ES2968222T3

ES2968222T3 - Agentes inhibidores para la tirosina cinasa de Bruton

Info

Publication number: ES2968222T3
Application number: ES19732766T
Authority: ES
Inventors: Brian Hopkins; Bin Ma; Robin Prince; Isaac Marx; Jürgen Schulz; Marta Nevalainen; Michael Dechantsreiter
Original assignee: Biogen MA Inc
Current assignee: Biogen MA Inc
Priority date: 2018-05-14
Filing date: 2019-05-13
Publication date: 2024-05-08
Anticipated expiration: 2039-05-13
Also published as: JP2021523206A; EP3793994B1; US10899753B2; JP7359782B2; UY38233A; EP3793994A1; MA52629A; WO2019222101A1; AR115085A1; TW202016097A; US20190382394A1

Abstract

Se proporcionan compuestos de Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, métodos para usar como tirosina quinasa de Bruton y métodos de producción. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Agentes inhibidores para la tirosina cinasa de Bruton

Solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentación, según la Sección 119(e) del Título 35 del Código de los Estados Unidos (U.S.C.), de la solicitud provisional estadounidense núm. 62/671.053, presentada el 14 de mayo de 2018.

Campo técnico

Se proporcionan ciertos agentes que inhiben la tirosina cinasa de Bruton (Btk, por sus siglas en inglés) y métodos para la elaboración y el uso de tales agentes.

Antecedentes

Las proteínas cinasas son una gran familia multigénica que consiste en más de 500 proteínas que cumplen una función fundamental en el desarrollo y en el tratamiento de una serie de enfermedades humanas en el ámbito de la oncología, neurología e inmunología. Las cinasas Tec son tirosinas cinasas no receptoras que consisten en cinco miembros (Tec (tirosina cinasa expresada en el carcinoma hepatocelular), Btk (tirosina cinasa de Bruton), Itk (cinasa de linfocitos T inducible por la interleucina 2 (IL-2); también conocida como Emt o Tsk), Rlk (cinasa de linfocitos en reposo; también conocida como Txk) y Bmx (gen de la tirosina cinasa de la médula ósea en el cromosoma X; también conocida como Etk)) y se expresan principalmente en las células hematopoyéticas, aunque se ha detectado la expresión de Bmx y Tec en células endoteliales y hepáticas. Las cinasas Tec (Itk, Rlk y Tec) se expresan en los linfocitos T y se activan todas aguas abajo con respecto al receptor de linfocitos T (TCR, por sus siglas en inglés). La Btk es un mediador aguas abajo de la señalización del receptor de linfocitos B (BCR, por sus siglas en inglés) que participa en la regulación de la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos B. Más específicamente, la Btk contiene un dominio PH que se une a fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato (PIP3). La unión a PIP3 induce a la Btk para fosforilar la fosfolipasa C (PLCy), que a su vez hidroliza el PIP2 para producir dos mensajeros secundarios, el inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG), que activan la proteína cinasa PKC, que luego induce una señalización de linfocitos B adicional. Las mutaciones que imposibilitan la actividad enzimática de la Btk producen el síndrome de la XLA (agammaglobulinemia ligada a X), una inmunodeficiencia primaria. Dadas las funciones fundamentales que cumplen las cinasas Tec tanto en la señalización de linfocitos B como los T, las cinasas Tec son dianas de interés para los trastornos autoinmunes.

En consecuencia, existe una gran necesidad en la técnica de inhibidores eficaces de la Btk.

El documento WO 2015/089337 describe ciertos compuestos biarilos útiles para el tratamiento de enfermedades humanas en oncología, neurología e inmunología. El documento EP 2824099 describe ciertos derivados de triazina.

Compendio

Una primera realización de la invención es un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde

el anillo A se selecciona a partir de arilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho arilo y dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R1;

el anillo B es pirazolilo, en donde dicho pirazolilo se sustituye opcionalmente con uno o más R5;

cada uno de Q1, Q2y Q3se seleccionan a partir de C-R4y N, en donde, como máximo, uno de Q1, Q2y Q3es N;

R1en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, halo, -CN, -C(O)R1a, -C(O)2R1a, -C(O)N(R1a)2, -N(R1a)2, -N(R1a)C(O)R1a, -N(R1a)C(O)2R1a, -N(R1a)C(O)N(R1a)2, -N(R1a)S(O)2R1a, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(R1a)2, -SR1a, -S(O)R1a, S(O)2R1a, -S(O)N(R1a)2 y -S(O)2N(R1a)2, en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de manera independiente con uno o más R10;

R1aen cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de manera independiente con uno o más R10;

R2se selecciona a partir de H y alquilo C1-6;

R3se selecciona a partir de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, halo, -CN, -C(O)R3a, -C(O)2R3a, -C(O)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)C(O)R3a, -N(R3a)C(O)2R3a, -N(R3a)C(O)N(R3a)2, -N(R3a)S(O)2R3a, -OR3a, -OC(O)R3a, -OC(O)N(R3a)2, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)2R3a, -S(O)N(R3a)2 y -S(O)2N(R3a)2, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros se sustituyen opcionalmente con uno o más R30;

<R3a>en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de manera independiente con uno o más R30;

o R2y R3, junto con sus átomos implicados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de siete miembros, en donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico de siete miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R20;

R4en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, halo, -CN, -C(O)R4a, -C(O)2R4a, -C(O)N(R4a)2, -N(R4a)2, -N(R4a)C(O)R4a, -N(R4a)C(O)2R4a, -N(R4a)C(O)N(R4a)2, -N(R4a)S(O)2R4a, -OR4a, -OC(O)R4a, -OC(O)N(R4a)2, -SR4a, -S(O)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)N(R4a)2 y -S(O)2N(R4a)2, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de forma independiente con uno o más R40;

<R4a>en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de manera independiente con uno o más R40;

R5en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, halo, -CN, -C(O)R5a, -C(O)2R5a, -C(O)N(R5a)2, -N(R5a)2, -N(R5a)C(O)R5a, -N(R5a)C(O)2R5a, -N(R5a)C(O)N(R5a)2, -N(R5a)S(O)2R5a, -OR5a, -OC(O)R5a, -OC(O)N(R5a)2, -SR5a, -S(O)R5a, -S(O)2R5a, -S(O)N(R5a)2 y -S(O)2N(R5a)2, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de forma independiente con uno o más R50;

R5a en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de manera independiente con uno o más R50;

R10en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, halo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)2R10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)2R10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2 y -S(O)2N(R10a)2, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de forma independiente con uno o más halo;

R10a en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros;

R20en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, halo, -CN, -C(O)R20a, -C(O)2R20a, -C(O)N(R20a)2, -N(R20a)2, -N(R20a)C(O)R20a, -N(R20a)C(O)2R20a, -N(R20a)C(O)N(R20a)2, -N(R20a)S(O)2R20a, -OR20a, -OC(O)R20a, -OC(O)N(R20a)2, -SR20a, -S(O)R20a, -S(O)2R20a, -S(O)N(R20a)2 y -S(O)2N(R20a)2, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente con uno o más de R25;

R20a en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de manera independiente con uno o más R25;

R25en cada aparición se selecciona independientemente a partir de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, -CN, -C(O)R25a, -C(O)2R25a, -C(O)N(R25a)2, -N(R25a)2, -N(R25a)C(O)R25a, -N(R25a)C(O)2R25a, -N(R25a)C(O)N(R25a)2, -N(R25a)S(O)2R25a, -OR25a, -OC(O)R25a, -OC(O)N(R25a)2, -SR25a, -S(O)R25a, -S(O)2R25a, -S(O)N(R25a)2 y -S(O)2N(R25a)2;

R25a en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros;

R30en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)2R30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)2R30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2 y -S(O)2N(R30a)2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de forma independiente con uno o más halo;

R30a en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros;

R40en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, halo, -CN, -C(O)R40a, -C(O)2R40a, -C(O)N(R40a)2, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)R40a, -N(R40a)C(O)2R40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, -N(R40a)S(O)2R40a, -OR40a, -OC(O)R40a, -OC(O)N(R40a)2, -SR40a, -S(O)R40a, -S(O)2R40a, -S(O)N(R40a)2 y -S(O)2N(R40a)2;

<R40a>en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros;

R50en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, halo, -CN, -C(O)R50a, -C(O)2R50a, -C(O)N(R50a)2, -N(R50a)2, -N(R50a)C(O)R50a, -N(R50a)C(O)2R50a, -N(R50a)C(O)N(R50a)2, -N(R50a)S(O)2R50a, -OR50a, -OC(O)R50a, -OC(O)N(R50a)2, -SR50a, -S(O)R50a, -S(O)2R50a, -S(O)N(R50a)2 y S(O)2N(R50a)2; y

R50a en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de3a6miembros y heterociclilo monocíclico de4a6miembros.

Una segunda realización de la invención es un compuesto de Fórmula (I):

Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde

El anillo A se selecciona a partir de arilo y heteroarilo de5a6miembros, en donde dicho arilo y dicho heteroarilo de5a6miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R1;

R1en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de4a6miembros, heterociclilo monocíclico de4a6miembros, halo, -CN, -C(O)R1a, -C(O)2R1a, -C(O)N(R1a)2, -N(R1a)2, -N(R1a)C(O)R1a, -N(R1a)C(O)2R1a, -N(R1a)C(O)N(R1a)2, -N(R1a)S(O)2R1a, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(R1a)2, -SR1a, -S(O)R1a, S(O)2R1a, -S(O)N(R1a)2 y -S(O)2N(R1a)2, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de4a6miembros y heterociclilo monocíclico de4a6miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de manera independiente con uno o más R10;

R1aen cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de4a6miembros y heterociclilo monocíclico de4a6miembros, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de4a6miembros y heterociclilo monocíclico de4a6miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de manera independiente con uno o más R10;

R2se selecciona a partir de H y alquilo C1-6;

R3se selecciona a partir de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de4a6miembros y heterociclilo monocíclico de4a6miembros, halo, -CN, -C(O)R3a, -C(O)2R3a, -C(O)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)C(O)R3a, -N(R3a)C(O)2R3a, -N(R3a)C(O)N(R3a)2, -N(R3a)S(O)2R3a, -OR3a, -OC(O)R3a, -OC(O)N(R3a)2, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)2R3a, -S(O)N(R3a)2 y -S(O)2N(R3a)2, en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo2-6, carbociclilo monocíclico de4a6miembros y heterociclilo monocíclico de4a6miembros se sustituyen opcionalmente con uno o más R30;

<R3a>en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de4a6miembros y heterociclilo monocíclico de4a6miembros, en donde dicho alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de4a6miembros y heterociclilo monocíclico de4a6miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de manera independiente con uno o más R30;

oR2 yR3, junto con sus átomos implicados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de siete miembros, en donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico de siete miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R20;

R4en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, halo, -CN, -C(O)R4a, -C(O)2R4a, -C(O)N(R4a)2, -N(R4a)2, -N(R4a)C(O)R4a, -N(R4a)C(O)2R4a, -N(R4a)C(O)N(R4a)2, -N(R4a)S(O)2R4a, -OR4a, -OC(O)R4a, -OC(O)N(R4a)2, -SR4a, -S(O)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)N(R4a)2 y -S(O)2N(R4a)2, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de forma independiente con uno o más R40;

R4aen cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de manera independiente con uno o más R40;

R5en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, halo, -CN, -C(O)R5a, -C(O)2R5a, -C(O)N(R5a)2, -N(R5a)2, -N(R5a)C(O)R5a, -N(R5a)C(O)2R5a, -N(R5a)C(O)N(R5a)2, -N(R5a)S(O)2R5a, -OR5a, -OC(O)R5a, -OC(O)N(R5a)2, -SR5a, -S(O)R5a, -S(O)2R5a, -S(O)N(R5a)2 y -S(O)2N(R5a)2, en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de forma independiente con uno o más R50;

<R5a>en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de manera independiente con uno o más R50;

R10en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, halo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)2R10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)2R10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2 y -S(O)2N(R10a)2;

R10aen cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros;

R20en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, halo, -CN, -C(O)R20a, -C(O)2R20a, -C(O)N(R20a)2, -N(R20a)2, -N(R20a)C(O)R20a, -N(R20a)C(O)2R20a, -N(R20a)C(O)N(R20a)2, -N(R20a)S(O)2R20a, -OR20a, -OC(O)R20a, -OC(O)N(R20a)2, -SR20a, -S(O)R20a, -S(O)2R20a, -S(O)N(R20a)2 y -S(O)2N(R20a)2, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente con uno o más R25;

R20aen cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de manera independiente con uno o más R25;

R25en cada aparición se selecciona independientemente a partir de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, -CN, -C(O)R25a, -C(O)2R25a, -C(O)N(R25a)2, -N(R25a)2, -N(R25a)C(O)R25a, -N(R25a)C(O)2R25a, -N(R25a)C(O)N(R25a)2, -N(R25a)S(O)2R25a, -OR25a, -OC(O)R25a, -OC(O)N(R25a)2, -SR25a, -S(O)R25a, -S(O)2R25a, -S(O)N(R25a)2 y -S(O)2N(R25a)2;

R25aen cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros;

R30 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de4a6miembros, heterociclilo monocíclico de4a6miembros, halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)2R30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)2R30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2 y -S(O)2N(R30a)2;

R30a en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de4a6miembros y heterociclilo monocíclico de4a6miembros;

R40en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de4a6miembros, heterociclilo monocíclico de4a6miembros, halo, -CN, -C(O)R40a, -C(O)2R40a, -C(O)N(R40a)2, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)R40a, -N(R40a)C(O)2R40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, -N(R40a)S(O)2R40a, -OR40a, -OC(O)R40a, -OC(O)N(R40a)2, -SR40a, -S(O)R40a, -S(O)2R40a, -S(O)N(R40a)2 y -S(O)2N(R40a)2;

<R40a>en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de4a6miembros y heterociclilo monocíclico de4a6miembros;

R50en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de4a6miembros, heterociclilo monocíclico de4a6miembros, halo, -CN, -C(O)R50a, -C(O)2R50a, -C(O)N(R50a)2, -N(R50a)2, -N(R50a)C(O)R50a, -N(R50a)C(O)2R50a, -N(R50a)C(O)N(R50a)2, -N(R50a)S(O)2R50a, -OR50a, -OC(O)R50a, -OC(O)N(R50a)2, -SR50a, -S(O)R50a, -S(O)2R50a, -S(O)N(R50a)2 y -S(O)2N(R50a)2; y

R50a en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de4a6miembros y heterociclilo monocíclico de4a6miembros.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En una realización, la invención es una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de un trastorno que responde a la inhibición de Btk.

La presente invención incluye también el uso de al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que responde a la inhibición de Btk. También se proporciona un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento. En una realización, la presente invención proporciona un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno que responde a la inhibición de Btk.

Otras características o ventajas resultarán evidentes a partir de la descripción detallada a continuación de diversas realizaciones y también a partir de las reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada

Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos descritos en el presente documento pueden tener actividad como moduladores de Btk. En particular, los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se describen en el presente documento, pueden ser inhibidores de Btk.

En una tercera realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q1, Q2y Q3son, cada uno de forma independiente, C-R4y las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la primera o segunda realización. En una realización específica, Q1es CH. En otra realización específica, Q1, Q2y Q3son CH.

En una cuarta realización de la presente invención, el compuesto se representa por la Fórmula (II) o (II'):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las definiciones para las variables son tal como se han definido en la primera o segunda realización.

En una quinta realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (I), (II) o (II') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A es un heteroarilo que contiene N de5miembros, que tiene1,2o3heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente a partir de O, N y S, en donde el anillo A se sustituye opcionalmente con1o2R1seleccionados de forma independiente, y las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la primera, segunda, tercera o cuarta realización. En una realización específica, el anillo A es un heteroarilo que contiene N de5miembros, que tiene1,2o3heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente a partir de O, N y S, en donde el anillo A se sustituye opcionalmente con1o2R1seleccionados de forma independiente.

En una sexta realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (I), (II) o (II') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A se selecciona a partir del grupo que consiste en pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol,1,2,3-oxadiazol,1,3,4-oxadiazol,1,2,4-oxadizol,1,2,3-tiadiazol,1,3,4-tiadiazol,1,2,4-tiadiazol,1,2,3-triazol,1,2,4-triazol y tetrazol, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con1o2R1seleccionados de forma independiente; y las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la primera, la segunda, la tercera, la cuarta o la quinta realización. En una realización específica, el anillo A es1,2,4-oxadiazol,1,2,3-triazol, pirazol, tetrazol, isoxazol u oxazol, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con1o2R1seleccionados de forma independiente.

En una séptima realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (I), (II) o (II'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A se selecciona a partir del grupo que consiste en pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol,1,2,3-oxadiazol,1,3,4-oxadiazol,1,2,4-oxadizol,1,2,3-tiadiazol,1,3,4-tiadiazol,1,2,4-tiadiazol,1,2,3-triazol y1,2,4-triazol, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con1o2R1seleccionados de forma independiente; y las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la primera, la segunda, la tercera, la cuarta o la quinta realización. En una realización específica, el anillo A es1,2,4-oxadiazol,1,2,3-triazol, pirazol u oxazol, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con1o2R1seleccionados de forma independiente.

En una octava realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (I), (II) o (II') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1en cada aparición es independientemente halo, alquilo C1-6o cicloalquilo C3.5; en donde dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3.5 se sustituyen opcionalmente con uno a tres R10; R10en cada aparición se selecciona independientemente a partir de halo, -CN y alquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1-6 en cada aparición se sustituye independiente y opcionalmente con uno a tres halo; y las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta o séptima realización. En una realización específica, R1es ferc-butilo o ciclopropilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno a tres R10; R10en cada aparición se selecciona independientemente a partir de flúor, metilo, -CH2F, -CHF2 o -CF3.

En una novena realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (I), (II) o (II') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1en cada aparición es independientemente halo, alquilo C1-6o cicloalquilo C3-5; en donde dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-5 se sustituyen opcionalmente con uno a tres R10; R10en cada aparición se selecciona independientemente a partir de halo, -CN y alquilo C1-6; y las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta o séptima realización.

En una décima realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (I), (II) o (II') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A se representa por la siguiente fórmula:

en donde R1 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de halo, cicloalquilo C3-5 y alquilo C1-6, en donde dichos cicloalquilo C3-5 y alquilo C1-6 se sustituyen opcionalmente con uno a tres R10; R10 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de halo y alquilo C1-6, en donde alquilo C1-6 se sustituye opcionalmente con uno a tres halo; y las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta o séptima realización. En una realización específica, R1 en cada aparición es independientemente tero-butilo, ciclopropilo o flúor, en donde el tere-butilo y el ciclopropilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres flúor, metilo, -CH2F, -CHF2 o -CF3.

En una undécima realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (I), (II) o (II') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:

en donde R1 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de halo y alquilo C1-6; y las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta o séptima realización. En una realización específica, R1 en cada aparición es independientemente tere-butilo o flúor.

En una duodécima realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (I), (II) o (II') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde el anillo B se representa mediante la siguiente fórmula:

y las definiciones para las variables son tal como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima o undécima realización.

En una decimotercera realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (I), (II) o (II') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno a tres flúor; y las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta séptima, octava, novena, décima, undécima o duodécima realización. En una realización específica, R5 es metilo.

En una decimocuarta realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (I), (II) o (II') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es H, halo o alquilo C1-3; y las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima o decimotercera realización. En una realización específica, R4 es H o F. En una realización específica, R4 es H, Cl, F o metilo.

En una decimoquinta realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (I), (II) o (II') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H o alquilo C1-3; y las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera o decimocuarta realización. En una realización específica, R2 es H o metilo.

En una decimosexta realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (I), (II) o (II') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H; y las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera o decimocuarta realización.

En una decimoséptima realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (I), (II) o (II') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es halo, cicloalquilo C3-5 o alquilo C1-4, en donde cada uno de dicho alquilo C1-4 y alquilo C3-5 se sustituye opcionalmente con uno a tres flúor; y las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta o decimosexta realización. En una realización específica, R3 es -CH3, ciclopropilo, -Cl, -CH2CHF2, -CHF2 o -CF3.

En una decimoctava realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (I), (II) o (II') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es halo o alquilo C1-4, en donde dicho alquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con uno a tres flúor; y las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta o decimosexta realización. En una realización específica, R3 es -CH3, -Cl o -CF3.

En una decimonovena realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (IIIA), (IIIB). (IIIA') o (IIIB'):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:

R1 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de halo, cicloalquilo C3-5 y alquilo C1-6, en donde dichos cicloalquilo C3-5 y alquilo C1-6 se sustituyen opcionalmente con uno a tres R10; R10 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de halo o alquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1-6 se sustituye opcionalmente con uno a tres halo;

R3 es halo, cicloalquilo C3-5 o alquilo C1-4, en donde dichos alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-5 se sustituyen opcionalmente con uno a tres flúor;

R4 es H, alquilo C1-4 o halo; y

R5 es alquilo C1-4; y las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la primera realización.

En una vigésima realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (IIIA), (IIIB), (IIIA') o (IIIB') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 en cada aparición es independientemente F, 1-metilciclopropilo, 1-fluoro-2-metilpropan-2-ilo,1-(trifluorometil)ciclopropilo, 1-(fluorometil)ciclopropilo, 2,3-dimetilciclopropilo o ferc-butilo; R3 es -CH3, ciclopropilo, -Cl, -CH2CHF2, -CHF2 o -CF3; R4 es H, Cl, F o metilo; y R5 es metilo; y las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la decimonovena realización.

En una vigesimoprimera realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (IIIA) o (IIIB):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el anillo A se representa por la siguiente fórmula:

R1 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de halo y alquilo Ci-6;

R3 es halo o alquilo C1-4, en donde dicho alquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con uno a tres flúor;

R4 es H o halo; y

En una vigesimosegunda realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (IIIA) o (IIIB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 en cada aparición es independientemente F o tere-butilo; R3 es -CH3, -Cl o -CF3; R4 es H o F; y R5 es metilo; y las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la vigesimoprimera realización.

En una vigesimotercera realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (VIA), (VIB), (VIIA), (VIIB), (VIIIA), (VIIIB), (IV'), (V'), (VI'), (VII'), (IVA'), (IVB'), (VA'), (VB'), (VIA'), (VIB'), (VIIA'), (VIIB'), (VIIIA') o (VIIIB'):

(VII);

��

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las definiciones para las variables son tal como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta, decimosexta, decimoséptima, decimoctava, decimonovena, vigésima, vigesimoprimera o vigesimosegunda realización o cualquiera de las realizaciones específicas descritas en las mismas. En una vigesimocuarta realización, el compuesto se representa por la fórmula (IV), (V), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (IV'), (V'), (IVA'), (IVB'), (VA') o (VB') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R20 se selecciona a partir de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros, -C(O)R20a, -C(O)2R20a y -S(O)2R20a, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6 y heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros se sustituyen opcionalmente con uno a tres R25;

R20a en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de forma independiente con uno o más R25;

R25 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros, halo, -CN, -N(R25a)2 y -OR25a; y

R25a en cada aparición es independientemente H o alquilo C1-6; y

las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta, decimosexta, decimoséptima, decimoctava, decimonovena, vigésima, vigesimoprimera o vigesimosegunda realización.

En una vigesimoquinta realización, el compuesto se representa por la fórmula (IV), (V), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (IV'), (V'), (IVA'), (IVB'), (VA') o (VB') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R20se selecciona a partir de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, heterociclilo monocíclico saturado de4a6miembros, -C(O)R20a, -C(O)2R20a y -S(O)2R20a, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6 y heterociclilo monocíclico saturado de4a6miembros se sustituyen opcionalmente con uno a tres R25;

R20a en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo monocíclico saturado de4a6miembros, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo monocíclico saturado de4a6miembros en cada aparición se sustituyen opcional e independientemente con uno o más R25;

R25en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo monocíclico saturado de4a6miembros, halo, -CN, -N(R25a)2 y -OR25a; y

R25a en cada aparición es independientemente H o alquilo C1-6; y

En una vigesimosexta realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (IV), (V), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (IV'), (V'), (IVA'), (IVB'), (VA') o (VB') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R20es alquilo C1-6 o heterociclilo monocíclico saturado de4a6miembros, en donde dichos alquilo C1-6 y heterociclilo monocíclico saturado de4a6miembros se sustituyen opcionalmente con uno a tres R25;

R25en cada aparición es independientemente halo; y

las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la vigesimocuarta realización.

En una vigesimoséptima realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (IV), (V), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (IV'), (V'), (IVA'), (IVB'), (VA') o (VB') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R20es alquilo C1-6 o heterociclilo monocíclico saturado de4a6miembros seleccionado a partir de azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y dioxinilo, en donde dicho alquilo C1-6 se sustituye opcionalmente con uno a tres halo; y las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la vigesimosexta realización. En una realización más específica, R20es -CH3, o -CH2CF3. En otra realización específica, R20es o -CH2CF3.

En una vigesimoctava realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (VI), (VIII), (VIA), (VIB), (VIIIA), (VIIIB), (VI'), (VIII'), (VIA'), (VIB'), (VIIIA'), (VIIIB') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R20se selecciona a partir de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo monocíclico saturado de4a6miembros, halo, -OR20a, -OC(O)R20a, -OC(O)N(R20a)2 y -SR20a, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo monocíclico saturado de4a6miembros se sustituyen opcionalmente con uno a tres R25;

R20a en cada aparición es independientemente H o alquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1-6 en cada aparición se sustituye opcionalmente y de forma independiente con un R25;

R25en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6; y

En una vigesimonovena realización de la presente invención, el compuesto se representa por la fórmula (VI), (VIII), (VIA), (VIB), (VIIIA), (VIIIB), (VI'), (VIII'), (VIA'), (VIB'), (VIIIA'), (VIIIB') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R20es H; y las definiciones para las otras variables son tal como se han definido en la vigesimoctava realización.

En una trigésima realización de la presente invención, el compuesto se representa por la siguiente fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R2 es H o alquilo C1-4;

o R2 y R3, junto con sus átomos implicados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de siete miembros, en donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico de siete miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R20;

R20es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres R25;

R25es halo; y

R4es H o halo.

En una realización más específica, para los compuestos de fórmula (IXA), (IXB), (IXC) o (IXD) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R2es H o metilo; R3es Cl o metilo; y R4es H, F o Cl; y las variables restantes son tal como se han definido en la trigésima realización.

En una trigésimo primera realización de la presente invención, el compuesto se representa mediante la siguiente fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

X es CH o NR20;

R20 es H o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno a tres halo; y

R4 es H o halo.

En una realización específica, para los compuestos de fórmula (IXA'), (IXB'), (IXC') o (IXD') o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R20es -CH2CF3; R34es H, F o Cl; y las variables restantes son tal como se han definido en la trigésimo primera realización.

En una trigésimo segunda realización de la presente invención, el compuesto de la presente invención se selecciona a partir de:

5-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

3-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

2- (terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)oxazol-5-carboxamida;

1-(terc-butil)-4-fluoro-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-pirazol-3-carboxamida;

5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

3- (terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

5-(ferc-butil)-N-(4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

3-(ferc-butil)-N-(4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

5-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

3-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

5-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

3-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

5-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

3-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

5-(ferc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

3-(ferc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

5-(ferc-butil)-N-(4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

3-(ferc-butil)-N-(4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

5-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

3-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

5-(ferc-butil)-N-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

3-(ferc-butil)-N-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

5-ferc-butil-N-[2-[4-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

5-ferc-butil-N-[(5R)-2-[4-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

5-ferc-butil-N-[(5S)-2-[4-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

1-ferc-butil-N-[8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(oxetan-3-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]triazol-4-carboxamida;

1-ferc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(oxetan-3-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]triazol-4-carboxamida;

1-ferc-butil-N-[(5S)-8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(oxetan-3-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]triazol-4-carboxamida;

5-terc-but¡l-N-[8-[4-[(1-met¡lp¡razol-3-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazepin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

5-terc-but¡l-N-[(5R)-8-[4-[(1-met¡lp¡razol-3-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazepin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

5-terc-but¡l-N-[(5S)-8-[4-[(1-met¡lp¡razol-3-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

3-terc-but¡l-N-[8-[4-[(1-met¡lp¡razol-3-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

3-terc-but¡l-N-[(5R)-8-[4-[(1-met¡lp¡razol-3-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

3-terc-but¡l-N-[(5S)-8-[4-[(1-met¡lp¡razol-3-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da; y

1- (ferc-but¡l)-4-fluoro-N-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)bendl)-1H-p¡razol-3-carboxam¡da;

5-(ferc-but¡l)-N-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)bendl)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

3-(ferc-but¡l)-N-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)bendl)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

N-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benc¡l)-5-(1-met¡lc¡doprop¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

5-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)bendl)oxazol-2-carboxam¡da;

N-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benc¡l)-5-(1-met¡lc¡doprop¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

5-ferc-but¡l-N-[2-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l]-1.2.4- oxad¡azol-3-carboxam¡da;

5-ferc-but¡l-N-[(5R)-2-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

5-ferc-but¡l-N-[(5S)-2-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

3-ferc-but¡l-N-[2-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l]-1.2.4- oxad¡azol-5-carboxam¡da;

3-ferc-but¡l-N-[(5R)-2-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

3-ferc-but¡l-N-[(5S)-2-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

2- ferc-but¡l-N-[2-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l]-oxasol-5-carboxam¡da;

2-ferc-but¡l-N-[(5R)-2-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l]-oxazol-5-carboxam¡da;

2-ferc-but¡l-N-[(5S)-2-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l]-oxazol-5-carboxam¡da;

1-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)bendl)-1H-p¡razol-4carboxamida;

1- (ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

5-ferc-butil-N-((2-metil-4-(4-((1-metilpirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il))fenil)metil)isoxazol-3-carboxamida; 2- (ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-2H-tetrazol-5-carboxamida;

N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

5-(2,3-dimetilciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzcil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

5-(2,3-c/s-dimetilciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

5-(2,3-frans-dimetilciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

5-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)isoxazol-3-carboxamida; 3- (ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)isoxazol-5-carboxamida; 5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida;

N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-3-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1.2.4- oxadiazol-5-carboxamida;

N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-3-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1.2.4- oxadiazol-5-carboxamida;

3-(1-(fluorometil)ciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

5-(1-(fluorometil)ciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida;

N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida;

N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida;

5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(2-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(R) -5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(2-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(S) -5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(2-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

N-(2-ciclopropil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida;

3-(ferc-butil)-N-(2-ddopropil-3-fluoro-4-(4-((1-metiMH-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bendl)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

5-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bendl)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

3- (ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bendl)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

2- (ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bendl)-2H-tetrazol-5-carboxamida;

N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-metilcidopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bendl)-3-(1-(fluorometil)ddopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

1-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bendl)-1H-pirazol-4-carboxamida;

1- (ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bendl)-1H-1,2,3-tnazol-4- carboxamida;

3- (ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bendl)isoxazol-5-carboxamida;

5- (ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bendl)isoxazol-3-carboxamida;

2- (ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bendl)oxazol-4-carboxamida;

3- (ferc-butil)-N-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(4-((1-metiMH-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bendl)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

5-(ferc-butil)-N-(2-(2,2-difluoroetil)-4-(4-((1-metiMH-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-tnazin-2-il)bendl)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

3-(ferc-butil)-N-(2-(2,2-difluoroetil)-4-(4-((1-metiMH-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-tnazin-2-il)bendl)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

5-(ferc-butil)-N-(1-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-tnazin-2-il)feml)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(R) -5-(ferc-butil)-N-(1-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-tnazin-2-il)feml)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(S) -5-(ferc-butil)-N-(1-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-tnazin-2-il)feml)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

3-(ferc-butil)-N-(1-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-tnazin-2-il)feml)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

(R) -3-(ferc-butil)-N-(1-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-tnazin-2-il)feml)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

(S) -3-(ferc-butil)-N-(1-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-tnazin-2-il)feml)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

5-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-tnazin-2-il)feml)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(R)-5-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-tnazin-2-il)feml)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(S)-5-(ferc-butN)-N-(1-(3-fluoro-2-irietN-4-(4-((1-iTietiMH-pirazol-3-N)aiTiino)-1,3,5-tnazin-2-N)feml)etN)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

3-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

(R) -3-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

(S) -3-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

5-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(R) -5-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(S) -5-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

3-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

(R) -3-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

(S) -3-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

5-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)isoxazol-3-carboxamida;

(R) -5-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)isoxazol-3-carboxamida;

(S) -5-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)isoxazol-3-carboxamida;

5-(ferc-butN)-N-(1-(2-doro-3-metN-4-(4-((1-iTietiMH-pirazol-4-N)aiTiino)-1,3,5-triazin-2-N)feml)etN)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(R) -5-(ferc-butil)-N-(1-(2-doro-3-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(S) -5-(ferc-butil)-N-(1-(2-doro-3-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

3-(ferc-butil)-N-(1-(2-doro-3-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

(R) -3-(ferc-butil)-N-(1-(2-doro-3-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

(S) -3-(ferc-butil)-N-(1-(2-doro-3-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

5-(ferc-butil)-N-(1-(2-doro-3-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(R) -5-(ferc-butil)-N-(1-(2-doro-3-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(S) -5-(ferc-butil)-N-(1-(2-doro-3-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4oxadiazol-3-carboxamida;

3-(ferc-but¡l)-N-(1-(3-doro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

(R) -3-(ferc-but¡l)-N-(1-(3-doro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

(S) -3-(ferc-but¡l)-N-(1-(3-doro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

5-(ferc-but¡l)-N-(1-(3-doro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(R) -5-(ferc-but¡l)-N-(1-(3-doro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(S) -5-(ferc-but¡l)-N-(1-(3-doro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

5-(ferc-but¡l)-N-(1-(2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluoro-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida;

(R) -5-(ferc-but¡l)-N-(1-(2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluoro-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida;

(S) -5-(ferc-but¡l)-N-(1-(2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluoro-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida;

3-(ferc-but¡l)-N-(1-(2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluoro-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1.2.4- oxadiazol-5-carboxamida;

(R) -3-(ferc-but¡l)-N-(1-(2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluoro-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1.2.4- oxadiazol-5-carboxamida;

(S) -3-(ferc-but¡l)-N-(1-(2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluoro-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1.2.4- oxadiazol-5-carboxamida;

5-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(R) -5-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(S) -5-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

3-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

(R) -3-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

(S) -3-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

5-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(R) -5-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)amino)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida; (S)

(S) -5-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

3-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

(R) -3-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

(S) -3-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

5-(ferc-but¡l)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

(R) -5-(ferc-but¡l)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

(S) -5-(ferc-but¡l)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

3-(ferc-but¡l)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

(R) -3-(ferc-but¡l)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

(S) -3-(ferc-but¡l)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

5-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

(R) -5-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

(S) -5-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

3-ferc-but¡l-N-[8-[4-[(1-met¡lp¡razol-3-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

3-ferc-but¡l-N-[(5R)-8-[4-[(1-met¡lp¡razol-3-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

3- ferc-but¡l-N-[(5S)-8-[4-[(1-met¡lp¡razol-3-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

2-ferc-but¡l-N-[8-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]oxazol-4-carboxam¡da;

2-ferc-but¡l-N-[(5R)-8-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]oxazol-4-carboxam¡da;

2-ferc-but¡l-N-[(5S)-8-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]oxazol-4-carboxam¡da;

4- ferc-but¡l-N-[8-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]oxazol-2-carboxam¡da;

4-ferc-but¡l-N-[(5R)-8-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]oxazol-2-carboxam¡da;

4-ferc-but¡l-N-[(5S)-8-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l]-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]oxazol-2-carboxam¡da;

2-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-2-(oxetan-3-¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)oxazol-4-carboxam¡da;

(R) -2-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-2-(oxetan-3-¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azepin-5-il)oxazol-4-carboxamida;

(S) -2-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-2-(oxetan-3-¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)oxazol-4-carboxam¡da;

2-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)oxazol-4-carboxam¡da;

(R) -2-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)oxazol-4-carboxam¡da;

(S) -2-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)oxazol-4-carboxam¡da;

4- (ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)oxazol-2-carboxam¡da;

(R) -4-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)oxazol-2-carboxam¡da;

(S) -4-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-2-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)oxazol-2-carboxam¡da;

2- (ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-2-(oxetan-3-¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)oxazol-4-carboxam¡da;

(R) -2-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-2-(oxetan-3-¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)oxazol-4-carboxam¡da;

3- (ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-2-(oxetan-3-¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

(R) -3-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-2-(oxetan-3-¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

(S) -3-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-2-(oxetan-3-¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

2-(ferc-but¡l)-N-(2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)benc¡l)oxazol-5-carboxam¡da; 2- (ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)benc¡l)oxazol-4-carboxam¡da;

5- (ferc-but¡l)-N-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

(R) -5-(ferc-but¡l)-N-(1-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

(S) -5-(ferc-but¡l)-N-(1-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

3- (ferc-but¡l)-N-(1-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

(R) -3-(ferc-but¡l)-N-(1-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da; (S)

(S) -3-(ferc-but¡l)-N-(1-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

2-(ferc-butil)-N-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)oxazol-4-carboxamida;

N-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-metilcidopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

1-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4- carboxamida;

1- (ferc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-pirazol-3-carboxamida;

2- (ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)oxazol-4-carboxamida; 3- (ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)isoxazol-5-carboxamida; 1- (ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida;

5- (ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida;

5-(ferc-butil)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-metiMH-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(R) -5-(ferc-butil)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-metiMH-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(S) -5-(ferc-butil)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-metiMH-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

2- (ferc-butil)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-metiMH-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)oxazol-4-carboxamida;

(R) -2-(ferc-butil)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-metiMH-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)oxazol-4-carboxamida;

(S) -2-(ferc-butil)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-metiMH-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)oxazol-4-carboxamida; o

N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una trigésimo primera realización de la presente invención, el compuesto de la presente invención se selecciona a partir de:

5-(ferc-butil)-N-(8-(4-((1-metiMH-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(R) -5-(ferc-butil)-N-(8-(4-((1-metiMH-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(S) -5-(ferc-butil)-N-(8-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

3- (ferc-butil)-N-(8-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

(R) -3-(ferc-butil)-N-(8-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; (S)

(S) -3-(ferc-butil)-N-(8-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

3-(ferc-but¡l)-N-(2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

(R) -3-(ferc-but¡l)-N-(2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;

(S) -3-(ferc-but¡l)-N-(2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

5-(ferc-but¡l)-N-(2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

(R) -5-(ferc-but¡l)-N-(2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

(S) -5-(ferc-but¡l)-N-(2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

3-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

(R) -3-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

(S) -3-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

(R) -5-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

(S) -5-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

5-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

5-(ferc-but¡l)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

(R) -5-(ferc-but¡l)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

(S) -5-(ferc-but¡l)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

5-(ferc-but¡l)-N-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

5-(ferc-but¡l)-N-(1-(3-doro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

(R)-5-(ferc-but¡l)-N-(1-(3-doro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)feml)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

(S)-5-(ferc-butil)-N-(1-(3-cloro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

5-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

(R) -5-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida o

(S) -5-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo” hace referencia a un resto hidrocarburo ramificado o no ramificado totalmente saturado. Preferentemente, el alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, un alquilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, de modo no taxativo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o n-hexilo.

“Alquenilo” hace referencia a un grupo hidrocarburo insaturado que puede ser lineal o ramificado y tiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Se prefieren los grupos alquenilo con 2-6 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede contener 1,2 o 3 enlaces dobles carbono-carbono o más. Algunos ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, n-propenilo, iso-propenilo, n-but-2-enilo, n-hex-3-enilo y similares.

“Alquinilo” hace referencia a un grupo hidrocarburo insaturado que puede ser lineal o ramificado y tiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Se prefieren los grupos alquinilo con 2-6 átomos de carbono. El grupo alquinilo puede contener 1, 2 o 3 enlaces triples carbono-carbono o más. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, n-propinilo, n-but-2-inilo, n-hex-3-inilo y similares.

La cantidad de átomos de carbono en un grupo se especifica en el presente documento mediante el sufijo “Cxxx”, en donde x y xx son números enteros. Por ejemplo, “alquilo C1-4” es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.

“Halógeno” o “halo” puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término “heterociclilo” hace referencia a un sistema de anillo saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico (por ejemplo, sistemas de anillo fusionados, puenteados o espiro) que tiene de 3 a 11 miembros del anillo o en particular de 3 a 8 miembros del anillo, de 3 a 7 miembros del anillo, de 3 a 6 miembros del anillo, de 4 a 6 miembros del anillo, de 5 a 7 miembros del anillo o de 4 a 7 miembros del anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo, y hasta 4 (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) de los cuales pueden ser heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente a partir de O, S y N, y en donde C se puede oxidar (por ejemplo, -C(O)), N se puede oxidar (por ejemplo, N(O)) o cuaternizar y S se puede oxidar opcionalmente y convertir en sulfóxido o sulfona. Los anillos heterocíclicos insaturados incluyen anillos heteroarilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término “heteroarilo” hace referencia a un sistema de anillo monocíclico de 5 o 6 miembros aromático, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre O, S y N, y en donde N puede oxidarse (por ejemplo, N(O)) o cuaternizarse y S puede oxidarse opcionalmente y convertirse en sulfóxido y sulfona. Los ejemplos de heteroarilos incluyen, de modo no taxativo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo (o tienilo), imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, oxatianilo, triazinilo y tetrazinilo. En una realización, el heteroarilo es un sistema de anillo monocíclico aromático de 5 miembros. Los ejemplos de heteroarilo de 5 miembros incluyen, de modo no taxativo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo (o tienilo), imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo y tetrazolilo. Tal como se utiliza en el presente documento, un “heteroarilo que contiene N de 5 miembros” es un heteroarilo de 5 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno del anillo.

En una realización, un heterociclilo es un anillo monocíclico saturado de 3 a 7 miembros o un anillo monocíclico saturado de 3 a 6 miembros o un anillo monocíclico saturado de 5 a 7 miembros o un anillo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros. En una realización, un heterociclilo es un anillo monocíclico de 4 a 6 miembros. En otra realización, un heterociclilo es un anillo bicíclico de 11 miembros. En aún otra realización, un heterociclilo es un anillo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros. En otra realización, un heterociclilo es un anillo bicíclico puenteado o espiro de 6 a 8 miembros. El grupo heterociclilo puede estar fijado en un heteroátomo o un átomo de carbono. Los ejemplos de heterociclilos incluyen, de modo no taxativo, anillos de aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, oxaziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, trioxanilo, tritianilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo, dihidropiranilo y heteroarilo, inclusive azetilo, tietilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo (o tienilo), imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, oxatianilo, triazinilo, tetrazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo y tiazepinilo y similares.

