48(d,J =4.0Hz,2H),3.91(s,3H),2.37(s,3H),1.49(s,9H)。
2-(第三丁基)-N-((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0210-334
2-(第三丁基)-N-((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型TLC(MeOH/DCM=1/25)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺(50mg，產率：65%)。ESI-MS(M+H)+ ：463.2。HPLC：(214nm：98.74%,254nm：98.43%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：9.04(s,1H),8.48(d,J =5.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),8.00(br,1H),7.85(s,1H),7.58(s,1H),7.14(s,1H),7.09(d,J =5.2Hz,1H),4.72(d,J =4.0Hz,2H),3.93(s,3H),2.42(s,3H),1.48(s,9H)。
實例100：N-((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-101)
Figure 108127236-A0101-12-0210-335
N-((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺之合成類似於實例99 。藉由製備型TLC(MeOH/DCM=1/20)進行純化，得到呈黃色固體狀之N-((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(40mg，產率：45%)。ESI-MS(M+H)+ ：462.1。HPLC：(214nm：94.50%,254nm：95.27%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：9.04(s,1H),8.47(d,J =4.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.96(br,1H),7.83(s,1H),7.61(s,1H),7.33(s,1H),7.09(d,J =5.2Hz,1H),6.99(s,1H),4.73(s,2H),4.72(d,J =4.0Hz,2H),4.00(t,J =5.2Hz,2H),3.93(s,3H),2.92(t,J =5.2Hz,2H),2.43(s,3H)。
實例101：2-(第三丁基)-N-((6-甲基-2'-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-102)
Figure 108127236-A0101-12-0211-835
N-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0211-836
N-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺之合 成類似於實例1 。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=2：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(140mg，產率：38%)。ESI-MS(M+1)+ ：368.0。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.21(s,1H),7.59(d,J =8.0Hz,1H),7.42(d,J =8.0Hz,1H),4.52(s,2H),2.55(s,3H),1.45(s,9H)。
2-(第三丁基)-N-((2'-氯-6-甲基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0212-837
2-(第三丁基)-N-((2'-氯-6-甲基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=1：1)純化混合物，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-((2'-氯-6-甲基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺(80mg，產率：52%)。ESI-MS(M+H)+ ：400.9。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.43(d,J =4.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.95(s,1H),7.78(dd,J =5.2,0.8Hz,1H),7.21(d,J =8.0Hz,1H),7.59(d,J =7.6Hz,1H),6.36(t,J =5.6Hz,1H),4.67(d,J =5.6Hz,2H),2.67(s,3H),1.45(s,9H)。
2-(第三丁基)-N-((6-甲基-2'-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0213-339
2-(第三丁基)-N-((6-甲基-2'-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於4-(4-(胺基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺。藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% NH3 /水，B：CH3 CN)純化混合物，得到呈棕色固體狀之2-(第三丁基)-N-((6-甲基-2'-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺(20mg，產率：22%)。ESI-MS(M+H)+ ：462.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.20(d,J =6.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.67(s,1H),7.69(d,J =0.8Hz,1H),7.45-7.43(m,2H),7.16(dd,J =5.2,0.8Hz,1H),7.13(s,1H),6.78(t,J =5.6Hz,1H),6.38(s,1H),4.60(d,J =5.6Hz,2H),3.87(s,3H),2.59(s,3H),1.45(s,9H)。
實例102：2-(第三丁基)-N-((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-103)
Figure 108127236-A0101-12-0213-838
1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胍之合成
Figure 108127236-A0101-12-0214-341
向1-甲基-1H-吡唑-4-胺(500mg，5mmol，1.0當量)於二噁烷(10mL)中之溶液中添加NCNH2 (273g，6.5mmol，1.3當量)及濃鹽酸(1mL)。在100℃下將反應物攪拌12h。在減壓下移除溶劑。使殘餘物自MeOH與Et2 O之共溶劑中再結晶。獲得呈黃色固體狀之1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胍(600mg，產率：55%)。ESI-MS(M+H)+ ：140.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：7.78(s,1H),7.48(s,1H),3.91(s,3H)。
((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0214-839
向1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胍(709mg，3mmol，1.0當量)於DCM(10mL)及TEA(909mg，9.0mmol，3.0當量)中之混合物中添加Boc2 O(981mg，4.5mmol，1.5當量)。在室溫下將混合物攪拌12h。在濃縮之後，藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=8：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(728mg，產率：82%)。ESI-MS(M+H)+ ：301.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.41(d,J =8.0Hz,1H),7.30(d,J =8.0Hz,1H),4.26(d,J =5.6Hz,2H),2.52(s,3H),1.45(s,9H)。
((6-乙醯基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0214-344
在N2 下向((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.49g，5mmol，1.0當量)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2.7g，7.5mmol，2.0當量)於甲苯(20ml)中之混合物中快速添加Pd(PPh3 )4 (288mg，0.25mmol，0.05當量)。在120℃下將混合物攪拌2h。在冷卻降溫之後，濃縮混合物且藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=4：1)進行純化，得到中間物，將其溶解於5mL THF中，且隨後添加HCl溶液(0.6N，1mL，6mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌5m且用飽和碳酸氫鈉鹼化至pH=8之後，用EA(100mL)萃取混合物，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，且使有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，隨後濃縮，得到呈黃色固體狀之((6-乙醯基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(550mg，產率：42%)。ESI-MS(M+H)+ ：265.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.85(d,J =7.2Hz,1H),7.66(d,J =8.0Hz,1H),4.93(br,1H),4.36(d,J =5.6Hz,2H),2.70(s,3H),2.59(s,3H),1.46(s,9H)。
(E)-((6-(3-(二甲基胺基)丙烯醯基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0215-345
在110℃下將((6-乙醯基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(550mg，2.1mmol，1.0當量)於DMF-DMA(5mL)中之溶液攪拌12h。在蒸發溶劑之後，藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=20：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(E)-((6-(3-(二甲基胺基)丙烯醯基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(600mg，產率：90%)。ESI-MS(M+H)+ ：320.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.94(d,J =8.0Hz,1H),7.90-7.86(m,1H),7.62(d,J =8.0Hz,1H),6.47(d,J =12.0Hz,1H),4.85 (br,1H),4.36(d,J =5.2Hz,2H),3.16(s,3H),2.99(s,3H),2.59(s,3H),1.46(s,9H)。
((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0216-346
將(E)-((6-(3-(二甲基胺基)丙烯醯基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.95mmol，1.0當量)於EtOH(10mL)中之溶液用1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胍(400mg，1.89mmol，2.0當量)及K2 CO3 (393g，2.85mmol，3.0當量)處理。在80℃下將反應物攪拌12h。在冷卻降溫之後，藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% NH3 /水，B：CH3 CN)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(120mg，產率：32%)。ESI-MS(M+H)+ ：396.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.50(d,J =5.2Hz,1H),8.17(d,J =8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.72-7.68(m,2H),7.57(s,1H),6.91(s,1H),4.85(br,1H),4.38(d,J =5.2Hz,2H),3.92(s,3H),2.62(s,3H),1.47(s,9H)。
2-(第三丁基)-N-((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0217-347
2-(第三丁基)-N-((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% NH3 /水，B：CH3 CN)純化混合物，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺(35mg，產率：54%)。ESI-MS(M+H)+ ：463.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.49(d,J =5.2Hz,1H),8.25-8.23(m,2H),7.99(s,1H),7.83(d,J =8.0Hz,1H),7.66(d,J =5.2Hz,1H),7.62(s,1H),4.64(s,2H),3.89(s,3H),2.67(s,3H),1.47(s,9H)。
實例103：N-((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-104)
Figure 108127236-A0101-12-0217-840
N-((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺之合成類似於實例102 ，以6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲酸為起始物。在室溫下將 混合物攪拌12h。藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% NH3 /水，B：CH3 CN)純化混合物，得到呈黃色固體狀之N-((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(20mg，產率：29%)。ESI-MS(M+H)+ ：462.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.51(d,J =5.2Hz,1H),8.16(d,J =7.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.55(s,1H),7.22(s,1H),6.95(s,1H),6.21(t,J =5.6Hz,1H),4.67-4.66(m,4H),3.98(t,J =5.6Hz,2H),3.91(s,3H),2.90(t,J =5.6Hz,2H),2.66(s,3H)。
實例104：N-(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-105)
Figure 108127236-A0101-12-0218-841
(1-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0218-349
(1-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/4)純化粗產物，得到呈綠色油狀之 產物(1-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(460mg，產率：60%)。ESI-MS(M+H)+ ：347.9。
(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0219-842
(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=4/1至1/2)純化粗產物，得到呈綠色油狀之產物(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(165mg，產率：30%)。ESI-MS(M+H)+ ：408.9。
N-(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0219-353
N-(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.01%氨作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物N-(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺 基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(77mg，產率：81%)。ESI-MS(M+H)+ ：475.0。HPLC：(214nm：93%,254nm：94%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.34(d,J =4.8Hz,1H),7.94-7.89(m,3H),7.63(s,1H),7.50(d,J =8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.13(d,J =5.2Hz,1H),5.40-5.37(m,1H),4.64(s,2H),3.93(t,J =5.6Hz,2H),3.86(s,3H),2.84(t,J =5.6Hz,2H),2.49(s,3H),1.53(d,J =6.8Hz,3H)。
實例105：2-(第三丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲醯胺(I-106)
Figure 108127236-A0101-12-0220-354
2-(第三丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。ESI-MS(M+H)+ ：476.0。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.32(d,J =5.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.93-7.88(m,3H),7.62(s,1H),7.49(d,J =8.0Hz,1H),7.10(d,J =5.2Hz,1H),5.39-5.37(m,1H),3.85(s,3H),2.48(s,3H),1.53(d,J =7.2Hz,3H),1.42(s,9H)。
實例106：N-(1-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-107)
Figure 108127236-A0101-12-0221-357
N-(1-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之N-(1-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺(20mg，產率：57%)。ESI-MS(M+H)+ ：408.0。HPLC：(214nm：96%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.46(s,1H),8.15(d,J =5.2Hz,1H),7.79-7.78(m,2H),7.47(d,J =8.8Hz,1H),7.47(d,J =5.2Hz,1H),5.36-5.31(m,1H),2.41(s,3H),1.48(d,J =7.2Hz,3H)。
實例107：2-(第三丁基)-N-(2-羥基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲醯胺(I-108)
Figure 108127236-A0101-12-0221-843
2-(第三丁基)-N-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0222-358
2-(第三丁基)-N-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/石油醚=1/2至2/1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之產物2-(第三丁基)-N-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲醯胺(64mg，產率：50%)。ESI-MS(M+H)+ ：606.2。
2-(第三丁基)-N-(2-羥基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0222-844
在室溫下將2-(第三丁基)-N-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲醯胺(64mg，0.10mmol)於HCl(3M甲醇溶液)中之混合物攪拌1h。隨後濃縮溶液且藉由製備型HPLC(CH3 CN/水作為移動相)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物2-(第三丁基)-N-(2-羥基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲醯胺(27mg，產率：55%)。ESI-MS(M+H)+ ：492.0。HPLC：(214nm：97%, 254nm：97%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.37(d,J =5.6Hz,1H),8.33(s,1H),7.94-7.93(m,3H),7.64(s,1H),7.51(d,J =8.0Hz,1H),7.16(d,J =5.6Hz,1H),5.47-5.44(m,1H),3.88(s,3H),3.86-3.83(m,2H),2.57(s,3H),1.45(s,9H)。
實例108：N-(2-羥基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-109)
Figure 108127236-A0101-12-0223-845
N-(2-羥基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺之合成類似於實例107 ，但以6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC(CH3 CN/水作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之產物N-(2-羥基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(40mg，產率：51%)。ESI-MS(M+H)+ ：491.0。HPLC：(214nm：98%,254nm：98%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.38(d,J =5.2Hz,1H),7.96-7.93(m,3H),7.64(s,1H),7.52(d,J =7.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.19(d,J =5.2Hz,1H),5.44(t,J =6.8Hz,1H),4.69(s,2H),3.96(t,J =5.6Hz,2H),3.89(s,3H),3.84(d,J =6.8Hz,2H),2.88(t,J =5.6Hz,2H),2.58(s,3H)。
Figure 108127236-A0101-12-0224-361
實例109：N-(4-(2-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-110)
Figure 108127236-A0101-12-0224-362
N-(4-(2-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯，以4-氯-5-氟嘧啶-2-胺為起始物。藉由矽膠管柱層析法用(MeOH/DCM=1/20)進行純化，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(45mg，產率：59%)。ESI-MS(M+H)+ ：400.1。HPLC：(214nm：98.20%,254nm：97.80%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.24(s,1H),8.23(d,J =4.0 Hz,1H),7.88(s,1H),7.85(d,J =8.4Hz,1H),7.42(d,J =8.0Hz,1H),4.61(s,2H),2.45(s,3H),1.46(s,9H)。
實例110：2-(第三丁基)-N-(4-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-111)
Figure 108127236-A0101-12-0225-364
4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0225-363
在N2 下向2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(220mg，0.63mmol，1.0當量)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(209mg，1.26mmol，2.0當量)於二噁烷(5ml)及H2 O(0.5mL)中之混合物中快速添加NaHCO3 (159mg，1.89mmol，3.0當量)、Pd(dppf)Cl2 ．DCM(46mg，0.06mmol，0.1當量)。在80℃下將混合物攪拌6h。在冷卻降溫且用水(20mL)稀釋之後，用EtOAc(80mL×2)萃取混合物。濃縮有機相且藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=4：1)進行純化，得到呈白色固體狀之4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(180mg，產率：71%)。ESI-MS(M+H)+ ：352.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.49(d,J =3.2Hz,1H),7.95-7.93(m,2H),7.40 (d,J =8.4Hz,1H),4.81(br,1H),4.38(d,J =4.8Hz,2H),2.41(s,3H),1.47(s,9H)。
4-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0226-846
4-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯，以1-甲基-1H-吡唑-4-胺為起始物。藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=40：1)純化混合物，得到呈黃色固體狀之4-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(200mg，產率：94%)。ESI-MS(M+H)+ ：413.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.29(d,J =3.2Hz,1H),7.91-7.87(m,2H),7.82(s,1H),7.52(s,1H),7.39-7.37(m,1H),6.88(s,1H),4.83-4.76(m,1H),4.38(d,J =4.8Hz,2H),3.90(s,3H),2.41(s,3H),1.47(s,9H)。
2-(第三丁基)-N-(4-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0226-367
2-(第三丁基)-N-(4-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% NH3 /水，B：CH3 CN)純化混合物，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(4-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(38mg，產率：45%)。ESI-MS(M+H)+ ：480.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.30(d,J =2.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.90-7.87(m,2H),7.81(s,1H),7.48(s,1H),7.41(d,J =8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.18(t,J =5.6Hz,1H),4.67(d,J =5.6Hz,2H),3.89(s,3H),2.45(s,3H),1.45(s,9H)。
實例111：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-112)
Figure 108127236-A0101-12-0227-368
4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0227-369
4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯，以2,4-二氯-5-甲基嘧啶為起始物。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=6/1) 進行純化，得到呈白色固體狀之4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(200mg，產率：44%)。ESI-MS(M+H)+ ：348.2。
2-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0228-847
2-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯，以1-甲基-1H-吡唑-4-胺為起始物。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/1)進行純化，得到呈黃色固體狀之2-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(230mg，產率：78%)。ESI-MS(M+H)+ ：409.1。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.30(s,1H),8.31(s,1H),7.83(s,1H),7.47-7.45(m,3H),7.38(t,J =6.0Hz,1H),7.30(d,J =7.2Hz,1H),4.18(d,J =5.6Hz,2H),3.77(s,3H),2.33(s,3H),2.18(s,3H),1.41(s,9H)。
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0229-371
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=2/1)進行純化，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(60mg，產率：52%)。ESI-MS(M+H)+ ：476.1。HPLC：(214nm：97.05%,254nm：97.87%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.27(s,1H),8.24(s,1H),7.90(s,1H),7.57(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.43(d,J =7.6Hz,1H),4.63(s,2H),3.84(s,3H),2.46(s,3H),2.22(s,3H),1.46(s,9H)。
實例112：N-((5-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(I-113)
Figure 108127236-A0101-12-0229-372
N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0230-374
向(5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲胺(480mg，2mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲酸(364mg，2mmol)、HBTU(909mg，2.4mmol)及TEA(606mg，6mmol)。在室溫下將混合物攪拌16h。在用EtOAc(180mL)稀釋之後，用H2 O(60mL×2)及鹽水(60mL)洗滌混合物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=2：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(496mg，產率：77%)。ESI-MS(M+H)+ ：369.0。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：8.85(t,J =5.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.16(dd,J =9.6,1.6Hz,1H),7.47(s,1H),4.52(d,J =4.8Hz,2H),2.71(t,J =5.6Hz,2H),2.55(t,J =5.6Hz,2H),1.76-1.70(m,4H)。
(5-氟-6-((4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺基)甲基)吡啶-3-基)硼酸之合成
Figure 108127236-A0101-12-0230-373
在氮氣下向N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(147mg，0.4mmol)於無水二噁烷(5mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(116mg，0.48mmol)、KOAc(78mg，0.8mmol)及Pd(dppf)Cl2 DCM(33mg，0.04 mmol)。在90℃下將混合物攪拌2h。在冷卻降至室溫之後，使混合物通過矽藻土墊進行過濾並且藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% TFA作為移動相)純化濾液，得到呈淡黃色固體狀之化合物(5-氟-6-((4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺基)甲基)吡啶-3-基)硼酸(115mg，產率：86%)。ESI-MS(M+H)+ ：335.1。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：8.83(t,J =5.6Hz,1H),8.64(s,1H),7.84(d,J =10.4Hz,1H),7.60(s,1H),4.57(d,J =5.2Hz,2H),2.71(t,J =5.6Hz,2H),2.55(t,J =5.6Hz,2H),1.76-1.72(m,4H)。
N-((5-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0231-375
N-((5-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之化合物N-((5-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(23mg，產率：12%)。ESI-MS(M+H)+ ：384.2。HPLC：(214nm：95.06%,254nm：99.27%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.05(s,1H),8.89(t,J =4.8Hz,1H),8.37(d,J =4.8Hz,1H),8.26-8.23(m,1H),7.50(s,1H),7.25(d,J =4.8Hz,1H),6.84(s,2H),4.62(d,J =5.2Hz,2H),2.72(t,J =5.6Hz,2H),2.57(t,J =5.6Hz,2H),1.78-1.72(m,4H)。
實例113：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嗒嗪-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-114)
Figure 108127236-A0101-12-0232-848
2-(第三丁基)-N-(4-(6-羥基嗒嗪-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0232-849
2-(第三丁基)-N-(4-(6-羥基嗒嗪-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯，以5-氯嗒嗪-3-醇為起始物。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物2-(第三丁基)-N-(4-(6-羥基嗒嗪-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(200mg，產率：87%)。ESI-MS(M+H)+ ：383.2。
2-(第三丁基)-N-(4-(6-氯嗒嗪-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0233-379
在80℃下將2-(第三丁基)-N-(4-(6-氯嗒嗪-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(200mg，0.52mmol)於POCl3 (10mL)中之混合物攪拌1h。蒸發混合物且藉由製備型TLC(石油醚/EtOAc=1：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(第三丁基)-N-(4-(6-氯嗒嗪-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(90mg，產率：43%)。ESI-MS(M+H)+ ：401.1。
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嗒嗪-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0233-378
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嗒嗪-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯，以1-甲基-1H-吡唑-4-胺為起始物。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嗒嗪-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(7mg，產率：7%)。ESI-MS(M+H)+ ：462.2。1 HNMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.72(d,J =2.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.96(s,1H),7.47-7.45(m,3H),7.34(d,J =7.6Hz,1H),7.06(d,J =2.0Hz,1H),4.51(s,2H),3.79(s,3H),2.37(s,3H),1.36(s,9H)。
實例114：N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-115)
Figure 108127236-A0101-12-0234-381
4-溴-2-(三氟甲基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0234-850
在氮氣下向處於冰/水浴中之4-溴-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.5g，10mmol)於THF(10mL)中之溶液中緩慢添加BH3 /THF(1M，30mL，30mmol，3當量)。在添加之後，將混合物加熱至80℃後維持16h。將混合物冷卻至室溫且用甲醇淬滅，用HCl之EA溶液(濃)酸化。藉由過濾收集所形成之沈澱物，得到白色固體。將該固體溶解於DCM(20mL)中，隨後添加Boc2 O(2.38g，11mmol)及TEA(3.03g，30mmol，3當量)。在室溫下將混合物攪拌2h。用DCM(80mL)稀釋溶劑，用鹽水(20mL×2)洗滌。乾燥有機層，濃縮。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/石油醚=1/10)純化粗產物，得到呈白色固體狀之4-溴-2-(三氟甲基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(1.76g，產率：50%)。ESI-MS(M+H-56)+ ：298.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.76(s,1H),7.66(d,J =8.4Hz,1H),7.47(d,J =7.6Hz,1H),4.91(br,1H),4.44(d,J =6.4Hz,2H),1.45(s,9H)。
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0235-382
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成類似於2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/石油醚=1/10)進行純化，得到呈白色固體狀之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(268mg，產率：45%)。ESI-MS(M+Na)+ ：424.1。
4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0235-384
4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/石油醚=1/5)進行純化，得到4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(175mg，產率：70%)。ESI-MS(M+H)+ ：388.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.70(d,J =5.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.25(d,J =8.4Hz,1H),7.75(d,J =8.0Hz,1H),7.67(d,J =5.2Hz,1H),5.00(br,1H),4.57(d,J =6.0Hz,2H),1.47(s, 9H)。
4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0236-851
4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/石油醚=3/2)純化粗產物，得到黃色固體狀之4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(105mg，產率：60%)。ESI-MS(M+H)+ ：449.1。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.58(s,1H),8.53(d,J =5.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.41(d,J =8.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.66(d,J =8.4Hz,1H),7.59(t,J =6.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.38(d,J =5.2Hz,1H),4.39(d,J =5.2Hz,2H),3.82(s,3H),1.46(s,9H)。
N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0236-387
N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型TLC(MeOH/DCM=1/25)進行純化，得到呈黃色固體狀之N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(45mg，產率：75%)。ESI-MS(M+H)+ ：515.0。HPLC：(214nm：100%,254nm：99.25%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.47(d,J =5.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.15(d,J =8.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.77(d,J =8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.18(s,1H),7.09(d,J =5.2Hz,1H),7.00(s,1H),6.31(t,J =6.0Hz,1H),4.84(d,J =5.6Hz,2H),4.67(s,2H),3.97(t,J =5.6Hz,2H),3.92(s,3H),2.89(t,J =5.6Hz,2H)。
實例115：2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺。(I-116)
Figure 108127236-A0101-12-0237-388
2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型TLC(MeOH/DCM=1/20)進行純化，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(30mg，產率：57%)。ESI-MS(M+H)+ ：516.2。HPLC：(214nm：100%,254nm：98.40%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.59(s,1H),9.30(t,J =6.0Hz,1H),8.54(d,J =5.2Hz,1H),8.50(s, 1H),8.39(d,J =8.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.92(s,1H),7.70(d,J =8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.38(d,J =5.2Hz,1H),4.70(d,J =5.6Hz,2H),3.81(s,3H),1.40(s,9H)。
實例116：N-(2-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-117)
Figure 108127236-A0101-12-0238-852
N-(2-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺之合成類似於實例115 ，以(4-溴-2-氟苯基)甲胺為起始物。在矽膠上藉由管柱層析法(PE/EA=2：1-1：2)純化所得產物，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(22mg，產率：24%)。ESI-MS(M+H)+ ：465.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.44(d,J =5.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.53-7.50(m,2H),7.20(s,1H),7.05-7.02(m,2H),6.40(t,J =5.2Hz,1H),4.69(d,J =5.6Hz,2H),4.67(s,2H),3.97(t,J =5.6Hz,2H),3.92(s,3H),2.89(t,J =5.6Hz,2H)。
實例117：2-(第三丁基)-N-(2-氯-5-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-118)
Figure 108127236-A0101-12-0239-391
N-(4-溴-2-氯-5-氟苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0239-392
向(4-溴-2-氯-5-氟苯基)甲胺(427mg，2.31mmol)於4mL DMF中之溶液中添加2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸(500mg，2.10mmol)、HBTU(955mg，2.52mmol)及DIEA(542mg，4.20mmol)。在室溫下將混合物攪拌1.5h。在用水(30mL)稀釋之後，用EtOAc(60mL×2)萃取混合物。乾燥(Na2 SO4 )所合併之有機層，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/石油醚=1/4)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之產物N-(4-溴-2-氯-5-氟苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(540mg，產率：72%)。ESI-MS(M+H)+ ：405.0。
2-(第三丁基)-N-(2-氯-5-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0239-393
在100℃下，在氮氣下藉由微波將N-(4-溴-2-氯-5-氟苯甲基)-2- (第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(240mg，0.60mmol)、雙(頻那醇根基)二硼(156mg，0.60mmol)、4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(136mg，0.60mmol)、Pd(dppf)Cl2 ．CH2 Cl2 (48mg，0.06mmol)、K2 CO3 (246mg，1.80mmol)於DMF(8mL)及水(2mL)中之混合物加熱2h。用水(20mL)稀釋混合物且用EtOAc(60mL×2)萃取。乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之產物2-(第三丁基)-N-(2-氯-5-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(26mg，產率：9%)。ESI-MS(M+H)+ ：500.1。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：9.61(s,1H),9.25(t,J =6.0Hz,1H),8.51(d,J =4.8Hz,1H),8.34(s,1H),8.10(d,J =7.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.53(s,1H),7.36-7.34(m,1H),7.13-7.10(m,1H),5.54(d,J =5.6Hz,2H),3.82(s,3H),1.39(s,9H)。
實例118：N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(I-119)
Figure 108127236-A0101-12-0240-394
N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺之合成類似於實例I-72 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% TFA作為移動相)純化殘 餘物，得到呈淺黃色固體狀之產物N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(12mg，產率：27%)。ESI-MS(M+H)+ ：555.2。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.61(d,J =5.6Hz,1H),8.07-7.94(m,3H),7.96(d,J =5.6Hz,1H),7.88(d,J =2.8Hz,1H),7.45-7.36(m,3H),4.52(s,2H),4.21(s,2H),3.95-3.49(m,2H),3.47(t,J =6.0Hz,4H),3.45-3.35(m,2H),3.10(t,J =6.0Hz,4H),2.90(s,3H),2.39(s,3H)。
實例119：N-(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-120)
Figure 108127236-A0101-12-0241-617
N-(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/石油醚=1/2，隨後EA)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之N-(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(70mg，產率：56%)。ESI-MS(M+H)+ ：491.1。HPLC：(214nm：94%,254nm：96%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：9.48(s,1H),8.89(t,J =5.2Hz,1H),8.45(d,J =4.4Hz,1H),8.01-7.92(m,3H),7.55(d,J =8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.37(d,J =8.0Hz,1H),7.25(d,J =4.4Hz,1H),4.90(s,1H),4.61(s,2H),4.47(d,J =5.6Hz,2H),4.11(t,J =5.6 Hz,2H),3.88(t,J =5.6Hz,2H),3.75-3.71(m,2H),2.84(t,J =5.2Hz,2H),2.41(s,3H)。
實例120：3-異丙氧基-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(I-121)
Figure 108127236-A0101-12-0242-853
N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0242-619
N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(MeOH/DCM=1/30)純化粗產物，得到呈黃色油狀之N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(130mg，產率：77%)。ESI-MS(M+H)+ ：375.0。
