CN116917279A

CN116917279A - Btk抑制剂

Info

Publication number: CN116917279A
Application number: CN202180068042.7A
Authority: CN
Inventors: B·T·霍普金斯; I·马克斯; J·舒尔兹; G·范德维尔; R·普林斯; M·内瓦莱宁; T·陈; Z·尤萨夫; M·希梅尔鲍尔; V·帕塔洛彭; J·H·琼斯; R·吉尔菲兰; E·Y·S·林; F·冈萨雷斯洛佩兹德图里索; B·马
Original assignee: Bojian Massachusetts Co ltd
Current assignee: Bojian Massachusetts Co ltd
Priority date: 2020-08-07
Filing date: 2021-08-05
Publication date: 2023-10-20

Abstract

提供了式(I)化合物∶或其药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、R⁹、A¹、A²、Q¹、Q²、Q³、A、Z、m和n如本文中所定义；包含所述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物；以及使用所述化合物或其药学上可接受的盐或所述药物组合物来治疗对布鲁顿酪氨酸激酶的抑制起反应的病症的方法。

Description

BTK抑制剂

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119(e)主张2020年8月7日申请的美国临时申请第63/063,188号和2021年5月17日申请的美国临时申请第63/189,476号的申请日期的权益，以上提及的申请每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。

发明领域

提供了抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)的某些药剂以及制造和使用这类药剂的方法。

背景技术

蛋白激酶是由超过500种蛋白质组成的大型多基因家族，它们在大量肿瘤学、神经病学和免疫学人类疾病的显现和治疗中起关键作用。Tec激酶是由五名成员(Tec(在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶)、Btk(布鲁顿酪氨酸激酶)、Itk(白细胞介素-2(IL-2)诱导性T细胞激酶；又称Emt或Tsk)、Rlk(静止淋巴细胞激酶；又称Txk)和Bmx(染色体X上的骨髓酪氨酸激酶基因；又称Etk))组成的非受体酪氨酸激酶并且主要在造血细胞中表达，不过在内皮和肝细胞中已检测到Bmx和Tec的表达。Tec激酶(Itk、Rlk和Tec)在T细胞中表达并且均在T细胞受体(TCR)下游被活化。Btk是与调控B细胞活化、增殖和分化有关的B细胞受体(BCR)信号传导的下游介体。更具体地说，Btk含有结合磷脂酰肌醇(3，4,5)-三磷酸酯(PIP3)的PH结构域。PIP3结合诱导Btk使磷脂酶C(PLCy)磷酸化，所述磷脂酶C又使PIP2水解，产生两个第二信使，三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG)，所述信使活化蛋白激酶PKC，然后蛋白激酶PKC诱导另外的B细胞信号传导。使Btk酶活性无用的突变引起XLA综合征(X连锁无丙种球蛋白血症)，一种原发性免疫缺陷。考虑到Tec激酶在B细胞与T细胞信号传导中所起的关键作用，Tec激酶是自身免疫性病症的所关注的靶标。

因此，所属领域中对Btk的有效抑制剂存在很大的需求。

发明内容

本发明的第一实施方案是一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

A¹和A²中的一者是C-R^6A，并且A¹和A²中的另一者是C-R^6A或N；

Q¹选自C-R⁶和N；

Q²选自C-R⁶和N；

Q³选自C-R⁶和N；

其中Q¹、Q²和Q³中至多一者是N；

环A是经一个或多个R¹¹取代的4至8元单环饱和或部分饱和杂环基；

n是0或1；

m是0或1；

R¹选自-N(R^1a)₂、苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基、8至10元双环杂芳基和9至10元双环芳基，其中由R¹表示的所述苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基和9至10元双环芳基各任选地经一个或多个R¹²取代；

R^1a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、3至7元饱和或部分不饱和碳环、3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基和5至6元杂芳基，其中由R^1a表示的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、3至7元饱和或部分不饱和碳环、3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基和5至6元杂芳基各任选地经一个或多个R¹²取代；

或同一氮上的两个R^1a基团连同它们的插入原子一起形成选自3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基和5至6元杂芳基的环，其中所述环任选地经一个或多个R¹²取代；

R¹²在每次出现时独立地选自卤素、-OR¹²a、-S(O)₂R¹²a、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和4至6元饱和或部分不饱和单环杂环基；其中由R¹²表示的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和4至6元饱和或部分不饱和单环杂环基各任选地经一个或多个R¹⁵取代；

R^12a是任选地经一个或多个卤素取代的C_1-6烷基；

R¹⁵在每次出现时独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-CN和-OR^15a；

R^15a是C_1-6烷基；

R²是H、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，

或R¹和R²连同它们的插入原子一起形成选自以下的环B：3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基和8至10元双环杂芳基，其中环B任选地经一个或多个R¹⁰⁰取代；

R¹⁰⁰在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、4至6元饱和或部分不饱和单环杂环基和卤素；其中由R¹⁰⁰表示的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和饱和或部分不饱和4至6元单环杂环基各任选地经一个或多个R¹⁵⁰取代；

R¹⁵⁰在每次出现时独立地选自卤素和-OR^150a；

R^150a是C_1-6烷基；

R³选自H、卤素、-C(O)N(R^3a)₂、-C(O)OR^3a、-C(O)R^3a、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中由R³表示的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各任选地经一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代；

R^3a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、3至7元饱和或部分不饱和碳环、3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基或5至6元杂芳基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、3至7元饱和或部分不饱和碳环、3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基和5至6元杂芳基任选地经一个或多个R³⁰取代；

或同一氮上的两个R^3a基团连同它们的插入原子一起形成选自3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基和5至6元杂芳基的环，其中所述环任选地经一个或多个R³⁰取代；

R³⁰在每次出现时独立地选自卤素、-OR^30a、-N(R^30a)₂、-C(O)N(R^30a)、-C(O)₂R^30a、氧代基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和4至6元饱和或部分不饱和单环杂环基；

R^30a是H或C_1-6烷基；

R⁴选自H、卤素、-NO₂、-CN、-OR^4a、-SR^4a、-N(R^4a)₂、-C(O)R^4a、-C(O)OR^4a、-S(O)R^4a、-S(O)₂R^4a、-C(O)N(R^4a)₂、-SO₂N(R^4a)₂、-OC(O)R^4a、-N(R^4a)C(O)R^4a、-N(R^4a)C(O)OR^4a、-N(R^4a)SO₂R^4a、-OC(O)N(R^4a)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各任选地经一个或多个R⁴⁰取代；

R^4a是H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、3至8元饱和或部分不饱和碳环、3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基和5至6元杂芳基，其中由R^4a表示的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、3至8元饱和或部分不饱和碳环、3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基和5至6元杂芳基各任选地经一个或多个R⁴⁰取代；

或同一氮上的两个R^4a基团连同它们的插入原子一起形成选自3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基和5至6元杂芳基的环，其中所述环任选地经一个或多个R⁴⁰取代；

R⁴⁰在每次出现时独立地选自卤素、-OR^40a、-N(R^40a)₂、-C(O)N(R^40a)₂、-C(O)₂R^40a、氧代基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基；其中由R⁴⁰表示的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基各任选地经一个或多个R⁴⁵取代；

R^40a是H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基各任选地经一个或多个R⁴⁵取代；

R⁴⁵在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、卤素和-OR^45a；

R^45a是H或C_1-6烷基；

或R³和R⁴连同它们的插入原子一起形成环C，其中环C选自5至7元单环碳环和5至7元单环杂环，其中环C任选地经R³⁰⁰取代；R³⁰⁰在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元单环碳环基、4至6元单环杂环基、卤素、-C(O)R^300a、-OR^300a和-S(O)₂R^300a；其中由R³⁰⁰表示的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基各任选地经--个或多个R³⁵⁰取代；

R^300a选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基，其中由R^300a表示的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基各任选地经一个或多个R³⁵⁰取代；

R³⁵⁰在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、卤素、-CN、-C(O)R^350a、-C(O)N(R^350a)₂、-C(R^350a)₂N(R^350a)₂和-OR^350a；

R^350a在每次出现时独立地是H或任选地经一个至三个卤素取代的C_1-6烷基；

R⁵选自H、-NHR^5s或-NHC(O)R^5s；

R^5a是H或C_1-6烷基；

R⁶和R^6A在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素、-NO₂、-CN、-OR^6a、-SR^6a、-N(R^6a)₂、-C(O)R^6a、-C(O)OR^6a、-S(O)R^6a、-S(O)₂R^6a、-C(O)N(R^6a)₂、-SO₂N(R^6a)₂、-OC(O)R^6a、-N(R^6a)C(O)R^6a、-N(R^6a)C(O)OR^6a、-N(R^6a)SO₂R^6a和-OC(O)N(R^6a)；

R^6a是H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基，其中由R^6a表示的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至6元单环碳环基和4至6元单环杂环基各任选地经一个或多个R⁶⁰取代；

R⁶⁰在每次出现时独立地选自卤素、-OR^60a、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基；其中由R⁶⁰表示的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基任选地经一个或多个R⁶⁵取代；

R^60a是H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基，其中由R^60a表示的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基各任选地经一个或多个R⁶⁵取代；

R⁶⁵在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、卤素和-OR^65a；

R^65a是H或C_1-6烷基；

R⁷和R⁸各独立地是H或任选地经一个或多个独立地选自卤素和C_1-6烷氧基的取代基取代的C_1-6烷基；

R⁹是H、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其中所述C_1-6烷基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C_1-6烷氧基的取代基取代并且所述C_3-6环烷基任选地经一个或多个独立地选自C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代；

或当m是1时，R⁹和环A上的一个R¹¹连同它们的插入原子一起形成4至7元单环饱和或部分饱和杂环基，其任选地经一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代；

Z是-C(＝O)R¹⁰、-SO₂R¹⁰或-CN；

R¹⁰是C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_2-6烯基氧化物或C_4-7环烯基，其中由R¹⁰表示的所述C_2-6烯基任选地经一个或多个独立地选自卤基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和-NR^10aR^10b的取代基取代，由R²⁰⁰表示的所述C_2-6炔基任选地经一个或多个独立地选自C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，并且由R¹⁰表示的所述C_2-6烯基氧化物任选地经一个或多个C_1-6烷基取代；

R^10a和R^10b各独立地是H或C_1-3烷基；或R^10a和R^10b连同其所附接的氮原子一起形成任选地经一个或多个独立地选自卤基和C_1-6烷基的取代基取代的4至7元单环饱和杂环基；并且

R¹¹在每次出现时独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基，或两个R¹¹连同它们所附接的同一碳原子一起形成-C(＝O)-基团。

本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明是一种治疗受试者的对Btk的抑制起反应的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或本文所述的药物组合物。

本发明还包括至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗对Btk的抑制起反应的病症用的药物的用途。还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或本文所述的药物组合物，其用于治疗对Btk的抑制起反应的病症。

其它特征或优点将从数个实施方案的以下详细描述以及从随附权利要求书中显而易见。

具体实施方式

如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可具有作为Btk调节剂的活性。具体地说，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以是Btk抑制剂。

在第二实施方案中，本发明的化合物由式(I)表示，或其药学上可接受的盐，其中

R¹⁵在每次出现时独立地选自卤素和-OR^15a；

R¹⁰是C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_2-6烯基氧化物，其中由R¹⁰表示的所述C_2-6烯基任选地经一个或多个独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和-NR^10aR^10b的取代基取代，由R¹⁰表示的所述C_2-6炔基任选地经一个或多个独立地选自C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，并且由R¹⁰表示的所述C_2-6烯基氧化物任选地经一个或多个C_1-6烷基取代；

R^10a和R^10b各独立地是H或C_1-3烷基；并且

R¹¹在每次出现时独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，或两个R¹¹连同它们所附接的同一碳原子一起形成-C(＝O)-基团，其中其它变量如第一实施方案中所定义。

在第三实施方案中，本发明的化合物由式(I)表示，或其药学上可接受的盐，其中Q¹、Q²和Q³是C-R⁶；并且其它变量的定义如第一或第二实施方案中所定义。

在第四实施方案中，本发明的化合物由式(I)表示，或其药学上可接受的盐，其中A¹是N并且A²是C-R^6A；并且其它变量的定义如第一、第二或第三实施方案中所定义。

在第五实施方案中，本发明的化合物由式(I)表示，或其药学上可接受的盐，其中A¹和A²均是C-R^6A；并且其它变量的定义如第一、第二或第三实施方案中所定义。

在第六实施方案中，本发明的化合物由式(IIA)或式(IIB)表示：

或其药学上可接受的盐；并且所述变量的定义如第一、第二、第三、第四或第五实施方案中所定义。

在第七实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R¹是具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基，或具有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中由R¹表示的所述3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基和5至6元杂芳基任选地经一个或两个R¹⁰取代；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中所定义。

在第八实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R¹是任选地经一个或两个R¹⁰取代的5至6元杂芳基；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施方案中所定义。

在第九实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R¹是选自吡啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基和四唑基的5元杂芳基，每一者任选地经一个或两个R¹⁰取代；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施方案中所定义。

在第十实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R¹由以下各式表示：

并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施方案中所定义。

在第十一实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R¹由以下各式表示：

在第十二实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R¹²在每次出现时独立地选自卤素、-OR^12a、-S(O)₂R^12a、-CN、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和苯基；其中由R¹²表示的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和苯基各任选地经一个至三个R¹⁵取代；其中R^12a在每次出现时独立地选自H和C_1-3烷基；R¹⁵在每次出现时独立地选自卤素和-OR^15a；并且R^15a是H或C_1-3烷基；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施方案中所定义。

在第十三实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R¹²在每次出现时独立地选自卤素、-OR^12a、-S(O)₂R^12a、-CN、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和苯基；其中由R¹²表示的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和苯基各任选地经一个至三个R¹⁵取代；R^12a在每次出现时独立地选自H和C_1-3烷基；R¹⁵在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、-CN和-OR^15a；并且R^15a是H或C_1-3烷基；并且其它变量的定义如第一、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施方案中所定义。

在第十四实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R¹²在每次出现时独立地是任选地经一个至三个卤素取代的C_1-6烷基或任选地经一个或两个C_1-3烷基取代的C_3-6环烷基；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十三实施方案中所定义。

在第十五实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R¹²在每次出现时独立地是-CH₃、-CF₃或-C(CH₃)₃；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十二实施方案中所定义。

在第十六实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R¹²在每次出现时独立地是-CH₃、-CHF₂、-CF₃、-C(CH₃)₃、并且其它变量的定义如第一、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十二或第十三实施方案中所定义。

在第十七实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R²是H或C_1-3烷基；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六实施方案中所定义。

在第十八实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R²是H或甲基；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十七实施方案中所定义。

在第十九实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R¹和R²连同它们的插入原子一起形成选自以下的环B：具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至6元杂芳基、具有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7至10元双环杂环基和具有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的8至10元双环杂芳基，其中环B任选地经一个或两个R¹⁰⁰取代；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七或第十八实施方案中所定义。

在第二十实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中环B由以下各式之一表示：

其中环B任选地经一个或两个R¹⁰⁰取代；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十九实施方案中所定义。

在第二十一实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰⁰在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、卤素、-CN和-OR^100a；其中所述C_1-6烷基和C_3-6环烷基各任选地经一个至三个独立地选自卤素和C_1-3烷基的取代基取代；R^100a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和4至6元单环杂环基；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十九或第二十实施方案中所定义。

在第二十二实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰⁰是C_1-6烷基或C_3-6环烷基；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七或第二十一实施方案中所定义。

在第二十三实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰⁰在每次出现时独立地是-C(CH₃)₃、-CH₂C(CH₃)₃或环丙基；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八或第二十二实施方案中所定义。

在第二十四实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R³是H；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三实施方案中所定义。

在第二十五实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R4选自H、卤素、-CN、-OR^4a、C_1-6烷基和C_3-6环烷基，其中由R⁴表示的所述C_1-6烷基和C_3-6环烷基各任选地经一个至三个卤素取代；并且R^4a是任选地经一个至三个卤素取代的C_1-4烷基；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十或第二十一、第二十二、第二十三或第二十四实施方案中所定义。

在第二十六实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自H、卤素、-OR^4a和任选地经一个至三个卤素取代的C_1-6烷基；并且R^4a是任选地经一个或三个卤素取代的C_1-4烷基；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一或第二十五实施方案中所定义。

在第二十七实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R⁴是-CH₃；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六实施方案中所定义。

在第二十八实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R³和R⁴连同它们的插入原子一起形成环C，其中环C选自5至7元单环碳环和5至7元单环杂环，其中环C任选地经R³⁰⁰取代；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三实施方案中所定义。

在第二十九实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R⁶是H或卤素；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七或第二十八实施方案中所定义。

在第三十实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R⁶是H或F；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八或第二十九实施方案中所定义。

在第三十一实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R^6A是H、卤素或CN；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九或第三十实施方案中所定义。

在第三十二实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是H或-NHR^5a；并且R^5a是H或C_1-3烷基；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十或第三十一实施方案中所定义。

在第三十三实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是H；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一或第三十二实施方案中所定义。

在第三十四实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中环A是任选地经一个或两个R¹¹取代的4至8元单环饱和氮杂环；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二或第三十三实施方案中所定义。

在第三十五实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中m是1；并且R⁹和一个R¹¹连同插入原子一起形成4至8元单环饱和氮杂环；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三或第三十四实施方案中所定义。

在第三十六实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中所述氮杂环是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷或氧氮杂环庚烷；并且其它变量的定义如第三十四或第三十五实施方案中所定义。

在第三十七实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)或(IIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中m是0并且n是0；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十二、第三十三、第三十四或第三十六实施方案中所定义。

在第三十八实施方案中，本发明的化合物由以下各式表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

X是O或CHR^11B；

R^11A是H；或R^11A和R9连同它们的插入原子一起形成4至6元饱和单环氮杂环；

R^11B是H；或R^11B和R⁹连同它们的插入原子一起形成4至6元饱和单环氮杂环；

Y是CH或N；

p是0、1、2、3或4；

p1是0、1或2；

p2是0、1或2；

q1是0、1或2，条件是当Y是N时，q1不是0；

q2是0、1或2；条件是q1和q2不可均是0；并且

s是0、1或2；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六或第三十七实施方案中所定义。

在第三十九实施方案中，本发明的化合物由式(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)或(VB)表示，或其药学上可接受的盐，其中p1为1或2并且p2是0或1；q1为1或2并且q2为1或2；并且s为1或2；并且其它变量的定义如第三十八实施方案中所定义。

在第四十实施方案中，本发明的化合物由以下各式表示：

/>

或其药学上可接受的盐，其中：

p1为1或2；

s为1或2；

r1为1或2；并且

X是O或CH₂；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七或第三十八实施方案中所定义。

在第四十一实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)、(VIIB)、(VIIIA)、(VIIIB)、(IXA)、(IXB)、(XA)、(XB)、(XIA)、(XIB)、(XIIA)或(XIIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中p是0、1或2；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九或第四十实施方案中所定义。

在第四十二实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)、(VIIB)、(VIIIA)、(VIIIB)、(IXA)、(IXB)、(XA)、(XB)、(XIA)、(XIB)、(XIIA)或(XIIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中p是0；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十或第四十一实施方案中所定义。

在第四十三实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)、(VIIB)、(VIIIA)、(VIIIB)、(IXA)、(IXB)、(XA)、(XB)、(XIA)、(XIB)、(XIIA)或(XIIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中p为2并且两个R¹¹连同它们所附接的同一碳原子一起形成-C(＝O)-基团；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十或第四十一实施方案中所定义。

在第四十四实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)、(VIIB)、(VIIIA)、(VIIIB)、(IXA)、(IXB)、(XA)、(XB)、(XIA)、(XIB)、(XIIA)或(XIIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R⁹是C_1-3烷基或C_3-6环烷基；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一、第四十二或第四十三实施方案中所定义。

在第四十五实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)、(VIIB)、(VIIIA)、(VIIIB)、(IXA)、(IXB)、(XA)、(XB)、(XIA)、(XIB)、(XIIA)或(XIIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R⁹是-CH₃、-CH₂CH₃或环丙基；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三或第四十四实施方案中所定义。

在第四十六实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)、(VIIB)、(VIIIA)、(VIIIB)、(IXA)、(IXB)、(XA)、(XB)、(XIA)、(XIB)、(XIIA)或(XIIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰是任选地经C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或-NR^10aR^10b取代的C_2-6烯基，并且R¹⁰a和R^10b各独立地是H或C_1-3烷基；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四或第四十五实施方案中所定义。

在第四十七实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)、(VIIB)、(VIIIA)、(VIIIB)、(IXA)、(IXB)、(XA)、(XB)、(XIA)、(XIB)、(XIIA)或(XIIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰是-CH＝CH₂；并且其它变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四、第四十五或第四十六实施方案中所定义。

在第四十八实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)、(VIIB)、(VIIIAIA)、(VIIIB)、(IXA)、(IXB)、(XA)、(XB)、(XIA)、(XIB)、(XIIA)或(XIIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中：其中R¹⁰是任选地经一个或多个卤基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或-NR^10aR^10b取代的C_2-6烯基或C_4-7环烯基，并且R^10a和R^10b各独立地是H或C_1-3烷基或R^10a和R^10b连同其所附接的氮原子一起形成任选地经一个或多个独立地选自卤基和C1-6烷基的取代基取代的4至7元单环饱和杂环基；并且其它变量的定义如第一、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四或第四十五实施方案中所定义。

在第四十九实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)、(VIIB)、(VIIIA)、(VIIIB)、(IXA)、(IXB)、(XA)、(XB)、(XIA)、(XIB)、(XIIA)或(XIIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰是-CH＝CH₂、CF＝CH₂、-CH＝CHCF₃、-CCH、-CCCH₃、-环丁烯、氮杂环丁基、N-吗啉基或哌嗪基，任选地经卤基或甲基取代并且其它变量的定义如第四十八实施方案中所定义。

在第五十实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)、(VIIB)、(VIIIA)、(VIIIB)、(IXA)、(IXB)、(XA)、(XB)、(XIA)、(XIB)、(XIIA)或(XIIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中R¹由以下各式表示：

R¹⁰在每次出现时独立地是任选地经一个至三个卤素取代的C_1-4烷基或任选地经一个或两个C_1-3烷基取代的C_3-6环烷基；

R²是H或C_1-3烷基；

R³是H；

R⁴是C_1-3烷基；

R⁵是H；

R⁶是H或卤素；并且这里开始

R^6A是H、卤素或CN；并且其它变量的定义如第三十八、第三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四、第四十五、第四十六或第四十七实施方案中所定义。

在第五十一实施方案中，本发明的化合物由式(I)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)、(VIIB)、(VIIIA)、(VIIIB)、(IXA)、(IXB)、(XA)、(XB)、(XIA)、(XIB)、(XIIA)或(XIIB)表示，或其药学上可接受的盐，其中：

R¹由以下各式表示：

R¹⁰在每次出现时独立地是任选地经一个至三个卤素取代的C_1-4烷基或任选地经一个C_1-3烷基取代的环丙基；

R²是H；

R³是H；

R⁴是-CH₃；

R⁵是H；

R⁶是H或F；并且

R^6A是H或CN；并且其它变量的定义如第三十八、第三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四、第四十五、第四十六、第四十七、第四十八或第四十九实施方案中所定义。

如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和支链或无支链烃部分。烷基优选包含1至6个碳原子或1至4个碳原子。在一些实施方案中，烷基包含6至20个碳原子。烷基的代表性实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基。

“烯基”是指可以是直链或支链并且具有至少一个碳-碳双键的不饱和烃基。具有2-6个碳原子的烯基可以是优选的。烯基可含有1个或更多个。烯基的实例包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基等。

“炔基”是指可以是直链或支链并且具有至少一个碳-碳参键的不饱和烃基。具有2-6个碳原子的炔基可以是优选的。炔基可含有1个或更多个。炔基的实例包括乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基等。

基团中的碳原子数在本文中通过前缀“C_x-xx”指定，其中x和xx是整数。举例来说，“C_1-4烷基”是具有1至6个碳原子的烷基。

“卤素”或“卤”可以是氟、氯、溴或碘。

如本文所用，术语“杂环基”是指具有3至10个环成员，或尤其3至8个环成员、3至7个环成员、3至6个环成员、5至7个环成员、4至8个环成员、4至7个环成员、4至6个环成员或7至10个环成员并且至少一个环成员是杂原子并且至多4个(例如1个、2个、3个或4个)环成员可以是杂原子的饱和或不饱和单环或双环系统(例如稠合、桥联或螺环系统)，其中杂原子独立地选自O、S和N，并且其中C可任选地氧化(例如C(O))，N可任选地氧化(例如N(O))或季铵化，并且S可任选地氧化成亚砜和砜。不饱和杂环包括杂芳环。杂环基可在杂原子或碳原子处附接于本发明化合物的其余部分。术语氮杂环是指具有至少一个氮环原子的非芳族杂环。氮杂环的实例包括(但不限于)吗啉。

在一个实施方案中，杂环基是具有1-2个选自O、S和N的杂原子的3至7元单环杂环基(饱和或部分不饱和(即，非芳族))。3至7元单环杂环基的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、三噁烷基、三噻烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、二氢呋喃基、咪唑啉基和二氢吡喃基。在一个实施方案中，杂环基是5至7元单环杂环基(饱和或部分不饱和)。实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、三噁烷基、三噻烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、二氢呋喃基、咪唑啉基和二氢吡喃基。

在另一实施方案中，杂环基是具有1-2个选自O、S和N的杂原子的4至6元单环杂环基(饱和或部分不饱和)。4至6元单环杂环基的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、三噁烷基、三噻烷基、二氢呋喃基、咪唑啉基和二氢吡喃基。

在一个实施方案中，杂环基是具有1-2个选自O、S和N的杂原子的4至6元单环杂环基(不饱和、部分不饱和或饱和)。4至6元单环杂环基的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl/thienyl)、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡喃基、硫代吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二恶英基、二噻英基、噁噻烷基、三嗪基和四嗪基。

在另一实施方案中，杂环基是具有1-2个选自O、S和N的杂原子的5至7元单环杂环基(不饱和、部分不饱和或饱和)。4至6元单环杂环基的实例包括(但不限于)吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡喃基、硫代吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二恶英基、二噻英基、噁噻烷基、三嗪基和四嗪基。氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。

在另一实施方案中，杂环基是具有1-2个选自O、S和N的杂原子的4至7元单环杂环基(饱和或部分不饱和)。4至7元单环杂环基的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、三噁烷基、三噻烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、二氢呋喃基、咪唑啉基和二氢吡喃基。

在另一实施方案中，杂环基是具有1-2个选自O、S和N的杂原子的饱和4至6元单环杂环基。饱和4至6元单环杂环系统的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基和二噻英基。在一个实施方案中，饱和4至6元单环杂环基是氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二恶英基。在另一实施方案中，饱和4至6元单环杂环基是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。

在一个实施方案中，4至6元单环杂环基选自

在另一实施方案中，4至6元单环杂环基选自/>

在一个实施方案中，杂环基是7元单环杂环基(饱和或部分不饱和)，例如具有一个选自O和N的杂原子的7元单环杂环基。7元单环杂环基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氮杂卓基、氧杂环庚烷基、氧杂卓、硫杂环庚烷基、硫杂卓基、二氮杂环庚烷基、二氮杂卓基和硫氮杂卓基。

在另一实施方案中，杂环基是7至10元双环杂环基。在另一实施方案中，杂环基是9至10元非芳族双环杂环基。在另一实施方案中，杂环基是9至10元稠合非芳族双环杂环基。杂环基可在杂原子或碳原子处附接到本发明化合物的其余部分。在一个实施方案中，9至10元稠合非芳族双环杂环基选自

在另一实施方案中，杂环基是7至8元桥联非芳族双环杂环基，例如

在另一实施方案中，杂环基是4-8元单环饱和氮杂环。实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基和咪唑啉基。在另一实施方案中，杂环基是4-6元单环饱和氮杂环。实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧氮杂环庚烷基和咪唑啉基。

如本文所用，术语“芳基”是指含有6-10个或9-10个碳原子的碳环(全碳)芳族单环或双环系统。6-10元芳基的实例包括苯基、萘基和四氢萘基。9-10元双环芳基的实例包括萘基。

如本文所用，术语“杂芳基”是指具有1至4个独立地选自O、N和S的杂原子并且其中N可经氧化(例如N(O))或季铵化并且S可任选地氧化成亚砜和砜的芳族5至6元单环或7至10元双环系统。5至6元单环杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基等。在一个实施方案中，杂芳基是5元杂芳基。5元杂芳基的实例包括但不限于吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基和四唑基。8至10元双环杂芳基的实例包括但不限于二氢吡咯并吡咯基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉、异喹啉、喹唑啉基和嘌呤基。

如本文所用，术语“碳环基”是指具有3-10个、3-8个、3-7个、3-5个、3-6个、4-6个、5-7个或7-10个碳原子的饱和或不饱和单环或双环烃基。术语“碳环基”涵盖环烷基和芳族基(即芳基)。术语“环烷基”是指具有3-7个碳原子、3-6个碳原子或5-7个碳原子的完全饱和单环或双环或螺环烃基。示例性双环碳环基包括双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基、螺[2.2]戊烷基和螺[3.3]庚烷基。

如本文所用，术语“环烯基”是指具有四至七个环原子并且在环系统中的两个相邻碳原子之间具有至少一个双键的非芳族单环烃环系统。举例来说，“C_4-7环烯基”可指环丁烯、环戊烯、环己烯或环庚烯。在一些情况下，一个双键可存在于环结构中。在其它状况下，可存在超过一个双键(例如)。

如本文所用，术语“烯基氧化物”是指两个相邻碳原子每一者上的氢原子被替换为桥联两个碳原子的氧原子的烷基(例如环氧化物)。沿着烷基可存在一次或多次取代。

在一个实施方案中，碳环基是7至10元双环碳环基。示例性7至10元双环碳环基包括但不限于双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基、螺[3.3]庚烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[3.3.2]癸烷基、十氢萘基和茚烷基。在一个实施方案中，碳环基是3至7元单环碳环基。示例性3至7元单环碳环基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环丁二烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基、苯基和环庚三烯基。在一个实施方案中，碳环基是5至7元单环碳环基，例如(但不限于)环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基、苯基或环庚三烯基。在另一实施方案中，碳环基是4至6元单环碳环基，例如(但不限于)环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环丁二烯基、环戊二烯基、环己二烯基或苯基。在另一实施方案中，碳环基是3至6元碳环基，例如(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环丁二烯基、环戊二烯基、环己二烯基或苯基。在另一实施方案中，碳环基是3至6元环烷基，例如(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另一实施方案中，碳环基是苯基。在另一实施方案中，碳环基是环丙基。

如本文所用，术语“稠环系统”是具有两个各独立地选自碳环基或杂环基的环的环系统，其中两个环结构共用两个相邻环原子。在一个实施方案中，稠环系统具有9至12个环成员。

如本文所用，术语“桥联环系统”是具有碳环基或杂环基环的环系统，其中环的两个非相邻原子通过一个或多个(优选一个至三个)选自C、N、O和S的原子连接。在一个实施方案中，桥联环系统具有6至8个环成员。

如本文所用，术语“螺环系统”是具有两个各独立地选自碳环基或杂环基的环的环系统，其中两个环结构共有一个环原子。在一个实施方案中，螺环系统具有5至8个环成员。

如果本文提供的化合物的碱性或酸性足以形成稳定的无毒酸式或碱式盐，那么化合物适宜呈药学上可接受的盐制备和施用。药学上可接受的盐的实例是与酸形成的形成生理学上可接受的阴离子的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐或α-甘油磷酸盐。还可形成无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。

可使用所属领域中众所周知的标准程序，例如通过使例如胺的足够碱性化合物与合适酸反应，得到生理学上可接受的阴离子来获得药学上可接受的盐。还可制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。

药学上可接受的碱加成盐可以从无机碱和有机碱制备。来自无机碱的盐可包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙或镁盐。衍生自有机碱的盐可包括(但不限于)伯、仲或叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、经取代的烷基胺、二(经取代的烷基)胺、三(经取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、经取代的烯基胺、二(经取代的烯基)胺、三(经取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、经取代的环烷基胺、经二取代的环烷基胺、经三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、经取代的环烯基胺、经二取代的环烯基胺、经三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环烷基胺、二杂环烷基胺、三杂环烷基胺或混合的二胺和三胺，其中胺上的至少两个取代基可以是不同的并且可以是烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、杂芳基或杂环烷基等。还包括两个或三个取代基连同氨基氮形成杂环烷基或杂芳基的胺。胺的非限制性实例可包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、三甲胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉或N-乙基哌啶等。其它羧酸衍生物可以是适用的，例如羧酸酰胺，包括羧酰胺、低碳烷基羧酰胺或二烷基羧酰胺等。

如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可在分子中含有一个或多个不对称中心。根据本公开，未指定立体化学的任何结构均可理解为涵盖呈纯的或基本上纯的形式的所有各种立体异构体(例如非对映异构体和对映异构体)，以及其混合物(例如外消旋混合物或对映异构性富集混合物)。所属领域中众所周知如何制备这类光学活性形式(例如通过再结晶技术拆分外消旋形式，通过手性合成由光学活性起始物质合成或使用手性固定相进行色谱分离)。

当化合物的具体立体异构体通过名称或结构来描绘时，化合物的立体化学纯度为至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、99％、99.5％或99.9％。“立体化学纯度”意指所希望的立体异构体相对于所有立体异构体的组合重量的重量百分比。

当所公开的化合物的立体化学通过结构命名或描绘并且所命名或描绘的结构涵盖超过一种立体异构体(例如，如非对映异构体对中)时，应了解包括所涵盖的立体异构体中的一者或所涵盖的立体异构体的任何混合物。进一步理解，所命名或描绘的立体异构体的立体异构体纯度为至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、99％、99.5％或99.9％。立体异构体纯度意指名称或结构所涵盖的所希望的立体异构体相对于所有立体异构体的组合重量的重量百分比。

当在未指示立体化学下通过结构命名或描绘所公开的化合物并且化合物具有一个手性中心时，应理解，名称或结构涵盖呈纯的或基本上纯的形式的化合物的一种对映异构体以及其混合物(例如化合物的外消旋混合物和相对于相应光学异构体富集一种对映异构体的混合物)。

当在未指示立体化学下通过结构命名或描绘所公开的化合物并且例如化合物具有至少两个手性中心时，应理解，名称或结构涵盖呈纯的或基本上纯的形式的一种立体异构体以及其混合物(例如立体异构体的混合物和相对于其它立体异构体富集一种或多种立体异构体的立体异构体的混合物)。

所公开的化合物可以呈互变异构形式存在并且涵盖混合物和分开的个别互变异构体。

在一个实施方案中，本发明提供了本文公开的氘化化合物，其中由氢占据的任何或更多位置可包括超过氘天然丰度的氘富集。举例来说，一个或多个氢原子以如下丰度替换为氘：比0.015％的氘天然丰度大至少3340倍(即至少50.1％氘掺入)、至少3500(在每个指定氘原子处52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。在一个实施方案中，氢以其天然丰度存在于所有位置。如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以呈互变异构形式存在并且涵盖混合物和分开的个别互变异构体。

另一实施方案是一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。

本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可用于降低Btk活性或以其它方式影响Btk的特性和/或行为，例如稳定性、磷酸化、激酶活性、与其它蛋白质的相互作用等。

在一些实施方案中，本发明提供了降低Btk酶活性的方法。在一些实施方案中，这类方法包括使Btk与有效量的Btk抑制剂接触。因此，本发明还提供了通过使Btk与本发明的Btk抑制剂接触来抑制Btk酶活性的方法。

