JP2016539996A - 腫瘍学、神経学及び免疫学におけるヒト疾患の治療に有用なビアリール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年12月11日出願の米国仮特許出願第61/914,886号の優先権を主張し、その内容の全てが参照によりここに組み込まれる。
式中、
A1及びA2の一方はC−R6であり、且つA1及びA2の他方はC−R6またはNであり、
A3はC−HまたはNより選択され、且つA1またはA2がNの場合はC−Hであり、
Q1はC−R7及びNより選択され、
Q2はC−R7及びNより選択され、
Q3はC−R7及びNより選択され、
ここで、Q1、Q2、及びQ3の内の最大で1がNであり、
R1は、−N(R)2またはフェニル、3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環ヘテロアリール、及び8〜10員の二環アリールより選択される、任意選択で置換された基であり、
R2は、Hまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
あるいは、R1とR2とが、それらの間に介在する原子と共に、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環複素環、及び酸素、窒素より選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環ヘテロアリールより選択される、任意選択で置換された環を形成し、
R3は、H、ハロゲン、−C(O)N(R)2、−C(O)OR、−C(O)R、及び任意選択で置換されたC1〜6脂肪族より選択され、
R4は、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、及び任意選択で置換されたC1〜6脂肪族より選択され、
あるいは、R3とR4とが、それらの間に介在する原子と共に、縮合した5〜7員の単環炭素環及び酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する縮合した5〜7員の複素環より選択される、任意選択で置換された縮合環Aを形成し、
R5は、H、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環ヘテロアリール、または8〜10員の二環アリールより選択される、任意選択で置換された基より選択され、
R6及びR7のそれぞれは独立に、H、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、または任意選択で置換されたC1〜6脂肪族より選択され、
各Rは独立に、水素またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールより選択される、任意選択で置換された基であるか、あるいは
同一の窒素上の2つのR基が、それらの間に介在する原子と共に一緒になり、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールより選択される、任意選択で置換された環を形成する。
本発明の化合物は、上記に概括的に記載したものを含み、本明細書において開示する綱、亜綱、及び種によって更に説明される。本明細書において用いられる以下の定義は、別段の表示がない限りにおいて適用されるべきものである。本発明の目的に対して、化学元素は、CAS版の元素の周期表、Handbook of Chemistry and Physics、第75版に従って識別される。更に、一般的な有機化学の原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、サウサリート:1999、及び「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版、Smith, M.B.及びMarch, J.編、John Wiley & Sons、ニューヨーク:2001に記載され、これらの内容の全てが参照によりここに組み込まれる。
上述のように、ある特定の実施形態において、提供される化合物は、式I
式中、
A1及びA2の一方はC−R6であり、且つA1及びA2の他方はC−R6またはNより選択され、
A3はC−HまたはNより選択され、A1またはA2がNの場合はC−Hであり、
Q1はC−R7及びNより選択され、
Q2はC−R7及びNより選択され、
Q3はC−R7及びNより選択され、
そこで、Q1、Q2、及びQ3の内の最大で1つがNであり、
R1は、−N(R)2、フェニル、3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環ヘテロアリール、または8〜10員の二環アリールより選択され、そこで、上記フェニル、3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環ヘテロアリール、または8〜10員の二環アリールは、任意選択で1つまたは複数のR10によって置換され、
R2はHまたはC1〜6脂肪族であり、
あるいは、R1とR2とが、それらの間に介在する原子と共に、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環複素環、または酸素、窒素より選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環ヘテロアリールより選択される環を形成し、そこで、上記環は任意選択で1つまたは複数のR20によって置換され、
R3は、H、ハロゲン、−C(O)N(R)2、−C(O)OR、−C(O)R、及びC1〜6脂肪族より選択され、そこで、上記C1〜6脂肪族基は任意選択でヒドロキシルによって置換され、
各R4は独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、またはC1〜6脂肪族より選択され、そこで、上記C1〜6脂肪族は任意選択で1つまたは複数のR40によって置換され、
あるいは、R3とR4とが、それらの間に介在する原子と共に、縮合した5〜7員の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する縮合した5〜7員の単環複素環より選択される縮合環Aを形成し、そこで、縮合環Aは任意選択で1つまたは複数のR40によって置換され、
R5は、H、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環ヘテロアリール、または8〜10員の二環アリールより選択され、そこで、上記C1〜6脂肪族、フェニル、3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環ヘテロアリール、または8〜10員の二環アリールは、任意選択で1つまたは複数のR50によって置換され、
R6及びR7のそれぞれは独立に、H、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、またはC1〜6脂肪族より選択され、
各Rは独立に、水素またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールであり、そこで、上記C1〜6脂肪族、フェニル、3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールは、任意選択で1つまたは複数のR50によって置換されるか、あるいは
同一の窒素上の2のR基が、それらの間に介在する原子と共に一緒になり、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールより選択される環を形成し、そこで、上記環は任意選択で1つまたは複数のR50によって置換され、
各R10は独立に、ハロゲン、−OR10a、C1〜6脂肪族、3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環より選択され、そこで、上記C1〜6脂肪族、3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環は、任意選択で1つまたは複数のR15によって置換され、
各R15は独立に、ハロゲン及び−OR15aより選択され、
R10aは任意選択でハロゲンによって置換されたC1〜6アルキルであり、
R15aはC1〜6アルキルであり、
各R20は独立に、ハロゲン、C1〜6脂肪族、3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環より選択され、そこで、上記C1〜6脂肪族、3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環は、任意選択で1つまたは複数のR15によって置換され、
各R40は独立に、ハロゲン、C1〜6アルキル、炭素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する4〜6員の単環複素環、−C(O)H、−N(R40a)2、−N(R40a)C(O)(R40b)、−N(R40a)C(O)2(R40a)、−OR40a、−SR40a、及び−C(O)2R40aより選択され、そこで、上記C1〜6アルキル基は任意選択でハロゲンまたは−OR40aによって置換され、
各R40aは独立に、H及びC1〜6アルキルより選択されるか、あるいは、同一の窒素上の2のR40aがそれらの間に介在する原子と共に一緒になり、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールより選択される環を形成し、
各R40bは独立に、C2〜6アルケニル及び酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する5または6員の複素環より選択され、そこで、上記酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する5または6員の複素環は、任意選択で1つまたは複数のR45によって置換され、
R45はC1〜6アルキルであり、
各R50は独立に、C1〜6脂肪族、−OR50a、−N(R50a)2、−C(O)N(R50a)2、−C(O)2R50a、オキソ、3〜6員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、及び酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する3〜10員の複素シクロアルキルより選択され、そこで、上記C1〜6アルキル、3〜6員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、及び酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する3〜10員の複素シクロアルキルは、任意選択で1つまたは複数のR55によって置換され、
R50aはH及びC1〜6アルキルより選択され、
各R55は独立に、窒素、酸素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する5〜6員の複素環、C1〜6アルキル、−OR55a、−C(O)N(R55a)2、ハロゲン、−N(R55a)2、−C(O)2R55a、−S(O)2R55b、及び−S(O)2(NR55a)2より選択され、
R55aはH及びC1〜6アルキルより選択され、そこで、上記C1〜6アルキルは任意選択でハロゲンによって置換され、
R55bはC1〜6アルキルである。
式中、
A1及びA2の一方はC−R6であり、且つA1及びA2の他方はC−R6またはNより選択され、
A3はC−HまたはNより選択され、A1またはA2がNの場合はC−Hであり、
Q1はC−R7及びNより選択され、
Q2はC−R7及びNより選択され、
Q3はC−R7及びNより選択され、
そこで、Q1、Q2、及びQ3の内の最大で1がNであり、
R1は、−N(R)2、フェニル、3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環ヘテロアリール、または8〜10員の二環アリールより選択され、そこで、上記フェニル、3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環ヘテロアリール、または8〜10員の二環アリールは、任意選択で1つまたは複数のR10によって置換され、
R2はHまたはC1〜6脂肪族であり、
あるいは、R1とR2とが、それらの間に介在する原子と共に、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環複素環、または酸素、窒素より選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環ヘテロアリールより選択される環を形成し、そこで、上記環は任意選択で1つまたは複数のR20によって置換され、
R3は、H、ハロゲン、−C(O)N(R)2、−C(O)OR、−C(O)R、及びC1〜6脂肪族より選択され、そこで、上記C1〜6脂肪族基は任意選択でヒドロキシルによって置換され、
各R4は独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、またはC1〜6脂肪族より選択され、そこで、上記C1〜6脂肪族は任意選択で1つまたは複数のR40によって置換され、
あるいは、R3とR4とが、それらの間に介在する原子と共に、縮合した5〜7員の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する縮合した5〜7員の単環複素環より選択される縮合環Aを形成し、そこで、縮合環Aは任意選択で1つまたは複数のR40によって置換され、
R5は、H、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環ヘテロアリール、または8〜10員の二環アリールより選択され、そこで、上記C1〜6脂肪族、フェニル、3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環ヘテロアリール、または8〜10員の二環アリールは、任意選択で1つまたは複数のR50によって置換され、
