CN117957225A - 用于靶向irak4蛋白的降解的化合物 - Google Patents

Abstract

本公开涉及式(A)的化合物：IRAK―L―DSM(A)，或其药学上可接受的盐，其中DSM是共价附接至接头L的降解信号传导部分，L是将IRAK共价附接至DSM的接头；并且IRAK是由式(I)表示的共价附接至接头L的IRAK4结合部分；

Description

用于靶向IRAK4蛋白的降解的化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年7月7日提交的美国临时专利申请号63/219,167和2022年6月21日提交的美国临时专利申请号63/354,020的优先权。前述申请中每一篇的全部内容通过引用明确并入本文。

技术领域

提供了靶向白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)降解的某些剂，以及制备和使用此类剂的方法。

背景技术

蛋白质降解是维持细胞内稳态的高度调控且必要的过程。经由泛素-蛋白酶体途径(UPP)实现了受损、错误折叠或过量的蛋白质的选择性鉴定和去除。UPP对几乎所有细胞过程的调控至关重要，包括抗原加工、细胞凋亡、细胞器的生物发生、细胞周期、DNA转录和修复、分化和发育、免疫反应和炎症、神经和肌肉变性、神经网络的形态发生、细胞表面受体、离子通道和分泌途径的调节、对应激和细胞外调节剂的反应、核糖体生物发生和病毒感染。

E3泛素连接酶将多个泛素分子共价附接至末端赖氨酸残基标志着蛋白质被蛋白酶体降解，其中蛋白质被消化成小肽，并且最终被消化成其充当新蛋白质的构建块的组成氨基酸。存在超过600种E3泛素连接酶，其在体内促进不同蛋白质的泛素化，所述E3泛素连接酶可分为四个家族：HECT-结构域E3、U-盒E3、单体RING E3和多亚基E3。

已知泛素-蛋白酶体途径(UPP)可通过使用能够激活靶蛋白泛素化的嵌合化合物来用于治疗干预，其中所述嵌合化合物包含与泛素化识别元件共价连接的靶蛋白结合元件。此类能够结合靶蛋白和泛素连接酶的嵌合化合物可以导致靶蛋白经由UPP选择性地降解。例如，沙利度胺(thalidomide)与cereblon E3泛素连接酶结合的发现引发了研究，其研究将沙利度胺和某些衍生物掺入嵌合化合物中以针对性地破坏蛋白质。

蛋白激酶是一个由超过500种蛋白质组成的大型多基因家族，其在肿瘤学、神经学和免疫学方面在多种人类疾病的发展和治疗中发挥关键作用。激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷和其他细胞代谢物的磷酸化，并且在真核细胞生理学的所有方面发挥关键作用。特别地，蛋白激酶和脂质激酶参与信号传导事件，所述信号传导事件控制细胞响应于细胞外介质或刺激(诸如生长因子、细胞因子或趋化因子)的激活、生长、分化和存活。一般来讲，蛋白激酶分为两类：优先磷酸化酪氨酸残基的蛋白激酶和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的蛋白激酶。

激酶是抗炎药物开发的重要治疗靶标(Cohen,2009.Current Opinion in CellBiology 21,1-8)，例如参与适应性和先天免疫反应的协调的激酶。许多疾病与由激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。特别感兴趣的激酶靶标是IRAK家族的成员。

白介素-1受体相关激酶(IRAK)关键地参与控制炎症的细胞内信号传导网络的调控(Ringwood和Li,2008.Cytokine 42,1-7)。IRAK在许多细胞类型中表达，并且可以介导来自各种细胞受体(包括toll样受体(TLR))的信号。

IRAK1首次通过与IL-1 1型受体共免疫沉淀的IL-1依赖性激酶活性的生化纯化来鉴定(Cao等人,1996.Science 271(5252):1128-31)。IRAK2通过在人表达序列标签(EST)数据库中搜索与IRAK1同源的序列来鉴定(Muzio等人,1997.Science 278(5343):1612-5)。IRAK3(也称为IRAKM)是使用编码与IRAK1具有显著同源性的多肽的鼠EST序列来筛选人植物血凝素激活的外周血白细胞(PBL)cDNA文库来鉴定的(Wesche等人,1999.J.Biol.Chem.274(27):19403-10)。IRAK4通过数据库搜索IRAK样序列和通用cDNA文库的PCR来鉴定(Li等人,2002.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(8):5567-5572)。

IRAK4被认为是在白介素-1(IL-1)受体和除Toll样受体3之外的所有Toll样受体(TLR)的下游激活的初始蛋白激酶，并且经由IRAK1的快速激活和IRAK2的缓慢激活来启动先天免疫系统中的信号传导。

鉴于IRAK4在控制炎症的信号传导网络中发挥重要作用，因此非常需要开发能够激活IRAK4蛋白的泛素化和降解的嵌合化合物。本公开的一个目的是提供可用于经由泛素-蛋白酶体途径(UPP)在体内选择性降解IRAK4蛋白的新化合物、方法、组合物和制造方法。

发明内容

在第一方面，本公开是式(A)的化合物：

IRAK―L―DSM(A)，

或其药学上可接受的盐，其中：

DSM是共价附接至接头L的降解信号传导部分，

L是将IRAK共价附接至DSM的接头；并且

IRAK是由式(I)表示的共价附接至接头L的IRAK4结合部分；

其中：

A¹选自N、CH和CR³，并且A²选自N、CH和CR⁴，前提条件是A¹或A²中仅有一者可以是N；

B¹和B²中的一者是N，并且另一者是C；

R¹选自：

i.任选地被1至3个R⁵取代的苯基，

ii.具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R⁵取代，

iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5元或6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可以任选地被1至3个R⁵取代，

iv.部分或完全饱和的C_3-6环烷基，其可以任选地被1至3个R⁵取代，

v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7元至10元稠合杂双环系统，所述杂双环系统任选地被1至3个R⁵取代，以及

vi.7元至10元稠合碳双环系统，所述碳双环系统任选地被1至3个R⁵取代；

R²是氢、C_1-4烷基或卤素；

R³和R⁴各自独立地选自卤素、C_1-4烷基、腈和–OR⁶，其中所述C_1-4烷基任选地被C_1-4烷氧基或至少一个卤素取代；

R⁵每次出现时独立地选自CN、羟基、C_1-4烷基、氧代、卤素、-NR⁸R⁹、C_1-4烷氧基、-O-C_1-4烷基、C_3-6环烷基、-C_1-4烷基-C_3-6环烷基、C(O)NR¹⁰R¹¹、C_4-7杂环以及具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元或6元杂芳基，所述C_1-4烷基任选地被独立地选自CN、卤基、C_1-4烷氧基和羟基的一个或多个取代基取代，所述C_3-6环烷基和杂芳基任选地被独立地选自由C_1-4烷基、羟基和卤素组成的组的1至2个取代基取代；或者两个R⁵基团与插入的原子一起可以形成选自苯基、C_4-6碳环、C_4-6杂环、或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥环系统的环，其中所述苯基、C_4-6碳环和C_4-6杂环各自任选地被1至2个C_1-4烷基、卤素或C_1-4卤烷基取代；

R⁶是氢、C_1-5烷基、C_3-6环烷基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4元至7元部分或完全饱和的杂环、5元至10元螺碳环和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环；其中由R⁶表示的C_1-5烷基任选地被1至3个取代基R^6a取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-5烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤烷氧基、C_3-6环烷基、苯基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4元至7元部分或完全饱和的杂环、以及具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5元至8元桥接杂环系统；其中由R⁶表示的C_3-6环烷基任选地被1至3个取代基R^6b取代，所述取代基独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤烷基和C_1-4烷氧基；其中由R⁶表示的4元至7元部分或完全饱和的杂环、5元至10元螺碳环和5元至10元螺杂环系统任选地被1至3个取代基R^6c取代，所述取代基独立地选自C_1-4烷基和氧代；并且其中由R^6a表示的所述C_3-6环烷基、苯基、4元至7元部分或完全饱和的杂环任选地被1至3个R⁷取代；

每个R⁷独立地选自氧代、卤素、C_1-4卤烷基和C_1-4烷基；

R⁸和R⁹各自独立地选自氢、-C(O)C_1-4烷基和C_1-4烷基；或者R⁸和R⁹可组合形成任选地含有选自氮或氧的一个额外杂原子的4元至6元饱和环，其中所述额外的氮可以任选地被C_1-4烷基取代；

R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢和C_1-4烷基；并且

―*表示与接头L的键。

在另一个方面，本公开提供了治疗受试者的响应于IRAK4活性调节和/或IRAK4降解的病症的方法，其包括向受试者施用有效量的至少一种本文所述的化合物。本公开还包括本文所述的至少一种化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗响应于IRAK4活性调节和/或IRAK4降解的病症的药物的用途。还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗响应于IRAK4活性调节和/或IRAK4降解的病症。制备本文所述的化合物和任何合成中间体的方法也包括在本公开中。

根据以下对若干实施方案的详细描述以及根据所附权利要求书，其他特征或优点将显而易见。

具体实施方式

如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐能够经由泛素-蛋白酶体途径(UPP)激活IRAK4蛋白的选择性泛素化并引起IRAK4蛋白的降解。在一些实施方案中，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以调节IRAK4活性。

本公开的化合物及其药物制剂可用于通过介导IRAK4功能来治疗或预防疾患和/或病症，例如像自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨病、代谢性疾病、神经系统和神经退行性疾病、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、缺血性中风、脑缺血、缺氧、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病)、癫痫、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、多发性硬化症(MS)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。

I.定义

使用标准命名法描述化合物。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与相关领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

术语“一个(a)”和“一个(an)”并不表示数量限制，而是表示存在至少一个所引用的项目。除非本文另外指明，否则值范围的引用仅旨在充当个别地提及落入所述范围内的每个单独值的速记方法，并且如同本文个别引用地那样将每个单独值并入本说明书中。所有范围的端点都包括在所述范围内并且可独立组合。除非本文另外指明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法都可以按合适的顺序执行。除非另有声明，否则实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本公开，并且不对本公开的范围施加限制。

如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和的支链或非支链烃部分。在一些实施方案中，烷基包含1至20个碳原子、1至10个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。在一些实施方案中，烷基包含6至20个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基。类似地，烷氧基或卤烷基的烷基部分(alkyl portion)(即，烷基部分(alkyl moiety))具有与上述相同的定义。当表示为“任选取代的”时，烷烃基团或烷基部分可以是未取代的或被一个或多个取代基取代(一般为一至三个取代基，卤素取代基(诸如全氯或全氟烷基)的情况除外)。

如本文所用，术语“烷氧基”是指通过氧桥附接的完全饱和的支链或非支链烷基部分(即，--O--C_1-4烷基，其中C_1-4烷基如本文所定义)。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。优选地，烷氧基具有约1-4个碳，更优选约1-2个碳。

如本文所用，术语“芳基”是指含有6-10个碳原子的碳环(全碳)芳族单环或双环环系统。6-10元芳基的实例包括苯基和萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。

如本文所用，术语“桥环系统”是其中环的两个不相邻原子通过选自C、N、O和S的一个或多个(优选一个至三个)原子连接(桥接)的环系统。在一个实施方案中，桥环系统具有6至8个环成员。

如本文所用，术语“稠环系统”是具有共享两个相邻环原子的两个环结构的环系统。在一个实施方案中，稠环系统具有8至12个环成员。

如本文所用，术语“螺环系统”是具有两个环结构的环系统，所述两个环结构具有一个共同的环原子。在一个实施方案中，螺环系统具有5至8个环成员。

术语“环烷基”是指3-7个碳原子、3-6个碳原子或5-7个碳原子的部分或完全饱和的单环或双环或螺烃基团。在一些实施方案中，环烷基是3至6元完全饱和单环环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。

如本文所用，术语“碳环(carbocycle)”和“碳环(carbocyclic ring)”是指例如3-10、3-8、3-7、3-5、3-6、4-6、5-7或7-10个碳原子的饱和或部分不饱和(即，非芳族)的单环或双环烃基团。3元至7元单环碳环包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环丁二烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基和环庚三烯基。双环碳环包括但不限于双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基双环-[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、螺[2.2]戊烷基和螺[3.3]庚烷基。7元至10元双环碳环包括但不限于双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[3.3.2]癸烷基和十氢萘基。

如本文所用，术语“桥接碳环”是指在碳环的两个非相邻环原子处连接的环状部分(例如，双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.1]庚烷和双环[3.2.1]辛烷)。

如本文所用，术语“稠合双环环系统”或“稠合碳双环环系统”是指在碳环的两个非相邻环原子处连接的碳环。稠合双环环系统包括但不限于1,2,3,4-四氢化萘、(1S,5R)-1-甲基双环[3.1.0]己烷、双环[3.1.0]己烷、双环[4.1.0]庚烷和2,3-二氢-1H-茚。

如本文所用，术语“螺碳环”意指其中两个环共享一个共同的碳原子的双环系统。螺碳环的实例包括螺[2.5]辛烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[3.4]辛烷等。

“卤素”或“卤基”可以是氟、氯、溴或碘(作为取代基的优选卤素是氟和氯)。

如本文所用，术语“卤烷基”或“卤基取代的烷基”或是指如本文所定义的烷基，其中氢原子中的至少一个被卤基原子替换。卤烷基可以是单卤烷基、二卤烷基或多卤烷基，包括全卤烷基。单卤烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤烷基和多卤烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤基原子或不同卤基的组合。通常，多卤烷基含有至多9、或8、或7、或6、或5、或4、或3、或2个卤基。卤烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤烷基是指所有氢原子都被卤基原子替换的烷基。

如本文所用，术语“卤烷氧基”是指通过氧桥附接的完全饱和的支链或非支链卤烷基部分(即，--O—C_1-4卤烷基，其中C_1-4卤烷基如本文所定义)。

如本文所用，术语“杂芳基”是指芳族5元至6元单环环系统或8元至10元双环环系统，其具有独立地选自O、N和S的1至4个杂原子，并且其中N可被氧化(例如，N(O))或季铵化，并且S可任选地被氧化成亚砜和砜。

“5元或6元杂芳基”或“5元至6元单环杂芳基”的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl或thienyl)、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋咱基(furazanyl)、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基等。在一些实施方案中，5元至6元杂芳基选自吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基和噻唑基。在一些实施方案中，5元至6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、2H-1,2,3-三唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡唑基和噻吩基。

5元杂芳基的实例包括但不限于吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基和四唑基。8元至10元双环杂芳基的实例包括但不限于咪唑并噻唑基(imidazolthiazolyl)、咪唑并吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、吲唑基、2H-吲唑基、吲哚基、异吲哚基、2λ²-异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、噻吩并吡啶基和噻吩并[3,2-b]吡啶基。9元至10元双环杂芳基的实例包括但不限于咪唑并吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、2H-吲唑基、吲哚基、异吲哚基、2λ²-异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、噻吩并吡啶基和噻吩并[3,2-b]吡啶基。

在一些实施方案中，5元杂芳基选自

在一些实施方案中，6元杂芳基选自

9元至10元杂芳基的实例包括吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、喹喔啉基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异噻唑基[4,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1,6-萘啶基和1,5-萘啶基。在一些实施方案中，9元至10元杂芳基选自吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异噻唑基[4,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1,6-萘啶基、1,5-萘啶基和2H-吲唑基。

在一些实施方案中，杂芳基是选自以下的8元至9元双环杂芳基：

术语“杂环”或“单环杂环”是指部分或完全饱和的并且含有独立地选自硫、氧和/或氮的1至2个杂原子的单环。单环杂环包括但不限于氧杂环丁基(oxtanyl)、四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,4-二氧杂环己基(1,4-dioxanyl)、吗啉基、1,4-二噻烷基(1,4-dithianyl)、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧化戊基(1,3-dioxolanyl)、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、二硫杂环戊基(dithiolanyl)、1,3-二氧杂环己基、1,3-二噻烷基、氧杂噻烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1二氧化物、四氢噻喃1,1-二氧化物、1,4-二氮杂环庚烷基。

在一些实施方案中，单环杂环选自：

术语“双环杂环”是指部分或完全饱和的并且含有独立地选自硫、氧和/或氮的1至2个杂原子的双环。双环杂环包括但不限于2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷和吡唑并[1,5-a]嘧啶。

如本文所用，术语“螺双环杂环”是指两个环结构具有一个共同环原子的完全饱和的双环杂环环系统。在一个实施方案中，螺双环杂环具有7至11个环成员。

术语“部分或完全饱和的杂环”是指部分或完全饱和的并且可以作为单环、双环(包括稠合杂环)或螺环存在的非芳族环。除非另有说明，否则杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1、2或3个杂原子)的3元至7元环。部分饱和或完全饱和的杂环包括以下基团，诸如环氧基、吖丙啶基(aziridinyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、1H-二氢咪唑基、六氢嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、噁嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、噁唑烷基、噻唑烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷等。部分饱和的杂环包括但不限于吡啶-2(1H)-酮。部分饱和的杂环还包括其中杂环稠合至芳基或杂芳基环的基团(例如，2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚啉基(或2,3-二氢吲哚基)、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢苯并噻唑基、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基)。

在一些实施方案中，部分或完全饱和的杂环选自：

如本文所用，术语“桥接杂环环系统”是指在5元至10元环系统内含有至少一个杂原子(例如，氧、硫、氮或其组合)的杂环的两个非相邻环原子处连接的5元至10元杂双环部分。“桥接杂环环系统”的实例包括但不限于2-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[4.1.0]庚烷、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷和2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛烷。

如本文所用，术语“稠合杂双环环系统”是指两个环系统，其共享两个相邻环原子并且至少一个环含有作为选自O、N和S的杂原子的环原子。稠合杂双环环系统的实例包括但不限于1,3-二氢异苯并呋喃、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑、6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶、2-氧杂双环[2.1.0]戊烷、吲哚啉-2-酮、2,3-二氢苯并呋喃、1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、色烷、异色烷、4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-醇、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、1H-吡唑、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪、3-氧杂双环[3.1.0]己烷或3-氮杂双环[3.1.0]己烷。部分饱和的杂环还包括其中杂环稠合至芳基或杂芳基环的基团(例如，2,3-二氢苯并呋喃、吲哚啉(或2,3-二氢吲哚基)、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢苯并噻唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基、6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪等。在一些实施方案中，“稠合杂双环环系统”是指稠合双环杂芳基。

在一些实施方案中，术语“7元至10元稠合杂双环环系统”限于7元至10元双环杂芳基，诸如吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、异噻唑并[4,3-b]吡啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、噻吩并[2,3-b]吡嗪、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]噻唑、1,6-萘啶和1,5-萘啶。

如本文所用，术语“螺杂双环环系统”意指其中两个环共享一个共同的原子的双环系统。螺杂双环环系统的实例包括氧杂螺[2.4]庚烷基、5-氧杂螺[2.4]庚烷基、4-氧杂螺[2.4]庚烷、4-氧杂螺[2.5]辛烷基、6-氧杂螺[2.5]辛烷基、氧杂螺[2.5]辛烷基、氧杂螺[3.4]辛烷基、氧杂螺[双环[2.1.1]己烷-2,3'-氧杂环丁烷]-1-基、氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷-6,1'-环丁烷]-7-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、7-氮杂螺[3.5]壬烷、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、8-氮杂螺[4.5]癸烷、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、5-氮杂螺[2.5]辛烷、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷、5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基等。

如本文所用，“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”是指基团-OH。

术语“氧代”(＝O)是指通过双键与碳或硫原子连接的氧原子。实例包括羰基、亚磺酰基或磺酰基(--C(O)--、--S(O)--或--S(O)₂--)，诸如酮、醛、或酸、酯、酰胺、内酯或内酰胺基团的一部分等。

如本文所用，当基团/变量(例如，L、Z¹、Z²等)被定义为“键”时，其意指附接至所述基团/变量的两个部分直接彼此连接。例如，当式(A)中的L是键时，其意指IRAK部分和DSM部分直接连接。

IRAK―L―DSM(A)。

如本文所用，短语“任选取代的”与短语“取代的或未取代的”可互换使用。一般来讲，术语“任选取代的”是指给定结构中的氢基团被指定取代基的基团替换。在定义中以及在化合物及其实例的描述中描述了具体的取代基。除非另外指明，否则任选取代的基团可以在所述基团的每个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中多于一个位置可以被多于一个选自指定基团的取代基取代时，在每个位置处的取代基可以是相同或不同的。

除非另有说明，否则术语“本公开的化合物”是指式(A)的化合物以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体、同位素标记的化合物(包括氘取代)和固有形成的部分(例如，多晶型物、溶剂合物和/或水合物)。当存在能够形成盐的部分时，则盐(特别是药学上可接受的盐)也被包括在内。

本文所述的化合物和中间体可以被分离并作为化合物本身使用。或者，当存在能够形成盐的部分时，化合物或中间体可以被分离并作为其对应的盐使用。如本文所用，术语“盐”是指本公开的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。

术语“药学上可接受的盐”是指保留本公开的化合物的生物有效性和性质的盐，并且通常不是生物学上或其他方面不期望的。在许多情况下，本公开的化合物能够凭借氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在而形成酸和/或碱盐。

药学上可接受的酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、绿藻酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

可以衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。

可以衍生盐的无机碱包括例如铵盐和周期表I至XII列的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。

可以衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。

所述盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的化合物合成。一般来讲，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适当的碱(诸如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适当的酸反应来制备。此类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。一般来讲，在可行的情况下，期望使用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。额外的合适的盐的列表可见于例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,MackPublishing Co mpany,Easton,Pa.,(1985)；以及Stahl和Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。

在一些实施方案中，本公开提供了氘代化合物，其中被氢占据的任何位置或多个位置可包括高于氘的天然丰度的氘的富集。例如，一个或多个氢原子以比氘的天然丰度大至少3340倍的丰度被氘替换，所述丰度为0.015％(即至少50.1％的氘掺入)、至少3500倍(52.5％的氘在每个指定的氘原子处掺入)、至少4000倍(60％的氘掺入)、至少4500倍(67.5％的氘掺入)、至少5000倍(75％的氘)、至少5500倍(82.5％的氘掺入)、至少6000倍(90％的氘掺入)、至少6333.3倍(95％的氘掺入)、至少6466.7倍(97％的氘掺入)、至少6600倍(99％的氘掺入)或至少6633.3倍(99.5％的氘掺入)。在一个实施方案中，氢以其天然丰度存在于所有位置处。

同位素标记的式(A)化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例和制备中所述的那些方法类似的方法使用适当同位素标记试剂替换先前采用的未标记试剂来制备。

根据本公开的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO。

本领域技术人员将会认识到，本公开的化合物可含有手性中心，并因此可以不同的立体异构形式存在。如本文所用，术语“光学异构体”或“立体异构体”是指对于本公开的给定化合物可能存在的各种立体异构构型中的任一种。应当理解，取代基可附接在碳原子的手性中心处。因此，本公开包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。

“对映异构体”是一对作为彼此不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适当的情况下，所述术语用于指定外消旋混合物。当指定本公开的化合物的立体化学时，使用常规RS系统(例如，(1S,2S))指定两个手性中心的相对和绝对构型已知的单一立体异构体；相对构型已知但绝对构型未知的单一立体异构体指定为星号(例如，(1R*,2R*))；并且具有两个字母(例如，(1RS,2RS)的外消旋体作为(1R,2R)和(1S,2S)的外消旋混合物；(1RS,2SR)作为(1R,2S)和(1S,2R))的外消旋混合物。

“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但彼此不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog R-S system系统指定。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳的立体化学可以由R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而指定为(+)或(-)。或者，可以经由手性HPLC通过对应的对映异构体/非对映异构体各自的保留时间来定义拆分化合物。

本文所述的化合物中的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，并且因此可产生对映异构体、非对映异构体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。

除非另有说明，否则本公开的化合物意在包括所有此类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。具有光学活性的(R)-和(S)-立体异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分(例如，在手性SFC或HPLC色谱柱(诸如可从DAICEL Corp.获得的CHIRALPAK^RTM和CHIRALCEL^RTM)上使用适当的溶剂或溶剂混合物进行分离以实现良好的分离)。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。所有的互变异构形式也旨在被包括在内。

如本文所用，术语“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibiting)”是指给定疾患、症状或病症或疾病的减少或阻抑，或生物活性或过程的基线活性显著降低。

如本文所用，“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用并且是指人或非人动物。所述术语包括哺乳动物，诸如人。通常，所述动物是哺乳动物。受试者还指代例如灵长类动物(例如，人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，动物为灵长类动物。优选地，受试者是人。

短语“药学上可接受的”表示所述物质、组合物或剂型必须在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。

如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”任何疾病或病症是指出于对抗疾病、疾患或病症的目的而对患者进行管理和护理，并且包括施用本公开的化合物以预防症状或并发症的发作，减轻症状或并发症，或消除疾病、疾患或病症。

如本文所用的，术语“中风”具有本领域通常接受的含义。所述术语可以广泛地指代与血流受损相关的神经功能缺损的发展，无论原因如何。潜在原因包括但不限于血栓形成、出血和栓塞。术语“缺血性中风”更具体地是指程度有限的并且由于血流阻塞而引起的中风类型。

如本文所用，如果受试者(优选地，人)将从这种治疗中在生物学上、医学上或生活质量上受益，则这种受试者“需要”治疗。

如本文所用，术语“共同施用”是指个体的血液中存在两种活性剂。共同施用的活性剂可以同时或按顺序递送。

术语“组合疗法”或“与……组合”或“药物组合”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中所述的治疗性疾患或病症。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，诸如以具有固定比率的活性成分的单个胶囊。或者，这种施用涵盖在多个或在单独的容器(例如，胶囊、粉末和液体)中共同施用每种活性成分。粉末和/或液体可以在施用前复溶或稀释至期望剂量。此外，这种施用还涵盖使用彼此之前、同时或按顺序施用的每种类型的治疗剂，而没有具体的时间限制。在每种情况下，治疗方案将在治疗本文所描述的疾患或病症方面提供药物组合的有益作用。

II.本公开的化合物

本公开的化合物包含可以结合E3连接酶(例如，cereblon蛋白)的降解信号传导部分(DSM)、IRAK4结合或靶向部分、以及任选地将DSM与IRAK4结合或靶向部分共价连接的接头。

在第一实施方案中，本公开的化合物是式(A)的化合物：

IRAK―L―DSM(A)，

或其药学上可接受的盐，其中式(A)中的IRAK、L和DSM部分如上文第一方面中所述。在一些实施方案中，式(A)中的DSM、IRAK和接头部分如下所述。

A.IRAK4结合或靶向部分

在本公开的第二实施方案中，对于式(A)的化合物，IRAK是由式(IA)或(IB)表示的IRAK4结合部分：

或其药学上可接受的盐；并且其他变量的定义如第一实施方案中所定义。

在本公开的第三实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，IRAK是由式(I)、(IA)或(IB)表示的IRAK4结合部分，其中R¹选自：任选地被1至3个R⁵取代的苯基；具有1至2个氮原子的5元或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R⁵取代；以及具有1、2或3个氮原子的9元至10元双环杂芳基，所述环系统任选地被1至3个R⁵取代；并且其他变量的定义如第一实施方案中所定义。

在本公开的第四实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，IRAK是由式(I)、(IA)或(IB)表示的IRAK4结合部分，其中R¹选自：任选地被1至2个R⁵取代的噁唑；任选地被1至2个R⁵取代的苯基；任选地被1至2个R⁵取代的吡唑；任选地被1至2个R⁵取代的吡啶；任选地被1至2个R⁵取代的吡啶酮；任选地被1至2个R⁵取代的嘧啶；以及任选地被1至2个R⁵取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶；并且其他变量的定义如第一实施方案中所定义。在一些实施方案中，R¹选自任选地被1至2个R⁵取代的噁唑；任选地被1至2个R⁵取代的苯基；任选地被1至2个R⁵取代的吡唑；任选地被1至2个R⁵取代的吡啶；任选地被1至2个R⁵取代的嘧啶；以及任选地被1至2个R⁵取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶；并且其他变量的定义如第一实施方案中所定义。

在本公开的第五实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，IRAK是由式(I)、(IA)或(IB)表示的IRAK4结合部分，其中R¹由下式之一表示：

其中m为0、1或2；并且其他变量的定义如第一实施方案中所定义。在一些实施方案中，R¹由式(C1)、(C2)、(C3)、(C5)、(C7)或(C8)表示，并且其他变量的定义如第一实施方案中所定义。

在本公开的第六实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，IRAK是由式(I)、(IA)或(IB)表示的IRAK4结合部分，其中R¹由下式之一表示：

并且其他变量的定义如第一实施方案中所定义。在一些实施方案中，R¹由式(C1a)、(C1c)、(C1e)、(C2)、(C3a)、(C3b)、(C5a)、(C7a)或(C8a)表示，并且其他变量的定义如第一实施方案中所定义。

在本公开的第七实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，IRAK是由式(I)、(IA)或(IB)表示的IRAK4结合部分，其中R¹由下式表示：

并且其他变量的定义如第一实施方案中所定义。在一些实施方案中，R¹由式(C3b)表示，并且其他变量的定义如第一实施方案中所定义。

在本公开的第八实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，IRAK是由式(I)、(IA)或(IB)表示的IRAK4结合部分，其中R²是氢；并且其他变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施方案中所定义。

在本公开的第九实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，IRAK是由下式之一表示的IRAK4结合部分：

并且其他变量的定义如第一实施方案中所定义。在一些实施方案中，IRAK4结合部分由式(IA-1)或(IB-2)表示并且其他变量的定义如第一实施方案中所定义。

在本公开的第十实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，IRAK是由式(I)、(IA)、(IB)、(IA-1)或(IB-2)表示的IRAK4结合部分，其中R³是C_1-4烷基或–OR⁶，其中C_1-4烷基任选地被至少一个卤素取代；并且R⁶是C_1-5烷基、C_3-6环烷基或含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4元至7元完全饱和的杂环，其中由R⁶表示的C_1-5烷基任选地被一至三个卤素取代，并且由R⁶表示的C_3-6环烷基任选地被1至3个取代基R^6b取代，所述R6b独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤烷基和C_1-4烷氧基。在一些实施方案中，R³是C_1-4烷基或–OR⁶，其中C_1-4烷基任选地被至少一个卤素取代；并且R⁶是C_1-5烷基；并且其他变量的定义如第一、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所定义。

在本公开的第十一实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，IRAK是由式(I)、(IA)、(IB)、(IA-1)或(IB-2)之一表示的IRAK4结合部分，其中R³是–CF₃或-O–CH(CH₃)₂；并且其他变量的定义如第一、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所定义。

在本公开的第十二实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，IRAK是由式(I)、(IA)、(IB)、(IA-1)或(IB-2)之一表示的IRAK4结合部分，其中R³是-O–CH(CH₃)₂；并且其他变量的定义如第一、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所定义。