本发明的一实施方案包括一种治疗受试者的对Btk的抑制起反应的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或本文所述的药物组合物。

在一个实施方案中，本发明提供治疗有需要的受试者的自身免疫性病症、炎性病症和癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或本文所述的药物组合物。

术语“自身免疫性病症”包括涉及针对天然抗原的不当免疫反应的疾病或病症，例如急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)、阿狄森病(Addison′s disease)、斑秃、抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid antibody syndrome，APS)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮(BP)、乳糜泻、皮肌炎、1型糖尿病、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture′s syndrome)、格雷夫斯病(Graves′disease)、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome，GB S)、桥本病(Hashimoto′s disease)、特发性血小板减少性紫癜、红斑狼疮、混合结缔组织病、多发性硬化、重症肌无力、寻常天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、舍格伦综合征(Sjogren′s syndrome)、颞动脉炎和韦格纳肉芽肿(Wegener′sgranulomatosis)。术语“炎性病症”包括涉及急性或慢性发炎的疾病或病症，例如过敏、哮喘、特应性皮炎、前列腺炎、肾小球肾炎、骨盆炎性疾病(pelvic inflammatory disease，PID)、炎性肠病(IBD，例如克罗恩病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎)、再灌注损伤、类风湿性关节炎、移植排斥反应和血管炎。在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗类风湿性关节炎的方法。在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗多发性硬化的方法。在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗系统性红斑狼疮的方法。在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗特应性皮炎的方法。

术语“癌症”包括涉及异常细胞生长和/或增殖的疾病或病症，例如胶质瘤、甲状腺癌、乳腺癌、肺癌(例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、胃癌、胃肠道基质瘤、胰腺癌、胆管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾细胞癌、淋巴瘤(例如退行性大细胞淋巴瘤)、白血病(例如急性骨髓性白血病、T细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、多发性骨髓瘤、恶性间皮瘤、恶性黑色素瘤和结肠癌(例如微卫星高不稳定性结直肠癌)。在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗白血病或淋巴瘤的方法。

如本文所用，术语“受试者”与“患者”可互换使用，并且意指需要治疗的哺乳动物，例如伴侣动物(例如犬、猫等)、农畜(例如牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。通常，受试者是需要治疗的人。

如本文所用，术语“治疗(treating/treatment)”是指达到所希望的药理作用和/或生理作用。所述作用可以是治疗性的，其包括部分或基本上实现以下结果中的一者或多者：部分或完全降低疾病、病症或综合征的程度；改善与病症相关的临床症状或指标或使其好转；或延迟、抑制或降低疾病、病症或综合征进展的可能性。

本文提供的化合物或其药学上可接受的盐施用于受试者的有效剂量可以是10μg-500mg。

向哺乳动物施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐包括任何合适的递送方法。向哺乳动物施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐包括局部、经肠、非经肠、经皮、经粘膜、经由吸入、脑池内、硬膜外、阴道内、静脉内、肌肉内、皮下、皮内或玻璃体内向哺乳动物施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。向哺乳动物施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐还包括局部、经肠、非经肠、经皮、经粘膜、经由吸入、脑池内、硬膜外、阴道内、静脉内、肌肉内、皮下、皮内或玻璃体内向哺乳动物施用在哺乳动物体内或体表上代谢成本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的化合物。

因此，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可全身施用，例如经口施用，与药学上可接受的媒介物(例如惰性稀释剂或可同化的可食用载体)组合。其可装入硬或软壳明胶胶囊中，可压缩成片剂，或可直接与患者饮食的食物合并。对于经口治疗性施用来说，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种赋形剂组合，并且呈可摄取的片剂、颊含片、糖锭、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆或糯米纸的形式等使用。这类组合物和制剂应含有至少约0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可变化，并且宜介于给定单位剂型的重量的约2％至约60％之间。这类治疗有用组合物中的活性化合物的量可使得将获得有效剂量水平。

片剂、糖锭、丸剂、胶囊等可包括以下：粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；或甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜，或调味剂。

活性化合物还可通过输注或注射经静脉内或腹膜内施用。活性化合物或其盐的溶液可在水中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。

用于注射或输注的示例性药物剂型可包括无菌水溶液或分散液，或包含活性成分的无菌粉剂，所述粉剂适宜临用时方制备无菌可注射或可输注的溶液或分散液。在所有状况下，最终剂型在制造和存储条件下将为无菌、流动和稳定的。

无菌可注射的溶液可通过将需要量的活性化合物并入根据需要具有以上列举的其它成分中的多种成分的适当溶剂中，然后过滤灭菌来制备。在用于制备无菌可注射的溶液的无菌粉剂的情况下，优选制备方法可以是真空干燥和冻干技术，其可产生活性成分加在先前无菌过滤溶液中存在的任何额外所需成分的粉末。

示例性固体载体可包括细粉状固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、硅石、氧化铝等。适用液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇掺合物，其中如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可任选地借助于无毒表面活性剂以有效水平溶解或分散。

如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的适用剂量可通过比较其体外活性和在动物模型中的体内活性来确定。所属领域中已知用于将在小鼠和其它动物中的有效剂量外推到人的方法；例如参见美国专利第4,938,949号，其以引用的方式整体并入。

治疗用途所需的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的量不仅会随所选的具体盐变化，而且还随施用途径、所治疗的疾患的性质和患者的年龄和状况变化，并且最终可由主治医师或临床医师判断。然而，一般来说，剂量可在每天约0.1至约10mg/kg体重范围内。

如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐宜以单位剂型施用；举例来说，每一单位剂型含有0.01至10mg或0.05至1mg活性成分。在一些实施方案中，5mg/kg或更少的剂量可以是合适的。

所需剂量宜呈单个剂量或呈以适当时间间隔施用的分次剂量出现。

所公开的方法可包括一种试剂盒，所述试剂盒包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和说明材料，该说明材料可描述向细胞或受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。这应被视为包括所属领域的技术人员已知的试剂盒的其它实施方案，例如包含(例如无菌)在向细胞或受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物之前用于溶解或悬浮如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的溶剂的试剂盒。在一些实施方案中，受试者可以是人。

范例

式(I)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)、(VIIB)、(VIIIA)、(VIIIB)、(IXA)、(IXB)、(XA)、(XB)、(XIA)、(XIB)、(XIIA)或(XIIB)的化合物的合成：

本文中使用的缩写和简称包括以下：

AcOH意指乙酸；

Aq.意指水溶液；

Ar意指氩气；

Bn意指苯甲基；

Boc意指叔丁氧羰基；

Boc₂O意指二碳酸二叔丁酯；

(BPin)₂意指双(频哪醇根基)二硼；

br意指宽峰；

n-BuOH意指正丁醇；

t-BuOH意指叔丁醇；

n-BuLi意指正丁基锂；

℃意指摄氏度；

CCl₄意指四氯化碳；

CHCl₃意指氯仿；

CDCl₃意指氘化氯仿；

CDI意指1，1’-羰基二咪唑；

CO意指一氧化碳；

CO₂意指二氧化碳；

Cs₂CO₃意指碳酸铯；

CuBr意指溴化铜；

CuCN意指氰化铜；

CuI意指碘化亚铜；

δ意指化学位移；

d意指二重峰；

dd意指双二重峰；

DCM意指二氯甲烷；

DAST意指(二乙基氨基)三氯化硫；

DIPEA意指N-乙基二异丙胺或N,N-二异丙基乙胺；

DEA意指二乙胺；

DIAD意指偶氮二甲酸二异丙酯；

DMAP意指4-(二甲基氨基)吡啶；

DMF意指N,N-二甲基甲酰胺；

DMSO意指二甲亚砜；

DMSO-d₆意指六氘二甲亚砜；

D₂O意指氘化水；

EDC意指N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐；

Et意指乙基；

Et₂O意指乙醚；

EtOH意指乙醇；

EtOAc意指乙酸乙酯；

Eq.意指当量；

g意指克；

HATU意指六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H-1，2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺N-氧化物；

HBr意指溴化氢；

HCl意指盐酸；

HCO₂H意指甲酸；

Hept意指庚烷；

¹H NMR意指质子核磁共振；

H₂O意指水；

HPLC意指高压液相色谱法；

h意指小时；

IPA意指异丙醇；

K₂CO₃意指碳酸钾；

KF意指氟化钾；

KI意指碘化钾；

KOAc意指乙酸钾；

KOtBu意指叔丁醇钾；

KOH意指氢氧化钾；

K₃PO₄意指磷酸三钾；

L意指升；

LCMS意指液相色谱质谱法；

LiOH意指氢氧化锂；

m意指多重峰；

M意指摩尔；

Me意指甲基；

MeCN意指乙腈；

MeI意指碘甲烷；

MeOH意指甲醇；

MeOH-d₄意指氘化甲醇；

mg意指毫克；

MgSO₄意指硫酸镁；

MHz意指兆赫；

mins意指分钟；

mL意指毫升；

mmol意指毫摩尔；

MnO₂意指氧化锰(IV)；

MS m/z意指质谱峰；

M/V意指质量体积比；

N₂意指氮气；

Na₂CO₃意指碳酸钠；

NaH意指氢化钠；

NaHCO₃意指碳酸氢钠；

NaI意指碘化钠；

NaOH意指氢氧化钠；

NaOtBu意指叔丁醇钠；

Na₂SO₃意指硫代硫酸钠；

Na₂SO₄意指硫酸钠；

NBS意指N-溴代丁二酰亚胺；

NH₃意指氨；

NH₄Cl意指氯化铵；

NH₄HCO₃意指碳酸氢铵；

NH₄OH为氢氧化铵；

Pd/C意指钯/碳；

Pd(t-Bu₃P)₂意指双(三叔丁基膦)钯(0)；

P(t-Bu)₃Pd G2意指氯代[(三叔丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)；

Pd(OAc)₂意指乙酸钯；

Pd₂(dba)₃意指三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；

Pd(dppf)Cl₂意指[[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；

Pd(dppf)Cl₂·DCM意指[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物；

Pd(dtbpf)Cl₂意指[[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；

Pd(PPh₃)₄意指四(三苯基膦)钯(0)；

PE意指石油醚；

POCl₃意指磷酰氯；

i-PrOH意指异丙醇；

PPh₃意指三苯基膦；

PyBroP意指六氟磷酸溴代三吡咯烷基鏻；

q意指四重峰；

Rt意指保留时间；

rt意指室温；

RuPhos意指2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯；

RuPhos Pd G3意指甲磺酸(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)；

s意指单峰；

sat.意指饱和；

SCX意指强阳离子交换；

SFC意指超临界流体色谱；

SiO₂意指二氧化硅；

SOCl₂意指亚硫酰氯；

soln.意指溶液；

t意指三重峰；

TBDMS意指叔丁基二甲基硅烷基；

TBME意指叔丁基甲基醚；

TEA意指三乙胺；

TFA意指三氟乙酸；

THF意指四氢呋喃；

TLC意指薄层色谱法；

TMOS意指正硅酸四甲酯；

TMS意指三甲基硅基；

T3P意指2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧代三磷酸-2，4,6-三氧化物；

TTBP意指四氟硼酸三叔丁基鏻；

μL意指微升；

μmol意指微摩尔；

制备型HPLC条件

在以下实施例部分中，使用以下制备型HPLC方法。

方法A1：

柱：Welch Xtimate C 18 150×25mm×5μm

流动相A：MeCN

流动相B：H₂O

改性剂：10mM NH₄HCO₃

梯度(有机物％)：％针对每个实施例进行优化流速：25mL/min

梯度时间：10分钟

方法A2：

柱：Welch Xtimate CSH C18 150×50mm×5μm

流动相A：MeCN

流动相B：H₂O

改性剂：NH₄OH，10-90％

梯度(有机物％)：针对每个实施例进行优化

方法B：

柱：Agela Durashell C18 50×30mm，5μm

流动相A：MeCN

流动相B：H₂O

改性剂：0.05％NH₄OH+10mM NH₄HCO₃

梯度(有机物％)：针对每个实施例进行优化。

流速：25mL/min

方法C：

柱：Waters XSelect CSH OBD C18 150×19mm，5μm

流动相A：MeCN

流动相B：H₂O

改性剂：NH₃

梯度(有机物％)：针对每个实施例进行优化。

制备型SFC条件

方法D：

柱：CHIRALPAK IB 3×250mm，5μm

流动相B：CO₂中含0.1％DEA的30％EtOH

流速：100mL/min

ABPR 120巴(bar)，MBPR 40psi，柱温40℃

共同中间体

中间体1：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

1.合成N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

向1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸(450mg，2.66mmol)、(4-溴-2-甲基苯基)甲胺(585mg，2.93mmol)和HATU(1.2g，3.19mmol)于DMF(6.0mL)中的溶液中添加TEA(1.1mL，7.98mmol)并将反应在25℃下搅拌2小时。将反应真空浓缩并将残余物用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并且滤液真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法用PE/EtOAc(1/1至1/9)洗提来纯化，得到呈白色固体状的N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(860mg，92％产率)。LCMS m/z＝352.8(M+H)+。

2.合成1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

N₂鼓泡通过N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(860mg，2.45mmol)、(BPin)₂(1.5g，6.13mmol)和KOAc(601mg，6.13mmol)于二噁烷(20mL)中的悬浮液。添加Pd(dppf)Cl₂(179.2mg，0.245mmol)并将反应在N₂下在90℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶色谱法用PE/EtOAc(3/1)洗提来纯化，得到呈白色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(900mg，92％产率)。LCMS m/z＝398.9(M+H)+。

中间体2：3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1,2，4-噁二唑-5-甲酰胺

1.合成N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺

将3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸(735mg，3.56mmol)和HATU(1.45g，3.80mmol)缓慢添加到(4-溴-2-甲基苯基)-甲胺(600mg，2.54mmol)和DIPEA(983mg，7.61mmol)于DCM(50mL)中的溶液中并将反应在20℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，并且粗物质通过硅胶柱色谱法用PE/EtOAc(1/0至1/1)洗提来纯化，得到呈黄色固体状的N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(553mg，61％产率)。LCMS m/z＝351.4(M+H)+。

2.合成1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(44，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺

根据与针对中间体1步骤2：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺所述的程序类似的程序，从N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺，获得呈黄色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(365mg，46％产率)。LCMS m/z＝400.3(M+H)+。

中间体3：5-(叔丁基)-N-(2-甲基_4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺

1.合成N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)异噁唑3-甲酰胺

将HATU(1.43g，3.75mmol)缓慢添加到(4-溴-2-甲基-苯基)甲胺(500mg，2.50mmol)、DIPEA(646mg，5.0mmol)和5-叔丁基异噁唑-3-甲酸(381mg，2.25mmol)于DCM(30mL)中的混合物中并将反应在20℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法用PE/EtOAc(1/0至5/1)洗提来纯化，得到呈黄色固体状的N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酰胺(617mg，68％产率)。LCMS m/z＝351.1(M+H)+。

2.合成5-(叔丁基)-N-(2-甲基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺

根据与中间体1步骤2：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑_4-甲酰胺中所述的程序类似的程序，从N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酰胺，获得呈黄色固体状的5-(叔丁基)-N-(2-甲基_4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺(600mg，81％产率)。LCMS m/z＝399.3(M+H)+。

中间体4：N-甲基-N-(2-甲基_4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺

1.合成N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-N-甲基6-(三氟甲基)烟酰胺

将1-(4-溴-2-甲基-苯基)-N-甲基-甲胺(300mg，1.40mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(268mg，1.40mmol)、HATU(1.07g，2.80mmol)和DIPEA(543mg，4.20mmol)于DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。反应物经过滤并用DCM洗涤。将滤液真空浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法用庚烷/EtOAc(100/0至1/1)洗提来纯化，得到呈白色固体状的N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-N-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(527mg，92％产率)。LCMS m/z＝389.0(M+H)+。

2.合成N-甲基N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺

使N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-N-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(527mg，1.36mmol)、(BPin)₂(346mg，1.36mmol)、KOAc(401mg，4.08mmol)和Pd(dppf)Cl₂·DCM(111mg，136μmol)于二噁烷(5mL)中的混合物脱气并在95℃下加热16小时。将冷却的混合物用EtOAc稀释并经过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法用庚烷/EtOAc(100/0至0/100)洗提来纯化，得到呈凝胶状的N-甲基-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(523mg，89％产率)。LCMS m/z＝435.2(M+H)+。

中间体5：5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成(1-甲基4-(4，4，5，5-四甲基1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺盐酸盐

将(2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.00g，14.4mmol)于4M HCl/二噁烷(100mL)中的溶液在20℃下搅拌1小时。混合物在减压下蒸发，得到呈淡黄色固体状的(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(4.0g，98％产率)，其未经进一步纯化继续用于后面。

2.合成5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

向(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(3.33g，11.8mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸(2.00g，11.8mmol)并使溶液冷却到0℃。添加POCl₃(3.28mL，35.3mmol)，然后添加吡啶(5.69mL，70.5mmol)并将反应在20℃下搅拌1小时。将反应倾倒到饱和NaHCO₃水溶液(300mL)中并将混合物用DCM(300mL)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法用PE/EtOAc(5/1至1/1)洗提来纯化，得到呈淡黄色油状的5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(3.4g，73％产率)。¹H NMR(400MHz CDCl₃)δ：7.69-7.64(m，2H)，7.32(d，1H)，7.07(br s，1H)，4.68(d，2H)，2.38(s，3H)，1.46(s，9H)，1.35(s，12H)。

中间体6：3-(二氟甲基)-1-甲基-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

将DIPEA(953μL，5.46mmol)添加到含中间体5步骤1：(2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(500mg，1.76mmol)的DMF(10mL)并将溶液在室温下搅拌5分钟。添加3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-甲酸(620mg，3.52mmol)和HATU(671mg，1.76mmol)并将反应在室温下搅拌4小时。反应混合物分配于水与EtOAc之间并分离各层。将水相用EtOAc(2次)萃取，并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法用EtOAc/庚烷(0/100至6/4)洗提来纯化，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(450mg，63％产率)。LCMS m/z＝406.2(M+H)+。

中间体7：5-(叔丁基)-N-(3-氟-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成4-溴-2-氟-3-甲基苯胺

将NBS(28.4g，160mmol)于DCM中的溶液逐滴添加到冰冷的2-氟-3-甲基苯胺(20.0g，160mmol)于DCM(200mL)中的溶液并将反应在20℃下搅拌5小时。将混合物用饱和Na₂CO₃水溶液(100mL)稀释，分离各层，并且将水相用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法用PE/EtOAc(10/1)洗提来纯化，得到呈棕色油状的4-溴-2-氟-3-甲基苯胺(32.0g，粗)。LCMS m/z＝205.8(M+H)+。

2.合成4-氨基3-氟-2-甲基苯甲腈

在N₂下将CuCN(35.6g，397mmol)添加到4-溴-2-氟-3-甲基苯胺(27g，132mmol)于DMF(200mL)中的溶液中并将反应在140℃下搅拌16小时。将NH₃·H₂O(300mL)添加到冷却的反应，将混合物过滤，并且将滤液倾倒到H₂O(300mL)中并用EtOAc(2×300mL)萃取。将水相用EtOAc(2×300mL)萃取并且合并的有机层经干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法用PE/EtOAc(70/30)洗提来纯化，得到呈棕色油状的4-氨基-3-氟-2-甲基苯甲腈(15g，75％产率)。LCMS m/z＝151.0(M+H)+。

3.合成4-溴-3-氟-2-甲基苯甲腈

在65℃下将4-氨基-3-氟-2-甲基苯甲腈(15g，100mmol)于MeCN(250mL)中的溶液添加到亚硝酸叔丁酯(17.8mL，150mmol)和CuBr(21.5g，150mmol)于MeCN中的溶液中并在N₂下将反应在65℃下搅拌3小时。冷却的混合物经过滤，滤液真空浓缩，并且粗产物通过硅胶柱色谱法用PE/EtOAc(9/1)洗提来纯化，得到呈橙色固体状的4-溴-3-氟-2-甲基苯甲腈(11.5g，粗)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.51(dd，1H)，7.28(dd，1H)，2.52(s，3H)。

4.合成(4-溴-3-氟-2-甲基苯基)甲胺

在25℃下向4-溴-3-氟-2-甲基苯甲腈(15.0g，70mmol)于THF(150mL)中的溶液中缓慢添加B₂H₆(10.5mL，105mmol，于Me₂S中10M)。将反应混合物在65℃下加热17小时。将混合物用MeOH(10mL)淬灭并真空浓缩，得到粗(4-溴-3-氟-2-甲基苯基)甲胺(15g，粗)，其未经进一步纯化直接用于下一步。

5.合成(4-溴-3-氟-2-甲基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯

向(4-溴-3-氟-2-甲基苯基)甲胺(14g，64mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加TEA(13g，128mmol)和Boc₂O(16.8g，77mmol)并将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法PE/EtOAc(50/1)来纯化，得到呈白色固体状的(4-溴-3-氟-2-甲基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(12.0g，59％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.47(dd，1H)，7.37(dd，1H)，6.96(d，1H)，4.07(d，2H)，2.19(d，3H)，1.37(s，9H)。

6.合成(3-氟-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯

向(4-溴-3-氟-2-甲基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(10g，31mmol)于二噁烷(150mL)中的溶液中添加(BPin)₂(9.6g，38mmol)和KOAc(6.2g，63mmol)。添加Pd(dppf)Cl₂·DCM(2.1g，2.5mmol)并在N₂下将反应在80℃下搅拌17小时。将反应混合物真空浓缩并将粗物质通过硅胶柱色谱法用PE/EtOAc(20/1)洗提来纯化，得到呈黄色固体状的(3-氟-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(13.0g，粗)。LCMS m/z＝310.1(M-tBu+H)+。

7.合成(3-氟-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺盐酸盐

向(3-氟-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(7.0g，19.16mmol)于EtOAc(10mL)和MeOH(5mL)中的溶液中缓慢添加HCl(4M，13.2mL)并将反应在15℃下搅拌4小时。混合物在减压下蒸发，得到呈黄色固体状的(3-氟-2-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(6.0g，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS m/z＝266.2(M+H)+。

8.合成5-(叔丁基)-N-(3-氟-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

将DIPEA(2.73g，21.2mmol，3.7mL)添加到(3-氟-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(3.19g，10.6mmol)和5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸(1.50g，7.05mmol)于无水DMF(20mL)中的悬浮液中并使混合物冷却到0℃。添加T3P(5.83g，9.2mmol，50％纯度)，去除冷却浴并将反应在15℃下搅拌2小时。将反应用水(30mL)淬灭，然后添加EtOAc(30mL)。分离各层，并将水层用EtOAc(40mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、饱和NaHCO₃水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到米色油状物。这通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc，100/0至65/35)来纯化，得到呈稠浅黄色油状的5-(叔丁基)-N-(3-氟-2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(600mg，20％产率)，其静置后固化。LCMS m/z＝417.9(M+H)+。

实施例1：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

1.合成(1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向4-氯-3-碘吡啶(200mg，835μmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(179mg，835μmol)、RuPhos Pd G3(70mg，84μmol)和NaOt-Bu(241mg，2.51mmol)并在N₂下将反应在110℃下搅拌10小时。将冷却的反应真空浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc，1/0至0/1)来纯化，得到呈黄色油状的(1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，62％产率)。LCMS m/z＝326.3(M+H)+。

2.合成(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1,2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向中间体1：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑_4-甲酰胺(200mg，502μmol)于二噁烷(6mL)和水(1mL)中的溶液中添加(1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(164mg，502μmol)、K₃PO₄(320mg，1.51mmol)和Pd(dtbpf)Cl₂(33mg，50μmol)。在N₂下将混合物在80℃下搅拌2小时，然后使之冷却并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc，1/0至0/1)来纯化，得到呈无色油状的(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，43％产率)。LCMS m/z＝562.6(M+H)+。

3.合成1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐

向(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，214μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl/EtOAc(15mL)并将反应在25℃下搅拌1小时。混合物在减压下蒸发，得到呈白色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐(100mg，粗)。LCMS m/z＝462.4(M+H)+。

4.合成1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

向1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐(100mg，217μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DIPEA(76μL，433μmol)和丙烯酰氯(18μL，217μmol)并将反应在25℃下搅拌30分钟。将混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC(方法A2，有机物梯度32-62％)来纯化，得到呈白色固体状的1-(叔丁基)N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(48mg，43％产率)。LCMS m/z＝516.3(M+H)+。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.97(s，1H)，8.71(s，1H)，8.34(s，1H)，8.25(s，1H)，7.55-7.14(m，4H)，6.77-5.42(m，3H)，4.54-4.41(m，2H)，3.74-3.36(m，1H)，3.19-2.64(m，7H)，2.38(s，3H)，1.72-1.51(m，13H)。

实施例2：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

1.合成(1-(4-氯吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例1步骤1：(1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯中所述的程序，从4-氯-3-碘吡啶和甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，获得呈黄色固体状的(1-(4-氯吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，65％产率)。LCMS m/z＝312.2(M+H)+。

2.合成(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1,2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在20℃下向中间体1：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(200mg，502μmol)于二噁烷(20mL)和水(2mL)中的溶液中添加(1-(4-氯吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(172mg，552μmol)和K₃PO₄(320mg，1.51mmol)。然后添加Pd(dtbpf)Cl₂(65mg，100μmol)并在N₂下将混合物在90℃下搅拌5小时。将冷却的混合物过滤并真空浓缩。粗物质通过硅胶上柱色谱法用PE/EtOAc(100/0至0/100)洗提来纯化，得到呈黄色固体状的(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，51％产率)。LCMS m/z＝548.4(M+H)+。

3.合成1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2,3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐

将(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，257μmol)于4M HCl/EtOAc(20mL)中的溶液在20℃下搅拌1小时。混合物在减压下蒸发，得到呈白色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐(130mg，粗)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝448.3(M+H)+。

4.合成1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

/>

在20℃下向1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐(120mg，248μmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DIPEA(64mg，496μmol)。缓慢添加丙烯酰氯(27mg，298μmol)并将反应在20℃下搅拌1小时。将混合物倾倒到水(50mL)中并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC(方法A2，有机物梯度30-60％)来纯化，得到呈黄色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(44mg，35％产率)。LCMS m/z＝502.3(M+H)+。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.95(s，1H)，8.68(s，1H)，8.19(s，1H)，8.08(d，1H)，7.30-7.21(m，3H)，7.05(d，1H)，6.76-6.10(m，1H)，6.08-5.97(m，1H)，5.62(s，1H)，5.07-4.65(m，1H)，4.46(d，2H)，3.09-2.67(m，7H)，2.34(s，3H)，1.98-1.77(m，2H)，1.62(s，9H)。

实施例3：N-(4-(3-(1-丙烯酰基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

1.合成7-(4-氯吡啶-3-基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯

在20℃下向4-氯-3-碘吡啶(110mg，460μmol)和1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，354μmol)于甲苯(8mL)中的溶液中添加RuPhos Pd G3(44mg，53μmol)和NaOtBu(102mg，1.06mmol)。在N₂下将反应在110℃下搅拌5小时，然后真空浓缩。粗产物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/3)来纯化，得到呈浅白色固体状的7-(4-氯吡啶-3-基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯(75mg，63％产率)。LCMS：m/z＝338.3(M+H)+。

2.合成7-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲酸叔丁酯

在20℃下向中间体1：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(107mg，269μmol)和7-(4-氯吡啶-3-基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯(70mg，207μmol)于二噁烷(4mL)与水(1mL)的混合物中的溶液中添加K₃PO₄(88mg，414μmol)和Pd(dtbpf)Cl₂(20mg，31μmol)。在N₂下将反应在90℃下搅拌5小时，然后使之冷却并真空浓缩。粗产物通过制备型TLC(EtOAc)来纯化，得到呈淡灰色固体状的7-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯(75mg，63％产率)。LCMS m/z＝574.4(M+H)+。

3.合成N-(4-(3-(1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐

向7-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2,3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯(75mg，131μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(4mL)并将反应在20℃下搅拌1小时。反应混合物在减压下蒸发，得到呈淡棕色油状的N-(4-(3-(1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐(62mg，粗)。LCMS m/z＝474.3(M+H)+。

4.合成N-(4-(3-(1-丙烯胺基)1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺

向N-(4-(3-(1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐(62mg，131μmol)和DIPEA(68mg，524μmol)于DCM(35mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(15mg，170μmol)并将反应在20℃下搅拌1小时。将反应用MeOH(2mL)淬灭并将混合物真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC(方法A2，有机物梯度34-64％)来纯化，得到呈浅白色固体状的N-(4-(3-(1-丙烯酰基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(38mg，50％产率)。LCMS m/z＝528.3(M+H)+。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.92(t，1H)，8.67(s，1H)，8.12-8.03(m，2H)，7.28-7.20(m，3H)，7.03(d，1H)，6.51-6.44(m，1H)，6.06-6.00(m，1H)，5.59-5.55(m，1H)，4.43(d，2H)，3.49-3.43(m，2H)，3.06-3.01(m，2H)，2.64-2.55(m，2H)，2.33(s，3H)，1.83-1.48(m，15H)。

实施例4：N-(4-(3-(7-丙烯酰基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

1.合成7-(4-氯吡啶-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯

将4-氯-3-碘吡啶(160mg，668μmol)、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(151mg，668μmol)、RuPhos Pd G3(56mg，67μmol)和NaOtBu(193mg，2.0mmol)于甲苯(4mL)中的混合物用N₂吹扫5分钟，然后在100℃下加热2小时。将冷却的混合物真空浓缩，使残余物悬浮于EtOAc中并用H₂O(2次)和盐水洗涤，然后真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法用EtOAC/庚烷(0/100至60/40)洗提来纯化，得到7-(4-氯吡啶-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(170mg，75％产率)。LCMS m/z＝338.1(M+H)+。

2.合成7-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1,2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-甲酸叔丁酯

向中间体1∶1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(236mg，592μmol)于二噁烷(4.2mL)和水(700μL)中的溶液中添加7-(4-氯吡啶-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(200mg，592μmol)、K₂CO₃(246mg，1.78mmol)和Pd(dtbpf)Cl₂(39mg，59μmol)并将混合物用N₂吹扫10分钟，然后密封。在N₂下将反应在90℃下搅拌5小时，使之冷却，并且真空浓缩。使残余物溶解于DCM中，过滤，并且通过硅胶柱色谱法用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)洗提来纯化，得到7-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2,3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(100mg，29％产率)。LCMS m/z＝574.4(M+H)+。

3.合成N-(4-(3-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐

将7-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1,2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(100mg，175μmol)于HCl(4M，437μL)和MeOH(2滴)中的溶液在室温下搅拌2小时。反应在减压下蒸发，得到N-(4-(3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1,2，3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐(80mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS m/z＝474.3(M+H)+。

4.合成N-(4-(3-(7-丙烯酰基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1,2，3-三唑-4-甲酰胺

向N-(4-(3-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑_4-甲酰胺盐酸盐(80mg，169μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(109mg，845μmol)和丙烯酰氯(31mg，338μmol)并将反应在25℃下搅拌30分钟。将混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法用EtOAc/EtOH(100/0至75/25)洗提来纯化，得到产物N-(4-(3-(7-丙烯酰基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑_4-甲酰胺(61mg，68％产率)。LCMS m/z＝528.4(M+H)+。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.24-8.17(m，2H)，8.14(dd，1H)，7.48(br s，1H)，7.36(d，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.06(dd，1H)，6.51-6.33(m，2H)，5.75-5.64(m，1H)，4.70(d，2H)，3.69-3.40(m，4H)，3.00(s，4H)，2.42(d，3H)，2.01-1.76(m，4H)，1.72(s，9H)。

实施例5：N-(4-(3-(7-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

根据实施例4中所述的步骤，从实施例4步骤1：7-(4-氯吡啶-3-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯和中间体6：3-(二氟甲基)-1-甲基-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，获得N-(4-(3-(7-丙烯酰基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)吡啶_4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(61mg，63％产率)。LCMS m/z＝535.3(M+H)+。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.19-8.06(m，3H)，7.36-7.22(m，1H)，7.19-7.07(m，2H)，7.04-6.86(m，2H)，6.34-6.14(m，2H)，5.69-5.56(m，1H)，4.82-4.67(m，1H)，4.38-4.25(m，1H)，3.87(s，3H)，3.55-3.37(m，2H)，3.36-3.21(m，1H)，3.20-2.97(m，3H)，2.82-2.70(m，1H)，2.58-2.46(m，1H)，2.30(d，3H)，1.68-1.87(m，4H)。

实施例6：N-(4-(3-(6-丙烯酰基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成6-(4-氯吡啶-3-基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷2-甲酸叔丁酯

根据实施例4步骤1：7-(4-氯吡啶-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯中所述的程序，从4-氯-3-碘吡啶和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，获得呈浅色油状的6-(4-氯吡啶-3-基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯。LCMS m/z＝310.0(M+H)+。

2.合成6-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

将6-(4-氯吡啶-3-基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(250mg，807μmol)、中间体5：5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺(483mg，1.21mmol)、K₂CO₃(446mg，3.23mmol)和Pd(t-Bu₃P)₂(41mg，81μmol)于二噁烷(6mL)和水(1mL)中的混合物用N₂吹扫5分钟。反应加热到100℃并搅拌2小时。将冷却的反应真空浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法用(3/1EtOAc：EtOH)：庚烷(0/100至75/25)洗提来纯化，得到呈灰白色固体状的6-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(299mg，68％产率)。LCMS m/z＝547.2(M+H)+。

3.合成N-(4-(3-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐

将6-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(299mg，547μmol)于MeOH(1.8mL)和HCl/MeOH(1.25M，4.4mL)中的溶液在50℃下搅拌6小时。溶液在减压下蒸发，得到呈黄色固体状的N-(4-(3-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(304mg，23％产率)。LCMS m/z＝447.1(M+H)+。

4.合成N-(4-(3-(6-丙烯酰基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

将DCM(4.8mL)和TEA(289mg，2.86mmol)添加到N-(4-(3-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(69mg，143μmol)并将混合物搅拌5分钟。溶液在干冰/丙酮浴中冷却，逐滴添加丙烯酰氯(65mg，715μmol)，并且将反应搅拌15分钟。反应混合物直接通过硅胶柱色谱法(3∶1EtOAc：EtOH)：庚烷(0/100至100/0)来纯化，得到呈淡黄色膜状的N-(4-(3-(6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺(29mg，40％产率)。LCMS m/z＝501.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz，MeOH-d₄)δ：8.00(d，1H)，7.85(s，1H)，7.39(d，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.11(d，1H)，6.31-6.15(m，2H)，5.73-5.66(m，1H)，4.64(s，2H)，4.33(s，2H)，4.08(s，2H)，3.73(s，4H)，2.44(s，3H)，1.48(s，9H)。

实施例7：N-(4-(3-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成6-(4-氯吡啶-3-基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

根据实施例4步骤1：7-(4-氯吡啶-3-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯中所述的程序，从4-氯-3-碘吡啶和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯，获得呈浅色油状的6-(4-氯吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(333mg，49％产率)。LCMSm/z＝324.0(M+H)+。

2.合成6-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

根据实施例6步骤2：N-(4-(3-(6-丙烯酰基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺中所述的程序，从6-(4-氯吡啶-3-基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯和中间体5：5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺，获得6-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯。LCMS m/z＝561.3(M+H)+。