La expresión “sistema de anillo fusionado”, tal como se usa en el presente documento, es un sistema de anillo que tiene dos anillos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente a partir de un carbociclilo o un heterociclilo, en donde las dos estructuras de anillo comparten dos átomos contiguos del anillo. Un sistema de anillo fusionado puede tener de 9 a 12 miembros del anillo.

La expresión “sistema de anillo puenteado”, tal como se usa en el presente documento, es un sistema de anillo que tiene un anillo carbociclilo o heterociclilo en donde se conectan dos átomos no contiguos del anillo (se puentean) mediante uno o más (preferentemente de uno a tres) átomos que se seleccionan a partir de C, N, O o S. Un sistema de anillo puenteado puede tener de 6 a 8 miembros del anillo.

El término “sistema de anillo espiro”, tal como se utiliza en el presente documento, es un sistema de anillos que tiene dos anillos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente a partir de un carbociclilo o un heterociclilo, en donde las dos estructuras de anillo tienen un átomo del anillo en común. Los sistemas de anillo espiro tienen de 5 a 8 miembros del anillo.

En una realización, un heterociclilo es un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros. Los ejemplos de sistemas de anillo heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros incluyen, de modo no taxativo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo (o tienilo), imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, oxatianilo, triazinilo y tetrazinilo.

En otra realización, un heterociclilo es un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros. Los ejemplos de sistemas de anillo heterocíclicos monocíclicos saturados de 4 a 6 miembros incluyen, de modo no taxativo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo y ditiinilo. En otra realización, un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros es oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término “carbociclilo” hace referencia a grupos de hidrocarburos monocíclicos o bicíclicos, saturados o insaturados, de 3-12, 3-7, 3-5, 3-6, 4-6 o 5-7 átomos de carbono. El término “carbociclilo” comprende los grupos cicloalquilo y los grupos aromáticos. El término “cicloalquilo” hace referencia a grupos hidrocarburo completamente saturados, monocíclicos, bicíclicos o espiro de 3-7 átomos de carbono, 3-6 átomos de carbono o 5-7 átomos de carbono. Algunos grupos carbociclilo monocíclicos a modo de ejemplo incluyen, de modo no taxativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopenentilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclobutadienilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, cicloheptadienilo, fenilo y cicloheptatrienilo. Los grupos carbociclilo bicíclicos a modo de ejemplo incluyen biciclo[2.1.1 ]hexilo, biciclo[2.2.1 ]heptilo, biciclo[2.2.1 ]heptenilo, triciclo[2.2.1.026]heptanilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo o 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, espiro[2.2]pentanilo y espiro[3.3]heptanilo. En una realización, el carbociclilo es un carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros. En otra realización, el carbociclilo es un cicloalquilo C3-5, tal como ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. En una realización, el carbociclilo es un cicloalquilo C4-6, tal como, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

En los casos en los que un compuesto proporcionado en el presente documento es lo suficientemente básico o ácido como para formar sales ácidas o básicas estables no tóxicas, puede resultar adecuada la preparación y administración de los compuestos como sales farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son las sales de adición de ácido orgánicas formadas con ácidos que forman un anión fisiológico aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, acetoglutarato o a-glicerofosfato. También pueden formarse sales inorgánicas, inclusive sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.

Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse utilizando procedimientos estándar conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, tal como una amina, con un ácido adecuado, lo que proporciona un anión fisiológicamente aceptable. También pueden producirse sales de un metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o un metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxílicos.

Es posible preparar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales de bases inorgánicas pueden incluir, de modo no taxativo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio o magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas pueden incluir, de modo no taxativo, sales de aminas primarias, secundarias o terciarias, como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, di(alquil) aminas sustituidas, tri(alquil) aminas sustituidas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, di(alquenil) aminas sustituidas, tri(alquenil) aminas sustituidas, cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilamina disustituida, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilamina disustituidas, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocicloalquilo, aminas diheterocicloalquilo, aminas triheterocicloalquilo o diaminas y triaminas mixtas, en donde al menos dos de los sustituyentes de la amina pueden ser diferentes y pueden ser alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo y similares. También se incluye aminas en las que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo. Los ejemplos no taxativos de aminas pueden incluir isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trimetamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina o N-etilpiperidina y similares. Pueden ser útiles otros derivados del ácido carboxílico, por ejemplo, amidas del ácido carboxílico, inclusive carboxamidas, carboxamidas de alquilo inferior, carboxamidas de dialquilo y similares.

Los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de estos descritas en el presente documento, pueden contener uno o más centros asimétricos en la molécula. De acuerdo con la presente descripción, debe entenderse que cualquier estructura que no designe la estereoquímica comprende todos los diversos estereoisómeros (por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros) en forma pura o considerablemente pura, así como mezclas de estos (tal como una mezcla racémica o una mezcla enriquecida de manera enantiomérica). En la técnica, se conoce bien cómo preparar esas formas activas desde el punto de vista óptico (por ejemplo, resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, síntesis a partir de materiales de partida activos desde el punto de vista óptico, por síntesis quiral o separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral).

Cuando un estereoisómero particular de un compuesto se describe por su nombre o estructura, la pureza estereoquímica de los compuestos es al menos del 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90%, el 95%, el 97%, el 99%, el 99.5% o el 99.9%. “Pureza estereoquímica” significa el porcentaje en peso del estereoisómero deseado con relación al peso combinado de todos los estereoisómeros.

Cuando un enantiómero particular de un compuesto se describe por su nombre o estructura, la pureza estereoquímica de los compuestos es al menos del 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90%, el 95%, el 97%, el 99%, el 99.5% o el 99.9%. “Pureza estereoquímica” significa el porcentaje en peso del enantiómero deseado con relación al peso combinado de todos los estereoisómeros.

Cuando la estereoquímica de un compuesto descrito se denomina o describe por su estructura, y la estructura denominada o descrita abarca más de un estereoisómero (por ejemplo, como en un par diastereomérico), debe entenderse que se incluyen los estereoisómeros abarcados o cualquier mezcla de los estereoisómeros abarcados. Debe entenderse además que la pureza estereoisomérica de los estereoisómeros denominados o descritos es al menos del 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99.5% o 99.9%. La pureza estereoisomérica es el porcentaje en peso de los estereoisómeros deseados comprendidos por el nombre o la estructura con respecto al peso combinado de todos los estereoisómeros.

Cuando un compuesto descrito se denomina o describe mediante su estructura sin indicar la estereoquímica y el compuesto tiene un centro quiral, debe entenderse que el nombre o la estructura abarca un enantiómero del compuesto en forma pura o considerablemente pura, así como sus mezclas (tal como una mezcla racémica del compuesto y mezclas enriquecidas en un enantiómero con respecto a su isómero óptico correspondiente).

Cuando un compuesto descrito se denomina o describe por su estructura sin indicar la estereoquímica y, por ejemplo, el compuesto tiene al menos dos centros quirales, debe entenderse que el nombre o la estructura abarca un estereoisómero en forma pura o considerablemente pura, así como sus mezclas (tal como mezclas de estereoisómeros, y mezclas de estereoisómeros en las cuales uno o más estereoisómeros se enriquece con respecto al otro u otros estereoisómeros).

Los compuestos descritos pueden existir en formas tautoméricas y se contemplan las mezclas y los tautómeros individuales separados. Además, algunos compuestos pueden presentar polimorfismo.

En una realización, los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de estos incluyen deuterio.

Otra realización es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de estos, que se describen en el presente documento pueden usarse para disminuir la actividad de Btk o para afectar de otro modo a las propiedades y/o el comportamiento de Btk, por ejemplo, la estabilidad, la fosforilación, la actividad de cinasas, las interacciones con otras proteínas, etc.

Una realización de la invención incluye una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de un trastorno que responde a la inhibición de Btk.

En una realización, la presente invención proporciona una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en métodos de tratamiento de trastornos autoinmunes, trastornos inflamatorios y cánceres en un sujeto que lo necesite.

La expresión “trastornos autoinmunes” incluye enfermedades o trastornos que comprenden una respuesta inmunitaria inadecuada contra antígenos naturales, como encefalomielitis diseminada aguda (ADEM, por sus siglas en inglés), enfermedad de Addison, alopecia areata, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS, por sus siglas en inglés), anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, pénfigo vesicular (BP, por sus siglas en inglés), enfermedad celíaca, dermatomiositis, diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS, por sus siglas en inglés), enfermedad de Hashimoto, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, esclerosis múltiple, miastenia grave, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, polimiositis, cirrosis biliar primaria, síndrome de Sjogren, arteritis temporal y granulomatosis de Wegener. La expresión “trastornos inflamatorios” incluye enfermedades o trastornos que comprenden una inflamación aguda o crónica como alergias, asma, prostatitis, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria pélvica (PID, por sus siglas en inglés), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD, por sus siglas en inglés, por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), lesión por reperfusión, artritis reumatoide, rechazo de un trasplante y vasculitis. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar la artritis reumatoide o el lupus. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple.

El término “cáncer” incluye enfermedades o trastornos que comprenden crecimiento y/o proliferación anómala de células, como glioma, carcinoma de tiroides, carcinoma de mama, cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de pulmón de células no pequeñas), carcinoma gástrico, tumores estromales gastrointestinales, carcinoma de páncreas, carcinoma del ducto biliar, carcinoma de ovario, carcinoma de endometrio, carcinoma de próstata, carcinoma de células renales, linfoma (por ejemplo, linfoma de células grandes anaplásico), leucemia (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia de linfocitos T, leucemia linfocítica crónica), mieloma múltiple, mesotelioma maligno, melanoma maligno y cáncer de colon (por ejemplo, cáncer colorrectal con alta inestabilidad de microsatélites).

Tal como se usa en el presente documento, los términos “sujeto” y “paciente” se pueden usar indistintamente y significa un mamífero que necesite tratamiento, por ejemplo, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares). Normalmente, el sujeto es un ser humano que necesita tratamiento.

Tal como se utiliza en el presente documento, los términos “tratar” o “tratamiento” hacen referencia a la obtención de un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser terapéutico, lo que incluye lograr, parcial o sustancialmente, uno o más de los siguientes resultados: reducir parcial o totalmente el grado de la enfermedad, trastorno o síndrome; aliviar o mejorar un síntoma clínico o indicador asociado con el trastorno; o retrasar, inhibir o disminuir la probabilidad del avance de la enfermedad, trastorno o síndrome.

La dosis eficaz de un compuesto que se proporciona en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se administra a un sujeto puede ser de 10 |jg - 500 mg.

Administrar un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero comprende cualquier método de administración adecuado. Administrar un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero incluye administrar un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por vía tópica, enteral, parenteral, transdérmica, transmucosa, mediante inhalación, por vía intracisternal, epidural, intravaginal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o intravítrea a un mamífero. Administrar un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero incluye administrar por vía tópica, enteral, parenteral, transdérmica, transmucosa, mediante inhalación, por vía intracisternal, epidural, intravaginal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o intravítrea a un mamífero un compuesto que se metaboliza dentro o en una superficie del cuerpo del mamífero en un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Por lo tanto, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento, puede administrarse de forma sistémica, por ejemplo, por vía oral, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible que se pueda asimilar. Pueden estar contenidos en cápsulas de gelatina duras o blandas, se pueden comprimir en comprimidos o se pueden incorporar directamente al alimento de la dieta del paciente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento, puede combinarse con uno o más excipientes y utilizarse en forma de comprimidos que se puedan ingerir, comprimidos bucales, pastillas, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes u obleas, y similares. Esas composiciones y preparaciones deberían contener al menos alrededor de 0.1% del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y las preparaciones puede, por supuesto, variar y convenientemente puede ser de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en esas composiciones terapéuticamente útiles puede ser tal que se obtenga un nivel de dosificación eficaz.

Los comprimidos, píldoras, pastillas, cápsulas y similares pueden incluir lo siguiente: aglutinantes como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes como fosfato de dicalcio; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante como estearato de magnesio; o se puede agregar un agente endulzante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente saborizante.

El compuesto activo también se puede administrar por vía intravenosa o intraperitoneal, por infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua y se pueden mezclar opcionalmente con un tensioactivo no tóxico.

Los ejemplos de formas de dosificación farmacéuticas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo, que se adaptan para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o no fusionables estériles. En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento.

Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar incorporando el compuesto activo en la cantidad necesaria en el disolvente adecuado con varios de los otros ingredientes mencionados anteriormente, según sea necesario, seguido por una esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación pueden ser las técnicas de secado al vacío y liofilización que pueden proporcionar un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones filtradas previamente en condiciones estériles.

Los ejemplos de vehículos sólidos pueden incluir sólidos divididos finamente tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en los cuales se pueden disolver o dispersar los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describe en el presente documento, en niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos.

Las dosificaciones útiles de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento, pueden determinarse comparando su actividadin v itroy su actividadin v ivoen modelos animales. Los métodos para la extrapolación de dosificaciones eficaces en ratones y otros animales, a seres humanos se conocen en la técnica; por ejemplo, véase el documento de patente estadounidense núm.

4.938.949, que se incorpora en su totalidad como referencia.

La cantidad de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento, necesaria para uso en un tratamiento, puede variar no solo dependiendo de la sal particular seleccionada, sino también de la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y estado del paciente y en última instancia puede quedar a criterio del médico o clínico tratante. Sin embargo, en general la dosis puede encontrarse en el intervalo desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día.

El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento, se puede administrar convenientemente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, que contiene de 0.01 a 10 mg o de 0.05 a 1 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. En algunas realizaciones, puede ser adecuada una dosis de 5 mg/kg o menos.

La dosis deseada se puede presentar, de forma conveniente, en una dosis única o como dosis divididas, administradas en intervalos adecuados.

El método que se describe puede incluir un kit que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento, y material instructivo que puede describir la administración de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento, o una composición que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento, a una célula o un sujeto. Debe interpretarse que esto incluye otras realizaciones de kits que son conocidos por los expertos en la técnica, tal como los kits que comprenden un disolvente (tal como un disolvente estéril) para la disolución o suspensión de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en el presente documento, o una composición antes de administrar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento, o una composición a una célula o a un sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto puede ser un ser humano.

Ejemplificaciones

Métodos LCMS: Se analizaron muestras en un aparato Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 pM 2.1 x 50 mm, número de pieza 186002350, modo MS: MS:ESI+ intervalo de barrido 100-1000 dalton. Detección PDA 210 400 nm. El método utilizado era gradiente lineal de H<2>O al 95%/CHaCN al 5% (condiciones iniciales) hasta H<2>O al 5% CH<3>CN al 95% 1 min, HOLD H<2>O al 5% CH<3>CN al 95% 1.3 min a 0.7 mL/min en de ácido trifluoroacético al 0.1% (0.1% v/v) y el volumen de inyección era de 0.5 pL.

Ejemplo 1: 5-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 1)

(Compuesto 1)

1. S ín te s is de 4 -d o ro -N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

A una mezcla de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (3 g, 20 mmol) en THF (40 mL) a 0°C se agregó 1-metilpirazol-3amina (1.94 g, 20 mmol, 1.73 mL) por goteo. Luego se agregó por goteo DIPEA (2.58 g, 20 mmol, 3.49 mL). Se agitó la mezcla a ta durante 20 h, se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con una solución de NaHCO<3>saturada (100 mL). Se filtró la mezcla para proporcionar 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido blanco (2.3 g, rendimiento: 35%).

Se recogió el filtrado y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa básica con una porción adicional de EtOAc (100 mL). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (200 mL), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar una porción adicional del producto del título (0.5 g, rendimiento: 8%; 2.8 g total, rendimiento combinado: 43%). ESI-MS (M+H)+: 211.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8: 11.20-10.78 (m, 1H), 8.69-8.42 (m, 1H), 7.75-7.42 (m, 1H), 6.66-6.28 (m, 1H), 3.85-3.64 (m, 3H).

2. S ín te s is de (4 -b ro m o -2 -m e tilfe n il)m e ta n a m in a

A una solución de 4-bromo-2-metilbenzonitrilo (3 g, 15 mmol) en THF (20 mL) se agregó BHâ THF (1 M, 45 mL, 45 mmol) a 0°C. Se agitó la solución durante 1 h y se calentó a 80°C durante 2 h. Se inactivó la mezcla con H<2>O y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Se concentraron los extractos orgánicos combinados al vacío para proporcionar un residuo que se suspendió en una solución saturada de HCl/EtOAc y se filtró. Se lavó la torta de filtrado con dietiléter (20 mL x 3) y se secó al vacío para proporcionar clorhidrato de (4-bromo-2-metilfenil)metanamina como un sólido blanco (2.1 g, rendimiento: 69%). Es I-MS (M+H)+: 200.1.

3. S ín te s is de 4 -b ro m o -2 -m e tib e n c ilc a rb a m a to te rc -b u tílico

A una solución de (4-bromo-2-metilfenil)metanamina (1.2 g, 6 mmol) en DCM (30 mL) se agregaron Et<3>N (1.82 g, 18 mmol) y Boc<2>O (1.43 g, 6.6 mmol). Se agitó la mezcla a ta durante 1 h, se diluyó con H<2>O (50 mL) y se extrajo con DCM (50 mL x 2). Se lavó la fase orgánica con salmuera (50 mL), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar (4-bromo-2-metilbencil)carbamato terc-butílico como un sólido blanco (1.7 g, rendimiento: 95%), que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 300.1.

4. S ín te s is de 2 -m e til-4 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il)b e n c ilc a rb a m a to te rc -b u tílico

A una solución de (4-bromo-2-metilbencil)carbamato terc-butílico (1.5 g, 5.0 mmol) en DMF (6 mL) se agregaron bis(pinacolato)diboro (1.52 g, 6.0 mmol), KOAc (1.75 g, 18 mmol) y Pd(dppf)Ch^DCM (407 mg, 0.5 mmol) en N<2>. Se agitó la mezcla a 100°C durante 2 h, se permitió que se enfriara a ta, se diluyó con H<2>O (50 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron, se concentraron al vacío y se purificaron mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 10:1) para proporcionar (2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)carbamato terc-butílico como un sólido blanco (1.21.2 g, rendimiento: 69%). ESI-MS (M+H)+: 348.2. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8: 7.61 7.59 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.33 (d,J=5.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.31.34 (s, 12H).

5. S ín te s is de (2 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 -il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n d l)c a rb a m a to te rc -b u tílico

Se agitó una mezcla de 4-cloro-N-(1-metilpirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina (180 mg, 0.85 mmol), N-[[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]carbamato terc-butílico (594 mg, 1.71mmol), Pd(dppf)Ch^DCM (70 mg, 0.09 mmol) y K<2>CO<3>(472 mg, 3.42 mmol) en 4 mL de 1,4-dioxano/H2O (3:1) a 95°C durante 18 h en atmósfera de N<2>. Después de enfriar a ta, se diluyó la mezcla de reacción con H<2>O (10 mL) y se extrajo con DCM (10 mL). Se separaron las fases y se extrajo nuevamente la fase acuosa con DCM (10 mL). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo con cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc) para proporcionar (2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato terc-butílico como un sólido amarillo claro (220 mg, rendimiento: 65%). ESI-MS (M+H)+: 396.3. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 8.90-8.75 (m, 1H), 8.38-8.17 (m, 2H), 7.71-7.57 (m, 1H), 7.47-7.33 (m, 3H), 4.90-4.72 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 3.96-3.86 (m,3H), 2.49-2.37 (m, 3H), 1.56-1.49 (m, 9H).

6. S ín te s is de 4 -(4 -(a m in o m e til) -3 -m e til) -N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

A una solución de (2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato terc-butílico (60 mg, 0.15 mmol) en DCM (3 mL) se agregó TFA (0.12 mL). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 20 h. Después de la concentración de la mezcla de reacción, se disolvió el residuo en MeOH y se cargó en una columna de intercambio catiónico fuerte con base en sílice (SCX, por sus siglas en inglés) para su purificación. Se recuperó el producto mediante lavado con una solución de amoníaco 2 M en MeOH. Se concentró el filtrado al vacío para proporcionar 4-(4-(aminometil)-3-metil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido blanco (120 mg, rendimiento: 73%). Es I-MS (M+H)+: 296.2.

7. S ín tes is de 5 -(te rc -b u til) -N -(2 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n c il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 1)

1

A una solución de 4-(4-(aminometil)-3-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina (45 mg, 0.15 mmol) y 5-(ferc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de potasio (63 mg, 0.30 mmol) en DCM/DMF (1:1,2 mL) se agregó DIPEA (39 mg, 0.30 mmol, 53<j>L). Se agitó la suspensión blanca a ta durante 10 minutos antes de que se agregara HATU (116 mg, 0.30 mmol). Se continuó la agitación de la mezcla de reacción a ta durante 20 h. Después de diluir con H<2>O (10 mL), se extrajo la mezcla con EtOAc (20 mL x 2). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 5-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (23 mg, rendimiento: 25%). ESI-<m>S (M+H)+: 448.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8:10.68-10.27 (m, 1H), 9.50-9.27 (m, 1H), 8.80-8.48 (m, 1H), 8.24-8.02 (m, 2H), 7.68-7.47 (m, 1H), 7.40-7.24 (m, 1H), 6.80-6.53 (m, 1H), 4.58-4.39 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 3H), 2.39-2.29 (m, 3H), 1.37 (s, 9H).

Ejemplo 2: 3-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 2)

2

La síntesis de 3-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 1, Etapa 7. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 3-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (11 mg, rendimiento: 14%). E<s>I-MS (M+H)+: 448.3. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8: 8.87-8.66 (m, 1H), 8.30-8.14 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 6.92-6.68 (m, 1H), 4.73 4.59 (m, 2H), 3.86-3.74 (m, 3H), 2.45-2.31 (m, 3H), 1.31 (s, 9H).

Ejemplo 3: 2-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)oxazol-5-carboxamida (Compuesto 3)

3

La síntesis de 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)oxazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 1, Etapa 7. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de2-(te rc -butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)oxazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (11 mg, rendimiento: 16%). ESI-MS (M+H)+: 447.2. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8: 8.87-8.61 (m, 1H), 8.28-8.14 (m, 2H), 8.10-7.99 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 6.99-6.73 (m, 1H), 4.70-4.54 (m, 2H), 3.86-3.72 (m, 3H), 2.53-2.24 (m, 3H), 1.29 (s, 9H).

Ejemplo 4: 1-(terc-butil)-4-fluoro-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-pirazol-3-carboxamida (Compuesto 4)

4

1. S ín te s is de á c id o 1 -(te rc -b u til)-1 H -p ira zo l-3 -ca rb o x ílico

A una mezcla de ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (2.2 g, 20 mmol) en t-BuOH (9.5 mL) se agregó H<2>SO<4>concentrado (2.0 g, 20 mmol, 1.1 mL) por goteo (PRECAUCIÓN: reacción exotérmica). Se selló el recipiente de reacción y se colocó detrás de un blindaje para explosiones (como medida de seguridad) antes de calentar la mezcla de reacción a 100°C durante 4 h. Se enfrió la mezcla de reacción a ta y se agregó H<2>O (10 mL). Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (20 mL x 3). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el ácido 1-(terc-butil)-1H-pirazol-3-carboxílico bruto (3.5 g, bruto) que se utilizó más adelante sin purificación adicional.

2. S ín te s is de 1 -(te rc -b u til) -1 H -p ira zo l-3 -ca rb o x ila to de e tilo

A una solución de ácido 1-(terc-butil)-1H-pirazol-3-carboxílico bruto (3.5 g, 21 mmol) en EtOH (30 mL) se agregó H<2>SO<4>concentrado (204 mg, 0.21 mmol, 111 j L). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción a ta y se concentró al vacío. Se dividió el residuo entre DCM (20 mL) y NaHCO<3>acuoso saturado (20 mL). Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con una porción adicional de DCM (20 mL). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (heptanos/EtOAc) para proporcionar 1-(terc-butil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo como un aceite incoloro (3.7 g, rendimiento:<86>%). 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>: 7.64-7.47 (m, 1H), 6.86-6.71 (m, 1H), 4.48-4.28 (m, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.46-1.33 (m, 3H).

3. S ín tes is de 1 -(te rc -b u til) -4 -flu o ro -1 H -p ira zo l-3 -ca rb o x ila to de e tilo

A una solución de 1-(terc-butil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (400 mg, 2.0 mmol) en MeCN (5 mL) se agregó ditetrafluoroborato de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (794 mg, 2.2 mmol). Se tapó el recipiente de reacción y se colocó en un baño de calor a 80°C durante 48 h. Se enfrió la mezcla de reacción a ta y se filtró. Se lavó el residuo del filtrado minuciosamente con DCM y se concentraron los filtrados combinados al vacío. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar 1-(terc-butil)-4-fluoro-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo como un sólido blanco (60 mg, rendimiento: 14%). ESI-MS (M+H)+: 215,2. 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>: 7.44 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 4.49 4.32 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.47-1.31 (m, 3H).

4. S ín te s is de á c id o 1 -(te rc -b u til)-4 -flu o ro -1 H -p ira zo l-3 -ca rb o x ílico

A una solución de 1-(terc-butil)-4-fluoro-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (60 mg, 0.28 mmol) en una mezcla de THF (2 mL), EtOH (2 mL) y H<2>O (2 mL) se agregó LiOH (27 mg, 1.1 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se agregó una solución de HCl 1 M a la fase acuosa restante hasta tener pH = 2. Se concentró la solución acuosa al vacío, lo que proporcionó una mezcla de LiCl y el producto deseado, ácido 1-(terc-butil)-4-fluoro-1H-pirazol-3-carboxílico (110 mg, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 187.2. 1H RMN (400 M<h z>, CDCh)<8>: 7.46-7.34 (m, 1H), 1.52 (s, 9H).5

5. S ín te s is de 1 -( te rc -b u til) -4 -flu o ro -N -(2 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n c il)-1 H -p ira z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 4)

4

La síntesis de 1-(terc-butil)-4-fluoro-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-pirazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 1, Etapa 7. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 1-(terc-butil)-4-fluoro-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-pirazol-3-carboxamida como sólido amarillo (13 mg, rendimiento: 21%).<e>S<i>-MS (M+H)+: 464.3. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 9.57 (br s, 1H), 8.89-8.62 (m, 1H), 8.26-8.06 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 6.98-6.76 (m, 2H), 4.74-4.55 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).

Ejemplo 5: 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 5)

1. S ín te s is de (4 -b ro m o -2 -c lo ro fe n il)m e ta n a m in a

A una solución de 4-bromo-2-clorobenzonitrilo (3.2 g, 15 mmol) en THF (20 mL) a 0°C se agregó BHâ THF (1 M, 45 mL, 45 mmol). Se agitó la solución a 0°C durante 1 h y luego se calentó a 80°C durante 2 h. Luego se inactivó la mezcla con H2O y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Se recogió la capa orgánica y se concentró al vacío. Se agitó el residuo con una solución saturada de HCl/EtOAc y se filtró. Se enjuagó la torta de filtrado con éter (20 mL x 3) y se secó al vacío para proporcionar (4-bromo-2-clorofenil)metanamina como un sólido blanco (2.3g, rendimiento: 70%). ESI-MS (M+H)+: 220.1.

2. S ín te s is de (4 -b ro m o -2 -c lo ro b e n c il)ca rb a m a to te rc -b u tílico

A una solución de (4-bromo-2-clorofenil)metanamina (1.3 g, 6 mmol) en DCM (30 mL) se agregaron Et<3>N (1.82 g, 18 mmol) y Boc<2>O (1.43 g, 6.6 mmol). Se agitó la mezcla a ta durante 1 h. Después de la dilución con H<2>O (50 mL), se extrajo la mezcla con DCM (50 mL x 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 mL), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar (4-bromo-2-clorobencil)carbamato terc-butílico bruto como un sólido blanco (1.5 g, rendimiento: 80%), que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 320.1.

3. S ín te s is de (2 -d o ro -4 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tm m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o m la n -2 - il)b e n d l)c a rb a m a to te rc -b u tílico

A una solución de (4-bromo-2-clorobencil)carbamato terc-butílico (1.6 g, 5.0 mmol) en DMF (6 mL) se agregaron bis(pinacolato)diboro (1.52 g, 6.0 mmol), KOAc (1.75 g, 18 mmol) y Pd(dppf)Ch^DCM (407 mg, 0.5 mmol) en N<2>. Se agitó la mezcla a 100°C durante 2 h. Después de enfriarse a ta, se diluyó la mezcla con H<2>O (50 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (200 mL), se secó (Na<2>SO<4>), se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 10:1) para proporcionar (2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)carbamato terc-butílico como un sólido blanco (1.1 g, rendimiento: 60%). ESI-MS (2M+Na)+: 757.2. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7.78 (s, 1H), 7.65 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.41 (d,J= 6.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 12H).

4. S ín te s is de (2 -d o ro -4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,2 ,3 -tr ia z in -2 - il)b e n d l)c a rb a m a to te rc -b u tílico

La síntesis de (2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,2,3-triazin-2-il)bencil)carbamato terc-butílico fue similar a la de (2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato terc-butílico en el Ejemplo 1, Etapa 5. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc) para proporcionar (2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,2,3-triazin-2-il)bencil)carbamato ferc-butílico como un sólido amarillo claro amorfo (420 mg, rendimiento: 95%). ESI-MS (M+H)+: 416.3.

5. S ín te s is de 4 -(4 -(a m in o m e til) -3 -d o ro fe n il)-N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

La síntesis de 4-(4-(aminometil)-3-clorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina fue similar a la de 4-(4-(aminometil)-3-metil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina en el Ejemplo 1, Etapa 6. Se disolvió el material bruto en MeOH y se cargó en una columna SCX para su purificación. Se recuperó el producto mediante lavado con una solución de amoníaco 2 M en MeOH. Se concentró el filtrado al vacío para proporcionar 4-(4-(aminometil)-3-clorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido blanco (180 mg, rendimiento: 47%). ESI-MS (M+H)+: 316.3.

6. S ín tes is de 5 -(te rc -b u til) -N -(2 -c lo ro -4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n c il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 5)

La síntesis de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 1, Etapa 7. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo claro (6 mg, rendimiento: 6%). ESI-MS (M+H)+: 468.1. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 8.84-8.65 (m, 1H), 8.47-8.33 (m, 1H), 8.31-8.16 (m, 1H), 7.60-7.47 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.35 7.27 (m, 1H), 6.90-6.78 (m, 1H), 4.82-4.55 (m, 2H), 3.87-3.74 (m, 3H), 1.39 (s, 9H).

Ejemplo 6: 3-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 6)

6

La síntesis de 3-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 1, Etapa 7. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 3-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo claro (5 mg, rendimiento: 6%). ESI-MS (M+H)+: 468.1. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8: 8.90-8.69 (m, 1H), 8.46-8.35 (m, 1H), 8.34-8.18 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.39 7.28 (m, 1H), 6.94-6.81 (m, 1H), 4.82-4.69 (m, 2H), 3.92-3.78 (m, 3H), 1.33 (s, 9H).

Ejemplo 7: 5-(terc-butil)-N-(4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 7)

7

1. S ín tes is de (4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p im z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il) -2 -( tr if lu o ro m e til)b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílic o

La síntesis de (4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)carbamatote rc-butílico fue similar a la de (2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamatote rc -butílico en el Ejemplo 1, Etapa 5. Se preparó (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)carbamato terc-butílico tal como se describe en el documento WO 2015/089337. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc) para proporcionar (4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)carbamato tercbutílico como un sólido blanco (150 mg, rendimiento: 16%). ESI-MS (M+H)+: 450.1.

2. S ín te s is de 4 -(4 -(a m in o m e til) -3 -( tr if lu o ro m e til) fe n il)-N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

La síntesis de 4-(4-(aminometil)-3-(trifluorometil)fenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina fue similar a la de 4-(4-(aminometil)-3-metil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina en el Ejemplo 1, Etapa 6. Se disolvió el material bruto en MeOH y se cargó en una columna SCX para su purificación. Se recuperó el producto mediante lavado con una solución de amoníaco 2 M en MeOH. Se concentró el filtrado al vacío para proporcionar 4-(4-(aminometil)-3-(trifluorometil)fenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido blanco (90 mg, rendimiento: 69%). ESI-Ms (M+H)+: 350.3.

3. S ín tes is de 5 -(te rc -b u til) -N -(4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il) -2 -( tr if lu o ro m e til)b e n c il)-1 ,2 ,4 -o xa d ia zo l-3 -ca rb o xa m id a (C o m p u e s to 7)

7

La síntesis de 5-(terc-butil)-N-(4-(4-((1 -metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1.3.5- triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 1, Etapa 7. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 5-(terc-butil)-N-(4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo claro (4 mg, rendimiento: 5%). ESI-MS (M+H)+: 502,3. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 9.16-8.91 (m, 1H), 8.85-8.73 (m, 1H), 8.72-8.67 (m, 1H), 8.61-8.47 (m, 1H), 7.84 7.65 (m, 1H), 7.44-7.22 (m, 2H), 6.92-6.72 (m, 1H), 4.93-4.78 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).

Ejemplo 8: 3-(terc-butil)-N-(4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 8)

La síntesis de 3-(íerc-butil)-N-(4-(4-((1 -metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1.2.4- oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butN)-N-(2-metN-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-N)amino)-1.3.5- triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 1, Etapa 7. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 3-(terc-butN)-N-(4-(4-((1-metiMH-pirazol-3-N)amino)-1,3,5-triazin-2-N)-2-(trifluorometN)bencN)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (5 mg, rendimiento: 7%). ESI-MS (M+H)+: 502,3. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8: 8.85-8.65 (m, 2H), 8.63-8.48 (m, 1H), 8.23-8.01 (m, 1H), 7.80-7.62 (m, 1H), 7.46-7.34 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 1H), 6.86-6.63 (m, 1H), 4.93-4.74 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.39-1.26 (m, 9H).

Ejemplo 9: 5-(terc-butN)-N-(3-fluoro-2-metN-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-N)amino)-1,3,5-triazin-2-N)bencN)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 9)

1. S ín te s is de 4 -b ro m o -2 -flu o ro -3 -m e tila n ilin a

A una solución de 2-fluoro-3-metilanilina (25.0 g, 0.20 mol) en MeCN (200 mL) se agregó por goteo una solución de NBS (39.1 g, 0.22 mol) en MeCN (100 mL) a 25°C. Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 4 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 50:1) para proporcionar 4-bromo-2-fluoro-3-metilanilina como un aceite marrón (30 g, rendimiento: 74%). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-de) 8: 7.02 (dd,J= 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.55 (t,J= 8.8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 2.16 (d,J= 2.4 Hz, 3H).

2. S ín te s is de N -(4 -b ro m o -2 -flu o ro -3 -m e tilfe n il)a c e ta m id a

A una solución de 4-bromo-2-fluoro-3-metilanilina (30 g, 147 mmol) y Et<3>N (29.8 g, 294 mmol) en DCM (300 mL) se agregó por goteo AcCl (23.1 g, 294 mmol) a 0°C. Luego se agitó la mezcla a 25°C durante 1 h. Se vertió la mezcla de reacción en H<2>O (300 mL) y se extrajo con DCM (200 mL x 2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (400 mL), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar N-(4-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)acetamida como un sólido marrón (34.0 g, rendimiento: 94%). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-de) 8: 9.74 (s, 1H), 7.71 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 2.25 (d,J= 2.4 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H).

3. S ín te s is de N -(4 -c ia n o -2 -flu o ro -3 -m e tilfe n il)a ce ta m id a

Se preparó una mezcla de N-(4-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)acetamida (32 g, 130 mmol) y Cu(I)CN (23.3 g, 260 mmol) en DMF (300 mL) bajo N<2>y se calentó a 140°C durante 17 h. Se vertió la mezcla de reacción en H<2>O (500 mL) y se extrajo con EtOAc (300 mL x 3). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (500 mL), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el material bruto. Se trituró el material bruto con una solución de éter de petróleo/EtOAc (50:1, 300 mL) y se secó al vacío para proporcionar N-(4-ciano-2-fluoro-3-metilfenil)acetamida como un sólido amarillo (25.0 g, rendimiento: 94%). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-de) 8: 10.04 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).

4. S ín te s is de 4 -a m in o -3 -flu o ro -2 -m e tilb e n z o n itr ilo

A una solución de N-(4-ciano-2-fluoro-3-metilfenil)acetamida (25.0 g, 0.13 mol) en EtOH (200 mL) se agregó solución concentrada de HCl (12 N, 100 mL). Se calentó la mezcla a 90°C durante 17 h. Se concentró la mezcla al vacío. Se disolvió el sólido blanco resultante en EtOAc (200 mL) y se ajustó el pH de la solución a pH = 7 con solución de Na<2>CO<3>acuosa saturada (100 mL). Se separaron las capas y se secó la fase orgánica (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 4-amino-3-fluoro-2-metilbenzonitrilo como un sólido marrón (19,0 g, rendimiento: 97%). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-de) 8: 7.20 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.61 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 2.24 (d,J= 2.4 Hz, 3H).

5. S ín te s is de 4 -b ro m o -3 -flu o ro -2 -m e tilb e n z o n itr ilo

A una suspensión de Cu(I)Br (32.5 g, 226 mmol) en MeCN (300 mL) se agregó nitrito terc-butílico (23.4 g, 226 mmol) a temperatura ambiente. Luego, se agregó por goteo una solución de 4-amino-3-fluoro-2-metilbenzonitrilo (17 g, 113 mmol) en MeCN (50 mL) a 65°C durante 1 h. Se agitó la mezcla a 65°C durante 17 h, se enfrió a ta y se concentró al vacío para proporcionar el material bruto. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 15:1) para proporcionar 4-bromo-3-fluoro-2-metilbenzonitrilo como un aceite amarillo (14.5 g, rendimiento: 60%). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-cfe) 8: 7.74 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 (dd,J i= 8.4 Hz,J 2= 0.8 Hz, 1H), 2.412.41 (d,J= 2.4 Hz, 3H).

6. S ín te s is de (4 -b ro m o -3 -flu o ro -2 -m e tilfe n il)m e ta n a m in a

A una solución de 4-bromo-3-fluoro-2-metilbenzonitrilo (15.0 g, 70 mmol) en THF (150 mL) se agregó B<2>H<6>(10.5 mL, 105 mmol, 10 M en Me<2>S) a 25°C lentamente. Se calentó la mezcla de reacción a 65°C durante 17 h. Se inactivó la mezcla con MeOH (10 mL) y se concentró al vacío para proporcionar (4-bromo-3-fluoro-2-metilfenil)metanamina bruto (15 g), que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.

7. S ín te s is de (4 -b ro m o -3 -flu o ro -2 -m e tilb e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

A una solución de (4-bromo-3-fluoro-2-metilfenil)metanamina (14 g, 64 mmol) en DCM (100 mL) se agregó Et<3>N (13 g, 128 mmol), Boc<2>O (16.8 g, 77 mmol) a 25°C. Se calentó la mezcla a 25°C durante 2 h. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 50:1) para proporcionar (4-bromo-3-fluoro-2-metilbencil)carbamato terc-butílico como un sólido blanco (12.0 g, rendimiento: 59%). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7.47 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 6.96 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 4.07 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 2.19 (d,J= 2.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H).

8. S ín te s is de (3 - f lu o ro -2 -m e til-4 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il)b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

A una solución de (4-bromo-3-fluoro-2-metilbencil)carbamato terc-butílico (10 g, 31.4 mmol) en 1,4-dioxano (150 mL) se agregó bis(pinacolato)diboro (9.6 g, 37.7 mmol) y KOAc (6.2 g, 62.9 mmol). Luego se agregó Pd(dppf)Ch^DCM (2.1 g, 2.5 mmol) en atmósfera de N<2>. Se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 17 h en N<2>. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 20:1) para proporcionar (3-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)carbamato terc-butílico como un sólido amarillo (13.0 g, impuro) que se usó sin purificación adicional. ESI-MS (M-t-Bu)+: 310.1.

9. S ín tes is de (3 -flu o ro -2 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílic o

La síntesis de (3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamatote rc -butílico fue similar a la de (2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamatote rc -butílico en el Ejemplo 1, Etapa 5. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc) para proporcionar (3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato terc-butílico como un sólido blanco (140 mg, rendimiento: 80%). ESI-MS (M+H)+: 414.3.

10. S ín te s is de 4 -(4 -(a m in o m e til) -2 -flu o ro -3 -m e tilfe n il)-N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

La síntesis de 4-(4-(aminometil)-2-fluoro-3-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina fue similar a la de 4-(4-(aminometil)-3-metil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina en el Ejemplo 1, Etapa 6. Se disolvió el material bruto en MeOH y se cargó en una columna SCX para su purificación. Se recuperó el producto mediante lavado con una solución de amoníaco 2 M en MeOH. Se concentró el filtrado al vacío para proporcionar 4-(4-(aminometil)-2-fluoro-3-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido amarillo (140 mg, rendimiento: 88%). ESI-m S (M+H)+: 314.2.1

11. S ín tes is de 5 -(te rc -b u til) -N -(3 -flu o ro -2 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n c il)-1 ,2 ,4 -o xa d ia zo l-3 -ca rb o xa m id a (C o m p u e s to 9)

La síntesis de 5-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1.3.5- triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 1, Etapa 7. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 5-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (5 mg, rendimiento: 13%). ESI-MS (M+H)+: 466.2. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6: 8.94-8.71 (m, 1H), 8.03-7.77 (m, 1H), 7.30 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 3H), 7.07 6.89 (m, 1H), 4.67 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

Ejemplo 10: 3-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 10)

La síntesis de 3-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1.2.4- oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1.3.5- triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 1, Etapa 7. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 3-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (5 mg, rendimiento: 13%). ESI-MS (M+H)+: 466.2. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6: 9.60-9.30 (br m, 1H), 8.90-8.66 (m, 1H), 8.08-7.71(m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.02-6.85 (m, 1H), 4.70-4.56 (m, 2H), 3.88-3.73 (m, 3H), 2.38-2.22 (m, 3H), 1.31 (s, 9H).

Ejemplo 11: 5-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 11)

1. S ín te s is de 4 -d o ro -N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

La síntesis de 4-doro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina fue similar a la de 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina en el Ejemplo 1, Etapa 1. La filtración de la mezcla de reacción bruta produjo 4-doro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido violeta (2.1 g, rendimiento: 30%) y la extracción desde la fase acuosa del filtrado produjo un lote adicional de 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido violeta (2.0 g, rendimiento: 30%; rendimiento total: 60%). ESI-M<s>(M+H)+: 211.0.