3-異丙氧基-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0243-620
3-異丙氧基-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(MeOH/DCM=1/20)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-異丙氧基-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(30mg，產率：18%)。ESI-MS(M+H)+ ：491.2。HPLC：(214nm：95.69%,254nm：97.57%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.48(s,1H),7.64(s,1H),7.63(d,J =7.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.26(d,J =7.6Hz,1H),6.14(s,1H),4.32-4.29(m,1H),4.26(s,2H),4.08-4.01(m,4H),3.71-3.67(m,2H),3.57(s,2H),3.56-3.52(m,1H),2.87(t,J =6.0Hz,2H),2.40(s,3H),2.30(s,3H),1.05(d,J =6.0Hz,6H)。
實例121：(R)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-122)
Figure 108127236-A0101-12-0243-621
(S)-3-(甲苯磺醯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0244-624
向(S)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1g，5.3mmol，1.0當量)於吡啶(20mL)中之混合物中添加TsCl(1.53g，7.95mmol，1.5當量)。在室溫下將混合物攪拌12h。在濃縮之後，用EtOAc(200mL)稀釋殘餘物且用水(50mL)、HCl(1N，50mL)、鹽水(50mL)洗滌。乾燥有機層並濃縮，得到呈無色油狀之(S)-3-(甲苯磺醯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.3g，產率：71%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+Na)+ ：364.0。
(R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0244-623
向(S)-3-(甲苯磺醯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.3g，3.8mmol，1.0當量)於NMP(10mL)中之混合物中添加4-硝基-1H-吡唑(429mg，3.8mmol，1.0當量)及Cs2 CO3 (2.47g，7.6mmol，2.0當量)。在90℃下將混合物攪拌12h。在冷卻降至室溫之後，用EtOAc(150mL)稀釋混合物且用水(50mL×4)洗滌。濃縮有機層且藉由矽膠管柱(PE：EA=3：1)進行純化，得到呈黃色固體狀之(R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，產率：47%)。ESI-MS(M+Na)+ ：305.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.17(s,1H),8.09(s,1H),4.91-4.89(m,1H),3.89-3.85(m,2H),3.56-3.50(m,2H),2.43-2.41(m,2H),1.48(s,9H)。
(R)-3-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0244-854
在室溫下，在氫氣氛圍(氣球壓力)下將Pd/C(29mg，10重量%)及(R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(290mg，1.1mmol，1.0當量)於MeOH(5mL)中之混合物攪拌12h。濾出催化劑且濃縮所得濾液，得到呈黃色油狀之目標化合物(R)-3-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(260mg，產率：100%)。ESI-MS(M+H)+ ：253.2。
(R)-3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0245-625
在N2 下向2-(第三丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(250mg，0.625mmol，1.0當量)及(R)-3-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(189mg，0.75mmol，1.2當量)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物中快速添加Cs2 CO3 (407mg，1.25mmol，2.0當量)、Pd2 (dba)3 (57mg，0.063mmol，0.1當量)及S-Phos(51mg，0.13mmol，0.2當量)。在120℃下將混合物攪拌12h。在冷卻降溫之後，濃縮混合物且用EtOAc(150mL)稀釋。用鹽水洗滌有機相，乾燥且藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% NH3 /水，B：CH3 CN)進行純化，得到呈黃色油狀之(R)-3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，產率：53%)。ESI-MS(M+H)+ ：617.3
(R)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0246-627
在室溫下將(R)-3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.32mmol，1.0當量)於TFA/DCM(0.5mL/2mL)中之溶液攪拌1h。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% NH3 /水，B：CH3 CN)進行純化，得到呈黃色固體狀之(R)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(130mg，產率：77%)。ESI-MS(M+H)+ ：517.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.42(d,J =5.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.96(s,1H),7.86(s,1H),7.83(d,J =7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.39(d,J =8.4Hz,1H),7.18(s,1H),7.06(d,J =5.2Hz,1H),6.34(t,J =4.4Hz,1H),4.82-4.79(m,1H),4.66(d,J =5.2Hz,2H),3.32-3.26(m,2H),3.19-3.16(m,1H),3.02-2.95(m,1H),2.44(s,3H),2.35-2.15(m,2H),1.45(s,9H)。
實例122：(R)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-123)
Figure 108127236-A0101-12-0246-855
向(R)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(170mg，0.32mmol，1.0當量)於MeOH(5mL)中之溶液中添加(HCHO)n (20mg，0.64mmol，2.0當量)及NaBH3 CN(41mg，0.64mmol，2.0當量)。在室溫下將混合物攪拌12h。在濃縮之後，藉由製備型TLC(DCM：MeOH=10：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(R)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(53mg，產率：30%)。ESI-MS(M+H)+ ：531.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.40(d,J =5.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.17(s,1H),7.97-7.95(m,2H),7.65(s,1H),7.43(d,J =8.0Hz,1H),7.20(d,J =5.2Hz,1H),4.96-4.89(m,1H),4.62(s,2H),3.07-3.02(m,1H),2.91-2.85(m,2H),2.71-2.65(m,1H),2.65-2.54(m,4H),2.41(s,3H),2.25-2.19(m,1H),1.46(s,9H)。
實例123：(S)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-124)
Figure 108127236-A0101-12-0247-628
(S)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例121 。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% TFA/水，B：CH3 CN)進行純化，得到呈黃色固體狀之(S)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基) 苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(51mg，產率：64%)。ESI-MS(M+H)+ ：517.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.37(d,J =6.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.11(s,1H),8.01-7.99(m,2H),7.79(s,1H),7.46(d,J =7.6Hz,1H),7.39(d,J =6.0Hz,1H),5.26-5.23(m,1H),4.62(s,2H),3.81-3.78(m,1H),3.73-3.64(m,2H),3.55-3.49(m,1H),2.61-2.51(m,1H),2.48(s,3H),2.44-2.37(m,1H),1.46(s,9H)。
實例124：(S)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-125)
Figure 108127236-A0101-12-0248-856
(S)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例122 。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析法(DCM：MeOH=25：1至10：1)進行純化，得到呈黃色固體狀之(S)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(76mg，產率：69%)。ESI-MS(M+H)+ ：531.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.38(d,J =5.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.11(s,1H),7.94-7.91(m,2H),7.74(s,1H),7.41(d,J =8.0Hz,1H),7.18(d,J =5.2Hz,1H),5.21-5.16(m,1H),4.60(s,2H),3.66-3.61(m,3H),3.34-3.33(m,1H),2.92(s,3H),2.71-2.61(m,1H),2.45(s,3H),2.39-2.32(m,1H),1.45(s,9H)。
實例125：(S)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(嗎啉-2-基甲基)- 1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-126)
Figure 108127236-A0101-12-0249-631
(S)-2-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0249-630
向4-硝基-1H-吡唑(1.0g，8.85mmol)於THF(無水，25mL)中之溶液中分別添加(S)-4-Boc-2-(羥基甲基)嗎啉(1.9g，8.85mmol，1當量)及PPh3 (3.5g，13.3mmol，1.5當量)。在0℃下，在氮氣下添加DIAD(2.69g，13.3mmol，1.5當量)。在室溫下將混合物攪拌16h。隨後移除溶劑。藉由矽膠層析管柱(EtOAc/石油醚=1：3)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(S)-2-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.0g，產率：69%)。ESI-MS(M+H-56)+ ：257.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.54(s,1H),8.13(s,1H),4.58-4.56(m,1H),4.38-4.25(m,2H),4.13-4.08(m,1H),3.99-3.77(m,4H),3.50-3.44(m,1H),1.47(s,9H)。
(S)-2-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0249-632
(S)-2-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯之合成 類似於(R)-3-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。在移除催化劑之後，濃縮濾液且粗標題產物(870mg，產率：96%)不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：283.2。
(S)-2-((4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0250-633
(S)-2-((4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯之合成類似於(R)-3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題產物(73mg，產率：73%)。ESI-MS(M+H)+ ：647.3。
(S)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(嗎啉-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0250-857
(S)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(嗎啉-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例121 。藉 由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(S)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(嗎啉-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(58mg，產率：93%)。ESI-MS(M+H)+ ：547.3。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.34(d,J =5.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.06(s,1H),7.99-7.97(m,2H),7.75(s,1H),7.45(d,J =7.6Hz,1H),7.39(d,J =6.0Hz,1H),4.61(s,2H),4.38-4.29(m,2H),4.15-4.07(m,2H),3.86-3.79(m,1H),3.40-3.37(m,1H),3.27-3.24(m,1H),3.14-3.10(m,1H),2.89(t,J =12.0Hz,1H),2.46(s,3H),1.46(s,9H)。
實例126：(R)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(嗎啉-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-128)
Figure 108127236-A0101-12-0251-635
(R)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(嗎啉-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例121 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(R)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(嗎啉-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(103mg，產率：82%)。ESI-MS(M+H)+ ：547.3。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.39(d,J =5.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.09(s,1H),8.02-7.99(m,2H),7.73(s,1H),7.46(d,J =8.0Hz,1H),7.35(d,J =6.0Hz,1H),4.63(s,2H),4.36-4.33(m,2H),4.12-4.08(m,2H),3.83-3.81(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.29-3.24(m,1H),3.12-3.10(m,1H),2.88(t,J =11.6Hz,1H),2.49(s,3H),1.47(s,9H)。
實例127：(R)-N-(4-(2-((1-(3-胺基-2-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-127)
Figure 108127236-A0101-12-0252-636
(S)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(環氧乙烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0252-637
在室溫下將N-(4-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(223mg，0.5mmol)及Cs2 CO3 (487mg，1.5mmol，3當量)於DMF(5mL)中之混合物攪拌1h。隨後添加(R)-4-甲基苯磺酸環氧乙烷-2-基甲酯(171mg，0.75mmol，1.5當量)。在室溫下將混合物攪拌30min，隨後在80℃下攪拌2h。在冷卻降至室溫之後，用EA(80mL)稀釋混合物，用鹽水洗滌，乾燥，濃 縮。藉由製備型TLC(MeOH/DCM=1/20)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之(S)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(環氧乙烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(65mg，產率：26%)。ESI-MS(M+H)+ ：504.1。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.54(s,1H),9.10(t,J =5.6Hz,1H),8.47(d,J =5.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.04(s,1H),7.99(s,1H),7.95(d,J =7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.39(d,J =7.6Hz,1H),7.27(d,J =5.2Hz,1H),4.50(d,J =5.6Hz,2H),4.45(d,J =15.6Hz,1H),4.10(dd,J =14.8,6.4Hz,1H),2.81(t,J =4.8Hz,1H),2.58-2.56(m,1H),2.42-2.41(m,4H),1.39(s,9H)。
(R)-N-(4-(2-((1-(3-胺基-2-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0253-638
在密封管中將(S)-2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(環氧乙烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(80mg，0.16mmol)於7N NH3 /MeOH(4mL)中之溶液加熱至65℃後維持2h。隨後將混合物冷卻至室溫且移除溶劑。藉由製備型HPLC(TFA/MeCN/水作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之(R)-N-(4-(2-((1-(3-胺基-2-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(62mg，產率：75%)。ESI-MS(M+H)+ ：521.2。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.35(d,J =5.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),8.04-8.01(m,2H),7.77(s,1H),7.48-7.43(m,2H),4.62(s,2H),4.29- 4.22(m,3H),3.12-3.10(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.48(s,3H),1.46(s,9H)。
實例128：(S)-N-(4-(2-((1-(3-胺基-2-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-129)
Figure 108127236-A0101-12-0254-639
(S)-N-(4-(2-((1-(3-胺基-2-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例127 。在濃縮之後，藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O+0.05% TFA作為移動相)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物(S)-N-(4-(2-((1-(3-胺基-2-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(140mg，產率：92%)。ESI-MS(M+H)+ ：521.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.40(d,J =5.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.99(d,J =8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.45(d,J =8.0Hz,1H),7.29(d,J =5.6Hz,1H),4.63(s,2H),4.28-4.17(m,3H),3.09-3.07(m,1H),2.85-2.81(m,1H),2.49(s,3H),1.47(s,9H)。
實例129：(S)-2-胺基-3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(I-130)
Figure 108127236-A0101-12-0255-641
(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0255-640
向4-硝基-1H-吡唑(1.5g，13.2mmol)於MeCN(30mL)中之溶液中添加(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-碘丙酸甲酯(2.7g，13.2mmol)及K2 CO3 (2.2g，15.8mmol)。在室溫下將混合物攪拌16h。濾出固體且濃縮濾液，並且藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc=4：1)進行純化，得到呈黃色液體狀之產物(S)-甲基2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(1.44g，產率：21%)。ESI-MS(M+H-56)+ ：259.0。1 H NMR(400MHZ,CD3 OD)δ ：8.49(s,1H),8.12(s,1H),4.68-4.64(m,2H),4.49-4.43(m,1H),3.77(s,3H),1.40(s,9H)。
(S)-3-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0256-642
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(1.44g，4.6mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加Pd/C(144mg，10重量%)。在室溫下，在氫氣氛圍(氣球壓力)下將混合物攪拌16h。隨後過濾混合物且在真空中濃縮濾液。粗產物(1.29g，產率：99%)不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：285.1。
(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙酸之製備
Figure 108127236-A0101-12-0256-643
(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙酸之合成類似於(R)-3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(62mg，產率：56%)。ESI-MS(M+H)+ ：635.2。
(S)-2-胺基-3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙酸之製備
Figure 108127236-A0101-12-0257-644
(S)-2-胺基-3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙酸之合成類似於實例129 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% TFA作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之(S)-2-胺基-3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(90mg，產率：54%)。ESI-MS(M+H)+ ：535.2。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.55(s,1H),9.13(t,J =5.6Hz,1H),8.47(d,J =5.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.00-7.95(m,3H),7.67(br,1H),7.41(d,J =8.0Hz,1H),7.27(d,J =5.2Hz,1H),4.55-4.94(m,3H),4.35-4.27(m,1H),3.64-3.61(m,1H),2.42(s,3H),1.39(s,9H)。
實例130：(S)-N-(4-(2-((1-(2-胺基-3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-131)
Figure 108127236-A0101-12-0257-645
(S)-(1-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯 基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0258-646
在-15℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(224mg，0.35mmol)於15mL DME中之溶液中添加NMM(35mg，0.35mmol)、氯甲酸異丁酯(53mg，0.39mmol)。在-15℃下將混合物攪拌20min。濾出固體且在-15℃下向濾液中添加NaBH4 (27mg，0.70mmol)。隨後在-15℃下將混合物再攪拌1h。在用水(4mL)稀釋之後，用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。用H2 O(40mL)洗滌所合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。粗產物(300mg，產率：80%)不經進一步純化即用於下一步驟。
(S)-N-(4-(2-((1-(2-胺基-3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0258-858
(S)-N-(4-(2-((1-(2-胺基-3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例 121 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之(S)-N-(4-(2-((1-(2-胺基-3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(64mg，產率：25%)。ESI-MS(M+H)+ ：521.2。HPLC：(214nm：97%,254nm：97%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.49(s,1H),9.11(t,J =5.6Hz,1H),8.45(d,J =5.2Hz,1H),8.31(s,1H),7.98-7.92(m,3H),7.56(br,1H),7.39(d,J =8.0Hz,1H),7.25(d,J =5.2Hz,1H),4.72-4.71(m,1H),4.92(d,J =5.6Hz,2H),4.11-4.07(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.26-3.23(m,2H),3.06-3.00(m,1H),2.40(s,3H),1.38(s,9H)。
實例131：(R)-2-胺基-3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(I-132)
Figure 108127236-A0101-12-0259-648
(R)-2-胺基-3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙酸之合成類似於實例129 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之(R)-2-胺基-3-(4-((4-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(55mg，產率：54%)。ESI-MS(M+H)+ ：535.2。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.54(s,1H), 9.13(br,1H),8.47(d,J =4.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.00-7.95(m,3H),7.64(s,1H),7.41(d,J =8.0Hz,1H),7.26(d,J =5.2Hz,1H),4.51-4.47(m,3H),4.35-4.27(m,1H),3.51-3.49(m,1H),2.42(s,3H),1.39(s,9H)。
實例132：(R)-N-(4-(2-((1-(2-胺基-3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-133)
Figure 108127236-A0101-12-0260-649
(R)-N-(4-(2-((1-(2-胺基-3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例130 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之(R)-N-(4-(2-((1-(2-胺基-3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(15mg，產率：8%)。ESI-MS(M+H)+ ：521.2。HPLC：(214nm：100%,254nm：98%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：9.49(s,1H),9.10(t,J =5.6Hz,1H),8.45(d,J =4.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.98-7.92(m,3H),7.57(br,1H),7.39(d,J =8.0Hz,1H),7.25(d,J =5.2Hz,1H),4.72-4.71(m,1H),4.49(d,J =5.2Hz,2H),4.12-4.07(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.28-3.20(m,2H),3.06-3.02(m,1H),2.40(s,3H),1.38(s,9H)。
實例133：2-(第三丁基)-N-(6-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)噻唑-5-甲醯胺(I- 134)
Figure 108127236-A0101-12-0261-859
(6-(6-氯嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0261-650
(6-(6-氯嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。獲得呈白色固體狀之(6-(6-氯嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(260mg，產率：68%)。ESI-MS(M+H)+ ：359.9。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：9.01(s,1H),7.84-7.82(m,2H),7.72(s,1H),7.50(d,J =8.4Hz,1H),4.94-4.90(m,1H),4.81-4.79(m,1H),2.92-2.81(m,2H),2.11-2.04(m,1H),1.88-1.74(m,3H),1.49(s,9H)。
(6-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0262-652
(6-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。獲得呈黃色固體狀之(6-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，產率：28%)。ESI-MS(M+H)+ ：476.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.74(s,1H),8.15(s,1H),7.77(s,1H),7.74(d,J =8.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(d,J =8.0Hz,1H),6.09(s,1H),4.89-4.87(m,2H),4.13(t,J =6.0Hz,2H),3.64(s,2H),2.92(t,J =5.6Hz,2H),2.85-2.82(m,2H),2.50(s,3H),2.08-2.05(m,1H),1.84-1.80(m,3H),1.49(s,9H)。
2-(第三丁基)-N-(6-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0262-653
2-(第三丁基)-N-(6-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例1 。獲得呈黃色固體狀之2-(第三丁基)-N-(6-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)噻唑-5-甲醯胺(80mg，產率：70%)。ESI-MS(M+H)+ ：542.8。HPLC：(214 nm：99.33%,254nm：97.39%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.60(s,1H),8.23(s,1H),7.76-7.73(m,2H),7.54(s,1H),7.39(d,J =8.0Hz,1H),6.26(s,1H),5.35-5.32(m,1H),4.13(t,J =5.6Hz,2H),3.69(s,2H),3.00-2.89(m,4H),2.51(s,3H),2.17-2.13(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.96-1.91(m,2H),1.46(s,9H)。
實例134：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-135)
Figure 108127236-A0101-12-0263-860
4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0263-655
在N2 下向2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(347mg，1.0mmol)於二噁烷(8mL)及H2 O(2mL)中之溶液中添加4-氯嘧啶-2-胺(129mg，1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2 (7.5mg，0.01mmol)及K2 CO3 (414mg,3.0mmol)。在100℃下將混合物攪拌2h。隨後用H2 O(60mL)淬滅混合物且用EA(60mL×3)萃取。收集有機層，濃縮。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc=1：1至1：2)純化殘餘物，得到4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸 第三丁酯(257mg，產率：82%)。ESI-MS(M+H)+ ：315.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.30(d,J =4.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.78(d,J =8.0Hz,1H),7.34(d,J =7.6Hz,1H),7.03(d,J =5.6Hz,1H),5.13(br,2H),4.77(br,1H),4.36(d,J =6.0Hz,2H),2.40(s,3H),1.48(s,9H)。
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0264-656
在室溫下將4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(79mg，0.25mmol)於TFA/DCM(6mL，1：1)中之混合物攪拌1h。在移除溶劑之後，將殘餘物溶解於DMF(4mL)中，添加2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸(47mg，0.25mmol)、HBTU(143mg，0.38mmol)及DIPEA(167mg，1.30mmol)。在室溫下將混合物再攪拌16h。在用水(60mL)稀釋之後，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取混合物。蒸發所合併之萃取物且藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(62mg，產率：65%)。ESI-MS(M+H)+ ：382.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.28(s,1H),8.27(d,J =5.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.87(d,J =8.0Hz,1H),7.38(d,J =8.0Hz,1H),7.10(d,J =5.2Hz,1H),4.55(s,2H),2.42(s,3H),1.42(s,9H)。
實例135：N-(6-(2-胺基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(I-136)
Figure 108127236-A0101-12-0265-861
N-(6-(2-胺基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺之合成類似於實例134 。藉由製備型HPLC(MeCN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(6-(2-胺基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺(42mg，產率：26%)。ESI-MS(M+H)+ ：408.2。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ：8.98(d,J =8.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.28(d,J =5.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.85(dd,J =8.4,1.6Hz,1H),7.30(d,J =8.0Hz,1H),7.10(d,J =5.2Hz,1H),6.66(s,2H),5.22-5.20(m,1H),2.86-2.84(m,2H),2.02-1.95(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.39(s,9H)。
實例136：N-(6-(2-胺基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(I-137)
Figure 108127236-A0101-12-0265-862
N-(6-(2-胺基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺之合成類似於實例134 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(6-(2-胺基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(50mg，產率：30%)。ESI-MS(M+H)+ ：405.1。HPLC：(214nm：100.00%,254nm：100.00%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.32(d,J =5.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.77(d,J =8.4Hz,1H),7.45(d,J =7.6Hz,1H),7.18(s,1H),7.05(d,J =5.6Hz,1H),6.03(d,J =8.8Hz,1H),5.40-5.38(m,1H),5.29(br,2H),2.91-2.88(m,2H),2.77(t,J =5.6Hz,2H),2.59(t,J =5.6Hz,2H),2.20-2.14(m,1H),1.94-1.77(m,7H)。
實例137：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]硫代哌喃-2-甲醯胺5,5-二氧化物(I-138)
Figure 108127236-A0101-12-0266-659
6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]硫代哌喃-2-甲酸乙酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0266-660
將POCl3 (2.12g，13.79mmol)逐滴添加至處於冰浴中之DMF(1.13g，15.52mmol)中。添加DCM(20mL)且在反應介質呈糊狀時移除浴液。將反應物保持在室溫下持續2h。隨後再將其冷卻至0℃。隨 後在3分鐘內逐滴添加含四氫-硫代哌喃-4-酮(1.0g，8.62mmol)之10mL DCM。將反應物保持在0℃下持續2h，用DCM(250ml)稀釋，且隨後用冰冷飽和乙酸鈉水溶液(100mL)洗滌。乾燥有機層，過濾並濃縮。將粗化合物溶解於DCM(30mL)中，隨後添加2-巰基-乙酸乙酯(1.66g，13.79mmol)及1mL TEA。使混合物回流16h。隨後用水對其進行洗滌，並且經硫酸鎂乾燥。在過濾並濃縮之後，藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/石油醚=1：10)純化殘餘物，得到6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]硫代哌喃-2-甲酸乙酯(900mg，產率：46%)。ESI-MS(M+H)+ ：229.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.47(s,1H),4.32(q,J =7.2Hz,2H),3.72(s,2H),3.10(t,J =5.6Hz,2H),2.93(t,J =5.6Hz,2H),1.36(t,J =7.2Hz,3H)。
6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]硫代哌喃-2-甲酸乙酯5,5-二氧化物之合成
Figure 108127236-A0101-12-0267-863
向6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]硫代哌喃-2-甲酸乙酯(300mg，1.32mmol)於DCM(30mL)中之溶液中分數份添加m-CPBA(500mg，2.89mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h。在用飽和硫酸鈉水溶液(40mL)洗滌之後，蒸發有機相且藉由製備型TLC(EtOAc/石油醚=1：5)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]硫代哌喃-2-甲酸乙酯5,5-二氧化物。ESI-MS(M+H)+ ：261.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.42(s,1H),4.34(q,J =7.2Hz,2H),4.24(s,2H),3.48(t,J =6.4Hz,2H),3.30(t,J =6.4Hz,2H),1.35(t,J =7.2Hz,3H)。
6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]硫代哌喃-2-甲酸5,5-二氧化物之合成
Figure 108127236-A0101-12-0268-663
向6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]硫代哌喃-2-甲酸乙酯5,5-二氧化物(180mg，0.692mmol)於EtOH/H2 O(4：1，20mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(83mg，2.08mmol)。使混合物回流2h。在濃縮之後，用水(10mL)稀釋殘餘物，用1N HCl酸化至pH=4-5。藉由過濾收集沈澱物並乾燥，得到呈白色固體狀之6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]硫代哌喃-2-甲酸5,5-二氧化物(150mg，產率：93%)。ESI-MS(M+H)+ ：233.0。
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]硫代哌喃-2-甲醯胺5,5-二氧化物之合成
Figure 108127236-A0101-12-0268-662
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]硫代哌喃-2-甲醯胺5,5-二氧化物之合成類似於實例134 ，以6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]硫代哌喃-2-甲酸5,5-二氧化物為起始物。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]硫代哌喃-2-甲醯胺5,5-二氧化物(80mg，產率：29%)。ESI-MS(M+H)+ ：429.2。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ： 8.99(t,J =6.0Hz,1H),8.28(d,J =5.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J =8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.32(d,J =8.0Hz,1H),7.09(d,J =5.2Hz,1H),6.64(s,2H),4.44(d,J =5.6Hz,2H),4.43(s,2H),3.46(t,J =5.6Hz,2H),3.35(t,J =5.6Hz,2H),2.37(s,3H)。
實例138：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺(I-139)
Figure 108127236-A0101-12-0269-664
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲醯胺之合成類似於實例134 ，以6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-甲酸為起始物。藉由製備型HPLC(MeCN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題產物(40mg，產率：44%)。ESI-MS(M+H)+ ：381.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.27(d,J =7.2Hz,1H),8.08(s,1H),8.04(dd,J =9.2,1.6Hz,1H),7.49-7.46(m,2H),7.41(s,1H),4.68(s,2H),4.61(s,2H),3.98(t,J =5.6Hz,2H),2.91(t,J =5.6Hz,2H),2.48(s,3H)。
實例139：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(I-140)
Figure 108127236-A0101-12-0270-665
6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯2-乙酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0270-666
6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯2-乙酯之合成類似於6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]硫代哌喃-2-甲酸乙酯，以4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯為起始物。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/石油醚=1：10)純化粗產物，得到呈黃色油狀之6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯2-乙酯(4.1g，產率：52%)。ESI-MS(M+H)+ ：312.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.49(s,1H),4.48(s,2H),4.33(q,J =7.2Hz,2H),3.72(t,J =5.6Hz,2H),2.86(t,J =5.6Hz,2H),1.49(s,9H)1.36(t,J =7.2Hz,3H)。
5-(第三丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸之合成
Figure 108127236-A0101-12-0271-667
5-(第三丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸之合成類似於6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]硫代哌喃-2-甲酸5,5-二氧化物。粗產物(500mg，產率：55%)不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：284.1。
2-((4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)胺甲醯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0271-668
2-((4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)胺甲醯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯之合成類似於實例134 。粗產物2-((4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)胺甲醯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(200mg，產率：66%)不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：480.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.34(d,J =5.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.85(s,1H),7.78(d,J =8.0Hz,1H),7.37(d,J =8.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.03(d,J =5.2Hz,1H),6.07(br,1H),5.09(br,2H),4.65(d,J =5.6Hz,2H),4.46(s,2H),3.72(t,J =5.6Hz,2H),2.85(t,J =5.6Hz,2H),2.43(s,3H),1.48(s,9H)。
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c] 吡啶-2-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0272-669