3.合成N-(4-(3-(2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

将TFA(1.0g，8.85mmol)添加到6-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(496mg，885μmol)于DCM(4.4mL)中的溶液中并将反应在室温下搅拌18小时。物质通过SCX离子交换柱并用MeOH洗涤。产物通过用2M NH₃/MeOH洗提来释放，并且蒸发滤液，得到呈淡黄色油性固体状的N-(4-(3-(2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(368mg，90％产率)。LCMS m/z＝461.3(M+H)+。

4.合成N-(4-(3-(2-丙烯酰基-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺

根据实施例6步骤4：N-(4-(3-(6-丙烯酰基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺中所述的程序，从N-(4-(3-(2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺和丙烯酰氯，获得呈淡黄色膜状的N-(4-(3-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺。LCMS m/z＝515.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：9.47-9.38(m，1H)，8.16(s，1H)，8.03(br d，1H)，7.34-7.20(m，2H)，7.05(br d，1H)，6.27(brdd，1H)，6.07(br dd,1H)，5.64(br dd，1H)，4.49(br d，2H)，4.08(br s，2H)，3.79(s，2H)，3.24-3.14(m，2H)，2.91(br t，2H)，2.36(s，3H)，1.98(br dd，2H)，1.43(s，9H)。

实施例8∶1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

1.合成(1-(4-甲氧基嘧啶-5-基)啶啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例1步骤1：(1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯中所述的程序，从5-碘-4-甲氧基嘧啶和甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，获得呈黄色油状的(1-(4-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(850mg，78％产率)。LCMS m/z＝323.5(M+H)+。

2.合成5-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐

在20℃下将(1-(4-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(850mg，2.64mmol)添加到HBr(20mL，40％)并将反应在80℃下搅拌2小时。混合物在减压下蒸发，得到呈黄色油状的5-(3-(甲基氨基)-哌啶-1-基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐(550mg，粗)。LCMS m/z＝209.3(M+H)+。

3.合成(1-(4-羟基嘧啶-5-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向5-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-醇(550mg，2.64mmol)于DCM(30mL)和MeOH(5mL)中的溶液中添加DIPEA(682mg，5.28mmol)和(Boc)₂O(1.15g，5.28mmol)并将反应在20℃下搅拌5小时。将反应真空浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法用PE至EtOAc洗提来纯化，得到呈黄色油状的(1-(4-羟基嘧啶-5-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，61％产率)。LCMS m/z＝309.5(M+H)+。

4.合成(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向(1-(4-羟基嘧啶-5-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(194mg，628μmol)于二噁烷(12mL)中的溶液中添加TEA(191mg，1.88mmol)和PyBroP(293mg，628μmol)并将混合物在20℃下搅拌2小时。添加中间体1：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(250mg，628μmol)、Na₂CO₃(200mg，1.88mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(44mg，63μmol)和水(2mL)并在N₂下将混合物在90℃下搅拌8小时。将冷却的反应真空浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法用PE至EtOAc洗提来纯化，得到呈黄色油状的(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2,3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，48％产率)，其未经进一步纯化继续用于后面。

5.合成1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐

根据实施例1步骤3：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐中所述的程序，从(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，获得呈白色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-1,2，3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐(140mg，粗)。LCMS m/z＝463.3(M+H)+。

6.合成1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺

根据与实施例1步骤4：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺中所述的程序类似的程序，从1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐和丙烯酰氯，获得呈白色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(54mg，37％产率)。LCMS m/z＝517.3(M+H)+。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.99(s，1H)，8.84(s，1H)，8.74-8.69(m，1H)，8.60-8.40(m，1H)，7.96-7.86(m，2H)，7.34(d，1H)，6.79-6.33(m，1H)，6.13-5.89(m，1H)，5.70-5.56(m，1H)，4.50(d，2H)，4.19-3.86(m，1H)，3.33-2.49(m，7H)，2.40(s，3H)，1.64(m，13H)。

实施例9：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺

根据针对合成实施例8所述的步骤，从5-碘-4-甲氧基嘧啶和环戊基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，获得1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。粗产物通过制备型HPLC(方法A2，有机物梯度23-53％)来纯化，得到白色固体。LCMS m/z＝503.2(M+H)+。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.95(s，1H)，8.65(d，2H)，8.35(s，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.27(d，1H)，6.76-6.66(m，1H)，6.03-5.80(m，1H)，5.07-4.68(m，1H)，4.46(d，2H)，3.12-2.63(m，8H)，2.34(s，3H)，2.00-1.80(m，2H)，1.61(s，9H)。

实施例10：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)-2-氧代基哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

1.合成(1-(4-氯吡啶-3-基)-2-氧代基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

向4-氯-3-碘吡啶(500mg，2.09mmol)于二噁烷(6mL)中的溶液中添加(2-氧代基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(447mg，2.09mmol)、CuI(159mg，836μmol)、Cs₂CO₃(1.36g，4.18mmol)和反式-N，N-二甲基环己烷-1,2-二胺(119mg，836μmol)并在N₂下将反应在90℃下搅拌10小时。将冷却的混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法用PE至EtOAc洗提来纯化，得到呈黄色油状的(1-(4-氯吡啶-3-基)-2-氧代基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，29％产率)。LCMS m/z＝326.2(M+H)+。

2.合成(1-(4-氯吡啶-3-基)-2-氧代基哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向(1-(4-氯吡啶-3-基)-2-氧代基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，614μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加NaH(49mg，1.23mmol，60％纯度)并将混合物在0℃下搅拌10分钟。添加MeI(174mg，1.23mmol)，去除冰浴，并且将反应混合物在25℃下搅拌6小时。将反应用MeOH(2mL)淬灭并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法用PE至EtOAc洗提来纯化，得到呈黄色油状的(1-(4-氯吡啶-3-基)-2-氧代基哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，77％产率)。LCMS m/z＝340.1(M+H)+。

3.合成(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-氧代基哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例4步骤2：7-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯中所述的程序，从(1-(4-氯吡啶-3-基)-2-氧代基哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和中间体1：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，获得所述化合物。粗产物通过制备型TLC(EtOAc)来纯化，得到呈黄色油状的(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-氧代基哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，69％产率)。LCMS m/z＝576.4(M+H)+。

4.合成1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-2-氧代基哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐

根据实施例1步骤3：1-(叔丁基)N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐中所述的程序，从(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-氧代基哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，获得呈黄色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-2-氧代基哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐。LCMS m/z＝476.3(M+H)+。

5.合成1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)-2-氧代基哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺

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根据实施例1步骤4：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺中所述的程序，从丙烯酰氯和1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-2-氧代基哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1,2，3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐，获得所述化合物。粗物质通过制备型HPLC(方法A1，有机物梯度23-53％)来纯化，得到呈白色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)-2-氧代基哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(35mg，32％产率)。LCMS m/z＝530.2(M+H)+。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.98(s，1H)，8.71(s，1H)，8.58-8.48(m，2H)，7.47-7.32(m，2H)，7.24-7.13(m，2H)，6.81-6.52(m，1H)，6.20-5.94(m，1H)，5.75-5.56(m，1H)，4.55-4.45(m，2H)，3.64-3.48(m，1H)，3.32-2.72(m，5H)，2.39(s，3H)，2.26-1.72(m，4H)，1.64(s，9H)。

实施例11：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)-2-氧代基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺

1.合成(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1,2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-氧代基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例10步骤1至3中所述的步骤，从4-氯-3-碘吡啶和(2-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，获得所述化合物。粗产物通过硅胶色谱法用PE至EtOAc洗提来纯化，得到呈黄色油状的(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-氧代基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，40％产率)。LCMSm/z＝562.3(M+H)+。

2.合成1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)-2-氧代基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

根据实施例1步骤3至4中所述的步骤，从(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-氧代基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，获得所述化合物。粗物质通过制备型HPLC(方法A1，有机物梯度22-52％)来纯化，得到呈白色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3一(N-甲基丙烯酰胺基)-2-氧代基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(58mg，37％产率)。LCMS m/z＝516.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：9.02-8.96(m，1H)，8.74-8.68(m，1H)，8.61-8.54(m，2H)，7.44(d，1H)，7.34(d，1H)，7.27-7.17(m，2H)，6.77-6.66(m，1H)，6.19-6.04(m，1H)，5.75-5.64(m，1H)，5.25-4.95(m，1H)，4.47(d，2H)，3.65-3.37(m，2H)，3.31-2.71(m，3H)，2.39-2.36(m，3H)，2.30-2.10(m，1H)，2.03-1.89(m，1H)，1.64(s，9H)。

实施例12：5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成(1-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例4步骤2：7-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯中所述的程序，从实施例1步骤1：(1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和中间体5：5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺，获得所述化合物。粗物质通过硅胶色谱法用PE至EtOAc洗提来纯化，得到呈黄色油状的(1-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，25％产率)。LCMS m/z＝563.3(M+H)+。

2.合成5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶--1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐

根据实施例1步骤3：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐中所述的程序，从(1-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，获得呈黄色油状的5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(190mg，粗)。LCMS m/z＝463.3(M+H)+。

3.合成5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

根据实施例3步骤4，从5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐和丙烯酰氯中所述的程序，获得所述化合物。粗物质通过制备型HPLC(方法B，有机物梯度32-62％)来纯化，得到呈浅黄色固体状的5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(50mg，24％产率)。LCMS m/z＝539.4(M+Na)+。¹H NMR(500MHz，MeOH-d₄)δ：8.32-8.21(m，2H)，7.57-7.42(m，3H)，7.27-7.25(m，1H)，6.67-6.08(m，2H)，5.72-5.67(m，1H)，4.90-4.71(m，2H)，4.69-3.77(m，1H)，3.34-2.97(m，2H)，2.83-2.72(m，5H)，2.47(s，3H)，2.06-1.67(m，4H)，1.50(s，9H)。

实施例13：3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺

1.合成(1-(4-(4-((3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例12步骤1：(1-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯中所述的程序，从中间体2：3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺和实施例1步骤1：(1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，获得呈黄色固体状的(1-(4-(4-((3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(345mg，68％产率)。LCMS m/z＝563.3(M+H)+。

2.合成3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐

根据实施例1步骤3：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶_4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑_4-甲酰胺盐酸盐中所述的程序，从(1-(4-(4-((3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，获得3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐。LCMS m/z＝463.3(M+H)+。

3.合成3-(叔丁基)-N-(2-甲基_4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺

根据实施例2步骤4：1-(叔丁基)-N-(2-甲基_4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)吡咯烷-1-基)吡啶_4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑_4-甲酰胺中所述的程序，从丙烯酰氯和3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐，获得所述化合物。粗产物通过制备型HPLC(方法B，有机物梯度39-69％)来纯化，得到呈黄色固体状的3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2，4-噁二唑-5-甲酰胺(75mg，28％产率)。LCMS m/z＝517.3(M+H)+。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.83(s，1H)，8.35(s，1H)，8.26(s，1H)，7.59-7.44(m，2H)，7.40-7.35(m，1H)，7.18(s，1H)，6.90-5.88(m，2H)，5.83-5.27(m，1H)，4.50(s，2H)，4.42-3.66(m，1H)，3.13-2.62(m，7H)，2.39(s，3H)，1.70-1.47(m，4H)，1.36(s，9H)。

实施例14：5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺

1.合成(1-(4-(4-((5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例12步骤1：(1-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯中所述的程序，从中间体3：5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺和实施例1步骤1：(1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，获得呈黄色固体状的(1-(4-(4-((5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，55％产率)。LCMS m/z＝562.4(M+H)+。

2.合成5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺

除了制备型HPLC梯度是(41至71％)，根据实施例2步骤3和4中所述的程序，从(1-(4-(4-((5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，获得呈黄色固体状的5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺(80mg，41％产率)。LCMS m/z＝516.3(M+H)+。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.19-9.13(m，1H)，8.31(s，1H)，8.22(s，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.29(d，1H)，7.14(s，1H)，6.70-6.05(m，2H)，6.01-5.52(m，2H)，4.49-4.35(m，2H)，3.65(m，1H)，3.07-2.55(m，7H)，2.34(s，3H)，1.66-1.42(m，4H)，1.30(s，9H)。

实施例15(S)-1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

1.合成(S)-(1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将4-氯-3-碘吡啶(250mg，1.04mmol)、(S)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，933μmol)、RuPhos(40mg，85μmol)、RuPhos Pd G3(78mg，85μmol)和KOtBu(143mg，1.27mmol)的混合物用N₂吹扫，脱气，添加二噁烷，并且将所得混合物在回流下加热2小时。将冷却的反应混合物用EtOAc稀释并经过滤。将滤液用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。所得深色油状物通过硅胶柱色谱法用含EtOAc/EtOH(3∶1)的庚烷(0/100至50/50)洗提来纯化，得到呈浅黄色油状的(S)-(1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(204mg，74％产率)。LCMS m/z＝326.1(M+H)⁺。

2.合成(1-(叔丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下向(2-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(406mg，1.17mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(94mg，2.34mmol，60％纯度)并在N₂下将溶液搅拌1小时。逐滴添加1-叔丁基三唑-4-羰基氯(220mg，1.17mmol)于DMF(1mL)中的溶液并将反应再搅拌一小时。将反应用水淬灭并用EtOAc稀释并分离各层。有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法用含EtOAc/EtOH(3∶1)的庚烷(0/100至60/40)洗提来纯化，得到呈无色油状的(1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(433mg，74％产率)。LCMS m/z＝399.2(M-Boc+H)+。

3.合成(S)-(1-(4-(4-((N-(叔丁氧基羰基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将(S)-(1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，229μmol)、(1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，241μmol)、K₃PO₄(97mg，459μmol)和Pd(dtbpf)Cl₂(27mg，37μmol)的混合物用N₂吹扫。经由注射器添加二噁烷(4.5mL)和水(500μL)且密封反应并在回流下加热2小时。将冷却的反应物用EtOAc稀释，经过滤，并且滤液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法含EtOAc/EtOH(3：1)的庚烷(0/100至40/60)来纯化，得到呈浅黄色油状的(S)-(1-(4-(4-((N-(叔丁氧基羰基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(58mg，38％产率)。LCMS m/z＝562.2(M-Boc+H)+。

4.合成(S)-1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

向(S)-(1-(4-(4-((N-(叔丁氧基羰基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(52mg，79μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.49g，13.1mmol)并将反应在室温下搅拌18小时。混合物在减压下蒸发并将残余物通过硅胶柱色谱法用含5％NH₄OH/MeOH的DCM(0/100至10/90)洗提来纯化，得到(S)-1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(30mg，83％产率)。LCMS m/z＝462.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：8.31-8.21(m，2H)，8.15(s，1H)，7.48(br t，1H)，7.39-7.31(m，3H)，7.05(d，1H)，5.41(br s，1H)，4.68-4.53(m，2H)，3.14(br d，1H)，3.05(br d，1H)，2.71-2.62(m，1H)，2.55(br t，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.36(s，3H)，2.14(s，3H)，1.87(br dd，1H)，1.63(s，9H)，1.53-1.40(m，1H)，1.37-1.25(m，1H)，1.24-1.14(m，1H)。

5.合成(S)-1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

在0℃下向(S)-1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(30mg，64.99μmol)和DIPEA(25.20mg，194.97μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(7.35mg，81.24μmol)并将反应搅拌30分钟。将反应混合物用DCM(5mL)稀释并用饱和NH₄Cl水溶液、水和盐水洗涤。有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法用含MeOH/5％NH₄OH的DCM(0/100至15/85)洗提来纯化，得到呈灰白色固体状的(S)-1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(21mg，62.67％产率)。LCMS m/z＝516.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz，MeCN-d₃)δ：8.33(br s，1H)，8.24(br s，1H)，8.05-7.78(m，1H)，7.60-7.33(m，3H)，7.15(br s，1H)，6.65-6.10(m，1H)，6.10-5.95(m，1H)，5.63-5.51(m，1H)，4.76-4.45(m，2H)，4.43-3.65(m，1H)，3.30-2.95(m，2H)，2.89-2.72(m，3H)，2.68(br d，2H)，2.41(s，3H)，2.15(s，3H)，1.74(br s，1H)，1.67(s，9H)，1.63(br s，1H)。

实施例16：1-(叔丁基)-N-(4-(3-(3-(N-乙基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

1.合成(1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯

用N₂使N-乙基-N-(3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，876μmol)、4-氯-3-碘吡啶(250mg，1.04mmol)、RuPhos Pd G3(88mg，105μmol)和NaOtBu(168mg，1.75mmol)于甲苯(4mL)中的混合物脱气，并且密封反应容器，然后在100℃下搅拌18小时。将冷却的反应混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法用含EtOAc的庚烷(0/100至50/50)洗提来纯化，得到呈无色油状的(1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(204.20mg，68.59％产率)。LCMS m/z＝340.2(M+H)+。

2.合成1-(叔丁基)-N-(4-(3-(3-(N-乙基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

根据与实施例4步骤2至4中所述的程序类似的程序，从(1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯和中间体1：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，获得所述化合物。粗物质通过硅胶柱色谱法用EtOAc/庚烷/MeOH(0/100/0至100/0/0至90/0/10)洗提来纯化，得到1-(叔丁基)-N-(4-(3-(3-(N-乙基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-1，2,3-三唑-4-甲酰胺(58mg，50％产率)。LCMS m/z＝530.4(M+H)+。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ：8.89-8.78(m，1H)，8.48(s，1H)，8.31-8.17(m，2H)，7.56-7.53(m，1H)，7.53-7.40(m，2H)，7.28-7.22(m，1H)，6.67-5.97(m，2H)，5.72-5.59(m，1H)，4.73-4.58(m，2H)，4.19-3.70(m，1H)，3.29-2.98(m，3H)，2.93-2.73(m，1H)，2.70-2.54(m，1H)，2.45(s，3H)，1.88-1.73(m，2H)，1.72-1.70(m，9H)，1.70-1.65(m，1H)，1.63-1.51(m，1H)，1.06(td，3H)。

实施例17：1-(叔丁基)-N-(4-(3-(3-(N-环丙基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-1，2,3-三唑-4-甲酰胺

根据实施例16中所述的步骤，从N-环丙基-N-(3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯和4-氯-3-碘吡啶，获得呈无色油状的1-(叔丁基)-N-(4-(3-(3-(N-环丙基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-1，2，3-三唑_4-甲酰胺。LCMS m/z＝542.4(M+H)+。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ：8.47(s，1H)，8.25(s，1H)，8.19(d，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，6.94-6.75(m，1H)，6.11(dd，1H)，5.66-5.59(m，1H)，4.70-4.59(m，2H)，3.85-3.70(m，1H)，3.18-3.10(m，1H)，3.08(d，2H)，2.68-2.59(m，1H)，2.59-2.52(m，1H)，2.46(s，3H)，2.16-2.04(m，1H)，1.84-1.76(m，1H)，1.75-1.66(m，10H)，1.65-1.50(m，1H)，0.89-0.77(m，2H)，0.72-0.61(m，1H)，0.51-0.41(m，1H)。

实施例18：3-(叔丁基)-N-(3-氟-2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺

1.合成(1-(4-(4-((3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-2-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

根据与实施例12步骤1：(1-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯中所述的程序类似的程序，从3-(叔丁基)-N-(3-氟-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺和实施例1步骤1：(1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，获得呈黄色油状的(1-(4-(4-((3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-2-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS m/z＝581.3(M+H)+。

2.合成3-(叔丁基)-N-(3-氟-2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲胺盐酸盐

根据实施例2步骤3：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐中所述的程序，从(1-(4-(4-((3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-2-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，获得呈黄色固体状的3-(叔丁基)-N-(3-氟-2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑一5-甲酰胺盐酸盐(170mg，粗)。LCMS m/z＝481.3(M+H)+。

3.合成3-(叔丁基)-N-(3-氟-2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺

/>

根据与实施例1步骤4：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺中所述的程序类似的程序，从3-(叔丁基)-N-(3-氟-2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐和丙烯酰氯，获得所述化合物。粗物质通过制备型HPLC(方法A1，有机物梯度39-69％)来纯化，得到呈黄色固体状的3-(叔丁基)-N-(3-氟-2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺(77mg，43％产率)。LCMS m/z＝535.3(M+H)+。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.87(s，1H)，8.42(s，1H)，8.28(s，1H)，7.38-7.22(m，2H)，7.17(d，1H)，6.71-5.92(m，2H)，5.60(t，1H)，4.53(s，2H)，4.23-3.53(m，1H)，2.97-2.71(m，7H)，2.28(s，3H)，1.65-1.35(m，13H)。

实施例19：5-(叔丁基)-N-(3-氟-2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成(1-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-2-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

根据与实施例4步骤2：7-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-噁二唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯中所述的程序类似的程序，从实施例1步骤1：(1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(648mg，2.0mmol)和中间体7：3-(叔丁基)N-(3-氟-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺，获得所述化合物。粗物质通过硅胶柱色谱法(3：1EtOAc：EtOH)：庚烷(0/100至100/0)来纯化，得到呈灰白色固体状的(1-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-2-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(470mg，41％产率)。LCMS m/z＝581.3(M+H)+。

2.合成5-(叔丁基)-N-(3-氟-2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲胺盐酸盐

将HCl/MeOH(1.25M，6.5mL)添加到(1-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-2-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(470mg，809μmol)于MeOH(2.7mL)中的溶液中并将反应在50℃下搅拌6小时。冷却的反应在减压下蒸发，得到呈淡黄色固体状的5-(叔丁基)-N-(3-氟-2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(465mg，粗)。LCMS m/z＝481.2(M+H)+。

3.合成5-(叔丁基)-N-(3-氟-2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺

使5-(叔丁基)-N-(3-氟-2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(150mg，271μmol)、DCM(2.7mL)和TEA(123mg，1.21mmol)的溶液在干冰/丙酮浴中冷却5分钟。逐滴添加丙烯酰氯(26mg，285μmol)并将反应搅拌15分钟。反应混合物直接通过硅胶柱色谱法用(3∶1 EtOAc：EtOH)：庚烷(0/100至100/0)洗提来纯化，得到呈淡黄色膜状的5-(叔丁基)-N-(3-氟-2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(104mg，72％产率)。LCMS m/z＝535.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：9.58-9.39(m，1H)，8.48-8.37(m，1H)，8.27(br d，1H)，7.42-7.25(m，1H)，7.23-7.13(m，2H)，6.77-6.57(m，1H)，6.16-5.90(m，1H)，5.68-5.51(m，1H)，4.60-4.42(m，2H)，4.22(br s，1H)，3.54(br s，1H)，3.02-2.75(m，4H)，2.71(br s，2H)，2.28(s，3H)，1.80-1.49(m，3H)，1.43(s，9H)，1.31-1.22(m，1H)。

实施例20：5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-((N-甲基丙烯酰胺基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成((1-(4-氯吡啶-3-基)吡咯烷3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在N₂下将4-氯-3-碘吡啶(250mg，1.04mmol)、N-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(245mg，1.14mmol)、KOtBu(233mg，2.08mmol)和RuPhos Pd G3(87mg，104μmol)于无水脱气甲苯(4mL)中的混合物在90℃下搅拌17小时。冷却的混合物经过滤，用EtOAc洗涤，并且滤液真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法用EtOAc/庚烷(0/100至70/30)洗提来纯化，得到呈油状的((1-(4-氯吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(121mg，36％产率)。LCMS m/z＝326.1(M+H)+。

2.合成((1-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将中间体5：5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(191mg，479μmol)、((1-(4-氯吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，368μmol)和K₂CO₃(153mg，1.10mmol)于二噁烷(3mL)和水(500μL)中的混合物用N₂吹扫5分钟。添加Pd(dtbpf)Cl₂(24mg，37μmol)并将反应在90℃下加热18小时。添加另外的Pd(dtbpf)Cl₂(24mg，37μmol)并将反应在90℃下再搅拌24小时。将冷却的反应用水和EtOAc稀释，经过滤，用EtOAc洗涤，并且分离各层。将水相用EtOAc萃取，合并的有机萃取物经干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)洗提来纯化，得到呈棕色油状的((1-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(22mg，11％产率)。LCMS m/z＝563.3(M+H)+。

3.合成((1-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐

将((1-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)-甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，43μmol)于4M HCl/二噁烷(500μL)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后在减压下蒸发，得到呈黄色固体状的((1-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(19mg，粗)。LCMS m/z＝463.2(M+H)+。

4.合成5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-((N-甲基丙烯酰胺基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

在0℃下将DIPEA(23mg，177μmol)添加到((1-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(19mg，35μmol)于无水DMF(1mL)中的溶液中。然后逐滴添加丙烯酰氯(6mg，71μmol)并将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离各层并将有机相用盐水(3次)洗涤。将合并的水相用EtOAc萃取，并且合并的有机相经干燥(MgSO₄)，过滤，并且真空浓缩。残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH 96/4)来纯化，得到呈油状的5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-((N-甲基丙烯酰胺基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(2.60mg，13％产率)。LCMS m/z＝517.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：8.21-8.16(m，1H)，8.14-8.06(m，1H)，7.38-7.29(m，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.05-6.98(m，1H)，6.57-6.41(m，1H)，6.35-6.21(m，1H)，5.72-5.57(m，1H)，4.79-4.62(m，2H)，3.53-3.28(m，2H)，3.13-2.90(m，6H)，2.80-2.70(m，1H)，2.54-2.44(m，1H)，2.42-2.38(m，3H)，2.02-1.88(m，1H)，1.47(d，10H)。

实施例21：5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-((N-甲基丙烯酰胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成((1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例20步骤1：((1-(4-氯吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯中所述的程序，从4-氯-3-碘吡啶和N-甲基-N-(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯，获得呈油状的((1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS m/z＝340.1(M+H)+。

2.合成((1-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-二噁唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将中间体5：5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(305mg，765μmol)、((1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，588μmol)和P(t-Bu)₃Pd G2(30mg，59μmol)于二噁烷(2mL)和水(400μL)中的混合物用N₂吹扫5分钟。添加K₂CO₃(325mg，2.35mmol)并将反应加热到90℃，保持2天。将冷却的反应用EtOAc和水稀释，并且分离各层。将有机层用盐水(3次)洗涤，将合并的水相用EtOAc萃取，并且合并的有机萃取物经干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)洗提来纯化，得到呈灰白色固体状的((1-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，53％产率)。LCMS m/z＝577.4(M+H)+。

3.合成5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-((N-甲基丙烯酰胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

根据实施例20步骤3至4中所述的程序，从((1-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，获得呈油状的5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-((N-甲基丙烯酰胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺。LCMS m/z＝531.3(M+H)+。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.36-8.23(m，1H)，7.53-7.28(m，2H)，7.13(br dd，1H)，6.46(br d，1H)，6.38-6.24(m，1H)，6.42-6.22(m，1H)，6.21-6.10(m，1H)，5.88(br d，1H)，5.83-5.53(m，1H)，4.96-4.43(m，2H)，3.49-2.81(m，4H)，2.78-2.64(m，3H)，2.45-2.34(m，3H)，2.28-1.97(m，1H)，1.97-1.54(m，3H)，1.33-1.20(m，6H)，1.54-1.19(m，6H)。

实施例22：(R)-1-(叔丁基)-N-(2-甲基_4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶_4-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺

1.合成(R)-(1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯

将4-氯-3-碘吡啶(600mg，2.51mmol)、(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸苯甲酯(571mg，2.30mmol)、KOtBu(352mg，3.14mmol)、RuPhos(98mg，209μmol)和RuPhos Pd G3(175mg，209μmol)的混合物用N₂吹扫。经由注射器添加二噁烷(15mL)，并且将反应在95℃下搅拌3小时。将冷却的混合物用EtOAc稀释，过滤，并且将滤液在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法用庚烷/EtOAc(50/50)洗提来纯化，得到呈黄色粘性胶状的(R)-(1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)-氨基甲酸苯甲酯(480mg，64％产率)。LCMS m/z＝360.2(M+H)+。

2.合成(R)-(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1,2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯

将(R)-(1-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(480mg，1.33mmol)、中间体1：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(583mg，1.46mmol)、K₂CO₃(735mg，5.32mmol)和Pd(dtbpf)Cl₂(130mg，200μmol)的混合物用N₂吹扫。添加二噁烷(6mL)和水(1.5mL)并将混合物再用N₂吹扫。将反应在室温下搅拌5分钟，然后在90℃下加热3小时。将冷却的混合物用EtOAc稀释，将混合物过滤，并且将滤液在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法用EtOAc/MeOH(100/1)洗提来纯化，得到呈粘性黄色胶状的(R)-(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(280mg，32％产率)。LCMS m/z＝596.4(M+H)+。

3.合成(R)-1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺

使(R)-(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(240mg，403μmol)于DCM(5mL)和2,6-二甲基吡啶(6.48g，60.4mmol)中的溶液在冰浴中冷却。经由注射器逐滴添加(Me)₃SiI(3.63g，18.1mmol)，并且使反应升温到室温。非常小心地逐滴添加1M HCl(50mL)。添加EtOAc(80mL)并将二相系统在室温下搅拌1小时。分离各相，并且通过非常小心地添加K₂CO₃(固体)将水相碱化，然后用EtOAc(2次)萃取。将这些有机萃取物合并，干燥，过滤并将滤液在减压下蒸发。将残余物在SCX柱上用TEA-MeOH洗提进行纯化，得到呈黄色胶状的(R)-1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(95mg，46％产率)。LCMS m/z＝462.3(M+H)+。

4.合成(R)-1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

向(R)-1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(90mg，195μmol)于THF(3mL)中的溶液中添加TEA(39mg，390μmol)，然后添加丙烯酰氯(35mg，390μmol)并将反应在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩并将粗物质通过制备型HPLC(方法A2，有机物梯度：10-95％)来纯化，得到呈白色固体状的(R)-1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(33mg，31％产率)。LCMS m/z＝516.3(M+H)+。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：8.37-8.25(m，2H)，8.20(s，1H)，7.67(br s，1H)，7.53-7.37(m，3H)，7.21-7.10(m，1H)，6.57-6.47(m，0.5H)，6.31-6.14(m，1H)，5.99-5.90(m，0.5H)，5.68-5.56(m，1H)，4.77-4.49(m，2H)，3.68(br s，1H)，3.24-3.11(br s，1H)，3.02(br s，1H)，2.96-2.78(m，3H)，2.77-2.58(m，2H)，2.42(s，3H)，1.81(br s，2H)，1.70(s，9H)，1.61(br s，2H)。

中间体8：3-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

1.合成4-(3-溴吡啶-4-基)-2-甲基苯甲腈

将2-甲基-4-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲腈(5.0g，20.6mmol)添加到3，4-二溴吡啶(12.0g，50.7mmol)、Pd(dppf)Cl₂(150mg，205μmol)和K₂CO₃(9.01g，65.2mmol)于二噁烷(100mL)和水(50mL)中的溶液中并在N₂下使反应混合物脱气。将反应在45℃下搅拌18小时。添加额外的Pd(dppf)Cl₂(320mg，437μmol)并将反应在50℃下再搅拌3小时。将冷却的反应用水(100mL)和饱和NaHCO₃水溶液(100mL)稀释并将混合物用EtOAc(2×200mL)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并且将滤液在减压下蒸发。残余棕色油状物通过硅胶柱色谱法用庚烷/EtOAc(100/0至1/1)洗提来纯化。所得白色固体进一步通过硅胶柱色谱法用DCM洗提来纯化，得到呈白色固体状的4-(3-溴吡啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(2.25g，40％产率)。LCMS m/z＝274.9(M+H)+。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.90(s，1H)，8.68-8.62(1H)，7.94(d，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.50(d，1H)，2.56(s，3H)。

2.合成4′-(4-氰基-3-甲基苯基)-5，6-二氢-[3，3′-联吡啶 -1(2H)-甲酸叔丁酯

向4-(3-溴吡啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(500mg，1.83mmol)添加5-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.0g，3.23mmol)、Pd(dppf)Cl₂(50mg，68μmol)、K₂CO₃(750mg，5.43mmol)、二噁烷(5mL)和水(3mL)。将反应容器密封并在70℃下加热3小时。将冷却的混合物分配于EtOAc与水之间并分离各层。将水层用EtOAc萃取并在减压下蒸发合并的有机萃取物。粗物质通过硅胶柱色谱法用EtOAc/庚烷(1/1)洗提来纯化，得到4′-(4-氰基-3-甲基苯基)-5,6-二氢-[3，3′-联吡啶]-1(2H)-甲酸叔丁酯(665mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS m/z＝376.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.63(d，1H)，8.50(s，1H)，7.97-7.75(m，1H)，7.70-7.44(m，2H)，7.42(d，1H)，5.99(br s，1H)，3.71-3.48(m，2H)，3.71-3.48(m，2H)，3.36(s，2H)，2.52(s，3H)，2.30-2.05(m，2H)，1.22(br d，9H)。

3.合成3-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4′-(4-氰基-3-甲基苯基)-5,6-二氢-[3，3′-联吡啶]-1(2H)-甲酸叔丁酯(665mg，来自前面反应)于7.0M NH₃/MeOH(6mL)中的溶液添加到含有10％Pd/C(700mg，658μmol，10％纯度)的小瓶并将小瓶密封。将小瓶用N₂吹扫，然后馈入H₂到100psi并在室温下搅拌18小时。混合物经过滤，用EtOH(20mL)冲洗，并且滤液真空浓缩。所得油状物通过硅胶柱色谱法用二异丙胺/EtOAc(0/100至5/95)洗提来纯化，得到呈淡黄色油状的4′-(4-氰基-3-甲基苯基)-5，6-二氢-[3，3′-联吡啶]-1(2H)-甲酸叔丁酯。LCMS m/z＝382.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.67(s，1H)，8.45(d，1H)，7.48(d，1H)，7.19(d，1H)，7.14(brd，2H)，3.98-3.86(m，1H)，378-3.69(m，2H)，3.15-3.04(m，1H)，3.04-2.88(m，1H)，2.88-2.62(m，2H)，2.32(s，3H)，1.97-1.70(m，3H)，1.70-1.58(m，1H)，1.52-1.04(m，9H)。

中间体9：4-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

1.合成4-(4-氰基-3-甲基苯基)-3′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶 ]-1′(2′H)-甲酸叔丁酯

根据中间体8步骤1：4-(3-溴吡啶-4-基)-2-甲基苯甲腈中所述的程序，从4-(3-溴吡啶-4-基)-2-甲基苯甲腈和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，获得呈油状的4-(4-氰基-3-甲基苯基)-3′，6′-二氢_[3，4′-联吡啶]_1′(2′H)-甲酸叔丁酯(880mg，96％产率)。LCMS m/z＝376.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.60(d，1H)，8.50(s，1H)，7.84(s，1H)，7.59-7.52(m，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.41-7.35(m，1H)，5.78(br s，1H)，3.93(s，2H)，3.31-3.22(m，2H)，2.53(s，3H)，1.96-1.78(m，2H)，1.40(br s，9H)。

2.合成4-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-(4-氰基-3-甲基苯基)-3’，6’-二氢-[3，4′-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯(880mg，2.34mmol)于7.0M NH₃/MeOH(7mL)中的溶液添加到含有10％Pd/C(500mg，470μmol，10％纯度)的小瓶并将小瓶密封。将小瓶用N₂吹扫，然后馈入H₂到100psi并在室温下搅拌过夜。添加额外的Pd/C(200mg，10％)，并且将反应在H₂氛围下再搅拌72小时。混合物经过滤，用EtOH(10mL)冲洗，并且滤液真空浓缩。所得油状物通过硅胶柱色谱法(用100％EtOAc至含1％二乙胺的EtOAc中13％EtOH洗提)来纯化，得到呈胶粘固体状的4-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.60(s，1H)，8.45-8.36(m，1H)，7.48(d，2H)，7.18-7.02(m，2H)，4.15-3.90(m，2H)，3.76(s，4H)，2.89-2.75(m，1H)，2.32(s，3H)，1.97-1.77(m，2H)，1.72-1.56(m，2H)，1.41(s，9H)。