在本公开的第十三实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，IRAK是由式(I)、(IA)、(IB)、(IA-1)或(IB-2)之一表示的IRAK4结合部分，其中R⁵在每次出现时独立地选自C_1-4烷基、卤素、C_1-4卤烷基和C_3-4环烷基，并且其中所述C_3-4环烷基任选地被1个卤基取代；并且其他变量的定义如第一、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第十、第十一或第十二实施方案中所定义。在一些实施方案中，R⁵在每次出现时独立地选自C_1-4烷基、卤素和C_1-4卤烷基；并且其他变量的定义如第一、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第十、第十一或第十二实施方案中所定义。

在本公开的第十四实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，IRAK是由式(I)、(IA)、(IB)、(IA-1)或(IB-2)之一表示的IRAK4结合部分，其中R⁵在每次出现时独立地选自–CH₃、-CHF₂、-CF₃、F、环丙基和并且其他变量的定义如第一、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第十、第十一或第十二实施方案中所定义。在一些实施方案中，R⁵在每次出现时独立地选自–CH₃、-CHF₂、-CF₃和F；并且其他变量的定义如第一、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第十、第十一或第十二实施方案中所定义。

在本公开的第十五实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，IRAK是由下式之一表示的IRAK4结合部分：

其中R⁵是C_1-3烷基、C_1-3卤烷基、C_3-4环烷基，并且其中所述C_3-4环烷基任选地被1个卤基取代；并且其他变量的定义如第一实施方案中所定义。在一些实施方案中，IRAK4结合部分由式(IA-1a)或(IIB-2a)表示，R⁵是C_1-3烷基或C_1-3卤烷基；并且其他变量的定义如第一实施方案中所定义。

在本公开的第十六实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，IRAK是由式(IA-1a)或(IIB-2a)之一表示的IRAK4结合部分，其中R⁵是CH₃、CHF₂、CF₃、环丙基或并且其他变量的定义如第十五实施方案中所定义。在一些实施方案中，R⁵是CH₃、CHF₂或CF₃，并且其他变量的定义如第十五实施方案中所定义。

B.降解信号传导部分(DSM)

式(A)化合物或其药学上可接受的盐中的降解信号传导部分(DS M)可以是结合E3泛素连接酶(例如，cereblon蛋白)的合适部分，例如标题为“Tricyclic Degraders ofIkaros and Aiolos”的WO2020/210630；标题为“Heterocyclic Compounds for MedicalTreatment”的WO2020/181232；标题为“Targeted Protein Degradation”的WO2020/132561；标题为“Spirocyclic Compounds”的WO2019/204354；标题为“Degr aders andDegrons for Targeted Protein Degradation”的WO2019/099868；标题为“N/O-LinkedDegrons and Degronimers for Protein Deg radation”的WO2018/237026；标题为“Amine-Linked C3-Glutarimide Degronimers for Target Protein Degradation”的WO2017/197051；标题为“Heterocyclic Degronimers for Target Protein Degradation”的WO2017/197055；标题为“Spirocyclic Degronimers for Target ProteinDegradation”的WO2017/197036；标题为“C3-Carbon Linked Glutarimide Degronimersfor Target Protein Degradation”的WO2017/197046；以及标题为“BromodomainTargeting Degronimers for Target Prot ein Degradation”的WO2017/197056中描述的降解决定子或E3泛素连接酶结合或靶向部分。可以使用的其他降解信号传导部分或E3泛素连接酶结合或靶向部分是WO2015/160845；WO2016/105518；WO2016/118666；WO2016/149668；WO2016/197032；WO2016/197114；WO2017/007612；WO2017/011371；WO2017/011590；WO2017/030814；WO2017/046036；WO2017/176708；WO2017/176957；WO2017/180417；WO2018/053354；WO2018/071606；WO2018/102067；WO2018/102725；WO2018/118598；WO2018/119357；WO2018/119441；WO2018/119448；WO2018/140809；WO2018/144649；WO2018/119448；WO2018/226542；WO2019/023553、WO2019/195201、WO2019/199816和WO2019/099926中描述的那些。上文提及的PCT公开的全部教导通过引用并入本文。

在本公开的第十七实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，DSM是式(D)的降解信号传导部分：

其中表示与接头L的键；Y是CR^D1或N；Z¹选自键、-NR^D2-、-O-和-CH₂-；G¹选自6元至10元芳基、5元至10元杂芳基以及部分饱和的4元至11元杂环；其中由G¹表示的6元至10元芳基、5元至10元杂芳基以及部分饱和的4元至11元杂环各自任选地被一个或多个R^D3取代；G²选自Het₁、/>*-NR^D4–Het₁–C_1-4烷基-

其中*-表示与接头L的键，并且/>表示与G¹的键；Het₁是4元至7元单环杂环或7元至11元双环杂环，其中每一者任选地被一个或多个R^D5取代；R^D1选自H、C_1-6烷基或卤素；R^D2是H或C_1-3烷基；R^D3在每次出现时独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤烷基；R^D4是H或C_1-3烷基；并且R^D5在每次出现时独立地选自H、卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4卤烷基和C_1-4烷氧基；并且其他变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六实施方案中所定义。

在本公开的第十八实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，DSM是式(D)的降解信号传导部分，其中Het₁是含有1或2个氮原子的4元至7元单环饱和杂环或含有1或2个选自N和O的杂原子的7元至11元饱和螺双环杂环，其中每一者任选地被1或2个R^D5取代；并且其他变量的定义如第十七实施方案中所定义。

在本公开的第十九实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，DSM是式(D)的降解信号传导部分，其中Het₁是哌啶、哌嗪、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、5-氮杂螺[3.4]辛烷或9-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷，其中每一者任选地被1或2个R^D5取代；并且其他变量的定义如第十七实施方案中所定义。

在本公开的第二十实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，DSM是式(D-I)或(D-II)的降解信号传导部分：

其中：表示与接头L的键；Z¹选自键、-NR^D2-和-O-；G¹选自6元至10元芳基、5元至10元杂芳基以及部分饱和的4元至11元杂环；其中由G¹表示的6元至10元芳基、5元至10元杂芳基以及部分饱和的4元至11元杂环各自任选地被一个或多个R^D3取代；R^D2是H或C_1-3烷基；R^D3在每次出现时独立地选自H、卤素和C_1-4烷基；R^D4是C_1-3烷基；R^D5是卤素；并且n是0、1或2；并且其他变量的定义如第十七实施方案中所定义。

在本公开的第二十一实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，DSM是式(D)、(D-I)或(D-II)的降解信号传导部分，其中G¹是6元至10元芳基、5元至10元杂芳基以及部分饱和的4元至11元杂环；其中由G¹表示的6元至10元芳基、5元至10元杂芳基以及部分饱和的4元至11元杂环各自任选地被1或2个R^D3取代；并且其他变量的定义如第十七、十八、十九或二十实施方案中所定义。

在本公开的第二十二实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，DSM是式(D)、(D-I)或(D-II)的降解信号传导部分，其中G¹选自苯基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、吲唑基和吲哚基，其中每一者任选地被1或2个R^D3取代；并且其他变量的定义如第十七、十八、十九或二十实施方案中所定义。

在本公开的第二十三实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，DSM是式(D)、(D-I)或(D-II)的降解信号传导部分，其中G¹由下式中的任一种表示：

其中：o是0、1或2，表示与G²的键，并且―*表示与Z¹的键；并且其他变量的定义如第十七、十八、十九或二十实施方案中所定义。

在本公开的第二十四实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，DSM是式(D)、(D-I)或(D-II)的降解信号传导部分，其中G¹是6元至10元芳基或5元至10元杂芳基；其中由G¹表示的6元至10元芳基和5元至10元杂芳基各自任选地被1或2个R^D3取代；并且其他变量的定义如第十七、十八、十九或二十实施方案中所定义。

在本公开的第二十五实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，DSM是式(D)、(D-I)或(D-II)的降解信号传导部分，其中G¹选自苯基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基、吲唑基和吲哚基，其中每一者任选地被1或2个R^D3取代；并且其他变量的定义如第十七、十八、十九或二十实施方案中所定义。

在本公开的第二十六实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，DSM是式(D)、(D-I)或(D-II)的降解信号传导部分，其中G¹由下式中的任一种表示：

其中：o是0、1或2，表示与G²的键，并且―*表示与Z¹的键；并且其他变量的定义如第十七、十八、十九或二十实施方案中所定义。

在本公开的第二十七实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，DSM是式(D)、(D-I)或(D-II)的降解信号传导部分，其中R^D1是H、-CH₃或F；并且其他变量的定义如第十七、十八、十九、二十、二十一、二十二、二十三、二十四、二十五或二十六实施方案中所定义。

在本公开的第二十八实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，DSM是式(D)、(D-I)或(D-II)的降解信号传导部分，其中R^D2是H；并且其他变量的定义如第十七、十八、十九、二十、二十一、二十二、二十三、二十四、二十五、二十六或二十七实施方案中所定义。

在本公开的第二十九实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，DSM是式(D)、(D-I)或(D-II)的降解信号传导部分，其中R^D3在每次出现时独立地选自H、Cl、F和-CH₃；并且其他变量的定义如第十七、十八、十九、二十、二十一、二十二、二十三、二十四、二十五、二十六、二十七或二十八实施方案中所定义。

在本公开的第三十实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，DSM是式(D)、(D-I)或(D-II)的降解信号传导部分，其中R^D4是–CH₃；并且其他变量的定义如第十七、十八、十九、二十、二十一、二十二、二十三、二十四、二十五、二十六、二十七、二十八或二十九实施方案中所定义。

在本公开的第三十一实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，DSM是式(D)、(D-I)或(D-II)的降解信号传导部分，其中R^D5在每次出现时独立地为F或OH；并且其他变量的定义如第十七、十八、十九、二十、二十一、二十二、二十三、二十四、二十五、二十六、二十七、二十八、二十九或三十实施方案中所定义。

在本公开的第三十二实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，DSM表示附接至L的以下项中的任一种：

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并且其他变量的定义如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六实施方案中所定义。

C.接头

在本公开的第三十三实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，L是键、C_1-8烷基，或者由式(L-1)、(L-2)或(L-3)表示：

(a)

(b)

(c)

其中：Z²是键或任选地被一个或多个卤素取代的C_1-4烷基；Het₂是任选地被一个或多个R^L1取代的4元至7元杂环；G³是C_3-7环烷基或4元至7元杂环；其中由G³表示的C_3-7环烷基和4元至7元杂环各自任选地被一个或多个R^L3取代；Z³是C_1-4烷基或烷基–C(O)–*，其中/>表示连接至G³的键；–*是连接至DSM的键；并且C_1-4烷基任选地被一个或多个卤素取代；Z⁴是任选地被R^L4取代的C_1-4烷基；R^L1在每次出现时独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤烷基；R^L2是H或C_1-4烷基；R^L3在每次出现时独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤烷基；R^L4是卤基、-OR^L5或任选被卤素取代的C_1-4烷基、C_3-7环烷基、苯基、4元至7元单环饱和杂环或5元至6元杂芳基，其中C_3-7环烷基、苯基、4元至7元单环饱和杂环和5元至6元杂芳基各自任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤烷氧基；R^L5是H、C₁-₄烷基或C_1-4卤烷基；/>表示与IRAK4结合部分的键；并且―*表示与降解信号传导部分DSM的键；并且其他变量的定义如第一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十、二十一、二十二、二十三、二十四、二十五、二十六、二十七、二十八、二十九、三十、三十一或三十二实施方案中所定义。

在本公开的第三十四实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，L是键；并且其他变量的定义如第三十三实施方案中所定义。

在本公开的第三十五实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，L是C_1-8烷基；并且其他变量的定义如第三十三实施方案中所定义。

在本公开的第三十六实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，L由式(L-1)、(L-2)或(L-3)表示，其中Het₂选自氮杂环丁烷基、哌啶基和吡咯烷基；其中由Het₂表示的氮杂环丁烷基、哌啶基和吡咯烷基各自任选地被一个或多个R^L1取代；并且G³为氮杂环丁烷基、环己基或哌啶基；其中由G³表示的环己基和哌啶基各自任选地被一个或多个R^L3取代；并且其他变量的定义如第三十三实施方案中所定义。

在本公开的第三十七实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，L由式(L-1)、(L-2)或(L-3)表示，其中Z²是键或–CH₂–；Z³是–CH₂–、–CH₂–CH₂–、或/>并且Z⁴是–CH(CH₂Ph)–或–CH₂–CH₂–CH₂–；并且其他变量的定义如第三十三或三十六实施方案中所定义。

在本公开的第三十八实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，L由式(L-1)、(L-2)或(L-3)表示，其中R^L1是H；R^L2是H；R^L3是H；并且R^L4是苄基；并且其他变量的定义如第三十三、三十六或三十七实施方案中所定义。

在本公开的第三十九实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，L由式(L-1)表示并且Het₂由下式之一表示：

其中：表示与Z²的键；并且―*表示与降解信号传导部分DSM的键；并且其他变量的定义如第三十三、三十七或三十八实施方案中所定义。

在本公开的第四十实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，L由式(L-2)表示并且G³由下式之一表示：

其中：表示与IRAK4结合部分的键；并且―*表示与Z³的键；并且其他变量的定义如第三十三、三十七或三十八实施方案中所定义。

在本公开的第四十一实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，L由式(L-1)表示并且Het₂是：

其中：表示与Z²的键；并且―*表示与降解信号传导部分DSM的键；并且其他变量的定义如第三十三、三十七或三十八实施方案中所定义。

在本公开的第四十二实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，L由式(L-3)表示；Z⁴是任选地被苄基取代的C_1-4烷基；并且R^L2是H；并且其他变量的定义如第三十三实施方案中所定义。

在本公开的第四十三实施方案中，对于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，L由下式中的任一种表示：

其中：表示与IRAK4结合部分的键；并且―*表示与降解信号传导部分DSM的键；并且其他变量的定义如第一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十、二十一、二十二、二十三、二十四、二十五、二十六、二十七、二十八、二十九、三十、三十一或三十二实施方案中所定义。

在本公开的第四十四实施方案中，式(A)的化合物或其药学上可接受的盐是实施例1-87中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

III.药物组合物和使用方法

本公开的另一个方面是包含至少一种本文所述的化合物(例如，上述实施方案中任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐)和至少一种药学上可接受的载剂的药物组合物。

本公开的化合物通常用作药物组合物(例如，本公开的化合物和至少一种药学上可接受的载剂)。如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”包括通常被认为是安全的(GRAS)溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、缓冲剂(例如，马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠等)等以及它们的组合，如本领域技术人员所已知(参见例如Remington's PharmaceuticalSciences,第18版Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除了任何常规的载剂与活性成分不相容的情况之外，考虑它在治疗或药物组合物中的使用。出于本公开的目的，溶剂合物和水合物被认为是包含本公开的化合物以及溶剂(即，溶剂合物)或水(即，水合物)的药物组合物。

已发现本公开的化合物调节IRAK4活性并且可能有益于治疗神经系统疾病、神经退行性疾病和其他附加疾病。

在一些实施方案中，本文描述的化合物(例如，上述实施方案中任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐)可用于引起IRAK4蛋白的降解。在一些实施方案中，本文描述的化合物(例如，上述实施方案中任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐)可用于调节(例如，降低)IRAK4蛋白的水平。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐(例如，上述实施方案中任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐)可用于调节(例如，降低)IRAK4活性或以其他方式影响IRAK4的性质和/或行为，例如稳定性、磷酸化、激酶活性、与其他蛋白质的相互作用等。

在一些实施方案中，本公开提供了降低IRAK4的蛋白质水平和/或IRAK4酶活性的方法。在一些实施方案中，此类方法包括使细胞与有效量的本文所述的化合物(例如，上述实施方案中任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐)接触。

本公开的一个方面包括一种治疗受试者的响应于IRAK4降解和/或IRAK4活性抑制的病症的方法，其包括向受试者施用有效量的至少一种本文所述的化合物(例如，上述实施方案中任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐)或本文所述的药物组合物。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗受试者的自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、中枢神经系统疾病、皮肤病、眼科疾病和疾患以及骨病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、中枢神经系统疾病、皮肤病、眼科疾病和疾患以及骨病。

在一个实施方案中，心血管疾病选自中风和动脉粥样硬化。在一个实施方案中，中枢神经系统疾病是神经退行性疾病。在一个实施方案中，皮肤病选自皮疹、接触性皮炎、牛皮癣、化脓性汗腺炎和特应性皮炎。在一个实施方案中，骨病选自骨质疏松症和骨关节炎。

在一个实施方案中，本公开提供了治疗有需要的受试者的自身免疫性病症、炎症性病症和癌症的方法，其包括向受试者施用有效量的至少一种本文所述的化合物(例如，上述实施方案中任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐)或本文所述的药物组合物。

术语“自身免疫性病症”包括涉及针对天然抗原的不适当免疫反应的疾病或病症，诸如急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病(Addison's disease)、斑秃、抗磷脂抗体综合征(APS)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮(BP)、乳糜泻、皮肌炎、1型糖尿病、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯病(Graves'disease)、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏病(Hashimoto'sdiseas)、特发性血小板减少性紫癜、红斑狼疮、皮肤红斑狼疮(CLE)、视神经脊髓炎(NMO)、混合结缔组织病、多发性硬化症、重症肌无力、寻常型天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)、颞动脉炎和韦格纳肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)。

在一个实施方案中，自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、糖尿病、系统性硬化症和舍格伦综合征。在一个实施方案中，自身免疫性疾病是1型糖尿病。

术语“炎症性病症”包括涉及急性或慢性炎症的疾病或病症，诸如过敏、哮喘、前列腺炎、肾小球肾炎、盆腔炎症性疾病(PID)、炎症性肠病(IBD，例如克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、溃疡性结肠炎)、再灌注损伤、类风湿性关节炎、移植排斥和血管炎。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗类风湿性关节炎或狼疮的方法。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗多发性硬化症的方法。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗系统性红斑狼疮或特应性皮炎的方法。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗受试者的炎症性疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的炎症性疾病。

在一个实施方案中，炎症性疾病是肺部疾病或气道疾病。在一个实施方案中，肺部疾病和气道疾病选自成人呼吸系统疾病综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、间质性肺病、哮喘、慢性咳嗽和过敏性鼻炎。

在一个实施方案中，炎症性疾病选自移植排斥、CD14介导的脓毒症、非CD14介导的脓毒症、炎症性肠病、白塞氏综合征(Behcet'ssyndrome)、强直性脊柱炎、结节病和痛风。在一个实施方案中，炎症性肠病选自克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗缺血性纤维化病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的缺血性纤维化病。在一个实施方案中，缺血性纤维化病选自中风、急性肺损伤、急性肾损伤、缺血性心脏损伤、急性肝损伤和缺血性骨骼肌损伤。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗器官移植后纤维化的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的器官移植后纤维化。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗高血压或糖尿病终末器官疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的高血压或糖尿病终末器官疾病。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗高血压性肾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的高血压性肾病。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗特发性肺纤维化(IPF)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的IPF。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗硬皮病或系统性硬化症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的硬皮病或系统性硬化症。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗肝硬化的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的肝硬化。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗存在组织损伤和/或炎症的纤维化疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的存在组织损伤和/或炎症的纤维化疾病。纤维化疾病包括例如胰腺炎、腹膜炎、烧伤、肾小球肾炎、药物毒性并发症和感染后的疤痕。

内脏器官疤痕是一个重大的全球健康问题，它是器官在一段时间内亚临床损伤的结果，或者是急性严重损伤或炎症的后遗症。所有器官都可能受到疤痕的影响，并且目前很少有专门针对疤痕形成的疗法。越来越多的证据表明，疤痕本身会引起器官功能进一步下降、炎症和组织缺血。这可能是直接由于损害功能(诸如心脏和脉管系统的收缩性和舒张性)或损害肺的膨胀和收缩的纤维化基质沉积，或者由于增加微脉管系统与器官的重要细胞之间的空间来减少营养并扭曲正常的组织结构。然而最近的研究显示，肌成纤维细胞本身是炎症细胞，其生成促进损伤的细胞因子、趋化因子和自由基；并且肌成纤维细胞是由通常滋养和维持微脉管系统(称为周细胞)的细胞转变而来的。这种表型转变的结果是导致异常的血管生成或稀疏的不稳定的微脉管系统。

本公开涉及用于治疗、预防和/或减少器官中疤痕形成的方法和组合物。更特别地，本公开涉及用于治疗、预防和/或减少肾脏中疤痕形成的方法和组合物。器官的一些非限制性实例包括：肾脏、心脏、肺、胃、肝脏、胰腺、下丘脑、胃、子宫、膀胱、隔膜、胰腺、肠、结肠等。

考虑了本文所述的本公开、方法和组合物可用作抗纤维化剂，或用于治疗、预防纤维化和/或减少纤维化的严重程度和损害。另外考虑了本文所述的本公开、方法和组合物可用于治疗、预防纤维化和/或减少纤维化的严重程度和损害。

本公开的化合物(例如，上述实施方案中任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐)可用于治疗癌症，例如选自实体瘤癌症和造血系统癌症的癌症。

术语“癌症”包括涉及异常细胞生长和/或增殖的疾病或病症，诸如胶质瘤、甲状腺癌、乳腺癌、肺癌(例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、胃癌、胃肠道间质肿瘤、胰腺癌、胆管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾细胞癌、淋巴瘤(例如，间变性大细胞淋巴瘤)、白血病(例如急性髓性白血病、T细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、多发性骨髓瘤、恶性间皮瘤、恶性黑色素瘤和结肠癌(例如微卫星不稳定性高的结直肠癌)。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗白血病或淋巴瘤的方法。

实体瘤癌症的实例包括中枢神经系统癌症、脑癌、乳腺癌、头颈癌、肺癌；食管及食管胃结合部癌、胃癌、结直肠癌、直肠癌、肛门癌、肝胆癌、胰腺癌、非黑色素瘤皮肤癌、黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、骨癌、神经内分泌癌、间皮瘤癌、睾丸癌、胸腺瘤和胸腺癌以及甲状腺癌。

造血系统癌症的实例包括B细胞肿瘤(包括罕见的B细胞恶性肿瘤)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴增殖性病症、毛细胞白血病、组织细胞和树突状细胞肿瘤。

B细胞肿瘤的实例包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、边缘区淋巴瘤、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、里氏综合征(Richter Syndrome)和前体B淋巴细胞性淋巴瘤、原发性和继发性多发性骨髓瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿和急性淋巴母细胞性白血病。

在一些实施方案中，癌症选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)和华氏巨球蛋白血症。在一个实施方案中，癌症是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在另一个实施方案中，癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

在某些实施方案中，本公开涉及前述方法，其中所述受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，本公开涉及前述方法，其中所述受试者是灵长类动物。在某些实施方案中，本公开涉及前述方法，其中所述受试者是人。

根据本公开，化合物或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”是有效治疗如上所述的疾病、病症或疾患中的一种或多种或减轻其严重程度的量。向受试者施用的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的有效剂量可以是10μg-500mg。

可以使用常规的溶解和混合程序来制备制剂。例如，在上述赋形剂中的一种或多种的存在下，将原料药物质(即，本公开的化合物或所述化合物的稳定化形式(例如，与环糊精衍生物或其他已知复合剂的复合物))溶解在合适的溶剂中。通常将本公开的化合物配制成药物剂型，以提供可易于控制的药物剂量，并且为患者提供精美且可易于操作的产品。

可以根据用于施用药物的方法以多种方式包装用于施加的药物组合物(或制剂)。一般来讲，用于分配的制品包括其中放置有呈适当形式的药物制剂的容器。合适的容器是本领域技术人员众所周知的，并且包括诸如瓶子(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属筒等的材料。容器还可以包括防损毁(tamper-proof)组件，以防止不慎接触到包装的内容物。此外，容器上还放置有描述容器的内容物的标签。标签还可以包括适当的警示。

包含本公开的化合物的药物组合物通常被配制为用作肠胃外或口服施用或替代的栓剂。

例如，本公开的药物口服组合物可以被制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)。药物组合物可以经受常规的制药操作，诸如灭菌，并且/或者可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。

通常，药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果期望，d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或e)吸附剂、着色剂、调味剂和甜味剂。根据本领域已知的方法，可以对片剂进行薄膜包衣或肠溶包衣。

用于口服施用的合适的组合物包括呈片剂、糖锭(lozenges)、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂形式的本公开的化合物。旨在用于口服使用的组合物是根据本领域中已知用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可含有一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组的剂，以便提供药学上精美且可口的制备剂。

片剂可含有与适合于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂例如为惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的，或通过已知的技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且从而在较长的时段内提供持续的作用。例如，可以采用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时物质。用于口服使用的制剂可呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

肠胃外组合物(例如，静脉内(IV)制剂)是水性等渗溶液或悬浮液。肠胃外组合物可以是灭菌的，并且/或者含有佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其他有治疗价值的物质。组合物通常分别根据常规的混合、造粒或包衣方法制备，并且含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。

根据本公开的方法，可以使用有效治疗上述疾病、病症或疾患中的一种或多种或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径来施用化合物和组合物。

对哺乳动物施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐包括任何合适的递送方法。对哺乳动物施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐包括对所述哺乳动物局部、肠内、肠胃外、透皮、经粘膜、经由吸入、脑池内、硬膜外、阴道内、静脉内、肌肉内、皮下、皮内或玻璃体内施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。对哺乳动物施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐还包括对哺乳动物局部、肠内、肠胃外、透皮、经粘膜、经由吸入、脑池内、硬膜外、阴道内、静脉内、肌肉内、皮下、皮内或玻璃体内施用在哺乳动物的身体内或身体的表面上代谢成本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的化合物。

用于受试者(例如，人)的本公开的化合物或其药物组合物通常以小于或等于约100mg/kg、75mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、5.0mg/kg、3.0mg/kg、1.0mg/kg、0.5mg/kg、0.05mg/kg或0.01mg/kg但优选不小于约0.0001mg/kg的治疗剂量口服或肠胃外施用。当经由输注静脉内施用时，剂量可取决于施用IV制剂的输注速率。一般来讲，化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种、体重、年龄和个体状况、所治疗的病症或疾病或其严重程度。普通技术的医师、药剂师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所需的每种活性成分的有效量。

因此，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以与药学上可接受的媒介物(诸如惰性稀释剂或可同化的食用载剂)组合而全身施用，例如口服施用。它们可以被包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，可以被压制成片剂，或者可以直接与患者饮食的食物掺合在一起。对于口服治疗施用，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种赋形剂组合，并且可以可摄取的片剂、颊片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆或糯米纸囊剂(wafers)等形式使用。此类组合物和制备剂应含有至少约0.1％的活性化合物。组合物和制备剂的百分比当然是可以变化的，并且可以方便地在给定单位剂型重量的约2％至约60％之间。活性化合物在此类治疗有用的组合物中的量可为使得将获得有效的剂量水平。

片剂、锭剂、丸剂、胶囊等可包括以下：粘合剂，诸如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，诸如硬脂酸镁；或甜味剂，诸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜或调味剂。

在某些实施方案中，本公开涉及前述方法，其中所述化合物经肌内、静脉内、皮下、口服、经肺、经直肠、鞘内、局部或鼻内施用。活性化合物也可以通过输注或注射静脉内或腹膜内施用。活性化合物或其盐的溶液可以在水中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。在某些实施方案中，本公开涉及前述方法，其中肠胃外施用所述化合物。在某些实施方案中，本公开涉及前述方法，其中全身施用所述化合物。

用于注射或输注的示例性药物剂型可包括包含活性成分的无菌水溶液或分散体或无菌粉末，所述无菌粉末适于临时制备无菌可注射或可输注的溶液或分散体。在所有情况下，最终的剂型在制造和储存条件下应该是无菌、流体和稳定的。

无菌可注射溶液可通过如下方式制备：将所需量的活性化合物与上文列举的各种其他成分(根据需要)一起掺合在适当溶剂中，然后进行过滤灭菌。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法可以是真空干燥和冷冻干燥技术，其可以产生活性成分加上在先前无菌过滤的溶液中存在的任何另外的期望成分的粉末。

示例性固体载剂可包括细碎的固体，诸如滑石粉、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载剂包括如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可任选地借助于无毒表面活性剂以有效水平溶解或分散于其中的水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物。

如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的有用剂量可通过比较它们在动物模型中的体外活性和体内活性来确定。将小鼠及其他动物中的有效剂量外推至人的方法是本领域已知的；例如参见美国专利号4,938,949，其通过引用整体并入。

用于治疗所需的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的量不仅可以随所选择的特定盐而变化，而且还可以随施用途径、所治疗的疾患的性质以及患者的年龄和状况而变化，并且最终可由主治医生或临床医生决定。然而，一般来讲，剂量可以在每天约0.1至约10mg/kg体重的范围内。

可以方便地以单位剂型施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐；例如，每单位剂型含有0.01至10mg或0.05至1mg的活性成分。在一些实施方案中，5mg/kg或更少的剂量可以是合适的。

期望剂量可以方便地以单次剂量或按适当间隔施用的分次剂量提供。

所公开的方法可包括试剂盒，所述试剂盒包括如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和说明材料，所述说明材料可描述向细胞或受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。这应被解读为包括本领域技术人员已知的试剂盒的其他实施方案，诸如包含用于在向细胞或受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物之前溶解或悬浮如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的(诸如无菌)溶剂的试剂盒。在一些实施方案中，受试者可以是人。

IV.范例

A.本文使用的缩写词和首字母缩略词包括以下：

ACN：意指乙腈(CH₃CN)；

AcOH：意指乙酸；

Aq.或aq.：意指水溶液；

Ar：意指氩气；

br：意指宽度；

tBuXPhos Pd G3：意指[(2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)；

℃：意指摄氏度；

CAN意指硝酸高铈铵[(NH₄)₂Ce(NO₃)₆]；

CDCl₃：意指氘代氯仿；

CDI：意指1,1’-羰基二咪唑；

CH₂Cl₂：意指二氯甲烷；

CaCl₂：意指氯化钙；

Cs₂CO₃：意指碳酸铯；

d：意指双重；

dd：意指双双重；

δ：意指化学位移；

D₂O：意指氘化水；

DCM：二氯甲烷；

戴斯-马丁氧化剂：意指3-氧代-1λ⁵,2-苯并碘氧杂戊环-1,1,1(3H)-三乙酸三酯；

DIPEA：二异丙基乙胺；

DMF：二甲基甲酰胺；

DMSO：意指二甲基亚砜；

DMSO-d₆：意指六氘代二甲基亚砜；

ESI：电喷雾电离；

Et：意指乙基；

Et₃N：意指三乙胺；

EtOH：乙醇；

EtOAc：意指乙酸乙酯；

g：意指克；

h：意指小时；

HATU：意指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；

HBr：意指溴化氢；

HCl：意指盐酸；

HPLC：意指高压液相色谱法；

¹H NMR：意指质子核磁共振；

H₂O：意指水；

IPA：意指异丙醇；

K₂CO₃：意指碳酸钾；

KOH：意指氢氧化钾；

L：意指升；

LC：意指液相色谱法；

LC-MS：意指液相色谱法-质谱联用；

LDA意指二异丙基氨基锂；

m：意指多重；

M：意指摩尔；

mins：意指分钟；

mL：意指毫升；

μL：意指微升；

mmol：意指毫摩尔；

m/z：质荷比；

mg：意指毫克；

Me：意指甲基；

MeCN：意指乙腈；

MeOH：意指甲醇；

MHz：意指兆赫兹；

Min：分钟；

MS m/z：意指质谱峰；

MTBE：意指叔丁基甲基醚；

M/V：意指质量体积比；

N2或N₂：意指氮气；

NH₄Cl：意指氯化铵；

Na：意指钠；

NaH：意指氢化钠；

NaHCO₃：意指碳酸氢钠；

NaOH：意指氢氧化钠；

NaOCN：意指氰酸钠；

Na₂SO₄：意指硫酸钠；

NH₄Cl：意指氯化铵；

NMP：是N-甲基-2-吡咯烷酮；

2-甲基吡啶硼烷络合物(2-picoline borane complex)：是2-甲基吡啶-硼烷络合物(2-methylpyridine-borane complex)；