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 10.81-10.60 (m, 1H), 8.67-8.40 (m, 1H), 8.00-7.79 (m, 1H), 7.58-7.43 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 3H).

2. S ín te s is de (2 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 -il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ía z in -2 - il)b e n d l)c a rb a m a to te rc -b u tílico

La síntesis de (2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato terc-butílico fue similar a la de (2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato terc-butílico en el Ejemplo 1, Etapa 5. Se purificó el residuo con cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc) para proporcionar (2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato terc-butílico como un sólido amarillo claro (260 mg, rendimiento: 62%). ESI-MS (M+H)+: 396.3.

3. S ín te s is de 4 -(4 -(a m in o m e til) -3 -m e tilfe n il)-N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

La síntesis de 4-(4-(aminometil)-3-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina fue similar a la de 4-(4-(aminometil)-3-metil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina en el Ejemplo 1, Etapa 6. Se disolvió el material bruto en MeOH y se cargó en una columna SCX para su purificación. Se recuperó el producto mediante lavado con una solución de amoníaco 2 M en MeOH. Se concentró el filtrado al vacío para proporcionar 4-(4-(aminometil)-3-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido blanco (140 mg, rendimiento: 73%). ESI-MS (M+H)+: 296.2.

4. S ín tes is de 5 -(te rc -b u til) -N -(2 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n c il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 11)

La síntesis de 5-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 1, Etapa 7. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 5-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (8 mg, rendimiento: 12%). ESI-MS (M+H)+: 448.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8:10.32-10.20 (m, 1H), 9.96-9.78 (m, 1H), 8.87-8.64 (m, 1H), 8.34-8.10 (m, 2H), 8.04-7.90 (m, 1H), 7.71-7.54 (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 1H), 4.62-4.47 (m, 2H), 3.99-3.78 (m, 3H), 2.48-2.35 (m, 3H), 1.38 (s, 9H).

Ejemplo 12: 3-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 12)

12

La síntesis de 3-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 1, Etapa 7. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 3-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (21 mg, rendimiento: 26%). Es I-MS (M+H)+: 448.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 10.26 (br s, 1H), 9.51-9.46 (m, 1H), 8.80-8.71 (m, 1H), 8.23-8.15 (m, 2H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.64 7.56 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 3H), 2.45-2.422.42 (m, 3H), 1.44 (s, 9H). Ejemplo 13: 5-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 13)

1. S ín tes is de (3 -flu o ro -2 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílic o

La síntesis de (3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamatote rc -butílico fue similar a la de (3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato terc-butílico en el Ejemplo 9, Etapa 9. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc) para proporcionar (3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato terc-butílico como un sólido blanco (220 mg, rendimiento: 42%). ESI-MS (M+H)+: 414.3.

2. S ín te s is de 4 -(4 -(a m in o m e til) -2 -flu o ro -3 -m e tilfe n il)-N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

La síntesis de 4-(4-(aminometil)-2-fluoro-3-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina fue similar a la de 4-(4-(aminometil)-2-fluoro-3-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina en el Ejemplo 9, Etapa 10. Se disolvió el material bruto en MeOH y se cargó en una columna SCX para su purificación. Se recuperó el producto mediante lavado con una solución de amoníaco 2 M en MeOH. Se concentró el filtrado al vacío para proporcionar 4-(4-(aminometil)-2-fluoro-3-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido amarillo (200 mg, rendimiento: 99%). ESI-MS (M+H)+: 314.2.

3. S ín tes is de 5 -(te rc -b u til) -N -(3 -flu o ro -2 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n c il)-1 ,2 ,4 -o xa d ia zo l-3 -ca rb o xa m id a (C o m p u e s to 13)

La síntesis de 5-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 9, Etapa 11. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 5-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (36 mg, rendimiento: 44%). ESI-MS (M+H)+: 466.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8:10.40-10.25 (m, 1H), 9.61-9.46 (m, 1H), 8.88-8.64 (m, 1H), 8.01-7.75 (m, 2H), 7.70-7.51 (m, 1H), 7.33-7.17 (m, 1H), 4.64-4.48 (m, 2H), 3.90-3.76 (m, 3H), 2.40-2.22 (m, 3H), 1.44 (s, 9H).

Ejemplo 14: 3-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1.2.4- oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 14)

La síntesis de 3-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 13. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 3-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (16 mg, rendimiento: 19%). E<s>I-MS (M+H)+: 466.3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8: 10.33 (d,J= 7.53 Hz, 1H), 9.91-9.87 (m, 1H), 8.81-8.73 (m, 1H), 7.96-7.80 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 1 H), 7.31-7.26 (m, 1 H), 4.57-4.54 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.32 (br d,J= 12.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H).

Ejemplo 15: 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 15)

15

1. S ín te s is de (2 -d o ro -4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p im z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

A una suspensión de N-[[2-doro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]carbamato terc-butílico (500 mg, 1.36 mmol) y 4-doro-N-(1-metilpirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (286 mg, 1.36 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) y una solución acuosa saturada de NaHCO<3>(0.5 mL), se agregó Pd(dppf)Ch^DCM (111 mg, 0.14 mmol). Se calentó la mezcla resultante en un microondas a 140°C durante 40 min. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (20 mL) y se lavó secuencialmente con H<2>O (20 mL) y salmuera (20 mL). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (40 mL) y se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptanos, gradiente de 20% a 100%) para proporcionar (2-doro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato ferc-butílico como una espuma amarilla (130 mg, rendimiento: 23%). ESI-MS (M+H)+: 416.1.

2. S ín te s is de 4 -(4 -(a m in o m e til) -3 -d o ro fe n il)-N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

A una suspensión de (2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamatote rc -butílico (130 mg, 0.31 mmol) en DCM (0.5 mL) se agregó TFA (0.5 mL). Se agitó la solución resultante a ta durante 1 h y luego se concentró al vacío. Se obtuvo la sal de TFA de 4-(4-(aminometil)-3-clorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido amarillo (134 mg, rendimiento de 100%) y se continuó sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 316.1.

3. S ín tes is de 5 -(te rc -b u til) -N -(2 -c lo ro -4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n c il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 15)

15

A una suspensión de la sal de TFA de 4-(4-(aminometil)-3-clorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (45 mg, 105 |jmol) y 5-(ferc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de potasio (26 mg, 125 |jmol) en DMF (1 mL) se agregó DIPEA (68 mg, 524 jmol, 91 jL), seguido de T3P en<d>M<f>(80 mg, 125 jmol, 85 jL , 50% de pureza). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 2 h. Se cargó la mezcla de reacción en una columna de fase inversa y se purificó mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 5-(ferc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (22 mg, rendimiento: 36%). ESI-MS (M+H)+: 468.1. 1H RMN (500MHz, CD<3>OD) 8: 8.74-8.57 (m, 1H), 8.41-8.32 (m, 1H), 8.29-8.23 (m, 1H), 7.99-7.91 (m, 1H), 7.70-7.57 (m, 1H), 7.51 (dd,J i= 14.7 Hz,J 2= 7.9 Hz, 1H), 4.73 (d,J= 1.81.8 Hz, 2H), 3.94-3.85 (m, 3H), 1.51-1.46 (m, 9H).

Ejemplo 16: 3-(ferc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 16)

La síntesis de 3-(ferc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(ferc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 3-(ferc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo claro (9.3 mg, rendimiento: 9%). ESI-MS (M+H)+: 468.1. 1H RMN (500MHz, CD<3>OD) 8: 8.80-8.60 (m, 1H), 8.45-8.37 (m, 1H), 8.32 (td,J i= 7.9 Hz,J 2= 2.1 Hz, 1H), 8.04-7.95 (m, 1H), 7.74-7.62 (m, 1H), 7.58 (dd,J i= 18.6 Hz,J 2= 8.2 Hz, 1H), 4.75 (d,J= 4.9 Hz, 2H), 3.94-3.86 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).

Ejemplo 17: 5-(ferc-butil)-N-(4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 17)

17

1. S ín tes is de (4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 -il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il) -2 -( tr if lu o ro m e til)b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílic o

La síntesis de (4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)carbamatote rc-butílico fue similar a la de (2-doro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamatote rc -butílico en el Ejemplo 15, Etapa 1. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptanos, gradiente de 20% a 100%) para proporcionar (4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)carbamato terc-butílico como una espuma amarilla (125 mg, rendimiento: 22%). ESI-MS (M+H)+: 450.0.

2. S ín te s is de 4 -(4 -(a m in o m e til) -3 -( tr if lu o ro m e til) fe n il)-N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

La síntesis de 4-(4-(aminometil)-3-(trifluorometil)fenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina fue similar a la de 4-(4-(aminometil)-3-clorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina en el Ejemplo 15, Etapa 2. La sal de TFA de 4-(4-(aminometil)-3-(trifluorometil)fenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina se obtuvo como un sólido amarillo (134 mg, rendimiento: 100%) y se continuó sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 350.0.

3. S ín tes is de 5 -(te rc -b u til) -N -(4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il) -2 -( tr if lu o ro m e til)b e n c il)-1 ,2 ,4 -o xa d ia zo l-3 -ca rb o xa m id a (C o m p u e s to 17)

17

La síntesis de 5-(terc-butil)-N-(4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1.3.5- triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 5-(terc-butil)-N-(4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (22 mg, rendimiento: 36%). ESI-MS (M+H)+: 502,2. 1H RMN (500MHz, CD<3>OD) 8: 8.79-8.63 (m, 2H), 8.59 (br d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d,J= 11.0 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.90-4.87 (m, 2H), 3.90 (d,J= 12.8 Hz, 3H), 1.52-1.47 (m, 9H).

Ejemplo 18: 3-(terc-butil)-N-(4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 18)

La síntesis de 3-(terc-butil)-N-(4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1.2.4- oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 3-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1.3.5- triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida en el Ejemplo 16. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 3-(terc-butil)-N-(4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (9.3 mg, rendimiento: 9%). e S|-Ms (M+H)+: 502.0. 1H RMN (500MHz, CD<3>OD) 8: 9.83 (br dd,J i= 11.0 Hz,J2= 5,5 Hz, 1H), 8.82-8.63 (m, 3H), 8.02 (d,J= 4.3 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.71-7.60 (m, 1H), 4.90-4.86 (m, 2H), 3.91 (d,J= 16.5 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H).

Ejemplo 19: 5-(terc-butil)-N-(3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 19)

19

1. S ín te s is de 4 -b ro m o -2 -flu o ro -3 -(tr if lu o ro m e til)a n ilin a

A una mezcla de 2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina (21.0 g, 117 mmol) en DMF (150 mL) se agregó NBS (20.9 g, 117 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla a 15°C durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (500 mL) y se lavó secuencialmente con H<2>O (500 mL) y salmuera (500 mL). Se secó la capa orgánica (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto bruto. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 10:1 a 4:1) para proporcionar 4-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina como un aceite amarillo (29,0 g, rendimiento: 97%). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-da) 8: 7.32 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 6.93 (t,J= 8.8 Hz, 1H), 5.85.71 (br s, 2H).

2. S ín te s is de 4 -a m in o -3 -flu o ro -2 -(tr iflu o ro m e til)b e n z o a to de m e tilo

(OA<c>)3

A una solución de 4-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina (29,0 g, 112 mmol) en DMSO (0.4 L) y MeOH (0.4 L) se agregaron Pd(OAc)<2>(5.03 g, 22.4 mmol), dppf (18.6 g, 33.6 mmol) y EtaN (12.4 g, 123 mmol). Se agitó la mezcla a 80°C en una atmósfera de CO (3.45 bar, 50 Psi) durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción a 15°C y se retiró MeOH a presión reducida. Se diluyó el residuo con EtOAc (1 L) y se lavó secuencialmente con H<2>O<( 1>L) y salmuera (1 L). Se secó la capa orgánica (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto bruto. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 10:1 a 3:1) para proporcionar 4-amino-3-fluoro-2-(trifluorometil)benzoato de metilo (20.2 g, rendimiento: 76%) como un aceite incoloro. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7.29 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 6.23 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H).

3. S ín te s is de 4 -b ro m o -3 -flu o ro -2 -(tr if lu o ro m e til)b e n z o a to de m e tilo

A una solución de 4-amino-3-fluoro-2-(trifluorometil)benzoato de metilo (20.2 g, 85,2 mmol) en MeCN (100 mL) enfriada a 0°C en un baño de agua helada se agregó HBr (120 mL, 47% p/p) por goteo. Luego se agregó una solución de NaNO<2>(6.46 g, 93.7 mmol) disuelta en H<2>O (20 mL) por goteo. Después de la agitación a 0°C durante 20 min, se agregó Cu(I)Br (14.7 g, 102 mmol) a la mezcla de reacción en porciones. Se calentó la mezcla de reacción resultante a 70°C y se agitó a esa temperatura durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción a 15°C, se diluyó con H<2>O (300 mL) y se extrajo con EtOAc (400 mL x 3). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (800 mL), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 10:1 a 5:1) para proporcionar 4-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benzoato de metilo como un aceite amarillo (16.5 g, rendimiento: 64%). 1H RMN: (400 MHz, CDCh) 8: 7.82 (dd,J= 8.0, 6.8 Hz, 1H), 7.26 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).

4. S ín te s is de (4 -b ro m o -3 -flu o ro -2 -(tr if lu o ro m e til) fe n il)m e ta n o l

A una solución de 4-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benzoato de metilo (6.00 g, 19.9 mmol) en tolueno (50 mL) enfriada a -78°C en un baño de enfriamiento de hielo seco/acetona se agregó DIBAL-H (49.8 mL, 49.8 mmol, 1 M en tolueno). Luego se colocó la mezcla de reacción en un baño de enfriamiento de agua helada y se agitó a 0°C durante 2 h. Se volvió a enfriar la mezcla de reacción a -78°C y se agregó MeOH (50 mL) para inactivar la mezcla de reacción. Se calentó la mezcla de reacción inactivada a ta, se diluyó con EtOAc (800 mL) y se lavó con salmuera (500 mL x 3). Se secó la capa orgánica (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 10:1 a 4:1) para proporcionar (4-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)metanol como un sólido blancuzco (5.00 g, rendimiento: 93%). 1H RMN: (400 MHz, CDCla) 8: 7.76 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.10 (br s, 1H).

5. S ín tes is de m e ta n o s u lfo n a to de 4 -b ro m o -3 -flu o ro -2 -(tr if lu o ro m e til)b e n c ilo

A una solución de (4-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)metanol (5.00 g, 18.3 mmol) en DCM (20 mL) a 0°C se agregó Et<3>N (3.71 g, 36.6 mmol) y MsCl (2.52 g, 22.0 mmol). Se agitó la mezcla a 15°C durante 1 h. Se agregó H<2>O (50 mL) y se lavó la mezcla de reacción inactivada con DCM (100 mL x 2). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar metanosulfonato de 4-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)bencilo como un aceite amarillo (6.50 g, bruto), que se utilizó más adelante sin purificación adicional.

6. S ín te s is de (4 -b ro m o -3 -flu o ro -2 -(tr if lu o ro m e til) fe n il)m e ta n a m in a

Se agitó una mezcla de metanosulfonato de 4-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)bencilo (6.50 g, bruto) en NH3^ H2O (50 mL) e i-PrOH (50 mL) a 50°C durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción a 15°C y se concentró al vacío. Se agregó H2O (100 mL) al residuo y se extrajo la mezcla con EtOAc (100 mL x 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (200 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 3:1 a 1:1) para proporcionar (4-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)metanamina como un aceite amarillo (3.50 g, rendimiento en 2 etapas: 70%). 1H RMN: (400 MHz, CDCh) 8: 7.72 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 1.52 (br s, 2H).

7. S ín te s is de (4 -b ro m o -3 -flu o ro -2 -(tr if lu o ro m e til)b e n á l)c a rb a m a to te rc -b u tílico

A una solución de (4-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)metanamina (3.50 g, 12.9 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) y H2O (5 mL) se agregó Boc2O (2.81 g, 12.9 mmol) y NaHCO3 (2.16 g, 25.7 mmol). Se agitó la mezcla a 20°C durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O (100 mL) y se extrajo con EtOAc (150 mL x 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (200 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 50:1 a 10:1) para proporcionar (4-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)-carbamato terc-butílico como un aceite incoloro (3.80 g, rendimiento: 79%). 1H RMN: (400 MHz, CDCh) 8: 7.71(t,J= 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.45 (d,J= 5,2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).

8. S ín tes is de (3 -flu o ro -4 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) -2 -( tr if lu o ro m e til)b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílic o

A una solución de (4-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)carbamato terc-butílico (3.80 g, 10.2 mmol) y bis(pinacolato)diboro (5,19 g, 20.4 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) se agregaron Pd(dppf)Ch^DCM (833 mg, 1.02 mmol) y KOAc (3.01 g, 30.6 mmol). Se calentó la mezcla a 100°C en N2 y se agitó a esa temperatura durante 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción a 15°C y se diluyó con EtOAc (200 mL). Se lavó la fase orgánica secuencialmente con H2O (200 mL) y salmuera (200 mL). Se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 3:1) para proporcionar (3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)carbamato terc-butílico como un sólido amarillo (5,20 g, impuro), que se usó posteriormente sin purificación adicional.

9. S ín te s is de (3 -flu o ro -4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il) -2 -( tr if lu o ro m e til)b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

Se agitó una mezcla de 4-cloro-N-(1-metilpirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina (200 mg, 0.95 mmol), (3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)carbamato terc-butílico (398 mg, 0.95 mmol), Pd(dppf)Ch^DCM (70 mg, 0.09 mmol) y K<2>CO<3>(394 mg, 2.85 mmol) en 2.2 mL de 1,4-dioxano/H2O (10:1) a 110°C durante 18 h en una atmósfera de N<2>. Después de enfriar a ta, se filtró la mezcla de reacción mediante Celite® y se extrajo con DCM (10 mL). Se separaron las fases y se extrajo nuevamente la fase acuosa con DCM (10 mL). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (heptanos/EtOAc) para proporcionar (3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)carbamato terc-butílico como un sólido amarillo claro (102 mg, rendimiento: 23%). e S i-MS (M+H)+: 468.2.

10. S ín te s is de 4 -[4 -(a m in o m e til) -2 -flu o ro -3 -(tr if lu o ro m e til) fe n il]-3 -flu o ro -N -(1 -m e tilp ira z o l-3 - il)p ir id in -2 -a m in a

A una solución de (3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)carbamato terc-butílico (52 mg, 0.11 mmol) en MeOH (2 mL) se agregó HCl (solución de 4 M en 1,4-dioxano, 0.11 mL) y se continuó agitando la mezcla de reacción a ta durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar la sal HCl de 4-[4-(aminometil)-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-fluoro-N-(1-metilpirazol-3-il)piridin-2-amina (55 mg, 0.13 mmol) y se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 384.1.

11. S ín tes is de 5 -(te rc -b u til) -N -(3 -flu o ro -4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il) -2 -(tr if lu o ro m e til)b e n c il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 19)

19

A una solución de 4-(4-(aminometil)-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina (20 mg, 0.54 |jmol) y 5-(ferc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de potasio (11 mg, 0.54 |jmol) en DCM (2 mL) se agregó DIPEA (28 mg, 0.22 mmol, 38 jL ). Se agitó la suspensión blanca a ta durante 10 minutos antes de que se agregara HATU (21 mg, 0.54 jmol). Se continuó agitando la mezcla de reacción a ta durante 20 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 5-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (5,3 mg, rendimiento:<1 8>%). ESI-MS (M+H)+: 520.1<1>H RMN (400 MHz, CDCh)<8>: 11.15 (br s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.58-7.98 (m, 2H), 7.42 (br s 2H), 7.12-6.26 (m, 1H), 4.99-4.80 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).

Ejemplo 20: 3-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 20)

La síntesis de 3-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida era similar a la de 5-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 19. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 3-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (9.3 mg, rendimiento: 5%). ESI-MS (M+H)+: 520.1<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 9.99-9.71 (m, 1H), 8.77 (br t,J= 8.3 Hz, 1H), 8.55-8.27 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 6.91-6.62 (m, 1H), 6.29-6.02 (m, 1H), 4.85-4.73 (m, 2H), 4.04-3.78 (m, 3H), 1.44 (s, 9H).

Ejemplo 21: 5-(ferc-butil)-N-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 21)

21

1. S ín te s is de 4 -b m m o -3 -d o m -2 -fíu o ro a n ilin a

A una mezcla de 3-cloro-2-fluoroanilina (18.0 g, 124 mmol) en MeCN (100 mL) se agregó una solución de NBS (26.4 g, 148 mmol) en MeCN (100 mL) por goteo a 25°C. Se agitó la mezcla a 25°C durante 4 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar el producto bruto. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 50:1) para proporcionar 4-bromo-3-cloro-2-fluoroanilina como un aceite marrón (18.0 g, rendimiento: 65%).<1>H Rm N: (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7.13 (dd,J i=<8 .8>Hz,J 2= 2.0 Hz, 1H),<6 .66>(t,J= 8.4 Hz, 1H).

2. S ín te s is de N -(4 -b ro m o -3 -c lo ro -2 -flu o ro fe n il)a c e ta m id a

A una solución de 4-bromo-3-cloro-2-fluoroanilina (18.0 g, 80 mmol) en DCM (150 mL) en un baño de enfriamiento de agua helada a 0°C se agregó AcCl (12.6 g, 160 mmol) por goteo, seguido de Et<3>N (16.2 g, 160 mmol). Luego se agitó la mezcla a 30°C durante 1 h. Se vertió la mezcla de reacción en H<2>O (200 mL) y se extrajo con DCM (100 mL x 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (400 mL), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)acetamida bruto (20.0 g, bruto). Se utilizó posteriormente el material bruto sin purificación adicional.

<1>H RMN: (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7.85 (t,J=<8 .8>Hz, 1H), 7.44 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H).

3. S ín te s is de N -(3 -c lo ro -4 -c ia n o -2 -flu o ro fe n il)a c e ta m id a

Se calentó una solución de N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)acetamida (20.0 g, 75 mmol) y Cu(I)CN (13.4 g, 150 mmol) en DMF (200 mL) a 140°C y se agitó a esa temperatura en N<2>durante 17 h. Se vertió la mezcla de reacción en H<2>O (500 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL x 3). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (500 mL), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar N-(3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil)acetamida bruta como un sólido marrón (14.0 g, rendimiento: 88%). Se utilizó posteriormente el material bruto sin purificación adicional.<1>H RMN: (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8.30 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H).

4. S ín te s is de 4 -a m in o -2 -d o ro -3 -flu o ro b e n z o n itr ilo

A una solución de N-(3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil)acetamida (8.0 g, 38 mmol) en EtOH (100 mL) se agregó una solución concentrada de HCl (12 N, 50 mL). Se calentó la mezcla a 90°C durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se disolvió el sólido blanco resultante en EtOAc (100 mL). El pH de la solución se ajustó a pH = 7 con una solución acuosa saturada de Na<2>CO<3>(100 mL) y se separaron las capas. Se secó la fase orgánica (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 2:1) para proporcionar 4-amino-2-cloro-3-fluorobenzonitrilo como un sólido amarillo (5.0 g, rendimiento: 78%).<1>H<r>M<n>: (400 MHz, CDCh) 8: 7.23 (dd,J i= 8.8 Hz,J 2= 1.6 Hz, 1H), 6.66 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H).

5. S ín te s is de 2 -d o ro -3 -fíu o ro -4 -y o d o b e n z o n itr ilo

A una suspensión de Cu(I)I (11.2 1.2 g, 59 mmol) en MeCN (50 mL) se agregó nitrito terc-butílico (6.0 g, 59 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a 65°C y se agregó una solución de 4-amino-2-cloro-3-fluorobenzonitrilo (5.0 g, 29 mmol) en MeCN (50 mL) por goteo a 65°C durante 1 h. Se agitó la mezcla a 65°C durante 17 h y luego se concentró al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 2:1) para proporcionar 2-cloro-3-fluoro-4-yodobenzonitrilo como un sólido amarillo (6.0 g, rendimiento: 73%). 1H RMN: (400 MHz, CDCh) 8: 7.78 (s, 1H), 7.20 (d,J= 7.2 Hz, 1H).

6. S ín te s is de (2 -c lo ro -3 -flu o ro -4 -yo d o fe n il)m e ta n a m in a

A una solución de 2-cloro-3-fluoro-4-yodobenzonitrilo (6.0 g, 21mmol) en THF (50 mL) se agregó BH3^ Me2S (3.2 mL, 32 mmol, 10 M) a 30°C. Se calentó la mezcla a 65°C y se agitó a esa temperatura durante 2 h. Se agregó MeOH (5 mL) y se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 5:1 a 2:1) para proporcionar (2-cloro-3-fluoro-4-yodofenil)metanamina como un sólido amarillo (3.5 g, rendimiento: 58%). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-de)<8>: 7.79 (dd,J i =8.4 Hz,J 2 =6.4 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.0 Hz,1H), 3.77 (s, 2H).

7. S ín te s is de (2 -d o ro -3 -f lu o ro -4 -y o d o b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

A una solución de (2-cloro-3-fluoro-4-yodofenil)metanamina (3.5 g, 12 mmol) en DCM (50 mL) se agregó DIPEA (2.4 g, 18 mmol) y Boc<2>O (3.2 g, 15 mmol). Se calentó la mezcla a 30°C durante 2 h. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 10:1) para proporcionar (2-cloro-3-fluoro-4-yodobencil)carbamato terc-butílico como un aceite amarillo (4.5 g, rendimiento: 95%). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 7.77 (dd,J i= 8.0 Hz,J 2= 6.4 Hz, 1H), 7.48 (t,J= 4.8 Hz, 1H), 6.92 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 4.14 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).

8. S ín te s is de (2 -d o ro -3 - f lu o m -4 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tm m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o m la n -2 - il)b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

A una solución de (2-cloro-3-fluoro-4-yodobencil)carbamato terc-butílico (3.5 g, 9.1 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) en atmósfera de N<2>se agregó bis(pinacolato)diboro (2.8 g, 10.9 mmol), KOAc (1.81.8 g, 18.2 mmol) y Pd(dppf)Ch^DCM (734 mg, 0.9 mmol) secuencialmente. Se calentó la mezcla a 80°C con agitación durante 17 h en N<2>. Se vertió la mezcla en H<2>O (100 mL) y se extrajo con DCM (50 mL x 3). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (100 mL), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Se usó el material bruto, (2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)carbamato tercbutílico, para la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS (M-t-Bu)+: 329.9.

9. S ín tes is de (2 -d o ro -3 - f lu o ro -4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p im z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n d l)c a rb a m a to te rc -b u tílic o

Se desgasificó una suspensión de (2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)carbamato terc-butílico (500 mg, 1.3 mmol), 4-doro-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina (273 mg, 1.3 mmol) y K<2>CO<3>(358 mg, 2.6 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) y H<2>O (0.4 mL) con N<2>durante 5 min. Luego se agregó Pd(dppf)Ch^DCM (106 mg, 0.13 mmol). Se calentó la mezcla resultante en el microondas a 140°C durante 45 min. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (20 mL) y se lavó secuencialmente con H<2>O (20 mL) y salmuera (20 mL). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (40 mL) y se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptanos, gradiente de 20% a 100%) para proporcionar (2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato ferc-butílico como un sólido amarillo claro (244 mg, rendimiento: 43%). ESI-MS (M+H)+: 434.1.

10. S ín te s is de 4 -(4 -(a m in o m e til) -3 -c lo ro -2 -flu o ro fe n il)-N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

La síntesis de 4-(4-(aminometil)-3-cloro-2-fluorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina fue similar a la de 4-(4-(aminometil)-3-clorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina en el Ejemplo 15, Etapa 2. Se obtuvo la sal de TFA de 4-(4-(aminometil)-3-cloro-2-fluorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido amarillo (248 mg, rendimiento: 100%) y se continuó sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 334.0.

11. S ín tes is de 5 -(te rc -b u til) -N -(2 -c lo ro -3 -flu o ro -4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n c il)-1 ,2 ,4 -o xa d ia zo l-3 -ca rb o xa m id a (C o m p u e s to 21)

La síntesis de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (18 mg, rendimiento: 22%). ESI-MS (M+H)+: 486.1.<1>H RMN (500MHz, CD<3>OD)<8>: 8.73 (br s, 1H), 8.17-7.86 (m, 1H), 7.69-7.49 (m, 1H), 7.46-7.31 (m, 1H), 6.92-6.61 (m, 1H), 6.28-6.05 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.99-3.74 (m, 3H), 1.49 (s, 9H).

Ejemplo 22: 3-(terc-butil)-N-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 22)

22

La síntesis de 3-(terc-butil)-N-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bendl)-1.2.4- oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 3-(terc-butil)-N-(2-doro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1.3.5- triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida en el Ejemplo 16. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 3-(terc-butil)-N-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bendl)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (7.7 mg, rendimiento: 4%). ESI-MS (M+H)+: 486.1.<1>H RMN (500MHz, DMSO-da) 8: 10.84-10.55 (m, 1H), 9.95 (br t,J= 6.1 Hz, 1H), 8.86-8.72 (m, 1H), 8.14-7.94 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.43 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 6.77-6.52 (m, 1H), 4.63 (d,J= 4.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).

Ejemplo 23: 5-terc-butil-N-[(5R)-2-[4-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 23)

1. S ín tes is de N -[(5 R )-2 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) -6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -5 -i l]c a rb a m a to te rc -b u tílico

Se cargó un vial con bis(pinacolato)diboro (744 mg, 2.93 mmol), trifluorometanosulfonato de[(5 R )-5 -(te rc -butoxicarbonilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo] (preparado tal como se describe en el documento WO 2015/089327, 1.0 g, 2.44 mmol), Pd(dppf)CMDCM (199 mg, 0.24 mmol) y KOAc (718 mg, 7.32 mmol). Se agregó 1,4-dioxano (16 mL) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a 100°C. Se filtró la reacción con una almohadilla de Celite®, se enjuagó con EtOAc (100 mL). Se concentró el filtrado al vacío y se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptanos, gradiente de 0% a 100%) para proporcionar N-[(5R)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il]carbamato terc-butílico como un sólido amarillo claro (844 mg, rendimiento: 89%). ESI-MS (M+Na)+: 410.2.

2. S ín tes is de N -[(5 R )-2 -[4 -[(1 -m e tilp ira z o l-3 - il)a m in o ]-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il]-6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -5 -il]ca rb a m a to te rc -b u tílico

Se desgasificó una solución de (R)-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato terc-butílico (200 mg, 0.52 mmol), 4-cloro-N-(1 -metilpirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina (131 mg,<0 .62>mmol), Pd(dppf)Ch^CM (42 mg, 0.05 mmol) y K<2>CO<3>(143 mg, 1.03 mmol) en 1,4-dioxano (4.13 mL) y H<2>O (1.03 mL) con N<2>durante 5 minutos. Luego se calentó la mezcla de reacción a 100°C en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a esa temperatura durante 18 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (20 mL) y se filtró mediante un tapón de Celite®, se enjuagó con una porción adicional de EtOAc (50 mL). Se concentró el filtrado al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice ([3:1 EtOAc:EtOH]/heptanos, gradiente de 0% a 75%) para proporcionar N-[(5R)-2-[4-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il]carbamato terc-butílico como un sólido naranja oscuro (185 mg, rendimiento: 82%). ESI-MS (M+H)+: 436.2.

3. S ín tes is de c lo rh id ra to de (R )-4 -(5 -a m in o -6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -2 - il) -N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 -i l) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

A una solución de N-[(5R)-2-[4-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il]carbamato terc-butílico (185 mg, 0.43 mmol) en MeOH (2.1 mL) se agregó una solución de HCl (1.25 M en MeOH, 3,40 mL) por goteo durante 2 min. Se agitó la reacción durante 18 h a ta y luego se concentró al vacío para proporcionar clorhidrato de 4-[(5R)-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il]-N-(1-metilpirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina bruto como un sólido blancuzco (189 mg, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 336.1.

4. S ín tes is de 5 -te rc -b u til-N -[(5 R )-2 -[4 -[(1 -m e tilp ira z o l-3 - il)a m in o ]-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il]-6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n zo [7 ]a n u le n -5 - il]-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 23)

23

A una solución de clorhidrato de 4-[(5R)-5-am¡no-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-2-il]-N-(1-met¡lp¡razol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina (75 mg, 0.20 mmol) y 5-ferc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de potasio (51 mg, 0.24 mmol) en DCM (2 mL) se agregó DIPEA (130 mg, 1.01 mmol, 176 pL). Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C, luego se agregó HATU (93 mg, 0.24 mmol) en una porción individual y se agitó la reacción durante 20 h a ta. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice ([3:1 EtOAc:EtOH]/heptanos, gradiente de 0% a 100%) para proporcionar 5-terc-butil-N-[(5R)-2-[4-[(1-met¡lp¡razol-3-¡l)am¡no]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxamida como un sólido blancuzco (39 mg, rendimiento: 40%). ESI-MS (M+H)+: 488.2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8: 10.64-10.37 (m, 1H), 9.58 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.16 (d,J= 6.7Hz, 2H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.36 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.80-6.49 (m, 1H), 5,28 (br t,J= 8.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H) 3.03-2.88 (m, 2H), 1.93 (br d,J= 15,3 Hz, 3H), 1.88-1.71.70 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37-1.22 (m, 1H).

Ejemplo 24: 1-terc-but¡l-N-[(5R)-8-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-2-(oxetan-3-¡l)-1,3,4,5-tetrahidro^-benzazepin^-i^triazoW-carboxamida (Compuesto 24)

24

1. S ín tes is de (5 R )-5 -[(1 -te rc -b u tiltn a z o l-4 -c a rb o n il)a m in o ]-8 -[4 -[(1 -m e tilp ira z o l-4 -il)a m in o ]-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il]-1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 -b e n za ze p in -2 -ca rb o x ila to te rc -b u tílico

Se desgasificó una solución de (5R)-5-[(1-terc-but¡ltr¡azol-4-carbon¡l)am¡no]-8-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-2-carboxilato terc-butílico (preparado tal como se describe en el documento WO 2015/089337, 300 mg, 0.56 mmol), 4-doro-N-(1-metilpirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (129 mg, 0.61 mmol), Pd(dppf)C^DCM (45 mg, 0.06 mmol) y K<2>CO<3>(154 mg, 1.11 mmol) en 1,4-dioxano (4.45 mL) y H<2>O (1.11 mL) con N<2>durante 5 min. Se calentó la mezcla de reacción a 100°C en atmósfera de nitrógeno y se agitó a esa temperatura durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción a ta, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice ([3:1 EtOAc:EtOH]/heptanos, gradiente de 0% a 100%) para proporcionar (5R)-5-[(1-terc-butiltriazol-4-carbonil)amino]-8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-2-carboxilato ferc-butílico como un sólido naranja (175 mg, rendimiento: 54%). ESI-MS (M+H)+: 588.3.

2. S ín tes is de c lo rh id ra to de 1 - te rc -b u til-N -[(5 R )-8 -[4 -[(1 -m e tilp ira z o l-4 - il)a m in o ]-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il]-2 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -1 H -2 -b e n z a z e p in -5 - il]tr ía z o l-4 -c a rb o x a m id a

A una solución de (5R)-5-[(1-terc-butiltriazol-4-carbonil)amino]-8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-2-carboxilato terc-butílico (175 mg, 0.30 mmol) en MeoH (2.98 mL) se agregó una solución de HCl (1.25 M en MeOH, 2.38 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 50°C y se agitó a esa temperatura durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción a ta y se concentró al vacío para proporcionar clorhidrato de 1-terc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il]triazol-4-carboxamida como un sólido amarillo (173 mg, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 488.2.

3. S ín tes is de 1 - te rc -b u til-N -[(5 R )-8 -[4 -[(1 -m e tilp ira z o l-4 - il)a m in o ]-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il]-2 -(o x e ta n -3 - il) -1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 -b e n z a z e p in -5 - il]tr ia z o l-4 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 24)

24

A una solución de clorhidrato de 1-terc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il]triazol-4-carboxamida (84 mg, 0.16 mmol) en MeOH<(8>mL) se agregó oxetan-3-ona (58 mg, 0.80 mmol, 47 pL), seguida de NaBHaCN (30 mg, 0.48 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se diluyó el residuo con H<2>O (20 mL). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (50 mL x 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 mL), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice ([3:1 EtOAc:EtOH]/heptanos, gradiente de 50% a 100%) para proporcionar 1-terc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(oxetan-3-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]triazol-4-carboxamida como un sólido amarillo claro (22 mg, rendimiento: 25%). ESI-MS (M+H)+: 544.2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 10.26 (d,J=<8 .6>Hz, 1H), 9,03 (br dd,J 1= 15.6 Hz,J 2= 8.2 Hz, 1H), 8.82-8.68 (m, 2H), 8.27-8.17 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.05-7.92 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.41 (dd,J 1= 10.7 Hz,J 2= 8.2 Hz, 1H), 5,46 (br t,J= 9.8 Hz, 1H), 4.60 (br t,J= 6.4 Hz, 1H), 4.50 (br d,J= 6.1 Hz, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.92-3.71 (m, 5H), 3.70-3.61 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.11 (q,J =10.8 Hz, 1H), 1.86 (br d,J =12.2 Hz, 1H), 1.65 (d,J =1.81.8 Hz, 9H).

Ejemplo 25: 5-terc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 25)

25

1. S ín te s is de (5 R )-8 -b ro m o -5 -[(5 -te rc -b u til-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o n il)a m in o ]-1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 -b e n z a z e p in -2 -c a rb o x ila to te rc -b u tílico

Se enfrió una solución de (5R)-5-amino-8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-2-carboxilato terc-butílico (preparado tal como se ha descrito en el documento WO 2015/089337, 600 mg, 1.76 mmol) y 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de potasio (442 mg, 2.11 mmol) en DCM (18 mL) a 0°C en un baño de enfriamiento de agua helada. Se agregó DIPEA (682 mg, 5,28 mmol, 921 pL), seguido de HATU (1.01 g, 2.64 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a ta y se agitó durante 20 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptanos, gradiente de 0% a 100%) para proporcionar (5R)-8-bromo-5-[(5-terc-butiM,2,4-oxadiazol-3-carbonil)amino]-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-2-carboxilato terc-butílico como un sólido blancuzco (727 mg, rendimiento: 84%) ESI-MS (M+Na)+: 517.0.

2. S ín tes is de c lo rh id ra to de N -[(5 R )-8 -b ro m o -2 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -1 H -2 -b e n z a z e p in -5 - il]-5 -te rc -b u til-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a

A una solución de (5R)-8-bromo-5-[(5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carbonil)amino]-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-2-carboxilato terc-butílico (726 mg, 1.47 mmol) en MeOH (5.85.78 mL) se agregó HCl (1.25 M en MeOH, 5.85.78 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 50°C y se agitó a esa temperatura durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar clorhidrato de N-[(5R)-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro1H-2-benzazepin-5-il]-5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida bruto como un sólido blanco (6380 mg, bruto) que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 395,1.

3. S ín tes is de N -[(5 R )-8 -b ro m o -2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til) -1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 -b e n z a z e p in -5 - il]-5 -te rc -b u til-1 ,2 ,4 -o xa d ia zo l-3 -ca rb o xa m id a

A una mezcla de clorhidrato de N-[(5R)-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il]-5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (632 mg, 1.47 mmol) en MeCN (7.4 mL) se agregó K<2>CO<3>(610 mg, 4.41 mmol), seguido de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (683 mg, 2.94 mmol, 424 j L) y Et<3>N (223 mg, 2.21 mmol, 306 j L). Se calentó la mezcla de reacción a 70°C y se agitó a esa temperatura durante 4 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (20 mL) y se filtró. Se lavó la torta de filtrado con DCM (50 mL) y se concentraron los filtrados combinados al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptanos, gradiente de 0% a 100%) para proporcionar N-[(5R)-8-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]-5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido blancuzco (484 mg, rendimiento: 69%). ESI-MS (M+H)+: 475.0.

4. S ín tes is de 5 -te rc -b u til-N -[(5 R )-8 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) -2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til) -1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 -b e n z a z e p in -5 - il]-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a

Se desgasificó una solución de N-[(5R)-8-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]-5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (485 mg, 1.02 mmol), bis(pinacolato)diboro (288 mg, 1.12 mmol), KOAc (300 mg, 3.06 mmol) y Pd(dppf)Ch^DCM (83 mg, 0.10 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) con N<2>durante 5 min. Se calentó la mezcla de reacción a 100°C y se agitó a esa temperatura durante 4 h. Se enfrió la mezcla de reacción a ta, se diluyó con EtOAc (50 mL) y se filtró con una almohadilla de Celite®. Se lavaron los sólidos con EtOAc (50 mL) y se concentraron los filtrados combinados al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptanos, gradiente de 0% a 100%) para proporcionar 5-terc-butil-N-[(5R)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido blancuzco (315 mg, rendimiento: 59%). ESI-MS (M+H)+: 523,2.5

5. S ín tes is de (5 R )-5 -[(1 -te rc -b u tiltn a z o l-4 -c a rb o n il)a m in o ]-8 -[4 -[(1 -m e tilp ira z o l-4 -il)a m in o ]-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il]-1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 -b e n za ze p in -2 -ca rb o x ila to te rc -b u tílico (C o m p u e s to 25)

25

Se desgasificó una solución de 5-terc-butil-N-[(5R)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (75 mg, 0.14 mmol), 4-cloro-N-(1-metilpirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina (36 mg, 0.17 mmol), K2CO3(60 mg, 0.43 mmol) y Pd(dppf)Ch^DCM (12 mg, 0.01 mmol) en 1,4-dioxano (1.15 mL) y H<2>O (288 pL) con N<2>durante 5 min. Se calentó la mezcla de reacción a 100°C y se agitó a esa temperatura durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice ([3:1 EtOAc:EtOH]/heptanos, gradiente de 0% a 50%) para proporcionar 5-terc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo claro (18 mg, rendimiento: 20%). ESI-MS (M+H)+: 571,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da)<8>: 10.69-10.42 (m, 1H), 9.56 (br d,J= 7.3 Hz, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.25 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.41 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.79-6.53 (m, 1H), 5,46 (br t,J= 9.5 Hz, 1H), 4.30 (br d,J= 15,3 Hz, 1H), 3.98 (br d,J= 15,3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.81 (br d,J= 14.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).