R6及びR7のそれぞれは独立に、H、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、またはC1〜6脂肪族より選択され、
各Rは独立に、水素またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールであり、そこで、上記C1〜6脂肪族、フェニル、3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールは、任意選択で1つまたは複数のR50によって置換されるか、あるいは
同一の窒素上の2のRが、それらの間に介在する原子と共に一緒にされ、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールより選択される環を形成し、そこで、上記環は任意選択で1つまたは複数のR50によって置換され、
各R10は独立に、ハロゲン、−OR10a、C1〜6脂肪族、3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環より選択され、そこで、上記C1〜6脂肪族、3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環は、任意選択で1つまたは複数のR15によって置換され、
各R15は独立に、ハロゲン及び−OR15aより選択され、
R10aはC1〜6アルキルであり、
R15aはC1〜6アルキルであり、
各R20は独立に、ハロゲン、C1〜6脂肪族、3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環より選択され、そこで、上記C1〜6脂肪族、3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環は、任意選択で1つまたは複数のR15によって置換され、
各R40は独立に、ハロゲン、4〜6員の単環複素環、−N(R40a)2、−N(R40a)C(O)(R40b)、−N(R40a)C(O)2(R40a)、−OR40a、−SR40a、及び−C(O)2R40aより選択され、
各R40aは独立に、H及びC1〜6アルキルより選択されるか、あるいは、同一の窒素上の2のR40aがそれらの間に介在する原子と共に一緒になり、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールより選択される環を形成し、
各R40bは独立に、C2〜6アルケニル及び酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する5または6員の複素環より選択され、そこで、上記酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する5または6員の複素環は、任意選択で1つまたは複数のR45によって置換され、
R45はC1〜6アルキルであり、
各R50は独立に、C1〜6アルキル、−OR50a、−N(R50a)2、−C(O)N(R50a)2、−C(O)2R50a、3〜6員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、及び酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する3〜10員の複素シクロアルキルより選択され、そこで、上記C1〜6アルキル、3〜6員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、及び酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する3〜10員の複素シクロアルキルは、任意選択で1つまたは複数のR55によって置換され、
R50aはH及びC1〜6アルキルより選択され、
各R55は独立に、窒素、酸素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する5〜6員の複素環、C1〜6アルキル、−OR55a、−N(R55a)2、−C(O)2R55a、−S(O)2R55b、及び−S(O)2(NR55a)2より選択され、
R55aはH及びC1〜6アルキルより選択され、
R55bはC1〜6アルキルである。
式中、R4はメチルまたはCF3であり、
式中、R10aはC1〜6アルキルであり、R4はメチルまたはCF3であり、
式中、R10aはC1〜6アルキルであり、
2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−((4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−54)、2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−((5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−55)、2−(tert−ブチル)−N−(4−(2−((5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−56)、2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−((3−メチルイソオキサゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−57)、2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−58)、2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−((5−メチル1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−59)、2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−60)、2−(tert−ブチル)−N−(4−(2−((5−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−61)、2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−62)、2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(6−((5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−63)、2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−64)、2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(6−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−65)、2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(6−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−66)、2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−67)、2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(6−((2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−68)、2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(6−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−69)、2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−70)、2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−(1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−71)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボキサミド(I−72)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−d]アゼピン−2−カルボキサミド(I−73)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド(I−74)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド(I−75)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド(I−76)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキサミド(I−77)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−カルボキサミド(I−78)、(7R,9aR)−N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(I−79)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−80)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−カルボキサミド(I−81)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(I−82)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−83)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−84)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−2−シクロプロピルチアゾール−5−カルボキサミド(I−85)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−2−イソプロピルチアゾール−5−カルボキサミド(I−86)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−2−(1−メトキシエチル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−87)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−88)、2−(tert−ブチル)−N−(2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−89)、2−(tert−ブチル)−N−(5−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−90)、2−(tert−ブチル)−N−(6−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−91)、2−(tert−ブチル)−N−(6−(6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−92)、N−(6−(6−((1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2−(tert−ブチル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−93)、N−(6−(6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−カルボキサミド(I−94)、N−(6−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−カルボキサミド(I−95)、2−(tert−ブチル)−N−(6−(2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−96)、2−(tert−ブチル)−N−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)クロマン−4−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−97)、2−(tert−ブチル)−N−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)イソクロマン−4−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−98)、2−(tert−ブチル)−N−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−99)、2−(tert−ブチル)−N−((3−メチル−5−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−100)、N−((3−メチル−5−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−カルボキサミド(I−101)、2−(tert−ブチル)−N−((6−メチル−2’−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−102)、2−(tert−ブチル)−N−((2−メチル−6−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−103)、N−((2−メチル−6−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−カルボキサミド(I−104)、N−(1−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)エチル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−カルボキサミド(I−105)、2−(tert−ブチル)−N−(1−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)エチル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−106)、N−(1−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルフェニル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−107)、2−(tert−ブチル)−N−(2−ヒドロキシ−1−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)エチル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−108)、
