CN109096274B - 可用于治疗人类肿瘤学、神经病学和免疫学疾病的联芳基化合物 - Google Patents

可用于治疗人类肿瘤学、神经病学和免疫学疾病的联芳基化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN109096274B
CN109096274B CN201810840784.7A CN201810840784A CN109096274B CN 109096274 B CN109096274 B CN 109096274B CN 201810840784 A CN201810840784 A CN 201810840784A CN 109096274 B CN109096274 B CN 109096274B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
pyrimidin
amino
tert
carboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810840784.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109096274A (zh
Inventor
B.T.霍普金斯
B.马
T.R.陈
L.孙
L.张
G.库马拉维尔
J.P.利斯西卡托斯
K.科赫
H.苗
Original Assignee
Biogen MA Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen MA Inc filed Critical Biogen MA Inc
Publication of CN109096274A publication Critical patent/CN109096274A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109096274B publication Critical patent/CN109096274B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明提供可用作布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂且展现其合意特征的化合物及其组合物。具体地，本发明涉及可用于治疗人类肿瘤学、神经病学和免疫学疾病的联芳基化合物，例如自身免疫性病症、炎性病症和癌症，其中所述联芳基化合物由以下结构表示：
Figure DDA0001870513190000011
环A、R1、R2和R5如本文所定义。

Description

可用于治疗人类肿瘤学、神经病学和免疫学疾病的联芳基化 合物
本申请是基于申请日为2014年12月11日，申请号为201480071422.6(PCT/US2014/069853)，发明名称为：“可用于治疗人类肿瘤学、神经病学和免疫学疾病的联芳基化合物”的专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年12月11日提交的美国临时专利申请序列号61/914,886的优先权，该临时申请的全部内容在此以引用方式并入。
发明背景
蛋白激酶为由超过500种蛋白质组成的多基因大家族，其在肿瘤学、神经学和免疫学中的许多人类疾病的发展和治疗中起重要作用。Tec激酶为由五个成员(Tec(表达于肝细胞癌中的酪氨酸激酶)、Btk(布鲁顿氏酪氨酸激酶)、Itk(介白素-2(IL-2)诱导型T细胞激酶；也称为Emt或Tsk)、Rlk(静息淋巴细胞激酶；也称为Txk)和Bmx(染色体X上的骨髓酪氨酸激酶基因；也称为Etk))组成的非受体酪氨酸激酶且主要表达于造血细胞中，但在内皮细胞和肝细胞中已检测到Bmx和Tec的表达。Tec激酶(Itk、Rlk和Tec)表达于T细胞中且全部在T细胞受体(TCR)下游活化。Btk为B细胞受体(BCR)信号传导的下游介体，其参与调节B细胞活化、增殖和分化。更具体来说，Btk含有可结合磷脂酰肌醇三磷酸(3,4,5)(PIP3)的PH域。PIP3结合诱导Btk使磷脂酶C(PLCγ)磷酸化，此举又使PIP2水解，产生两个第二信使，即肌醇三磷酸(IP3)和二酰甘油(DAG)，由此活化蛋白激酶PKC，随后再诱导B细胞信号传导。损坏Btk酶活性的突变会导致XLA综合征(X连锁无丙种球蛋白血症)，即一种原发性免疫缺陷。鉴于Tec激酶在B细胞和T细胞信号传导中发挥重要作用，Tec激酶为自身免疫性病症的目标标靶。
因此，本领域中非常需要Btk的有效抑制剂。本发明满足这些和其它需要。
发明概述
在某些实施方案中，本发明提供一种式I的化合物：
Figure BDA0001745518070000021
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、Q1、Q2、Q3、A1、A2和A3各自如本文中的类别和子类中所定义和描述。
某些实施方案的详述
在一些实施方案中，本发明提供一种式I的化合物：
Figure BDA0001745518070000031
或其药学上可接受的盐，其中：
A1和A2中一个为C-R6，且A1和A2中另一个为C-R6或N；
A3选自C-H或N，且当A1或A2为N时为C-H；
Q1选自C-R7和N；
Q2选自C-R7和N；
Q3选自C-R7和N；
其中Q1、Q2和Q3中至多一个为N；
R1为-N(R)2或选自以下各项的任选地经取代的基团：苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂芳基和8至10元双环芳基；
R2为H或任选地经取代的C1-6脂族，
或R1和R2与其居间原子(intervening atom)一起形成选自以下的任选地经取代的环：具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂环基、以及具有1至4个选自氧、氮的杂原子的7至10元双环杂芳基；
R3选自H、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R和任选地经取代的C1-6脂族；
R4选自卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2和任选地经取代的C1-6脂族；
或R3和R4与其居间原子一起形成任选地经取代的稠合环A，其中稠合环A选自稠合5至7元单环碳环和具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的稠合5至7元杂环；
R5选自H、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂族、苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂芳基、或8至10元双环芳基；
R6和R7各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2或任选地经取代的C1-6脂族；且
各R独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂族、苯基、3至8元饱和或部分不饱和碳环基环、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基或具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基；或：
同一个氮上的两个R基团与其居间原子一起形成任选地经取代的选自以下的环：具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、或具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基。
定义
本发明的化合物包括上文大体描述的化合物，且由本文中所公开的类别、子类和种类进一步加以说明。如本文中所使用，除非另外指出，否则将应用以下定义。出于本发明的目的，根据元素周期表CAS版、化学和物理学手册第75版鉴别化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于以下文献中：“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,UniversityScience Books,Sausalito:1999；和“March’s Advanced Organic Chemistry”,第5版,Smith,M.B.和March,J.编,John Wiley&Sons,New York:2001，所述文献的全部内容在此以引用方式并入。
本文中所使用的缩写具有其在化学和生物学技术内的习知含义。本文中所阐述的化学结构和化学式是根据化学技术中已知的化合价标准规则来构建。
如本文中所使用的术语“脂族”或“脂族基团”意谓完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，非支链)或支链、经取代或未经取代的烃链，或者完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但并非芳族的单环烃或双环烃(本文中也称为“碳环基”、“环脂族”或“环烷基”)，其与分子的其余部分具有单一连接点。除非另外说明，否则脂族基团含有1至6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1至5个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1至4个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1至3个脂族碳原子，且在其它实施方案中，脂族基团含有1至2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“环脂族”(或“碳环基”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但并非芳族的单环C3-C7烃，其与分子的其余部分具有单一连接点。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基及其混合物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“稠合5至7元单环碳环”是指与核心结构共用3个碳原子的单环烃。作为说明，实施例I-90的化合物具有5元稠合单环碳环，如下文由虚线所指示：
Figure BDA0001745518070000061
术语“杂原子”意谓氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；杂环状环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-经取代的吡咯烷基中))。
如本文中所使用的术语“不饱和”意谓一个部分具有一个或多个不饱和单元。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即，-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链为其中一个或多个亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合的取代基包括下文针对经取代的脂族基团所描述的取代基。
术语“卤素”意谓F、Cl、Br或I。
单独或作为较大部分的一部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)使用的术语“芳基”是指具有总计5至10个环成员的单环和双环状环系统，其中该系统中的至少一个环为芳族且其中该系统中的各环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在一些实施方案中，8至10元双环芳基为任选地经取代的萘基环。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系统，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基和类似基团，且可具有一个或多个取代基。如本文中所使用，术语“芳基”的范围内还包括芳族环与一个或多个非芳族环稠合的基团，诸如二氢茚基、苯邻二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基和类似基团。
单独或作为较大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳”是指如下的基团：具有5至10个环原子，优选具有5、6或9个环原子；具有6、10或14个于环状排列中共用的π电子；且除碳原子以外具有1至5个杂原子。杂芳基包括而不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和喋啶基。如本文中所使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳族环与一个或多个芳基、环脂族或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳族”互换使用，该术语中的任一个均包括任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地经取代。
如本文中所使用，术语“杂环基”、“杂环基团”和“杂环状环”可互换使用且是指稳定的5至7元单环或7至10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和且除碳原子以外还具有一个或多个、优选1至4个如上文所定义的杂原子。当在本文中用于指环原子时，术语“氮”包括经取代的氮。作为一个实例，在具有0至3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-经取代的吡咯烷基中)。
杂环状环可在能产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，且任何环原子均可任选地经取代。所述饱和或部分不饱和杂环状基团的实例包括而不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂环庚三烯基、氧杂氮杂环庚三烯基、硫杂氮杂环庚三烯基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基环”、“杂环基”、“杂环部分”和“杂环基团”在本文中可互换使用，且还包括杂环基环与一个或多个芳基、杂芳基或环脂族环稠合的基团，诸如吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环基环上。杂环基可为单环或双环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地经取代。
术语“稠合5至7元单环杂环”是指与核心结构共用3个碳原子的单环杂环部分。作为说明，实施例I-98的化合物具有6元稠合单环杂环，如下文由虚线所指示：
Figure BDA0001745518070000091
如本文中所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意欲涵盖具有多个不饱和位点的环，而不欲包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文中所描述，当说明时本发明化合物可含有“任选地经取代”的部分。一般来说，术语“经取代”的前无论是否存在术语“任选地”均意谓指定部分的一个或多个氢经适合的取代基置换，除非另外指出，否则“任选地经取代”的基团可在所述基团的各可取代位置具有适合的取代基，且当任何指定结构中多于一个位置可经多于一个选自所说明组的取代基取代时，每个位置上的取代基可能相同或不同。本发明所预见的取代基组合优选为可形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。如本文中所使用，术语“稳定”是指当出于本发明的一个或多个目的而经受允许其产生、检测和在某些实施方案中允许其回收、纯化和使用条件时实质上不变化的化合物。
“任选地经取代”的基团中可取代碳原子上的适合单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O(CH2)0-4R°、-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0- 4SR°；-(CH2)0-4Ph，其可经R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经R°取代；-CH＝CHPh，其可经R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经R°取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR-，SC(S)SR°；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；SiR°3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中各R°可如下文所定义经取代且独立地为氢、C1-6脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5至6元杂芳基环)或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管上文已定义，但两个独立地出现的R°与其居间原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环状环，其可如下文所定义经取代。
R°(或由两个独立地出现的R°与其居间原子一起形成的环)上的适合单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中各R●未经取代或在其的前存在“卤基”的情况下仅经一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。R°的饱和碳原子上的适合二价取代基包括＝O和＝S。
“任选地经取代”的基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下各项：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中各独立地出现的R*选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂族或未经取代的具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。与“任选地经取代”的基团的邻位可取代碳结合的适合二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中各独立地出现的R*选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂族或未经取代的具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂族基团上的适合取代基包括卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未经取代或在其前面存在“卤基”的情况下仅经一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选地经取代”的基团的可取代氮上的适合取代基包括
Figure BDA0001745518070000111
Figure BDA0001745518070000112
Figure BDA0001745518070000113
其中各
Figure BDA0001745518070000114
独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂族、未经取代的-OPh或未经取代的具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管上文已定义，但两个独立地出现的
Figure BDA0001745518070000116
与其居间原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环状环。
Figure BDA0001745518070000115
的脂族基团上的适合取代基包括卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未经取代或在其前面存在“卤基”的情况下仅经一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文中所使用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应和类似反应且与合理效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐为本领域中所熟知的。举例来说，S.M.Berge等人于J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述药学上可接受的盐，该文献以引用方式并入本文中。
在某些实施方案中，通过使盐与碱或酸接触且用习知方式分离母体化合物来再生出所述化合物的中性形式。在一些实施方案中，化合物的母体形式在某些物理性质(诸如在极性溶剂中的溶解度)方面与各种盐形式不同。
除非另外陈述，否则本文中所描绘的结构还意欲包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构形异构))形式；举例来说，各非对称中心的R和S构形、Z和E双键异构体以及Z和E构形异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构形异构)混合物在本发明的范围内。除非另外陈述，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。另外，除非另外陈述，否则本文中所描述的结构还意欲包括仅在一个或多个经同位素增浓的原子的存在方面不同的化合物。举例来说，具有本发明结构(包括以氘或氚置换氢或以13C或14C增浓碳置换碳)的化合物在本发明的范围内。根据本发明，所述化合物适用于例如作为分析工具、作为生物测定中的探针或作为治疗剂。
如本文中所使用，术语“氧代”意谓以双键与碳原子键结，从而形成羰基的氧。
本领域技术人员应了解，如本文中所描述的合成方法利用多种保护基。如本文中所使用的术语“保护基”意谓遮蔽或阻挡特定官能部分，例如O、S或N，从而在需要时允许在多官能化合物中的另一反应性位点上选择性地进行反应。适合的保护基为本领域中熟知的，且包括以下文献中详细描述的保护基：Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999，该文献的全部内容以引用方式并入本文中。在某些实施方案中，保护基选择性地反应，以良好产率得到对所计划的反应稳定的经保护物质；保护基优选可通过容易获得、优选无毒且不会攻击其它官能基的试剂选择性地移除；保护基形成可分离衍生物(更优选地，不产生新立体异构中心)；且保护基优选将具有最少附加官能度以避免其它位点反应。如本文中详细描述，可利用氧、硫、氮和碳保护基。氨基保护基包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲酯、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯(Bpoc)、氨基甲酸2-(2'-和4'-吡啶基)乙酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸4-硝基桂酰基酯(Noc)、氨基甲酸N-羟基哌啶基酯、二硫代氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸苯甲酯(Cbz)、氨基甲酸对硝基苯甲酯、氨基甲酸对氯苯甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸2,4-二甲基硫代苯基酯(Bmpc)、氨基甲酸2-三苯基膦异丙酯(Ppoc)、氨基甲酸间氯对酰氧基苯甲酯、氨基甲酸对(二羟基氧硼基)苯甲酯、氨基甲酸间硝基苯酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苯甲酯、氨基甲酸邻硝基苯甲酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、N'-对甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、N'-苯基氨基硫代羰基衍生物、氨基甲酸叔戊酯、氨基甲酸对氰基苯甲酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸对癸氧基苯甲酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基羰基乙烯基酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸冰片基酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、N-苯甲酰基苯基丙胺酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基桂皮酰胺、N-乙酰基甲硫胺酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺、邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺、4,5-联苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-苯邻二甲酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-苯甲基胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-2-甲基吡啶基氨基N'-氧化物、N-1,1-二甲硫基亚甲基胺、N-亚苯甲基胺、N-对甲氧基亚苯甲基胺、N-(N',N'-二甲基氨基亚甲基)胺、N',N'-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苯甲基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-甲硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-硝胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲硫基膦酰胺(Mpt)、氨基膦酸二烷基酯、氨基膦酸二苯甲酯、氨基磷酸二苯基酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺、对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、苯甲基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。例示性保护基详细描述于本文中，然而，应了解，本发明不意欲受限于这些保护基；相反，使用以上标准可容易地鉴别各种其它等效保护基并用于本发明方法中。另外，Greene和Wuts(同上)描述各种保护基。