Ejemplo 26: 3-terc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 26)

26

1. S ín te s is de (5 R )-8 -b ro m o -5 -[(3 -te rc -b u til-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 -c a rb o n il)a m in o ]-1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 -b e n z a z e p in -2 -c a rb o x ila to te rc -b u tílico

La síntesis de (5R)-8-bromo-5-[(3-terc-but¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-carbon¡l)am¡no]-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-2-carboxilato terc-butílico fue similar a la de (5R)-8-bromo-5-[(5-terc-but¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-carbon¡l)am¡no]-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-2-carboxilato terc-butílico en el Ejemplo 25, Etapa 1. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptanos, gradiente de 0% a 100%) para proporcionar (5R)-8-bromo-5-[(3-terc-but¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-carbon¡l)am¡no]-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-2-carboxilato ferc-butílico como un sólido blancuzco (700 mg, rendimiento: 81%). ESI-MS (M+Na)+: 517.0.

2. S ín tes is de c lo rh id ra to de N -[(5 R )-8 -b ro m o -2 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -1 H -2 -b e n z a z e p in -5 - il]-3 -te rc -b u til-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 -c a rb o x a m id a

La síntesis de clorhidrato de N-[(5R)-8-bromo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-2-benzazep¡n-5-il]-3-terc-but¡l-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de clorhidrato de N-[(5R)-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il]-5-terc-but¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da en el Ejemplo 25, Etapa 2. Se aisló el clorhidrato de N-[(5R)-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazep¡n-5-¡l]-3-terc-butil-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da bruto como un sólido blanco (616 mg, bruto) y se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 395,1.

3. S ín tes is de N -[(5 R )-8 -b ro m o -2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til) -1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 -b e n z a z e p in -5 - il]-3 -te rc -b u til-1 ,2 ,4 -o xa d ia zo l-5 -ca rb o xa m id a

La síntesis de N-[(5R)-8-bromo-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]-3-terc-but¡l-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de N-[(5R)-8-bromo-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazepin-5-il]-5-terc-but¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da en el Ejemplo 25, Etapa 3. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptanos, gradiente de 0% a 100%) para proporcionar N-[(5R)-8-bromo-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]-3-terc-but¡l-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido blancuzco (491 mg, rendimiento: 73%). ESI-MS (M+H)+: 477.0.

4. S ín tes is de 3 - te rc -b u til-N -[(5 R )-8 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) -2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til) -1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 -b e n z a z e p in -5 - il]-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 -c a rb o x a m id a

tetrahidro-2-benzazepin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-terc-butil-N-[(5R)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 25, Etapa 4. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptanos, gradiente de 0% a 100%) para proporcionar 3-terc-butil-N-[(5R)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido blancuzco (394 mg, rendimiento: 73%). ESI-MS (M+H)+: 523,2.

5. S ín tes is de 3 -te rc -b u til-N -[(5 R )-8 -[4 -[(1 -m e tilp ira z o l-3 - il)a m in o ]-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il]-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til) -1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 -b e n z a z e p in -5 - il]-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 26)

La síntesis de 3-terc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1 -metilpirazol-3-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-terc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 25, Etapa 5. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice ([3:1 EtOAc:EtOH]/heptanos, gradiente de 0% a 50%) para proporcionar 3-terc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo claro (25 mg, rendimiento: 30%). ESI-MS (M+H)+: 571,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da)<8>: 10.71-10.45 (m, 1H), 9.95 (br d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.28 8.22 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.79-6.53 (m, 1H), 5,44 (br t,J= 9.5 Hz, 1H), 4.31 (br d,J= 15.9 Hz, 1H), 3.98 (br d,J= 15,3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 2H), 3.11-2.94 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.83 (br d,J= 13.4 Hz, 1H), 1.41-1.38 (m, 9H).

Ejemplo 27. 1-(terc-butil)-4-fluoro-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-pirazol-3-carboxamida (Compuesto 27)

La síntesis de 1-(terc-butil)-4-fluoro-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-pirazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 13. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 1-(terc-butil)-4-fluoro-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-pirazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (14.5 mg, rendimiento: 24%). ESI-MS (M+H)+: 482.2<1>H RMN (DMSO-d<6>, 400MHz)<8>: 10.33 (d,J= 6.0 Hz, 1H),<8>.<86>-<8 .68>(m, 1H), 8.56 (br d,J= 5,5 Hz, 1H), 8.15 (d,J =4.5 Hz, 1H), 8.00-7.74 (m, 2H), 7.69-7.47 (m, 1H), 7.32-7.16 (m, 1H), 4.60-4.42 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.32 (dd,J i= 12.8 Hz,J2= 2.0 Hz, 3H), 1.54 (s, 9H).

Ejemplo 28: 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 28)

28

1. S ín tes is de N -((2 -c lo ro -3 -flu o ro -4 -(4 -((1 -m e tilp ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílic o

Se desgasificó una suspensión de N-[[2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]carbamato terc-butílico (1.08 g, 2.80 mmol), 4-cloro-N-(1-metilpirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (421 mg,<2 .0>mmol) y K<2>CO<3>(830 mg,<6>mmol) en 1,4-dioxano (7.5 mL) y H<2>O (2.5 mL) con N<2>durante 5 min. Luego se agregó Pd(dppf)Ch^DCM (131 mg, 0.16 mmol). Se calentó la mezcla resultante a 95°C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (20 mL) y se filtró. Se lavaron los sólidos con EtOAc (20 mL) y se secaron los filtrados orgánicos combinados (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptanos, gradiente de 10% a 100%) para proporcionar N-((2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metilpirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato terc-butílico como un sólido amarillo (840 mg, rendimiento: 87%). ESI-MS (M+H)+: 434,5.

2. S ín te s is de 4 -(4 -(a m in o m e til) -3 -c lo ro -2 -flu o ro fe n il)-N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

La síntesis de 4-(4-(aminometil)-3-doro-2-fluorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina fue similar a la de 4-(4-(aminometil)-3-dorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina en el Ejemplo 15, Etapa 2. Se diluyó la mezcla de reacción con MeOH (10 mL) y se purificó en una columna de SCX. Se eluyó el material bruto con NH<3>-MeOH 2 M y se concentró al vacío para proporcionar 4-(4-(aminometil)-3-cloro-2-fluorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido amarillo (589 mg, rendimiento: 72%) y se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 334,4.

3. S ín tes is de 5 -(te rc -b u til) -N -(2 -c lo ro -3 -flu o ro -4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n c il)-1 ,2 ,4 -o xa d ia zo l-3 -ca rb o xa m id a (C o m p u e s to 28)

La síntesis de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1.3.5- triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (29 mg, rendimiento: 47%). ESI-MS (M+H)+: 486.3.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.43 - 10.39 (m, 1H), 9.65 - 9.52 (m, 1H), 8.84 - 8.75 (m, 1H), 8.13 - 7.97 (m, 1H), 7.96 -7.91 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.38 -7.34 (m, 1H), 4.64 -4.61 (m, 2H), 3.83 (m, 3H), 1.44 (s, 9H).

Ejemplo 29: 3-(terc-butil)-N-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 29)

29

La síntesis de 3-(terc-butil)-N-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1.2.4- oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1.3.5- triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 3-(terc-butil)-N-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (21 mg, rendimiento: 25%). ESI-MS (M+H)+: 486.3.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8: 10.43 - 10.39 (m, 1H), 10.02 - 9.90 (m, 1H), 8.84 - 8.76 (m, 1H), 8.13 - 7.97 (m, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 4.64 - 4.62 (m, 2H), 3.83 (m, 3H), 1.38 (s, 9H).

Ejemplo 30: N-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 30)

1. S ín te s is de (2 -d o ro -3 -flu o ro -4 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) fe n il)m e ta n a m in a

Se agregó a (2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)carbamato terc-butílico sólido (1.66 g, 4.30 mmol) en un matraz de fondo redondo una solución de HCl (3.23 mL, 4 M en 1,4-dioxano) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar (2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanamina bruto (1.23 g, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 286.3.

2. S ín tes is de N -(2 -d o ro -3 - f lu o ro -4 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il)b e n c il)-5 -(1 -m e tilc id o p ro p il)-1 ,2 ,4 -o xa d ia zo l-3 -ca rb o xa m id a

La síntesis de N-(2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-5-(1-metilciclopropil)-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1.3.5- triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3.(Lo s p ro to c o lo s s in té tico s p a ra 5 -(1 -m e tilc ic lo p ro p il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x ila to de p o ta s io se p u e d e n e n c o n tra r en e l d o cu m e n to de p a te n te B IIB 091 ).Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (heptanos/EtOAc, gradiente de 0% a 100%) para proporcionar N-(2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (524 mg, rendimiento: 28% en 2 etapas). ESI-MS (M+H)+: 436.5.

3. S ín tes is de N -(2 -c lo ro -3 -flu o ro -4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n c il)-5 -(1 -m e tilc ic lo p ro p il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 30)

30

Se desgasificó una suspensión de N-(2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (75 mg, 0.17 mmol), 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (40 mg, 0.19 mmol) y K<2>CO<3>(48 mg, 0.34 mmol) en 1,4-dioxano (1.5 mL) y H<2>O (0.3 mL) con N<2>durante 5 min. Luego se agregó Pd(dppf)Ch^DCM (14 mg, 0.02 mmol). Se calentó la mezcla resultante a 100°C en N<2>durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (20 mL) y se filtró. Se lavaron los sólidos con EtOAc (20 mL) y se secaron los filtrados orgánicos combinados (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con NH<4>OH 0.05% como fase móvil) para proporcionar un sólido amarillo (18 mg, rendimiento: 21%). ESI-MS (M+H)+: 484,5.<1>H RMN (500 MHz, CDCh)<8>: 8.86-8.71 (m, 1H), 8.15-8.02 (m, 1H), 8.01-7.87 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 4.89-4.79 (m, 2H), 4.05-3.85 (m, 3H), 1.63 1.58 (m, 3H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.13-1.08 (m, 2H).

Ejemplo 31: 5-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)oxazol-2-carboxamida (Compuesto 31)

31

La síntesis de 5-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)oxazol-2-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O 0.05% como fase móvil) para proporcionar5-(te rc -butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)oxazol-2-carboxamida como un sólido amarillo (6.1 mg, rendimiento: 15%). ESI-MS (M+H)+: 465.0.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.34 - 10.33 (m, 1H), 9.44 - 9.38 (m, 1H), 8.80 -8.72 (m, 1H), 7.95 -7.91 (m, 1H), 7.80 (br t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.64 -7.55 (m, 1H), 7.22 (br dd,J= 14.0 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.51 -4.49 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.33 2.23 (m, 3H), 1.30 (s, 9H).

Ejemplo 32: N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 32)

32

La síntesis de N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (14.1 mg, rendimiento: 35%). ESI-MS (M+H)+: 464.0.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.35 - 10.33 (m, 1H), 9.48 -9.44 (m, 1H), 8.81 -8.72 (m, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 4.52 (br t,J= 5,5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.40- 1.37 (m, 2H), 1.19 -1.15 (m, 2H).

Ejemplo 33: 5-terc-butil-N-[(5R)-2-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 33)

1. S ín tes is de N -[(5 R )-2 -[4 -[(1 -m e tilp ira z o l-4 - il)a m in o ]-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il]-6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -5 -il]ca rb a m a to te rc -b u tílico

Se desgasificó una solución de (R)-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato terc-butílico (540 mg, 1.42 mmol), 4-cloro-N-(1-metilpirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina (300 mg, 1.42 mmol), Pd(dppf)Ch^DCM (116 mg, 0.14 mmol) y K<2>CO<3>(392 mg, 2.84 mmol) en 1,4-dioxano<(6>mL) y H<2>O (2 mL) con N<2>durante 5 minutos. Luego se calentó la mezcla de reacción a 95°C en atmósfera de nitrógeno y se agitó a esa temperatura durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con H<2>O (20 mL) y se extrajo con DCM (20 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (10 mL). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 0% a 100%) para proporcionar N-[(5R)-2-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il]carbamato terc-butílico como un sólido amarillo claro (250 mg, rendimiento: 40%). ESI-MS (M+H)+: 436.4.

2. S ín tes is de 4 - [(5 R )-5 -a m in o -6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -2 - il]-N -(1 -m e tilp ira z o l-4 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -am in a

A una solución de N-[(5R)-2-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il]carbamato terc-butílico (185 mg, 0.43 mmol) en DCM (5.0 mL) se agregó TFA (1.31 g, 11.5 mmol, 0.88 mL). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 h y luego se diluyó con MeOH (10 mL). Se purificó la mezcla en una columna SCX y se eluyó el producto bruto con NH<3>-MeOH 2 M para proporcionar 4-[(5R)-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il]-N-(1-metilpirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido amarillo claro (175 mg, rendimiento: 91%), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 336.3.

3. S ín tes is de 5 -te rc -b u til-N -[(5 R )-2 -[4 -[(1 -m e tilp ira z o l-4 - il)a m in o ]-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il]-6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n zo [7 ]a n u le n -5 - il]-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 33)

A una mezcla de 4-[(5R)-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il]-N-(1-metilpirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (34 mg, 0.135 mmol) y 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de potasio (51 mg, 0.27 mmol) en DMF (1 mL) se agregó DIPEA (35 mg, 0.27 mmol, 47 j L). Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C, luego se agregó T3P (171 mg, 0.27 mmol, solución al 50% en DMF) por goteo y se agitó la reacción durante 30 min a 0°C, seguido de 20 h a ta. Se diluyó la mezcla con EtOAc (5 mL) y H<2>O (5 mL). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (10 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (10 mL), se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de5 -te rc -butil-N-[(5R)-2-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (14 mg, rendimiento: 16%). ESI-MS (M+H)+: 488.4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8: 10.25 (s, 1H), 9.61 - 9.57 (m, 1H), 8.79 -8.70 (m, 1H), 8.21 -8.13 (m, 2H), 7.99 -7.95 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 5,29 (br t,J= 8.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.83 (m, 3H), 2.98 - 2.95 (m, 2H), 2.06 - 1.71(m, 6H), 1.46 (s, 9H).

Ejemplo 34: 3-terc-butil-N-[(5R)-2-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 34)

La síntesis de 3-terc-butil-N-[(5R)-2-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-terc-butil-N-[(5R)-2-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 33, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 3-terc-butil-N-[(5R)-2-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (21 mg, rendimiento: 25%). ESI-MS (M+H)+: 488.4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8: 10.28 (m, 1H), 10.06 - 9.93 (m, 1H), 8.78 - 8.70 (m, 1H), 8.24 - 8.10 (m, 2H), 8,99 - 7.95 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.45 -7.34 (m, 1H), 5,34 -5,21 (m, 1H), 3.86 -3.83 (m, 3H), 3.04 -2.89 (m, 2H), 2.11 - 1.71.70 (m, 6H), 1.40 (s, 9H).

Ejemplo 35: 2-terc-butil-N-[(5R)-2-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-5-il]-oxazol-5-carboxamida (Compuesto 35)

35

La síntesis de 2-ferc-but¡l-N-[(5R)-2-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-il]-oxazol-5-carboxamida fue s¡m¡lar a la de 5-ferc-but¡l-N-[(5R)-2-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da en el Ejemplo 33, Etapa 3. Se pur¡f¡có el producto bruto med¡ante HPLC preparat¡va (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móv¡l) para propordonar la sal de TFA de 2-ferc-but¡l-N-[(5R)-2-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l]-oxazol-5-carboxam¡da como un sól¡do blanco (18 mg, rend¡m¡ento: 16%). ESI-MS (M+H)+: 487.4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>: 10.23 (s, 1H), 8.78 - 8.69 (m, 1H), 8.59 - 8.56 (m, 2H), 8.25 - 8.07 (m, 2H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 5,26 (br t,J= 8.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.83 (m, 3H), 2.97 (br s, 2H), 2.05 - 1.73 (m,<6>H), 1.39 (s, 9H).

Ejemplo 36: 1-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benc¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (Compuesto 36)

36

La síntes¡s de 1-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benc¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da fue s¡m¡lar a la de 5-(ferc-but¡l)-N-(2-cloro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benc¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se pur¡f¡có el producto bruto med¡ante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móv¡l) para proporc¡onar la sal de TFA de 1-(ferc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benc¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da como un sólido amar¡llo (5,5 mg, rend¡m¡ento:<8>%). ESI-MS (M+H)+: 464.6.<1>H RMN (500 MHz, CDCh)<8>: 10.20 (br s, 1H), 8.85 -8.73 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 -7.93 (m, 2H), 7.90 -7.85 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.56 - 6.39 (m, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 3H), 1.62 (m, 9H).

Ejemplo 37: 1-(ferc-but¡l)-N-(2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benc¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (Compuesto 37)

37

La síntesis de 1-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-pirazol-4-carboxamida fue similar a la de 5-(ferc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 1-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-pirazol-4-carboxamida como un sólido amarillo (24.9 mg, rendimiento: 47%). ESI-MS (M+H)+: 446.0.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.26 - 10.25 (m, 1H), 8.79 - 8.70 (m, 1H), 8.53 - 8.49 (m, 1H), 8.33 (d,J= 3.1 Hz, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.41 (br dd,J= 15.0 Hz, 8.2 Hz, 1H), 4.48 (br t,J= 4.6 Hz, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 3H), 2.43 - 2.412.41 (m 3H), 1.53 (s, 9H).

Ejemplo 38: 5-ferc-butil-N-((2-metil-4-(4-((1-metilpirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il))fenil)metil)isoxazol-3-carboxamida (Compuesto 38)

La síntesis de 5-ferc-butil-N-((2-metil-4-(4-((1-metilpirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il))fenil)metil)isoxazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(ferc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 5-ferc-butil-N-((2-metil-4-(4-((1-metilpirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il))fenil)metil)isoxazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (14.3 mg, rendimiento: 24%). ESI-MS (M+H)+: 447.3.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.27 - 10.25 (m, 1H), 9.28 - 9.24 (m, 1H), 8.79 - 8.70 (m, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 2H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.63 -7.55 (m, 1H), 7.42 -7.37 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.51 -4.50(m , 2H), 3.88 -3.83 (m, 3H), 2.43-2.412.41 (m, 3H), 1.33 (s, 9H).

Ejemplo 39: 2-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-2H-tetrazol-5-carboxamida (Compuesto 39)

39

La síntesis de 2-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-2H-tetrazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(ferc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 2-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-2H-tetrazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (11.4 mg, rendimiento: 19%). ESI-MS (M+H)+: 448.3.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.26 - 10.24 (m, 1H), 9.59 - 9.52 (m, 1H), 8.79 - 8.70 (m, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 2H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.63 -7.55 (m, 1H), 7.44 -7.40 (m,1H), 4.59-4.53 (m, 2H), 3.87 -3.83 (m, 3H), 2.45-2.43 (m, 3H), 1.74 (s, 9H).

Ejemplo 40: N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 40)

40

La síntesis de N-(2-metil-4-(4-((1 -metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1 -metilciclopropil)-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(ferc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1.3.5- triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (8.3 mg, rendimiento: 16%). ESI-MS (M+H)+: 446.0.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.27 - 10.23 (m, 1H), 9.46 - 9.40 (m, 1H), 8.79 - 8.70 (m, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 4.51 (br t,J= 4.9 Hz, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 3H), 2.43 - 2.412.41 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.41 -1.37 (m, 2H), 1.22-1.15 (m, 2H).

Ejemplo 41: 5-(2,3-c/s-dimetilciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

41 -m e zc la de is ó m e ro s c is

1. S ín te s is de 2 ,3 -d s -d im e tild d o p m p a n -1 -c a rb o x ila to de e tilo

A una solución de (Z)-but-2-eno (22.5 g, 401 mmol) y dímero de Rh(OAc)<2>(2.35 g, 5,3 mmol) en DCM (1.5 L) a 0°C se agregó 2-diazoacetato de etilo (130 g, 1140 mmol) durante 4 h. Se agitó la mezcla a 20°C durante 16 h. Se filtró la mezcla de reacción mediante una almohadilla de gel de sílice y se concentró al vacío para proporcionar 2,3-cis-dimetilciclopropan-1-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (60 g, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional.

2. S ín te s is de á c id o 2 ,3 -d s -d im e tild d o p ro p a n -1 -c a rb o x í lic o

Se agregó una solución de 2,3-cis-dimetilciclopropan-1-carboxilato de etilo (60 g, 422 mmol) en MeOH (400 mL) a KOH (90 g, 1.6 mol) en H2O (200 mL) a ta. Después de completarse la reacción, se eliminó el disolvente mediante destilación al vacío y se agregó DCM (700 mL). Se separó la capa acuosa y se acidificó con solución acuosa de HCl 4 M hasta pH = 1. Se extrajo la fase acuosa ácida con EtOAc (3 x 20 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 2,3-cis-dimetilciclopropan-1-carboxílico (36.1 g, rendimiento: 75% en 2 etapas), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional.

3. S ín te s is de 5 -(2 ,3 -d s -d im e tild d o p ro p il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x ila to de e tilo

A una solución de cloruro de oxalilo (28.2 mL, 328 mmol) en DCM (500 mL) se agregó ácido 2,3-cisdimetilcidopropan-1-carboxílico (30 g, 263 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminó el exceso de cloruro de oxalilo mediante destilación para proporcionar cloruro de 2,3-cis-dimetilciclopropan-1-carbonilo bruto. A una solución de (E)-2-amino-2-(hidroxiimino)acetato de etilo (34.7 g, 263 mmol) y DIPEA (67.8 g, 526 mmol) en DCM (500 mL) a -15°C se agregó por goteo cloruro de 2,3-cisdimetilciclopropan-1-carbonilo bruto. Se agitó la solución resultante a medida que se calentó a temperatura ambiente y se continuó la agitación a esa temperatura durante 16 h. Se agregó agua (800 mL) y se separaron las capas. Se extrajo la fase acuosa con DCM (300 mL x 3) y se secaron las fases orgánicas combinadas (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Al residuo se agregó piridina (400 mL) y se calentó la mezcla a 110°C y se agitó a esa temperatura durante 16 h. Se enfrió luego la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos, gradiente de 1% a 10%) para proporcionar 5-(2,3-cis-dimetilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (9 g, rendimiento: 16%), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional.

4. S ín te s is de 5 -(2 ,3 -á s -d im e tilá d o p ro p il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x ila to de p o ta s io

Se agregó una solución de 5-(2,3-cis-dimetilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo<( 6>g, 28.5 mmol) en MeOH (40 mL) a una solución de KOH (1.75 g, 31.2 1.2 mmol) disuelta en H<2>O (20 mL). Cuando se completó la reacción, se eliminó el disolvente mediante destilación al vacío y se agregó DCM (70 mL). Se separó la capa acuosa y se concentró al vacío para proporcionar 5-(2,3-cis-dimetilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de potasio como un sólido blanco (5,21 g, 82% de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 183.0. Isómero principal:<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>)<6>: 1.11 - 1.08 (m, 1H), 1.04 (td,J= 4.3 Hz, 1.81.8 Hz, 1H), 0.97 - 0.95 (m,<6>H), 0.76 -0.72 (m, 1H). Isómero secundario:<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>)<6>: 1.08 - 1.05 (m, 1H), 1.02 - 0.99 (m, 1H), 0.99 - 0.97 (m,<6>H), 0.72 - 0.69 (m, 1H).

5. S ín tes is de 5 -(2 ,3 -d s -d im e tild d o p ro p il) -N -(2 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p im z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 - tr ia z in -2 -il)b e n c il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 41)

41

La síntesis de 5-(2,3-cis-dimetilciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 5-(2,3-cis-dimetilciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (2.3mg, rendimiento: 3%). ESI-MS (M+H)+: 446.2. No hubo datos de RMN disponibles.

Ejemplo 42: 5-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)isoxazol-3-carboxamida (Compuesto 42)

42

La síntesis de 5-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)isoxazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(1-(fluorometil)ciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 49, Etapa 4. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con NH<3>/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar5-(te rc -butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)isoxazol-3-carboxamida como un sólido blanco (11.4 mg, rendimiento: 13%). ESI-MS (M+H)+: 447.0.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-da)<8>: 10.60 -10.49 (br m, 2H), 9.25 (br t,J= 5.85.7 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.19 -8.16 (m, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.38 (br d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.50 (br d,J= 6.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.412.41 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).

Ejemplo 43: 3-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)isoxazol-5-carboxamida (Compuesto 43)

La síntesis de 3-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)isoxazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(1-(fluorometil)ciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 49, Etapa 4. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con NH<3>/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar3-(te rc -butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)isoxazol-5-carboxamida como un sólido blanco (7.2 mg, rendimiento:<8>%). ESI-MS (M+H)+: 447.0.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-cfe)<8>: 10.63 -10.46 (m, 1H), 9.40 (br t,J= 5.85.7 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.19 -8.17 (m, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.39 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.79-6.50 (m, 2H), 4.51 (d,J= 6.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.412.41 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).

Ejemplo 44: 5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

1. S ín te s is de (E )-2 -a m in o -2 -(h id ro x iim in o )a c e ta to de e tilo

,

A una solución de carbonocianidato de etilo (10 g, 101 mmol) en EtOH (75 mL) y H<2>O (25 mL) se agregó Na<2>CO<3>(10.7 g, 101 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (7.0 g, 101 mmol, 1.0 eq.) a 25°C. Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 12 h. Se vertió la mezcla de reacción en EtOAc (100 mL), se filtró y se concentró el filtrado al vacío. Se volvió a disolver el residuo en EtOAc (100 mL), se filtró y se concentró el filtrado al vacío para proporcionar (E)-2-amino-2-(hidroxiimino)acetato de etilo como un sólido amarillo (10 g, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: no ioniza. 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>: 4.37 4.32 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 3H).

2. S ín te s is de (E )-2 -(3 -h id ro x i-2 ,2 -d im e tilp ro p a n a m id o )-2 -(h id ro x iim in o )a c e ta to de e tilo

Se agitó una mezcla de (E)-2-amino-2-(hidroxiimino)acetato de etilo (500 mg, 3.8 mmol), ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoico (447 mg, 3.8 mmol), Ha TU (2.9 g, 7.6 mmol) y DIPEA (977 mg, 7.6 mmol) en DCM (10 mL) a 25°C durante 1 h. Se agregó una porción adicional de DCM (30 mL) y se lavó la fase orgánica con H<2>O (10 mL x 3). Se secó la fase orgánica (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 5:1 a 0:1) para proporcionar (E)-2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamido)-2-(hidroxiimino)acetato de etilo como un sólido blanco (500 mg, rendimiento: 57%). ESI-MS (M+H)+: 233.1.<1>H RMN (500 MHz, CD<3>OD)<8>: 4.37 (q,J= 7.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.38 (t,J= 7.0 Hz, 3H), 1.28 (s,<6>H).

3. S ín te s is de 5 -(1 -h id ro x i-2 -m e tilp ro p a n -2 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x ila to de e tilo

Se calentó una solución de (E)-2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamido)-2-(hidroxiimino)acetato de etilo (500 mg 2.2 mmol) en piridina (10 mL) a 80°C y se agitó a esa temperatura durante 12 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 10:1 a 1:1) para proporcionar 5-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo como un aceite incoloro (250 mg, rendimiento: 54%). ESI-m S (M+H)+: 215,1. 1H RMN (500 MHz, CDCla)<8>: 4.50 (q,J= 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.46 (s,<6>H), 1.28-1.14 (m, 3H).

4. S ín te s is de 5 -(2 -m e til-1 -((( tr iflu o ro m e til)s u lfo n il)o x i)p ro p a n -2 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x ila to de e tilo

A una solución de 5-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (430 mg, 2.0 mmol) y DIPEA (390 mg, 3.0 mmol) en DCM (10 mL) a 0°C se agregó Tf<2>O (566 mg, 2.0 eq). Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 2 h. Se agregó una porción adicional de DCM (40 mL) y se lavó la fase orgánica con H<2>O (20 mL x 3). Se secó la fase orgánica (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 10:1 a 1:1) para proporcionar 5-(2-metil-1-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo como un aceite incoloro (600 mg, rendimiento:<86>%). ESI-Ms (M+H)+: 347.1.

5. S ín te s is de 5 -(1 -flu o ro -2 -m e tilp ro p a n -2 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x ila to de e tilo

Se calentó una solución de 5-(2-metil-1-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (600 mg, 1.7 mmol) y bifluoruro de tetrabutilamonio (536 mg, 1.9 mmol) en THF (30 mL) a 40°C y se agitó a esa temperatura durante 12 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 10:1 a 3:1) para proporcionar 5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo como un aceite incoloro (330 mg, rendimiento:<88>%). ESI-m S (M+H)+: 217.1. 1H RMN (500 MHz, CDCla)<8>: 4.63 (s, 1H), 4.53-4.51 (m, 3H), 1.52 (s,<6>H), 1.44 (t,J= 7.5 Hz, 3H).

6. S ín te s is de á c id o 5 -(1 -flu o ro -2 -m e tilp ro p a n -2 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x ílic o

A una solución de 5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (300 mg, 1.4 mmol) en MeOH (20 mL) se agregó una solución de NaOH (111 mg, 2.8 mmol) en H<2>O (10 mL) a 25°C. Se agitó la mezcla de reacción a esa temperatura durante 2 h. Se ajustó el pH de la mezcla de reacción a pH =<6>con la adición de una solución acuosa de HCl (1 M). Se concentró la mezcla de reacción al vacío para eliminar MeOH y se liofilizó la fase acuosa para proporcionar ácido 5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico como un sólido blanco (300 mg, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: no ioniza.

7. S ín tes is de 5 -(1 -flu o ro -2 -m e tilp ro p a n -2 - il) -N -(2 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -il)b e n c il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 44)

44

Se agitó una mezcla de 4-(4-(aminometil)-3-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina (100 mg, 0.34 mmol), ácido 5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (64 mg, 0.34 mmol), HATU (155 mg, 0.41 mmol) y DIPEA<( 88>mg, 0.68 mmol) en DCM (60 mL) a 25°C durante 1 h. Se agregó una porción adicional de DCM (30 mL) y se lavó la fase orgánica con H<2>O (10 mL x 3). Se secó la fase orgánica (Na<2>SÜ<4>), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de HCl de 5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido blanco (39 mg, rendimiento: 22%). ESI-MS (M+H)+: 466.1.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-cfó)<8>: 10.05 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.65-4.55 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.46 (s,<6>H).

Ejemplo 45. N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 45)

A una solución de la sal de HCl de 4-(4-(aminometil)-2-fluoro-3-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-<2>-amina<( 120>mg, 0.38 mmol) en<d>C<m ( 20>mL) a<20>°C se agregó DIP<e>A (148 mg,<1 . 2 1 . 2>mmol), seguido de cloruro de 5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (158 mg, 0.76 mmol). Se continuó la agitación de la mezcla de reacción a esa temperatura durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de HCl de N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido blanco (44 mg, rendimiento: 23%). ESI-MS (M+H)+: 484.1.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-cfó, t = 80°C)<8>: 10.14 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.88 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 47 Hz, 2H), 4.60-4.58 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.49 (d,J= 2.0 Hz,<6>H).

Ejemplo 46: N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-3-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida

1. S ín te s is de (E )-1 -( fíu o ro m e til) -N '-h id ro x id d o p m p a n -1 -c a rb o x im id a m id a

A una solución de 1-(fluorometil)cidopropan-1-carbonitrilo (850 mg, 8.5 mmol) en EtOH (15 mL) y H<2>O (1 mL) se agregaron Na<2>CO<3>(1.81.8 g, 17 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (1.2 1.2 g, 17 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 80°C y se agitó a esa temperatura durante 4 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se vertió en H<2>O (50 mL) y se extrajo con EtOAc (150 mL). Se secó la fase orgánica (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar (E)-1-(fluorometil)-N'-hidroxiciclopropan-1-carboximidamida como un sólido blanco (1 g, rendimiento: 90%), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional.

2. S ín te s is de 3 -(1 -(flu o ro m e til)d d o p ro p il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 -c a rb o x ila to de e tilo

Se enfrió una solución de (E)-1-(fluorometil)-N'-hidroxiciclopropan-1-carboximidamida (5,2 g, 39 mmol) en piridina (20 mL) a 0°C. Luego se agregó por goteo clorooxoacetato de etilo (5,3 mL, 47 mmol). Después de completar la adición, se calentó la mezcla de reacción a 80°C y se agitó a esa temperatura durante 2 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada (100 mL) y se extrajo la fase acuosa con DCM (30 mL x 3). Se lavó la fase orgánica con una solución de HCl (30 mL, 1 M), seguido de salmuera (30 mL). Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 3-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo (6.1 g, rendimiento: 85%), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional.

3. S ín te s is de 3 -(1 -(flu o ro m e til)c ic lo p ro p il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 -c a rb o x ila to de p o ta s io

La síntesis de 3-(1-(fluorometN)cidopropN)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxNato de potasio fue similar a la de 5-(2,3-c/s-dimetilcidopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de potasio en el Ejemplo 41, Etapa 4. Se concentró el material bruto al vacío para proporcionar 3-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de potasio como un sólido blanco (4 g, rendimiento: 78%). ESI-MS (M+H)+: 187.0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da)<8>: 4.72 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 1.20- 1.26 (m, 2 H), 1.13 -1.19 (m, 2 H). 13C RMN (126 MHz, DMSO-da)<8>: 174.7, 170.6, 155.7,<86>.<8>, 85,5, 19,0 (d,J= 24 Hz), 12.9 (d,J= 5 Hz).

4. S ín tes is de N -(3 -flu o ro -2 -m e t/l-4 -(4 -((1 -m e t/l-1 H -p /ra zo l-3 -/l)a m /n o )-1 ,3 ,5 -tr/a z /n -2 -/l)b e n c /l)-3 -(1 -(fíu o ro m e t/l)d d o p ro p /l)-1 ,2 ,4 -o x a d /a z o l-5 -c a rb o x a m /d a (C o m p u e s to 46)

La síntesis de N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-3-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-3-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (12.8 mg, rendimiento: 12%). ESI-MS (M+H)+: 482,2. 1H RMN (500 MHz, CDCla)<8>: 9.70 (br s, 1H),<8 .88>(br s, 1H), 8.13 - 7.82 (br s, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.28 -7.24 (br s, 2H), 7.14 -6.98 (br s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.73 (d,J= 6.1 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.38 (br s, 3H), 1.47 -1.41 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 2H).

Ejemplo 47. N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-3-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 47)

La síntesis de N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-3-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-3-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (14.9 mg, rendimiento: 36%). ESI-MS (M+H)+: 482.0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)<8>: 10.35 - 10.33 (m, 1H), 9.90 -9.84 (m, 1H), 8.81 - 8.72 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 2H), 3.83 - 3.82 (m, 3H), 2.33 - 2.28 (m, 3H), 1.36 - 1.31 (m, 2H), 1.31 -1.28 (m, 2H).

Ejemplo 48. 3-(1-(fluorometil)ciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 48)

48

La síntesis de 3-(1-(fluorometil)ciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar 3-(1-(fluorometil)ciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (24.9 mg, rendimiento: 20%). ESI-MS (M+H)+: 464.0.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-da)<8>: 10.27 - 10.26 (m, 1H), 9.87 - 9.83 (m, 1H), 8.79 - 8.70 (m, 1H), 8.24 -8.13 (m, 2H), 7.99 -7.95 (m, 1H), 7.64 -7.55 (m, 1H), 7.44 (br dd,J= 13.1 Hz, 8.2 Hz, 1H), 4.78 -4.68 (m, 2H), 4.52 (br t,J= 4.9 Hz, 2H), 3.87 -3.83 (m, 3H), 2.43-2.412.41 (m, 3H), 1.36-1.32 (m, 2H). 1.32- 1.28 (m, 2H).

Ejemplo 49: 5-(1-(fluorometil)ciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

49

1. S ín te s is de 1 -( f lu o ro m e til)d d o p ro p a n -1 -c a rb o x ila to de e tilo

A una solución de 1-(hidroximetil)ciclopropan-1-carboxilato de etilo (3.0 g, 21 mmol) en DCM (50 mL) a -10°C se agregó DAST (6.0 g, 40 mmol) en Ar. Se agitó la mezcla de reacción a medida que se calentaba a temperatura ambiente durante 1 h y se continuó con la agitación a esa temperatura durante 23 h. Se agregaron una solución acuosa de HCl (10%, 5 gotas) y H<2>O (50 mL) y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con DCM (50 mL) y se lavaron las fases orgánicas combinadas en forma secuencial con H<2>O (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron (MgSO<4>) y se filtraron. Se concentró el filtrado al vacío para proporcionar 1-(fluorometil)cidopropan-l-carboxilato de etilo (3.0 g, rendimiento: 99%), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional.

2. S ín te s is de á c id o 1 -(flu o ro m e til)c id o p ro p a n -1 -c a rb o x ílic o

A una solución de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-carboxilato de etilo (5.0 g, 34 mmol) en una mezcla de THF y MeOH (1:1, 50 mL) se agregó una solución acuosa de LiOH (2.1 g en 50 mL). Se agitó la mezcla homogénea a temperatura ambiente durante 18 h y se agregó una solución de HCl (10%) hasta pH = 2. Se extrajo la fase acuosa ácida con Et<2>O (100 mL x 3) y se concentraron los extractos etéreos al vacío para proporcionar ácido 1-(fluorometil)ciclopropan-1-carboxílico como un aceite marrón claro (3.4 g, rendimiento: 85%), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional.

3. S ín te s is de 5 -(1 -(flu o ro m e til)c id o p ro p il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x ila to de e tilo

A una solución de ácido 1-(fluorometil)ciclopropan-1-carboxílico (1.0 g, 8.5 mmol), TBTU (3.3 g, 10.2 mmol) y DIPEA (2.2 g, 16.9 mmol) en DCM (20 mL) a temperatura ambiente se agregó (E)-2-amino-2-(hidroxiimino)acetato de etilo (1.2 1.2 g, 9.3 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h y se agregó EtOAc (100 mL). Se separaron las capas y se lavó la fase orgánica con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>(100 mL). Luego se secó la fase orgánica (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. Se disolvió el material bruto (sólido blanco) en THF (20 mL) y se agregó TBAF (1.1 g, 4.2 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo y se agitó a esa temperatura durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 mL). Se lavó la fase orgánica con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>(100 mL), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 1:1) para proporcionar 5-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo como un aceite marrón (1.1 g, rendimiento: 60%). 1H RMN (500 MHz, CDCh)<8>: 4.81 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.50 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.46 - 1.42 (m, 3H), 1.42 - 1.38 (m, 2H).

4. S ín tes is de 5 -(1 -(fíu o m m e til)c id o p ro p il)-N -(2 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p im z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -il)b e n c il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 49)

49

A una solución de 4-(4-(aminometil)-3-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (28 mg, 93 |jmol) y 5-(1-(fluorometN)cidopropN)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxNato de etilo (22 mg, 102 |jmol) en THF (500 jiL) se agregó DABAL-Me<3>(36 mg, 140 jimol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 h. Se diluyó la mezcla de reacción con MeOH (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el residuo con MeOH (5 mL). Se concentraron las fases orgánicas combinadas al vacío y se purificaron mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 5-(1-(fluorometil)ciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (22.2 mg, rendimiento: 49%). ESI-MS (M+H)+: 464.2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-cfe)<8>: 10.27 - 10.24 (m, 1H), 9.53 -9.45 (m, 1H), 8.79 - 8.70 (m, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 4.83 -4.73 (m, 2H), 4.53 (br t,J= 4.9 Hz, 2H), 3.87 -3.83 (m, 3H), 2.43-2.412.41 (s, 3H), 1.58- 1.50 (m, 2H), 1.49- 1.45 (m, 2H).

Ejemplo 50: N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 50)

50

La síntesis de N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(1-(fluorometil)ciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 49, Etapa 4. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (22.2 mg, rendimiento: 49%). ESI-MS (M+H)+: 482.1.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-cfe)<8>: 10.35 -10.31 (m, 1H), 9.55 -9.49 (m, 1H), 8.81 - 8.72 (m, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.82 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 4.73 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 3H), 2.33-2.28 (m, 3H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.50- 1.45 (m, 2H).

Ejemplo 51: N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 51)

51

La síntesis de N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-(fluorometil)cidopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(1-(fluorometil)ciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((l-metil-lH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 49, Etapa 4. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con NH<3>/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (<8.8>mg, rendimiento: 19%). ESI-MS (M+H)+: 482.1.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-da)<8>: 10.36 - 10.32 (m, 1H), 9.55 -9.50 (m, 1H), 8.00 -7,89 (m, 2H), 7.63 -7.55 (m, 1H), 7.19 -6.98 (m, 2H), 4.83 -4.72 (m, 2H), 4.49 (br t,J= 5,5 Hz, 2H), 3.83 -3.82 (m, 3H), 2.37-2.35 (m, 3H), 1.58- 1.52 (m, 2H), 1.50- 1.43 (m, 2H).

Ejemplo 52: N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;

1. S ín te s is de (E )-2 -a m in o -2 -(((1 -(tr if íu o m m e W )d d o p m p a n -1 -c a rb o n il)o x i) im in o )a c e ta to de e tilo

A una solución de (E)-2-amino-2-(hidroxiimino)acetato de etilo (924 mg,<6>mmol) y ácido 1-(trifluorometil)ciclopropan-1-carboxílico (792 mg,<6>mmol) en DCM (75 mL) se agregó HATU (2.28 g,<6>mmol) y DIPEA (2.32 g,<18>mmol) a 30°C. Se agitó la mezcla de reacción a esa temperatura durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtoAc, gradiente de<10 : 1>a 3:1) para proporcionar (E)-<2>-amino-<2>-(((<1>-(trifluorometil)ciclopropan-1-carbonil)oxi)imino)acetato de etilo como un sólido gris claro (723 mg, rendimiento: 45%). 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>: 5,48 (br s, 2H), 4.38 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 1.57-1.56 (m, 2H), 1.45-1.43 (m, 2H), 1.38 (t,J= 7.2 Hz, 3H).

2. S ín te s is de 5 -(1 -(tr iflu o ro m e til)d d o p ro p il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x ila to de e tilo

La síntesis de 5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo fue similar a la de 5-(1hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo en el Ejemplo 44, Etapa 3. Se purificó el material bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/EtOAc, 5:1) para proporcionar 5-(1-(trifluorometil)cidopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo como un aceite incoloro (202 mg, rendimiento: 30%). 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>: 4.54-4.47 (m, 2H), 1.74-1.73 (m, 4H), 1.44-1.41 (m, 3H).

3. S ín te s is de á c id o 5 -(1 -( tr if lu o ro m e til)d d o p ro p il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x ílic o

La síntesis de ácido 5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico fue similar a la de ácido 5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico en el Ejemplo 44, Etapa<6>. Se concentró la mezcla de reacción bruta al vacío para proporcionar ácido 5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico como un sólido gris claro (180 mg, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 223.1.