中间体10：(1-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

1.合成4-(3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯甲腈

用N₂使4-溴-3-氯吡啶(9.50g，49.4mmol)、2-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲腈(9.70g，39.9mmol)、Pd(dppf)Cl₂(125mg，171μmol)和K₂CO₃(17g，123mmol)于二噁烷(10mL)和水(5mL)中的混合物脱气并将反应在65℃下搅拌3小时。将冷却的反应用盐水(150mL)洗涤并分离各层。将水相用EtOAc(150mL)萃取，并且合并的有机层经Na₂SO₄干燥，经过滤，用EtOAc(100mL)冲洗，并且在减压下蒸发。物质通过硅胶柱色谱法用庚烷至EtOAc洗提来纯化，得到呈白色固体状的4-(3-氯吡啶_4-基)-2-甲基苯甲腈(10.1g，100％产率)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.79(s，1H)，8.64(d，1H)，7.94(d，1H)，7.64(s，1H)，7.58-7.49(m，2H)，2.56(3H)。

2.合成(1-(4-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

用N₂使4-(3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(5.0g，21.9mmol)、RuPhos Pd G3(750mg，897μmol)和N-甲基-N-(3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(5.01g，23.4mmol)于甲苯(100mL)中的混合物脱气。添加NaOtBu(5.0g，52.0mmol)并将反应在100℃下搅拌3小时。将冷却的反应用MTBE(75mL)稀释并将混合物搅拌1小时，然后经过滤。将滤液在减压下蒸发且粗物质通过硅胶柱色谱法用庚烷至EtOAc洗提来纯化，得到呈黄色油状的(1-(4-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.77g，65％产率)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.40(br s，1H)，8.31(br d，1H)，7.86(br d，1H)，7.75(s，1H)，7.70-7.55(m，1H)，7.25(d，1H)，3.91-3.58(m，3H)，3.08-2.92(m，2H)，2.91-2.76(m，2H)，2.61(s，3H)，2.54(s，3H)，1.72-1.55(m，2H)，1.36(s，9H)。/>

3.合成(1-(4-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将(1-(4-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.77g，14.2mmol)于IPA(75mL)中的溶液分在15个反应小瓶之间。将羰基氢化(四氢硼酸根基)[双(2-二苯基膦基乙基)氨基]钌(II)(Ru-MACHO-BH，15mg，25.5μmol)添加到每个小瓶并用N₂使反应脱气。将反应馈到95psi H₂并在100′下加热3小时。将冷却的反应合并且真空浓缩，得到深棕色油状物，其通过硅胶柱色谱法用EtOAc/EtOH(100/0至75/25)洗提来纯化，得到呈油状的(1-(4-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.88g，84％产率)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.33(s，1H)，8.24(d，1H)，7.53-7.38(m，3H)，7.18(d，1H)，3.74(s，2H)，3.07-2.89(m，2H)，2.85-2.72(m，2H)，2.66(s，3H)，2.49-2.37(m，1H)，2.32(s，3H)，1.98-1.71(m，2H)，1.71-1.46(m，2H)，1.37(s，9H)。

实施例23：N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

1.合成3-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将硅酸四甲酯(110mg，723μmol)添加到中间体8：3-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(95mg，249μmol)和1-叔丁基三唑-4-甲酸(54mg，319μmol)于甲苯(2mL)中的溶液中。将反应小瓶密封并在100℃下加热18小时。将冷却的反应用DCM(5mL)稀释并直接通过硅胶柱色谱法用庚烷至EtOAc洗提来纯化，得到呈结晶固体状的3-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1,2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(79mg，60％产率)。LCMS m/z＝533.3(M+H)+。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：9.00(br s，1H)，8.75-8.65(m，2H)，8.45(d，1H)，7.40-7.25(m，2H)，7.20(br d，2H)，4.55-4.43(m，2H)，3.98-3.55(m，4H)，3.05-2.89(m，1H)，2.83-2.66(m，2H)，2.39(s，3H)，1.93-1.71(m，2H)，1.65(s，9H)，1.44-1.09(m，9H)。

2.合成1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(哌啶-3-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐

向3-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2,3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(79mg，148μmol)添加DCM(2mL)、MeOH(2mL)和HCl(4M，1mL)并在室温下使透明溶液静置18小时。将混合物浓缩到小体积，用EtOAc(10mL)稀释并在减压下蒸发，得到呈灰白色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(哌啶-3-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐(80mg，粗)。LCMS m/z＝433.2(M+H)+。

3.合成N_(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1,2，3-三唑-4-甲酰胺

使1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(哌啶-3-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐(80mg，158μmol)和TEA(110μL，791μmol)于DCM(2mL)中的溶液冷却到-70′。添加丙烯酰氯(13μL，158μmol)并将反应搅拌15分钟。添加饱和NaHCO₃(5mL)并使反应升温到室温。添加DCM(5mL)，分离各相，并将水层用DCM(10mL)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在减压下蒸发。使粗产物溶于DMSO(2.3mL)中，经0.2μm注射器式过滤器过滤，并且通过制备型HPLC(方法C，有机物梯度：5-55％)来纯化。LCMS m/z＝487.1(M+H)+。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.98(br s，1H)，8.77-8.66(m，2H)，8.51-8.39(m，1H)，7.37-7.24(m，1H)，7.24-7.11(m，3H)，6.87-6.37(m，1H)，6.11-5.89(m，1H)，5.69-5.47(m，1H)，4.56-4.37(m，3H)，4.11-3.96(m，1H)，3.24-3.05(m，1H)，2.83-2.69(m，1H)，2.67-2.58(m，1H)，2.43-2.27(m，3H)，2.01-1.67(m，3H)，1.64(s，9H)，1.36-1.13(m，1H)。

实施例24和25：(R)-N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺和(S)-N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

(立体化学任意指定)

来自实施例23的N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(20mg，41μmol)通过SFC(方法D)分离，得到(R)-N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺和(S)-N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。第一峰(实施例24)洗提在Rt＝2.91min下(7.8mg)并且第二峰(实施例25)洗提在Rt 3.36min下(7.5mg)。

实施例26：N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成3-(4-(3-甲基-4-((5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将中间体8：3-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(115mg，301μmol)、5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(150mg，765μmol)和硅酸四甲酯(250mg，1.64mmol)于甲苯(2mL)中的混合物密封在小瓶中并在120′下加热18小时。冷却的反应混合物直接通过硅胶柱色谱法用庚烷至EtOAc洗提来纯化，得到3-(4-(3-甲基-4-((5-(1-甲基环丙基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，25％产率)。LCMS m/z＝532.2(M+H)+。

2.合成N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

根据实施例23步骤2和3中所述的程序，从3-(4-(3-甲基-4-((5-(1-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，获得N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。化合物通过制备型HPLC(方法C，有机物梯度：5-55％)来纯化LCMS m/z＝486.1(M+H)+。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：9.38(br t，1H)，8.72(d，1H)，8.53-8.42(m，1H)，7.36-7.26(m，1H)，7.24-7.10(m，3H)，6.81-6.41(m，1H)，6.11-5.89(m，1H)，5.69-5.49(m，1H)，4.51-4.35(m，3H)，4.03(br d，1H)，3.25-3.08(m，1H)，2.79-2.57(m，2H)，2.41-2.26(m，4H)，1.99-1.62(m，3H)，1.54(s，3H)，1.43-1.33(m，2H)，1.22-1.14(m，2H)。

实施例27和28：(R)-N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺和(S)-N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺

立体化学任意指定

来自实施例26的N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(10mg，21μmol)通过SFC(方法D)分离，得到(R)-N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺和(S)-N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。第一峰(实施例27)洗提在Rt＝3.58min下(2.5mg)并且第二峰(实施例28)洗提在Rt＝4.18min下(2.3mg)。

实施例29：N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺

根据实施例1中所述的步骤，从中间体8：3-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-(1-甲基环丙基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酸乙酯获得N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺，例外为所述化合物通过制备型HPLC(方法C，有机物梯度：5-55％)来纯化。LCMSm/z＝486.1(M+H)+。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：9.75(br d，1H)，8.72(d，1H)，8.53-8.40(m，1H)，7.43-7.27(m，1H)，7.27-7.11(m，3H)，6.81-6.44(m，1H)，6.13-5.87(m，1H)，5.73-5.44(m，1H)，4.56-4.36(m，3H)，4.11-3.94(m，1H)，3.25-3.06(m，1H)，2.81-2.57(m，2H)，2.43-2.31(m，4H)，2.02-1.64(m，3H)，1.48(s，3H)，1.22-1.14(m，2H)，0.99(br s，2H)。

实施例30和31：(R)-N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺和(S)-N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1,2，4-噁二唑-5-甲酰胺

立体化学任意指定

来自实施例29的N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺(15mg，31μmol)通过SFC(方法D)分离，得到(R)-N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺和(S)-N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺。第一峰(实施例30)洗提在Rt＝1.92min下(7.2mg)并且第二峰(实施例31)洗提在Rt＝2.14min下(7.7mg)。

实施例32：N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酰胺

根据实施例1中所述的步骤，从中间体8：3-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酸获得N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酰胺。L℃MS m/z＝487.1(M+H)+。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：9.21(br d，1H)，8.72(d，1H)，8.54-8.40(m，1H)，7.35-7.25(m，1H)，7.25-7.11(m，3H)，6.81-6.44(m，1H)，6.60(s，1H)，6.13-5.88(m，1H)，5.71-5.47(m，1H)，4.53-4.34(m，3H)，4.03(br d，1H)，3.61-3.41(m，1H)，3.26-3.04(m，1H)，2.81-2.58(m，1H)，2.41-2.18(m，3H)，2.00-1.78(m，2H)，1.78-1.66(m，1H)，1.33(s，9H)，1.28-1.14(m，1H)。

实施例33和34(R)-N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酰胺和(S)-N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酰胺

立体化学任意指定

来自实施例32的N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酰胺(10mg，21μmol)进一步通过SFC(方法D)来纯化，得到(R)-N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酰胺和(S)-N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酰胺。第一峰(实施例33)洗提在Rt＝2.35min下(4.8mg)并且第二峰(实施例34)洗提在Rt＝2.68min下(4.9mg)。

实施例35：N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

先后将中间体9：4-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.26mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液和TMOS(120mg，0.79mmol)添加到5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(100mg，0.50mmol)并将反应在90℃下搅拌20小时。将冷却的反应真空浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法用庚烷至EtOAc洗提来纯化，得到4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8mg，6％产率)。LCMS m/z＝534.2(M+H)+。

2.合成5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(哌啶-4-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐

将4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8mg，15μmol)于MeOH(2mL)和HCl(4M，500μL)中的溶液置于室温下18小时。将反应用EtOAc(5mL)稀释，在减压下蒸发，并且与EtOAc共沸，得到呈白色固体状的5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(哌啶-4-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(8mg，粗)。LCMS m/z＝434.2(M+H)+。

3.合成N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺

向5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(哌啶-4-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(8mg，15μmol)添加DCM(5mL)和TEA(5mg，47μmol)并使溶液冷却到<0℃。添加丙烯酰氯(1.4mg，15μmol)，将反应搅拌15分钟，然后添加NaHCO₃(5mL)并使反应升温到室温。分离各相，将水层用DCM(5mL)萃取，并且将合并的有机层在减压下蒸发。使粗物质溶于DMSO(2.3mL)中，经0.2μm注射器式过滤器过滤，并且通过制备型HPLC(方法C，有机物梯度：5-55％)来纯化，得到N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。LCMS m/z＝488.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：9.47(br t，1H)，8.65(s，1H)，8.45(br d，1H)，7.35(br d，1H)，7.25-7.12(m，3H)，6.89-6.67(m，1H)，6.19-6.02(m，1H)，5.76-5.57(m，1H)，4.66-4.41(m，3H)，4.26-4.00(m，1H)，3.03-2.81(m，2H)，2.47-2.41(m，1H)，2.40(s，3H)，1.83-1.59(m，4H)，1.54-1.31(m，9H)。

实施例36：N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺

根据实施例35中所述的步骤，从中间体9：4-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-甲酸乙酯获得N-(4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺。化合物通过制备型HPLC(方法C，有机物梯度：5-55％)来纯化，得到标题化合物。LCMS m/z＝488.1(M+H)+。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：9.86(s，1H)，8.64(s，1H)，8.45(br d，1H)，7.39(br d，1H)，7.25-7.15(m，3H)，6.86-6.70(m，1H)，6.12(s，1H)，5.76-5.55(m，1H)，4.53(brd，3H)，4.23-4.03(m，1H)，3.02-2.82(m，2H)，2.45-2.43(m，1H)，2.40(s，3H)，1.82-1.56(m，4H)，1.47-1.27(m，9H)。

实施例37：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)噁唑-4-甲酰胺

1.合成(1-(4-(4-((2-(叔丁基)噁唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将DMF(1mL)、DIPEA(80mg，620μmol)和T3P(376mg，590μmol，50％纯度)添加到2-(叔丁基)噁唑-4-甲酸(100mg，591μmol)和中间体10：(1-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，292μmol)并将反应在室温下搅拌20小时。将反应用EtOAc(5mL)稀释并用NaHCO₃(10mL)洗涤并分离各层。将水层用EtOAc(2×5mL)萃取并将合并的有机层在减压下蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法用庚烷至EtOAc洗提来纯化，得到呈透明油状的(1-(4-(4-((2-(叔丁基)噁唑_4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(164mg，100％产率)。LCMS m/z＝562.3(M+H)+。

2.合成2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

将(1-(4-(4-((2-(叔丁基)噁唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(164mg，292μmol)于1.25MHCl/MeOH(5.0mL)中的溶液在室温下搅拌20小时。添加EtOAc(5mL)，溶液真空浓缩并与EtOAc(10mL)共沸，得到呈白色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(164mg，粗)。LCMS m/z＝462.2(M+H)+。

3.合成2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)噁唑-4-甲酰胺

使2-(叔丁基)-N-(2-甲基_4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶_4-基)苯甲基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(164mg，来自前面反应)和TEA(213μL，1.53mmol)于DCM(5mL)中的溶液冷却到-10℃。添加丙烯酰氯(25μL，307μmol)，将反应搅拌5分钟，然后用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)淬灭，并且将二相混合物用力搅拌同时升温到室温。分离各层，并且将水相用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法用EtOAc/EtOH(100/0至75/25)洗提来纯化，得到呈无色玻璃样固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)噁唑-4-甲酰胺(107mg，68％产率)。LCMS m/z＝516.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.54(br d，2H)，8.35(s，1H)，8.30-8.17(m，1H)，7.54(br s，2H)，7.37-7.27(m，1H)，7.23-7.11(m，1H)，6.18-6.04(m，1H)，6.00-5.87(m，1H)，5.72-5.54(m，1H)，4.57-4.34(m，2H)，3.68(br s，1H)，3.16-3.00(m，1H)，2.99-2.83(m，3H)，2.77-2.59(m，3H)，2.38(s，3H)，1.81-1.45(m，4H)，1.37(s，9H)。

实施例38至41

根据实施例37中所述的步骤，从中间体10：(1-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和适当甲酸制备下表中的化合物。

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实施例42：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1.合成(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将DIPEA(0.4mL，2.29mmol)逐滴添加到1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酸(161mg，960μmol)和中间体10：(1-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，318μmol)于无水DMF(0.5mL)中的溶液中。然后添加T3P(DMF中50％溶液，1.1mL，1.85mmol)并将反应在室温下搅拌22小时。将混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并将水层用EtOAc(2次)再萃取。合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法用庚烷中(3∶1 EtOAc：EtOH)(5/95至30/70)洗提来纯化，得到呈黄色油状的(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(27mg，15％产率)。LCMS m/z＝561.3(M+H)+。

2.合成1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐

将(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(27mg，48μmol)于MeOH(0.5mL)和1.25M HCl/MeOH(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌19小时。反应在减压下蒸发，得到呈浅黄色膜状的1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(24mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS m/z＝461.2(M+H)+。

3.合成1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

使1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(24mg，48μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液冷却到-25℃并逐滴添加TEA(0.1mL，721μmol)。5分钟后，逐滴添加丙烯酰氯(0.03mL，368μmol)并将反应搅拌10分钟。将反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭并将混合物用DCM(3次)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并且滤液真空浓缩。粗物质通过制备型HPLC(方法A2，有机物梯度10-60％)来纯化，得到呈灰白色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶_4-基)苯甲基)-1H-吡唑_4-甲酰胺(3.3mg，13％产率)。LCMS m/z＝515.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz，CD₂Cl₂)δ：8.42-8.21(m，2H)，8.16-7.89(m，2H)，7.57-7.05(m，4H)，6.54-5.86(m，2H)，5.50(br d，1H)，4.96-4.46(m，1H)，4.27(br s，1H)，3.72-3.24(m，1H)，2.83-2.59(m，5H)，2.39(s，3H)，2.30-1.84(m，2H)，1.79-1.50(m，14H)。

实施例43：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶_4-基)苯甲基)-1H-咪唑_4-甲酰胺

根据实施例42中所述的步骤，从1-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲酸盐酸盐和中间体10：(1-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯获得所述化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法用庚烷中3：1EtOAc/EtOH(15/85至35/65)洗提来纯化，得到呈白色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(27mg，59％产率)。LCMS m/z＝515.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.39-8.21(m，3H)，7.87(s，1H)，7.56-7.43(m，2H)，7.31(br d，1H)，7.16(br d，1H)，6.71(br dd，1H)，6.09(br dd，1H)，5.97-5.58(m，3H)，4.56-4.31(m，3H)，3.68(br s，1H)，3.13-2.87(m，4H)，2.79-2.63(m，3H)，2.37(s，3H)，1.75-1.49(m，11H)。

实施例44：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

1.合成(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下小心地将DIPEA(0.48mL，2.75mmol)和HATU(325mg，853μmol)先后添加到1-(叔丁基)-吡唑-3-甲酸(136mg，808μmol)和中间体10：(1-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(226mg，551μmol)于无水DMF(1mL)中的溶液中。一旦添加结束，使反应升温到室温并搅拌2.5小时。将反应用EtOAc稀释，先后用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，然后水层用EtOAc(2次)再萃取。合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤，并且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法用庚烷(5/95至35/65)中(3：1EtOAc：EtOH)洗提来纯化，得到呈浅黄色固体状的(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(279mg，90％产率)。LCMS m/z＝561.3(M+H)+。

2.合成1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑3-甲酰胺

根据实施例42步骤2和3中所述的程序，从(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，获得呈白色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。LCMS m/z＝515.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.47-8.27(m，3H)，7.92(d，1H)，7.59-7.45(m，2H)，7.38-7.18(m，3H)，6.67(d，2H)，6.22-6.04(m，1H)，6.02-5.91(m，1H)，5.69-5.59(m，1H)，4.61-4.28(m，2H)，3.15-2.84(m，4H)，2.77-2.62(m，3H)，2.39(s，3H)，1.69(br d，1H)，1.65-1.54(m，11H)。

实施例45：5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)噁唑-2-甲酰胺

根据实施例44中所述的步骤，从5-(叔丁基)噁唑-2-甲酸钾和中间体10：(1-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯获得所述化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法用庚烷中3：1EtOAc/EtOH(10/90至60/40)洗提来纯化，得到呈白色固体状的5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)噁唑-2-甲酰胺(29mg，32％产率)。LCMS m/z＝516.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：9.37-9.26(m，1H)，8.39-8.21(m，2H)，7.57-7.30(m，3H)，7.23-7.03(m，2H)，6.70(br dd，1H)，6.16-5.90(m，2H)，5.68-5.55(m，1H)，4.53-4.37(m，2H)，3.68(br s，1H)，3.13-2.90(m，3H)，2.82-2.62(m，3H)，2.38(s，3H)，1.89-1.80(m，13H)。

实施例46：3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶_4-基)苯甲基)异噁唑-5-甲酰胺

根据实施例44中所述的步骤，从3-(叔丁基)噁唑-5-甲酸和中间体10：(1-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，获得所述化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法用庚烷中3：1EtOAc/EtOH(5/95至30/70)洗提来纯化，得到呈白色固体状的3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)异噁唑-5-甲酰胺(91.2mg，57％产率)。LCMS m/z＝516.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：9.39-9.28(m，1H)，8.38-8.22(m，2H)，7.61-7.45(m，2H)，7.34(br d，1H)，7.17(br s，2H)，6.78-5.90(m，2H)，5.70-5.49(m，1H)，4.55-4.37(m，2H)，3.74-3.41(m，1H)，3.13-2.96(m，1H)，2.91(br s，2H)，2.77-2.60(m，3H)，2.49-2.34(m，4H)，1.80-1.42(m，4H)，1.30(s，9H)。

实施例47：1-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-((R)-3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-3-氟-2-甲基苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

1.合成(R)-(1-(4-氯-5-氰基吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在15℃下向5-溴-4-氯烟腈(200.00mg，919.75μmol，1.0当量)于甲苯(40.00mL)中的溶液中添加(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(197.10mg，919.75μmol，1.0当量)和t-BuONa(176.78mg，1.84mmol，2.0当量)。然后在15℃下添加预催化剂(RuPhos)(153.85mg，183.95μmol，0.2当量)。在N2下将混合物在75℃下搅拌6小时。LCMS显示起始物质消耗并检测到所需产物。将混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过硅胶上柱色谱法(PE/EA＝1/0至1/1)来纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(170.00mg，314.96μmol，34.24％产率)。LCMS：m/z＝351.3(M+H⁺)。

2.合成((3R)-1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-2-氟-3-甲基苯基)-5-氰基吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在20℃下向1-(叔丁基)-N-(3-氟-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-1，2,3-三唑-4-甲酰胺(169.68mg，407.59μmol，1.1当量)于二噁烷(4.00mL)与水(0.6mL)的混合物中的溶液中添加K3PO4(235.96mg，1.11mmol，3.0当量)和(R)-(1-(4-氯-5-氰基吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(130.00mg，370.54μmol，1.0当量)。然后在20℃下将Pd(dtbpf)Cl2(48.30mg，74.11μmol，0.2当量)添加到混合物。在N2下将反应在20℃下搅拌2小时。L℃MS显示起始物质消耗并检测到所需产物。将混合物浓缩，得到粗物质，其通过制备型TLC来纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(160.00mg，42.84％产率)。LCMS：m/z＝605.3(M+H⁺)。

3.合成1-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-((R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-3-氟-2-甲基苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

在20℃下向((3R)-1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-2-氟-3-甲基苯基)-5-氰基吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(160.00mg，264.59μmol，1.0当量)于DCM(10.00mL)中的溶液中缓慢添加HCl/EA(1mL，4M)。然后将混合物在20℃下搅拌30分钟。LCMS显示起始物质消耗并检测到所需产物。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg，粗)，其未经进一步纯化直接用于下一步。L℃MS：m/z＝505.2(M+H+)。

4.合成1-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-((R)-3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-3-氟-2-甲基苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

在20℃下向1-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-((R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-3-氟-2-甲基苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(110mg，203.30μmol，1.0当量)于DCM(20.00mL)中的溶液中添加DIPEA(52.55mg，406.61μmol，2.0当量)。然后在20℃下将丙烯酰氯(20.24mg，223.63μmol，1.1当量)缓慢添加到混合物。然后将混合物在20℃下搅拌30分钟。LCMS显示起始物质消耗并检测到所需产物。将混合物倾倒到水(50mL)中并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，其通过制备型HPLC(柱：WelchXtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mMNH4HCO3)-ACN，开始B 35，结束B 65；梯度时间(分钟)：10；100％B保持时间(分钟)：2；流速(mL/min)：25)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(48.8mg，42.97％产率，100.00％纯度，ee：100.00％)。LCMS：m/z＝559.4(M+H⁺)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm＝9.15-9.03(m，1H)，8.81-8.56(m，3H)，7.44-7.20(m，2H)，6.70-5.93(m，2H)，5.77-5.59(m，1H)，4.65-4.47(m，2H)，4.17-3.44(m，1H)，2.95-2.53(m，7H)，2.30(d，J＝17.5Hz，3H)，1.65-1.51(m，12H)，1.29-1.12(m，1H)。

实施例48：(R)-1-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

1.合成(R)-(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1,2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-5-氰基吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在15℃下向1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-1，2,3-三唑-4-甲酰胺(136.24mg，342.04μmol，1.0当量)于二噁烷(10.00mL)和水(2.00mL)中的溶液中添加(R)-(1-(4-氯-5-氰基吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120.00mg，342.04μmol，1.0当量)和K3PO4(217.81mg，1.03mmol，3.0当量)。然后在15℃下添加Pd(dtbpf)Cl₂(44.58mg，68.41μmol，0.2当量)。在N2下将混合物在15℃下搅拌3小时。LCMS显示起始物质消耗并检测到所需产物。将混合物过滤并真空浓缩，得到粗物质，其通过TLC(PE/EA＝1/2)来纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(120.00mg，32.89％产率)。LCMS：m/z＝587.5(M+H⁺)。

2.合成(R)-1-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-1,2，3-三唑-4-甲酰胺

将(R)-(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-5-氰基吡啶-3-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.12g，204.52μmol，1.0当量)于DCM(20.00mL)和HCl/EA(10mL，4M)中的溶液在20℃下搅拌1小时。LCMS显示起始物质消耗并检测到所需产物。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.08g，粗，盐酸盐)，其未经进一步纯化直接用于下一步。LCMS：m/z＝487.4(M+H⁺)。

3.合成(R)-1-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基5-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-1,2，3-三唑-4-甲酰胺

在15℃下向(R)-1-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(80.00mg，152.94μmol，盐酸盐，1.0当量)于DCM(10.00mL)中的溶液中添加DIPEA(39.53mg，305.89μmol，2.0当量)。然后在15℃下将化合物丙烯酰氯(16.61mg，183.53μmol，1.2当量)缓慢添加到混合物。然后将混合物在15℃下搅拌1小时。LCMS显示起始物质消耗并检测到所需产物。将混合物倾倒到水(50mL)中并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mMNH₄HCO₃)-ACN，开始B 34，结束B 64，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(42.3mg，51.16％产率，100.00％纯度，ee：100.00％)。LCMS：m/z＝541.4(M+H⁺)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.00(s，1H)，8.69-8.57(m，3H)，7.42-7.30(m，3H)，6.68-5.89(m，2H)，5.64-5.60(m，1H)，4.49-3.48(m，3H)，2.98-2.65(m，7H)，2.36(s，3H)，1.61-1.44(m，13H)。

实施例49：N-(4-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

1.合成4-(4-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将4-氯-3-碘吡啶(200.00mg，0.835mmol，1.0当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(186.69mg，1.00mmol，1.2当量)、NaOtBu(240.81mg，2.51mmol，3.0当量)和Pd-Ruphos-G3(69.86mg，0.083mmol，0.1当量)于甲苯(8.00mL)中的混合物用N₂鼓泡1分钟。将混合物在100℃下搅拌4.5小时。LCMS显示起始物质完全消耗并检测到具有所需MS的峰。去除溶剂，得到残余物，其通过Combi flash用PE中EtOAc从0％至30％洗提来纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(150.00mg，54.28％产率)。LCMS：m/z＝298.1(M+H⁺)。

2.合成4-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将4-(4-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150.00mg，0.503mmol，1.0当量)、1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(220.70mg，0.554mmol，1.1当量)、Pd(dtbpf)Cl₂(32.83mg，0.050mmol，0.1当量)和K₂CO₃(208.86mg，1.51mmol，3.0当量)于二噁烷(5.00mL)与水(1.00mL)的混合物中的混合物用N2鼓泡1分钟。将混合物在90℃下搅拌16小时。LCMS显示起始物质完全消耗并检测到具有所需MS的主要峰。去除溶剂，得到残余物，其通过Si色谱法用PE中EtOAc从0％至50％至100％洗提来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(260.00mg，82.21％产率)。LCMS：m/z＝534.4(M+H⁺)。

3.合成1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑4-甲酰胺

向4-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260.00mg，0.487mmol，1.0当量)于DCM(2.00mL)中的混合物添加HCl的EtOAc溶液(4M，6.00mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示起始物质完全消耗并检测到具有所需MS的峰。将反应混合物浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(200.00mg，粗)，其直接用于下一步。LCMS：m/z＝434.3(M+H+)。

4.合成N-(4-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

在0℃下向1-(叔丁基)-N-(2-甲基_4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(200.00mg，0.461mmol，1.0当量)和DIPEA(35.93mg，1.38mmol，3.0当量)于DCM(20.00mL)中的混合物添加丙烯酰氯(43.84mg，0.484mmol，1.05当量)。将混合物在0℃下搅拌2分钟。LCMS显示起始物质完全消耗并检测到具有所需MS的峰。逐滴添加MeOH(2.00mL)。将所得混合物在25℃下搅拌10分钟。去除溶剂，得到粗物质，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150×25mm×5μm；条件：水(0.05％NH3H2O+10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 29，结束B 59，梯度时间(分钟)14，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(77.8mg，34.59％产率，100.00％纯度)。LCMS：m/z＝488.4(M+H⁺)。¹H NMR(500MHz，MeOH-d₄)δppm＝8.50(s，1H)，8.28-8.22(m，2H)，7.61-7.55(m，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝5.0Hz，1H)，6.77-6.70(m，1H)，6.23-6.18(m，1H)，5.76-5.73(m，1H)，4.67(s，2H)，3.65-3.55(m，4H)，2.98-2.89(m，4H)，2.47(s，3H)，1.73(s，9H)。

实施例50：N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

1.合成4-(4-(叔丁氧基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将4-(叔丁氧基)-5-碘嘧啶(400.00mg，1.44mmol，1.0当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(321.84mg，1.73mmol，1.2当量)、t-BuONa(276.77mg，2.88mmol，2.0当量)和预催化剂(Ruphos)(120.44mg，144.00μmol，0.1当量)于甲苯(15.00mL)中的混合物用N₂鼓泡1分钟。在N₂下将反应混合物在90℃下搅拌6小时。LCMS显示反应结束。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，其通过硅胶色谱法(PE/EA＝10/1至3/1)来纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(456.00mg，84.72％产率)。LCMS：m/z＝337.3(M+H⁺)。

2.合成4-(4-羟基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将4-(4-(叔丁氧基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(456.00mg，1.36mmol，1.0当量)于HOAc(10.00mL)和二噁烷(10.00mL)中的混合物在90℃下搅拌2小时。LCMS显示检测到数个峰并发现具有所需MS的峰。将反应浓缩，得到粗产物，其通过添加Na₂CO₃水溶液调到pH>7。将反应浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(DCM：MeOH＝10∶1)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(350.00mg，91.81％产率)。LCMS：m/z＝281.3(M+H⁺)。

3.合成4-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向4-(4-羟基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150.00mg，535.10μmol，1.0当量)于二噁烷(3.00mL)中的溶液中添加TEA(162.44mg，1.61mmol，3.0当量)和PyBrop(249.45mg，535.10μmol，1.0当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。然后将1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(234.45mg，588.61μmol，1.1当量)、Na₂CO₃(170.15mg，1.61mmol，3.0当量)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(37.56mg，53.51μmol，0.1当量)和水(500.17μL)添加到混合物中并在N2下在90℃下搅拌8小时。LCMS显示起始物质消耗并检测到所需MS。真空去除溶剂，得到残余物。残余物通过硅胶色谱法(PE至EA)来纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(200.00mg，55.93％产率)。LCMS：m/z＝535.3(M+H⁺)。

4.合成1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2,3-三唑4-甲酰胺

将4-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200.00mg，374.08μmol，1.0当量)于HCl/EA(4M，15.00mL)中的混合物在9℃下搅拌30分钟。LCMS显示起始物质完全消耗。将粗物质真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(115.00mg，粗)。LCMS：m/z＝435.3(M+H⁺)。

5.合成N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-1,2，3-三唑-4-甲酰胺

在0℃下向1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(115.00mg，264.65μmol，1.0当量)和DIPEA(68.41mg，529.30μmol，2.0当量)于DCM(20.00mL)中的溶液中逐滴添加丙烯酰氯(26.35mg，291.11μmol，1.1当量)。将混合物在0℃下搅拌5分钟。LCMS显示起始物质完全消耗。逐滴添加MeOH(6mL)。将所得混合物在8℃下搅拌10分钟。去除溶剂，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150×25mm×5μm；条件水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 23，结束B 53，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(41.10mg，31.79％产率，100.00％纯度)。LCMS：m/z＝489.4(M+H⁺)。¹H NMR(500MHz，MeOH-d₄)δ＝8.83(s，1H)，8.50(s，2H)，7.95-7.90(m，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(dd，J＝10.5，17.0Hz，1H)，6.22(dd，J＝2.0，16.5Hz，1H)，5.76(dd，J1＝2.0，J2＝10.5Hz，1H)，4.69(s，2H)，3.68(s，4H)，3.01-2.98(m，4H)，2.49(s，3H)，1.73(s，9H)。

实施例51：(R)-1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)氮杂环庚烷-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

1.合成(R)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

向(R)-3-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(800.00mg，3.73mmol，1.0当量)于DCM(50.00mL)中的溶液中添加TEA(755.50mg，7.47mmol，2.0当量)并使混合物冷却到-70℃。然后将CbzCl(955.24mg，5.60mmol，1.5当量)添加到混合物中并将混合物在-70℃下搅拌30分钟。LCMS显示观察到产物质量。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法(PE/EA＝7/3)来纯化，得到呈透明油状的标题化合物(1.20g，83.10％产率)。LCMS：m/z＝249.2(M+H⁺-Boc)。

2.合成(R)-3-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)氮杂环庚烷1-甲酸叔丁酯

向(R)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.20g，3.44mmol，1.0当量)于THF(50.00mL)中的溶液中添加NaHH(688.78mg，17.22mmol，5.0当量)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将MeI(3.47g，24.45mmol，7.11当量)添加到混合物并将混合物在20℃下搅拌1小时。将装置用NH₃H₂O淬灭。LCMS显示观察到产物质量。将混合物用MeOH(20.00mL)淬灭。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法(PE/EA＝4/1)来纯化，得到呈透明油状的标题化合物(1.20g，89.50％产率)。LCMS：m/z＝363.3(M+H+)。

3.合成(R)-氮杂环庚烷-3-基(甲基)氨基甲酸苯甲酯

向(R)-3-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.20g，3.31mmol，1.0当量)于DCM(20.00mL)中的溶液中添加HCl/EA(4M，4.00mL)并将混合物在20℃下搅拌30分钟。LCMS显示观察到产物质量。将混合物真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(980.00mg，粗物质，盐酸盐)。其未经纯化即用于下一步。LCMS：m/z＝263.2(M+H⁺)。

4.合成(R)-(1-(4-氯吡啶-3-基)氮杂环庚烷-3-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯

向(R)-氮杂环庚烷-3-基(甲基)氨基甲酸苯甲酯(500.00mg，1.67mmol，盐酸盐，1.0当量)和4-氯-3-碘吡啶(479.84mg，2.00mmol，1.2当量)于甲苯(15.00mL)中的溶液中添加t-BuONa(481.46mg，5.01mmol，3.0当量)。然后将预催化剂(Ruphos)(139.67mg，167.00μmol，0.1当量)添加到混合物中并在N2下将混合物在100℃下搅拌2小时。LCMS显示观察到产物质量。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法(PE/EA＝1/1)来纯化，得到呈棕色油状的标题化合物(100.00mg，14.41％产率)。LCMS：m/z＝374.2(M+H⁺)。