除了当用作描述未知或混合立体化学结构的键时以外，符号
Figure BDA0001745518070000141
表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。
化合物
如上文所描述，在某些实施方案中，所提供的化合物为式I的化合物：
Figure BDA0001745518070000151
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、Q1、Q2、Q3、A1、A2和A3各自如上文所定义且以单独和组合方式描述于本文中的类别和子类中。
如本文中所使用，除非另外陈述，否则提及式I还包括本文中所定义和描述的式I的所有亚属(例如式I’、I-a、II-a、II-b、II-c、III、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII-a、VII-b、VII-c和VII-d)。
在一些实施方案中，A1和A2为C-R6且A3为C-H。在一些实施方案中，A1为C-R6，A2为N且A3为C-H。在一些实施方案中，A1为C-R6，A2为C-R6且A3为N。在一些实施方案中，A1为N，A2为C-R6且A3为C-H。
在一些实施方案中，Q1、Q2和Q3为C-R7。在一些实施方案中，Q1为N，且Q2和Q3为C-R7。在一些实施方案中，Q2为N，且Q1和Q3为C-R7。在一些实施方案中，Q3为N且Q1和Q2为C-R7。
在某些实施方案中，R1为任选地经取代的选自以下的基团：具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、苯基或具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基。
在一些实施方案中，R1为任选地经取代的苯基。在一些实施方案中，R1为经卤素取代的苯基。
在一些实施方案中，R1为任选地经取代的具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R1为任选地经取代的选自以下的基团：噻唑基、吡唑基、异噁唑基或噻吩基。在一些实施方案中，R1为经叔丁基或-CF3取代的噻唑基、吡唑基或异噁唑基。
在一些实施方案中，R1为任选地经取代的具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，R1为任选地经取代的吡啶基。在一些实施方案中，R1为经叔丁基或-CF3取代的吡啶基。
在其它实施方案中，R1为任选地经取代的具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基。在一些实施方案中，R1为任选地经取代的选自哌啶基或氮杂环丁烷基的基团。在一些实施方案中，R1为经叔丁基或-CF3取代的哌啶基。在一些实施方案中，R1为经-OC1-6烷基取代的氮杂环丁烷基。
在一些实施方案中，R1为任选地经取代的具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基。在一些实施方案中，R1为任选地经取代的具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂芳基。
在一些实施方案中，R1任选地经一个或多个选自卤素、任选地经卤素取代的C1-6脂族、或-OR的基团取代。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0001745518070000171
在某些实施方案中，R1为
Figure BDA0001745518070000172
在某些实施方案中，R1为
Figure BDA0001745518070000173
在某些实施方案中，R1为
Figure BDA0001745518070000174
在某些实施方案中，R1为
Figure BDA0001745518070000175
在一些实施方案中，R1为-N(R)2。在一些实施方案中，R1为-N(R)2且R为任选地经取代的选自以下的基团：苯基、3至8元饱和或部分不饱和碳环基环、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基和具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R1为-N(R)2且R为3至8元饱和或部分不饱和碳环基环。
在一些实施方案中，R2为氢。在一些实施方案中，R2为任选地经取代的C1-6脂族。在一些实施方案中，R2为甲基。
在一些实施方案中，R1和R2与其居间原子一起形成任选地经取代的选自以下的环：具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂环基或具有1至4个选自氧、氮的杂原子的7至10元双环杂芳基。
在一些实施方案中，当R1与R2在一起时，它们形成任选地经C1-6脂族取代的具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂环基。在一些实施方案中，当R1与R2在一起时，它们形成任选地经叔丁基或环丙基取代的具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂环基。在一些实施方案中，R1与R2一起形成选自以下的7至10元双环杂环基：
Figure BDA0001745518070000181
在一些实施方案中，R3为氢。在一些实施方案中，R3为任选地经取代的C1-6脂族。在一些实施方案中，R3为C1-6烷基。在一些实施方案中，R3为甲基。
在某些实施方案中，R4为卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2或任选地经取代的C1-6脂族。在一些实施方案中，R4为任选地经取代的C1-6脂族。在一些实施方案中，R4为C1-6烷基。在一些实施方案中，R4为甲基。在一些实施方案中，R4为三氟甲基。
在一些实施方案中，R4为卤素。
在某些实施方案中，R3和R4与其居间原子一起形成任选地经取代的稠合环A(由以下结构中的虚线所指示)：
Figure BDA0001745518070000191
稠合环A选自稠合5至7元单环碳环和具有1至2个选自氧、氮和硫的杂原子的稠合5至7元单环杂环。
在一些实施方案中，稠合环A为稠合5至7元单环碳环。在一些实施方案中，稠合环A为稠合7元单环碳环。应理解，在“稠合环A”的背景下，由R3与R4形成的碳链为饱和碳链。举例来说，在实施例90的化合物中，稠合环A(由以下结构中的虚线指示)为5元环，其中R3与R4形成-CH2-CH2-链：
Figure BDA0001745518070000201
在一些实施方案中，稠合环A为具有1个选自氧或氮的杂原子的稠合5至7元单环杂环。应理解，在“稠合环A”的背景下，由R3与R4形成的链为饱和链。举例来说，在实施例98的化合物中，稠合环A(由以下结构中的虚线指示)为6元环，其中R3与R4形成-CH2-O-CH2-链：
Figure BDA0001745518070000202
在一些实施方案中，稠合环A为具有1个氧的稠合5元单环杂环。在一些实施方案中，稠合环A为具有1个氧的稠合6元单环杂环。在一些实施方案中，稠合环A为具有1个氧的稠合7元单环杂环。在一些实施方案中，稠合环A为具有1个氮的稠合5元单环杂环。在一些实施方案中，稠合环A为具有1个氮的稠合6元单环杂环。在一些实施方案中，稠合环A为具有1个氮的稠合7元单环杂环。
在一些实施方案中，R5选自氢、-C(O)R或任选地经取代的具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R5为氢。在一些实施方案中，R5为-C(O)R，其中R为C1-6脂族。在一些实施方案中，R5为-C(O)Me。
在一些实施方案中，R5为任选地经取代的具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R5为任选地经取代的选自以下的基团：吡唑基、咪唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基或吡啶基。
在一些实施方案中，R5为任选地经以下基团取代的吡唑基：甲基、乙基、异丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)2OMe、-(CH2)2NH2、-CH2CHOHCH2NH2、-CH2CHNH2COOH、-CH2CHNH2CH2OH、-CH2-吗啉基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、环丁基、哌啶基或环己基，其中任一个均可经C1-6脂族、羟基或羰基取代。
在一些实施方案中，R5为任选地经哌嗪基取代的吡啶基。
在一些实施方案中，R5为任选地经C1-6脂族取代的咪唑基。
在一些实施方案中，R5为任选地经C1-6脂族取代的三唑基。
在一些实施方案中，R5为任选地经取代的选自以下的基团：
Figure BDA0001745518070000211
在一些实施方案中，所述基团经一个或多个选自以下的部分取代：甲基、乙基、异丙基、-C(O)OC1-6烷基；-(CH2)2OH、-(CH2)2OMe、-(CH2)2NH2、-CH2CHOHCH2NH2、-CH2CHNH2COOH、-C(CH3)2C(O)NH2、-CH2CHNH2CH2OH、-CH2-吗啉基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、环丁基、哌啶基、哌嗪基或环己基，其中任一个均可经C1-6脂族、卤素、羟基或羧基取代。
在一些实施方案中，R5为
Figure BDA0001745518070000221
Figure BDA0001745518070000222
在一些实施方案中，各R6独立地选自氢、卤素或C1-6脂族。在一些实施方案中，各R6独立地选自氢、氟或甲基。在一些实施方案中，各R6为氢。
在某些实施方案中，各R7独立地选自氢或卤素。在一些实施方案中，各R7为氢。在一些实施方案中，当R4为卤素时，一个R7为卤素且其它R7基团为氢。
在一些实施方案中，所提供的化合物为式I’的化合物：
Figure BDA0001745518070000231
或其药学上可接受的盐，其中：
A1和A2中一个为C-R6，且A1和A2中另一个选自C-R6或N；
A3选自C-H或N，且当A1或A2为N时为C-H；
Q1选自C-R7和N；
Q2选自C-R7和N；
Q3选自C-R7和N；
其中Q1、Q2和Q3中至多一个为N；
R1选自-N(R)2、苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂芳基、或8至10元双环芳基，其中所述苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂芳基、或8至10元双环芳基任选地经一个或多个R10取代；
R2为H或C1-6脂族；
或R1和R2与其居间原子一起形成选自以下的环：具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂环基或具有1至4个选自氧、氮的杂原子的7至10元双环杂芳基，其中所述环任选地经一个或多个R20取代；
R3选自H、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R和C1-6脂族，其中所述C1-6脂族基团任选地经羟基取代；
各R4独立地选自卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2或C1-6脂族，其中所述C1-6脂族任选地经一个或多个R40取代；
或R3和R4与其居间原子一起形成稠合环A，所述稠合环A选自稠合5至7元单环碳环、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的稠合5至7元单环杂环，其中所述稠合环A任选地经一个或多个R40取代；
R5选自H、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2或C1-6脂族、苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂芳基、或8至10元双环芳基，其中所述C1-6脂族、苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂芳基、或8至10元双环芳基任选地经一个或多个R50取代；
R6和R7各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2或C1-6脂族；
各R独立地为氢或C1-6脂族、苯基、3至8元饱和或部分不饱和碳环基环、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基或具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述C1-6脂族、苯基、3至7元饱和或部分不饱和碳环基环、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基或具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基任选地经一个或多个R50取代；或
同一个氮上的两个R基团与其居间原子一起形成选自以下的环：具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基或具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述环任选地经一个或多个R50取代；
各R10独立地选自卤素、-OR10a、C1-6脂族、3至5元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至5元饱和或部分不饱和单环杂环基，其中所述C1-6脂族、3至5元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至5元饱和或部分不饱和单环杂环基任选地经一个或多个R15取代；
各R15独立地选自卤素和-OR15a；
R10a为任选地经卤素取代的C1-6烷基；
R15a为C1-6烷基；
各R20独立地选自卤素、C1-6脂族、3至5元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至5元饱和或部分不饱和单环杂环基，其中所述C1-6脂族、3至5元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至5元饱和或部分不饱和单环杂环基任选地经一个或多个R15取代；
各R40独立地选自卤素、C1-6烷基、具有1至2个选自碳、氮或硫的杂原子的4至6元单环杂环基、-C(O)H、-N(R40a)2、-N(R40a)C(O)(R40b)、-N(R40a)C(O)2(R40a)、-OR40a、-SR40a和-C(O)2R40a，其中所述C1-6烷基任选地经卤素或-OR40a取代；
各R40a独立地选自H和C1-6烷基；或同一个氮上的两个R40a基团与其居间原子一起形成选自以下的环：具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基或具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基；
各R40b独立地选自C2-6烯基和具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的5或6元杂环基，其中所述具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的5或6元杂环基任选地经一个或多个R45取代；
R45为C1-6烷基；
各R50独立地选自C1-6脂族、-OR50a、-N(R50a)2、-C(O)N(R50a)2、-C(O)2R50a、氧代、3至6元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和单环杂环基和具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的3至10元杂环基烷基，其中所述C1-6烷基、3至6元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和单环杂环基和具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的3至10元杂环基烷基任选地经一个或多个R55取代；
R50a选自H和C1-6烷基；
各R55独立地选自具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂环基、C1-6烷基、-OR55a、-C(O)N(R55a)2、卤素、-N(R55a)2、-C(O)2R55a、-S(O)2R55b和-S(O)2(NR55a)2；
R55a选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经卤素取代；且
R55b为C1-6烷基。
在一些实施方案中，所提供的化合物为式I’化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A1和A2中一个为C-R6，且A1和A2中另一个选自C-R6或N；
A3选自C-H或N，且当A1或A2为N时为C-H；
Q1选自C-R7和N；
Q2选自C-R7和N；
Q3选自C-R7和N；
其中Q1、Q2和Q3中至多一个为N；
R1选自-N(R)2、苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂芳基、或8至10元双环芳基，其中所述苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂芳基、或8至10元双环芳基任选地经一个或多个R10取代；
R2为H或C1-6脂族；
或R1和R2与其居间原子一起形成选自以下的环：具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂环基或具有1至4个选自氧、氮的杂原子的7至10元双环杂芳基，其中所述环任选地经一个或多个R20取代；
R3选自H、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R和C1-6脂族，其中所述C1-6脂族基团任选地经羟基取代；
各R4独立地选自卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2或C1-6脂族，其中所述C1-6脂族任选地经一个或多个R40取代；
或R3和R4与其居间原子一起形成稠合环A，所述稠合环A选自稠合5至7元单环碳环、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的稠合5至7元单环杂环，其中所述稠合环A任选地经一个或多个R40取代；
R5选自H、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2或C1-6脂族、苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂芳基、或8至10元双环芳基，其中所述C1-6脂族、苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂芳基、或8至10元双环芳基任选地经一个或多个R50取代；
R6和R7各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2或C1-6脂族；
各R独立地为氢或C1-6脂族、苯基、3至8元饱和或部分不饱和碳环基环、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基或具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述C1-6脂族、苯基、3至7元饱和或部分不饱和碳环基环、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基或具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基任选地经一个或多个R50取代；或
同一个氮上的两个R基团与其居间原子一起形成选自以下的环：具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基或具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述环任选地经一个或多个R50取代；
各R10独立地选自卤素、-OR10a、C1-6脂族、3至5元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至5元饱和或部分不饱和单环杂环基，其中所述C1-6脂族、3至5元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至5元饱和或部分不饱和单环杂环基任选地经一个或多个R15取代；
各R15独立地选自卤素和-OR15a；
R10a为C1-6烷基；
R15a为C1-6烷基；
各R20独立地选自卤素、C1-6脂族、3至5元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至5元饱和或部分不饱和单环杂环基，其中所述C1-6脂族、3至5元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至5元饱和或部分不饱和单环杂环基任选地经一个或多个R15取代；
各R40独立地选自卤素、4至6元单环杂环基、-N(R40a)2、-N(R40a)C(O)(R40b)、-N(R40a)C(O)2(R40a)、-OR40a、-SR40a和-C(O)2R40a；
各R40a独立地选自H和C1-6烷基；或同一个氮上的两个R40a基团与其居间原子一起形成选自以下的环：具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基或具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基；
各R40b独立地选自C2-6烯基和具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的5或6元杂环基，其中所述具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的5或6元杂环基任选地经一个或多个R45取代；
R45为C1-6烷基；
各R50独立地选自C1-6烷基、-OR50a、-N(R50a)2、-C(O)N(R50a)2；-C(O)2R50a；3至6元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和单环杂环基和具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的3至10元杂环基烷基，其中所述C1-6烷基、3至6元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和单环杂环基和具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的3至10元杂环基烷基任选地经一个或多个R55取代；
R50a选自H和C1-6烷基；
各R55独立地选自具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂环基、C1-6烷基、-OR55a、-N(R55a)2、-C(O)2R55a、-S(O)2R55b和-S(O)2(NR55a)2；
R55a选自H和C1-6烷基；且
R55b为C1-6烷基。
在一些实施方案中，所提供的化合物为式II-a、式II-b或式II-c的化合物：
Figure BDA0001745518070000311
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、Q1、Q2和Q3各自如上文所定义且以单独和组合方式描述于本文中的类别和子类中。
在一些实施方案中，Q1、Q2和Q3各自为C-R7且R7为氢。在一些实施方案中，所提供的化合物为式III的化合物：
Figure BDA0001745518070000321
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2和A3各自如上文所定义且以单独和组合方式描述于本文中的类别和子类中。
在某些实施方案中，Q1、Q2和Q3中一个为N，其余两者为C-R7，且R7为氢。在一些实施方案中，所提供的化合物为式IV-a、式IV-b或式IV-c的化合物：
Figure BDA0001745518070000331
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2和A3各自如上文所定义且以单独和组合方式描述于本文中的类别和子类中。
在一些实施方案中，所提供的化合物为式V-a或式V-b的化合物：
Figure BDA0001745518070000332
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5各自如上文所定义且以单独和组合方式描述于本文中的类别和子类中。
在某些实施方案中，所提供的化合物为式VI-a、式VI-b、式VI-c或式VI-d的化合物：
Figure BDA0001745518070000341
或其药学上可接受的盐，其中稠合环A、R1、R2、R3和R5各自如上文所定义且以单独和组合方式描述于本文中的类别和子类中。
在某些实施方案中，所提供的化合物为式VII-a、式VII-b、式VII-c或式VII-d的化合物：
Figure BDA0001745518070000351
或其药学上可接受的盐，其中：
R4为甲基或CF3；且
Figure BDA0001745518070000352
部分任选地经一个或多个选自以下的基团取代：C1-6脂族、吡咯烷基、哌啶基或环己基，其中任一个均可任选地经羟基、C1-6脂族或羧基取代。
在某些实施方案中，所提供的化合物为式VIII-a、式VIII-b或式VIII-c的化合物：