4. S ín tes is de N -(3 - fíu o m -2 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p im z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n d l)-5 -(1 -(tr if lu o ro m e til)d d o p ro p il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 52)

La síntesis de N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 44, Etapa 7. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de HCl de N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (40 mg, rendimiento: 23%). ESI-MS (M+H)+: 518.1.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.17 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.86 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.26 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.57 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.32 (d,J= 2.0 Hz, 3H), 1.80 (s, 4H).

Ejemplo 53: (R)-5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(2-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 53)

53

A una solución de la sal de HCl de (R)-4-(5-am¡no-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-¡l)-N-(1-met¡MH-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina (130 mg, 0.32 mmol) en DCM (70 mL) se agregó DlPEA (41 mg, 0.32 mmol), seguido de una adición por goteo de una solución de cloruro de 5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (197 mg, 0.96 mmol) en DCM (10 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 30°C y se agitó a esa temperatura durante 20 min. Se vertió la mezcla de reacción en H<2>O (100 mL) y se separaron las capas. Se extrajo la fase acuosa con DCM (50 mL x 3) y se concentraron los extractos orgánicos combinados al vacío. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de HCl de (R)-5-(1-fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-N-(2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da como un sólido amarillo (62 mg, rendimiento: 35%). ESI-MS (M+H)+: 506.2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-cfe)<8>: 10.03 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5,31 (m, 1H), 4.63 (d,J= 47 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.52-1.84 (m, 5H), 1.49-1.43 (m, 7H).

Ejemplo 54: N-(2-c¡cloprop¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benc¡l)-5-(1-fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da;

1. S ín te s is de 4 -d o ro -2 -c id o p ro p ilb e n z o n itr ilo

A una solución de 2-bromo-4-clorobenzonitrilo (2.2 g, 10 mmol) y ciclopropiltrifluoroborato de potasio (4.4 g, 30 mmol) en una mezcla de tolueno (60 mL) y H<2>O<( 6>mL) se agregó Pd(oAc)<2>(224 mg, 1 mmol), K<3>PO<4>(6.4 g, 30 mmol) y PCy<3>(560 mg, 2 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 105°C en N<2>y se agitó a esa temperatura durante 20 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vertió en H<2>O (200 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (150 mL). Se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 60:1 a 30:1) para proporcionar 4-cloro-2-c¡cloprop¡lbenzon¡tr¡lo como un sólido amarillo claro (900 mg, rendimiento: 51%).<1>H RMN (400 MHz, CDCh)<8>: 7.51 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd,J= 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.21-1.16 (m, 2H), 0.83-0.80 (m, 2H).

2. S ín te s is de (4 -d o ro -2 -c id o p ro p ilb e n d l)c a rb a m a to te rc -b u tílico

A una solución de 4-cloro-2-ciclopropilbenzonitrilo (900 mg, 5.1 mmol) en THF (30 mL) se agregó BH3^ Me2S (0.8 mL, 8 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 50°C en N2 y se agitó a esa temperatura durante 4 h. Se agregó MeOH (5 mL) y se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar (4-cloro-2-ciclopropilfenil)metanamina bruta como un sólido negro (1 g, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional.

A una solución de (4-cloro-2-ciclopropilfenil)metanamina (1 g, bruto) y DIPEA (826 mg, 6.4 mmol) en DCM (35 mL) se agregó Boc2O (700 mg, 3.2 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a esa temperatura durante 2 h y luego se concentró al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 30:1 a 10:1) para proporcionar (4-cloro-2-ciclopropilbencil)carbamato terc-butílico como un sólido blanco (600 mg, rendimiento: 42% en 2 etapas). ESI-MS (M+H-56)+: 226.0.

3. S ín te s is de (2 -d d o p m p il-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te tm m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o m la n -2 - il)b e n á l)c a rb a m a to te rc -b u tílico

A una solución de (4-cloro-2-ciclopropilbencil)carbamato terc-butilico(600 mg, 2.1 mmol) y (bispinacolato)diboro (811 mg, 3.2 mmol) en tolueno (30 mL) se agregó Pd<2>(dba)<3>(183 mg, 0.2 mmol), K<3>PO<4>(1.35 g, 6.4 mmol) y PCy<3>(121 mg, 0.43 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 90°C y se agitó a esa temperatura durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 20:1 a 6:1) para proporcionar (2-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)carbamatote rc-butílico como un sólido marrón claro (450 mg, rendimiento: 57%), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H-56)+: 318.1.

4. S ín tes is de (2 -d d o p ro p il-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p im z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 - tr ia z in -2 - il)b e n d l)c a rb a m a to te rc -b u tílico

La síntesis de (2-ciclopropil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato terc-butílico fue similar a la de (R)-(1-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡MH-p¡razol-4-il)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-il)fenil)etil)carbamato terc-butílico en el Ejemplo 69, Etapa 9. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 10:1 a 1:2) para proporcionar (2-c¡doprop¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benc¡l)carbamato ferc-butílico como un sólido blanco (100 mg, rendimiento: 44%). ESI-MS (M+H)+: 422,2.

5. S ín tes is de c lo rh id ra to de 4 -(4 -(a m in o m e til) -3 -c ic lo p ro p ilfe n il)-N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -am in a

La síntesis de clorhidrato de 4-(4-(am¡nomet¡l)-3-ddoprop¡lfen¡l)-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-1,3,5-t^az¡n-2-amina fue similar a la de clorhidrato de (R)-4-(4-(1-am¡noet¡l)-3-doro-2-fluorofen¡l)-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1,3,5-triazin-2-amina en el Ejemplo 69, Etapa 10. Se concentró el material bruto al vacío para proporcionar clorhidrato de 4-(4-(am¡nomet¡l)-3-ddoprop¡lfen¡l)-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na como un sólido gris (80 mg, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H+41)+: 363.0.

6. S ín tes is de N -(2 -c ic lo p ro p il-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n c il)-5 -(1 -flu o ro -2 -m e tilp ro p a n -2 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 54)

La síntesis de N-(2-ddoprop¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)bendl)-5-(1-fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da fue similar a la de (R)-5-(terc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da en el Ejemplo 69, Etapa 11. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con ácido fórm ico/^O al 0.23% como fase móvil) para proporcionar N-(2-ddoprop¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-t^az¡n-2-¡l)benc¡l)-5-(1-fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da como un sólido blanco (30 mg, rendimiento: 25%). ESI-MS (M+H)+: 492,2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.08 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.79 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 4.63 (d, J=42 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.49 (s,<6>H), 1.07-1.05 (m, 2H), 0.76-0.74 (m, 2H).

Ejemplo 55: 3-(terc-but¡l)-N-(2-c¡doprop¡l-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benc¡l)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida

1. S ín te s is de á c id o 2 -b ro m o -4 -c lo ro -3 -flu o ro b e n zo ico

Se colocó una solución de diisopropilamina (185 mL, 1.32 mol) en THF (200 mL) en una atmósfera de N<2>y se enfrió en un baño de agua helada. Luego se agregó por goteo n-BuLi (2.5 M en hexanos, 504 mL, 1.26 mol) con agitación. Después de la agitación a 0°C durante 5 min adicionales, se enfrió la mezcla a -78°C y se agitó durante 30 min. Luego se agregó por goteo una solución de ácido 4-cloro-3-fluorobenzoico (100 g, 573 mmol) en THF (400 mL) a la solución de LDA preparada recientemente. Después de 2 h a -78°C, se agregó una solución de 1,2-dibromotetracloroetano (375 g, 1.15 mol) en THF (400 mL) y se permitió que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con H<2>O (500 mL) y se extrajo con EtOAc (500 mL x 3). Se acidificó la capa acuosa con HCl 4 N a pH = 2 y se extrajo con EtOAc (500 mL x 3). Se lavaron las capas orgánicas con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 2-bromo-4-cloro-3-fluorobenzoico como un sólido blancuzco (134 g, rendimiento: 92%). 1H RMN (300 MHz, CDCh)<8>: 7.79 (ddJ= 8.2 Hz, 1.81.8 Hz, 1H), 7.55-7.42 (m, 1H).

2. S ín te s is de 2 -b ro m o -4 -c lo ro -3 -flu o ro -N -m e to x i-N -m e tilb e n z a m id a

A una solución de ácido 2-bromo-4-cloro-3-fluorobenzoico (134 g, 529 mmol) en DCM (1 L) a 0°C se agregaron clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (62 g, 634 mmol), Et<3>N (88.4 mL, 634 mmol) y E<d>C<i>(122 g, 634 mmol, 1.2 1.2 eq.) lentamente, manteniendo la temperatura <5°C. Después de la adición de todos los reactivos, se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura durante 12 h. Luego, se agregó H<2>O (1 L) y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con solución acuosa de HCl 2 M (500 mL), H<2>O (500 mL) y salmuera (500 mL). Se secó la fase orgánica (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 2-bromo-4-cloro-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida como un sólido marrón (143 g, rendimiento: 91%).<1>H RMN (300 MHz, CDCla)<8>: 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.08 (dd,J= 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.49 (br s, 2H), 3.38 (br s, 3H).

3. S ín te s is de 2 -b ro m o -4 -c lo ro -3 -flu o ro b e n z a ld e h íd o

A una solución de 2-bromo-4-cloro-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (158 g, 0.53 mol) en THF (500 mL) se agregó DIBAL-H (520 mL de 1 M en hexanos y 460 mL de 1.21.2 M en tolueno, 1.07 mol) a -78°C. Se agitó la solución a -78°C durante 30 min en atmósfera de N<2>. Se agregó una solución acuosa de tartrato de sodio y potasio (500 mL). Se filtró el sólido resultante y se extrajo el filtrado con EtOAc (500 mL x 2). Se secaron las capas orgánicas (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 2-bromo-4-cloro-3-fluorobenzaldehído como un sólido marrón (131 g, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional.

4. S ín te s is de (E )-N -(2 -b ro m o -4 -d o ro -3 -flu o ro b e n d lid e n )-2 -m e tilp ro p a n -2 -s u lf in a m id a

A una solución de 2-bromo-4-cloro-3-fluorobenzaldehído (131 g, 0.55 mol) en THF (1 L) se agregóte rc -butilsulfinamida (73 g, 0.60 mol) y Ti(OEt)<4>(232 mL, 1.10 mol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 12 h y luego se agregó H<2>O (500 mL). Se filtró el sólido resultante y se lavó con EtOAc (250 mL x 2). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (250 mL x 2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas en forma secuencial con solución acuosa de HCl 2 M (500 mL), H<2>O (500 mL) y salmuera (500 mL). Se secó la fase orgánica (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar (E)-N-(2-bromo-4-cloro-3-fluorobenciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida como un sólido beis (144 g, rendimiento: 77% en 2 etapas).<1>H RMN (300 MHz, CDCla)<8>: 8.91 (s, 1H), 7.81 (dd,J= 8.2 Hz, 1.81.8 Hz, 1H), 7.44 (dd,J= 8.2 Hz, 7.0 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).

5. S ín te s is de c lo rh id ra to de (2 -b ro m o -4 -c lo ro -3 -flu o ro fe n il)m e ta n a m in a

A una solución de (E)-N-(2-bromo-4-cloro-3-fluorobenciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (144 g, 0.42 mol) en MeOH (1.5 L) se agregó NaBH<4>(19.2 g, 0.51 mol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción hasta que quedaron 150 mL de disolvente. Se diluyó el residuo con H<2>O (500 mL) y se extrajo la solución con EtOAc (500 mL x 3). Se secaron las capas orgánicas (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. Se disolvió el residuo en HCl 2 M en Et<2>O y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se filtró el sólido resultante, se lavó con heptano (500 mL) y se secó al vacío para proporcionar clorhidrato de (2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)metanamina como un sólido blanco (92.0 g, rendimiento: 80%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de)<8>: 8.78 (br s, 3H), 7.76 (t,J= 8.2 Hz, 1H), 7.56 -7.52 (m, 1H), 4.14 (br s, 2H).

6. S ín te s is de (2 -b ro m o -4 -c lo ro -3 -flu o ro b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

A una solución de clorhidrato de (2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)metanamina (92 g, 0.33 mol) en DCM (1.5 L) se agregaron Et<3>N (233 mL, 1.67 mol) y Boc<2>O (80 g, 0.37 mol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 16 h. Después de una dilución con H<2>O (1 L), se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con DCM (500 mL x 2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas secuencialmente con H<2>O (500 mL), HCl acuoso 1 M (500 mL) y salmuera (500 mL). Se secó la fase orgánica (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar (2-bromo-4-cloro-3-fluorobencil)carbamato terc-butílico como un sólido blanco (95,2 g, rendimiento: 84%). 1H RMN (300 MHz, CDCh)<8>: 7.34 (dd,J= 8.2 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.15 (br d,J= 8.2 Hz, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.38 (br d,J= 5.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).

7. S ín te s is de (4 -d o ro -2 -c id o p ro p il-3 - f lu o ro b e n á l)c a rb a m a to te rc -b u tílico

A una solución de (2-bromo-4-cloro-3-fluorobencil)carbamato terc-butílico (72 g, 0.21 mol) en 1,4-dioxano (1 L) se agregaron ácido ciclopropilborónico (23 g, 0.27 mol), K<2>CO<3>(58 g, 0.42 mol), Pd(dppf)Ch^DCM (25.7 g, 32 mmol) y H<2>O (200 mL). Se agitó la mezcla a 90°C durante 16 h en atmósfera de N<2>. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc (500 mL) y se filtró en Celite®. Se lavó el filtrado con H<2>O (500 mL), solución acuosa de HCl 1 M (500 mL) y salmuera (500 mL). Se secó la capa orgánica (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano, gradiente de 0% a 5%) para proporcionar (4-cloro-2-ciclopropil-3-fluorobencil)carbamato terc-butílico como un sólido blanco (48.4 g, rendimiento: 76%). 1H RMN (300 MHz, CDCla)<8>: 7.23 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.49 (br d,J= 5.9 Hz, 2H), 1.75 -1.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.10 -1.01 (m, 2H), 0.78 (q,J= 5.1 Hz, 2H).8

8. S ín te s is de (2 -c ic lo p ro p il-3 -flu o ro -4 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il)b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

Se agitó una solución de Pd<2>(dba<)3>(2.4 g, 4.2 mmol, 0.05 eq.) y XPhos (4.0 g, 8.3 mmol) en 1,4-dioxano (500 mL) durante 30 min a temperatura ambiente. Luego, se agregaron KOAc (16.4 g, 0.17 mol), (4-cloro-2-ciclopropil-3-fluorobencil)carbamato ferc-butílico (25 g, 83 mmol) y bis(pinacolato)diboro (31.81.8 g, 125 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 100°C y se agitó a esa temperatura durante 12 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtró en Celite® y se concentró al vacío. Se diluyó el residuo con EtOAc (500 mL) y se lavó secuencialmente con H<2>O (500 mL) y salmuera (500 mL). Se secó la capa orgánica (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano, gradiente de 0% a 10%) para proporcionar (2-ciclopropil-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)carbamato ferc-butílico bruto como un aceite marrón (26.9 g, rendimiento: 82%). Este lote se mezcló con otros lotes y se disolvió en EtOAc (1 L). Se trató la solución con carbón activado durante 30 min y se filtró. Se concentró la fase orgánica al vacío y se purificó el aceite amarillo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (enjuague 3 C<v>con pentano, luego EtOAc/heptano, gradiente de 0% a 10%) para proporcionar (2-ciclopropil-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-<2>-il)bencil)carbamato ferc-butílico como un aceite amarillo que se solidifica en un sólido blanco tras estancamiento. 1H RMN (300MHz, CDCla)<8>: 7.56 (dd,J= 7.6 Hz, 5.9 Hz, 1H), 7.06 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.53 (br d,J= 5.9 Hz, 2H), 1.71.70 - 1.55 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (s, 12H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.82 -0.74 (m, 2H).

9. S ín fes is de (2 -c ic lo p ro p il-3 -flu o ro -4 -(4 -((1 -m e fil-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -fr ia z in -2 - il)b e n c il)c a rb a m a fo fe rc -b u fílico

La síntesis de (2-ciclopropil-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato ferc-butílico fue similar a la de (R)-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)carbamato ferc-butílico en el Ejemplo 69, Etapa 9. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano, gradiente de 0% a 100%) para proporcionar (2-ciclopropil-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato ferc-butílico como un sólido blancuzco. (520 mg, rendimiento: 75%). ESI-MS (M+H)+: 340.6.

10. S ín fe s is de 4 -(4 -(a m in o m e fil) -3 -c ic lo p ro p il-2 -flu o ro fe n il)-N -(1 -m e fil-1 H -p ira z o l-3 - il)-1 ,3 ,5 -fr ia z in -2 -a m in a

La síntesis de 4-(4-(aminometil)-3-cidopropil-2-fluorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina fue similar a la de 4-(4-(aminometil)-3-dorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina en el Ejemplo 15, Etapa 2. Se diluyó la mezcla de reacción con MeOH (10 mL) y se purificó en una columna de SCX. Se eluyó el producto con NH<3>-MeOH 2 M y se concentró al vacío para proporcionar 4-(4-(aminometil)-3-ciclopropil-2-fluorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido amarillo claro (180 mg, rendimiento: 40%). ESI-MS (M+H)+: 340.5.

11. S ín tes is de 3 -( te rc -b u t il) -N -(2 -d d o p m p il-3 -fíu o ro -4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ía z in -2 -il)b e n c il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 55)

La síntesis de 3-(terc-butil)-N-(2-ciclopropil-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 3-(terc-butil)-N-(2-ciclopropil-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo claro (12 mg, rendimiento: 13%). ESI-MS (M+H)+: 492.6.<1>H RMN (400 MHz, CDCh)<8>: 8.87 (br s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.96 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.18 -1.13 (m 2H), 0.89 - 0.85 (m, 2H).

Ejemplo 56: 5-(terc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 56)

56

1. S ín te s is de (4 -b ro m o -5 -flu o ro -2 -m e t¡lb e n c il)ca rb a m a to te rc -b u tílico

A una solución de 4-bromo-5-fluoro-2-metilbenzonitrilo (15,4 g, 72.0 mmol) en THF (185 mL), se agregó BHâ THF (1.0 M en THF, 223 mL, 223 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h. Se enfrió la reacción a ta y se agregó una solución de HCl (1 M, 45 mL) por goteo a la solución (PRECAUCIÓN: ¡REACCIÓN MUY EXOTÉRMICA!) y se calentó nuevamente la mezcla a reflujo durante 1 h. Luego, se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente al vacío. Se disolvió el residuo en DCM (690 mL) y se agregaron Et<3>N (57 mL, 409 mmol) y Boc<2>O (35 mL, 152 mmol). Se dejó la mezcla con agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Luego, se agregó H<2>O (500 mL) y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con DCM (500 mL x 2) y se secaron las capas orgánicas combinadas (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptanos, gradiente de 0% a<20>%) para proporcionar (4-bromo-5-fluoro-2-metilbencil)carbamato terc-butílico como un sólido blanco (17.2 g, rendimiento:75%). ESI-MS (M+H-56)+: 262.0.

2. S ín te s is de (5 - f lu o ro -2 -m e til-4 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il)b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

Se desgasificó una solución de (4-bromo-5-fluoro-2-metilbencil)carbamato terc-butílico (2.45 g, 6.73 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1.88 g, 7.40) en 1,4-dioxano seco (58 mL) con N<2>durante 10 min. Luego, se agregaron K<o>A<c>(1.98 g, 20.2 mmol) y Pd(dppf)Ch^DCM (0.49 g,<0 .67>mmol) y se desgasificó la solución con N<2>durante 10 min. Se calentó la mezcla de reacción a 100°C y se agitó a esa temperatura durante 20 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró mediante una almohadilla de Celite®. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se diluyó el residuo con EtOAc (100 mL). Se agregó agua (100 mL) y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (100 mL x 2). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptanos, gradiente de 0% a 10%) para proporcionar el producto impuro como un aceite amarillo claro. Este aceite impuro se trituró con pentano para proporcionar (5-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)carbamato terc-butílico como un sólido blanco (1.89 g, rendimiento: 77%). ESI-MS (M+H-56)+: 310.2.

3. S ín tes is de (5 -flu o ro -2 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílic o

La síntesis de (5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamatote rc -butílico fue similar a la de (R)-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)carbamato terc-butílico en el Ejemplo 69, Etapa 9. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano, gradiente de 0% a 100%) para proporcionar (5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato terc-butílico como un sólido beis (1.20 g, rendimiento: 79%). ESI-MS (M+H)+: 414.3.

4. S ín te s is de 4 -(4 -(a m in o m e til) -2 -flu o ro -5 -m e tilfe n il)-N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

La síntesis de 4-(4-(aminometil)-2-fluoro-5-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina fue similar a la de 4-(4-(aminometil)-3-clorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina en el Ejemplo 15, Etapa 2. Se diluyó la mezcla de reacción con MeOH (10 mL) y se purificó en una columna de SCX. Se eluyó el producto con NH<3>-MeOH 2 M y se concentró al vacío para proporcionar 4-(4-(aminometil)-2-fluoro-5-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido beis (769 mg, rendimiento: 75%). ESI-MS (M+H)+: 314.1.

5. S ín tes is de 5 -(te rc -b u til) -N -(5 -flu o ro -2 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n c il)-1 ,2 ,4 -o xa d ia zo l-3 -ca rb o xa m id a (C o m p u e s to 56)

56

La síntesis de 5-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(ferc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1.3.5- triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 5-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (27.5 mg, rendimiento: 23%). Es I-MS (M+H)+: 466.2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<6>: 10.35-10.32 (m, 1H), 9.55-9.50 (m, 1H), 8.80-8.72 (m, 1H), 8.00-7,89 (m, 2H), 7.63 7.55 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 4.50 (br t,J= 5,5 Hz, 2H), 3.82 (m, 3H), 2.38-236 (m, 3H), 1.44 (s, 9H).

Ejemplo 57: 3-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 57)

La síntesis de 3-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1.2.4- oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(ferc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1.3.5- triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 3-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido blancuzco (40.4 mg, rendimiento: 30%). ESI-MS (M+H)+: 466.2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<6>: 10.35-10.32 (m, 1H), 9.85 (m, 1H), 8.81-8.72 (m, 1H), 8.00-7,89 (m, 2H), 7.64 7.55 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 4.50 (br t,J= 5,2 Hz, 2H), 3.82 (m, 3H), 2.38-2.35 (m, 3H), 1.38 (s, 9H).

Ejemplo 58: 2-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-2H-tetrazol-5-carboxamida (Compuesto 58)

58

La síntesis de 2-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-2H-tetrazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(ferc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 2-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-2Htetrazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (44.8 mg, rendimiento: 75%). ESI-MS (M+H)+: 466.0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.35-10.32 (m, 1H), 9.63-9.57 (m, 1H), 8.80-8.72 (m, 1H), 8.00-7,89 (m, 2H), 7.63 7.55 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 4.53 (br t,J= 5,5 Hz, 2H), 3.83-3.81 (m, 3H), 2.39-2.37 (m, 3H), 1.75 (s, 9H).

Ejemplo 59: N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-metilcidopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 59)

59

La síntesis de N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (21.1 mg, rendimiento: 36%). ESI-MS (M+H)+: 463.9.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.35-10.32 (m, 1H), 9.49-9.44 (m, 1H), 8.80 8.72 (m, 1H), 8.00-7.88 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 4.48 (br t,J= 5,5 Hz, 2H), 3.83-382 (m, 3H), 2.37-2.35 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.42-1.37 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 2H).

Ejemplo 60: N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-3-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 60)

60

La síntesis de N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-3-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-3-(1-(fluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (23.1 mg, rendimiento: 38%). ESI-MS (M+H)+: 482,2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.35-10.32 (m, 1H), 9.86- 9.81 (m, 1H), 8.81-8.72 (m, 1H), 7.99-7.88 (m, 2H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 4.74 (d,J= 48.2 Hz, 2H), 4.49 (br t,J= 5,5 Hz, 2H), 3.83-3.81 (m, 3H), 2.37-2.34 (m, 3H), 1.38-1.27 (m, 4H).

Ejemplo 61: 1-(terc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Compuesto 61)

61

La síntesis de 1-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-pirazol-4-carboxamida fue similar a la de 5-(ferc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 1-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-pirazol-4-carboxamida como un sólido amarillo (15,4 mg, rendimiento: 25%). ESI-MS (M+H)+: 464.2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.34-10.31 (m, 1H),<8>.<88>-<8 .68>(m, 1H), 8.61-8.52 (m, 2H), 8.34-8.33 (m, 1H), 8.02 7.88 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 1H), 4.45 (br t,J= 4.9 Hz, 2H), 3.83-3.81 (m, 3H), 2.37-2.35 (m, 3H), 1.54 (s, 9H).

Ejemplo 62: 1-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (Compuesto 62)

62

La síntesis de 1-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida fue similar a la de 5-(ferc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 1-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida como un sólido amarillo (41.0 mg, rendimiento:<66>%). ESI-MS (M+H)+: 465,2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.34-10.31 (m, 1H), 9.17-9.10 (m, 1H), 8.73-8.71 (m, 2H), 7.99-7,89 (m, 2H), 7.62 7.55 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 1H), 4.49 (br t,J= 5,5 Hz, 2H), 3.83-3.80 (m, 3H), 2.38-2.36 (m, 3H), 1.65 (s, 9H).

Ejemplo 63: 3-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)isoxazol-5-carboxamida (Compuesto 63)

63

La síntesis de 3-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)isoxazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(ferc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 3-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)isoxasol-5-carboxamida como un sólido amarillo (40.1 mg, rendimiento: 64%). ESI-MS (M+H)+: 465,2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.35-10.32 (m, 1H), 9.50- 9.37 (m, 1H), 8.80-8.72 (m, 1H), 8.00-7,89 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 4.52-4.47 (m, 2H), 3.84-3.81 (m, 3H), 2.38-2.34 (m, 3H), 1.31 (m, 9H).

Ejemplo 64: 5-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)isoxazol-3-carboxamida (Compuesto 64)

64

La síntesis de 5-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)isoxazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(ferc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 5-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)isoxasol-3-carboxamida como un sólido amarillo (45.9 mg, rendimiento: 74%). ESI-MS (M+H)+: 465,2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.35-10.32 (m, 1H), 9.35-9.27 (m, 1H), 8.80-8.72 (m, 1H), 8.00-7,89 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 1H), 6.62-6.61 (m, 1H), 4.48 (br t,J= 5,2 Hz, 2H), 3.83 3.82 (m, 3H), 2.37- 2.35 (m, 3H), 1.34 (s, 9H).

Ejemplo 65: 2-(ferc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)oxazol-4-carboxamida (Compuesto 65)

65

La síntesis de 2-(terc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)oxazol-4-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 15, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 2-(terc-butil)-N-(5-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)oxasol-4-carboxamida como un sólido amarillo (29.2 mg, rendimiento: 38%).<e>S<i>-MS (M+H)+: 465,3.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<6>: 10.34-10.31 (m, 1H), 8.84-8.67 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.05-7.86 (m, 2H), 7.65-7.53 (m, 1H), 7.16 7.06 (m, 1H), 4.45 (br t,J= 5.85.7 Hz, 2H), 3.85-3.79 (m, 3H), 2.37-2.35 (m, 3H), 1.37 (s, 9H).

Ejemplo<6 6>: 3-(terc-butil)-N-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto<6 6>)

1. S ín te s is de 2 - flu o ro -3 -n itro b e n z a ld e h íd o

A una solución de 2-cloro-3-nitrobenzaldehído (9.5 g, 51.2 1.2 mmol) en DMF (100 mL) se agregó KF (8.9 g, 154 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 150°C y se agitó a esa temperatura durante 5 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se vertió el material bruto en H<2>O (400 mL) y se extrajo con DCM (100 mL x 4). Se concentraron los extractos orgánicos combinados al vacío y se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 20:1) para proporcionar 2-fluoro-3-nitrobenzaldehído como un aceite amarillo (6.7g, rendimiento: 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCla)<6>: 10.44 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.47 (t,J= 8.0 Hz, 1H).

2. S ín te s is de 1 -(d iflu o ro m e til)-2 -flu o ro -3 -n itro b e n ce n o

A una solución de 2-fluoro-3-nitrobenzaldehído (6.7g, 40 mmol) en DCM (100 mL) a 0°C se agregó una suspensión de DAST (16.0 g, 99 mmol) en DCM (50 mL) lentamente. Se agitó la mezcla de reacción en un baño de agua helada durante 1 h y se agregó H<2>O (300 mL). Se extrajo la fase acuosa con DCM (!50 mL x 3) y se secaron los extractos orgánicos combinados (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 20:1) para proporcionar 1-(difluorometil)-2-fluoro-3-nitrobenceno como un aceite naranja (<6 .6>g, rendimiento: 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>: 8.20 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (t,J=<6 .8>Hz, 1H), 7.44 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t,J= 54.4 Hz, 1H).

3. S ín te s is de 3 -(d iflu o ro m e til) -2 -flu o ro a n ilin a

A una solución de 1-(difluorometil)-2-fluoro-3-nitrobenceno (<6.6>g, 35 mmol) en MeOH (100 mL) se agregó Pd/C (1.4 g). Se agitó la mezcla a 28°C en un globo de H<2>(1.034 bar, 15 psi) durante 17 h. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado al vacío para proporcionar 3-(difluorometil)-2-fluoroanilina como un aceite amarillo (4.7 g, rendimiento: 83%), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 162.0.

4. S ín te s is de 4 -b ro m o -3 -(d iflu o ro m e til) -2 -flu o ro a n ilin a

A una solución de 3-(difluorometil)-2-fluoroanilina (4.7 g, 29 mmol) en DCM (100 mL) se agregó NBS (5.1 g, 29 mmol) lentamente. Se agitó la mezcla de reacción a 15°C durante 17 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 50:1 a 10:1) para proporcionar 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoroanilina como un sólido marrón (3.3 g, rendimiento: 48% en 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>: 7.16 (dd,J=<8.8>Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (td,J= 52.8 Hz, 1.2 1.2 Hz, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 3.87 (s, 2H).

5. S ín te s is de 4 -a m in o -2 -(d iflu o ro m e til) -3 -flu o ro b e n z o a to de m e tilo

Se agitó una solución de 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoroanilina (3.1 g, 13 mmol), Pd(dppf)Ch (945 mg, 1.3 mmol) y Et<3>N (6.5 g, 65 mmol) en MeOH (100 mL) durante 40 h a 80°C en atmósfera de<c>O (3.45 bar, 50 psi). Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 20:1) para proporcionar 4-amino-2-(difluorometil)-3-fluorobenzoato de metilo como un sólido naranja (2.2 g, rendimiento: 75%). ESI-MS (M+H)+: 220.0.

6. S ín te s is de 4 -b ro m o -2 -(d iflu o ro m e til) -3 -flu o ro b e n z o a to de m e tilo

La síntesis de 4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluorobenzoato de metilo fue similar a la de 4-bromo-3-cloro-2-metilbenzonitrilo en el Ejemplo 80, Etapa 5. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 20:1) para proporcionar 4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluorobenzoato de metilo como un sólido amarillo claro (1.7 g, rendimiento:<68>%). 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>: 7.77-7.73 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.62-7.42 (m, 1H), 3.95 (s, 3H).

7. S ín te s is de (4 -b ro m o -2 -(d iflu o ro m e til) -3 -flu o ro fe n il)m e ta n o l

A una solución de 4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluorobenzoato de metilo (1.2 1.2 g, 4.2 mmol) en DCM (60 mL) en un baño de etanol y hielo seco se agregó DIBAL-H (1.0 M, 10.6 mL) lentamente. Se agitó la mezcla de reacción a 10°C durante 17 h. Se agregó agua (1 mL), seguido de una solución de NaOH al 10% (1 mL), más agua (1 mL) y Na<2>SO<4>. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado al vacío para proporcionar (4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluorofenil)metanol (1.1 g, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional.

8. S ín te s is de 1 -b ro m o -4 -(d o ro m e til) -3 -(d iflu o ro m e til) -2 -flu o ro b e n c e n o

A una solución de (4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluorofenil)metanol (1.1 g, 4.3 mmol) en DCM (50 mL) se agregó DMF (1 mL), seguido de cloruro de tionilo (2.5 g, 22 mmol) por goteo. Se agitó la mezcla de reacción a 20°C durante 2 h. Luego se vertió la mezcla de reacción en H<2>O (100 mL) y se extrajo con DCM (50 mL x 3). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 1-bromo-4-(clorometil)-3-(difluorometil)-2-fluorobenceno (1.1 g, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional.9

9. S ín te s is de (4 -b ro m o -2 -(d iflu o ro m e til) -3 -flu o ro fe n il)m e ta n a m in a

A una solución de 1-bromo-4-(clorometil)-3-(difluorometil)-2-fluorobenceno (1.1 g, 4.0 mmol) en /-PrOH (60 mL) se agregó NH<4>OH (100 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 65°C y se agitó a esa temperatura durante 17 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se disolvió el residuo en DCM (100 mL). Se lavó la fase orgánica con H<2>O (100 mL), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar (4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluorofenil)metanamina (1.0 g, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H-NH<2>)+: 236.9.

10. S ín te s is de (4 -b ro m o -2 -(d iflu o ro m e til) -3 -flu o ro b e n d l)c a rb a m a to te rc -b u tílico

A una solución de (4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluorofenil)metanamina (1.0 g, 3.9 mmol) en DCM (30 mL) se agregó Et<3>N (797 mg, 7.9 mmol), seguido de Boc<2>O (902 mg, 4.1 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h y luego se vertió en H<2>O (100 mL). Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con DCM (50 mL x 3). Se concentraron los extractos orgánicos combinados al vacío y se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 20:1 a 10:1) para proporcionar (4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluorobencil)carbamato terc-butílico como un aceite amarillo (900 mg, rendimiento: 85% en 4 etapas). ESI-MS (M+H-t-Bu)+: 297.9.

11. S ín tes is de (2 -(d iflu o ro m e til) -3 -flu o ro -4 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il)b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílic o

La síntesis de (2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)carbamato tercbutílico fue similar a la de (R)-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)carbamato terc-butílico en el Ejemplo 69, Etapa<8>. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 20:1 a 6:1) para proporcionar (2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)carbamato terc-butílico como un sólido blanco (700 mg, rendimiento: 80%). 1H RMN (500 MHz, CDCla)<8>: 7.81 (t,J= 7.0 Hz, 1H), 7.32 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.09 (t,J= 54.0 Hz, 1H), 4.96 (t,J= 6.0 Hz, 1H), 4.56 (d,J= 6.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 12H).

12. S ín tes is de (2 -(d iflu o ro m e til) -3 -flu o ro -4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -il)b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

La síntesis de (2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato ferc-butílico fue similar a la de (R)-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)carbamato ferc-butílico en el Ejemplo 69, Etapa 9. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de<8 : 1>a 1:3) para proporcionar (2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato ferc-butílico como un sólido blancuzco (180 mg, rendimiento: 70%). 1H RMN (500 MHz, CDCh)<8>: 9.19-9,08 (m, 2H), 8.41 8.19 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 1H), 7.17-6.77 (m, 2H), 5.04 (br s, 1H), 4.63 (d,J= 5.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).

13. S ín fe s is de c lo rh id ra fo de 4 -(4 -(a m in o m e fil) -3 -(d iflu o ro m e fil) -2 -flu o ro fe n il)-N -(1 -m e fil-1 H -p ira z o l-3 - il) -1 ,3 ,5 -fr ia z in -2 -a m in a

La síntesis de clorhidrato de 4-(4-(aminometil)-3-(difluorometil)-2-fluorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina fue similar a la de clorhidrato de (R)-4-(4-(1-aminoetil)-2-fluoro-3-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina en el Ejemplo WX-D, Etapa 10. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar clorhidrato de 4-(4-(aminometil)-3-(difluorometil)-2-fluorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido gris (153 mg, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 350.1.

14. S ín fes is de 3 -(fe rc -b u fil) -N -(2 -(d iflu o ro m e fil) -3 -flu o ro -4 -(4 -((1 -m e fil-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -fr ia z in -2 -il)b e n c il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s fo 66)

La síntesis de 3-(ferc-butil)-N-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de (R)-3-(terc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida en el Ejemplo 70. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de HCl de 3-(terc-butil)-N-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido blanco (50 mg, rendimiento: 72%). ESI-MS (M+H)+: 502.1.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.19 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.21 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 6.64 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 4.80 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).

Ejemplo 67: 5-(ferc-butil)-N-(2-(2,2-difluoroetii)-4-(4-((1 -metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 67)

1. S ín te s is de (E )-4 -b ro m o -2 -(2 -(d im e tila m in o )v in il)b e n z o n itr ilo

Se calentó una solución de 4-bromo-2-metilbenzonitrilo (20 g, 102 mmol) en 1-terc-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina pura (53 g, 306 mmol) a 140°C y se agitó a esa temperatura durante<8>h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró. Se lavó la torta de filtrado con éter de petróleo (100 mL) y se secó al vacío para proporcionar (E)-4-bromo-2-(2-(dimetilamino)vinil)benzonitrilo como un sólido amarillo (15 g, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCh)<8>: 7.73 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 5.53 (d,J= 13.5 Hz, 1H), 3.18 (s,<6>H).

2. S ín te s is de 4 -b ro m o -2 -(2 -o x o e til)b e n z o n itr ilo

Se agitó una solución de (E)-4-bromo-2-(2-(dimetilamino)vinil)benzonitrilo (15 g, 54 mmol) en solución acuosa de ácido acético (250 mL, 4 M) a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó la torta de filtrado con H<2>O (100 mL). Se secó el material bruto al vacío para proporcionar 4-bromo-2-(2-oxoetil)benzonitrilo como un sólido amarillo<( 10>g, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional.

1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>: 9.84 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 4.01 (s, 2H).

3. S ín te s is de 4 -b ro m o -2 -(2 ,2 -d iflu o ro e til)b e n z o n itr ilo

A una solución de 4-bromo-2-(2-oxoetil)benzonitrilo (10 g, 40 mmol) en DCM (100 mL) a 0°C se agregó DAST (19.4 g, 121 mmol) lentamente. Se agitó la mezcla de reacción a medida que se calentó a 15°C durante 30 min. Se agregó MeOH (50 mL) y se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se vertió el residuo en H2O (200 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL x 3). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (200 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 5:1) para proporcionar 4-bromo-2-(2,2-difluoroetil)benzonitrilo como un sólido amarillo (9.5 g, rendimiento: 91% en 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7.66-7.51 (m, 3H), 6.28-5.79 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 2H).

4. S ín te s is de (4 -b ro m o -2 -(2 ,2 -d iflu o ro e til) fe n il)m e ta n a m in a

A una solución de 4-bromo-2-(2,2-difluoroetil)benzonitrilo (3.5 g, 14.2 mmol) en THF a 15°C (100 mL) se agregó BH3^ Me2S (1 M, 21.3 mL, 21.3 mmol) en N2. Se calentó la mezcla de reacción a 60°C y se agitó a esa temperatura durante 10 h en N2. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agregó MeOH (50 mL). Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado al vacío para proporcionar (4-bromo-2-(2,2-difluoroetil)fenil)metanamina como un aceite incoloro (3.0 g, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 252.0.

5. S ín te s is de (4 -b ro m o -2 -(2 ,2 -d iflu o ro e til)b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

La síntesis de (4-bromo-2-(2,2-difluoroetil)bencil)carbamato terc-butílico fue similar a la de (4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluorobencil)carbamato terc-butílico en el Ejemplo 66, Etapa 10. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 10:1) para proporcionar (4-bromo-2-(2,2-difluoroetil)bencil)carbamato terc-butílico como un aceite incoloro (3.8 g, rendimiento: 90% en 2 etapas). ESI-MS (M+H-56)+: 295.9.6

6. S ín te s is de (2 -(2 ,2 -d iflu o ro e til) -4 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il)b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

La síntesis de (2-(2,2-difluoroetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)carbamato terc-butílico fue similar a la de (R)-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)carbamatote rc -butílico en el Ejemplo 69, Etapa<8>. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 10:1) para proporcionar (2-(2,2-difluoroetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)carbamato terc-butílico como un sólido amarillo (4.0 g, rendimiento:<86>%). ESI-MS (M+H-56)+: 342.1.

7. S ín tes is de (2 -(2 ,2 -d iflu o ro e til) -4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n c il)c a rb a m a to te rc -b u tílic o

La síntesis de (2-(2,2-difluoroetil)-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato tercbutílico fue similar a la de (R)-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)carbamato terc-butílico en el Ejemplo 69, Etapa 9. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc,<10 0>%) para proporcionar (2-(2,2-difluoroetil)-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)carbamato terc-butílico como un sólido amarillo (300 mg, rendimiento: 74%). ESI-MS (M+H)+: 446.2.

8. S ín tes is de c lo rh id ra to de 4 -(4 -(a m in o m e til) -3 -(2 ,2 -d iflu o ro e til) fe n il)-N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 -il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

La síntesis de clorhidrato de 4-(4-(aminometil)-3-(2,2-difluoroetil)fenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina fue similar a la de clorhidrato de (R)-4-(4-(1-aminoetil)-2-fluoro-3-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina en el Ejemplo 71, Etapa 10. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar clorhidrato de 4-(4-(aminometil)-3-(2,2-difluoroetil)fenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido blanco (200 mg, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 345.9.

9. S ín tes is de 5 -(te rc -b u til) -N -(2 -(2 ,2 -d iflu o ro e tíl) -4 -(4 -((1 -m e tíl-1 H -p im z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il)b e n á l)-1 ,2 ,4 -o xa d ia zo l-3 -ca rb o xa m id a (C o m p u e s to 67)

La síntesis de 5-(terc-butil)-N-(2-(2,2-difluoroetil)-4-(4-((1 -metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de (R)-5-(terc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 69, Etapa 11. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar 5-(terc-butil)-N-(2-(2,2-difluoroetil)-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (38 mg, rendimiento: 37%). ESI-MS (M+H)+: 498.2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.04 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H),<6 .66>(s, 1H), 6.35-6.32 (m, 1H), 4.63 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.53-3.44 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

Ejemplo<6 8>: 3-(terc-butil)-N-(2-(2,2-difluoroetil)-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1.2.4- oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto<6 8>)

La síntesis de 3-(terc-butil)-N-(2-(2,2-difluoroetil)-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de (R)-3-(terc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida en el Ejemplo 70. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de HCl de 3-(terc-butil)-N-(2-(2,2-difluoroetil)-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido blanco (58.4 mg, rendimiento: 56%). ESI-MS (M+Na)+: 520.0.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.05 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d,J= 9.5 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.45-6.22 (m, 1H), 4.64 (d,J= 5,5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

Ejemplo 69: (R)-5-(terc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 69)

69

1. S ín te s is de á c id o 4 -b ro m o -2 -c lo ro -3 -flu o ro b e n zo ico

A una suspensión de 4-bromo-2-cloro-3-fluorobenzonitrilo (6.0 g, 25.6 mmol) en H<2>O (80 mL) se agregó NaOH (12.6 g, 315 mmol) a 25°C. Se agitó la mezcla de reacción a 100°C durante 4 h. Se neutralizó la reacción hasta pH = 7 con HCl acuoso (4 M). Se filtró la suspensión resultante y se secó la torta de filtrado para proporcionar ácido 4-bromo-2-cloro-3-fluorobenzoico como un sólido gris claro (4.5 g, rendimiento: 69%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>: 7.81-7.77 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H).