N−(2−ヒドロキシ−1−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)エチル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−カルボキサミド(I−109)、N−(4−(2−アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−2−(tert−ブチル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−110)、2−(tert−ブチル)−N−(4−(5−フルオロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−111)、2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(5−メチル2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−112)、N−((5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(I−113)、2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリダジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−114)、N−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−カルボキサミド(I−115)、2−(tert−ブチル)−N−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−116)、N−(2−フルオロ−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−カルボキサミド(I−117)、2−(tert−ブチル)−N−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−118)、N−(2−メチル−4−(2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド(I−119)、N−(4−(2−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−カルボキサミド(I−120)、3−イソプロポキシ−N−(2−メチル−4−(6−((5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−121)、(R)−2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−((1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−122)、(R)−2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−((1−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−123)、(S)−2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−((1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−124)、(S)−2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−((1−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−125)、(S)−2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−((1−(モルホリン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−126)、(R)−N−(4−(2−((1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−2−(tert−ブチル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−127)、(R)−2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−((1−(モルホリン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−128)、(S)−N−(4−(2−((1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−2−(tert−ブチル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−129)、(S)−2−アミノ−3−(4−((4−(4−((2−(tert−ブチル)チアゾール−5−カルボキサミド)メチル)−3−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン酸(I−130)、(S)−N−(4−(2−((1−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−2−(tert−ブチル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−131)、(R)−2−アミノ−3−(4−((4−(4−((2−(tert−ブチル)チアゾール−5−カルボキサミド)メチル)−3−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン酸(I−132)、(R)−N−(4−(2−((1−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−2−(tert−ブチル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−133)、2−(tert−ブチル)−N−(6−(6−((5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−134)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−2−(tert−ブチル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−135)、N−(6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2−(tert−ブチル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−136)、N−(6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(I−137)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]チオピラン−2−カルボキサミド5,5−ジオキシド(I−138)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−カルボキサミド(I−139)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド(I−140)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド(I−141)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(I−142)、N−(4−(6−アセトアミドピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(I−143)、5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−((4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド)メチル)ベンジル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(I−144)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−((メチルアミノ)メチル)ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(I−145)、N−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−((N−メチルアクリルアミド)メチル)ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(I−146)、2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(6−((5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−147)、2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(6−((5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−148)、2−((6−(4−((2−(tert−ブチル)チアゾール−5−カルボキサミド)メチル)−3−メチルフェニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル(I−149)、1−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(6−((5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−150)、2−(tert−ブチル)−N−(4−(6−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)チアゾール−5−カルボキサミド(I−151)、3−(tert−ブトキシ)−N−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−152)、5−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(I−153)、1−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−154)、1−メチル−N−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド(I−155)、N−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(I−156)、1−メチル−N−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−157)、1−メチル−N−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(I−158)、N−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(I−159)、