Figure BDA0001745518070000361
或其药学上可接受的盐，其中：
R10a为C1-6烷基，R4为甲基或CF3，且
Figure BDA0001745518070000362
部分任选地经一个或多个C1-6脂族基团取代。
在某些实施方案中，所提供的化合物为式IX的化合物：
Figure BDA0001745518070000371
或其药学上可接受的盐，其中：
R10a为C1-6烷基，且
Figure BDA0001745518070000372
部分任选地经一个或多个C1-6脂族基团取代。
在一些实施方案中，所提供的化合物为选自以下的化合物或其药学上的盐：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-1)、N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-2)、N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-3)、N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-4)、N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(I-5)、5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡啶甲酰胺(I-6)、4-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)苯甲酰胺(I-7)、3,4-二氯-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)苯甲酰胺(I-8)、N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(I-9)、N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-甲酰胺(I-10)、反-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)环己烷甲酰胺(I-11)、2-(叔丁基)-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-6(5H)-酮(I-12)、2-环丙基-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(I-13)、4-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-14)、N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氢-5H-噻吩并[3,2-b]吡喃-2-甲酰胺(I-15)、1-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌啶-4-甲酰胺(I-16)、顺-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)环己烷甲酰胺(I-17)、5-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)异噁唑-4-甲酰胺(I-18)、N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-19)、4-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-20)、3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-21)、1-(双环[2.2.2]辛-1-基)-3-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)脲(I-22)、4-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌嗪-1-甲酰胺(I-23)、2-异丙基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吗啉-4-甲酰胺(I-24)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-25)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-26)、(R)-2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-环己基乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-27)、(S)-2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-环己基乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-28)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-29)、2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1,1-二氧负离子基四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-30)、2-(叔丁基)-N-(4-(2-(((1,1-二氧负离子基四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-31)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((吡啶-4-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-32)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-33)、2-(叔丁基)-N-(4-(2-(乙基氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-34)、2-(叔丁基)-N-(4-(2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-35)、N-(4-(2-((1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-36)、2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-37)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-38)、2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-39)、2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-40)、2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-41)、N-(4-(2-((1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-42)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-43)、3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷甲酸(I-44)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-45)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-46)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-47)、顺-4-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(I-48)、反-4-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(I-49)、N-(4-(2-((1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-50)、2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-51)、2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-52)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-53)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-54)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-55)、2-(叔丁基)-N-(4-(2-((5-乙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-56)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((3-甲基异噁唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-57)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-58)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-59)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-60)、2-(叔丁基)-N-(4-(2-((5-(二甲基氨基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-61)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-62)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-63)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-64)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-65)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-66)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-67)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-68)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-69)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-70)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(1-甲基哌啶-4-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-71)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺(I-72)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻唑并[4,5-d]氮杂环庚三烯-2-甲酰胺(I-73)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(I-74)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(I-75)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺(I-76)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺(I-77)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酰胺(I-78)、(7R,9aR)-N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲酰胺(I-79)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-80)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)八氢环戊二烯并c]吡咯-5-甲酰胺(I-81)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(I-82)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-83)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-84)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-环丙基噻唑-5-甲酰胺(I-85)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-异丙基噻唑-5-甲酰胺(I-86)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(1-甲氧基乙基)噻唑-5-甲酰胺(I-87)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(四氢呋喃-2-基)噻唑-5-甲酰胺(I-88)、2-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)噻唑-5-甲酰胺(I-89)、2-(叔丁基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)噻唑-5-甲酰胺(I-90)、2-(叔丁基)-N-(6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-甲酰胺(I-91)、2-(叔丁基)-N-(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-甲酰胺(I-92)、N-(6-(6-((1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-93)、N-(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-94)、N-(6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-95)、2-(叔丁基)-N-(6-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-甲酰胺(I-96)、2-(叔丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-4-基)噻唑-5-甲酰胺(I-97)、2-(叔丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异苯并二氢吡喃-4-基)噻唑-5-甲酰胺(I-98)、2-(叔丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)噻唑-5-甲酰胺(I-99)、2-(叔丁基)-N-((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-100)、N-((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-101)、2-(叔丁基)-N-((6-甲基-2'-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-102)、2-(叔丁基)-N-((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-103)、N-((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-104)、N-(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-105)、2-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲酰胺(I-106)、N-(1-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-107)、2-(叔丁基)-N-(2-羟基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲酰胺(I-108)、N-(2-羟基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-109)、N-(4-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-110)、2-(叔丁基)-N-(4-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-111)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-112)、N-((5-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(I-113)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-114)、N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-115)、2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺.(I-116)、N-(2-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-117)、2-(叔丁基)-N-(2-氯-5-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-118)、N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-119)、N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-120)、3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-121)、(R)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-122)、(R)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-123)、(S)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-124)、(S)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-125)、(S)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吗啉-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-126)、(R)-N-(4-(2-((1-(3-氨基-2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-127)、(R)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吗啉-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-128)、(S)-N-(4-(2-((1-(3-氨基-2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-129)、(S)-2-氨基-3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(I-130)、(S)-N-(4-(2-((1-(2-氨基-3-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-131)、(R)-2-氨基-3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(I-132)、(R)-N-(4-(2-((1-(2-氨基-3-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-133)、2-(叔丁基)-N-(6-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-甲酰胺(I-134)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-135)、N-(6-(2-氨基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-136)、N-(6-(2-氨基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(I-137)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]噻喃-2-甲酰胺5,5-二氧化物(I-138)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-139)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-140)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-141)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(I-142)、N-(4-(6-乙酰胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(I-143)、5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-((4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)甲基)苯甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-144)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-((甲基氨基)甲基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(I-145)、N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-((N-甲基丙烯胺基)甲基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(I-146)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-147)、2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-148)、2-((6-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)氨基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-甲酸叔丁酯(I-149)、1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-150)、2-(叔丁基)-N-(4-(6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-151)、3-(叔丁氧基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-152)、5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺(I-153)、1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-154)、1-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(I-155)、N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(I-156)、1-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-157)、1-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(I-158)、N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(I-159)、3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-160)、(R)-3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-161)、(S)-3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-162)、3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-163)、(R)-3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-164)、(S)-3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-165)、N-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-166)、3