在室溫下將2-((4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)胺甲醯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(200mg，0.418mmol)於TFA/DCM(1：1，20mL)中之混合物攪拌1h。在移除溶劑之後，用飽和碳酸氫鈉水溶液將殘餘物調節至pH=8且藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)進行純化，得到呈黃色固體狀之化合物N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(100mg，產率：63%)。ESI-MS(M+H)+ ：380.2。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：8.81(t,J =6.0Hz,1H),8.28(d,J =5.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J =8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.32(d,J =8.0Hz,1H),7.09(d,J =5.6Hz,1H),6.63(s,2H),4.44(d,J =5.6Hz,2H),3.72(s,2H),2.94(t,J =5.6Hz,2H),2.69(t,J =5.6Hz,2H),2.38(s,3H)。
實例140：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(I-141)
Figure 108127236-A0101-12-0273-672
4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0273-670
4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯之合成類似於N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺。粗產物4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(678mg，產率：100%)不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：212.1。
5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0273-671
向4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(678mg，3.22mmol)於甲酸(30mL)中之溶液中添加福馬林(37%，1.8mL)。使混合物回流16h。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮混合物。用1N NaOH將殘餘物調節至pH=8且用EtOAc(80mL×2)萃取。用鹽水洗滌所合 併之萃取物，乾燥，用製備型TLC(EtOAc/石油醚=1：1)進行純化，得到呈黃色油狀之5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(130mg，產率：18%)。ESI-MS(M+H)+ ：226.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.44(s,1H),4.32(q,J =7.2Hz,2H),3.51(s,2H),2.95(t,J =5.6Hz,2H),2.76(t,J =5.6Hz,2H),2.49(s,3H),1.35(t,J =7.2Hz,3H)。
5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸之合成
Figure 108127236-A0101-12-0274-674
5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸之合成類似於6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]硫代哌喃-2-甲酸5,5-二氧化物。粗產物(100mg，產率：88%)不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-Ms(M+H)+ ：198.1。
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0274-673
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺之合成類似於實例134 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色 固體狀之化合物N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(53mg，產率：43%)。ESI-MS(M+H)+ ：394.2。HPLC：(214nm：100%,254nm：100%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：8.83(t,J =5.2Hz,1H),8.28(d,J =5.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J =8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.32(d,J =8.0Hz,1H),7.09(d,J =5.2Hz,1H),6.63(s,2H),4.45(d,J =5.2Hz,2H),3.38(s,2H),2.82(t,J =5.2Hz,2H),2.64(t,J =5.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.35(s,3H)。
實例141：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(I-142)
Figure 108127236-A0101-12-0275-675
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺之合成類似於實例134 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(120mg，產率：55%)。ESI-MS(M+H)+ ：379.1。HPLC：(214nm：98%,254nm：99%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.34(d,J =5.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.79(d,J =8.0Hz,1H),7.39(d,J =8.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.04(d,J =5.6Hz,1H),5.97(br,1H),5.13(br,2H),4.65(d,J =5.2Hz,2H),2.79(t,J =6.0Hz,2H),2.61(t,J =6.4Hz,2H),2.43(s,3H),1.86-1.71(m,4H)。
實例142：N-(4-(6-乙醯胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(I-143)
Figure 108127236-A0101-12-0276-676
N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0276-677
向4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲酸(2.1g，12mmol)於30mL DMF中之溶液中添加(4-溴-2-甲基苯基)甲胺(2.4g，12mmol)、HBTU(5.4g，14.4mmol)及TEA(3.6g，36mmol)。在室溫下將混合物攪拌16h。在用水(100ml)稀釋之後，用EtOAc(100mL×2)萃取混合物。用H2 O(80mL×2)洗滌所合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由矽膠層析管柱(EtOAc/石油醚=1：5)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(3.8g，產率：86%)。ESI-MS：364.1(M+H)+ 。
N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0277-678
向N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(1g，2.7mmol)及雙(頻那醇根基)二硼(740mg，3.2mmol)於DMF(15mL)中之溶液中分別添加KOAc(544mg，5.4mmol)及Pd(dppf)Cl2 DCM(112mg，0.14mmol)。在100℃下，在N2 下將混合物攪拌16h。在冷卻至室溫之後，用水(80mL)稀釋混合物且用EtOAc(80mL×2)萃取。用鹽水(80mL)洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由矽膠層析管柱(EtOAc/石油醚=1：4)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(883mg，產率：76%)。ESI-MS(M+H)+ ：412.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.65(s,1H),7.63(d,J =8.0Hz,1H),7.29(d,J =7.2Hz,1H),7.16(s,1H),5.88(br,1H),4.61(d,J =5.2Hz,2H),2.77(t,J =6.0Hz,2H),2.56(t,J =6.4Hz,2H),2.35(s,3H),1.86-1.76(m,4H),1.34(s,12H)。
N-(4-(6-乙醯胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0277-864
N-(4-(6-乙醯胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之N-(4-(6-乙醯胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(60mg，產率：41%)。ESI-MS(M+H)+ ：421.1。HPLC：(214nm：99%,254nm：97%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.82(s,1H),8.52(s,1H),8.08(br,1H),7.87(s,1H),7.85(d,J =7.6Hz,1H),7.35(d,J =7.6Hz,1H),7.15(s,1H),5.94(br,1H),4.59(d,J =5.6Hz,2H),2.72(t,J =5.2Hz,2H),2.54(t,J =6.0Hz,2H),2.37(s,3H)2.21(s,3H),1.79-1.71(m,4H)。
實例143：5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-((4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺基)甲基)苯甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(I-144)
Figure 108127236-A0101-12-0278-681
4-溴-2-(溴甲基)苯甲腈之合成
Figure 108127236-A0101-12-0278-680
向4-溴-2-甲基苯甲腈(2g，10.2mmol)於15mL CCl4 中之溶液中添加NBS(1.8g，10.2mmol)及AIBN(340mg，2.08mmol)。在80℃下 將混合物攪拌16h。在用水(30mL)稀釋之後，用DCM(50mL×2)萃取混合物。用H2 O(30mL×2)洗滌所合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
5-溴-2-氰基苯甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0279-683
在冰浴中向甲基胺基甲酸第三丁酯(3.5g，26.4mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液中添加NaH(0.64g，26.4mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min，隨後添加4-溴-2-(溴甲基)苯甲腈(6.0g，22mmol)於DMF(15mL)中之溶液。在室溫下將混合物再攪拌16h。在用水(50mL)稀釋之後，用EtOAc(80mL×2)萃取混合物。用H2 O(60mL×2)洗滌所合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(EA/PE=1：10)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-溴-2-氰基苯甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(900mg，產率：13%)。ESI-MS(M+Na)+ ：347.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.54-7.51(m,3H).4.60-4.58(m,2H),2.95-2.89(m,3H),1.50-1.43(m,9H)。
5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0279-682
5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合 成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/石油醚=1：5)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.6g，產率：64%)。ESI-MS(M+H)+ ：340.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.33(d,J =4.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.94(d,J =6.4Hz,1H),7.70(d,J =8.0Hz,1H),6.99(d,J =5.2Hz,1H),4.64(s,2H),2.91-2.89(m,3H),1.17-1.15(m,9H)。
2-(胺基甲基)-5-(2-胺基嘧啶-4-基)苯甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0280-684
向5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.6g，4.7mmol)於30mL MeOH中之溶液中添加雷內鎳(160mg)及NH3 ．H2 O(3mL)。在室溫下，在氫氣氛圍下將混合物攪拌16h。濾出催化劑且濃縮濾液，得到呈無色油狀之2-(胺基甲基)-5-(2-胺基嘧啶-4-基)苯甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.04g，產率：65%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：344.1。
5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-((4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺基)甲基)苯甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0281-686
5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-((4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺基)甲基)苯甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成類似於實例I-7 。藉由矽膠層析管柱(EtOAc/石油醚=1：4)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-((4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺基)甲基)苯甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(600mg，產率：51%)。ESI-MS(M+H)+ ：508.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.28(d,J =5.2Hz,1H),7.97(d,J =6.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.48(d,J =8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.11(d,J =5.2Hz,1H),4.65(s,2H),4.60(s,2H),2.90(s,3H),2.76(t,J =5.2Hz,2H),2.58(t,J =5.6Hz,2H),1.87-1.82(m,4H),1.47(s,9H)。
實例144：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-((甲基胺基)甲基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(I-145)
Figure 108127236-A0101-12-0281-865
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-((甲基胺基)甲基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺之合成類似於實例139 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-((甲基胺基)甲基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(21mg，產率：58%)。ESI-MS(M+H)+ ：408.2。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ：9.47-9.45(m,2H),9.29(s,1H),8.51(d,J =5.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.16(d,J =8.0Hz,1H),7.95(br,1H),7.60(s,2H),7.50-7.49(m,1H),4.60(d,J =5.2Hz,2H),4.37(s,2H),2.72-2.67(m,5H)2.56-2.55(m,2H),1.75-1.73(m,4H)。
實例145：N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-((N-甲基丙烯醯胺基)甲基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(I-146)
Figure 108127236-A0101-12-0282-687
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-((N-甲基丙烯醯胺基)甲基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺之合成類似於實例143 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-((N-甲基丙烯醯胺基)甲基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(10mg，產率：28%)。ESI-MS(M+H)+ ：462.2。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ：8.91-8.89(m,1H),8.30(d,J =5.2Hz,1H),7.93(d,J =8.0Hz,1H),7.79-7.63 (m,1H),7.53-7.52(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.05-6.97(m,1H),6.91-6.70(m,2H),6.22-6.19(m,1H),5.78-5.63(m,1H),4.87-4.76(m,2H),4.47-4.46(m,2H),3.02-2.97(m,3H),2.73(t,J =5.2Hz,2H),2.58(t,J =4.8Hz,2H),1.78-1.72(m,4H)。
實例146：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0283-866
Figure 108127236-A0101-12-0283-689
2-(第三丁基)-N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成。 將2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(2.5g，6.0mmol)及4,6-二氯-嘧啶(1.08g，7.24mmol)於1,4-二噁烷(25mL)中之混合物脫氣5min，隨後添加水(2.0mL，110mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1：1)(493mg，0.60mmol)及碳酸鉀(1.67g，12.07mmol)，再脫氣5min，且在110℃下將反應物加熱2h。在反應之後，將混合物冷卻降溫，用EtOAc稀釋，用水洗滌。乾燥有機相，濃 縮。在矽膠(EtOAc/庚烷梯度10/90至100/0)上純化粗產物，得到呈淡黃色粉末狀之標題化合物(1.82g)。LCMS：室溫，1.75min；MH+ 401.1；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：9.02-9.17(m,2H),8.31(d,J=12.80Hz,2H),8.02-8.15(m,2H),7.40(d,J=8.03Hz,1H),4.50(d,J=5.52Hz,2H),2.41(s,3H),1.39(s,9H)。
Figure 108127236-A0101-12-0284-690
2-((6-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)胺基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸第三丁酯(I-149)及2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-148)之合成 將2-(第三丁基)-N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(200mg，0.50mmol)及2-胺基-7,8-二氫-4H,6H-1,5,8a-三氮雜-薁-5-甲酸第三丁酯(164mg，0.65mmol)於甲苯(6.0mL，56mmol)中之混合物脫氣5min，隨後添加2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(41mg，0.1mmol)及叁(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(46mg，0.05mmol)及第三丁醇鈉(144mg，1.5mmol)，再脫氣5min且在100℃下在微波中將反應物加熱1h。隨後將反應物冷卻降溫，用EtOAc稀釋，用水洗滌。乾燥有機物，濃縮。藉由ISCO(梯度DCM+1%至10% 2M NH3 /MeOH)純化粗產物，得到呈淡黃色粉末狀之2-((6-(4-((2-(第三丁基)噻唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)胺基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸第三丁酯(I-149 )(LCMS：室溫，1.37min；MH+ 617.3)，隨後將其溶解於二氯甲烷(4.0mL，62 mmol)中，用三氟乙酸(0.4mL，5mmol)處理。在室溫下將反應物攪拌1h。移除溶劑。藉由ISCO(逆相ACN/水/0.1%TFA梯度)純化粗產物，得到呈黃色粉末狀之2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(1-148 )(48mg，TFA鹽)。LCMS：室溫，0.97min；MH+ 517.3；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：10.27(br.s.,1H),8.98-9.18(m,3H),8.70(s,1H),8.33(s,1H),7.72-7.87(m,2H),7.40(d,J=8.03Hz,1H),6.70(br.s.,1H),4.31-4.60(m,6H),3.41(br.s.,2H),2.41(s,3H),2.02(br.s.,2H),1.39(s,9H)。
Figure 108127236-A0101-12-0285-691
2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-147)之合成。 將2-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(30.0mg，0.06mmol)溶解於甲醇(1.0mL)及甲醛(0.5mL，20mmol)中。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(62mg，0.29mmol)。在100℃下在微波中將混合物加熱10min。LCMS顯示反應完畢。藉由HPLC純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(16mg，TFA鹽)。LCMS：室溫，0.96min；MH+ 531.3；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：10.36(br.s.,1H),9.12(t,J=5.65Hz,1H),8.72(s,1H),8.33(s,1H),7.70-7.89(m, 2H),7.40(d,J=8.03Hz,1H),6.75(br.s.,1H),4.27-4.76(m,6H),3.36-3.71(m,2H),2.82(s,3H),2.41(s,3H),1.85-2.28(m,2H),1.39(s,9H)。
實例147：1-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0286-692
1-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I-150)之合成類似於實例1 ，但以1-第三丁基-1H-吡唑-4-甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸，得到呈黃色固體粉末狀之標題化合物(45mg)。ESI-MS(M+H)+：500.3。1 H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ：8.80(s,1H),8.68(t,J=5.65Hz,1H),8.29(s,1H),7.98(s,1H),7.67-7.81(m,2H),7.53(d,J=7.78Hz,1H),6.61(br.s.,1H),4.61(d,J=15.56Hz,4H),4.47(t,J=5.77Hz,2H),3.87(t,J=5.77Hz,2H),3.12(s,3H),2.52(s,3H),1.63(s,9H)。
實例148：3-(第三丁氧基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0287-693
3-(第三丁氧基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(I-152)之合成類似於實例19 ，但以3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷替代4-(三氟甲基)哌啶，得到呈固體狀之產物(70mg，產率：20%)。ESI-MS(M+H)+：450.3。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：9.48(s,1H),8.45(d,J=5.02Hz,1H),7.92(s,3H),7.55(br.s.,1H),7.35(d,J=8.28Hz,1H),7.25(d,J=5.02Hz,1H),6.83(t,J=5.65Hz,1H),4.38-4.55(m,1H),4.22(d,J=5.27Hz,2H),4.03(t,J=7.65Hz,2H),3.83(s,3H),3.53-3.68(m,2H),2.37(s,3H),1.04-1.14(m,9H)。
實例149：2-(第三丁基)-N-(4-(6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0287-694
2-(第三丁基)-N-(4-(6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(I-151)之合成類似於實例62 ，以2-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)乙醇為起始物。ESI-MS(M+H)+：492.2。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：9.99(s,1H),9.14(m,1H),8.65(s,1H),8.35(s.,1H),7.85(m,2H),7.62(d,J=2.4Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),6.40(brd,1H),4.92(brd,1H),4.49(d,J=5.2Hz,2H),4.09(t,J=7.65Hz,2H),3.75(m,2H),2.40(s,3H),1.39(s,9H)。
實例150：5-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)異噁唑-3-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0288-867
5-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)異噁唑-3-甲醯胺(I-153)之合成類似於實例1 ，但以5-(第三丁基)異噁唑-3-甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈固體狀之產物(39mg，產率50%)。ESI-MS(M+H)+ ：446。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.86-7.97(m,3H),7.72-7.81(m,1H),7.42-7.54(m,1H),7.15-7.24(m,2H),6.46(s,1H),4.67-4.74(m,2H),3.94(s,3H),2.49(s,3H),1.38(s,9H)。
實例151：1-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0289-696
1-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I-154)之合成類似於實例1 ，但以1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈固體狀之產物(30mg，產率23%)。ESI-MS(M+H)+ ：446。1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ：7.97(s,1H),7.94(d,J =8.53Hz,1H),7.86(d,J =5.77Hz,2H),7.59(br.s.,1H),7.34-7.41(m,2H),4.51(s,2H),3.84(s,3H),2.56(s,3H),2.38(s,3H),1.48-1.52(m,9H)。
實例152：1-甲基-N -(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡咯-3-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0289-697
1-甲基-N -(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯 甲基)-1H -吡咯-3-甲醯胺(I-155)之合成類似於實例1 ，但以1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈固體狀之產物(35mg，產率50%)。ESI-MS(M+H)+ ：402。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.21(d,J =5.77Hz,1H),7.79(br.m,4H),7.67(s,1H),7.40(d,J =8.28Hz,1H),7.14(d,J =5.77Hz,1H),4.55(s,2H),4.06(s,3H),3.83(s,3H),2.39(s,3H)。
實例153：N -(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0290-868
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺(I-156)之合成類似於實例1 ，但以5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈固體狀之產物(20mg，產率27%)。ESI-MS(M+H)+ ：443。1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ：8.21(d,J =5.77Hz,1H),7.79(d,J =4.02Hz,3H),7.67(s,2H),7.40(d,J =8.28Hz,1H),7.14(d,J =5.77Hz,1H),4.55(s,2H),4.05(t,J =5.52Hz,2H),3.83(s,3H),3.28(d,J =1.51Hz,2H),2.84-2.96(m,3H),2.56(s,2H),2.39(s,3H),1.90-2.06(m,4H)。
實例154：1-甲基-N -(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0291-699
1-甲基-N -(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(I-157)之合成類似於實例1 ，但以1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈固體狀之產物(90mg，產率60%)。ESI-MS(M+H)+ ：403。1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ：8.21(d,J =6.27Hz,1H),7.90(s,1H),7.79-7.86(m,2H),7.77(s,1H),7.71(br.s.,1H),7.40(d,J =8.28Hz,1H),7.19(d,J =6.02Hz,1H),4.56(s,2H),3.87(br,s6H),2.41(s,3H)。
實例155：1-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0292-700
1-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(I-158)之合成類似於實例1 ，但以1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈固體狀之產物(40mg，產率30%)。ESI-MS(M+H)+ ：402。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.13(br.s.,1H),8.01(s,1H),7.90-7.95(m,4H),7.76(s,1H),7.50(d,J =7.78Hz,1H),7.23(d,J =6.53Hz,1H),6.77(s,1H),6.63(dd,J =1.38,3.89Hz,1H),6.24(br.s.,1H),6.12(dd,J =2.76,3.76Hz,1H),4.65(d,J =5.77Hz,2H),3.97(s,3H),3.95(s,3H)。
實例156：N -(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0292-701
 I-159
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(I-159)之合成類似於實例1 ，但以4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸替代2-(第三丁基)噻唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈固體狀之產物(50mg，產率50%)。ESI-MS(M+H)+ ：443。1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ：8.35(d,J =5.77Hz,1H),7.95-8.09(m,3H),7.68(s,1H),7.48(d,J =8.03Hz,1H),7.40(d,J =5.77Hz,1H),6.50(s,1H),4.64(s,2H),4.18(t,J =6.02Hz,2H),3.94(s,3H),2.87(t,J =6.27Hz,2H),2.50(s,3H),2.09(d,J =5.52Hz,2H),1.85-1.98(m,2H)。
實例157：3-異丙氧基-N -(2-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶- 4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0293-702
1. N-(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0293-703
向2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-胺(200mg，0.84mmol)於DMF(5mL)中之混合物中添加CDI(118mg，0.84mmol)及TEA(340mg，3.40mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h，隨後添加3-異丙氧基氮 雜環丁烷鹽酸鹽(127mg，0.84mmol)。在室溫下將所得混合物再攪拌12h。在用CH2 Cl2 (150mL)稀釋之後，用鹽水(50mL×2)洗滌混合物。在真空中濃縮有機相且藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% NH3 /水，B：CH3 CN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N -(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(290mg，產率：74%)。ESI-MS(M+1)+ ：381.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.27-7.23(m,2H),7.08(d,J =8.0Hz,1H),4.98-4.97(m,1H),4.41-4.32(m,2H),4.16-4.11(m,2H),3.89-3.84(m,2H),3.64-3.58(m,1H),2.87-2.70(m,2H),1.89-1.74(m,5H),1.54-1.49(m,1H),1.16(d,J =5.6Hz,6H)。
2. 3-異丙氧基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0294-869
向N -(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(200mg，0.53mmol)及雙(頻那醇根基)二硼(135mg，0.53mmol)於無水1,4-二噁烷(10mL)中之混合物中添加KOAc(97mg，1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2 ．DCM(37mg，0.05mmol)。在100℃下在N2 下將混合物攪拌12h。在冷卻降溫之後，添加4-氯-N -(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(133mg，0.63mmol)、K2 CO3 (110mg，0.8mmol)及水(1mL)。在100℃下，在N2 下將所得混合物攪拌12h。在用EtOAc(150mL)稀釋之後，用水(50mL×2)洗滌混合物。乾燥有機相且在真空中濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠管柱(CH2 Cl2 ：MeOH=50： 1)進行純化，得到呈黃色固體狀之3-異丙氧基-N -(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(60mg，產率：24%)。ESI-MS(M+H)+ ：476.3。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.41(d,J =5.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.81-7.78(m,2H),7.54(s,1H),7.35(d,J =8.4Hz,1H),7.05(d,J =5.2Hz,1H),6.90(s,1H),5.10(t,J =8.4Hz,1H),4.47(d,J =8.0Hz,1H),4.40-4.34(m,1H),4.18-4.17(m,2H),3.93-3.87(m,5H),3.65-3.59(m,1H),3.01-2.86(m,2H),1.90-1.79(m,5H),1.60-1.50(m,1H),1.17(d,J =6.4Hz,6H)。
實例158：(R)-3-異丙氧基-N -(2-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺及(S )-3-異丙氧基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0295-870
對3-異丙氧基-N -(2-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(160mg)進行以下SFC分離(AS-H(2×25cm)，20%甲醇/CO2，100巴，70mL/min，220nm，注入體積：1mL，4mg/mL甲醇)，產生53.5mg峰1(化學純度95%，ee>99%)及69.4mg峰2(化學純度95%，ee>99%)。峰1指定為(S)-3-異丙氧基-N -(2-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺：LCMS：室 溫，1.20min,m/z 476.30。1 H NMR(300MHz,CD3 OD)δ： 8.39(d,J=5.29Hz,1H),7.91-8.02(m,2H),7.89(s,1H),7.66(s,1H),7.38(d,J=7.93Hz,1H),7.20(d,J=5.29Hz,1H),6.87(d,J=7.93Hz,1H),5.06(t,J=8.88Hz,1H),4.38-4.55(m,1H),4.13-4.32(m,2H),3.90(s,3H),3.84(d,J=8.69Hz,2H),3.70(td,J=6.09,12.37Hz,1H),3.39(s,3H),2.80-3.19(m,2H),1.26-2.19(m,6H),1.18(s,6H)。
峰2指定為(R)-3-異丙氧基-N -(2-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺：LCMS：室溫，1.20min,m/z 476.20。1 H NMR(300MHz,CD3 OD)δ： 8.39(d,J=5.29Hz,1H),7.91-8.02(m,2H),7.89(s,1H),7.66(s,1H),7.38(d,J=7.93Hz,1H),7.20(d,J=5.29Hz,1H),6.87(d,J=7.93Hz,1H),5.06(t,J=8.88Hz,1H),4.38-4.55(m,1H),4.13-4.32(m,2H),3.90(s,3H),3.84(d,J=8.69Hz,2H),3.70(td,J=6.09,12.37Hz,1H),3.39(s,3H),2.80-3.19(m,2H),1.26-2.19(m,6H),1.18(s,6H)。
實例159：3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0296-706
3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於實例157 。藉由矽膠管柱(CH2 Cl2 ：MeOH=40：1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基) 嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(60mg，產率：35%)。ESI-MS(M+H)+ ：490.4。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.41(d,J =5.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.81-7.78(m,2H),7.54(s,1H),7.36(d,J =8.0Hz,1H),7.05(d,J =5.2Hz,1H),7.02(s,1H),5.09(t,J =8.0Hz,1H),4.53-4.48(m,2H),4.18-4.16(m,2H),3.91(s,3H),3.90-3.86(m,2H),3.00-2.86(m,2H),1.90-1.73(m,5H),1.58-1.51(m,1H),1.19(s,9H)。
實例160：(R )-3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺及(S )-3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0297-707
對3-(第三丁氧基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(90mg)進行以下SFC分離：(IA(2×25cm)，35% MeOH(0.1 DEA)/CO2，100巴，70mL/min，220nm。注入體積：1mL，9mg/mL甲醇)且產生42mg峰1(化學純度99%，ee>99%)及42mg峰2(化學純度99%，ee>99%)。峰1指定為(R )-3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺：LCMS：室溫，1.27min,m/z 490.30。1 H NMR(400MHz,CD3 OD-d4)δ： 8.40(d,J=5.27Hz,1H),7.94-8.05(m,2H),7.90(s,1H),7.67(s,1H),7.39(d,J=8.03Hz,1H),7.22(d,J=5.27Hz, 1H),4.95-5.20(m,1H),4.54-4.71(m,1H),4.14-4.33(m,2H),3.91(s,3H),3.82(d,J=13.30Hz,2H),2.79-3.12(m,2H),1.27-2.16(m,6H),1.24(s,9H)。
峰2指定為(S)-3-(第三丁氧基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺：LCMS：室溫，1.27min,m/z490.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ： 8.40(d,J=5.27Hz,1H),7.92-8.07(m,2H),7.89(s,1H),7.67(s,1H),7.39(d,J=8.03Hz,1H),7.21(d,J=5.27Hz,1H),6.85(d,J=8.03Hz,0H),4.94-5.17(m,1H),4.52-4.69(m,1H),4.16-4.32(m,2H),3.89(br.s.,3H),3.83(dd,J=5.02,13.80Hz,2H),2.78-3.13(m,2H),1.29-2.14(m,6H),1.24(s,9H)。
實例161：N -(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0298-708
1. N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0299-709
在100℃下，在氮氣下將N -(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(1.6g，4.2mmol)、雙(頻那醇根基)二硼(1.2g，4.6mmol)、KOAc(848mg，8.4mmol)及Pd(dppf)Cl2 ．DCM(171mg，0.21mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之混合物攪拌2h。在將混合物冷卻至室溫之後，添加2,4-二氯嘧啶(626mg，4.2mmol)、Pd(dppf)Cl2 ．DCM(171mg，0.21mmol)、K2 CO3 (1.16g，8.4mmol)及H2 O(5mL)且在100℃下將所得混合物再攪拌2h。用EtOAc(200mL)稀釋混合物，用水(80mL×2)洗滌，用Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到殘餘物，藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)進行純化，得到呈白色固體狀之N -(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(1.1g，產率：57%)。ESI-MS(M+H)+ ：415.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.61(d,J =5.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.83(d,J =8.0Hz,1H),7.62(d,J =5.2Hz,1H),7.38(d,J =8.0Hz,1H),5.09(t,J =8.4Hz,1H),4.49-4.46(m,1H),4.39-4.36(m,1H),3.93-3.87(m,2H),3.66-3.60(m,1H),3.50-3.48(m,1H),3.03-2.89(m,2H),1.93-1.84(m,4H),1.76-1.73(m,1H),1.57-1.48(m,1H),1.18(d,J =6.4Hz,6H)。
2. N-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫- 5H-苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0300-710
向N -(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(130mg，0.32mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液中添加1-乙基-1H -吡唑-4-胺(36mg，0.32mmol)、Pd2 (dba)3 (29mg，0.032mmol)、S-Phos(26mg，0.064mmol)及Cs2 CO3 (312mg，0.96mmol)。在100℃下將混合物攪拌2h。在用水(50mL)稀釋之後，用EtOAc(60mL×2)萃取混合物。乾燥(Na2 SO4 )所合併之有機層，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之N -(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(129mg，產率：73%)。ESI-MS(M+H)+ ：490.0。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.27(d,J =4.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J =8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.55(s,1H),7.27(d,J =8.0Hz,1H),7.09(d,J =4.8Hz,1H),6.81(d,J =8.0Hz,1H),4.94(t,J =8.4Hz,1H),4.35-4.32(m,1H),4.16-4.04(m,4H),3.79-3.71(m,2H),3.60-3.55(m,1H),2.95-2.81(m,2H),1.87-1.74(m,4H),1.60-1.52(m,1H),1.37(t,J =7.2Hz,3H),1.29-1.18(m,1H),1.07(d,J =6.0Hz,6H)。
實例162：3-異丙氧基-N -(2-(2-((1-異丙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0301-711
3-異丙氧基-N -(2-(2-((1-異丙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於實例161 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-異丙氧基-N -(2-(2-((1-異丙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(128mg，產率：71%)。ESI-MS(M+H)+ ：504.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.28(d,J =5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.82-7.79(m,2H),7.55(s,1H),7.27(d,J =8.4Hz,1H),7.10-7.07(m,1H),6.81(d,J =8.0Hz,1H),4.97-4.93(m,1H),4.43-4.31(m,2H),4.16-4.08(m,2H),3.79-3.71(m,2H),3.61-3.55(m,1H),2.96-2.81(m,2H),1.87-1.77(m,4H),1.60-1.52(m,1H),1.42(d,J =6.8Hz,6H),1.30-1.22(m,1H),1.08(d,J =6.0Hz,6H)。
實例163：N -(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0301-712
1. N-(2-(2-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0302-713
N -(2-(2-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於實例161 。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH=15：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物(150mg，產率：50%)。ESI-MS(M+H)+ ：620.0。
2. N-(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0302-714
在室溫下將N -(2-(2-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(150mg，0.24mmol)於HCl/二噁烷(10mL)中之混合物攪拌1h。在真空中濃縮之後，藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固 體狀之N -(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(46mg，產率：38%)。ESI-MS(M+H)+ ：506.0。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.27(d,J =4.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.84(d,J =8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.58(s,1H),7.27(d,J =8.0Hz,1H),7.09(d,J =4.8Hz,1H),6.81(d,J =8.0Hz,1H),4.94(t,J =8.8Hz,1H),4.37-4.31(m,1H),4.16-4.08(m,4H),3.81-3.71(m,4H),3.61-3.55(m,1H),2.95-2.83(m,2H),1.89-1.74(m,4H),1.60-1.52(m,1H),1.30-1.18(m,1H),1.08(d,J =6.0Hz,6H)。