3−イソプロポキシ−N−(2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−160)、(R)−3−イソプロポキシ−N−(2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−161)、(S)−3−イソプロポキシ−N−(2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−162)、3−(tert−ブトキシ)−N−(2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−163)、(R)−3−(tert−ブトキシ)−N−(2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−164)、(S)−3−(tert−ブトキシ)−N−(2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−165)、N−(2−(2−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)−3−イソプロポキシアゼチジン−1−カルボキサミド(I−166)、3−イソプロポキシ−N−(2−(2−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−167)、N−(2−(2−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)−3−イソプロポキシアゼチジン−1−カルボキサミド(I−168)、(R)−N−(2−(2−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)−3−イソプロポキシアゼチジン−1−カルボキサミド(I−169)、(S)−N−(2−(2−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)−3−イソプロポキシアゼチジン−1−カルボキサミド(I−170)、3−イソプロポキシ−N−(2−(2−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−171)、3−イソプロポキシ−N−(2−(2−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−172)、3−(tert−ブトキシ)−N−(2−(2−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−173)、3−(tert−ブトキシ)−N−(2−(2−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−174)、3−(tert−ブトキシ)−N−(2−(2−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−175)、(R)−3−(tert−ブトキシ)−N−(2−(2−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−176)、(S)−3−(tert−ブトキシ)−N−(2−(2−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−177)、3−(tert−ブトキシ)−N−(2−(2−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−178)、3−(tert−ブトキシ)−N−(2−(2−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−179)、3−(tert−ブトキシ)−N−(2−(2−((1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−180)、N−(2−(2−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)−3−イソプロピルピロリジン−1−カルボキサミド(I−181)、3−(tert−ブトキシ)−N−(2−(2−((5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−182)、3−イソプロピル−N−(2−(2−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド(I−183)、3−(tert−ブチル)−N−(2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド(I−184)、3−(tert−ブチル)−N−(2−(2−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド(I−185)、3−(tert−ブチル)−N−(2−(2−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド(I−186)、3−イソプロポキシ−N−(8−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−187)、3−イソプロポキシ−N−(8−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(オキセタン−3−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−188)、3−(tert−ブトキシ)−N−(8−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−189)、3−(tert−ブトキシ)−N−(2−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−190)、1−(tert−ブチル)−N−(2−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−191)、1−(tert−ブチル)−5−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4(5H)−オン(I−192)、1−(tert−ブチル)−N−(4−(6−((5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−193)、3−(tert−ブチル)−N−(4−(2−((5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)ピロリジン−1−カルボキサミド(I−194)、cis−4−(4−((4−(4−((1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)メチル)−3−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキサンカルボン酸(I−195)、5−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−((1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(I−196)、1−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−((1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−197)、3−(tert−ブトキシ)−N−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−198)、3−(tert−ブトキシ)−N−(4−(2−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−199)、3−(tert−ブトキシ)−N−(4−(2−((1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−200)、1−(tert−ブチル)−N−(4−(2−((1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−201)、1−(tert−ブチル)−N−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−202)、3−(tert−ブトキシ)−N−(4−(2−((1−エチ
ル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−203)、
3−(tert−ブトキシ)−N−(4−(2−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−204)、3−(tert−ブトキシ)−N−(4−(2−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−205)、3−(tert−ブトキシ)−N−(4−(2−((1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−206)、3−(tert−ブチル)−N−(4−(2−((1−((S)−1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−1−カルボキサミド(I−207)、3−(tert−ブチル)−N−(4−(2−((1−((R)−1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−1−カルボキサミド(I−208)、3−(tert−ブチル)−N−(4−(2−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−1−カルボキサミド(I−209)、3−(tert−ブチル)−N−(2−シアノ−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)ピロリジン−1−カルボキサミド(I−210)、1−(tert−ブチル)−N−(2−シアノ−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−211)、3−イソプロポキシ−N−(2−メチル−4−(2−((1−(2−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−212)、3−イソプロポキシ−N−(4−(2−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−213)、3−(tert−ブトキシ)−N−(4−(2−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−214)、3−(tert−ブトキシ)−N−(2−メチル−4−(2−((1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−215)、3−(tert−ブトキシ)−N−(4−(2−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−216)、N−(4−(2−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−3−イソプロポキシアゼチジン−1−カルボキサミド(I−217)、3−イソプロポキシ−N−(2−メチル−4−(2−((1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−218)、3−イソプロポキシ−N−(2−メチル−4−(2−((1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−219)、trans−N−(4−(2−((1−((3−フルオロピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−3−イソプロポキシアゼチジン−1−カルボキサミド(I−220)、3−イソプロポキシ−N−(2−メチル−4−(2−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−221)、
N−(4−(2−((1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−3−イソプロポキシアゼチジン−1−カルボキサミド(I−222)、3−(tert−ブトキシ)−N−(4−(2−((1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−223)、3−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)ピロリジン−1−カルボキサミド(I−224)、1−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(6−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−225)、1−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(6−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(I−226)、(R)−3−イソプロポキシ−N−(2−(2−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−227)、(S)−3−イソプロポキシ−N−(2−(2−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−228)、(R)−3−(tert−ブトキシ)−N−(2−(2−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−229)、(S)−3−(tert−ブトキシ)−N−(2−(2−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−ピリミジン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−230)、1−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(6−((4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)−ピリミジン−4−イル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−231)、1−(tert−ブチル)−N−(4−(6−((5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−232)、1−(tert−ブチル)−N−(4−(6−((5−(2−ヒドロキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−233)、1−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(6−((5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−234)、1−(tert−ブチル)−N−(4−(6−((5−(2−ヒドロキシエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−235)、1−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(6−((5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−236)、1−(tert−ブチル)−N−(4−(6−((6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−237)、3−エチル−N−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−238)、3−(tert−ブトキシ)−N−(2−メチル−4−(6