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-167)、N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-168)、(R)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-169)、(S)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-170)、3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-171)、3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-172)、3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-173)、3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-174)、3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-175)、(R)-3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-176)、(S)-3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-177)、3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-178)、3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-179)、3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-180)、N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙基吡咯烷-1-甲酰胺(I-181)、3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-182)、3-异丙基-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺(I-183)、3-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺(I-184)、3-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺(I-185)、3-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺(I-186)、3-异丙氧基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-187)、3-异丙氧基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-188)、3-(叔丁氧基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-189)、3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-羟基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-190)、1-(叔丁基)-N-(2-(2-羟基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-191)、1-(叔丁基)-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮(I-192)、1-(叔丁基)-N-(4-(6-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-193)、3-(叔丁基)-N-(4-(2-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(I-194)、顺-4-(4-((4-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(I-195)、5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺(I-196)、1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-197)、3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-198)、3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-199)、3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-200)、1-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-201)、1-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-202)、3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-203)、3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-204)、3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-205)、3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-206)、3-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(I-207)、3-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(I-208)、3-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(I-209)、3-(叔丁基)-N-(2-氰基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(I-210)、1-(叔丁基)-N-(2-氰基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-211)、3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(2-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-212)、3-异丙氧基-N-(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-213)、3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-214)、3-(叔丁氧基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-215)、3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-216)、N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-217)、3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-218)、3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-219)、反-N-(4-(2-((1-((3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-220)、3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-221)、N-(4-(2-((1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-222)、3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-223)、3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(I-224)、1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-225)、1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-226)、(R)-3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-227)、(S)-3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-228)、(R)-3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-229)、(S)-3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-230)、1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)-嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-231)、1-(叔丁基)-N-(4-(6-((5-乙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-232)、1-(叔丁基)-N-(4-(6-((5-(2-羟基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-233)、1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-234)、1-(叔丁基)-N-(4-(6-((5-(2-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-235)、1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-236)、1-(叔丁基)-N-(4-(6-((6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-237)、3-乙基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-238)、3-(叔丁氧基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-6-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并-[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-239)、1-(叔丁基)-N-(2-氯-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]-吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-240)、1-(叔丁基)-N-(4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-241)、1-(叔丁基)-N-(4-(6-((5,5-二氧负离子基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-242)、3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(6-((1-d3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-243)、(S)-3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(I-244)、(R)-3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(I-245)、3-(1,1,1,3,3,3-d6)异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-246)、1-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-247)、3-(叔丁氧基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-248)、4-异丁基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌嗪-2-酮(I-249)、1-叔丁基-N-[[4-[2-[[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]吡唑-4-甲酰胺(I-250)、3-叔丁氧基-N-[[2-甲基-4-[6-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-251)、1-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]吡唑-3-甲酰胺(I-252)、(3R)-3-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-253)、(3S)-3-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-254)、(3S)-3-异丙基-N-[[2-甲基-4-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-255)、3-叔丁氧基-N-[[2-甲基-4-[6-[(5-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-256)、1-叔丁基-N-[2-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]吡唑-4-甲酰胺(I-257)、1-叔丁基-N-[[4-[2-[(1-异丙基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]吡唑-4-甲酰胺(I-258)、3-异丙氧基-N-[[4-[2-[(1-异丙基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-259)、1-叔丁基-N-[[4-[2-[(1-环丙基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]吡唑-4-甲酰胺(I-260)、N-[[4-[2-[(1-乙基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]-3-(1,1,1,3,3,3-d6)异丙氧基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-262)、N-[[2-甲基-4-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]-3-丙基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-263)、5-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(I-264)、5-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[6-[(5-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺(I-265)、2-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[6-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基氨基)嘧啶-4-基]苯基]甲基]噻唑-5-甲酰胺(I-266)、2-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[6-(5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基氨基)嘧啶-4-基]苯基]甲基]噻唑-5-甲酰胺(I-267)、2-叔丁基-N-[[4-[6-[[7-(2-羟基乙基)-6,8-二氢-5H-2,7-萘啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]噻唑-5-甲酰胺(I-268)、2-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[6-[(7-甲基-6,8-二氢-5H-2,7-萘啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]噻唑-5-甲酰胺(I-269)、2-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[6-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基]苯基]甲基]噻唑-5-甲酰胺(I-270)、2-叔丁基-N-[[4-[6-[[5-(2-羟基乙基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]噻唑-5-甲酰胺(I-271)、3-异丙氧基-N-[[2-甲基-4-[6-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基]苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-272)、3-异丙氧基-N-[[2-甲基-4-[6-(5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基氨基)嘧啶-4-基]苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-273)、N-[[4-[6-[[5-(2-羟基乙基)-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]-3-异丙氧基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-274)、3-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[6-[(5-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-275)、2-叔丁基-N-[[4-[6-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]噻唑-5-甲酰胺(I-276)、N-[[4-[6-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]-3-异丙氧基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-277)、2-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[6-[(5-甲基-4-氧代-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]噻唑-5-甲酰胺(I-278)、2-叔丁基-N-[[4-[6-[(5,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]噻唑-5-甲酰胺(I-279)、1-叔丁基-N-[[4-[6-[(5,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]吡唑-4-甲酰胺(I-280)、3-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[6-[(5-甲基-6-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-281)、1-叔丁基-N-[[4-[6-[(4,5-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]吡唑-4-甲酰胺(I-282)、2-叔丁基-N-[[4-[6-[(4,5-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]噻唑-5-甲酰胺(I-283)、3-叔丁基-N-[[4-[6-[(4,5-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-284)、2-叔丁基-N-[[4-[6-[[5-(2-羟基乙基)-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]噻唑-5-甲酰胺(I-285)、2-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[6-[(5-甲基-6-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]噻唑-5-甲酰胺(I-286)、3-叔丁氧基-N-[[4-[6-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-287)、3-叔丁基-N-[[4-[6-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-288)、2-叔丁基-5-[[2-甲基-4-[2-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-6-酮(I-289)、3-异丙氧基-N-[[4-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-290)、1-叔丁基-N-[[2-氯-4-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]吡唑-4-甲酰胺(I-291)、4-[4-[[4-[4-[[(1-叔丁基吡唑-4-羰基)氨基]甲基]-3-甲基-苯基]嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]环己烷甲酸(I-292)、3-叔丁基-N-[[4-[2-[(1-异丙基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-293)、3-叔丁氧基-N-[[4-[2-[(1-环丙基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-294)、3-叔丁基-N-[[4-[2-[[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-295)、3-叔丁基-N-[[4-[2-[(1-环丙基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-296)、3-叔丁基-N-[[4-[2-[(1-乙基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-297)、3-叔丁基-N-[[4-[2-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-298)、3-异丙氧基-N-[[4-[2-[(1-异丙基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-299)、3-甲氧基-N-[[2-甲基-4-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺酸(I-300)、N-[[4-[2-[[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-异丙氧基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-301)、3-叔丁氧基-N-[[2-甲基-4-[2-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-302)、3-叔丁基-N-[[4-[2-[[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-303)、3-叔丁氧基-N-[[4-[2-[[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-304)、3-叔丁基-N-[[4-[2-[(1-乙基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-305)、3-叔丁氧基-N-[[4-[2-[(1-异丙基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-306)、3-(2-氟乙氧基)-N-[[2-甲基-4-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-307)、3-叔丁基-N-[[4-[2-[(1-环丙基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-308)、1-叔丁基-5-[[2-甲基-4-[6-[(5-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]-6,7-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(I-309)、1-[[4-[2-[[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-异丁基-哌嗪-2-酮(I-310)、3-叔丁基-N-[[4-[2-[[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-311)、N-[[4-[2-[[1-[1,1-二甲基-2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]-3