實例164：(R)-N -(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺及(S )-N -(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0303-871
對N -(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(40mg)進行以下SFC分離(IA(2×25cm)，30%甲醇(0.1 DEA)/CO2，100巴，60mL/min，280nm。注入體積：0.75mL，4mg/mL甲醇)，產生16mg峰1(化學純度99%，ee>99%)及14mg峰2(化學純度99%，ee>99%)。峰1指定為(S )-N -(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺：LCMS：室溫，1.09min,m/z 506.1。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ： 8.38(d,J =5.27Hz,1H),8.08(s,1H),7.83-7.99(m,2H),7.69(s,1H),7.38(d,J =8.09Hz,1H),7.20(d,J =5.33Hz,1H),5.06(d,J =10.04Hz,1H),4.38-4.52(m,1H),4.14-4.31(m,4H),3.79-3.97(m,4H),3.60-3.76(m,1H),2.82-3.10(m,2H),1.27-2.16(m,6H),1.18(s,6H)。峰2指定為(R)-N-(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺：LCMS：室溫，1.09min,m/z 506.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ： 8.37(br.s.,1H),8.07(s,1H),7.82-7.99(m,2H),7.69(s,1H),7.37(d,J =8.03Hz,1H),7.19(br.s.,1H),5.05(d,J =10.23Hz,1H),4.46(br.s.,1H),4.13-4.32(m,4H),3.79-3.99(m,4H),3.69(dd,J =6.09,8.53Hz,1H),2.79-3.13(m,2H),1.30-2.13(m,6H),1.18(d,J =6.09Hz,6H)。
實例165：3-異丙氧基-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0304-872
3-異丙氧基-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於實例161 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-異丙氧基-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7] 輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(47mg，產率：31%)。ESI-MS(M+H)+ ：520.0。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.28(d,J =5.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.86(d,J =8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.56(s,1H),7.27(d,J =8.4Hz,1H),7.10(d,J =5.2Hz,1H),4.96-4.94(m,1H),4.37-4.31(m,1H),4.19-4.08(m,4H),3.79-3.70(m,2H),3.65(t,J =5.2Hz,2H),3.59-3.55(m,1H),3.25(s,3H),2.96-2.87(m,2H),1.89-1.76(m,4H),1.60-1.52(m,1H),1.30-1.23(m,1H),1.08(d,J =6.0Hz,6H)。
實例166：3-異丙氧基-N -(2-(2-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0305-717
3-異丙氧基-N -(2-(2-((1-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於實例161 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-異丙氧基-N -(2-(2-((1-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(75mg，產率：58%)。ESI-MS(M+H)+ ：546.0。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.28(d,J =5.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.83-7.80(m,2H),7.57(s,1H),7.27(d,J =8.4Hz,1H),7.10(d,J =5.2Hz,1H),4.97-4.93(m,1H),4.37-4.25(m, 2H),4.17-4.09(m,2H),3.99-3.95(m,2H),3.79-3.71(m,2H),3.61-3.55(m,1H),3.52-3.46(m,2H),2.96-2.82(m,2H),2.00-1.75(m,8H),1.60-1.53(m,1H),1.31-1.23(m,1H),1.08(d,J =6.8Hz,6H)。
實例167：3-(第三丁氧基)-N-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0306-718
3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-乙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於實例161 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-乙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(42mg，產率：40%)。ESI-MS(M+H)+ ：504.0。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.27(d,J =5.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J =8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.55(s,1H),7.27(d,J =8.0Hz,1H),7.08(d,J =5.6Hz,1H),6.78(d,J =8.4Hz,1H),4.94(t,J =8.4Hz,1H),4.52-4.46(m,1H),4.15-4.04(m,4H),3.76-3.68(m,2H),2.94-2.80(m,2H),1.88-1.76(m,4H),1.58-1.55(m,1H),1.37(t,J =7.2Hz,3H),1.27-1.18(m,1H),1.11(s,9H)。
實例168：3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-異丙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0307-719
3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-異丙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於實例161 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-異丙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(11mg，產率：10%)。ESI-MS(M+H)+ ：518.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.28(d,J =5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.83-7.80(m,2H),7.55(s,1H),7.27(d,J =7.6Hz,1H),7.10(d,J =5.6Hz,1H),6.79(d,J =8.0Hz,1H),4.95-4.93(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.43-4.37(m,1H),4.16-4.08(m,2H),3.77-3.69(m,2H),2.93-2.85(m,2H),1.88-1.76(m,4H),1.59-1.55(m,1H),1.43(d,J =6.8Hz,6H),1.28-1.18(m,1H),1.12(s,9H)。
實例169：3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0307-873
 I-175
3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於實例161 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(41mg，產率：37%)。ESI-MS(M+H)+ ：534.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.28(d,J =5.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.86(d,J =9.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.56(s,1H),7.28(d,J =8.4Hz,1H),7.11(d,J =5.2Hz,1H),4.96-4.93(m,1H),4.54-4.48(m,1H),4.19(t,J =5.2Hz,2H),4.16-4.08(m,2H),3.79-3.68(m,2H),3.65(t,J =5.2Hz,2H),3.25(s,3H),2.96-2.83(m,1H),1.92-1.77(m,4H),1.60-1.56(m,1H),1.28-1.18(m,1H),1.10(s,9H)。
實例170：(R )-3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺及(S )-3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0308-721
對3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺 基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(100mg)進行以下SFC分離(AS-H(2×15cm)，30%甲醇(0.1DEA)/CO2，100巴，55mL/min，280nm。注入體積：1.0mL，5mg/mL甲醇)，產生34.4mg峰1(化學純度99%，ee>99%)及28.8mg峰2(化學純度99%，ee>99%)。峰1指定為(S )-3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺：LCMS：室溫，1.27min,m/z534.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：.37(d,J =5.21Hz,1H),8.07(s,1H),7.93(d,J =8.09Hz,1H),7.88(s,1H),7.67(s,1H),7.37(d,J =8.09Hz,1H),7.18(d,J =5.33Hz,1H),5.05(d,J =10.16Hz,1H),4.58(br.s.,1H),4.10-4.32(m,4H),3.80(s,2H),3.76(d,J =5.40Hz,2H),3.32(s,3H),2.80-3.10(m,2H),1.26-2.09(m,6H),1.22(s,9H)。峰2指定為(R )-3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺：LCMS：室溫，1.27min,m/z 534.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.38(d,J =5.15Hz,1H),8.08(s,1H),7.95(d,J =8.03Hz,1H),7.89(s,1H),7.68(s,1H),7.38(d,J =8.09Hz,1H),7.20(d,J =5.21Hz,1H),5.05(d,J =10.16Hz,1H),4.59(br.s.,2H),4.08-4.35(m,4H),3.79-3.92(m,2H),3.69-3.76(m,2H),3.36(s,3H),2.78-3.12(m,2H),1.26-2.09(m,6H),1.23(s,9H)。
實例171：3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0310-723
1. N-(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0310-722
N -(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於N -(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=1：3)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N -(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(2.9g，產率：50%)。ESI-MS(M+1)+ ：395.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.27-7.23(m,2H),7.09(d,J =8.4Hz,1H),4.96(t,J =7.6Hz,1H),4.51-4.45(m,1H),4.38-4.36(m,1H),4.15-4.10(m,2H),3.88-3.82(m,2H),2.87-2.70(m,2H),1.88-1.74(m,5H),1.56-1.44(m,1H),1.18(s,9H)。
2. 3-(第三丁氧基)-N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0311-724
3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於N -(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(720mg，產率：70%)。ESI-MS(M+H)+ ：429.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.61(d,J =5.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.83(d,J =8.0Hz,1H),7.61(d,J =5.2Hz,1H),7.38(d,J =8.0Hz,1H),5.09(t,J =8.0Hz,1H),4.50-4.47(m,2H),4.16-4.13(m,1H),3.91-3.87(m,2H),3.02-2.88(m,2H),1.93-1.85(m,4H),1.83-1.80(m,1H),1.53-1.51(m,1H),1.19(s,9H)。
3. 3-(第三丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0312-726
3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於實例161 。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH=10：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(160mg，產率：51%)。ESI-MS(M+H)+ ：634.0。
4. 3-(第三丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0312-725
在70℃下將3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(140mg，0.22mmol)及SOCl2 (26mg，0.22mmol)於MeOH(10mL)中之混合物攪拌1h。在濃縮之後， 藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(48mg，產率：37%)。ESI-MS(M+H)+ ：520.0。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.27(d,J =5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.84(d,J =8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.58(s,1H),7.27(d,J =8.0Hz,1H),7.09(d,J =5.2Hz,1H),4.96-4.94(m,1H),4.53-4.47(m,1H),4.16-4.08(m,4H),3.80(t,J =5.2Hz,2H),3.77-3.68(m,2H),2.95-2.83(m,2H),1.89-1.74(m,4H),1.60-1.52(m,1H),1.27-1.18(m,1H),1.12(s,9H)。
實例172：3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0313-727
3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於實例161 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(57mg，產 率：55%)。ESI-MS(M+H)+ ：560.0。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.28(d,J =4.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.83-7.81(m,2H),7.57(s,1H),7.28(d,J =7.6Hz,1H),7.10-7.09(m,1H),4.97-4.95(m,1H),4.53-4.48(m,1H),4.30-4.27(m,1H),4.16-4.08(m,2H),3.99-3.96(m,2H),3.77-3.69(m,2H),3.52-3.46(m,2H),2.97-2.82(m,2H),1.98-1.77(m,8H),1.60-1.53(m,1H),1.28-1.23(m,1H),1.12(s,9H)。
實例173：3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0314-728
3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於實例161 。藉由製備型TLC(DCM/MeOH=10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(33mg，產率：41%)。ESI-MS(M+H)+ ：573.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.26(d,J =5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.53(d,J =7.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.57(s,1H),7.26(d,J =8.0Hz,1H),7.07(d,J =5.2Hz,1H),4.94(d,J =10.0Hz,1H),4.52-4.46(m,1H),4.15-4.00(m,3H),3.77-3.69(m,2H),2.94-2.79(m,4H), 2.23(s,3H),2.17-2.11(m,2H),2.06-1.85(m,7H),1.82-1.72(m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.30-1.24(m,1H),1.11(s,9H)。
實例174：N -(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙基吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0315-729
1. N-(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙基吡咯啶- 1 -甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0315-730
在室溫下將2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-胺鹽酸鹽(1.5g，5.5mmol)、DIPEA(2.1g，16.5mmol)及CDI(1.1g，6.6mmol)於DMF(20mL)中之混合物攪拌o.5h，隨後添加3-異丙基吡咯啶(746mg，6.6mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h，添加水(60mL)且用EtOAc(100mL×2)萃取混合物。在真空中濃縮所合併之有機物且藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)進行純化，得到呈白色固體狀之N -(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙基吡咯啶-1-甲醯胺(760mg，產率：35%)。ESI-MS(M+H)+ ：379.1。
2. N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙基吡咯啶-1-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0316-732
N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙基吡咯啶-1-甲醯胺之台成類似於N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc=1：4)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之N -(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙基吡咯啶-1-甲醯胺(480mg，產率：58%)。ESI-MS(M+H)+ ：413.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.65(d,J =5.2Hz,1H),7.99-7.92(m,3H),7.43-7.40(m,1H),5.16-5.11(m,1H),3.73-3.56(m,2H),3.05-3.00(m,4H),2.14-2.10(m,4H),2.02-1.86(m,6H),1.75-1.53(m,2H),1.39-1.33(m,1H),1.02-0.99(m,6H)。
3. N-(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙基吡咯啶-1-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0316-731
向N -(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異 丙基吡咯啶-1-甲醯胺(80mg，0.2mmol)於1-丁醇(5mL)中之溶液中添加1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(48mg，0.2mmol)及TFA(催化劑)。在100℃下將混合物攪拌3h。在濃縮之後，藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之N -(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙基吡咯啶-1-甲醯胺(35mg，產率：29%)。ESI-MS(M+H)+ ：504.0。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.27(d,J =5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.84(d,J =8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.58(s,1H),7.29-7.26(m,1H),7.09(d,J =5.2Hz,1H),6.44-6.39(m,1H),5.04-5.01(m,1H),4.11(t,J =5.2Hz,2H),3.80(t,J =5.2Hz,2H),3.63-3.46(m,2H),3.28-3.21(m,1H),2.94-2.87(m,3H),2.04-1.99(m,1H),1.91-1.85(m,6H),1.62-1.44(m,2H),1.29-1.27(m,1H),0.91-0.89(m,6H)。
實例175：3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((5,6-二氫-4H -吡咯并[1,2-b ]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0317-733
3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((5,6-二氫-4H -吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於實例174 。在濃縮之後，藉由製備型HPLC (CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((5,6-二氫-4H -吡咯并[1,2-b ]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(70mg，產率：29%)。ESI-MS(M+H)+ ：516.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.22(d,J =5.2Hz,1H),7.79(d,J =8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.57(s,1H),7.25(d,J =8.0Hz,1H),7.09(d,J =5.2Hz,1H),4.94(d,J =10.4Hz,1H),4.51-4.48(m,1H),4.16-4.09(m,2H),4.05-4.01(m,2H),3.76-3.68(m,2H),2.90-2.82(m,4H),2.54-2.50(m,2H),1.87-1.76(m,4H),1.57-1.54(m,1H),1.27-1.23(m,1H),1.11(s,9H)。
實例176：3-異丙基-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺 基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0318-734
3-異丙基-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成類似於實例161 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-異丙基-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺(17mg，產率：17%)。ESI-MS(M+H)+ ：518.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.28(d,J =5.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.85(d,J =8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.57(s,1H),7.29-7.26(m,1H), 7.10(d,J =5.2Hz,1H),5.06-5.00(m,1H),4.18(t,J =5.2Hz,2H),3.65(t,J =5.2Hz,2H),3.58-3.46(m,2H),3.30-3.24(m,1H),3.24(s,3H),2.98-2.84(m,3H),2.06-1.99(m,1H),1.92-1.79(m,5H),1.65-1.43(m,3H),1.33-1.24(m,1H),0.92-0.89(m,6H)。
實例177：3-(第三丁基)-N -(2-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0319-735
1. N-(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-3-(第三丁基)吡咯啶-1-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0319-736
N -(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-(第三丁基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成類似於N -(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺。藉由製備型HPLC(MeCN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相，5%至95%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N -(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-(第三丁基)吡咯啶-1-甲醯胺(1.0g，產率：47%)。ESI-MS(M+H)+ ：393.1。
2. 3-(第三丁基)-N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0320-738
3-(第三丁基)-N -(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成類似於N -(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺。藉由製備型HPLC(MeCN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相，5%至95%)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁基)-N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺(780mg，產率：72%)。ESI-MS(M+H)+ ：427.2。
3. 3-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6，7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0320-737
3-(第三丁基)-N -(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成類似於實例161 。藉由製備型HPLC(MeCN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相，5%至95%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁基)-N -(2-(2-((1-甲 基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺(48mg，產率：42%)。ESI-MS(M+H)+ ：488.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.36(d,J =5.6Hz,1H),7.95-7.86(m,3H),7.65(s,1H),7.39-7.36(m,1H),7.17(d,J =5.2Hz,1H),5.15-5.10(m,1H),3.87(s,3H),3.68-3.48(m,2H),3.36-3.35(m,1H),3.20-2.90(m,3H),2.15-1.85(m,6H),1.75-1.67(m,2H),1.38-1.33(m,1H),0.98(s,9H)。
實例178：3-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0321-739
1. 3-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0321-740
3-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成類似於實例161 。藉由製備型HPLC (MeCN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相，5%至95%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁基)-N -(2-(2-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺(144mg，產率：65%)。ESI-MS(M+H)+ ：632.4。
2. 3-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0322-874
3-(第三丁基)-N -(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺之製備類似於N -(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺。藉由製備型HPLC(MeCN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相，5%至95%)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁基)-N-(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺(90mg，產率：76%)。ESI-MS(M+H)+ ：518.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.25(d,J =5.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.83-7.77(m,2H),7.59(s,1H),7.28(d,J =8.0Hz,1H),7.06(d,J =5.2Hz,1H),5.04(t,J =10.4Hz,1H),4.11(t,J =5.2Hz,2H),3.80(t,J =5.2Hz,2H),3.58-3.38(m,2H),3.22-3.20(m,1H),3.10-2.81(m,3H),2.02-1.77(m,6H),1.65-1.60(m,2H),1.28-1.25(m,1H),0.88(s,9H)。
實例179：3-(第三丁基)-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0323-875
3-(第三丁基)-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成類似於實例161 。藉由製備型HPLC(MeCN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相，5%至95%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁基)-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)吡咯啶-1-甲醯胺(70mg，產率：47%)。ESI-MS(M+H)+ ：532.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.28(d,J =5.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.85(d,J =8.0Hz,1H),7.79(d,J =1.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.32-7.28(m,1H),7.09(d,J =5.2Hz,1H),5.09-5.02(m,1H),4.19(t,J =5.2Hz,2H),3.66(t,J =5.2Hz,2H),3.59-3.40(m,2H),3.25(s,3H),3.12-2.84(m,3H),2.06-1.80(m,6H),1.67-1.59(m,2H),1.30-1.20(m,1H),0.90(s,9H)。
實例180：3-異丙氧基-N -(8-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[c]氮呯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0324-743
1. 3-(3-溴-苯甲基胺基)-丙酸乙酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0324-744
向3-胺基丙酸乙酯(46.0g，0.3mol)及3-溴苯甲醛(55.5g，0.3mol)於MeOH(1.2L)中之溶液中逐份添加Et3 N(60.7g，0.6mol)及NaCNBH3 (56.5g，0.9mol)。在室溫下將所得混合物攪拌4h。在真空中濃縮反應混合物且用水(600mL)稀釋殘餘物。用EtOAc(3×500mL)萃取混合物。用鹽水(100mL)洗滌所合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈淡黃色油狀之3-(3-溴-苯甲基胺基)-丙酸乙酯(46.5g，產率：54%)。1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)：δ 7.52(s,1H),7.40(d,J =7.5Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),4.04(q,J =7.2Hz,2H),3.67(s,2H),2.69(t,J =7.2Hz,2H),2.42(t,J =6.9Hz,2H),1.17(t,J =6.9Hz,3H)。
2. 3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺醯基)-胺基]-丙酸乙酯(3)之製備
Figure 108127236-A0101-12-0324-745
在室溫下向3-(3-溴-苯甲基胺基)-丙酸乙酯(45.6g，0.16mol)於吡啶(500mL)中之溶液中添加TosCl(61.0g，0.32mol)。在120℃下將反應混合物攪拌16h。在真空中移除溶劑，得到粗產物。在矽膠上藉 由管柱層析法(石油醚：EtOAc=10：1至5：1)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺醯基)-胺基]-丙酸乙酯(61g，產率：88%)。1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)：δ 7.74(d,J =8.4Hz,2H),7.49-7.41(m,4H),7.31(d,J =5.1Hz,2H),4.33(s,2H),3.93(q,J =7.2Hz,2H),3.32(t,J =7.2Hz,2H),2.41(s,3H),2.36(t,J =6.9Hz,2H),1.10(t,J =6.9Hz,3H)。
3. 3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺醯基)-胺基]-丙酸之製備
Figure 108127236-A0101-12-0325-746
向3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺醯基)-胺基]-丙酸乙酯(60.0g，0.14mol)於EtOH(600mL)與H2 O(60mL)之混合溶劑中之溶液中逐份添加NaOH(11.2g，0.28mol)，在60℃下將反應溶液攪拌4h。將反應溶液冷卻至0℃且用濃HCl酸化至pH=5。在真空中濃縮溶劑，得到殘餘物，用EtOAc(3×150mL)萃取。用Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺醯基)-胺基]-丙酸(45.2g，產率：78.6%)。1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)：δ 12.28(br,1H),7.74(d,J =8.1Hz,2H),7.49-7.41(m,4H),7.32(d,J =5.1Hz,2H),4.33(s,2H),3.29(t,J =6.9Hz,2H),2.41(s,3H),2.27(t,J =7.5Hz,2H)。
4. 3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺醯基)-胺基]-丙醯氯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0325-747
向3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺醯基)-胺基]-丙酸(45.2g，0.11mol)於DCM(1000mL)中之溶液中逐滴添加DMF(1mL)且逐份添加草醯氯(27.9g，0.22mol)。在55℃下將反應溶液攪拌2h。在真空中濃縮混合物，得到呈黑色油狀之粗產物3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺醯 基)-胺基]-丙醯氯(47.2g，產率：99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
5. 8-溴-2-(甲苯-4-磺醯基)-1,2,3,4-四氫-苯并[c]氮呯-5-酮之製備
Figure 108127236-A0101-12-0326-749
在室溫下向3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺醯基)-胺基]-丙醯氯(47.0g，0.11mol)於無水DCM(1200mL)中之溶液中逐份添加AlCl3 (29.3g，0.22mol)。在55℃下將反應混合物攪拌2h。將反應混合物傾入冰水(1.2L)中且用DCM(500mL)萃取。在真空中濃縮有機層，得到粗產物。在矽膠上藉由管柱層析法(石油醚：EtOAc=5：1至2：1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之8-溴-2-(甲苯-4-磺醯基)-1,2,3,4-四氫-苯并[c]氮呯-5-酮(35g，產率：81%)。1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)：δ 7.65(d,J =8.4Hz,3H),7.60-7.51(m,2H),7.36(d,J =8.1Hz,2H),4.68(s,2H),3.42(t,J =9.2Hz,2H),2.96(t,J =6.3Hz,2H),2.37(s,3H)。
6. [8-溴-2-(甲苯-4-磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基]-胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0326-748
在室溫下向8-溴-2-(甲苯-4-磺醯基)-1,2,3,4-四氫-苯并[c ]氮呯-5-酮(32.0g，0.08mol)於EtOH(600mL)中之溶液中逐份添加NH4 OAc(18.5g，0.24mol)及NaCNBH3 (14.9g，0.24mol)。隨後在95℃下將反應混合物攪拌16h。將混合物傾入冰水(500mL)中且隨後在真空中移除EtOH。用DCM(3×500mL)萃取殘餘物。濃縮所合併之溶劑。在室溫下將殘餘物再溶解於DCM(300mL)中且添加Et3 N(12.2g，0.12mol)及(Boc)2 O(34.6g，0.12mol)。在室溫下將混合物攪拌4h，且隨 後在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由管柱層析法(石油醚：EtOAc=8：1至2：1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之[8-溴-2-(甲苯-4-磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[c]氮呯-5-基]-胺基甲酸第三丁酯(16.7g，產率：42%)。1 H NMR(DMSO_d 6 ,300MHz)：δ 7.62-7.51(m,2H),7.47(d,J =9.9Hz,1H),7.41-7.34(m,3H),7.10(d,J =8.4Hz,1H),4.81-4.74(m,1H),4.53(d,J =15.0Hz,1H),4.28(d,J =15.3Hz,1H),3.64-3.57(m,1H),3.41-3.30(m,1H),2.35(s,3H),1.85-1.77(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.36(s,9H)。
7. 8-溴-2-(甲苯-4-磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0327-876
在25℃下將[8-溴-2-(甲苯-4-磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[c]氮呯-5-基]-胺基甲酸第三丁酯(14.8g，0.03mol)於HCl/EtOAc(150mL)中之溶液攪拌4h。過濾所得固體且用McOH及Et2 O洗滌，得到呈白色固體狀之產物8-溴-2-(甲苯-4-磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[c ]氮呯-5-基胺(10.5g，產率：89%)。1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)：δ 8.79(br,3H),7.64-7.58(m,3H),7.53(s,1H),7.36(d,J =8.4Hz,2H),7.15(d,J =8.4Hz,1H),4.71-4.61(m,2H),4.31(d,J =15.3Hz,1H),3.82(d,J =18.3Hz,1H),2.38(s,3H),2.14-2.07(m,1H),1.77-1.71(m,1H)。LC-MS：m/z 395.0/397.0[M+H]+ 。
8. 8-溴-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0327-751
在50℃下將8-溴-2-(甲苯-4-磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[c ]氮呯-5-基胺(2.00g，5.06mmol)於HBr(33%乙酸溶液，20mL)中之溶液加熱12h。在冷卻至室溫之後，用EtOAc(50mL)稀釋混合物。藉由過濾收集白色固體且在真空中乾燥，得到粗產物8-溴-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[c]氮呯-5-胺(1.66g，產率：82%)，將其直接用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ 241.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：7.72-7.55(m,2H),7.18(d,J =8.4Hz,1H),4.99-4.98(m,1H),4.51(d,J =14.4Hz,1H),4.39(d,J =14.4Hz,1H),3.62-3.49(m,2H),2.38-2.24(m,1H),2.16-2.00(m,1H)。
9. 5-胺基-8-溴-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2(3H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0328-752
向8-溴-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[c]氮呯-5-胺(640mg，1.60mmol)及TEA(490mg，4.8mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加(Boc)2 O(314mg，1.44mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h。在用DCM(100mL)稀釋之後，用鹽水(20mL×2)洗滌混合物。在真空中濃縮有機相且藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈無色油狀之5-胺基-8-溴-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2(3H )-甲酸第三丁酯(364mg，產率：67%)。ESI-MS(M+H)+ ：341.1。
10. 8-溴-5-(3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2(3H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0329-754
向5-胺基-8-溴-4,5-二氫-1H -苯并[c ]氮呯-2(3H )-甲酸第三丁酯(300mg，0.90mmol)於DME(4mL)中之溶液中添加TEA(138mg，1.35mmol)及CDI(219mg，1.35mmol)。在室溫下攪拌1h之後，向溶液中添加3-異丙氧基氮雜環丁烷(204mg，1.35mmol)。將所得溶液再攪拌1h。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化混合物，得到呈白色固體狀之8-溴-5-(3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2-(3H)-甲酸第三丁酯(178mg，產率：42%)。ESI-MS(M+H)+ 482.2。
11. 5-(3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1H-苯并[c]氮呯-2(3H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0329-753
5-(3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H 吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1H -苯并[c]氮呯-2(3H )-甲酸第三丁酯之合成類似於實例157 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(3-異丙基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H 吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4- 基)-4,5-二氫-1H -苯并[c]氮呯-2(3H )-甲酸第三丁酯(120mg，產率：60%)。ESI-MS(M+H)+ 577.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.43(d,J =5.2Hz,1H),8.11-7.98(m,3H),7.67-7.64(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.25(d,J =5.2Hz,1H),5.27-5.24(m,1H),4.78-4.74(m,1H),4.50-4.45(m,2H),4.29-4.22(m,2H),3.96-3.85(m,6H),3.74-3.68(m,1H),3.38-3.33(m,1H),2.00-1.91(m,2H),1.44-1.31(m,9H),1.20(d,J =6.4Hz,6H)。
12. 3-異丙氧基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0330-755
將5-(3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-8-(2-((1-甲基-1H 吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1H -苯并[c]氮呯-2(3H )-甲酸第三丁酯(120mg，0.21mmol)溶解於TFA/DCM溶液(1/1，10mL)中。在室溫下將混合物攪拌1h。在真空中濃縮之後，藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之3-異丙氧基-N -(8-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[c]氮呯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(70mg，產率：71%)。ESI-MS(M+H)+ ：477.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.27(d,J =5.2Hz,1H),7.88(dd,J =8.0,1.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.81(s,1H),7.53(s,1H),7.32(d,J =8.0Hz,1H),7.06(d,J =5.6Hz, 1H),5.12(d,J =9.2Hz,1H),4.39-4.27(m,1H),4.21-4.08(m,2H),3.99-3.87(m,2H),3.85-3.71(m,5H),3.63-3.50(m,1H),3.21-3.15(m,1H),3.13-3.00(m,1H),1.93-1.74(m,2H),1.08(d,J =6.0Hz,6H)。
13. 3-異丙氧基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0331-756
向3-異丙氧基-N -(8-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[c ]氮呯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(140mg，0.29mmol)於DMF(6mL)中之溶液中添加DIPEA(114mg，0.88mmol)及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(69mg，0.29mmol)。在60℃下將混合物攪拌1h。在用水(20mL)稀釋之後，用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。用鹽水(20mL×2)洗滌所合併之有機層，乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(MeCN/水+0.05% NH4 OH)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-異丙氧基-N -(8-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[c ]氮呯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(15mg，產率：9%)。ESI-MS(M+H)+ ：559.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.30(d,J =5.2Hz,1H),7.92(d,J =8.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.82(s,1H),7.50(s,1H),7.33(d,J =8.0Hz,1H),7.10(d,J =5.2Hz,1H),5.09-5.07(m,1H),4.37-4.32(m,1H),4.20-4.08(m,3H),3.96-3.93(m,1H),3.78(s,3H),3.76-3.71(m,2H),3.59-3.56(m,1H),3.28-3.25(m,1H),3.17-3.15(m,1H),2.98-2.90(m,2H),1.96-1.87(m, 1H),1.72-1.69(m,1H),1.07(d,J =6.0Hz,6H)。
