JP7359782B2 - ブルトン型チロシンキナーゼに対する阻害剤 - Google Patents

ブルトン型チロシンキナーゼに対する阻害剤 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、２０１８年５月１４日に出願された、米国仮特許出願第６２／６７１，０５３号の出願日の利益を、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で主張し、当該出願の内容全体が参照により本明細書に組込まれる。
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害するある特定の作用物質、ならびにそのような作用物質の製造方法及び使用方法を提供する。
プロテインキナーゼは、腫瘍学、神経学及び免疫学における多くのヒトの疾患の発症及び処置に重要な役割を果たす５００を超えるタンパク質からなる大型の多遺伝子ファミリーである。Ｔｅｃキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼであり、５つのメンバー（Ｔｅｃ（肝細胞癌で発現するチロシンキナーゼ）、Ｂｔｋ（ブルトン型チロシンキナーゼ）、Ｉｔｋ（インターロイキン－２（ＩＬ－２）誘導性Ｔ細胞キナーゼ；ＥｍｔまたはＴｓｋとして知られる）、Ｒｌｋ（休止リンパ球キナーゼ；Ｔｘｋとしても知られる）及びＢｍｘ（染色体Ｘ上の骨髄チロシンキナーゼ遺伝子；Ｅｔｋとしても知られる））からなり、主に造血細胞で発現するが、Ｂｍｘ及びＴｅｃの発現は、内皮細胞及び肝臓細胞で検出されている。Ｔｅｃキナーゼ（Ｉｔｋ、Ｒｌｋ及びＴｅｃ）は、Ｔ細胞で発現し、全てＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の下流で活性化される。Ｂｔｋは、Ｂ細胞の活性化、増殖及び分化の制御に関与するＢ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達の下流メディエーターある。より具体的には、Ｂｔｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）－三リン酸（ＰＩＰ３）と結合するＰＨドメインを含有する。ＰＩＰ３結合は、ＢｔｋがホスホリパーゼＣをリン酸化（ＰＬＣｙ）するように誘導し、次にＰＩＰ２を加水分解して２つの二次メッセンジャーであるイノシトール三リン酸（ＩＰ３）及びジアシルグリセロール（ＤＡＧ）を生成し、これがプロテインキナーゼＰＫＣを活性化して、追加のＢ細胞シグナル伝達を誘導する。Ｂｔｋ酵素活性を無効にする変異は、原発性免疫不全症であるＸＬＡ症候群（Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症）をもたらす。ＴｅｃキナーゼがＢ細胞及びＴ細胞の両方のシグナル伝達において果たす重要な役割を考えると、Ｔｅｃキナーゼは、自己免疫障害に関して対象となる標的である。
従って、当該技術分野では、Ｂｔｋの有効な阻害剤が大いに必要とされている。
本発明の第１の実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 0007359782000001
 の化合物またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
環Ａは、アリール及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記アリール及び５～６員ヘテロアリールは、任意選択で、１つまたは複数のＲ１で置換され、
環Ｂは、ピラゾリルであり、前記ピラゾリルは、任意選択で、１つまたは複数のＲ５で置換され、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、それぞれ、Ｃ－Ｒ４及びＮから選択され、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの最大で１つがＮであり、
Ｒ１は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ１０で置換され、
Ｒ１ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ１０で置換され、
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、任意選択で、１つもしくは複数のＲ３０で置換され、
Ｒ３ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つもしくは複数のＲ３０で置換され、
または、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と共に、７員炭素環もしくは複素環を形成し、前記７員炭素環もしくは複素環は、任意選択で、１つもしくは複数のＲ２０で置換され、
Ｒ４は各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－ＳＲ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ４０で置換され、
Ｒ４ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ４０で置換され、
Ｒ５は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、－Ｎ（Ｒ５ａ）２、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－ＯＲ５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、－ＳＲ５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ５０で置換され、
Ｒ５ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ５０で置換され、
Ｒ１０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－ＯＲ１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－ＳＲ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のハロで置換され、
Ｒ１０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で、１つまたは複数のＲ２５で置換され、
Ｒ２０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ２５で置換され、
Ｒ２５は各出現において、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－ＯＲ２５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＳＲ２５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５ａ）２から選択され、
Ｒ２５ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のハロで置換され、
Ｒ３０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－ＯＲ４０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－ＳＲ４０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２から選択され、
Ｒ４０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ５０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－ＯＲ５０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－ＳＲ５０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２から選択され、ならびに
Ｒ５０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択される。
本発明の第２の実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 0007359782000002
 の化合物またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
環Ａは、アリール及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記アリール及び５～６員ヘテロアリールは、任意選択で、１つまたは複数のＲ１で置換され、
環Ｂは、ピラゾリルであり、前記ピラゾリルは、任意選択で、１つまたは複数のＲ５で置換され、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、それぞれ、Ｃ－Ｒ４及びＮから選択され、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの最大で１つがＮであり、
Ｒ１は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ１０で置換され、
Ｒ１ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ１０で置換され、
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、任意選択で、１つもしくは複数のＲ３０で置換され、
Ｒ３ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つもしくは複数のＲ３０で置換され、
または、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と共に、７員炭素環もしくは複素環を形成し、前記７員炭素環もしくは複素環は、任意選択で、１つもしくは複数のＲ２０で置換され、
Ｒ４は各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－ＳＲ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ４０で置換され、
Ｒ４ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ４０で置換され、
Ｒ５は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、－Ｎ（Ｒ５ａ）２、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－ＯＲ５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、－ＳＲ５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ５０で置換され、
Ｒ５ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ５０で置換され、
Ｒ１０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－ＯＲ１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－ＳＲ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から選択され、
Ｒ１０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２０は、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で、１つまたは複数のＲ２５で置換され、
Ｒ２０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ２５で置換され、
Ｒ２５は各出現において、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－ＯＲ２５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＳＲ２５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５ａ）２から選択され、
Ｒ２５ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され、
Ｒ３０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－ＯＲ４０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－ＳＲ４０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２から選択され、
Ｒ４０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ５０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－ＯＲ５０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－ＳＲ５０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２から選択され、ならびに
Ｒ５０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択される。
本発明はまた、少なくとも１つの本明細書に記載されている化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物も提供する。
一実施形態では、本発明は、対象におけるＢｔｋの阻害に応答する障害を処置する方法であり、前記対象に、有効量の少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法である。
本発明はまた、Ｂｔｋの阻害に応答する障害の処置のための薬剤の製造のための、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用も含む。薬剤として使用するための、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩も提供する。一実施形態では、本発明は、Ｂｔｋの阻害に応答する障害の処置において使用するための、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
その他の特徴または利点は、以下のいくつかの実施形態の詳細な説明、及び添付の特許請求の範囲からも明らかとなるだろう。
本明細書に記載する通りの化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、Ｂｔｋモジュレーターとしての活性を有することができる。具体的には、本明細書に記載する通りの化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、Ｂｔｋ阻害剤であることができる。
本発明の第３の実施形態では、化合物は式（Ｉ）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、それぞれ独立して、Ｃ－Ｒ４であり、他の可変要素に関する定義は、第１または第２の実施形態で定義する通りである。特定の実施形態では、Ｑ１は、ＣＨである。別の特定の実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、ＣＨである。
本発明の第４の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）または（ＩＩ’）：
Figure 0007359782000003
 によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、可変要素に関する定義は、第１または第２の実施形態で定義する通りである。
本発明の第５の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩ’）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される、１、２または３つの追加のヘテロ原子を有する５員Ｎ含有ヘテロアリールであり、環Ａは、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１で置換され、他の可変要素に関する定義は、第１、第２、第３または第４の実施形態で定義する通りである。特定の実施形態では、環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される、１、２または３つの追加のヘテロ原子を有する５員Ｎ含有ヘテロアリールであり、環Ａは、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１で置換される。
本発明の第６の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩ’）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、環Ａは、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択され、そのそれぞれは、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されたＲ１で置換され、他の可変要素に関する定義は、第１、第２、第３、第４または第５の実施形態で定義する通りである。特定の実施形態では、環Ａは、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，３－トリアゾール、ピラゾール、テトラゾール、イソオキサゾールまたはオキサゾールであり、そのそれぞれは、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１で置換される。
本発明の第７の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩ’）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、環Ａは、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、及び１，２，４－トリアゾールからなる群から選択され、そのそれぞれは、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１で置換され、他の可変要素に関する定義は、第１、第２、第３、第４または第５の実施形態で定義する通りである。特定の実施形態では、環Ａは、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，３－トリアゾール、ピラゾール、またはオキサゾールであり、そのそれぞれは、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１で置換される。
本発明の第８の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩ’）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ１は各出現において、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－５シクロアルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－５シクロアルキルは、任意選択で、１～３つのＲ１０で置換され、Ｒ１０は各出現において、独立して、ハロ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは各出現において、独立して及び任意選択で、１～３つのハロで置換され、他の可変要素に関する定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６または第７の実施形態で定義する通りである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチルまたはシクロプロピルであり、そのそれぞれは、任意選択で、１～３つのＲ１０で置換される。Ｒ１０は各出現において、独立して、フルオロ、メチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２または－ＣＦ３から選択される。
本発明の第９の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩ’）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ１は各出現において、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－５シクロアルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－５シクロアルキルは、任意選択で、１～３つのＲ１０で置換され、Ｒ１０は各出現において、独立して、ハロ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され、他の可変要素に関する定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６または第７の実施形態で定義する通りである。
本発明の第１０の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩ’）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、環Ａは、以下の式：
Figure 0007359782000004
 によって表され、
式中、Ｒ１は各出現において、独立して、ハロ、Ｃ３－５シクロアルキル及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ３－５シクロアルキル及びＣ１－６アルキルは、任意選択で、１～３つのＲ１０で置換され、Ｒ１０は各出現において、独立して、ハロ及びＣ１－６アルキルから選択され、Ｃ１－６アルキルは、任意選択で、１～３つのハロで置換され、他の可変要素に関する定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６または第７の実施形態で定義する通りである。特定の実施形態では、Ｒ１は各出現において、独立して、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピルまたはフルオロであり、ｔｅｒｔ－ブチル及びシクロプロピルは、任意選択で、１～３つのフルオロ、メチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２または－ＣＦ３で置換される。
本発明の第１１の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩ’）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、環Ａは、以下の式：
Figure 0007359782000005
 によって表され、
式中、Ｒ１は各出現において、独立して、ハロ及びＣ１－６アルキルから選択され、他の可変要素に関する定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６または第７の実施形態で定義する通りである。特定の実施形態では、Ｒ１は各出現において、独立して、ｔｅｒｔ－ブチルまたはフルオロである。
本発明の第１２の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩ’）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、環Ｂは、以下の式：
Figure 0007359782000006
 によって表され、可変要素に関する定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０または第１１の実施形態で定義する通りである。
本発明の第１３の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩ’）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ｒ５は、任意選択で、１～３つのフルオロで置換されたＣ１－４アルキルであり、他の可変要素に関する定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１または第１２の実施形態で定義する通りである。特定の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
本発明の第１４の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩ’）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１－３アルキルであり、他の可変要素に関する定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２または第１３の実施形態で定義する通りである。特定の実施形態では、Ｒ４は、ＨまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆまたはメチルである。
本発明の第１５の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩ’）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ｒ２は、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、他の可変要素に関する定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３または第１４の実施形態で定義する通りである。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。
本発明の第１６の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩ’）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ｒ２は、Ｈであり、他の可変要素に関する定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３または第１４の実施形態で定義する通りである。
本発明の第１７の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩ’）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ｒ３は、ハロ、Ｃ３－５シクロアルキルまたはＣ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－４アルキル及びＣ３－５アルキルはそれぞれ、任意選択で、１～３つのフルオロで置換され、他の可変要素に関する定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５または第１６の実施形態で定義する通りである。特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ３、シクロプロピル、－Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨＦ２または－ＣＦ３である。
本発明の第１８の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩ’）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ｒ３は、ハロまたはＣ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－４アルキルは、任意選択で、１～３つのフルオロで置換され、他の可変要素に関する定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５または第１６の実施形態で定義する通りである。特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ３、－Ｃｌ、または－ＣＦ３である。
本発明の第１９の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＢ’）：
Figure 0007359782000007
 によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
環Ａは、以下の式：
Figure 0007359782000008
 によって表され、
Ｒ１は各出現において、独立して、ハロ、Ｃ３－５シクロアルキル及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ３－５シクロアルキル及びＣ１－６アルキルは、任意選択で１～３つのＲ１０で置換され、Ｒ１０は各出現において、独立して、ハロまたはＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、任意選択で１～３つのハロで置換され、
Ｒ３は、ハロ、Ｃ３－５シクロアルキルまたはＣ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－４アルキル及びＣ３－５シクロアルキルは、任意選択で、１～３つのフルオロで置換され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキルまたはハロであり、ならびに
Ｒ５は、Ｃ１－４アルキルであり、他の可変要素に関する定義は、第１の実施形態で定義する通りである。
本発明の第２０の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＢ’）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ｒ１は各出現において、独立して、Ｆ、１－メチルシクロプロピル、１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル、１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル、１－（フルオロメチル）シクロプロピル、２，３－ジメチルシクロプロピル、またはｔｅｒｔ－ブチルであり、Ｒ３は、－ＣＨ３、シクロプロピル、－Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨＦ２または－ＣＦ３であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆまたはメチルであり、Ｒ５は、メチルであり、他の可変要素に関する定義は、第１９の実施形態で定義する通りである。
本発明の第２１の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）：
Figure 0007359782000009
 によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
環Ａは、以下の式：
Figure 0007359782000010
 によって表され、
Ｒ１は各出現において、独立して、ハロ及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ３は、ハロまたはＣ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－４アルキルは、任意選択で、１～３つのフルオロで置換され、
Ｒ４は、Ｈまたはハロであり、ならびに
Ｒ５は、Ｃ１－４アルキルであり、他の可変要素に関する定義は、第１の実施形態で定義する通りである。
本発明の第２２の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ｒ１は各出現において、独立して、Ｆまたはｔｅｒｔ－ブチルであり、Ｒ３は、－ＣＨ３、－Ｃｌまたは－ＣＦ３であり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、Ｒ５は、メチルであり、他の可変要素に関する定義は、第２１の実施形態で定義する通りである。
本発明の第２３の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）、（ＩＶ’）、（Ｖ’）、（ＶＩ’）、（ＶＩＩ’）、（ＩＶＡ’）、（ＩＶＢ’）、（ＶＡ’）、（ＶＢ’）、（ＶＩＡ’）、（ＶＩＢ’）、（ＶＩＩＡ’）、（ＶＩＩＢ’）、（ＶＩＩＩＡ’）もしくは（ＶＩＩＩＢ’）：
Figure 0007359782000011
Figure 0007359782000012
Figure 0007359782000013
Figure 0007359782000014
Figure 0007359782000015
Figure 0007359782000016
Figure 0007359782000017
 によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、可変要素に関する定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１もしくは第２２の実施形態またはそこに記載の任意の特定の実施形態で定義する通りである。
第２４の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＩＶ’）、（Ｖ’）、（ＩＶＡ’）、（ＩＶＢ’）、（ＶＡ’）または（ＶＢ’）により表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、任意選択で、１～３つのＲ２５で置換され、
Ｒ２０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ２５で置換され、
Ｒ２５は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、及び－ＯＲ２５ａから選択され、ならびに
Ｒ２５ａは各出現において、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
他の可変要素に関する定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１または第２２の実施形態で定義する通りである。
第２５の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＩＶ’）、（Ｖ’）、（ＩＶＡ’）、（ＩＶＢ’）、（ＶＡ’）または（ＶＢ’）により表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、任意選択で、１～３つのＲ２５で置換され、
Ｒ２０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ２５で置換され、
Ｒ２５は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、及び－ＯＲ２５ａから選択され、ならびに
Ｒ２５ａは各出現において、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
他の可変要素に関する定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１または第２２の実施形態で定義する通りである。
本発明の第２６の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＩＶ’）、（Ｖ’）、（ＩＶＡ’）、（ＩＶＢ’）、（ＶＡ’）または（ＶＢ’）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
Ｒ２０は、Ｃ１－６アルキルまたは飽和４～６員単環式ヘテロシクリルであり、前記Ｃ１－６アルキルは及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、任意選択で、１～３つのＲ２５で置換され、
Ｒ２５は各出現において、独立して、ハロであり、
他の可変要素に関する定義は、第２４の実施形態で定義する通りである。
本発明の第２７の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＩＶ’）、（Ｖ’）、（ＩＶＡ’）、（ＩＶＢ’）、（ＶＡ’）または（ＶＢ’）により表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ｒ２０は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びジオキシニルから選択されるＣ１－６アルキルまたは飽和４～６員単環式ヘテロシクリルであり、前記Ｃ１－６アルキルは、任意選択で、１～３つのハロで置換され、他の可変要素に関する定義は、第２６の実施形態で定義する通りである。より特定の実施形態では、Ｒ２０は、－ＣＨ３、
Figure 0007359782000018
 または－ＣＨ２ＣＦ３である。別の特定の実施形態では、Ｒ２０は、
Figure 0007359782000019
 または－ＣＨ２ＣＦ３である。
本発明の第２８の実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）、（ＶＩ’）、（ＶＩＩＩ’）、（ＶＩＡ’）、（ＶＩＢ’）、（ＶＩＩＩＡ’）、（ＶＩＩＩＢ’）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び－ＳＲ２０ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、任意選択で、１～３つのＲ２５で置換され、
Ｒ２０ａは各出現において、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つのＲ２５で置換され、
Ｒ２５は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキルから選択され、
他の可変要素に関する定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１または第２２の実施形態で定義する通りである。
本発明の第２９の実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）、（ＶＩ’）、（ＶＩＩＩ’）、（ＶＩＡ’）、（ＶＩＢ’）、（ＶＩＩＩＡ’）、（ＶＩＩＩＢ’）によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ｒ２０はＨであり、他の可変要素に関する定義は、第２８の実施形態で定義する通りである。
本発明の第３０の実施形態では、化合物は、以下の式：
Figure 0007359782000020
 によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
Ｒ２は、ＨもしくはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ３は、ハロもしくはＣ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－４アルキルは、任意選択で、１～３つのフルオロで置換され、
または、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と共に、７員炭素環もしくは複素環を形成し、前記７員炭素環もしくは複素環は、任意選択で、１つもしくは複数のＲ２０で置換され、
Ｒ２０は、任意選択で、１～３つのＲ２５で置換されたＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２５は、ハロであり、及び
Ｒ４は、Ｈまたはハロである。
より特定の実施形態では、式（ＩＸＡ）、（ＩＸＢ）、（ＩＸＣ）または（ＩＸＤ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関して、Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ３は、Ｃｌまたはメチルであり、及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、残りの可変要素は、第３０の実施形態で定義する通りである。
本発明の第３１の実施形態では、化合物は、以下の式：
Figure 0007359782000021
 によって表され、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
Ｘは、ＣＨまたはＮＲ２０であり、
Ｒ２０は、任意選択で１～３つのハロで置換されたＨまたはＣ１－３アルキルであり、及び
Ｒ４は、Ｈまたはハロである。
特定の実施形態では、式（ＩＸＡ’）、（ＩＸＢ’）、（ＩＸＣ’）または（ＩＸＤ’）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関して、Ｒ２０は、－ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、残りの可変要素は、第３１の実施形態で定義する通りである。
本発明の第３２の実施形態では、本発明の化合物は、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－５－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［２－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｓ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（オキセタン－３－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（オキセタン－３－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｓ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（オキセタン－３－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］トリアゾール－４－カルボキサミド、
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｓ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｓ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、及び
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－２－カルボキサミド
Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｓ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｓ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－オキサゾール－５－カルボキサミド、
２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－オキサゾール－５－カルボキサミド、
２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｓ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－オキサゾール－５－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（（２－メチル－４－（４－（（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル））フェニル）メチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（２，３－ジメチルシクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（２，３－シス－ジメチルシクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（２，３－トランス－ジメチルシクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）イソオキサゾール－５－カルボキサミド、
５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－ ２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）イソオキサゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－４－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｓ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド、
２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド、
２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｓ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド、
４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］オキサゾール－２－カルボキサミド、
４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］オキサゾール－２－カルボキサミド、
４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｓ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］オキサゾール－２－カルボキサミド、
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド、
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド、
４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－２－カルボキサミド、
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－５－カルボキサミド、
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－４－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－４－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）イソオキサゾール－５－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）オキサジアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド、もしくは
Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
またはそれらの医薬的に許容可能な塩。
本発明の第３１の実施形態では、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、以下から選択される：
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、もしくは
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
またはそれらの医薬的に許容可能な塩。
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、完全飽和分岐鎖または非分岐鎖炭化水素部分を指す。好ましくは、アルキルは、１～６個の炭素原子、または１～４個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、アルキルは、６～２０個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ－ヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であり得る不飽和炭化水素基を指し、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する。２～６個の炭素原子を伴うアルケニル基が好ましくあり得る。アルケニル基は、１、２または３個の炭素－炭素二重結合、またはそれ以上を含有し得る。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ－プロペニル、イソ－プロペニル、ｎ－ブト－２－エニル、ｎ－ヘキサ－３－エニルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であり得る不飽和炭化水素基を指し、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を有する。２～６個の炭素原子を伴うアルキニル基が好ましくあり得る。アルキニル基は、１、２、または３個の炭素－炭素三重結合、またはそれ以上を含有し得る。アルキニル基の例としては、エチニル、ｎ－プロピニル、ｎ－ブト－２－イニル、ｎ－ヘキサ－３－イニルなどが挙げられる。
基内の炭素原子の数は、本明細書では、「Ｃｘ－ｘｘ」という接頭辞によって指定し、このｘ及びｘｘは、整数である。例えば、「Ｃ１－４アルキル」は、炭素原子を１～４個有するアルキル基である。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」という用語は、３～１１環員、または具体的には、３～８環員、３～７環員、３～６環員、４～６環員、５～７環員、もしくは４～７環員を有する、飽和または不飽和の単環式または二環式（例えば縮合、架橋またはスピロ環系）環系であって、その環員のうちの少なくとも１個が、ヘテロ原子であり、最大で４個まで（例えば、１、２、３または４）が、ヘテロ原子であってよく、そのヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され、Ｃは、酸化されていることができ（例えばＣ（Ｏ））、Ｎは、酸化されている（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化されていることができ、Ｓは、任意選択で、スルホキシド及びスルホンに酸化されていることができる環系を指す。不飽和複素環には、ヘテロアリール環が含まれる。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択されるヘテロ原子を１～４個を有する芳香族５または６員単環式環系であって、Ｎは、酸化されている（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化されていることができ、Ｓは、任意選択で、スルホキシド及びスルホンに酸化されていることができる環系を指す。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、及びテトラジニルが挙げられる。一実施形態では、ヘテロアリールは、芳香族５員単環式環系である。５員ヘテロアリールの例としては、限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルが挙げられる。本明細書で使用する場合、「５員Ｎ含有ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素環原子を有する５員ヘテロアリールである。
一実施形態では、ヘテロシクリルは、３～７員飽和単環式または３～６員飽和単環式または５～７員飽和単環式環または４～６員飽和単環式環である。一実施形態では、ヘテロシクリルは、４～６員単環式環である。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、１１員二環式環である。さらに別の実施形態では、ヘテロシクリルは、４～７員単環式非芳香族環である。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、６～８員スピロまたは架橋二環式環である。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子または炭素原子に付着することができる。ヘテロシクリルの例としては、限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ならびにヘテロアリール環、例えば、アゼチル、チエチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、テトラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、及びチアゼピニルなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「縮合環系」という用語は、それぞれがカルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択される２つの環を有する環系であり、２つの環構造は２つの隣接する環原子を共有する。縮合環系は、９～１２環員を有し得る。
本明細書で使用する場合、「架橋環系」という用語は、環の２つの非隣接原子が、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つまたは複数（好ましくは１～３個）の原子によって接続（架橋）される、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を有する環系である。架橋環系は、６～８環員を有し得る。
本明細書で使用する場合、「スピロ環系」という用語は、それぞれがカルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択される２つの環を有する環系であり、２つの環構造は共通する１個の環原子を有する。スピロ環系は、５～８環員を有する。
一実施形態では、ヘテロシクリルは、４～６員単環式ヘテロシクリルである。４～６員単環式複素環系の例としては、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。
別の実施形態では、ヘテロシクリルは、飽和４～６員単環式ヘテロシクリルである。飽和４～６員単環式複素環系の例としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、及びジチイニルが挙げられる。別の実施形態では、飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。
本明細書で使用する場合、「カルボシクリル」という用語は、炭素原子が３～１２、３～７、３～５、３～６、４～６、または５～７個である、飽和または不飽和単環式または二環式炭化水素基を指す。「カルボシクリル」という用語は、シクロアルキル基及び芳香族基を包含する。「シクロアルキル」という用語は、炭素原子が３～７、炭素原子が３～６または炭素原子が５～７個である、完全飽和単環式または二環式またはスピロ炭化水素基を指す。例示的な単環式カルボシクリル基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペネンチル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、フェニル及びシクロヘプタトリエニルが含まれる。例示的な二環式カルボシクリル基には、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタニル、６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、または２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、スピロ［２．２］ペンタニル、及びスピロ［３．３］ヘプタニルが含まれる。一実施形態では、カルボシクリルは、４～６員単環式カルボシクリルである。別の実施形態では、カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルなどのＣ３－５シクロアルキルである。一実施形態では、カルボシクリルは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのＣ４－６シクロアルキルである。
本発明で提供する化合物が、安定な非毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するのに十分なほど塩基性または酸性である場合、化合物を医薬的に許容可能な塩として調製及び投与することが適切であり得る。医薬的に許容可能な塩の例は、生理学的に許容可能なアニオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩またはα－グリセロリン酸塩である。無機塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩も形成し得る。
医薬的に許容可能な塩は、当該技術分野において周知の標準的な手順を用いて、例えば、アミンなどの十分に塩基性である化合物と好適な酸を反応させ、生理学的に許容可能なアニオンを得ることによって、得てよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩、またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作製できる。
医薬的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製できる。無機塩基由来の塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩を含むことができる。有機塩基に由来する塩は、限定されないが、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンの塩、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロシクロアルキルアミン、ジヘテロシクロアルキルアミン、トリヘテロシクロアルキルアミン、または混合型のジ－アミン及びトリ－アミン、この場合、アミン上の置換基の少なくとも２つが異なり得、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどであることができる、の塩を含むことができる。２つまたは３つの置換基が、アミノ窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成する、アミンも含まれる。アミンの非限定的な例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、トリメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ－アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンまたはＮ－エチルピペリジンなどを挙げることができる。他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボン酸アミド、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、またはジアルキルカルボキサミドなどが有用であることができる。
本明細書に記載するとおりの化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、分子内に１つまたは複数の不斉中心を含有できる。本開示によれば、立体化学を指定しない任意の構造は、全ての種々の立体異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）を純粋または実質的に純粋な形態で、ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物、またはエナンチオマー濃縮混合物）を包含するものと理解されたい。そのような光学活性体の調製方法（例えば、再結晶化法によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からのキラル合成による合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離）は、当該技術分野において周知である。
化合物の特定の立体異性体が、名称または構造によって描写されているときには、その化合物の立体化学的純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％である。「立体化学的純度」とは、全ての立体異性体の総重量に対する所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。
化合物の特定のエナンチオマーが、名称または構造によって描写されているときには、その化合物の立体化学的純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％である。「立体化学的純度」とは、全ての立体異性体の総重量に対する所望のエナンチオマーの重量パーセントを意味する。
開示された化合物の立体化学が命名されるまたは構造により描写され、該命名されるまたは描写される構造が１より多くの立体異性体（例えば、ジアステレオマーペアなどの場合）を包含する場合、包含される立体異性体の１つまたは包含される立体異性体の任意の混合物が、含まれると理解されたい。その命名されたまたは描写されている立体異性体の立体化学的純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％であることをさらに理解されたい。立体異性体純度、全ての立体異性体の総重量に対する、名称または構造により包含される所望の立体異性体の重量パーセント。
開示された化合物が、立体化学を示さずに命名されるまたは構造により描写され、該化合物が１つのキラル中心を有する場合、名称または構造は、純粋な形態または実質的に純粋な形態の化合物の１つのエナンチオマー、ならびにその混合物（例えば、化合物のラセミ混合物及びその対応する光学異性体に比べて１つのエナンチオマーが濃縮した混合物）を包含すると理解されたい。
開示された化合物が、立体化学を示さずに命名されるまたは構造により描写され、例えば、該化合物が少なくとも２つのキラル中心を有する場合、名称または構造は、純粋な形態または実質的に純粋な形態の１つの立体異性体、ならびにその混合物（例えば、立体異性体の混合物、及び１つまたは複数の立体異性体が、他の立体異性体（複数可）に比べて濃縮している立体異性体の混合物）を包含すると理解されたい。
本開示の化合物は、互変異性型及び混合物で存在してよく、別々の個々の互変異性体が企図される。加えて、一部の化合物は、多形性を示してよい。
一実施形態では、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、重水素を含む。
別の実施形態は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物である。
本明細書に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩は、Ｂｔｋの活性を低減させるため、または別様にＢｔｋの特性及び／または挙動、例えば、安定性、リン酸化、キナーゼ活性、他のタンパク質との相互作用などに影響を与えるために使用され得る。
一部の実施形態では、本発明は、Ｂｔｋ酵素活性を低減する方法を提供する。一部の実施形態では、そのような方法は、Ｂｔｋを有効量のＢｔｋ阻害剤と接触させることを含む。それゆえ、本発明は、Ｂｔｋを本発明のＢｔｋ阻害剤と接触させることによって、Ｂｔｋ酵素活性を阻害する方法をさらに提供する。
本発明の一実施形態は、対象におけるＢｔｋの阻害に応答する障害を処置する方法を含み、前記対象に、有効量の少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、自己免疫障害、炎症性障害、及びがんを処置することを、それを必要とする対象において行う方法を提供し、前記対象に、有効量の少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む。
「自己免疫障害」という用語は、天然抗原に対する不適切な免疫反応を伴う疾患または障害、例えば急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱毛症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）、セリアック病、皮膚筋炎、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、紅斑性狼瘡、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、及びウェゲナー肉芽腫症を含む。「炎症性障害」という用語は、急性または慢性炎症を伴う疾患または障害、例えばアレルギー、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、再灌流傷害、関節リウマチ、移植片拒絶、及び血管炎を含む。一部の実施形態では、本発明は、関節リウマチまたはループスを処置する方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、多発性硬化症を処置する方法を提供する。
「がん」という用語は、異常な細胞成長及び／または増殖を伴う疾患または障害、例えばグリオーマ、甲状腺癌、乳癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、胃癌、消化管間葉性腫瘍、膵臓癌、胆管癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎細胞癌、リンパ腫（例えば、未分化大細胞型リンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞白血病、慢性リンパ性白血病）、多発性骨髄腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫及び結腸癌（例えば、マイクロサテライト高不安定性大腸癌）を含む。一部の実施形態では、本発明は、白血病またはリンパ腫を処置する方法を提供する。
本明細書で使用する場合、「対象」及び「患者」という用語は、互換可能に使用してよく、処置を必要とする哺乳動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、処置を必要とするヒトである。
本明細書で使用する場合、「処置すること」または「処置」という用語は、所望の薬理学的及び／または生理学的な効果を得ることを指す。その効果は、治療的効果であることができ、その効果には、以下の結果、すなわち疾患、障害もしくは症候群の程度を部分的もしくは完全に低減する、障害と関連する臨床症状もしくは兆候を回復もしくは改善させる、または疾患、障害もしくは症候群の進行を遅延する、阻害する、もしくはその可能性を低減させるのうちの１つまたは複数を部分的または実質的に達成することが含まれる。
対象に投与される、本明細書で提供する化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効用量は、１０μｇ～５００ｍｇであることができる。
本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、哺乳動物に投与することは、任意の適切な送達方法を含む。本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、哺乳動物に投与することは、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、哺乳動物に、局所的、経腸的、非経口的、経皮的、経粘膜的、吸入を介して、大槽内、硬膜外、膣内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内または硝子体内投与することを含む。本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、哺乳動物に投与することはまた、哺乳動物に、哺乳動物の体内または体表上で本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩に代謝する化合物を、局所的、経腸的、非経口的、経皮的、経粘膜的、吸入を介して、大槽内、硬膜外、膣内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内または硝子体内投与することを含む。