−((5−メチル6−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ−[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−239)、1−(tert−ブチル)−N−(2−クロロ−4−(6−((5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]−ピラジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−240)、1−(tert−ブチル)−N−(4−(6−((5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−241)、1−(tert−ブチル)−N−(4−(6−((5,5−ジオキシド−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]チアジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−242)、3−イソプロポキシ−N−(2−メチル−4−(6−((1−d3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−243)、(S)−3−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(6−((5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)ピロリジン−1−カルボキサミド(I−244)、(R)−3−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−4−(6−((5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)ピロリジン−1−カルボキサミド(I−245)、3−(1,1,1,3,3,3−d6)イソプロポキシ−N−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−246)、1−(tert−ブチル)−N−(4−(2−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(I−247)、3−(tert−ブトキシ)−N−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(I−248)、4−イソブチル−1−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)ピペラジン−2−オン(I−249)、1−tert−ブチル−N−[[4−[2−[[1−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド(I−250)、
3−tert−ブトキシ−N−[[2−メチル−4−[6−[[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−ピリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−251)、1−tert−ブチル−N−[[2−メチル−4−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]ピラゾール−3−カルボキサミド(I−252)、(3R)−3−tert−ブチル−N−[[2−メチル−4−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−253)、(3S)−3−tert−ブチル−N−[[2−メチル−4−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−254)、(3S)−3−イソプロピル−N−[[2−メチル−4−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−255)、3−tert−ブトキシ−N−[[2−メチル−4−[6−[(5−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−256)、1−tert−ブチル−N−[2−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル]ピラゾール−4−カルボキサミド(I−257)、1−tert−ブチル−N−[[4−[2−[(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド(I−258)、3−イソプロポキシ−N−[[4−[2−[(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−259)、1−tert−ブチル−N−[[4−[2−[(1−シクロプロピルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド(I−260)、N−[[4−[2−[(1−エチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]−3−(1,1,1,3,3,3−d6)イソプロポキシ−アゼチジン−1−カルボキサミド(I−262)、N−[[2−メチル−4−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]−3−プロピル−アゼチジン−1−カルボキサミド(I−263)、5−tert−ブチル−N−[[2−メチル−4−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキサミド(I−264)、5−tert−ブチル−N−[[2−メチル−4−[6−[(5−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド(I−265)、2−tert−ブチル−N−[[2−メチル−4−[6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]チアゾール−5−カルボキサミド(I−266)、2−tert−ブチル−N−[[2−メチル−4−[6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]チアゾール−5−カルボキサミド(I−267)、2−tert−ブチル−N−[[4−[6−[[7−(2−ヒドロキシエチル)−6,8−ジヒドロ−5H−2,7−ナフチリジン−3−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]チアゾール−5−カルボキサミド(I−268)、2−tert−ブチル−N−[[2−メチル−4−[6−[(7−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−2,7−ナフチリジン−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]チアゾール−5−カルボキサミド(I−269)、2−tert−ブチル−N−[[2−メチル−4−[6−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]チアゾール−5−カルボキサミド(I−270)、2−tert−ブチル−N−[[4−[6−[[5−(2−ヒドロキシエチル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]チアゾール−5−カルボキサミド(I−271)、3−イソプロポキシ−N−[[2−メチル−4−[6−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−272)、3−イソプロポキシ−N−[[2−メチル−4−[6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−273)、N−[[4−[6−[[5−(2−ヒドロキシエチル)−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]−3−イソプロポキシ−アゼチジン−1−カルボキサミド(I−274)、3−tert−ブチル−N−[[2−メチル−4−[6−[(5−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−275)、2−tert−ブチル−N−[[4−[6−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]チアゾール−5−カルボキサミド(I−276)、N−[[4−[6−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]−3−イソプロポキシ−アゼチジン−1−カルボキサミド(I−277)、2−tert−ブチル−N−[[2−メチル−4−[6−[(5−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]チアゾール−5−カルボキサミド(I−278)、2−tert−ブチル−N−[[4−[6−[(5,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]チアゾール−5−カルボキサミド(I−279)、1−tert−ブチル−N−[[4−[6−[(5,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド(I−280)、3−tert−ブチル−N−[[2−メチル−4−[6−[(5−メチル−6−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−281)、1−tert−ブチル−N−[[4−[6−[(4,5−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド(I−282)、2−tert−ブチル−N−[[4−[6−[(4,5−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]チアゾール−5−カルボキサミド(I−283)、3−tert−ブチル−N−[[4−[6−[(4,5−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−284)、2−tert−ブチル−N−[[4−[6−[[5−(2−ヒドロキシエチル)−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]チアゾール−5−カルボキサミド(I−285)、2−tert−ブチル−N−[[2−メチル−4−[6−[(5−メチル−6−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]チアゾール−5−カルボキサミド(I−286)、3−tert−ブトキシ−N−[[4−[6−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−287)、3−tert−ブチル−N−[[4−[6−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−288)、2−tert−ブチル−5−[[2−メチル−4−[2−[[1−(1−メチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−6−オン(I−289)、3−イソプロポキシ−N−[[4−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−290)、1−tert−ブチル−N−[[2−クロロ−4−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド(I−291)、4−[4−[[4−[4−[[(1−tert−ブチルピラゾール−4−カルボニル)アミノ]メチル]−3−メチル−フェニル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピラゾール−1−イル]シクロヘキサンカルボン酸(I−292)、3−tert−ブチル−N−[[4−[2−[(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−293)、3−tert−ブトキシ−N−[[4−[2−[(1−シクロプロピルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−294)、3−tert−ブチル−N−[[4−[2−[[1−(2−メトキシエチル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−295)、3−tert−ブチル−N−[[4−[2−[(1−シクロプロピルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−296)、3−tert−ブチル−N−[[4−[2−[(1−エチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−297)、3−tert−ブチル−N−[[4−[2−[[1−(1−メチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−298)、