Pd(dppf)Cl₂：意指[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)；

Pd-PEPPSI-IHeptCl：意指二氯[1,3-双(2,6-二-4-庚基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)；

Pd(t-Bu₃P)₂：意指双(三叔丁基膦)钯(0)；

PE或Pet醚：意指石油醚；

Psi：意指磅每平方英寸；

q：意指四重；

R_f：意指保留因子；

RT：或意指室温；

s：意指单重；

sat.：意指饱和；

soln.：意指溶液；

SFC：意指超临界流体色谱法；

t：意指三重；

TEA：意指三乙胺；

TFA：意指三氟乙酸；

THF：意指四氢呋喃；

TLC：意指薄层色谱法；

μmol：意指微摩尔；

UPLC：意指超高效液相色谱法；

V：体积；

XPhos：意指2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯。

B.一般方法

除非另有所述，否则根据下文提及的纯化方法之一来分析或纯化实施例的化合物。

在使用制备型TLC或硅胶色谱法的情况下，本领域技术人员可以选择任意溶剂组合来纯化期望化合物。使用20-40μM(粒径)、100-200目、250-400目、或400-632目硅胶执行硅胶柱色谱法，使用Teledyne ISCORF、/>Isolera One 3.3.0、Flash Isolera Prime、具有ELSD纯化的Grace Reveleris X2、具有ELSD纯化系统的Gilson-281或使用加压氮气(约10-15psi)来驱动溶剂通过柱(“快速色谱法”)。

除非另有说明，否则反应在氮气气氛下进行。当指出时，溶液和反应混合物通过在真空下旋转蒸发来浓缩。

C.分析方法

NMR

仪器规格：

Bruker AVANCEⅢ400

Bruker AVANCEⅢHD 400

Bruker AVANCE NEO 400

Bruker AVANCE DRX 500

Varian UNITYplus 400

LC/MS

仪器规格：

Agilent 1200系列LC/MSD系统，具有DAD和Agilent LC\MS G6110A质谱仪。

Agilent(脱气器：1200；泵：1260；Hip-ALS：1200；TCC：1200；DAD：1100)

系列LC/MS系统，具有DAD\ELSD和Agilent LC\MS G6110A质谱仪。

Agilent(脱气器：1200；泵：1260；Hip-ALS：1100；TCC：1260；DAD：1100)

系列LC/MS系统，具有DAD和Agilent LC\MS G1956A质谱仪。

Agilent(脱气器：1200；泵：1200；Hip-ALS：1100；TCC：1200；DAD：1200)

系列LC/MS系统，具有DAD和Agilent LC\MS G1956A质谱仪。

Agilent 1200系列LC/MSD系统，具有DAD\ELSD Alltech 3300和Agilent LC\MSDG6130A，G6120B质谱仪。

Agilent Technologies 1260Infinity LC/MSD系统，具有DAD\ELSD Alltech3300和Agilent LC\MSD G6120B质谱仪。

Agilent Technologies 1260Infinity II LC/MSD系统，具有DAD\ELSD G7102A1290Infinity II和Agilent LC\MSD G6120B质谱仪。

Agilent 1260系列LC/MSD系统，具有DAD\ELSD和Agilent LC\MSD(G6120B)质谱仪。

UHPLC Agilent 1290系列LC/MSD系统，具有DAD\ELSD和Agilent LC\MSD(G6125B)质谱仪。

Agilent 1290Infinity II-6130Quadrupole MS(单Quad)

SHIMADZU LC-20AD系列LC/MS系统，具有SPD-M20A和SHIMADZU LC\MS LCMS-2020质谱仪。

SHIMADZU LC-20AD系列LC/MS系统，具有SPD-M20A\ELSD和SHIMADZU LC\MS LCMS-2020质谱仪

SHIMADZU LC-20AD系列LC/MS系统，具有SPD-M40和SHIMADZU LC\MS LCMS-2020质谱仪。

SHIMADZU LC-20AB系列LC/MS系统，具有SPD-M20A和SHIMADZU LC\MS LCMS-2020质谱仪。

SHIMADZU LC-20AB系列LC/MS系统，具有SPD-M20A\ELSD和SHIMADZU LC\MS LCMS-2020质谱仪。

Waters Acquity UPLC H类SQ检测器2

Ultima 3000Dionex UHPLC-Thermo LCQ系列离子阱(fleet ion trap)

HPLC

仪器规格：

SHIMADZU LC-20AD系列LC系统，具有SPD-M20A

SHIMADZU LC-20AB系列LC系统，具有SPD-M40

SHIMADZU LC-20AB系列LC系统，具有SPD-M20A

Waters Acquity HPLC(二元/四元泵)

Agilent 1260Infinity II LC系统，具有PDA检测器

制备型HPLC

仪器规格：

Shimadzu Nexera Prep-Pump-LC-20AP，具有自动进样器和自动馏分收集器

Gilson 331/332HPLC泵系统

Waters-MS prep-QDA

SFC

仪器规格：

Waters 150/200纯化系统

Waters研究仪

Waters UPC2

Sepiatec筛选系统

D.LC-MS方法

方法1

0.1％甲酸的水溶液(水相)

100％乙腈(有机相)

模式：梯度％B(3.7分钟内5至95)

运行时间：4.8分钟

柱：Acquity UPLC BEH/X-Bridge BEH C18,1.7μm/2.5μm,2.1X50mm

流速：0.5mL/0.6mL/分钟

温度：40℃

方法2

10mM乙酸铵的水溶液(水相)

100％乙腈(有机相)

模式：梯度％B(3.7分钟内5至95)

运行时间：4.8分钟

柱：Acquity UPLC BEH/X-Bridge BEH C18,1.7μm/2.5μm,2.1X50mm

流速：0.5mL/0.6mL/分钟

温度：40℃

方法3

0.1％TFA的水溶液(水相)

100％乙腈(有机相)

模式：梯度％B(3.7分钟内5至95)

运行时间：4.8分钟

柱：Acquity UPLC BEH/X-Bridge BEH C18,1.7μm/2.5μm,2.1X50mm

流速：0.5mL/0.6mL/分钟

温度：40℃

方法4

10mM碳酸氢铵的水溶液(水相)

100％乙腈(有机相)

模式：梯度％B(3.7分钟内5至95)

运行时间：4.8分钟

柱：Acquity UPLC BEH/X-Bridge BEH C18,1.7μm/2.5μm,2.1X50mm

流速：0.5mL/0.6mL/分钟

温度：40℃

方法5

固定相：A：0.0375％TFA的H₂O溶液体积/体积

B：0.01875％TFA的ACN溶液，体积/体积

柱：Kinetex EVO C18 30*2.1mm,5μm

流速：1.5mL/min

温度：50℃

梯度：1.55min内5-95％B、0-60％B、30-90％B或50-100％B

方法6

流动相：A：0.025％NH₃ H₂O的H₂O溶液，体积/体积

B：ACN

柱：Kinetex EVO C18 30*2.1mm,5μm

流速：1.5mL/min

温度：50℃

梯度：1.55min内5-95％B、0-60％B、30-90％B或50-100％B

方法7

进样量：0.5μl

柱温度：60℃

UV扫描：207–223 nM

246–262 nM

272–288 nM

Agilent Poroshell 120 SB-C18 4.6x30mm 2.7μm

具有UHPLC Guard Infinity Lab Poroshell 120 SB-C18 4.6x 5mm2.7μm

流动相A：0.1％FA的水溶液

流动相B：0.1％FA的乙腈溶液

洗脱详情

/>

方法8

进样量：0.5μl

柱温度：60℃

UV扫描：207–223 nM

246–262nM

272–288nM

Agilent Poroshell 120SB-C18 4.6x30mm 2.7μm

具有UHPLC Guard Infinity Lab Poroshell 120SB-C18 4.6x 5mm2.7μm

流动相A：0.1％FA的水溶液

流动相B：0.1％FA的乙腈溶液

洗脱详情

E.降解信号传导部分(DSM)的合成

中间体3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮根据WO2018237026A1第267页所述的方法制备。

中间体3-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮根据WO2018237026A1第268页所述的方法制备。

中间体3-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮根据WO2020132561A1第353页所述的方法制备。

3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮异构体1和2的合成

步骤1：

向4-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g，7.24mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(4.17g，21.71mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(6.08g，72.37mmol)，并且将反应混合物在80℃下搅拌16小时。起始材料消耗后，将反应混合物用水稀释，过滤沉淀，并且将固体真空干燥。SFC纯化得到4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2g，491.39μmol，6.79％产率)和4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2g，491.39μmol，6.79％产率)

制备型SFC条件

柱/尺寸：Chiralcel–OJ-H(21*250)mm,5μm

％CO₂：70％

％共溶剂：30％(ACN)

总流量：60g/min

背压：100巴

温度：30℃

UV：243nm

溶解度：乙腈

注射次数：86

总纯化时间：10小时

仪器详细信息：品牌/型号：SFC-150-II

SFC分离期间的第一个洗脱峰指定为异构体1(洗脱时间＝1.993min)，并且第二个洗脱峰指定为异构体2(洗脱时间＝2.905min)。

异构体1：LC-MS(ES^-):m/z 386.39[M-H]^-

异构体2：LC-MS(ES^-):m/z 386.39[M-H]^-

步骤2：

在0℃下，在2分钟内向4-[4-[[-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯异构体1(0.2g，516.17μmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.48g，12.98mmol，1mL)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并与甲苯(10ml)和二乙醚(2×50ml)共蒸馏，以得到3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮异构体1TFA盐(0.15g，358.76μmol，69.51％产率)，其为胶状绿色固体。

LC-MS(ES⁺):m/z 288.28[M+H]⁺。

步骤3：

0℃下向4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯异构体2(0.15g，387.13μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加4NHCl的1,4-二噁烷溶液(13.55mg，376.37μmol，1.5mL)。在0℃下在3小时内将所得反应混合物搅拌至室温。减压去除DCM。向粗残余物中添加乙醚，并且将所得混合物搅拌5分钟以分离出期望产物，其为HCl盐。过滤固体并且用乙醚(2×10mL)洗涤，以得到3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮异构体2HCl盐(0.13g，385.40μmol，99.56％产率)，并且无需进一步纯化直接用于下一步。

LC-MS(ES⁺):m/z 288.20[M+H]⁺。

3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

将圆底烧瓶中的1-溴-2-氟-4-硝基-苯(6g，27.27mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(8.43g，27.27mmol)在二噁烷(60mL)和水(15mL)中的溶液用氩气吹扫10分钟，然后添加颗粒状碳酸钾(11.31g，81.82mmol)。将溶液用氩气再吹扫20分钟，然后添加钯；三苯基膦(1.58g，1.36mmol)，并且将反应在90℃下搅拌16小时。通过TLC和LC-MS监测反应的进展。反应完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物，并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩，并且将粗产物用水稀释并且用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。将合并的有机层真空浓缩并通过正相柱色谱法(Davisil二氧化硅，5％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以获得4-(2-氟-4-硝基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(5.95g，18.27mmol，67.01％产率)，其为淡黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 267.15[M-tBu+H]⁺。

步骤2：

在室温下向4-(2-氟-4-硝基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(3g，9.31mmol)在甲醇(70mL)中的搅拌溶液中添加干燥的487型10％碳载钯(3g，28.19mmol)。将反应混合物在此温度下在氢气气氛下搅拌6小时，并且通过LC-MS监测反应进展。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物，并且将滤液减压浓缩，得到4-(4-氨基-2-氟-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，5.95mmol，63.88％产率)，其为紫色固体，其无需纯化即可用于下一步。LC-MS(ES⁺):m/z 239.30[M-tBu+H]⁺。

步骤3：

在密封管中，将4-(4-氨基-2-氟-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，8.49mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(4.08g，21.23mmol)在DMF(40mL)中的溶液搅拌10分钟，然后添加碳酸氢钠(3.57g，42.46mmol)，并且将反应在60℃下加热16小时。通过LC-MS和TLC监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(Devisil二氧化硅，0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，以得到4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.8g，3.64mmol，42.86％产率)，其为棕色固体。LC-MS(ES^-):m/z 404.3[M-H]^-。

步骤4：

向4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，246.63μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(2mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。通过LC-MS确认反应完成后，去除溶剂并且将残余物溶解在MeCN(30mL)中，用NaHCO₃调节至pH＝7，并过滤。将滤液真空浓缩并直接用于下一步。获得化合物3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(75mg，233.34μmol，94.61％产率)，其为白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 306.2[M+H]⁺。

3-[3-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向1-溴-3-硝基苯(5g，24.75mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(8.42g，27.23mmol)在水(15mL)和二噁烷(50mL)中的溶液中添加碳酸钠(7.87g，74.26mmol)和乙酸钯(555.70mg，2.48mmol)。将混合物在90℃下搅拌12小时。在LC-MS显示反应物耗尽后，将反应混合物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化。获得化合物4-(3-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(6.5g，16.87mmol，68.17％产率)，其为黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 249.1[M-tBu+H]⁺。

步骤2：

向4-(3-硝基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(4g，13.14mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中添加10重量％Pd/C(400mg)。将混合物在25℃下在H₂气氛(15psi)下搅拌5小时，并且通过TLC监测反应。反应完成后，将反应混合物过滤，并且将滤液真空浓缩。获得化合物4-(3-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.5g，12.66mmol，96.35％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝6.91(t,J＝7.7Hz,1H),6.51-6.22(m,3H),4.92(s,2H),4.03(br d,J＝12.1Hz,2H),2.90-2.64(m,2H),2.49-2.43(m,1H),1.68(br d,J＝12.6Hz,2H),1.40(s,10H)。

步骤3：

向4-(3-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，9.05mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(1.74g，9.05mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中添加NaHCO₃(2.28g，27.14mmol)，并且将混合物在90℃下搅拌12小时。在通过LC-MS检测到73％的期望产物后，将反应混合物减压浓缩以去除溶剂。将残余物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化。获得化合物4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，6.45mmol，71.33％产率)，其为黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z332.0[M-tBu+H]⁺。

步骤4：

在0℃下向4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg，412.93μmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加4MHCl的二噁烷溶液(4M，1.03mL)，并且将反应在室温下搅拌3小时。反应完成后，减压去除溶剂。将残余物用MTBE(10mL×2)洗涤，然后减压干燥，以得到粗3-[3-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮HCl盐(120mg，351.24μmol，85.06％产率)，其为淡黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 288.4[M+H]⁺。

3-((6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)氨基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向4-(5-硝基-2-吡啶基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(10g，32.75mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的搅拌溶液中添加干燥的487型10重量％碳载钯(3.49g，32.75mmol)，并且将反应在氢气气氛下搅拌16小时。通过TLC和LC-MS监测反应进展。完成后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并且将滤液蒸发至干。将所得粗产物通过柱色谱法(硅胶60-120目，0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到4-(5-氨基-2-吡啶基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7g，23.47mmol，71.66％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 276.24[M-H]^-。

步骤2：

在密封管中，向4-(5-氨基-2-吡啶基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.5g，23.44mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(13.50g，70.31mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(19.69g，234.35mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌16小时。通过TLC和LC-MS监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取产物。将有机层用冷盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶230-400目，0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，得到4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.84g，6.40mmol，27.32％产率)，其为浅绿色固体。LC-MS(ES^-):m/z387.28[M-H]^-。

步骤3：

在0℃下向4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，2.57mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(5.92g，51.92mmol，4mL)。将反应混合物搅拌3小时，并且通过TLC和LC-MS监测反应进展。反应完成后，将反应混合物蒸发以获得粗产物，将其与二乙醚一起研磨并真空浓缩，以得到3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氨基]哌啶-2,6-二酮(700mg，2.03mmol，78.74％产率)，其为绿色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 289.46[M+H]⁺。

3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

将4-(4-哌啶基)苯酚HBr盐(2.00g，7.75mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加到100mL圆底烧瓶中。添加碳酸叔丁氧基羰基叔丁酯(2.03g，9.30mmol，2.13mL)和三乙胺(3.92g，38.74mmol，5.40mL)并且将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后(通过TLC确认)，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并连续用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以获得粗产物，将其通过快速柱色谱法(硅胶230-400目，0-80％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，以得到4-(4-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.8g，6.45mmol，83.22％产率)，其为白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 178.2[M-Boc+H]⁺。

步骤2：

在0℃下，将氢化钠(93.78mg，3.61mmol)缓慢添加到4-(4-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，3.61mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。添加后，将反应混合物在70℃下加热30分钟。将其再次冷却至0℃，然后非常缓慢地添加3-溴哌啶-2,6-二酮(553.83mg，2.88mmol)，然后将反应混合物在70℃下加热2小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应用氯化铵淬灭，并且用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，以得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶230-400目，0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.05mmol，29.17％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 411.41[M+Na]⁺。

步骤3：

在0℃下向4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧代]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.55g，1.42mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(161.44mg，1.42mmol，109.08μL)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物真空浓缩以得到粗产物，将其与二乙醚(20mL)一起研磨，以得到3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(0.5g，1.13mmol，80.02％产率)，其为白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 289.28[M+H]⁺。

3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

在室温下在氩气气氛下，向500mL圆底烧瓶中添加4-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g，29.39mmol)在1,4二噁烷(100mL)中的溶液，添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(11.19g，44.08mmol)，然后添加乙酸钾(8.65g，88.17mmol)。将反应混合物用氩气脱气20分钟，然后添加环戊基(二苯基)膦；二氯甲烷；二氯化钯；铁(2.40g，2.94mmol)，并且将反应在100℃下加热6小时，同时用TLC和LC-MS监测。反应完成后，减压去除挥发物，并且用乙酸乙酯(200mL×3)和水(200mL)萃取残余物。将合并的有机层用盐水溶液(200mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，0-30％EtOAc的石油醚溶液)纯化，以得到4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g，24.27mmol，82.58％产率)，其为淡黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 332.41[M-56+H]⁺。

步骤2：

在室温下在氩气气氛下，向500mL圆底烧瓶中添加4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g，25.82mmol)在1,4二噁烷(120mL)和水(30mL)中的溶液，然后添加2,6-二苄基氧基-3-溴-吡啶(10.04g，27.11mmol)和无水磷酸三钾(16.44g，77.46mmol)。将反应混合物用氩气脱气20分钟，然后添加环戊基(二苯基)膦；二氯化钯；铁(1.89g，2.58mmol)，并且将反应在110℃下加热16小时，同时用TLC和LC-MS监测。反应完成后，通过硅藻土床滤出催化剂并且用乙酸乙酯(100mL×3)洗涤。用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤滤液。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目，0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，以得到作为黄色粘稠液体的期望产物，将其与石油醚一起研磨以得到纯4-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(7g，11.57mmol，44.80％产率)，其为白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z551.43[M+H]⁺。

步骤3：

向4-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(14g，25.42mmol)在乙酸乙酯(420mL)中的溶液中添加10重量％钯炭(14g，25.42mmol)，并且在室温下在氢气压力(70psi)下将反应搅拌16小时。通过TLC和LC-MS监测反应进展。反应完成后，通过硅藻土滤出催化剂并且用乙酸乙酯(200mL)洗涤。将滤液减压浓缩，并且将残余物在戊烷(100mL)和二乙醚(100mL)中研磨，干燥，并且减压浓缩，以得到4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.6g，23.05mmol，90.65％产率)，其为白色固体。LC-MS(ES^-):m/z 371.23[M-H]^-。

步骤4：

在0℃下向4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，671.22μmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(5.92g，51.92mmol，4mL)。将反应搅拌2小时，并且通过LC-MS和TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物真空哌啶基浓缩，以得到粗产物，将其与二乙醚一起研磨，以得到期望产物3-[4-(4-)苯基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(250mg，404.22μmol，60.22％产率)，其为棕色液体。LC-MS(ES^-):m/z 371.23[M-H]^-。

3-(3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮的合成

本过程与3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮的过程基本相似，不同之处在于合成以4-(4-溴-2-氟-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯开始而不是4-(4-溴苄基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并且使用氢氧化钯来代替步骤3中的钯。LC-MS(ES⁺):m/z 291.37[M+H]⁺。

3-氟-3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

在0℃下向4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.4g，22.55mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(6.87g，45.11mmol，6.73mL)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(5.64g，33.83mmol，5.99mL)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。通过TLC和LC-MS监测反应的进展。反应完成后，将其冷却至室温，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，0-50％EtOAc的石油醚溶液)纯化，以得到4-(4-(2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.2g，11.59mmol，51.40％产率)，其为黄色胶状液体。LC-MS(ES^-):m/z501.36[M-H]^-。

步骤2：

在0℃下，向4-(4-(2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.0g，11.94mmol)在THF(120mL)中的搅拌溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(3.99g，23.87mmol)和N-氟苯磺酰亚胺(3.76g，11.94mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟。通过TLC和LC-MS监测反应的进展。反应完成后，将混合物冷却至室温，用NH₄Cl溶液(200mL)淬灭，并用乙酸乙酯(500mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到4-(4-(3-氟-2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.34g，1.78mmol，14.88％产率)，其为黄色胶状液体。LC-MS(ES^-):m/z 519.29[M-H]^-。

步骤3：

在0℃下向4-[4-[3-氟-2,6-二氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3-哌啶基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.580g，1.11mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(1.27g，11.14mmol，858.13μL)，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，以得到粗产物，将粗产物与二乙醚(50mL)一起研磨，以得到3-氟-3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(0.580g，1.00mmol，90.14％产率)，其为灰白色半固体。LC-MS(ES⁺):m/z291.22[M+H]⁺。

1-(1-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮的合成

步骤1：

在室温下，在100mL圆底烧瓶中，向1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(0.5g，1.55mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-羧酸叔丁酯(288.18mg，1.55mmol)和叔丁醇钠(297.40mg，3.09mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后添加Pd(t-Bu₃P)₂(79.07mg，154.73μmol)，然后再次脱气5分钟。将其在110℃下搅拌16小时，同时通过LC-MS监测反应的进展。将反应混合物蒸发，以得到残余物，将其倒入水(20mL)中，并且用DCM(2×50mL)萃取所得溶液。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并蒸发，以得到粗产物，将粗产物与二乙醚(30mL)一起研磨以得到4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.310g，614.96μmol，39.74％产率)，其为淡黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 429.50[M+H]⁺。

步骤2：

在0℃下向4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.3g，700.14μmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.48g，12.98mmol，1mL)，并且在室温下继续搅拌6小时。通过LC-MS监测反应进展。反应完成后，将溶剂真空蒸发以得到粗产物。将粗品在二乙醚(20mL)中研磨，并且将固体过滤并干燥，以得到1-(1-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(0.280g，591.28μmol，84.45％产率)，其为淡黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 329.30[M+H]⁺。

1-(5-氟-1-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮的合成

步骤1：

向4-溴-2,5-二氟-苯甲腈(10g，45.87mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中添加甲肼硫酸(19.84g，137.62mmol)和Et₃N(18.57g，183.49mmol，25.61mL)。将混合物在80℃下搅拌12小时。LC-MS显示起始材料完全消耗并且检测到具有期望质量的一个主峰。将混合物冷却至30℃，添加水(300mL)。将混合物过滤，并且将滤饼用水(5mL×2)洗涤，然后在40℃下真空浓缩，以得到6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-胺(6.5g，25.30mmol，55.16％产率)，其为黄色固体。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.06-7.04(m,1H),5.68(s,2H),3.83(d,J＝0.8Hz,3H)。LC-MS(ES⁺):m/z 245[M+H]⁺。

步骤2：

向6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-胺(22g，90.14mmol)和丙烯酸(9.74g，135.21mmol，9.28mL)在2M HCl水溶液(220mL)中的溶液中添加四丁基溴化铵(2.91g，9.01mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。LC-MS显示完全消耗并且检测到具有期望质量的一个主峰。将所有反应混合物用饱和NaHCO₃溶液碱化直至pH＝8。将溶液用乙酸酸化至pH＝5。沉淀出白色固体，过滤，并且用水(250ml)洗涤，然后减压干燥，以得到3-[(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)氨基]丙酸(28g，88.57mmol，98.26％产率)，其为白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 318.2[M+H]⁺。

步骤3：

向3-[(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)氨基]丙酸(26g，82.25mmol)在AcOH(260mL)中的溶液中添加NaOCN(11.36g，164.49mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。向混合物中添加HCl(260mL)。将混合物在60℃下再搅拌3小时。LC-MS显示起始材料完全消耗并且检测到具有期望质量的一个主峰。将反应混合物冷却至室温并搅拌1小时，过滤，并且用水(250mL)洗涤。将滤饼真空干燥，以得到1-(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(18g，47.63mmol，57.91％产率)，其为白色固体。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.59(s,1H),8.16(d,J＝5.6Hz,1H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),4.00(s,3H),3.93-3.90(m,2H),2.77-2.73(m,2H)。

步骤4：

在25℃下在N₂气氛下，向1-(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(5g，14.66mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.19g，43.97mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液中添加Pd-PEPPSI-IHeptCl(427.40mg，439.71μmol)和Cs₂CO₃(14.33g，43.97mmol)。将反应混合物在100℃下在N₂下搅拌16小时。LC-MS显示完全消耗并检测到期望质量。将反应混合物用水(200mL)稀释，用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩至残余物，将其通过EtOAc:MTBE(1:5)研磨。将悬浮液过滤并干燥，以得到4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.4g，6.85mmol，46.76％产率)，其为灰色固体。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.53(s,1H),7.38(d,J＝12.8Hz,1H),7.16(d,J＝6.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.89-3.87(m,2H),3.52(br s,4H),3.06-2.98(m,4H),2.75-2.73(m,2H),1.43(s,9H)。

步骤5：

将4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.4g，5.38mmol)在4M HCl/二噁烷(30mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。TLC显示反应物被消耗并形成新的点。将反应混合物浓缩至残余物，将其与MTBE(200mL)一起研磨，过滤，并且将滤饼真空干燥，以得到1-(5-氟-1-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(2g，4.70mmol，87.47％产率)，其为灰色固体。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.54(s,1H),9.22(br s,2H),7.41(d,J＝12.4Hz,1H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.91-3.88(m,2H),3.31(br s,8H),2.76-2.72(m,2H)。

3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向氢化钠(60％分散在矿物油中)(53.51g，2.33mol)中添加THF(2300mL)并且将悬浮液冷却至5-10℃。在5-10℃下在20分钟内添加2,6-二苄基氧基吡啶-3-胺(230g，750.76mmol)在THF(1400mL)中的溶液，并观察到放热。将所述温度保持30分钟。在5-10℃下在20分钟内向该溶液中添加98％的4-溴-1-氟-2-硝基苯(247.75g，1.13mol，138.41mL)的THF(1600mL)溶液。将溶液温热至室温并且将所述温度保持16小时。TLC(20％EtOAc的石油醚溶液)证实产物的形成。在低于10℃下用10％水的THF溶液(5V)淬灭反应物质，并观察到放热。在低于15℃下添加饱和NaCl溶液(10V)并温热至室温。分离各层，并且将有机层真空浓缩。取出水层并且用DCM(15V)萃取并放置在一边。将有机层与粗品合并，并且用水(5V)洗涤并且在45℃下在真空下完全浓缩。在45℃下将粗品装入DCM(2.5V)并保持15分钟，直至溶解，然后在45℃下添加石油醚(10V)并且在45℃下保持1小时。冷却至室温并保持30分钟。过滤并且用石油醚(2×3V)洗涤，以得到2,6-二苄基氧基-N-(4-溴-2-硝基-苯基)吡啶-3-胺(400g，686mmol，91％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 506.32[M+H]⁺。

步骤2：

将2,6-二苄基氧基-N-(4-溴-2-硝基-苯基)吡啶-3-胺(50g，98.75mmol)在ACN(450mL)和水(50mL)中的溶液冷却至0-5℃，并且在60小时内分批添加硼氢化钠(7.47g，197.49mmol，6.98mL)，在此期间将室温保持4小时。使用TLC监测反应进展。在0-5℃下添加硼氢化钠(7.47g，197.49mmol，6.98mL)，并且将温度保持2小时。然后用10％NH₄Cl溶液(5V)淬灭反应，添加水(5V)，然后添加DCM(10V)，然后在室温下搅拌15分钟。将水层用DCM(10V)萃取并且将合并的有机层用水(10V)洗涤并在40℃下在真空下完全浓缩。使用石油醚(3V)汽提残余物，然后将其装入10％EtOAc的石油醚溶液(5V)，形成粗残余物并加热至45℃。将温度保持在45℃下30分钟，冷却至室温，并且保持30分钟。过滤纯产物并且用石油醚(3V)洗涤。LC-MS(ES⁺):m/z 476.33[M+H]⁺。

步骤3：

在25-35℃下向4-溴-N1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)苯-1,2-二胺(200g，419.85mmol)在DMF(800mL)中的搅拌溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(177.00g，1.09mol)，并且观察到放热。CDI作为一个批次装入。监测初始温度为25℃，并在15分钟时记录最终温度为35℃。将反应在室温下搅拌14小时。TLC显示起始材料的消耗。在室温下将反应装入水(420mL)。形成沉淀(注：对于批量规模，缓慢添加至少需要1小时)并将混合物搅拌3小时。将固体过滤并且用水和石油醚(2×35ml)洗涤。将产物在50℃下真空干燥7小时，以得到6-溴-3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-酮(200g，391.43mmol，93.23％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 502.1[M+H]⁺。

步骤4：

在0-28℃下向6-溴-3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-酮(108g，214.99mmol)在DMF(1000mL)中的搅拌溶液中分批添加氢化钠(60％分散在矿物油中)(14.83g，644.96mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后在半小时内滴加甲基碘(储存在铜上)(31.16g，214.99mmol，13.37mL)。通过TLC和LC-MS监测反应的进展。将反应混合物用冰冷水稀释，并且获得所得固体，过滤并真空干燥。将固体用乙酸乙酯萃取，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩至干。将粗化合物用戊烷洗涤，以得到产物5-溴-1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(95g，183.81mmol，85.50％产率)，其为浅棕色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 516.14[M+H]⁺。