ゆえに、本明細書に記載する通りの化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体などの医薬的に許容可能なビヒクルと組み合わせて、経口的に全身投与してよい。それらは、ハードシェルまたはソフトシェルのゼラチンカプセルに封入され得る、錠剤に圧縮され得る、または患者の食事の食物に直接組み込まれ得る。経口治療投与に関しては、本明細書に記載する通りの化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、１つまたは複数の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、頬側錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、またはウエハーなどの形態で使用され得る。そのような組成物及び調製物は、少なくとも約０．１％の活性化合物を含有するべきである。当然のことながら、組成物及び調製物の割合（％）は変動してよく、好都合には、所与の単位剤形の重量の約２～約６０％の間であり得る。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが得られるようなものであり得る。
錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどは、以下、結合剤、例えばトラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン、賦形剤、例えばリン酸二カルシウム、崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸など、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、または甘味料、例えばショ糖、果糖、乳糖、もしくはアスパルテームまたは香味料を含むことができる。
活性化合物はまた、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与され得る。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で調製することができ、任意選択で非毒性界面活性剤と混合することができる。
注射または注入用の例示的な医薬剤形には、滅菌注射可能または注入可能水溶液または分散液の即時調製用に適合されている、活性成分を含む滅菌水溶液もしくは分散液または滅菌粉末を含むことができる。全ての場合において、最終的な剤形は、製造及び保管の条件下で、無菌で、流動性があり、安定しているべきである。
滅菌注射可能溶液は、所要量の活性化合物を、必要に応じて上に列挙した種々の他の成分とともに、適切な溶媒中に組み込んで、その後濾過滅菌をすることにより、調製することができる。滅菌注射可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、調製の好ましい方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であることができ、これにより、活性成分と先に滅菌濾過した溶液中に存在する任意の追加の所望成分の粉末を得ることができる。
例示的な固体担体には、微粉固体、例えばタルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどを含むことができる。有用な液体担体としては、水、アルコール、もしくはグリコール、または水－アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、任意選択で非毒性界面活性剤を用いて、その中に本明細書に記載する通りの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を有効レベルで溶解または分散することができる。
本明細書に記載する通りの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有用な投与量は、そのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性、及び動物モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投薬量をヒトに外挿する方法は当該技術分野で公知である。例えば、参照によりその全体が組込まれる、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
処置における使用に必要とされる本明細書に記載する通りの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の量は、具体的な塩の選定だけでなく、投与経路、処置される状態の性質ならびに患者の年齢及び状態によっても変動し得、究極的には担当医または臨床医の裁量により決定され得る。しかしながら、一般的に用量は、１日体重１ｋｇあたり約０．１～約１０ｍｇの範囲であることができる。
本明細書に記載の通りの化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、例えば、単位剤形あたり０．０１～１０ｍｇ、または０．０５～１ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で、好都合に投与することができる。一部の実施形態では、５ｍｇ／ｋｇ以下の用量が好適であり得る。
所望の用量は、好都合に、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として提示され得る。
本開示の方法は、本明細書に記載の通りの化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び本明細書に記載の通りの化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、または本明細書に記載の通りの化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩を含む組成物の、細胞または対象への投与を説明できる、使用説明資料を含むキットを含むことができる。これは、本明細書に記載の通りの化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩または組成物を、細胞または対象に投与する前に、本明細書に記載の通りの化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩または組成物を溶解または懸濁するための（滅菌などの）溶媒を含むキットなど、当業者に公知のキットの他の実施形態を含むと解釈されるべきである。一部の実施形態では、対象は、ヒトであることができる。
ＬＣＭＳ方法：試料は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μＭ ２．１×５０ｍｍ、製造番号１８６００２３５０マシン、ＭＳモード：ＭＳ：ＥＳＩ＋スキャン範囲１００～１０００ダルトンで分析した。ＰＤＡ検出２１０～４００ｎｍ。利用した方法は、、９５％Ｈ２Ｏ／５％ＣＨ３ＣＮ（初期条件）から５％Ｈ２Ｏ／９５％ＣＨ３ＣＮの線形勾配を１分にて、５％Ｈ２Ｏ／９５％ＣＨ３ＣＮを１．３分まで０．１％トリフルオロ酢酸中０．７ｍｌ／分（０．１％ｖ／ｖ）にて保持、注入量は、０．５μＬとした。
実施例１：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１）
Figure 0007359782000022
 １．４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000023
 ０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－１，３，５－トリアジン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、１－メチルピラゾール－３－アミン（１．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．７３ｍＬ）を滴下して加えた。次に、ＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ、３．４９ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。混合物を濾過して、４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを、白色固体として得た（２．３ｇ、収率：３５％）。
濾液を収集し、有機相を分離した。塩基性水相を、追加分のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、追加分の表題生成物を得た（０．５ｇ、収率：８％；合計２．８ｇ、合計収率：４３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２１１．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １１．２０－１０．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９－８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６－６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．６４ （ｍ， ３Ｈ）。
２．（４－ブロモ－２－メチルフェニル）メタンアミンの合成
Figure 0007359782000024
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチルベンゾニトリル（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ、４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を、１時間撹拌し、８０℃まで２時間加熱した。混合物を、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、真空で濃縮して、残渣を得、これを飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液に懸濁し、濾過した。濾過ケーキを、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で乾燥して、（４－ブロモ－２－メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩を、白色固体として得た（２．１ｇ、収率：６９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２００．１。
３．ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－メチルベンジルカルバメートの合成
Figure 0007359782000025
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－メチルフェニル）メタンアミン（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．８２ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．４３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－メチルベンジル）カルバメートを、白色固体として得た（１．７ｇ、収率：９５％）。これはさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３００．１。
４．ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルカルバメートの合成
Figure 0007359782000026
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－メチルベンジル）カルバメート（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．７５ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で加えた。混合物を、１００℃で２時間撹拌し、室温まで放冷し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、白色固体として得た（１．２ｇ、収率：６９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６１－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）。
５．ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000027
 ４－クロロ－Ｎ－（１－メチルピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（１８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（５９４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４７２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を含む４ｍＬの１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１）の混合物を９５℃で１８時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、淡黄色固体として得た（２２０ｍｇ、収率：６５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．９０－８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８－８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７－７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９０－４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７－４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６－３．８６ （ｍ ，３Ｈ）， ２．４９－２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６－１．４９ （ｍ， ９Ｈ）。
６．４－（４－（アミノメチル）－３－メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000028
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．１２ｍＬ）を加えた。結果得られた溶液を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をＭｅＯＨに溶解し、シリカベースの強陽イオン交換（ＳＣＸ）カラムにロードして精製した。生成物を、ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア溶液で洗浄することにより回収した。濾液を、真空で濃縮して、４－（４－（アミノメチル）－３－メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを、白色固体として得た（１２０ｍｇ、収率：７３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ： ２９６．２。
７．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１）の合成
Figure 0007359782000029
 ＤＣＭ／ＤＭＦ（１：１、２ｍＬ）中の４－（４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸カリウム（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５３μＬ）を加えた。白色懸濁液を、室温で１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２０時間撹拌し続けた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（２３ｍｇ、収率：２５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４８．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．６８－１０．２７ （ｍ， １Ｈ）， ９．５０－９．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０－８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４－８．０２ （ｍ，２Ｈ）， ７．６８－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０－６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８－４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８－３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９－２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物２）
Figure 0007359782000030
 ３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１、ステップ７の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成に類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（１１ｍｇ、収率：１４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４８．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．８７－８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０－８．１４ （ｍ，２Ｈ）， ７．４４－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５－２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例３：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物３）
Figure 0007359782000031
 ２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１、ステップ７の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（１１ｍｇ、収率：１６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．８７－８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８－８．１４ （ｍ，２Ｈ）， ８．１０－７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０－４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３－２．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例４：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物４）
Figure 0007359782000032
 １．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の合成
Figure 0007359782000033
 ｔ－ＢｕＯＨ（９．５ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ）を滴下様式にて加えた（注意：発熱反応）。反応容器を密閉し、ブラストシールドの後ろに置いた（安全上の予防措置として）後で、反応混合物を１００℃に４時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、粗製１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（３．５ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次に進めた。
２．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルの合成
Figure 0007359782000034
 ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の粗製１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（３．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２０４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１１１μＬ）を加えた。反応混合物を、１８時間、加熱還流した。反応混合物を、室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）間で分配した。層を分離し、水相を追加分のＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルを、無色油として得た（３．７ｇ、収率：８６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６４－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６－６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｓ， ９Ｈ）， １．４６－１．３３ （ｍ， ３Ｈ）。
３．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルの合成
Figure 0007359782000035
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（７９４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に蓋をして、８０℃の加熱浴に４８時間入れた。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過した。濾過残渣を、ＤＣＭで完全に洗浄し、合わせた濾液を、真空で濃縮した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルを、白色固体として得た（６０ｍｇ、収率：１４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２１５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９－４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４７－１．３１ （ｍ， ３Ｈ）。
４．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の合成
Figure 0007359782000036
 ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、１ＭのＨＣｌ溶液を、ｐＨ＝２になるまで残りの水相に加えた。水溶液を、真空で濃縮し、ＬｉＣｌ及び所望の生成物である１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１１０ｍｇ、粗製）の混合物を得て、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： １８７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．４６－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）。
５．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物４）の合成
Figure 0007359782000037
 １－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１、ステップ７の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（１３ｍｇ、収率：２１％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６４．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８９－８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６－８．０６ （ｍ，２Ｈ）， ７．４７－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８－６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例５：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物５）
Figure 0007359782000038
 １．（４－ブロモ－２－クロロフェニル）メタンアミンの合成
Figure 0007359782000039
 ０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ、４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、０℃で１時間撹拌し、次に８０℃まで２時間加熱した。次に、混合物を、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、真空で濃縮した。残渣を、飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液とともに撹拌し、濾過した。濾過ケーキを、エーテル（２０ｍＬ×３）ですすぎ、真空下で乾燥して、（４－ブロモ－２－クロロフェニル）メタンアミンを、白色固体として得た（２．３ｇ、収率：７０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２２０．１。
２．ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－クロロベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000040
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－クロロフェニル）メタンアミン（１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．８２ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．４３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、粗製ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－クロロベンジル）カルバメートを、白色固体として得て（１．５ｇ、収率：８０％）、これをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２０．１。
３．ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000041
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－クロロベンジル）カルバメート（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．７５ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で加えた。混合物を、１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却させた後、混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、白色固体として得た（１．１ｇ、収率：６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （２Ｍ＋Ｎａ）＋： ７５７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ （ｓ， １２Ｈ）。
４．ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，２，３－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000042
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，２，３－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成は、実施例１、ステップ５のｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成と類似した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，２，３－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、淡黄色非晶質固体として得た（４２０ｍｇ、収率：９５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１６．３。
５．４－（４－（アミノメチル）－３－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000043
 ４－（４－（アミノメチル）－３－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成は、実施例１、ステップ６の４－（４－（アミノメチル）－３－メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成と類似した。粗製物質を、ＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムにロードして精製した。生成物を、ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア溶液で洗浄することにより回収した。濾液を、真空で濃縮して、４－（４－（アミノメチル）－３－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを、白色固体として得た（１８０ｍｇ、収率：４７％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ： ３１６．３。
６．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物５）の合成
Figure 0007359782000044
 ５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１、ステップ７の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、淡黄色固体として得た（６ｍｇ、収率：６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６８．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．８４－８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７－８．３３ （ｍ，１Ｈ）， ８．３１－８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７－３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例６：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物６）
Figure 0007359782000045
 ３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１、ステップ７の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（５ｍｇ、収率：６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６８．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．９０－８．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６－８．３５ （ｍ，１Ｈ）， ８．３４－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２－４．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例７：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物７）
Figure 0007359782000046
 １．ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000047
 ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメートの合成は、実施例１、ステップ５のｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成と類似した。ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメートを、ＷＯ２０１５／０８９３３７に記載の通りに調製した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメートを、白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率：１６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４５０．１。
２．４－（４－（アミノメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000048
 ４－（４－（アミノメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成は、実施例１、ステップ６の４－（４－（アミノメチル）－３－メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成と類似した。粗製物質を、ＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムにロードして精製した。生成物を、ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア溶液で洗浄することにより回収した。濾液を、真空で濃縮して、４－（４－（アミノメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを、白色固体として得た（９０ｍｇ、収率：６９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ： ３５０．３。
３．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物７）の合成
Figure 0007359782000049
 ５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１、ステップ７の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、淡黄色固体として得た（４ｍｇ、収率：５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５０２．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．１６－８．９１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５－８．７３ （ｍ，１Ｈ）， ８．７２－８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１－８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２－６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３－４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例８：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物８）
Figure 0007359782000050
 ３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１、ステップ７の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（５ｍｇ、収率：７％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５０２．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．８５－８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６３－８．４８ （ｍ，１Ｈ）， ８．２３－８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６－６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３－４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９－１．２６ （ｍ， ９Ｈ）。
実施例９：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物９）
Figure 0007359782000051
 １．４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルアニリンの合成
Figure 0007359782000052
 ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の２－フルオロ－３－メチルアニリン（２５．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のＮＢＳ（３９．１ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液を、２５℃で滴下して加えた。反応混合物を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０：１）により精製して、４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルアニリンを、褐色油として得た（３０ｇ、収率：７４％）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
２．Ｎ－（４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アセトアミドの合成
Figure 0007359782000053
 ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルアニリン（３０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２９．８ｇ、２９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＣｌ（２３．１ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下して加えた。混合物を、次に２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、Ｎ－（４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アセトアミドを、褐色固体として得た（３４．０ｇ、収率：９４％）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）。
３．Ｎ－（４－シアノ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アセトアミドの合成
Figure 0007359782000054
 ＤＭＦ（３００ｍｌ）中のＮ－（４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アセトアミド（３２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及びＣｕ（Ｉ）ＣＮ（２３．３ｇ、２６０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で調製し、１４０℃で１７時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ溶液（５０：１、３００ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥して、Ｎ－（４－シアノ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アセトアミドを、黄色固体として得た（２５．０ｇ、収率：９４％）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）。
４．４－アミノ－３－フルオロ－２－メチルベンゾニトリルの合成
Figure 0007359782000055
 ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のＮ－（４－シアノ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アセトアミド（２５．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液（１２Ｎ、１００ｍＬ）を加えた。混合物を、９０℃で１７時間加熱した。混合物を、真空で濃縮した。結果得られた白色固体を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、溶液のｐＨを、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でｐＨ＝７に調整した。層を分離し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、４－アミノ－３－フルオロ－２－メチルベンゾニトリルを、褐色固体として得た（１９．０ｇ、収率：９７％）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
５．４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンゾニトリルの合成
Figure 0007359782000056
 ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中のＣｕ（Ｉ）Ｂｒ（３２．５ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３．４ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の４－アミノ－３－フルオロ－２－メチルベンゾニトリル（１７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で１時間かけて滴下して加えた。混合物を、６５℃で１７時間撹拌し、室温まで冷却し、真空で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１５：１）により精製して、４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンゾニトリルを、黄色油として得た（１４．５ｇ、収率：６０％）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
６．（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）メタンアミンの合成
Figure 0007359782000057
 ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンゾニトリル（１５．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂ２Ｈ６（１０．５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ、Ｍｅ２Ｓ中１０Ｍ）を、２５℃でゆっくりと加えた。反応混合物を、６５℃で１７時間加熱した。混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、真空で濃縮して、粗製（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）メタンアミン（１５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。
７．ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000058
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）メタンアミン（１４ｇ、６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１６．８ｇ、７７ｍｍｏｌ）を、２５℃で加えた。混合物を、２５℃で２時間加熱した。混合物を、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンジル）カルバメートを、白色固体として得た（１２．０ｇ、収率：５９％）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）。
８．ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000059
 １，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンジル）カルバメート（１０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（９．６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６．２ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を、８０℃で１７時間Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、黄色固体として得た（１３．０ｇ、不純）。これを追加で精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ－ｔ－Ｂｕ）＋： ３１０．１。
９．ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000060
 ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成は、実施例１、ステップ５のｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成と類似した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、白色固体として得た（１４０ｍｇ、収率：８０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１４．３。
１０．４－（４－（アミノメチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000061
 ４－（４－（アミノメチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成は、実施例１、ステップ６の４－（４－（アミノメチル）－３－メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成と類似した。粗製物質を、ＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムにロードして精製した。生成物を、ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア溶液で洗浄することにより回収した。濾液を、真空で濃縮して、４－（４－（アミノメチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを、黄色固体として得た（１４０ｍｇ、収率：８８％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１４．２。
１１．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物９）の合成
Figure 0007359782000062
 ５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１、ステップ７の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、淡黄色固体として得た（５ｍｇ、収率：１３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．９４－８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０－７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１０：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物１０）
Figure 0007359782000063
 ３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１、ステップ７の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（５ｍｇ、収率：１３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．６０－９．３０ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ８．９０－８．６６ （ｍ，１Ｈ）， ８．０８－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０－４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８－３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８－２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１１：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１１）
Figure 0007359782000064
 １．４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000065
 ４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成は、実施例１、ステップ１の４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成と類似した。粗反応混合物の濾過により、４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを、紫色個体として生成し（２．１ｇ、収率：３０％）、濾液の水相からの抽出により、４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの追加のバッチを、紫色固体として生成した（２．０ｇ、収率：３０％、；総収率：６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２１１．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．８１－１０．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７－８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ８．００－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３－３．７７ （ｍ， ３Ｈ）。
２．ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000066
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成は、実施例１、ステップ５のｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成と類似した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、淡黄色固体として得た（２６０ｍｇ、収率：６２％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９６．３。
３．４－（４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000067
 ４－（４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成は、実施例１、ステップ６の４－（４－（アミノメチル）－３－メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成と類似した。粗製物質を、ＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムにロードして精製した。生成物を、ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア溶液で洗浄することにより回収した。濾液を、真空で濃縮して、４－（４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを、白色固体として得た（１４０ｍｇ、収率：７３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ： ２９６．２。
４．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１１）の合成
Figure 0007359782000068
 ５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１、ステップ７の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製し、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（８ｍｇ、収率：１２％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４８．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．３２－１０．２０ （ｍ， １Ｈ）， ９．９６－９．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７－８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４－８．１０ （ｍ，２Ｈ）， ８．０４－７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２－４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９－３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８－２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１２：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物１２）
Figure 0007359782000069
 ３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１、ステップ７の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（２１ｍｇ、収率：２６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４８．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５１－９．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０－８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３－８．１５ （ｍ，２Ｈ）， ８．００－７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５－４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８－３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５－２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１３：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１３）
Figure 0007359782000070
 １．ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000071
 ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成は、実施例９、ステップ９のｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成と類似した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、白色固体として得た（２２０ｍｇ、収率：４２％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１４．３。
２．４－（４－（アミノメチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000072
 ４－（４－（アミノメチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成は、実施例９、ステップ１０の４－（４－（アミノメチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成と類似した。粗製物質を、ＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムにロードして精製した。生成物を、ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア溶液で洗浄することにより回収した。濾液を、真空で濃縮して、４－（４－（アミノメチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを、黄色固体として得た（２００ｍｇ、収率：９９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ： ３１４．２。
３．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１３）の合成
Figure 0007359782000073
 ５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例９、ステップ１１の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、淡黄色固体として得た（３６ｍｇ、収率：４４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．４０－１０．２５ （ｍ， １Ｈ）， ９．６１－９．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８８－８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１－７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ７．７０－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４－４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０－２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１４：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物１４）
Figure 0007359782000074
 ３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（１６ｍｇ、収率：１９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３３ （ｄ， Ｊ＝ ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．９１－９．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１－８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５－７．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３１－７．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５７－４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９ Ｈ）。
実施例１５：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１５）
Figure 0007359782000075
 １．ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000076
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－Ｎ－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（２８６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。結果得られた混合物を、マイクロ波にて１４０℃で４０分間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２０％～１００％の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、黄色泡状物質として得た（１３０ｍｇ、収率：２３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１６．１。
２．４－（４－（アミノメチル）－３－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000077
 ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。結果得られた溶液を、室温で１時間撹拌し、次に、真空で濃縮した。４－（４－（アミノメチル）－３－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンのＴＦＡ塩を、黄色固体として得て（１３４ｍｇ、収率１００％）、さらに精製することなく、次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１６．１。
３．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１５）の合成
Figure 0007359782000078
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（４－（アミノメチル）－３－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンのＴＦＡ塩（４５ｍｇ、１０５μｍｏｌ）及び５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸カリウム（２６ｍｇ、１２５μｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６８ｍｇ、５２４μｍｏｌ、９１μＬ）、続いてＴ３Ｐを含むＤＭＦ（８０ｍｇ、１２５μｍｏｌ、８５μＬ、５０％純度）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、逆相カラムにロードし、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（２２ｍｇ、収率：３６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６８．１。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．７４－８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１－８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９－８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９－７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １４．７ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４－３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１－１．４６ （ｍ， ９Ｈ）。
実施例１６：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物１６）
Figure 0007359782000079
 ３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（９．３ｍｇ、収率：９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６８．１。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．８０－８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５－８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｔｄ， Ｊ１ ＝ ７．９ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４－７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １８．６ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４－３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１７：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１７）