5.(R)-1-(4-氯吡啶-3-基)-N-甲基氮杂环庚-3-胺

向(R)-(1-(4-氯吡啶-3-基)氮杂环庚烷-3-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(100.00mg，267.47μmol，1.0当量)于DCM(10.00mL)中的溶液中添加HBr/HOAc(1.00mL，33wt％)并将混合物在20℃下搅拌30分钟。LCMS显示观察到产物质量。将混合物真空浓缩，得到呈橙色油状的标题化合物(60.00mg，粗)。其未经纯化即用于下一步。LCMS：m/z＝240.1(M+H⁺)。

6.合成(R)-(1-(4-氯吡啶-3-基)氮杂环庚烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向(R)-1-(4-氯吡啶-3-基)-N-甲基氮杂环庚-3-胺(60.00mg，250.27μmol，1.0当量)于DCM(20.00mL)中的溶液中添加TEA(75.97mg，750.81μmol，3.0当量)。然后将(Boc)₂O(109.24mg，500.54μmol，2.0当量)添加到混合物中并将混合物在20℃下搅拌30分钟。LCMS显示观察到产物质量。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法(PE/EA＝7/3)来纯化，得到呈棕色油状的标题化合物(80.00mg，89.35％产率)。LCMS：m/z＝340.2(M+H⁺)。

7.(R)-(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)氮杂环庚烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向(R)-(1-(4-氯吡啶-3-基)氮杂环庚烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(70.00mg，205.97μmol，1.0当量)和1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(98.45mg，247.16μmol，1.2当量)于二噁烷(10.00mL)中的溶液中添加水(999.89uL)。然后将K₂CO₃(85.40mg，617.90μmol，3.0当量)和Pd(dtbpf)Cl₂(13.42mg，20.60μmol，0.1当量)添加到混合物中并在N₂下将混合物在80℃下搅拌2小时。LCMS显示观察到产物质量。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法(PE/EA＝1/4)来纯化，得到呈棕色油状的标题化合物(80.00mg，49.25％产率)。LCMS：m/z＝576.4(M+H⁺)。

8.(R)-1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)氮杂环庚烷-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2,3-三唑-4-甲酰胺

(R)-(1-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)氮杂环庚烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80.00mg，138.95μmol，1.0当量)于HCl/EA(4M，10.00mL)中的溶液并将混合物在20℃下搅拌30分钟。LCMS显示观察到产物质量。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(70.00mg，粗物质，盐酸盐)。其未经纯化即用于下一步。LCMS：m/z＝476.4(M+H+)。

9.合成(R)-1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)氮杂环庚烷-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺

向(R)-1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)氮杂环庚烷-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2,3-三唑-4-甲酰胺(65.00mg，126.93μmol，盐酸盐，1.0当量)于DCM(50.00mL)中的溶液中添加DIPEA(49.21mg，380.79μmol，3.0当量)。然后将丙烯酰氯(13.79mg，152.32μmol，1.2当量)添加到混合物中并将混合物在20℃下搅拌30分钟。LCMS显示观察到产物质量。将混合物真空浓缩，得到棕色粗物质，其通过制备型HPLC(柱：WelchXtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 35，结束B 65，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈黄色固体状的标题产物(36.00mg，52.42％产率)。LCMS：m/z＝530.3(M+H⁺)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm＝8.94(s，1H)，8.70(s，1H)，8.49-8.43(m，1H)，8.21-8.13(m，1H)，7.36-7.22(m，3H)，7.12-7.05(m，1H)，6.67-6.59(m，1H)，6.11-5.98(m，1H)，5.66-5.58(m，1H)，4.54-3.85(m，3H)，3.33-3.10(m，3H)，3.03-2.90(m，1H)，2.76-2.56(m，3H)，2.36(s，3H)，1.63(s，11H)，1.57-1.26(m，4H)。

实施例52：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(6-(N-甲基丙烯酰胺基)-1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

1.合成6-亚甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯

在0℃下向3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(5.00g，40.00mmol，1.0当量)于DMF(80.00mL)中的溶液中添加NaH(3.63g，90.80mmol，60％纯度，2.27当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下添加(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.13g，38.00mmol，0.95当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示观察到产物质量。添加饱和NH4C1(300mL)以淬灭反应。真空去除溶剂并将残余物用EA(200mL×2)萃取。将有机层浓缩并通过硅胶柱(PE/EA＝4/1)来纯化，得到呈无色油状的标题化合物(4.30g，50.41％产率)。LCMS：m/z＝158.1(M+H⁺-56)。

2.合成6-氧代基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯

向6-亚甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(4.30g，20.16mmol，1.0当量)于THF(60.00mL)中的溶液中添加水(60.00mL)。然后将K₂OsO₄.2(H₂O)(371.45mg，1.01mmol，0.05当量)和NaIO₄(9.96g，46.57mmol，2.31当量)添加到混合物并将混合物在20℃下搅拌4小时。LCMS显示观察到产物质量。将混合物倾倒到EA(30mL)中并过滤以去除固体。将混合物倾倒到H₂O(30mL)中并用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并且真空浓缩，得到粗物质，其通过硅胶上柱色谱法(PE/EA＝5/1)来纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(4.15g，86.07％产率)。LCMS：m/z＝160.1(M+H⁺-56)。

3.合成6-(甲基氨基)-1，4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯

向6-氧代基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(4.15g，19.28mmol，1.0当量)于MeOH(150.00mL)中的溶液中添加甲胺盐酸盐(13.02g，192.80mmol，10.0当量)并将混合物在60℃下搅拌2小时。然后将氰基硼氢化钠(6.06g，96.40mmol，5.0当量)添加到混合物中并将混合物在60℃下搅拌16小时。LCMS显示观察到产物质量。将混合物真空浓缩，得到粗物质，其将倾倒到水(100mL)中并用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(4.40g，粗)。其未经进一步纯化即用于下一步。LCMS：m/z＝231.2(M+H⁺)。

4.合成6-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)-1，4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯

向6-(甲基氨基)-1，4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(4.40g，19.11mmol，1.0当量)于DCM(150.00mL)中的溶液中添加TEA(3.87g，38.22mmol，2.0当量)。然后将CbzCl(4.89g，28.66mmol，1.5当量)添加到混合物中并将混合物在0℃下搅拌30分钟。LCMS显示观察到产物质量。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法(PE/EA＝4/1)来纯化，得到呈透明油状的标题化合物(2.52g，34.38％产率)。LCMS：m/z＝265.2(M-Boc+H⁺)。

5.合成甲基(1，4-氧氮杂环庚烷-6-基)氨基甲酸苯甲酯

/>

向6-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)-1，4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(520.00mg，1.43mmol，1.0当量)于DCM(20.00mL)中的溶液中添加HCl/EA(4M，4.00mL)并将混合物在20℃下搅拌3小时。LCMS显示观察到产物质量。将混合物真空浓缩，得到呈透明油状的标题化合物(430.00mg，粗物质，盐酸盐)。其未经进一步纯化即用于下一步。LCMS：m/z＝265.3(M+H⁺)。

6.合成(4-(4-氯吡啶-3-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯

向甲基(1，4-氧氮杂环庚烷-6-基)氨基甲酸苯甲酯(430.00mg，1.43mmol，盐酸盐，1.0当量)和4-氯-3-碘吡啶(376.54mg，1.57mmol，1.1当量)于甲苯(12.00mL)中的溶液中添加tBuONa(412.16mg，4.29mmol，3.0当量)。然后将预催化剂(Ruphos)(119.57mg，143.00μmol，0.1当量)添加到混合物并在N₂下将混合物在100℃下搅拌2小时。LCMS显示观察到产物质量。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法(PE/EA＝1/1)来纯化，得到呈棕色油状的标题化合物(180.00mg，29.47％产率)。LCMS：m/z＝376.1(M+H⁺)。

7.合成4-(4-氯吡啶-3-基)-N-甲基1,4-氧氮杂环庚-6-胺

向(4-(4-氯吡啶-3-基)-1，4-氧氮杂环庚烷-6-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(180.00mg，478.91μmol，1.0当量)于DCM(10.00mL)中的溶液添加HBr/HOAc(1.00mL，33％纯度)并将混合物在20℃下搅拌30分钟。LCMS显示观察到产物质量。将混合物真空浓缩，得到呈橙色油状的标题化合物(110.00mg，粗)。其未经进一步纯化即用于下一步。LCMS：m/z＝242.4(M+H⁺)。

8.合成(4-(4-氯吡啶-3-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向4-(4-氯吡啶-3-基)-N-甲基-1，4-氧氮杂环庚-6-胺(110.00mg，455.07μmol，1.0当量)于DCM(30.00mL)中的溶液中添加TEA(138.15mg，1.37mmol，3.0当量)。然后将(Boc)2O(198.64mg，910.14μmol，2.0当量)添加到混合物中并将混合物在20℃下搅拌30分钟。LCMS显示观察到产物质量。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法(PE/EA＝7/3)来纯化，得到呈棕色油状的标题化合物(140.00mg，81.00％产率)。LCMS：m/z342.1(M+H⁺)。

9.合成(4-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1，4-氧氮杂环庚烷-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向(4-(4-氯吡啶-3-基)-1，4-氧氮杂环庚烷-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(130.00mg，380.31μmol，1.0当量)和1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(151.48mg，380.31μmol，1.0当量)于二噁烷(10.00mL)中的溶液中添加水(999.89uL)。然后将K₂CO₃(157.69mg，1.14mmol，3.0当量)和Pd(dtbpf)Cl₂(24.79mg，38.03μmol，0.1当量)添加到混合物中并在N₂下将混合物在85℃下搅拌2小时。LCMS显示观察到产物质量。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法(PE/EA＝1/4)来纯化，得到呈棕色油状的标题化合物(115.00mg，47.11％产率)。LCMS：m/z＝578.4(M+H+)。

10.合成1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(6-(甲基氨基)-1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

将(4-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1，4-氧氮杂环庚烷-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(115.00mg，199.06μmol，1.0当量)于HC1/EA(4M，20.00mL)中的溶液在20℃下搅拌30分钟。LCMS显示观察到产物质量。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(95.00mg，粗)。其未经进一步纯化即用于下一步。LCMS：m/z＝478.3(M+H+)。

11.合成1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(6-(N-甲基丙烯酰胺基)-1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2,3-三唑-4-甲酰胺

向1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(6-(甲基氨基)-1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(95.00mg，198.91μmol，1.0当量)于DCM(50.00mL)中的溶液中添加DIPEA(77.12mg，596.73μmol，3.0当量)。然后将丙烯酰氯(21.60mg，238.69μmol，1.2当量)添加到混合物中并将混合物在20℃下搅拌30分钟。LCMS显示观察到产物质量。将混合物真空浓缩，得到棕色粗物质，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 27，结束B 57，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(54.00mg，51.06％产率，100.00％纯度)。LCMS：m/z＝532.5(M+H⁺)。¹H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm＝9.00-8.90(m，1H)，8.68(d，J＝10.4Hz，1H)，8.45(d，J＝7.6Hz，1H)，8.25-8.21(m，1H)，7.48-7.27(m，3H)，7.18-7.12(m，1H)，6.65-6.04(m，1H)，5.96-5.85(m，1H)，5.67-5.48(m，1H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，3.89-3.80(m，1H)，3.78-3.36(m，4H)，3.29-3.01(m，4H)，2.89-2.73(m，3H)，2.39(d，J＝14.8Hz，3H)，1.63(s，9H)。

实施例53：(S)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(5-(N-甲基丙烯酰胺基)-2-氧代基哌啶-1-基)吡啶_4-基)苯甲基)-2H-四唑-5-甲酰胺和(R)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(5-(N-甲基丙烯酰胺基)-2-氧代基哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-2H-四唑-5-甲酰胺

合成(1-(4-氯吡啶-3-基)-6-氧代基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

/>

在15℃下向4-氯-3-碘吡啶(1.00g，4.18mmol，1.0当量)于二噁烷(15.00mL)中的溶液中添加(6-氧代基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(894.84mg，4.18mmol，1.0当量)、Cs₂CO₃(4.08g，12.53mmol，3.0当量)、CuI(318.16mg，1.67mmol，0.4当量)和(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(237.62mg，1.67mmol，0.4当量)。在N₂下将混合物在110℃下搅拌10小时。LCMS显示检测到所需MS。将混合物真空浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始16，结束46，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)：25)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.27g，19.84％产率)。LCMS：m/z＝326.1(M+H⁺)。

1.合成(1-(4-氯吡啶-3-基)-6-氧代基哌啶-3-基)(甲基)基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向(1-(4-氯吡啶-3-基)-6-氧代基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，828.76μmol，1.0当量)于DMF(12.00mL)中的溶液中添加NaH(49.72mg，1.24mmol，60％纯度，1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。然后将CH3I(15.94g，112.30mmol，135.51当量)添加到反应混合物中。去除冰浴，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。LCMS显示反应结束，将反应用HCl(0.2mL，1M)淬灭。混合物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)来纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(190mg，67.47％产率)。LCMS：m/z＝340.1(M+H+)。

2.合成(1-(4-(4-((2-(叔丁基)-2H-四唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-6-氧代基哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在15℃下向2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-2H-四唑-5-甲酰胺(223.26mg，559.13μmol，1.0当量)于二噁烷(15.00mL)和水(3.00mL)中的溶液中添加(1-(4-氯吡啶-3-基)-6-氧代基哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(190.00mg，559.13μmol，1.0当量)、K₂CO₃(231.82mg，1.68mmol，3.0当量)和Pd(dtbpf)Cl₂(36.44mg，55.91μmol，0.1当量)。在N₂下将混合物在90℃下搅拌2小时。LCMS显示反应结束。将混合物真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC(DCM/MeOH＝10/1)来纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(200.00mg，62.03％产率)。LCMS：m/z＝577.4(M+H⁺)。

4.合成2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(5-(甲基氨基)-2-氧代基哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-2H-四唑-5-甲酰胺

在15℃下向(1-(4-(4-((2-(叔丁基)-2H-四唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-6-氧代基哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200.00mg，346.81μmol，1.0当量)于DCM(15mL)中的溶液中添加HCl/EA(8mL，4M)。将混合物在15℃下搅拌1小时。LCMS显示反应结束。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，粗，盐酸盐)。LCMS：m/z＝477.3(M+H⁺)。

5.合成2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(5-(N-甲基丙烯酰胺基)-2-氧代基哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-2H-四唑-5-甲酰胺

在15℃下向2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(5-(甲基氨基)-2-氧代基哌啶-1-基)吡啶_4-基)苯甲基)-2H-四唑-5-甲酰胺(150.00mg，292.38μmol，盐酸盐，1.0当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加DIPEA(75.57mg，584.76μmol，2.0当量)和丙烯酰氯(26.46mg，292.38mmol，1.0当量)。将混合物在15℃下搅拌10分钟。LCMS显示反应结束。将混合物用MeOH(1mL)淬灭并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 23，结束B 53，梯度时间(分钟)15，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)：25)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，64.46％产率)。LCMS：m/z＝531.3(M+H+)。

6.合成(S)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(5-(N-甲基丙烯酰胺基)-2-氧代基哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-2H-四唑-5-甲酰胺和(R)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(5-(N-甲基丙烯酰胺基)-2-氧代基哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-2H-四唑-5-甲酰胺

2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(5-(N-甲基丙烯酰胺基)-2-氧代基哌啶-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-2H-四唑-5-甲酰胺(100.00mg，188.46μmol，1.0当量)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm×30mm，5μm)；条件：0.1％NH₃H₂O ETOH，开始B 45，结束B45，流速(mL/min)：80)来纯化，得到呈白色固体状的峰1(32.00mg，32.00％产率，100.00％纯度，ee：98.36％)。LCMS：m/z＝531.4(M+H⁺)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm＝9.55(s，1H)，8.67-8.30(m，2H)，7.50-7.35(m，2H)，7.21(s，2H)，6.91-5.43(m，3H)，4.54(s，2H)，3.81-3.63(m，1H)，3.32-2.66(m，5H)，2.41(s，3H)，2.38-2.12(m，2H)，1.85-1.62(m，11H)。

和呈白色固体状的峰2(32.90mg，32.90％产率，100.00％纯度，ee：97.28％)。LCMS：m/z＝531.4(M+H⁺)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm＝9.56-9.50(m，1H)，8.62-8.42(m，2H)，7.50-7.36(m，2H)，7.21(s，2H)，6.87-5.46(m，3H)，4.54(s，2H)，3.80-3.62(m，1H)，3.32-2.67(m，5H)，2.41(s，3H)，2.38-2.11(m，2H)，1.85-1.68(m，11H)。

实施例54：3-[4-[4-[[(1-叔丁基三唑_4-羰基)氨基]甲基]-3-甲基-苯基]-3-吡啶基]-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯

1.合成3-(4-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯

使4-氯-3-碘-吡啶(563.95mg，2.36mmol)、3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(500.00mg，2.36mmol)、RuPhos Pd G3(196.99mg，235.53umol)和叔丁醇钠(679.02mg，7.07mmol)溶于甲苯(10.00mL)中。将反应用氮气鼓泡5分钟并在100℃下搅拌16小时。将冷却的混合物用EtOAc稀释并经硅藻土过滤，将浓缩的残余物在硅胶上进行色谱分析(HE/EA 0-100％)，得到3-(4-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(443.00mg，1.37mmol，57.97％产率)。LCMS：Rt＝0.83min，m/z 324.1(M+H⁺)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.32(d，J＝5.27Hz，1H)，8.17(t，J＝5.52Hz，1H)，7.26(d，J＝5.02Hz，1H)，4.20(t，J＝4.77Hz，0.5H)，4.07-4.11(m，0.5H)，3.76(dd，J＝4.27，11.04Hz，1H)，3.55-3.69(m，1H)，3.36-3.48(m，1H)，3.27-3.36(m，1H)，3.15(br d，J＝10.29Hz，1H)，2.80(t，J＝11.29Hz，1H)，2.51(br s，1H)，1.95-2.04(m，1H)，1.72(dd，J＝5.02，11.04Hz，1H)，1.47(d，J＝7.53Hz，9H)。

2.合成N-[[2-甲基_4-(4，4，55-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲基]氨基甲酸苯甲酯

使含[2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲胺(1.18g，4.16mmol，盐酸盐)的DCM(10.00mL)冷却到0℃并添加苯甲氧羰基氯(709.67mg，4.16mmol，591.39uL)，然后逐滴添加TEA(1.26g，12.48mmol，1.73mL)。1小时后，混合物经硅藻土过滤并且将浓缩的残余物在硅胶上进行色谱分析(HE/EA 0-50％)，得到N-[[2-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲基]氨基甲酸苯甲酯(1.04g，2.73mmol，65.57％产率)。LCMS：Rt＝1.01min，m/z382.3(M+H⁺)。

3.合成3-(4-(4-((((苯甲氧基)羰基)胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯

使含3-(4-氯吡啶-3-基)-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(351.00mg，953.11umol)、N-[[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲基]氨基甲酸苯甲酯(545.09mg，1.43mmol)、碳酸钾(526.90mg，3.81mmol)和三叔丁基膦；钯(48.71mg，95.31umol)的二噁烷(4.20mL)和水(700.21uL)脱气并加热到100℃，保持16小时。冷却的混合物经硅藻土过滤并将浓缩的残余物在硅胶上进行色谱分析(HE/EA 0-100％)，得到呈白色固体状的3-(4-(4-((((苯甲氧基)羰基)胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(254.00mg，468.06umol，49.11％产率)。LCMS：Rt＝0.89min，m/z 543.3(M+H⁺)。

4.合成3-[4-[4-(氨基甲基)-3-甲基苯基]-3-吡啶基]-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯

向含3-[4-[4-(苯甲氧基羰基氨基甲基)-3-甲基-苯基]-3-吡啶基]-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(254.00mg，468.06umol)、Pd/C(99.62mg，46.81umol，5％纯度)的MeOH(5.00mL)添加乙酸(56.21mg，936.12umol，53.53uL)并在1atm H₂下搅拌16小时。将浓缩的残余物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在硅胶上进行色谱分析(DCM/MeOH 0-30％)，得到呈黄色凝胶状的3-[4-[4-(氨基甲基)-3-甲基-苯基]-3-吡啶基]-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(230.00mg，562.98umol，120.28％产率)。LCMS：Rt＝0.70min，m/z 409.3(M+H⁺)。

5.合成3-[4-[4-[[(1-叔丁基三唑-4-羰基)氨基]甲基)-3-甲基-苯基)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯

向含3-[4-[4-(氨基甲基)-3-甲基-苯基]-3-吡啶基]-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(80.00mg，195.82umol)、1-叔丁基三唑-4-甲酸(33.13mg，195.82umol)的DCM(2.00mL)添加DIPEA(25.31mg，195.82umol，34.20uL)和HATU(74.65mg，195.82umol)并在室温下搅拌16小时。粗物质在硅胶上进行色谱分析(HE/EA 0-100％)，得到呈凝胶状的3-[4-[4-[[(1-叔丁基三唑-4-羰基)氨基]甲基]-3-甲基-苯基]-3-吡啶基]-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(43.90mg，78.43umol，40.05％产率)。LCMS：Rt＝0.88min，m/z560.4(M+H⁺)。

6.合成1-叔丁基-N-[[4-[3-(3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-吡啶基]-2-甲基-苯基]甲基]三唑-4-甲酰胺

/>

向含3-[4-[4-[[(1-叔丁基三唑-4-羰基)氨基]甲基]-3-甲基-苯基]-3-吡啶基]-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(43.90mg，78.43umol)的EtOAc(2.00mL)添加HCl(4M，78.43uL)并在室温下搅拌16小时。将粗物质浓缩，得到呈白色固体状的1-叔丁基-N-[[4-[3-(3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-吡啶基]-2-甲基-苯基]甲基]三唑-4-甲酰胺(38.40mg，77.41umol，98.70％产率，盐酸盐)且原样用于下一步。LCMS：Rt＝0.63min，m/z 460.3(M+H⁺)。

7.合成1-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[3-(6-丙-2-烯酰基-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-吡啶基)苯基]甲基]三唑-4-甲酰胺

向含1-叔丁基-N-[[4-[3-(3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-吡啶基]-2-甲基-苯基]甲基]三唑-4-甲酰胺(38.40mg，77.41umol，盐酸盐)的DCM(4.00mL)添加TEA(15.67mg，154.82umol，21.47uL)并搅拌5分钟。冷却到0℃后，添加丙-2-烯酰氯(8.41mg，92.89umol，7.58uL)并搅拌5分钟并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。有机层通过无水Na2SO4垫并浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分析(EtOAc/MeOH 0-15％)，得到1-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[3-(6-丙-2-烯酰基-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-吡啶基]苯基]甲基]三唑_4-甲酰胺(7.00mg，12.95umol，16.73％产率，95％纯度)。LCMS：Rt＝0.56min，m/z514.3(M+H⁺)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.41(m，1H)，8.31(m，1H)，8.22(m，1H)，7.46-7.73(m，1H)，7.28-7.40(m，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.07(m，1H)，6.43-6.47(m，1H)，5.99-6.36(m，1H)，5.60-5.70(m，1H)，4.57-4.80(m，2H)，4.54(t，J＝4.39Hz，0.5H)，4.02-4.06(m，0.5H)，2.52-3.57(m，7H)，2.40-2.42(m，3H)，1.81-1.99(m，1H)，1.70-1.72(m，9H)，1.60-1.69(m，1H)。

实施例55：5-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[3-(6-丙-2-烯酰基-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-吡啶基]苯基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺

1.合成3-[4-[4-[[(5-叔丁基异噁唑-3-羰基)氨基]甲基]-3-甲基-苯基)-3-吡啶基]-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯

向含3-[4-[4-(氨基甲基)-3-甲基-苯基]-3-吡啶基]-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(80.00mg，195.82umol)、5-叔丁基异噁唑-3-甲酸(33.13mg，195.82umol)的DCM(2.00mL)添加DIPEA(75.92mg，587.46umol，102.59uL)和HATU(149.31mg，391.64umol)并在室温下搅拌16小时。粗物质在硅胶上进行色谱分析(HE/EA 0-100％)，得到3-[4-[4-[[(5-叔丁基异噁唑-3-羰基)氨基]甲基]-3-甲基-苯基]-3-吡啶基]-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(18.40mg，31.23umol，15.95％产率，95％纯度)。LCMS：Rt＝1.01min，m/z 560.4(M+H⁺)。

2.5-叔丁基-N-[[4-[3-(3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-吡啶基]-2-甲基-苯基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺

向含3-[4-[4-[[(5-叔丁基异噁唑-3-羰基)氨基]甲基]-3-甲基-苯基]-3-吡啶基]-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(18.40mg，32.87umol)的EtOAc(2.00mL)添加HCl(4M，49.30uL)并在室温下搅拌16小时。将粗物质浓缩，得到呈白色固体状的5-叔丁基-N-[[4-[3-(3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-吡啶基]-2-甲基-苯基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺(17.00mg，34.27umol，104.26％产率，盐酸盐)且原样用于下一步。LCMS：Rt＝0.74min，m/z 460.3(M+H+)。

3.5-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[3-(6-丙-2-烯酰基-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-吡啶基]苯基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺

向含5-叔丁基-N-[[4-[3-(3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-吡啶基]-2-甲基-苯基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺(17.00mg，34.27umol，盐酸盐)的DCM(3.00mL)添加TEA(6.94mg，68.54umol，9.51uL)并搅拌5分钟。冷却到0℃后，添加丙-2-烯酰氯(3.72mg，41.12umol，3.35uL)并搅拌5分钟并用饱和NaHCO3(10mL)水溶液淬灭。有机层通过无水Na₂SO₄垫并浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分析(EtOAc/MeOH 0-15％)，得到5-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[3-(6-丙-2-烯酰基-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-吡啶基]苯基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺(5.20mg，9.62umol，28.06％产率，95％纯度)。LCMS：Rt＝0.65min，m/z514.3(M+H⁺)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.38-8.48(m，1H)，8.28-8.36(m，1H)，7.48-7.81(m，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.03-7.12(m，1H)，6.48-6.49(m，1H)，5.91-6.32(m，1H)，5.52-5.78(m，1H)，3.96-4.92(m，4H)，2.94-3.48(m，5H)，2.64-2.75(m，1H)，2.47-2.56(m，1H)，2.34-2.41(m，3H)，1.79-1.98(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)，1.33-1.42(m，9H)。

实施例56：1-叔丁基-N-[[4-[3-氟-5-[(3R)-3-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]-1-哌啶基]-4-吡啶基]-2-甲基-苯基]甲基]三唑-4-甲酰胺

1.合成N-[(3R)-1-(4-氯-5-氟-3-吡啶基)-3-哌啶基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯

向烧瓶馈入3-溴-4-氯-5-氟-吡啶(50.00mg，237.61umol)、N-甲基-N-[(3R)-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(48.37mg，225.73umol)、叔丁醇钾(53.32mg，475.22umol)、SPhosPdG3(18.54mg，23.76umol)。将烧瓶用N₂吹扫并再填充3次，然后添加脱气的二噁烷(2.00mL)。将所得混合物加热到回流直到在1小时后通过LCMS监测，所有起始物质消耗。浓缩的粗物质通过柱色谱法(12g，SiO2，庚烷中0-35％EtOAc/EtOH 3∶1)来纯化，得到N-[(3R)-1-(4-氯-5-氟-3-吡啶基)-3-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(38.00mg，110.52umol，46.51％产率)。LCMS：m/z 344.2(M+H⁺)。

2.合成N-[(3R)-1-[4-[4-[[(1-叔丁基三唑-4-羰基)氨基]甲基]-3-甲基苯基]-5-氟_3-吡啶基)-3-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯

向烧瓶馈入N-[(3R)-1-(4-氯-5-氟-3-吡啶基)-3-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(38.00mg，110.52umol)、1-叔丁基-N-[[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲基]三唑-4-甲酰胺(48.42mg，121.57umol)、磷酸钾(46.92mg，221.04umol)、Pd(dtbpf)Cl₂(10.80mg，16.58umol)。将烧瓶用N₂吹扫并再填充3次，然后添加含预先脱气的水(100.00uL)的二噁烷(1.90mL)。将混合物回流过夜并达到室温，用EtOAc稀释，用水洗涤，并且分离有机相且减压浓缩。残余物通过柱色谱法(12g，SiO₂，庚烷中0-40％EtOAc/EtOH 3：1)来纯化，得到呈浅黄色油状的N-[(3R)-1-[4-[4-[[(1-叔丁基三唑-4-羰基)氨基]甲基]-3-甲基-苯基]-5-氟-3-吡啶基]-3-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(31.50mg，54.34umol，49.17％产率)。LCMS：m/z 580.4(M+H⁺)。

3.合成1-叔丁基-N_[[4-[3-氟-5-[(3R)-3-(甲基氨基)-1-哌啶基)-4-吡啶基]-2-甲基-苯基]甲基]三唑-4-甲酰胺

在0℃下向N-[(3R)-1-[4-[4-[[(1-叔丁基三唑_4-羰基)氨基]甲基]-3-甲基-苯基]-5-氟-3-吡啶基]-3-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(31.50mg，54.34umol)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(745.00mg，6.53mmol，500.00uL)。将所得反应混合物在该温度下搅拌30分钟直到起始物质消耗。将挥发物在减压下去除并且所得棕色残余物通过柱色谱法(4g SiO₂，DCM中0-15％MeOH(5％NH4OH))来纯化，得到呈浅黄色油状的标题化合物1-叔丁基-N-[[4-[3-氟-5-[(3R)-3-(甲基氨基)-1-哌啶基]-4-吡啶基]-2-甲基-苯基]甲基]三唑_4-甲酰胺(25.00mg，52.13umol，95.93％产率)。LCMS：m/z 480.3(M+H⁺)。

4.合成1-叔丁基-N_[[4-[3-氟-5-[(3R)-3-[甲基(丙2-烯酰基)氨基)-1-哌啶基]-4-吡啶基]-2-甲基-苯基]甲基]三唑-4-甲酰胺

在0℃下向1-叔丁基-N-[[4-[3-氟-5-[(3R)-3-(甲基氨基)-1-哌啶基]-4-吡啶基]-2-甲基-苯基]甲基]三唑_4-甲酰胺(25.00mg，52.13umol)和DIPEA(20.21mg，156.39umol，27.31uL)于DCM(2.00mL)和THF(500.00uL)中的溶液中添加丙烯酰氯(5.90mg，65.16umol，5.32uL)于THF(100.10uL)中的溶液。在LCMS指示起始物质完全转化后(30分钟)，将反应混合物用DCM(5mL)稀释，转移到分液漏斗并用饱和NH₄Cl水溶液、水和盐水洗涤。有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。浓缩的残余物用柱色谱法(12g SiO₂，DCM中0-15％MeOH(5％NH₄OH))纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物1-叔丁基-N-[[4-[3-氟-5-[(3R)-3-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]-1-哌啶基]-4-吡啶基]-2-甲基-苯基]甲基]三唑-4-甲酰胺(13.00mg，24.36umol，46.73％产率)。LCMS：Rt＝1.56min，m/z＝534.3(M+H⁺)。¹H NMR(500MHz，MeOH-d₄)δ8.48(s，1H)，8.19(br s，1H)，8.14(br d，J＝7.33Hz，1H)，7.41-7.51(m，1H)，7.30-7.41(m，2H)，6.02-6.71(m，2H)，5.69(td，J＝3.36，9.16Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.58-4.75(m，2H)，3.59-4.36(m，1H)，3.02-3.22(m，2H)，2.50-2.96(m，5H)，2.44(s，3H)，1.73-1.85(m，1H)，1.70(s，9H)，1.40-1.69(m，2H)。

实施例57：5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(环丁-1-烯-1-羰基)哌嗪-1-基)吡啶_4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在20℃下向4-(4-氯-3-吡啶基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5g，16.8mmol)于二噁烷(120mL)和水(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(6.96g，50.37mmol)和5-叔丁基-N-[[2-甲基_4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲基]-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(8.05g，20.2mmol)。然后在20℃下将[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.19g，3.36mmol)添加到混合物。在N₂下将反应在90℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩并通过硅胶上柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)来纯化，得到呈黄色油状的4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6g，63％产率)。LCMS：m/z＝535.5(M+H⁺)。

2.合成5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐

在20℃下向4-[4-[4-[[(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)氨基]甲基]-3-甲基-苯基]-3-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g，3.74mmol)于DCM(200mL)中的溶液中添加HCl于乙酸乙酯(20mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌30分钟。将混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过制备型HPLC(柱：Boston Uni C18 40×150×5μm；条件：水(0.05％HCl)-ACN，开始B 0，结束B 30；梯度时间(分钟)：10；100％B保持时间(分钟)：2；流速(ml/min)：60)来纯化，得到呈黄色固体状的5-叔丁基-N-[[2-甲基-4-(3-哌嗪-1-基-4-吡啶基)苯基]甲基]-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(1.11g，产率63％产率)。LCMS：m/z＝435.2(M+H⁺)。

3.合成5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(环丁-1-烯1-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

向小瓶馈入5-叔丁基-N-[[2-甲基-4-(3-哌嗪-1-基-4-吡啶基)苯基]甲基]-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(55mg，117μmol)、环丁烯-1-甲酸(23mg，234μmol)和DCM(1mL)。然后添加DIPEA(60mg，467μmol，81μL)，然后添加T3P(186mg，292μmol，50％纯度)。在室温下搅拌过夜后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2次)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩滤液。残余物质在酸性制备型HPLC(水(0.1％TFA)-ACN，开始B10，结束B 95)上纯化，冻干后得到白色固体。该物质含有少量杂质并在碱性制备型HPLC((水(0.1％NH₄OH)-ACN，开始B10，结束B 90)上再纯化，得到呈白色固体状的5-叔丁基-N-[[4-[3-[4-(环丁烯-1-羰基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-2-甲基-苯基]甲基]-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺(3.3mg，5％产率)。LCMS：m/z＝515.5(M+H⁺)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ＝9.48(dt，J＝11.9，6.1Hz，1H)，8.70(m，0.5H)，8.52(m，0.5H)，8.39-8.46(m，1H)，7.93(d，J＝6.3Hz，0.5H)，7.64-7.78(m，2.5H)，7.36-7.47(m，1H)，6.40-6.49(m，1H)，4.47-4.56(m，2H)，3.45-3.65(br s，2H)，3.02-3.15(m，1H)，2.93(br d，J＝4.0Hz，4H)，2.65-2.72(m，2H)，2.35-2.45(m，5H)，2.18-2.26(m，1H)，1.43(s，9H)。

实施例58：(E)-5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(4，4，4-三氟丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

向烧瓶馈入5-叔丁基-N-[[2-甲基-4-(3-哌嗪-1-基-4-吡啶基)苯基]甲基]-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(55mg，117μmol)、(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸(33mg，234μmol)和DCM(1mL)。然后添加DIPEA(60mg，467μmol，81μL)，然后添加T3P(186mg，292μmol，50％纯度)。在室温下搅拌过夜后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2次)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩滤液。残余物质在酸性制备型HPLC(10-95％)上纯化：Rt＝8.8min，得到呈浅黄色固体状的(E)-5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(4,4，4-三氟丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐(35mg，43％产率)。LCMS：m/z＝557.5(M+H⁺)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ＝9.47(t，J＝6.0Hz，1H)，8.51(d，J＝5.5Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.64-7.72(m，3H)，7.31-7.42(m，2H)，6.71-6.80(m，1H)，4.51(d，J＝6.0Hz，2H)，3.44-3.54(m，2H)，2.96(br s，2H)，2.91(br s，2H)，2.41(s，3H)1.43(s，9H)。