2. S ín te s is de 4 -b ro m o -2 -c lo ro -3 -flu o ro -N -m e to x i-N -m e tilb e n z a m id a

A una solución de ácido 4-bromo-2-cloro-3-fluorobenzoico (4.5 g, 17.8 mmol) y clorhidrato de N-metoximetanamina (2.1 g, 21.3 mmol) en DCM (110 mL) se agregó DIPEA (6.87 g, 53.3 mmol) y HATU (8.12 g, 21.3 mmol) a 25°C. Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 3 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 10:1 a 5:1) para proporcionar 4-bromo-2-cloro-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida como un sólido gris claro (4.0 g, rendimiento: 76%). ESI-MS (M+H)+: 298.0.

3. S ín tes is de 4 -b ro m o -2 -c lo ro -3 -flu o ro b e n z a ld e h íd o

A una solución de 4-bromo-2-cloro-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (5,5 g, 18.6 mmol) en THF (100 mL) a 0°C se agregó LiAlH<4>(774 mg, 20.4 mmol) en 20 min. Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos. Se inactivó la mezcla de reacción con H<2>O (2 mL). Se filtró la suspensión y se concentró el filtrado al vacío para proporcionar 4-bromo-2-cloro-3-fluorobenzaldehído bruto como un aceite marrón claro (4.2 g, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>: 10.39 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 2H).

4. S ín te s is de (S ,E )-N -(4 -b ro m o -2 -d o ro -3 -f lu o ro b e n d lid e n )-2 -m e tilp ro p a n -2 -s u lf in a m id a

A una solución de (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (5.6 g, 46.2 mmol) y 4-bromo-2-cloro-3-fluorobenzaldehído (4.2 g, 17.7 mmol) en THF (100 mL) se agregó Ti(OEt)<4>(10.5 g, 46.2 mmol, 9.67 mL) a 25°C. Se calentó la mezcla de reacción a 80°C y se agitó a esa temperatura durante<6>h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se vertió el residuo en una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (300 mL) y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (100 mL x 4). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto bruto. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 20:1 a 8:1) para proporcionar (S,E)-N-(4-bromo-2-cloro-3-fluorobenciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida como un sólido blanco (4.0 g, rendimiento: 63% en 2 etapas).<1>H RMN (400 MHz, CDCla)<8>: 8.94 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).

5. S ín te s is de (S )-N -((R )-1 -(4 -b ro m o -2 -c lo ro -3 -flu o ro fe n il)e til) -2 -m e tilp ro p a n -2 -s u lfin a m id a

A una solución de (S,E)-N-(4-bromo-2-cloro-3-fluorobenciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4.0 g, 11.7 mmol) en THF (100 mL) se agregó por goteo C ^M g B r (6.0 mL, 18 mmol) a 20°C. Se agitó la mezcla de reacción a 20°C durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se purificó el residuo en una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (150 mL). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (100 mL x 4). Se concentraron los extractos orgánicos combinados al vacío para proporcionar el producto bruto. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 5:1 a 1:2) para proporcionar (S)-N-((R)-1-(4-bromo-2-cloro-3-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida como un sólido blanco (2.5 g, rendimiento: 60%). 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>: 7.47-7.43 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 3.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.53 (d, J =<6 .8>Hz, 3H), 1.21 (s, 9H).6

6. S ín tes is de c lo rh id ra to de (R )-1 -(4 -b ro m o -2 -c lo ro -3 -flu o ro fe n il)e ta n -1 -a m in a

Se agrego (S)-N-((R)-1-(4-bromo-2-cloro-3-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sumnamida (2.5 g, 7.0 mmol) a una solución de HCl (45 mL, 4 M en EtOAc) a 20°C. Se agitó la mezcla de reacción a 20°C durante 1 h. Se filtró la suspensión y se secó la torta de filtrado al vacío para proporcionar clorhidrato de (R)-1-(4-bromo-2-cloro-3-fluorofenil)etan-1-amina como un sólido gris claro (1.9 g, rendimiento: 94%). ESI-MS (M+H)+: 294.9.

7. S ín te s is de (R )-(1 -(4 -b ro m o -2 -d o ro -3 -f lu o ro fe n il)e til)c a rb a m a to te rc -b u tílico

A una solución de clorhidrato de (R)-1-(4-bromo-2-cloro-3-fluorofenil)etan-1-amina (1.9 g,<6 .6>mmol) y DIPEA (2.6 g, 19.7 mmol, 3.45 mL) en D<c>M (65 mL) se agregó (Boc)<2>O (1.9 g,<8.6>mmol, 1.97 mL) a 20°C. Se agitó la mezcla de reacción a 20°C durante 1 h y luego se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar el producto bruto. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 10:1 a 3:1) para proporcionar (R)-(1-(4-bromo-2-cloro-3-fluorofenil)etil)carbamato terc-butílico como un sólido blanco (1.81.8 g, rendimiento: 78%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó: 7.45-7.41 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 2H), 1.41-1.40 (m, 12H).

8. S ín tes is de (R )-(1 -(2 -c lo ro -3 -flu o ro -4 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) fe n il)e til)c a rb a m a to te rc -b u tílic o

A una solución de (R)-(1-(4-bromo-2-cloro-3-fluorofenil)etil)carbamato terc-butílico (800 mg, 2.3mmol) y bis(pinacolato)diboro (865 mg, 3.4 mmol) en 1,4-dioxano (45 mL) se agregó KOAc<( 668>mg,<6 .8>mmol) y Pd(dppf)Ch^DCM (166 mg, 0.23 mmol) a 20°C. Se calentó la mezcla de reacción a 85°C en N<2>y se agitó a esa temperatura durante 12 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró al vacío para proporcionar (R)-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)carbamato tercbutílico como un sólido negro, que se utilizó posteriormente sin purificación adicional (1.30 g, bruto). ESI-MS (M+H-56)+: 344.1.9

9. S ín tes is de (R )-(1 -(2 -d o ro -3 -f lu o ro -4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p im z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il) fe n il)e til)c a rb a m a to te rc -b u tílico

Se calentó una solución de (R)-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)fenil)etil)carbamato terc-butíl¡co (200 mg, 0.50 mmol), 4-doro-N-(1-metil-1H-p¡razol-4-¡l)-1,3,5-triaz¡n-2-am¡na (158 mg, 0.75 mmol), Pd(dppf)Ch^DCM (37 mg, 0.05 mmol) y K<2>CO<3>(138 mg, 1.0 mmol) en 1,4-d¡oxano (15 mL) y H<2>O (1.5 mL) a 90°C y se agitó a esa temperatura durante<6>h a N<2>. Se enfr¡ó la mezcla a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío para propordonar el producto bruto. Se pur¡f¡có el mater¡al bruto med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (éter de petróleo/EtOAc, grad¡ente de 1:0 a 1:9) para propordonar (R)-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)carbamato terc-butíl¡co como un sól¡do amar¡llo (132 mg, rend¡m¡ento: 59%). ESI-M<s>(M+H)+: 448.2.

10. S ín tes is de c lo rh id ra to de (R )-4 -(4 -(1 -a m in o e til) -3 -c lo ro -2 -flu o ro fe n il)-N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

A una soluc¡ón de (R)-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)carbamato terc-butíl¡co (132 mg, 0.29 mmol) en DCM (10 mL) se agregó HCl (10 mL, 4 M en EtOAc). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacc¡ón al vacío para propordonar clorh¡drato de (R)-4-(4-(1-am¡noet¡l)-3-cloro-2-fluorofen¡l)-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-I , 3,5-tr¡az¡n-2-am¡na como un sól¡do amar¡llo, que se ut¡l¡zó poster¡ormente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (110 mg, bruto). ESI-MS (M+H)+: 348.1.

I I . S ín tes is de (R )-5 -(te rc -b u til) -N -(1 -(2 -c lo ro -3 -flu o ro -4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -il) fe n il)e til) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 69)

69

A una soluc¡ón de clorh¡drato de (R)-4-(4-(1-am¡noet¡l)-3-cloro-2-fluorofen¡l)-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1,3,5triazin-2-amina (45 mg, 0.13 mmol) en DCM (40 mL) se agregó DIPEA (67 mg, 0.52 mmol), seguido de una adición lenta de cloruro de 5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (49 mg, 0.26 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 20°C durante 1 hora. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de HCl de (R)-5-(terc-butil)-N-(1 -(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1 -metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (27.6 mg, rendimiento: 43%). ESI-MS (M+H)+: 500.3.<1>H RMN (DMSO-de, 400 MHz, t = 80°C)<6>: 10.17 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 5.51 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.56 (d,J= 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).

Ejemplo 70: (R)-3-(terc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 70)

A una solución de clorhidrato de (R)-4-(4-(1-aminoetil)-3-cloro-2-fluorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (55 mg, 0.16 mmol) en DCM (50 mL) se agregó DIPEA (82 mg, 0.63 mmol) y ácido3-(te rc -butil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxílico (108 mg, 0.63 mmol), seguido de una adición lenta de HATU (121 mg, 0.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 1 hora. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de HCl de (R)-3-(terc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (35.6 mg, rendimiento: 45%). ESI-MS (M+H)+: 500.3.<1>H RMN (DMSO-de, 400 MHz, t = 80°C)<6>: 10.13 (s, 1H), 9.75-9.72 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 5.53-5,47 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.59 (d,J=<6 .8>Hz, 3H), 1.40-1.38 (m, 9H).

Ejemplo 71: (R)-5-(terc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 71)

1. S ín te s is de á c id o 4 -b ro m o -3 -flu o ro -2 -m e tilb e n zo ico

A una suspensión de 4-bromo-3-fluoro-2-metilbenzonitrilo (3.0 g, 14 mmol) en MeOH (30 mL) y H<2>O (40 mL) se agregó NaOH (3.4 g, 84 mmol) a 25°C. Se calentó la mezcla de reacción a 90°C y se agitó a esa temperatura durante 12 h. Se neutralizó la reacción hasta pH = 2 con HCl acuoso (10 M). Se filtró la suspensión resultante y se secó la torta de filtrado para proporcionar ácido 4-bromo-3-fluoro-2-metilbenzoico como un sólido blancuzco (2.0 g, rendimiento: 61%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>: 13.32 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).

2. S ín tes is de 4 -b ro m o -3 -flu o ro -N -m e to x i-N ,2 -d im e tilb e n z a m id a

La síntesis de 4-bromo-3-fluoro-N-metoxi-N,2-dimetilbenzamida fue similar a la de 4-bromo-2-cloro-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida en el Ejemplo 69, Etapa 2. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 6:1) para proporcionar 4-bromo-3-fluoro-N-metoxi-N,2-dimetilbenzamida como un aceite marrón (4.8 g, rendimiento: 70%). ESI-MS (M+H)+: 277,8.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7.52 (t,J= 8.4 Hz 1H), 7.05 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).

3. S ín te s is de 4 -b ro m o -3 -flu o ro -2 -m e tilb e n z a ld e h íd o

La síntesis de 4-bromo-3-fluoro-2-metilbenzaldehído fue similar a la de 4-bromo-2-cloro-3-fluorobenzaldehído en el Ejemplo 69, Etapa 3. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 10:1) para proporcionar 4-bromo-3-fluoro-2-metilbenzaldehído como un aceite amarillo (3.4 g, rendimiento: 90%).<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 10.19 (s, 1H), 7.67 (t,J= 4.4 Hz 1H), 7.57 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H).

4. S ín te s is de (S ,E )-N -(4 -b ro m o -3 -flu o ro -2 -m e tilb e n c ilid e n )-2 -m e tilp ro p a n -2 -s u lfin a m id a

La síntesis de (S,£)-N-(4-bromo-3-fluoro-2-metilbenciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida fue similar a la de (S,E)-N-(4-bromo-2-cloro-3-fluorobenciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida en el Ejemplo 69, Etapa 4. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 3:1) para proporcionar (S,£)-N-(4-bromo-3-fluoro-2-metilbenciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida como un sólido amarillo (3.3 g, rendimiento: 61%).<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 8.78 (s, 1H), 7.69-7.50 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).

5. S ín te s is de (S )-N -((R )-1 -(4 -b ro m o -3 -flu o ro -2 -m e tilfe n il)e til) -2 -m e tilp ro p a n -2 -s u lfin a m id a

La síntesis de (S)-N-((R)-1-(4-bromo-3-fluoro-2-metilfenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida fue similar a la de (S)-N-((R)-1-(4-bromo-2-cloro-3-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida en el Ejemplo 69, Etapa 5. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 3:1 a 1:1) para proporcionar (S)-N-((R)-1-(4-bromo-3-fluoro-2-metilfenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida como un sólido blancuzco (2.0 g, rendimiento: 56%).<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7.42 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 4.76-4.60 (m, 1H), 2.32 (d,J= 2.4 Hz, 3H), 1.51 (d,J=<6 .8>Hz, 3H), 1.19 (s, 9H).

6. S ín tes is de (R )-1 -(4 -b ro m o -3 -flu o ro -2 -m e tilfe n il)e ta n -1 -a m in a

A una solución de (S)-N-((R)-1-(4-bromo-3-fluoro-2-metilfenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2.0 g, 5.9 mmol) en DCM (40 mL) a temperatura ambiente se agregó una solución de HCl (20 mL, 4 M en EtOAc). Se continuó agitando la mezcla de reacción a esa temperatura durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar la sal de HCl de (R)-1-(4-bromo-3-fluoro-2-metilfenil)etan-1-amina como un sólido marrón (1.9 g, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional.7

7. S ín te s is de (R )-(1 -(4 -b ro m o -3 -flu o ro -2 -m e tilfe n il)e til)c a rb a m a to te rc -b u tílico

La síntesis de (R)-(1-(4-bromo-3-fluoro-2-met¡lfeml)etil)carbamato ferc-butílico fue similar a la de (R)-(1-(4-bromo-2-cloro-3-fluorofenil)etil)carbamato ferc-butílico en el Ejemplo 69, Etapa 7. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 5:1) para proporcionar (R)-(1-(4-bromo-3-fluoro-2-metilfenil)etil)carbamato ferc-butílico como un sólido blanco (2.0 g, rendimiento: 74% en 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>: 7.38-7.34 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 4.92-4.78 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.47-1.36 (m, 12H).

8. S ín fes is de (R )-(1 -(3 -flu o ro -2 -m e fil-4 -(4 ,4 ,5 ,5 -fe fra m e fil-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) fe n il)e fil)c a rb a m a fo fe rc -b u fílic o

La síntesis de (R)-(1-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)et¡l)carbamato fercbutílico fue similar a la de (R)-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)carbamato ferc-butílico en el Ejemplo 69, Etapa<8>. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de<2 : 1>a<1>:<1>) para proporcionar (R)-(1-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)et¡l)carbamato ferc-butílico como una goma blancuzca (1.3 g, rendimiento: 56%). ESI-MS (M+H-56)+: 324.2.9

9. S ín fes is de (R )-(1 -(3 -flu o ro -2 -m e fil-4 -(4 -((1 -m e fil-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -fr ia z in -2 - il) fe n il)e fil)c a rb a m a fo fe rc -b u fílico

La síntesis de (R)-(1-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)carbamato ferc-butílico fue similar a la de (R)-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-il)fenil)etil)carbamato ferc-butílico en el Ejemplo 69, Etapa 9. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 1:1) para proporcionar (R)-(1-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)carbamato ferc-butílico como un sólido amarillo (285 mg, rendimiento: 78%). ESI-MS (M+H)+: 428.1.

10. S ín tes is de c lo rh id ra to de (R )-4 -(4 -(1 -a m in o e til) -2 -flu o ro -3 -m e tilfe n il)-N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

A una solución de (R)-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)carbamato terc-butílico (284 mg, 0.66 mmol) en MeOH (3 mL) se agregó una solución de HCl (10 mL, 4 M en EtOAc). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar clorhidrato de (R)-4-(4-(1-aminoetil)-2-fluoro-3-metilfenil)-N-(1-metiMH-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido marrón (280 mg, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 328.2.

11. S ín tes is de c lo ru ro de 5 -(te rc -b u til) -1 ,2 ,4 -o xa d ia zo l-3 -ca rb o n ilo

A una solución de ácido 5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (200 mg, 1.21.2 mmol) en DCM (10 mL) se agregó cloruro de tionilo (140 mg, 1.2 1.2 mmol,<86>j L) y DMF (200 j L). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar cloruro de 5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (230 mg, bruto), que se usó directamente sin purificación adicional.

12. S ín tes is de (R )-5 -(te rc -b u til) -N -(1 -(3 -flu o ro -2 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -il) fe n il)e til) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 71)

71

La síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de (R)-5-(terc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 69, Etapa 11. Se purificó el material bruto mediante Hp LC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de HCl de (R)-5-(terc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido blanco (136 mg, rendimiento: 37%). ESI-MS (M+H)+: 480.2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de, t = 80°C)<8>: 10.12 (s, 1H), 9,08 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.88 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J= 8.5 Hz, 1H),<6 .66>(s, 1H), 5,40-5,34 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.37-2.36 (m, 3H), 1.53 (d,J = 7.0 Hz,3H), 1.44 (s, 9H).

Ejemplo 72: (R)-3-(terc-but¡l)-N-(1-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 72)

La síntes¡s de (R)-3-(terc-but¡l)-N-(1-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da fue s¡m¡lar a la de (R)-3-(terc-but¡l)-N-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da en el Ejemplo 70. Se pur¡f¡có el mater¡al bruto med¡ante HPLC preparat¡va (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móv¡l) para proporc¡onar la sal de HCl de (R)-3-(terc-but¡l)-N-(1-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da como un sól¡do blanco (40 mg, rend¡m¡ento: 35%). ESI-MS (M+H)+: 480.2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<6>: 10.11 (s, 1H), 9.50 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.90 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d,J= 8.5 Hz, 1H),<6 .66>(s, 1H), 5,42-5,35 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.38 (d,J= 2.0 Hz, 3H), 1.57 (d,J= 7.0 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H).

Ejemplo 73: (R)-5-(terc-but¡l)-N-(1-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da (Compuesto 73)

1. S ín tes is de (R )-(1 -(3 -flu o ro -2 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il) fe n il)e til)c a rb a m a to te rc -b u tílico

La síntesis de (R)-(1-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)carbamato terc-butíl¡co fue s¡m¡lar a la de (R)-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)carbamato terc-butíl¡co en el Ejemplo 69, Etapa 9. Se pur¡f¡có el mater¡al bruto med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (éter de petróleo/EtOAc, 1:1) para proporc¡onar (R)-(1-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)carbamato terc-butíl¡co como un sólido blancuzco (700 mg, rend¡m¡ento: 82%). Es I-MS (M+H)+: 428.1.

2. S ín te s is de (R )-4 -(4 -(1 -a m in o e til) -2 -flu o ro -3 -m e tilfe n il)-N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

La síntes¡s de (R)-4-(4-(1-am¡noet¡l)-2-fluoro-3-met¡lfen¡l)-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na fue s¡m¡lar a la de 4-(4-(am¡nomet¡l)-3-cloropfen¡l)-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na en el Ejemplo 15, Etapa 2. Se d¡luyó la mezcla de reacc¡ón con MeOH (10 mL) y se pur¡f¡có en una columna de SCX. Se pur¡f¡có el mater¡al bruto con NH<3>-MeOH 2 M y se concentró al vacío para proporc¡onar (R)-4-(4-(1-am¡noet¡l)-2-fluoro-3-met¡lfen¡l)-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na como un sólido blancuzco (550 mg, rend¡m¡ento: 97%). ESI-MS (M+H)+: 428.1.

3. S ín tes is de (R )-5 -(te rc -b u til) -N -(1 -(3 -flu o ro -2 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -il) fe n il)e til) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 73)

La síntes¡s de (R)-5-(terc-but¡l)-N-(1-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(1-(fluorometil)ciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 49, Etapa 4. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de (R)-5-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (21.5 mg, rendimiento: 31%). ESI-MS (M+H)+: 480.0.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.34 - 10.30 (m, 1H), 9.58 -9.53 (m, 1H), 8.81 -8.72 (m, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 5,38 - 5,31 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.37 - 2.34 (m, 3H), 1.50 - 1.48 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).

Ejemplo 74: Síntesis de (R)-3-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 74)

La síntesis de (R)-3-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(1-(fluorometil)ciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 49, Etapa 4. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con NH<3>/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar (R)-3-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (28.7 mg, rendimiento: 60%). ESI-MS (M+H)+: 480.0.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.35 - 10.30 (m, 1H), 9.97 -9.93 (m, 1H), 8.81 -8.72 (m, 1H), 7.98 -7.83 (m, 2H), 7.64 -7.55 (m, 1H), 7.44 (br dd,J= 11.3 Hz, 8.2 Hz, 1H), 5,38 -5,31 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.37-2.34 (m, 3H), 1.53- 1.50 (m 3H), 1.36 (s, 9H).

Ejemplo 75: Síntesis de (R)-3-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)isoxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 75)

La síntesis de (R)-3-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)isoxazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-(1-(fluorometil)ciclopropil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 49, Etapa 4. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con NH<3>/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar (R)-3-(ferc-butil)-N-(1-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)isoxazol-5-carboxamida como un sólido blanco (8.5 mg, rendimiento: 12%). ESI-MS (M+H)+: 479,0.

<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.33 - 10.29 (m, 1H), 9.43 -9.39 (m, 1H), 8.80 -8.72 (m, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 2H), 7.64 -7.55 (m, 1H), 7.40 (br dd,J =11.3 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.16 -7.14 (m, 1H), 5,35 -5,27 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.36-2.33 (m, 3H), 1.49- 1.47 (m, 3H), 1.30 (s, 9H).

Ejemplo 76: Síntesis de (R)-5-(terc-but¡l)-N-(1-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)¡soxazol-3-carboxam¡da (Compuesto 76)

La síntes¡s de (R)-5-(terc-but¡l)-N-(1-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)¡soxazol-3-carboxam¡da fue s¡m¡lar a la de 5-(1-(fluoromet¡l)c¡cloprop¡l)-N-(2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benc¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da en el Ejemplo 49, Etapa 4. Se pur¡f¡có el mater¡al bruto med¡ante HPLC preparat¡va (CH<3>CN/H<2>O con NH<3>/H<2>O al 0.05% como fase móv¡l) para proporc¡onar (R)-5-(terc-but¡l)-N-(1-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)¡soxazol-3-carboxam¡da como un sól¡do amar¡llo (14.3 mg, rend¡m¡ento: 21%). ESI-MS (M+H)+: 479,0.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.33 - 10.29 (m, 1H), 9.32 - 9.29 (m, 1H), 8.80 - 8.72 (m, 1H), 7.95 -7.81 (m, 2H), 7.64 -7.55 (m, 1H), 7.42 -7.38 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5,36 -5,30 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.34-2.33 (m, 3H), 1.48 - 1.45 (m, 3H), 1.32 (s, 9H).

Ejemplo 77: (R)-5-(terc-but¡l)-N-(1-(2-cloro-3-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da (Compuesto 77)

77

1. S ín te s is de á c id o 4 -b rn m o -2 -d o rn -3 -m e tilb e n z o ic o

La síntes¡s de ác¡do 4-bromo-2-cloro-3-met¡lbenzo¡co fue s¡m¡lar a la de ác¡do 4-bromo-2-cloro-3-fluorobenzo¡co en el Ejemplo 69, Etapa 1. Se secó el mater¡al bruto al vacío para proporc¡onar ác¡do 4-bromo-2-cloro-3-met¡lbenzo¡co como un sólido blanco (3.3 g, rend¡m¡ento: 87%), que se ut¡l¡zó posteriormente s¡n purificación adicional.

2. S ín te s is de 4 -b ro m o -2 -d o ro -N -m e to x i-N ,3 -d im e tilb e n z a m id a

La síntesis de 4-bromo-2-doro-N-metoxi-N,3-dimetilbenzamida fue similar a la de 4-bromo-2-cloro-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida en el Ejemplo 69, Etapa 2. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 1:0 a 3:1) para proporcionar 4-bromo-2-cloro-N-metoxi-N,3-dimetilbenzamida como un sólido blanco (3.5 g, rendimiento: 93% en 2 etapas). ESI-MS (M+H)+: 293.8.

3. S ín te s is de 4 -b ro m o -2 -c lo ro -3 -m e tilb e n z a ld e h íd o

La síntesis de 4-bromo-2-cloro-3-metilbenzaldehído fue similar a la de 4-bromo-2-cloro-3-fluorobenzaldehído en el Ejemplo 69, Etapa 3. Se concentró el material bruto al vacío para proporcionar 4-bromo-2-cloro-3-metilbenzaldehído como un aceite marrón claro (<2 .0>g, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional.

4. S ín tes is de (S ,E )-N -(4 -b ro m o -2 -c lo ro -3 -m e tilb e n c ilid e n )-2 -m e tilp ro p a n -2 -s u lfin a m id a

La síntesis de (S,E)-N-(4-bromo-2-cloro-3-metilbenciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida fue similar a la de (S ,E)-N-(4-bromo-2-cloro-3-fluorobenciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida en el Ejemplo 69, Etapa 4. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 1:0 a 8:1) para proporcionar (S,E)-N-(4-bromo-2-cloro-3-metilbenciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida como un sólido blanco (2.5 g, rendimiento: 87% en 2 etapas). ESI-MS (M+H)+: 338.0.5

5. S ín te s is de (S )-N -((R )-1 -(4 -b ro m o -2 -c lo ro -3 -m e tilfe n il)e til)-2 -m e tilp ro p a n -2 -s u lfin a m id a

La síntesis de (S)-N-((R)-1-(4-bromo-2-cloro-3-met¡lfen¡l)et¡l)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da fue similar a la de (S)-N-((R)-1-(4-bromo-2-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da en el Ejemplo 69, Etapa 5. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 5:1 a 1:1) para proporcionar (S)-N-((R)-1-(4-bromo-2-cloro-3-met¡lfen¡l)et¡l)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da como un sólido blanco (1.7 g, rendimiento: 65%). ESI-MS (M+H)+: 353.9.

6. S ín te s is de (R )-1 -(4 -b ro m o -2 -d o ro -3 -m e tilfe n il)e ta n -1 -a m in a

La síntesis de (R)-1-(4-bromo-2-cloro-3-met¡lfen¡l)etan-1-amina fue similar a la de (R)-1-(4-bromo-3-fluoro-2-metilfenil)etan-1-amina en el Ejemplo 71, Etapa<6>. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar la sal de HCl de (R)-1-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenil)etan-1-am¡na como un sólido blanco (1.5 g, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H-18)+: 232.8.

7. S ín te s is de (R )-(1 -(4 -b ro m o -2 -c lo ro -3 -m e tilfe n il)e til)c a rb a m a to te rc -b u tílico

La síntesis de (R)-(1-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenil)et¡l)carbamato terc-butílico fue similar a la de (R)-(1-(4-bromo-2-cloro-3-fluorofenil)etil)carbamato terc-butílico en el Ejemplo 69, Etapa 7. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de<1 : 0>a<1 0>:<1>) para proporcionar (R)-(1-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenil)et¡l)carbamato terc-butílico como un sólido blanco (300 mg, rendimiento: 82% en 2 etapas). ESI-MS (M+H-56+41)+: 334.9.8

te rc -

La síntesis de (R)-(1-(2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)carbamatote rc -butílico fue similar a la de (R)-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)carbamato terc-butílico en el Ejemplo 69, Etapa<8>. Se concentró el material bruto al vacío para proporcionar (R)-(1-(2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)carbamato tercbutílico como un sólido negro (220 mg, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+Na-56-84)+: 279,0.

9. S ín tes is de (R )-(1 -(2 -d o ro -3 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il) fe n il)e til)c a rb a m a to te rc -b u tílico

La síntesis de (R)-(1-(2-doro-3-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)pfenil)etil)carbamato terc-butílico fue similar a la de (R)-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((l-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)carbamato terc-butílico en el Ejemplo 69, Etapa 9. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de<1 : 0>a<0>:<1>) para proporcionar (R)-(1-(2-cloro-3-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)carbamato terc-butílico como un aceite amarillo (180 mg, rendimiento: 40%). ESI-MS (M+H)+: 444.3.

10. S ín tes is de c lo rh id ra to de (R )-4 -(4 -(1 -a m in o e til) -3 -c lo ro -2 -m e tilfe n il)-N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

La síntesis de clorhidrato de (R)-4-(4-(1-aminoetil)-3-cloro-2-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina fue similar a la de clorhidrato de (R)-4-(4-(1-aminoetil)-2-fluoro-3-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina en el Ejemplo 71, Etapa 10. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar clorhidrato de (R)-4-(4-(1-aminoetil)-3-cloro-2-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (150 mg, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-M<s>(M+H)+: 344.0.

11. S ín tes is de (R )-5 -(te rc -b u til) -N -(1 -(2 -d o ro -3 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -il) fe n il)e til) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 77)

La síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de (R)-5-(terc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 69, Etapa 11. Se purificó el material bruto mediante H<p>LC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de HCl de(R)-5-(te rc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido blanco (21 mg, rendimiento: 24%). ESI-MS (M+H)+: 496.2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de, t = 80°C)<8>: 9.97 (s, 1H), 9,08 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71(d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 5.62-5.55 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.56 (d,J= 7.0 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H).

Ejemplo 78: (R)-3-(terc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 78)

La síntesis de (R)-3-(terc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de (R)-3-(terc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida en el Ejemplo 70. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de HCl de (R)-3-(terc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido blanco (32 mg, rendimiento: 36%). ESI-MS (M+H)+: 496.2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de, t = 80°C)<8>: 10.08 (s, 1H), 9.64 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71(d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 5.60-5.52 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.57 (d,J=<6 .8>Hz, 3H), 1.40 (s, 9H).

Ejemplo 79: (R)-5-(terc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 79)

1. S ín tes is de (R )-(1 -(2 -d o ro -3 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il) fe n il)e til)c a rb a m a to te rc -b u tílico

La síntesis de (R)-(1-(2-doro-3-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)pfenil)etil)carbamato terc-butílico fue similar a la de (RH1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)carbamato terc-butílico en el Ejemplo 69, Etapa 9. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de<1 : 0>a<0>:<1>) para proporcionar (R)-(1-(2-cloro-3-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)carbamato terc-butílico como un sólido blanco (50 mg, rendimiento:<2 2>%). ESI-m S (M+H-56)+: 388.0.

2. S ín tes is de c lo rh id ra to de (R )-4 -(4 -(1 -a m in o e til) -3 -c lo ro -2 -m e tilfe n il)-N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

La síntesis de clorhidrato de (R)-4-(4-(1-aminoetil)-3-cloro-2-metilfenil)-N-(1-metiMH-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina fue similar a la de clorhidrato de (R)-4-(4-(1-aminoetil)-2-fluoro-3-metilfenil)-N-(1-metiMH-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina en el Ejemplo 71, Etapa 10. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar clorhidrato de (R)-4-(4-(1-aminoetil)-3-cloro-2-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina (50 mg, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 344.2.

3. S ín tes is de (R )-5 -(te rc -b u til) -N -(1 -(2 -c lo ro -3 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -il) fe n il)e til) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 79)

La síntesis de (R)-5-(terc-but¡l)-N-(1-(2-cloro-3-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue s¡m¡lar a la de (R)-5-(terc-but¡l)-N-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da en el Ejemplo 69, Etapa 11. Se pur¡f¡có el mater¡al bruto med¡ante Hp LC preparat¡va (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móv¡l) para proporc¡onar la sal de HCl de (R)-5-(terc-but¡l)-N-(1-(2-cloro-3-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da como un sól¡do blanco (17 mg, rend¡m¡ento: 25%). ESI-MS (M+Na)+: 518.2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de, t = 80°C)<8>: 10.17 (s, 1H), 9.10 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 8.79-8.77 (m, 1H), 7.71(d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 6.54 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 5.61-5.55 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.56 (d,J= 7.0 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H).

Ejemplo 80: (R)-3-(terc-but¡l)-N-(1-(3-cloro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da (Compuesto 80)

80

1. S ín te s is de 2 -c lo ro -1 -m e til-3 -n itro b e n c e n o

Se agregó una soluc¡ón de 2-met¡l-6-n¡troan¡l¡na (25 g, 0.16 mol) en aceton¡tr¡lo (300 mL) a una soluc¡ón de n¡tr¡to terc-butíl¡co (34 g, 0.33 mol, 39 mL) y Cu(I)Cl (24 g, 0.25 mol) en aceton¡tr¡lo (300 mL). Luego se calentó la mezcla de reacc¡ón a 65°C en atmósfera de N<2>y se ag¡tó a esa temperatura durante 3 h. Se enfr¡ó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente, se f¡ltró y se concentró el f¡ltrado al vacío. Se pur¡f¡có el mater¡al bruto med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (éter de petróleo/EtOAc, 100:1) para proporc¡onar 2-cloro-1-met¡l-3-n¡trobenceno como un ace¡te amar¡llo (23 g, rend¡m¡ento: 82%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 7.84 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 2.44 (s, 3H).

2. S ín te s is de 2 -c lo ro -3 -m e tila n ilin a

A una solución de 2-cloro-1-metil-3-nitrobenceno (23 g, 0.14 mol) en EtOH (200 mL) se agregó polvo de hierro (31 g, 0.56 mol) y una solución de NH<4>Cl (200 mL, 7 M). Se calentó la mezcla de reacción a 80°C y se agitó a esa temperatura durante 5 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró. Se vertió el filtrado en H<2>O (200 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL x 3). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 99:1) para proporcionar 2-cloro-3-metilanilina como un aceite amarillo (16 g, rendimiento: 84%). ESI-MS (M+H)+: 142.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>: 6.90-9.87 (m, 1H), 6.64 (d,J= 4.0 Hz, 1H), 6.50-6.48 (m, 1 H), 5,24 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).

3. S ín te s is de 4 -b m m o -2 -d o m -3 -m e tila n ilin a

A una solución de 2-cloro-3-metilanilina (16 g, 106 mmol) en DCM (150 mL) a 0°C se agregó lentamente una solución de NBS (18.9 g, 106 mmol) en DCM (150 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 30°C y se agitó a esa temperatura durante 5 h. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de Na<2>CO<3>(100 mL), seguido de EtOAc (100 mL). Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (100 mL x 4). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 100:1) para proporcionar 4-bromo-2-cloro-3-metilanilina como un aceite amarillo (18 g, rendimiento: 72%). ESI-MS (M+H)+: 221.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>: 7.20 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d,J= 12.0 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).

4. S ín te s is de 4 -a m in o -3 -c lo ro -2 -m e tilb e n zo n itrilo

A una solución de 4-bromo-2-cloro-3-metilanilina (25 g, 113 mmol) en DMF (300 mL) se agregó Cu(I)CN (30 g, 340 mmol) en N<2>. Se calentó la mezcla de reacción a 140°C y se agitó a esa temperatura durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agregó una solución de NH<4>OH (100 mL). Se filtró la mezcla de reacción y se agregó H<2>O (200 mL) al filtrado. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (200 mL x 4). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 7:3) para proporcionar 4-amino-3-cloro-2-metilbenzonitrilo como un aceite marrón (16 g, rendimiento: 85%). ESI-MS (M+H)+: 167.0.5

5. S ín te s is de 4 -b ro m o -3 -c lo ro -2 -m e tilb e n z o n itr ilo

Se agregó una solución de 4-amino-3-doro-2-metilbenzonitrilo (16 g, 96 mmol) en acetonitrilo (200 mL) a una solución de nitrito terc-butílico (15 g, 72 mmol, 8.5 mL) y Cu(I)Br (21 g, 144 mmol) en acetonitrilo (200 mL). Luego se calentó la mezcla de reacción a 65°C en atmósfera de N<2>y se agitó a esa temperatura durante 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtró y se concentró el filtrado al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 9:1) para proporcionar 4-bromo-3-cloro-2-metilbenzonitrilo como un sólido amarillo (12.5 g, rendimiento: 56%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>: 7.84 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).

6. S ín te s is de á c id o 4 -b ro m o -2 -c lo ro -3 -m e filb e n zo ico

La síntesis de ácido 4-bromo-2-cloro-3-metilbenzoico fue similar a la de ácido 4-bromo-2-cloro-3-fluorobenzoico en el Ejemplo 69, Etapa 1. Se secó el material bruto al vacío para proporcionar ácido 4-bromo-2-cloro-3-metilbenzoico como un sólido blanco<(8>g, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H+41)+: 249.9.

7. S ín te s is de 4 -b ro m o -3 -c lo ro -N -m e to x i-N ,2 -d im e tilb e n z a m id a

La síntesis de 4-bromo-3-cloro-N-metoxi-N,2-dimetilbenzamida fue similar a la de 4-bromo-2-cloro-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida en el Ejemplo 69, Etapa 2. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 7:3) para proporcionar 4-bromo-3-cloro-N-metoxi-N,2-dimetilbenzamida como un aceite incoloro (7.8 g, rendimiento: 83%). ESI-MS (M+H)+: 294.0.

8. S ín te s is de 4 -b ro m o -3 -c lo ro -2 -m e tilb e n z a ld e h íd o

La síntesis de 4-bromo-3-cloro-2-metilbenzaldehído fue similar a la de 4-bromo-2-cloro-3-fluorobenzaldehído en el Ejemplo 69, Etapa 3. Se concentró el material bruto al vacío para proporcionar 4-bromo-3-cloro-2-metilbenzaldehído como un aceite incoloro (5,2 g, rendimiento: 84%), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 5: 10.25 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 2.79 (s, 3H).

8. S ín te s is de (S ,E )-N -(4 -b ro m o -3 -d o ro -2 -m e tilb e n d lid e n )-2 -m e tilp ro p a n -2 -s u lfin a m id a

La síntesis de (S,E)-N-(4-bromo-3-doro-2-metilbenciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida fue similar a la de (S,E)-N-(4-bromo-2-doro-3-fluorobenciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida en el Ejemplo 69, Etapa 4. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc,<2 0>:<1>) para proporcionar (S,E)-N-(4-bromo-3-cloro-2-metilbenciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida como un sólido blanco (4.6 g, rendimiento: 61%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 8.83 (s, 1H), 7.72 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).

9. S ín tes is de (S )-N -((R )-1 -(4 -b ro m o -3 -c lo ro -2 -m e tilfe n il)e til)-2 -m e tilp ro p a n -2 -s u lfin a m id a

La síntesis de (S)-N-((R)-1-(4-bromo-3-cloro-2-metilfenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida fue similar a la de (S)-N-((R)-1-(4-bromo-2-cloro-3-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida en el Ejemplo 69, Etapa 5. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 1:1) para proporcionar (S)-N-((R)-1-(4-bromo-3-cloro-2-metilfenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida como un sólido blanco (2 g, rendimiento: 48%). ESI-MS (M+H)+: 353.9.

10. S ín tes is de (R )-1 -(4 -b ro m o -3 -c lo ro -2 -m e tilfe n il)e ta n -1 -a m in a

La síntesis de (R)-1-(4-bromo-3-cloro-2-metilfenil)etan-1-amina fue similar a la de (R)-1-(4-bromo-3-fluoro-2-metilfenil)etan-1-amina en el Ejemplo 71, Etapa<6>. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar la sal de HCl de (R)-1-(4-bromo-3-cloro-2-metilfenil)etan-1-amina como un sólido amarillo (1.75 g, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 249.9.1

11. S ín tes is de (R )-(1 -(4 -b ro m o -3 -c lo ro -2 -m e tilfe n il)e til)c a rb a m a to te rc -b u tílico

La síntesis de (R)-(1-(4-bromo-3-doro-2-met¡lfeml)etil)carbamato ferc-butílico fue similar a la de (R)-(1-(4-bromo-2-cloro-3-fluorofenil)etil)carbamato ferc-butílico en el Ejemplo 69, Etapa 7. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de<10 : 1>a 3:1) para proporcionar (R)-(1-(4-bromo-3-cloro-2-met¡lfen¡l)et¡l)carbamato ferc-butílico como un sólido blanco (1.5 g, rendimiento: 79% en 2 etapas). ESI-MS (M+H-56)+: 293.9.

12. S ín fes is de (R )-(1 -(3 -c lo ro -2 -m e fil-4 -(4 ,4 ,5 ,5 -fe fra m e fil-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) fe n il)e fil)c a rb a m a fo fe rc -b u fílic o

La síntesis de (R)-(1-(3-cloro-2-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)et¡l)carbamato fercbutílico fue similar a la de (R)-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)carbamato ferc-butílico. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 9:1) para proporcionar (R)-(1-(3-cloro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan^-NfeniOeti^carbamato ferc-butílico como un aceite incoloro (510 mg, rendimiento: 72%). ESI-MS (M+H-56)+: 340.1.

13. S ín fe s is de (R )-(1 -(3 -c lo ro -2 -m e fil-4 -(4 -((1 -m e fil-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -fr ía z in -2 - il) fe n il)e fil)c a rb a m a fo fe rc -b u fílico

La síntesis de (R)-(1-(3-cloro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)pfen¡l)et¡l)carbamato ferc-butílico fue similar a la de (R)-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-il)fenil)etil)carbamato ferc-butílico en el Ejemplo 69, Etapa 9. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 1:99) para proporcionar (R)-(1-(3-cloro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)carbamato ferc-butílico como un sólido blanco (120 mg, rendimiento: 60%). ESI-MS (M+H)+: 444.3.