實例181：3-異丙氧基-N -(8-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[c]氮呯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0332-757
向3-異丙氧基-N -(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[c ]氮呯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(80mg，0.16mmol)及氧雜環丁烷-3-酮(60mg，0.81mmol)於MeOH(5mL)中之混合物中添加氯化鋅(114mg，0.81mmol)及NaBH3 CN(30mg，0.5mmol)。在室溫下將混合物攪拌4h，隨後添加水(5mL)。在濃縮之後，用EtOAc(40mL×2)萃取殘餘物。用鹽水(120mL×2)洗滌所合併之有機層，乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型TLC(MeOH/EA=1/8)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-異丙氧基-N -(8-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[c]氮呯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(45mg，產率：45%)。ESI-MS(M+H)+ ：533.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.35(d,J =5.2Hz,1H),7.97(d,J =8.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.86(s,1H),7.56(s,1H),7.36(d,J =8.0Hz,1H),7.16(d,J =5.2Hz,1H),5.13-5.10(m,1H),4.69-4.66(m,1H),4.61-4.54(m,3H),4.42-4.37(m,1H),4.21-4.13(m,2H),3.83(s,3H),3.82-3.76(m,3H),3.73-3.68(m,2H),3.64-3.61(m,1H),2.97-2.94(m,1H),2.80-2.74(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.89-1.83 (m,1H),1.12(d,J =6.0Hz,6H)。
實例182：3-(第三丁氧基)-N -(8-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[b ]氧呯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0333-758
1. 4-(3-溴苯氧基)丁酸甲酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0333-759
向3-溴苯酚(3.44g，20.0mmol)及4-溴丁酸甲酯(4.32g，24.0mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加K2 CO3 (5.52g，40.0mmol)。在室溫下將混合物攪拌0.5h且隨後在90℃下在攪拌下加熱1h。在用乙酸乙酯(200mL)稀釋之後，用水(50mL×3)洗滌混合物，乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(石油醚：EtOAc/EA=10：1)純化粗產物，得到呈白色液體狀之4-(3-溴苯氧基)丁酸甲酯(5.2g，產率：96%)。ESI-MS(M+H)+ ：273.1。
2. 4-(3-溴苯氧基)丁酸之製備
Figure 108127236-A0101-12-0333-760
4-(3-溴苯氧基)丁酸之合成類似於3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺醯基)-胺基]-丙酸。粗產物(4.8g，產率：98%)不經進一步純化即用於下 一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：259.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.24-7.20(m,1H),7.10-7.08(m,2H),6.93(d,J =9.6Hz,1H),3.97(t,J =6.4Hz,2H),2.35(t,J =7.2Hz,2H),1.92-1.88(m,2H)。
3. 8-溴-3,4-二氫苯并[b]氧呯-5(2H)-酮之製備
Figure 108127236-A0101-12-0334-762
8-溴-3,4-二氫苯并[b ]氧呯-5(2H )-酮之合成類似於8-溴-2-(甲苯-4-磺醯基)-1,2,3,4-四氫-苯并[c]氮呯-5-酮。藉由矽膠管柱層析法(石油醚：EtOAc=4：1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之8-溴-3,4-二氫苯并[b ]氧呯-5(2H )-酮(1.2g，產率：71%)。ESI-MS(M+H)+ ：241.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.64(d,J =8.8Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),4.25(t,J =6.8Hz,2H),2.89(t,J =7.2Hz,2H),2.25-2.18(m,2H)。
4. 8-溴-2,3,4,5-四氫苯并[b]氧呯-5-胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0334-761
8-溴-2,3,4,5-四氫苯并[b ]氧呯-5-胺之合成類似於[8-溴-2-(甲苯-4-磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[c ]氮呯-5-基]-胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法純化粗產物，得到呈白色固體狀之所要產物(900mg，產率：75%)。ESI-MS(M+H)+ ：225.1。
5. N-(8-溴-2,3,4,5-四氫苯并[b]氧呯-5-基)-3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0335-763
N -(8-溴-2,3,4,5-四氫苯并[b ]氧呯-5-基)-3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於N -(2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之N-(8-溴-2,3,4,5-四氫苯并[b]氧呯-5-基)-3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(224mg，產率：50%)。ESI-MS(M+H)+ ：397.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.15-7.12(m,3H),5.06-5.03(m,1H),4.77-4.74(m,1H),4.44-4.41(m,1H),4.34-4.31(m,1H),4.09-4.04(m,2H),3.81-3.69(m,3H),2.22-2.11(m,2H),1.84-1.61(m,2H),1.16(s,9H)。
6. 3-(第三丁氧基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4- 基 )-2,3,4,5-四氫苯并[b]氧呯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0335-764
3-(第三丁氧基)-N -(8-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[b ]氧呯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於實 例157 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(8-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[b ]氧呯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(192mg，產率：69%)。ESI-MS(M+H)+ ：492.0。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.29-8.28(m,1H),7.85(s,1H),7.73(d,J =8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.53(s,1H),7.28(d,J =8.4Hz,1H),7.07-7.05(m,1H),5.00(d,J =8.0Hz,1H),4.51-4.46(m,1H),4.18-4.06(m,3H),3.78(s,3H),3.74-3.68(m,3H),2.00-1.87(m,3H),1.81-1.72(m,1H),1.10(s,9H)。
實例183：3-(第三丁氧基)-N-(2-(2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0336-877
1. (E)-4-溴-2-(2-(二甲基胺基)乙烯基)苯甲腈之合成
Figure 108127236-A0101-12-0336-765
在140℃下將4-溴-2-甲基苯甲腈(3.92g，20.00mmol)於1-第三丁氧基-N ,N ,N ',N '-四甲基甲二胺(8.2mL，40.00mmol)中之溶液加熱4h。隨後將反應混合物冷卻降至室溫且沈澱出黃色晶體。濾出固體且用石油醚洗滌，隨後乾燥，得到呈黃色固體狀之(E)-4-溴-2-(2-(二甲 基胺基)乙烯基)苯甲腈(4.16g，產率：83%)。ESI-MS(M+H)+ ：251.0。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：7.69(d,J =1.6Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.05(dd,J =8.4,1.6Hz,1H),5.22(d,J =13.2Hz,1H),2.94(s,6H)。
2. 4-溴-2-(2-側氧基乙基)苯甲腈之合成
Figure 108127236-A0101-12-0337-767
在室溫下將(E )-4-溴-2-(2-(二甲基胺基)乙烯基)苯甲腈(4.00g，0.10mmol)於4N乙酸水溶液(30mL)中之混合物攪拌4h。隨後過濾反應混合物，且用水洗滌濾餅並且乾燥，得到呈白色固體狀之化合物4-溴-2-(2-側氧基乙基)苯甲腈(3.30g，產率：92%)。ESI-MS(M+H)+ ：223.9。
3. 2-(2-(胺基甲基)-5-溴苯基)乙醇之合成
Figure 108127236-A0101-12-0337-768
2-(2-(胺基甲基)-5-溴苯基)乙醇之合成類似於(4-溴-2-甲基苯基)甲胺。獲得呈白色固體狀之粗產物2-(2-(胺基甲基)-5-溴苯基)乙醇(2.05g，產率：100%)。ESI-MS(M+H)+ ：230.0。
4. 4-溴-2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0337-769
向2-(2-(胺基甲基)-5-溴苯基)乙醇(2.56g，11.2mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加Boc2 O(3.66g，16.8mmol，1.5當量)及TEA(3.4g，33.6mmol，3當量)。在室溫下將混合物攪拌1h。在真空中移除溶劑。將粗產物溶解於EtOAc(60mL)中，用水(30mL×2)及鹽水(30mL×2)洗滌。乾燥有機層且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於THF(50mL)中且用TBSCl(2.38g，16mmol，1.5當量)、DIPEA(4g，31.8mmol，2當量)及DMAP(129mg，1mmol，0.1當量)處理。在室溫下將混合物攪拌16h，用EtOAc(100mL)稀釋且用水(60mL×2)及鹽水(60mL×2)洗滌。乾燥有機層且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之4-溴-2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(4.5g，85%純度，且總產率：80%)。ESI-MS(M+H)+ ：444.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.70(s,1H),7.68(d,J =7.6Hz,1H),7.34(d,J =7.6Hz,1H),5.16(br,1H),4.41(d,J =5.2Hz,2H),3.91(t,J =6.4Hz,2H),2.93(t,J =6.4Hz,2H),1.51(s,9H),0.87(s,9H),0.001(s,6H)。
5. 2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0338-770
向4-溴-2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(1g，2.26mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(635mg，2.5 mmol，1.1當量)、Pd(dppf)Cl2 DCM(92mg，0.11mmol，0.05當量)及KOAc(664mg，6.78mmol，3當量)。在氮氣氛圍下將混合物加熱至110℃後維持1h。在冷卻至室溫之後，添加4-氯-N -(1-甲基-1H -吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(472mg，2.26mmol，1.0當量)、Pd(dppf)Cl2 DCM(92mg，0.11mmol，0.05當量)、K2 CO3 (623mg，4.52mmol，2當量)及水(4mL)。將混合物加熱至100℃後維持2h。將混合物冷卻至室溫且通過矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析法(EtOAc：石油醚=1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(320mg，總產率：26%)。ESI-MS(M+H)+ ：539.1。
6. 4-(4-(胺基甲基)-3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0339-771
2-(2-(胺基甲基)-5-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙醇之合成類似於4-(4-(胺基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，且4-(4-(胺基甲基)-3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)苯基)-N -(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺之合成類似於4-溴-2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由製備型-(MeCN/水+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之4-(4-(胺基甲基)-3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(77mg，總產 率：29%)。ESI-MS(M+H)+ ：439.2。
7. 3-(第三丁氧基)-N-(2-(2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0340-772
3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於實例19 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化反應產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(75mg，產率：42%)。ESI-MS(M+H)+ ：480.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.40(d,J =5.2Hz,1H),8.04(d,J =1.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.94(dd,J =8.0Hz,1.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.43(d,J =8.0Hz,1H),7.21(d,J =5.2Hz,1H),4.60-4.54(m,1H),4.45(s,2H),4.17-4.13(m,2H),3.90(s,3H),3.87(t,J =6.8Hz,2H),3.78-3.75(m,2H),3.00(t,J =6.4Hz,2H),1.19(s,9H)。
實例184：1-(第三丁基)-N-(2-(2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0341-774
1-(第三丁基)-N -(2-(2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由矽膠管柱層析法(MeOH/EA=1/10)純化反應產物，得到呈黃色固體狀之1-(第三丁基)-N -(2-(2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(40mg，產率：40%)。ESI-MS(M+H)+ ：475.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.40(d,J =5.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.96-7.94(m,2H),7.63(s,1H),7.46(d,J =8.0Hz,1H),7.22(d,J =5.2Hz,1H),4.67(s,2H),3.92-3.88(m,5H),3.06(t,J =6.8Hz,2H),1.60(s,9H)。
實例185：1-(第三丁基)-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺 基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氫-1H -吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H )-酮
Figure 108127236-A0101-12-0341-773
1. 5-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0342-775
向CDI(972mg，6.0mmol)於THF(18mL)中之溶液中添加N -Boc-3-胺基丙酸(945mg，5mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h。隨後添加MgCl2 (475mg，5mmol)與甲基丙二酸氫鉀(1.56g，10mmol)之充分均質化且呈粉末狀之固體混合物。在室溫下將混合物攪拌16h。移除溶劑且將殘餘物溶解於EtOAc(80mL)中，用KHSO4 (1M，20mL×2)及鹽水(20mL)洗滌。乾燥有機層且在真空中濃縮。將粗產物溶解於DCM(16mL)中且添加DMF-DMA(773mg，6.5mmol)。在室溫下將混合物攪拌6h。移除溶劑且將粗物質溶解於異丙醇(10mL)中並且用第三丁基肼(682mg，5.5mmol)處理。在回流下將混合物攪拌3h。在冷卻至室溫之後，移除溶劑。將粗產物溶解於EtOAc(60mL)中，用鹽水(20mL×2)洗滌。乾燥有機層，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/石油醚=1/4)純化粗產物，得到呈黃色油狀之5-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(250mg，三個步驟之產率：15%)。ESI-MS(M+H)+ ：326.2。
2. 5-(4-溴-2-甲基苯甲基)-1-(第三丁基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮之合成
Figure 108127236-A0101-12-0342-776
向5-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-甲 酸甲酯(500mg，1.54mmol)於DCM(4mL)中之溶液中添加TFA(4mL)。在室溫下將混合物攪拌1h。濃縮混合物，將粗產物溶解於CH2 Cl2 (10mL)中且添加4-溴-2-甲基苯甲醛(370mg，1.87mmol)。在室溫下將混合物攪拌10min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.63g，7.7mmol)。在室溫下將混合物攪拌16h，用DCM(60mL)稀釋，用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物殘餘物，將其加熱至100℃後維持2h。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(4-溴-2-甲基苯甲基)-1-(第三丁基)-6,7-二氫-1H -吡唑并[4,3-c ]吡啶-4(5H )-酮(116mg，產率：20%)。ESI-MS(M+H)+ ：376.1。
3. 1-(第三丁基)-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮之合成
Figure 108127236-A0101-12-0343-777
1-(第三丁基)-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氫-1H -吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H )-酮之合成類似於實例13 。藉由矽膠管柱層析法(MeOH/DCM=1/15)純化反應產物，得到呈黃色固體狀之1-(第三丁基)-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氫-1H -吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮(80mg，產率：55%)。ESI-MS(M+H)+ ：471.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.41(d,J =5.2Hz,1H),7.99-7.95(m,3H),7.80(s,1H),7.64(s,1H),7.36(d,J =8.0Hz,1H),7.21(d,J =5.2Hz,1H),4.80(s, 2H),3.89(s,3H),3.60(t,J =6.8Hz,2H),3.25(t,J =6.8Hz,2H),2.44(s,3H),1.64(s,9H)。
實例186：1-(第三丁基)-N -(4-(6-((5,6-二氫-4H -吡咯并[1,2-b ]吡唑-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0344-878
1. (4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)甲胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0344-779
在室溫下將4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(240mg，0.72mmol)於TFA/DCM(8mL，1：1)中之混合物攪拌1h。隨後在真空中移除溶劑且粗產物(150mg，產率：89%)不經進一步純化即用於下一步驟。
2. 1-(第三丁基)-N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0345-781
向(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)甲胺(150mg，0.64mmol)及酸(118mg，0.70mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加HATU(292mg，0.77mmol)及DIPEA(247mg，1.92mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h。在用水(60mL)稀釋之後，用EtOAc(80mL×2)萃取混合物。乾燥所合併之有機層且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析法(石油醚：EtOAc=1：2)進行純化，得到呈白色固體狀之1-(第三丁基)-N -(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(230mg，產率93%)。ESI-MS(M+H)+ ：384.1。
3. 5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇鹽之製備
Figure 108127236-A0101-12-0345-780
在0℃下向吡咯啶-2-甲酸(17.2g，150mmol)及亞硝酸鈉(14.5g，210mmol)於水(100mL)中之溶液中緩慢添加HCl(7.6g，200mmol)。在室溫下將混合物攪拌16h，用水(100mL)稀釋，且用乙醚(100mL×2)萃取。乾燥所合併之有機相且在真空中濃縮，得到殘餘物，將其溶解於PhCH3 (50mL)中。用三氟乙酸酐(47.3g，230mmol)處理溶液且在室溫下攪拌16h。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH=10：1)純化粗產物，得到呈棕色液體狀之5,6-二氫-4H -吡咯并[1,2-c ][1,2,31噁二唑-7-鎓-3-醇鹽(17.0g，產率：90%)。ESI- MS(M+H)+ ：127.1。
4. 5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸甲酯及5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸甲酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0346-782
向5,6-二氫-4H -吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇鹽(9.4g，75mmol)於二甲苯(150mL)中之溶液中添加丙炔酸甲酯(18.9g，225mmol)。在125℃下將混合物攪拌16h。在濃縮之後，藉由矽膠管柱層析法(石油醚：EtOAc=5：1)純化粗產物，得到5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸甲酯與5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸甲酯之呈黃色液體狀之混合物(7.9g，產率：35%)。ESI-MS(M+H)+ ：167.1。
5. 5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸及5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸之製備
Figure 108127236-A0101-12-0346-783
向5,6-二氫-4H -吡咯并[1,2-b ]吡唑-2-甲酸甲酯及5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b ]吡唑-3-甲酸甲酯(3.5g，21.0mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加NaOH(2.5g，63.0mmol)且在50℃下攪拌5h。添加水(50mL)，用濃HCl將混合物調節至pH=6，用EtOAc(100mL×2)萃取，乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物(2.2g，產率：69%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.90(s,1H),3.09(t,J =7.2Hz,2H),2.47(t,J =7.2Hz,2H),2.22-2.15(m,2H)。
6. (5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基甲酸乙酯及(5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)胺基甲酸乙酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0347-786
向以上混合物(1.0g，6.6mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中添加DIPEA(2.5g，19.8mmol)及DPPA(1.8g，6.6mmol)且在室溫下攪拌2h。添加EtOH(10mL)且將混合物加熱至110℃後維持2h。在真空中移除溶劑，藉由矽膠管柱層析法(石油醚：EtOAc=1：3)純化粗產物，得到白色固體。使該固體懸浮於MeOH(15mL)中，過濾且在真空中濃縮濾液，得到呈白色固體狀之(5,6-二氫-4H -吡咯并[1,2-b ]吡唑-3-基)胺基甲酸酯(300mg，產率：23%)。白色沈澱物為(5,6-二氫-4H -吡咯并[1,2-b ]吡唑-2-基)胺基甲酸乙酯(120mg，產率：9%)。ESI-MS(M+H)+ ：196.1。
7. 5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0347-785
向(5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基甲酸乙酯(130mg，0.67mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中添加NaOH(1.3g，33.3mmol)。在90℃下將混合物攪拌16h。在濃縮之後，將混合物溶解於水(50mL)中且用DCM(50mL×2)萃取。乾燥所合併之有機層，在真空中濃縮，得到粗產物(31mg，產率：33%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.18(s,1H),4.06(t,J =7.2Hz,2H),2.80(t,J =7.2Hz,2H),2.60-2.53(m,2H)。
8. 5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0347-784
5,6-二氫-4H -吡咯并[1,2-b ]吡唑-2-胺之合成類似於5,6-二氫-4H -吡咯并[1,2-b ]吡唑-3-胺。粗產物(85mg，產率：90%)不經進一步純化即用於下一步驟。
9. 1-(第三丁基)-N-(4-(6-((5，6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0348-787
1-(第三丁基)-N -(4-(6-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺之合成類似於實例171 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之1-(第三丁基)-N -(4-(6-((5,6-二氫-4H -吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(30mg，產率：41%)。ESI-MS(M+H)+ ：471.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.47(s,1H),8.17(s,1H),7.87(s,1H),7.69(s,1H),7.65(d,J =8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.31(d,J =8.0Hz,1H),6.04(s,1H),4.48(s,2H),3.99(t,J =7.2Hz,2H),2.83(t,J =7.2Hz,2H),2.50-2.46(m,2H),2.35(s,3H),1.50(s,9H)。
實例187：3-(第三丁基)-N -(4-(2-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0349-788
3-(第三丁基)-N -(4-(2-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b ]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成類似於實例174 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁基)-N -(4-(2-((5,6-二氫-4H -吡咯并[1,2-b ]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(27mg，產率：31%)。ESI-MS(M+H)+ ：474.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.22(d,J =5.2Hz,1H),7.79-7.78(m,2H),7.57(s,1H),7.28(d,J =7.6Hz,1H),7.08(d,J =5.2Hz,1H),4.36-4.26(m,2H),4.03(t,J =7.2Hz,2H),3.67(t,J =8.8Hz,1H),3.47(t,J =8.8Hz,1H),3.18-3.15(m,1H),2.83(t,J =7.2Hz,2H),2.56-2.49(m,2H),2.31(s,3H),2.04-2.00(m,1H),1.84-1.79(m,1H),1.64-1.59(m,1H),0.80(s,9H)。
實例188：順 -4-(4-((4-(4-((1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)環己烷甲酸
Figure 108127236-A0101-12-0349-879
1. 4-(4-((4-(4-((1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸甲酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0350-790
4-(4-((4-(4-((1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)環己烷甲酸甲酯之合成類似於實例1 。獲得呈黃色固體狀之4-(4-((4-(4-((1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)環己烷甲酸甲酯(160mg，產率：73%)。ESI-MS(M+H)+ ：571.3。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.42(d,J =5.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.99(s,1H),7.89-7.78(m,3H),7.53(s,1H),7.41(d,J =8.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.06(d,J =5.2Hz,1H),6.08(t,J =5.2Hz,1H),4.65(d,J =5.6Hz,2H),4.18-4.16(m,1H),3.70(s,3H),2.68-2.67(m,1H),2.44(s,3H),2.26-2.22(m,2H),2.09-2.06(m,2H),1.84-1.67(m,4H),1.60(s,9H)。
2. 反-4-(4-((4-(4-((1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸之合成
Figure 108127236-A0101-12-0350-791
向4-(4-((4-(4-((1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)環己烷甲酸甲酯(160mg，0.28mmol)於MeOH(5mL)及H2 O(3mL)中之混合物中添加NaOH(22mg， 0.56mmol)。在65℃下將混合物攪拌1h。在移除MeOH之後，用水(5mL)稀釋混合物且用HCl(1N)酸化至pH=5，藉由過濾收集沈澱物且藉由製備型HPLC(梯度：5% B增至95% B，A：0.5% TFA/水，B：CH3 CN)進行純化，得到呈黃色固體狀之反 -4-(4-((4-(4-((1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)環己烷甲酸(30mg，產率：19%)及呈黃色固體狀之順 -4-(4-((4-(4-((1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)環己烷甲酸(77mg，產率：49%)。ESI-MS(M+H)+ ：557.3。反-A 1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.36-8.34(m,1H),8.21(s,1H),7.98(s,1H),7.93(d,J =8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.57-7.56(m,2H),7.48(d,J =8.0Hz,1H),7.31(d,J =5.2Hz,1H),4.62(s,2H),4.19-4.13(m,1H),2.49(s,3H),2.43-2.35(m,1H),2.30-2.20(m,4H),1.91-1.78(m,2H),1.72-1.66(m,2H),1.62(s,9H)。順-B 1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.36-8.34(m,1H),8.21(s,1H),8.09(s,1H),8.00-7.99(m,1H),7.95-7.93(m,2H),7.69(s,1H),7.54-7.50(m,1H),7.26(d,J =6.0Hz,1H),4.62(s,2H),4.24-4.18(m,1H),2.72-2.71(m,1H),2.50(s,3H),2.31-2.27(m,2H),2.10-2.02(m,4H),1.81-1.73(m,2H),1.63(s,9H)。
實例189：5-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)異噁唑-3-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0351-792
1. 4-(4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0352-793
在115℃下，在氮氣下將2-氯-4-甲氧基嘧啶(970mg，6.7mmol)、4-(4-胺基-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.8g，6.77mmol)、S-phos(548mg，1.35mmol)、Pd2 (dba)3 (577mg，0.63mmol)及NaOt Bu(1.9g，20.2mmol)於1,4-二噁烷(18mL)中之混合物攪拌2h。在用EtOAc(200mL)稀釋之後，用水及鹽水洗滌混合物。濃縮有機相且藉由矽膠管柱(石油醚：EtOAc，4：1至2：1)純化殘餘物，得到呈灰色固體狀之化合物4-(4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.15g，產率：48%)。ESI-MS(M+H)+ ：375.2。
2. 4-甲氧基-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0352-794
將化合物4-(4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.14g，3.0mmol)溶解於TFA/DCM(10mL，1：1)中。在室溫下將溶液攪拌1h且在真空中濃縮，得到殘餘物，用飽和Na2 CO3 水溶液(50mL)進行稀釋，且用EtOAc(60mL×3)萃取。使所合併之有機層經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗 產物4-甲氧基-N -(1-(哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(0.9g，產率：100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：275.1。
3. 4-甲氧基-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0353-796
在室溫下將4-甲氧基-N -(1-(哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(0.9g，3.28mmol)、聚甲醛(594mg，19.8mmol)、NaBH3 CN(623mg，9.9mmol)及AcOH(0.1mL)於MeOH(35mL)中之混合物攪拌16h。在濃縮之後，用DCM(150mL)稀釋殘餘物且用鹽水(50mL×2)洗滌。在真空中濃縮有機相，得到殘餘物，藉由矽膠管柱(DCM/MeOH 20：1+0.5% NH3 H2 O)進行純化，得到呈淡黃色固體狀之4-甲氧基-N -(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(895mg，產率：94%)。ESI-MS(M+H)+ ：545.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.07(d,J =5.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.52(s,1H),6.10(d,J =5.6Hz,1H),4.22-4.07(m,1H),3.92(s,3H),3.09-3.05(m,1H),2.41(s,3H),2.36-2.31(m,2H),2.24-2.16(m,2H),2.15-2.03(m,3H)。
4. 2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-醇之合成
Figure 108127236-A0101-12-0353-795
將4-甲氧基-N -(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(890 mg，3.1mmol)溶解於40% HBr(水溶液，12mL)中。在100℃下將溶液攪拌2h。在真空中濃縮所得混合物，得到呈白色固體狀之產物2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-醇(粗產物，900mg，產率：100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：275.1。
5. 4-氯-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0354-797
使2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-醇(0.9g，3.1mmol)懸浮於POCl3 (10mL)中。在100℃下將混合物攪拌4h。在移除過量POCl3 之後，將殘餘物傾入冰冷水(10mL)上。用飽和NaHCO3 (水溶液)將pH值調節至7.0-8.0。用EtOAc(50mL×4)萃取所得溶液。使所合併之有機層經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮，得到粗殘餘物，藉由矽膠層析法(EA/MeOH 20：1+0.5% NH4 OH)進行純化，得到呈淡黃色固體狀之4-氯-N -(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(560mg，產率：77%)。ESI-MS(M+H)+ ：293.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.28(d,J =5.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.59(s,1H),6.75(d,J =5.2Hz,1H),4.20-4.12(m,1H),3.02-2.99(m,2H),2.34(s,3H),2.29-2.22(m,2H),2.16-2.01(m,4H)。
6. 2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0355-798
在115℃下，在氮氣下將4-氯-N -(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(518mg，1.77mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(640mg，1.84mmol)、Pd(dppf)Cl2 ．DCM(120mg，0.15mmol)及K2 CO3 (488mg，3.5mmol)於1,4-二噁烷/H2 O(20mL，4：1)中之混合物攪拌2h。在用EtOAc(150mL)稀釋之後，用水洗滌混合物且經Na2 SO4 乾燥。在真空中濃縮有機相且藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH，80：1至50：1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之化合物2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(720mg，產率：85%)。ESI-MS(M+H)+ ：478.3。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.41(d,J =5.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.86(s,1H),7.83(d,J =8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.46-7.28(m,2H),7.06(d,J =5.2Hz,1H),4.91(br,1H),4.37(d,J =5.4Hz,2H),4.14-4.09(m,1H),2.99-2.97(m,2H),2.40(s,3H),2.34(s,3H),2.23-2.02(m,6H),1.48(s,9H)。
7. 4-(4-(胺基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺之合成。
Figure 108127236-A0101-12-0356-799
將2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(0.2g，0.42mm01)溶解於TFA/DCM(4mL，1：1)中。在室溫下將溶液攪拌1h。在真空中濃縮混合物，得到呈淡黃色泡沫狀物之粗產物4-(4-(胺基甲基)-3-甲基苯基)-N -(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(160mg，產率：100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：378.3。
8. 5-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)異噁唑-3-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0356-800
5-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)異噁唑-3-甲醯胺之合成類似於實例71 。藉由製備型HPLC(MeCN/H2 O+0.05% TFA作為移動相)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之5-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)異噁唑-3-甲醯胺(23mg，產率：24%)。ESI-MS(M+H)+ ：529.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.27(d,J =5.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.85(s,1H),7.81(dd,J =8.0,1.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.31(d,J =8.0Hz,1H),7.08(d,J =5.2Hz,1H), 6.39(s,1H),4.52(s,2H),4.11-4.00(m,1H),2.93-2.90(m,2H),2.35(s,3H),2.25(s,3H),2.22-2.15(m,2H),2.07-2.04(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.28(s,9H)。
實例190：1-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0357-801
在室溫下將1-第三丁基-1H -吡唑-4-甲酸(252mg，0.15mmol)、4-(4-(胺基甲基)-3-甲基苯基)-N -(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(58mg，0.15mmol)、HATU(69mg，0.18mmol)及DIPEA(60mg，0.45mmol)於DMF(5mL)中之混合物攪拌2h。用水(20ml)稀釋反應混合物且用EtOAc(60mL×2)萃取混合物。用H2 O(40mL×2)洗滌所合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物，藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)進行純化，得到呈黃色固體狀之1-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(82mg，產率：75%)。ESI-MS(M+H)+ ：528.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.26(d,J =5.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.97(s,1H),7.87(s,1H),7.84(s,1H),7.80(d,J =8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.30(d,J =8.0Hz,1H),7.07(d,J =5.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.05-3.99(m,1H),2.90-2.88(m,2H),2.34(s,3H),2.22(s,3H),2.14-2.12(m,2H),2.05-1.90(m,4H),1.49(s,9H)。
實例191：3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0358-802
3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於實例157 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(34mg，產率：26%)。ESI-MS(M+H)+ ：504.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.41(s,1H),8.37(d,J =5.6Hz,1H),8.23(d,J =4.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.59(d,J =8.4Hz,1H),7.52(br,1H),7.18(d,J =5.2Hz,1H),4.54-4.49(m,1H),4.49(s,2H),4.11-4.08(m,2H),3.79(s,3H),3.73-3.69(m,2H),1.10(s,9H)。
實例192：3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-異丙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0359-803
3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-異丙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於實例161 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-異丙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(67mg，產率：37%)。ESI-MS(M+H)+ ：532.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.42(s,1H),8.37(d,J =4.8Hz,1H),8.21(d,J =8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.60(d,J =8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.17(d,J =4.8Hz,1H),4.53-4.47(m,1H),4.49(s,2H),4.44-4.37(m,1H),4.11-4.08(m,2H),3.73-3.69(m,2H),1.42(d,J =6.4Hz,6H),1.10(s,9H)。
實例193：3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0359-804
3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於實例161 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(65mg，產率：33%)。ESI-MS(M+H)+ ：587.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.39(s,1H),8.36(d,J =5.2Hz,1H),8.21(d,J =8.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.59(d,J =8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.17(d,J =5.2Hz,1H),4.53-4.47(m,1H),4.49(s,2H),4.11-4.05(m,3H),3.73-3.69(m,2H),2.94-2.91(m,2H),2.24(s,3H),2.19-2.13(m,2H),2.04-1.96(m,4H),1.10(s,9H)。
實例194：1-(第三丁基)-N -(4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0360-880
1. 1-(第三丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0361-806
1-(第三丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=1：1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之1-(第三丁基)-N -(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(215mg，產率：78%)。ESI-MS(M+H)+ ：438.1。
2. 1-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0361-807