-异丙氧基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-312)、3-异丙氧基-N-[[4-[2-[[1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-313)、3-异丙氧基-N-[[4-[2-[[1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-314)、2-叔丁基-N-[[4-[2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基氨基)嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]噻唑-5-甲酰胺(I-315)、3-叔丁基-N-[[4-[2-[[1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-316)、3-异丙基-N-[[4-[2-[[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-317)、3-叔丁基-N-[[4-[2-[[1-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-318)、3-叔丁氧基-N-[[2-(2-甲氧基乙基)-4-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-319)、3-叔丁基-N-[[2-(2-甲氧基乙基)-4-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-320)、3-叔丁基-N-[[4-[2-[(1,5-二甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-(2-羟基乙基)苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-321)、3-叔丁氧基-N-[[4-[2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基氨基)嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-322)、3-叔丁氧基-N-[[4-[2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(2-甲氧基乙基)苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-323)、3-叔丁基-N-[[4-[2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(2-羟基乙基)苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-324)、(3S)-3-叔丁基-N-[[4-[2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(2-甲氧基乙基)苯基]甲基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-325)、3-异丙氧基-N-[6-[2-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]四氢化萘-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-326)、3-叔丁基-N-[6-[2-[[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]四氢化萘-1-基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-327)、3-叔丁基-N-[2-[2-[(1-乙基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-328)、N-[2-甲酰基-8-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-1,3,4,5-四氢-2-苯并氮杂环庚三烯-5-基]-3-异丙氧基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-329)、3-叔丁基-N-[2-[2-[(1-四氢吡喃-4-基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-330)、3-乙氧基-N-[2-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-331)、3-叔丁氧基-N-[2-[6-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-332)、3-异丙氧基-N-[2-[2-[[1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-333)、3-叔丁氧基-N-[2-[2-[[1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-334)、3-异丙氧基-N-[8-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-335)、N-[2-[2-[[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]-3-异丙氧基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-336)、3-叔丁氧基-N-[2-[2-[[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-337)、3-异丙氧基-N-[2-[2-[[1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-338)、3-甲氧基-N-[2-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-339)、3-异丙基-N-[2-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-340)、N-[2-[2-[(1-乙基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]-3-异丙基-吡咯烷-1-甲酰胺(I-341)、3-异丙基-N-[2-[2-[(1-四氢吡喃-4-基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-342)、3-叔丁氧基-N-[2-[2-[[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-343)、3-异丙基-N-[2-[2-[[1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-344)、3-异丙基-N-[2-[2-[[1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]吡咯烷-1-甲酰胺(I-345)、N-[2-(2-羟基乙基)-8-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-1,3,4,5-四氢-2-苯并氮杂环庚三烯-5-基]-3-异丙氧基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-346)、3-叔丁氧基-N-[2-[2-[(1,5-二甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-347)、N-[2-[2-[[1-(3-氟-1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]-3-异丙氧基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-348)、4-异丁基-1-[[2-甲基-4-[2-[[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]哌嗪-2-酮酸(I-349)、4-(2,2-二甲基丙基)-1-[[4-[2-[[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-2-酮酸(I-350)、3-异丙氧基-N-[[4-[2-[[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-351)、3-异丙氧基-N-[7-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-352)、N-[[2-氯-4-[2-[[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]-3-异丙氧基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-353)、5-叔丁基-N-[[2-氯-4-[2-[[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺(I-354)、5-叔丁基-N-[[4-[2-[[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺(I-355)、1-叔丁基-N-[[2-氯-4-[2-[[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]吡唑-4-甲酰胺(I-356)、2-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[6-[[1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]吡唑-3-基]氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]噻唑-5-甲酰胺(I-357)、2-叔丁基-N-[[2-甲基-4-[6-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-3-基]氨基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]噻唑-5-甲酰胺(I-358)、3-叔丁氧基-N-[6-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]四氢化萘-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-359)和N-[[4-[2-[(1-乙基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]-3-异丙氧基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺酸(I-360)。
提供本发明化合物的一般方法
通过普遍熟知的合成方法的适当组合来合成本发明化合物。可用于合成本发明化合物的技术对于相关领域技术人员既显而易见又可获得。提供以下论述以说明可用于组装本发明化合物的多种方法中的某些方法。然而，该论述不意图限定可用于制备本发明化合物的反应或反应顺序的范围。
在某些实施方案中，一般根据以下阐述的流程A来制备本发明化合物：
流程A
Figure BDA0001745518070000581
在一个方面，本发明提供用于根据以上流程A中所描绘的步骤制备式I化合物的方法，其中各变量如本文中所定义和描述且各PG1为适合的保护基。对于具有Xa或Xb基团的化合物，Xa和Xb定义为适合于与式E的芳基偶联的联芳基的部分或能够转化成此类部分的基团。在一些实施方案中，Xa与Xb相同。在一些实施方案中，Xa为可转化成Xb以便促进与式E化合物偶联的基团。在一些实施方案中，Xa为卤素。在一些实施方案中，Xb为卤素、硼酸或硼酸酯。在一些实施方案中，Xc为卤素、硼酸或硼酸酯。应了解，联芳基偶联中的反应搭配物将为互补的，且因此Xb的身份将取决于式E中的Xc的选择。举例来说，在一些实施方案中，Xb为硼酸或硼酸酯，且Xc为卤素。在其它实施方案中，Xc为硼酸或硼酸酯，且Xb为卤素。
在步骤S-1中，在适合的条件下还原腈A，形成胺B。适合的腈还原条件为本领域中熟知的。在一些实施方案中，所述条件包括硼烷。
在步骤S-2中，使用适合的氨基保护基来保护胺B。适合的氨基保护基为本领域中熟知的，且包括以下文献中详细描述的保护基：Protecting Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999，该文献的全部内容以引用方式并入本文中。适合的经单保护的胺包括本文中所定义的那些经单保护的胺。在一些实施方案中，PG1为Boc保护基。
在步骤S-3中，取决于上述联芳基偶联化学反应的选择，任选地将经保护的胺C转化成经保护的胺D。在一些实施方案中，Xa为卤素且在步骤S-3中转化成硼酸酯，以便与式E化合物偶联。适合于制备芳基硼酸酯和芳基硼酸的条件为本领域中已知的。在一些实施方案中，步骤S-3包括双(频哪醇合)二硼和催化性钯。在一些实施方案中，诸如当式E包含硼酸酯时，Xa为卤素且省略步骤S-3。
在步骤S-4中，使经保护的胺D与式E化合物偶联，产生式F的联芳基。在一些实施方案中，步骤S-4包括铃木(Suzuki)偶联且在此选择Xb和Xc。在一些实施方案中，Xd与Xc相同。应了解，Xd将选择为能够在步骤S-5中进行胺化的部分。在一些实施方案中，Xd为卤素。进行铃木偶联的方法为本领域中熟知的，且包括March(同上)所描述的方法。适合于铃木反应的条件采用钯催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂为PdCl2dppf。步骤S-4典型地采用碱。在一些实施方案中，碱为K2CO3。
在步骤S-5中，式F进历胺化，形成式G化合物。适合的胺化条件为本领域中已知的，且包括March(同上)所描述的条件。在某些实施方案中，步骤S-5包括钯催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂为Pd2(dba)3。在一些实施方案中，步骤S-5包括碱。在一些实施方案中，碱为t-BuONa。
在步骤S-6中，对式G的胺基团进行脱除保护基以提供胺H。适合于移除氨基保护基的条件为本领域中已知的且包括Greene(同上)所描述的条件。
在步骤S-7中，使胺H与羧酸偶联以提供式I’化合物。适合的肽偶联条件为本领域中已知的。在一些实施方案中，步骤S-7包括选自碳化二亚胺或三唑活化试剂的肽偶联试剂且存在本领域技术人员所熟悉的碱，诸如DIEA或其它碱。
在某些实施方案中，可依序进行各上述合成步骤，其中在各步骤之后分离各中间体。或者，如以上流程A中所描绘的步骤S-1、S-2、S-3、S-4、S-5、S-6和S-7各自可用不分离一种或多种中间体B、C、D、F、G或H的方式进行。
在某些实施方案中，可进行上述合成的所有步骤，以制备所要最终产物。在其它实施方案中，可进行二、三、四、五或更多个顺序步骤，以制备中间体或所要最终产物。
在其它实施方案中，一般根据以下阐述的流程B来制备本发明化合物。
流程B
Figure BDA0001745518070000611
在一个方面，本发明提供用于根据以上流程B中所描绘的步骤制备式I化合物的方法，其中各变量如本文中所定义和描述。
在步骤S-8中，使胺B与羧酸偶联以提供式K化合物。适合的肽偶联条件为本领域中已知的。在一些实施方案中，步骤S-8包括选自碳化二亚胺或三唑活化试剂的肽偶联试剂且存在本领域技术人员所熟悉的碱，诸如DIPEA或其它碱。
在步骤S-9中，任选地将式K转化成式L，这取决于步骤S-10中欲进行的联芳基偶联化学反应的选择，如上文针对流程A和步骤S-3所描述。
在步骤S-10中，以类似于上文于方案A中所描述的步骤S-4的方式使式L与胺E偶联以提供式M。
在步骤S-11中，式M进历胺化，形成式I’化合物。适合的胺化化学反应为本领域中已知的且包括上文步骤S-5中所描述的胺化化学反应。
在某些实施方案中，可依序进行各上述合成步骤，其中在各步骤之后分离各中间体。或者，如以上流程B中所描绘的步骤S-8、S-9、S-10和S-11各自可用不分离一种或多种中间体K、L或M的方式进行。
在某些实施方案中，可进行上述合成的所有步骤，以制备所要最终产物。在其它实施方案中，可进行二、三或四个顺序步骤，以制备中间体或所要最终产物。
还可根据随后的实施例中的流程1至流程11制备式I化合物。
使用方法
在某些实施方案中，本发明化合物用于医学中。在一些实施方案中，本发明化合物可用作激酶抑制剂。在某些实施方案中，本发明化合物为选择性Btk抑制剂。在一些实施方案中，本发明提供降低Btk酶活性的方法。此类方法包括使Btk与有效量的Btk抑制剂接触。因此，本发明还提供通过使Btk与本发明的Btk抑制剂接触来抑制Btk酶活性的方法。
在一些实施方案中，本发明提供降低Btk酶活性的方法。在一些实施方案中，此类方法包括使Btk与有效量的Btk抑制剂接触。因此，本发明还提供通过使Btk与本发明的Btk抑制剂接触来抑制Btk酶活性的方法。
如本文中所使用的Btk酶活性是指Btk激酶酶活性。举例来说，在Btk酶活性降低的情况下，PIP3结合和/或PLCγ磷酸化减少。在一些实施方案中，Btk抑制剂抑制剂对Btk的半最大抑制浓度(IC50)小于1uM。在一些实施方案中，Btk抑制剂对Btk的IC50小于500nM。在一些实施方案中，Btk抑制剂对Btk的IC50小于100nM。在一些实施方案中，Btk抑制剂对Btk的IC50小于10nM。在一些实施方案中，Btk抑制剂对Btk的IC50小于1nM。在一些实施方案中，Btk抑制剂对Btk的IC50为0.1nM至10uM。在一些实施方案中，Btk抑制剂对Btk的IC50为0.1nM至1uM。在一些实施方案中，Btk抑制剂对Btk的IC50为0.1nM至100nM。在一些实施方案中，Btk抑制剂对Btk的IC50为0.1nM至10nM。
在一些实施方案中，Btk抑制剂可用于治疗可通过抑制(即，降低)Btk酶活性来减轻的疾病和病症。“疾病”意谓疾病或疾病症状。因而，本发明提供治疗有需要的受试者的自身免疫性病症、炎性病症和癌症的方法。此类方法包括向受试者施用治疗有效量的Btk抑制剂。
术语“自身免疫性病症”包括涉及对天然抗原的不当免疫反应的疾病或病症，诸如急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病(Addison's disease)、斑秃、抗磷脂抗体综合征(APS)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮(BP)、腹腔病、皮肌炎、1型糖尿病、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome，GBS)、桥本氏病(Hashimoto'sdisease)、特发性血小板减少性紫癜、红斑狼疮、混合型结缔组织病、多发性硬化、重症肌无力、寻常天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、肖格伦综合征(
Figure BDA0001745518070000631
syndrome)、颞动脉炎和韦格纳氏肉芽肿(Wegener's granulomatosis)。术语“炎性病症”包括涉及急性或慢性炎症的疾病或病症，诸如过敏、哮喘、前列腺炎、肾小球肾炎、骨盆炎性疾病(PID)、炎性肠病(IBD，例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)、再灌注损伤、类风湿性关节炎、移植物排斥反应和血管炎。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎或狼疮的方法。
术语“癌症”包括涉及异常细胞生长和/或增殖的疾病或病症，诸如神经胶质瘤、甲状腺癌、乳腺癌、肺癌(例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、胃癌、胃肠道间质瘤、胰腺癌、胆管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾细胞癌、淋巴瘤(例如退行性大细胞淋巴瘤)、白血病(例如急性骨髓性白血病、T细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、多发性骨髓瘤、恶性间皮瘤、恶性黑色素瘤和结肠癌(例如高微卫星不稳定性结肠直肠癌)。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗白血病或淋巴瘤的方法。
如本文中所使用的术语“受试者”是指施用药物组合物的哺乳动物。例示性受试者包括人以及兽医和实验动物，诸如马、猪、牛、狗、猫、兔、大鼠、小鼠和水生哺乳动物。
测定
为了开发适用的Tec激酶家族抑制剂，可在体外鉴别能够降低Tec激酶家族酶活性的候选抑制剂。可利用本领域中已知的方法和/或本文中所提供的那些方法来测定抑制剂化合物的活性。
可使用重组或天然存在的生物学活性Tec激酶家族成员来鉴别并测试可降低Tec激酶家族成员的酶活性的化合物。Tec激酶可见于天然细胞中，体外分离，或共表达或表达于细胞中。可使用本领域中已知的多种方法，诸如下文于实施例中所描述的POLYGAT-LS测定法来测量存在抑制剂时的Tec激酶家族成员酶活性相对于不存在抑制剂时的活性的降低。用于测定Btk和其它Tec激酶活性的其它方法为本领域中已知的。适当测定方法的选择完全在本领域技术人员的能力范围内。
在鉴别能够降低Tec激酶家族成员的酶活性的化合物后，可进一步测试相对于其它酶所述化合物选择性地抑制Tec激酶家族成员的能力。使用标准体外或体内测定，诸如本领域中熟知的或如本文中另外描述的测定来测量通过本发明化合物达成的抑制。
可在细胞模型或动物模型中进一步测试化合物引起表型中与Tec激酶家族成员活性相关的可检测变化的能力。除细胞培养物以外，动物模型可用于测试Tec激酶家族成员抑制剂在动物模型中治疗自身免疫性病症、炎性病症或癌症的能力。
药物组合物
在另一方面，本发明提供包含式I化合物或式I化合物与药学上可接受的赋形剂(例如载体)的组合的药物组合物。
所述药物组合物包括本文中所公开的抑制剂的光学异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐。药物组合物中所包含的式I化合物可共价连接于如上文所描述的载体部分。或者，药物组合物中所包含的式I化合物并非共价连接于载体部分。
如本文中所使用的“药学上可接受的载体”是指适合于经肠或肠胃外应用且不会与活性剂发生不利反应的医药赋形剂，例如药学上、生理学上可接受的有机或无机载体物质。适合的药学上可接受的载体包括水、盐溶液(诸如林格氏溶液(Ringer's solution))、醇、油、明胶和碳水化合物，诸如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷。可对此类制剂进行灭菌，且在需要时与诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等不会与本发明化合物发生不利反应的助剂混合。
本发明化合物可单独施用给受试者，或可共同施用给受试者。共同施用意欲包括以个别或组合方式同时或依序施用化合物(多于一种化合物)。当需要时还可将所述制剂与其它活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。
制剂
本发明化合物可以多种经口、肠胃外和局部剂型制备并施用。因而，本发明化合物可通过注射(例如静脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内)施用。此外，本文中所描述的化合物可通过吸入施用，例如经鼻内。另外，本发明化合物可透皮施用。还设想多种施用途径(例如肌肉内、经口、透皮)可用于施用本发明化合物。因此，本发明还提供包含药学上可接受的载体或赋形剂以及一种或多种本发明化合物的药物组合物。
为了由本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可为同样可充当稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的一种或多种物质。
在粉剂中，载体为呈与细粉状活性组分的混合物形式的细粉状固体。在片剂中，将活性组分与具有必需结合性质的载体以适合比例混合且压制成所要形状和尺寸。
粉剂和片剂优选含有5％至70％活性化合物。适合的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意欲包括对活性化合物与作为载体的包封材料进行配制以提供活性组分(存在或不存在其它载体)经载体包裹因而与载体缔合的胶囊剂。类似地，包括扁囊剂和糖锭。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和糖锭可用作适合经口施用的固体剂型。
为了制备栓剂，首先使低熔点蜡(诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔融且使活性组分均匀地分散于其中，如通过搅拌。随后将熔融的均匀混合物倾入尺寸适宜的模具中，允许冷却并从而固化。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，可在聚乙二醇水溶液中配制液体制剂溶液。
当需要肠胃外应用时，本发明化合物的尤其适合的混合物为可注射无菌溶液，优选为油性或水性溶液，以及悬浮液、乳液或植入物，包括栓剂。具体来说，用于肠胃外施用的载体包括右旋糖水溶液、生理盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧化乙烯嵌段聚合物等。安瓿为适宜的单位剂量。本发明化合物还可掺入脂质体中或经由透皮泵或贴片施用。适用于本发明的药物混合物包括例如Pharmaceutical Sciences(第17版,MackPub.Co.,Easton,PA)和WO96/05309中所描述的药物混合物，这两篇文献的教示内容在此以引用方式并入。
适合于经口使用的水溶液可通过将活性组分溶解于水中且视需要添加适合的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适合于经口使用的水性悬浮液可通过使细粉状活性组分与粘性材料(诸如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的悬浮剂)一起分散于水中来制备。
还包括意欲在使用前不久转化成供经口施用的液体形式制剂的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除活性组分、着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂以外，这些制剂还可含有分散剂、增稠剂、增溶剂等。