Figure 0007359782000080
 １．ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000081
 ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメートの合成は、実施例１５、ステップ１のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２０％～１００％の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメートを、黄色泡状物質として得た（１２５ｍｇ、収率：２２％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４５０．０。
２．４－（４－（アミノメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000082
 ４－（４－（アミノメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成は、実施例１５、ステップ２の４－（４－（アミノメチル）－３－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成と類似した。４－（４－（アミノメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンのＴＦＡ塩を、黄色固体として得て（１３４ｍｇ、収率：１００％）、さらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５０．０。
３．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１７）の合成
Figure 0007359782000083
 ５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（２２ｍｇ、収率：３６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５０２．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．７９－８．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９０－４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ＝ １２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５２－１．４７ （ｍ， ９Ｈ）。
実施例１８：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物１８）
Figure 0007359782000084
 ３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１６の３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（９．３ｍｇ、収率：９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５０２．０。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ９．８３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ１ ＝ １１．０ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２－８．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０－４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ＝ １６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１９：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１９）
Figure 0007359782000085
 １．４－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの合成
Figure 0007359782000086
 ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（２１．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（２０．９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１～４：１の勾配）により精製して、４－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンを、黄色油として得た（２９．０ｇ、収率：９７％）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
２．４－アミノ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの合成
Figure 0007359782000087
 ＤＭＳＯ（０．４Ｌ）及びＭｅＯＨ（０．４Ｌ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（２９．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．０３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１８．６ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１２．４ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃、ＣＯ（５０Ｐｓｉ）雰囲気下で、１６時間撹拌した。反応混合物を、１５℃まで冷却し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で順次洗浄した。有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１～３：１の勾配）により精製して、４－アミノ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２０．２ｇ、収率：７６％）を、無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）。
３．４－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの合成
Figure 0007359782000088
 氷水冷却浴で０℃まで冷却したＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の４－アミノ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２０．２ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ（１２０ｍＬ、４７％ｗ／ｗ）を滴下様式で加えた。次に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解したＮａＮＯ２（６．４６ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下様式で加えた。０℃で２０分間撹拌した後、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（１４．７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に少しずつ加えた。結果得られた反応混合物を、７０℃まで加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、１５℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１～５：１の勾配）により精製して、４－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを、黄色油として得た（１６．５ｇ、収率：６４％）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）。
４．（４－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの合成
Figure 0007359782000089
 ドライアイス／アセトン冷却浴で－７８℃まで冷却したトルエン（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（６．００ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（４９．８ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を加えた。次に、反応混合物を、氷水冷却浴に入れ、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、－７８℃まで再冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えて、反応混合物をクエンチした。クエンチした反応混合物を、室温まで加温し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１～４：１の勾配）により精製して、（４－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを、灰白色固体として得た（５．００ｇ、収率：９３％）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
５．４－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホン酸の合成
Figure 0007359782000090
 ０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（４－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（５．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．７１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（２．５２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、クエンチした反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、４－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホン酸を、黄色油として得て（６．５０ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。
６．（４－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの合成
Figure 0007359782000091
 ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びｉ－ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホン酸（６．５０ｇ、粗製）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、１５℃まで冷却し、真空で濃縮した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を残渣に加え、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３：１～１：１の勾配）により精製して、（４－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを、黄色油として得た（３．５０ｇ、２段階収率：７０％）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， １．５２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
７．ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000092
 １，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の（４－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（３．５０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．８１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．１６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０：１～１０：１の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－カルバメートを、無色油として得た（３．８０ｇ、収率：７９％）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
８．ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000093
 １，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメート（３．８０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（５．１９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（８３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３．０１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃までＮ２下で加熱し、その温度で３時間撹拌した。反応混合物を、１５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメートを、黄色固体として得て（５．２０ｇ、不純）、これをさらに精製することなく次に進めた。
９．ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000094
 ４－クロロ－Ｎ－（１－メチルピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメート（３９８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３９４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を含む２．２ｍＬの１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１）の混合物を、１１０℃で１８時間にわたってＮ２雰囲気下で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメートを、淡黄色固体として得た（１０２ｍｇ、収率：２３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６８．２。
１０．４－［４－（アミノメチル）－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－フルオロ－Ｎ－（１－メチルピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000095
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメート（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ溶液、０．１１ｍＬ）を加え、反応混合物を、室温で１８時間撹拌し続けた。反応混合物を、真空で濃縮して、４－［４－（アミノメチル）－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－フルオロ－Ｎ－（１－メチルピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミンのＨＣｌ塩を得た（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）。粗製物質を、さらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３８４．１。
１１．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１９）の合成
Figure 0007359782000096
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（４－（アミノメチル）－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（２０ｍｇ、０．５４μｍｏｌ）及び５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸カリウム（１１ｍｇ、０．５４μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３８μＬ）を加えた。白色懸濁液を、室温で１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．５４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２０時間撹拌し続けた。反応混合物を、真空で濃縮し、粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（５．３ｍｇ、収率：１８％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５２０．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １１．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５８－７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｂｒ ｓ ２Ｈ）， ７．１２－６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９－４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２０：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物２０）
Figure 0007359782000097
 ３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１９の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（９．３ｍｇ、収率：５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５２０．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ９．９９－９．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５－８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１－６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９－６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５－４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４－３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２１：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物２１）
Figure 0007359782000098
 １．４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロアニリンの合成
Figure 0007359782000099
 ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の３－クロロ－２－フルオロアニリン（１８．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のＮＢＳ（２６．４ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で滴下様式で加えた。混合物を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０：１）により精製して、４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロアニリンを、褐色油として得た（１８．０ｇ、収率：６５％）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．１３ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ８．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
２．Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）アセトアミドの合成
Figure 0007359782000100
 ０℃の氷水冷却浴中のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロアニリン（１８．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＣｌ（１２．６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を滴下様式で、続いてＥｔ３Ｎ（１６．２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を、３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、粗製Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）アセトアミドを得た（２０．０ｇ、粗製）。粗製物質を、さらに精製することなく次に進めた。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）。
３．Ｎ－（３－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）アセトアミドの合成
Figure 0007359782000101
 ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＮ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）アセトアミド（２０．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びＣｕ（Ｉ）ＣＮ（１３．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃まで加熱し、その温度にてＮ２下で１７時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、粗製Ｎ－（３－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）アセトアミドを、褐色固体として得た（１４．０ｇ、収率：８８％）。粗製物質を、さらに精製することなく次に進めた。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）。
４．４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロベンゾニトリルの合成
Figure 0007359782000102
 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＮ－（３－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）アセトアミド（８．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液（１２Ｎ、５０ｍＬ）を加えた。混合物を、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を、真空で濃縮し、結果得られた白色固体を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液のｐＨを、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でｐＨ＝７に調整し、層を分離した。有機相を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２：１）により精製して、４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロベンゾニトリルを、黄色固体として得た（５．０ｇ、収率：７８％）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．２３ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ８．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）。
５．２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンゾニトリルの合成
Figure 0007359782000103
 ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のＣｕ（Ｉ）Ｉ（１１．２ｇ、５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。反応混合物を、６５℃まで加熱し、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で１時間かけて滴下して加えた。混合物を、６５℃で１７時間撹拌し、次に、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２：１）により精製して、２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンゾニトリルを、黄色固体として得た（６．０ｇ、収率：７３％）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
６．（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードフェニル）メタンアミンの合成
Figure 0007359782000104
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンゾニトリル（６．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（３．２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、１０Ｍ）を、３０℃で加えた。混合物を、６５℃まで加熱し、その温度で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１～２：１の勾配）により精製して、（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードフェニル）メタンアミンを、黄色固体として得た（３．５ｇ、収率：５８％）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７９ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）。
７．ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000105
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードフェニル）メタンアミン（３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３０℃で２時間加熱した。混合物を、真空で濃縮し、粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンジル）カルバメートを、黄色油として得た（４．５ｇ、収率：９５％）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７７ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ８．０ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）。
８．ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000106
 Ｎ２雰囲気下の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンジル）カルバメート（３．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン、（２．８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７３４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を、８０℃まで加熱して、１７時間Ｎ２下で撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質である、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ－ｔ－Ｂｕ）＋： ３２９．９。
９．ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000107
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメート（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（２７３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３５８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２で５分間脱気した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１０６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。結果得られた混合物を、マイクロ波にて１４０℃で４５分間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２０％～１００％の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、淡黄色固体として得た（２４４ｍｇ、収率：４３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３４．１。
１０．４－（４－（アミノメチル）－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000108
 ４－（４－（アミノメチル）－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成は、実施例１５、ステップ２の４－（４－（アミノメチル）－３－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成と類似した。４－（４－（アミノメチル）－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンのＴＦＡ塩を、黄色固体として得て（２４８ｍｇ、収率：１００％）、さらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３４．０。
１１．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物２１）の合成
Figure 0007359782000109
 ５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（１８ｍｇ、収率：２２％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８６．１。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１７－７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２－６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８－６．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９－３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２２：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物２２）
Figure 0007359782000110
 ３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１６の３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（７．７ｍｇ、収率：４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８６．１。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．８４－１０．５５ （ｍ， １Ｈ）， ９．９５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６－８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４－７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７－６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２３：５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物２３）
Figure 0007359782000111
 １．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５Ｒ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］カルバメートの合成
Figure 0007359782000112
 バイアルに、ビス（ピナコラート）ジボロン（７４４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、［（５Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル］トリフルオロメタンスルホナート（ＷＯ２０１５／０８９３２７に記載の通りに調製した、１．０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１９９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（７１８ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を入れた。１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）を加え、反応混合物を、一晩１００℃で撹拌した。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を、真空で濃縮し、粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％～１００％の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５Ｒ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］カルバメートを、薄黄色固体として得た（８４４ｍｇ、収率：８９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）＋： ４１０．２。
２．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］カルバメートの合成
Figure 0007359782000113
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４－クロロ－Ｎ－（１－メチルピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（１３１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（４．１３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０３ｍＬ）の溶液を、Ｎ２で５分間脱気した。次に、反応混合物を、１００℃まで窒素雰囲気下で加熱し、その温度で１８時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通して濾過し、追加分のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン、０％～７５％の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］カルバメートを、暗橙色固体として得た（１８５ｍｇ、収率：８２％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３６．２。
３．（Ｒ）－４－（５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007359782000114
 ＭｅＯＨ（２．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］カルバメート（１８５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、３．４０ｍＬ）の溶液を、２分かけて滴下様式で加えた。反応物を、１８時間室温で撹拌し、次に真空で濃縮して、粗製４－［（５Ｒ）－５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル］－Ｎ－（１－メチルピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩を、灰白色固体として得て（１８９ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３６．１。
４．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物２３）の合成
Figure 0007359782000115
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－［（５Ｒ）－５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル］－Ｎ－（１－メチルピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸カリウム（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１７６μＬ）を加えた。反応混合物を、０℃まで冷却し、次にＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を、２０時間室温で撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン、０％～１００％の勾配）により精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを、灰白色固体として得た（３９ｍｇ、収率：４０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８８．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．６４－１０．３７ （ｍ， １Ｈ）， ９．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０－６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ） ３．０３－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８８－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７－１．２２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２４：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（オキセタン－３－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物２４）
Figure 0007359782000116
 １．ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［（１－ｔｅｒｔ－ブチルトリアゾール－４－カルボニル）アミノ］－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 0007359782000117
 ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［（１－ｔｅｒｔ－ブチルトリアゾール－４－カルボニル）アミノ］－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレート（ＷＯ２０１５／０８９３３７に記載の通りに調製した、３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４－クロロ－Ｎ－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（１２９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１５４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（４．４５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．１１ｍＬ）の溶液を、Ｎ２で５分間脱気した。反応混合物を、１００℃まで窒素雰囲気下で加熱し、その温度で１８時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン、０％～１００％の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［（１－ｔｅｒｔ－ブチルトリアゾール－４－カルボニル）アミノ］－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートを、橙色固体として得た（１７５ｍｇ、収率：５４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５８８．３。
２．１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル］トリアゾール－４－カルボキサミド塩酸塩の合成
Figure 0007359782000118
 ＭｅＯＨ（２．９８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［（１－ｔｅｒｔ－ブチルトリアゾール－４－カルボニル）アミノ］－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、２．３８ｍＬ）を加えた。反応混合物を、５０℃まで加熱し、その温度で１８時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、真空で濃縮して、１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル］トリアゾール－４－カルボキサミド塩酸塩を、黄色固体として得て（１７３ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８８．２。
３．１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（オキセタン－３－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物２４）の合成
Figure 0007359782000119
 ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル］トリアゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（８４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン－３－オン（５８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４７μＬ）、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン、５０％～１００％の勾配）により精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（オキセタン－３－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］トリアゾール－４－カルボキサミドを、淡黄色固体として得た（２２ｍｇ、収率：２５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５４４．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ１ ＝ １５．６ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２－８．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７－８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４－８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５－７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １０．７ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８－４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７０－３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｑ， Ｊ ＝ １０．８Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。
実施例２５：５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物２５）
Figure 0007359782000120
 １．ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－８－ブロモ－５－［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 0007359782000121
 ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－アミノ－８－ブロモ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレート（ＷＯ２０１５／０８９３３７に記載の通りに調製した、６００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、及び５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸カリウム（４４２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水冷浴において、０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（６８２ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、９２１μＬ）、続いてＨＡＴＵ（１．０１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温まで加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％～１００％の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－８－ブロモ－５－［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートを、灰白色固体として得た（７２７ｍｇ、収率：８４％）ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）＋： ５１７．０。
２．Ｎ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩の合成
Figure 0007359782000122
 ＭｅＯＨ（５．８８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－８－ブロモ－５－［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレート（７２６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、５．８８ｍＬ）を加えた。反応混合物を、５０℃まで加熱し、その温度で１８時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、粗製Ｎ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩を、白色固体として得て（６３８０ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９５．１。
３．Ｎ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 0007359782000123
 ＭｅＣＮ（７．４ｍＬ）中のＮ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩（６３２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６１０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（６８３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、４２４μＬ）及びＥｔ３Ｎ（２２３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、３０６μＬ）を加えた。反応混合物を、７０℃で加熱し、その温度で４時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％～１００％の勾配）により精製して、Ｎ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを、灰白色固体として得た（４８４ｍｇ、収率：６９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４７５．０。
４．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 0007359782000124
 Ｎ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（４８５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２８８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（８３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液を、Ｎ２で５分間脱気した。反応混合物を、１００℃まで加熱し、その温度で４時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。固体を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％～１００％の勾配）により精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを、灰白色固体として得た（３１５ｍｇ、収率：５９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５２３．２。
５．ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［（１－ｔｅｒｔ－ブチルトリアゾール－４－カルボニル）アミノ］－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレート（化合物２５）の合成
Figure 0007359782000125
 ５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４－クロロ－Ｎ－（１－メチルピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１．１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２８８μＬ）の溶液を、Ｎ２で５分間脱気した。反応混合物を、１００℃まで加熱し、その温度で１８時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン、０％～５０％の勾配）により精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを、薄黄色固体として得た（１８ｍｇ、収率：２０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５７１．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．６９－１０．４２ （ｍ， １Ｈ）， ９．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５－３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２６：３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物２６）
Figure 0007359782000126
 １．ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－８－ブロモ－５－［（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル）アミノ］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 0007359782000127
 ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－８－ブロモ－５－［（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル）アミノ］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートの合成は、実施例２５、ステップ１のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－８－ブロモ－５－［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％～１００％の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－８－ブロモ－５－［（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル）アミノ］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートを、灰白色固体として得た（７００ｍｇ、収率：８１％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）＋： ５１７．０。
２．Ｎ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩の合成
Figure 0007359782000128
 Ｎ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩の合成は、実施例２５、ステップ２のＮ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩の合成と類似した。粗製Ｎ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩を、白色固体として単離し（６１６ｍｇ、粗製）、さらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９５．１。
３．Ｎ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 0007359782000129
 Ｎ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例２５、ステップ３のＮ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％～１００％の勾配）により精製して、Ｎ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドを、灰白色固体として得た（４９１ｍｇ、収率：７３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４７７．０。
４．３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 0007359782000130
 ３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例２５、ステップ４の５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％～１００％の勾配）により精製して、３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドを、灰白色固体として得た（３９４ｍｇ、収率：７３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５２３．２。
５．３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物２６）の合成
Figure 0007359782000131
 ３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例２５、ステップ５の５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン、０％～５０％の勾配）により精製して、３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドを、薄黄色固体として得た（２５ｍｇ、収率：３０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５７１．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．７１－１０．４５ （ｍ， １Ｈ）， ９．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２８－８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１－３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１－１．３８ （ｍ， ９Ｈ）。
実施例２７．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物２７）
Figure 0007359782000132
 １－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（１４．５ｍｇ、収率：２４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８２．２。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ） δ： １０．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６－８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００－７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０－４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １２．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２８：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物２８）
Figure 0007359782000133
 １．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000134
 １，４－ジオキサン（７．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（１．０８ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、４－クロロ－Ｎ－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（４２１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８３０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２で５分間脱気した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。結果得られた混合物を、９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機濾液を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１０％～１００％の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、黄色固体として得た（８４０ｍｇ、収率：８７％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３４．５。
２．４－（４－（アミノメチル）－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000135
 ４－（４－（アミノメチル）－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成は、実施例１５、ステップ２の４－（４－（アミノメチル）－３－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン合成と類似した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸカラムで精製した。粗製物質を、２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨで溶出し、真空で濃縮して、４－（４－（アミノメチル）－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを、黄色固体として得た（５８９ｍｇ、収率：７２％）。それをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３４．４。
３．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物２８）の合成
Figure 0007359782000136
 ５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（２９ｍｇ、収率：４７％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８６．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．４３ － １０．３９ （ｍ， １Ｈ）， ９．６５ － ９．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２９：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物２９）
Figure 0007359782000137
 ３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（２１ｍｇ、収率：２５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８６．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．４３ － １０．３９ （ｍ， １Ｈ）， １０．０２ － ９．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例３０：Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物３０）
Figure 0007359782000138
 １．（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミンの合成
Figure 0007359782000139
 丸底フラスコ内の固体ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメート（１．６６ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ溶液（３．２３ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を加え、反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、粗製（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミンを得て（１．２３ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２８６．３。
２．Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 0007359782000140
 Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。（５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸カリウムのための合成プロトコルは、ＢＩＩＢ０９１特許に見出すことができる。）粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０％～１００％の勾配）により精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを得た（５２４ｍｇ、収率：２ステップで２８％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３６．５。
３．Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物３０）の合成
Figure 0007359782000141
 １，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２で５分間脱気した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。結果得られた混合物を、１００℃にてＮ２下で２時間加熱した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機濾液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＮＨ４ＯＨを移動相とした）により精製して、黄色固体として得た（１８ｍｇ、収率：２１％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８４．５。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．８６－８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５－８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１－７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９－４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５－３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３－１．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３－１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３－１．０８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３１：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－２－カルボキサミド（化合物３１）
Figure 0007359782000142
 ５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－２－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－２－カルボキサミドを、黄色固体として得た（６．１ｍｇ、収率：１５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６５．０。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ： １０．３４ － １０．３３ （ｍ， １Ｈ）， ９．４４ － ９．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝ １４．０ Ｈｚ， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ － ２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例３２：Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物３２）
Figure 0007359782000143
 Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを、黄色固体として得た（１４．１ｍｇ、収率：３５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６４．０。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ： １０．３５ － １０．３３ （ｍ， １Ｈ）， ９．４８ － ９．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ － ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ － １．１５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３３：５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物３３）
Figure 0007359782000144
 １．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］カルバメートの合成
Figure 0007359782000145
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメート（５４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、４－クロロ－Ｎ－（１－メチルピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３９２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液を、Ｎ２で５分間脱気した。次に、反応混合物を、９５℃まで窒素雰囲気下で加熱し、その温度で１８時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、０％～１００％の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］カルバメートを、淡黄色固体として得た（２５０ｍｇ、収率：４０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３６．４。
２．４－［（５Ｒ）－５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル］－Ｎ－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000146
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］カルバメート（１８５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．３１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、０．８８ｍＬ）を加えた。反応物を、周囲温度で１８時間撹拌し、次に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＳＣＸカラムで精製し、粗生成物を、２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨで溶出して、４－［（５Ｒ）－５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル］－Ｎ－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを、淡黄色固体として得て（１７５ｍｇ、収率：９１％）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３６．３。
３．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物３３）の合成
Figure 0007359782000147
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－［（５Ｒ）－５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル］－Ｎ－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（３４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、及び５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸カリウム（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、４７μＬ）を加えた。反応混合物を、０℃まで冷却し、次に、Ｔ３Ｐ（１７１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％溶液）を滴下して加え、反応物を、３０分間０℃で、続いて２０時間室温で撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（１４ｍｇ、収率：１６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８８．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．６１ － ９．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．７１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例３４：３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物３４）
Figure 0007359782000148
 ３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例３３、ステップ３の５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（２１ｍｇ、収率：２５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８８．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．２８ （ｍ， １Ｈ）， １０．０６ － ９．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．９９ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ － ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．７０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例３５：２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物３５）
Figure 0007359782000149
 ２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－オキサゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例３３、ステップ３の５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－２－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル］－オキサゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、白色固体として得た（１８ｍｇ、収率：１６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８７．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ － ８．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９ － ８．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．７３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例３６：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３６）
Figure 0007359782000150
 １－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（５．５ｍｇ、収率：８％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６４．６。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８５ － ８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ － ６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ － ２．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２ （ｍ， ９Ｈ）。
実施例３７：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３７）
Figure 0007359782000151
 １－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（２４．９ｍｇ、収率：４７％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４６．０。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．２６ － １０．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝ １５．０ Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ － ２．４１ （ｍ ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例３８：５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（（２－メチル－４－（４－（（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル））フェニル）メチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（化合物３８）
Figure 0007359782000152
 ５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（（２－メチル－４－（４－（（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル））フェニル）メチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（（２－メチル－４－（４－（（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル））フェニル）メチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（１４．３ｍｇ、収率：２４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４７．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．２７ － １０．２５ （ｍ， １Ｈ）， ９．２８ － ９．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ － ８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ － ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例３９：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミド（化合物３９）
Figure 0007359782000153
 ２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（１１．４ｍｇ、収率：１９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４８．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．２６ － １０．２４ （ｍ， １Ｈ）， ９．５９ － ９．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ － ８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．４０ （ｍ，１Ｈ）， ４．５９ － ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ － ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例４０：Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物４０）
Figure 0007359782000154
 Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（８．３ｍｇ、収率：１６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４６．０。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．２７ － １０．２３ （ｍ， １Ｈ）， ９．４６ － ９．４０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ － ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ － １．１５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４１：５－（２，３－シス－ジメチルシクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007359782000155
 １．２，３－シス－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸エチルの合成
Figure 0007359782000156
 ０℃のＤＣＭ（１．５Ｌ）中の（Ｚ）－ブト－２－エン（２２．５ｇ、４０１ｍｍｏｌ）及びＲｈ（ＯＡｃ）２二量体（２．３５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ジアゾ酢酸エチル（１３０ｇ、１１４０ｍｍｏｌ）を４時間かけて加えた。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空で濃縮して、２，３－シス－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸エチルを、黄色油として得て（６０ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。
２．２，３－シス－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸の合成
Figure 0007359782000157
 ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の２，３－シス－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸エチル（６０ｇ、４２２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中のＫＯＨ（９０ｇ、１．６ｍｏｌ）に室温で加えた。反応が完了した後、溶媒を、真空蒸留により除去し、ＤＣＭ（７００ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ｐＨ＝１になるまで４ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化した。酸性水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、２，３－シス－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（３６．１ｇ、収率：２ステップで７５％）を得て、これをさらに精製することなく次に進めた。
３．５－（２，３－シス－ジメチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチルの合成
Figure 0007359782000158
 ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の塩化オキサリル（２８．２ｍＬ、３２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３－シス－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（３０ｇ、２６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを、蒸留により除去して、粗製２，３－シス－ジメチルシクロプロパン－１－カルボニルクロリドを得た。－１５℃のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（Ｅ）－２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（３４．７ｇ、２６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６７．８ｇ、５２６ｍｍｏｌ）の溶液に、粗製２，３－シス－ジメチルシクロプロパン－１－カルボニルクロリドを滴下して加えた。結果得られた溶液を、周囲温度まで加温しながら撹拌し、その温度で１６時間撹拌し続けた。水（８００ｍＬ）を加え、層を分離した。水相を、ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残渣に、ピリジン（４００ｍＬ）を加え、混合物を１１０℃まで加熱し、その温度で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％～１０％の勾配）により精製して、５－（２，３－シス－ジメチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチルを、黄色油として得て（９ｇ、収率：１６％）、これをさらに精製することなく次に進めた。
４．５－（２，３－シス－ジメチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸カリウムの合成
Figure 0007359782000159
 ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の５－（２，３－シス－ジメチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチル（６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解したＫＯＨ（１．７５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応が完了したら、溶媒を、真空蒸留により除去し、ＤＣＭ（７０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、真空で濃縮して、５－（２，３－シス－ジメチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸カリウムを、白色固体として得た（５．２１ｇ、８２％収率）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： １８３．０。主要異性体： １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １．１１ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７６ － ０．７２ （ｍ， １Ｈ）。微量異性体： １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １．０８ － １．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ － ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ － ０．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７２ － ０．６９ （ｍ， １Ｈ）。
５．５－（２，３－シス－ジメチルシクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物４１）の合成
Figure 0007359782000160
 ５－（２，３－シス－ジメチルシクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－（２，３－シス－ジメチルシクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（２．３ｍｇ、収率：３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ： ４４６．２。利用可能なＮＭＲデータは無い。
実施例４２：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（化合物４２）
Figure 0007359782000161
 ５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）イソオキサゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例４９、ステップ４の５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）イソオキサゾール－３－カルボキサミドを、白色固体として得た（１１．４ｍｇ、収率：１３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４７．０。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．６０ － １０．４９ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ９．２５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例４３：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）イソオキサゾール－５－カルボキサミド（化合物４３）
Figure 0007359782000162
 ３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）イソオキサゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例４９、ステップ４の５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）イソオキサゾール－５－カルボキサミドを、白色固体として得た（７．２ｍｇ、収率：８％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４７．０。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．６３ － １０．４６ （ｍ， １Ｈ）， ９．４０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ － ６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例４４：５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007359782000163
 １．（Ｅ）－２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルの合成
Figure 0007359782000164
 ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中のカルボノシアニド酸エチル（１０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１０．７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２５℃で加えた。反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、（Ｅ）－２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルを、黄色固体として得て（１０ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋：イオン化せず。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．３７－４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８－１．３０ （ｍ， ３Ｈ）。
２．（Ｅ）－２－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパナミド）－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルの合成
Figure 0007359782000165
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（５００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸（４４７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９７７ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。追加分のＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、有機相を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１～０：１の勾配）により精製して、（Ｅ）－２－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパナミド）－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルを、白色固体として得た（５００ｍｇ、収率：５７％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２３３．１。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）。
３．５－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチルの合成
Figure 0007359782000166
 ピリジン（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパナミド）－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃まで加熱し、その温度で１２時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１～１：１の勾配）により精製して、５－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチルを、無色油として得た（２５０ｍｇ、収率：５４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２１５．１。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）， １．２８－１．１４ （ｍ， ３Ｈ）。
４．５－（２－メチル－１－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチルの合成
Figure 0007359782000167
 ０℃のＤＣＭ中（１０ｍＬ）の５－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチル（４３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（５６６ｍｇ、２．０当量）を加えた。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。追加分のＤＣＭ（４０ｍＬ）を加え、有機相を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１～１：１の勾配）により精製して、５－（２－メチル－１－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチルを、無色油として得た（６００ｍｇ、収率：８６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４７．１。
５．５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチルの合成
Figure 0007359782000168
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５－（２－メチル－１－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムビフルオリド（５３６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃まで加熱し、その温度で１２時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１～３：１の勾配）により精製して、５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチルを、無色油として得た（３３０ｍｇ、収率：８８％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２１７．１。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３－４．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
６．５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸の合成
Figure 0007359782000169
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１１１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で加えた。反応混合物を、その温度で２時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加えて、ｐＨ＝６に調整した。反応混合物を、真空で濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、水相を凍結乾燥して、５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸を、白色固体として得て（３００ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋：イオン化せず。
７．５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物４４）の合成
Figure 0007359782000170
 ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４－（４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。追加分のＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、有機相を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、白色固体として得た（３９ｍｇ、収率：２２％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６６．１。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９－８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５－４．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例４５．Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物４５）
Figure 0007359782000171
 ２０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（４－（アミノメチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、続いて５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリド（１５８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、その温度で１時間撹拌し続けた。反応混合物を、真空で濃縮し、粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、白色固体として得た（４４ｍｇ、収率：２３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８４．１。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｔ ＝ ８０ °Ｃ） δ： １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ＝ ４７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６０－４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例４６：Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007359782000172
 １．（Ｅ）－１－（フルオロメチル）－Ｎ’－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミドの合成
Figure 0007359782000173
 ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（８５０ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃まで加熱し、その温度で４時間撹拌した。混合物を、周囲温度まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）－１－（フルオロメチル）－Ｎ’－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミドを、白色固体として得て（１ｇ、収率：９０％）、これをさらに精製することなく次に進めた。
２．３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸エチルの合成
Figure 0007359782000174
 ピリジン（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－１－（フルオロメチル）－Ｎ’－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミド（５．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。次に、クロロオキソ酢酸エチル（５．３ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。加え終わったら、反応混合物を、８０℃まで加熱し、その温度で２時間撹拌した。反応混合物を、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を、ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ、１Ｍ）、続いてブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸エチルを得て（６．１ｇ、収率：８５％）、これをさらに精製することなく次に進めた。
３．３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸カリウムの合成
Figure 0007359782000175
 ３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸カリウムの合成は、実施例４１、ステップ４の５－（２，３－シス－ジメチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸カリウムの合成と類似した。粗製物質を、真空で濃縮して、３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸カリウムを、白色固体として得た（４ｇ、収率：７８％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： １８７．０。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ４．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １ Ｈ）， １．２０ － １．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１３ － １．１９ （ｍ， ２ Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １７４．７， １７０．６， １５５．７， ８６．８， ８５．５， １９．０ （ｄ， Ｊ＝ ２４ Ｈｚ）， １２．９ （ｄ， Ｊ＝ ５ Ｈｚ）。
４．Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物４６）の合成
Figure 0007359782000176
 Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（１２．８ｍｇ、収率：１２％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８２．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１３ － ７．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．１４ － ６．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．４７ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ － １．２２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４７．Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物４７）
Figure 0007359782000177
 Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（１４．９ｍｇ、収率：３６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８２．０。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３５ － １０．３３ （ｍ， １Ｈ）， ９．９０ － ９．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ － ４．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ － ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ － ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４８．３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物４８）
Figure 0007359782000178
 ３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドを、黄色固体として得た（２４．９ｍｇ、収率：２０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６４．０。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．２７ － １０．２６ （ｍ， １Ｈ）， ９．８７ － ９．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝ １３．１ Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ － ４．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ － ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）． １．３２ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４９：５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007359782000179
 １．１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチルの合成
Figure 0007359782000180
 －１０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下でＤＡＳＴ（６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間かけて周囲温度に温めながら撹拌し、その温度で２３時間撹拌し続けた。ＨＣｌの水溶液（１０％、５滴）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチルを得て（３．０ｇ、収率：９９％）、これをさらに精製することなく次に進めた。
２．１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸の合成
Figure 0007359782000181
 ＴＨＦ及びＭｅＯＨの混合物（１：１、５０ｍＬ）中の１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨの水溶液（５０ｍＬ中２．１ｇ）を加えた。均一な混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、ＨＣｌ溶液（１０％）を、ｐＨ＝２になるまで加えた。酸性水相を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で抽出し、エーテル抽出物を真空で濃縮して、１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸を、明褐色油として得て（３．４ｇ、収率：８５％）、これをさらに精製することなく次に進めた。
３．５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチルの合成
Figure 0007359782000182
 周囲温度のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）－２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（１．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機相を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質（白色固体）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、加熱還流し、その温度で１８時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチルを、褐色油として得た（１．１ｇ、収率：６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）。
４．５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物４９）の合成
Figure 0007359782000183
 ＴＨＦ（５００μＬ）中の４－（４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（２８ｍｇ、９３μｍｏｌ）及び５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチル（２２ｍｇ、１０２μｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＢＡＬ－Ｍｅ３（３６ｍｇ、１４０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、周囲温度で１５分間撹拌した。反応混合物を、濾過し、残渣を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（２２．２ｍｇ、収率：４９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６４．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．２７ － １０．２４ （ｍ， １Ｈ）， ９．５３ － ９．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ － ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ － ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５０：Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物５０）
Figure 0007359782000184
 Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例４９、ステップ４の５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を得た（２２．２ｍｇ、収率：４９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８２．１。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３５ － １０．３１ （ｍ， １Ｈ）， ９．５５ － ９．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ － ２．２８ （ ｍ， ３Ｈ）， １．５７ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．４５ （ｍ ， ２Ｈ）。
実施例５１：Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物５１）
Figure 0007359782000185
 Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例４９、ステップ４の５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを、黄色固体として得た（８．８ｍｇ、収率：１９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８２．１。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３６ － １０．３２ （ｍ， １Ｈ）， ９．５５ －９．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ － ４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５２：Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007359782000186
 １．（Ｅ）－２－アミノ－２－（（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）イミノ）酢酸エチルの合成
Figure 0007359782000187
 ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の（Ｅ）－２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（９２４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及び１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（７９２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．２８ｇ、６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．３２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、３０℃で加えた。反応混合物を、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１～３：１の勾配）により精製して、（Ｅ）－２－アミノ－２－（（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）イミノ）酢酸エチルを、薄灰色固体として得た（７２３ｍｇ、収率：４５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ５．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７－１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
２．５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチルの合成
Figure 0007359782000188
 ５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチルの合成は、実施例４４、ステップ３の５－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチルの合成と類似した。粗製物質を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１）により精製して、５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチルを、無色油として得た（２０２ｍｇ、収率：３０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．５４－４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４－１．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４－１．４１ （ｍ， ３Ｈ）。
３．５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸の合成
Figure 0007359782000189
 ５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸の合成は、実施例４４、ステップ６の５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸の合成と類似した。粗反応混合物を、真空で濃縮して、５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸を、薄灰色固体として得て（１８０ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２２３．１。
４．Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物５２）の合成
Figure 0007359782000190
 Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例４４、ステップ７の５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、黄色固体として得た（４０ｍｇ、収率：２３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５１８．１。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８０ （ｓ， ４Ｈ）。
実施例５３：（Ｒ）－５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物５３）
Figure 0007359782000191
 ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリド（１９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を、３０℃まで加熱し、その温度で２０分間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離した。水相を、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を、真空で濃縮した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、黄色固体として得た（６２ｍｇ、収率：３５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５０６．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７－８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５２－１．８４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９－１．４３ （ｍ， ７Ｈ）。
実施例５４：Ｎ－（２－シクロプロピル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007359782000192
 １．４－クロロ－２－シクロプロピルベンゾニトリルの合成
Figure 0007359782000193
 トルエン（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）の混合物中の２－ブロモ－４－クロロベンゾニトリル（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びカリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（４．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びＰＣｙ３（５６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１０５℃までＮ２下で加熱し、その温度で２０時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、６０：１～３０：１の勾配）により精製して、４－クロロ－２－シクロプロピルベンゾニトリルを、薄黄色固体として得た（９００ｍｇ、収率：５１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．２１－１．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３－０．８０ （ｍ， ２Ｈ）。
２．ｔｅｒｔ－ブチル（４－クロロ－２－シクロプロピルベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000194
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－クロロ－２－シクロプロピルベンゾニトリル（９００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（０．８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃までＮ２下で加熱し、その温度で４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を真空で濃縮して、粗製（４－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）メタンアミンを、黒色固体として得て（１ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の（４－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）メタンアミン（１ｇ、粗製）及びＤＩＰＥＡ（８２６ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＢｏｃ２Ｏ（７００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、その温度で２時間撹拌し、次に、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３０：１～１０：１の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－クロロ－２－シクロプロピルベンジル）カルバメートを、白色固体として得た（６００ｍｇ、収率：２ステップで４２％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋： ２２６．０。
３．ｔｅｒｔ－ブチル（２－シクロプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000195
 トルエン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－クロロ－２－シクロプロピルベンジル）カルバメート（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び（ビスピナコラート）ジボロン（８１１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．３５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、及びＰＣｙ３（１２１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃まで加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１～６：１の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－シクロプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、薄茶色固体として得て（４５０ｍｇ、収率：５７％）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋： ３１８．１。
４．ｔｅｒｔ－ブチル（２－シクロプロピル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000196
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－シクロプロピル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ９のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１～１：２の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－シクロプロピル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、白色固体として得た（１００ｍｇ、収率：４４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４２２．２。
５．４－（４－（アミノメチル）－３－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007359782000197
 ４－（４－（アミノメチル）－３－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成は、実施例６９、ステップ１０の（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成と類似した。粗製物質を、真空で濃縮して、４－（４－（アミノメチル）－３－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩を、灰色固体として得て（８０ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋４１）＋： ３６３．０。
６．Ｎ－（２－シクロプロピル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物５４）の合成
Figure 0007359782000198
 Ｎ－（２－シクロプロピル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例６９、ステップ１１の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．２３％ギ酸／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、Ｎ－（２－シクロプロピル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを、白色固体として得た（３０ｍｇ、収率：２５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４９２．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ＝４２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．０７－１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６－０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５５：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007359782000199
 １．２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロ安息香酸の合成