步骤5：

向5-溴-1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(20g，38.73mmol)在1,4-二噁烷(160mL)和水(40mL)中的溶液中添加碳酸钠(12.32g，116.19mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(15.57g，50.35mmol)。将反应用氮气吹扫20分钟，然后添加钯(0)四(三苯基膦)(2.24g，1.94mmol)并加热至90-100℃持续5小时。TLC证实了产物的形成。将反应冷却至室温并通过硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤。取出滤液并在45℃下在真空下完全蒸馏。将粗产物溶解在EtOAc(15V)中并且用水(10V)分离。将有机层用水(5V)、盐水(5V)洗涤，然后经无水Na₂SO₄干燥。将有机层在45℃下真空浓缩，然后通过柱色谱法(100-200目硅胶，0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，以得到4-[1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(21g，33.06mmol，99％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 619.41[M+H]⁺。

步骤6：

向4-[1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(40g，64.65mmol)在甲醇(1600mL)中的溶液中添加干燥的487型10％碳载钯(12.00g，112.76mmol)和镍(12.00g，204.45mmol)。施加氢气(10kg)，并且将反应在60-65℃下保持16小时。将反应物质冷却至室温，然后过滤并且用DCM和MeOH洗涤。取出滤液并在45℃下在真空下完全蒸馏。向粗残余物中添加IPA(3V)并且加热至60℃持续15分钟。添加石油醚(3V)并且将混合物冷却至室温，并且在此温度下搅拌1小时。将固体过滤并且用石油醚洗涤，以得到4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(21g，44mmol，69％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 441.18[M-H]^-。

步骤7：

在0-5℃下向4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.5g，16.95mmol)在DCM(75mL)中的溶液中缓慢添加三氟乙酸(55.87g，490.03mmol，37.75mL)，并且将所述温度保持15分钟。将反应温热至室温并保持3小时。LC-MS符合产物的形成。在40℃下真空去除DCM和TFA，并且用甲苯(2×5V)汽提粗品并添加二乙醚，同时观察到固体的形成。添加乙醚(3×5V)后倾析反应，然后在45℃下干燥。将粗品溶解在MeOH(10V)中，搅拌10分钟，并且通过烧结漏斗过滤，并且用MeOH洗涤，观察到少量未溶解颗粒。将蒸馏后的滤液在45℃下在真空下完全蒸发，以得到3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(7.72g，16.5mmol，97％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 343.35[M-H]^-。

3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

将2,6-二苄基氧基吡啶-3-胺(50g，163.21mmol)溶解在THF(500mL)中并冷却至-78℃。滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(40.96g，244.81mmol)，然后在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下滴加1-氟-3-碘-2-硝基-苯(43.58g，163.21mmol)在THF(500mL)中的溶液，然后在-78℃下搅拌1小时。通过TLC确认反应完成后，然后用10％氯化铵溶液(150mL)淬灭反应。蒸发溶剂以得到黑色胶状固体。添加石油醚并充分搅拌15分钟直至形成棕色固体，将其通过布氏漏斗(Buchner funnel)过滤并且用石油醚(2×300mL)洗涤。将滤饼真空干燥，以得到2,6-二苄基氧基-N-(3-碘-2-硝基-苯基)吡啶-3-胺(80g，144.57mmol，83％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 554.20[M+H]⁺。

步骤2：

向2,6-二苄基氧基-N-(3-碘-2-硝基-苯基)吡啶-3-胺(80g，144.57mmol)在乙腈(720mL)和水(80mL)中的溶液中添加98％的氯化镍(II)六水合物(8.22g，28.91mmol)。将反应冷却至0℃并且在1小时内分批添加硼氢化钠(13.67g，361.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过TLC确认反应完成后，将反应通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将有机层分离并且用盐水溶液洗涤，并且经无水Na₂SO₄干燥。蒸发有机层以得到黑色胶状固体。向该粗残余物中添加石油醚并搅拌直至获得棕色固体。通过布氏漏斗过滤固体，然后用石油醚洗涤并真空干燥，以得到N1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-碘-苯-1,2-二胺(36g，66mmol，45％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 524.23[M+H]⁺。

步骤3：

将N1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-碘-苯-1,2-二胺(5.58g，10.66mmol)在DCM(120mL)中的溶液冷却至0℃。滴加吡啶(8.43g，106.62mmol，8.62mL)并将溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下滴加三光气(4.75g，15.99mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，同时通过TLC进行监测。完成后，在0℃下缓慢添加饱和NaHCO₃溶液来淬灭反应，并且观察到冒泡。将反应物质用DCM萃取，然后用盐水溶液洗涤并且经无水Na₂SO₄干燥。将有机层蒸发以获得淡棕色固体。向该粗固体中添加二乙醚并充分搅拌，然后通过布氏漏斗过滤。将产物用二乙醚洗涤并真空干燥，以得到3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-7-碘-1H-苯并咪唑-2-酮(5.1g，8.9mmol，83％产率)LC-MS(ES⁺):m/z550.55[M+H]⁺。

步骤4：

将3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-7-碘-1H-苯并咪唑-2-酮(47.82g，87.06mmol)在DMF(410mL)中的溶液冷却至0℃。分批添加氢化钠(60％分散在矿物油中)(5.60g，243.75mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下滴加碘甲烷(18.53g，130.58mmol，8.13mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC确认反应完成后，将反应缓慢倾析至冰冷水中。将灰白色固体沉淀并通过布氏漏斗过滤，然后用冰冷水洗涤并真空干燥。将固体与甲苯(2×200mL)共沸以得到淡棕色固体。添加石油醚并充分搅拌10分钟，然后将固体通过布氏漏斗过滤并且用石油醚(3×100mL)洗涤。将产物真空干燥，以得到1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-4-碘-3-甲基-苯并咪唑-2-酮，其为浅棕色固体(47g，83mmol，95％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 564.03[M+H]⁺。

步骤5：

向1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-4-碘-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(25g，44.37mmol)在二噁烷(210mL)和水(90mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(18.40g，133.12mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(20.58g，66.56mmol)。将反应混合物用氮气脱气10分钟，然后添加三苯基膦钯(5.13g，4.44mmol)。将反应在100℃下搅拌4小时并且通过TLC和LC-MS监测。将反应物质过滤并真空浓缩，然后通过柱色谱法(100-200目硅胶，10-20％EtOAc的石油醚溶液)纯化，以得到4-[1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(20g，31.63mmol，71.27％产率)，其为黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z619.19[M+H]⁺。

步骤6：

向4-[1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(21.00g，33.94mmol)在1,4-二噁烷(600mL)中的搅拌溶液中添加二羟基钯(5.72g，40.73mmol)。将反应混合物在60-65℃下在150psi氢气下搅拌12小时。检查TLC和LC-MS以确认反应完成(10％甲醇的DCM溶液，R_f值：0.4)。完成后，将反应通过硅藻土过滤并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩以得到粗产物，将粗产物与二乙醚一起研磨，以得到4-[1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(10g，19.98mmol，58.86％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 441.54[M+H]⁺。

步骤7：

将4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g，22.60mmol)在DCM(150mL)中的溶液冷却至0℃。添加三氟乙酸(25.77g，225.99mmol，17.41mL)并且将反应混合物在室温下搅拌12小时。TLC确认反应完成(10％甲醇的DCM溶液，R_f值：0.2)。完成后，将反应溶剂蒸发，并且将二乙醚(2×100mL)添加到粗混合物中。去除二乙醚并且将产物真空干燥，以得到3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(10.71g，22.39mmol，99.06％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z343.33[M+H]⁺。

3-[3-甲基-4-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

将2,6-二苄基氧基吡啶-3-胺(2g，6.53mmol)在THF(50mL)中的溶液冷却至-78℃。在约-78℃下在15分钟内向其中滴加双(三甲基甲硅烷基)叠氮(azanide)化锂(1.09g，6.53mmol，6.5mL)。将反应在-78℃下保持1小时，然后滴加1-溴-3-氟-2-硝基-苯(1.44g，6.53mmol)。将反应混合物再搅拌2小时。通过TLC(20％EtOAc/石油醚)和LC-MS确认反应完成。将反应混合物用10％氯化铵溶液稀释，并且减压浓缩。将粗材料通过柱色谱法(石油醚和乙酸乙酯)纯化，以得到2,6-二苄基氧基-N-(3-溴-2-硝基-苯基)吡啶-3-胺(2.5g，4.08mmol，62.42％产率)，其为黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 506.32[M+H]⁺。

步骤2：

向2,6-二苄基氧基-N-(3-溴-2-硝基-苯基)吡啶-3-胺(20g，39.50mmol)在THF(65mL)和甲醇(65mL)中的搅拌溶液中添加锌(25.83g，394.99mmol，3.62mL)，然后添加盐酸氨(31.69g，592.48mmol)在水(65mL)中的悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌2小时并且通过TLC监测反应进展。反应完成后，使内容物通过硅藻土床。将滤液真空浓缩并用EtOAc(250ml)萃取。将有机层分离并且经无水Na₂SO₄干燥，然后真空蒸发。粗材料通过使用Davisil二氧化硅的柱色谱法(洗脱溶剂0-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到3-溴-N1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)苯-1,2-二胺(15g，27.56mmol，69.78％产率)，其为棕色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 398.46[M-Br+H]⁺。

步骤3：

在室温下向3-溴-N1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)苯-1,2-二胺(210g，440.84mmol)在DMF(1.17L)中的溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(200.15g，1.23mol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。TLC确认了起始材料的消耗(40％乙酸乙酯的石油醚溶液，R_f值：0.4)。反应完成后，将混合物倒入冰冷水中。沉淀出灰白色固体并通过布氏漏斗过滤。将湿固体用水洗涤并真空干燥，以得到7-溴-3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-酮(220g，378.33mmol，85.82％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 500.41[M-H]^-。

步骤4：

在0℃下向7-溴-3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-酮(220g，437.93mmol)在DMF(2200mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠，60％分散体于矿物油中(28.19g，1.23mol)。将反应混合物温热至室温，并且保持1小时。将反应再次冷却至0℃并且在0-5℃下滴加碘甲烷(93.24g，656.90mmol，40.89mL)。使反应物质温热至室温并保持1小时。跟踪反应进展并且通过TLC确认(20％乙酸乙酯:石油醚R_f值0.3)。完成后，将反应在冰冷水中淬灭，并沉淀出灰白色固体，将其通过真空过滤和布氏漏斗分离，并且用水(1000mL)洗涤。将获得的湿固体真空干燥，以得到4-溴-1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮，其为灰白色固体(221g，420.66mmol，96.05％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 516.09[M+H]⁺。

步骤5：

在密封管中，向4-溴-1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(0.5g，968.27μmol)、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(207.50mg，968.27μmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加2-甲基丙-2-油酸钠(279.16mg，2.90mmol)。将反应用氩气脱气15分钟，然后将tBuXPhos Pd G3(76.88mg，96.83μmol)添加到反应混合物中并且再脱气5分钟。然后将反应混合物在90℃下加热5小时。通过LC-MS监测反应的进展。将反应混合物通过硅藻土床过滤并且将滤液浓缩，以得到粗化合物，将其通过柱色谱法(100-200目硅胶，0-70％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，以得到N-[1-[1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.25g，307.80μmol，31.79％产率)，其为黄色液体。LC-MS(ES⁺):m/z 672.41[M+Na]⁺。

步骤6：

将N-[1-[1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.415g，638.68μmol)溶解在乙醇(3mL)和甲醇(3mL)中，并且用氮气吹扫10分钟。向该溶液中添加干燥的487型10％碳载钯(67.97mg，638.68μmol)，并且将反应混合物在室温下在氢气气氛(橡胶囊)下搅拌5小时。通过TLC(10％甲醇DCM；Rf值：0.3)监测反应的进展。完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用甲醇(50mL x 2)洗涤，并且将有机层浓缩以得到产物N-[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.3g，610.75μmol，95.63％产率)，其为棕色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 672.41[M+H]⁺。

步骤7：

在0℃下在10分钟内向N-[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.3g，636.20μmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加TFA(72.54mg，636.20μmol，49.01μL)。将反应混合物在25℃下搅拌4小时并且通过TLC(10％甲醇的DCM溶液，R_f值：0.2)监测反应。反应完成后，将混合物浓缩并且与甲苯(10ml)和二乙醚(2×50ml)共蒸馏，以得到产物3-[3-甲基-4-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(0.23g，447.87μmol，70.40％产率)，其为棕色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 372.28[M+H]⁺。

3-[3-甲基-5-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

在密封管中，向5-溴-1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(1g，1.94mmol)和N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(622.52mg，2.90mmol)在甲苯(60mL)中的溶液中添加2-甲基丙-2-油酸钠(558.30mg，5.81mmol)。将反应用氩气脱气15分钟，然后将tBuXPhos Pd G3(153.76mg，193.65μmol)添加到反应混合物中并且再脱气5分钟。然后将反应混合物在90℃下加热16小时，并且通过LC-MS监测反应的进展。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并且将滤液真空浓缩然后通过柱色谱法(100-200目硅胶，0-70％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，以得到N-[1-[1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.7g，1.02mmol，52.85％产率)，其为黄色液体。LC-MS(ES⁺):m/z 650.97[M+H]⁺。

步骤2：

将N-[1-[1-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.6g，923.39μmol)在乙醇(50mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合物中的搅拌溶液用氢气吹扫，然后添加干燥的487型10％碳载钯(523.21mg，4.92mmol)和浓HCl(254.14mg，7.06mmol，2mL)。将反应混合物在室温下在氢气气氛(1个大气压)下搅拌5小时。通过LC-MS监测反应的进展。起始材料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用甲醇(50mL×2)洗涤。将滤液浓缩以得到N-[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.25g，334.01μmol，36.17％产率)，其为黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 472.93[M+H]⁺。

步骤3：

在0℃下在10分钟内向N-[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.32g，678.62μmol)的搅拌溶液中添加TFA(77.38mg，678.62μmol，52.28μL)。将反应混合物在25℃下搅拌4小时并且通过TLC(10％甲醇的DCM溶液，R_f值：0.2)监测反应。完成后，将反应混合物浓缩并且与甲苯(10ml)和二乙醚(2×50ml)共蒸馏，以得到产物3-[3-甲基-5-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(0.25g，475.69μmol，70.10％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z372.28[M+H]⁺。

3-[4-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮的合成

/>

步骤1：

向1-氟-4-硝基-苯(2g，14.17mmol，1.50mL)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(3.04g，14.17mmol)和颗粒状碳酸钾(3.92g，28.35mmol)，并且将反应在80℃下加热4小时。TLC(10％乙酸乙酯的石油醚溶液中的R_f为0.4)和LC-MS检查反应是否完成。完成后，将反应真空浓缩以得到粗产物，将其通过快速柱色谱法(硅胶)纯化，以得到N-甲基-N-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(2g，5.84mmol，41.23％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z336.28[M+H]⁺。

步骤2：

向N-甲基-N-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(2g，5.96mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加干燥的487型10％碳载钯(634.59mg，5.96mmol)，并且将反应在H₂气氛下搅拌4小时。TLC(50％乙酸乙酯的石油醚溶液中的R_f为0.4)和LC-MS检查反应是否完成。将反应通过硅藻土床过滤并且用甲醇洗涤。将溶剂真空蒸发，并且将残余物用戊烷洗涤以得到N-[1-(4-氨基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.67mmol，78.24％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z303.31[M+H]⁺。

步骤3：

将N-[1-(4-氨基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1g，3.27mmol)溶解在DMF(10mL)中，并且添加3-溴哌啶-2,6-二酮(1.26g，6.55mmol)和碳酸氢钠(1.10g，13.10mmol)。将反应加热至100℃，持续16小时。通过TLC(50％乙酸乙酯的石油醚溶液中的R_f为0.4)监测反应进展，所述TLC显示起始材料的消耗。然后将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用盐水洗涤，然后经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗化合物通过柱色谱法(100-200目硅胶，乙酸乙酯和石油醚)纯化，以得到N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.35mmol，41.36％产率)，其为淡黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 417.56[M+H]⁺。

步骤4：

在0℃下向N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.20mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中缓慢添加4M HCl的二噁烷溶液(43.77mg，1.20mmol)，然后将反应在0-25℃下搅拌2小时。TLC(50％乙酸乙酯的石油醚溶液中的R_f为0.4)和LC-MS检查反应是否完成。完成后，将反应减压浓缩并且用戊烷和二乙醚洗涤，以得到3-[4-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮HCl盐(0.35g，823.28μmol，68.58％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 317.37[M+H]⁺。

3-[3-[[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向3-溴苯甲醛(5g，27.15mmol)在MeCN:MeOH(1:1比例，20mL)的混合物中的搅拌溶液中添加甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(6.95g，32.58mmol)，然后添加乙酸钠(6.68g，81.45mmol)和催化乙酸(0.1mL)。将反应在100℃下搅拌3小时。3小时后，将反应混合物冷却至0℃并分批添加氰基硼氢化钠(1.68g，27.15mmol)，并且在室温下搅拌16小时。起始材料完全消耗后，将反应混合物用冷水淬灭。将溶剂减压蒸发，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗化合物，将其使用柱色谱法(硅胶100-200目，EtOAc和石油醚)纯化，以得到(1-(3-溴苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯甲酸盐(5.5g，10.91mmol，40.20％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 385.4[M+H]⁺。

步骤2：

在密封管中，向(1-(3-溴苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3g，7.85mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加NaO^tBu(2.26g，23.54mmol)。将其用氨气吹扫20分钟，然后添加XPhos Pd G3(1.25g，1.57mmol)。将所得反应混合物在90℃下加热并搅拌16小时。通过LC-MS和薄层色谱法监测反应进展。起始材料完全消耗后，将反应混合物过滤并且将滤液浓缩至干。将粗化合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到2-[1-[(3-氨基苯基)甲基]-4-哌啶基]丙酸叔丁酯(2g，1.24mmol，15.82％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 320.38[M+H]⁺。

步骤3：

向N-[1-[(3-氨基苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，6.28mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO₃(1.58g，18.84mmol)，并且将溶液用氩气吹扫15分钟。然后添加3-溴哌啶-2,6-二酮(3.62g，18.84mmol)并且将所得反应混合物在90℃下加热，同时搅拌16小时。通过LC-MS和薄层色谱法监测反应进展。起始材料完全消耗后，将反应混合物浓缩至干并且通过制备型HPLC纯化，以得到(1-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯甲酸盐(0.4g，792.17μmol，12.61％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 320.38[M+H]⁺。

步骤4：

将(1-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯TFA盐(0.03g，55.09μmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液冷却至0℃并且添加TFA(444.00mg，3.89mmol，0.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过LC-MS和薄层色谱法(10％MeOH的DCM溶液R_f值：0.3)监测反应进展。起始材料完全消耗后，将反应混合物浓缩至干，以得到3-[3-[[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(0.023g，42.36μmol，76.89％产率)，其为浅红色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 331.51[M+H]⁺。

3-[3-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(5.30g，24.75mmol)在二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(4.76g，49.50mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.13g，1.12mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(286.44mg，495.04μmol)。将反应搅拌15分钟，然后添加1-溴-3-硝基-苯(5.0g，24.75mmol，52.52μL)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时，同时通过TLC监测(流动相：50％EtOAc:石油醚；R_f(产物)：0.5)。完成后，将反应混合物用冰淬灭，并且将沉淀的固体过滤并且真空干燥，以得到N-甲基-N-[1-(3-硝基苯基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(5.0g，14.61mmol，59.02％产率)，其为黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z336.2[M+H]⁺。

步骤2：

向N-甲基-N-[1-(3-硝基苯基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(5.0g，14.91mmol)在甲醇(50mL)中的搅拌溶液中添加碳载钯(5.00g，46.98mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时，同时通过TLC监测(流动相：50％EtOAc:石油醚。R_f(产物)：0.5)。完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将有机层减压浓缩，以得到粗产物，将其通过柱色谱法(100-200目硅胶，0至50％EtOAc的石油醚溶液)纯化，以得到N-[1-(3-氨基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.0g，9.53mmol，63.91％产率)，其为黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 306.18[M+H]⁺。

步骤3：

向N-[1-(3-氨基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.5g，8.19mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(3.14g，16.37mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(2.75g，32.74mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，同时通过TLC监测。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以得到粗产物，将其通过柱色谱法(100至200目硅胶，0至50％EtOAc的石油醚溶液)纯化，以得到N-[1-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.3g，2.90mmol，35.46％产率)，其为黄色胶状液体。LC-MS(ES⁺):m/z 417.53[M+H]⁺。

步骤4：

在0℃下向N-[1-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(80mg，192.07μmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(131.40mg，1.15mmol，88.79μL)，并且在室温下搅拌2小时，同时通过TLC监测。将反应混合物减压浓缩并且将残余物与二乙醚(2×100mL)一起研磨。将沉淀的固体过滤并真空干燥，以得到3-[3-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(72mg，159.15μmol，82.86％产率)，其为蓝色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 317.52[M+H]⁺。

3-[3-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

将(3-溴苯基)硼酸(1g，4.98mmol)、2,6-二苄基氧基-3-碘-吡啶(2.08g，4.98mmol)、碳酸钾(2.06g，14.94mmol)、环戊基(二苯基)膦；二氯化钯；铁(364.35mg，497.94μmol)和2,6-二苄基氧基-3-碘-吡啶(2.08g，4.98mmol)在二噁烷:水(4:1比率5mL)中的溶液在90℃下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物用冷水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩，以得到化合物2,6-二苄基氧基-3-(3-溴苯基)吡啶(1.500g，1.41mmol，28.35％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 446.2[M+H]⁺。

步骤2：

将2,6-二苄基氧基-3-(3-溴苯基)吡啶(1.3g，2.91mmol)、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(749.02mg，3.50mmol)、叔丁醇钠(559.82mg，5.83mmol)和tBuXPhos Pd G3(462.52mg，582.52μmol)在甲苯(15mL)中的溶液在100℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，用冷水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩，以得到N-[1-[3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.9g，947.00μmol，32.51％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 580.3[M+H]⁺。

步骤3：

向N-[1-[3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.8g，3.10mmol)在乙酸乙酯:甲醇:THF＝1:5:4(30mL)的混合物中的搅拌溶液中添加10％碳载钯(487型，1.8g)。然后将反应混合物在H₂(1个大气压)下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土床，然后用甲醇洗涤并减压浓缩，以获得期望的粗化合物。将粗材料通过反相柱色谱法(柱/尺寸：X-SELECT C18(19×250×5um)流动相A：0.1％FA的水溶液(水相)流动相B:ACN(有机相)梯度(时间/％B)：0/20、2/20、10/50、15/50、15.1/98、18/98、18.1/20、21/20。流速：16ml/min。溶解度：ACN+THF+水)纯化，以得到化合物N-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.48mmol，79.92％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 400.3[M-H]^-。

步骤4：

将N-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.040g，99.63μmol)和20％2,2,2-三氟乙酸(11.36mg，99.63μmol，7.68μL)在DCM(1mL)中的溶液在0℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌4小时。通过LC-MS监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，并且与二乙醚一起研磨，以得到3-[3-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(27mg，64.16μmol，64.40％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 302.3[M+H]⁺。

3-[4-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

在密封管中，向(4-溴苯基)硼酸(4g，19.92mmol)和2,6-二苄基氧基-3-碘-吡啶(8.31g，19.92mmol)在二噁烷和水(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(8.25g，59.75mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后添加Pd(dppf)Cl₂(1.46g，1.99mmol)，并且将反应在90℃下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应进展。反应完成后，将反应混合物过滤并浓缩。然后将其用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗产物，将其通过柱色谱法(60-120目硅胶，0-4％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，以得到2,6-二苄基氧基-3-(4-溴苯基)吡啶甲酸盐(7g，9.93mmol，49.83％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 446.1[M+H]⁺。

步骤2：

向N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯TFA盐(1.47g，4.48mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中添加(CH₃)₃CONa(861.24mg)。10分钟后，添加2,6-二苄基氧基-3-(4-溴苯基)吡啶(2g，4.48mmol)，并且将所得反应混合物加热搅拌16小时。通过LC-MS监测反应的进展。将反应粗品过滤并浓缩。将粗混合物稀释在乙酸乙酯中并且用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化，以得到N-[1-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3g，3.83mmol，85.45％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z581.00[M+H]⁺。

步骤3：

在氢气气氛下向N-[1-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3g，5.17mmol)在EtOAc(10mL)和EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(3.14g，25.87mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应的进展。起始材料消耗后，将所得粗品过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱/尺寸：X-BRIDGE苯基-C18(19*250*5um)，流动相A：5mM乙酸铵的水溶液(水相)，流动相B：ACN(有机相))纯化，以得到化合物N-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.7g，4.21mmol，81.37％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 402.5[M+H]⁺。

步骤4：

在0℃下向N-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯甲酸盐(0.05g，111.73μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(12.74mg，111.73μmol，8.61μL)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩以得到粗产物，将其与二乙醚(5mL)一起研磨以得到3-[4-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮甲酸盐(0.03g，84.15μmol，75.32％产率)，其为浅棕色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 302.5[M+H]⁺。

3-[2-氟-3-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(4g，18.18mmol)在1,4二噁烷(40mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(6.18g，20.00mmol)和碳酸铯(14.81g，45.46mmol)。将反应混合物用干燥氩气吹扫约15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl₂(1.33g，1.82mmol)。将反应混合物加热至80℃，持续16小时。完成后，将混合物冷却至室温并去除溶剂，以得到粗混合物，将其通过柱纯化(乙酸乙酯/石油醚)进一步纯化，以得到4-(2-氟-3-硝基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(4g，6.20mmol，34.13％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 223.4[M+H-Boc]⁺。

步骤2：

向4-(2-氟-3-硝基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(4.3g，13.34mmol)在乙醇(60mL)中的溶液中添加Pd/C(4.3g)。在氢气气氛下，将反应混合物在28℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，然后浓缩滤液，以得到粗化合物4-(3-氨基-2-氟-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.5g，9.27mmol，69.52％产率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(ES⁺):m/z 295.4[M+H]⁺。

步骤3：

向4-(3-氨基-2-氟-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，6.79mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中添加2,6-二苄基氧基-3-溴-吡啶(2.77g，7.47mmol)和叔丁醇钠(1.96g，20.38mmol)。将反应混合物用干燥氩气吹扫，然后添加叔丁基XPhos Pd G3(539.47mg，679.43μmol)。将反应加热至90℃，持续16小时。反应完成后，将粗混合物浓缩，并且通过柱色谱法在100-200目二氧化硅上使用乙酸乙酯-石油醚作为洗脱剂纯化，以得到4-[3-[(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.8g，2.16mmol，31.77％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 583.6[M+H]^-。

步骤4：

向4-[3-[(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g，5.14mmol)在乙醇(20mL)和DCM(20mL)中的溶液中添加Pd/C(3.0g，24.70mmol)并且将反应混合物在28℃下在氢气气氛下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并减压浓缩，以得到4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g，4.20mmol，81.68％产率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(ES^-):m/z404.3[M+H]^-。

步骤5：

将4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g，2.71mmol)在DCM中的搅拌溶液冷却至0℃，然后添加HCl的二噁烷溶液(1.98g，54.26mmol，2.47mL)。将反应混合物在28℃下搅拌2小时。反应完成后，将混合物减压浓缩，并且将所得粗材料用二乙醚和戊烷洗涤，以得到3-[2-氟-3-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮HCl盐(1g，2.37mmol，87.35％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 306.3[M+H]⁺。

3-[4-(4-哌啶基)-3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向4-溴-3-甲基-苯胺(1.3g，6.99mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(2.16g，6.99mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加无水磷酸三钾(3.71g，17.47mmol)，并且将混合物用氮气吹扫5分钟。向混合物中添加环戊基(二苯基)膦；二氯甲烷；二氯化钯；铁(285.31mg，349.37μmol)并且在110℃下搅拌3小时。通过TLC和UPLC监测反应的进展。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗品。将粗品通过柱色谱法(230-400目二氧化硅，30％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，以得到产物4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，5.16mmol，73.84％产率)，其为淡黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 289.2[M+H]⁺。

步骤2：

向4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(800mg，2.77mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(2.66g，13.87mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(1.17g，13.87mmol，539.45μL)并且将反应混合物在80℃下搅拌16小时。通过TLC和LC-MS监测反应的进展。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗品。将粗品通过柱色谱法(230-400目二氧化硅，50％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，以得到4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-甲基-苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(800mg，1.70mmol，61.14％产率)，其为淡绿色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 400.3[M+H]⁺。

步骤3：

向4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-甲基-苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.25mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的搅拌溶液中添加干燥的487型10％碳载钯(133.20mg，1.25mmol)并且在室温下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应的进展。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，以得到粗产物4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-甲基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，898.34μmol，71.77％产率)，其为淡绿色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 346.2[M–(C(CH₃)₃+H]⁺。

步骤4：

向4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-甲基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，498.13μmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加HCl的二噁烷溶液(498.13μmol，5mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌4小时。通过UPLC监测反应的进展。将反应混合物浓缩，以得到粗产物3-[3-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮HCl盐(150mg，372.07μmol，74.69％产率)，其为灰白色固体。

LC-MS(ES⁺):m/z 302.2[M+H]⁺。

3-[4-(2-哌嗪-1-基乙基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向4-[2-(4-氨基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，3.27mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(687.65mg，8.19mmol，318.35μL)并且将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。向悬浮液中添加3-溴哌啶-2,6-二酮(943.03mg，4.91mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，分离各层，并且将有机层减压浓缩。将粗材料用二乙醚洗涤并干燥，以得到4-[2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，1.70mmol，52.06％产率)，其为浅黄色半固体。粗化合物无需纯化即可用于下一步。LC-MS(ES^-):m/z 415.3[M-H]^-。

步骤2：

将4-[2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，360.13μmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，然后添加三氟乙酸(821.27mg，7.20mmol，554.91μL)，并且将所得混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，与二乙醚一起研磨，过滤并干燥，以得到3-[4-(2-哌嗪-1-基乙基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(110mg，253.79μmol，70.47％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 317.5[M+H]⁺。

3-(4-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向1-溴-4-碘-苯(1g，3.53mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(724.19mg，3.89mmol)在甲苯(30ml)中的混合物中添加2-甲基丙-2-油酸钠(339.70mg，3.53mmol)，并且将全部溶液用氮气脱气15分钟，然后添加(1E,4E)-1,5-二苯基五-1,4-二烯-3-酮；钯(3.24g，3.53mmol)和[1-(2-二苯基膦基-1-萘基)-2-萘基]-二苯基-膦(2.20g，3.53mmol)。添加后，将反应混合物在100℃下加热12小时。将反应混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释并且用水/盐水洗涤并分离。将有机层蒸发后，通过柱色谱法纯化残余物，以得到4-(4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(460mg，1.19mmol，33.56％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 341.1[M+H]⁺。

步骤2：

向4-(4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20g，58.61mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(29.77g，117.22mmol)在二噁烷(100mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(11.50g，117.22mmol，7.33mL)。将反应混合物用氮气脱气15分钟，然后添加环戊基(二苯基)膦；二氯甲烷；二氯化钯；铁(4.79g，5.86mmol)。添加后，将反应混合物在密封管中在100℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，所述硅藻土床用乙酸乙酯洗涤若干次。将合并的有机层用水/盐水洗涤并分离。然后将其真空浓缩，以得到4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18g，38.94mmol，66.44％产率)。所得粗材料直接用于下一步。LC-MS(ES⁺):m/z 389.2[M+H]⁺。