药物制剂优选呈单位剂量形式。在这种形式中，制剂再分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可为包装制剂，所述包装含有离散量的制剂，诸如处于小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊剂和粉剂。此外，单位剂量形式可为胶囊剂、片剂、扁囊剂或糖锭自身，或其可为适当数目的呈包装形式的这些形式中的任一种。
单位剂量制剂中的活性组分的量可根据活性组分的具体应用和效力从0.1mg变化或调整至10000mg，更典型地从1.0mg至1000mg，最典型地从10mg至500mg。所述组合物在需要时还可含有其它相容的治疗剂。
一些化合物在水中可能具有有限的溶解度，且因此组合物中可能需要界面活性剂或其它适当的共溶剂。此类共溶剂包括：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80；普朗尼克F-68、F-84和P-103；环糊精；和聚乙二醇35蓖麻油。此类共溶剂典型地以介于约0.01重量％与约2重量％之间的水平使用。
可能需要粘度大于单纯水溶液的粘度以降低分配制剂时的变化性、减少制剂的悬浮液或乳液的组分的物理分离和/或以其它方式改进制剂。此类增粘剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐以及前述各者的组合。此类试剂典型地以介于约0.01重量％与约2重量％之间的水平使用。
本发明的组合物可另外包括用于提供持续释放和/或安慰的组分。此类组分包括高分子量阴离子型类粘膜聚合物、胶凝多糖和细粉状药物载体物质。这些组分更详细地论述于美国专利第4,911,920号、第5,403,841号、第5,212,162号和第4,861,760号中。这些专利的全部内容出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
有效剂量
本发明所提供的药物组合物包括其中含有治疗有效量(即，能有效达成其预期目的的量)的活性成分的组合物。对具体应用有效的实际量将尤其取决于所治疗的病状。举例来说，当在用于治疗癌症的方法中施用时，此类组合物所含有的活性成分的量将有效达成所要结果(例如减少受试者中的癌细胞数目)。
所施用的化合物的剂量和频率(单剂量或多剂量)可根据多种因素而变化，包括施用途径；接受者的体格、年龄、性别、健康状况、体重、体重指数和饮食；所治疗的疾病(例如响应于Btk抑制的疾病)的症状的性质和程度；其它疾病或其它健康相关问题的存在；并行治疗的种类；和由任何疾病或治疗方案所致的并发症。其它治疗方案或药剂可与本发明的方法和化合物联合使用。
对于本文中所描述的任何化合物，可根据细胞培养测定初步确定治疗有效量。目标浓度将为能够降低激酶酶活性的活性化合物的浓度，如使用例如所描述的方法所测量。
用于人的治疗有效量可根据动物模型来确定。举例来说，用于人的剂量可经配制以达成已发现在动物中有效的浓度。可通过监测激酶抑制并且如上所述向上或向下调整剂量来调整人的剂量。
剂量可根据患者的要求和所使用的化合物而变化。在本发明背景下，施用患者的剂量应足以在一定时间内在患者中实现有益治疗反应。剂量大小还将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。一般来说，以小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以较小增量增加剂量，直至达到在诸多情形下的最佳效应。在一些实施方案中，剂量范围为0.001％至10％w/v。在一些实施方案中，剂量范围为0.1％至5％w/v。
可个别地调整剂量用量和间隔以提供对所治疗的特定临床适应症有效的所施用化合物水平。由此将提供与受试者的疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
实施例
以下实施例意欲说明本发明的某些实施方案，而不限制本发明的范围。
应了解，在通过提及“实施例I-XX”，一个实施例指代另一个实施例的情况下，该提及将为相应化合物I-XX的合成或该合成的相关部分。
实施例1：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-1)
流程1
Figure BDA0001745518070000701
(4-溴-2-甲基苯基)甲胺的制备
Figure BDA0001745518070000702
向4-溴-2-甲基苯甲腈(3g，15mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加BH3·THF(45mL，45mmol)。在0℃下将溶液搅拌1h且加热至80℃后维持16h。随后用MeOH淬灭混合物。浓缩之后，将残余物与饱和HCl/EtOAc溶液一起搅拌并且过滤。用醚(20mL×3)冲洗滤饼且在真空下干燥，得到呈白色固体状的(4-溴-2-甲基苯基)甲胺(3.2g，产率90％)。ESI-MS(M+H)+:200.1
4-溴-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070000711
向(4-溴-2-甲基苯基)甲胺(1.2g，6mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TEA(1.82g，18mmol)和Boc2O(1.43g，6.6mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。用水(50mL)稀释之后，用DCM(50mL×2)萃取混合物。用盐水(50mL)洗涤所合并的有机物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到呈白色固体状的粗标题产物(1.7g，产率95％)，不进行进一步纯化即直接用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:300.1。
2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070000712
在氮气下向4-溴-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(1.5g，5.0mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(1.52g，6.0mmol)、KOAc(1.75g，18mmol)和Pd(dppf)Cl2DCM(407mg，0.5mmol)。在100℃下将混合物搅拌2h。在冷却至室温之后，用水(50mL)稀释混合物且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水洗涤所合并的有机层，干燥，浓缩且通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝10:1)进行纯化，得到呈白色固体状的2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(1.2g，产率69％)。ESI-MS(M+H)+:348.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.61-7.59(m,2H),7.26(s,1H),4.68(br,1H),4.33(d,J＝5.6Hz,2H),2.32(s,3H),1.45(s,9H),1.34(s,12H)。
4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070000721
在N2下向2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(3.47g，10mmol))和2,4-二氯嘧啶(1.79g，12mmol)于1,4-二噁烷(28mL)和H2O(7mL)中添加Pd(dppf)Cl2.DCM(815mg，1.0mmol)和K2CO3(2.76g，20mmol)。在90℃下将混合物搅拌2h。在冷却至室温之后，用H2O(80mL)稀释混合物且用EA(80mL×2)萃取。干燥并浓缩有机层。通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc＝5:1至2:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(2.67g，产率80％)。ESI-MS(M+H)+:334.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.12(d,J＝5.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝5.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),4.84(br,1H),4.38(d,J＝5.2Hz,1H),2.41(s,3H),1.47(s,9H)。
2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070000731
在N2下向4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(333mg，1.0mmol)和1-甲基-吡唑-4-胺(126mg，1.3mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)、S-Phos(82mg，0.2mmol)和Cs2CO3(650mg，2.0mmol)。在120℃下将混合物搅拌2h。在冷却至室温之后，用H2O(40mL)稀释混合物且用EA(60mL×2)萃取。干燥并浓缩有机层。通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc＝3:1至1:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(248mg，产率63％)。ESI-MS(M+H)+:395.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.97-7.93(m,3H),7.65(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),4.30(s,2H),3.85(s,3H),2.42(s,3H),1.48(s,9H)。
4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001745518070000732
在室温下将2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(3.94g，10.0mmol)于HCl的甲醇溶液(30mL，由气体HCl制备)中的混合物搅拌6h。移除溶剂且用冷乙醚(100mL)冲洗固体。在真空下干燥固体，得到呈黄色固体状的4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(2.97g，产率90％)。ESI-MS(M+H)+:295.1。1H NMR(400MHz,D2O)δ:7.98-7.96(m,1H),7.66-7.22(m,6H),4.10(s,2H),3.68(s,3H),2.20(s,3H)。
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070000741
向4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(200mg，0.7mmol)、2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸(139mg，0.752mmol)和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.32g，0.84mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.58mL，20.4mmol)中的混合物中缓慢添加N,N-二异丙基乙胺(0.355mL，2.04mmol)且在室温下搅拌过夜。混合物为通过硅藻土的滤液且用DMF洗涤，并且通过制备型HPLC进行纯化，得到呈固体状的产物2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(217.5mg，产率70％)。LCMS：室温，＝1.28min,m/z 462.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.57(s,1H),9.10(t,J＝5.48Hz,1H),8.46(d,J＝5.29Hz,1H),8.33(s,1H),7.95(d,J＝11.33Hz,3H),7.56(s,1H),7.40(d,J＝7.93Hz,1H),7.28(d,J＝5.29Hz,1H),4.50(d,J＝5.29Hz,2H),3.65(s,3H),2.42(s,3H),1.39(s,9H)。
实施例2：N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-2)
Figure BDA0001745518070000751
噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0001745518070000752
在0℃下向3-氟异烟醛(500mg，4.0mmol)和2-巯基乙酸乙酯(504mg，4.2mmol)于DMF(7ml)中的混合物中添加K2CO3(605mg，4.4mmol)。在室温下将混合物搅拌12h。将混合物倾入水(30mL)中，收集沉淀物并干燥，得到呈白色固体状的噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(290mg，产率：35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.37(s,1H),8.56(d,J＝5.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.98(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),4.39(q,J＝6.8Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0001745518070000753
在60℃下，在H2氛围下将噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(290mg，1.4mmol，1.0当量)和Pt2O(30mg)于AcOH(5mL)中的混合物搅拌12h。在冷却降温之后，滤出催化剂。在减压下浓缩所得滤液，得到呈黄色油状的4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(290mg，产率：98％)。ESI-MS(M+1)+:212.1。
4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2,6(7H)-二甲酸6-叔丁酯2-乙酯的合成
Figure BDA0001745518070000761
向4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(290mg，1.4mmol，1.0当量)、DIPEA(361mg，2.8mmol，2.0当量)于DCM(10mL)中的混合物中添加Boc2O(460mg，2.1mmol，1.5当量)。在室温下将混合物搅拌2h。在用DCM(50mL)稀释之后，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤混合物，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，得到呈无色油状的4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2,6(7H)-二甲酸6-叔丁酯2-乙酯(350mg，产率：80％)。ESI-MS(M+H-56)+:256.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.49(s,1H),4.63(s,2H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),3.67(t,J＝5.2Hz,2H),2.70(t,J＝5.2Hz,2H),1.48(s,9H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H)。
6-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
Figure BDA0001745518070000762
向4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2,6(7H)-二甲酸6-叔丁酯2-乙酯(350mg，1.12mmol，1.0当量)于EtOH(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加NaOH(180mg，4.5mmol，4.0当量)。在50℃下将反应混合物搅拌2h。随后将反应物冷却至0℃，并且用AcOH调整至pH＝5。收集沉淀物并干燥，得到呈白色固体状的6-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(250mg，产率：78％)。ESI-MS(M-55)+:228.0
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070000771
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成类似于实施例I-73，但用6-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％TFA作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的产物N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(28mg，产率41％)。ESI-MS(M+H)+:459.9。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.38(d,J＝6.4Hz,1H),7.98-7.93(m,3H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝6.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.31(s,2H),3.89(s,3H),3.58(t,J＝6.0Hz,2H),3.21(t,J＝6.0Hz,2H),2.47(s,3H)。
实施例3：N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-3)
Figure BDA0001745518070000781
6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0001745518070000782
在0℃下冷却DMF(1.46g，20.0mmol)且经30min用POCl3(1.46g，20.0mmol)逐滴处理。在添加之后，添加10mL DCM且再搅拌1h。随后在0℃下添加二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮且允许溶液升温至室温后维持2h。在用乙酸钾中和之后，用DCM(60mL×2)萃取混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色液体。将该液体溶解于DCM(30mL)中，且随后添加2-巯基乙酸乙酯(2.40g，20.0mmol)和TEA(4.04g，40mmol)。随后在回流下将溶液加热16h。浓缩混合物且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/4)进行纯化，得到呈黄色油状的6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酸乙酯(1.95g，产率46％)。ESI-MS(M+H)+:213.0。
6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酸的制备
Figure BDA0001745518070000791
在室温下将6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酸乙酯(1.06g，5.0mmol)和氢氧化钠(1.0g，25mmol)于甲醇(15mL)和水(5mL)中的混合物搅拌3h。在移除甲醇之后，用水(15ml)稀释残余物且用1N HCl将水相调整至pH＝5-6。用EtOAc(80mL×2)萃取混合物。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩，得到呈白色固体状的产物6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酸(760mg，产率85％)。ESI-MS(M+H)+:185.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.45(s,1H),4.68(s,2H),3.97(t,J＝5.6Hz,2H),2.90(t,J＝5.6Hz,2H)。
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070000792
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺的合成类似于实施例1，但用6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％TFA作为流动相)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的产物N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(21mg，产率43％)。ESI-MS(M+H)+:461.0。HPLC:(214nm:97％,254nm:92％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.98-7.94(m,3H),7.64(s,1H),7.44-7.42(m,2H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.61(s,2H),3.98(d,J＝5.6Hz,,2H),3.89(s,3H),2.90(d,J＝5.6Hz,2H),2.47(s,3H)。
实施例4：N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-4)
Figure BDA0001745518070000801
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1，但用2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％TFA作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(25mg，产率22％)。ESI-MS(M+H)+:474.1。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.41(s,1H),8.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.56(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝6.0Hz,1H),4.56(s,2H),3.81(s,3H),2.39(s,3H)。
实施例5：N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(I-5)
Figure BDA0001745518070000811
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成类似于实施例1，但用4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(17mg，产率15％)。ESI-MS(M+H)+:459.1。HPLC:(214nm:99％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.89-7.86(m,3H),7.55(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.20(d,J＝6.0Hz,1H),4.48(s,2H),3.80(s,3H),2.69(t,J＝6.0Hz,2H),2.53(t,J＝6.0Hz,2H),2.36(s,3H),1.77-1.70(m,4H)。
实施例6：5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡啶甲酰胺(I-6)
Figure BDA0001745518070000821
5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡啶甲酰胺的合成类似于实施例1，但用5-(叔丁基)吡啶甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡啶甲酰胺(35mg，产率32％)。ESI-MS(M+H)+:456.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.16-8.14(m,1H),7.89-7.84(m,4H),7.54(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝5.2Hz,1H),6.84(s,1H),4.72(d,J＝5.6Hz,2H),3.91(s,3H),2.47(s,3H),1.37(s,9H)。
实施例7：4-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)苯甲酰胺(I-7)
Figure BDA0001745518070000822