Figure 0007359782000200
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１８５ｍＬ、１．３２ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下に置き、氷水浴で冷却した。次に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５０４ｍＬ、１．２６ｍｏｌ）を、撹拌しながら滴下して加えた。０℃でさらに５分間撹拌した後、混合物を－７８℃まで冷却し、３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４－クロロ－３－フルオロ安息香酸（１００ｇ、５７３ｍｍｏｌ）の溶液を、新たに調製したＬＤＡ溶液に滴下して加えた。－７８℃で２時間後、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１，２－ジブロモテトラクロロエタン（３７５ｇ、１．１５ｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。水層を、４ＭのＨＣｌで、ｐＨ＝２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロ安息香酸を、灰白色固体として得た（１３４ｇ、収率：９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７９ （ｄｄ Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．４２ （ｍ， １Ｈ）。
２．２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの合成
Figure 0007359782000201
 ０℃のＤＣＭ（１Ｌ）中の２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロ安息香酸（１３４ｇ、５２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６２ｇ、６３４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８８．４ｍＬ、６３４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１２２ｇ、６３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、温度を５℃未満に維持しながらゆっくりと加えた。全ての試薬を加えた後、反応物を周囲温度まで放温し、その温度で１２時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）を加え、層を分離した。有機層を、２ＭのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、及びブライン（５００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドを、褐色固体として得た（１４３ｇ、収率：９１％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．４６ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）。
３．２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒドの合成
Figure 0007359782000202
 ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（１５８ｇ、０．５３ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ヘキサン中１Ｍの５２０ｍＬ及びトルエン中１．２Ｍの４６０ｍＬ、１．０７ｍｏｌ）を、－７８℃で加えた。溶液を、－７８℃で３０分間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。酒石酸カリウムナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を加えた。結果得られた固体を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒドを、褐色固体として得て（１３１ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。
４．（Ｅ）－Ｎ－（２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
Figure 0007359782000203
 ＴＨＦ（１Ｌ）中の２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒド（１３１ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（７３ｇ、０．６０ｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２３２ｍＬ、１．１０ｍｏｌ）を加えた。溶液を、周囲温度で１２時間撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を加えた。結果得られた固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で洗浄した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、２ＭのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、及びブライン（５００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、（Ｅ）－Ｎ－（２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを、ベージュ色固体として得た（１４４ｇ、収率：２ステップで７７％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）。
５．（２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩の合成
Figure 0007359782000204
 ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中の（Ｅ）－Ｎ－（２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１４４ｇ、０．４２ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１９．２ｇ、０．５１ｍｏｌ）を加えた。溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、１５０ｍＬの溶媒が残るまで濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、溶液を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌに溶解し、周囲温度で１０分間撹拌した。結果得られた固体を濾別し、ヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥して、（２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩を、白色固体として得た（９２．０ｇ、収率：８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
６．ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000205
 ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の（２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩（９２ｇ、０．３３ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２３３ｍＬ、１．６７ｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（８０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を加えた。溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した後、層を分離し、水相をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロベンジル）カルバメートを、白色固体として得た（９５．２ｇ、収率：８４％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．３４ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
７．ｔｅｒｔ－ブチル（４－クロロ－２－シクロプロピル－３－フルオロベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000206
 １，４－ジオキサン（１Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロベンジル）カルバメート（７２ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（２３ｇ、０．２７ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５８ｇ、０．４２ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２５．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えた。混合物を、９０℃で１６時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％～５％の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－クロロ－２－シクロプロピル－３－フルオロベンジル）カルバメートを、白色固体として得た（４８．４ｇ、収率：７６％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．２３ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ５．９Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１０ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｑ， Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
８．ｔｅｒｔ－ブチル（２－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000207
 １，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（２．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＸＰｈｏｓ（４．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間周囲温度で撹拌した。次に、ＫＯＡｃ（１６．４ｇ、０．１７ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－クロロ－２－シクロプロピル－３－フルオロベンジル）カルバメート（２５ｇ、８３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３１．８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１００℃まで加熱し、その温度で１２時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％～１０％の勾配）により精製して、粗製ｔｅｒｔ－ブチル（２－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、褐色油として得た（２６．９ｇ、収率：８２％）。このバッチを、他のバッチと混合し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解した。溶液を、活性炭で３０分間処理し、濾過した。有機相を、真空で濃縮し、結果得られた黄色油を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ペンタンで３ＣＶ送液、次にＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％～１０％の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、黄色油として得て、これを静置して白色固体に固化させた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ （ｓ， １２Ｈ）， １．０５ － ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ － ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。
９．ｔｅｒｔ－ブチル（２－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000208
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ９のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％～１００％の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、灰白色固体として得た（５２０ｍｇ、収率：７５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４０．６。
１０．４－（４－（アミノメチル）－３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000209
 ４－（４－（アミノメチル）－３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成は、実施例１５、ステップ２の４－（４－（アミノメチル）－３－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成と類似した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸカラムで精製した。生成物を、２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨで溶出し、真空で濃縮して、４－（４－（アミノメチル）－３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを、淡黄色固体として得た（１８０ｍｇ、収率：４０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４０．５。
１１．３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物５５）の合成
Figure 0007359782000210
 ３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、淡黄色固体として得た（１２ｍｇ、収率：１３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４９２．６。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ － １．１３ （ｍ ２Ｈ）， ０．８９ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５６：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物５６）
Figure 0007359782000211
 １．ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000212
 ＴＨＦ（１８５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルベンゾニトリル（１５．４ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２２３ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流下で加熱した。反応物を、室温まで冷却し、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、４５ｍＬ）を、溶液に滴下して加え（注意：反応は非常に発熱性！）、混合物を再加熱して１時間還流させた。次に、それを周囲温度まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残渣を、ＤＣＭ（６９０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（５７ｍＬ、４０９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３５ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％～２０％の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルベンジル）カルバメートを、白色固体として得た（１７．２ｇ、収率：７５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋： ２６２．０。
２．ｔｅｒｔ－ブチル（５－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000213
 脱水１，４－ジオキサン（５８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルベンジル）カルバメート（２．４５ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１．８８ｇ、７．４０）の溶液を、Ｎ２で１０分間脱気した。次に、ＫＯＡｃ（１．９８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．４９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、Ｎ２で１０分間脱気した。反応混合物を、１００℃まで加熱し、その温度で２０時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％～１０％の勾配）により精製して、不純な生成物を、薄黄色油として得た。この不純な油を、ペンタンで粉砕して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、白色固体として得た（１．８９ｇ、収率：７７％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋： ３１０．２。
３．ｔｅｒｔ－ブチル（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000214
 ｔｅｒｔ－ブチル（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ９のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％～１００％の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、ベージュ色固体として得た（１．２０ｇ、収率：７９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１４．３。
４．４－（４－（アミノメチル）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000215
 ４－（４－（アミノメチル）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成は、実施例１５、ステップ２の４－（４－（アミノメチル）－３－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成と類似した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸカラムで精製した。生成物を、２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨで溶出し、真空で濃縮して、４－（４－（アミノメチル）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを、ベージュ色固体として得た（７６９ｍｇ、収率：７５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１４．１。
５．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物５６）の合成
Figure 0007359782000216
 ５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（２７．５ｍｇ、収率：２３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６６．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３５－１０．３２ （ｍ， １Ｈ）， ９．５５－９．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０－８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．００－７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８－２３６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例５７：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物５７）
Figure 0007359782000217
 ３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、灰白色固体として得た（４０．４ｍｇ、収率：３０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６６．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３５－１０．３２ （ｍ， １Ｈ）， ９．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１－８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．００－７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８－２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例５８：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミド（化合物５８）
Figure 0007359782000218
 ２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（４４．８ｍｇ、収率：７５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６６．０。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３５－１０．３２ （ｍ， １Ｈ）， ９．６３－９．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０－８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．００－７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３－３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９－２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例５９：Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物５９）
Figure 0007359782000219
 Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（２１．１ｍｇ、収率：３６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６３．９。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３５－１０．３２ （ｍ， １Ｈ）， ９．４９－９．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０－８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．００－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３－３８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７－２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２－１．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９－１．１６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６０：Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物６０）
Figure 0007359782000220
 Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－３－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（２３．１ｍｇ、収率：３８％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８２．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３５－１０．３２ （ｍ， １Ｈ）， ９．８６－ ９．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１－８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ＝ ４８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３－３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７－２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８－１．２７ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例６１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物６１）
Figure 0007359782000221
 １－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（１５．４ｍｇ、収率：２５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６４．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３４－１０．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８８－８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１－８．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３４－８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３－３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７－２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例６２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物６２）
Figure 0007359782000222
 １－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（４１．０ｍｇ、収率：６６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６５．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３４－１０．３１ （ｍ， １Ｈ）， ９．１７－９．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３－８．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９－７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３－３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８－２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例６３：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）イソオキサゾール－５－カルボキサミド（化合物６３）
Figure 0007359782000223
 ３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）イソオキサゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）イソオキサゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（４０．１ｍｇ、収率：６４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６５．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３５－１０．３２ （ｍ， １Ｈ）， ９．５０－ ９．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０－８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．００－７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２－４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４－３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８－２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， ９Ｈ）。
実施例６４：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（化合物６４）
Figure 0007359782000224
 ５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）イソオキサゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）イソオキサゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（４５．９ｍｇ、収率：７４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６５．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３５－１０．３２ （ｍ， １Ｈ）， ９．３５－９．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０－８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．００－７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２－６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３－３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７－ ２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例６５：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（化合物６５）
Figure 0007359782000225
 ２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－４－カルボキサミドの合成は、実施例１５、ステップ３の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－４－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（２９．２ｍｇ、収率：３８％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６５．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３４－１０．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４－８．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５－７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５－３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７－２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例６６：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物６６）
Figure 0007359782000226
 １．２－フルオロ－３－ニトロベンズアルデヒドの合成
Figure 0007359782000227
 ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－クロロ－３－ニトロベンズアルデヒド（９．５ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（８．９ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１５０℃まで加熱し、その温度で５時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、真空で濃縮した。粗製物質を、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を、真空で濃縮し、粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１）により精製して、２－フルオロ－３－ニトロベンズアルデヒドを、黄色油として得た（６．７ｇ、収率：７７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６－８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２－８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
２．１－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－３－ニトロベンゼンの合成
Figure 0007359782000228
 ０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－フルオロ－３－ニトロベンズアルデヒド（６．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（１６．０ｇ、９９ｍｍｏｌ）のスラリーをゆっくりと加えた。反応混合物を、氷水浴中で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を加えた。水相を、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１）により精製して、１－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－３－ニトロベンゼンを、橙色油として得た（６．６ｇ、収率：８７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
３．３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロアニリンの合成
Figure 0007359782000229
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－３－ニトロベンゼン（６．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）を加えた。混合物を、２８℃でＨ２バルーン（１５ｐｓｉ）下で１７時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロアニリンを、黄色油として得て（４．７ｇ、収率：８３％）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： １６２．０。
４．４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロアニリンの合成
Figure 0007359782000230
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロアニリン（４．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を、１５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０：１～１０：１の勾配）により精製して、４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロアニリンを、褐色固体として得た（３．３ｇ、収率：２ステップで４８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５２．８ Ｈｚ， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）。
５．４－アミノ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ安息香酸メチルの合成
Figure 0007359782000231
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロアニリン（３．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９４５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（６．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液を、４０時間８０℃でＣＯ（５０ｐｓｉ）の雰囲気下にて撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１）により精製して、４－アミノ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ安息香酸メチルを、橙色固体として得た（２．２ｇ、収率：７５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２２０．０。
６．４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ安息香酸メチルの合成
Figure 0007359782000232
 ４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ安息香酸メチルの合成は、実施例８０、ステップ５の４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルベンゾニトリルの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１）により精製して、４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ安息香酸メチルを、淡黄色固体として得た（１．７ｇ、収率：６８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７７－７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）。
７．（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）メタノールの合成
Figure 0007359782000233
 エタノールドライアイス浴中のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ安息香酸メチル（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．０Ｍ、１０．６ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を、１０℃で１７時間撹拌した。水（１ｍＬ）、続いて１０％ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）、さらに水（１ｍＬ）及びＮａ２ＳＯ４を加えた。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）メタノールを得て（１．１ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。
８．１－ブロモ－４－（クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゼンの合成
Figure 0007359782000234
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）メタノール（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）、続いて塩化チオニル（２．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、次にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、１－ブロモ－４－（クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゼンを得て（１．１ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。
９．（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）メタンアミンの合成
Figure 0007359782000235
 ｉ－ＰｒＯＨ（６０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－（クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゼン（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を、６５℃まで加熱し、その温度で１７時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。有機相を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）メタンアミンを得て（１．０ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－ＮＨ２）＋： ２３６．９。
１０．ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000236
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）メタンアミン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７９７ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（９０２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、真空で濃縮し、粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１～１０：１の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンジル）カルバメートを、黄色油として得た（９００ｍｇ、収率：４ステップで８５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ）＋： ２９７．９。
１１．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000237
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ８のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１～６：１の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、白色固体として得た（７００ｍｇ、収率：８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ （ｓ， １２Ｈ）。
１２．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000238
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ９のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、８：１～１：３の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、灰白色固体として得た（１８０ｍｇ、収率：７０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．１９－９．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４１－８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
１３．４－（４－（アミノメチル）－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007359782000239
 ４－（４－（アミノメチル）－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成は、実施例ＷＸ－Ｄ、ステップ１０の（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成と類似した。反応混合物を、真空で濃縮して、４－（４－（アミノメチル）－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩を、灰色固体として得て（１５３ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５０．１。
１４．３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物６６）の合成
Figure 0007359782000240
 ３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例７０の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、白色固体として得た（５０ｍｇ、収率：７２％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５０２．１。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．１９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例６７：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物６７）
Figure 0007359782000241
 １．（Ｅ）－４－ブロモ－２－（２－（ジメチルアミノ）ビニル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0007359782000242
 ニートの１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミン（５３ｇ、３０６ｍｍｏｌ）中の４－ブロモ－２－メチルベンゾニトリル（２０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃まで加熱し、その温度で８時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを、石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥して、（Ｅ）－４－ブロモ－２－（２－（ジメチルアミノ）ビニル）ベンゾニトリルを、黄色固体として得て（１５ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７３ （ｄ， Ｊ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５３ （ｄ， Ｊ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ６Ｈ）。
２．４－ブロモ－２－（２－オキソエチル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0007359782000243
 酢酸水溶液（２５０ｍＬ、４Ｍ）中の（Ｅ）－４－ブロモ－２－（２－（ジメチルアミノ）ビニル）ベンゾニトリル（１５ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。粗製物質を、真空で乾燥して、４－ブロモ－２－（２－オキソエチル）ベンゾニトリルを、黄色固体として得て（１０ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）。
３．４－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロエチル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0007359782000244
 ０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（２－オキソエチル）ベンゾニトリル（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１９．４ｇ、１２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を、３０分間かけて１５℃まで加温しながら撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を、真空で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１）により精製して、４－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロエチル）ベンゾニトリルを、黄色固体として得た（９．５ｇ、収率：３ステップで９１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６６－７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２８－５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．３１ （ｍ， ２Ｈ）。
４．（４－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロエチル）フェニル）メタンアミンの合成
Figure 0007359782000245
 １５℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロエチル）ベンゾニトリル（３．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１Ｍ、２１．３ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で加えた。反応混合物を、６０℃まで加熱し、その温度で１０時間Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、（４－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロエチル）フェニル）メタンアミンを、無色油として得て（３．０ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２５２．０。
５．ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロエチル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000246
 ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロエチル）ベンジル）カルバメートの合成は、実施例６６、ステップ１０のｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンジル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロエチル）ベンジル）カルバメートを、無色油として得た（３．８ｇ、収率：２ステップで９０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋： ２９５．９。
６．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000247
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ８のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、黄色固体として得た（４．０ｇ、収率：８６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋： ３４２．１。
７．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000248
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ９のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、１００％）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）カルバメートを、黄色固体として得た（３００ｍｇ、収率：７４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４６．２。
８．４－（４－（アミノメチル）－３－（２，２－ジフルオロエチル）フェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007359782000249
 ４－（４－（アミノメチル）－３－（２，２－ジフルオロエチル）フェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成は、実施例７１、ステップ１０の（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成と類似した。反応混合物を、真空で濃縮して、４－（４－（アミノメチル）－３－（２，２－ジフルオロエチル）フェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩を、白色固体として得て（２００ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４５．９。
９．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物６７）の合成
Figure 0007359782000250
 ５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例６９、ステップ１１の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを、黄色固体として得た（３８ｍｇ、収率：３７％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４９８．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３５－６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例６８：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物６８）
Figure 0007359782000251
 ３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例７０の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成と類似した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、白色固体として得た（５８．４ｍｇ、収率：５６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）＋： ５２０．０。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５－６．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例６９：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物６９）
Figure 0007359782000252
 １．４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ安息香酸の合成
Figure 0007359782000253
 Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（６．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（１２．６ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を、１００℃で４時間撹拌した。反応物を、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ）でｐＨ＝７まで中和した。結果得られた懸濁液を、濾過し、濾過ケーキを乾燥して、４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ安息香酸を、薄灰色固体として得た（４．５ｇ、収率：６９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．８１－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０－７．５８ （ｍ， １Ｈ）。
２．４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの合成
Figure 0007359782000254
 ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ安息香酸（４．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及びＮ－メトキシメタンアミン塩酸塩（２．１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．８７ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．１２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を、２５℃で加えた。反応混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１～５：１の勾配）により精製して、４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドを、薄灰色固体として得た（４．０ｇ、収率：７６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２９８．０。
３．４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒドの合成
Figure 0007359782000255
 ０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（５．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７７４ｍｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を、２０分かけて加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮して、粗製４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒドを、薄茶色油として得て（４．２ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
４．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
Figure 0007359782000256
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒド（４．２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１０．５ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、９．６７ｍＬ）を、２５℃で加えた。反応混合物を、８０℃まで加熱し、その温度で６時間撹拌した。反応物を、周囲温度まで冷却し、真空で濃縮した。残渣を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１～８：１の勾配）により精製して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを、白色固体として得た（４．０ｇ、収率：２ステップで６３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）。
５．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
Figure 0007359782000257
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（６．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を、２０℃で滴下して加えた。反応混合物を、２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１～１：２の勾配）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを、白色固体として得た（２．５ｇ、収率：６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．４７－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４－４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｓ， ９Ｈ）。
６．（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007359782000258
 （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ溶液（４５ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中４Ｍ）に２０℃で加えた。反応混合物を、２０℃で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空で乾燥して、（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩を、薄灰色固体として得た（１．９ｇ、収率：９４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２９４．９。
７．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェニル）エチル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000259
 ＤＣＭ（６５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（１．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、３．４５ｍＬ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．９７ｍｌ）を、２０℃で加えた。反応混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次に、反応混合物を真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１～３：１の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェニル）エチル）カルバメートを、白色固体として得た（１．８ｇ、収率：７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．４５－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５－４．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．４０ （ｍ， １２Ｈ）。
８．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000260