3−イソプロポキシ−N−[[4−[2−[(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−299)、3−メトキシ−N−[[2−メチル−4−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド酸(I−300)、N−[[4−[2−[[1−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3−イソプロポキシ−アゼチジン−1−カルボキサミド(I−301)、3−tert−ブトキシ−N−[[2−メチル−4−[2−[[1−(1−メチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−302)、3−tert−ブチル−N−[[4−[2−[[1−(2−メトキシエチル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−303)、3−tert−ブトキシ−N−[[4−[2−[[1−(2−メトキシエチル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−304)、3−tert−ブチル−N−[[4−[2−[(1−エチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−305)、3−tert−ブトキシ−N−[[4−[2−[(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−306)、3−(2−フルオロエトキシ)−N−[[2−メチル−4−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−307)、3−tert−ブチル−N−[[4−[2−[(1−シクロプロピルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−308)、1−tert−ブチル−5−[[2−メチル−4−[6−[(5−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−オン(I−309)、1−[[4−[2−[[1−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−4−イソブチル−ピペラジン−2−オン(I−310)、3−tert−ブチル−N−[[4−[2−[[1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−311)、N−[[4−[2−[[1−[1,1−ジメチル−2−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチル]ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]−3−イソプロポキシ−アゼチジン−1−カルボキサミド(I−312)、3−イソプロポキシ−N−[[4−[2−[[1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−313)、3−イソプロポキシ−N−[[4−[2−[[1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−314)、2−tert−ブチル−N−[[4−[2−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]チアゾール−5−カルボキサミド(I−315)、3−tert−ブチル−N−[[4−[2−[[1−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−316)、3−イソプロピル−N−[[4−[2−[[1−(2−メトキシエチル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−317)、3−tert−ブチル−N−[[4−[2−[[1−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−318)、3−tert−ブトキシ−N−[[2−(2−メトキシエチル)−4−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−319)、3−tert−ブチル−N−[[2−(2−メトキシエチル)−4−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−320)、3−tert−ブチル−N−[[4−[2−[(1,5−ジメチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−321)、3−tert−ブトキシ−N−[[4−[2−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−322)、3−tert−ブトキシ−N−[[4−[2−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(2−メトキシエチル)フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−323)、3−tert−ブチル−N−[[4−[2−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−324)、(3S)−3−tert−ブチル−N−[[4−[2−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(2−メトキシエチル)フェニル]メチル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−325)、3−イソプロポキシ−N−[6−[2−[[1−(1−メチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]テトラリン−1−イル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−326)、3−tert−ブチル−N−[6−[2−[[1−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]テトラリン−1−イル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−327)、3−tert−ブチル−N−[2−[2−[(1−エチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−328)、N−[2−ホルミル−8−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−2−ベンズアゼピン−5−イル]−3−イソプロポキシ−アゼチジン−1−カルボキサミド(I−329)、3−tert−ブチル−N−[2−[2−[(1−テトラヒドロピラン−4−イルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−330)、3−エトキシ−N−[2−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−331)、3−tert−ブトキシ−N−[2−[6−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−332)、3−イソプロポキシ−N−[2−[2−[[1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−333)、3−tert−ブトキシ−N−[2−[2−[[1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−334)、3−イソプロポキシ−N−[8−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾキセピン−5−イル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−335)、N−[2−[2−[[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル]−3−イソプロポキシ−アゼチジン−1−カルボキサミド(I−336)、3−tert−ブトキシ−N−[2−[2−[[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−337)、3−イソプロポキシ−N−[2−[2−[[1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−338)、3−メトキシ−N−[2−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−339)、3−イソプロピル−N−[2−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−340)、N−[2−[2−[(1−エチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル]−3−イソプロピル−ピロリジン−1−カルボキサミド(I−341)、3−イソプロピル−N−[2−[2−[(1−テトラヒドロピラン−4−イルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−342)、3−tert−ブトキシ−N−[2−[2−[[1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−343)、3−イソプロピル−N−[2−[2−[[1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−344)、
3−イソプロピル−N−[2−[2−[[1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル]ピロリジン−1−カルボキサミド(I−345)、N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−8−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−2−ベンズアゼピン−5−イル]−3−イソプロポキシ−アゼチジン−1−カルボキサミド(I−346)、3−tert−ブトキシ−N−[2−[2−[(1,5−ジメチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−347)、N−[2−[2−[[1−(3−フルオロ−1−メチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル]−3−イソプロポキシ−アゼチジン−1−カルボキサミド(I−348),4−イソブチル−1−[[2−メチル−4−[2−[[1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]ピペラジン−2−オン酸(I−349)、4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−[[4−[2−[[1−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−2−オン酸(I−350)、3−イソプロポキシ−N−[[4−[2−[[1−(2−メトキシエチル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−351)、3−イソプロポキシ−N−[7−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−1−イル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−352)、N−[[2−クロロ−4−[2−[[1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]−3−イソプロポキシ−アゼチジン−1−カルボキサミド(I−353)、5−tert−ブチル−N−[[2−クロロ−4−[2−[[1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド(I−354)、5−tert−ブチル−N−[[4−[2−[[1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド(I−355)、1−tert−ブチル−N−[[2−クロロ−4−[2−[[1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド(I−356)、2−tert−ブチル−N−[[2−メチル−4−[6−[[1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピラゾール−3−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]チアゾール−5−カルボキサミド(I−357)、2−tert−ブチル−N−[[2−メチル−4−[6−[[1−(1−メチル−4−ピペリジル)ピラゾール−3−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]フェニル]メチル]チアゾール−5−カルボキサミド(I−358)、3−tert−ブトキシ−N−[6−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]テトラリン−1−イル]アゼチジン−1−カルボキサミド(I−359)、及びN−[[4−[2−[(1−エチルピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル]メチル]−3−イソプロポキシ−アゼチジン−1−カルボキサミド酸(I−360)より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本発明の化合物は、概括的には、周知の合成方法の然るべき組み合わせによって合成される。本発明の化合物の合成において有用な技法は、関連する技術分野の当業者にとって、容易に明らかであると共に利用可能である。以下の考察は、本発明の化合物を組み立てるに当たって用いることが可能な、多様な方法の内のあるものを説明するために提供される。しかし、該考察は、本発明の化合物を調製するにあたって有用な反応または一連の反応の範囲を規定することを意図しない。
スキームA
スキームB
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は医薬に用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物はキナーゼ阻害剤として有用である。ある特定の実施形態において、本発明の化合物はBtkの選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本発明はBtk酵素活性の低減方法を提供する。かかる方法は、Btkを有効量のBtk阻害剤に接触させることを含む。従って、本発明は、Btkを本発明のBtk阻害剤に接触させることによる、Btk酵素活性の阻害方法を更に提供する。