步骤3：

向4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12.3g，31.68mmol)在DMF(80mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(6.71g，63.35mmol)，并且将所得溶液用氩气脱气15分钟，然后添加1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(2.32g，3.17mmol)。然后将反应混合物在100℃下加热5小时。起始材料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并且向滤液中添加冰冷水。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水/盐水洗涤并分离，经硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将粗残余物通过柱色谱法纯化，用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，以得到4-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11.5g，13.55mmol，42.78％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 552.7[M+H]⁺。

步骤4：

将4-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(22g，39.88mmol)在乙酸乙酯(120mL)和乙醇(120mL)中的搅拌溶液用氩气脱气20分钟，然后添加10％碳载钯(8.49g，7.98mmol)，并且在室温下在氢气气氛(气球)下将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩，并且通过柱色谱法纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，以得到4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(13.2g，33.58mmol，84.20％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 374.2[M+H]⁺。

步骤5：

在0℃下向4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(13.1g，35.08mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(35.08mmol，20mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发，然后冻干，得到3-(4-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(10.8g，34.39mmol，98.03％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 274.4[M+H]⁺。

3-(4-哌嗪-1-基苯氧基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

在室温下在N₂气氛下向4-溴苯酚(8g，46.24mmol)在ACN(100mL)中的搅拌溶液中添加溴甲基苯(9.49g，55.49mmol，6.59mL)和325目无水粉末碳酸钾(15.98g，115.60mmol，6.98mL)，然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用冷水淬灭，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，然后经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压蒸发。使用100-200硅胶通过柱色谱法纯化获得的粗品，产物用0-30％EtOAc的石油醚溶液洗脱，以得到1-苄基氧基-4-溴-苯(10g，36.86mmol，79.72％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z263.3[M+H]⁺。

步骤2：

在微波瓶中，将叔丁醇钠(456.52mg，4.75mmol)在THF(2.5mL)和甲苯(2.5mL)的混合物中的搅拌溶液用氩气吹扫5分钟。向该溶液中添加1-苄基氧基-4-溴-苯(0.5g，1.90mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(460.09mg，2.47mmol)并且用氩气吹扫10分钟。向该反应混合物中添加tBuXPhos Pd G2(149.51mg，190.02μmol)并且在100℃下微波处理30分钟。蒸发，然后进行柱色谱法(230-400硅胶，0至30％乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂)，得到4-(4-苄基氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.650g，1.61mmol，84.48％产率)，其为黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 369.2[M+H]⁺。

步骤3：

向4-(4-苄基氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.65g，1.76mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中添加干燥的487型10％碳载钯(0.65g，6.11mmol)，并且将反应混合物搅拌过夜。使用乙酸乙酯(50mL)将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液减压浓缩并干燥，以得到4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-3,3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.460g，922.91μmol，46.48％产率)，其为无色粘稠液体。LC-MS(ES^-):m/z 277.3[M-H]^-。

步骤4：

在室温下在氩气下向4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.44mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％分散在矿物油中)(330.38mg，14.37mmol)(NaH用己烷洗涤)。然后将反应混合物在70℃下搅拌30分钟。此后，添加3-溴哌啶-2,6-二酮(1.38g，7.19mmol)的THF溶液并且在氩气下在70℃下回流4小时。将反应混合物倒入冰冷水中并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。使用0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，以得到4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.25g，618.96μmol，43.07％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES^-):m/z 388.3[M-H]^-。

步骤5：

向冷盐酸的二噁烷溶液(808.84μmol，5.0mL)中添加4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(315.0mg，808.84μmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂减压蒸发，以得到白色固体，然后将其用戊烷和乙醚洗涤，以得到3-(4-哌嗪-1-基苯氧基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(265.0mg，793.07μmol，98.05％产率)，其为HCl盐形式的白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 290.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.90(s,1H),8.97(br s,2H),6.94(m,4H),5.06(m,1H),3.23(m,8H),2.66-2.61(m,2H),2.15-2.10(m,2H)；

3-[4-(4-哌啶基氧基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向含有4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g，9.94mmol)和1-氟-4-硝基-苯(1.40g，9.94mmol，1.05mL)在叔丁醇(30mL)中的充分搅拌的溶液的100mL密封管容器中添加叔丁醇钾(1.23g，10.93mmol)，并且在90℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷水中，将固体沉淀过滤并干燥，以得到4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，7.06mmol，71.02％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 223.0[M-COOtBu+H]⁺。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.22(d,J＝9.0Hz,2H),6.97(d,J＝9.3Hz,2H),4.65-4.60(m,1H),3.76-3.68(m,2H),3.44-3.36(m,2H),2.03-1.95(m,2H),1.86-1.70(m,2H),1.43(s,9H)ppm。

步骤2：

向4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，7.76mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中添加干燥的487型10％碳载钯(500mg，4.70mmol)，并且将溶液脱气，然后将反应在室温下在氢气气氛(氢气囊)下搅拌16小时。反应完成后，将催化剂通过硅藻土床过滤，并且将获得的滤液减压蒸发并干燥，以得到4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g)，其无需进一步纯化即可使用。LC-MS(ES⁺):m/z 193.1[M+H-Boc]⁺。

步骤3：

在室温下将3-溴哌啶-2,6-二酮(3.94g，20.52mmol)、4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g，17.10mmol)、NaHCO₃(5.93g，34.20mmol)和DMF(50mL)添加到150mL密封管中。将混合物用氮气吹扫，将搅拌的反应密封并且在40℃下加热过夜。将反应混合物用水(100ml)稀释，并且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2X 100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，以得到4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.2g)。无需进一步纯化即可使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.74(s,1H),6.77(d,J＝8.9Hz,2H),6.63(d,J＝8.8Hz,2H),5.47(d,J＝7.3Hz,1H),4.24(ddt,J＝35.6,11.7,5.6Hz,2H),3.66–3.58(m,2H),3.30(s,1H),3.15(t,J＝10.6Hz,2H),2.73(ddd,J＝17.3,12.8,5.4Hz,1H),2.63–2.53(m,1H),2.16–2.07(m,1H),1.83(dd,J＝12.7,7.0Hz,3H),1.49(ddd,J＝12.8,8.3,3.9Hz,2H),1.41(s,8H)。

步骤4：

向含有4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，1.49mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液的烘箱干燥的圆底烧瓶中添加氯化氢(4.0M的二噁烷溶液)(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌一小时，并且将反应混合物减压浓缩，以得到3-[4-(4-哌啶基氧基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(510mg，78.43％产率)，其为棕色胶状固体，其无需进一步纯化即可使用。LC-MS(ES⁺):m/z 304.0[M+H]⁺。

2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸的合成

步骤1：

在室温下在惰性气氛下向3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(2.5g，8.10mmol，HCl盐)在DMF(30mL)中的溶液中添加2-溴乙酸叔丁酯(1.74g，8.91mmol，1.31mL)和TEA(2.46g，24.29mmol，3.39mL)并且搅拌24小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭并且将固体过滤。将固体风干，以得到2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(2.37g，5.83mmol，71.96％产率)，其为白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 387.2[M+H]⁺。

步骤2：

在室温下在惰性气氛下将2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(2.43g，6.29mmol)添加到4M HCl在二噁烷中的溶液(4M的二噁烷溶液，50.00mL)中，并且搅拌24小时。将所得混合物蒸发至干并真空干燥，以得到2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸(2.15g，5.51mmol，87.62％产率，HCl盐)。LC-MS(ES⁺):m/z331.0[M+H]⁺。

4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯甲酸的合成

步骤1：

在0℃下在氮气气氛下，向4-羟基苯甲酸叔丁酯(8.09g，41.66mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中分批添加氢化钠(4.17g，104.16mmol)(60％分散在矿物油中)。将所得反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，在0℃下添加3-溴哌啶-2,6-二酮(10g，52.08mmol)，并且将反应在室温下搅拌24小时。将反应混合物真空蒸发并且在0℃下用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，随后用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层用冰冷水(2x10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物与MTBE(2x 30mL)一起研磨并过滤，以得到4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯甲酸叔丁酯(5.65g，18.50mmol，44.41％产率)，其为灰色晶体。LC-MS(ES^-):m/z 304.0[M-H]^-。

步骤2：

在室温下向4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯甲酸叔丁酯(2.1g，6.88mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加TFA(29.78g，261.18mmol，20mL)并搅拌过夜。将所得混合物蒸发至干，并且与MTBE(5ml)一起研磨并过滤，以得到4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯甲酸(1.6g，6.10mmol，88.68％产率)，其为灰色固体。LC-MS(ES^-):m/z 248.2[M-H]^-。

F.代表性化合物的合成

4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成

在-78℃下向4-乙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(50g,219.97mmol)在THF(500mL)中的溶液中滴加LDA(2M，131.98mL)。将溶液在-78℃下搅拌1小时，然后在此温度添加氯三甲基硅烷(47.80g，439.95mmol，55.84mL)。将反应混合物在-78℃下再搅拌一小时。TLC显示反应物消耗后，将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液(200mL)中，并且用乙酸乙酯(80mL×3)萃取水相。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。然后将所得残余物溶解于THF(500mL)中，在0℃下添加碳酸氢钠(27.72g，329.96mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(58.73g，329.96mmol)，并且将溶液在25℃下搅拌2小时。TLC显示完全转化后，将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液(2L)中，并用乙酸乙酯(500mL×3)萃取水相。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，以得到4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(28g，64.31mmol，29.24％产率)，其为黄色油状物。LC-MS(ES⁺):m/z 249.9[M-tBu+H]⁺。

5-溴-4-异丙氧基-吡啶-2-胺的合成

步骤1：

向2-氨基吡啶-4-醇(40g，363.26mmol)在DMF(500mL)中的悬浮液中添加碳酸铯(118.36g，363.26mmol)和2-碘丙烷(61.75g，363.26mmol，36.32mL)。将混合物在120℃下搅拌16小时。TLC证明反应物消耗后，将反应混合物用水(500mL)稀释并用乙酸乙酯(300mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水300(150mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，以得到产物4-异丙氧基吡啶-2-胺(29g，183.73mmol，50.58％产率)，其为黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 153.1[M+H]⁺。

步骤2：

向4-异丙氧基吡啶-2-胺(29g，190.55mmol)在乙腈(300mL)中的溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(30.52g，171.49mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC显示反应物消耗后，将反应混合物用水(500mL)稀释并用乙酸乙酯(200mL×5)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(250g二氧化硅，10-50％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂，以100mL/min)纯化粗产物。得到化合物5-溴-4-异丙氧基-吡啶-2-胺(42g，181.75mmol，95.38％产率)，其为橙色固体。LC-MS(ES⁺):m/z230.9[M+H]⁺。

N-[7-异丙氧基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成

步骤1：

将5-溴-4-异丙氧基-吡啶-2-胺(2.5g，10.82mmol)和4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.97g，16.23mmol)在乙醇(30mL)中的溶液在90℃下搅拌16小时。将溶剂减压浓缩，并且将材料通过反相柱色谱法(0-40％，含乙腈的0.1％甲酸的水溶液)纯化，以得到4-(6-溴-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.4g，6.52mmol，60.22％产率)，其为棕色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 438.8[M+H]⁺

步骤2：

向4-(6-溴-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g，11.41mmol)在甲苯(50mL)中的搅拌溶液中添加6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(3.25g，17.11mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10分钟。向反应混合物中添加2-甲基丙-2-油酸钠(1.53g，15.97mmol)，并且用氩气吹扫10分钟。然后，将tBuXPhos Pd G3(906.08mg，1.14mmol)添加到反应混合物中并且用氩气再吹扫10分钟。将反应混合物在100℃下搅拌32小时。反应完成后，将反应混合物用水(500mL)稀释并且用EtOAc(2×500mL)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并且减压浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法纯化，以得到4-[7-异丙氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.9g，6.62mmol，58.07％产率)，其为黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 548.32[M+H]⁺

步骤3：

在0℃下向4-[7-异丙氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g，9.13mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中滴加三氟乙酸(10.41g，91.31mmol，7.03mL)，并且将反应混合物搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，并且与二乙醚一起研磨，以得到N-[7-异丙氧基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐(6.15g，8.56mmol，93.71％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z448.33[M+H]⁺

N-[2-(氮杂环丁烷-3-基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成

步骤1：

在0℃下向1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(40g，142.17mmol)在THF中的搅拌溶液中添加2-氯乙酸钠(24.84g，213.26mmol)和TEA(21.58g，213.26mmol，29.72mL)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后在-5℃下添加叔丁基氯化镁(33.23g，284.35mmol)，移除冷却浴并搅拌1小时。将反应混合物用氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取，并且浓缩，以得到1-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-2-氯-乙酮(38g，50.70mmol，35.66％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 300.10[M+H]⁺

步骤2：

在0℃下向1-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-2-氯-乙酮(25g，83.39mmol)和5-溴-4-异丙氧基吡啶-2-胺(9.64g，41.70mmol)在乙醇中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(4.20g，50.03mmol，1.95mL)，并且将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，以得到2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-6-溴-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶(7g，11.75mmol，28.19％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 476.21[M+H]⁺

步骤3：

将2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-6-溴-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶(6.0g，12.59mmol)、6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(3.59g，18.89mmol)和叔丁醇钠(1.69g，17.63mmol)在甲苯中的搅拌溶液脱气30分钟。向该混合物中添加XPhos Pd G3(1.01mmol)并再次脱气20分钟，然后将反应混合物在100℃下搅拌16小时。起始材料消耗后，进行标准后处理，然后进行反相纯化，得到N-[2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(2g，2.83mmol，22.51％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 586.88[M+H]⁺

步骤4：

向N-[2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.5g，2.56mmol)在甲醇中的搅拌溶液中添加碳载氢氧化钯(20重量％的50％水溶液)(359.72mg，2.56mmol)，然后添加36％重量/重量的盐酸水溶液(93.39mg，2.56mmol，116.74μL)，并且将所得反应混合物在室温下在氢气气球压力下搅拌24小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤并浓缩，以得到N-[2-(氮杂环丁烷-3-基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.9g，1.87mmol，72.89％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z420.32[M+H]⁺。

实施例1

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成

步骤1：

将50％重量/重量的乙醛酸水溶液(0.031g，418.72μmol，23.13μL)和3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮(100.61mg，348.93μmol)在甲醇中的搅拌溶液在0℃下搅拌10分钟。然后在0℃下添加氰基硼氢化钠(43.85mg，697.86μmol)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。起始材料消耗后，将反应混合物浓缩，以得到2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(0.09g，148.10μmol，42.45％产率)，其无需进一步纯化即可使用。LC-MS(ES⁺):m/z 345.41[M-H]^-

步骤2：

在0℃下向N-[7-异丙氧基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.05g，111.74μmol)和2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(38.71mg，111.74μmol)在THF中的搅拌溶液中添加TEA(11.31mg，111.74μmol，15.57μL)和T3P(53.30mg，167.62μmol)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。起始材料消耗后，将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，以得到N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(37mg，46.60μmol，41.70％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 776.59[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.90(s,1H),10.45(s,1H),9.44(s,1H),8.43(q,J＝8.1Hz,2H),8.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.14(d,J＝10.3Hz,3H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),5.13(q,J＝5.3Hz,1H),4.88(m,1H),4.38(d,J＝12.8Hz,1H),4.18(d,J＝12.9Hz,1H),3.14(m,1H),2.92(m,3H),2.75(d,J＝10.9Hz,2H),2.64(m,1H),2.38(t,J＝21.6Hz,2H),2.07(m,6H),1.74(m,6H),1.63(m,6H),1.40(d,J＝5.9Hz,1H)。

TLC Rf：0.1(10％甲醇的DCM溶液)

制备型HPLC条件：

柱/尺寸：X-Bridge C18(19*250*5um)

流动相A：5mM AA的水溶液(水相)流动相B：100％乙腈

梯度(时间/％B)：0/10、2/10、2.5/25、22/63、22.1/95、24/95、24/95、24.1/10、26.5/10

流速：17ml/min溶解度：CAN+THF+DMSO

实施例2实施例2的化合物基本上按照实施例1的合成来制备

N-[2-[1-[2-[4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 776.59[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.82(s,1H),10.45(s,1H),9.45(s,1H),8.43(q,J＝8.0Hz,1H),8.25(d,J＝7.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.70(s,1H),7.13(s,1H),6.90(t,J＝7.8Hz,1H),6.68(t,J＝8.1Hz,1H),6.52(t,J＝6.5Hz,1H),5.51(d,J＝6.2Hz,1H),4.88(m,1H),4.38(t,J＝12.3Hz,2H),4.06(s,1H),3.16(m,5H),2.83(m,4H),2.03(m,2H),1.71(m,5H),1.52(m,5H),1.40(m,6H),1.25(t,J＝5.4Hz,1H)。

实施例3实施例3的化合物基本上按照实施例1的合成来制备

N-[2-[1-[2-[4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 775.12[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.75(s,1H),10.44(s,1H),9.44(s,1H),8.43(q,J＝8.1Hz,2H),8.24(d,J＝7.1Hz,1H),8.17(s,1H),7.70(s,1H),7.13(s,1H),6.98(t,J＝7.7Hz,1H),6.56(s,1H),6.47(q,J＝7.1Hz,2H),5.74(d,J＝7.5Hz,1H),4.88-4.34(m,2H),4.17(d,J＝12.8Hz,1H),3.32(s,3H),2.93(s,3H),2.73(m,2H),2.50(s,1H),2.35(t,J＝9.9Hz,1H),2.00-1.86(m,6H),1.67(m,5H),1.40(m,7H)。

实施例4实施例4的化合物基本上按照实施例1的合成来制备

N-[2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 760.09[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.80(s,1H),10.45(s,1H),9.45(s,1H),8.43(m,5H),8.24(d,J＝7.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.34-7.12(m,5H),4.88(t,J＝5.9Hz,1H),4.39(d,J＝14.2Hz,1H),4.18(d,J＝12.7Hz,1H),3.80(q,J＝5.4Hz,1H),3.10-2.67(m,11H),2.06(q,J＝19.3Hz,6H),1.70(d,J＝40.3Hz,2H),1.40(d,J＝5.9Hz,6H)。

实施例5实施例5的化合物基本上按照实施例1的合成来制备

N-[2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 761.55[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.76(s,1H),10.44(s,1H),9.44(s,1H),8.45(t,J＝14.1Hz,1H),8.39(m,2H),8.24(d,J＝7.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.34(q,J＝8.0Hz,1H),7.08(t,J＝17.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,1H),4.88(t,J＝6.0Hz,1H),4.43(t,J＝21.5Hz,1H),4.15(d,J＝13.9Hz,1H),3.72(q,J＝5.3Hz,1H),3.58(q,J＝19.3Hz,1H),3.15(m,8H),2.90(s,1H),2.76(s,1H),2.57(m,5H),2.07(m,8H),1.40(d,J＝5.9Hz,3H)。

实施例6实施例6的化合物基本上按照实施例1的合成来制备

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 777.69[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.87(s,1H),10.44(s,1H),9.44(s,1H),8.44(t,J＝8.0Hz,2H),8.24(d,J＝7.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.13(s,1H),6.89(m,4H),5.02(m,1H),4.94(m,1H),4.40(d,J＝13.1Hz,1H),4.15(d,J＝12.2Hz,1H),3.11(m,5H),2.91(s,1H),2.67(m,6H),2.08(m,4H),1.43(m,5H),0.94(m,6H)。

实施例7实施例7的化合物基本上按照实施例1的合成来制备

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 793.23[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.80(s,1H),10.54(s,1H),9.63(d,J＝100.7Hz,1H),8.47(t,J＝7.8Hz,2H),8.30(d,J＝7.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.37(s,1H),7.21-6.95(m,3H),6.49(t,J＝9.9Hz,3H),6.12(d,J＝6.5Hz,1H),5.09(s,1H),4.40(m,4H),3.77-3.34(m,3H),3.16(m,4H),2.93(t,J＝11.8Hz,2H),2.74(m,1H),2.60(m,1H),2.09(m,5H),1.89(d,J＝14.3Hz,2H),1.46(d,J＝5.8Hz,6H)。

实施例8实施例8的化合物基本上按照实施例1的合成来制备

N-[2-[1-[3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 807.42[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.78(s,1H),10.45(s,1H),9.44(s,1H),8.40(m,3H),8.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.12(s,1H),6.97(t,J＝8.7Hz,1H),6.43(t,J＝6.9Hz,2H),5.98(d,J＝7.7Hz,1H),4.88(m,J＝5.9Hz,1H),4.41(d,J＝12.7Hz,1H),4.29(m,J＝6.0Hz,1H),3.96(m,4H),3.18(m,3H),2.93(m,2H),2.71(m,5H),2.50(m,4H),1.96(m,J＝9.8Hz,1H),1.51(m,11H)。

实施例9实施例9的化合物基本上按照实施例1的合成来制备

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 775.48[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.76(s,1H),10.45(s,1H),9.44(s,1H),8.43(q,2H),8.26(t,2H),7.70(s,1H),7.13(s,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,2H),5.64(d,J＝7.5Hz,1H),4.88(m,1H),4.38(d,J＝12.8Hz,1H),4.22(m,J＝7.5Hz,2H),3.17(m,5H),2.91(s,3H),2.73(m,2H),2.56(t,3H),2.32(m,1H),2.04(m,4H),1.85-1.4(m,6H)。

实施例10实施例10的化合物基本上按照实施例1的合成来制备

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 776.56[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.20(s,1H),10.77(s,1H),10.56(s,1H),9.79(s,1H),8.47(q,J＝8.1Hz,2H),8.31(t,J＝4.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.45(s,1H),7.22(s,1H),7.10(s,1H),6.97(s,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),5.12(t,J＝6.0Hz,1H),4.44(q,J＝16.6Hz,3H),4.23(q,J＝5.3Hz,1H),3.47(m,4H),3.30(m,5H),3.05(m,2H),2.95(d,J＝12.3Hz,1H),2.72(m,1H),2.50(d,J＝1.6Hz,1H),2.11(q,J＝9.3Hz,3H),1.87(m,1H),1.69(m,6H),1.48(d,J＝6.0Hz,1H)。

实施例11N-[2-[1-[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成

步骤1：

在室温下向N-[7-异丙氧基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.5g，890.51μmol)在二噁烷(2mL)和水(8mL)的混合物中的搅拌溶液中添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(230.18mg，1.78mmol，310.22μL)，然后添加2-氯乙酸(120.2μL，1.8mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩并通过制备型HPLC纯化，以得到2-[4-[7-异丙氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]乙酸(170mg，332.95μmol，37.39％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 506.37[M+H]⁺

步骤2：

在25℃下向2-[4-[7-异丙氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]乙酸(20.0mg，39.57μmol)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液中滴加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(25.57mg，197.83μmol，34.46μL)，然后滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷-2,4,6-三氧化物(25.18mg，79.13μmol)。5分钟后，在室温下添加3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氨基]哌啶-2,6-二酮(15.92mg，39.57μmol)在DMF(1.0mL)中的溶液并且搅拌16小时。起始材料消耗后，将混合物减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到N-[2-[1-[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐(15.9mg，17.85μmol，45.11％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z776.47[M+H]⁺。1H NMR(401MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),10.55(s,1H),9.74(s,1H),8.47(q,J＝8.3Hz,1H),8.30(d,J＝7.2Hz,1H),8.15(s,1H),8.02(s,1H),7.44-6.97(m,7H),5.09(d,J＝5.6Hz,1H),4.44(m,4H),3.71(m,4H),3.20(m,4H),2.91(d,J＝58.7Hz,1H),2.75(m,3H),2.28-2.00(m,7H),1.73(d,J＝15.8Hz,1H),1.47(d,J＝5.9Hz,6H)。

实施例12实施例12的化合物基本上按照实施例11的合成来制备

N-[2-[1-[2-[4-[4-(3-氟-2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 778.14[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.39(s,1H),10.52(s,1H),9.62(s,1H),8.45(m,2H),8.20(q,J＝25.6Hz,1H),7.54(m,4H),7.18-6.52(m,2H),4.96(m,1H),4.55(d,J＝11.9Hz,1H),4.36(d,J＝13.9Hz,1H),3.77(s,1H),3.62(s,1H),2.26(m,3H),2.03(m,2H),1.89-1.45(m,12H),1.28(m,7H),0.89(m,2H)。

实施例13实施例13的化合物基本上按照实施例11的合成来制备

N-[2-[1-[2-[4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 792.97[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.80(d,J＝5.9Hz,1H),10.44(s,1H),9.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.44(m,2H),8.24(t,J＝4.2Hz,2H),7.67(s,1H),7.13(s,1H),6.90(t,J＝7.8Hz,1H),6.68(t,J＝8.2Hz,1H),6.49(t,J＝6.7Hz,1H),5.51(d,J＝7.1Hz,1H),4.87(m,1H),4.47(t,J＝24.9Hz,1H),4.37(q,J＝5.7Hz,1H),4.23(s,1H),3.09(m,5H),2.87-2.50(m,3H),2.03(m,6H),1.72(m,5H),1.40-1.14(m,8H)。

实施例14实施例14的化合物基本上按照实施例11的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[4-[[2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-6-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺异构体2。实施例14基本上按照实施例11的合成制备，使用3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮异构体2。LC-MS(ES⁺):m/z 775.74[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.77(s,1H),10.47(s,1H),9.50(s,1H),8.45(t,J＝7.8Hz,1H),8.26(d,J＝7.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.15(t,J＝25.5Hz,3H),6.96(d,J＝6.7Hz,1H),6.62(d,J＝7.9Hz,2H),5.71(d,J＝7.2Hz,1H),4.92(s,1H),4.51(d,J＝11.1Hz,1H),4.27(s,3H),3.76(s,1H),3.54(d,J＝26.8Hz,1H),3.04(d,J＝98.4Hz,3H),2.72(m,1H),2.20(d,J＝12.8Hz,2H),2.05(q,J＝14.0Hz,3H),1.85(m,4H),1.57(d,J＝7.3Hz,4H),1.41(d,J＝5.9Hz,1H),1.24(s,6H),1.24(s,1H)。

实施例15实施例15的化合物基本上按照实施例11的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[4-[[2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-6-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺异构体1。实施例15基本上按照实施例11的合成制备，使用3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮异构体1。LC-MS(ES⁺):m/z 775.12[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.47(s,1H),10.44(s,1H),9.43(s,1H),8.44(q,J＝7.3Hz,2H),8.26(t,J＝16.6Hz,3H),7.67(s,1H),7.07(s,3H),6.97(d,J＝8.1Hz,2H),6.63(d,J＝8.1Hz,2H),5.67(d,J＝8.1Hz,1H),4.86(d,J＝5.9Hz,1H),4.47(s,1H),4.25(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(s,2H),3.47(m,6H),3.12(d,J＝11.7Hz,1H),2.71(m,3H),2.08(m,3H),1.81(m,2H),1.65-1.74(m,5H),1.42(m,3H)。

实施例16实施例16的化合物基本上按照实施例11的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[3-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]丙基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 818.26[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.76(s,1H),10.44(s,1H),9.43(s,1H),8.43(q,J＝8.4Hz,2H),8.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.12(s,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(d,J＝8.5Hz,2H),5.62(d,J＝7.2Hz,1H),4.87(m,1H),4.24(t,J＝7.6Hz,1H),3.58-3.13(m,4H),3.13(s,2H),2.81(m,2H),2.59-2.50(m,2H),2.43-2.31(m,9H),2.11(m,3H),1.94(d,J＝11.6Hz,3H),1.65(m,3H),1.40(m,7H)。

实施例17实施例17的化合物基本上按照实施例11的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES^-):m/z 773.31[M-H]^-。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.76(s,1H),10.44(s,1H),9.42(d,J＝3.8Hz,1H),8.43(m,J＝6.0Hz,2H),8.24(t,J＝4.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.12(s,1H),7.00(t,J＝7.7Hz,1H),6.48(m,3H),5.76(d,J＝7.5Hz,1H),4.87(m,J＝5.8Hz,1H),4.50(d,J＝12.6Hz,1H),4.22(m,1H),3.04(t,J＝6.3Hz,1H),2.91(s,1H),2.63(m,J＝7.1Hz,1H),2.14(d,J＝10.9Hz,1H),1.95(d,J＝14.0Hz,1H),1.66(m,14H),1.40(d,J＝5.9Hz,7H),1.26(m,2H),0.87(m,1H)。

实施例18实施例18的化合物基本上按照实施例11的合成来制备。

N-(2-(1-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 833.83[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 10.54(s,1H)10.44(s,1H)9.44-9.40(m,1H)8.47–8.36(m,3H)8.26-8.22(m,1H)7.39(s,1H)7.16(d,J＝7.2Hz,1H)7.17-7.09(m,2H)4.91–4.82(m,1H)3.95(s,3H)3.92–3.87(m,2H)3.82-3.78(m,2H)3.70-3.65(m,2H)3.25-3.20(m,4H)3.18–3.12(m,4H)3.10-2.95(m,2H)2.16–2.14(m,2H)2.17–2.14(m,2H)1.98-1.94(m,2H)1.75-1.62(m,2H)1.40(d,J＝6.0Hz,6H)。

实施例19实施例19的化合物基本上按照实施例11的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 804.61[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.77(s,1H),10.46(s,1H),9.47(s,1H),8.45(m,1H),8.25(d,J＝7.3Hz,1H),8.14(s,2H),7.75(s,1H),7.14(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,2H),6.60(d,J＝8.3Hz,2H),5.66(d,J＝7.4Hz,1H),4.90(m,1H),4.26(m,J＝5.8Hz,1H),3.51(m,10H),2.49-2.78(m,9H),2.10(q,J＝5.9Hz,3H),1.87(m,3H),1.41(m,6H),1.26(d,J＝6.5Hz,1H)。

实施例20实施例20的化合物基本上按照实施例11的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 792.97[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.77(s,1H),10.44(s,1H),9.44(s,1H),8.43(q,J＝8.4Hz,2H),8.24(d,J＝7.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.67(s,1H),7.13(s,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,2H),6.63(d,J＝8.4Hz,2H),5.77(d,J＝7.3Hz,1H),4.88(t,J＝6.1Hz,1H),4.29(d,J＝4.5Hz,1H),3.56(m,2H),3.33(s,2H),3.15(d,J＝12.7Hz,2H),2.86(d,J＝10.9Hz,2H),2.70-2.50(m,3H),2.40(m,2H),2.25(s,1H),2.12(t,J＝11.1Hz,3H),1.92(d,J＝7.8Hz,3H),1.65(d,J＝10.8Hz,2H),1.40(m,8H)。

实施例21实施例21的化合物基本上按照实施例11的合成来制备。

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N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 776.01[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.23(s,1H),10.92(s,1H),10.55(s,1H),9.63(d,J＝41.6Hz,1H),8.47(q,J＝8.4Hz,1H),8.30(d,J＝7.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.42(s,1H),7.15(q,J＝17.1Hz,3H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),5.14(m,2H),4.43(m,1H),3.75(d,J＝13.6Hz,2H),3.65(d,J＝10.9Hz,3H),3.20(t,J＝12.2Hz,4H),2.71(m,4H),2.18(m,6H),1.86(d,J＝11.8Hz,2H),1.62(d,J＝9.9Hz,1H),1.47(d,J＝5.9Hz,6H),1.19(t,J＝17.8Hz,1H)。