 １，４－ジオキサン（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェニル）エチル）カルバメート（８００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（８６５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（６６８ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、２０℃で加えた。反応混合物を、８５℃までＮ２下で加熱し、その温度で１２時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートを、黒色固体として得て、これをさらに精製することなく次に進めた（１．３０ｇ、粗製）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋： ３４４．１。
９．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000261
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（１５８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）の溶液を、９０℃まで加熱し、その温度で６時間Ｎ２下で撹拌した。混合物を、周囲温度まで冷却し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：０～１：９の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートを、黄色固体として得た（１３２ｍｇ、収率：５９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４８．２。
１０．（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007359782000262
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメート（１３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中４Ｍ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩を、黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次に進めた（１１０ｍｇ、粗製）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４８．１。
１１．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物６９）の合成
Figure 0007359782000263
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いて５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリド（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、黄色固体として得た（２７．６ｍｇ、収率：４３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５００．３。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ， ｔ ＝ ８０ °Ｃ） δ： １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例７０：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物７０）
Figure 0007359782000264
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸（１０８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、黄色固体として得た（３５．６ｍｇ、収率：４５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５００．３。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ， ｔ ＝ ８０ °Ｃ） δ： １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．７５－９．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５３－５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０－１．３８ （ｍ， ９Ｈ）。
実施例７１：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物７１）
Figure 0007359782000265
 １．４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル安息香酸の合成
Figure 0007359782000266
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンゾニトリル（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（３．４ｇ、８４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を、９０℃まで加熱し、その温度で１２時間撹拌した。反応物を、ＨＣｌ（１０Ｍ）水溶液でｐＨ＝２になるまで中和した。結果得られた懸濁液を、濾過し、濾過ケーキを乾燥して、４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル安息香酸を、灰白色固体として得た（２．０ｇ、収率：６１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
２．４－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの合成
Figure 0007359782000267
 ４－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの合成は、実施例６９、ステップ２の４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、６：１）により精製して、４－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドを、褐色油として得た（４．８ｇ、収率：７０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２７７．８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．５２（ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）。
３．４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンズアルデヒドの合成
Figure 0007359782000268
 ４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンズアルデヒドの合成は、実施例６９、ステップ３の４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒドの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンズアルデヒドを、黄色油として得た（３．４ｇ、収率：９０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： １０．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）。
４．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
Figure 0007359782000269
 （Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成は、実施例６９、ステップ４の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３：１）により精製して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを、黄色固体として得た（３．３ｇ、収率：６１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）。
５．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
Figure 0007359782000270
 （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成は、実施例６９、ステップ５の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３：１～１：１の勾配）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを、灰白色固体として得た（２．０ｇ、収率：５６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ （ｓ， ９Ｈ）。
６．（Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エタン－１－アミンの合成
Figure 0007359782000271
 周囲温度のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中４Ｍ）を加えた。反応混合物を、その温度で２時間撹拌し続けた。反応混合物を、真空で濃縮して、（Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エタン－１－アミンのＨＣｌ塩を、褐色固体として得て（１．９ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。
７．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000272
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ７のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）カルバメートを、白色固体として得た（２．０ｇ、収率：２ステップで７４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．３８－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．００－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２－４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７－１．３６ （ｍ， １２Ｈ）。
８．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000273
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ８のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２：１～１：１の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートを、灰白色ゴムとして得た（１．３ｇ、収率：５６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋： ３２４．２。
９．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000274
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ９のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートを、黄色固体として得た（２８５ｍｇ、収率：７８％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４２８．１。
１０．（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007359782000275
 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメート（２８４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中４Ｍ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩を、褐色固体として得て（２８０ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２８．２。
１１．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリドの合成
Figure 0007359782000276
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、８６μＬ）及びＤＭＦ（２００μＬ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリドを得て（２３０ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく直接使用した。
１２．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物７１）の合成
Figure 0007359782000277
 （Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例６９、ステップ１１の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、白色固体として得た（１３６ｍｇ、収率：３７％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８０．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｔ ＝ ８０ °Ｃ） δ： １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０－５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７－２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例７２：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物７２）
Figure 0007359782000278
 （Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例７０の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、白色固体として得た（４０ｍｇ、収率：３５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８０．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２－５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例７３：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物７３）
Figure 0007359782000279
 １．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000280
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ９のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートを、灰白色固体として得た（７００ｍｇ、収率：８２％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４２８．１。
２．（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000281
 （Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成は、実施例１５、ステップ２の４－（４－（アミノメチル）－３－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成と類似した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸカラムで精製した。粗製物質を、２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨで溶出し、真空で濃縮して、（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを、灰白色固体として得た（５５０ｍｇ、収率：９７％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４２８．１。
３．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物７３）の合成
Figure 0007359782000282
 （Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例４９、ステップ４の５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、黄色固体として得た（２１．５ｍｇ、収率：３１％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８０．０。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３４ － １０．３０ （ｍ， １Ｈ）， ９．５８ － ９．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ － ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０ － １．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例７４：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物７４）の合成
Figure 0007359782000283
 （Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例４９、ステップ４の５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドを、黄色固体として得た（２８．７ｍｇ、収率：６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８０．０。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３５ － １０．３０ （ｍ， １Ｈ）， ９．９７ － ９．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝ １１．３Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ － ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ － １．５０ （ｍ ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例７５：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）イソオキサゾール－５－カルボキサミド（化合物７５）の合成
Figure 0007359782000284
 （Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）イソオキサゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例４９、ステップ４の５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）イソオキサゾール－５－カルボキサミドを、白色固体として得た（８．５ｍｇ、収率：１２％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４７９．０。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３３ － １０．２９ （ｍ， １Ｈ）， ９．４３ － ９．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝ １１．３ Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ － ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ － １．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例７６：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（化合物７６）の合成
Figure 0007359782000285
 （Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例４９、ステップ４の５－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミドを、黄色固体として得た（１４．３ｍｇ、収率：２１％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４７９．０。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３３ － １０．２９ （ｍ， １Ｈ）， ９．３２ － ９．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ － １．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例７７：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物７７）
Figure 0007359782000286
 １．４－ブロモ－２－クロロ－３－メチル安息香酸の合成
Figure 0007359782000287
 ４－ブロモ－２－クロロ－３－メチル安息香酸の合成は、実施例６９、ステップ１の４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ安息香酸の合成と類似した。粗製物質を、真空で乾燥して、４－ブロモ－２－クロロ－３－メチル安息香酸を、白色固体として得て（３．３ｇ、収率：８７％）、これをさらに精製することなく次に進めた。
２．４－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの合成
Figure 0007359782000288
 ４－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの合成は、実施例６９、ステップ２の４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：０～３：１の勾配）により精製して、４－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドを、白色固体として得た（３．５ｇ、収率：２ステップで９３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２９３．８。
３．４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルベンズアルデヒドの合成
Figure 0007359782000289
 ４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルベンズアルデヒドの合成は、実施例６９、ステップ３の４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒドの合成と類似した。粗製物質を、真空で濃縮して、４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルベンズアルデヒドを、薄茶色油として得て（２．０ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。
４．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
Figure 0007359782000290
 （Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成は、実施例６９、ステップ４の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：０～８：１の勾配）により精製して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを、白色固体として得た（２．５ｇ、収率：２ステップで８７％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３８．０。
５．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
Figure 0007359782000291
 （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成は、実施例６９、ステップ５の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１～１：１の勾配）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを、白色固体として得た（１．７ｇ、収率：６５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５３．９。
６．（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェニル）エタン－１－アミンの合成
Figure 0007359782000292
 （Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェニル）エタン－１－アミンの合成は、実施例７１、ステップ６の（Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エタン－１－アミンの合成と類似した。反応混合物を、真空で濃縮して、（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェニル）エタン－１－アミンのＨＣｌ塩を、白色固体として得て（１．５ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－１８）＋： ２３２．８。
７．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェニル）エチル）カルバメートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェニル）エチル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ７のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：０～１０：１の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェニル）エチル）カルバメートを、白色固体として得た（３００ｍｇ、収率：２ステップで８２％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－５６＋４１）＋： ３３４．９。
８．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000293
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ８のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートを、黒色固体として得て（２２０ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ－５６－８４）＋： ２７９．０。
９．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000294
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ９のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：０～０：１の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートを、黄色油として得た（１８０ｍｇ、収率：４０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４４．３。
１０．（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－３－クロロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007359782000295
 （Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－３－クロロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成は、実施例７１、ステップ１０の（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成と類似した。反応混合物を、真空で濃縮して、（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－３－クロロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩を得て（１５０ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４４．０。
１１．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物７７）の合成
Figure 0007359782000296
 （Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例６９、ステップ１１の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、白色固体として得た（２１ｍｇ、収率：２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｔ ＝ ８０ °Ｃ） δ： ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２－５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例７８：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物７８）
Figure 0007359782000297
 （Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例７０の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、白色固体として得た（３２ｍｇ、収率：３６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４９６．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｔ ＝ ８０ °Ｃ） δ： １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６０－５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例７９：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物７９）
Figure 0007359782000298
 １．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000299
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ９のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：０～０：１の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートを、白色固体として得た（５０ｍｇ、収率：２２％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋： ３８８．０。
２．（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－３－クロロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007359782000300
 （Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－３－クロロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成は、実施例７１、ステップ１０の（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成と類似した。反応混合物を、真空で濃縮して、（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－３－クロロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩を得て（５０ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４４．２。
３．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物７９）の合成
Figure 0007359782000301
 （Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例６９、ステップ１１の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、白色固体として得た（１７ｍｇ、収率：２５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ） ＋ ： ５１８．２。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）＋： ５１８．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｔ ＝ ８０ °Ｃ） δ： １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９－８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１－５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例８０：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物８０）
Figure 0007359782000302
 １．２－クロロ－１－メチル－３－ニトロベンゼンの合成
Figure 0007359782000303
 アセトニトリル（３００ｍＬ）中の２－メチル－６－ニトロアニリン（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（３００ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４ｇ、０．３３ｍｏｌ、３９ｍＬ）及びＣｕ（Ｉ）Ｃｌ（２４ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、反応混合物を、６５℃までＮ２の雰囲気下で加熱し、その温度で３時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：１）により精製して、２－クロロ－１－メチル－３－ニトロベンゼンを、黄色油として得た（２３ｇ、収率：８２％）１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
２．２－クロロ－３－メチルアニリンの合成
Figure 0007359782000304
 ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の２－クロロ－１－メチル－３－ニトロベンゼン（２３ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（３１ｇ、０．５６ｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌの溶液（２００ｍＬ、７Ｍ）を加えた。反応混合物を、８０℃まで加熱し、その温度で５時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、濾過した。濾液を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、９９：１）により精製して、２－クロロ－３－メチルアニリンを、黄色油として得た（１６ｇ、収率：８４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： １４２．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ６．９０－９．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０－６．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）。
３．４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルアニリンの合成
Figure 0007359782000305
 ０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２－クロロ－３－メチルアニリン（１６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＮＢＳ（１８．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を、３０℃まで加温し、その温度で５時間撹拌した。反応混合物に、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：１）により精製して、４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルアニリンを、黄色油として得た（１８ｇ、収率：７２％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２２１．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）。
４．４－アミノ－３－クロロ－２－メチルベンゾニトリルの合成
Figure 0007359782000306
 ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルアニリン（２５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ（３０ｇ、３４０ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物を、１４０℃まで加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、ＮＨ４ＯＨ溶液（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を、濾過し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を濾液に加えた。水相を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、７：３）により精製して、４－アミノ－３－クロロ－２－メチルベンゾニトリルを、褐色油として得た（１６ｇ、収率：８５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： １６７．０。
５．４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルベンゾニトリルの合成
Figure 0007359782000307
 アセトニトリル（２００ｍＬ）中の４－アミノ－３－クロロ－２－メチルベンゾニトリル（１６ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｇ、７２ｍｍｏｌ、８．５ｍＬ）及びＣｕ（Ｉ）Ｂｒ（２１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、反応混合物を、６５℃までＮ２の雰囲気下で加熱し、その温度で３時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製して、４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルベンゾニトリルを、黄色固体として得た（１２．５ｇ、収率：５６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）。
６．４－ブロモ－２－クロロ－３－メチル安息香酸の合成
Figure 0007359782000308
 ４－ブロモ－２－クロロ－３－メチル安息香酸の合成は、実施例６９、ステップ１の４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ安息香酸の合成と類似した。粗製物質を、真空で乾燥して、４－ブロモ－２－クロロ－３－メチル安息香酸を、白色固体として得て（８ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋４１）＋： ２４９．９。
７．４－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの合成
Figure 0007359782000309
 ４－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの合成は、実施例６９、ステップ２の４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、７：３）により精製して、４－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドを、無色油として得た（７．８ｇ、収率：８３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２９４．０。
８．４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルベンズアルデヒドの合成
Figure 0007359782000310
 ４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルベンズアルデヒドの合成は、実施例６９、ステップ３の４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒドの合成と類似した。粗製物質を、真空で濃縮して、４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルベンズアルデヒドを、無色油として得て（５．２ｇ、収率：８４％）、これをさらに精製することなく次に進めた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）。
８．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
Figure 0007359782000311
 （Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成は、実施例６９、ステップ４の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１）により精製して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを、白色固体として得た（４．６ｇ、収率：６１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ９Ｈ）。
９．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
Figure 0007359782000312
 （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成は、実施例６９、ステップ５の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを、白色固体として得た（２ｇ、収率：４８％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５３．９。
１０．（Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルフェニル）エタン－１－アミンの合成
Figure 0007359782000313
 （Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルフェニル）エタン－１－アミンの合成は、実施例７１、ステップ６の（Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エタン－１－アミンの合成と類似した。反応混合物を、真空で濃縮して、（Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルフェニル）エタン－１－アミンのＨＣｌ塩を、黄色固体として得て（１．７５ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２４９．９。
１１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルフェニル）エチル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000314
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルフェニル）エチル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ７のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１～３：１の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルフェニル）エチル）カルバメートを、白色固体として得た（１．５ｇ、収率：２ステップで７９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋： ２９３．９。
１２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000315
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートを、無色油として得た（５１０ｍｇ、収率：７２％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋： ３４０．１。
１３．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000316
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ９のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：９９）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートを、白色固体として得た（１２０ｍｇ、収率：６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４４．３。
１４．（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－２－クロロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007359782000317
 （Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－２－クロロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成は、実施例７１、ステップ１０の（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成と類似した。反応混合物を、真空で濃縮して、（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－２－クロロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩を、黄色固体として得て（１００ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４４．２。
１５．（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物８０）の合成
Figure 0007359782000318
 （Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例７０の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドを、灰色固体として得た（２０ｍｇ、収率：３１％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４９６．１。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．４８ （ｄ，Ｊ ＝ ５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０－７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４２ （ｑ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例８１：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物８１）
Figure 0007359782000319
 （Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例６９、ステップ１１の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．２２５％ギ酸／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを、灰色固体として得た（８．５ｍｇ、収率：１９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４９６．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４４－５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例８２：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物８２）
Figure 0007359782000320
 １．４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ安息香酸の合成
Figure 0007359782000321
 ４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ安息香酸の合成は、実施例７１、ステップ１の４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル安息香酸の合成と類似した。濾過ケーキを、真空で乾燥して、４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ安息香酸を、白色固体として得て（３．０ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。
２．４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの合成
Figure 0007359782000322
 ４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの合成は、実施例６９、ステップ２の４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：０～３：１の勾配）により精製して、４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドを、無色油として得た（３．３ｇ、収率：２ステップで９５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１３．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．９９－７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７－２．６１ （ｍ， ３Ｈ）。
３．４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンズアルデヒドの合成
Figure 0007359782000323
 ４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンズアルデヒドの合成は、実施例６９、ステップ３の４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒドの合成と類似した。粗製物質を、真空で濃縮して、４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンズアルデヒドを、薄茶色油として得て（３６０ｍｇ、粗製）、
これをさらに精製することなく次に進めた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８－７．１９ （ｍ， １Ｈ）。
４．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
Figure 0007359782000324
 （Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成は、実施例６９、ステップ４の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１５：１～５：１の勾配）により精製して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを、無色油として得た（１．８ｇ、収率：２ステップで５７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）。
５．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
Figure 0007359782000325
 （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成は、実施例６９、ステップ５の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１～１：２の勾配）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを、白色固体として得た（９００ｍｇ、収率：４８％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋２）＋： ３７３．８。
６．（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）エタン－１－アミンの合成
Figure 0007359782000326
 （Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）エタン－１－アミンの合成は、実施例７１、ステップ６の（Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エタン－１－アミンの合成と類似した。粗製物質を、真空で濃縮して、（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）エタン－１－アミンのＨＣｌ塩を、灰色固体として得て（７００ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋２）＋：２７０．０。
７．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）エチル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000327
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）エチル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ７のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１５：１～３：１の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）エチル）カルバメートを、白色固体として得た（７５０ｍｇ、収率：２ステップで７４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋：３１１．９。
８．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000328
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ８のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートを、黒色油として得て（４００ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋： ３５０．０。
９．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000329
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成は、実施例６９、ステップ９のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、８：１～０：１の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートを、灰色固体として得た（１５０ｍｇ、収率：２ステップで２７％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６４．２。
１０．（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007359782000330
 （Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成は、実施例７１、ステップ１０の（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩の合成と類似した。粗製物質を、真空で濃縮して、（Ｒ）－４－（４－（１－アミノエチル）－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩を、灰色固体として得て（１２０ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６４．１。
１１．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物８２）の合成
Figure 0007359782000331
 （Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例６９、ステップ１１の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、灰白色固体として得た（４０ｍｇ、収率：２ステップで４８％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５１６．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例８３：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物８３）
Figure 0007359782000332
 （Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例７０の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、白色固体として得た（４５ｍｇ、収率：５４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５１６．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｔ ＝ ８０ °Ｃ） δ： １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９－８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５－５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例８４：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物８４）
Figure 0007359782000333
 １．（Ｅ）－５－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）ペント－４－エナールの合成
Figure 0007359782000334
 ０℃の氷水冷却浴中の脱水ＤＭＳＯ（９００ｍＬ）中の（３－カルボキシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（７９ｇ、１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１６．９ｇ、４２２ｍｍｏｌ、油中６０％）を、少しずつ加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を、１８度で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の４－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（２６ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下して加え、反応混合物を、１８℃で５時間撹拌し続けた。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２Ｌ）に注ぎ入れた。水相を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水溶液を、濃ＨＣｌ溶液（３６重量％）でｐＨ＝５まで処理した。水相を、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、真空で濃縮して、粗製物質を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、６：１～１：１の勾配）により精製して、（Ｅ）－５－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）ペント－４－エナールを、淡白色固体として得た（２１．２ｇ、収率：５６％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ： １２．１８ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．３５－７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８－５．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８－２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）。
２．５－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）ペンタナールの合成
Figure 0007359782000335
 ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の（Ｅ）－５－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）ペント－４－エナール（２１．２ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、１０重量％）を周囲温度で加えた。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）で７時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮して、５－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）ペンタナールを、白色固体として得て（２０ｇ、収率：９４％）、これをさらに精製することなく次に進めた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．０６－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９－６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．４７ （ｍ， ４Ｈ）。
３．３－フルオロ－２－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－オンの合成
Figure 0007359782000336
 ５－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）ペンタナール（２０ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（８０ｍＬ）に周囲温度で加えた。反応混合物を、１００℃まで加熱し、その温度で１時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）に注ぎ入れた。酸性水相を、Ｎａ２ＣＯ３で、ｐＨ＝７まで中和した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、真空で濃縮して、粗製物質を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、８：１～３：１の勾配）により精製して、３－フルオロ－２－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－オンを、薄茶色固体として得た（１５ｇ、収率：８２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．８３ （ｍ， ４Ｈ）。