有用なTecキナーゼファミリーの阻害剤を開発するために、Tecキナーゼファミリーの酵素活性を低減することができる阻害剤候補を、インビトロで識別することができる。阻害剤化合物の活性を、本技術分野で公知の方法及び/または本明細書において提示する方法を利用してアッセイすることができる。
別な態様において、本発明は、式Iの化合物、または薬学的に許容される賦形剤(例えば担体)との組み合わせで式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、種々の経口、非経口、及び局所剤形で製剤して投与することができる。従って、本発明の化合物は、注射(例えば、静脈内、筋内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内)によって投与することができる。また、本明細書に記載の化合物は、例えば、鼻腔内での吸入によって投与することもできる。更に、本発明の化合物は、経皮的に投与することもできる。複数の投与経路(例えば、筋内、経口、経皮)を用いて、本発明の化合物を投与することができることも想定される。従って、本発明はまた、薬学的に許容される担体または賦形剤及び1つまたは複数の本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。
本発明によって提供される医薬組成物としては、活性成分が治療上有効な量で、すなわち、その意図する目的を達成するために有効な量で含まれる組成物が挙げられる。特定の用途に有効な実際の量は、なかんずく、治療を受ける疾病に依存することとなる。例えば、がんを治療するための方法において投与される場合には、かかる組成物は、所望の結果(例えば、対象におけるがん細胞の数を減少させる)を達成するために有効な量の活性成分を含有することとなる。
スキーム1
実施例17:cis−N−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキサミド(I−17)
スキーム2
N,N−カルボニルジイミダゾール(66.1mg、0.4077mmol)のテトラヒドロフラン(5mL、60mmol)溶液に、4−(4−(アミノメチル)−3−メチルフェニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミン(120.0mg、0.4077mmol)及びトリエチルアミン(0.17mL、1.223mmol)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。次いで3−((2−d−プロパン−2−イル)オキシ)アゼチジン塩酸塩(124.4mg、0.8153mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をHPLCで精製して、3−((2−D−プロパン−2−イル)オキシ)−N−(2−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキサミドを黄色粉体として得た(155mg、TFA塩、収率:87%)。LCMS:Rt 1.06分;MH+ 437.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6) d 9.53(s,1H),8.45(d,J=5.27Hz,1H),7.93(s,3H),7.56(br s,1H),7.36(d,J=8.28Hz,1H),7.26(d,J=5.27Hz,1H),6.85(t,J=5.27Hz,1H),4.27−4.38(m,1H),4.23(d,J=4.77Hz,2H),3.98−4.09(m,2H),3.83(s,3H),3.62(dd,J=4.64,8.66Hz,2H),2.37(s,3H),1.07(s,6H)。
1.1−(d3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンの合成
1.3−(1,1,1,3,3,3−d6)イソプロポキシアゼチジン塩酸塩の合成
4−(4−(アミノメチル)−3−メチルフェニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミン塩酸塩(0.2g、0.6mmol)及びDIEA(0.53mL、3.0mmol)のDMF(10mL、100mmol)溶液に、室温で、CDI(0.11g、0.66mmol)のDMF(2mL、20mmol)溶液を添加した。この溶液に、3−(1,1,1,3,3,3−d6)イソプロポキシアゼチジン(0.081g、0.66mmol)塩酸塩を添加し、室温で48時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC(移動相として0.05% TFAを含むCH3CN/H2O)によって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(80mg、収率:TFA塩として30%)。MS ES+/442.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.46(s,1H)8.45(d,J=5.02Hz,1H)7.92(s,3H)7.55(br s,1H)7.35(d,J=8.03Hz,1H)7.24(d,J=5.02Hz,1H)6.84(t,J=5.77Hz,1H)4.27−4.38(m,1H)4.23(d,J=5.52Hz,2H)4.00−4.09(m,2H)3.83(s,3H)3.62(dd,J=8.78,4.52Hz,2H)3.56(s,1H)2.37(s,3H)。
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
ESI−MS(M+1)+:256.9。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ:7.24(s,1H),7.21−7.18(m,1H),7.06−7.03(m,2H),2.50(t,J=6.8Hz,2H),2.20(t,J=6.8Hz,2H),1.53−1.51(m,4H)。
スキーム8
スキーム9
スキーム10
4−(6−クロロピリミジン−4−イル)−2−メチルベンジルカルバミン酸tert−ブチル(200mg、0.60mmol)及び2−アミノ−5−メチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−オン(149mg、0.9mmol)の2−ブタノール(6.0mL)溶液に、HClの4M 1,4−ジオキサン溶液(0.4mL、1.5mmol)及び水(1.0mL)を添加した。この混合物を50℃で12時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをEtOAcに溶解し、NaHCO3水溶液及び水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルで希釈し、HClの4M 1,4−ジオキサン溶液(2.0mL、8.0mmol)で処理した。この反応混合物を室温で4時間撹拌して固形物を得、これをろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を淡黄色粉体として得(145mg、60%収率:HCl塩として)、これを更に精製することなく次のステップに用いた。LCMS:Rt 0.33分;MH+364.1。
以下の化合物I−250〜I−360は全て、実施例I−237に記載の手順に従って合成することができる。
ヒトB細胞を150mlの血液より精製する。簡単に説明すると、当該血液をPBSで1/2に希釈し、フィコール密度勾配によって遠心分離する。B細胞を、Milenyi社(カリフォルニア州オーバーン)より提供されるB細胞単離キットIIを用いた負の選択によって、単核細胞より単離する。次いで、96ウェルプレートにおいて、ウェル当たり50,000個のB細胞を、10μg/mlのヤギF(ab’)2抗ヒトIgM抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories社、ペンシルベニア州ウェストグローブ)で刺激する。化合物をDMSO中に希釈し、細胞に添加する。DMSOの最終的な濃度は0.5%である。プロメガ社CellTiter−Glo(ウィスコンシン州マディソン)を用いて、3日後の増殖を測定する。
このBTKインビトロアッセイの目的は、IC50の測定を通して、BTKに対する化合物の効能を判定することにある。化合物による阻害を、活性なBTK酵素(Upstate 14−552)、ATP、及び阻害剤の存在下における、フルオレセイン標識したpolyGATペプチド(インビトロジェン社PV3611)のリン酸化の量をモニタ後に測定する。上記BTKキナーゼ反応は、黒色の96ウェルプレート(コースター3694)中で実施した。一般的なアッセイに関しては、24μLの、キナーゼバッファ(10mM Tris−HCl pH 7.5、10mM MgCl2、200μM Na3PO4、5mM DTT、0.01% Triton X−100、及び0.2mg/ml カゼイン)中のATP/ペプチドの基となる混合物(最終濃度;ATP 10μM、polyGAT 100nM)のアリコットを各ウェルに加える。次に、1μLの、4倍の、100% DMSO溶媒中の40X化合物力価検定液(titration)を添加し、続いて15μLの(最終濃度が0.25nMを有する)1Xキナーゼバッファ中のBTK酵素混合物を添加する。上記アッセイ物を30分間インキュベートし、その後28μLの50mM EDTA溶液で停止させる。上記キナーゼ反応混合物のアリコット(5μL)を低容量の白色384ウェルプレート(コーニング社3674)に移し、2X検知バッファ(4nM Tb−PY20抗体、インビトロジェン社PV3552を含む、インビトロジェン社PV3574)を添加する。このプレートを覆い、室温で45分間インキュベートする。Molecular Devices社M5上での時間分解蛍光(TRF)(332nm励起;488nm発光;518nmフルオレセイン発光)を測定する。DMSOコントロールから求めた100%酵素活性及びEDTAコントロールから求めた0%活性に適合する4のパラメータを用いて、IC50値を算出する。
抗ウサギMSDプレート(Meso Scale Discovery社、メリーランド州ロックビル)を、35μL/ウェルの、PBS中に1:50で希釈したウサギ抗BTK C82B8(Cell Signaling Technology社、マサチューセッツ州ダンバース)で被覆する。プレートを室温で2時間±1時間、振とうして(3〜5設定)または4℃で終夜、インキュベートする。プレートを、MSD Blockerの3% TBST溶液を用いて、MSD Blocker A(Meso Scale Discovery社、メリーランド州ロックビル)によってブロックする。被覆プレートを、初めに250μL/ウェルのTBSTで3回洗浄し、続いて200μL/ウェルの3% Blocker A/TBSTを添加する。プレートを、室温で2時間超、振とうして、または4℃で終夜ブロックする。
マウスにCMC−Tween中の試験化合物を経口(PO)投与し、投与後の様々な期間でCO2窒息によってと殺する。心穿刺によってヘパリン化全血を速やかに採取し、2の試料に分割する。一方の試料を存在する試験化合物を定量するために用い、他方を、ホスファターゼ阻害剤存在下のMDS溶解バッファ中で溶解させる。ビヒクル(CMC−Tween)を投与したマウスの心穿刺由来のヘパリン化全血を、ホスファターゼ阻害剤存在下(高コントロール)または非存在下(低コントロール)の両方で溶解させる。溶解させた全血試料を、上述したリン酸−BTKに関して分析する。投与したマウス由来の各全血試料におけるリン酸−BTKの阻害パーセントを以下のようにして算出する:1−((pBTK(x+PPi)−pBTK(ビヒクル−PPi))/(pBTK(ビヒクル+PPi))))*100。式中、pBTK(x+PPi)は、各試験化合物で処理したマウス由来の全血に関するECLシグナルであり、pBTK(ビヒクル−PPi)は、ホスファターゼ阻害剤非存在下で溶解させた(低対照)、ビヒクルで処理したマウス由来の全血のECLシグナルであり、pBTK(ビヒクル+PPi)は、ホスファターゼ阻害剤存在下で溶解させた(高対照)、ビヒクルで処理したマウス由来の全血のECLシグナルである。
ヒトヘパリン化静脈血をBioreclamation社またはSeraCare Life Siences社より購入し、一晩で輸送された。全血のアリコットを96ウェルプレート中に加え、試験化合物のDMSO溶液の段階希釈液または薬剤を含まないDMSOによって「スパイクした」。全ウェル中の最終的なDMSO濃度は0.1%であった。上記プレートを37℃で30分間インキュベートした。プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含有する溶解バッファを、薬剤含有試料及びDMSOのみの試料(+PPi、高対照)の1に添加し、一方プロテアーゼ阻害剤を含有する溶解バッファを、もう一方のDMSOのみの試料(−PPi、低対照)に添加した。溶解した全血の試料の全てを、実施例241に記載の全BTK捕捉及びリン酸化チロシン検知法に供した。ECL値をPrim中でグラフ化し、+PPi高対照及び−PPi低対照によって規定される最大値及び最小値の制約を伴って最も適合する曲線を用いて、内挿によってECLシグナルの50%阻害をもたらす試験化合物濃度を見積もった。
本開示をその詳細な説明と共に記載してきたが、上述の記載は、本発明の範囲を説明することを意図するものであって、本発明の範囲を限定することを意図しないことが理解されるべきであり、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって規定される。他の態様、利点、及び改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (43)
- 式I’
式中、
A1及びA2の一方はC−R6であり、且つA1及びA2の他方はC−R6またはNより選択され、
A3はC−HまたはNより選択され、且つA1またはA2がNの場合はC−Hであり、
Q1はC−R7及びNより選択され、
Q2はC−R7及びNより選択され、
Q3はC−R7及びNより選択され、