实施例22实施例22的化合物基本上按照实施例11的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 761.05[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.77(s,1H),10.44(s,1H),9.42(s,1H),8.44(t,J＝8.1Hz,2H),8.24(d,J＝7.1Hz,1H),8.16(s,1H),7.67(s,1H),7.06-7.12(t,J＝11.5Hz,3H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),4.87(m,1H),3.74(q,J＝5.1Hz,3H),3.60(s,2H),3.15(t,J＝26.8Hz,2H),2.91(d,J＝10.9Hz,2H),2.63(m,2H),2.50(m,2H),2.43(m,1H),2.15(t,J＝11.7Hz,3H),1.99(m,3H),1.66(d,J＝10.0Hz,2H),1.40(d,J＝6.0Hz,6H),1.23(s,1H)。

实施例23实施例23的化合物基本上按照实施例11的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 775.46[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.75(s,1H),10.44(s,1H),9.43(s,1H),8.41(m,J＝11.2Hz,2H),8.23-8.46(d,J＝7.1Hz,2H),7.66(s,1H),7.14(s,1H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,2H),5.66(d,J＝7.3Hz,1H),4.87(m,J＝5.9Hz,1H),4.49(d,J＝11.8Hz,1H),4.25(q,J＝10.5Hz,2H),2.83(m,J＝24.4Hz,9H),2.13(q,J＝10.3Hz,10H),1.96(t,J＝13.6Hz,1H),1.76(m,J＝10.5Hz,7H),1.40(d,J＝5.9Hz,1H)。

实施例24实施例24的化合物基本上按照实施例11的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 793.44[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.11(s,1H),10.80(s,1H),10.52(s,1H),9.65(s,1H),8.46(q,J＝8.1Hz,1H),8.29(d,J＝6.7Hz,1H),7.99(s,2H),7.08(m,J＝27.8Hz,2H),6.46(t,J＝6.6Hz,1H),6.06(s,1H),5.04(s,4H),4.43(q,J＝29.9Hz,2H),3.69(m,8H),3.08(m,J＝24.6Hz,1H),2.74(m,J＝8.3Hz,2H),2.60(s,7H),1.44-1.50(m,7H),1.24(s,1H)。

实施例25实施例25的化合物基本上按照实施例11的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)甲基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 775.46[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.53(s,1H),10.20(s,1H),9.68(s,1H),8.46(q,J＝8.3Hz,1H),8.29(d,J＝7.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.36-6.96(m,7H),5.05(s,1H),4.55-4.33(m,5H),3.70(q,J＝20.2Hz,1H),3.64(q,J＝20.2Hz,2H),3.36(m,6H),2.82(t,J＝11.4Hz,2H),2.50(s,2H),2.27(d,J＝13.9Hz,2H),2.03(t,J＝17.1Hz,2H),1.88(t,J＝11.3Hz,2H),1.64(d,J＝10.4Hz,1H),1.46(d,J＝5.7Hz,6H)。

实施例26实施例26的化合物基本上按照实施例11的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 816.28[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.53(d,J＝6.7Hz,2H),9.70(s,1H),8.47(q,J＝8.4Hz,2H),8.29(d,J＝7.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.23-6.90(m,5H),5.06(s,1H),4.40(s,2H),3.91(m,5H),3.73(s,2H),3.62(t,J＝13.0Hz,4H),3.36(m,4H),2.74(t,J＝6.5Hz,2H),2.29(t,J＝14.0Hz,2H),2.04(t,J＝13.6Hz,2H),1.46(d,J＝5.9Hz,6H)。

实施例27实施例27的化合物基本上按照实施例11的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 776.34[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.77(s,1H),10.56(s,1H),9.77(s,1H),8.47(m,2H),8.30(q,J＝2.9Hz,1H),8.19(d,J＝11.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.23(s,1H),7.10(s,1H),6.97(s,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),6.65(d,J＝8.7Hz,2H),5.11(t,J＝5.9Hz,1H),4.39(s,2H),4.23(q,J＝5.2Hz,1H),3.53(m,3H),3.18(m,4H),3.01(m,4H),2.70(m,1H),2.58(q,J＝7.3Hz,1H),2.27(m,3H),2.06(m,2H),1.87(m,1H),1.47(d,J＝6.0Hz,6H)。

实施例28实施例28的化合物基本上按照实施例11的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 777.13[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.88(s,1H),10.44(s,1H),9.42(s,1H),8.43(m,2H),8.24(q,J＝2.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.12(s,1H),6.92(m,3H),5.03(q,J＝5.1Hz,1H),4.87(m,1H),3.74(s,2H),3.60(s,2H),3.31(s,1H),3.20(s,2H),3.02(d,J＝35.1Hz,2H),2.90(d,J＝11.2Hz,2H),2.63(m,3H),2.13(m,4H),1.90(m,6H),1.66(m,2H),1.40(m,4H)。

实施例29实施例29的化合物基本上按照实施例11的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 760.00[M+H]⁺。1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),10.55(s,1H),9.70(d,J＝37.2Hz,1H),8.47(q,J＝8.5Hz,2H),8.30(d,J＝7.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.44(s,1H),7.10(m,6H),5.10(t,J＝5.7Hz,1H),4.54(d,J＝13.0Hz,1H),4.38(q,J＝17.1Hz,2H),3.80(m,2H),3.66(d,J＝9.9Hz,2H),3.21(q,J＝10.3Hz,4H),2.81(q,J＝10.8Hz,2H),2.67(m,1H),2.5(m,1H),2.23(m,4H),2.05(m,2H),1.89(t,J＝8.2Hz,2H),1.69(m,1H),1.47(m,5H)。

实施例30N-[2-[1-[3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成

步骤1：

在0℃下在10分钟内向N-[7-异丙氧基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1.0g，1.78mmol)、无水碳酸钾(738.44mg，5.34mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加3-溴丙酸叔丁酯(446.85mg，2.14mmol)，并且在80℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，并且将残余物用二乙醚洗涤，然后干燥，以得到3-[4-[7-异丙氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]丙酸叔丁酯(0.600g，979.81μmol，55.01％产率)，其为浅黄色半固体。无需进一步纯化即可使用。LC-MS(ES⁺):m/z 576.83[M+H]⁺。

步骤2：

在0℃下在10分钟内，向3-[4-[7-异丙氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]丙酸叔丁酯(0.500g，868.63μmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.98g，17.37mmol，1.34mL)并且在室温下搅拌16小时。将溶剂减压蒸发，与甲苯共蒸馏(两次)，并且用二乙醚洗涤，以得到化合物3-[4-[7-异丙氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]丙酸三氟乙酸盐(0.420g，643.06μmol，74.03％产率)，其为淡棕色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 520.37[M+H]⁺。

步骤3：

在25℃下向3-[4-[7-异丙氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]丙酸三氟乙酸盐(30.0mg，47.35μmol)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液中滴加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(30.60mg，236.77μmol，41.24μL)，然后滴加N,N,N',N'-四甲基-1-(3-氧化(oxido)-2,3-二氢三唑并[4,5-b]吡啶-3-鎓-1-基)甲二胺；六氟磷酸盐(36.20mg，94.71μmol)。5分钟后，在室温下添加3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮HCl盐(19.01mg，58.70μmol)在DMF(1.0mL)中的溶液并搅拌16小时。起始材料消耗后，将混合物浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到N-[2-[1-[3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐(43.0mg，44.46μmol，93.90％产率)，其为绿色固体。LC-MS(ES⁺):m/z789.45[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.77(s,1H),10.55(s,1H),9.75(s,1H),9.33(s,1H),8.47(q,J＝8.5Hz,2H),8.30(d,J＝7.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.47(s,1H),7.24(s,1H),7.11(s,1H),6.96(t,J＝6.6Hz,2H),6.62(d,J＝8.4Hz,2H),5.09(t,J＝5.9Hz,1H),4.53(d,J＝12.1Hz,1H),4.27(q,J＝5.2Hz,1H),3.83(q,J＝37.6Hz,2H),3.44(t,J＝26.5Hz,2H),3.12(t,J＝12.3Hz,4H),2.92(d,J＝4.6Hz,2H),2.67(m,4H),2.30(m,4H),2.07(s,1H),1.83(m,4H),1.47(d,J＝5.9Hz,6H)。

流动相(A)：10mM AA的水溶液

流动相(B)：乙腈

流速：17ml/min

柱：SUNFIRE 5μm(19x150mm)

梯度时间％B：0/10、2.5/10、26/38.9、26.10/100、28.10/100、28.20/10、30.20/10溶解度：ACN+THF注射次数：5

实施例31实施例31的化合物基本上按照实施例30的合成来制备。

N-[2-[1-[3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 807.34[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.44(s,1H),9.43(s,1H),8.43(q,J＝8.2Hz,2H),8.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.12(s,1H),6.97(t,J＝8.6Hz,1H),6.45(t,J＝6.1Hz,2H),6.02(d,J＝7.8Hz,1H),4.88(t,J＝6.0Hz,1H),4.53(d,J＝12.8Hz,1H),4.31(t,J＝4.2Hz,1H),4.01(d,J＝12.8Hz,1H),3.09(t,J＝12.3Hz,1H),2.92(t,J＝16.1Hz,3H),2.70(m,1H),2.50(t,J＝1.9Hz,7H),2.08(t,J＝10.5Hz,3H),1.92(q,J＝13.2Hz,2H),1.73(m,8H),1.40(d,J＝5.9Hz,6H)。

实施例32实施例32的化合物基本上按照实施例30的合成来制备。

N-[2-[1-[3-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 774.50[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.82(s,1H),10.56(s,1H),9.77(s,1H),9.30(s,1H),8.47(m,J＝5.0Hz,2H),8.30(q,J＝2.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.48(s,1H),7.22-6.97(m,4H),5.11(m,1H),4.56(d,J＝13.5Hz,1H),3.92(m,1H),3.832(m,1H),3.42(t,J＝12.2Hz,3H),3.16(t,J＝11.0Hz,4H),2.92(t,J＝5.4Hz,2H),2.81(s,1H),2.67(m,2H),2.31(m,2H),2.17(m,2H),2.04(m,1H),1.86(m,4H),1.62(s,1H),1.47(m,7H)。

实施例33实施例33的化合物基本上按照实施例30的合成来制备。

N-[2-[1-[3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 791.45[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.90(s,1H),10.56(s,1H),9.77(s,1H),9.30(s,1H),8.47(q,J＝8.3Hz,2H),8.30(d,J＝7.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.48(s,1H),6.94(m,5H),5.08(m,2H),3.68(m,3H),3.14(m,6H),3.02(s,1H),2.94(t,J＝6.9Hz,3H),2.68(m,3H),2.31(t,J＝8.0Hz,2H),2.14(m,3H),1.84(m,2H),1.47(d,J＝6.0Hz,6H)。

实施例34实施例34的化合物基本上按照实施例30的合成来制备，不同之处在于以N-[2-(氮杂环丁烷-3-基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺开始。

N-[2-[1-[3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]氮杂环丁烷-3-基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 761.50[M+H]⁺。¹H NMR(401MHz,DMSO-d₆)δ10.76(s,1H),10.45(s,1H),9.44(s,1H),8.43(q,J＝8.2Hz,2H),8.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.16(s,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(d,J＝8.5Hz,2H),5.66(d,J＝7.5Hz,1H),4.88(m,J＝5.8Hz,1H),4.52(d,J＝13.5Hz,1H),4.26(m,1H),3.96(d,J＝12.6Hz,1H),3.61(s,4H),3.18(s,2H),3.07(t,J＝12.5Hz,1H),2.67(m,5H),2.36(m,2H),2.10(m,2H),1.90(s,4H),1.73(q,J＝10.7Hz,1H),1.41(d,J＝6.0Hz,6H)。

N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成

步骤1：

在密封管中，将4-(羟基甲基)环己烷羧酸甲酯(10g，58.06mmol)和溴甲基苯(17.28g，101.03mmol，12mL)在DIPEA(16.32g，126.31mmol，22mL)中的搅拌溶液在130℃下搅拌8小时。起始材料完全消耗后，将反应混合物冷却至室温且用水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水溶液洗涤，经无水Na₂SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到粗产物，将其通过快速柱色谱法在二氧化硅(100-200目)上纯化，使用0-10％EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂，以得到4-(苄基氧基甲基)环己烷羧酸甲酯(11.5g，43.84mmol，75.49％产率)，其为黄色液体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.31-7.26(m,5H),4.56(s,2H),3.65(s,3H),3.26(d,J＝6.4Hz 2H),2.27-2.23(m,1H),2.21-1.97(m,2H),2.01-1.97(m,2H),1.89(m,1H),1.56(m,2H),1.01(m,2H)。

步骤2：

向4-(苄基氧基甲基)环己烷羧酸甲酯(11.5g，43.84mmol)在THF(170mL)中的搅拌溶液中添加氯乙酸钠(20.42g，175.36mmol)和TEA(17.74g，175.36mmol，24.44mL)，然后将反应混合物冷却至-10℃，并且缓慢添加叔丁基氯化镁溶液(2.0M的THF溶液)(20.49g，175.36mmol，161mL)。将温度升至25℃并搅拌4小时。起始材料完全消耗后，将反应混合物用饱和的冷氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，并且将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，以得到1-[4-(苄基氧基甲基)环己基]-2-氯-乙酮(11g，39.18mmol，89.36％产率)，其为黄色液体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.36-7.26(m,5H),4.56(s,2H),3.65(s,3H),3.28(d,J＝6.4Hz 2H),2.27-2.23(m,1H),2.21-1.97(m,1H),2.01-1.97(m,2H),1.89(m,1H),1.56(m,2H),1.01(m,2H)。

步骤3：

在密封管中，添加5-溴-4-异丙氧基-吡啶-2-胺(6g，25.96mmol)和1-[4-(苄基氧基甲基)环己基]-2-氯-乙酮(9.75g，34.72mmol)在乙醇(5mL)和DIPEA(15.58g，120.57mmol，21mL)中的搅拌溶液，然后加热至95℃，持续16小时。起始材料完全消耗后，将反应混合物冷却至室温且用水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2S04干燥，过滤，减压浓缩，并且通过快速柱色谱法在100-200目二氧化硅上纯化，使用0-5％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂，以得到2-[4-(苄基氧基甲基)环己基]-6-溴-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶(5g，10.06mmol，38.73％产率)，其为棕色液体。LC-MS(ES⁺):m/z 457.30[M+H]⁺

步骤4：

在密封管中，将2-[4-(苄基氧基甲基)环己基]-6-溴-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶(5g，10.93mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(3.25g，17.09mmol)在甲苯(280mL)中的搅拌溶液和2-甲基丙-2-油酸钠(2.10g，21.86mmol)用氩气脱气15分钟。将tBuXPhos PdG3(1.74g，2.19mmol)添加到反应混合物中并再次脱气5分钟。然后将反应混合物在90℃下加热5小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤并且将滤液浓缩，将粗化合物通过硅胶柱色谱法(100-200目)纯化，并且用10％甲醇的DCM溶液洗脱产物(柱色谱法)，以得到N-[2-[4-(苄基氧基甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(4g，6.04mmol，55.22％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 565.22[M+H]⁺。

步骤5：

将N-[2-[4-(苄基氧基甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(4g，7.06mmol)在甲醇(50mL)和乙醇(50mL)的混合物中的搅拌溶液用氢气吹扫，然后添加10％碳载钯(4g，37.59mmol)和浓HCl(254.14mg，7.06mmol，2mL)，并且将反应混合物在室温下在氢气气氛(填充有氢气的1个大气压橡胶囊)下搅拌5小时。起始材料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用甲醇(50mL x 2)洗涤。将滤液浓缩，以得到N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(2.8g，5.35mmol，75.74％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 477.30[M+H]⁺。

实施例35

N-[2-[4-[[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成

步骤1：

在0-5℃下向N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1g，2.10mmol)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(2.67g，6.30mmol)，将反应温度升至25℃并且搅拌8小时。反应完成后，将反应用饱和冷碳酸氢钠淬灭，用DCM萃取两次，将DCM层用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥并浓缩，以得到N-[2-(4-甲酰基环己基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.7g，811.42μmol，38.66％产率)，其为黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 475.34[M+H]⁺。

步骤2：

将N-[2-(4-甲酰基环己基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.1g，210.76μmol)和3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮三氟乙酸盐(52.93mg，136.99μmol)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液在60℃下搅拌2小时，然后将反应混合物冷却至20℃并且添加氰基硼氢化钠(35mg，556.95μmol)，然后在25℃下搅拌16小时。反应完成后，将甲醇蒸发，并且将残余物通过HPLC纯化，以得到N-[2-[4-[[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺甲酸盐(18.3mg，22.85μmol，10.84％产率)，其为白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 731.34[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.80(d,J＝6.2Hz,1H),10.47(s,1H),9.50(s,1H),8.44(m,2H),8.26(d,J＝6.9Hz,1H),8.13(s,1H),7.73(s,1H),7.12(d,J＝24.4Hz,2H),6.52(m,4H),5.90(s,1H),4.93(s,1H),4.31(m,1H),3.60(s,1H),3.07(m,7H),2.50(m,4H),2.10(t,J＝11.4Hz,3H),1.94-1.71(m,9H),1.42(m,8H),1.15(t,J＝11.6Hz,2H)。

制备型HPLC条件：

柱/尺寸：X SELECT C18(19*250,5um)

流动相A：0.05％TFA的水溶液

流动相B：100％乙腈

梯度(时间/％B)0/10、4/10、26/38.3、26.10/95、28/95、28.1/10、30。

流速：16ml/min

溶解度：水+ACN+THF

实施例36实施例36的化合物基本上按照实施例35的合成来制备。

N-[2-[4-[[[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 775.16[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.75(s,1H),10.44(s,1H),9.43(s,1H),8.43(q,J＝8.5Hz,1H),8.23(t,J＝6.6Hz,2H),7.66(d,J＝29.2Hz,1H),7.12(d,J＝13.3Hz,1H),6.76-6.53(m,9H),5.36(m,1H),4.87(m,1H),4.18(m,1H),3.34(m,2H),2.67(m,2H),2.58-2.38(m,3H),2.23(m,5H),2.08(m,J＝7.1Hz,2H),1.82(m,5H),1.56(d,J＝5.9Hz,9H),1.00(t,J＝11.3Hz,2H)。

实施例37实施例37的化合物基本上按照实施例35的合成来制备。

N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 801.45[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.09(s,1H),10.44(s,1H),9.43(s,1H),8.43(q,J＝8.2Hz,1H),8.27(t,J＝14.0Hz,3H),7.63(s,1H),7.11(s,1H),7.01(m,3H),5.37(q,J＝5.9Hz,1H),4.87(m,J＝6.0Hz,1H),3.59(s,3H),3.35(s,2H),2.99(m,2H),2.89(m,1H),2.64(q,J＝10.9Hz,1H),2.58(q,J＝10.9Hz,2H),2.19(m,5H),1.99(m,2H),1.79(m,4H),1.58(m,1H),1.40(m,8H),1.05(m,2H)。

实施例38实施例38的化合物基本上按照实施例35的合成来制备。

N-[2-[4-[[4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 764.39[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.83(s,1H),10.44(s,1H),9.43(s,1H),8.43(q,J＝8.2Hz,2H),8.22-8.19(m,3H),7.63(s,1H),7.11(s,1H),6.90(t,J＝7.8Hz,1H),6.67-6.55(m,3H),5.48(d,J＝5.4Hz,1H),4.87(m,1H),4.37(t,J＝8.3Hz,1H),2.97(d,J＝9.7Hz,2H),2.75(q,J＝5.8Hz,2H),2.50(t,J＝1.6Hz,2H),2.18(m,8H),1.90(d,J＝11.1Hz,2H),1.66(m,4H),1.40(m,6H),1.03(q,J＝11.1Hz,2H)。

实施例39实施例39的化合物基本上按照实施例35的合成来制备。

N-[2-[4-[[4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 746.37[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.76(s,1H),10.44(s,1H),9.43(s,1H),8.43(m,2H),8.27-8.23(m,3H),7.62(s,1H),7.11(s,1H),6.98(t,J＝7.8Hz,1H),6.57(s,1H),6.47(t,J＝10.0Hz,3H),5.71(d,J＝7.6Hz,1H),4.87(m,1H),4.34(m,1H),2.94(d,J＝10.9Hz,2H),2.74(q,J＝5.8Hz,1H),2.50(d,J＝1.8Hz,1H),2.33(t,J＝1.8Hz,2H),2.10-2.07(m,5H),1.90-1.55(m,5H),1.63-1.55(m,4H),1.40(d,J＝6.0Hz,6H),1.02(d,J＝11.4Hz,2H)。

实施例40实施例40的化合物基本上按照实施例35的合成来制备。

N-[2-[4-[[[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 760.29[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.71(s,1H),10.77(d,J＝4.9Hz,1H),10.45(s,1H),9.45(s,1H),8.43(q,J＝8.0Hz,2H),8.25(t,J＝4.3Hz,1H),8.13(s,2H),7.66(s,1H),7.08(m,3H),6.91(t,J＝8.8Hz,2H),6.52(m,5H),4.89(m,1H),3.76(m,1H),2.89(m,3H),2.63(m,3H),2.02-1.72(m,9H),1.41(m,9H),1.16(m,2H)。

实施例41实施例41的化合物基本上按照实施例35的合成来制备。

N-[2-[4-[[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 749.36[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.84(s,1H),10.44(s,1H),9.43(s,1H),8.43(m,2H),8.24(t,J＝4.2Hz,2H),7.63(s,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(s,1H),7.03(t,J＝8.2Hz,2H),4.87(m,1H),3.86(q,J＝5.6Hz,1H),2.96(d,J＝11.0Hz,2H),2.69(m,6H),2.20(m,3H),1.98(m,6H),1.72-1.57(m,5H),1.40(m,6H),1.02(m,2H)。

实施例42实施例42的化合物基本上按照实施例35的合成来制备。

N-[2-[4-[[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 830.10[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.04(s,1H),11.10(s,1H),10.56(s,1H),9.78(s,1H),9.01(s,1H),8.47(q,J＝8.3Hz,2H),8.30(d,J＝7.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.41(s,1H),7.06(m,4H),5.37(q,J＝5.9Hz,1H),5.12(m,1H),3.66(s,3H),3.26(m,4H),2.84(m,8H),2.50(m,2H),2.13-1.90(m,8H),1.47(m,6H),1.25(m,3H)。

实施例43实施例43的化合物基本上按照实施例35的合成来制备。

N-[2-[4-[[[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 760.12[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.78(d,J＝7.8Hz,1H),10.44(s,1H),9.42(s,1H),8.42-8.24(m,4H),7.66(d,J＝27.9Hz,1H),7.13(q,J＝7.6Hz,2H),6.81(t,J＝8.2Hz,3H),6.59(d,J＝7.3Hz,1H),4.87(m,1H),3.73(q,J＝7.9Hz,3H),2.63(m,4H),2.44(m,2H),2.22(m,6H),2.04(t,J＝9.6Hz,2H),1.88(d,J＝10.6Hz,2H),1.74(m,2H),1.40(m,11H),0.99(m,2H)。

实施例44实施例44的化合物基本上按照实施例35的合成来制备。

N-[2-[4-[[[1-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 775.16[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.75(d,J＝7.7Hz,1H),10.44(s,1H),9.42(s,1H),8.41(m,2H),8.35-8.24(m,3H),7.66(d,J＝28.2Hz,1H),7.12(d,J＝12.4Hz,1H),6.90(t,J＝7.9Hz,1H),6.26-6.10(m,3H),5.60(d,J＝7.5Hz,1H),4.87(t,J＝6.0Hz,1H),4.29(q,J＝5.5Hz,1H),3.66(d,J＝10.4Hz,1H),2.73(m,2H),2.59(q,J＝10.0Hz,3H),2.37(d,J＝34.5Hz,1H),2.21(m,5H),2.08(t,J＝16.5Hz,3H),1.87(t,J＝11.0Hz,3H),1.76(t,J＝19.1Hz,3H),1.40(m,10H),0.99(m,1H)。

实施例45实施例45的化合物基本上按照实施例35的合成来制备。

N-[2-[4-[[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 831.10[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.97(s,1H),11.07(s,1H),10.55(s,1H),9.76(s,1H),8.94(s,1H),8.48(t,J＝8.2Hz,2H),8.30(d,J＝7.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.39(s,1H),7.21-6.96(m,9H),6.87(s,1H),6.68(d,J＝8.2Hz,1H),5.30(t,J＝6.4Hz,1H),5.11(s,1H),3.79(d,J＝11.3Hz,2H),3.35-3.17(m,5H),2.07(m,7H),1.87(t,J＝13.6Hz,4H),1.47(m,7H),1.19(t,J＝18.0Hz,2H)。

实施例46实施例46的化合物基本上按照实施例35的合成来制备。

N-[2-[4-[[[1-[[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 787.49[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.80(d,J＝6.2Hz,1H),10.47(s,1H),9.50(s,1H),8.44(m,2H),8.26(d,J＝6.9Hz,1H),8.13(s,1H),7.73(s,1H),7.12(d,J＝24.4Hz,2H),6.52(m,4H),5.90(s,1H),4.93(s,1H),4.31(m,1H),3.60(s,1H),3.07(m,7H),2.50(m,4H),2.10(t,J＝11.4Hz,3H),1.94-1.71(m,9H),1.42(m,8H),1.15(t,J＝11.6Hz,2H)。

实施例47N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成

步骤1：

将N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1g，2.10mmol)在DCM(70mL)中的搅拌溶液冷却至0-5℃，并且添加TEA(1.09g，10.76mmol，1.50mL)。滴加甲磺酰氯(2.04g，17.84mmol，1.38mL)并且将反应混合物在0-5℃下搅拌2小时。将反应混合物用冰水淬灭并且用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩并且将粗材料通过硅胶柱色谱法(0-10％甲醇DCM)纯化，以得到甲磺酸4-[7-异丙氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]环己基]甲酯(0.7g，1.19mmol，56.53％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 555.63[M+H]⁺

步骤2：

在25℃下向3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮三氟乙酸盐(123.45mg，270.47μmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(88.13mg，270.47μmol)，并且将混合物搅拌15分钟，然后滴加[4-[7-异丙氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]环己基]甲基甲磺酸酯(0.1g，180.32μmol)在DMF(0.5mL)中的溶液，并且将反应混合物在90℃下搅拌4小时。将DMF蒸发，并且将残余物通过HPLC纯化，以得到N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(18.8mg，21.19μmol，11.75％产率)，其为白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 801.42[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.09(s,1H),10.44(s,1H),9.43(s,1H),8.43(q,J＝8.3Hz,2H),8.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.11(s,1H),7.00(m,3H),5.37(q,J＝5.9Hz,1H),4.88(m,1H),3.59(s,3H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.92(m,1H),2.66(m,4H),2.19(d,J＝6.7Hz,2H),2.05(m,5H),1.91(d,J＝13.6Hz,2H),1.79-1.57(m,5H),1.40(m,8H),1.23-1.07(m,3H)。

制备型HPLC条件：

流动相(A)：0.1％TFA的H2O溶液

流动相(B)：100％乙腈

流速：16ml/min

柱：SUNFIRE C18 5μm(19x150mm)

梯度时间％B：0/15、2/15、10/35、16/35、16.1/100

实施例48实施例48的化合物基本上按照实施例47的合成来制备。

N-[2-[4-[[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 764.12[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.76(s,1H),10.43(s,1H),9.43(s,1H),8.43(q,J＝8.2Hz,1H),8.24(d,J＝7.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.62(s,1H),7.10(s,1H),7.00(t,J＝8.8Hz,1H),6.45(t,J＝8.5Hz,2H),5.99(d,J＝7.4Hz,1H),4.87(t,J＝5.9Hz,1H),4.30(t,J＝12.0Hz,1H),3.30(s,2H),2.50(m,4H),2.29-2.07(m,7H),1.88(q,J＝9.3Hz,3H),1.65-1.60(m,5H),1.40(m,8H),1.35-1.04(m,2H)。

2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-6-异丙氧基-吲唑-5-羧酸甲酯的合成

步骤1：

向2-氟-4-羟基-苯甲醛(20.00g，142.74mmol)在DMF(200mL)中的溶液中添加碳酸钾(39.46g，285.49mmol)和2-碘丙烷(26.69g，157.02mmol，15.70mL)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。然后将反应混合物用水(2000mL)稀释并且用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(1000mL)洗涤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，以得到2-氟-4-异丙氧基-苯甲醛(22g，120.62mmol，84.50％产率)，其为无色油状物。LC-MS(ES⁺):m/z 183.1[M+H]⁺。

步骤2：

在20℃下向2-氟-4-异丙氧基-苯甲醛(40g，219.55mmol)在乙酸(800mL)中的溶液中滴加溴分子(38.59g，241.50mmol)在乙酸(40mL)中的溶液。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。TLC和LC-MS显示反应物消耗后，将混合物过滤并减压浓缩，以得到5-溴-2-氟-4-异丙氧基-苯甲醛(50g，147.46mmol，67.16％产率)，其为黄色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(ES⁺):m/z 260.9[M+H]⁺。

步骤3：

向5-溴-2-氟-4-异丙氧基-苯甲醛(50g，124.48mmol)在乙醇(500mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(8.65g，124.48mmol，5.18mL)和碳酸钾(18.92g，136.93mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。LC-MS显示反应物消耗后，将反应混合物过滤并且将滤液减压浓缩，以得到(E)-5-溴-2-氟-4-异丙氧基苯甲醛肟(50g，139.44mmol)，其为黄色油状物。无需进一步纯化即可使用。LC-MS(ES⁺):m/z 276.0[M+H]⁺。

步骤4：

向(E)-5-溴-2-氟-4-异丙氧基-苯甲醛肟(50g，181.09mmol)在DMA(500mL)中的溶液中添加水合肼(96.97g，1.94mol，94.15mL)。将反应混合物在140℃下搅拌16小时。LC-MS确认反应物消耗后，将反应混合物用水(1000mL)稀释并用乙酸乙酯(1000mL×3)萃取。将合并的有机层用NaCl水溶液(1000mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液蒸发至干。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化，以得到5-溴-6-异丙氧基-1H-吲唑(17g，48.65mmol，26.86％产率)，其为黄色油状物。LC-MS(ES⁺):254.9m/z[M+H]⁺。

步骤5：

向5-溴-6-异丙氧基-1H-吲唑(14g，54.88mmol)在DMF(150mL)中的溶液中添加碳酸二铯(35.76g，109.76mmol)和4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(19.93g，71.34mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(200mL)稀释，并且用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(Biotage Isolera One,I.D.95mm×H365mmWelch Ultimate XB_C18 20-40μm；120A；流动相，MeCN/H2O，梯度B％，30-80％30min；80％25min)纯化。获得化合物4-(5-溴-6-异丙氧基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.1g，4.75mmol，8.66％产率)，其为白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z438.2[M+H]⁺。