４．３－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－オンの合成
Figure 0007359782000337
 トルエン（４５０ｍＬ）中の３－フルオロ－２－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－オン（１１．９ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ３（１１．４ｇ、８６ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応混合物を、１００℃までＮ２下で５時間加熱した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ、３Ｍ）に注ぎ入れた。水相を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、７：１～２：１の勾配）により精製して、３－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－オンを、灰色固体として得た（８．９ｇ、収率：８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．８８－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．７８ （ｍ， ４Ｈ）。
５．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
Figure 0007359782000338
 ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の３－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－オン（８．９ｇ、４６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２７．７ｇ、２２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（５２．２ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応混合物を、８０℃まで加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、真空で濃縮した。反応残渣を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、７：１～２：１の勾配）により精製して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを、灰色固体として得た（１０．６ｇ、収率：７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３８ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５－３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．１７ （ｓ， ９Ｈ）。
６．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
Figure 0007359782000339
 １５℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド４（２．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－セレクトリド（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、１５℃で５時間撹拌し続けた。反応混合物を、真空で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（４５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：２～１：３の勾配）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを、白色固体として得た（７００ｍｇ、収率：２３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．５８（ｂｒ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８－１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ （ｓ， ９Ｈ）。
７．（Ｒ）－５－アミノ－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－オールの合成
Figure 0007359782000340
 （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ溶液（２５ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中２Ｍ）に１０℃で加えた。反応混合物を、その温度で４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空で乾燥して、（Ｒ）－５－アミノ－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－オールのＨＣｌ塩を、灰色固体として得た（５２０ｍｇ、収率：９６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．９３ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．５３ （ｂｒ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２－２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５－１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．２４－１．２２ （ｍ， １Ｈ）。
８．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000341
 ８℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－５－アミノ－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－オールのＨＣｌ塩（５２０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５８１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５３９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８℃で２時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、粗製物質を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１５：１～３：１の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートを、白色固体として得た（５３０ｍｇ、収率：８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．４９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５－４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．４５ （ｍ， ５Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１－１．１５ （ｍ， １Ｈ）。
９．（Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル トリフルオロメタンスルホナートの合成
Figure 0007359782000342
 ８℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメート（５３０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びピリジン（２８３ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（６５６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８℃で１時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、粗製物質を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１５：１～５：１の勾配）により精製して、（Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル トリフルオロメタンスルホナートを、白色固体として得た（５４０ｍｇ、収率：７１％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－５６＋４１）＋： ４１３．１。
１０．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000343
 ８℃の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル トリフルオロメタンスルホナート（５４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（４８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２４７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃まで加熱し、その温度で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、真空で濃縮して、粗製物質を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１５：１～５：１の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートを、白色固体として得た（４０８ｍｇ、収率：８０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋： ３５０．１。
１１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000344
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、８５℃まで窒素雰囲気下で加熱し、その温度で４時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、真空で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートを、褐色固体として得た（１６６ｍｇ、収率：６２％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４５４．２。
１２．（Ｒ）－４－（５－アミノ－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000345
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメート（１６６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（５ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中４Ｍ）を加えた。反応混合物を、２８℃まで加熱し、その温度で２時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を石油エーテル及びＥｔＯＡｃの混合物（５０ｍＬ、１０：１）で粉砕した。残りの固体を真空で乾燥して、（Ｒ）－４－（５－アミノ－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンのＨＣｌ塩を、褐色固体として得て（１３５ｍｇ、収率：９５％）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５４．１。
１３．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物８４）の合成
Figure 0007359782000346
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（５－アミノ－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、８１μＬ）を、溶液が透明になるまで２８℃で撹拌した。次に、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、２８℃で４時間撹拌し続けた。水（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機相を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：２）により精製して、粗製物質を得た。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、灰白色固体として得た（１１．５ｍｇ、収率：１５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）＋： ５２８．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｔ ＝ ８０ °Ｃ） δ： １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２－５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４－１．３８ （ｍ， １０Ｈ）。
実施例８５：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物８５）
Figure 0007359782000347
 （Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例８４、ステップ１３の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、灰白色固体として得た（１２ｍｇ、収率：１１％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）＋： ５２８．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｔ ＝ ８０ °Ｃ） δ： １０．１６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０－５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４－１．３９ （ｍ， １０Ｈ）。
実施例８６：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物８６）
Figure 0007359782000348
 １．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000349
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートの合成は、実施例８４、ステップ１１のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：０～１：１の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートを、白色固体として得た（１１０ｍｇ、収率：６６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４５４．２。
２．（Ｒ）－４－（５－アミノ－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000350
 ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（５ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中４Ｍ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、（Ｒ）－４－（５－アミノ－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンのＨＣｌ塩を得て（１００ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５４．１。
３．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物８６）の合成
Figure 0007359782000351
 （Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例６９、ステップ１１の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、白色固体として得た（５１ｍｇ、収率：４０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）＋： ５２８．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｔ ＝ ８０ °Ｃ） δ： １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２－５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－１．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３－１．３７ （ｍ， １Ｈ）。
実施例８７：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物８７）
Figure 0007359782000352
 （Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例８４、ステップ１３の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、黄色固体として得た（２１ｍｇ、収率：１６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）＋： ５２８．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｔ ＝ ８０ °Ｃ） δ： ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１－５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４－１．３９ （ｍ， １０Ｈ）。
実施例８８：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物８８）
Figure 0007359782000353
 １．（Ｅ）－５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ペント－４－エナールの合成
Figure 0007359782000354
 （Ｅ）－５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ペント－４－エナールの合成は、実施例８４、ステップ１の（Ｅ）－５－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）ペント－４－エナールの合成と類似した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１～１：１の勾配）により精製して、（Ｅ）－５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ペント－４－エナールを、黄色油として得た（２２．０ｇ、収率：７６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １１．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１０－７．００ （ｍ， １．５Ｈ）， ６．９０－６．８０ （ｍ， １．５Ｈ）， ６．７０－６．６０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ６．５０－６．４０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ６．４０－６．３０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．８０－５．７０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９０－３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０－２．４０ （ｍ， ４Ｈ）。注釈：それは、シス－トランス異性であった。
２．５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ペンタナールの合成
Figure 0007359782000355
 ５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ペンタナールの合成は、実施例８４、ステップ２の５－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）ペンタナールの合成と類似した。反応混合物を、濾過し、濾液を真空で濃縮して、５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ペンタナールを、灰白色固体として得て（２２．０ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１０－６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１０－０．９０ （ｍ， ４Ｈ）。
３．１－フルオロ－２－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－オンの合成
Figure 0007359782000356
 １－フルオロ－２－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－オンの合成は、実施例８４、ステップ３の３－フルオロ－２－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－オンの合成と類似した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３：１）により精製して、１－フルオロ－２－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－オンを、黄色油として得た（１５ｇ、収率：７４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０－１．６０ （ｍ， ４Ｈ）。
４．１－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－オンの合成
Figure 0007359782000357
 トルエン（５０ｍＬ）中の１－フルオロ－２－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－オン（５．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＢｒ３（２８．８ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｂｒ２中１Ｍ）をＮ２下で加えた。反応混合物を、９５℃までＮ２下で加熱し、その温度で２時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ、１Ｍ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１）により精製して、１－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－オン（５．４ｇ、収率：９７％）を、茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８－５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２－１．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
５．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
Figure 0007359782000358
 （Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成は、実施例８４、ステップ５の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成と類似した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１）により精製して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを、黄色固体として得た（６．０ｇ、収率：７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３－２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４－１．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８ （ｓ， ９Ｈ）。
６．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
Figure 0007359782000359
 ２０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－セレクトリド（２６．９ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、２０℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を、真空で濃縮し、粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＮＨ４ＯＨを移動相とした）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを、白色固体として得た（５００ｍｇ、収率：２５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ： ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８７－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．４８ （ｍ， ６Ｈ）， １．１１ （ｓ， ９Ｈ）。
７．（Ｒ）－５－アミノ－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－オールの合成
Figure 0007359782000360
 （Ｒ）－５－アミノ－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－オールの合成は、実施例８４、ステップ７の（Ｒ）－５－アミノ－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－オールの合成と類似した。反応混合物を、真空で濃縮して、（Ｒ）－５－アミノ－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－オールのＨＣｌ塩を得て、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－１８）＋： １７９．０。
８．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000361
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－５－アミノ－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－オール（３６０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３７３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（４０２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－フルオロ－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートを、白色固体として得た（２５０ｍｇ、収率：２ステップで４６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－１８）＋： ２８１．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ： ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７－１．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８－１．１６ （ｍ， １Ｈ）。
９．（Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル トリフルオロメタンスルホナートの合成
Figure 0007359782000362
 （Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル トリフルオロメタンスルホナートの合成は、実施例８４、ステップ９の（Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル トリフルオロメタンスルホナートの合成と類似した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、（Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル トリフルオロメタンスルホナートを、黄色固体とて得て（３８０ｍｇ、不純）、これをさらに精製することなく次に進めた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４－１．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２－１．２０ （ｍ， １Ｈ）。
１０．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000363
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートの合成は、実施例８４、ステップ１０のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートの合成と類似した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートを、黄色固体として得て（３５０ｍｇ、不純）、これをさらに精製することなく次に進めた。観察されたボロン酸：ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋： ２６８．０。
１１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000364
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートの合成は、実施例８４、ステップ１１のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１～０：１の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートを、黄色固体として得た（３００ｍｇ、収率：８９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４５４．３。
１２．（Ｒ）－４－（５－アミノ－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000365
 ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１０ｍＬ、４Ｍ溶液）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、（Ｒ）－４－（５－アミノ－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンのＨＣｌ塩を、黄色固体として得て（２００ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５４．２。
１３．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物８８）の合成
Figure 0007359782000366
 ０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（５－アミノ－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンのＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリド（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２５℃で１時間撹拌した。追加のＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、黄色固体として得た（６５ｍｇ、収率：４７％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）＋： ５２８．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ： ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６－９．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６－５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０－３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．０１ （ｓ， １Ｈ）， １．９９－１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５－１．４２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例８９：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物８９）
Figure 0007359782000367
 １．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートの合成
Figure 0007359782000368
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートの合成は、実施例８４、ステップ１１のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：０～１：２の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバメートを、褐色固体として得た（１１０ｍｇ、収率：４９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４５４．３。
２．（Ｒ）－４－（５－アミノ－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成
Figure 0007359782000369
 （Ｒ）－４－（５－アミノ－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成は、実施例８８、ステップ１２の（Ｒ）－４－（５－アミノ－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの合成と類似した。反応混合物を、真空で濃縮して、（Ｒ）－４－（５－アミノ－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンのＨＣｌ塩を、黄色固体として得て（８０ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次に進めた。
３．（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物８９）の合成
Figure 0007359782000370
 （Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例８４、ステップ１３の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＨＣｌ塩を、黄色固体として得た（２１ｍｇ、収率：２ステップで３３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５０６．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｔ ＝ ８０ °Ｃ） δ： １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３－３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．８９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．４１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例９０：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物９０）
Figure 0007359782000371
 ５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４－クロロ－Ｎ－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１．１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２８８μＬ）の溶液を、Ｎ２で５分間脱気した。反応混合物を、１００℃まで加熱し、その温度で１８時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン、０％～５０％の勾配）により精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを、薄黄色固体として得た（２６ｍｇ、収率：３１％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５７１．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ： １０．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ － ８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３９ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。
実施例９１：３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物９１）
Figure 0007359782000372
 ３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例２５、ステップ５の５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と類似した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン、０％～５０％の勾配）により精製して、３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドを、薄黄色固体として得た（４０ｍｇ、収率：４８％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５７１．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ： １０．２７ （ｄ， Ｊ ＝１３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．９５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝１６．５ Ｈｚ， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝１０．１ Ｈｚ， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝１０．１ Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝１５．６ Ｈｚ， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２５ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝１３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝１．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。
実施例９２：２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（化合物９２）
Figure 0007359782000373
 １．ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－８－ブロモ－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 0007359782000374
 丸底フラスコに、２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－カルボン酸（１．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（８８ｍＬ）を入れ、氷水浴で０℃まで冷却した。ＨＡＴＵ（５．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３．４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、４．６ｍＬ）を加えた。（ｌｌｂＲ）－４－ヒドロキシジナフト［２，ｌ－ｄ：ｌ’，２’－ｆ］［ｌ，３，２］ジオキサホスフェピン４－オキシドを伴うｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－アミノ－８－ブロモ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（１：１）（６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次に室温まで加温し、３時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン、０％～５０％の勾配）を介して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－８－ブロモ－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートを、白色固体として得た（４．３ｇ、収率：１００％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４９２．１。
２．ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 0007359782000375
 ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－８－ブロモ－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレート（４．３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７１８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液を、Ｎ２で５分間脱気した。反応混合物を１００℃まで加熱し、その温度で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％～５０％の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートを、灰白色固体として得た（４．４ｇ、収率：９３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５４０．３。
３．ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 0007359782000376
 ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４－クロロ－Ｎ－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（３５１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４－ジオキサン（１１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．８ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、Ｎ２で５分間脱気し、次に１００℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン、０％～７５％の勾配）を介して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートを、橙色固体として得た（３３６．００ｍｇ、収率：４１％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５８７．４。
４．２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩の合成
Figure 0007359782000377
 ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレート（３３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、４．６ｍＬ）を加えた。反応物を、５０℃まで加熱し、その温度で１８時間撹拌した。反応物を、真空で濃縮して、２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩を、黄色固体として得た（３２０ｍｇ、収率：１００％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８８．２。
５．２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（化合物９２）の合成
Figure 0007359782000378
 ＭｅＣＮ（１．２ｍＬ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（９９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、６１μＬ）及びＥｔ３Ｎ（７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、９８μＬ）を加えた。反応混合物を、７０℃まで加熱し、その温度で１８時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、濾過した。濾過ケーキを、ＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％～１００％の勾配）により精製して、２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］オキサゾール－４－カルボキサミドを、灰白色固体として得た（４３ｍｇ、収率：５３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５７０．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ： １０．２６ （ｄ， Ｊ ＝９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝１６．５ Ｈｚ， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝１２．８ Ｈｚ， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝１５．３ Ｈｚ， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝１５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２９ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝１４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝２．４ Ｈｚ， ９Ｈ）。
実施例９３：４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］オキサゾール－２－カルボキサミド（化合物９３）
Figure 0007359782000379
 １．ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－８－ブロモ－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 0007359782000380
 丸底フラスコに、４－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－カルボン酸カリウム（９１６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４４ｍＬ）を入れ、氷水浴で０℃まで冷却した。ＨＡＴＵ（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ、２．３ｍＬ）を加えた。（ｌｌｂＲ）－４－ヒドロキシジナフト［２，ｌ－ｄ：ｌ’，２’－ｆ］［ｌ，３，２］ジオキサホスフェピン４－オキシドを伴うｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－アミノ－８－ブロモ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（１：１）（３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン、０％～５０％の勾配）を介して精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－８－ブロモ－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－カルボニル）アミノ］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートを、白色固体として得た（２．０ｇ、収率：９４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）＋： ５１６．１。
２．ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－カルボニル）アミノ］－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 0007359782000381
 ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－８－ブロモ－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－カルボニル）アミノ］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレート（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３３７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、Ｎ２で５分間脱気し、次に１００℃まで加熱し、その温度で４時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％～５０％の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－カルボニル）アミノ］－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートを、灰白色固体として得た（２．０ｇ、収率：９１％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋： ４８４．２。
３．ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－カルボニル）アミノ］－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 0007359782000382
 ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－カルボニル）アミノ］－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４－クロロ－Ｎ－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（２９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４－ジオキサン（５．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、Ｎ２で５分間脱気し、次に１００℃まで加熱し、その温度で４時間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン、０％～７５％の勾配）を介して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－カルボニル）アミノ］－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレートを、灰白色固体として得た（３１４ｍｇ、収率：３８％）。
４．４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル］オキサゾール－２－カルボキサミド塩酸塩の合成
Figure 0007359782000383
 ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－カルボニル）アミノ］－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－カルボキシレート（３１４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５．３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、４．３ｍＬ）を加えた。反応物を、５０℃まで加熱し、その温度で１８時間撹拌した。反応物を、真空で濃縮して、４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル］オキサゾール－２－カルボキサミド塩酸塩を、黄色固体として得た（３００ｍｇ、収率：１００％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８８．２。
５．４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］オキサゾール－２－カルボキサミド（化合物９３）の合成
Figure 0007359782000384
 ＣＨ３ＣＮ（１．６ｍＬ）中の４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル］オキサゾール－２－カルボキサミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、４６μＬ）及びＥｔ３Ｎ（８１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１１１μＬ）を加えた。混合物を、７０℃で１８時間加熱した。混合物を、周囲温度まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過した。濾過残渣を、ＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを移動相とした）により精製して、４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］オキサゾール－２－カルボキサミドのＴＦＡ塩を、薄黄色固体として得た（７７ｍｇ、収率：７０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５７０．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ： １０．２７ （ｄ， Ｊ ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝１９．２ Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ － ８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝９．８Ｈｚ， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝１２．５ Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ － ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝１５．０ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝２．４ Ｈｚ， ９Ｈ）。
実施例９４：（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（化合物９４）
Figure 0007359782000385
 （Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミドの合成戦略は、実施例２４の１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（オキセタン－３－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］トリアゾール－４－カルボキサミドの合成戦略と類似し、以下の変更を伴った。
１．２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－４－カルボン酸を、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の代わりに使用した。
２．４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを、４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの代わりに使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５４４．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６１ － ８．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ － ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例９５：（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（化合物９５）
Figure 0007359782000386
 （Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミドの合成戦略は、実施例２５の５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成戦略と類似し、以下の変更を伴った。
１．２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－４－カルボン酸を、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸カリウムの代わりに使用した。
２．４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを、４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの代わりに使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５７０．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．６７ － １０．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ － ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １５．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ － ３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ － １．３０ （ｍ， ９Ｈ）。
実施例９６：（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－２－カルボキサミド（化合物９６）
Figure 0007359782000387
 （Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－２－カルボキサミドの合成戦略は、実施例２５の５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成戦略と類似し、以下の変更を伴った。
１．４－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－２－カルボン酸を、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸カリウムの代わりに使用した。
２．４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを、４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの代わりに使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５７０．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｑ， Ｊ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９ Ｈ）。
実施例９７：（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（化合物９７）
Figure 0007359782000388
 （Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミドの合成戦略は、実施例２４の１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（オキセタン－３－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］トリアゾール－４－カルボキサミドの合成戦略と類似し、以下の変更を伴った。
１．３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸カリウムを、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の代わりに使用した。
２．４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを、４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの代わりに使用した。
３．パラホルムアルデヒドを、オキセタン－３－オンの代わりに使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５０３．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ： ８．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５８ － ８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例９８：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物９８）
Figure 0007359782000389
 （Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成戦略は、実施例２４の１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［４－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－２－（オキセタン－３－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－５－イル］トリアゾール－４－カルボキサミドの合成戦略と類似し、以下の変更を伴った。
１．３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸カリウムを、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の代わりに使用した。
２．４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを、４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンの代わりに使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５４５．４。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ： ８．７５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ － ５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ － ４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ － ４．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５６ － ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例９９：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物９９）
Figure 0007359782000390