实施例59：合成5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(环氧乙烷-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺

在20℃下向5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(60mg，127μmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加DIPEA(33mg，255μmol)。然后在20℃下将环氧乙烷-2-甲酸(22mg，255μmol)和HATU(97.13mg，254.78μmol，2.0当量)缓慢添加到混合物。将混合物在20℃下搅拌5小时。将混合物倾倒到水(50mL)中并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mMNH₄HCO₃)-ACN，开始B 33，结束B 63；梯度时间(分钟)：10；100％B保持时间(分钟)：2；流速(ml/min)：25)来纯化，得到呈黄色固体状的5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(环氧乙烷-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(22mg，34％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：505.3。¹H NMR：(400MHz，CDCl₃)δ：8.39-8.31(m，1H)，8.29(s，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.09(m，2H)，4.70(d，J＝6.0Hz，2H)，3.65-3.50(m，5H)，3.00-2.85(m，6H)，2.41(s，3H)，1.46(s，9H)。

实施例60：合成5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-丙炔酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-丙烃酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例59中5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(环氧乙烷-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B34，结束B 64，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈白色固体状的5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-丙炔酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(62mg，40％产率)。LCMS：m/z＝M+H+：487.3。¹H NMR：(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.39(t，J＝6.0Hz，1H)，8.29-8.25(m，2H)，7.56-7.53(m，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝4.8Hz，1H)，4.53(s，1H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，3.61-3.59(m，2H)，3.40-3.38(m，2H)，2.90-2.88(m，2H)，2.80-2.78(m，2H)，2.35(s，3H)，1.40(s，9H)。

实施例61：合成(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例59中5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(环氧乙烷-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 31，结束B 61，梯度时间(分钟)15，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)：25)来纯化，得到呈白色固体状的(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(34mg，39％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：546.4。¹H NMR：(500MHz，DMSO-d₆)δppm＝9.43(t，J＝6.0Hz，1H)，8.30-8.27(m，2H)，7.59-7.56(m，2H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝4.5Hz，1H)，6.59-6.56(m，2H)，4.49(d，J＝6.0Hz，2H)，3.48(s，4H)，2.99(d，J＝4.5Hz，2H)，2.83(s，4H)，2.38(s，3H)，2.12(s，6H)，1.43(s，9H)。

实施例62：合成N-(4-(3-(4-(丁-2-炔酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.N-(4-(3-(4-(丁-2-炔酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例59中5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(环氧乙烷-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Agela Dura Shell C18 150×25mm×5μm；条件：水(0.05％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 35，结束B 65，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈白色固体状的N-(4-(3-(4-(丁-2-炔酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(22mg，25％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：501.4。¹H NMR：(500MHz，甲醇-d₄)δ＝8.28-8.25(m，2H)，7.60-7.55(m，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝5.0Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.77-3.69(m，2H)，3.58-3.51(m，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.91(t，J＝5.0Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.03(s，3H)，1.50(s，9H)。

实施例63：合成N-(4-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺

在0℃下向5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(130mg，276μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DIPEA(71mg，552μmol)和丙烯酰氯(25mg，276μmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。将混合物用MeOH(1mL)淬灭并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 32，结束B 62，梯度时间(分钟)15，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)：25)来纯化，得到呈白色固体状的N-(4-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(34mg，25％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：489.4。¹H NMR：(500MHz，DMSO-d₆)δppm＝9.43(t，J＝6.0Hz，1H)，8.32-8.26(m，2H)，7.60-7.56(m，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(d，J＝5.0Hz，1H)，6.77(dd，J₁＝10.5Hz，J₂＝17.0Hz，1H)，6.10(dd，J₁＝2.5Hz，J₂＝16.5Hz，1H)，5.69-5.63(m，1H)，4.49(d，J＝6.0Hz，2H)，3.50(s，4H)，2.84(d，J＝5.5Hz，4H)，2.38(s，3H)，1.43(s，9H)。

实施例64：(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成(E)-N-(4-(3-(4-(4-溴丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺

在20℃下向5-叔丁基-N-[[2-甲基-4-(3-哌嗪-1-基-4-吡啶基)苯基]甲基]-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(2.2g，4.7mmol)于DCM(120mL)中的溶液中添加DIPEA(1.8g，14mmol，2.4mL)。然后在20℃下将(E)_4-溴丁-2-烯酸(848mg，5.1mmol)和HATU(2.0g，5.1mmol)缓慢添加到混合物。将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到呈黄色油状的N-[[4-[3-[4-[(E)-4-溴丁-2-烯酰基]哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-2-甲基-苯基]甲基]-5-叔丁基-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(2.7g，粗)，其未经进一步纯化直接用于下一步。LCMS：m/z＝M+H⁺：581.2，583.2。

2.合成(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

在20℃下向(E)-N-(4-(3-(4-(4-溴丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(200mg，344μmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DIPEA(445mg，3.44mmol)。然后在20℃下将3-氟氮杂环丁烷(959mg，8.60mmol)添加到该混合物。然后将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物倾倒到水(50mL)中并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且真空浓缩，得到粗产物。该物质通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4μm；条件：水(0.225％FA)-ACN，开始B17，结束B17；梯度时间(分钟)：10；100％B保持时间(分钟)：2；流速(ml/min)：25)来纯化，得到呈黄色固体状的(E)-5-(叔丁基)N-(4-(3-(4-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(33mg，16％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：576.3。¹H NMR：(400MHz，甲醇-d₄)δ＝8.26-8.20(m，2H)，7.58-7.52(m，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝4.8Hz，1H)，6.66-6.52(m，2H)，4.62(s，2H)，4.01-3.44(m，11H)，2.93-2.85(m，4H)，2.44(s，3H)，1.47-1.45(m，9H)。

实施例65：合成(E)-5-(叔丁基)N-(2-甲基-4-(3-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺

在20℃下向(E)-N-(4-(3-(4-(4-溴丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(200mg，344μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加1-甲基哌嗪(52mg，516μmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物倾倒到水(50mL)中并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且真空浓缩，得到粗产物。该物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 28，结束B 58；梯度时间(分钟)：10；100％B保持时间(分钟)：2；流速(ml/min)：25)来纯化，得到呈黄色固体状的(E)-5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(82mg，40％产率)。LCMS：m/z＝M+H+：601.4。¹H NMR：(400MHz，甲醇-d₄)δ＝8.28-8.23(m，2H)，7.59-7.54(m，2H)，7.47-7.39(m，1H)，7.29(d，J＝5.2Hz，1H)，6.81-6.69(m，1H)，6.65-6.54(m，1H)，4.65(s，2H)，3.57(s，4H)，3.18(d，J＝6.0Hz，2H)，2.92(s，4H)，2.75-2.22(m，14H)，1.48(s，9H)。

实施例66：合成(E)-N-(4-(3-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.(E)-N-(4-(3-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例65中(E)-5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150×30mm×4μm；条件：水(0.225％FA)-ACN，开始B 5，结束B 35；梯度时间(分钟)：11；100％B保持时间(分钟)：2；流速(ml/min)：25)来纯化，得到呈黄色固体状的(E)-N-(4-(3-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(65mg，23％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：558.4。¹HNMR：(400MHz，甲醇-d₄)δ＝8.43(s，1H)，8.26(d，J＝4.8Hz，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝4.8Hz，1H)，6.77(d，J＝15.2Hz，1H)，6.59-6.48(m，1H)，4.64(s，2H)，4.07(t，J＝8.0Hz，4H)，3.88(d，J＝6.4Hz，2H)，3.59-3.57(m，4H)，2.95-2.92(m，4H)，2.55-2.44(m，5H)，1.49(s，9H)。

实施例67：合成(E)-5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(4-N-吗啉基丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.(E)-5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(4-N-吗啉基丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)合成类似于实施例65中(E)-5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 30，结束B 60；梯度时间(分钟)：10；100％B保持时间(分钟)：2；流速(ml/min)：25)来纯化，得到呈黄色固体状的(E)-5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(4-N-吗啉基丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(79mg，31％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：588.3。¹H NMR：(400MHz，MeOH-d₄)δ：8.27-8.22(m，2H)，7.60-7.55(m，2H)，7.45-7.39(m，1H)，7.28(d，J＝5.2Hz，1H)，6.80-6.69(m，1H)，6.64-6.54(m，1H)，4.64(s，2H)，3.73-3.66(m，4H)，3.57(s，4H)，3.17(d，J＝5.6Hz，2H)，2.96-2.90(m，4H)，2.49-2.41(m，7H)，1.49(s，9H)。

实施例68：合成(E)-5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(4-(甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺

1.(E)-5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(4-(甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例65中(E)-5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 30，结束B 60；梯度时间(分钟)：10；100％B保持时间(分钟)：2；流速(ml/min)：25)来纯化，得到呈黄色固体状的(E)-5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(4-(甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(91mg，49％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：532.3。¹H NMR：(400MHz，MeOH-d₄)δ：8.28-8.23(m，2H)，7.63-7.58(m，2H)，7.45-7.42(m，1H)，7.29(d，J＝5.2Hz，1H)，6.81-6.67(m，1H)，6.64-6.47(m，1H)，4.64(s，2H)，3.58(s，4H)，3.43(d，J＝6.0Hz，2H)，2.96-2.90(m，4H)，2.45(d，J＝4.0Hz，6H)，1.49(s，9H)。

实施例69：(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成4-(4-氯-5-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在15℃下向5-溴-4-氯烟腈(300mg，1.38mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(231mg，1.24mmol)和叔丁醇钠(265mg，2.76mmol)。然后在15℃下添加预催化剂(Ruphos)(231mg，276μmol)。在N₂下将昆合物在50℃下搅拌5小时。将混合物过滤并真空浓缩，得到粗产物。该物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 40，结束B 70，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈黄色固体状的4-(4-氯-5-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(55mg，12％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：323.3。

2.合成4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-5-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在20℃下向4-(4-氯-5-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，155μmol)于二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(62mg，155μmol)和K₃PO₄(99mg，465μmol)。然后在20℃下添加Pd(dtbpf)Cl₂(20mg，31μmol)。在N₂下将混合物在20℃下搅拌3小时。将混合物过滤，并且滤液真空浓缩。粗物质通过硅胶上柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至2/1)来纯化，得到呈黄色固体状的4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-5-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，76％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：560.5。

3.合成5-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐

向4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-5-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，143μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl于乙酸乙酯中的溶液(4M，5mL)并将反应混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的5-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(65mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝M+H⁺：460.3。

4.合成(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺

5.(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(4-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例61中(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 35，结束B 65，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈黄色固体状的(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺(45mg，65％产率)。LCMS：m/z＝M+H+：571.4。¹H NMR：(500MHz，DMSO-d₆)δ＝9.50-9.47(m，1H)，8.74-8.67(m，1H)，8.59-8.54(m，1H)，7.48-7.39(m，3H)，6.62-6.52(m，2H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，3.39-3.37(m，4H)，2.99(d，J＝5.0Hz，2H)，2.83-2.81(m，4H)，2.41-2.36(m，3H)，2.12(s，6H)，1.44(s，9H)。

实施例70：(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶_4-基)-2-甲基苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺

1.合成4-(4-(4-((5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-5-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

2.4-(4-(4-((5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-5-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似于实施例69步骤2中4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-5-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成。粗物质通过硅胶上柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝I/0至2/1)来纯化，得到呈黄色固体状的4-(4-(4-((5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-5-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，61％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：559.5。

3.合成5-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐

4.5-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成类似于实施例69步骤3中5-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(哌嗪-1-基)吡啶_4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成。将反应混合物真空浓缩，得到粗5-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(80mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝M+H⁺：459.3。

5.合成(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(4-(4-(二甲基氨基)丁2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺

6.(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例69步骤4中(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Welch XtimateC18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 38，结束B 68，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈黄色固体状的(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶_4-基)-2-甲基苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺(41mg，48％产率)。LCMS m/z＝M+H⁺：570.4。¹H NMR：(500MHz，DMSO-d₆)δppm＝9.28-9.24(m，1H)，8.71(s，1H)，8.56(s，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.40-7.37(m，1H)，6.62-6.52(m，3H)，4.51(d，J＝6.0Hz，2H)，3.38-3.35(m，4H)，2.99(d，J＝5.0Hz，2H)，2.82(s，4H)，2.40(s，3H)，2.12(s，6H)，1.34(s，9H)。

实施例71：(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-N-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成1-(4-溴-2-甲基苯基)-N-甲基甲胺

向甲胺(4.97g，52.8mmol，7.10mL)于MeOH(100mL)中的溶液中逐份添加4-溴-2-甲基-苯甲醛(5.00g，25.1mmol)。将反应在15℃下搅拌2小时，然后将NaBH₃CN(3.16g，50.2mmol)逐份添加到混合物。反应混合物在15℃下继续搅拌32小时。添加水(1mL)，并且将反应混合物真空浓缩。粗物质通过硅胶色谱法(DCM中10％MeOH)来纯化，得到呈半固体状的1-(4-溴-2-甲基-苯基)-N-甲基-甲胺(3.0g，28％产率，50％纯度)。该物质未经进一步纯化继续用于后面。LCMS m/z＝M+H⁺：214.0。

2.合成(4-溴-2-甲基苯甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向1-(4-溴-2-甲基-苯基)-N-甲基-甲胺(3.00g，14.0mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加DIPEA(5.43g，42.0mmol，7.34mL)。然后在0℃下将叔丁氧基羰基碳酸叔丁酯(3.06g，14.0mmol，3.22mL)缓慢逐份添加到上述混合物。将反应混合物在15℃下搅拌16小时。反应溶剂浓缩到干，得到残余物，其通过硅胶色谱法利用洗提剂(石油醚中6％乙酸乙酯)来纯化，得到呈透明油状的N-[(4-溴-2-甲基-苯基)甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.5g，54％产率)。LCMS m/z＝(M+H-t-Bu)⁺：257.9，259.9。

3.合成甲基(2-甲基4-(44，5，5-四甲基1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯

向N-[(4-溴-2-甲基-苯基)甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.50g，7.96mmol)于二噁烷(50mL)中的溶液中添加4,4,5，5-四甲基-2-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1，3，2-二氧硼戊环(2.22g，8.75mmol)和KOAc(2.34g，23.9mmol)。在氮气下将Pd(dppf)Cl₂(291mg，398μmol)添加到混合物。将反应在85℃下搅拌16小时。溶剂浓缩到干，得到残余物，其通过硅胶色谱法利用洗提剂(石油醚中10％乙酸乙酯)来纯化，得到呈油状的N-甲基-N-[[2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(2.6g，74％产率)。LCMS m/z＝M+H⁺：362.2。

4.合成N-甲基-1-(2-甲基-4-(44，5，5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺盐酸盐

在25℃下向甲基(2-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，830μmol)于DCM(35mL)中的溶液中添加HCl于乙酸乙酯中的溶液(4M，12mL)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，得到N-甲基-1-(2-甲基-4-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(200mg，粗)，其直接用于下一步。LCMS：m/z＝M+H⁺：262.2。

5.合成5-(叔丁基)-N-甲基-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺

在25℃下向N-甲基-1-(2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(150mg，574μmol)于DCM(35mL)中的溶液中添加DIPEA(223mg，1.72mmol)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加5-(叔丁基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酸(117mg，689μmol)和HATU(263mg，689μmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到粗物质，其通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)来纯化，得到呈黄色油状的5-(叔丁基)-N-甲基-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(160mg，67％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：414.3。

6.合成4-(4-(4-((5-(叔丁基)-N-甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将5-(叔丁基)-N-甲基-N-(2-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(140mg，339μmol)、4-(4-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(121mg，406μmol)、K₂CO₃(140mg，1.02mmol)和Pd(dtbpf)₂Cl₂(22mg，34μmol)于二噁烷(3mL)和水(0.6mL)中的混合物用N₂鼓泡3分钟。然后将混合物在90℃下搅拌24小时。将反应混合物浓缩，得到粗物质，其通过硅胶色谱法(1∶1石油醚/乙酸乙酯)来纯化，得到呈黄色油状的4-(4-(4-((5-(叔丁基)-N-甲基-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，43％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：549.3。

7.合成5-(叔丁基)-N-甲基N-(2-甲基4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐

向4-(4-(4-((5-(叔丁基)-N-甲基-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，146μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl于乙酸乙酯中的溶液(4M，1.5mL)。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，得到粗5-(叔丁基)-N-甲基-N-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(60mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝M+H⁺：449.2。

8.合成(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-N-甲基1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

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在25℃下向5-(叔丁基)-N-甲基-N-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(60mg，134μmol)于DCM(12mL)中的溶液中添加DIPEA(52mg，401μmol)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(21mg，161μmol)和HATU(61mg，161μmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到粗物质，其通过制备型HPLC(柱：Boston Prime C18 150×30mm×5μm；条件：水(0.05％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN；开始B 47，结束B 77，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25，注射3次)来纯化，得到呈白色固体状的(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-N-甲基-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺(30.2mg，40％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：560.5。¹H NMR：(500MHz，甲醇-d₄)δ＝8.32-8.24(m，2H)，7.66-7.56(m，2H)，7.42-7.29(m，2H)，6.82-6.72(m，1H)，6.63-6.60(m，1H)，4.89(s，2H)，3.61(s，4H)，3.16(d，J＝6.5Hz，2H)，3.14-3.08(m，3H)，3.00-2.89(m，4H)，2.47-2.34(m，3H)，2.31-2.28(m，6H)，1.54-1.45(m，9H)。

实施例72：(E)-1-(叔丁基)-5-(4一(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，5，6，7-四氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮

1.合成5-(4-溴-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1,5,6，7-四氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮

在0℃下向1-(叔丁基)-1，5，6，7-四氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(440mg，2.28mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加氢化钠(455mg，11.4mmol，60％纯度)。将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加4-溴-1-(氯甲基)-2-甲基苯(500mg，2.28mmol)，并且将混合物在20℃下搅拌10小时。将混合物用MeOH(2mL)淬灭并真空浓缩，得到粗残余物。残余物通过制备型TLC(乙酸乙酯)来纯化，得到呈白色固体状的5-(4-溴-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1，5，6，7-四氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(170mg，20％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：375.9，377.9。

2.合成1-(叔丁基)-5-(2-甲基4-(4，4，5,5-四甲基1，3，2--二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，5，6，7-四氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮

在20℃下向5-(4-溴-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1，5，6，7-四氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(170mg，452μmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加B₂Pin₂(229mg，904μmol)、KOAc(89mg，904μmol)和Pd(dppf)Cl₂(33mg，45μmol)。在N₂下将混合物在90℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过硅胶色谱法(从石油醚到乙酸乙酯梯度)来纯化，得到呈无色油状的1-(叔丁基)-5-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，5，6，7-四氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(140mg，73％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：424.3。

3.合成4-(4-(4-((1-(叔丁基)-4-氧代基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在20℃下向1-(叔丁基)-5-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，5，6，7-四氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(140mg，331μmol)于二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加K₂CO₃(91mg，661μmol)、4-(4-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(98mg，331μmol)和Pd(dtbpf)Cl₂(22mg，33μmol)。在N₂下将混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到粗残余物。残余物通过硅胶色谱法(从石油醚到乙酸乙酯梯度)来纯化，得到呈黄色油状的4-(4-(4-((1-(叔丁基)-4-氧代基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，54％产率)。LCMS：m/zM+H⁺：559.5。

4.合成1-(叔丁基)-5-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，5，6，7-四氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮盐酸盐

在20℃下向4-(4-(4-((1-(叔丁基)-4-氧代基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，179μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl于乙酸乙酯中的溶液(8mL，4M)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的1-(叔丁基)-5-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，5，6，7-四氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮盐酸盐(80mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝M+H⁺：459.3。

5.合成(E)-1-(叔丁基)-5-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，5，6，7-四氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮

在20℃下向1-(叔丁基)-5-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，5，6，7-四氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮盐酸盐(80mg，162μmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加DIPEA(42mg，323μmol)、(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(21mg，162μmol)和HATU(62mg，162μmol)。将混合物在20℃下搅拌30分钟。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 23，结束B 53，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)：25)来纯化，得到呈黄色固体状的(E)-1-(叔丁基)-5-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(30mg，32％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：570.3。¹H NMR：(500MHz，DMSO-d₆)δ＝8.30-8.27(m，2H)，7.71(s，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，6.59-6.55(m，2H)，4.65(s，2H)，3.51-3.47(m，6H)，3.21(t，J＝6.5Hz，2H)，2.99(d，J＝4.5Hz，2H)，2.85-2.81(m，4H)，2.33(s，3H)，2.12(s，6H)，1.57(s，9H)。

实施例73：(E)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺

1.合成N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺

向(2-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(3.12g，12.6mmol)和3-(1-甲基环丙基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酸钾(2g，9.70mmol)于EtOAc(30mL)中的悬浮液添加T3P(12.3g，19.4mmol，50％纯度)。然后在25℃下添加DIPEA(6.27g，48.5mmol，8.5mL)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物倾倒到水(100mL)中并用EtOAc(2×80mL)萃取。将有机层用盐水(130mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩，得到粗产物。粗物质通过硅胶上柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)来纯化，得到呈无色油状的N-(2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1,2，4-噁二唑-5-甲酰胺(3.2g，83％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：398.3。¹H NMR：(400MHz，MeOH-d₄)δ：7.52-7.57(m，2H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，4.58(s，2H)，2.37(s，3H)，1.52(s，3H)，1.34(s，12H)，1.27-1.30(m，2H)，0.93-0.96(m，2H)。

2.合成4-(4-(3-甲基-4-((3-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

3.4-(4-(3-甲基-4-((3-(1-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似于实施例57步骤1中4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成。粗物质通过硅胶上柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)来纯化，得到呈棕色油状的4-(4-(3-甲基-4-((3-(1-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(330mg，62％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：533.3。

4.合成N_(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐

5.N-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-3-(1-甲基环丙基基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐的合成类似于实施例69步骤3中5-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成。粗物质通过冻干进行干燥，得到呈棕色固体状的N-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐(220mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝M+H+：433.2。

6.合成(E)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1,2，4-噁二唑-5-甲酰胺

7.(E)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯胺基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例59中5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(环氧乙烷-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150×25mm×5μm；条件：水(0.05％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-CAN，开始B 39，结束B 59，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(ml/min)25)来纯化，得到呈白色固体状的(E)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺(81mg，38％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：544.5。¹H NMR：(500MHz，甲醇-d₄)δ＝8.36-8.30(m，2H)，7.56(d，J＝6.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝4.5Hz，1H)，6.80-6.70(m，1H)，6.59(d，J＝5.5Hz，1H)，4.62-4.56(m，2H)，3.60(s，4H)，3.14(d，J＝6.5Hz，2H)，2.98-2.93(m，4H)，2.45(s，3H)，2.28(s，6H)，1.53(s，3H)，1.32-1.26(m，2H)，0.98-0.94(m，2H)。

实施例74：(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成叔丁基-4-(4-氯吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯

将4-氯-3-碘吡啶(2g，8.35mmol)、叔丁基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(1.67g，8.35mmol)、RuPhos Pd G₃(699mg，0.84mmol)和叔丁醇钠(2.41g，25.1mmol)于甲苯(60mL)中的混合物用N₂鼓泡2分钟。然后在N₂下将混合物在90℃下搅拌7小时。真空去除溶剂，得到粗物质，其通过硅胶柱色谱法(梯度是石油醚中0％至50％乙酸乙酯)来纯化，得到呈浅黄色油状的叔丁基_4-(4-氯吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(1.1g，42％产率)。¹H NMR：(500MHz，甲醇-d₄)δ＝8.31(s，1H)，8.19(d，J＝5.0Hz，1H)，7.50(d，J＝5.0Hz，1H)，4.40-4.33(m，1H)，4.02-3.93(m，1H)，3.39-3.32(m，3H)，3.00-2.81(m，2H)，1.54-1.49(m，9H)，1.41(d，J＝7.0Hz，3H)。

2.合成叔丁基-4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯

3.叔丁基-4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯的合成类似于实施例57步骤1中4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成。粗物质通过硅胶柱色谱法(梯度是石油醚中0％至100％乙酸乙酯)来纯化，得到呈无色油状的叔丁基-4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(500mg，47％产率)。¹H NMR：(500MHz，甲醇-d₄)δ＝8.30-8.26(m，2H)，7.52(s，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.27(d，J＝5.0Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.21(d，J＝5.0Hz，1H)，3.71-3.65(m，1H)，3.05-2.99(m，2H)，2.97-2.86(m，2H)，2.60-2.52(m，1H)，2.47(s，3H)，1.52-1.49(m，9H)，1.45(s，9H)，1.08(d，J＝6.5Hz，3H)。

4.合成5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐

5.5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成类似于实施例69步骤3中5-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成。分离呈黄色油状的粗物质(400mg，粗)并且未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝M+H⁺：449.3。

6.合成(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

7.(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例59中5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(环氧乙烷-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Boston Prime C18 150×30mm×5μm；条件：水(0.05％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 38，结束B 53，梯度时间(分钟)14，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈白色固体状的(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(114mg，36％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：560.5。¹H NMR：(500MHz，甲醇-d₄)δ＝8.32-8.26(m，2H)，7.53(s，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.28(d，J＝5.0Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.58(s，1H)，4.70-4.66(m，3H)，4.36-4.18(m，1H)，3.84-3.21(m，1H)，3.19-3.06(m，4H)，2.96-2.83(m，1H)，2.63-2.60(m，1H)，2.47(s，3H)，2.28(s，6H)，1.55-1.47(m，9H)，1.20-1.10(m，3H)。

实施例75：(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成叔丁基-4-(4-氯吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯

将4-氯-3-碘吡啶(466mg，1.95mmol)、叔丁基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯(450mg，1.77mmol)、RuPhos Pd G₃(148mg，0.18mmol)和叔丁醇钠(510mg，5.31mmol)于甲苯(15mL)中的混合物用N₂鼓泡2分钟。然后在N₂下将混合物在90℃下搅拌8小时。真空去除溶剂，得到粗残余物。该物质通过硅胶柱色谱法(梯度是石油醚中0％-30％乙酸乙酯)来纯化，得到呈黄色油状的叔丁基-4-(4-氯吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯(330mg，51％产率)。¹H NMR：(400MHz，甲醇-d₄)δ＝8.36-8.28(m，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，7.48(d，J＝5.2Hz，1H)，4.80-4.70(m，1H)，4.18-4.09(m，1H)，3.73(d，J＝13.2Hz，1H)，3.50-3.35(m，2H)，3.20-3.09(m，1H)，2.99-2.84(m，1H)，1.53-1.45(m，9H)。

2.合成叔丁基-4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯

3.叔丁基-4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯的合成类似于实施例57步骤1中4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成。粗物质通过硅胶柱色谱法(梯度是石油醚中0％至100％乙酸乙酯)来纯化，得到呈无色油状的叔丁基-4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯(80mg，26％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：603.3。

4.合成5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐

5.5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成类似于实施例69步骤3中5-(叔丁基)-N-(4-(3-氰基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150×30 mm×5μm；条件：水(0.05％HCl)-ACN，开始B 20，结束B 40，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈浅黄色固体状的5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(45mg，67％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：503.3。

6.合成(E)-4-溴丁-2-烯酰氯

在25℃下向(E)-4-溴丁-2-烯酸(200mg，1.21mmol)于DCM(5mL)中的混合物逐滴添加SOCl₂(288mg，2.42mmol)，然后添加一滴DMF(催化)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应直接浓缩，得到呈深红色凝胶状的粗物质(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(220mg，粗)，其未经进一步表征或纯化继续用于后面。

7.合成(E)-N-(4-(3-(4-(4-溴丁-2-烯酰基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

在0℃下在N₂下向5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(45mg，0.089mmol)和DIPEA(35mg，0.27mmol)于DCM(5mL)中的混合物添加含化合物7(25mg，0.13mmol)的DCM(0.5mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应混合物未经处理即用于下一步。LCMS：m/z＝M+H+：649.2，651.2。

8.合成(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

在25℃下在N₂下向(E)-N-(4-(3-(4-(4-溴丁-2-烯酰基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺(58mg，0.089mmol)和DIPEA(35mg，0.27mmol)于DCM(8mL)中的溶液添加MeNH₂(2M，1.03mL)。将混合物在25℃下搅拌12小时。真空去除溶剂，得到粗残余物。该物质通过制备型HPLC(柱：Welch XtimateC18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 35，结束B 55，梯度时间(分钟)15，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈灰白色固体状的(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺(13mg，24％产率，2步)。LCMS：m/z＝M+H+：614.2。¹HNMR：(500MHz，甲醇-d₄)δ＝8.32(s，2H)，7.54(s，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.31(d，J＝5.0Hz，1H)，6.92-6.79(m，1H)，6.72-6.53(m，1H)，5.43-4.99(m，1H)，4.66(s，2H)，4.29-3.79(m，1H)，3.73(d，J＝12.5Hz，1H)，3.31-3.12(m，4H)，3.10-2.83(m，1H)，2.57-2.48(m，1H)，2.45(s，3H)，2.33-2.24(m，6H)，1.50(s，9H)。

实施例76：(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成4-(4-氯-5-氟吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在15℃下向3-溴-4-氯-5-氟吡啶(300mg，1.43mmol)于甲苯(3mL)中的溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(252mg，1.35mmol)和叔丁醇钠(274mg，2.85mmol)。然后在15℃下添加预催化剂(Ruphos)(179mg，214μmol)。在N₂下将混合物在80℃下搅拌30分钟。将混合物过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)来纯化，得到呈黄色固体状的4-(4-氯-5-氟吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg，19％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：316.3。

2.合成4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在15℃下向4-(4-氯-5-氟吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，317μmol)于二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中添加5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(139mg，348μmol)和K₃PO₄(202mg，950μmol)。然后在15℃下添加Pd(dtbpf)Cl₂(40mg，47.5μmol)。在N₂下将混合物在15℃下搅拌3小时。将混合物过滤且滤液真空浓缩，得到粗物质。粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)来纯化，得到呈黄色油状的4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，48％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：553.7。

3.合成5-(叔丁基)-N-(4-(3-氟-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐

将4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，217μmol)于DCM(10mL)和HCl于乙酸乙酯中的溶液(4M，10mL)中的溶液在15℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的5-(叔丁基)-N-(4-(3-氟-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(85mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝M+H⁺：453.3。

4.合成(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺

5.(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例59中5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(环氧乙烷-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mMNH₄HCO₃)-ACN，开始B 34，结束B 64，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈黄色固体状的(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(48mg，51％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：564.4。¹H NMR：(500MHz，DMSO-d₆)δ＝9.47-9.44(m，1H)，8.33(s，1H)，8.21(s，1H)，7.41-7.35(m，3H)，6.62-6.52(m，2H)，4.51(d，J＝6.0Hz，2H)，3.41-3.39(m，4H)，2.99(d，J＝4.5Hz，2H)，2.84-2.82(m，4H)，2.38(s，3H)，2.15-2.08(m，6H)，1.46-1.41(m，9H)。

实施例77：(E)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成N-(2-甲基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

2.N_(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例73步骤1中N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺的合成。粗物质通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1)来纯化，得到呈黄色油状的N-(2-甲基_4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺(9.6g，54％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：398.3。¹H NMR：(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.34(t，J＝6.0Hz，1H)，7.40-7.58(m，2H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，4.44(d，J＝6.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.54(s，3H)，1.36-1.41(m，2H)，1.28(s，12H)，1.15-1.19(m，2H)。

3.合成4-(5-氟-4-(3-甲基_4-((5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

4.4-(5-氟-4-(3-甲基4-((5-(1-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似于实施例76步骤2中4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成。粗物质通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯)来纯化，得到呈黄色油状的4-(5-氟-4-(3-甲基-4-((5-(1-甲基环丙基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝M+H⁺：551.3。

5.合成N_(4-(3-氟-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐

6.N-(4-(3-氟-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成类似于实施例76步骤3中5-(叔丁基)-N-(4-(3-氟-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成。将反应混合物真空干燥，得到呈黄色固体状的N-(4-(3-氟-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(150mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。L℃MS：m/z＝M+H⁺：451.3。

7.合成(E)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

8.(E)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯胺基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑3-甲酰胺的合成类似于实施例59中5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(环氧乙烷-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 32，结束B 62，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈黄色固体状的(E)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺(54mg，33％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：562.4。¹H NMR：(500MHz，DMSO-d₆)δ＝9.42-9.38(m，1H)，8.33(s，1H)，8.21(s，1H)，7.41-7.33(m，3H)，6.62-6.52(m，2H)，4.49(d，J＝6.0Hz，2H)，3.40(s，4H)，2.99(d，J＝4.5Hz，2H)，2.84-2.81(m，4H)，2.38(s，3H)，2.12(d，J＝1.5Hz，6H)，1.55(s，3H)，1.41-1.38(m，2H)，1.19-1.16(m，2H)。

实施例78：(E)-3-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺

1.合成4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5一甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌嗪1-甲酸叔丁酯

2.4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌嗪1-甲酸叔丁酯的合成类似于实施例76步骤2中4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成。粗物质通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)来纯化，得到呈黄色油状的4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg，49％)。LCMS：m/z＝M+H⁺：553.4。

3.合成3-(叔丁基)-N-(4-(3-氟-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐

4.3-(叔丁基)-N-(4-(3-氟-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐的合成类似于实施例76步骤3中5-(叔丁基)-N-(4-(3-氟-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成。将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的3-(叔丁基)-N-(4-(3-氟-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐(100mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝M+H⁺：453.3。

5.合成(E)-3-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺

6.(E)-3-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2，4-噁二唑-5-甲酰胺的合成类似丁实施例59中5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(环氧乙烷-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 33，结束B 63，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈黄色固体状的(E)-3-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(75mg，72％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：564.4。¹H NMR：(500MHz,DMSO-d₆)δ＝9.86-9.82(m，1H)，8.33(s，1H)，8.21(s，1H)，7.42-737(m，3H)，6.62-6.52(m，2H)，4.52(d，J＝6.0Hz,2H)，3.41-3.39(m，4H)，2.99(d，J＝5.0Hz,2H)，2.84-2.82(m，4H)，2.41-2.36(m，3H)，2.15-2.10(m，6H)，1.37(s，9H)。

实施例79：N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)-2H-四唑-5-甲酰胺

1.合成2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(44，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-2H-四唑-5-甲酰胺

2.2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-2H-四唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例73步骤1中N-(2-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺的合成。粗物质通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)来纯化，得到呈无色油状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-2H-四唑-5-甲酰胺(15.5g，71％产率)。LCMS：m/z＝M+H+：400.3。¹HNMR：(400MHz，CDCl₃)δ：7.63-7.71(m，2H)，7.35(d，J＝7.20Hz，1H)，7.26-7.33(br s，1H)，4.74(d，J＝6.4Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.81(s，9H)，1.37(s，12H)。

3.合成4-(4-(4-((2-(叔丁基)-2H-四唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在20℃下向4-(4-羟基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，892μmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加三乙胺(271mg，2.68mmol)和六氟磷酸溴三吡咯烷基鏻(PyBroP)(624mg，1.34mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。然后将2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-2H-四唑-5-甲酰胺(356mg，892μmol)、Na₂CO₃(284mg，2.68mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(63mg，89μmol)和水(2mL)添加到混合物中。在N₂下将混合物在90℃下搅拌10小时。将混合物真空浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶色谱法(100％石油醚至石油醚中50％乙酸乙酯)来纯化，得到呈黄色油状的4-(4-(4-((2-(叔丁基)-2H-四唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，25％产率)。LCMS：m/z＝M+H+：536.5。