向4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(60mg，0.2mmol)和DIPEA(52mg，0.4mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加4-叔丁基苯甲酰氯(47mg，0.24mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。在浓缩之后，通过柱色谱法(石油醚/EtOAc 1:1至1:4)纯化残余物，得到呈淡黄色液体状的化合物4-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)苯甲酰胺(60mg，产率：66％)。ESI-MS(M+H)+:455.1。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.93-7.92(m,2H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.63(s,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),4.64(s,2H),3.88(s,3H),2.47(s,3H),1.34(s,9H)。
实施例8：3,4-二氯-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)苯甲酰胺(I-8)
Figure BDA0001745518070000831
3,4-二氯-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)苯甲酰胺的合成类似于实施例1，但用3,4-二氯苯甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC(MeCN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈草黄色固体状的化合物3,4-二氯-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)苯甲酰胺(39mg，产率：35％)。ESI-MS(M+H)+:467.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.48(s,1H),9.17(t,J＝5.6Hz,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.96-7.88(m,3H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝5.2Hz,1H),4.53(d,J＝5.6Hz,2H),3.82(s,3H),2.43(s,3H)。
实施例9：N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(I-9)
Figure BDA0001745518070000841
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-甲酰胺的合成类似于实施例1，但用4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈草黄色固体状的化合物N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(82mg，产率：89％)。ESI-MS(M+H)+:460.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),9.25(t,J＝5.6Hz,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.94-7.92(m,3H),7.54(s,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝5.2Hz,1H),4.48(d,J＝6.0Hz,2H),3.82(s,3H),2.84(t,J＝5.6Hz,2H),2.78(t,J＝5.6Hz,2H),2.42(s,3H),1.83-1.80(m,4H)。
实施例10：N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-甲酰胺(I-10)
Figure BDA0001745518070000851
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-甲酰胺的合成类似于实施例1，但用5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-甲酰胺(58mg，产率54％)。ESI-MS(M+H)+:446.1。HPLC:(214nm:97％,254nm:99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.86(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.07(d,J＝5.2Hz,1H),6.86(s,1H),4.69(d,J＝5.6Hz,2H),3.91(s,3H),2.98(t,J＝6.8Hz,2H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H),2.57-2.51(m,2H),2.46(s,3H)。
实施例11：反-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)环己烷甲酰胺(I-11)
Figure BDA0001745518070000861
反-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)环己烷甲酰胺的合成类似于实施例1，但用反-4-(三氟甲基)环己烷甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈固体状的产物(17mg，产率10％)。LCMS：室温，＝1.33min,m/z 473.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d 8.34(d,J＝5.77Hz,1H),7.99-8.08(m,2H),7.97(s,1H),7.69(s,1H),7.42(d,J＝7.78Hz,2H),4.41-4.51(m,2H),3.94(s,3H),2.45(s,3H),1.24-2.39(m,10H)。
实施例12：2-(叔丁基)-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-6(5H)-酮(I-12)
Figure BDA0001745518070000862
4-(溴甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001745518070000871
在85℃下将2-(叔丁基)-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯(90mg，0.42mmol)、N-溴丁二酰亚胺(83g，0.46mmol)和过氧化苯甲酰(10mg，0.04mmol)于CCl4(10mL)中的混合物搅拌3h。在浓缩之后，用EtOAc(60mL)稀释残余物，通过饱和Na2S2O3水溶液(20mL)和盐水(20mL)进行洗涤。使有机相经MgSO4干燥并浓缩，得到呈淡黄色液体状的4-(溴甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸甲酯(89mg，产率：72％)。ESI-MS(M+H)+:291.9。
2-(叔丁基)-4-(((2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氨基)甲基)噻唑-5-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001745518070000872
向4-(溴甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸甲酯(89mg，0.30mmol)和4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(202mg，0.61mmol)于MeCN/DMF(12mL，5:1)中的混合物中添加K2CO3(126mg，0.91mmol)。将反应物保持在50℃下持续16h。在过滤之后，浓缩滤液，得到粗产物残余物，通过制备型HPLC(MeCN/H2O+10mmol/L NH4HCO3作为流动相)进行纯化，得到呈棕色固体状的化合物2-(叔丁基)-4-(((2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氨基)甲基)噻唑-5-甲酸甲酯(98mg，产率：64％)。ESI-MS(M+H)+:506.1。
2-(叔丁基)-4-(((2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氨基)甲基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0001745518070000881
在80℃下将2-(叔丁基)-4-(((2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氨基)甲基)噻唑-5-甲酸甲酯(86mg，0.17mmol)和NaOH(34mg，0.85mmol)于EtOH(10mL)中的混合物搅拌4h。浓缩所得溶液且用水(6mL)稀释，用3N HCl调整至pH＝5.0～6.0且用EtOAc(30mL×3)萃取。使所合并的有机相经MgSO4干燥并浓缩，得到呈草黄色固体状的2-(叔丁基)-4-(((2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氨基)甲基)噻唑-5-甲酸(82mg，产率：98％)。ESI-MS(M+H)+:492.3。
2-(叔丁基)-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-6(5H)-酮的合成
Figure BDA0001745518070000891
在0℃下向2-(叔丁基)-4-(((2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氨基)甲基)噻唑-5-甲酸(82mg，0.17mmol)和TEA(116μL，0.84mmol)于DMF/DCM(8mL，3:1)中的充分搅拌溶液中添加HATU(76mg，0.2mmol)。将反应物保持在0℃下持续2h且在室温下再搅拌14h。在用EtOAc(80mL)稀释之后，用盐水(20mL×2)洗涤混合物。干燥有机相并浓缩，得到粗产物残余物，通过制备型HPLC(MeOH/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)进行纯化，得到呈草黄色固体状的化合物2-(叔丁基)-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-6(5H)-酮(40mg，产率：51％)。ESI-MS(M+H)+:474.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.89-7.86(m,2H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(br,1H),7.06(d,J＝5.2Hz,1H),4.84(s,2H),4.25(s,2H),3.91(s,3H),2.44(s,3H),1.47(s,9H)。
实施例13：2-环丙基-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(I-13)
Figure BDA0001745518070000901
3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001745518070000902
3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯的合成类似于实施例12中的4-(溴甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸甲酯，但用3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯替代2-(叔丁基)-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯。干燥有机相并浓缩，得到粗产物残余物，通过柱色谱法(石油醚/EtOAc，80:1至30:1)进行纯化，得到呈淡黄色液体状的化合物3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(3.6g，产率：59％)。ESI-MS(M+H)+:234.9。
3-(氨基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001745518070000903
在室温下将3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.9g，8.1mmol)于7N NH3/MeOH(23mL)与MeOH(20mL)中的混合物搅拌2h。在浓缩之后，通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，40:1至10:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物3-(氨基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.3g，产率：94％)。ESI-MS(M+H)+:172.1。
4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮的合成
Figure BDA0001745518070000911
在70℃下将3-(氨基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.3mg，7.6mmol)和K3CO3(1.1g，7.6mmol)于EtOH/MeOH(20mL，1:1)中的混合物搅拌16h。在浓缩之后，通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，100:1至60:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(580g，产率：55％)。ESI-MS(M+H)+:140.1。
2-溴-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮的合成
Figure BDA0001745518070000912
在0℃下将Br2(1.3g，8.4mmol)逐滴添加至4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(580mg，4.2mmol)于AcOH/MeOH(10mL，3:2)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌40h。在浓缩之后，用EtOAc(160mL)稀释残余物，用盐水(60mL)洗涤。干燥有机相并浓缩，得到粗产物残余物，通过柱色谱法(DCM/MeOH，100:1至80:1)进行纯化，得到呈白色固体状的化合物2-溴-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(616mg，产率：68％)。ESI-MS(M+H)+:217.8。
2-环丙基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮的合成
Figure BDA0001745518070000921
在100℃下将2-溴-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(202mg，0.9mmol)、环丙基硼酸(120mg，1.4mmol)、三环己基膦(25mg，0.1mmol)和K3PO4(393mg，1.9mmol)于甲苯/H2O(17mL，16:1)中的混合物搅拌5min，随后添加Pd(OAc)2(11mg，0.05mmol)。将反应物保持在100℃下持续6h。在浓缩之后，通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，100:1至80:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的化合物2-环丙基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(205mg，产率：65％)。ESI-MS(M+H)+:180.1。
5-(4-溴-2-甲基苯甲基)-2-环丙基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮的合成
Figure BDA0001745518070000922
在0℃下向2-环丙基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(150mg，0.8mmol)于无水DMF(6ml)中的混合物中添加60％NaH(50mg，1.3mmol)。在室温下将混合物搅拌10min，之后添加4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯(264mg，1.0mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。随后通过水(5mL)淬灭反应物，且用EtOAc(100mL)稀释，通过盐水(40mL)洗涤。干燥有机相并浓缩，得到粗产物残余物，通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，8:1至5:1)进行纯化，得到呈淡黄色固体状的化合物5-(4-溴-2-甲基苯甲基)-2-环丙基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(35mg，产率：12％)。ESI-MS(M+H)+:362.1。
2-氯-4-甲氧基嘧啶的制备。
Figure BDA0001745518070000931
在0℃下向2,4-二氯嘧啶(41.8g，280mmol)于甲醇(900mL)中的溶液中添加CH3ONa(15.2g，280mmol)于100mL甲醇中的溶液。在室温下将混合物搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，得到白色固体，用水(400mL)稀释且用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。用盐水洗涤所合并的有机层，干燥，浓缩，得到呈白色固体状的2-氯-4-甲氧基嘧啶(40g，产率：98％)。ESI-MS(M+H)+:145.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.30(d,J＝5.6Hz,1H),6.68(s,J＝5.6Hz,1H),4.02(s,3H)。
4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001745518070000932
在N2下向2-氯-4-甲氧基嘧啶(36.0g，250mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(32g，325mmol)于1,4-二噁烷(1000mL)中的溶液中添加Cs2CO3(244g，750mmol)、S-phos(4.0g，10.0mmol)和Pd2(dba)3(5.0g，5.0mmol)。在120℃下将混合物搅拌4h。在冷却降至室温之后，过滤混合物以通过硅胶移除不溶性物质并且用EA(500mL)洗涤。浓缩有机相且通过硅胶柱(PE:EA＝5:1至1:1)进行纯化，得到呈灰色粉末状的4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(25.0g，产率：44％)。ESI-MS(M+H)+:206.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.06(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.57(s,1H),6.15(d,J＝5.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.88(s,3H)。
4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001745518070000941
在100℃下将4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(25.0g，122mmol)于HBr(200mL，48％)中的混合物搅拌2h。在减压下浓缩混合物，得到呈灰色固体状的粗产物2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-醇。将该固体溶解于POCl3(200mL)中且在100℃下搅拌16h。在减压下浓缩混合物以移除过量POCl3，且通过硅胶柱(PE:EA＝5:1至2:1)纯化残余物，并且自EtOAc中结晶，得到呈白色粉末状的4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(18.0g，2个步骤的产率：68％)。ESI-MS(M+H)+:210.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.29(d,J＝5.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.56(s,1H),6.75(d,J＝5.2Hz,1H),3.89(s,3H)。
2-环丙基-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮的合成
Figure BDA0001745518070000942
2-环丙基-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮的合成类似于实施例1中的4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过制备型HPLC(MeCN/H2O+10mmol/L NH4HCO3作为流动相)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的化合物2-环丙基-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(4mg，产率：9％)。ESI-MS(M+H)+:457.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.85(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝4.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.66(s,1H),4.79(s,2H),4.07(s,2H),3.91(s,3H),2.42(s,3H),2.16-2.10(m,1H),1.11-1.06(m,2H),0.82-0.78(m,2H)。
实施例14：4-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-14)
Figure BDA0001745518070000951
4-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-叔丁酯2-乙酯的合成
Figure BDA0001745518070000952
4-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-叔丁酯2-乙酯的合成类似于实施例3中的6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酸乙酯，但用2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯替代二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮。通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc＝8:1)纯化混合物，得到呈白色液体状的产物(336mg，产率：44％)。ESI-MS(M+H-56)+:270.1。
5-(叔丁氧基羰基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸的合成
Figure BDA0001745518070000961
5-(叔丁氧基羰基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸的合成类似于实施例3中的6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酸。粗产物(240mg，产率：55％，白色固体)不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+H-56)+:242.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37(s,1H),4.72-4.67(m,1H),3.95-3.91(m,0.5H),3.73-3.66(m,0.5H),2.99-2.93(m,1H),2.78-2.49(m,2H),1.40-1.39(m,9H),1.35(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.26(d,J＝6.8Hz,1.5H)。
4-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070000962