14. S ín tes is de c lo rh id ra to de (R )-4 -(4 -(1 -a m in o e til) -2 -c lo ro -3 -m e tilfe n il)-N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

La síntesis de clorhidrato de (R)-4-(4-(1-aminoetil)-2-cloro-3-metilfenil)-N-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina fue similar a la de clorhidrato de (R)-4-(4-(1-aminoetil)-2-fluoro-3-metilfenil)-N-(1-metiMH-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina en el Ejemplo 71, Etapa 10. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar clorhidrato de (R)-4-(4-(1-aminoetil)-2-cloro-3-metilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido amarillo (100 mg, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 344.2.

15. S ín tes is de (R )-3 -(te rc -b u til) -N -(1 -(3 -c lo ro -2 -m e til-4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -il) fe n il)e til) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 80)

La síntesis de (R)-3-(terc-butil)-N-(1-(3-cloro-2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de (R)-3-(terc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida en el Ejemplo 70. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar (R)-3-(terc-butil)-N-(1-(3-cloro-2-metil-4-(4-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido gris (20 mg, rendimiento: 31%). ESI-MS (M+H)+: 496.1.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 9.93 (s, 1H), 9.48 (d,J= 5.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 7.50 (m, 3H), 5,42 (q,J= 15.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.56 (d,J= 5.0 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H).

Ejemplo 81: (R)-5-(terc-butil)-N-(1-(3-cloro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 81)

La síntesis de (R)-5-(terc-but¡l)-N-(1-(3-cloro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue s¡m¡lar a la de (R)-5-(terc-but¡l)-N-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da en el Ejemplo 69, Etapa 11. Se pur¡f¡có el mater¡al bruto med¡ante HPLC preparat¡va (CH<3>CN/H<2>O con ác¡do fórm¡co/H<2>O al 0.225% como fase móv¡l) para proporc¡onar (R)-5-(terc-but¡l)-N-(1-(3-cloro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da como un sól¡do gr¡s (8.5 mg, rend¡m¡ento: 19%). ESI-MS (M+H)+: 496.1.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>: 9.92 (s, 1H), 9,04 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64-7.52 (m, 3H), 5,44-5,41 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.54 (d,J= 10.0 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H).

Ejemplo 82: (R)-5-(terc-but¡l)-N-(1-(2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da (Compuesto 82)

82

1. S ín te s is de á c id o 4 -b ro m o -2 -(d iflu o ro m e til) -3 -flu o ro b e n zo ico

La síntes¡s de ác¡do 4-bromo-2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorobenzo¡co fue s¡m¡lar a la de ác¡do 4-bromo-3-fluoro-2-met¡lbenzo¡co en el Ejemplo 71, Etapa 1. Se secó la torta de f¡ltrado al vacío para proporc¡onar ác¡do 4-bromo-2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorobenzo¡co como un sól¡do blanco (3.0 g, bruto), que se ut¡l¡zó poster¡ormente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.

2. S ín te s is de 4 -b ro m o -2 -(d iflu o ro m e til) -3 -flu o ro -N -m e to x i-N -m e tilb e n z a m id a

La síntesis de 4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida fue similar a la de 4-bromo-2-cloro-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida en el Ejemplo 69, Etapa 2. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 1:0 a 3:1) para proporcionar 4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida como un aceite incoloro (3.3 g, rendimiento: 95% en 2 etapas). ESI-MS (M+H)+: 313.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>: 7.99-7.95 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.20-6.94 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 3H).

3. S ín te s is de 4 -b ro m o -2 -(d iflu o ro m e til) -3 -flu o ro b e n z a ld e h íd o

La síntesis de 4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluorobenzaldehído fue similar a la de 4-bromo-2-cloro-3-fluorobenzaldehído en el Ejemplo 69, Etapa 3. Se concentró el material bruto al vacío para proporcionar 4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluorobenzaldehído como un aceite marrón claro (360 mg, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>: 10.32 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.69 7.66 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H).

4. S ín te s is de (S ,E )-N -(4 -b ro m o -2 -(d iflu o ro m e til) -3 -flu o ro b e n c ilid e n )-2 -m e tilp ro p a n -2 -s u lfin a m id a

La síntesis de (S ,E)-N-(4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluorobenciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida fue similar a la de (S ,E)-N-(4-bromo-2-cloro-3-fluorobenciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida en el Ejemplo 69, Etapa 4. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 15:1 a 5:1) para proporcionar (S,E)-N-(4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluorobenciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida como un aceite incoloro (1.81.8 g, rendimiento: 57% en 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 : 8.95 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.41-7.14 (m, 2H).5

5. S ín te s is de (S )-N -((R )-1 -(4 -b ro m o -2 -(d iflu o ro m e til) -3 -flu o ro fe n il)e til) -2 -m e tilp ro p a n -2 -s u lfin a m id a

La síntesis de (S)-N-((R)-1-(4-bromo-2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorofen¡l)et¡l)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da fue similar a la de (S)-N-((R)-1-(4-bromo-2-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da en el Ejemplo 69, Etapa 5. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 10:1 a 1:2) para proporcionar (S)-N-((R)-1-(4-bromo-2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorofen¡l)et¡l)-2-metilpropan-2-sulfinamida como un sólido blanco (90o mg, rendimiento: 48%). ESI-MS (M+H+2)+: 373.8.

6. S ín te s is de (R )-1 -(4 -b ro m o -2 -(d iflu o ro m e til) -3 -flu o ro fe n il)e ta n -1 -a m in a

La síntesis de (R)-1-(4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluorofen¡l)etan-1-am¡na fue similar a la de (R)-1-(4-bromo-3-fluoro-2-metilfenil)etan-1-amina en el Ejemplo 71, Etapa<6>. Se concentró el material bruto al vacío para proporcionar la sal de HCl de (R)-1-(4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluorofen¡l)etan-1-am¡na como un sólido gris (700 mg, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H+2)+: 270.0.

7. S ín te s is de (R )-(1 -(4 -b ro m o-2 -(d iH u o ro m e til)-3 -H uo ro fen il)e til) c a rb a m a to te rc -b u tílico

La síntesis de (R)-(1-(4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluorofen¡l)et¡l)carbamato terc-butílico fue similar a la de (R)-(1-(4-bromo-2-cloro-3-fluorofenil)etil)carbamato terc-butílico en el Ejemplo 69, Etapa 7. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 15:1 a 3:1) para proporcionar (R)-(1-(4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluorofen¡l)et¡l)carbamato terc-butílico como un sólido blanco (750 mg, rendimiento: 74% en 2 etapas). ESI-MS (M+H-56)+: 311.9.8

8. S ín tes is de (R )-(1 -(2 -(d iflu o ro m e til) -3 -flu o ro -4 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) fe n il)e til)c a rb a m a to te rc -b u tílico

La síntesis de (R)-(1-(2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)et¡l)carbamato terc-butíl¡co fue s¡m¡lar a la de (R)-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)et¡l)carbamato terc-butíl¡co en el Ejemplo 69, Etapa<8>. Se concentró el mater¡al bruto al vacío para propordonar (R)-(1-(2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)et¡l)carbamato terc-butíl¡co como un ace¡te negro (400 mg, bruto), que se ut¡l¡zó posteriormente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. ESI-MS (M+H-56)+: 350.0.

9. S ín tes is de (R )-(1 -(2 -(d iflu o ro m e til) -3 -flu o ro -4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -il) fe n il)e til)c a rb a m a to te rc -b u tílico

La sintes¡s de (R)-(1-(2-(dmuoromet¡l)-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)carbamato terc-butíl¡co fue s¡m¡lar a la de (R)-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)carbamato terc-butíl¡co en el Ejemplo 69, Etapa 9. Se pur¡f¡có el mater¡al bruto med¡ante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, grad¡ente de 8:1 a 0:1) para proporc¡onar (R)-(1-(2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)carbamato terc-butíl¡co como un sól¡do gr¡s (150 mg, rend¡m¡ento: 27% en 2 etapas). ESI-MS (M+H)+: 464.2.

10. S ín tes is de c lo rh id ra to de (R )-4 -(4 -(1 -a m in o e til) -3 -(d iflu o ro m e til) -2 -flu o ro fe n il)-N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il) -1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

La síntes¡s de clorh¡drato de (R)-4-(4-(1-am¡noet¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-2-fluorofen¡l)-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na fue s¡m¡lar a la de clorh¡drato de (R)-4-(4-(1-am¡noet¡l)-2-fluoro-3-met¡lfen¡l)-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na en el Ejemplo 71, Etapa 10. Se concentró el mater¡al bruto al vacío para proporc¡onar clorh¡drato de (R)-4-(4-(1-am¡noet¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-2-fluorofen¡l)-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)1,3,5-triazin-2-amina como un sólido gris (120 mg, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 364.1.

11. S ín tes is de (R )-5 -(te rc -b u til) -N -(1 -(2 -(d iflu o ro m e til) -3 -flu o ro -4 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il) fe n il)e til) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 82)

La síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(1-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de (R)-5-(terc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 69, Etapa 11. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de HCl de (R)-5-(terc-butil)-N-(1-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido blancuzco (40 mg, rendimiento: 48% en 2 etapas). ESI-MS (M+H)+: 516.2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.17 (s, 1H), 9.18 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.21 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 6.64 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 5.64-5.60 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.59 (d,J= 7.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).

Ejemplo 83: (R)-3-(terc-butil)-N-(1-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 83)

La síntesis de (R)-3-(terc-butil)-N-(1-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de (R)-3-(terc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida en el Ejemplo 70. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de HCl de (R)-3-(terc-butil)-N-(1-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido blanco (45 mg, rendimiento: 54%). ESI-MS (M+H)+: 516.2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de, t = 80°C)<8>: 10.18 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.79-8.78 (m, 1H), 8.22 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 6.63 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 5.65-5.59 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.61 (d,J= 6.5 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H).

Ejemplo 84: (R)-5-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 84)

1. S ín tes is de (E )-5 -(4 -flu o ro -3 -m e to x ife n il)p e n t-4 -e n a l

A una solución de bromuro de (3-carboxipropil)trifenilfosfonio (79 g, 186 mmol) en DMSO (900 mL) en un baño de enfriamiento de agua helada a 0°C se agregó NaH (16.9 g, 422 mmol, 60% en aceite) en porciones. Se eliminó el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla de reacción a 18°C durante 1 h. Se agregó por goteo una solución de 4-fluoro-3-metoxibenzaldehído (26 g, 169 mmol) en DMSO (100 mL) en la mezcla de reacción y se continuó la agitación de la mezcla de reacción a 18°C durante 5 h. Se vertió la mezcla de reacción en H<2>O (2 L). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (400 mL). Se separó la capa orgánica y se trató la solución acuosa con una solución concentrada de HCl (36% en peso) hasta pH = 5. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (700 mL x 2). Se concentraron las capas orgánicas combinadas al vacío para proporcionar el material bruto. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 6:1 a 1:1) para proporcionar (E)-5-(4-fluoro-3-metoxifenil)pent-4-enal como un sólido blanco claro (21.2 1.2 g, rendimiento: 56%). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz)<8>: 12.18 (br, 1H), 7.35-7.08 (m, 2H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.38-5.57 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.36-2.34 (m, 2H).

2. S ín te s is de 5 -(4 -flu o ro -3 -m e to x ife n il)p e n ta n a l

A una solución de (E)-5-(4-fluoro-3-metoxifenil)pent-4-enal (21.2 1.2 g, 95 mmol) en MeOH (350 mL) se agregó Pd/C (3 g, 10% en peso) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción en una atmósfera de H<2>(1.034 bar, 15 psi) durante 7 h. Se filtró la suspensión y se concentró el filtrado al vacío para proporcionar 5-(4-fluoro-3-metoxifenil)pentanal como un sólido blanco (20 g, rendimiento: 94%), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>: 7.06-7.01 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2.20-2.18 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 4H).

3. S ín tes is de 3 - f lu o ro -2 -m e to x i-6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -5 -o n a

Se agregó 5-(4-fluoro-3-metoxifenil)pentanal (20 g, 88.5 mmol) en ácido polifosfórico (80 mL) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a 100°C y se agitó a esa temperatura durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vertió en H<2>O (600 mL). Se neutralizó la fase acuosa ácida con Na<2>CO<3>hasta pH = 7. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (300 mL x 3). Se concentraron los extractos orgánicos combinados al vacío para proporcionar el material bruto. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 8:1 a 3:1) para proporcionar 3-fluoro-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona como un sólido marrón claro (15 g, rendimiento: 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>: 7.59 (d,J= 12.0 Hz, 1H), 6.79 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 4H).

4. S ín te s is de 3 - flu o ro -2 -h id ro x i-6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -5 -o n a

A una solución de 3-fluoro-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (11.9 g, 57 mmol) en tolueno (450 mL) se agregó AlCh (11.4 g,<86>mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a 100°C en N<2>durante 5 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vertió en una solución acuosa de HCl (500 mL, 3 M). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (200 mL x 3). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el material bruto. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 7:1 a 2:1) para proporcionar 3-fluoro-2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona como un sólido gris (8.9 g, rendimiento: 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>: 7.57 (d,J= 11.21.2 Hz, 1H), 6.84 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.15 (br, 1H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 4H).

5. S ín tes is de (S ,E )-N -(3 -flu o ro -2 -h id ro x i-6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -5 - ilid e n )-2 -m e tilp ro p a n -2 -su lfin a m id a

A una solución de 3-fluoro-2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (8.9 g, 46 mmol) y (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (27.7 g, 229 mmol) en THF (450 mL) se agregó Ti(OEt)<4>(52.2 g, 229 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a 80°C y se agitó a esa temperatura durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se vertió el residuo de reacción en H<2>O (500 mL) y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (200 mL x 4). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el material bruto. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 7:1 a 2:1) para proporcionar (S,E)-N-(3-fluoro-2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-iliden)-2metilpropan-2-sulfinamida como un sólido gris (10.6 g, rendimiento: 78%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8: 10.38 (br, 1H), 7.27 (d,J= 12.0 Hz, 1H), 6.79 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.73 2.71 (m, 2H), 1.73-1.57 (m, 4H), 1.17 (s, 9H).

6. S ín tes is de (S )-N -((R )-3 -flu o ro -2 -h id ro x i-6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -5 - il) -2 -m e tilp ro p a n -2 -su lfin a m id a

A una solución de (S,E)-N-(3-fluoro-2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-Niden)-2-irietNpropan-2-sulfinamida 4 (2.98 g, 10 mmol) en THF (50 mL) a 15°C se agregó por goteo L-Selectride (40 mL, 40 mmol). Se continuó la agitación de la mezcla de reacción a 15°C durante 5 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se vertió el residuo en H<2>O (450 mL). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (150 mL x 3). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el material bruto. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 5:2 a 1:3) para proporcionar (S)-N-((R)-3-fluoro-2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida como un sólido blanco (700 mg, rendimiento: 23%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>: 9.58 (br, 1H), 7.13 (d,J= 12.8 Hz, 1H), 6.65 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 5,25 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.76-1.42 (m, 3H), 1.38-1.36 (m, 1H), 1.15 (s, 9H).

7. S ín te s is de (R )-5 -a m in o -3 -flu o ro -6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -2 -o l

Se agregó (S)-N-((R)-3-fluoro-2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (700 mg, 2.34 mmol) en una solución de HCl (25 mL, 2 M en EtOAc) a 10°C. Se agitó la mezcla de reacción a esa temperatura durante 4 h. Se filtró la suspensión y la torta de filtrado al vacío para proporcionar la sal de HCl de (R)-5-amino-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol como un sólido gris (520 mg, rendimiento: 96%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>: 9.93 (br, 1H), 8.53 (br, 2H), 6.96 (d,J= 12.8 Hz, 1H), 6.78 (d,J=<8.8>Hz, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.24-1.22 (m, 1H).8

8. S ín te s is de (R )-(3 -flu o ro -2 -h id ro x i-6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -5 - il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

A una solución de la sal de HCl de (R)-5-amino-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol (520 mg, 2.25 mmol) y DIPEA (581 mg, 4.5 mmol) en DCM (15 mL) a<8>°C se agregó (Boc)<2>O (539 mg, 2.5 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a<8>°C durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar el material bruto. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 15:1 a 3:1) para proporcionar (R)-(3-fluoro-2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato terc-butílico como un sólido blanco (530 mg, rendimiento: 80%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>: 9.49 (br, 1H), 7.42 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d,J= 13.2 Hz, 1H),<6 .66>(d,J=<8 .8>Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 2.63-2.61 (m, 2H), 1.77-1.45 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.21-1.15 (m, 1H).

9. S ín tes is de tr if lu o ro m e ta n o s u lfo n a to de (R )-5 -((te rc -b u to x ic a rb o n il)a m in o )-3 -flu o ro -6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -2 - ilo

A una solución de (R)-(3-fluoro-2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato terc-butílico (530 mg, 1.79 mmol) y piridina (283 mg, 3.58 mmol) en DCM (25 mL) a<8>°C se agregó Tf<2>O (656 mg, 2.33 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a<8>°C durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar el material bruto. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 15:1 a 5:1) para proporcionar trifluorometanosulfonato de(R )-5 -((te rc -butoxicarbonil)amino)-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo como un sólido blanco (540 mg, rendimiento: 71%). ESI-MS (M+H-56+41)+: 413.1.

10. S ín tes is de (R )-(3 -flu o ro -2 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) -6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n zo [7 ]a n u le n -5 - il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

A una solución de trifluorometanosulfonato de (R)-5-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo (540 mg, 1.3 mmol) y bis(pinacolato)diboro (480 mg, 1.9 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) a<8>°C se agregó Pd(dppf)Ch^DCM (82 mg, 0.1 mmol) y KOAc (247 mg, 2.5 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 80°C y se agitó a esa temperatura en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró al vacío para proporcionar el material bruto. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 15:1 a 5:1) para proporcionar (R)-(3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato terc-butílico como un sólido blanco (408 mg, rendimiento: 80%). ESI-MS (M+H-56)+: 350.1.

11. S ín tes is de (R )-(3 -flu o ro -2 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il) -6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n zo [7 ]a n u le n -5 - il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

Se calentó una mezcla de (R)-(3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato terc-butíl¡co (240 mg, 0.59 mmol), 4-cloro-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na (125 mg, 0.59 mmol), Pd(dppf)ch^DCM (21 mg, 0.03 mmol), K2CÜ3(90 mg, 0.65 mmol) en 1,4-d¡oxano (10 mL) y H<2>O (2 mL) se calentó a 85°C en una atmósfera de n¡trógeno y se ag¡tó a esa temperatura durante 4 h. Se enfr¡ó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente, se concentró al vacío y se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (éter de petróleo/EtOAc, 1:1) para proporc¡onar (R)-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)carbamato terc-butíl¡co como un sól¡do marrón (166 mg, rend¡m¡ento: 62%). ESI-MS (M+H)+: 454.2.

12. S ín tes is de (R )-4 -(5 -a m in o -3 -flu o ro -6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -2 - il) -N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 -a m in a

A una soluc¡ón de (R)-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)carbamato terc-butíl¡co (166 mg, 0.36 mmol) en MeOH (5 mL) se agregó una soluc¡ón de HCl (5 mL, 4 M en EtOAc). Se calentó la mezcla de reacc¡ón a 28°C y se ag¡tó a esa temperatura durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacc¡ón al vacío y se tr¡turó el res¡duo con una mezcla de éter de petróleo y EtOAc (50 mL, 10:1). Se secó el sólido restante al vacío para proporc¡onar la sal de HCl de (R)-4-(5-am¡no-3-fluoro-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-2-¡l)-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na como un sólido marrón (135 mg, rend¡m¡ento: 95%), que se ut¡l¡zó poster¡ormente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. ESI-MS (M+H)+: 354.1.

13. S ín tes is de (R )-5 -(te rc -b u til) -N -(3 -flu o ro -2 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il) -6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -5 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 84)

c eq

Se ag¡tó una mezcla de clorh¡drato de (R)-4-(5-am¡no-3-fluoro-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-2-¡l)-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na (60 mg, 0.15 mmol) y DIPEA (60 mg, 0.46 mmol, 81 pL) en d Cm (30 mL) a 28°C hasta que la solución se volvió clara. Luego, se agregó ácido 5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (39 mg, 0.23 mmol), seguido de la adición en porciones de HATU (62 mg, 0.16 mmol). Se continuó la agitación de la mezcla de reacción a 28°C durante 4 h. Se agregó agua (20 mL) y se separaron las capas. Se secó la fase orgánica (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (éter de petróleo/EtOAc, 1:2) para proporcionar un material bruto. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de HCl de (R)-5-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido blancuzco (11.5 mg, rendimiento: 15%). ESI-MS (M+Na)+: 528.2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de, t = 80°C)<8>: 10.15 (s, 1H), 9.17 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.91 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.15 (d,J= 12.5 Hz, 1H),<6 .68>(s, 1H), 5,32-5,27 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.06-1.79 (m, 5H), 1.44-1.38 (m, 10H).

Ejemplo 85: (R)-3-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 85)

La síntesis de (R)-3-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de (R)-5-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 84, Etapa 13. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de HCl de (R)-3-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido blancuzco (12 mg, rendimiento: 11%). ESI-MS (M+Na)+: 528.2.

<1>H RMN (500 MHz, DMSO-cfe, t = 80°C)<8>: 10.16 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.91 (s, d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.15 (d,J= 12.5 Hz, 1H),<6 .68>(s, 1H), 5,30-5,26 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.06 1.79 (m, 5H), 1.44-1.39 (m, 10H).

Ejemplo<86>: (R)-5-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto<86>)

86

1. S ín tes is de (R )-(3 -flu o ro -2 -(4 -((1 -m e tíl-1 H -p im z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il) -6 ,7 ,8 ,9 -te tm h id ro -5 H -b e n zo [7 ]a n u le n -5 - il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

La síntesis de (R)-(3-fluoro-2-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetramdro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato ferc-butílico fue similar a la de (R)-(3-fluoro-2-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato ferc-butílico en el Ejemplo 84, Etapa 11. Se purificó el material mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 1:0 a 1:1) para proporcionar (R)-(3-fluoro-2-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato ferc-butílico como un sólido blanco (110 mg, rendimiento:<66>%). ESI-MS (M+H)+: 454.2.

2. S ín fes is de (R )-4 -(5 -a m in o -3 -flu o ro -6 ,7 ,8 ,9 -fe fra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -2 - il) -N -(1 -m e fil-1 H -p ira z o l-4 - il)-1 ,3 ,5 -fr ia z in -2 -a m in a

A una solución de (R)-(3-fluoro-2-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato ferc-butílico (110 mg, 0.24 mmol) en DCM<(8>mL) se agregó una solución de HCl (5 mL, 4 M en EtOAc) y se agitó la mezcla a 20°C durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar la sal de HCl de (R)-4-(5-amino-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (100 mg, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 354.1.

3. S ín fes is de (R )-5 -(fe rc -b u fil) -N -(3 -flu o ro -2 -(4 -((1 -m e fil-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -fr ia z in -2 - il) -6 ,7 ,8 ,9 -fe fra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -5 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s fo 86)

86

La síntesis de (R)-5-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da fue similar a la de (R)-5-(ferc-butil)-N-(1-(2-cloro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 69, Etapa 11. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de HCl de (R)-5-(terc-butN)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-metN-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido blanco (51 mg, rendimiento: 40%). ESI-MS (M+Na)+: 528.2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de, t = 80°C)<6>: 10.02 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.17 (d,J= 12.5 Hz, 1H), 5,32-5,29 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.03-1.80 (m, 5H), 1.50 (s, 9H), 1.43-1.37 (m, 1H).

Ejemplo 87: (R)-3-(terc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-t^az¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da (Compuesto 87)

La síntesis de (R)-3-(terc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-t^az¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da fue similar a la de (R)-5-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 84, Etapa 13. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de HCl de (R)-3-(terc-butil)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da como un sólido amarillo<( 21>mg, rendimiento: 16%). ESI-MS (M+Na)+: 528.2.

<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de, t = 80°C)<6>: 9.99 (s, 1H), 9.57 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.19 (d,J= 12.5 Hz, 1H), 5,31-5,27 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.06-1.79 (m, 5H), 1.44 1.39 (m, 10H).

Ejemplo<88>: (R)-5-(terc-but¡l)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-t^az¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da (Compuesto<88>)

1. S ín te s is de (E )-5 -(2 -flu o ro -3 -m e to x ife n il)p e n t-4 -e n a l

La síntesis de (E)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)pent-4-enal fue similar a la de (E)-5-(4-fluoro-3-metoxifenil)pent-4-enal en el Ejemplo 84, Etapa 1. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 5:1 a 1:1) para proporcionar (E)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)pent-4-enal como un aceite amarillo (22.0 g, rendimiento: 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>: 11.27 (br s, 1<h>), 7.10 7.00 (m, 1,5H), 6.90-6.80 (m, 1,5H), 6.70-6.60 (m, 0.5H), 6.50-6.40 (m, 0.5H), 6.40-6.30 (m, 0.5H), 5.85.70 5.70 (m, 0.5H), 3.90-3.85 (m, 3H), 2.60-2.40 (m, 4H). Observación: era isomerismo cis-trans.

2. S ín te s is de 5 -(2 -flu o ro -3 -m e to x ife n il)p e n ta n a l

La síntesis de 5-(2-fluoro-3-metoxifenil)pentanal fue similar a la de 5-(4-fluoro-3-metoxifenil)pentanal en el Ejemplo 84, Etapa 2. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado al vacío para proporcionar 5-(2-fluoro-3-metoxifenil)pentanal como un sólido blancuzco (22.0 g, bruto), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>: 12.04 (br s, 1H), 7.10-6.90 (m, 2H), 6.80-6.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.58 (t,J= 6.0 Hz, 2H), 2.22 (t,J=<6 .8>Hz, 2H), 1.10-0.90 (m, 4H).

3. S ín te s is de 1 -flu o ro -2 -m e to x i-6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n zo [7 ]a n u le n -5 -o n a

La síntesis de 1-fluoro-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona fue similar a la de 3-fluoro-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona en el Ejemplo 84, Etapa 3. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 3:1) para proporcionar 1-fluoro-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona como un aceite amarillo (15 g, rendimiento: 74%). 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>: 7.58 (dd,J=<8 .8>Hz, 1.21.2 Hz, 1H), 6.89 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3 H), 3.01 (t,J= 5.6 Hz, 2H), 2.73 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 1.90-1.60 (m, 4H).

4. S ín te s is de 1 -flu o ro -2 -h id ro x i-6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -5 -o n a

A una solución de 1-fluoro-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (5.0 g, 24.0 mmol) en tolueno (50 mL) se agregó AlBr<3>(28.8 mL, 28.8 mmol, 1 M en CH<2>Br<2>) en N<2>. Se calentó la mezcla de reacción a 95°C en N<2>y se agitó a esa temperatura durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vertió en una solución acuosa de HCl (100 mL, 1 M) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera<( 10 0>mL), se secaron (Na<2>SO<4>) y se filtraron. Se concentró el filtrado al vacío para proporcionar el material bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 5:1) para proporcionar 1-fluoro-2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (5,4 g, rendimiento: 97%) como un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>: 7.53 (dd,J=<8 .8>Hz, 1.21.2 Hz, 1H), 6.92 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 5.85.78-5.85.77 (m, 1H), 2.99 (t,J= 5.6 Hz, 2H), 2.73 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 1.92-1.79 (m, 4H).

5. S ín tes is de (S ,E )-N -(1 -flu o ro -2 -h id ro x i-6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -5 - ilid e n )-2 -m e tilp ro p a n -2 -su lfin a m id a

La síntesis de (S,E)-N-(1-fluoro-2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida fue similar a la de (S,E)-N-(3-fluoro-2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida en el Ejemplo 84, Etapa 5. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 5:1) para proporcionar (S,E)-N-(1-fluoro-2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida como un sólido amarillo (6.0 g, rendimiento: 78%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>: 10.30 (s, 1H), 7.23 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 3.13-2.77 (m, 4H), 1.74-1.69 (m, 4H), 1.18 (s, 9H).

6. S ín tes is de (S )-N -((R )-1 -flu o ro -2 -h id ro x i-6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -5 - il) -2 -m e tilp ro p a n -2 -su lfin a m id a

A una solución de (S,E)-N-(1-fluoro-2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2.0 g, 6.72 mmol) en THF (40 mL) a 20°C se agregó por goteo L-Selectride (26.9 mL, 26.9 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 20°C durante 2 h. Se agregó una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (30 mL) y se vertió la mezcla de reacción en H<2>O (100 mL). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (100 mL x 2) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (100 mL), se secaron (Na<2>SO<4>) y se filtraron. Se concentró el filtrado al vacío y se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con NH<4>OH al 0.05% como fase móvil) para proporcionar (S)-N-((R)-1-fluoro-2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-5-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida como un sólido blanco (500 mg, rendimiento: 25%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da)<8>: 9.56 (s, 1H),<6 .86>(d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.65 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 5,14 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 2.87-2.65 (m, 2H), 1.92-1.48 (m,<6>H), 1.11 (s, 9H).

7. S ín te s is de (R )-5 -a m in o -1 -flu o ro -6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -2 -o l

La síntesis de (R)-5-amino-1-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol fue similar a la de (R)-5-amino-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol en el Ejemplo 84, Etapa 7. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar la sal de HCl de (R)-5-amino-1-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol, que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H-18)+: 179,0.

8. S ín te s is de (R )-(1 -flu o ro -2 -h id ro x i-6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -5 - il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

A una solución de (R)-5-amino-1-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol (360 mg, 1.84 mmol) en DCM (5 mL) se agregó Et<3>N (373 mg, 3.69 mmol) y Boc<2>O (402 mg, 1.84 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 20°C durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar el material bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 20:1) para proporcionar (R)-(1-fluoro-2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato terc-butílico como un sólido blanco (250 mg, rendimiento: 46% en 2 etapas). ESI-MS (M+H-18)+: 281.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>: 9.46 (s, 1H), 7.37 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d,J= 8.4 Hz, 1H),<6 .66>(t,J= 8.0 Hz, 1H), 4.59 (t,J=<8 .8>Hz, 1H), 3.07 3.03 (m, 1H), 2.45-2.422.42 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 4H), 1.47-1.45 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.16 (m, 1H).9

9. S ín tes is de tr if lu o ro m e ta n o s u lfo n a to de (R )-5 -((te rc -b u to x ic a rb o n il)a m in o )-1 -flu o ro -6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -2 - ilo

La síntesis de trifluorometanosulfonato de (R)-5-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo fue similar a la de trifluorometanosulfonato de (R)-5-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo en el Ejemplo 84, Etapa 9. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc,<1 0>:<1>) para proporcionar trifluorometanosulfonato de (R)-5-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo como un sólido amarillo (380 mg, impuro), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da)<8>: 7.64 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 7.47 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 4.73 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 4H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.22-1.20 (m, 1H).

10. S ín tes is de (R )-(1 -flu o ro -2 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) -6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n zo [7 ]a n u le n -5 - il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

La síntesis de (RH1-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato terc-butílico fue similar a la de (R)-(3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato terc-butílico en el Ejemplo 84, Etapa 10. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 10:1) para proporcionar (R)-(1-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato terc-butílico como un sólido amarillo (350 mg, impuro), que se utilizó posteriormente sin purificación adicional. Ácido borónico observado: ESI-MS (M+H-56)+: 268.0.

11. S ín tes is de (R )-(1 -flu o ro -2 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il) -6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n zo [7 ]a n u le n -5 - il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

La síntesis de (R)-(1-fluoro-2-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato terc-butílico fue similar a la de (R)-(3-fluoro-2-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato terc-butílico en el Ejemplo 84, Etapa 11. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 10:1 a 0:1) para proporcionar (R)-(1-fluoro-2-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1.3.5- triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato terc-butílico como un sólido amarillo (300 mg, rendimiento: 89%). ESI-MS (M+H)+: 454.3.

12. S ín tes is de (R )-4 -(5 -a m in o -1 -flu o ro -6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -2 - il) -N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)-1.3.5 - tr ia z in -2 -a m in a

Se agitó una solución de (R)-(1-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato terc-butíl¡co (300 mg, 0.66 mmol) y HCl (10 mL, soluc¡ón de 4 M) en EtOAc (5 mL) a 25°C durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacc¡ón al vacío para proporc¡onar la sal de HCl de (R)-4-(5-am¡no-1-fluoro-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-2-¡l)-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na como un sól¡do amar¡llo (200 mg, bruto), que se ut¡l¡zó posteriormente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. ESI-MS (M+H)+: 354.2.

13. S ín tes is de (R )-5 -(te rc -b u til) -N -(1 -flu o ro -2 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il) -6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -5 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 88)

88

A una soluc¡ón de la sal de HCl de (R)-4-(5-am¡no-1-fluoro-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-2-¡l)-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na (100 mg, 0.26 mmol) y DIPEA<(66>mg, 0.51 mmol) en DCM (10 mL) a 0°C se agregó cloruro de 5-(terc-but¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carbon¡lo (48 mg, 0.26 mmol). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a 25°C durante 1 h. Se agregó DCM (30 mL) ad¡c¡onal y se lavó la fase orgán¡ca con H<2>O (10 mL x 3). Se secó la fase orgán¡ca (Na<2>SO<4>), se f¡ltró y se concentró al vacío. Se pur¡f¡có el mater¡al bruto med¡ante HPLC preparat¡va (CH<3>CN/H<2>O con HCl/H<2>O al 0.05% como fase móv¡l) para proporc¡onar la sal de HCl de (R)-5-(terc-but¡l)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da como un sól¡do amar¡llo (65 mg, rend¡m¡ento: 47%). ESI-MS (M+Na)+: 528.2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 9.99 (s, 1H), 9.16-9.14 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.92-7.80 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 5,36-5,32 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.08-2.01 (s, 1H), 1.99-1.86 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.45-1.42 (m, 1H).

Ejemplo 89: (R)-3-(terc-but¡l)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da (Compuesto 89)

1. S ín tes is de (R )-(1 -flu o ro -2 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il) -6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n zo [7 ]a n u le n -5 - il)c a rb a m a to te rc -b u tílico

La síntesis de (R)-(1-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato terc-butíl¡co fue s¡m¡lar a la de (R)-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)carbamato terc-butíl¡co en el Ejemplo 84, Etapa 11. Se pur¡f¡có el mater¡al bruto med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (éter de petróleo/EtOAc, grad¡ente de 1:0 a 1:2) para proporc¡onar (R)-(1-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1.3.5- tr¡az¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)carbamato terc-butíl¡co como un sól¡do marrón (110 mg, rend¡m¡ento: 49%). ESI-MS (M+H)+: 454.3.

2. S ín tes is de (R )-4 -(5 -a m in o -1 -flu o ro -6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -2 - il) -N -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)-1.3.5 - tr ia z in -2 -a m in a

La síntes¡s de (R)-4-(5-am¡no-1-fluoro-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-2-¡l)-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na fue s¡m¡lar a la de (R)-4-(5-am¡no-1-fluoro-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-2-¡l)-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na en el Ejemplo<88>, Etapa 12. Se concentró la mezcla de reacc¡ón al vacío para proporc¡onar la sal de HCl de (R)-4-(5-am¡no-1-fluoro-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-2-¡l)-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na como un sólido amar¡llo (80 mg, bruto), que se ut¡l¡zó poster¡ormente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.

3. S ín tes is de (R )-3 -(te rc -b u til) -N -(1 -flu o ro -2 -(4 -((1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)a m in o )-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il) -6 ,7 ,8 ,9 -te tra h id ro -5 H -b e n z o [7 ]a n u le n -5 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 89)

La síntes¡s de (R)-3-(terc-but¡l)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da fue s¡m¡lar a la de (R)-5-(terc-but¡l)-N-(3-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da en el Ejemplo 84, Etapa 13. Se pur¡f¡có el mater¡al bruto med¡ante HPLC preparat¡va (CH<3>CN/H<2>O con HCI/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de HCl de (R)-3-(ferc-butil)-N-(l-fluoro-2-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo (21 mg, rendimiento: 33% en 2 etapas). ESI-MS (M+H)+: 506.3.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de, t = 80°C)<6>: 10.09 (s, 1H), 9.54 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.86 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 7.24 (d,J= 8.0 Hz, 1H),<6 .66>(d,J= 2.5 Hz, 1H), 5,36-5,33 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.33-3.29 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 5H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 1H).

Ejemplo 90: (R)-5-(ferc-butil)-N-(8-(4-((1 -metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 90)

90

Se desgasificó una solución de 5-ferc-butil-N-[(5R)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (75 mg, 0.14 mmol), 4-cloro-N-(1-metilpirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (36 mg, 0.17 mmol), K2CO3(60 mg, 0.43 mmol) y Pd(dppf)Ch^DCM (12 mg, 0.01 mmol) en 1,4-dioxano (1.15 mL) y H<2>O (288 pL) con N<2>durante 5 min. Se calentó la mezcla de reacción a 100°C y se agitó a esa temperatura durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice ([3:1 EtOAc:EtOH]/heptanos, gradiente de 0% a 50%) para proporcionar 5-ferc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo claro (26 mg, rendimiento: 31%). ESI-MS (M+H)+: 571,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de)<6>: 10.27 (d,J= 12.8 Hz, 1H), 9.56 (br dd,J= 15.6 Hz, 8.2 Hz, 1H),<8 .86>- 8.67 (m, 1H), 8.32 - 8.22 (m, 1H), 8.18 (dd,J= 9.8 Hz, 1.81.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.42 (dd,J= 11.3 Hz, 8.2 Hz, 1H), 5.52 - 5,41 (m, 1H), 4.31 (br dd,J= 15.6 Hz, 5,2 Hz, 1H), 4.08 -3.94 (m, 1H), 3.84 (d,J= 15,3 Hz, 3H), 3.39 -3.32 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.12 -2.98 (m, 1H), 2.14 -2.03 (m, 1H), 1.82 (br d,J= 14.0 Hz, 1H), 1.45 (d,J= 1.81.8 Hz, 9H).

Ejemplo 91: 3-terc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 91)

La síntesis de 3-ferc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida fue similar a la de 5-ferc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 25, Etapa 5. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice ([3:1 EtOAc:EtOH]/heptanos, gradiente de 0% a 50%) para proporcionar 3-ferc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin5-il]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo claro (40 mg, rendimiento: 48%). ESI-MS (M+H)+: 571,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.27 (d,J= 13.4 Hz, 1H), 9.95 (br dd,J= 16.5 Hz, 7.9 Hz, 1H), 8.83 - 8.69 (m, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 1H), 8.18 (dd,J= 10.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.65 -7.54 (m, 1H), 7.45 (dd,J= 10.1 Hz, 8.2 Hz, 1H), 5.52 - 5,38 (m, 1H), 4.31 (br dd,J= 15.6 Hz, 4.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.84 (d,J= 14.0 Hz, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.13 -2.98 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.16 -2.04 (m, 1H), 1.84 (br d,J= 13.4 Hz, 1H), 1.40 (d,J= 1.81.8 Hz, 9H).

Ejemplo 92: 2-terc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]oxazol-4-carboxamida (Compuesto 92)

92

1. S ín tes is de (5 R )-8 -b ro m o -5 -[(2 -te rc -b u tilo x a z o l-4 -c a rb o n il)a m in o ]-1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 -b e n z a z e p in -2 -ca rb o x ila to te rc -b u tílico

Se cargó un matraz de fondo redondo con ácido 2-terc-butiloxazol-4-carboxílico (1.5 g,<8 .8>mmol) y DCM<( 88>mL) y se enfrió a 0°C en un baño de agua helada. Se agregó HATU (5.0 g, 13.2 mmol) seguido de DlPEA (3.4 g, 26.4 mmol, 4.6 mL). Se agregó el compuesto de (R)-5-amino-8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-carboxilato terc-butílico con (llbR)-4-hidroxidinafto[2.1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepin 4-óxido (1:1)<(6>g,<8.8>mmol). Se agitó la mezcla a 0°C durante una hora, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante tres horas. Se concentró la reacción y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice ([3:1 EtOAc:EtOH]/heptanos, gradiente de 0% a 50%) para proporcionar (5R)-8-bromo-5-[(2-terc-butiloxazol-4-carbonil)amino]-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-2-carboxilato terc-butílico como un sólido blanco (4.3 g, rendimiento: 100%). ESI-MS (M+H)+: 492.1.

2. S ín tes is de (5 R )-5 -[(2 -te rc -b u tilo x a z o l-4 -c a rb o n il)a m in o ]-8 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) -1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 -b e n za ze p in -2 -ca rb o x ila to te rc -b u tílico

Se desgasificó una solución de (5R)-8-bromo-5-[(2-terc-butiloxazol-4-carbonil)amino]-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-2-carboxilato terc-butílico (4.3 g,<8 .8>mmol), bis(pinacolato)diboro (2.5 g, 9.7 mmol), KOAc (2.6 g, 26.4 mmol) y Pd(dppf)Ch^DCM (718 mg, 0.88 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) con N<2>durante 5 min. Se calentó la mezcla de reacción a 100°C y se agitó a esa temperatura durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción a ta, se diluyó con EtOAc y se filtró mediante una almohadilla de Celite®. Se lavaron los sólidos con EtOAc y se concentraron los filtrados combinados al vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptanos, gradiente de 0% a 50%) para proporcionar (5R)-5-[(2-terc-butiloxazol-4-carbonil)amino]-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-2-carboxilato terc-butílico como un sólido blancuzco (4.4 g, rendimiento: 93%). ESI-MS (M+H)+: 540.3.

3. S ín tes is de (5 R )-5 -[(2 -te rc -b u tilo x a z o l-4 -c a rb o n il)a m in o ]-8 -[4 -[(1 -m e tilp ira z o l-4 - il)a m in o ]-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il]-1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 -b e n za ze p in -2 -ca rb o x ila to te rc -b u tílico

Se disolvió una mezcla de (5R)-5-[(2-terc-butiloxazol-4-carbonil)amino]-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-2-carboxilato terc-butílico (750 mg, 1.4 mmol), 4-cloro-N-(1-metilpirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (351 mg, 1.7 mmol), K<2>CO<3>(384 mg, 2.8 mmol) y Pd(dppf)Ch^DCM (114 mg, 0.14 mmol) en 1,4-dioxano (11 mL) y H<2>O (2.8 mL). Se desgasificó la mezcla de reacción con N<2>durante 5 minutos, luego se calentó a 100°C y se agitó durante 4 h. Se diluyó la reacción con H<2>O y se extrajo con EtOAc (x 2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron en sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice ([3:1 EtOAc:EtOH]/heptanos, gradiente de 0% a 75%) para proporcionar (5R)-5-[(2-terc-butiloxazol-4-carbonil)amino]-8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-2-carboxilato terc-butílico como un sólido naranja (336.00 mg, rendimiento: 41%). ESI-MS (M+H)+: 587.4.