1-(第三丁基)-N -(4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺之合成類似於實例161 。藉由製備型HPLC(MeOH/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之1-(第三丁基)-N -(4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(50mg，產率：35%)。ESI-MS(M+H)+ ：554.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.47(d,J =4.8Hz,1H),8.40(s, 1H),8.13(d,J =8.4Hz,1H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),7.78(s,1H),7.75(d,J =8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.23(s,1H),7.09(d,J =4.8Hz,1H),6.30(t,J =6.0Hz,1H),4.92-4.89(m,1H),4.84(d,J =6.0Hz,2H),3.86-3.82(m,2H),3.54-3.50(m,2H),2.45(s,3H),1.60(s,9H)。
實例195：1-(第三丁基)-N -(4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0362-808
1-(第三丁基)-N -(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺之合成類似於實例161 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之-(第三丁基)-N -(4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(85mg，產率：69%)。ESI-MS(M+H)+ ：499.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.48(d,J =4.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.14(d,J =7.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.91(s,1H),7.78-7.76(m,2H),7.52(s,1H),7.09(d,J =5.2Hz,1H),6.96(s,1H),6.18(t,J =5.6Hz,1H),4.85(d,J =6.0Hz,2H),3.92(s,3H),1.60(s,9H)。
實例196：3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-乙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0363-793
1. N-(4-溴-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0363-794
N -(4-溴-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於3-(第三丁基)-N -(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺，但以3-(第三丁基)吡咯啶替代3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之N -(4-溴-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(1.1g，產率：54%)。ESI-MS(M+H)+ ：409.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：7.80(s,1H),7.77(d,J =8.4Hz,1H),7.47(d,J =8.4Hz,1H),4.61-4.57(m,1H),4.47(s,2H),3.81-3.77(m,2H),3.32-3.31(m,2H),1.19(s,9H)。
2. 3-(第三丁氧基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0364-795
3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於3-(第三丁基)-N -(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺。藉由矽膠層析管柱(EtOAc：石油醚=1：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(830mg，產率：86%)。ESI-MS(M+H)+ ：442.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.70(d,J =5.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.20(d,J =8.0Hz,1H),7.80(d,J =7.6Hz,1H),7.68(d,J =5.6Hz,1H),4.64(d,J =6.4Hz,2H),4.54-4.46(m,2H),4.11-4.08(m,2H),3.85-3.83(m,2H),1.17(s,9H)。
3. 3-(第三丁氧基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0364-796
3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-乙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於3-(第三丁基)-N -(4-(2-((1-乙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作 為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-乙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(73mg，產率：41%)。ESI-MS(M+H)+ ：518.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.41(s,1H),8.36(d,J =4.8Hz,1H),8.22(d,J =1.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.59(d,J =8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.17(d,J =5.2Hz,1H),4.52-4.49(m,1H),4.51(s,2H),4.11-4.04(m,4H),3.73-3.69(m,2H),1.38(t,J =7.2Hz,3H),1.10(s,9H)。
實例197：3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0365-971
3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(75mg，產率：40%)。ESI-MS(M+H)+ ：548.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.37(s,1H),8.36(d,J =5.2Hz,1H),8.22(d,J =8.4Hz,1H),7.94(s, 1H),7.59(d,J =8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.16(d,J =5.2Hz,1H),4.53-4.47(m,1H),4.49(s,2H),4.18(t,J =5.2Hz,2H),4.11-4.07(m,2H),3.73-3.69(m,2H),3.64(t,J =5.2Hz,2H),3.23(s,3H),1.10(s,9H)。
實例198：3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0366-798
3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺。在真空中濃縮之後，藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(64mg，產率：58%)。ESI-MS(M+H)+ ：534.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.39(s,1H),8.36(d,J =5.2Hz,1H),8.24(d,J =8.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.59-7.57(m,2H),7.18(d,J =4.8Hz,1H),4.54-4.47(m,1H),4.50(s,2H),4.12-4.07(m,4H),3.80(t,J =5.2Hz,2H),3.73-3.70(m,2H),1.10(s,9H)。
實例199：3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)- 1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0367-972
1. 3-(4-((4-(4-((3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0367-800
3-(4-((4-(4-((3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之合成類似於3-(4-((4-(4-((3-(第三丁基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。藉由矽膠層析管柱(EtOAc：石油醚=10：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(4-((4-(4-((3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(230mg，產率：46%)。ESI-MS(M+H)+ ：645.2。
2. 3-(第三丁氧基)-N-(4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0368-801
3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成。在室溫下將3-(4-((4-(4-((3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(230mg，0.36mmol)及SOCl2 (43mg，0.36mmol)於MeOH(10mL)中之混合物攪拌1h。在濃縮之後，將粗物質(80mg，0.16mmol)溶解於MeOH(5mL)中，用NaBH3 CN(41mg，0.64mmol)及(CHO)n (24mg，0.64mmol)處理。在室溫下將混合物攪拌2h。在真空中濃縮之後，藉由矽膠層析法(EtOAc/MeOH=10：1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(11mg，產率：11%)。ESI-MS(M+H)+ ：559.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.40(s,1H),8.38(d,J =5.2Hz,1H),8.23(d,J =8.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.63(s,1H),7.60(d,J =8.0Hz,1H),7.19(d,J =5.2Hz,1H),4.95-4.91(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.49(s,2H),4.11-4.08(m,2H),3.89-3.85(m,2H),3.73-3.69(m,2H),3.65-3.60(m,2H),2.46(s,3H),1.10(s,9H)。
實例200：3-(第三丁基)-N -(4-(2-((1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0369-803
1. N-(4-溴-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-(第三丁基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0369-802
在0℃下向4-溴-2-(三氟甲基)苯基)甲胺(1.46g，5.8mmol)於飽和NaHCO3 水溶液/DCM(30mL,1：1)中之溶液中添加BTC(690mg，2.3mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h。在用DCM(120mL)稀釋之後，用鹽水(50mL)洗滌混合物。乾燥(Na2 SO4 )有機相，過濾且將溶劑減至約20mL。隨後添加DIPEA(2.24g，17.4mmol)及3-(第三丁基)吡咯啶(737mg，5.8mmol)且在室溫下將混合物攪拌2h，用CH2 Cl2 (100mL)稀釋且用鹽水(50mL)洗滌。在真空中濃縮有機相且藉由製備型HPLC(MeCN/水+0.05%NH4 OH作為移動相)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N -(4-溴-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-(第三丁基)吡咯啶-1-甲醯胺(1.5g，產率：64%)。ESI-MS(M+H)+ ：407.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ ：7.72-7.67(m,2H),7.40(d,J =8.4Hz,1H),4.45-4.42(m,2H),3.50- 3.48(m,1H),3.41-3.38(m,1H),3.20-3.18(m,1H),3.04-2.99(m,1H),2.03-2.02(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.66-1.61(m,1H),0.88(s,9H)。
2. 3-(第三丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成。
Figure 108127236-A0101-12-0370-804
向N -(4-溴-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-(第三丁基)吡咯啶-1-甲醯胺(1.5g，3.7mmol)及PinB-BPin(940mg，3.7mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之混合物中添加KOAc(718mg，7.4mmol)、Pd(dppf)Cl2 ．CH2 Cl2 (300mg，0.37mmol)。在100℃下，在N2 下將混合物攪拌12h。在冷卻至室溫之後，添加2,4-二氯嘧啶(658mg，4.44mmol)、K2 CO3 (766mg，5.55mmol)及H2 O(5mL)。在100℃下，在N2 下將所得混合物攪拌4h。在用EtOAc(200mL)稀釋之後，用水(50mL×2)洗滌混合物。乾燥有機相且在真空中濃縮，得到殘餘物，藉由製備型HPLC(MeCN/水+0.05% NH4 OH作為移動相)進行純化，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁基)-N -(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(750mg，產率：50%)。ESI-MS(M+H)+ ：441.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ ：8.76-8.74(m,1H),8.50(d,J =1.2Hz,1H),8.41-8.38(m,1H),8.06-8.03(m,1H),7.75(d,J =8.0Hz,1H),4.66(s,2H),3.63-3.59(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.36-3.34(m,1H),3.15-3.11(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.77-1.72(m,1H),0.98(s,9H)。
3. (3S)-3-(4-((4-(4-((3-(第三丁基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0371-806
(3S )-3-(4-((4-(4-((3-(第三丁基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之合成類似於實例161 。藉由製備型TLC(PE：EA=1/3)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S )-3-(4-((4-(4-((3-(第三丁基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(280mg，產率：63%)。ESI-MS(M+H)+ ：657.3。
4. 3-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-((S)-吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0371-805
3-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-((S )-吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成類似於實例121 。藉由製備型HPLC(MeCN/水+0.05%NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁基)-N -(4-(2-((1-((S )-吡咯啶-3- 基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(144mg，產率：68%)。ESI-MS(M+H)+ ：557.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.36(s,1H),8.32(d,J =5.2Hz,1H),8.15(d,J =8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.58-7.56(m,2H),7.11(d,J =4.8Hz,1H),4.87-4.82(m,1H),4.56-4.52(m,2H),3.51-3.49(m,2H),3.40-3.38(m,1H),3.31-3.17(m,3H),3.07-2.99(m,2H),2.34-2.25(m,1H),2.18-2.10(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.85-1.79(m,1H),1.67-1.56(m,1H),0.85(s,9H)。
5. 3-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0372-973
向3-(第三丁基)-N -(4-(2-((1-((S )-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(86mg，0.155mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加含NaBH3 CN(20mg，0.74mmol)、(CH2 O)n (47mg，1.55mmol)及AcOH(催化劑)之MeOH(10mL)。在室溫下將混合物攪拌16h。在通過矽藻土墊過濾之後，在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，藉由製備型HPLC(MeCN/水+0.05% NH4 HCO3 作為移動相)進行純化，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁基)-N -(4-(2-((1-((S )-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(53mg，產率：40%)。ESI-MS(M+H)+ ：571.3。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.46(d,J =5.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.14(d,J =8.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.78(d,J =8.0 Hz,1H),7.55(s,1H),7.06(d,J =5.2Hz,1H),4.91-4.87(m,1H),4.78-4.76(m,1H),4.67-4.65(m,2H),3.54-3.45(m,2H),3.30-3.24(m,1H),3.07-2.86(m,4H),2.65-2.59(m,1H),2.53-2.45(m,1H),2.42(s,3H),2.29-2.21(m,1H),2.10-2.09(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.73-1.65(m,1H),0.92(s,9H)。
實例201：3-(第三丁基)-N -(4-(2-((1-((R )-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0373-808
3-(第三丁基)-N -(4-(2-((1-((R )-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成類似於實例200 。藉由管柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH=10：1)純化殘餘物，得到呈微黃色固體狀之3-(第三丁基)-N -(4-(2-((1-((R )-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(36mg，產率：35%)。ESI-MS(M+H)+ ：571.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.36-8.33(m,2H),8.19(d,J =8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.60-7.55(m,2H),7.14(d,J =5.2Hz,1H),4.89-4.85(m,1H),4.57-4.50(m,2H),3.52-3.47(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.21-3.15(m,1H),3.07-2.93(m,4H),2.74-2.68(m,1H),2.43(s,3H),2.41-2.39(m,1H),2.16-2.10(m,1H),2.02-2.01(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.65-1.60(m,1H),0.86(s,9H)。
實例202：3-(第三丁基)-N -(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0374-809
3-(第三丁基)-N -(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成類似於實例198 。藉由製備型HPLC(MeCN/水+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之N -(4-(2-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(68mg，產率：59%)。ESI-MS(M+H)+ ：532.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.45(s,1H),8.40(d,J =5.2Hz,1H),8.26(d,J =7.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.68-7.66(m,2H),7.21(d,J =5.6Hz,1H),4.64-4.63(m,2H),4.21(t,J =5.2Hz,2H),3.91(t,J =5.6Hz,2H),3.62-3.57(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.30-3.28(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.13-2.11(m,1H),1.93-1.91(m,1H),1.73-1.70(m,1H),0.96(s,9H)。
實例203：3-(第三丁基)-N -(2-氰基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0374-974
 I-210
1. 2-氯-4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0375-811
2-氯-4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成類似於4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由製備型矽膠管柱(石油醚：EtOAc=5：1-3：1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(1.3g，產率：78%)。ESI-MS(M+H)+ ：354.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.73(d,J =5.2Hz,1H),8.24(,J =1.6Hz,1H),8.12(dd,J =8.0,1.6Hz,1H),7.98(d,J =5.6Hz,1H),7.55(d,J =8.4Hz,1H),4.42(s,2H),1.26(s,9H)。
2. 2-氯-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0375-812
2-氯-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc=1：4)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(2-((1-甲基- 1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(143mg，產率：41%)。ESI-MS(M+H)+ ：415.2。
3. 3-(第三丁基)-N-(2-氯-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0376-813
向4-(4-(胺基甲基)-3-氯苯基)-N -(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(200mg，0.64mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(248mg，1.92mmol)及CDI(125mg，0.77mmol)。在室溫下攪拌30min之後，向溶液中添加3-(第三丁基)吡咯啶(126mg，0.77mmol)。將所得溶液再攪拌2h，且隨後藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)進行純化，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁基)-N -(2-氯-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(120mg，產率：53%)。ESI-MS(M+H)+ ：468.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.44(d,J =5.2Hz,1H),8.06(d,J =1.2Hz,1H),7.88-7.86(m,2H),7.60(d,J =8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.04(d,J =5.2Hz,1H),6.94(s,1H),4.78-4.76(m,1H),4.57-4.55(m,2H),3.93(s,3H),3.59-3.40(m,2H),3.28-3.25(m,1H),3.04(t,10.0Hz,1H),2.15-2.01(m,1H),1.87-1.85(m,1H),1.67-1.63(m,1H),0.92(s,9H)。
4. 3-(第三丁基)-N-(2-氰基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0377-814
在經烘箱乾燥之配備磁性攪拌棒之壓力管中裝入Pd(OAc)2 (6mg，0.026mmol)、X-phos(25mg，0.052)、K4 [Fe(CN)6 ]．3H2 O(27mg，0.065mmol)、K2 CO3 (36mg，0.26mmol)。將該管排空且用N2 回填3次，且隨後添加3-(第三丁基)-N -(2-氯-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(120mg，0.26mmol)及1,4-二噁烷/水(4：1，2.0mL)。密封壓力管且在100℃下將混合物攪拌攪拌10h，且隨後冷卻至室溫。過濾混合物且在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)進行純化，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁基)-N -(2-氰基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(54mg，產率：46%)。ESI-MS(M+H)+ ：459.3。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.47(d,J =5.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.16(d,J =8.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.74(d,J =8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.21(s,1H),7.03(d,J =5.2Hz,1H),5.06(t,J =5.6Hz,1H),4.70-4.54(m,2H),3.93(s,3H),3.64-3.39(m,2H),3.35-3.20(m,1H),3.05(t,J =10.0Hz,1H),2.13-1.98(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.73-1.58(m,1H),0.92(s,9H)。
實例204：1-(第三丁基)-N -(2-氰基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0378-816
1. 1-(第三丁基)-N-(2-氯-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0378-815
1-(第三丁基)-N -(2-氯-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺之合成類似於實例1 。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH3 ．H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-(第三丁基)-N -(2-氯-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(58mg，產率：62%)。ESI-MS(M+H)+ ：465.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.61(t,J =5.6Hz,1H),8.31-8.29(m,1H),8.18(s,1H),8.07(s,1H),7.91-7.88(m,2H),7.83(s,1H),7.51(s,1H),7.41(d,J =8.0Hz,1H),7.08-7.06(m,1H),4.56(s,2H),3.77(s,3H),1.49(s,9H)。
2. 1-(第三丁基)-N-(2-氰基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之製備
Figure 108127236-A0101-12-0379-817
1-(第三丁基)-N -(2-氰基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺之合成類似於實例203 。藉由製備型TLC(石油醚：EtOAc=1/3)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之1-(第三丁基)-N -(2-氰基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(6mg，產率：4%)。ESI-MS(M+H)+ ：456.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.47(d,J =4.8Hz,1H),8.31(d,J =1.2Hz,1H),8.18(dd,J =6.8,1.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.85-7.84(m,1H),7.72(d,J =8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.27(s,1H),7.03(d,J =5.6Hz,1H),6.59(br,1H),4.82(d,J =6.4Hz,2H),3.92(s,3H),1.60(s,9H)。
實例205：3-異丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(2-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0379-818
1. N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0380-819
N -(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於N -(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺。藉由矽膠管柱層析法(MeOH/DCM=1/30)純化粗產物，得到呈黃色油狀之N -(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(130mg，產率：77%)。ESI-MS(M+H)+ ：375.0。
2. 3-異丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(2-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0380-820
3-異丙氧基-N -(2-甲基-4-(2-((1-(2-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-異丙氧基-N -(2-甲基-4-(2-((1-(2-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)-1H-吡唑-4- 基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(112mg，產率：54%)。ESI-MS(M+H)+ ：521.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.40(d,J =5.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.96(s,1H),7.94(d,J =8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.40(d,J =8.0Hz,1H),7.23(d,J =5.2Hz,1H),4.46-4.40(m,1H),4.39(s,2H),4.19-4.16(m,2H),3.82-3.79(m,2H),3.69-3.64(m,1H),2.71(s,3H),2.43(s,3H),1.83(s,6H),1.17(d,J =5.6Hz,6H)。
實例206：3-異丙氧基-N -(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0381-821
3-異丙氧基-N -(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc：石油醚=2：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-異丙氧基-N -(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(85mg，產率：25%)。ESI-MS(M+H)+ ：480.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.28(d,J =5.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.85-7.83(m,2H),7.56(s,1H),7.27(d,J =8.4Hz,1H),7.09(d,J =5.2Hz,1H),4.33-4.30(m,1H),4.28(s,2H),4.19 (t,J =5.2Hz,2H),4.09-4.05(m,2H),3.72-3.68(m,2H),3.65(t,J =5.2Hz,2H),3.59-3.53(m,1H),3.25(s,3H),2.33(s,3H),1.05(d,J =6.4Hz,6H)。
實例207：3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0382-822
3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於N -(4-(2-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺，但以3-異丙氧基氮雜環丁烷替代3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷。藉由製備型HPLC(MeCN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(80mg，產率：54%)。ESI-MS(M+H)+ ：480.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.38(d,J =5.2Hz,1H),8.10(s,1H),7.95-7.93(m,2H),7.68(s,1H),7.39(d,J =8.8Hz,1H),7.20(d,J =5.2Hz,1H),4.61-4.55(m,1H),4.38(s,2H),4.23(t,J =5.2Hz,2H),4.19-4.15(m,2H),3.91(t,J =5.2Hz,2H),3.80-3.77(m,2H),2.43(s,3H),1.20(s,9H)。
實例208：3-(第三丁氧基)-N -(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷 -3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0383-823
3-(第三丁氧基)-N -(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺。藉由矽膠管柱層析法(MeOH/DCM=1/8)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(95mg，產率：40%)。ESI-MS(M+H)+ ：505.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.28(d,J =5.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.83-7.82(m,2H),7.63(s,1H),7.27(d,J =8.4Hz,1H),7.09(d,J =5.2Hz,1H),4.93-4.85(m,1H),4.50-4.44(m,1H),4.27(s,2H),4.07-4.03(m,2H),3.81-3.77(m,2H),3.69-3.66(m,2H),3.54-3.50(m,2H),2.40(s,3H),2.31(s,3H),1.09(s,9H)。
實例209：3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-乙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0384-824
3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-乙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於3-(第三丁基)-N -(4-(2-((1-乙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺。藉由矽胺管柱層析法(EtOAc：石油醚=4/1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1-乙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(100mg，產率：57%)。ESI-MS(M+H)+ ：464.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.39(d,J =5.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.94-7.92(m,2H),7.66(s,1H),7.38(d,J =8.0Hz,1H),7.20(d,J =5.2Hz,1H),4.61-4.55(m,1H),4.38(s,2H),4.21-4.15(m,4H),3.80-3.77(m,2H),2.43(s,3H),1.49(t,J =7.2Hz,3H),1.20(s,9H)。
實例210：N -(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0384-825
1. N-(4-(2-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0385-975
N -(4-(2-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(EA/PE=3/1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之N -(4-(2-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(70mg，產率：53%)。ESI-MS(M+H)+ ：580.4。
2. N-(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0385-826
在室溫下將N -(4-(2-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(70mg，0.12mmol)於3N HCl之甲醇溶液(4mL)中之混合物攪拌1h。在真空中移除溶劑且藉由製備型HPLC(MeCN/H2 O+0.05% NH3 H2 O作為移動相)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N -(4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(32mg，產率：57%)。ESI-MS(M+H)+ ：466.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.36(d,J =4.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.77(s,1H),7.54(s,1H),7.51(s,1H),7.33(d,J =8.0Hz,1H),7.02(d,J =5.6Hz,1H),4.54(t,J =5.6Hz,1H),4.40(d,J =5.2Hz,2H),4.37-4.31(m,1H),4.21(t,J =4.8Hz,2H),4.14-4.12(m,2H),3.98(t,J =5.2Hz,2H),3.88-3.85(m,2H),3.63-3.57(m,1H),2.37(s,3H),1.50(d,J =5.6Hz,6H)。
實例211：3-異丙氧基-N -(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0386-828
3-異丙氧基-N -(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/石油醚=2：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-異丙氧基-N -(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(48mg，產率：30%)。ESI-MS(M+H)+ ：491.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.29(d,J =5.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.84-7.83(m,2H),7.63(s,1H),7.28(d,J =8.8Hz,1H),7.10(d,J =5.2Hz,1H),4.93- 4.85(m,1H),4.35-4.30(m,1H),4.28(s,2H),4.09-4.05(m,2H),3.79-3.68(m,4H),3.59-3.48(m,3H),2.38(s,3H),2.32(s,3H),1.05(d,J =6.4Hz,6H)。
實例212：3-異丙氧基-N -(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0387-976
1. 4-(4-((4-(4-((3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0387-829
4-(4-((4-(4-((3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成類似於3-異丙氧基-N -(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺。藉由矽膠管柱層析法(MeOH/CH2 Cl2 =1/20)純化粗產物，得到呈黃色油狀之4-(4-((4-(4-((3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(105mg，產率：32%)。ESI-MS(M+H)+ ：605.3。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.42(d,J =5.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.86(s,1H),7.82(d,J =8.0Hz,1H),7.59(s,1H), 7.38(d,J =8.0Hz,1H),7.07(d,J =5.2Hz,1H),6.89(s,1H),4.45(d,J =5.6Hz,2H),4.38-4.33(m,1H),4.30-4.22(m,3H),4.16-4.11(m,2H),3.88-3.85(m,2H),3.64-3.58(m,1H),2.94-2.86(m,2H),2.42(s,3H),2.18-2.16(m,2H),2.00-1.91(m,2H),1.48(s,9H),1.16(d,J =6.4Hz,6H)。
2. 3-異丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0388-977
3-異丙氧基-N -(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於3-(第三丁基)-N -(4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺。藉由製備型TLC(矽膠，MeOH/CH2 Cl2 =1/9)純化粗產物，得到呈白色固體狀之3-異丙氧基-N -(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(30mg，產率：33%)。ESI-MS(M+H)+ ：519.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.32(d,J =5.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.87(s,1H),7.86(d,J =8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.32(d,J =7.6Hz,1H),7.14(d,J =5.6Hz,1H),4.38-4.34(m,1H),4.31(s,2H),4.26-4.21(m,1H),4.12-4.08(m,2H),3.75-3.71(m,2H),3.62-3.56(m,1H),3.21-3.18(m,2H),2.63-2.58(m,2H),2.51(s,3H),2.36(s,3H),2.20-2.06(m,4H),1.09(d,J =6.4Hz,6H)。
實例213：反 -N -(4-(2-((1-((3-氟哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0389-834
1. 3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0389-833
在0℃下向3-氟-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.0g，9.2mmol，1.0當量)於MeOH(15mL)中之溶液中緩慢添加NaBH4 (525mg，13.8mmol，1.5當量)。在室溫下將反應混合物攪拌4h。在用水(80mL)稀釋之後，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析法(石油醚：EtOAc=5：1)進行純化，得到3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.8g，產率：90%)。ESI-MS(M+H-56)+ ：164.1。
2. 3-氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0389-832
在氮氣下向4-硝基-1H-吡唑(1.13g，10mmol)、3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.19g，10mmol)及PPh3(2.88g，11mmol)於THF(25mL)中之溶液添加DIAD(2.22g，11mmol)。在室溫下將混合物攪 拌2h。用EtOAc(150mL)稀釋混合物且用水(50mL×2)洗滌。在真空中濃縮有機相且藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：EtOAc=3：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題產物3-氟-4-(4-硝基-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.3g，產率：91%)。ESI-MS(M+H)+ ：315.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.70(s,1H),8.19(s,1H),4.91-4.88(m,2H),4.72-4.61(m,1H),4.48-4.47(m,2H),4.11-4.10(m,1H),2.10-2.09(m,2H),1.49(s,9H)。
3. 3-氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0390-835
3-氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成類似於4-(4-胺基-1H -吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯。在移除催化劑之後，移除溶劑且粗產物(410mg，產率：91%)不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：285.2。
4. N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0390-836
N -(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於上述實例。藉由製備型HPLC(NH3 H2 O(0.05%)/MeCN作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀 之反-3-氟-4-(4-((4-(4-((3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(88mg，產率：26%)。ESI-MS(M+H)+ ：623.3。
5. 反-3-氟-4-(4-((4-(4-((3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0391-838
反-3-氟-4-(4-((4-(4-((3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成類似於反-N-(4 -(2-((1-(3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之反-N-(4 -(2-((1-(3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(72mg，產率：97%)。ESI-MS(M+H)+ ：523.3。
6. 反-N-(4-(2-((1-((-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0391-837
反 -N -(4-(2-((1-((-3-氟哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於3-(第三丁基)-N -(4-(2-((1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之反 -N -(4-(2-((1-(-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(28mg，產率：38%)。ESI-MS(M+H)+ ：537.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.28(d,J =5.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.81-7.79(m,2H),7.60(s,1H),7.26(d,J =7.6Hz,1H),7.06(d,J =5.2Hz,1H),4.71-4.65(m,1H),4.31-4.26(m,3H),4.13-4.03(m,3H),3.71-3.67(m,2H),3.56-3.50(m,1H),3.18-3.14(m,1H),2.82-2.80(m,1H),2.29(s,3H),2.27(s,3H),2.15-2.00(m,4H),1.04(d,J =6.4Hz,6H)。
實例214：3-異丙氧基-N -(2-甲基-4-(2-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0392-839