そこで、Q1、Q2、及びQ3の内の最大で1がNであり、
R1は、−N(R)2、フェニル、3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環ヘテロアリール、または8〜10員の二環アリールより選択され、そこで、前記フェニル、3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環ヘテロアリール、または8〜10員の二環アリールは、任意選択で1つまたは複数のR10によって置換され、
R2はHまたはC1〜6脂肪族であり、
あるいは、R1とR2とが、それらの間に介在する原子と共に、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環複素環、または酸素、窒素より選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環ヘテロアリールより選択される環を形成し、そこで、前記環は任意選択で1つまたは複数のR20によって置換され、
R3は、H、ハロゲン、−C(O)N(R)2、−C(O)OR、−C(O)R、及びC1〜6脂肪族より選択され、そこで、前記C1〜6脂肪族基は任意選択でヒドロキシルによって置換され、
各R4は独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、またはC1〜6脂肪族より選択され、そこで、前記C1〜6脂肪族は任意選択で1つまたは複数のR40によって置換され、
あるいは、R3とR4とが、それらの間に介在する原子と共に、縮合した5〜7員の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する縮合した5〜7員の単環複素環より選択される縮合環Aを形成し、そこで、縮合環Aは任意選択で1つまたは複数のR40によって置換され、
R5は、H、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環ヘテロアリール、または8〜10員の二環アリールより選択され、そこで、前記C1〜6脂肪族、フェニル、3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環ヘテロアリール、または8〜10員の二環アリールは、任意選択で1つまたは複数のR50によって置換され、
R6及びR7のそれぞれは独立に、H、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、またはC1〜6脂肪族より選択され、
各Rは独立に、水素またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールであり、そこで、前記C1〜6脂肪族、フェニル、3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールは、任意選択で1つまたは複数のR50によって置換されるか、あるいは
同一の窒素上の2のRが、それらの間に介在する原子と共に一緒になり、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールより選択される環を形成し、そこで、前記環は任意選択で1つまたは複数のR50によって置換され、
各R10は独立に、ハロゲン、−OR10a、C1〜6脂肪族、3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環より選択され、そこで、前記C1〜6脂肪族、3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環は、任意選択で1つまたは複数のR15によって置換され、
各R15は独立に、ハロゲン及び−OR15aより選択され、
R10aは任意選択でハロゲンによって置換されたC1〜6アルキルであり、
R15aはC1〜6アルキルであり、
各R20は独立に、ハロゲン、C1〜6脂肪族、3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環より選択され、そこで、前記C1〜6脂肪族、3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環は、任意選択で1つまたは複数のR15によって置換され、
各R40は独立に、ハロゲン、C1〜6アルキル、炭素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する4〜6員の単環複素環、−C(O)H、−N(R40a)2、−N(R40a)C(O)(R40b)、−N(R40a)C(O)2(R40a)、−OR40a、−SR40a、及び−C(O)2R40aより選択され、そこで、前記C1〜6アルキル基は任意選択でハロゲンまたは−OR40aによって置換され、
各R40aは独立に、H及びC1〜6アルキルより選択されるか、あるいは、同一の窒素上の2のR40aがそれらの間に介在する原子と共に一緒になり、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールより選択される環を形成し、
各R40bは独立に、C2〜6アルケニル及び酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する5または6員の複素環より選択され、そこで、前記酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する5または6員の複素環は、任意選択で1つまたは複数のR45によって置換され、
R45はC1〜6アルキルであり、
各R50は独立に、C1〜6脂肪族、−OR50a、−N(R50a)2、−C(O)N(R50a)2、−C(O)2R50a、オキソ、3〜6員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、及び酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する3〜10員の複素シクロアルキルより選択され、そこで、前記C1〜6アルキル、3〜6員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、及び酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する3〜10員の複素シクロアルキルは、任意選択で1つまたは複数のR55によって置換され、
R50aはH及びC1〜6アルキルより選択され、
各R55は独立に、窒素、酸素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する5〜6員の複素環、C1〜6アルキル、−OR55a、−C(O)N(R55a)2、ハロゲン、−N(R55a)2、−C(O)2R55a、−S(O)2R55b、及び−S(O)2(NR55a)2より選択され、
R55aはH及びC1〜6アルキルより選択され、そこで、前記C1〜6アルキルは任意選択でハロゲンによって置換され、
R55bはC1〜6アルキルである、
前記化合物あるいは塩。 - R1が、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、フェニル、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環より選択され、そこで、R1は任意選択で1つまたは複数のR10によって置換された、請求項1に記載の化合物。
- R1が、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、またはチオフェニルより選択され、そこで、R1は任意選択で1つまたは複数のR10によって置換された、請求項2に記載の化合物。
- R10が、任意選択で1つまたは複数のR15によって置換されたC1〜6脂肪族であり、そこで、R15はハロゲンである、請求項3に記載の化合物。
- R1が、ピリジル、ピペリジニル、またはアゼチジニルより選択され、そこで、R1は任意選択で1つまたは複数のR10によって置換された、請求項2に記載の化合物。
- R10が、−OR10a、またはC1〜6脂肪族であり、そこで、前記C1〜6脂肪族は任意選択で1つまたは複数のR15によって置換され、R15はハロゲンである、請求項5に記載の化合物。
- R1が、
- R1が、
- R1とR2とが、それらの間に介在する原子と共に、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する7〜10員の二環複素環より選択される環を形成し、そこで、前記環は任意選択で1つまたは複数のR20によって置換された、請求項1に記載の化合物。
- 各R20が独立に、C1〜6脂肪族または3〜5員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環より選択される、請求項9に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がハロゲンである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、任意選択で1つまたは複数のR40によって置換されたC1〜6脂肪族であり、そこで、R40はハロゲンである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がメチルである、請求項1〜11または13のいずれか1項に記載の化合物。
- R3とR4とが、それらの間に介在する原子と共に、縮合した5〜7員の単環炭素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜2のヘテロ原子を有する縮合した5〜7員の複素環より選択される縮合環Aを形成する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、水素、−C(O)R、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールより選択され、そこで、前記酸素、窒素、若しくはイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールは、任意選択で1つまたは複数のR50によって置換された、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項16に記載の化合物。
- R5が、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、またはピリジルより選択され、そこで、R5は任意選択で1つまたは複数のR50によって置換された、請求項16に記載の化合物。
- R5が、
- 各R50が独立に、メチル、エチル、イソプロピル、−C(O)2R50a、−C(CH3)2C(O)N(R55a)2、−(CH2)2OH、−(CH2)2OMe、−(CH2)2NH2、−CH2CHOHCH2NH2、−CH2CHNH2COOH、−CH2CHNH2CH2OH、−CH2−モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロブチル、ピペリジニル、またはシクロヘキシルより選択され、そこで、前記テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロブチル、ピペリジニル、piperizinyl、またはシクロヘキシルは、C1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはC(O)2R55aによって置換されていてもよい、請求項19に記載の化合物。
- R5が、
- 各R6が独立に、水素、ハロゲン、またはC1〜6脂肪族より選択される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R6が独立に、水素、フルオロ、またはメチルより選択される、請求項22に記載の化合物。
- 各R6が水素である、請求項22に記載の化合物。
- 各R7が独立に、水素またはハロゲンより選択される、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R7が水素である、請求項25に記載の化合物。
- R4がハロゲンであり、1つのR7がハロゲンであり、他のR7基が水素である、請求項25に記載の化合物。
- 式II−a、II−b、若しくはII−c
- 式III
- 式IV−a、IV−b、若しくはIV−c
- 式V−a若しくはV−b
- 式VI−a、VI−b、VI−c、若しくはVI−d
- 式VII−a、VII−b、VII−c、若しくはVII−d
式中、
- 式VIII−a、VIII−b、若しくはVIII−c
式中、R10aはC1〜6アルキルであり、R4はメチル若しくはCF3であり、
- 実施例1〜238に記載される化合物I−1〜I−360より選択される、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- ブルトン型チロシンキナーゼを、有効量の請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物またはその組成物と接触させることを含む、ブルトン型チロシンキナーゼの酵素活性の低減方法。
- 有効量の請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物またはその組成物を対象に投与することを含む、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害に対して応答性である障害の治療方法。
- 有効量の、その組成物の、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物を対象に投与することを含む、自己免疫障害、炎症性障害、及びがんからなる群より選択される障害の治療方法。
- 前記障害が関節リウマチである、請求項39に記載の治療方法。
- 前記障害が全身性エリテマトーデスである、請求項39に記載の治療方法。
- 前記障害がアトピー性皮膚炎である、請求項39に記載の治療方法。
- 前記障害が白血病またはリンパ腫である、請求項39に記載の治療方法。
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