4. S ín tes is de c lo rh id ra to de 2 -te rc -b u til-N -[(5 R )-8 -[4 -[(1 -m e tilp ira z o l-4 - il)a m in o ]-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il]-2 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -1 H -2 -b e n z a z e p in -5 - il]o x a z o l-4 -c a rb o x a m id a

Se disolvió (5R)-5-[(2-terc-butiloxazol-4-carbonil)amino]-8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-2-carboxilato terc-butílico (336 mg, 0.6 mmol) en MeOH<(6>mL) y se agregó una solución de HCl (1.25 M en MeOH, 4.6 mL). Se calentó la reacción a 50°C y se agitó a esa temperatura durante 18 horas. Se concentró la reacción al vacío para proporcionar clorhidrato de 2-te rc-butil-N-[(5 R)-8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il]oxazol-4-carboxamida como un sólido amarillo (320 mg, rendimiento: 100%). ESI-MS (M+H)+: 488.2.5

5. S ín tes is de 2 -te rc -b u til-N -[(5 R )-8 -[4 -[(1 -m e tilp ira z o l-4 - il)a m in o ]-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il]-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til) -1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 -b e n z a z e p in -5 - il]o x a z o l-4 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 92)

92

A una mezcla de clorhidrato de 2-terc-but¡l-N-[(5R)-8-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il]oxazol-4-carboxamida (75 mg, 0.14 mmol) en MeCN (1.2 1.2 mL) se agregó K<2>CO<3>(98 mg, 0.71 mmol), segu¡do de tr¡fluorometanosulfonato de 2,2,2-tr¡fluoroet¡lo (99 mg, 0.42 mmol, 61 |jL) y Et<3>N (72 mg, 0.71 mmol, 98 jL ). Se calentó la mezcla de reacc¡ón a 70°C y se ag¡tó a esa temperatura durante 18 h. Se d¡luyó la mezcla de reacc¡ón con DCM y se f¡ltró. Se lavó la torta de f¡ltrado con DCM y se concentraron los f¡ltrados comb¡nados al vacío. Se pur¡f¡có el mater¡al bruto med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (EtOAc/heptanos, grad¡ente de 0% a 100%) para proporc¡onar 2-terc-but¡l-N-[(5R)-8-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]oxazol-4-carboxam¡da como un sól¡do blancuzco (43 mg, rend¡m¡ento: 53%). ESI-MS (M+H)+: 570.3. 1H r Mn (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.26 (d,J= 9.8 Hz, 1H), 8.83 -<8 .68>(m, 1H), 8.61 - 8.57 (m, 1H), 8.53 (br dd,J= 16.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.40 (dd,J= 12.8 Hz, 7.9 Hz, 1H), 5,45 (br t,J= 9.2 Hz, 1H), 4.29 (br dd,J= 15,3 Hz, 4.3 Hz, 1H), 4.07 -3.93 (m, 1H), 3.84 (d,J= 15,3 Hz, 3H), 3.29-3.21 (m, 2H), 3.20- 3.05 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 1H), 1.82 (br d,J= 14.7 Hz, 1H), 1.38 (d,J= 2.4 Hz, 9H).

Ejemplo 93: 4-terc-but¡l-N-[(5R)-8-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]oxazol-2-carboxam¡da (Compuesto 93)

93

Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-terc-but¡loxazol-2-carbox¡lato de potas¡o (916 mg, 4.4 mmol) y DCM (44 mL) y se enfrió a 0°C en un baño de agua helada. Se agregó HATU (2.5 g,<6 .6>mmol) seguido de DIPEA (1.7 g, 13 mmol, 2.3mL). Se agregó el compuesto (R)-5-amino-8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-carboxilato terc-butílico con (NbR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepin 4-óxido (1:1) (3 g, 4.4 mmol). Se agitó la mezcla a 0°C durante una hora, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se concentró la reacción al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice ([3:1 EtOAc:EtOH]/heptanos, gradiente de 0% a 50%) para proporcionar (5R)-8-bromo-5-[(4-terc-butiloxazol-2-carbonil)amino]-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-2-carboxilato ferc-butílico como un sólido blanco (2.0 g, rendimiento: 94%). ESI-MS (M+Na)+: 516.1.

2. S ín tes is de (5 R )-5 -[(4 -te rc -b u tilo x a z o l-2 -c a rb o n il)a m in o ]-8 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) -1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 -b e n za ze p in -2 -ca rb o x ila to te rc -b u tílico

Se disolvieron (5R)-8-bromo-5-[(4-terc-butiloxazol-2-carbonil)amino]-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-2-carboxilato terc-butílico (2.0 g, 4.1 mmol), bis(pinacolato)diboro (1.2 1.2 g, 4.5 mmol), KOAc (1.2 1.2 g, 12.4 mmol) y Pd(dppf)Ch^DCM (337 mg, 0.41 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL). Se desgasificó la mezcla de reacción con N<2>durante cinco minutos, luego se calentó a 100°C y se agitó a esa temperatura durante 4 horas. Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró mediante una almohadilla de Celite®. Se lavaron los sólidos con EtOAc y se concentró el filtrado al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptanos, gradiente de 0% a 50%) para proporcionar (5R)-5-[(4-terc-butiloxazol-2-carbonil)amino]-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-2-carboxilato terc-butílico como un sólido blancuzco (2.0 g, rendimiento: 91%). ESI-MS (M+H-56)+: 484.2.

3. S ín tes is de (5 R )-5 -[(4 -te rc -b u tilo x a z o l-2 -c a rb o n il)a m in o ]-8 -[4 -[(1 -m e tilp ira z o l-4 - il)a m in o ]-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il]-1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 -b e n za ze p in -2 -ca rb o x ila to te rc -b u tílico

Se disolvió una mezcla de (5R)-5-[(4-terc-butiloxazol-2-carbonil)amino]-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-2-carboxilato terc-butílico (750 mg, 1.4 mmol), 4-cloro-N-(1-metilpirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (293 mg, 1.4 mmol), K<2>CO<3>(384 mg, 2.8 mmol) y Pd(dppf)Ch^DCM (114 mg, 0.14 mmol) en 1,4-dioxano (5.6 mL) y H<2>O (1.4 mL). Se desgasificó la mezcla de reacción con N<2>durante 5 minutos, luego se calentó a 100°C y se agitó a esa temperatura durante cuatro horas. Se diluyó la reacción con H<2>O y se extrajo con EtOAc (x2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron en sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el material mediante cromatografía en columna de gel de sílice ([3:1 EtOAc:EtOH]/heptanos, gradiente de 0% a 75%) para proporcionar (5R)-5-[(4-terc-butiloxazol-2-carbonil)amino]-8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-2-carboxilato terc-butílico como un sólido blancuzco (314 mg, rendimiento: 38%).

4. S ín tes is de c lo rh id ra to de 4 -te rc -b u til-N -[(5 R )-8 -[4 -[(1 -m e tilp ira z o l-4 - il)a m in o ]-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il]-2 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -1 H -2 -b e n z a z e p in -5 - il]o x a z o l-2 -c a rb o x a m id a

Se disolvió (5R)-5-[(4-terc-butiloxazol-2-carbonil)amino]-8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-2-carboxilato terc-butílico (314 mg, 0.53 mmol) en MeOH (5,3 mL) y se agregó una solución de HCl (1.25 M en MeOH, 4.3 mL). Se calentó la reacción a 50°C y se agitó a esa temperatura durante 18 horas. Se concentró la reacción al vacío para proporcionar clorhidrato de 4-terc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il]oxazol-2-carboxamida como un sólido amarillo (300 mg, rendimiento: 100%). ESI-MS (M+H)+: 488.2.

5. S ín tes is de 4 -te rc -b u til-N -[(5 R )-8 -[4 -[(1 -m e tilp ira z o l-4 - il)a m in o ]-1 ,3 ,5 -tr ia z in -2 - il]-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til) -1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 -b e n z a z e p in -5 - il]o x a z o l-2 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 93)

93

A una mezcla de clorhidrato de 4-terc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il]oxazol-2-carboxamida (100 mg, 0.16 mmol) en CH<3>CN (1.6 mL) se agregó K<2>CO<3>(67 mg, 0.48 mmol) seguido de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (75 mg, 0.32 mmol, 46 |jL) y Et<3>N (81 mg, 0.80 mmol, 111 jL ). Se calentó la mezcla a 70°C durante 18 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró. Se lavó el residuo de filtrado con DCM y se concentraron los filtrados combinados al vacío. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa (CH<3>CN/H<2>O con TFA/H<2>O al 0.05% como fase móvil) para proporcionar la sal de TFA de 4-terc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]oxazol-2-carboxamida como un sólido amarillo claro (77 mg, rendimiento: 70%). ESI-MS (M+H)+: 570.3.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.27 (d,J= 11.0 Hz, 1H), 9.36 (br dd,J= 19.2 Hz, 8.2 Hz, 1H), 8.84 -<8 .68>(m, 1H), 8.33 -8.21 (m, 1H), 8.17 (dd,J= 9.8 Hz, 1.81.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J= 1.81.8 Hz, 1H), 8.02 -7.94 (m, 1H), 7.63 -7.54 (m, 1H), 7.41 (dd,J= 12.5 Hz, 8.2 Hz, 1H), 5,49 - 5,36 (m, 1H), 4.31 (br dd,J= 15.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.07 -3.91 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 3H), 3.37 - 3.20 (m, 2H), 3.13 -2.99 (m, 2H), 2.24-2.05 (m, 1H), 1.83 (br d,J= 14.0 Hz, 1H), 1.29 (d,J= 2.4 Hz, 9H).

Ejemplo 94: (R)-2-(terc-butil)-N-(8-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)oxazol-4-carboxamida (Compuesto 94)

94

La estrategia sintética para (R)-2-(ferc-butil)-N-(8-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)oxazol-4-carboxamida fue similar a la de 1-ferc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(oxetan-3-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]triazol-4-carboxamida en el Ejemplo 24 con las siguientes modificaciones:

1. Se usó el ácido 2-(ferc-butil)oxazol-4-carboxílico en lugar del ácido 1-(ferc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico

2. Se usó 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina en lugar de 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina.

ESI-MS (M+H)+: 544.3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.60 (br s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 8.61 -8.52 (m, 2H), 8.19 (dd,J= 7.9 Hz, 1.21.2 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.39 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.80 -6.52 (m, 1H), 5,44 (br t,J= 9.2 Hz, 1H), 4.61 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 4.58-4.48 (m, 2H), 4.44 (t,J= 6.1 Hz, 1H), 3.89 -3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 -3.67 (m, 2H), 2.95 -2.83 (m, 1H), 2.75 -2.63 (m, 1H), 2.13 (br d,J= 7.9 Hz, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.36 (s, 9H).

Ejemplo 95: (R)-2-(ferc-butil)-N-(8-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)oxazol-4-carboxamida (Compuesto 95)

95

La estrategia sintética para (R)-2-(ferc-butil)-N-(8-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)oxazol-4-carboxamida fue similar a la de 5-terc-butil-N-[(5R)-8-[4-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el Ejemplo 25, con las siguientes modificaciones:

1. Se usó el ácido 2-(ferc-butil)oxazol-4-carboxílico en lugar de 5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de potasio.

ESI-MS (M+H)+: 570.3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.67 - 10.44 (m, 1H), 8.76 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.23 (dd,J= 7.9 Hz, 1.81.8 Hz, 1H), 8.16 (br s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.81 -6.53 (m, 1H), 5,44 (br t,J =9.5 Hz, 1H), 4.29 (br d,J = 15,3 Hz,1H), 3.98 (br d,J = 15,3 Hz,1H), 3.78 (s, 3H), 3.29-3.03 (m, 4H), 2.18 -2.03 (m, 1H), 1.82 (br d,J= 14.0 Hz, 1H), 1.42- 1.30 (m, 9H).

Ejemplo 96: (R)-4-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)oxazol-2-carboxamida (Compuesto 96)

96

La estrateg¡a s¡ntét¡ca para (R)-4-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)oxazol-2-carboxam¡da fue s¡m¡lar a la de 5-ferc-but¡l-N-[(5R)-8-[4-[(1-met¡lp¡razol-3-¡l)am¡no]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da en el Ejemplo 25, con las s¡gu¡entes mod¡f¡cac¡ones:

1. Se usó el ác¡do 4-(ferc-but¡l)oxazol-2-carboxíl¡co en lugar de 5-(ferc-but¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carbox¡lato de potas¡o.

2. Se usó 4-cloro-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na en lugar de 4-cloro-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na.

ESI-MS (M+H)+: 570.3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.61 (br s, 1H), 9.35 (br d,J= 7.3 Hz, 1H), 8.76 (br s, 1H), 8.24 (dd,J= 7.9 Hz, 1.81.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (d,J= 1.81.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.80 -6.48 (m, 1H), 5,43 (br t,J= 9.2 Hz, 1H), 4.30 (br d,J= 15,3 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.38 -3.27 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.12 -3.00 (m, 1H), 2.11 (q,J= 11.0 Hz, 1H), 1.82 (br d,J= 14.7 Hz, 1H), 1.29 (s, 9 H).

Ejemplo 97: (R)-2-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-2-(oxetan-3-¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)oxazol-4-carboxam¡da (Compuesto 97)

La estrateg¡a s¡ntét¡ca para (R)-2-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-2-(oxetan-3-¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)oxazol-4-carboxam¡da fue s¡m¡lar a la de 1-ferc-but¡l-N-[(5R)-8-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-2-(oxetan-3-¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]tr¡azol-4-carboxam¡da en el Ejemplo 24 con las s¡gu¡entes mod¡f¡cac¡ones:

1. Se usó 3-(ferc-but¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carbox¡lato de potas¡o en lugar del ác¡do 1-(ferc-but¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co.

2. Se usó 4-doro-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina en lugar de 4-cloro-N-(1-met¡l-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina.

3. Se usó paraformaldehído en lugar de oxetan-3-ona.

ESI-MS (M+H)+: 503.3.<1>H RMN (500 MHz, CD<3>OD)<8>: 8.75 (br s, 1H), 8.58 -8.48 (m, 2H), 7.61 (br d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d,J= 1.81.8 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.90 -4.86 (m, 1H), 4.65 (d,J= 14.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 -3.62 (m, 2H), 3.10 (br s, 3H), 2.412.41 (br s, 2H), 1.46 (s, 9H).

Ejemplo 98: (R)-3-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-2-(oxetan-3-¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 98)

98

La estrateg¡a s¡ntét¡ca para (R)-3-(ferc-but¡l)-N-(8-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-2-(oxetan-3-¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡n-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da fue s¡m¡lar a la de 1-ferc-but¡l-N-[(5R)-8-[4-[(1-met¡lp¡razol-4-¡l)am¡no]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-2-(oxetan-3-¡l)-1,3,4,5-tetrah¡dro-2-benzazep¡n-5-¡l]tr¡azol-4-carboxam¡da en el Ejemplo 24 con las s¡gu¡entes mod¡f¡cac¡ones:

ESI-MS (M+H)+: 545,4.<1>H RMN (500 MHz, CD<3>OD)<8>: 8.75 (br s, 1H), 8.52 (br d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.46 (br s, 1H), 7.61 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 6.83 -6.62 (m, 1H), 5.77 -5.68 (m, 1H), 4.99 -4.87 (m, 2H), 4.83 - 4.63 (m, 3H), 4.56 - 4.37 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.60 - 3.47 (m, 2H), 2.49 - 2.32 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

Ejemplo 99: 2-(ferc-but¡l)-N-(2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benc¡l)oxazol-5-carboxam¡da (Compuesto 99)

Se s¡ntet¡zó 2-(ferc-but¡l)-N-(2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)benc¡l)oxazol-5-carboxam¡da usando un método s¡m¡lar al de la síntes¡s de uno de los ejemplos menc¡onados anter¡ormente.

ESI-MS (M+H)+: 447.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5: 10.26 (s, 1H), 8.79 - 8.70 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.54 (d,J= 1.0 Hz, 1H), 8.28 - 8.09 (m, 2H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (dd,J= 11.9 Hz, 7.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 3H), 2.43 - 2.40 (m, 3H), 1.37 (s, 9H).

Ejemplo 100: 2-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)oxazol-4-carboxamida (Compuesto 100)

100

Se sintetizó 2-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)oxazol-4-carboxamida usando un método similar al de la síntesis de uno de los ejemplos mencionados anteriormente.

ESI-MS (M+H)+: 465,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5: 10.67 (br s, 1H), 8.76 (br s, 1H),<8 .68>-8.64 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7,89 (br s, 1H), 7.61 (d,J= 2.3Hz, 1H), 7.20 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 4.49 (d,J= 6.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (m, 9H).

Ejemplo 101: (R)-5-(ferc-butil)-N-(1-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 101)

101

Se sintetizó (R)-5-(ferc-butil)-N-(1-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida usando un método similar a la síntesis de uno de los ejemplos mencionados anteriormente. ESI-MS (M+H)+: 500.2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de, t = 80°C) 5: 10.20 (s, 1H), 9.19 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 6.65 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 5.53 (t,J= 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.58 (d,J= 7.5 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H).

Ejemplo 102: (R)-3-(ferc-butil)-N-(1-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Compuesto 102)

102

Se sintetizó (R)-3-(terc-but¡l)-N-(1-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida usando un método s¡m¡lar a la síntes¡s de uno de los ejemplos menc¡onados anteriormente.

ESI-MS (M+H)+: 500.2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de, t = 80°C)<6>: 10.33 (s, 1H), 9.73-9.70 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.06 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5,50 (t,J=<6 .8>Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.58 (d,J=<6 .8>Hz, 3H), 1.40 (s, 9H).

Ejemplo 103: 2-(terc-but¡l)-N-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)benc¡l)oxazol-4-carboxam¡da (Compuesto 103)

103

Se s¡ntet¡zó 2-(terc-but¡l)-N-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)benc¡l)oxazol-4-carboxam¡da usando un método s¡m¡lar al de la síntes¡s de uno de los ejemplos menc¡onados antenormente.

ESI-MS (M+H)+: 485,5. 1H RMN (400 MHz, CDCla)<6>: 8.89 - 8.74 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 8.05 -7.97 (m, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 1H), 7.68 -7.61 (m, 1H), 7.41 -7.30 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.83 -4.76 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

Ejemplo 104: N-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)bendl)-5-(1-met¡lddoprop¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da (Compuesto 104)

104

Se sintetizó N-(2-doro-3-fluoro-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bendl)-5-(1-metilcidopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida usando un método similar a la síntesis de uno de los ejemplos mencionados anteriormente.

ESI-MS (M+H)+: 484,5. 1H RMN (500 MHz, CDCla)<8>: 8.94 - 8.76 (m, 1H), 8.32 - 8.09 (m, 1H), 8.09 - 7,89 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.73 (m, 1H), 4.83 (d,J= 6.7Hz, 2H), 3.95 - 3.79 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.53- 1.48 (m, 2H), 1.13 -1.08 (m, 2H).

Ejemplo 105: 1-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bendl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (Compuesto 105)

105

Se sintetizó 1-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bendl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida usando un método similar al de la síntesis de uno de los ejemplos mencionados anteriormente.

ESI-MS (M+H)+: 465.6. 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>: 10.57 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.36 -8.27 (m, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.43 - 2.26 (m, 3H), 1.73 (s, 9H).

Ejemplo 106: 1-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bendl)-1H-pirazol-3-carboxamida (Compuesto 106)

106

Se sintetizó 1-(ferc-butil)-N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-pirazol-3-carboxamida usando un método similar al de la síntesis de uno de los ejemplos mencionados anteriormente.

ESI-MS (M+H)+: 464.6. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8: 10.03 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 7.38 -7.29 (m, 2H), 6.84 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 4.82 -4.66 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.46 - 2.25 (m, 3H), 1.61 (s, 9H).

Ejemplo 107: 2-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)oxazol-4-carboxamida (Compuesto 107)

107

Se sintetizó 2-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)oxazol-4-carboxamida usando un método similar al de la síntesis de uno de los ejemplos mencionados anteriormente. ESI-MS (M+H)+: 447.3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8: 10.27 (s, 1H), 8.79 -8.70 (m, 1H), 8.64 -8.59 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.38 (dd,J= 12.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.50-4.48 (m, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 3H), 2.43-2.40 (m, 3H), 1.37 (s, 9H).

Ejemplo 108: 3-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)isoxazol-5-carboxamida (Compuesto 108)

108

Se sintetizó 3-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)isoxazol-5-carboxamida usando un método similar al de la síntesis de uno de los ejemplos mencionados anteriormente. ESI-MS (M+H)+: 447.3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8: 10.26 (br d,J= 4.9 Hz, 1H), 9.44 -9.39 (m, 1H), 8.79 - 8.70 (m, 1H), 8.24 -8.14 (m, 2H), 8.00 -7.95 (m, 1H), 7.63 -7.55 (m, 1H), 7.42 (dd,J= 13.4 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 3H), 2.44 - 2.412.41 (m, 3H), 1.31 (s, 9H).

Ejemplo 109: 1-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (Compuesto 109)

109

Se sintetizó 1-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida usando un método similar a la síntesis de uno de los ejemplos mencionados anteriormente.

ESI-MS (M+H)+: 447.3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8: 10.26 (br d,J= 3.7 Hz, 1H), 9,06 - 9,02 (m, 1H), 8.78 - 8.69 (m, 2H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 8.00 -7.95 (m, 1H), 7.63 -7.55 (m, 1H), 7.39 (dd,J= 15,3 Hz, 8.5 Hz, 1H), 4.53-4.51 (m, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 3H), 2.44-2.412.41 (m, 3H), 1.64 (s, 9H).

Ejemplo 110: 5-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (Compuesto 110)

110

Se sintetizó 5-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida usando un método similar al de la síntesis de uno de los ejemplos mencionados anteriormente.

ESI-MS (M+H)+: 448.3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8: 10.27 (s, 1H), 9.83 -9.78 (m, 1H), 8.79 -8.70 (m, 1H), 8.23 -8.13 (m, 2H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.44 (br dd,J= 13.1 Hz, 8.2 Hz, 1H), 4.54-4.52 (m, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 3H), 2.44 - 2.422.42 (m, 3H), 1.40 (s, 9H).

Ejemplo 111: (R)-5-(ferc-butil)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Compuesto 111)

Se sintetizó (R)-5-(ferc-but¡l)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-tnaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida usando un método s¡m¡lar a la síntes¡s de uno de los ejemplos menc¡onados anteriormente.

ESI-MS (M+H)+: 506.3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de, t = 80°C)<6>: 10.08 (s, 1H), 9,09 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.56 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 7.22 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 5,36-5,32 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 5H), 1.48 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 1H).

Ejemplo 112: (R)-2-(ferc-but¡l)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)oxazol-4-carboxam¡da (Compuesto 112)

Se s¡ntet¡zó (R)-2-(ferc-but¡l)-N-(1-fluoro-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-¡l)oxazol-4-carboxam¡da usando un método s¡m¡lar a la síntes¡s de uno de los ejemplos menc¡onados antenormente.

ESI-MS (M+Na)+: 487.2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de, t = 80°C)<6>: 10.03 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.20 (d,J= 8.5 Hz, 1H),<6 .66>(d,J= 2.0 Hz, 1H), 5,35 5,32 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 5H), 1.47-1.40 (m, 10H).

Ejemplo 113: N-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)benc¡l)-5-(1-met¡lc¡cloprop¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da (Compuesto 113)

113

Se sintetizó N-(3-fluoro-2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)-5-(1-metilcidopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida usando un método similar a la síntesis de uno de los ejemplos mencionados anteriormente.

ESI-MS (M+H)+: 464.1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.15 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7,89-7.86 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.58-4.56 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.18-1.16 (m, 2H).

Ejemplo 114: 4-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)oxazol-2-carboxamida (Compuesto 114)

Se sintetizó 4-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)bencil)oxazol-2-carboxamida usando un método similar al de la síntesis de uno de los ejemplos mencionados anteriormente.

ESI-MS (M+H)+: 447.3.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>: 10.26 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 9.34 (td,J= 9.2 Hz, 6.1 Hz, 1H),<8 .86>-<8 .68>(m, 1H), 8.25 - 8.13 (m, 2H), 8.04 (d,J= 1.2 1.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 1H), 7.40 (dd,J= 14.0 Hz, 7.9 Hz, 1H), 4.50 (br t,J= 4.9 Hz, 2H), 3.91 -3.81 (m, 3H), 2.46-2.39 (m, 3H), 1.27 (s, 9H).

Ejemplo 115. Ensayoin v itrode la cinasa BTK: ENSAYO BTK-POLYGAT-LS

El objetivo del ensayo de BTKin v itroes determinar la potencia del compuesto contra BTK mediante la medición de la CI<50>. Se midió la inhibición del compuesto después de realizar un seguimiento de la cantidad de fosforilación de un péptido polyGAT marcado con fluoresceína (Invitrogen PV3611) en presencia de la enzima BTK activa (Upstate 14-552), ATP y el inhibidor. Se llevó a cabo la reacción de la cinasa BTK en una placa negra de 96 pocillos (Costar 3694). Para un ensayo típico, se agregó una parte alícuota de 24 pL de una mezcla maestra de ATP/péptido (concentración final; ATP 10 pM, polyGAT 100 nM) en tampón de cinasa (Tris-HCl 10 mM pH 7.5, MgCl<2>10 mM, Na<3>PO<4>200 pM, DTT 5 mM, Tritón X-100 al 0.01% y 0.2 mg/mL de caseína) a cada pocillo. Luego, se agregó I pL de una titulación de 4 veces compuesto 40X en disolvente DMSO al 100%, seguido de la adición de 15 pL de mezcla de enzima BTK en tampón de cinasa 1X (con una concentración final de 0.25 nM). Se incubó el ensayo durante 30 minutos antes de detener la incubación con 28 pL de una solución de EDTA 50 mM. Se transfirieron partes alícuotas (5 pL) de la reacción de cinasa a una placa blanca de 384 pocillos de poco volumen (Coming 3674), y se agregaron 5 pL de un tampón de detección 2X (Invitrogen PV3574, con anticuerpo Tb-PY204 nM, Invitrogen PV3552). Se cubrió la placa y se incubó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se midió la fluorescencia obtenida a lo largo del tiempo (TRF, por sus siglas en inglés) sobre Molecular Devices M5 (332 nm de excitación; 488 nm de emisión; 518 nm de emisión de fluoresceína). Se calcularon los valores de CI<50>con un ajuste de cuatro parámetros con<10 0>% de la actividad enzimática determinada a partir del control de DMSO y 0% de actividad del control de EDTA.

La Tabla 1 muestra la actividad de los compuestos seleccionados de la presente invención en el ensayo de la cinasa Btkin vitro,en donde cada número de compuesto corresponde a la numeración del compuesto que se establece en los Ejemplos 1-114 en el presente documento. “t t ” representa una CI<50>igual o menor que 10 nM y mayor que 1 nM; y “t t t ” representa una CI<50>igual o menor que 1 nM. N/D representa un valor de CI<50>aún no determinado.

Tabla 1

Ejemplo 116. Ensayo de PDin v itroen sangre completa humana

Se obtuvo sangre venosa heparinizada humana en Bioreclamation, Inc. o SeraCare Life Sciences y se envió durante la noche. Se dividió la sangre completa en partes alícuotas en una placa de 96 pocillos y se “adicionó” con diluciones en serie del compuesto de la prueba en DMSO o con DMSO sin el fármaco. La concentración final de DMSO en todos los pocillos fue de 0.1%. Se incubó la placa a 37°C durante 30 min. Se agregó tampón de lisis que contenía inhibidores de proteasa y fosfatasa a las muestras que contenían el fármaco y una de las muestra con solo DMSO (+PPi, control elevado), mientras que se agregó tampón de lisis que contenía inhibidores de proteasa a las otras muestras con solo DMSO (-PPi, control bajo). Todas las muestras de sangre completa lisadas se sometieron al método de captura de BTK total y de detección de fosfotirosina que se describe en el documento US20160311802. Se realizó un gráfico con los valores de ECL en Prism y se usó una curva de mejor ajuste con restricciones en el máximo y el mínimo definida mediante los controles elevado PPi y bajo -PPi para estimar la concentración del compuesto de la prueba que daba lugar a una inhibición de un 50% de la señal de ECL mediante interpolación.

La Tabla 2 muestra la actividad de los compuestos seleccionados de la presente invención en el ensayo de pBTK, en donde cada número de compuesto corresponde a la numeración del compuesto que se establece en los Ejemplos 1-114 descritos en el presente documento. “t ” representa una CI<50>igual o menor que 10.000 nM pero mayor que 500 nM, “t t ” representa una CI<50>igual o menor que 500 nM pero mayor que 100 nM; y “t t t ” representa una CI<50>igual o menor que<10 0>nM. * representa un valor de CI<50>mayor que<10 .000>nM.

Tabla 2

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I):

Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde el anillo A se selecciona a partir de arilo y heteroarilo de 5 a<6>miembros, en donde dicho arilo y heteroarilo de 5 a<6>miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R1; el anillo B es pirazolilo, en donde dicho pirazolilo se sustituye opcionalmente con uno o más R5; cada uno de Q<1>, Q<2>y Q<3>se selecciona a partir de C-R4 y N, en donde, como máximo, uno de Q<1>, Q<2>y Q<3>es N; R<1>en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros, halo, -CN, -C(O)R1a, -C(O)2R1a, -C(O)N(R1a)2, -N(R1a)2, -N(R1a)C(O)R1a, -N(R1a)C(O)2R1a, -N(R1a)C(O)N(R1a)2, -N(R1a)S(O)2R1a, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(R1a)<2>, -SR1a, -S(O)R1a, S(O)<2>R1a, -S(O)N(R1a)<2>y -S(O)<2>N(R1a)<2>, en donde dichos alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de manera independiente con uno o más R10; R1a en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2>-6, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros, en donde dichos alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de manera independiente con uno o más R10; R<2>se selecciona a partir de H y alquilo C<1-6>; R<3>se selecciona a partir de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros, halo, -CN, -C(O)R3a, -C(O)<2>R3a, -C(O)N(R3a)<2>, -N(R3a)<2>, -N(R3a)C(O)R3a, -N(R3a)C(O)2R3a, -N(R3a)C(O)N(R3a)2, -N(R3a)S(O)2R3a, -OR3a, -OC(O)R3a, -OC(O)N(R3a)2, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)<2>R3a, -S(O)N(R3a)<2>y -S(O)<2>N(R3a)<2>, en donde dichos alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros se sustituyen opcionalmente con uno o más R30; <R3a>en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros, en donde dichos alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de manera independiente con uno o más R30; o R<2>y R<3>, junto con sus átomos implicados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de siete miembros, en donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico de siete miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R20; R4 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2>-6, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros, halo, -CN, -C(O)R4a, -C(O)2R4a, -C(O)N(R4a)2, -N(R4a)2, -N(R4a)C(O)R4a, -N(R4a)C(O)2R4a, -N(R4a)C(O)N(R4a)2, -N(R4a)S(O)<2>R4a, -OR4a, -OC(O)R4a, -OC(O)N(R4a)<2>, -SR4a, -S(O)R4a, -S(O)<2>R4a, -S(O)N(R4a)<2>y -S(O)<2>N(R4a)<2>, en donde dichos alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de forma independiente con uno o más R40; R4a en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2>-6, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros, en donde dichos alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de manera independiente con uno o más R40; R5 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros, halo, -CN, -C(O)R5a, -C(O)2R5a, -C(O)N(R5a)2, -N(R5a)2, -N(R5a)C(O)R5a, -N(R5a)C(O)2R5a, -N(R5a)C(O)N(R5a)2, -N(R5a)S(O)2R5a, -OR5a, -OC(O)R5a, -OC(O)N(R5a)<2>, -SR5a, -S(O)R5a, -S(O)<2>R5a, -S(O)N(R5a)<2>y -S(O)<2>N(R5a)<2>, en donde dichos alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de forma independiente con uno o más R50; <R5a>en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros, en donde dichos alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de manera independiente con uno o más R50; R10 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros, halo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)2R10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)2R10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)<2>R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)<2>, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)<2>R10a, -S(O)N(R10a)<2>y -S(O)2N(R10a)2; R10a en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2>-6, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros; R20 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros, halo, -CN, -C(O)R20a, -C(O)2R20a, -C(O)N(R20a)2, -N(R20a)2, -N(R20a)C(O)R20a, -N(R20a)C(O)2R20a, -N(R20a)C(O)N(R20a)2, -N(R20a)S(O)<2>R20a, -OR20a, -OC(O)R20a, -OC(O)N(R20a)<2>, -SR20a, -S(O)R20a, -S(O)<2>R20a, -S(O)N(R20a)<2>y -S(O)<2>N(R20a)<2>, en donde dichos alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente con uno o más de R25; R20a en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2>-6, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros, en donde dichos alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de manera independiente con uno o más R25; R25 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros, halo, -CN, -C(O)R25a, -C(O)2R25a, -C(O)N(R25a)2, -N(R25a)2, -N(R25a)C(O)R25a, -N(R25a)C(O)2R25a, -N(R25a)C(O)N(R25a)2, -N(R25a)S(O)<2>R25a, -OR25a, -OC(O)R25a, -OC(O)N(R25a)<2>, -SR25a, -S(O)R25a, -S(O)<2>R25a, -S(O)N(R25a)<2>y -S(O)2N(R25a)2; R25a en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2>-6, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros; R30 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros, halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)2R30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)2R30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)<2>R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)<2>, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)<2>R30a, -S(O)N(R30a)<2>y S(O)2N(R30a)2; R30a en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2>-6, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros; R40 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros, halo, -CN, -C(O)R40a, -C(O)2R40a, -C(O)N(R40a)2, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)R40a, -N(R40a)C(O)2R40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, -N(R40a)S(O)<2>R40a, -OR40a, -OC(O)R40a, -OC(O)N(R40a)<2>, -SR40a, -S(O)R40a, -S(O)<2>R40a, -S(O)N(R40a)<2>y -S(O)2N(R40a)2; <R40a>en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros; R50 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros, halo, -CN, -C(O)R50a, -C(O)2R50a, -C(O)N(R50a)2, -N(R50a)2, -N(R50a)C(O)R50a, -N(R50a)C(O)2R50a, -N(R50a)C(O)N(R50a)2, -N(R50a)S(O)<2>R50a, -OR50a, -OC(O)R50a, -OC(O)N(R50a)<2>, -SR50a, -S(O)R50a, -S(O)<2>R50a, -S(O)N(R50a)<2>y -S(O)<2>N(R50a)<2>; y R50a en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2>-6, carbociclilo monocíclico de 3 a<6>miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a<6>miembros.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Q1, Q2 y Q3 son cada uno independientemente C-R4; opcionalmente, en donde Q1 es CH o Q1, Q2 y Q3 son CH.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por la Fórmula (II) o la Fórmula
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde: (i) el anillo A es un heteroarilo que contiene N de 5 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente a partir de O, N y S, en donde el anillo A se sustituye opcionalmente con 1 o 2 R<1>seleccionados independientemente; o (ii) el anillo A se selecciona a partir del grupo que consiste en pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1.2.3- oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-oxadizol, 1,2,3-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1.2.4- triazol y tetrazol, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 o 2 R<1>seleccionados independientemente; o (iii) el anillo A es 1,2,4-oxadiazol, 1,2,3-triazol, pirazol, tetrazol, isoxazol u oxazol, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 o 2 R<1>seleccionados independientemente; o (iv) el anillo A es un heteroarilo que contiene N de 5 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente a partir de O, N y S, en donde el anillo A se sustituye opcionalmente con 1 o 2 R1 seleccionados independientemente; o (v) el anillo A se selecciona a partir del grupo que consiste en pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-oxadizol, 1,2,3-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol y 1,2,4-triazol, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 o 2 R1 seleccionados independientemente; o (vi) el anillo A es 1,2,4-oxadiazol, 1,2,3-triazol, pirazol u oxazol, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 o 2 R1 seleccionados independientemente.
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde: (i) R1 en cada aparición es independientemente halo, alquilo C<1-6>o cicloalquilo C<3-5>; en donde dichos alquilo C<1-6>y cicloalquilo C<3-5>se sustituyen opcionalmente con uno a tres R10; y R10 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de halo, -CN y alquilo C<1-6>, en donde dicho alquilo C<1-6>en cada aparición se sustituye independiente y opcionalmente con uno a tres halo; o (ii) R1 es terc-butilo o ciclopropilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno a tres R10; y R10 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de fluoro, metilo, -CH<2>F, -CHF<2>o -CF<3>; o (iii) R1 en cada aparición es independientemente halo, alquilo C<1-6>o cicloalquilo C<3-5>; en donde dichos alquilo C<1-6>y cicloalquilo C<3-5>se sustituyen opcionalmente con uno a tres R<10>; y R10 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de halo, -CN y alquilo C<1>-<6>.
6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde: (i) el anillo A se representa por la siguiente fórmula:

en donde R1 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de halo, cicloalquilo C<3-5>y alquilo C<1-6>, en donde dichos cicloalquilo C<3-5>y alquilo C<1-6>se sustituyen opcionalmente con uno a tres R<10>; R10 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de halo y alquilo C<1-6>, en donde el alquilo C<1>-<6>se sustituye opcionalmente con uno a tres halo; opcionalmente en donde R1 en cada aparición es independientemente tere-butilo, ciclopropilo o flúor, en donde el tere-butilo y el ciclopropilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres flúor, metilo, -CH<2>F, -CHF<2>o -CF<3>; o (ii) el anillo A se representa por la siguiente fórmula:

en donde R1 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de halo y alquilo C<1>-<6>; y opcionalmente en donde R1 en cada aparición es independientementete re-butilo o flúor.
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el anillo B se representa por la siguiente fórmula:
opcionalmente en donde R<5>es alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno a tres flúor; u opcionalmente R<5>es metilo. <8>. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde: (i) R<2>es H o alquilo C<1-3>; R<3>es halo, cicloalquilo C<3-5>o alquilo C<1-4>, en donde dicho alquilo C<1-4>y alquilo C<3-5>cada uno se sustituye opcionalmente con uno a tres flúor; y R<4>es H, halo o alquilo C<1-3>; o (ii) R<2>es H o metilo; R<3>es -CH<3>, ciclopropilo, -Cl, -CH<2>CHF<2>, -CHF<2>o -CF<3>; y R<4>es H o F.
9. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por la fórmula (NIA), (IIIB), (IIIA') o (IIIB'):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:

R1 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de halo, cicloalquilo C3-5 y alquilo C1-6, en donde dichos cicloalquilo C3-5 y alquilo C1-6 se sustituyen opcionalmente con uno a tres R10; R10 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de halo o alquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1-6 se sustituye opcionalmente con uno a tres halo; R3 es halo, cicloalquilo C3-5 o alquilo C1-4, en donde dichos alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-5 se sustituyen opcionalmente con uno a tres flúor; R4 es H, alquilo C1-4 o halo; y R5 es alquilo C1-4.
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula:

ı92

ı93

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente en donde el compuesto se representa por la fórmula (IV), (V), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (IV'), (V'), (IVA'), (IVB'), (VA') o (VB'):

ı95

en donde: (i) R<20>se selecciona a partir de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, heterociclilo monocíclico saturado de 4 a<6>miembros, -C(O)R20a, -C(O)<2>R20a y -S(O)<2>R20a, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C<4-6>y heterociclilo monocíclico saturado de 4 a<6>miembros se sustituyen opcionalmente con uno a tres R25; R20a en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C<3-6>y heterociclilo monocíclico saturado de 4 a<6>miembros, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C<3-6>y heterociclilo monocíclico saturado de 4 a<6>miembros en cada aparición se sustituyen opcional e independientemente con uno o más R25; R<25>en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo monocíclico saturado de 4 a<6>miembros, halo, -CN, -N(R<25a)2>y -OR25a; y R25a en cada aparición es independientemente H o alquilo C1-6; o (ii) R20 se selecciona a partir de H, alquilo C i-6, cicloalquilo C4-6, heterocidilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros, -C(O)R20a, -C(O)2R20a y -S(O)2R20a, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6 y heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros se sustituyen opcionalmente con uno a tres R25; R20a en cada aparición se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros en cada aparición se sustituyen opcionalmente y de forma independiente con uno o más R25; R25 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros, halo, -CN, -N(R25a)2 y -OR25a; y R25a en cada aparición es independientemente H o alquilo C1-6; o (iii) R20 es alquilo C1-6 o heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros, en donde dichos alquilo C1-6 y heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros se sustituyen opcionalmente con uno a tres R25; y R25 en cada aparición es independientemente halo; o (iv) R20 es alquilo C1-6 o heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros seleccionado a partir de azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y dioxinilo, en donde dicho alquilo C1-6 se sustituye opcionalmente con uno a tres halo; o R20 es -CH3,

o -CH2CF3; o R20 es

o -CH<2>CF<3>
11. El compuesto según la reivindicación 10, en donde el compuesto se representa por la fórmula (VI), (VIII), (VIA), (VIB), (VIIIA), (VIIIB), (VIII'), (VIA'), (VIB'), (VIIIA') o (VIIIB'):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R20 se selecciona a partir de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros, halo, -OR20a, -OC(O)R20a, -OC(O)N(R20a)2 y -SR20a, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros se sustituyen opcionalmente con uno a tres R25; R20a en cada aparición es independientemente H o alquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1-6 en cada aparición se sustituye opcionalmente y de forma independiente con un R25; y R25 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1>-<6>, opcionalmente en donde R20 es H.
12. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R2 es H o alquilo C 1-4; R3 es halo o alquilo C 1-4, en donde dicho alquilo C 1-4 se sustituye opcionalmente con uno a tres flúor; o R2 y R3, junto con sus átomos implicados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de siete miembros, en donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico de siete miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R20, en donde R20 es H o alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres R25, R25 es halo; y R4 es H o halo; opcionalmente en donde: R2 es H o metilo; R3 es Cl o metilo; y R4 es H, F o Cl.
13. El compuesto según la reivindicación 12, en donde el compuesto se representa por la fórmula (IXA') o (IXB'):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es CH o NR 20; R20 es H o alquilo C 1-3 opcionalmente sustituido con uno a tres halo; y R4 es H o halo; opcionalmente, en donde: R20 es -CH 2C F 3; y R4 es H, F o Cl.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno que responde a la inhibición de la tirosina cinasa de Bruton en un sujeto, opcionalmente, en donde (i) el trastorno es un trastorno autoinmune, o (ii) el trastorno es esclerosis múltiple.