3-異丙氧基-N -(2-甲基-4-(2-((1-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於3-異丙氧基-N -(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺。藉由製備型HPLC(MeCN/水+ 0.05%NH4 OH作為移動相)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-異丙氧基-N -(2-甲基-4-(2-((1-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(63mg，產率：39%)。ESI-MS(M+H)+ ：506.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.42(d,J =5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.85(s,1H),7.81(d,J =8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.55(s,1H),7.36(d,J =8.0Hz,1H),7.06(d,J =5.2Hz,1H),4.50-4.47(m,1H),4.43(d,J =5.2Hz,2H),4.38-4.29(m,2H),4.16-4.10(m,4H),3.89-3.85(m,2H),3.64-3.52(m,3H),2.39(s,3H),2.15-2.04(m,4H),1.15(d,J =6.4Hz,6H)。
實例215：N -(4-(2-((1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0393-840
向N -(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(220mg，0.60mmol)及4-胺基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(132mg，0.72mmol)於無水1,4-二噁烷(8mL)中之溶液中添加Pd2 (dba)3 (55mg，0.06mmol)、S-phos(49mg，0.12mmol)及Cs2 CO3 (390mg，1.2mmol)。在120℃下，在N2 下將混合物攪拌4h。在冷卻至室溫之後，用EtOAc(150mL)稀釋混合物且用水(60mL×2)洗滌。使有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於3N含HCl之 MeOH(10mL)中且在室溫下將所得混合物攪拌1h。在真空中濃縮之後，藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N -(4-(2-((1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(88mg，產率：35%)。ESI-MS(M+H)+ ：544.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.38(d,J =4.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.91-7.90(m,2H),7.75(s,1H),7.37(d,J =8.4Hz,1H),7.16(d,J =5.2Hz,1H),4.42-4.36(m,3H),4.18-4.14(m,2H),3.81-3.78(m,2H),3.67-3.61(m,1H),2.41(s,3H),1.14(d,J =6.0Hz,6H)。
實例216：3-(第三丁氧基)-N-(4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0394-841
1. N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0394-978
向2-氯-4-甲氧基嘧啶(1.44g，10mmol)於1,4-二噁烷(25mL)中之溶液中添加1,5-二甲基-1H -吡唑-4-胺(1.21g，11mmol)、Pd2 (dba)3 (915mg，1.0mmol)、S-Phos(822mg，2.0mmol)及Cs2 CO3 (6.5g，20 mmol)。在100℃下將混合物攪拌3h。在冷卻至室溫之後，通過矽藻土墊過濾混合物。在真空中濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析法(石油醚：EtOAc=2/1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之N -( 1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺(1.75g，產率：80%)。ESI-MS(M+H)+ ：220.1。
2. 2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-醇之合成
Figure 108127236-A0101-12-0395-844
在100℃下將N -(1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺(1.0g，4.57mmol)於HBr(15mL)中之溶液攪拌2h。濃縮混合物且粗產物(930mg)不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+ ：206.1
3. 4-氯-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0395-843
在100℃下將2-((1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-醇(930mg，4.51mmol)於POCl3 (20mL)中之溶液攪拌16h。在冷卻至室溫之後，將混合物傾倒於冰水上且用Na2 CO3 (飽和)調節至pH=8。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，乾燥，在真空中濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析法(石油醚：EtOAc=1：1)進行純化，得到呈黃色固體狀之4-氯-N -(1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(680mg，產率：67%)。ESI-MS(M+H)+ ：224.1。
4. 3-(第三丁氧基)-N-(4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0396-845
在100℃下，在氮氣下將N -(4-溴-2-甲基苯甲基)-3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(193mg，0.5mmol)、雙(頻那醇根基)二硼(134mg，0.55mmol)、KOAc(98mg，1.0mmol)及Pd(dppf)Cl2 ．DCM(41mg，0.05mmol)於5mL無水1,4-二噁烷中之混合物攪拌2h。在冷卻至室溫之後，添加4-氯-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(134mg，0.6mmol)、K2 CO3 (138mg，1.0mmol)及H2 O(2mL)。在100℃下將所得混合物再攪拌2h。用EtOAc(200mL)稀釋混合物，用水(80mL×2)洗滌，用Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC(MeCN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相，5%至95%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁氧基)-N -(4-(2-((1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(43mg，產率：22%)。ESI-MS(M+H)+ ：464.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：8.26(d,J =5.2Hz,1H),7.88-7.86(m,2H),7.60(s,1H),7.34(d,J =8.0Hz,1H),7.16(d,J =5.6Hz,1H),4.55-4.53(m,1H),4.35(s,2H),4.16-4.12(m,2H),3.79(s,3H),3.78-3.75(m,2H),2.38(s,3H),2.21(s,3H),1.18(s,9H)。
實例217：3-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0397-846
在室溫下將4-(4-(胺基甲基)-3-甲基苯基)-N -(1-甲基-1H -吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(165mg，0.50mmol)、CDI(123mg，0.75mmol)及TEA(151mg，1.5mmol)於DMF(4mL)中之溶液攪拌1h，隨後添加3-(第三丁基)吡咯啶(65mg，0.50mmol)。將所得溶液再攪拌16h。在用水(15mL)稀釋之後，用CH2 Cl2 (40mL×3)萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機相，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(MeCN/水+0.05%氨作為移動相)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(89mg，產率：41%)。ESI-MS(M+H)+ ：448.1。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ：8.38(d,J =5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.94-7.92(m,2H),7.65(s,1H),7.39(d,J =8.4Hz,1H),7.19(d,J =5.2Hz,1H),4.42(ABq,J =23.2,16.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.61-3.56(m,1H),3.50-3.46(m,1H),3.28-3.26(m,1H),3.12-3.10(m,1H),2.44(s,3H),2.12-2.08(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.78-1.67(m,1H),0.97(s,9H)。
實例218：1-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0398-847
1-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺之合成類似於2-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% TFA作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(10mg，產率：30%)。ESI-MS(M+H)+ ：540.2。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.54(d,J =2.51Hz,11 H)2.42(s,2 H)2.86-2.89(m,2 H)2.95-3.04(m,1 H)3.15-3.25(m,1 H)3.52-3.57(m,1 H)3.80-3.88(m,1 H)4.45-4.49(m,1 H)7.39-7.42(m,1 H)7.55-7.59(m,1 H)7.77-7.81(m,1 H)7.81-7.83(m,1 H)7.83-7.86(m,1 H)7.93(d,J =0.50Hz,1 H)8.04-8.09(m,1 H)8.12-8.16(m,1 H)8.25(s,1 H)8.33(d,J =0.75Hz,1 H)8.48-8.53(m,1 H)8.76-8.80(m,1 H)。
實例219：1-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-3-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0399-848
1-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-3-甲醯胺之合成類似於2-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺。藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% TFA作為移動相)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-3-甲醯胺(56mg，產率：56%)。ESI-MS(M+H)+ ：540.2。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ： ppm 1.54(d,J =2.51Hz,11 H)2.42(s,2 H)2.86-2.89(m,2 H)2.95-3.04(m,1 H)3.15-3.25(m,1 H)3.52-3.57(m,1 H)3.80-3.88(m,1 H)4.45-4.49(m,1 H)7.39-7.42(m,1 H)7.55-7.59(m,1 H)7.77-7.79(m,1 H)7.83-7.86(m,1 H)7.93(d,J =0.50Hz,1 H)8.04-8.09(m,1 H)8.12-8.16(m,1 H)8.25(s,1 H)8.33(d,J =0.75Hz,1 H)8.48-8.53(m,1 H)8.76-8.80(m,1 H)。
實例220：(R )-3-異丙氧基-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺及(S )-3-異丙氧基-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0400-849
藉由對掌性管柱分離3-異丙氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸(2-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基胺基]-嘧啶-4-基}-6,7,8,9-四氫-5H -苯并環庚烯-5-基)-醯胺(20mg，0.04mmol)。使用以下SFC方法：OZ-H(2×25cm)40%甲醇(0.1%DEA)/CO2 ，100巴；50mL/min，220nm；注入體積：1mL，2mg/mL甲醇。獲得兩種異構體：9mg(R )-3-異丙氧基-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(化學純度>99%，ee>99%)。LCMS：室溫，1.21min；MH+ 520.2；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ： 8.38(d,J=3.51Hz,1H),8.08(s,1H),7.83-7.99(m,2H),7.58-7.76(m,1H),7.37(d,J=8.03Hz,1H),7.19(d,J=5.27Hz,1H),6.86(d,J=8.03Hz,1H),4.98-5.10(m,1H),4.39-4.51(m,1H),4.15-4.35(m,4H),3.75(t,J=5.15Hz,5H),3.35(s,3H),2.89-3.10(m,2H),1.80-2.09(m,3H),1.57-1.75(m,1H),1.31-1.49(m,2H),1.11-1.23(m,6H)；及8mg(S )-3-異丙氧基-N -(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(化學純度>99%，ee>99%)。LCMS：室溫，1.21min；MH+ 520.2；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ： 8.38(d,J=4.52Hz,1H),8.08(s,1H),7.84-7.99(m,2H),7.58-7.76(m,1H),7.37(d,J=8.03Hz,1H),7.19(d,J=5.27Hz,1H),6.86(d,J=8.03Hz,1H),5.04(d,J=10.04Hz,1H),4.39-4.51(m,1H),4.14-4.34(m,4H),3.60-3.94(m,5H),3.35(s,3H),2.90-3.09(m,2H),1.84-2.06 (m,3H),1.59-1.75(m,1H),1.31-1.50(m,2H),1.13-1.23(m,6H)。
實例221：(R)-3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺及(S )-3-(第三丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0401-850
藉由對掌性管柱分離3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸(2-{2-[1-(2-羥基-乙基)-1H -吡唑-4-基胺基]-嘧啶-4-基}-6,7,8,9-四氫-5H -苯并環庚烯-5-基)-醯胺(40mg，0.08mmol)。使用以下SFC方法：IA(2×15cm)，35%甲醇(0.1%DEA)/CO2 ，100巴；60mL/min，220nm；注入體積：1mL，4mg/mL甲醇。獲得兩種異構體：11mg(R )-3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(化學純度>99%，ee>99%)。LCMS：室溫，1.16min；MH+ 520.2；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ： 8.37(d,J=4.52Hz,1H),8.07(s,1H),7.84-7.99(m,2H),7.59-7.75(m,1H),7.37(d,J=8.03Hz,1H),7.19(d,J=5.02Hz,1H),5.04(d,J=10.04Hz,1H),4.53-4.67(m,1H),4.13-4.29(m,4H),3.73-3.98(m,4H),2.87-3.09(m,2H),1.79-2.06(m,4H),1.55-1.75(m,1H),1.31-1.47(m,2H),1.22(s,9H)；及9mg(S )-3-(第三丁氧基)-N -(2-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H -苯并[7]輪烯-5-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(化學純度>99%，ee >99%)。LCMS：室溫，1.16min；MH+ 520.2；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ： 8.37(d,J=4.52Hz,1H),8.07(s,1H),7.84-7.99(m,2H),7.60-7.76(m,1H),7.37(d,J=8.03Hz,1H),7.19(d,J=5.27Hz,1H),5.04(d,J=10.29Hz,1H),4.55-4.66(m,1H),4.12-4.32(m,4H),3.74-3.98(m,4H),2.89-3.09(m,2H),1.78-2.06(m,4H),1.55-1.75(m,1H),1.30-1.49(m,2H),1.22(s,9H)。
Figure 108127236-A0101-12-0402-851
實例222：1-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(6-((4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)-嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0402-852
 I-231
1. (4-溴-2-甲基苯基)甲胺鹽酸鹽之合成
Figure 108127236-A0101-12-0403-853
在0℃下，在氮氣下向4-溴-2-甲基苯甲腈(3.0g，15mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中添加1.0M硼烷之THF溶液(46mL)。在0℃下將反應混合物攪拌1h，且在80℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至0℃且用MeOH緩慢淬滅，在真空中濃縮。用EtOAc(20mL)及4M HCl之1,4-二噁烷溶液(8.0mL，32mmol)將粗產物處理5min。過濾固體，用乙醚沖洗，乾燥，得到呈白色粉末狀之標題化合物(3.24g，產率：100%)。LCMS：室溫，0.75min；MH+ 200.0。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ： 8.28(br.s.,2H),7.42-7.54(m,2H),7.34(d,J=7.93Hz,1H),3.99(d,J=4.15Hz,2H),2.35(s,3H)。
2. N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0403-854
向1-第三丁基-1H -吡唑-4-甲酸(1.4g，8.4mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加HATU(3.5g，9.2mmol)及DIEA(4.4mL，25mmol)。在室溫下將混合物攪拌5min，隨後添加(4-溴-2-甲基苯基)甲胺鹽酸鹽(2.0g，8.4mmol)。在室溫下將反應物攪拌隔夜，用EtOAc稀釋，用水洗滌，且隨後乾燥(Na2 SO4 )有機相且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷梯度)進行純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(2.21g，產率：92%)。LCMS：室溫，1.59min；MH+ 350.0；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 8.41(t,J=5.65Hz,1H),8.29(s,1H),7.89(s,1H),7.28-7.44(m,2H),7.16(d,J=8.03Hz, 1H),4.34(d,J=5.52Hz,2H),2.30(s,3H),1.52(s,9H)。
3. 1-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0404-979
向N -(4-溴-2-甲基苯甲基)-1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(2.0g，5.7mmol)及KOAc(1.68g，17.1mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2 ．CH2 Cl2 (1：1)(0.23g，0.28mmol)及雙(頻那醇根基)二硼(1.6g，6.3mmol)。將溶液加熱至回流後維持2h，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並過濾。在真空中濃縮濾液，且藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷梯度)進行純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.1g，產率：95%)。LCMS：室溫，1.71min；MH+ 398.3；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 8.41(t,J=5.65Hz,1H),8.30(s,1H),7.90(s,1H),7.42-7.50(m,2H),7.23(d,J=7.53Hz,1H),4.40(d,J=5.77Hz,2H),2.30(s,3H),1.45-1.59(m,9H),1.28(s,12H)。
4. 1-(第三丁基)-N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0404-980
用氮氣對1-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(1.33g，3.35mmol)及4,6-二氯嘧啶(0.60g，4.0mmol)於1,4-二噁烷(20.0mL)中之混合物進行脫氣，隨後添加[Pd(dppf)Cl2 ．CH2 Cl2 (273mg，0.33mmol)及K2 CO3 (0.92 g，6.7mmol)於水(1.0mL)中之溶液。在110℃下將反應物加熱2h，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用水洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)進行純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(0.74g，產率：55%)。LCMS：室溫，1.52min；MH+ 384.0；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 9.07(d,J=0.50Hz,1H),8.50(t,J=5.65Hz,1H),8.31(d,J=13.05Hz,2H),8.00-8.15(m,2H),7.92(s,1H),7.39(d,J=8.03Hz,1H),4.46(d,J=5.77Hz,2H),2.41(s,3H),1.53(s,9H)。
5. 1-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)-嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0405-857
對1-(第三丁基)-N -(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(350.0mg，0.912mmol)及2-胺基-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a ]吡嗪-5-甲酸第三丁酯(282.4mg，1.18mmol)於PhCH3 (10.0mL)中之混合物進行脫氣。向溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(75mg，0.18mmol)及Pd2 (dba)3 (83mg，0.09mmol)及第三丁醇鈉(263mg，2.7mmol)。對混合物進行脫氣，且隨後在微波中加熱至100℃後維持1h。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水洗滌，且分離有機相，乾燥(Na2 SO4 )，在真空中濃縮，並且藉由逆相層析法(C18-梯度10%至90% ACN/水+0.1%TFA)進行純化。用EtOAc萃取產物，得到油(LCMS：室溫，1.29min；MH+ 586.3)，隨後將其溶解於1,4-二噁烷(2.0mL，26mmol)中且用4M HCl之1,4-二噁烷溶液(2.0mL，8.0mmol)處理。將反應物攪拌隔夜且在真空中濃縮，得到殘餘物，隨後 自乙醚中沈澱，得到固體(320mg，產率：67%，呈HCl鹽形式)，其不經進一步純化即使用。LCMS：室溫，0.85min；MH+ 486.3；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 10.00(br.s.,2H),8.85(s,1H),8.60(t,J=5.65Hz,1H),8.36(s,1H),7.93(s,1H),7.68-7.84(m,2H),7.44(d,J=8.03Hz,1H),4.36-4.53(m,4H),4.30(t,J=5.52Hz,2H),3.66(br.s.,2H),2.42(s,3H),1.53(s,9H)。
實例223：1-(第三丁基)-N -(4-(6-((5-乙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0406-858
向1-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(6-((4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺1-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(6-((4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(100mg，0.20mmol)、三乙胺(0.03mL，0.20mmol)及5.0M乙醛水溶液(2mL，9mmol)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(87mg，0.41mmol)且在微波中在90℃下加熱20min。隨後用EtOAc稀釋反應混合物，用鹽水洗滌，乾燥且在真空中濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(DCM+10%至100% 2M NH3 /MeOH)進行純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(86mg，產率：84%)。LCMS：室溫，0.82min；MH+ 514.2；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ： 8.59(d,J=0.75Hz,1H),8.27(s,1H),7.96(s,1H),7.69-7.83(m,2H),7.52(br.s.,1H),7.40(d,J=8.03Hz,1H),6.25(br.s.,1H),4.59(s,2H), 4.12(t,J=5.52Hz,2H),3.72(s,2H),3.01(t,J=5.65Hz,2H),2.67(q,J=7.19Hz,2H),2.45(s,3H),1.60(s,9H),1.20(t,J=7.28Hz,3H)。
實例224：1-(第三丁基)-N -(4-(6-((5-(2-羥基乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0407-859
向1-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(6-((4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(240mg，0.49mmol)及Et3 N(69μL，0.49mmol)於1,2-二氯乙烷(4.0mL)中之溶液中添加AcOH(28μL，0.49mmol)、[1,4]二噁烷-2,5-二醇(89mg，0.74mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(200mg，0.99mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h，用EtOAc萃取，且用NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物，藉由逆相層析法(CH3 CN/H2 O+0.05% TFA作為移動相)進行純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(178mg，產率：51%，呈TFA鹽形式)。LCMS：室溫，0.85min；MH+ 530.3；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 10.41(br.s.,1H),8.73(d,J=1.00Hz,1H),8.51(t,J=5.77Hz,1H),8.32(d,J=0.75Hz,1H),7.92(d,J=0.50Hz,1H),7.71-7.87(m,1H),7.63(br.s.,1H),7.39(d,J=8.03Hz,1H),6.52(br.s.,1H),4.17-4.76(m,6H),3.65-3.97(m,4H),3.38(br.s.,2H),2.41(s,3H),1.53(s,9H)。
實例225：1-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(6-((5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a ][1,4]二氮呯-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0408-860
將1-(第三丁基)-N -(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(350mg，0.91mmol)及2-胺基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H )-甲酸第三丁酯(406mg，1.2mmol)於PhCH3 (10mL，94mmol)中之溶液脫氣5min，隨後添加2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(75mg，0.18mmol)及叁(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(83mg，0.09mmol)及第三丁醇鈉(263mg，2.7mmol)，並且再脫氣5min。在微波中在100℃下將混合物加熱1h，冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。用水洗滌有機相，分離，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC(C18-梯度10%至90% ACN/水+0.1% TFA)純化粗物質，隨後用EtOAc萃取且在真空中濃縮，得到淡黃色油(LCMS：室溫，1.27min；MH+ 600.3)。將經Boc保護之中間物溶解於1,4-二噁烷(2.0mL)中且用4M HCl之1,4-二噁烷溶液(2.0mL，8.0mmol)處理。在室溫下將反應物攪拌隔夜，在真空中濃縮，得到殘餘物，隨後自乙醚中沈澱，過濾且用乙醚(3×5mL)洗滌，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(289mg，產率：59%，呈HCl鹽形式)。LCMS：室溫，0.88min；MH+ 500.3；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 9.35(br.s.,2H),8.74(s,1H),8.51(t,J=5.65Hz,1H),8.28(s,1H),7.86(s,1H),7.62-7.80(m,2H),7.30-7.41(m,1H),4.26-4.49(m,6H),3.32(br.s.,2H),2.36(s,3H),1.97(br.s.,2H),1.47(s,9H)。
實例226：1-(第三丁基)-N -(4-(6-((5-(2-羥基乙基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a ][1,4]二氮呯-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)- 1H -吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0409-861
向1-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(6-((5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a ][1,4]二氮呯-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(100mg，0.20mmol)及Et3 N(28μL，0.20mmol)於1,2-二氯乙烷(2mL)中之溶液中添加AcOH(11μL，0.20mmol)、[1,4]二噁烷-2,5-二醇(36mg，0.30mmol)且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(84.8mg，0.40mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h，用EtOAc稀釋，且用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌。乾燥(MgSO4 )有機相，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% TFA作為移動相)進行純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(48mg，產率：37%，呈TFA鹽形式)。LCMS：室溫，0.87min；MH+ 544.2；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 10.38(br.s.,1H),10.10(br.s.,1H),8.66-8.79(m,1H),8.51(t,J=5.65Hz,1H),8.32(s,1H),7.92(s,1H),7.72-7.86(m,2H),7.58(br.s.,1H),7.39(d,J=8.03Hz,1H),6.77(br.s.,1H),4.26-4.83(m,6H),3.40-3.86(m,4H),2.98-3.22(m,2H),2.41(s,3H),1.97-2.24(m,2H),1.42-1.65(m,9H)。
實例227：1-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(6-((5-甲基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a ][1,4]二氮呯-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0410-862
向1-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(6-((5-甲基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽(150mg，0.28mmol)及Et3 N(39μL，0.28mmol)於1,2-二氯乙烷(4.0mL)中之混合物中添加甲醛(0.75mL，27mmol)及AcOH(16μL，0.28mmol)。在室溫下將混合物攪拌10min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(119mg，0.56mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h，且在真空中濃縮，得到粗物質，藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% TFA作為移動相)進行純化，得到呈淡黃色粉末狀之所要產物(98mg，產率：57%，呈TFA鹽形式)。LCMS：室溫，0.80min；MH+ 514.2；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 10.40(br.s.,1H),10.27(br.s.,1H),8.73(s,1H),8.51(t,J=5.65Hz,1H),8.32(s,1H),7.92(s,1H),7.72-7.85(m,2H),7.39(d,J=8.03Hz,1H),6.75(br.s.,1H),4.29-4.76(m,6H),3.39-3.72(m,2H),2.82(s,3H),2.41(s,3H),2.16(br.s.,1H),1.99(br.s.,1H),1.53(s,9H)。
實例228：1-(第三丁基)-N -(4-(6-((6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c ][1,4]噁嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0411-864
向1-(第三丁基)-N -(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(85mg，0.22mmol)及6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺(62mg，0.44mmol)於2-丁醇(5.0mL)中之溶液中添加4M HCl之1,4-二噁烷溶液(0.10mL，0.40mmol)且在50℃下加熱隔夜。使反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且用水洗滌。分離有機層，乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮，得到殘餘物，藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% TFA作為移動相)進行純化，得到呈淡黃色粉末狀之標題化合物(36mg，產率：28%，呈TFA鹽形式)。室溫1.04min；MH+ 487.2；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 10.59(br.s.,1H),8.76(s,1H),8.50(t,J=5.65Hz,1H),8.32(d,J=0.75Hz,1H),7.92(d,J=0.50Hz,1H),7.58-7.81(m,3H),7.40(d,J=8.03Hz,1H),6.29(br.s.,1H),4.68-4.86(m,2H),4.46(d,J=5.52Hz,2H),3.97-4.12(m,4H),2.41(s,3H),1.42-1.62(m,9H)。
實例229：3-乙基-N -(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0411-863
向N,N -羰基二咪唑(49mg，0.30mmol)於DMF(4.0mL)中之溶液中添加4-(4-(胺基甲基)-3-甲基苯基)-N -(1-甲基-1H -吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(100mg，0.30mmol)及Et3 N(0.13mL，0.91mmol)。在35℃下將混合物攪拌2h，隨後添加3-乙基氮雜環丁烷鹽酸鹽(55mg，0.45mmol)，且隨後在室溫下攪拌隔夜。用EtOAc稀釋混合物，且用鹽水洗滌。分離有機相，乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% TFA作為移動相)進行純化，得到呈黃色粉末狀之標題化合物(114mg，76%，呈TFA鹽形式)。LCMS：室溫，1.12min；MH+ 406.2；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 9.54(s,1H),8.45(d,J=5.27Hz,1H),7.93(d,J=2.01Hz,3H),7.56(br.s.,1H),7.36(d,J=8.03Hz,1H),7.27(d,J=5.27Hz,1H),6.75(br.s.,1H),4.23(d,J=4.02Hz,2H),3.91(t,J=7.91Hz,2H),3.83(s,3H),3.45(dd,J=5.65,7.91Hz,2H),2.28-2.46(m,4H),1.54(quin,J=7.34Hz,2H),0.83(t,J=7.28Hz,3H)。
實例230：3-(第三丁氧基)-N -(2-甲基-4-(6-((5-甲基-6-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并-[1,5-a ]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0412-981
1. 2-((6-(4-(胺基甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基-4,5-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮鹽酸鹽之合成
向4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(200mg， 0.60mmol)及2-胺基-5-甲基-4,5-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮(149mg，0.9mmol)於2-丁醇(6.0mL)中之溶液中添加4M HCl之1,4-二噁烷溶液(0.4mL，1.5mmol)及水(1.0mL)。在50℃下將混合物加熱12h，冷卻至室溫且在真空中濃縮，得到殘餘物，將其溶解於EtOAc中且用NaHCO3 水溶液及水洗滌。分離有機相，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。用乙醚稀釋粗物質且用4M HCl之1,4-二噁烷溶液(2.0mL，8.0mmol)處理。在室溫下將反應物攪拌4h，得到固體，過濾且用乙醚洗滌，得到呈淡黃色粉末狀之標題化合物(145mg，60%產率，呈HCl鹽形式)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS：室溫，0.33min；MH+ 364.1。
2. 3-(第三丁氧基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-6-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并-[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0413-866
向CDI(14mg，0.08mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加2-[6-(4-胺基甲基-3-甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(30mg，0.08mmol)及三乙胺(0.03mL，0.24mmol)。在35℃下將混合物攪拌1h，隨後添加3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(20mg，0.12mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌12h，用MeOH稀釋且過濾。在真空中濃縮濾液，得到粗產物，藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% TFA作為移動相)進行純化，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物(12mg，產率：25%)。LCMS：室溫，1.00 min；MH+ 519.2；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ： 8.84(s,1H),7.60-8.01(m,3H),7.51(d,J=7.78Hz,1H),7.10(br.s.,1H),4.52-4.65(m,1H),4.40(s,4H),4.10-4.26(m,2H),3.84-3.94(m,2H),3.72-3.83(m,2H),3.15(s,3H),2.46(s,3H),1.20(s,9H)。
實例231：1-(第三丁基)-N -(2-氯-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]-吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0414-867
在室溫下將1-第三丁基-1H-吡唑-4-甲酸(45mg，0.27mmol)、HATU(113mg，0.30mmol)及DIEA(0.10mL，0.54mmol)於DMF(4.0mL)中之混合物攪拌5min，隨後添加[6-(4-胺基甲基-3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-胺(100mg，0.27mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。隨後用EtOAc稀釋反應混合物，且用水洗滌。分離有機相，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷梯度)純化粗產物，得到呈白色粉末狀之標題化合物(32mg，產率：22%)。LCMS：室溫，0.87min；MH+ 520.2；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6/CD3 OD)δ： 9.97(s,1H),8.56-8.74(m,2H),8.31(s,1H),8.05(d,J=1.51Hz,1H),7.84-7.97(m,2H),7.61(br.s.,1H),7.48(d,J=8.03Hz,1H),6.23(br.s.,1H),4.47-4.59(m,2H),3.99(t,J=5.27Hz,2H),3.65-3.72(m,2H),2.82(t,J=5.52Hz,2H),2.36(s,3H),1.52(s,9H)。
實例232：1-(第三丁基)-N -(4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0415-869
在室溫下將1-第三丁基-1H -吡唑-4-甲酸(63mg，0.37mmol)、HATU(156mg，0.41mmol)及DIEA(0.13mL，0.74mmol)於DMF(6.0mL)中之混合物攪拌5min，隨後添加[6-(4-胺基甲基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-胺(150mg，0.37mmol)。在室溫下將溶液攪拌隔夜，用EtOAc稀釋，用水洗滌，且分離有機相，乾燥(Na2 SO4 )並且在真空中濃縮，得到粗物質，藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷梯度)進行純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(106mg，產率：52%)。LCMS：室溫，0.96min；MH+ 554.2；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ： 8.61-8.70(m,1H),8.36(s,1H),8.29(s,1H),8.18(d,J=8.28Hz,1H),7.99(s,1H),7.58-7.74(m,2H),6.25(br.s.,1H),4.80(s,2H),4.12(t,J=5.65Hz,2H),3.68(s,2H),2.98(t,J=5.65Hz,2H),2.51(s,3H),1.62(s,9H)。
實例233：1-(第三丁基)-N -(4-(6-((5,5-二氧離子基-6,7-二氫-4H -吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0415-982
1.(3-硝基吡唑-5-基)甲醇之合成
Figure 108127236-A0101-12-0416-870
在0℃下，在氮氣氛圍下向3-硝基吡唑-5-甲酸(17g，110mmol)於THF(200mL)中之溶液中緩慢添加硼烷-THF複合物之溶液(1.0M，於THF中，200mL)。隨後在室溫下將混合物攪拌20h，冷卻至0℃，且緩慢添加水(40mL)及4N HCl(40mL)，並且在回流下將混合物攪拌1h。冷卻混合物，在真空中濃縮，且用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。用NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌有機相，分離，乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮，得到(3-硝基吡唑-5-基)甲醇(10g，產率：64%)。
2.(1-(2-溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇之合成
Figure 108127236-A0101-12-0416-871
在100℃下將(3-硝基吡唑-5-基)MeOH(10g，0.07mol)及碳酸銫(35g，0.11mol)於DMF(100ml)中之混合物加熱5min且冷卻至室溫，隨後添加二溴甲烷(13g，0.07mol)。在室溫下將混合物攪拌6h，傾入冰水中，向其中添加檸檬酸水溶液以調節至pH=7。用EtOAc萃取產物，用水及鹽水洗滌，且分離有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法純化粗產物，得到(1-(2-溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(6g，產率：34%)。
3.硫代乙酸S-(2-(5-(羥基甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0416-983
向(1-溴乙基-3-硝基吡唑-5-基)甲醇(5.5g，22mmol)於DMF(50ml)中之溶液中添加硫代乙酸鉀(5.0g，44mmol)。在60℃下將所得混 合物攪拌4h。減少溶劑以得到殘餘物，用DCM及水稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱(DCM/CH3 OH=98/2作為溶離劑)純化粗產物，得到硫代乙酸S-(2-(5-(羥基甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)酯(4g，產率：74%)。
4.硫代乙酸S-(2-(5-(羥基甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0417-984
將硫代乙酸S-(2-(5-(羥基甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)酯(4.0g，16.4mmol)於CH2 Cl2 (50mL)中之溶液冷卻至0℃。添加Et3 N(2.5g，25mmol)，隨後添加甲磺醯氯(2.2g，19.2mmol)。在0℃下將混合物攪拌3小時且用NaHCO3 水溶液洗滌。分離有機層，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱(DCM/CH3 OH=99/1作為溶離劑)純化粗產物，得到硫代乙酸S-(2-(5-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-3-硝基-1H -吡唑-1-基)乙基)酯(4.2g，產率：79%)。
5.2-硝基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪之合成
Figure 108127236-A0101-12-0417-874
向硫代乙酸S-(2-(5-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-3-硝基-1H -吡唑-1-基)乙基)酯(4.2g，13mmol)於CH3 OH(60mL)中之溶液中添加LiOH(0.62g，26mmol)。在室溫下將混合物攪拌6h。減少溶劑且用CH2 Cl2 及水稀釋殘餘物。分離有機層，用鹽水洗滌，隨後乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由管柱(CH2 Cl2 作為溶離劑)進行純化，得到2-硝基-6,7-二氫-4H -吡唑并[5,1-c ][1,4]噻嗪(2.0g，產率：83%)。
6.2-硝基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪5,5-二氧化物之合成
Figure 108127236-A0101-12-0418-877
向2-硝基-6,7-二氫-4H -吡唑并[5,1-c ][1,4]噻嗪(1.3g，7mmol)於CH3 OH(150mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀(12g)於水(150mL)中之溶液。在室溫下將反應物攪拌8h。減少溶劑且用CH2 Cl2 萃取所得水性混合物。分離有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物2-硝基-6,7-二氫-4H -吡唑并[5,1-c ][1,4]噻嗪5,5-二氧化物(1.5g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
7.2-胺基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪之合成
Figure 108127236-A0101-12-0418-876
將500ml氫化燒瓶裝入2-硝基-6,7-二氫-4H -吡唑并[5,1-c ][1,4]噻嗪5,5-二氧化物(1.2g，5.5mmol)、CH3 OH(200ml)及10%鈀/碳(50%濕潤，400mg)。將燒瓶置放在壓力為35psi之氫氣氛圍下且在室溫下攪拌1h。通過矽藻土墊過濾混合物，並且用MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液，得到2-胺基-6,7-二氫-4H -吡唑并[5,1-c ][1,4]噻嗪5,5-二氧化物(700mg，產率：68%)。MH+ 188.0；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ： 5.44(s,1H),4.53(s,2H),4.24(t,J =6.02Hz,2H),3.70(t,J =5.90Hz,2H)。