步骤6：

向小瓶中装入4-(5-溴-6-异丙氧基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7，1.5g，3.42mmol)、二乙酰氧基钯(diacetoxypalladium)(153.65mg，684.37μmol)、Xantphos(791.98mg，1.37mmol)和碳酸二铯(2.23g，6.84mmol)。将小瓶抽空，用N₂回填，并且用带有隔膜的螺帽封闭。在20℃下经由注射器添加6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(715.63mg，3.76mmol)的二噁烷(45mL)溶液。将小瓶密封，并且在100℃下加热16小时。LC-MS确认反应物完全消耗并且检测到期望的质量。将反应混合物过滤，然后浓缩滤液。将残余物通过快速硅胶色谱法(120g二氧化硅，0-70％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液)纯化，以得到4-(6-异丙氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(762.98mg，1.34mmol，39.09％产率)，其为黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 548.1[M+H]⁺

实施例49N-(2-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的合成

步骤1：

将4-[6-异丙氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(650mg，1.19mmol)在HCl/二噁烷(10mL)中的溶液在20℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩。粗产物N-[6-异丙氧基-2-(4-哌啶基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(580mg，1.11mmol，93.90％产率)无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(ES⁺):448.0[M+H]⁺

步骤2：

向N-[6-异丙氧基-2-(4-哌啶基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(180mg，371.97μmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加TEA(112.92mg，1.12mmol，155.53μL)和2-溴乙酸叔丁酯(72.55mg，371.97μmol，54.55μL)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物2-[4-[6-异丙氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(3,200mg，327.64μmol，88.08％产率)无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(ES⁺):562.1[M+H]⁺

步骤3：

向2-[4-[6-异丙氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(170mg，302.71μmol)在DCM(3.5mL)中的溶液中添加HCl(12M，252.26μL)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩以得到残余物。粗产物2-[4-[6-异丙氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐(120mg，205.92μmol，68.03％产率)无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(ES⁺):506.0[M+H]⁺

步骤4：

向2-[4-[6-异丙氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐(50mg，92.26μmol)和3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(29.88mg，92.26μmol)在DMF(500μL)中的溶液中添加HATU(52.62mg，138.39μmol)和DIPEA(71.54mg，553.56μmol，96.42μL)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物直接通过制备型HPLC纯化(FA条件)。获得化合物N-(2-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺甲酸盐(48.41mg，54.26μmol，58.81％产率)，其为白色固体。

“FA条件”的方法

仪器：Gilson-281

柱：Shim-pack C18 150mm*25mm*10um

流动相：A表示H₂O(0.225％FA体积/体积)并且B表示乙腈

梯度：13分钟内B 24％-64％线性

流速：25ml/min

柱温度：室温

波长：220nm/254nm

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝10.77(d,J＝8.0Hz,2H),9.87-9.56(m,1H),8.76(s,1H),8.51-8.37(m,3H),8.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.22(s,1H),6.97(br d,J＝8.3Hz,2H),6.63(br d,J＝8.3Hz,2H),5.71(br d,J＝7.4Hz,1H),4.96-4.65(m,2H),4.60-4.24(m,4H),3.88-3.66(m,2H),3.63-3.39(m,3H),3.26-3.05(m,2H),2.85-2.69(m,3H),2.63-2.56(m,3H),2.45-2.35(m,2H),2.15-2.07(m,1H),1.94-1.75(m,3H),1.67-1.53(m,1H),1.42(d,J＝6.0Hz,7H)。LC-MS(ES⁺):m/z 775.1[M+H]⁺

实施例50实施例50的化合物基本上按照实施例49的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-6-异丙氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝10.78(d,J＝15.9Hz,2H),9.95-9.45(m,1H),8.76(s,1H),8.50-8.36(m,3H),8.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.22(s,1H),6.97(t,J＝8.6Hz,1H),6.53-6.42(m,2H),6.06(br d,J＝7.8Hz,1H),4.94-4.81(m,1H),4.75-4.22(m,4H),3.84-3.62(m,1H),3.25-3.08(m,3H),3.06-2.86(m,2H),2.83-2.70(m,2H),2.60(br d,J＝3.5Hz,2H),2.44-2.36(m,2H),2.14-2.02(m,2H),1.95-1.60(m,5H),1.49(br dd,J＝2.8,11.8Hz,2H),1.42(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 793.1[M+H]⁺

实施例51N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-6-异丙氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成

步骤1：

向3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(100mg，348.00μmol)、2-溴乙酸叔丁酯(67.88mg，348.00μmol，51.04μL)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加TEA(35.21mg，348.00μmol，48.50μL)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(20ml)中并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤、经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(90mg，211.14μmol，60.67％产率)，其为白色固体。LC-MS(ESI)m/z 402.3(M+H)⁺

步骤2：

向2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(100mg，249.07μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加37％浓HCl水溶液(90.81mg，2.49mmol，113.52μL)。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后减压浓缩。将残余物用H₂O(1mL)和MeCN(2mL)溶解，并且将所得溶液再次减压浓缩，以得到2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸HCl盐(2,50mg，115.19μmol，46.25％产率)，其为绿色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z 297.0(M+H)⁺

步骤3：

向N-[6-异丙氧基-2-(4-哌啶基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(90mg，201.14μmol)和2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(76.81mg，201.14μmol，HCl salt)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(114.72mg，301.71μmol)和二异丙基乙胺(155.97mg，1.21mmol，210.21μL)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤，然后通过制备型HPLC(FA条件)纯化，以得到N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-6-异丙氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺甲酸盐(6.53mg，7.73μmol，3.84％产率)，其为白色固体。

“FA条件”的方法

仪器：Gilson-281

柱：Shim-pack C18 150mm*25mm*10um

流动相：A表示H₂O(0.225％FA体积/体积)并且B表示乙腈

梯度：13分钟内B 24％-64％线性

流速：25ml/min

柱温度：室温

波长：220nm/254nm

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝10.85-10.69(m,2H),8.73(s,1H),8.48-8.36(m,3H),8.31(s,1H),8.22(dd,J＝0.9,7.6Hz,1H),7.20(s,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,2H),5.63(d,J＝7.5Hz,1H),4.84(td,J＝6.0,12.0Hz,1H),4.77-4.63(m,1H),4.49(br d,J＝13.1Hz,1H),4.35-4.19(m,2H),2.92(br d,J＝7.9Hz,2H),2.83-2.66(m,2H),2.61-2.53(m,1H),2.39-2.28(m,2H),2.23-2.02(m,6H),1.98-1.78(m,2H),1.77-1.52(m,4H),1.40(d,J＝6.0Hz,6H)LC-MS(ESI):m/z 775.2(M+H)⁺

实施例52实施例52的化合物基本上按照实施例41的合成来制备。

N-(2-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.79(s,1H),10.74(s,1H),8.74(s,1H),8.48-8.38(m,2H),8.37(s,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(s,1H),6.99(br s,1H),6.52-6.43(m,2H),6.08(br d,J＝6.8Hz,1H),4.84(td,J＝6.0,12.0Hz,1H),4.75(br t,J＝10.8Hz,1H),4.51(br d,J＝13.6Hz,1H),4.32(m,1H),4.06-3.80(m,1H),3.62-3.41(m,2H),3.26-3.12(m,1H),3.08-2.80(m,3H),2.79-2.63(m,2H),2.63-2.58(m,1H),2.57-2.53(m,1H),2.29-2.03(m,5H),2.02-1.64(m,6H),1.41(d,J＝5.6Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 793.4。

4-(6-氨基-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成

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步骤1：

向4-(6-溴-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6g，13.69mmol)在NMP(60mL)中的溶液中添加30％氢氧化铵(39.97g，342.19mmol，44.42m)和氧化亚铜(391.71mg，2.74mmol)。将混合物在90℃下搅拌16小时。通过LC-MS确认反应物完全消耗后，将反应混合物用H₂O(150ml)稀释，并且用乙酸乙酯(150ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150ml×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并且真空浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1)纯化。获得化合物4-(6-氨基-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.5g，8.60mmol，62.82％产率)，其为黄色油状物。LC-MS(ES⁺):m/z 375.2[M+H]⁺。

实施例53N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]嘧啶-4-甲酰胺的合成

步骤1：

向4-(6-氨基-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，267.04μmol)和嘧啶-4-羧酸(49.71mg，400.56μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(152.30mg，400.56μmol)和二异丙基乙胺(345.13mg，2.67mmol，465.14μL)。将混合物在25℃下搅拌3小时。LC-MS显示反应物消耗后，将反应混合物倒入水(15ml)中并用乙酸乙酯(20mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，以得到油状物，将其通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化，以得到4-[7-异丙氧基-6-(嘧啶-4-羰基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(70mg，121.34μmol，45.44％产率)，其为黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 481.3[M+H]⁺。

步骤2：

将4-[7-异丙氧基-6-(嘧啶-4-羰基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(60mg，124.85μmol)在二噁烷/HCl(4M，1mL)中的溶液在25℃下搅拌16小时。LC-MS显示反应物完全消耗后，将反应混合物减压浓缩，以得到N-[7-异丙氧基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]嘧啶-4-甲酰胺HCl盐(50mg，119.93μmol，96.06％产率)，其为黄色固体，其无需纯化即可用于下一步。LC-MS(ES⁺):m/z 381.3[M+H]⁺

步骤3：

向N-[7-异丙氧基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]嘧啶-4-甲酰胺(52mg，124.73μmol，HCl盐)和2-溴乙酸叔丁酯(24.33mg，124.73μmol，18.29μL)在DMF(1mL)中的溶液中添加TEA(100.97mg，997.83μmol，139.08μL)，并且将混合物在25℃下搅拌3小时。LC-MS显示反应物完全消耗后，将反应混合物倒入水(15mL)中并用乙酸乙酯(20mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，以得到2-[4-[7-异丙氧基-6-(嘧啶-4-羰基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(60mg，108.21μmol，86.76％产率)，其为黄色固体，其无需进一步纯化即可使用。LC-MS(ES⁺):m/z495.3[M+H]⁺

步骤4：

向2-[4-[7-异丙氧基-6-(嘧啶-4-羰基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(45mg，90.99μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加HCl(80.00mg，2.19mmol，0.1mL)。将混合物搅拌16小时。LC-MS显示反应物完全消耗后，将反应混合物减压浓缩，以得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到2-[4-[7-异丙氧基-6-(嘧啶-4-羰基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]乙酸(25mg，56.21μmol，61.78％产率)，其为白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 439.3[M+H]⁺

步骤5：

向2-[4-[7-异丙氧基-6-(嘧啶-4-羰基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]乙酸(20mg，45.61μmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加HATU(26.01mg，68.42μmol)、二异丙基乙胺(47.16mg，364.90μmol，63.56μL)和3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(15.73mg，54.73μmol)。将混合物在25℃下搅拌3小时。LC-MS显示反应物完全消耗后，将反应混合物过滤并且将滤液通过制备型HPLC(TFA条件)纯化，以得到N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]嘧啶-4-甲酰胺TFA盐(6.8mg，7.97μmol，17.48％产率)，其为绿色固体。

“TFA条件”的方法

仪器：Gilson-281

柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*25mm*10um

流动相：A表示H₂O(0.075％TFA体积/体积)并且B表示乙腈梯度：10分钟内B10％-40％线性

流速：25ml/min

柱温度：室温

波长：220nm/254nm

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.79(s,1H),10.50(s,1H),9.72(s,2H),9.49(d,J＝0.9Hz,1H),9.22(d,J＝5.0Hz,1H),8.26-8.12(m,2H),7.47(s,1H),6.96(br d,J＝8.4Hz,2H),6.62(br d,J＝8.4Hz,2H),5.08(td,J＝6.0,11.9Hz,1H),4.60-4.17(m,4H),3.76-3.63(m,2H),3.23-3.11(m,4H),2.60(br s,4H),2.23(br s,3H),2.14-1.95(m,3H),1.94-1.73(m,3H),1.65-1.54(m,1H),1.47(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 708.0[M+H]⁺

实施例54实施例54的化合物基本上按照实施例53的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺

LC-MS(ES⁺):m/z 774.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.78(s,1H),10.22(s,1H),9.79-9.58(m,1H),9.27(s,1H),8.35-8.17(m,2H),8.12-8.02(m,2H),7.85(t,J＝7.8Hz,1H),7.42(s,1H),6.97(br d,J＝8.3Hz,2H),6.64(br d,J＝8.2Hz,2H),5.06-4.88(m,1H),4.61-4.22(m,4H),3.46-3.29(m,3H),3.18(br t,J＝12.0Hz,4H),2.87-2.56(m,4H),2.39-2.17(m,3H),2.16-1.95(m,3H),1.94-1.77(m,3H),1.66-1.53(m,1H),1.41(d,J＝6.0Hz,6H)。

实施例55实施例55的化合物基本上按照实施例53的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡啶-2-甲酰胺

LC-MS(ES⁺):m/z 707.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.77(s,1H),10.60(s,1H),9.77(s,1H),9.73-9.59(m,1H),8.79(d,J＝4.5Hz,1H),8.27-8.09(m,3H),7.80-7.71(m,1H),7.45(s,1H),6.96(br d,J＝8.3Hz,2H),6.63(br d,J＝8.4Hz,2H),5.07(qd,J＝6.0,11.8Hz,1H),4.59-4.22(m,4H),3.79-3.60(m,3H),3.24-3.12(m,4H),2.81-2.54(m,4H),2.36-2.18(m,3H),2.15-1.96(m,3H),1.93-1.73(m,3H),1.66-1.54(m,1H),1.48(d,J＝6.0Hz,6H)

实施例56实施例56的化合物基本上按照实施例53的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 706.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.77(s,1H),9.82(s,1H),9.75-9.60(m,1H),9.37(s,1H),8.13-8.04(m,1H),7.96(d,J＝7.3Hz,2H),7.71-7.55(m,3H),7.41(s,1H),6.96(br d,J＝8.3Hz,2H),6.63(br d,J＝8.3Hz,2H),4.98(quin,J＝5.9Hz,1H),4.61-4.21(m,4H),3.48-3.28(m,3H),3.27-3.09(m,4H),2.84-2.55(m,4H),2.37-2.17(m,3H),2.15-1.97(m,3H),1.94-1.73(m,3H),1.66-1.50(m,1H),1.42(d,J＝6.0Hz,6H)

实施例57实施例57的化合物基本上按照实施例53的合成来制备。

N-(2-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):747.86；[M+H]⁺:747.4。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 10.81(s,1H)10.72(s,1H)9.82(s,1H)9.61-9.78(m,1H)9.46(dd,J＝7.2,1.51Hz,1H)8.94(dd,J＝4.0,1.51Hz,1H)8.80(s,1H)8.17-8.26(m,1H)7.50(s,1H)7.37-7.44(m,1H)6.97(br d,J＝8.4Hz,2H)6.63(br d,J＝8.4Hz,2H)5.04-5.16(m,1H)4.24-4.56(m,4H)3.76-3.88(m,2H)3.38-3.47(m,2H)3.14-3.25(m,3H)2.64-2.83(m,3H)2.56-2.63(m,1H)2.16-2.37(m,3H)1.95-2.15(m,3H)1.74-1.92(m,3H)1.56(d,J＝5.6Hz,6H)1.36-1.47(m,1H)。

实施例58实施例58的化合物基本上按照实施例53的合成来制备。

N-(2-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺。LC-MS(ESI):m/z 787.90；788.4[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.81-10.74(m,1H),9.68(s,1H),9.61-9.57(m,1H),9.19(s,1H),8.75(d,J＝5.1Hz,1H),8.22-8.12(m,1H),7.87(s,1H),7.80(d,J＝5.1Hz,1H),7.45(s,1H),6.97(br d,J＝8.3Hz,2H),6.69-6.58(m,2H),5.17-5.07(m,1H),4.58-4.48(m,1H),4.45-4.32(m,2H),4.31-4.26(m,1H),3.80-3.71(m,2H),3.69-3.65(m,2H),3.20-3.13(m,4H),2.77-2.67(m,4H),2.62(s,3H),2.37-2.22(m,3H),2.14-1.98(m,3H),1.92-1.78(m,3H),1.65-1.57(m,1H),1.54-1.50(m,6H)

实施例59实施例59的化合物基本上按照实施例53的合成来制备。

N-(2-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2,4-二氟苯甲酰胺。LC-MS(ES⁺):741.82；[M+H]⁺:742.3。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 10.78(s,1H)9.79(d,J＝8.00Hz,1H)9.64-9.75(m,1H)9.62(s,1H)8.09-8.16(m,1H)7.94-8.02(m,1H)7.51-7.59(m,1H)7.45(s,1H)7.33(td,J＝8.4,2.4Hz,1H)6.97(br d,J＝8.4Hz,2H)6.64(br d,J＝8.4Hz,2H)4.96-5.08(m,1H)4.52(br d,J＝12.8Hz,1H)4.25-4.44(m,3H)3.70-3.84(m,3H)3.08-3.27(m,4H)2.66-2.82(m,3H)2.53-2.62(m,1H)2.15-2.38(m,3H)1.95-2.15(m,3H)1.74-1.95(m,3H)1.52-1.65(m,1H)1.44(d,J＝6.0Hz,6H)。

实施例60实施例60的化合物基本上按照实施例53的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1-甲基-吡唑-3-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 710.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.78(s,1H),9.75-9.56(m,2H),9.41(s,1H),8.28-8.06(m,1H),7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.44(s,1H),6.96(br d,J＝8.3Hz,2H),6.84(d,J＝2.3Hz,1H),6.63(br d,J＝8.5Hz,2H),5.05(td,J＝6.0,11.9Hz,1H),4.60-4.19(m,4H),3.98(s,3H),3.71(br s,3H),3.28-3.08(m,4H),2.86-2.54(m,4H),2.38-2.16(m,3H),2.14-1.95(m,3H),1.93-1.74(m,3H),1.65-1.50(m,1H),1.46(d,J＝6.0Hz,6H)。

实施例61实施例61的化合物基本上按照实施例53的合成来制备。

3-(二氟甲基)-N-(2-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺。LC-MS(ES⁺):755.85；[M+H]⁺:756。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 10.78(s,1H)10.07(s,1H)9.49-9.89(m,1H)9.25(s,1H)8.10-8.18(m,2H)8.04(br s,1H)7.86(br d,J＝7.6Hz,1H)7.69-7.79(m,1H)7.37(s,1H)7.04-7.32(m,1H)6.96(br d,J＝8.4Hz,2H)6.63(br d,J＝8.4Hz,2H)4.89-5.02(m,1H)4.52(br d,J＝12.96Hz,1H)4.24-4.46(m,3H)3.62-3.81(m,4H)3.17-3.25(m,3H)2.66-2.81(m,3H)2.55-2.62(m,1H)2.16-2.40(m,3H)1.98-2.15(m,3H)1.75-1.93(m,3H)1.52-1.65(m,1H)1.42-1.50(m,1H)1.40(d,J＝5.99Hz,6H)。

实施例62N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)甲基]苯基]-1-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成

在0℃下向N-[7-异丙氧基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.0g，2.23mmol)在乙醇中的搅拌溶液中添加2,2-二甲氧基乙醛(232.66mg，2.23mmol)和氰基硼氢化钠(210.67mg，3.35mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物浓缩并真空干燥，以得到粗N-[2-[1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.0g，1.38mmol，61.83％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z536.30[M+H]⁺。

步骤2：

在0℃下向N-[2-[1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.0g，1.87mmol)在THF中的搅拌溶液中添加3M HCl(68.08mg，1.87mmol，3mL)，并且将所得混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物真空浓缩并干燥，以得到粗N-[7-异丙氧基-2-[1-(2-氧代乙基)-4-哌啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺HCl盐(0.8g，1.03mmol，55.14％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 488.28[M-H]-。

步骤3：

在0℃下向N-[7-异丙氧基-2-[1-(2-氧代乙基)-4-哌啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.05g，102.15μmol)和1-[[4-(4-哌啶基)苯基]甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮TFA盐(29.35mg，73.13μmol)在甲醇中的搅拌溶液中添加TEA用于碱化，并且搅拌30分钟。然后，在0℃下添加2-甲基吡啶硼烷络合物(60mg，102.15μmol)，并且将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，然后通过制备型HPLC纯化，以得到N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)甲基]苯基]-1-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺甲酸盐(11mg，12.77μmol，12.50％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 761.18[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.44(s,1H),10.18(s,1H),9.43(s,1H),8.43(q,J＝8.4Hz,2H),8.25(t,J＝7.8Hz,3H),7.66(s,1H),7.23(d,J＝37.7Hz,4H),7.12(s,1H),4.88(t,J＝6.1Hz,1H),4.47(s,2H),2.98(m,8H),2.67(d,J＝14.5Hz,4H),2.07(m,4H),1.95(d,J＝12.4Hz,2H),1.65(m,6H),1.40(d,J＝5.9Hz,6H)。

实施例63实施例63的化合物基本上按照实施例62的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 762.11[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.93(s,1H),10.54(s,1H),9.71(s,1H),8.47(t,J＝8.1Hz,2H),8.29(d,J＝7.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.36(s,1H),7.19(t,J＝10.3Hz,1H),7.09(s,1H),6.98(t,J＝6.8Hz,1H),5.17(q,J＝5.3Hz,1H),5.07(s,1H),3.00(m,4H),3.0(m,8H),2.73-2.5(m,4H),2.13(m,4H),1.91(m,6H),1.46(d,J＝5.8Hz,6H),1.14(m,1H)。

实施例64实施例64的化合物基本上按照实施例62的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 764.70[M+H]⁺。H NMR(401MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),10.44(s,1H),9.43(s,1H),8.43(q,J＝8.5Hz,2H),8.24(d,J＝7.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,1H),7.03(t,J＝8.1Hz,2H),4.88(m,1H),3.86(q,J＝5.5Hz,1H),2.98(m,4H),2.66(m,6H),2.50(m,4H),2.22(q,J＝5.4Hz,3H),2.05(m,5H),1.89(m,3H),1.69(m,1H),1.40(d,J＝5.9Hz,6H)。

实施例65实施例65的化合物基本上按照实施例62的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z747.56[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.77(s,1H),10.44(s,1H),9.43(s,1H),8.43(q,J＝8.5Hz,1H),8.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.68(d,J＝16.8Hz,1H),7.08(t,J＝16.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),4.88(m,1H),3.72(q,J＝5.2Hz,4H),3.02(t,J＝32.7Hz,2H),2.58(m,9H),2.01(m,10H),1.62(s,6H),1.40(m,3H),1.24(s,1H)。

实施例66实施例66的化合物基本上按照实施例62的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 761.59[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.76(s,1H),10.44(s,1H),9.43(s,1H),8.43(q,J＝8.6Hz,2H),8.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.68(t,J＝9.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.60(d,J＝8.2Hz,1H),5.63(d,J＝7.2Hz,1H),4.87(q,J＝5.9Hz,1H),4.26(s,1H),4.13(d,J＝3.9Hz,1H),2.96(m,4H),2.72(d,J＝12.0Hz,1H),2.59(m,6H),2.45(m,4H),2.30(t,J＝10.1Hz,1H),1.96(m,7H),1.62(d,J＝19.0Hz,6H),1.40(d,J＝5.9Hz,1H),1.33(m,3H)。

实施例67实施例67的化合物基本上按照实施例62的合成来制备。

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 777.53[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.78(s,1H),10.44(s,1H),9.43(s,1H),8.43(q,J＝8.5Hz,2H),8.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.12(s,1H),6.99(t,J＝8.9Hz,1H),6.44(t,J＝8.6Hz,1H),5.99(d,J＝7.6Hz,1H),4.88(m,1H),4.30(t,J＝11.9Hz,1H),2.96(m,7H),2.67(s,1H),2.58(m,3H),2.50(m,4H),2.00(m,6H),1.65(m,6H),1.40(d,J＝5.9Hz,6H)。

实施例68N-[2-[1-[2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成

步骤1：

向置于25mL圆底烧瓶中的2-(4-硝基苯基)乙醇(3.00g，17.95mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液中添加钯炭(572.97mg，5.38mmol)。将该所得反应混合物在室温下在氢气囊气氛下搅拌16小时。完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用乙酸乙酯洗涤。将收集的滤液减压浓缩，以得到2-(4-氨基苯基)乙醇(2.3g，16.53mmol，92.13％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 137.99[M+H]⁺。

步骤2：

向置于50mL圆底烧瓶中的2-(4-氨基苯基)乙醇(1.5g，10.93mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(2.30g，27.34mmol，1.06mL)和3-溴哌啶-2,6-二酮(2.73g，14.22mmol)。将该所得反应混合物在70℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水溶液洗涤。将收集的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，然后减压浓缩，以得到粗化合物。使用100-200硅胶通过快速柱色谱法纯化粗品，用50-60％EtOAc的石油醚溶液洗脱，以得到3-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(1g，3.42mmol，31.29％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 249.35[M+H]⁺

步骤3：

在0℃下向置于25mL圆底烧瓶中的3-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(0.4g，1.61mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二乙基乙胺(326.06mg,3.22mmol,449.11μL)和甲磺酰氯(239.92mg,2.09mmol,162.11μL)。将所得反应混合物在70℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水溶液洗涤。将收集的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，然后处在减压下，以得到粗化合物。使用中性氧化铝通过快速柱色谱法纯化粗化合物，用50-60％EtOAc的石油醚溶液洗脱，以得到甲磺酸2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酯(0.17g，365.09μmol，22.66％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 327.12[M+H]⁺。

步骤4：

向置于25mL圆底烧瓶中的N-[7-异丙氧基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(274.20mg，612.81μmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(128.70mg，1.53mmol，59.58μL)和甲磺酸2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酯(0.2g，612.81μmol)，然后在75℃下搅拌16小时。完成后，将混合物在Genevac下浓缩以去除溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物并且将级分冻干以得到N-[2-[1-[2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺甲酸盐(22mg，28.93μmol，4.72％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 678.38[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.75(s,1H),10.44(s,1H),9.43(s,1H),8.41(m,2H),8.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.12(s,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.61(d,J＝8.3Hz,1H),5.62(d,J＝7.3Hz,1H),4.88(m,2H),4.22(m,2H),2.99(d,J＝10.9Hz,2H),2.74(m,1H),2.58(t,J＝8.7Hz,4H),2.45(m,2H),2.10(m,3H),1.90(m,3H),1.66(q,J＝10.8Hz,2H),1.41(m,6H),1.26(d,J＝19.3Hz,1H),0.88(t,J＝6.5Hz,1H)。

制备型HPLC方法：

柱/尺寸：SUNFIRE C8(19*250*5um)

流动相A：0.1％FA的水溶液(水相)

流动相B：100％乙腈

梯度(时间/％B)：0/10、2/10、2.5/15、17/43、18/95、21/95、21.1/10、23/10

流速：17ml/min

溶解度：ACN+水+THF

TLC模式：10％甲醇的DCM溶液R_f值：0.3

实施例69实施例69的化合物基本上按照实施例68的合成来制备。

N-[2-[1-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]丁基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 706.18[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.77(s,1H),10.44(s,1H),9.42(s,1H),8.43-8.24(m,5H),7.65(s,1H),7.11(s,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,2H),6.60(d,J＝8.3Hz,2H),5.61(d,J＝7.4Hz,1H),4.88(t,J＝6.0Hz,1H),4.26(m,1H),2.82-2.59(m,5H),2.44(m,2H),2.30(q,J＝7.6Hz,1H),2.11(m,5H),1.92(m,11H),1.40(d,J＝6.0Hz,1H)。

实施例70实施例70的化合物基本上按照实施例68的合成来制备。

N-[2-[1-[6-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]己基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。LC-MS(ES⁺):m/z 734.16[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.77(s,1H),10.44(s,1H),9.43(s,1H),8.45(m,8H),8.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.11(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.59(d,J＝8.2Hz,1H),5.61(d,J＝7.4Hz,1H),4.88(t,J＝6.0Hz,1H),4.24(q,J＝5.2Hz,1H),2.90(d,J＝10.5Hz,2H),2.74(m,1H),2.59(d,J＝3.9Hz,2H),2.50(s,2H),2.26(t,J＝7.0Hz,2H),2.09(d,J＝4.0Hz,1H),1.92(m,5H),1.63(d,J＝10.4Hz,2H),1.40(m,5H),1.26(m,5H)。

2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸的合成

/>

步骤1：

向3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(0.15g，522.00μmol)和2-溴乙酸叔丁酯(101.82mg，522.00μmol，76.56μL)在ACN(10mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(404.79mg，3.13mmol，545.54μL)，将反应混合物在室温下用氮气吹扫5分钟，并且将反应混合物在70℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并且使用二氧化硅通过柱色谱法进行纯化，以得到2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(0.15g，261.52μmol，50.10％产率)，其为浅绿色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 402.28[M+H]⁺。

步骤2：

在0℃下向2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(0.25g，622.67μmol)在DCM(5mL)中的搅拌悬浮液中滴加2,2,2-三氟乙酸(851.98mg，7.47mmol，575.66μL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩并且将残余物与乙醚(10mL)一起研磨，以得到2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三氟乙酸盐(0.2g，326.50μmol，52.44％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 346.42[M+H]⁺。

实施例71N-[2-[3-[[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]氨基]丙基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成

步骤1：

在0℃下向4-苄基氧基丁酸甲酯(27g，129.65mmol)、2-氯乙酸钠(22.65g，194.47mmol)和三乙胺(19.68g，194.47mmol，27.11mL)在THF(200mL)中的搅拌溶液中缓慢添加叔丁基(氯)镁(30.30g，259.30mmol)。将反应升温至25℃并搅拌4小时。将反应用冷饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将因此获得的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，以得到5-苄基氧基-1-氯-戊-2-酮(10g，43.19mmol，33.31％产率)，其为淡黄色液体。LC-MS(ES⁺):m/z 132.06[M+H]⁺。

步骤2：

将5-溴-4-异丙氧基-吡啶-2-胺(8g，34.62mmol)和5-苄基氧基-1-氯-戊-2-酮(8.24g，36.35mmol)溶解在乙醇(70mL)中，并且在密封管中在100℃下加热48小时。将乙醇蒸发并且对粗化合物进行反相柱色谱法，使用0.1％甲酸在水和乙腈中的溶液作为洗脱剂，以得到2-(3-苄基氧基丙基)-6-溴-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶(6g，13.35mmol，42.11％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 404.81[M+H]⁺。

步骤3：

将2-(3-苄基氧基丙基)-6-溴-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶甲酸盐(6g，13.35mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(3.81g，20.03mmol)和2-甲基丙-2-油酸钠(2.57g，26.71mmol)的搅拌溶液用氩气脱气15分钟，将tBuXPhos Pd G3(1.06g，1.34mmol)添加到反应混合物中并且再次脱气5分钟。然后将反应混合物在100℃下加热16小时。通过浓缩去除甲苯来处理反应，通过添加水淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压蒸发，以得到粗固体。通过反相柱色谱法纯化粗化合物，使用10mM乙酸铵在水和乙腈中的溶液作为洗脱剂，以得到N-[2-(3-苄基氧基丙基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.9g，3.63mmol，27.21％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 513.87[M+H]⁺。