4.合成2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-2H-四唑-5-甲酰胺盐酸盐

在20℃下向4-(4-(4-((2-(叔丁基)-2H-四唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，224μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl于乙酸乙酯中的溶液(8mL，4M)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈黄色油状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-2H-四唑-5-甲酰胺盐酸盐(100mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝M+H⁺：436.4。

5.合成N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)-2H-四唑-5-甲酰胺

在0℃下向2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-2H-四唑-5-甲酰胺盐酸盐(100mg，212μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DIPEA(55mg，424μmol)和丙烯酰氯(19mg，212μmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。将混合物用MeOH(1mL)淬灭并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 26，结束B 56，梯度时间(分钟)15，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)：25)来纯化，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)-2H-四唑-5-甲酰胺(59mg，57％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：490.3。¹H NMR：(500MHz，DMSO-d₆)δppm＝9.53(t，J＝6.0Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.52(s，1H)，8.00-7.96(m，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(dd，J1＝10.5Hz，J2＝16.5Hz，1H)，6.12(dd，J1＝2.0Hz，J2＝16.5Hz，1H)，5.67(dd，J1＝2.5Hz，J2＝10.5Hz，1H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，3.60(s，4H)，2.91(s，4H)，2.41(s，3H)，1.74(s，9H)。

实施例80：N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

2.4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似于实施例79步骤2中4-(4-(4-((2-(叔丁基)-2H-四唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成。粗物质通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)来纯化，得到呈黄色油状的4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，44％产率)。LCMS：m/z＝M+Na⁺：558.3。

3.合成5-(叔丁基)-N-(2-甲基4-(5-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐

4.5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成类似于实施例79步骤3中2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-2H-四唑-5-甲酰胺盐酸盐的合成。将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(120mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝M+H⁺：436.4。

5.合成N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

6.N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例79步骤4中N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)-2H-四唑-5-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 31，结束B61；梯度时间(分钟)：10；100％B保持时间(分钟)：2；流速(ml/min)：25)来纯化，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(64mg，56％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：490.3。¹H NMR：(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.46(t，J＝6.0Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.52(s，1H)，8.01-7.94(m，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84-6.75(m，1H)，6.15-6.08(m，1H)，5.70-5.65(m，1H)，4.51(d，J＝6.0Hz，2H)，3.60(s，4H)，2.91(s，4H)，2.40(s，3H)，1.43(s，9H)。

实施例81：合成5-(叔丁基)-N-(4-(5-(4-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺

在20℃下向5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(130mg，298μmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DIPEA(77mg，597μmol)、2-氟丙烯酸(27mg，298μmol)和HATU(137mg，358μmol)。将混合物在20℃下搅拌30分钟。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 32，结束B 62，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)：25)来纯化，得到呈白色固体状的5-(叔丁基)-N-(4-(5-(4-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(53mg，35％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：508.3。¹H NMR：(400MHz，DMSO-d₆)δppm＝9.45(t，J＝6.0Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.53(s，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，5.31-5.11(m，2H)，4.51(d，J＝6.0Hz，2H)，3.57(s，4H)，2.95(s，4H)，2.40(s，3H)，1.43(s，9H)。

实施例82：合成(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺

1.(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例59中5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(环氧乙烷-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 27，结束B 57，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈白色固体状的(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺(78mg，48％产率)。LCMS：m/z＝M+H+：547.5。¹HNMR：(500MHz，甲醇-d₄)δ＝8.84(s，1H)，8.50(s，1H)，7.95-7.89(m，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81-6.73(m，1H)，6.62(d，J＝15.0Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.69-3.67(m，4H)，3.17(d，J＝6.5Hz，2H)，3.03-2.97(m，4H)，2.49(s，3H)，2.29(s，6H)，1.51(s，9H)。

实施例83：N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺

1.合成4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1,2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

2.4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似于实施例79步骤2中4-(4-(4-((2-(叔丁基)-2H-四唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成。粗物质通过硅胶色谱法(石油醚至乙酸乙酯)来纯化，得到呈黄色固体状的4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg，26％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：536.5。

3.合成3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐

4.3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐的合成类似于实施例79步骤3中2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-2H-四唑-5-甲酰胺盐酸盐的合成。将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐(90mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝M+H⁺：436.3。

5.合成N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺

6.N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例79步骤4中N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)-2H-四唑-5-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 32，结束B62，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(36mg，39％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：490.3。¹H NMR：(400MHz，DMSO-d₆)δppm＝9.83-9.79(m，1H)，8.84(s，1H)，8.49(s，1H)，7.97-7.92(m，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70-6.72(m，1H)，6.11-6.05(m，1H)，5.66-5.62(m，1H)，4.48(d，J＝6.0Hz，2H)，3.57(s，4H)，2.88(s，4H)，2.37(s，3H)，1.33(s，9H)。

实施例84：N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶_4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺

1.合成4-(4-(3-甲基-4-((3-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

2.4-(4-(3-甲基-4-((3-(1-甲基环丙基)-1,2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似于实施例779步骤2中4-(4-(4-((2-(叔丁基)-2H-四唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成。粗物质通过硅胶色谱法(石油醚至乙酸乙酯)来纯化，得到呈黄色油状的4-(4-(3-甲基-4-((3-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，54％产率)。LCMS：m/z＝M+H⁺：534.3。

3.合成N-(2-甲基-4-(5-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐

4.N-(2-甲基-4-(5-(哌嗪_1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐的合成类似于实施例79步骤3中2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-2H-四唑-5-甲酰胺盐酸盐的合成。将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色油状的N-(2-甲基-4-(5-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐(200mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝M+H⁺：434.2。

5.合成N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺

6. N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例79步骤4中N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)-2H-四唑-5-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B29，结束B 59，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(88mg，39％产率)。LCMS：m/z＝M+H+：488.4。¹H NMR：(500MHz，甲醇-d₄)δ＝8.84(s，1H)，8.50(s，1H)，7.94-7.90(m，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(dd，J₁＝10.5Hz，J₂＝16.5Hz，1H)，6.22(dd，J₁＝2.0Hz，J₂＝17.0Hz，1H)，5.76(dd，J₁＝2.0Hz，J₂＝11.0Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.68(s，4H)，3.01-2.98(m，4H)，2.48(s，3H)，1.55(s，3H)，1.32-1.29(m，2H)，0.99-0.96(m，2H)。

实施例85：合成(E)-N-(4-(5-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺

1.E)-N-(4-(5-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例59中5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(3-(4-(环氧乙烷-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mMNH₄HCO₃)-ACN，开始B 29，结束B 59，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈白色固体状的(E)-N-(4-(5-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1,2，4-噁二唑-5-甲酰胺(121mg，73％产率)。LCMS：m/z＝M+H+：545.3。¹H NMR：(500MHz，甲醇-d₄)δ＝8.83(s，1H)，8.50(s，1H)，7.96-7.88(m，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81-6.73(m，1H)，6.61(d，J＝15.0Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.69-3.66(m，4H)，3.18-3.15(m，2H)，3.03-2.96(m，4H)，2.48(s，3H)，2.32-2.23(m，6H)，1.55(s，3H)，1.33-1.27(m，2H)，1.01-0.93(m，2H)。

实施例86：(R，E)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成1-(4-溴-2-甲基苯基)乙-1-酮

在室温下向4-溴-2-甲基-苯甲腈(4.0g，20.4mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加碘(甲基)镁(3M，10.2mL)。将反应混合物加热到回流(约70℃)，保持2小时且然后冷却到室温并搅拌72小时。将反应混合物置于冰水冷却浴中并添加饱和NH₄Cl水溶液(100mL)，然后添加EtOAc(100mL)。分离各层，并且将水相用EtOAc(100mL)萃取。在0℃下将合并的有机萃取物真空浓缩并将所得残余物用HCl溶液(4N，20mL)处理。然后将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)萃取并将有机层用H₂O(50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并且过滤。将滤液真空浓缩，得到呈浅橙色油状的1-(4-溴-2-甲基苯基)乙-1-酮(3.04g，产率：70％)。ESI-MS(M+H)+：213.0。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43-7.40(m，2H)，2.56(s，3H)，2.52(s，3H)。

2.合成(R，E)-N-(1-(4-溴-2-甲基苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

向1-(4-溴-2-甲基苯基)乙-1-酮(3.04g，14.3mmol)于THF(48mL)中的溶液中添加(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.73g，14.3mmol)和Ti(IV)(OEt)₄(6.51g，28.5mmol，5.97mL)。将反应混合物加热到70℃，保持20小时。在冷却到室温的后，将混合物用盐水(100mL)淬灭并添加EtOAc(100mL)，得到具有稠白色沉淀的二相溶液。将溶液过滤，并且将固体用EtOAc(100mL)洗涤。分离滤液层，并且干燥有机层(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷，梯度是0％至50％)来纯化，得到呈黄色油状的(R，E)-N-(1-(4-溴-2-甲基苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.96g，产率：66％)。ESI-MS(M+H)⁺：318.0。

3.合成(R)-N-((R)-1-(4-溴-2-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

向干冰/乙腈冷却浴中冷却到-50℃的(R，E)-N-(1-(4-溴-2-甲基苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.96g，9.4mmol)于THF/H₂O的混合物(98/2，62.4mL)的溶液中缓慢逐份添加NaBH₄(1.06g，28.1mmol)。将混合物在-50℃下搅拌7小时，然后随着内部温度升温到10℃，搅拌18小时。将反应用H₂O(20mL)淬灭并用EtOAc稀释(100mL)。分离各层，并且将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷，梯度是20％至100％)来纯化，得到呈无色油状的(R)-N-((R)-1-(4-溴-2-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g，产率：55％)。ESI-MS(M+H)⁺：320.1。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：ppm7.37-7.33(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，4.78-4.68(m，1H)，3.31(br s，1H)，2.36(s，3H)，1.47(d，J＝6.5Hz，3H)，1.24(s，9H)。

4.合成(R)-1-(4-溴-2-甲基苯基)乙-1-胺盐酸盐

在15℃下向(R)-N-((R)-1-(4-溴-2-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.5g，14.1mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc溶液(4M，30mL)。将反应混合物搅拌2小时并过滤。将滤饼真空干燥，得到呈白色固体状的(R)-1-(4-溴-2-甲基苯基)乙-1-胺盐酸盐(3.3g，产率：93％)，其未经进一步纯化继续用于后面。ESI-MS(M-NH₂)⁺：198.9。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.54(s，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.47(s，1H)，4.47(t，J＝6.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)。

5.合成(R)-(1-(4-溴-2-甲基苯基)乙基)基)基甲酸叔丁酯

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在15℃下向(R)-1-(4-溴-2-甲基苯基)乙-1-胺盐酸盐(3.3g，13.2mmol)于DCM(40mL)中的混合物添加Et₃N(2.67g，26.3mmol)和Boc₂O(3.7g，17.1mmol)。将混合物在15℃下搅拌17小时，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，20：1)来纯化，得到呈白色固体状的(R)-(1-(4-溴-2-甲基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.8g，产率：92％)。ESI-MS(M-Boc-NH₂)⁺：198.8。

6.合成(R)-(1-(2-甲基-4-(44，5,5-四甲基_1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

在N₂下向(R)-(1-(4-溴-2-甲基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.8g，12.1mmol)于1，4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(3.69g，14.5mmol)、Pd(dppf)Cl₂·DCM(987mg，1.2mmol)和KOAc(2.37g，24.2mmol)。在N₂下将混合物加热到85℃并在该温度下搅拌17小时，冷却到室温，并且真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，20：1)来纯化，得到呈黄色油状的(R)-(1-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.0g，产率：87％)。¹H NMR：(400MHz，CD₃OD)δ：7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，3.65(s，1H)，2.37(s，3H)，1.41(s，9H)，1.33(s，12H)，1.25-1.22(m，3H)。

7.合成(R)-1-(2-甲基-4-(44，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙-1-胺盐酸盐

在20℃下向(R)-(1-(2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(480mg，1.33mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加HCl于乙酸乙酯中的溶液(10mL，4M)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙-1-胺盐酸盐(400mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。ESI-MS(M+H)⁺：262.3。

8.合成(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1,3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺

在20℃下向(R)-1-(2-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙-1-胺盐酸盐(400mg，1.34mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加DIPEA(347mg，2.69mmol)、5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(343mg，2.02mmol)和HATU(512mg，1.34mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶色谱法(梯度是石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝3/1)来纯化，得到呈黄色油状的(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(200mg，36％产率)，呈黄色油状。ESI-MS(M+H)⁺：414.3。

9.合成(R)-4-(4-(4-(1-(5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)乙基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在20℃下向(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(170mg，411μmol)于二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加4-(4-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(122mg，411μmol)、K₂CO₃(114mg，823μmol)和Pd(dtbpf)Cl₂(27mg，41μmol)。在N₂下将混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶色谱法(石油醚至乙酸乙酯)来纯化，得到呈黄色油状的(R)-4-(4-(4-(1-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)乙基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，44％产率)。ESI-MS(M+H)⁺：549.4。

10.合成(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲胺盐酸盐

在20℃下向(R)-4-(4-(4-(1-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)乙基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，182μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl于乙酸乙酯(8mL，4M)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(80mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。ESI-MS(M+H)⁺：449.3。

11.合成(R，E)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺

在20℃下向(R)-5-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(80mg，165μmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加DIPEA(43mg，330μmol)、(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(21mg，165μmol)和HATU(63mg，165μmol)。将混合物在20℃下搅拌30分钟。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：WelchXtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 33，结束B 63，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)：25)来纯化，得到呈黄色固体状的(R，E)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(37mg，40％产率，100％ee)。ESI-MS(M+H)⁺：560.3。¹H NMR：(500MHz，DMSO-d₆)δ＝9.43(d，J＝8.0Hz，1H)，8.32-8.26(m，2H)，7.59-7.52(m，3H)，7.23(d，J＝5.0Hz，1H)，6.62-6.53(m，2H)，5.38-5.31(m，1H)，3.49-3.46(m，4H)，2.99(d，J＝5.0Hz，2H)，2.84-2.81(m，4H)，2.43(s，3H)，2.11(s，6H)，1.48(d，J＝7.0Hz，3H)，1.41(s，9H)。

实施例87：(E)-5-(叔丁基)-N-(2-(二氟甲基)-4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成4-溴-2-(二溴甲基)苯甲腈

向4-溴-2-甲基苯甲腈(15g，76.5mmol)于CCl₄(500mL)中的溶液中添加NBS(41g，229mmol)和BPO(1.9g，7.65mmol)。将混合物回流64小时。滤出固体并用EtOAc(500mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，其通过硅胶上柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝40/1)来纯化，得到呈白色固体状的4-溴-2-(二溴甲基)苯甲腈(28g，100％产率)。¹H NMR：(400MHz，CDCl₃)δ：8.16(s，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.48-7.46(d，1H)，6.90(s，1H)。

2.合成4-溴-2-甲酰基苯甲腈

向4-溴-2-(二溴甲基)苯甲腈(28g，79.3mmol，1.0当量)于MeCN(105mL)中的溶液中添加AgNO₃(54g，317mmol)于H₂O(35mL)中的溶液。将混合物在90℃下搅拌30分钟。将混合物过滤，并且将滤饼用DCM洗涤数次。将滤液用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶上柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝40/1至5/1)来纯化，得到呈白色固体状的4-溴-2-甲酰基苯甲腈(11g，产率：66％)。¹H NMR：(400MHz，CDCl₃)δ：10.29(s，1H)，8.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)。

3.合成4-溴-2-(二氟甲基)苯甲腈

在冰浴下向4-溴-2-甲酰基苯甲腈(11g，52.4mmol)于DCM(10mL)中的溶液中缓慢添加DAST(21g，131mmol)于DCM(100mL)中的溶液。将混合物在26℃下搅拌30分钟。将混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过硅胶上柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)来纯化，得到呈黄色固体状的4-溴-2-(二氟甲基)苯甲腈(10.4g，产率：86％)。¹H NMR：(400MHz，CDCl₃)δ：7.92(s，1H)，7.75(dd，J＝8.0Hz，0.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(t，J＝54.4Hz，1H)。

4.合成(4-溴-2-(二氟甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯

向4-溴-2-(二氟甲基)苯甲腈(10.4g，44.8mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加BH₃/Me₂S(13.4mL，134mmol)。将混合物在80℃下搅拌18小时。将混合物用MeOH(100mL)淬灭，然后添加Boc₂O(19.5g，89.6mmol)和三乙胺(18g，179mmol)。将混合物在26℃下搅拌3小时。将混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过硅胶上柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)来纯化，得到呈黄色油状的(4-溴-2-(二氟甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(8.6g，产率：57％，两步)。¹H NMR：(400MHz，CDCl₃)δ：7.65(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(t，J＝54.8Hz，1H)，4.90(br，1H)，4.36(d，J＝6.0Hz，2H)，1.42(s，9H)。

5.合成(2-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯

向(4-溴-2-(二氟甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(3g，8.9mmol)于二噁烷(40mL)中的溶液中添加KOAc(1.75g，17.8mmol)和双(频哪醇根基)二硼(2.5g，9.8mmol)。然后在N₂氛围下添加Pd(dppf)Cl₂·DCM(363mg，0.45mmol)。将混合物在85℃下搅拌3小时。将混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过硅胶上柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)来纯化，得到呈黄色油状的(2-(二氟甲基)_4-(4,4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.2g，产率：94％)。¹H NMR：(400MHz，CDCl₃)δ：7.90-7.79(m，2H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(t，J＝55.2Hz，1H)，4.89(br，1H)，4.46(d，J＝5.6Hz，2H)，1.42(s，9H)，1.35-1.32(m，12H)。

6.合成1-(4-氯吡啶-3-基)哌嗪盐酸盐

向4-(4-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，3.36mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加HCl于乙酸乙酯中的溶液(4M，20mL)并将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的粗1-(4-氯吡啶-3-基)哌嗪盐酸盐(0.78g，产率：100％)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝198.0(M+H+)。

7.合成(E)-1-(4-(4-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯1-酮

向1-(4-氯吡啶-3-基)哌嗪盐酸盐(0.74g，3.16mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加DIPEA(1.23g，9.48mmol，1.65mL)。然后将(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(490mg，3.79mmol)和HATU(1.20g，3.16mmol)添加到混合物中并将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH4HCO3)-ACN，开始B 18，结束B 42，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈白色固体状的(E)-1-(4-(4-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(0.7g，69％产率)。LCMS：m/z＝309.1(M+H⁺)。

8.合成(E)-(2-(二氟甲基)-4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯

向(2-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g，522μmol)和(E)-1-(4-(4-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(161mg，522μmol)于二噁烷(15mL)和水(1.5mL)中的溶液中添加K₂CO₃(216mg，1.57mmol)。然后将Pd(dtbpf)Cl₂(34mg，52μmol)添加到混合物中并在N₂下将混合物在90℃下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法(DCM/MeOH＝10：1)来纯化，得到呈棕色固体状的(E)-(2-(二氟甲基)-4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.14g，51％产率)。LCMS：m/z＝530.3(M+H⁺)。

9.合成(E)-1-(4-(4-(4-(氨基甲基)-3-(二氟甲基)苯基)吡啶--3-基)哌嗪-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮

向(E)-(2-(二氟甲基)-4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.14g，264μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(1.49g，13mmol，1mL)并将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈棕色油状的(E)-1-(4-(4-(4-(氨基甲基)-3-(二氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(0.11g，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝430.2(M+H⁺)。

10.合成(E)-5-(叔丁基)-N-(2-(二氟甲基)-4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺

向(E)-1-(4-(4-(4-(氨基甲基)-3-(二氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(90mg，210μmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加DIPEA(81mg，629μmol，110μL)。然后将5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(53mg，314μmol)和HATU(80mg，210μmol)添加到混合物中并将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 35，结束B 65，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈白色固体状的(E)-5-(叔丁基)-N-(2-(二氟甲基)-4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺(47mg，38％产率)。LCMS：m/z＝582.4(M+H⁺)。¹HNMR：(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.57(t，J＝5.6Hz，1H)，8.34(d，J＝11.2Hz，2H)，8.09(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.26(m，2H)，6.57(s，2H)，4.67(d，J＝5.6Hz，2H)，3.46(s，4H)，3.00(s，2H)，2.83(s，4H)，2.12(s，6H)，1.43(s，9H)。

实施例88：(E)-N-(2-(二氟甲基)-4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成N-(2-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

2.N-(2-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例73步骤1中N-(2-甲基-4-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-3-(1-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺的合成。粗物质通过硅胶色谱法(梯度是石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝3/1)来纯化，得到呈黄色油状的N-(2-(二氟甲基)-4-(4，4，5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(200mg，33％产率)。LCMS：m/z＝434.3(M+H+)。

3.合成4-(4-(3-(二氟甲基)-4-((5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑3-甲酰胺基)甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在20℃下向N-(2-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(200mg，462μmol)于二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加K₂CO₃(128mg，923μmol)、4-(4-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(137mg，462μmol)和Pd(dtbpf)Cl₂(30mg，46μmol)。在N₂下将混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶色谱法(石油醚至乙酸乙酯)来纯化，得到呈黄色油状的4-(4-(3-(二氟甲基)-4-((5-(1-甲基环丙基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，38％产率)。LCMS：m/z＝569.5(M+H⁺)。

4.合成N-(2-(二氟甲基)-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐

在20℃下向4-(4-(3-(二氟甲基)-4-((5-(1-甲基环丙基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，176μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl于乙酸乙酯中的溶液(8mL，4M)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的N-(2-(二氟甲基)-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(80mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝469.2(M+H⁺)。

5.合成(E)-N-(2-(二氟甲基)-4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

6.(E)-N-(2-(二氟甲基)-4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例86步骤11中(R，E)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 28，结束B58，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)：25)来纯化，得到呈黄色固体状的(E)-N-(2-(二氟甲基)-4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(31mg，34％产率)。LCMS：m/z＝580.3(M+H⁺)。¹H NMR：(500MHz，DMSO-d₆)δ＝9.52(t，J＝6.0Hz，1H)，8.36-8.32(m，2H)，8.09(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57-7.37(m，2H)，7.29(d，J＝5.0Hz，1H)，6.62-6.54(m，2H)，4.65(d，J＝6.0Hz，2H)，3.49-3.46(m，4H)，2.99(d，J＝4.5Hz，2H)，2.85-2.81(m，4H)，2.12(s，6H)，1.54(s，3H)，1.40-1.37(m，2H)，1.19-1.15(m，2H)。

实施例89：(E)-3-(叔丁基)-N-(2-(二氟甲基)-4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2，4-噁二唑-5-甲酰胺

1.合成2-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺盐酸盐

向(2-(二氟甲基)-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(1g，2.61μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加HCl于乙酸乙酯(4M，10mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈棕色油状的(2-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(700mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝284.1(M+H+)。

2.合成3-(叔丁基)-N-(2-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺

向(2-(二氟甲基)-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(350mg，1.10mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加DIPEA(283mg，2.19mmol)。然后缓慢添加3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酸(280mg，1.64mmol)和HATU(459mg，1.20mmol)。然后将混合物在20℃下搅拌30分钟。将混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)来纯化，得到呈黄色油状的3-(叔丁基)-N-(2-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(200mg，36％产率)。LCMS：m/z＝436.2(M+H⁺)。

3.合成4-(4-(4-((3-(叔丁基)-12，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-(二氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向3-(叔丁基)-N-(2-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(180mg，414μmol)和4-(4-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(123mg，414μmol)于二噁烷(8mL)和水(1.6mL)中的溶液中添加K₂CO₃(171mg，1.24mmol)。然后将Pd(dtbpf)Cl₂(40mg，62μmol)添加到混合物中并在N₂下将混合物在90℃下搅拌3小时。将混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过硅胶柱色谱法(1∶1石油醚/乙酸乙酯)来纯化，得到呈黄色油状的4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-(二氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(125mg，45％产率)。LCMS：m/z＝571.3(M+H+)。

4.合成3-(叔丁基)-N-(2-(二氟甲基)-4-(3-(哌嗪1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐

向4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-(二氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(125mg，219μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl于乙酸乙酯中的溶液(4M，5mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈棕色油状的3-(叔丁基)-N-(2-(二氟甲基)-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2，4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐(100mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝471.3(M+H⁺)。

5.合成(E)-3-(叔丁基)-N-(2-(二氟甲基)-4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺

6.(E)-3-(叔丁基)-N-(2-(二氟甲基)-4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-酰胺基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例86步骤11中(R，E)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(Instrument EH；方法Column Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件水(10mMNH₄HCO₃)-ACN，开始B 31，结束B 51，梯度时间(分钟)15，100％B保持时间(分钟)2流速(ml/min)25，注射6)来纯化，得到呈白色固体状的(E)-3-(叔丁基)-N-(2-(二氟甲基)-4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(30mg，26％产率)。LCMS：m/z＝582.1(M+H⁺)。¹HNMR：(500MHz，MeOH-d₄)δ＝8.35-8.27(m，2H)，8.08(s，1H)，7.87(d，J＝10.0Hz，1H)，7.66(d，J＝5.0Hz，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.34-7.09(m，1H)，6.77-6.72(m，1H)，6.58(d，J＝15.0Hz，1H)，4.79-4.77(m，2H)，3.59-3.57(m，4H)，3.18-3.11(m，2H)，2.97-2.90(m，4H)，2.27(s，6H)，1.41(s，9H)。

实施例90：(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成(4-(44，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)甲胺盐酸盐

在25℃下向(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.25mmol，如WO 2015/089337中所述制备)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl于乙酸乙酯中的溶液(8mL，4M)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈白色固体状的(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)甲胺盐酸盐(400mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝302.3(M+H⁺)。

2.合成5-(叔丁基)-N-(4-(44，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑_3-甲酰胺

3.5-(叔丁基)-N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环2-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例89步骤2中3-(叔丁基)-N-(2-(二氟甲基)-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺的合成。粗物质通过硅胶柱色谱法(梯度是石油醚中0％至25％乙酸乙酯)来纯化，得到呈黄色油状的5-(叔丁基)-N-(4-(4,4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺(200mg，38％产率)。LCMS：m/z＝454.2(M+H⁺)。

4.合成4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

5.4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似于实施例89步骤3中4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-(二氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成。粗物质通过硅胶柱色谱法(梯度是石油醚至乙酸乙酯)来纯化，得到呈黄色油状的4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg，59％产率)。LCMS：m/z＝589.3(M+H⁺)。

6.合成5-(叔丁基)-N-(4-(3-(哌嗪1-基)吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐

在25℃下向4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg，221μmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加HCl于乙酸乙酯中的溶液(8mL，4M)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的5-(叔丁基)-N-(4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶_4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(110mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝489.3(M+H⁺)。

7.合成(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

8.(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例86步骤11中(R，E)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 35，结束B 65，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)：25)来纯化，得到呈黄色固体状的(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(41mg，33％产率)。LCMS：m/z＝600.3(M+H⁺)。¹H NMR：(500MHz，DMSO-d₆)δ＝9.62(t，J＝6.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.36(d，J＝5.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝5.0Hz，1H)，6.63-6.54(m，2H)，4.70(d，J＝6.0Hz，2H)，3.48-3.45(m，4H)，2.99(d，J＝4.5Hz，2H)，2.86-2.82(m，4H)，2.12(s，6H)，1.44(s，9H)。

实施例91：(E)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成5-(1-甲基环丙基)-N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

2.5-(1-甲基环丙基)-N-(4-(44，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环2-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例90步骤2中5-(叔丁基)-N-(4-(4,4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝3/1)来纯化，得到呈黄色油状的5-(1-甲基环丙基)-N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(300mg，45％产率)。LCMS：m/z＝452.3(M+H+)。

3.合成4-(4-(4-((5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑3-甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

4.4-(4-(4-((5-(1-甲基环丙基)-12，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似于实施例89步骤3中4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-(二氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成。粗物质通过硅胶柱色谱法(石油醚至乙酸乙酯)来纯化，得到呈黄色油状的4-(4-(4-((5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160mg，41％产率)。LCMS：m/z＝587.3(M+H⁺)。

5.合成5-(1-甲基环丙基)-N-(4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐

在20℃下向4-(4-(4-((5-(1-甲基环丙基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160mg，273μmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加HCl于乙酸乙酯中的溶液(10mL，4M)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的5-(1-甲基环丙基)-N-(4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐(140mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝487.3(M+H+)。

6.合成(E)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

7.(E)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯胺基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例86步骤11中(R，E)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 34，结束B64，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)：25)来纯化，得到呈黄色固体状的(E)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(82mg，51％产率)。LCMS：m/z＝598.3(M+H⁺)。¹H NMR：(500MHz，DMSO-d₆)δ＝9.56(t，J＝6.0Hz，1H)，8.40-8.32(m，2H)，8.20(s，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34(d，J＝5.0Hz，1H)，6.64-6.52(m，2H)，4.68(d，J＝6.0Hz，2H)，3.46-3.43(m，4H)，2.99(d，J＝4.5Hz，2H)，2.88-2.81(m，4H)，2.12(s，6H)，1.55(s，3H)，1.42-1.37(m，2H)，1.21-1.15(m，2H)。

实施例92：(E)-3-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺

1.合成3-(叔丁基)-N-(4-(44，5，5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺

2.3-(叔丁基)-N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环2-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1,2，4-噁二唑-5-甲酰胺的合成类以于实施例89步骤2中3-(叔丁基)-N-(2-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺的合成。粗物质通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)来纯化，得到呈透明油状的3-(叔丁基)-N-(4-(4,4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(430mg，71％产率)。LCMS：m/z＝454.2(M+H+)。

3.合成4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

4.4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似于实施例89步骤3中4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-(二氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成。粗物质通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)来纯化，得到呈黄色油状的4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，81％产率)。LCMS：m/z＝589.3(M+H⁺)。

5.合成3-(叔丁基基)-N-(4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐

向4-(4-(4-((3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，680μmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加HCl于乙酸乙酯中的溶液(4M，8mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到3-(叔丁基)-N-(4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐(150mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝489.2(M+H+)。

6.合成(E)-3-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺

7.(E)-3-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例86步骤11中(R，E)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN；开始B 40，结束B 60，梯度时间(分钟)15，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25，注射4.)来纯化，得到呈白色固体状的(E)-3-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(37mg，20％产率)。LCMS：m/z＝600.4(M+H+)。¹H NMR：(500MHz，甲醇-d₄)δ＝8.36-8.34(m，2H)，8.20(s，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝5.0Hz，1H)，6.81-6.74(m，1H)，6.61(d，J＝15.0Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.59(s，4H)，3.17(d，J＝6.5Hz，2H)，2.96-2.94(m，4H)，2.29(s，6H)，1.45(s，9H)。

实施例93：(E)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-(氟甲基)环丙基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成1-(氟甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯

在Ar下向-10℃下1-(羟基甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(3.0g，21mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加DAST(6.0g，40mmol)。将反应混合物在其经1小时升温到周围温度时搅拌并在该温度下继续搅拌23小时。添加HCl水溶液(10％，5滴)和H₂O(50mL)，并且分离各层。将水层用DCM(50mL)萃取并将合并的有机相相继用H₂O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，并且过滤。将滤液真空浓缩，得到1-(氟甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(3.0g，99％产率)，其未经进一步表征或纯化继续用于后面。

2.合成1-(氟甲基)环丙烷-1-甲酸

向1-(氟甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(5.0g，34mmol)于THF与MeOH的混合物(1∶1，50mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(50mL中2.1g)。将均质混合物在周围温度下搅拌18小时并添加HCl水溶液(10％)直到pH＝2。将酸性水相用Et₂O(100mL×3)萃取并将醚萃取物真空浓缩，得到呈淡棕色油状的1-(氟甲基)环丙烷-1-甲酸(3.4g，85％产率)，其未经进一步表征或纯化继续用于后面。

3.合成5-(1-(氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯

在周围温度下向1-(氟甲基)环丙烷-1-甲酸(1.0g，8.5mmol)、TBTU(3.3g，10.2mmol)和DIPEA(2.2g，16.9mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加(E)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(1.2g，9.3mmol)。将反应混合物在周围温度下搅拌18小时并添加EtOAc(100mL)。分离各层并将有机相用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。然后有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且真空浓缩。使粗物质(白色固体)溶于THF(20mL)中并添加TBAF(1.1g，4.2mmol)。将反应混合物加热到回流并在该温度下搅拌18小时。使反应混合物冷却到周围温度并用EtOAc(100mL)稀释。将有机相用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，1∶1)来纯化，得到呈棕色油状的5-(1-(氟甲基)环丙基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(1.1g，60％产率)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：4.81(s，1H)，4.71(s，1H)，4.50(q，J＝7.1Hz，2H)，1.71-1.66(m，2H)，1.46-1.42(m，3H)，1.42-1.38(m，2H)。

4.合成5-(1-(氟甲基)环甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸

向5-[1-(氟甲基)环丙基]-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.1g，467μmol)于MeOH(5mL)和水(2.5mL)中的溶液中添加NaOH(28mg，700μmol)并将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物用HCl(3M)调到pH＝7且真空浓缩，得到呈白色固体状的5-[1-(氟甲基)环丙基]-1，2，4-噁二唑-3-甲酸(80mg，粗)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：4.51(s，1H)，4.39(s，1H)，0.98-0.95(m，2H)，0.64-0.62(m，2H)。

5.合成(E)-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯胺基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯

向(E)-1-(4-(4-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(0.25g，810μmol)和(2-甲基-4-(4，4，5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(309mg，891μmol)于二噁烷(15mL)和水(1.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(336mg，2.43mmol)。然后将Pd(dtbpf)Cl2(53mg，81μmol)添加到混合物中并在N₂下将混合物在90℃下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)来纯化，得到呈棕色油状的(E)-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，61％产率)。LCMS：m/z＝494.3(M+H⁺)。

6.合成(E)-1-(4-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯1-酮三氟乙酸盐

向(E)-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，547μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(2.98g，26.1mmol，2mL)并将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈橙色油状的粗(E)-1-(4-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮三氟乙酸盐(210mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝394.3(M+H⁺)。

7.合成(E)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-(氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

8.(E)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-(氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例86步骤11中(R，E)-5-(叔丁基)-N-(1-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的合成。粗物质通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 27，结束B 57，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈白色固体状的(E)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-(氟甲基)环丙基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酰胺(34mg 38％产率)。LCMS：m/z＝562.3(M+H⁺)。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ＝8.26-8.23(m，2H)，7.56-7.54(m，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝5.2Hz，1H)，6.77-6.70(m，1H)，6.60-6.56(m，1H)，4.81-4.69(m，2H)，4.63(s，2H)，3.59-3.57(m，4H)，3.16(d，J＝6.4Hz，2H)，2.93-2.91(m，4H)，2.45(s，3H)，2.28(s，6H)，1.62(t，J＝4.0Hz，2H)，1.45(t，J＝4.4Hz，2H)。

实施例94：(E)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-(氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺

1.合成(E)-1-(氟甲基)-N′-羟基环丙烷-1-甲脒

向1-(氟甲基)环丙烷-1-甲腈(850mg，8.5mmol)于EtOH(15mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加Na₂CO₃(1.8g，17mmol)和盐酸羟胺(1.2g，17mmol)。将反应混合物加热到80℃并在该温度下搅拌4小时。使反应混合物冷却到周围温度，倾倒到H₂O(50mL)，并且用EtOAc(150mL)萃取。有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法来纯化，得到呈白色固体状的(E)-1-(氟甲基)-N′-羟基环丙烷-1-甲脒(1g，90％产率)，其未经进一步表征或纯化继续用于后面。