 ２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－５－カルボキサミドを、上述の実施例のうちの１つの合成と類似した方法を使用して合成した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４７．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝ １１．９ Ｈｚ， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ － ２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１００：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（化合物１００）
Figure 0007359782000391
 ２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－４－カルボキサミドを、上述の実施例のうちの１つの合成と類似した方法を使用して合成した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６５．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， ９Ｈ）。
実施例１０１：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１０１）
Figure 0007359782000392
 （Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを、上述の実施例のうちの１つの合成と類似した方法を使用して合成した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５００．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｔ ＝ ８０ °Ｃ） δ： １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７－８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１０２：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物１０２）
Figure 0007359782000393
 （Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドを、上述の実施例のうちの１つの合成と類似した方法を使用して合成した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５００．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｔ ＝ ８０ °Ｃ） δ： １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３－９．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１０３：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（化合物１０３）
Figure 0007359782000394
 ２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－４－カルボキサミドを、上述の実施例のうちの１つの合成と類似した方法を使用して合成した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８５．５。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．８９ － ８．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１０４：Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１０４）
Figure 0007359782000395
 Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを、上述の実施例のうちの１つの合成と類似した方法を使用して合成した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８４．５。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．９４ － ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０５：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物１０５）
Figure 0007359782000396
 １－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを、上述の実施例のうちの１つの合成と類似した方法を使用して合成した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６５．６。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ － ２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１０６：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物１０６）
Figure 0007359782000397
 １－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドを、上述の実施例のうちの１つの合成と類似した方法を使用して合成した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６４．６。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１０７：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（化合物１０７）
Figure 0007359782000398
 ２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－４－カルボキサミドを、上述の実施例のうちの１つの合成と類似した方法を使用して合成した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４７．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ － ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ － ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ － ２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１０８：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）イソオキサゾール－５－カルボキサミド（化合物１０８）
Figure 0007359782000399
 ３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）イソオキサゾール－５－カルボキサミドを、上述の実施例のうちの１つの合成と類似した方法を使用して合成した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４７．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４４ － ９．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．４ Ｈｚ， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ － ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１０９：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物１０９）
Figure 0007359782000400
 １－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを、上述の実施例のうちの１つの合成と類似した方法を使用して合成した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４７．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０６ － ９．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ － ８．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１ － ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝ １５．３ Ｈｚ， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ － ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１１０：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物１１０）
Figure 0007359782000401
 ５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを、上述の実施例のうちの１つの合成と類似した方法を使用して合成した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４８．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．８３ － ９．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ － ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝ １３．１ Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ － ２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１１１：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１１１）
Figure 0007359782000402
 （Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを、上述の実施例のうちの１つの合成と類似した方法を使用して合成した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５０６．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｔ ＝ ８０ °Ｃ） δ： １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６－５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１－３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．８５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５－１．３０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１１２：（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（化合物１１２）
Figure 0007359782000403
 （Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－フルオロ－２－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミドを、上述の実施例のうちの１つの合成と類似した方法を使用して合成した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）＋： ４８７．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｔ ＝ ８０ °Ｃ） δ： １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５－５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．８７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７－１．４０ （ｍ， １０Ｈ）。
実施例１１３：Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１１３）
Figure 0007359782000404
 Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを、上述の実施例のうちの１つの合成と類似した方法を使用して合成した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６４．１。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９－７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８－４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０－１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８－１．１６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１４：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－２－カルボキサミド（化合物１１４）
Figure 0007359782000405
 ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ベンジル）オキサゾール－２－カルボキサミドを、上述の実施例のうちの１つの合成と類似した方法を使用して合成した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４７．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．２６ （ｄ， Ｊ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３４ （ｔｄ， Ｊ＝ ９．２ Ｈｚ， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ － ８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ － ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝ １４．０ Ｈｚ， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１１５．Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ＢＴＫキナーゼアッセイ：ＢＴＫ－ＰＯＬＹＧＡＴ－ＬＳアッセイ
ＢＴＫ ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの目的は、ＩＣ５０の測定を通してＢＴＫに対する化合物の効力を決定することである。化合物阻害は、活性ＢＴＫ酵素（Ｕｐｓｔａｔｅ １４－５５２）、ＡＴＰ、及び阻害剤の存在下でのフルオレセイン標識ポリＧＡＴペプチド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３６１１）のリン酸化の量をモニタリングした後に測定する。ＢＴＫキナーゼ反応は、黒色９６ウェルプレート（ｃｏｓｔａｒ ３６９４）にて行った。典型的なアッセイに関しては、２４ｐＬアリコートのＡＴＰ／ペプチドマスターミックス（最終濃度、ＡＴＰ１０μＭ、ポリＧＡＴ１００ｎＭ）を含むキナーゼ緩衝液（１０ｍＭトリス－ＨＣｌ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２００μΜ Ｎａ３ＰＯ４、５ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％トリトンＸ－１００、及び０．２ｍｇ／ｍｌカゼイン）を、各ウェルに加える。次に、１ｐＬの４倍、４０×化合物滴定を含む１００％ＤＭＳＯ溶媒を加え、続いて１５μＬのＢＴＫ酵素ミックスを含む１×キナーゼ緩衝液（最終濃度０．２５ｎＭ）を加える。アッセイを、３０分間インキュベートしてから、２８ｐＬの５０ｍＭ ＥＤＴＡ溶液で停止する。キナーゼ反応のアリコート（５μＬ）を低容量白色３８４ウェルプレート（Ｃｏｍｉｎｇ ３６７４）に移し、５ｐＬの２×検出緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３５７４、４ｎＭ Ｔｂ－ＰＹ２０抗体、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３５５２）を加える。そのプレートを覆い、４５分間室温でインキュベートする。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍ５（３３２ｎｍ励起、４８８ｎｍ発光、５１８ｎｍフルオレセイン発光）での時間分解蛍光（ＴＲＦ）を測定する。ＩＣ５０値は、ＤＭＳＯ対照から決定した１００％酵素活性及びＥＤＴＡ対照からの０％活性との４パラメーターフィッティングを使用して算出する。
表１は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｂｔｋキナーゼアッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示し、各化合物番号は、本明細書の実施例１～１１４において記載する化合物の番号付けに対応する。「††」は、１０ｎＭ以下及び１ｎＭより大きいＩＣ５０を表し、「†††」は、１ｎＭ以下のＩＣ５０を表す。Ｎ／Ｄは、未決定であるＩＣ５０値を表す。
Figure 0007359782000406
実施例１１６．ヒト全血におけるＩｎ Ｖｉｔｒｏ ＰＤアッセイ
ヒトヘパリン化静脈血を、Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．またはＳｅｒａＣａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し、翌日配達された。全血を、９６ウェルプレートに分注し、ＤＭＳＯ中の試験化合物の段階希釈液または薬物を含まないＤＭＳＯで「スパイク」した。全てのウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％であった。プレートを、３７℃で３０分間インキュベートした。プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含有する溶解バッファーを、薬物含有試料、及びＤＭＳＯのみの試料の一方に加え（＋ＰＰｉ、高対照）、プロテアーゼ阻害剤を含有する溶解バッファーを他方のＤＭＳＯのみの試料に加えた（－ＰＰｉ、低対照）。溶解した全血試料の全てを、参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２０１６０３１１８０２に記載されている、全ＢＴＫ捕捉及びホスホチロシン検知法に供した。ＥＣＬ値を、Ｐｒｉｓｍ中でグラフ化し、＋ＰＰｉ高対照及び－ＰＰｉ低対照によって規定される最大値及び最小値の制約を伴って最も適合する曲線を用いて、内挿によってＥＣＬシグナルの５０％阻害をもたらす試験化合物濃度を推定した。
表２は、ｐＢＴＫアッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示し、各化合物番号は、本明細書の実施例１～１１４に記載する化合物の番号付けに対応する。「†」は、１０，０００ｎＭ以下であるが、５００ｎＭより大きいＩＣ５０を表し、「††」は、５００ｎＭ以下であるが、１００ｎＭより大きいＩＣ５０を表し、「†††」は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０を表す。＊は、１０，０００ｎＭより大きいＩＣ５０値を表す。
発明の態様
［態様１］式（Ｉ）：
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
環Ａは、アリール及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記アリール及び５～６員ヘテロアリールは、任意選択で、１つまたは複数のＲ１で置換され、
環Ｂは、ピラゾリルであり、前記ピラゾリルは、任意選択で、１つまたは複数のＲ５で置換され、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、それぞれ、Ｃ－Ｒ４及びＮから選択され、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの最大で１つがＮであり、
Ｒ１は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ１０で置換され、
Ｒ１ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ１０で置換され、
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、任意選択で、１つもしくは複数のＲ３０で置換され、
Ｒ３ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つもしくは複数のＲ３０で置換され、
または、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と共に、７員炭素環もしくは複素環を形成し、前記７員炭素環もしくは複素環は、任意選択で、１つもしくは複数のＲ２０で置換され、
Ｒ４は各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－ＳＲ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ４０で置換され、
Ｒ４ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ４０で置換され、
Ｒ５は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、－Ｎ（Ｒ５ａ）２、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－ＯＲ５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、－ＳＲ５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ５０で置換され、
Ｒ５ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ５０で置換され、
Ｒ１０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－ＯＲ１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－ＳＲ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から選択され、
Ｒ１０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で、１つまたは複数のＲ２５で置換され、
Ｒ２０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ２５で置換され、
Ｒ２５は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－ＯＲ２５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＳＲ２５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５ａ）２から選択され、
Ｒ２５ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され、
Ｒ３０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－ＯＲ４０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－ＳＲ４０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２から選択され、
Ｒ４０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ５０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－ＯＲ５０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－ＳＲ５０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２から選択され、ならびに
Ｒ５０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択される、
前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
［態様２］前記化合物が、式（Ｉ）：
によって表され、
またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
環Ａは、アリール及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記アリール及び５～６員ヘテロアリールは、任意選択で、１つまたは複数のＲ１で置換され、
環Ｂは、ピラゾリルであり、前記ピラゾリルは、任意選択で、１つまたは複数のＲ５で置換され、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、それぞれ、Ｃ－Ｒ４及びＮから選択され、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの最大で１つがＮであり、
Ｒ１は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ１０で置換され、
Ｒ１ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ１０で置換され、
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、任意選択で、１つもしくは複数のＲ３０で置換され、
Ｒ３ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つもしくは複数のＲ３０で置換され、
または、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と共に、７員炭素環もしくは複素環を形成し、前記７員炭素環もしくは複素環は、任意選択で、１つもしくは複数のＲ２０で置換され、
Ｒ４は各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－ＳＲ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ４０で置換され、
Ｒ４ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ４０で置換され、
Ｒ５は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、－Ｎ（Ｒ５ａ）２、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－ＯＲ５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、－ＳＲ５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ５０で置換され、
Ｒ５ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ５０で置換され、
Ｒ１０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－ＯＲ１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－ＳＲ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から選択され、
Ｒ１０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２０は、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で、１つまたは複数のＲ２５で置換され、
Ｒ２０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ２５で置換され、
Ｒ２５は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－ＯＲ２５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＳＲ２５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５ａ）２から選択され、
Ｒ２５ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され、
Ｒ３０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－ＯＲ４０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－ＳＲ４０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２から選択され、
Ｒ４０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ５０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－ＯＲ５０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－ＳＲ５０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２から選択され、ならびに
Ｒ５０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択される、態様１に記載の化合物。
［態様３］Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が、それぞれ独立して、Ｃ－Ｒ４である、態様１または２に記載の化合物。
［態様４］Ｑ１が、ＣＨである、態様３に記載の化合物。
［態様５］Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が、ＣＨである、態様３に記載の化合物。
［態様６］前記化合物が、式（ＩＩ）または式（ＩＩ’）：
によって表される、またはその医薬的に許容可能な塩である、態様１または２に記載の化合物。
［態様７］環Ａが、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される、１、２または３つの追加のヘテロ原子を有する５員Ｎ含有ヘテロアリールであり、環Ａは、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１で置換される、態様１～６のいずれかに記載の化合物。
［態様８］環Ａが、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択され、そのそれぞれが任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１で置換される、態様７に記載の化合物。
［態様９］環Ａが、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，３－トリアゾール、ピラゾール、テトラゾール、イソオキサゾールまたはオキサゾールであり、そのそれぞれが任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１で置換される、態様８に記載の化合物。
［態様１０］環Ａが、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される、１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する５員Ｎ含有ヘテロアリールであり、環Ａは、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１で置換される、態様１～６のいずれかに記載の化合物。
［態様１１］環Ａが、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、及び１，２，４－トリアゾールからなる群から選択され、そのそれぞれが任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１で置換される、態様１０に記載の化合物。
［態様１２］環Ａが、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，３－トリアゾール、ピラゾール、またはオキサゾールであり、そのそれぞれが任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１で置換される、態様１１に記載の化合物。
［態様１３］Ｒ１は各出現において、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－５シクロアルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－５シクロアルキルは、任意選択で、１～３つのＲ１０で置換され、ならびに
Ｒ１０は各出現において、独立して、ハロ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは各出現において、独立して及び任意選択で、１～３つのハロで置換される、態様１～１２のいずれかに記載の化合物。
［態様１４］Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチルまたはシクロプロピルであり、そのそれぞれが任意選択で、１～３つのＲ１０で置換され、及び
Ｒ１０は各出現において、独立して、フルオロ、メチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２または－ＣＦ３から選択される、態様１３に記載の化合物。
［態様１５］Ｒ１は各出現において、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－５シクロアルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－５シクロアルキルは、任意選択で、１～３つのＲ１０で置換され、ならびに
Ｒ１０は各出現において、独立して、ハロ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択される、態様１～１２のいずれかに記載の化合物。
［態様１６］環Ａが、以下の式：
によって表され、
式中、Ｒ１は各出現において、独立して、ハロ、Ｃ３－５シクロアルキル及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ３－５シクロアルキル及びＣ１－６アルキルは、任意選択で、１～３つのＲ１０で置換され、
Ｒ１０は各出現において、独立して、ハロ及びＣ１－６アルキルから選択され、Ｃ１－６アルキルは、任意選択で、１～３つのハロで置換される、態様１～１５のいずれかに記載の化合物。
［態様１７］Ｒ１は各出現において、独立して、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピルまたはフルオロであり、ｔｅｒｔ－ブチル及びシクロプロピルは、任意選択で、１～３つのフルオロ、メチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２または－ＣＦ３で置換される、態様１６に記載の化合物。
［態様１８］環Ａが、以下の式：
によって表され、式中、Ｒ１は各出現において、独立して、ハロ及びＣ１－６アルキルである、態様１～１５のいずれかに記載の化合物。
［態様１９］Ｒ１が各出現において、独立して、ｔｅｒｔ－ブチルまたはフルオロである、態様１８に記載の化合物。
［態様２０］環Ｂが、以下の式：
によって表される、態様１～１９のいずれかに記載の化合物。
［態様２１］Ｒ５が、任意選択で、１～３つのフルオロで置換されたＣ１－４アルキルである、態様１～２０のいずれかに記載の化合物。
［態様２２］Ｒ５が、メチルである、態様２１に記載の化合物。
［態様２３］Ｒ４が、Ｈ、ハロ、またはＣ１－３アルキルである、態様１～２２のいずれかに記載の化合物。
［態様２４］Ｒ４が、ＨまたはＦである、態様２３に記載の化合物。
［態様２５］Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆまたはメチルである、態様１～２２のいずれかに記載の化合物。
［態様２６］Ｒ２が、ＨまたはＣ１－３アルキルである、態様１～２５のいずれかに記載の化合物。
［態様２７］Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、態様２６に記載の化合物。
［態様２８］Ｒ２が、Ｈである、態様１～２５のいずれかに記載の化合物。
［態様２９］Ｒ３が、ハロ、Ｃ３－５シクロアルキルまたはＣ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－４アルキル及びＣ３－５アルキルがそれぞれ、任意選択で１～３つのフルオロで置換される、態様１～２８のいずれかに記載の化合物。
［態様３０］Ｒ３が、－ＣＨ３、シクロプロピル、－Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨＦ２または－ＣＦ３である、態様２９に記載の化合物。
［態様３１］Ｒ３が、ハロまたはＣ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－４アルキルは、任意選択で１～３つのフルオロで置換される、態様１～２８のいずれかに記載の化合物。
［態様３２］Ｒ３が、－ＣＨ３、－Ｃｌ、または－ＣＦ３である、態様３１に記載の化合物。
［態様３３］前記化合物が、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＢ’）：
によって表され、
またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
環Ａは、以下の式：
によって表され、
Ｒ１は各出現において、独立して、ハロ、Ｃ３－５シクロアルキル及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ３－５シクロアルキル及びＣ１－６アルキルは、任意選択で１～３つのＲ１０で置換され、Ｒ１０は各出現において、独立して、ハロまたはＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、任意選択で１～３つのハロで置換され、
Ｒ３は、ハロ、Ｃ３－５シクロアルキルまたはＣ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－４アルキル及びＣ３－５シクロアルキルは、任意選択で、１～３つのフルオロで置換され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキルまたはハロであり、ならびに
Ｒ５は、Ｃ１－４アルキルである、態様１または２に記載の化合物。
［態様３４］Ｒ１は各出現において、独立して、Ｆ、１－メチルシクロプロピル、１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル、１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル、１－（フルオロメチル）シクロプロピル、２，３－ジメチルシクロプロピル、またはｔｅｒｔ－ブチルであり、
Ｒ３は、－ＣＨ３、シクロプロピル、－Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨＦ２または－ＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆまたはメチルであり、及び
Ｒ５は、メチルである、態様３３に記載の化合物。
［態様３５］前記化合物が、以下の式：
によって表され、
またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
環Ａは、以下の式：
によって表され、
Ｒ１は各出現において、独立して、ハロ及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ３は、ハロまたはＣ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－４アルキルは、任意選択で、１～３つのフルオロで置換され、
Ｒ４は、Ｈまたはハロであり、ならびに
Ｒ５は、Ｃ１－４アルキルである、態様１または２に記載の化合物。
［態様３６］Ｒ１は各出現において、独立して、Ｆまたはｔｅｒｔ－ブチルであり、Ｒ３は、－ＣＨ３、－Ｃｌまたは－ＣＦ３であり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、及びＲ５は、メチルである、態様３５に記載の化合物。
［態様３７］前記化合物が、以下の式：
によって表される、
またはその医薬的に許容可能な塩である、
態様１～３２のいずれかに記載の化合物。
［態様３８］前記化合物が、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＩＶ’）、（Ｖ’）、（ＩＶＡ’）、（ＩＶＢ’）、（ＶＡ’）または（ＶＢ’）：
によって表され、
式中：
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、任意選択で、１～３つのＲ２５で置換され、
Ｒ２０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ２５で置換され、
Ｒ２５は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、及び－ＯＲ２５ａから選択され、ならびに
Ｒ２５ａは各出現において、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルである、態様３７に記載の化合物。
［態様３９］Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、任意選択で、１～３つのＲ２５で置換され、
Ｒ２０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ２５で置換され、
Ｒ２５は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、及び－ＯＲ２５ａから選択され、ならびに
Ｒ２５ａは各出現において、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルである、態様３８に記載の化合物。
［態様４０］Ｒ２０は、Ｃ１－６アルキルまたは飽和４～６員単環式ヘテロシクリルであり、前記Ｃ１－６アルキル及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、任選択で、１～３つのＲ２５で置換され、ならびに
Ｒ２５は各出現において、独立して、ハロである、態様３９に記載の化合物。
［態様４１］Ｒ２０は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びジオキシニルから選択されたＣ１－６アルキルまたは飽和４～６員単環式ヘテロシクリルであり、前記Ｃ１－６アルキルは、任意選択で、１～３つのハロで置換される、態様３９に記載の化合物。
［態様４２］Ｒ２０が、－ＣＨ３、
または－ＣＨ２ＣＦ３である、態様３９に記載の化合物。
［態様４３］Ｒ２０が、
または－ＣＨ２ＣＦ３である、態様３９に記載の化合物。
［態様４４］前記化合物が、式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）、（ＶＩＩＩ’）、（ＶＩＡ’）、（ＶＩＢ’）、（ＶＩＩＩＡ’）もしくは（ＶＩＩＩＢ’）：
によって表され、
またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び－ＳＲ２０ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、任意選択で、１～３つのＲ２５で置換され、
Ｒ２０ａは各出現において、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つのＲ２５で置換され、ならびに
Ｒ２５は各出現において、独立してＣ１－６アルキルから選択される、態様３７に記載の化合物。
［態様４５］Ｒ２０が、Ｈである、態様４４に記載の化合物。
［態様４６］前記化合物が、以下の式：
によって表され、
またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
Ｒ２は、ＨもしくはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ３は、ハロもしくはＣ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－４アルキルは、任意選択で、１～３つのフルオロで置換され、
または、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と共に、７員炭素環もしくは複素環を形成し、前記７員炭素環もしくは複素環は、任意選択で、１つもしくは複数のＲ２０で置換され、
Ｒ２０は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、任意選択で１～３つのＲ２５で置換され、
Ｒ２５は、ハロであり、ならびに
Ｒ４は、Ｈまたはハロである、態様１または２に記載の化合物。
［態様４７］Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ３は、Ｃｌまたはメチルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである、態様４６に記載の化合物。
［態様４８］前記化合物が、式（ＩＸＡ’）もしくは（ＩＸＢ’）、
によって表され、
またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
Ｘは、ＣＨまたはＮＲ２０であり、
Ｒ２０は、任意選択で１～３つのハロで置換されたＨまたはＣ１－３アルキルであり、及び
Ｒ４は、Ｈまたはハロである、態様４６に記載の化合物。
［態様４９］Ｒ２０は、－ＣＨ２ＣＦ３であり、及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである、態様４８に記載の化合物。
［態様５０］態様１～４９のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
［態様５１］対象におけるブルトン型チロシンキナーゼの阻害に応答する障害を処置する方法であって、有効量の態様１～４９のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
［態様５２］前記障害が、自己免疫障害である、態様５１に記載の方法。
［態様５３］前記自己免疫障害が、多発性硬化症である、態様５１に記載の方法。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    の化合物またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
    環Ａは、アリール及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記アリール及び５～６員ヘテロアリールは、任意選択で、１つまたは複数のＲ１で置換され、
    環Ｂは、ピラゾリルであり、前記ピラゾリルは、任意選択で、１つまたは複数のＲ５で置換され、
    Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、それぞれ、Ｃ－Ｒ４及びＮから選択され、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの最大で１つがＮであり、
    Ｒ１は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ１０で置換され、
    Ｒ１ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ１０で置換され、
    Ｒ２は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、任意選択で、１つもしくは複数のＲ３０で置換され、
    Ｒ３ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つもしくは複数のＲ３０で置換され、
    または、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と共に、７員炭素環もしくは複素環を形成し、前記７員炭素環もしくは複素環は、任意選択で、１つもしくは複数のＲ２０で置換され、
    Ｒ４は各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－ＳＲ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ４０で置換され、
    Ｒ４ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ４０で置換され、
    Ｒ５は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、－Ｎ（Ｒ５ａ）２、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－ＯＲ５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、－ＳＲ５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ５０で置換され、
    Ｒ５ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ５０で置換され、
    Ｒ１０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－ＯＲ１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－ＳＲ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から選択され、
    Ｒ１０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
    Ｒ２０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で、１つまたは複数のＲ２５で置換され、
    Ｒ２０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ２５で置換され、
    Ｒ２５は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－Ｎ（Ｒ２５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－ＯＲ２５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＳＲ２５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２５ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５ａ）２から選択され、
    Ｒ２５ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
    Ｒ３０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され、
    Ｒ３０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
    Ｒ４０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－ＯＲ４０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、－ＳＲ４０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２から選択され、
    Ｒ４０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
    Ｒ５０は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－ＯＲ５０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、－ＳＲ５０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２から選択され、ならびに
    Ｒ５０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択される、
    前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  2. Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が、それぞれ独立して、Ｃ－Ｒ４であり、任意選択で、Ｑ１がＣＨであるか、またはＱ１、Ｑ２、及びＱ３がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、式（ＩＩ）または式（ＩＩ’）：
    によって表される、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  4. （ｉ）環Ａが、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される、１、２または３つの追加のヘテロ原子を有する５員Ｎ含有ヘテロアリールであり、環Ａは、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１で置換される、
    （ｉｉ）環Ａが、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択され、そのそれぞれが任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１で置換される、
    （ｉｉｉ）環Ａが、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，３－トリアゾール、ピラゾール、テトラゾール、イソオキサゾールまたはオキサゾールであり、そのそれぞれが任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１で置換される、
    （ｉｖ）環Ａが、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される、１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する５員Ｎ含有ヘテロアリールであり、環Ａは、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１で置換される、
    （ｖ）環Ａが、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、及び１，２，４－トリアゾールからなる群から選択され、そのそれぞれが任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１で置換される、または
    （ｖｉ）環Ａが、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，３－トリアゾール、ピラゾール、またはオキサゾールであり、そのそれぞれが任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１で置換される、
    請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. （ｉ）Ｒ１は各出現において、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－５シクロアルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－５シクロアルキルは、任意選択で、１～３つのＲ１０で置換され、かつ、Ｒ１０は各出現において、独立して、ハロ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは各出現において、独立して及び任意選択で、１～３つのハロで置換される、
    （ｉｉ）Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチルまたはシクロプロピルであり、そのそれぞれが任意選択で、１～３つのＲ１０で置換され、かつ、Ｒ１０は各出現において、独立して、フルオロ、メチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２または－ＣＦ３から選択される、または
    （ｉｉｉ）Ｒ１は各出現において、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－５シクロアルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－５シクロアルキルは、任意選択で、１～３つのＲ１０で置換され、かつ、Ｒ１０は各出現において、独立して、ハロ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択される、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. （ｉ）環Ａが、以下の式：
    によって表され、
    式中、Ｒ１は各出現において、独立して、ハロ、Ｃ３－５シクロアルキル及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ３－５シクロアルキル及びＣ１－６アルキルは、任意選択で、１～３つのＲ１０で置換され、
    Ｒ１０は各出現において、独立して、ハロ及びＣ１－６アルキルから選択され、Ｃ１－６アルキルは、任意選択で、１～３つのハロで置換され、任意選択で、Ｒ１は各出現において、独立して、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピルまたはフルオロであり、ｔｅｒｔ－ブチル及びシクロプロピルは、任意選択で、１～３つのフルオロ、メチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２または－ＣＦ３で置換される、または
    （ｉｉ）環Ａが、以下の式：
    によって表され、式中、Ｒ１は各出現において、独立して、ハロ及びＣ１－６アルキルであり、任意選択で、Ｒ１は各出現において、独立して、ｔｅｒｔ－ブチルまたはフルオロである、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 環Ｂが、以下の式：
    によって表され、Ｒ５が、任意選択で１～３つのフルオロで置換されたＣ１－４アルキルであるか、または、Ｒ５が、１～３つのフルオロで置換されたメチルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. （ｉ）Ｒ２が、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ３が、ハロ、Ｃ３－５シクロアルキルまたはＣ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－４アルキル及びＣ３－５アルキルがそれぞれ、任意選択で１～３つのフルオロで置換され、かつ
    Ｒ４が、Ｈ、ハロ、またはＣ１－３アルキルである、または
    （ｉｉ）Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ３が、－ＣＨ３、シクロプロピル、－Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨＦ２または－ＣＦ３であり、かつ
    Ｒ４が、ＨまたはＦである、
    請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＢ’）：
    によって表され、
    またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
    環Ａは、以下の式：
    によって表され、
    Ｒ１は各出現において、独立して、ハロ、Ｃ３－５シクロアルキル及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ３－５シクロアルキル及びＣ１－６アルキルは、任意選択で１～３つのＲ１０で置換され、Ｒ１０は各出現において、独立して、ハロまたはＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、任意選択で１～３つのハロで置換され、
    Ｒ３は、ハロ、Ｃ３－５シクロアルキルまたはＣ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－４アルキル及びＣ３－５シクロアルキルは、任意選択で、１～３つのフルオロで置換され、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキルまたはハロであり、ならびに
    Ｒ５は、Ｃ１－４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、以下の式：
    によって表される、
    またはその医薬的に許容可能な塩であり、任意選択で、式中、
    （ｉ）Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、任意選択で、１～３つのＲ２５で置換され、
    Ｒ２０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ２５で置換され、
    Ｒ２５は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、及び－ＯＲ２５ａから選択され、かつ
    Ｒ２５ａは各出現において、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルである、または
    （ｉｉ）Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、任意選択で、１～３つのＲ２５で置換され、
    Ｒ２０ａは各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つまたは複数のＲ２５で置換され、
    Ｒ２５は各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、及び－ＯＲ２５ａから選択され、かつ
    Ｒ２５ａは各出現において、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルである、または
    （ｉｉｉ）Ｒ２０は、Ｃ１－６アルキルまたは飽和４～６員単環式ヘテロシクリルであり、前記Ｃ１－６アルキル及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、任選択で、１～３つのＲ２５で置換され、かつ
    Ｒ２５は各出現において、独立して、ハロである、または
    （ｉｖ）Ｒ２０は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びジオキシニルから選択されたＣ１－６アルキルまたは飽和４～６員単環式ヘテロシクリルであり、前記Ｃ１－６アルキルは、任意選択で、１～３つのハロで置換される、または
    （ｖ）Ｒ２０が、－ＣＨ３、
    または－ＣＨ２ＣＦ３である、または
    （ｖｉ）Ｒ２０が、
    または－ＣＨ２ＣＦ３である、
    請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）、（ＶＩＩＩ’）、（ＶＩＡ’）、（ＶＩＢ’）、（ＶＩＩＩＡ’）もしくは（ＶＩＩＩＢ’）：
    によって表され、
    またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
    Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び－ＳＲ２０ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、任意選択で、１～３つのＲ２５で置換され、
    Ｒ２０ａは各出現において、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキルは各出現において、任意選択で及び独立して、１つのＲ２５で置換され、ならびに
    Ｒ２５は各出現において、独立してＣ１－６アルキルから選択され、
    任意選択で、式中、Ｒ２０が、Ｈである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、以下の式：
    によって表され、
    またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
    Ｒ２は、ＨもしくはＣ１－４アルキルであり、
    Ｒ３は、ハロもしくはＣ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－４アルキルは、任意選択で、１～３つのフルオロで置換され、
    または、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と共に、７員炭素環もしくは複素環を形成し、前記７員炭素環もしくは複素環は、任意選択で、１つもしくは複数のＲ２０で置換され、
    Ｒ２０は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、任意選択で１～３つのＲ２５で置換され、
    Ｒ２５は、ハロであり、ならびに
    Ｒ４は、Ｈまたはハロであり、
    任意選択で、式中、Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ３は、Ｃｌまたはメチルであり、かつ、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである、請求項１に記載の化合物。
  13. 前記化合物が、式（ＩＸＡ’）、（ＩＸＢ’）、（ＩＸＣ’）、もしくは（ＩＸＤ’）：
    によって表され、
    またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
    Ｘは、ＣＨまたはＮＲ２０であり、
    Ｒ２０は、任意選択で１～３つのハロで置換されたＨまたはＣ１－３アルキルであり、及び
    Ｒ４は、Ｈまたはハロであり、
    任意選択で、式中、Ｒ２０は、－ＣＨ２ＣＦ３であり、かつＲ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである、請求項１２に記載の化合物。
  14. 請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  15. 治療を必要とする対象におけるブルトン型チロシンキナーゼの阻害に応答する障害を処置する方法における使用のための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、任意選択で、（ｉ）前記障害が、自己免疫障害である、または（ｉｉ）前記障害が、多発性硬化症である、前記医薬組成物。
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