8.1-(第三丁基)-N-(4-(6-((5,5-二氧離子基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0418-985
在50℃下將1-(第三丁基)-N -(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(100mg，0.26mmol)、2-胺基-6,7-二氫-4H -吡唑并[5,1-c ][1,4]噻嗪5,5-二氧化物(98mg，0.52mmol)及4M HCl之1,4-二噁烷溶液(0.07mL，0.26mmol)於2-丁醇(2.0mL)及水(2.0mL)中之混合物加熱12h。隨後將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並且用水洗滌。分離有機層，乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM+1%至10% 2M NH3 /MeOH)進行純化，得到呈黃色粉末狀之標題化合物(88mg，產率：62%)。LCMS：室溫，0.99min；MH+ 535.2；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 10.11(s,1H),8.67(d,J=0.50Hz,1H),8.46(t,J=5.65Hz,1H),8.32(s,1H),7.92(s,1H),7.73-7.88(m,2H),7.62(br.s.,1H),7.37(d,J=8.03Hz,1H),6.45(br.s.,1H),4.72(s,2H),4.37-4.58(m,4H),3.82(t,J=5.65Hz,2H),2.40(s,3H),1.53(s,9H)。
實例234：(S )-3-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺及(R )-3-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0419-878
藉由對掌性管柱分離3-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡嗪-2-基)胺基)-嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺)(6.7g，9.2mmol)。使用以下SFC方法：AS-H(2×25cm)30% ACN：乙醇/CO2 ，100巴；60mL/min，220nm；注入體積：2 mL，20mg/mL DCM：CH3 OH(1% DEA)。獲得兩種異構體：2.7g(S )-3-(第三丁基)-N -(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]-吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(化學純度>99%，ee>99%)。LCMS：室溫，1.04min；MH+ 503.2；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ： 8.85(br.s.,1H),8.36(s,1H),7.63-7.75(m,2H),7.54(d,J=8.03Hz,1H),7.24(s,1H),6.96(s,1H),6.15-6.37(m,1H),4.36-4.77(m,6H),3.95(br.s.,2H),3.53-3.63(m,1H),3.43-3.52(m,1H),3.06-3.19(m,4H),2.41-2.53(m,3H),2.06-2.20(m,1H),1.88-2.00(m,1H),1.63-1.80(m,2H),0.77-1.08(m,9H)；及2.3g(R )-3-(第三丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(化學純度>99%，ee>99%)。LCMS：室溫，1.03min；MH+ 503.2；1 H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ： 8.85(br.s.,1H),8.36(s,1H),7.62-7.77(m,2H),7.54(d,J=7.78Hz,1H),7.25(br.s.,1H),6.98(br.s.,1H),6.26(s,1H),4.44(d,J=5.77Hz,5H),3.83-4.05(m,2H),3.53-3.64(m,1H),3.43-3.53(m,1H),3.16(s,4H),2.48(s,3H),2.23-2.40(m,1H),2.06-2.19(m,1H),1.88-2.01(m,1H),1.63-1.80(m,2H),0.76-1.09(m,9H)。藉由VCD研究證實對掌性中心。
實例235：1-(第三丁基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0420-879
將1-第三丁基-1H -吡唑-4-甲酸4-(6-氯-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯甲醯胺(215mg，0.560mmol)及1-乙基-1H -吡唑-4-基胺(80.9mg，0.73mmol)於PhCH3 (6.7mL，63mmol)中之混合物脫氣5min，隨後添加2-環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(45.98mg，0.112mmol)及叁(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(51.3mg，0.056mmol)及第三丁醇鈉(161.5mg，1.68mmol)，再脫氣5min，且在微波中在100℃下將反應物加熱隔夜。隨後將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且用水洗滌。分離有機層，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% TFA作為移動相)進行純化，得到呈黃色粉末狀之所要產物。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ： ppm 8.21-8.34(m,2 H)7.97(m,J=6.80Hz,4 H)7.69(s,1 H)7.42(t,J=7.80Hz,2 H)4.58(s,2 H)4.19(dd,J=8.03,7.28Hz,2 H)3.35(s,2 H)2.43(s,3 H)1.60(s,9 H)1.48(t,J=7.28Hz,3 H)。
實例236：3-(第三丁氧基)-N -(7-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[d]氮呯-1-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108127236-A0101-12-0421-880
1. N-(3-溴苯乙基)-4-甲基苯磺醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0421-881
在0℃下向2-(3-溴苯基)乙胺(2g，10mmol)於CH2 Cl2 (10mL)中之混合物中添加TEA(2.02g，20mmol)及TsCl(2.18g，11.5mmol)。 在室溫下將混合物攪拌2h，用NaOH(1N，100mL)稀釋且用CH2 Cl2 (100mL)萃取。用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之N -(3-溴苯乙基)-4-甲基苯磺醯胺(3.5g，產率：100%)。ESI-MS(M+H)+ ：354.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ： 7.69(d,J =8.0Hz,2H),7.34(d,J =8.4Hz,1H),7.30(d,J =8.0Hz,2H),7.17(t,J =1.6Hz,1H),7.13(t,J =8.0Hz,1H),7.03-7.02(m,1H),4.52(t,J =6.0Hz,1H),3.22-3.17(m,2H),2.73(t,J =6.8Hz,2H),2.45(s,3H)。
2. 2-(N-(3-溴苯乙基)-4-甲基苯基磺醯胺基)乙酸乙酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0422-882
向N -(3-溴苯乙基)-4-甲基苯磺醯胺(7.2g，20mmol)於(CH3 )2 CO(80mL)中之混合物中添加K2 CO3 (19.3g，140mmol)及2-溴乙酸乙酯(3.67g，22mmol)。在60℃下將混合物攪拌12h，冷卻至室溫且濾出鹽。在真空中濃縮所得濾液，得到呈黃色油狀之2-(N -(3-溴苯乙基)-4-甲基苯基磺醯胺基)乙酸乙酯(8.78g，產率：100%)。ESI-MS(M+H)+ ：440.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ： 7.70(d,J =8.4Hz,2H),7.34(d,J =8.4Hz,1H),7.28(d,J =8.0Hz,2H),7.14(t,J =7.6Hz,1H),7.10-7.08(m,2H),4.08(q,J =7.6Hz,2H),3.98(s,2H),3.44(t,J =7.6Hz,2H),2.85(t,J =7.2Hz,2H),2.42(s,3H),1.19(t,J =7.2Hz,3H)。
3. 2-(N-(3-溴苯乙基)-4-甲基苯基磺醯胺基)乙酸之合成
Figure 108127236-A0101-12-0423-884
向2-(N -(3-溴苯乙基)-4-甲基苯基磺醯胺基)乙酸乙酯(8.78mg，20mmol)於EtOH(40mL)及H2 O(40mL)中之溶液中添加NaOH(1.6g，40mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌12h。隨後減少溶劑且用HCl(1N)將殘餘物調節至pH=3。用EtOAc(100mL×3)萃取混合物。使有機層經(Na2 SO4 )乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(N -(3-溴苯乙基)-4-甲基苯基磺醯胺基)乙酸(8.2g，產率：100%)。ESI-MS(M+H)+ ：412.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ： 7.69(d,J =8.0Hz,2H),7.34(d,J =7.6Hz,1H),7.29(d,J =8.4Hz,2H),7.22(s,1H),7.14(t,J =8.0Hz,1H),7.08-7.06(m,1H),4.00(s,2H),3.45(t,J =7.6Hz,2H),2.83(t,J =7.6Hz,2H),2.42(s,3H)。
4. 7-溴-3-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-酮之合成
Figure 108127236-A0101-12-0423-883
向2-(N -(3-溴苯乙基)-4-甲基苯基磺醯胺基)乙酸(8.2g，20mmol)於CH2 Cl2 (100mL)中之溶液中添加SOCl2 (11.9g，100mmol)及DMF(催化劑)。在40℃下將反應混合物攪拌1h。隨後在減壓下移除溶劑且在真空中乾燥2h。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (100mL)中且在冰浴中冷卻。添加AlCl3 (10.56g，80mmol)且在0℃至室溫下將混合物12h。將混合物傾入濃鹽酸(20mL)中且用EtOAc(100mL×2)萃取。用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮，得 到殘餘物，藉由矽膠管柱(石油醚：EtOAc=4：1)進行純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-3-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-酮(1.88g，產率：24%)。ESI-MS(M+H)+ ：394.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ： 7.42(d,J =8.4Hz,2H),7.38(dd,J =8.4,1.6Hz,1H),7.31-7.29(m,2H),7.14(d,J =8.0Hz,2H),4.21(s,2H),3.68(t,J =6.8Hz,2H),2.93(t,J =7.2Hz,2H),2.39(s,3H)。
5. 7-溴-3-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0424-885
7-溴-3-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[d]氮呯-1-胺之合成類似於實例180 。藉由矽膠管柱(CH2 Cl2 ：MeOH=20：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-溴-3-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[d ]氮呯-1-胺(154mg，產率：64%)。ESI-MS(M+H)+ ：395.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ： 7.66(d,J =8.4Hz,2H),7.37(d,J =8.4Hz,2H),7.31(dd,J =8.4,1.6Hz,1H),7.27(d,J =1.6Hz,1H),7.18(d,J =8.4Hz,1H),4.12-4.40(m,1H),3.42-3.36(m,2H),3.19-3.12(m,2H),2.96-2.89(m,2H),2.41(s,3H)。
6. 7-溴-3-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0424-886
在70℃下將7-溴-3-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[d ]氮呯-1-胺(1.2g，3.04mmol)於HBr/HOAc(33%，20mL)中之混合物攪拌12h。在冷卻降溫之後，用EtOAc(60mL)稀釋混合物且過濾所得沈澱物， 並且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之7-溴-3-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[d]氮呯-1-胺(870mg，產率：71%)。ESI-MS(M+H)+ ：241.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ： 7.65-7.63(m,2H),7.25(d,J =8.8Hz,1H),5.17-5.14(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.44-3.40(m,2H),3.27-3.14(m,2H)。
7. 1-胺基-7-溴-4,5-二氫-1H-苯并[d]氮呯-3(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0425-887
向7-溴-3-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[d ]氮呯-1-胺(680mg，1.7mmol)及TEA(515mg，5.1mmol)於CH2 Cl2 (10mL)中之混合物中添加Boc2 O(333mg，1.0mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h。在用CH2 Cl2 (100mL)稀釋之後，用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之1-胺基-7-溴-4,5-二氫-1H-苯并[d]氮呯-3(2H )-甲酸第三丁酯(450mg，產率：77%)。ESI-MS(M+H)+ ：341.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ： 7.31(d,J =8.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.19-7.11(m,1H),4.17-4.10(m,1H),3.83-3.66(m,2H),3.48-3.45(m,1H),3.37-3.14(m,2H),2.78-2.73(m,1H),1.47(s,9H)。
8. 7-溴-1-(3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-4,5-二氫-1H-苯并[d]氮呯-3(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0426-888
向1-胺基-7-溴-4,5-二氫-1H -苯并[d ]氮呯-3(2H )-甲酸第三丁酯(300mg，0.88mmol)於DMF(4mL)中之混合物中添加CDI(142mg,0.88mmol)及DIPEA(227mg，1.76mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h，隨後添加3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷HCl(145mg，0.88mmol)且在室溫下將溶液再攪拌4h。藉由製備型HPLC(MeCN/水+0.05% NH4 HCO3 移動相)純化混合物，得到呈白色固體狀之7-溴-1-(3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-4,5-二氫-1H-苯并[d]氮呯-3(2H)-甲酸第三丁酯(300mg，產率：69%)。ESI-MS(M+H)+ ：496.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ： 7.37-7.34(m,2H),7.19(d,J =8.0Hz,1H),5.04(t,J =6.4Hz,1H),4.60-4.51(m,1H),4.18-4.12(m,2H),3.78-3.75(m,2H),3.67-3.55(m,4H),3.17-2.91(m,2H),1.42-1.36(m,9H),1.19(s,9H)。
9. 1-(3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1H-苯并[d]氮呯-3(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 108127236-A0101-12-0426-986
1-(3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-7-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1H -苯并[d]氮呯-3(2H)-甲酸第三丁酯之合成類似於實例157 。濃縮混合物且藉由矽膠管柱(CH2 Cl2 ：MeOH=40：1)進行純化，得到呈黃色固體狀之1-(3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-7-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1H-苯并[d]氮呯-3(2H)-甲酸第三丁酯(200mg，產率：56%)。ESI-MS(M+H)+ ：591.3。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ： 8.40(d,J =5.2Hz,1H),7.99-7.97(m,2H),7.94(s,1H),7.64(s,1H),7.43(d,J =8.0Hz,1H),7.21(d,J =5.2Hz,1H),5.16(t,J =5.6Hz,1H),4.61-4.54(m,1H),4.21-4.15(m,2H),3.89(s,3H),3.81-3.62(m,6H),3.28-3.03(m,2H),1.43-1.34(m,9H),1.20(s,9H)。
10. 3-(第三丁氧基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成
Figure 108127236-A0101-12-0427-890
3-(第三丁氧基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[d]氮呯-1-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺之合成類似於實例180 。藉由矽膠層析法(CH2 Cl2 ：MeOH=10：1)純化殘餘物，得到3-(第三丁氧基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(53mg，產率：49%)。ESI-MS(M+H)+ ：491.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ： 8.40(d,J =5.2Hz,1H),7.96-7.94(m,2H),7.90(s,1H),7.65(s,1H), 7.40(d,J =8.0Hz,1H),7.20(d,J =5.2Hz,1H),5.06(d,J =7.2Hz,1H),4.62-4.56(m,1H),4.21-4.19(m,2H),3.89(s,3H),3.84-3.79(m,2H),3.13-2.84(m,6H),1.12(s,9H)。
實例237：4-異丁基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌嗪-2-酮
Figure 108127236-A0101-12-0428-891
1. 4-(4-溴-2-甲基苯甲基)-3-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁酯之製備
Figure 108127236-A0101-12-0428-892
在0℃下向(4-溴-2-甲基苯基)甲醇(1.3g，6.7mmol)於CH2 Cl2 (50mL)中之溶液中添加PBr3 (0.95mL，10mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h，用冰水(50mL)淬滅且用50% NaOH水溶液將pH值調節至7.0。用EtOAc(100mL×2)萃取混合物且用水(50mL)洗滌所合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯(1.56g，產率：89%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
在冰浴冷卻下向3-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.2g，6.0mmol)於THF(200mL)中之溶液中添加NaH(320mg，8.1mmol)。在0℃下攪拌1h之後，經10min之時段逐滴添加4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯 (1.42g，5.4mmol)於THF(5mL)中之溶液，移除冰浴且在室溫下將混合物攪拌2h。用冰水(50mL)稀釋混合物且用EtOAc(100mL×2)萃取，並且用鹽水(50mL)洗滌所合併之有機相，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=5：1)進行純化，得到呈白色固體狀之4-(4-溴-2-甲基苯甲基)-3-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.6g，產率：77%)。ESI-MS(M+H-56)+ ：327.0。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.34(s,1H),7.30(d,J =8.4Hz,1H),6.99(d,J =8.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.16(s,2H),3.60(t,J =5.2Hz,2H),3.24(t,J =5.2Hz,2H),2.27(s,3H),1.47(s,9H)。
2. 1-(4-溴-2-甲基苯甲基)-4-異丁基哌嗪-2-酮之製備
Figure 108127236-A0101-12-0429-987
1-(4-溴-2-甲基苯甲基)-4-異丁基哌嗪-2-酮之合成類似於實例199 。濃縮有機相且藉由製備型HPLC(CH3 CN/H2 O+0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗產物，得到呈黃色油狀之1-(4-溴-2-甲基苯甲基)-4-異丁基哌嗪-2-酮(120mg，產率：79%)。ESI-MS(M+H)+ ：339.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.31(d,J =2.0Hz,1H),7.29(dd,J =8.0,2.0Hz,1H),6.99(d,J =8.0Hz,1H),4.57(s,2H),3.18(s,2H),3.14(t,J =5.2Hz,2H),2.60(t,J =5.6Hz,2H),2.27(s,3H),2.14(d,J =7.2Hz,2H),1.80-1.73(m,1H),0.90(d,J =6.8Hz,6H)。
3. 4-異丁基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌嗪-2-酮之製備
Figure 108127236-A0101-12-0430-894
4-異丁基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌嗪-2-酮之合成類似於實例157 。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=1：1=1：4)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之4-異丁基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌嗪-2-酮(180mg，產率：69%)。ESI-MS(M+H)+ ：434.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：8.43(d,J =4.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.85-7.83(m,2H),7.55(s,1H),7.24(d,J =8.0Hz,1H),7.09(br,1H),7.07(d,J =5.6Hz,1H),4.69(s,2H),3.92(s,3H),3.22(s,2H),3.20(t,J =5.6Hz,2H),2.62(t,J =5.6Hz,2H),2.39(s,3H),2.16(d,J =7.6Hz,2H),1.81-1.74(m,1H),0.91(d,J =6.8Hz,6H)。
實例238
可根據實例1至實例237中所描述之程序合成以下化合物I-250至化合物I-360。
Figure 108127236-A0101-12-0431-895
Figure 108127236-A0101-12-0432-896
Figure 108127236-A0101-12-0433-897
Figure 108127236-A0101-12-0434-898
Figure 108127236-A0101-12-0435-899
Figure 108127236-A0101-12-0436-900
Figure 108127236-A0101-12-0437-901
Figure 108127236-A0101-12-0438-902
Figure 108127236-A0101-12-0439-903
Figure 108127236-A0101-12-0440-904
Figure 108127236-A0101-12-0441-905
Figure 108127236-A0101-12-0442-906
Figure 108127236-A0101-12-0443-907
Figure 108127236-A0101-12-0444-908
Figure 108127236-A0101-12-0445-909
Figure 108127236-A0101-12-0446-910
Figure 108127236-A0101-12-0447-911
Figure 108127236-A0101-12-0448-912
Figure 108127236-A0101-12-0449-913
Figure 108127236-A0101-12-0450-914
Figure 108127236-A0101-12-0451-915
Figure 108127236-A0101-12-0452-916
Figure 108127236-A0101-12-0453-917
Figure 108127236-A0101-12-0454-918
Figure 108127236-A0101-12-0455-919
實例239：人類B細胞刺激方案 .
自150ml血液中純化得到人類B細胞。簡而言之，用PBS對血液進行1/2稀釋且藉由Ficoll密度梯度進行離心。使用得自Milenyi(Auburn，CA)之B細胞分離套組II，藉由負選擇自單核細胞中分離B細胞。隨後在96孔培養板中用10μg/ml山羊F(ab')2抗人類IgM抗體(Jackson ImmunoResearch Laboratories，West Grove，PA)刺激50,000個B細胞/孔。在DMSO中稀釋化合物且添加至細胞中。DMSO之最終濃度為0.5%。在3天後使用Promega CellTiter-Glo(Madison，WI)量測增殖。
實例240：活體外BTK激酶檢定：BTK-聚GAT-LS檢定 .
BTK活體外檢定之目的在於藉由量測IC50 測定化合物對BTK之效能。在活性BTK酶(Upstate 14-552)、ATP及抑制劑存在下監測經螢光素標記之聚GAT肽(Invitrogen PV3611)之磷酸化之量後，量測化合物抑制。在黑色96孔培養板(costar 3694)中進行BTK激酶反應。對於典型檢定，將含ATP/肽主體混合物之24μL等分試樣(最終濃度：ATP 10μM、聚GAT 100nM)之激酶緩衝液(10mM Tris-HCl pH 7.5、10mM MgCl2 、200μM Na3 PO4 、5mM DTT、0.01% Triton X-100及0.2mg/ml酪蛋白)添加至各孔。接下來，添加1μL處於100% DMSO溶劑中之4倍40X化合物滴定液，隨後添加15μL處於1X激酶緩衝液中之BTK酶混合物(最終濃度0.25nM)。將檢定物培育30分鐘，隨後用28μL 50mM EDTA溶液終止。將激酶反應物之等分試樣(5μL)轉移至低容量白色 384孔培養板(Corning 3674)中，且添加5μL 2X檢測緩衝液(Invitrogen PV3574，含4nM Tb-PY20抗體，Invitrogen PV3552)。覆蓋培養板且在室溫下培育45分鐘。量測在Molecular Devices M5(332nm激發；488nm發射；518nm螢光素發射)上之時間解析螢光(TRF)。使用四參數擬合在由DMSO對照測定之100%酶活性及由EDTA對照測定之0%活性下計算IC50 值。
表1顯示所選本發明化合物在活體外Btk激酶檢定中之活性，其中各化合物編號對應於上文中之實例1至實例238中所闡述之化合物編號。活性指定為「A」之化合物提供<10nM之IC50 ；活性指定為「B」之化合物提供10nM至99nM之IC50 ；活性指定為「C」之化合物提供100nM至999nM之IC50 ；活性指定為「D」之化合物提供1,000nM至10,000nM之IC50 ；且活性指定為「E」之化合物提供>10,000nM之IC50 。在測試化合物具有活性「E」之一些情況下，超過該檢定之可量測限值的其他結構上類似之化合物未包括在表1中。
Figure 108127236-A0101-12-0456-920
Figure 108127236-A0101-12-0457-921
Figure 108127236-A0101-12-0458-922
Figure 108127236-A0101-12-0459-923
Figure 108127236-A0101-12-0460-924
實例241：-對小鼠全血中之BTK活性之活體外抑制
用35μL/孔1：50稀釋於PBS中之兔抗BTK C82B8(Cell Signaling Technology，Danvers，MA)塗佈抗兔MSD培養板(Meso Scale Discovery，Rockville，MD)。在室溫下將培養板培育2小時±1小時，在4℃下振盪(設定為3-5)或ON。用MSD阻斷劑A(Meso Scale Discovery，Rockville，MD)阻斷培養板，所用為含3% MSD阻斷劑A之TBST。首先用250μL/孔TBST洗滌經塗佈之培養板3次，隨後添加200μL/孔3%阻斷劑A/TBST。在室溫下將培養板阻斷>2小時，在4℃下振盪或ON。
自DBA/1小鼠將全血收集在16×100肝素鈉管(Becton Dickinson，目錄號367874)中。彙集得自多隻DBA/1小鼠之血液。將96μL全血/孔等分至96孔圓底培養板中，每次均更換尖端。向各樣品添加4μL經稀釋之測試化合物，混合，且在37℃下培育30min。
對於測試化合物之連續稀釋，利用在100% DMSO中連續稀釋測試化合物來產生1000x培養板。藉由以下方式以10mM開始建立以1：3進行之十次稀釋：向孔A1添加15μL以10mM處於100% DMSO中之測試化合物；向孔A2至A12添加10μL 100% DMSO；將來自孔A1之5μL稀釋至孔A2且混合；繼續1：3連續稀釋，在轉移之間更換尖端，直至孔A10。孔A11及A12含有100% DMSO而無測試化合物。
對於稀釋1，建立1：40培養板。使用12孔多通道移液管，藉由來自1000x儲備培養板之各孔的2μL添加至78μL水中並且混合對各濃度之測試化合物或DMSO進行1：40稀釋。
對於稀釋2，藉由1：25稀釋將測試化合物或DMSO添加至全血中。使用12孔多通道移液管，將來自1：40培養板(B)之4μL添加至96μL全血中並且混合。
測試化合物之最終濃度顯示如下。各孔中之DMSO最終濃度為0.1%。
Figure 108127236-A0101-12-0462-925
如下製備用於溶解全血之溶解緩衝液。使用1500mM NaCl、200mM Tris pH 7.5、10mM EDTA、10mM EGTA及10% Triton-X-100來製備10X溶解緩衝液。在dH2 O中將10X溶解緩衝液至1X，且如下製備完全溶解緩衝液(+/-磷酸酶抑制劑)：
Figure 108127236-A0101-12-0462-926
將100μL完全溶解緩衝液(+/-磷酸酶抑制劑)添加至各孔，且藉由上下吸移數次充分混合。孔1至10及12接收含磷酸酶抑制劑(+PPi)之1X溶解緩衝液，且孔11接收無磷酸酶抑制劑(-PPi)之1x溶解緩衝液。在冰上或在4℃下將樣品培育1小時。在半完全溶解時間點再次混合樣品。
用250μL TBST/孔將經阻斷之MSD培養板洗滌3次以除去阻斷緩衝液。將100至150μL全血溶解物添加至經塗佈且經阻斷之MSD培養板之各孔，隨後在冷室內在振盪下培育隔夜。
隨後用250μL TBST/孔將培養板洗滌4次。經生物素標記之磷酸酪胺酸小鼠mAb(pY100，Cell Signaling Technology，Danvers，MA)以1：125稀釋於1%阻斷劑A中。將小鼠抗BTK mAb(Fitzgerald Industries International，Acton，MA)1：900稀釋於1%阻斷劑A中。將 35μL經稀釋之pY100或經稀釋之抗BTK mAb添加至各孔且在室溫、振盪下培育2小時。
隨後用250μL TBST/孔將培養板洗滌3次。將35μL以1：500處於3%阻斷劑A中之經鏈霉親和素-磺基-標籤(Streptavidin-Sulfo-Tag)標記之抗體添加至各孔。對於抗BTK，將35μL以1：500處於3%阻斷劑A中之經抗小鼠-標籤標記之抗體添加至各孔。在室溫、振盪下將培養板培育1小時。
為了使培養板顯色且進行讀取，在dH2 O中由4X儲備液製備1X讀取緩衝液。用250μL TBST/孔將培養板洗滌3次。將150μL 1X MSD讀取緩衝液添加至各孔。在SECTOR Imager 6000(Meso Scale Discovery，Rockville，MD)中對培養板進行讀取。
材料
Figure 108127236-A0101-12-0463-927
實例242-DBA1小鼠中之PK/PD相關性
向小鼠經口給與(PO)含測試化合物之CMC-Tween，且在給與之後在不同時間藉由CO2 窒息將其殺死。立即藉由心臟穿刺收集肝素化全血且分成兩份樣品。將一份樣品用於對所存在之測試化合物之量進行定量，且將另一份在磷酸酶抑制劑存在下溶解於MSD溶解緩衝液中。在存在(高對照)或不存在(低對照)磷酸酶抑制劑之情況下溶解由對給與媒劑(CMC-Tween)之小鼠進行心臟穿刺所得之肝素化全血。如上所述分析溶解之全血樣品的磷酸BTK。得自於已給藥小鼠之各全血樣品中之磷酸BTK之抑制百分比計算如下：(1-((pBTK(x+PPi)-pBTK(媒劑-PPi))/(pBTK(媒劑+PPi))))*100，其中pBTK(x+PPi)為得自於經各測試化合物處理之小鼠的全血的ECL信號，pBTK(媒劑-PPi)為在不存在磷酸酶抑制劑(低對照)之情況下溶解的得自於經媒劑處理之小鼠的全血的平均ECL信號，且pBTK(媒劑+PPi)為在存在磷酸酶抑制劑(高對照)之情況下溶解的得自於經媒劑處理之小鼠的全血的平均ECL信號。
實例243： 人類全血中之活體外PD檢定
自Bioreclamation,Inc.或SeraCare Life Sciences購得人類肝素化靜脈血且運輸隔夜。將全血等分至96孔培養板中且快速倒入測試化合物於DMSO中之連續稀釋或無藥物之DMSO。所有孔中之DMSO之最終濃度為0.1%。在37℃下將培養板培育30min。將含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之溶解緩衝液添加至含藥物之樣品及僅含DMSO之樣品(+PPi，高對照)之一，同時將含有蛋白酶抑制劑之溶解緩衝液添加至另一僅含DMSO之樣品(-PPi，低對照)。對所有溶解之全血樣品進行實例241中所描述之總BTK俘獲及磷酸酪胺酸偵測方法。在Prism中對ECL值繪圖且使用對由+PPi高對照及-PPi低對照限定之最大值及最小值存在限制之最佳擬合曲線，藉由內插法估算對ECL信號產生50%抑制的測 試化合物濃度。
表2顯示所選本發明化合物在pBTK檢定中之活性，其中各化合物編號對應於上文中之實例1至實例238中所闡述之化合物編號。活性指定為「A」之化合物提供<500nM之IC50 ；活性指定為「B」之化合物提供500nM至1499nM之IC50 ；活性指定為「C」之化合物提供1500nM至10000nM之IC50 。在測試化合物具有活性「C」之一些情況下，超過該檢定之可量測限值的其他結構上類似之化合物未包括在表2中。
Figure 108127236-A0101-12-0466-928
Figure 108127236-A0101-12-0467-929
Figure 108127236-A0101-12-0468-930
Figure 108127236-A0101-12-0469-931
Figure 108127236-A0101-11-0002-2

Claims (43)

  1. 一種I' 化合物，
    Figure 108127236-A0101-13-0001-932
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A1 及A2 中一者為C-R6 且A1 及A2 中另一者係選自C-R6 或N；A3 係選自C-H或N且當A1 或A2 為N時為C-H；Q1 係選自C-R7 及N；Q2 係選自C-R7 及N；Q3 係選自C-R7 及N；其中Q1 、Q2 及Q3 中至多一者為N；R1 係選自-N(R)2 、苯基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分不飽和雙環碳環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜芳基、或8至10員雙環芳基，其中該苯基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選 自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分不飽和雙環碳環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜芳基、或8至10員雙環芳基視情況經一或多個R10 取代；R2 為H或C1-6 脂族；或R1 及R2 與其居間原子一起形成選自以下之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜環基或具有1至4個選自氧、氮之雜原子的7至10員雙環雜芳基，其中該環視情況經一或多個R20 取代；R3 係選自H、鹵素、-C(O)N(R)2 、-C(O)OR、-C(O)R及C1-6 脂族，其中該C1-6 脂族基團視情況經羥基取代；各R4 係獨立地選自鹵素、-NO2 、-CN、-OR、-SR、-N(R)2 、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2 R、-C(O)N(R)2 、-SO2 N(R)2 、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2 R、-OC(O)N(R)2 或C1-6 脂族，其中該C1-6 脂族視情況經一或多個R40 取代；或R3 及R4 與其居間原子一起形成稠合環A，該稠合環A係選自稠合5至7員單環碳環、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的稠合5至7員單環雜環，其中該稠合環A視情況經一或多個R40 取代；R5 係選自H、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2 R、-C(O)N(R)2 或C1-6 脂族、苯基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分 不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分不飽和雙環碳環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜芳基、或8至10員雙環芳基，其中該C1-6 脂族、苯基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分不飽和雙環碳環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜芳基、或8至10員雙環芳基視情況經一或多個R50 取代；R6 及R7 各自獨立地選自H、鹵素、-NO2 、-CN、-OR、-SR、-N(R)2 、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2 R、-C(O)N(R)2 、-SO2 N(R)2 、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2 R、-OC(O)N(R)2 或C1-6 脂族；各R獨立地為氫或C1-6 脂族、苯基、3至8員飽和或部分不飽和碳環基環、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基，其中該C1-6 脂族、苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環基環、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基視情況經一或多個R50 取代；或同一個氮上之兩個R基團與其居間原子一起形成選自以下之環： 具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基，其中該環視情況經一或多個R50 取代；各R10 係獨立地選自鹵素、-OR10a 、C1-6 脂族、3至5員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至5員飽和或部分不飽和單環雜環基，其中該C1-6 脂族、3至5員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至5員飽和或部分不飽和單環雜環基視情況經一或多個R15 取代；各R15 係獨立地選自鹵素及-OR15a ；R10a 為視情況經鹵素取代之C1-6 烷基；R15a 為C1-6 烷基；各R20 係獨立地選自鹵素、C1-6 脂族、3至5員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至5員飽和或部分不飽和單環雜環基，其中該C1-6 脂族、3至5員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至5員飽和或部分不飽和單環雜環基視情況經一或多個R15 取代；各R40 係獨立地選自鹵素、C1-6 烷基、具有1至2個選自碳、氮或硫之雜原子的4至6員單環雜環基、-C(O)H、-N(R40a )2 、-N(R40a )C(O)(R40b )、-N(R40a )C(O)2 (R40a )、-OR40a 、-SR40a 及-C(O)2 R40a ，其中該C1-6 烷基視情況經鹵素或-OR40a 取代；各R40a 係獨立地選自H及C1-6 烷基；或同一個氮上之兩個R40a 基團與其居間原子一起形成選自以下之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳 基；各R40b 係獨立地選自C2-6 烯基及具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5或6員雜環基，其中該具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5或6員雜環基視情況經一或多個R45 取代；R45 為C1-6 烷基；各R50 係獨立地選自C1-6 脂族、-OR50a 、-N(R50a )2 、-C(O)N(R50a )2 、-C(O)2 R50a 、側氧基、3至6員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至10員雜環基烷基，其中該C1-6 烷基、3至6員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至10員雜環基烷基視情況經一或多個R55 取代；R50a 係選自H及C1-6 烷基；各R55 係獨立地選自具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜環基、C1-6 烷基、-OR55a 、-C(O)N(R55a )2 、鹵素、-N(R55a )2 、-C(O)2 R55a 、-S(O)2 R55b 及-S(O)2 (NR55a )2 ；R55a 係選自H及C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經鹵素取代；且R55b 為C1-6 烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 係選自具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基、苯基或具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其中R1 視情況經一或多個R10 取代。
  3. 如請求項2之化合物，其中R1 係選自噻唑基、吡唑基、異噁唑基或噻吩基，其中R1 視情況經一或多個R10 取代。
  4. 如請求項3之化合物，其中R10 為視情況經一或多個R15 取代之C1-6 脂族，其中R15 為鹵素。
  5. 如請求項2之化合物，其中R1 係選自吡啶基、哌啶基或氮雜環丁烷基，其中R1 視情況經一或多個R10 取代。
  6. 如請求項5之化合物，其中R10 為-OR10a 或C1-6 脂族，其中該C1-6 脂族視情況經一或多個R15 取代，其中R15 為鹵素。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 係選自：
    Figure 108127236-A0101-13-0006-933
  8. 如請求項6之化合物，其中R1 為
    Figure 108127236-A0101-13-0006-934
    、
    Figure 108127236-A0101-13-0006-935
    、
    Figure 108127236-A0101-13-0006-936
    Figure 108127236-A0101-13-0006-937
  9. 如請求項1之化合物，其中R1 及R2 與其居間原子一起形成選自以下之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的7至10員雙環雜環基，其中該環視情況經一或多個R20 取代。
  10. 如請求項9之化合物，其中各R20 係獨立地選自C1-6 脂族或3至5員飽和或部分不飽和碳環基。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為氫。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R4 為鹵素。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R4 為視情況經一或多個R40 取代之C1-6 脂族，其中R40 為鹵素。
  14. 如請求項1至11或13中任一項之化合物，其中R4 為甲基。
  15. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R3 及R4 與其居間原子一起形成稠合環A，該稠合環A係選自稠合5至7員單環碳環或具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的稠合5至7員雜環基。
  16. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R5 係選自氫、-C(O)R或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基，其中該具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員雜芳基視情況經一或多個R50 取代。
  17. 如請求項16之化合物，其中R5 為氫。
  18. 如請求項16之化合物，其中R5 係選自吡唑基、咪唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基或吡啶基，其中R5 視情況經一或多個R50 取代。
  19. 如請求項1之化合物，其中R5 係選自：
    Figure 108127236-A0101-13-0008-938
     其中各基團視情況經一或多個R50 取代。
  20. 如請求項19之化合物，其中各R50 係獨立地選自甲基、乙基、異丙基、-C(O)2 R50a 、-C(CH3 )2 C(O)N(R55a )2 、-(CH2 )2 OH、-(CH2 )2 OMe、-(CH2 )2 NH2 、-CH2 CHOHCH2 NH2 、-CH2 CHNH2 COOH、-CH2 CHNH2 CH2 OH、-CH2 -嗎啉基、四氫哌喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、環丁基、哌啶基或環己基，其中該四氫哌喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、環丁基、哌啶基、哌嗪基或環己基可經C1-6 烷基、鹵素、羥基或C(O)2 R55a 取代。
  21. 如請求項19之化合物，其中R5 為
    Figure 108127236-A0101-13-0008-940
    、
    Figure 108127236-A0101-13-0008-941
    、
    Figure 108127236-A0101-13-0008-939
  22. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R6 係獨立地選自氫、鹵素或C1-6 脂族。
  23. 如請求項22之化合物，其中各R6 係獨立地選自氫、氟或甲基。
  24. 如請求項22之化合物，其中各R6 為氫。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R7 係獨立地選自氫或鹵 素。
  26. 如請求項25之化合物，其中各R7 為氫。
  27. 如請求項25之化合物，其中R4 為鹵素，一個R7 為鹵素，且其他R7 基團為氫。
  28. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物為式II-a 、式II-b 或式II-c 之化合物：
    Figure 108127236-A0101-13-0009-942
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中該化合物為式III 之化合物：
    Figure 108127236-A0101-13-0010-943
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中該化合物為式IV-a 、式IV-b 或式IV-c 之化合物：
    Figure 108127236-A0101-13-0010-944
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中該化合物為式V-a 或式V-b 之化合物：
    Figure 108127236-A0101-13-0011-945
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  32. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中該化合物為式VI-a 、式VI-b 、式VI-c 或式VI-d 之化合物：
    Figure 108127236-A0101-13-0012-946
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中該化合物為式VII-a 、式VII-b 、式VII-c 或式VII-d 之化合物：
    Figure 108127236-A0101-13-0013-947
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中該
    Figure 108127236-A0101-13-0013-948
    部分視情況經一或多 個R50 取代。
  34. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中該化合物為式VIII-a 、式VIII-b 或式VIII-c 之化合物：
    Figure 108127236-A0101-13-0014-949
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R10a 為C1-6 烷基，R4 為甲基或CF3 ，且該
    Figure 108127236-A0101-13-0014-991
    及該
    Figure 108127236-A0101-13-0014-992
    部 分視情況經一或多個R50 取代。
  35. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物係選自如實例1至實例238中所描繪之化合物I-1至I-20及I-22至I-360。
  36. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至35中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  37. 一種降低布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase)之酶活性 的方法，該方法包括使布魯頓氏酪胺酸激酶與有效量之如請求項1至35中任一項之化合物或其組成物接觸。
  38. 一種治療響應於對布魯頓氏酪胺酸激酶之抑制的病症的方法，該方法包括向個體投與有效量之如請求項1至35中任一項之化合物或其組成物。
  39. 一種治療選自由自體免疫性病症、發炎性病症及癌症組成之群的病症的方法，該方法包括向個體投與有效量之如請求項1至35中任一項之化合物或其組成物。
  40. 如請求項39之方法，其中該病症為類風濕性關節炎。
  41. 如請求項39之方法，其中該病症為全身性紅斑狼瘡。
  42. 如請求項39之方法，其中該病症為異位性皮膚炎。
  43. 如請求項39之方法，其中該病症為白血病或淋巴瘤。
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