2.合成3-(1-(氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酸乙酯

使(E)-1-(氟甲基)-N′-羟基环丙烷-1-甲脒(5.2g，39mmol)于吡啶(20mL)中的溶液冷却到0℃。然后逐滴添加氯氧代乙酸乙酯(5.3mL，47mmol)。添加结束后，将反应混合物加热到80℃并在该温度下搅拌2小时。将反应混合物倾倒到冰水(100mL)中并将水相用DCM(30mL×3)萃取。将有机相先后用HCl溶液(30mL，1M)和盐水(30mL)洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到3-(1-(氟甲基)环丙基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酸乙酯(6.1g，85％产率)，其未经进一步纯化或表征继续用于后面。

3.合成3-(1-(氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酸钾

向3-(1-(氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酸乙酯(6.8g，32mmol)于EtOH(60mL)和水(10mL)中的溶液中添加KOH(1.78g，32mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩。将粗产物用乙酸乙酯(50mL)湿磨20分钟。固体通过过滤来收集，得到呈黄色固体状的3-(1-(氟甲基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸钾(5.9g，83％产率)。ESI-MS(M+H)⁺：187.0。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：4.72(s，1H)，4.62(s，1H)，1.20-1.26(m，2H)，1.13-1.19(m，2H)。

4.合成3-(1-(氟甲基)环丙基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺

在25℃下向(2-甲基_4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(800mg，2.82mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加DIPEA(663mg，5.13mmol)。然后将3-(1-(氟甲基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸钾(477mg，2.56mmol)添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌5分钟，然后将HATU(1.17g，3.08mmol)添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌30分钟。将混合物过滤并真空浓缩，然后通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)来纯化，得到呈黄色油状的3-(1-(氟甲基)环丙基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺(700mg，48％产率)。LCMS：m/z＝416.3(M+H⁺)。

5.合成4-(4-(4-((3-(1-(氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在25℃下向3-(1-(氟甲基)环丙基)-N-(2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺(680mg，1.64mmol)于二噁烷(20mL)和水(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(453mg，3.28mmol)和4-(4-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(488mg，1.64mmol)。然后将Pd(dtbpf)Cl₂(120mg，164μmol)添甲到混合物中。将混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物过滤并真空浓缩，然后通过硅胶上柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/2)来纯化，得到呈黄色油状的4-(4-(4-((3-(1-(氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)-甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，31％产率)。LCMS：m/z＝551.6(M+H⁺)。

6.合成3-(1-(氟甲基)环丙基)-N-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐

在25℃下向4-(4-(4-((3-(1-(氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，545μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl于乙酸乙酯中的溶液(10mL，4M)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。将混合物真空浓缩，得到呈棕色固体状的3-(1-(氟甲基)环丙基)-N-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐(210mg，76％产率)。LCMS：m/z＝451.3(M+H⁺)。

7.合成(E)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-(氟甲基)环丙基)-1,2，4-噁二唑-5-甲酰胺

在25℃下向3-(1-(氟甲基)环丙基)-N-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)-1,2，4-噁二唑-5-甲酰胺盐酸盐(100mg，205μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DIPEA(53mg，411μmol)。在25℃下将(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(27mg，205μmol)添加到混合物。然后将HATU(78mg，205μmol)添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物倾倒到水(50mL)中并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且真空浓缩。粗物质通过制备型HPLC(Boston Prime C18 150×30mm×5um，水(0.05％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN作为流动相，从40-70％，流速(ml/min)：25)来纯化，得到呈白色固体状的(E)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-(1-(氟甲基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(66mg，56％产率)。LCMS：m/z＝562.3(M+H⁺)。¹H NMR DMSO-d₆)δ＝9.83-9.79(m，1H)，8.31-8.27(m，2H)，7.59-7.56(m，2H)，7.35(d，1H)，7.22(d，1H)，6.58-6.53(m，2H)，4.78-4.68(m，2H)，4.49(d，2H)，3.49-3.47(m，4H)，2.99(d，2H)，2.84-2.82(m，4H)，2.38(s，3H)，2.12(s，6H)，1.33-1.29(m，4H)。

实施例95：(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶_4-基)-2-甲基苯甲基)-4-氟异噁唑-3-甲酰胺

1.合成5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酸乙酯

将5，5-二甲基-2,4-二氧代基己酸乙酯(50g，250mmol)和盐酸羟胺(17.3g，250mmol)于EtOH(400mL)中的溶液在85℃下搅拌16小时。在浓缩的后，将残余物用乙酸乙酯(300mL)和饱和碳酸氢钠溶液(200mL)稀释。分离有机层，并且将水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机相合并且减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1-50∶1)来纯化，得到呈淡黄色油状的5-(叔丁基)_4-氟异噁唑-3-甲酸(44g，89％产率)。LCMS：m/z＝198.1(M+H⁺)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ6.65(d，J＝1.5Hz，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，1.33(s，9H)，1.32-1.29(m，3H)。

2.合成5-(叔丁基)-4-氟异噁唑-3-甲酸乙酯

向5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酸乙酯(44g，233mmol)于环丁砜(300mL，在温水浴中熔融)中的溶液中添加Selectfluor(100g，283mmol)并将所得混合物在130℃下加热16小时。混合物冷却到室温，倾倒到冰水(300mL)，并且用乙酸乙酯(1.5L)萃取。将有机层分离，用盐水(500mL×5)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100：1)来纯化，得到呈淡黄色油状的5-(叔丁基)-4-氟异噁唑-3-甲酸乙酯(8.5g，18％产率)。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，1.41(d，J＝1.1Hz，9H)，1.39-1.34(m，3H)。

3.合成5-(叔丁基)-4-氟异噁唑-3-甲酸

向5-(叔丁基)-4-氟异噁唑-3-甲酸乙酯(8.5g，39.5mmol)于EtOH(30mL)和H₂O(5mL)中的溶液中添加KOH(2.74g，41.5mmol)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(水：乙腈中0.05％NH₄OH＝7.5％)来纯化，得到呈白色固体状的5-(叔丁基)-4-氟异噁唑-3-甲酸(3.67g，50％产率)。LCMS：m/z＝142.1[M-H-CO₂H]^-。¹HNMR(400MHz，MeOH-d₄)δ1.38(d，J＝1.1Hz，9H).¹⁹F NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ180.9(s)。

4.合成5-(叔丁基)-4-氟-N-(2-甲基-4-(44，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺

在25℃下向(2-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(350mg，1.23mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加DIPEA(319mg，2.47mmol)、5-(叔丁基)-4-氟异噁唑-3-甲酸(231mg，1.23mmol)和HATU(471mg，1.23mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩并通过硅胶色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝3/1)来纯化，得到呈黄色固体状的5-(叔丁基)-4-氟-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺(380mg，74％产率)。LCMS：m/z＝417.2(M+H⁺)。

5.合成4-(4-(4-((5-(叔丁基)-4-氟异噁唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在25℃下向5-(叔丁基)-4-氟-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺(350mg，841μmol)于二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加4-(4-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，841μmol)、K₂CO₃(232mg，1.68mmol)和Pd(dtbpf)Cl₂(55mg，84μmol)。在N₂下将混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩并通过硅胶色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)来纯化，得到呈黄色油状的4-(4-(4-((5-(叔丁基)-4-氟异噁唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(360mg，78％产率)。LCMS：m/z＝552.3(M+H⁺)。

6.合成5-(叔丁基)-4-氟-N-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐

在25℃下向4-(4-(4-((5-(叔丁基)-4-氟异噁唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(360mg，653μmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加HCl于乙酸乙酯中的溶液(8mL，4M)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的粗5-(叔丁基)-4-氟-N-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(300mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝452.2(M+H⁺)。

7.合成(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4-氟异噁唑3-甲酰胺

在25℃下向5-(叔丁基)-4-氟-N-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(140mg，310μmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DIPEA(80mg，620μmol)、(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(48mg，372μmol)和HATU(118mg，310μmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩并通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 40，结束B 70，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)∶25)来纯化，得到呈白色固体状的(E)-5-(叔丁基)-N-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4-氟异噁唑-3-甲酰胺(86mg，49％产率)。LCMS：m/z＝563.3(M+H⁺)。¹H NMR DMSO-d₆)δ＝9.37(t，1H)，8.33-8.26(m，2H)，7.61-7.55(m，2H)，7.33(d，1H)，7.22(d，1H)，6.63-6.52(m，2H)，4.48(d，2H)，3.49-3.46(m，4H)，2.99(d，2H)，2.85-2.82(m，4H)，2.38(s，3H)，2.12(s，6H)，1.37(s，9H)。

实施例96：合成N-(4-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)_4-氟异噁唑-3-甲酰胺

在0℃下向5-(叔丁基)-4-氟-N-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(120mg，266μmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DIPEA(69mg，532μmol)和丙烯酰氯(24mg，266μmol)并将反应混合物搅拌5分钟。将混合物用MeOH(1mL)淬灭并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 40，结束B 70，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)：25)来纯化，得到呈黄色固体状的N-(4-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(叔丁基)-4-氟异噁唑-3-甲酰胺(69mg，51％产率)。LCMS：m/z＝506.2(M+H⁺)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ＝9.38(t，J＝6.0Hz，1H)，8.34-8.21(m，2H)，7.64-7.52(m，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(d，J＝5.0Hz，1H)，6.78-6.74(m，1H)，6.12-6.08(m，1H)，5.76-5.61(m，1H)，4.48(d，J＝6.0Hz，2H)，3.53-3.50(m，4H)，2.85-2.82(m，4H)，2.38(s，3H)，1.37(s，9H)。

实施例97：N-(4-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶_4-基)-2-甲基苯甲基)-6-(二氟甲基)烟酰胺

1.合成6-(二氟甲基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5,5-四甲基1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)烟酰胺

在25℃下向6-(二氟甲基)烟碱酸(154mg，0.62mmol)、(2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(90mg，0.52mmol)和DIPEA(190mg，1.47mmol)于DCM(9mL)中的溶液中分部分添加HATU(210mg，0.55mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。添加水(5mL)。将所得混合物用DCM(30mL×3)萃取。将有机物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(用石油醚中0％至50％乙酸乙酯洗提)来纯化，得到呈浅黄色固体状的6-(二氟甲基)-N-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)烟酰胺(220mg，95％产率)。LCMS：m/z＝403.2(M+H+)。

2.合成4-(4-(4-((6-(二氟甲基)烟酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将6-(二氟甲基)-N-(2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)烟酰胺(163mg，0.55mmol)、4-(4-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.50mmol)、K₂CO₃(206mg，1.5mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(32mg，0.05mmol)于二噁烷(15mL)和水(3mL)中的混合物用N₂鼓泡1分钟。将混合物在90℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩并将残余物经由硅胶柱色谱法(用石油醚中0％至100％乙酸乙酯洗提)来纯化，得到呈无色油状的4-(4-(4-((6-(二氟甲基)烟酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(290mg，98％产率)。1HNMR：(500MHz，甲醇-d₄)δ＝9.11(d，J＝1.5Hz，1H)，8.43(dd，J₁＝2.0Hz，J₂＝8.0Hz，1H)，8.26(d，J＝3.0Hz，2H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝5.0Hz，1H)，6.92-6.69(m，1H)，4.70(s，2H)，3.38-3.34(m，4H)，2.91-2.86(m，4H)，2.49(s，3H)，1.45(s，9H)。

3.合成6-(二氟甲基)-N-(2-甲基4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)烟酰胺盐酸盐

向4-(4-(4-((6-(二氟甲基)烟酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(270mg，0.49mmol)于DCM(1mL)中的混合物添加HCl于乙酸乙酯中的溶液(4M，12mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到呈黄色油状的粗6-(二氟甲基)-N-(2-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯甲基)烟酰胺盐酸盐(220mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝438.2(M+H+)。

4.合成N-(4-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6-(二氟甲基)烟酰胺

在0℃下向6-(二氟甲基)-N-(2-甲基_4-(3-(哌嗪-1-基)吡啶_4-基)苯甲基)烟酰胺盐酸盐(110mg，0.25mmol)和DIPEA(97mg，0.75mmol)于DCM(10mL)中的混合物添加丙烯酰氯(23mg，0.25mmol)。将混合物在0℃下搅拌2分钟。逐滴添加MeOH(1mL)。将所得混合物在25℃下搅拌10分钟。去除溶剂并且将物质通过制备型HPLC(柱：Boston Prime C18 150×30mm×5μm；条件：水(0.05％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 28，结束B 58，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈白色固体状的N-(4-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6-(二氟甲基)烟酰胺(63mg，51％产率)。LCMS：m/z＝492.0(M+H⁺)。¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δ＝9.11(d，J＝1.5Hz，1H)，8.43(dd，J₁＝2.0Hz，J₂＝8.0Hz，1H)，8.32-8.22(m，2H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝5.0Hz，1H)，6.94-6.67(m，2H)，6.20(dd，J₁＝2.0Hz，J₂＝17.0Hz，1H)，5.75(dd，J₁＝2.0Hz，J₂＝10.5Hz，1H)，4.69(s，2H)，3.61-3.59(m，4H)，2.95-2.93(m，4H)，2.49(s，3H)。

实施例98：N-(4-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-(氟甲基)环丙基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成1-(4-(4-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙2-烯1-酮

在15℃下向1-(4-氯-3-吡啶基)哌嗪盐酸盐(600mg，2.56mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加DIPEA(662mg，5.13mmol，893μL)。然后在0℃下将丙-2-烯酰氯(232mg，2.56mmol，208μL)添加到混合物中。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物用MeOH(5mL)淬灭。将混合物真空浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm，水(10mM NH₄HCO₃)-ACN作为流动相，30-60％，流速(ml/min)：25)来纯化，得到呈白色固体状的1-[4-(4-氯-3-吡啶基)哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(320mg，49％产率)。LCMS：m/z＝252.0(M+H⁺)。

2.合成(R-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯

在15℃下向1-[4-(4-氯-3-吡啶基)哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(300mg，1.19mmol)于二噁烷(20mL)和水(3mL)中的溶液中添加N-[[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(828mg，2.38mmol)和碳酸钾(329mg，2.38mmol)。然后在15℃下将Pd(dtbpf)Cl₂(155mg，238μmol)添加到混合物。将混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物过滤并真空浓缩，得到粗物质，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 36，结束B 66，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈白色固体状的(4-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(380mg，73％产率)。LCMS：m/z＝437.5(M+H⁺)。

3.合成1-(4-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮2，2,2-三氟乙酸盐

将N-[[2-甲基-4-[3-(4-丙-2-烯酰基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]苯基]甲基]-氨基甲酸叔丁酯(360mg，825μmol)于TFA(1mL)和DCM(10mL)中的溶液在15℃下搅拌30分钟。将混合物真空浓缩，得到呈黄色油状的粗1-(4-(4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮2，2，2-三氟乙酸盐(200mg，粗)，其未经进一步纯化继续用于后面。LCMS：m/z＝337.2(M+H⁺)。

4.合成N-(4-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-l-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6-(二氟甲基)烟酰胺

向1-[4-[4-[4-(氨基甲基)-3-甲基-苯基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮三氟乙酸盐(0.1g，297μmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加DIPEA(115mg，892μmol，155μL)。然后将5-[1-(氟甲基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(66mg，357μmol)和HATU(113mg，297μmol)添加到混合物中并将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 29，结束B 59，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈白色固体状的N-(4-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-(氟甲基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(53mg，35％产率)LCMS：m/z＝505.2(M+H⁺)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.44(t，J＝6.4Hz，1H)，8.30-8.27(m，2H)，7.59-7.57(m，2H)，7.30(d，J＝8.Hz，1H)，7.22(d，J＝4.8Hz，1H)，6.80-6.73(m，1H)，6.10(d，J＝16.4Hz，1H)，5.66(d，J＝10.4Hz，1H)，4.83-4.71(m，2H)，4.48(d，J＝6.0Hz，2H)，3.50-3.34(m，4H)，2.84-2.81(m，4H)，2.37(s，3H)，1.55-1.46(m，4H)。

实施例99：N-(4-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-(二氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

1.合成2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯

在20℃下向氰基甲酸乙酯(50g，505mmol)、盐酸羟胺(52.6g，757mmol)和Na₂CO₃(41.2g，389mmol)于EtOH(500mL)中的溶液中逐滴添加H₂O(300mL)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，然后添加水(300mL)。将混合物用DCM(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物用DCM(100mL)和石油醚(500mL)湿磨20分钟。固体通过过滤来收集，得到呈黄色油状的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(30g，45％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.92-9.31(m，1H)，5.12(s，2H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)。

2.合成1-(羟基甲基)环丙烷-1-甲酸

将1-(甲氧基甲基)环丙烷-1-甲酸(28g，215mmol)于HCl水溶液(6M，124mL)中的溶液在60℃下搅拌2小时。将残余物减压浓缩，得到呈黄色油状的1-(羟基甲基)环丙烷-1-甲酸(24g，96％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm3.53(s，2H)，0.92-0.98(m，2H)，0.76-0.84(m，2H)。

3.合成2-(羟基亚氨基)-2-(1-(羟基甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)乙酸乙酯

向1-(羟基甲基)环丙烷-1-甲酸(24g，207mmol)于DCM(500mL)中的溶液中添加2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(27.3g，207mmol)、三乙胺(62.8g，620mmol，86mL)、EDCI(47.6g，248mmol)和HOBT(33.5g，248mmol)。在N₂氛围下将混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物减压浓缩并将残余物在硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)上进行纯化，得到呈黄色油状的2-(羟基亚氨基)-2-(1-(羟基甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)乙酸乙酯(15g，32％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 5.70(s，2H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，3.71(s，2H)，2.75(s，1H)，1.33-1.39(m，5H)，0.92-0.97(m，2H)。

4.合成5-(1-(羟基甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑3-甲酸乙酯

在N₂氛围下将2-(羟基亚氨基)-2-(1-(羟基甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)乙酸乙酯(15g，65.2mmol)于吡啶(193g，2.44mol，197mL)中的溶液在110℃下搅拌12小时。将混合物减压浓缩并将残余物在硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)上进行纯化，得到呈黄色油状的5-(1-(羟基甲基)-环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(5.7g，41％产率)。¹HNMR：(400MHz，MeOH-d₄)δppm 4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，3.94(s，2H)，1.45-1.50(m，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.31-1.34(m，2H)。

5.合成5-(1-甲酰基环丙基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯

在0℃下在N₂氛围下向5-(1-(羟基甲基)环丙基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(5.6g，26.4mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(Dess Martinperiodinane)(14.6g，34.3mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。添加水(100mL)，将混合物过滤，并且将滤液用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液(3×200mL)、饱和Na₂SO₃水溶液(3×200mL)和盐水(300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩，得到呈黄色油状的5-(1-甲酰基环丙基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(5.1g，92％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 10.28(br s，1H)，4.51(q，J＝7.2Hz，2H)，1.98-2.03(m，2H)，1.92-1.98(m，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)。

6.合成5-(1-(二氟甲基)环丙基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯

在0℃下在N₂氛围下向5-(1-甲酰基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(4.8g，22.8mmol)于DCM(60mL)中的溶液中逐滴添加含DAST(7.36g，45.7mmol，6.03mL)的DCM(10mL)。将混合物在20℃下搅拌2小时。向混合物添加饱和NaHCO₃溶液(50mL)，并且分离各层。将水相用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且减压浓缩，得到呈黄色油状的5-(1-(二氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(4.2g，79％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步。¹H NMR：(400MHz，CDCl₃)δppm 6.53(t，J＝56.8Hz，1H)，4.49(q，J＝7.2Hz，2H)，1.71-1.88(m，4H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。

7.合成5-(1-(二氟甲基)环丙基)-1,2，4-噁二唑-3-甲酸钾

向5-(1-(二氟甲基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(4.2g，18mmol)于EtOH(30mL)和H₂O(10mL)中的溶液中添加KOH(1.01g，18mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩。将粗产物用EtOAc(50mL)湿磨20分钟。收集固体并通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150×30mm×7μm；流动相：水-ACN；B％：0-20，9分钟)流速(ml/min)25来纯化，然后冻干，得到呈白色固体状的5-(1-(二氟甲基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸钾(1.51g，35％产率)。LCMS(M-COOK-H⁺＝159.0)。¹H NMR：(400MHz，DMSO-d₆)δppm 6.56(t，J＝58.4Hz，1H)，0.93-0.97(m，2H)，0.76-0.79(m，2H)。

8.合成N-(4-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-(二氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺

向1-[4-[4-[4-(氨基甲基)-3-甲基-苯基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮三氟乙酸盐(0.1g，297μmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DIPEA(58mg，445μmol)。然后将5-[1-(氟甲基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(45mg，223μmol)和HATU(113mg，297μmol)添加到混合物中并将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B31，结束B 61，梯度时间(分钟)10，100％B保持时间(分钟)2，流速(mL/min)25)来纯化，得到呈白色固体状的N-(4-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-(1-(二氟甲基)环丙基)-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺(72mg，62％产率)。LCMS：m/z＝523.3(M+H⁺)。¹HNMR(500MHz，MeOH-d₄)δ＝8.26-8.24(m，2H)，7.58-7.56(m，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝4.5Hz，1H)，6.75-6.68(m，1H)，6.44(s，1H)，6.19-6.17(m，1H)，5.75-5.72(m，1H)，4.64(s，2H)，3.59-3.57(m，4H)，2.94-2.91(m，4H)，2.45(s，3H)，1.63(s，4H)。

体外BTK激酶测定：Btk-聚GAT-LS测定

BTK体外测定的目的是通过测量IC₅₀测定化合物针对BTK的效力。在监测在活性BTK酶(Upstate 14-552)、ATP和抑制剂存在下荧光素标记的聚GAT肽(Invitrogen PV3611)的磷酸化的量后测量化合物抑制。在黑色96孔板(costar 3694)中进行BTK激酶反应。对于典型的测定，将激酶缓冲液(10mM Tris-HCl pH 7.5、10mM MgCl2、200μM Na₃PO₄、5mM DTT、0.01％Triton X-100和0.2mg/ml酪蛋白)中ATP/肽主要混合物(最终浓度；ATP 10μM、聚GAT100nM)的24pL等分试样添加到每个孔中。然后，添加I pL于100％DMSO溶剂中的4倍40X化合物滴定，然后添加15μL于1X激酶缓冲液中的BTK酶混合物(最终浓度是0.25nM)。将测定物孵育30分钟，然后用28pL 50mM EDTA溶液终止。将等分试样(5μL)激酶反应物转移到低体积的白色384孔板(Coming 3674)中，并且添加5pL 2X检测缓冲液(Invitrogen PV3574，含4nMTb-PY20抗体，Invitrogen PV3552)。将平板覆盖并在室温下孵育45分钟。在MolecularDevices M5(332nm激发；488nm发射；518nm荧光素发射)上测量时间分辨荧光(TRF)。使用四参数拟合计算IC_s0值，其中100％酶活性根据DMSO对照确定并且0％活性根据EDTA对照物确定。

表2展示了本发明的所选化合物在体外Btk激酶测定中的活性，其中每个化合物编号对应于本文所述的实施例1-99中所阐述的化合物编号。

表示IC₅₀超过10nM(10nM<IC₅₀)。

表示IC₅₀超过1nM并且等于或小于10nM(1nM<IC₅₀≤10nM)。

表示IC₅₀等于或小于1nM(IC₅₀≤1nM)

表2

体外全血CD69测定

将来自健康供体的人肝素化静脉血等分到96孔板中并“外加”式I化合物于DMSO的连续稀释液或无药物的DMSO。所有孔中DMSO的最终浓度均是0.1％。将平板在37℃下孵育30分钟。将含药物的样品用0.1μg/mL小鼠抗人IgD-葡聚糖(1A62)或20μg/mL多克隆兔F(ab’)2抗人IgD刺激。将磷酸盐缓冲盐水(PBS)添加到阴性对照未受刺激的样品中并将平板在37℃下孵育过夜(18至22小时)。将细胞用荧光染料结合的抗CD19和抗CD69抗体染色。使用溶解/固定溶液通过低渗溶解来去除红血球并固定剩余细胞，然后通过流式细胞术分析。对CD19+B细胞进行闸控并分析CD69表达。表达CD69的B细胞的百分比相对于药物浓度的log10绘制并且产生最佳拟合曲线(可变希尔斜率(variable Hill slope))以获得IC50值。

表3展示了本发明的所选化合物在全血CD69抑制测定中的活性，其中每个化合物编号对应于本文所述的实施例1-99中所阐述的化合物编号。

“*”表示IC₅₀超过1μM(1μM<IC₅₀)。

“**”表示IC₅₀超过0.1μM并且等于或小于1μM(0.1μM<IC₅₀≤1μM)。

“***”表示IC₅₀等于或小于0.1μM(IC₅₀≤0.1μM)

表3

其它实施方案

本说明书中公开的所有特征均可以呈任何组合进行组合。本说明书中公开的每个特征可被达成相同、同等或类似目的的替代特征替换。因此，除非另外明确地陈述，否则所公开的每个特征只是一系列同等或类似特征的实例。

从上述内容可知，所属领域的技术人员容易确定本发明的基本特征，并且在不脱离本发明的精神和范围下，可对本发明进行各种变化和修改以使其适应各种用途和状况。因此，其它实施方案也在以下权利要求书的范围内。

Claims

1.一种化合物，所述化合物由式(I)表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

A¹和A²中的一者是C-R^6A，并且A¹和A²中的另一者是C-R^6A或N；

Q¹选自C-R⁶和N；

Q²选自C-R⁶和N；

Q³选自C-R⁶和N；

其中Q¹、Q²和Q³中至多一者是N；

n是0或1；

m是0或1；

R¹²在每次出现时独立地选自卤素、-OR^12a、-S(O)₂R^12a、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和4至6元饱和或部分不饱和单环杂环基；其中由R¹²表示的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和4至6元饱和或部分不饱和单环杂环基各任选地经一个或多个R¹⁵取代；

R^12a是任选地经一个或多个卤素取代的C_1-6烷基；

R^15a是C_1-6烷基；

R²是H、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，

R¹⁵⁰在每次出现时独立地选自卤素和-OR^150a；

R^150a是C_1-6烷基；

R^30a是H或C_1-6烷基；

R⁴⁵在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、卤素和-OR^45a；

R^45a是H或C_1-6烷基；

或R³和R⁴连同它们的插入原子一起形成环C，其中环C选自5至7元单环碳环和5至7元单环杂环，其中环C任选地经R³⁰⁰取代；

R³⁰⁰在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元单环碳环基、4至6元单环杂环基、卤素、-C(O)R^300a、-OR^300a和-S(O)₂R^300a；其中由R³⁰⁰表示的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基各任选地经一个或多个R³⁵⁰取代；

R⁵选自H、-NHR^5s或-NHC(O)R^5s；

R^5a是H或C_1-6烷基；

R⁶⁵在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、卤素和-OR^65a；

R^65a是H或C_1-6烷基；

或当m是1时，R⁹和环A上的一个R¹¹连同它们的插入原子一起形成4至7元单环饱和或部分饱和杂环基，其任选地经--个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代；

Z是-C(＝O)R¹⁰、-SO₂R¹⁰或-CN；

2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R¹⁵在每次出现时独立地选自卤素和-OR^15a；

R^10a和R^10b各独立地是H或C_1-3烷基；并且

R¹¹在每次出现时独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，或两个R¹¹连同它们所附接的同一碳原子一起形成-C(＝O)-基团。

3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Q¹、Q²和Q³是C-R⁶。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A¹是N并且A²是C-R^6A。

5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A¹和A²均是C-R^6A。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式(IIA)或式(IIB)表示：

或其药学上可接受的盐。

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基，或具有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中由R¹表示的所述3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基和5至6元杂芳基任选地经一个或两个R¹²取代。

8.如权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是任选地经一个或两个R¹²取代的5至6元杂芳基。

9.如权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是选自以下的5元杂芳基：吡啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基和四唑基，每一者任选地经一个或两个R¹²取代。

10.如权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹由以下各式表示：

11.如权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹由以下各式表示：

12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R¹²在每次出现时独立地选自卤素、-OR^12a、-S(O)₂R^12a、-CN、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和苯基；其中由R¹²表示的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和苯基各选选地经一个至三个R¹⁵取代；

R^12a在每次出现时独立地选自H和C_1-3烷基；

R¹⁵在每次出现时独立地选自卤素和-OR^15a；并且

R^15a是H或C_1-3烷基。

13.如权利要求1和3至11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R¹²在每次出现时独立地选自卤素、-OR^12a、-S(O)₂R^12a、-CN、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和苯基；其中由R¹²表示的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和苯基各任选地经一个至三个R¹⁵取代；

R^12a在每次出现时独立地选自H和C_1-3烷基；

R¹⁵在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、-CN和-OR^15a；并且

R^15a是H或C_1-3烷基。

14.如权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹²在每次出现时独立地是任选地经一个至三个卤素取代的C_1-6烷基或任选地经一个或两个C_1-3烷基取代的C_3-6环烷基。

15.如权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹²在每次出现时独立地是-CH₃、-CF₃或-C(CH₃)₃。

16.如权利要求1和3至13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹²在每次出现时独立地是-CH₃、-CHF₂、-CF₃、-C(CH₃)₃、

17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²是H或C_1-3烷基。

18.如权利要求17所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²是H或甲基。

19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹和R²连同它们的插入原子一起形成选自以下的环B：具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至6元杂芳基、具有1_4个独立地选自O、N和S的杂原子的7至10元双环杂环基和具有1_4个独立地选自O、N和S的杂原子的8至10元双环杂芳基，其中环B任选地经一个或两个R¹⁰⁰取代。

20.如权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B由以下各式之一表示：

其中环B任选地经一个或两个R¹⁰⁰取代。

21.如权利要求19或权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R¹⁰⁰在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、卤素、-CN和-OR^100a；其中所述C_1-6烷基和C_3-6环烷基各任选地经一个至三个独立地选自卤素和C_1-3烷基的取代基取代；

R^100a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和4至6元单环杂环基。

22.如权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰⁰是C_1-6烷基或C_3-6环烷基。

23.如权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰⁰在每次出现时独立地是-C(CH₃)₃、-CH₂C(CH₃)₃或环丙基。

24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是H。

25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R⁴选自H、卤素、-CN、-OR^4a、C_1-6烷基和C_3-6环烷基，其中由R⁴表示的所述C_1-6烷基和C_3-6环烷基各任选地经一个至三个卤素取代；并且

R^4a是任选地经一个至三个卤素取代的C_1-4烷基。

26.如权利要求25所述的化合物，其中：

R⁴选自H、卤素、-OR^4a和任选地经一个至三个卤素取代的C_1-6烷基；并且

R^4a是任选地经一个或三个卤素取代的C_1-4烷基。

27.如权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁴是-CH₃。

28.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³和R⁴连同它们的插入原子一起形成环C，其中环C选自5至7元单环碳环和5至7元单环杂环，其中环C任选地经R³⁰⁰取代。

29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶是H或卤素。

30.如权利要求29所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁶是H或F。

31.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^6A是H、卤素或CN。

32.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是H或-NHR^5a；并且R^5a是H或C_1-3烷基。

33.如权利要求32所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是H。

34.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A是任选地经一个或两个R¹¹取代的4至8元单环饱和氮杂环。

35.如权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1；并且R⁹和一个R¹¹连同插入原子一起形成4至8元单环饱和氮杂环。

36.如权利要求34或35所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述氮杂环是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷或氧氮杂环庚烷。

37.如权利要求1-34和36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m是0并且n是0。

38.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中所述化合物由以下各式表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

X是O或CHR^11B；

R^11A是H；或R^11A和R⁹连同它们的插入原子一起形成4至6元饱和单环氮杂环；

Y是CH或N；

p是0、1、2、3或4；

p1是0、1或2；

p2是0、1或2；

q1是0、1或2，条件是当Y是N时，q1不是0；

q2是0、1或2；条件是q1和q2不可均是0；并且

s是0、1或2。

39.如权利要求38所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中p1为1或2并且p2是0或1；q1为1或2并且q2为1或2；并且s为1或2。

40.如权利要求38所述的化合物，其中所述化合物由以下各式表示：

/>

或其药学上可接受的盐，其中：

p1为1或2；

s为1或2；

r1为1或2；并且

X是O或CH₂。

41.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中p是0、1或2。

42.如权利要求41所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中p是0。

43.如权利要求41所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中p为2并且两个R¹¹连同它们所附接的同一碳原子一起形成-C(＝O)-基团。

44.如权利要求1-43中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁹是C_1-3烷基或C_3-6环烷基。

45.如权利要求44所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁹是-CH₃、-CH₂CH₃或环丙基。

46.如权利要求1-45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰是任选地经C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或-NR^10aR^10b取代的C_2-6烯基，并且R^10a和R^10b各独立地是H或C_1-3烷基。

47.如权利要求46所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰是-CH＝CH₂。

48.如权利要求1和3-45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰是任选地经一个或多个卤基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或-NR^10aR^10b取代的C_2-6烯基或C_4-7环烯基，并且R^10a和R^10b各独立地是H或C_1-3烷基，或R^10a和R^10b连同其所附接的氮原子一起形成任选地经一个或多个独立地选自卤基和C_1-6烷基的取代基取代的4至7元单环饱和杂环基。

49.如权利要求48所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰是-CH＝CH₂、CF＝CH₂、-CH＝CHCF₃、-CCH、-CCCH₃、-环丁烯、氮杂环丁基、N-吗啉基或哌嗪基，任选地经卤基或甲基取代。

50.如权利要求38至47中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R¹由以下各式表示：

R¹²在每次出现时独立地是任选地经一个至三个卤素取代的C_1-4烷基或任选地经一个或两个C_1-3烷基取代的C_3-6环烷基；

R²是H或C_1-3烷基；

R³是H；

R⁴是C_1-3烷基；

R⁵是H；

R⁶是H或卤素；并且

R^6A是H、卤素或CN。

51.如权利要求38至49所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R¹由以下各式表示：

R²是H或C_1-3烷基；

R³是H；

R⁴是C_1-3烷基；

R⁵是H；

R⁶是H或卤素；并且

R^6A是H、卤素或CN。

52.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹由以下各式表示；

R¹²在每次出现时独立地是任选地经一个至三个卤素取代的C_1-4烷基或任选地经一个C_1-3烷基取代的环丙基；

R²是H；

R³是H；

R⁴是-CH₃；

R⁵是H；

R⁶是H或F；并且

R^6A是H或CN。

53.如权利要求51所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R¹由以下各式表示：

R²是H；

R³是H；

R⁴是-CH₃；

R⁵是H；

R⁶是H或F；并且

R^6A是H或CN。

54.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

55.一种治疗受试者的对布鲁顿酪氨酸激酶的抑制起反应的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求所述1-53中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求所述54的药物组合物。

56.如权利要求55所述的方法，其中所述病症是自身免疫性病症。

57.如权利要求55所述的方法，其中所述自身免疫性病症是多发性硬化。

58.如权利要求55所述的方法，其中所述病症是类风湿性关节炎。

59.如权利要求55所述的方法，其中所述病症是系统性红斑狼疮。

60.如权利要求55所述的方法，其中所述病症是特应性皮炎。

61.如权利要求55所述的方法，其中所述病症是白血病或淋巴瘤。