步骤4：

向N-[2-(3-苄基氧基丙基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.9g，3.71mmol)在甲醇(25mL)中的搅拌溶液中添加干燥的10％碳载钯(394.52mg，3.71mmol)和两滴浓HCl。然后将反应混合物在氢气气氛下搅拌16小时。然后将反应混合物通过硅藻土床，用甲醇洗涤并真空浓缩，以得到残余物，然后将其用饱和NaHCO3中和并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层经无水Na2SO4干燥并进行蒸发，以得到N-[2-(3-羟基丙基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.1g，2.43mmol，65.54％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 423.70[M+H]⁺。

步骤5：

将N-[2-(3-羟基丙基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.8g，1.89mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液在氮气下在冰浴中冷却，并且用[叠氮基(苯氧基)磷酰基]氧基苯(1.04g，3.79mmol，820.81μL)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂环庚三烯(576.67mg，3.79mmol，565.36μL)一次性处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC和LC-MS监测反应，所述TLC和LC-MS显示起始材料消耗并且生成m/z 654的中间体，通过用水淬灭反应混合物、用EtOAc萃取并且蒸发来分离该中间体(1.2g)，以得到残留物。将获得的残余物溶解在DMF(15mL)中，添加叠氮化钠(492.50mg，7.58mmol，266.22μL)并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。使用乙酸乙酯和水处理反应。将乙酸乙酯层分离，用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，并且通过硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯石油醚作为洗脱剂，以得到N-[2-(3-叠氮基丙基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.34g，734.85μmol，38.80％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 448.28[M+H]⁺。

步骤6：

向N-[2-(3-叠氮基丙基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.34g，759.92μmol)在THF(15mL)中的溶液中添加干燥的10％碳载钯(80.87mg，759.92μmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌6小时。使反应混合物通过硅藻土床并将滤液蒸发。将获得的残余物冷却至0℃并且缓慢添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液直至pH为3，将反应混合物蒸发并通过与正戊烷和二乙醚一起研磨来纯化获得的残余物，以得到N-[2-(3-氨基丙基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(0.220g，412.20μmol，54.24％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES⁺):m/z422.26[M+H]⁺。

步骤7：

将2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酸盐(18.86mg，41.05μmol)、DIPEA(42.34mg，327.60μmol，57.06μL)和HATU(20.76mg，54.60μmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液在25℃下搅拌20分钟，然后添加N-[2-(3-氨基丙基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(0.025g，54.60μmol)。然后将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物蒸发以去除DMF并进行制备型HPLC以纯化，以得到N-[2-[3-[[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]氨基]丙基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐(15.2mg，16.43μmol，30.09％产率)，其为黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z749.46[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.05(s,1H),10.78(s,1H),10.56(s,1H),9.79(s,1H),9.66(s,1H),8.68(s,1H),8.47(d,J＝7.6Hz,2H),8.31(d,J＝7.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.46(s,1H),7.08(q,J＝37.3Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,3H),5.12(m,1H),4.28(q,J＝5.3Hz,1H),3.93(s,2H),3.54(q,J＝9.6Hz,2H),3.27(t,J＝5.9Hz,2H),3.16(d,J＝10.2Hz,2H),2.83(t,J＝7.4Hz,1H),2.67(m,4H),2.09(t,J＝7.6Hz,1H),1.89(m,6H),1.47(d,J＝6.0Hz,6H)。

实施例72N-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成

步骤1：

将密封管中的8-溴-1-氯-辛-2-酮(4.1g，16.97mmol)和5-溴-4-异丙氧基-吡啶-2-胺(3.92g，16.97mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液在90℃下加热16小时。将乙醇减压浓缩，并且将粗化合物通过硅胶柱色谱法，使用(0-30％)石油醚/EtOAc纯化，以得到6-溴-2-(6-溴己基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶(4.1g，9.80mmol，57.76％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.14(s,1H),7.27(s,1H),6.80(s,1H),4.58(m,1H),4.11(m,1H),3.54-3.38(m,2H),2.72(m,2H),2.04(m,2H)1.86-1.73(m,2H),1.47-1.25(m,9H)。

步骤2：

在密封管中，向6-溴-2-(6-溴己基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶(0.050g，119.57μmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(27.28mg，143.48μmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(34.47mg，358.71μmol)，并且用氩气脱气15分钟。然后将tBuXPhosPdG3(9.50mg，11.96μmol)添加到反应混合物中并再次脱气5分钟。然后将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并且将滤液浓缩，以得到N-[2-(6-溴己基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.043g，4.08μmol，3.41％产率)。LC-MS(ES⁺):525.4[M+H]⁺

步骤3：

向N-[2-(6-溴己基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.2g，379.24μmol)和3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(130.77mg，455.08μmol)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(147.04mg，1.14mmol，198.17μL)和碘化钠(28.42mg，189.62μmol，7.74μL)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在50℃下减压浓缩，并且通过制备型HPLC纯化，随后冻干，以得到N-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺甲酸盐(39.7mg，50.67μmol，13.36％产率)。LC-MS(ES⁺):734.20[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ0.74(s,1H),10.44(s,1H),9.43(s,1H),8.43(m,1H),8.24(s,1H),7.65(s,1H),7.05(s,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,2H),6.64(d,J＝8.6Hz,2H),5.66(d,J＝7.6Hz,1H),4.87(t,J＝6.1Hz,1H),4.27(q,J＝5.4Hz,1H),3.62(m,1H),3.45(d,J＝10.1Hz,2H),2.92(m,1H),2.66(m,5H),2.49-2.07(m,4H),1.90(t,J＝11.8Hz,1H),1.73-1.51(m,8H),1.42(m,10H)。

制备型HPLC纯化方法：

柱/尺寸：X SELECT C18(19*250*5um)

流动相A：0.05％FA的水溶液(水相)

流动相B：乙腈(有机相)

梯度(时间/％B)：0/10、3/15、17.5/31、17.6/98、20/98、20.1/10、22/10

流速：17ml/min

溶解度：ACN+THF+水

实施例73-79的通用程序1

N-(6-氨基-4-异丙氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺按照WO2020150626 A1的实施例266的程序制备。

步骤1：

将N-(6-氨基-4-异丙氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(1.0当量)、相应的二溴甲烷结构单元(building block)(1.3当量)和NaHCO₃(1.5当量)在无水AcCN中混合(每200mg产品大约2.5mL)。将反应混合物在90℃下加热16小时。将反应混合物冷却，过滤，并且进行制备型HPLC(Waters SunFire C18 19*100 5mkm柱；梯度混合物H₂O-MeOH作为流动相)，以得到期望的中间体结构单元。

步骤2和步骤3：

将相应的中间体结构单元(1.0当量)溶解在无水CH₂Cl₂(0.5mL)中，并且一次性添加TFA(0.5mL)。将混合物在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物减压蒸发，并且将残余物溶解在无水DMSO(0.6mL)中。一次性添加2-{4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-1-基}乙酸盐酸盐(1.0当量)、DIPEA(6.0当量)和HATU(1.1当量)，并且将反应混合物密封并且在环境温度下静置16小时。LCMS显示完全转化后，将反应混合物减压蒸发，并且将残余物溶解在DMSO(0.2mL)中，过滤，并且进行制备型HPLC(Waters SunFire C18 19*100 5mkm柱；梯度混合物H₂O-CAN-0.1％TFA作为流动相)，以得到期望产物。

实施例73

N-[2-[(1S)-1-[[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]氨基]-2-苯基-乙基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。实施例73的化合物按照通用程序1进行制备，使用(S)-(4-溴-3-氧代-1-苯基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为二溴甲烷结构单元。LC-MS(ES^-):m/z 794.0[M-H]^-。

实施例74

N-[2-[[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]甲基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。实施例74的化合物按照通用程序1进行制备，使用3-(3-溴-2-氧代丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯作为二溴甲烷结构单元。LC-MS(ES^-):m/z 794.0[M-H]^-。

实施例75

N-[2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯烷-3-基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。实施例75的化合物按照通用程序1进行制备，使用3-(2-溴乙酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯作为二溴甲烷结构单元。LC-MS(ES^-):m/z 744.2[M-H]^-。

实施例76

N-[2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-3-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。实施例76的化合物按照通用程序1进行制备，使用3-(2-溴乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯作为二溴甲烷结构单元。LC-MS(ES^-):m/z758.2[M-H]^-。

实施例77

N-[2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。实施例77的化合物按照通用程序1进行制备，使用3-(2-溴乙酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯作为二溴甲烷结构单元。LC-MS(ES^-):m/z 730.4[M-H]^-。

实施例78

N-[2-[(1R)-1-[[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]氨基]-2-苯基-乙基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。实施例78的化合物按照通用程序1进行制备，使用(R)-(4-溴-3-氧代-1-苯基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为二溴甲烷结构单元。LC-MS(ES^-):m/z 794.0[M-H]^-。

实施例79

N-[2-[[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]甲基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。实施例79的化合物按照通用程序1进行制备，使用4-(3-溴-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯作为二溴甲烷结构单元。LC-MS(ES^-):m/z 772.0[M-H]^-。

N-(7-异丙氧基-2-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的合成

步骤1：

在密封管中，将N-(6-氨基-4-异丙氧基-3-吡啶基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(10g，29.39mmol)、4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.70g，38.20mmol)和NaHCO₃(3.21g，38.20mmol，1.49mL)在ACN(250mL)和甲苯(250mL)中的混合物在90℃下加热48小时。将混合物冷却至室温，然后用H₂O(100mL)稀释，并且用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(Interchim，SiO₂(60g)，DCM-MeOH(50-50％))纯化，以得到4-[7-异丙氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，4.15mmol，14.14％产率)，其为黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 548.2[M+H]⁺。

步骤2：

向4-[7-异丙氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，4.57mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加HCl(1.66g，45.66mmol)的二噁烷(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌6小时。将溶剂真空去除并且用饱和NaHCO₃碱化至pH＝8～9，然后用DCM(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用H₂O(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得固体通过硅胶柱色谱法(Interchim，SiO2(30g)，DCM-MeOH(30-70％))纯化，以得到N-[7-异丙氧基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.5g，3.35mmol，73.42％产率)，其为黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 448.0[M+H]⁺。

实施例80-85的合成的通用程序2

所有反应均按30-50mg规模进行。

将N-(7-异丙氧基-2-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(1当量)、相应的酸结构单元(1.1当量)、HATU(1.1当量)和DIPEA(2.5当量)在无水DMSO(0.7mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(3mL)洗涤，并且将获得的溶液减压浓缩。然后一次性添加TFA(92.5％体积/体积)、水(5％体积/体积)和TIPS(2.5％体积/体积)的溶液并且在室温下搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在无水DMSO(0.7mL)中，然后添加4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苯甲酸(1.1当量)、DIPEA(5.2当量)和HATU(1.1当量)，并且在室温下搅拌16小时。将混合物减压浓缩并且将残余物溶解在DMSO(1mL)中。将溶液过滤，通过LCMS进行分析，然后进行制备型HPLC(Waters SunFireC18 19*100 5mkm柱；梯度混合物H₂O-MeCN-0.1％TFA作为流动相)，以得到对应的产物。

实施例80

N-[2-[1-[5-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯甲酰基]-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。实施例80的化合物按照通用程序2进行制备，使用5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸作为酸结构单元。LC-MS(ES⁺):m/z 816.2[M+H]⁺。

实施例81

N-[2-[1-[3-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯甲酰基]-4-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。实施例81的化合物按照通用程序2进行制备，使用3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)丙酸作为酸结构单元。LC-MS(ES⁺):m/z 818.4[M+H]⁺。

实施例82

N-[2-[1-[2-[[[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯甲酰基]氨基]甲基]苯甲酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。实施例82的化合物按照通用程序2进行制备，使用2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯甲酸作为酸结构单元。LC-MS(ES⁺):m/z 812.2[M+H]⁺。

实施例83

N-[2-[1-[9-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯甲酰基]-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-2-羰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。实施例83的化合物按照通用程序2进行制备，使用9-(叔丁氧基羰基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-2-羧酸作为酸结构单元。LC-MS(ES⁺):m/z 860.2[M+H]⁺。

实施例84

N-[2-[1-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯甲酰基]哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。实施例84的化合物按照通用程序2进行制备，使用1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸作为酸结构单元。LC-MS(ES⁺):m/z 790.2[M+H]⁺。

2-[4-[7-异丙氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]乙酸的合成

步骤1：

在惰性气氛下向N-[7-异丙氧基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(2.7g，6.03mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中添加2-氯乙酸叔丁酯(908.76mg，6.03mmol，863.02μL)、K₂CO₃(2.50g，18.10mmol)。将混合物在25℃下搅拌24小时。将反应混合物过滤并蒸发。将粗材料与己烷(25mL)一起研磨，以得到2-[4-[7-异丙氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(2.95g，4.99mmol，83％产率)，其为黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 562.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ＝10.43(s,1H),9.41(s,1H),8.51-8.34(m,2H),8.22(dd,J＝1.1,7.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.10(s,1H),4.86(m,1H),3.10(s,2H),2.88(br d,J＝11.0Hz,2H),2.60-2.55(m,1H),2.28(m,2H),1.92(m,2H),1.71-1.59(m,2H),1.48-1.33(m,15H)。

步骤2：

在惰性气氛下将2-[4-[7-异丙氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(2.95g，5.25mmol)添加到4M HCl(50mL)的溶液中。将混合物在20℃下搅拌24小时。将所得混合物蒸发至干并真空干燥，以得到2-[4-[7-异丙氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]乙酸(2.7g，4.73mmol，HCl盐)，其为黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z506.2[M+H]⁺。

实施例85-87的合成的通用程序3

步骤1：

将3-溴哌啶-2,6-二酮(1当量)、相应的胺结构单元(1当量)和DIPEA(3当量)在1,4-二噁烷中的溶液在100℃下在惰性气氛下搅拌24小时。添加第二部分的3-溴哌啶-2,6-二酮(1当量)并且将反应混合物在100℃下再搅拌24小时。将反应混合物蒸发，并且对残余物进行制备型HPLC((Waters SunFire C18 19*100 5mkm柱；梯度混合物H2O-MeCN作为流动相))，以得到期望的中间体结构单元。

步骤2和步骤3：

合成按约40mg规模执行。

将相应的中间体结构单元(1.0当量)在无水DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)中在室温下搅拌4小时，然后减压浓缩。将残余物溶解在无水DMSO(0.3mL)中，然后添加4-(4-(4-((5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)苯甲酸(1.0当量)、DIPEA(6.0当量)和HATU(1.1当量)，并且在室温下搅拌16小时。将所得混合物减压浓缩并且将残余物溶解在DMSO(0.15mL)中。将溶液过滤，通过LC-MS进行分析，然后进行制备型HPLC(Waters SunFire C18 19*100 5mkm柱；梯度混合物H₂O-MeCN-0.1％TFA作为流动相)，以得到对应的产物。

实施例85

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-甲基-苯基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。实施例85的化合物按照通用程序3进行制备，使用4-(4-氨基-3-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为胺结构单元。LC-MS(ES^-):m/z 788.2[M-H]^-。

实施例86

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯氧基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。实施例86的化合物按照通用程序3进行制备，使用4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯作为胺结构单元。LC-MS(ES⁺):m/z 791.2[M+H]⁺。

实施例87

N-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-甲基-苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。实施例87的化合物按照通用程序3进行制备，使用4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯作为胺结构单元。LC-MS(ES⁺):m/z 789.2[M+H]⁺。

V.生物活性

使用HiBiT方法在IRAK4降解测定中测试所选定的化合物。表1给出了DC₅₀值。

材料

无酚红的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)和胎牛血清(FBS)购自Gibco(GrandIsland,NY,USA)。HiBiT Lytic测定系统购自Promega(Madison,WI,USA)。细胞培养瓶和384孔微孔板从VWR(Radnor,PA,USA)获得。通过将HiBiT融合标签敲入293T细胞(Synthego,Redwood City,CA,USA)的IRAK4基因的C末端对293T细胞系进行工程改造。

IRAK4降解分析

使用HiBiT Lytic测定试剂盒经由发光信号的量化来测量IRAK4降解。使用11点半对数稀释系列将测试化合物一式两份添加到384孔板中，最高剂量设定为10mΜ。然后将表达HiBiT标记的IRAK4的293T细胞以每孔10,000个细胞的细胞密度添加到384孔板中。将板在37℃和5％CO₂下保持6小时。仅用DMSO处理的细胞充当阴性对照；仅含有测定培养基的孔充当背景对照。孵育6小时后，将/>HiBiT Lytic测定试剂添加到细胞中。使用/>Multilabel读板器(PerkinElmer,Santa Clara,CA,USA)获得发光。

表1示出了本公开的所选定的化合物在体外IRAK测定中的活性，其中每个化合物编号对应于本文所述的实施例1-87中列出的化合物编号。

“+++++”表示DC₅₀值为小于10nM。

“++++”代表DC₅₀值为10–100nM。

“+++”表示DC₅₀值为大于100nM–500nM。

“++”表示DC₅₀值为大于500nM–1000nM。

“+”表示DC₅₀值为大于1000nM。

表1

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Claims (58)

1.一种式(A)的化合物：

IRAK―L―DSM(A)，

或其药学上可接受的盐，其中：

DSM是共价附接至接头L的降解信号传导部分，

L是将IRAK共价附接至DSM的接头；并且

IRAK是由式(I)表示的共价附接至接头L的IRAK4结合部分；

其中：

A¹选自N、CH和CR³，并且A²选自N、CH和CR⁴，前提条件是A¹或A²中仅有一者可以是N；

B¹和B²中的一者是N，并且另一者是C；

R¹选自：

i.任选地被1至3个R⁵取代的苯基，

ii.具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R⁵取代，

iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5元或6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可以任选地被1至3个R⁵取代，

iv.部分或完全饱和的C_3-6环烷基，其可以任选地被1至3个R⁵取代，

v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7元至10元稠合杂双环系统，所述杂双环系统任选地被1至3个R⁵取代，以及

vi.7元至10元稠合碳双环系统，所述碳双环系统任选地被1至3个R⁵取代；

R²是氢、C_1-4烷基或卤素；

R³和R⁴各自独立地选自卤素、C_1-4烷基、腈和–OR⁶，其中所述C_1-4烷基任选地被C_1-4烷氧基或至少一个卤素取代；

R⁵每次出现时独立地选自CN、羟基、C_1-4烷基、氧代、卤素、-NR⁸R⁹、C_1-4烷氧基、-O-C_1-4烷基、C_3-6环烷基、-C_1-4烷基-C_3-6环烷基、C(O)NR¹⁰R¹¹、C_4-7杂环以及具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元或6元杂芳基，所述C_1-4烷基任选地被独立地选自CN、卤基、C_1-4烷氧基和羟基的一个或多个取代基取代，所述C_3-6环烷基和杂芳基任选地被独立地选自由C_1-4烷基、羟基和卤素组成的组的1至2个取代基取代；或者两个R⁵基团与插入的原子可以形成选自苯基、C_4-6碳环、C_4-6杂环、或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥环系统的环，其中所述苯基、C_4-6碳环和C_4-6杂环各自任选地被1至2个C_1-4烷基、卤素或C_1-4卤烷基取代；

R⁶是氢、C_1-5烷基、C_3-6环烷基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4元至7元部分或完全饱和的杂环、5元至10元螺碳环和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环；其中由R⁶表示的所述C_1-5烷基任选地被1至3个取代基R^6a取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-5烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤烷氧基、C_3-6环烷基、苯基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4元至7元部分或完全饱和的杂环、以及具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5元至8元桥接杂环系统；其中由R⁶表示的所述C_3-6环烷基任选地被1至3个取代基R^6b取代，所述取代基独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤烷基和C_1-4烷氧基；其中由R⁶表示的所述4元至7元部分或完全饱和的杂环、所述5元至10元螺碳环和5元至10元螺杂双环系统任选地被1至3个取代基R^6c取代，所述取代基独立地选自C_1-4烷基和氧代；并且其中由R^6a表示的所述C_3-6环烷基、苯基、4元至7元部分或完全饱和的杂环任选地被1至3个R⁷取代；

每个R⁷独立地选自氧代、卤素、C_1-4卤烷基和C_1-4烷基；

R⁸和R⁹各自独立地选自氢、-C(O)C_1-4烷基和C_1-4烷基；或者R⁸和R⁹可组合形成任选地含有选自氮或氧的一个额外杂原子的4元至6元饱和环，其中所述额外的氮可以任选地被C_1-4烷基取代；

R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢和C_1-4烷基；并且

―*表示与所述接头L的键。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK是由式(IA)或(IB)表示的IRAK4结合部分：

3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自：任选地被1至3个R⁵取代的苯基；具有1至2个氮原子的5元或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R⁵取代；以及具有1、2或3个氮原子的9元至10元双环杂芳基，所述环系统任选地被1至3个R⁵取代。

4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自：任选地被1至2个R⁵取代的噁唑；任选地被1至2个R⁵取代的苯基；任选地被1至2个R⁵取代的吡唑；任选地被1至2个R⁵取代的吡啶；任选地被1至2个R⁵取代的吡啶酮；任选地被1至2个R⁵取代的嘧啶；以及任选地被1至2个R⁵取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶。

5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自任选地被1至2个R⁵取代的噁唑；任选地被1至2个R⁵取代的苯基；任选地被1至2个R⁵取代的吡唑；任选地被1至2个R⁵取代的吡啶；任选地被1至2个R⁵取代的嘧啶；以及任选地被1至2个R⁵取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶。

6.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹由下式之一表示：

其中m是0、1或2。

7.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹由下式之一表示：

其中m是0、1或2。

8.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹由下式之一表示：

9.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹由下式之一表示：

10.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹由下式表示：

11.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹由下式表示：

12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是氢。

13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK是由下式之一表示的IRAK4结合部分：

14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK是由下式之一表示的IRAK4结合部分：

15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R³是C_1-4烷基或–OR⁶，其中所述C_1-4烷基任选地被至少一个卤素取代；并且

R⁶是C_1-5烷基、C_3-6环烷基或含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4元至7元完全饱和的杂环，其中由R⁶表示的所述C_1-5烷基任选地被一至三个卤素取代，并且由R⁶表示的所述C_3-6环烷基任选地被1至3个取代基R^6b取代，所述取代基独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤烷基和C_1-4烷氧基。

16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R³是C_1-4烷基或–OR⁶，其中所述C_1-4烷基任选地被一至三个卤素取代；并且

R⁶是C_1-5烷基。

17.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R³是–CF₃或-O–CH(CH₃)₂。

18.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是-O–CH(CH₃)₂。

19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵在每次出现时独立地选自C_1-4烷基、卤素、C_1-4卤烷基和C_3-4环烷基，并且其中所述C_3-4环烷基任选地被1个卤基取代。

20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵在每次出现时独立地选自C_1-4烷基、卤素和C_1-4卤烷基。

21.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵在每次出现时独立地选自–CH₃、-CHF₂、-CF₃、F、环丙基和

22.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵在每次出现时独立地选自–CH₃、-CHF₂、-CF₃和F。

23.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK是由下式之一表示的IRAK4结合部分：

其中R⁵是C_1-3烷基、C_1-3卤烷基、C_3-4环烷基，并且其中所述C_3-4环烷基任选地被1个卤基取代。

24.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK是由下式之一表示的IRAK4结合部分：

其中R⁵是C_1-3烷基或C_1-3卤烷基。

25.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是CH₃、CHF₂、CF₃、环丙基或

26.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是CH₃、CHF₂或CF₃。

27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中DSM是式(D)的降解信号传导部分：

其中：

―表示与所述接头L的键；

Y是CR^D1或N；

Z¹选自键、-NR^D2-、-O-和-CH₂-；

G¹选自6元至10元芳基、5元至10元杂芳基和部分饱和的4元至11元杂环；其中由G¹表示的所述6元至10元芳基、5元至10元杂芳基和部分饱和的4元至11元杂环各自任选地被一个或多个R^D3取代；

G²选自Het₁、

其中*-表示与所述接头L的键并且/>-表示与G¹的键；

Het₁为4元至7元单环杂环或7元至11元双环杂环，其中每一者任选地被一个或多个R^D5取代；

R^D1选自H、C_1-6烷基或卤素；

R^D2是H或C_1-3烷基；

R^D3在每次出现时独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤烷基；

R^D4是H或C_1-3烷基；并且

R^D5在每次出现时独立地选自H、卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4卤烷基和C_1-4烷氧基。

28.如权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Het₁是含有1或2个氮原子的4元至7元单环饱和杂环或含有1或2个选自N和O的杂原子的7元至11元饱和螺双环杂环，其中每一者任选地被1或2个R^D5取代。

29.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Het₁是哌啶、哌嗪、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、5-氮杂螺[3.4]辛烷或9-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷，其中每一者任选地被1或2个R^D5取代。

30.如权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中DSM是式(D-I)或(D-II)的降解信号传导部分：

其中：

―表示与所述接头L的键；

Z¹选自键、-NR^D2-和-O-；

G¹选自6元至10元芳基、5元至10元杂芳基和部分饱和的4元至11元杂环；其中由G¹表示的所述6元至10元芳基、5元至10元杂芳基和部分饱和的4元至11元杂环各自任选地被一个或多个R^D3取代；

R^D2是H或C_1-3烷基；

R^D3在每次出现时独立地选自H、卤素和C_1-4烷基；

R^D4是C_1-3烷基；

R^D5是卤素；并且

n是0、1或2。

31.如权利要求27-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G¹是6元至10元芳基、5元至10元杂芳基或部分饱和的4元至11元杂环；其中由G¹表示的所述6元至10元芳基、5元至10元杂芳基和部分饱和的4元至11元杂环各自任选地被1或2个R^D3取代。

32.如权利要求27-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G¹选自苯基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、吲唑基和吲哚基，其中每一者任选地被1或2个R^D3取代。

33.如权利要求27-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G¹由下式中的任一种表示：

其中：

o是0、1或2，

―表示与G²的键，并且

―*表示与Z¹的键。

34.如权利要求27-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G¹是6元至10元芳基或5元至10元杂芳基；其中由G¹表示的所述6元至10元芳基和5元至10元杂芳基各自任选地被1或2个R^D3取代。

35.如权利要求27-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G¹选自苯基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基、吲唑基和吲哚基，其中每一者任选地被1或2个R^D3取代。

36.如权利要求27-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G¹由下式中的任一种表示：

其中：

o是0、1或2，

―表示与G²的键，并且

―*表示与Z¹的键。

37.如权利要求27-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^D1是H、-CH₃或F。

38.如权利要求27-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^D2是H。

39.如权利要求27-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^D3在每次出现时独立地选自H、Cl、F和-CH₃。

40.如权利要求27-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^D4是–CH₃。

41.如权利要求27-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^D5在每次出现时独立地是F或OH。

42.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中DSM表示附接至L的以下项中的任一者：

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43.如权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是键、C_1-8烷基，或者由式(L-1)、(L-2)或(L-3)表示：

(a)

(b)

(c)

其中：

Z²是键或任选地被一个或多个卤素取代的C_1-4烷基；

Het₂是任选地被一个或多个R^L1取代的4元至7元杂环；

G³是C_3-7环烷基或4元至7元杂环；其中由G³表示的所述C_3-7环烷基和4元至7元杂环各自任选地被一个或多个R^L3取代；

Z³是C_1-4烷基或–C_1-4烷基–C(O)–*，其中/>–表示连接至G³的键；–*是连接至所述DSM的键；并且所述C_1-4烷基任选地被一个或多个卤素取代；

Z⁴是任选地被R^L4取代的C_1-4烷基；

R^L1在每次出现时独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤烷基；

R^L2是H或C_1-4烷基；

R^L3在每次出现时独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤烷基；

R^L4是卤基、-OR^L5或任选被卤素取代的C_1-4烷基、C_3-7环烷基、苯基、4元至7元单环饱和杂环或5元至6元杂芳基，其中所述C_3-7环烷基、苯基、4元至7元单环饱和杂环和5元至6元杂芳基各自任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤烷氧基；

R^L5是H、C_1-4烷基或C_1-4卤烷基；

―表示与所述IRAK4结合部分的键；并且

―*表示与所述降解信号传导部分DSM的键。

44.如权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是键。

45.如权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是C_1-8烷基。

46.如权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

L由式(L-1)、(L-2)或(L-3)表示：

Het₂选自氮杂环丁烷基、哌啶基和吡咯烷基；其中由Het₂表示的所述氮杂环丁烷基、哌啶基和吡咯烷基各自任选地被一个或多个R^L1取代；并且

G³为氮杂环丁烷基、环己基或哌啶基；其中由G³表示的所述环己基和哌啶基各自任选地被一个或多个R^L3取代。

47.如权利要求43或46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

Z²是键或–CH₂–；

Z³是–CH₂–、–CH₂–CH₂–、并且

Z⁴是–CH(CH₂Ph)–或–CH₂–CH₂–CH₂–。

48.如权利要求43-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R^L1是H；

R^L2是H；

R^L3是H；并且

R^L4是苄基。

49.如权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L由式(L-1)表示并且Het₂由下式之一表示：

其中：

―表示与Z²的键；并且

―*表示与所述降解信号传导部分DSM的键。

50.如权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L由式(L-2)表示并且G³由下式之一表示：

其中：

―表示与所述IRAK4结合部分的键；并且

―*表示与Z³的键。

51.如权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L由式(L-1)表示并且Het₂是：

其中：

―表示与Z²的键；并且

―*表示与所述降解信号传导部分DSM的键。

52.如权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

L由式(L-3)表示；

Z⁴是任选被苄基取代的C_1-4烷基；并且

R^L2是H。

53.如权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L由下式中的任一种表示：

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其中：

―表示与所述IRAK4结合部分的键；并且

―*表示与所述降解信号传导部分DSM的键。

54.如权利要求1所述的化合物，其选自实施例1-87中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

55.一种药物组合物，其包含如权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂。

56.一种治疗受试者的IRAK4介导的疾病的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求55所述的药物组合物。

57.如权利要求56所述的方法，其中所述IRAK4介导的疾病选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤红斑狼疮、强直性脊柱炎、骨质疏松症、视神经脊髓炎、系统性硬化症、银屑病、皮肌炎、特应性皮炎、化脓性汗腺炎、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、高免疫球蛋白血症D、周期性发热综合征、Cryopyrin相关周期性综合征、施尼茨勒综合征、系统性幼年特发性关节炎、成人性斯蒂尔病、痛风、假性痛风、SAPHO综合征、卡斯尔曼氏病、败血症、中风、动脉粥样硬化、乳糜泻、IL-1受体拮抗剂缺乏、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和癌症。

58.如权利要求56所述的方法，其中所述IRAK4介导的疾病选自由以下组成的组：自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨病、代谢性疾病、神经系统和神经退行性疾病和/或病症、心血管疾病、过敏、哮喘、激素相关疾病、缺血性中风、脑缺血、缺氧、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、癫痫、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症。