4-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成类似于实施例I-73，但用5-(叔丁氧基羰基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的4-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(58mg，产率：77％)。ESI-MS(M+H)+:474.1。HPLC:(214nm:97％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.48(s,1H),8.84-8.78(m,1H),8.46-8.44(m,1H),7.95-7.92(m,3H),7.64(s,0.5),7.54-7.53(m,1H),7.52(s,0.5H),7.39-7.36(m,1H),7.25(d,J＝5.2Hz,1H),4.48-4.46(m,2H),3.82(s,3H),3.81-3.71(m,1H),3.23-3.09(m,1H),2.92-2.61(m,2H),2.41(s,3H),2.39-2.31(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.15(d,J＝6.4Hz,1.5H)。
实施例15：N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氢-5H-噻吩并[3,2-b]吡喃-2-甲酰胺(I-15)
Figure BDA0001745518070000971
6,7-二氢-5H-噻吩并[3,2-b]吡喃-2-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0001745518070000981
6,7-二氢-5H-噻吩并[3,2-b]吡喃-2-甲酸乙酯的合成类似于实施例3中的6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酸乙酯，但用二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮替代二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮。通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc＝8:1)纯化残余物，得到呈白色液体状的产物6,7-二氢-5H-噻吩并[3,2-b]吡喃-2-甲酸乙酯(319mg，产率：30％)。ESI-MS(M+H)+:213.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.26(s,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),4.17(t,J＝5.2Hz,2H),2.79(t,J＝6.8Hz,2H),2.08-2.02(m,2H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H)。
6,7-二氢-5H-噻吩并[3,2-b]吡喃-2-甲酸的合成
Figure BDA0001745518070000982
6,7-二氢-5H-噻吩并[3,2-b]吡喃-2-甲酸的合成类似于实施例3中的6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酸。粗产物6,7-二氢-5H-噻吩并[3,2-b]吡喃-2-甲酸(225mg，产率：82％，白色固体)不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:185.0。
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氢-5H-噻吩并[3,2-b]吡喃-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070000991
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氢-5H-噻吩并[3,2-b]吡喃-2-甲酰胺的合成类似于实施例1，但用6,7-二氢-5H-噻吩并[3,2-b]吡喃-2-甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氢-5H-噻吩并[3,2-b]吡喃-2-甲酰胺(44mg，产率：46％)。ESI-MS(M+H)+:461.1。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),8.86-8.83(m,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.95-7.92(m,3H),7.54(s,1H),7.40-7.36(m,2H),7.25(d,J＝5.2Hz,1H),4.47(d,J＝5.2Hz,2H),4.13-4.11(m,2H),3.82(s,3H),2.74-2.71(m,2H),2.41(s,3H),1.98-1.93(m,2H)。
实施例16：1-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌啶-4-甲酰胺(I-16)
Figure BDA0001745518070001001
1-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌啶-4-甲酰胺的合成类似于实施例1，但用1-甲基哌啶-4-甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。粗产物为通过硅藻土的滤液，且用DMF洗涤，并且通过制备型HPLC进行纯化，得到呈固体状的产物(118mg，产率：83％)。LCMS：室温，＝0.75,m/z 420.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.49(s,1H),8.32-8.57(m,2H),7.78-8.11(m,3H),7.58(br.s.,1H),7.11-7.42(m,2H),4.32(d,J＝5.52Hz,2H),3.82(s,3H),2.61-3.71(m,6H),2.54(s,3H),2.37(s,3H),1.56-2.14(m,3H)。
实施例17：顺-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)环己烷甲酰胺(I-17)
Figure BDA0001745518070001002
顺-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)环己烷甲酰胺的合成类似于实施例1，但用顺-4-(三氟甲基)环己烷甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈固体状的产物(154mg，产率：96％)。LCMS：室温，＝1.32min,m/z 473.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.48(s,1H),8.45(d,J＝5.27Hz,1H),8.24(s,1H),7.82-8.00(m,3H),7.55(br.s.,1H),7.32(d,J＝7.78Hz,1H),7.26(d,J＝5.27Hz,1H),4.31(d,J＝5.52Hz,2H),3.80(s,3H),2.54-2.74(m,1H),2.37(s,3H),1.11-2.29(m,9H)。
实施例18.5-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)异噁唑-4-甲酰胺(I-18)
Figure BDA0001745518070001011
5-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)异噁唑-4-甲酰胺的合成类似于实施例1，但用5-甲基异噁唑-4-甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈固体状的产物(62.1mg，产率：40％)。LCMS：室温，＝1.24min,m/z 404.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.49(s,1H),8.46(d,J＝5.29Hz,1H),7.94(d,J＝7.55Hz,3H),7.55(s,1H),7.33(d,J＝8.31Hz,1H),7.25(d,J＝5.29Hz,1H),4.43(s,2H),3.83(s,3H),2.40(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例19：N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-19)
流程2
Figure BDA0001745518070001021
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070001022
向4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(80mg，0.24mmol，1.0当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加TEA(48mg，0.48mmol，2.0当量)，在室温下将混合物搅拌10min。随后添加CDI(39mg，0.24mmol，1.0当量)且在室温下将反应混合物搅拌1h，随后添加4-(三氟甲基)哌啶(48mg，0.48mmol，2.0当量)。在室温下将混合物再搅拌12h。通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％NH3/水，B：CH3CN)纯化混合物，得到呈黄色固体状的N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酰胺(68mg，产率：52％)。ESI-MS(M+H)+:474.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.86-7.82(m,3H),7.53(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.06-7.05(m,2H),4.67(t,J＝5.2Hz,1H),4.47(d,J＝5.6Hz,2H),4.10-4.06(m,2H),3.90(s,3H),2.85-2.78(m,2H),2.43(s,3H),2.22-2.16(m,1H),1.91-1.88(m,2H),1.61-1.51(m,2H)。
实施例20：4-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-20)
Figure BDA0001745518070001031
4-(叔丁基)哌啶的合成
Figure BDA0001745518070001032
向4-(叔丁基)吡啶(270mg，2mmol，1.0当量)于AcOH(5mL)中的混合物中添加PtO2(27mg，10％)。在50℃下在氢气氛围下将混合物搅拌12h。滤出催化剂并且浓缩所得滤液，得到呈黄色油状的4-(叔丁基)哌啶(130mg，产率：48％)。ESI-MS(M+H):142.2。
4-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌啶-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070001041
4-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌啶-1-甲酰胺的合成类似于实施例19，但用4-(叔丁基)-哌啶替代4-(三氟甲基)哌啶。通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％NH3/水，B：CH3CN)纯化混合物，得到呈白色固体状的4-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌啶-1-甲酰胺(73mg，产率：65％)。ESI-MS(M+H)+:462.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.84-7.82(m,2H),7.55(s,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝5.2Hz,1H),6.87(s,1H),4.61(t,J＝4.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.2Hz,2H),4.03-4.00(m,2H),3.91(s,3H),2.76-2.71(m,2H),2.43(s,3H),1.71-1.68(m,2H),1.24-1.14(m,3H),0.86(s,9H)。
实施例21：3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-21)
Figure BDA0001745518070001051
向含4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(实施例1中所制备)(200mg，0.7mmol)、3-异丙氧基氮杂环丁烷(113mg，0.747mmol)和N,N-羰基二咪唑(0.110g，0.679mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.58mL，20.4mmol)中缓慢添加N,N-二异丙基乙胺(0.473mL，2.72mmol)且在室温下搅拌过夜。混合物为通过硅藻土的滤液，且用DMF洗涤，并且通过制备型HPLC进行纯化，得到呈固体状的产物(82mg，产率：30％)。LCMS：室温，＝1.05min,m/z436.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.48(s,1H),8.45(d,J＝5.02Hz,1H),7.92(s,3H),7.55(br.s.,1H),7.35(d,J＝8.53Hz,1H),7.25(d,J＝5.27Hz,1H),6.84(s,1H),4.15-4.48(m,3H),3.90-4.13(m,2H),3.83(s,3H),3.46-3.69(m,3H),2.36(s,3H),1.08(d,J＝6.27Hz,6H)。
实施例21a：3-((2-d-丙-2-基)氧基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
向N,N-羰基二咪唑(66.1mg，0.4077mmol)于四氢呋喃(5mL，60mmol)中的溶液中添加4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(120.0mg，0.4077mmol)和三乙胺(0.17mL，1.223mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。随后添加3-((2-d-丙-2-基)氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(124.4mg，0.8153mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，用水洗涤。分离有机相，干燥并浓缩。通过HPLC纯化粗产物，得到呈黄色粉末状的3-((2-D-丙-2-基)氧基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(155mg，TFA盐，产率：87％)。LCMS：室温，1.06min；MH+437.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.53(s,1H),8.45(d,J＝5.27Hz,1H),7.93(s,3H),7.56(br.s.,1H),7.36(d,J＝8.28Hz,1H),7.26(d,J＝5.27Hz,1H),6.85(t,J＝5.27Hz,1H),4.27-4.38(m,1H),4.23(d,J＝4.77Hz,2H),3.98-4.09(m,2H),3.83(s,3H),3.62(dd,J＝4.64,8.66Hz,2H),2.37(s,3H),1.07(s,6H)。
实施例21b：3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-d3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
1.1-(d3-甲基-1H-吡唑-4-胺的合成
Figure BDA0001745518070001061
在35℃下将4-硝基-1H-吡唑(5.0g，44mmol)和硫酸d6-二甲酯(10.0g，75.7mmol)于1M NaOH水溶液(50.0mL)中的混合物加热过夜。过滤所形成的固体，用水洗涤，并且干燥(Na2SO4)，得到呈白色晶体状的1-d3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(3.9g，产率：68％)。LCMS：室温，0.36min；MH+131.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.84(s,1H),8.23(s,1H)。
Figure BDA0001745518070001062
用氮气对1-d3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(3.9g，30mmol)于EtOH(50.0mL)中的溶液进行脱气，随后添加10％钯/碳(0.32g，0.30mmol)。将混合物置放在H2氛围下并且在室温下搅拌2h。过滤混合物且在真空中浓缩滤液，得到呈油状的1-(d3-甲基-1H-吡唑-4-胺(2.9g，产率：96％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
2.N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070001071
向N,N-羰基二咪唑(1.20g，7.40mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)甲胺盐酸盐(2.0g，7.40mmol)和Et3N(1.0mL，7.40mmol)的溶液。在室温下将混合物搅拌12h，随后添加3-异丙氧基氮杂环丁烷盐酸盐(1.12g，7.40mmol)和Et3N(2.1mL，14.8mmol)，且随后在室温下搅拌12h。在真空中移除溶剂以提供粗产物，通过硅胶色谱法(EtOAc/庚烷梯度)进行纯化，得到呈白色粉末状的N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(1.68g，产率：60％)。LCMS：室温，1.40min；MH+375.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.06(d,J＝0.75Hz,1H),8.28(s,1H),7.99-8.13(m,2H),7.36(d,J＝8.53Hz,1H),6.87(t,J＝5.77Hz,1H),4.16-4.41(m,3H),4.04(dd,J＝6.78,8.53Hz,2H),3.51-3.69(m,3H),2.36(s,3H),1.08(d,J＝6.27Hz,6H)。
用氮气将N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(150mg，0.40mmol)和1-甲基-d3-1H-吡唑-4-胺(52mg，0.52mmol)于PhCH3(4mL)中的混合物脱气5min，随后添加2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(16mg，0.04mmol)和三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(18mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(77mg，0.80mmol)，并且再脱气5min，且在密封管中在100℃下将反应物加热1h。随后将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释且用水洗涤，并且分离有机相，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩，得到粗产物，通过HPLC进行纯化，得到呈淡黄色粉末状的3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-d3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(78mg，产率：43％)。LCMS：室温，1.05min；MH+439.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.48(s,1H),8.45(d,J＝5.02Hz,1H),7.92(s,3H),7.55(br.s.,1H),7.35(d,J＝8.28Hz,1H),7.25(d,J＝5.27Hz,1H),6.84(t,J＝5.65Hz,1H),4.27-4.37(m,1H),4.23(d,J＝5.52Hz,2H),3.99-4.09(m,2H),3.51-3.68(m,3H),2.37(s,3H),1.08(d,J＝6.02Hz,6H)。
实施例21c：3-(1,1,1,3,3,3-d6)异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
1.3-(1,1,1,3,3,3-d6)异丙氧基氮杂环丁烷盐酸盐的合成
Figure BDA0001745518070001081
将氢化钠(1.4g，35mmol)添加至3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，12mmol)于DMF(50mL，600mmol)中的溶液中且在室温下搅拌3h，随后添加2-溴丙烷-1,1,1,3,3,3-d6(1.6mL，2.2g，17mmol)并且在80℃下加热12h。LC-MS显示形成了所要产物(1.45min，在214nM下极弱吸收且在254nM下无吸收，ES+/166.2(M-Boc),244.1(M+Na)、267.2(M+2Na)、和465.4(2M+Na))和剩余起始物质(0.84min，ES+/369.2(2M+Na))。添加另一份2-溴丙烷-1,1,1,3,3,3-d6(1.6mL，2.2g，17mmol)且将反应物加热3h，直至LCMS显示反应完毕。使反应物冷却至室温，并且用乙醚和水稀释。分离有机相，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，且通过硅胶色谱法(EtOAc/庚烷)进行纯化，得到呈无色液体状的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(s,9H),3.80(d,J＝4.52Hz,2H),3.88-3.97(m,1H),4.12(s,2H),4.46-4.62(m,1H)。
向3-(1,1,1,3,3,3-d6)异丙氧基氮杂环丁烷-1(2.5g，11mmol)于1,4-二噁烷(50mL，600mmol)中的溶液中添加HCl于1,4-二噁烷中的4M溶液(12mL，46mmol)并且搅拌12h。移除溶剂且用乙醚研磨残余物，得到固体，过滤，用乙醚洗涤并且干燥，得到呈白色固体状的产物(1.5g，产率：84％，呈HCl盐形式)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.60(s,1H)3.66-3.82(m,2H)4.09(dd,J＝11.55,6.78Hz,2H)4.40(五重峰,J＝6.46Hz,1H)9.17(br.s.,1H)。
2.3-(1,1,1,3,3,3-d6)异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
在室温下将4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(0.2g，0.6mmol)和DIEA(0.53mL，3.0mmol)于DMF(10mL，100mmol)中的溶液逐滴添加至CDI(0.11g，0.66mmol)于DMF(2mL，20mmol)中的溶液中。向溶液中添加3-(1,1,1,3,3,3-d6)异丙氧基氮杂环丁烷(0.081g，0.66mmol)HCl盐且在室温下搅拌48h。用水稀释反应物且用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)且在真空中浓缩，得到粗产物，用制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％TFA作为流动相)进行纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(80mg，产率：30％，呈TFA盐形式)。MS ES+/442.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.46(s,1H)8.45(d,J＝5.02Hz,1H)7.92(s,3H)7.55(br.s.,1H)7.35(d,J＝8.03Hz,1H)7.24(d,J＝5.02Hz,1H)6.84(t,J＝5.77Hz,1H)4.27-4.38(m,1H)4.23(d,J＝5.52Hz,2H)4.00-4.09(m,2H)3.83(s,3H)3.62(dd,J＝8.78,4.52Hz,2H)3.56(s,1H)2.37(s,3H)。
实施例22：1-(双环[2.2.2]辛-1-基)-3-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)脲(I-22)
Figure BDA0001745518070001101
1-(双环[2.2.2]辛-1-基)-3-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)脲的合成类似于实施例19，但用双环[2.2.2]辛-1-胺替代4-(三氟甲基)哌啶。混合物为通过硅藻土的滤液，且用DMF洗涤，并且通过制备型HPLC进行纯化，得到呈固体状的产物(17mg，产率：6％)。LCMS：室温，＝1.32min,m/z 446.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.49(s,1H),8.45(d,J＝5.27Hz,1H),7.93(br.s.,3H),7.55(br.s.,1H),7.33(d,J＝8.03Hz,1H),7.25(d,J＝5.27Hz,1H),4.19(br.s.,2H),3.82(s,3H),2.35(s,3H),1.73(d,J＝11.55Hz,6H),1.58(d,J＝7.28Hz,6H),1.49(br.s.,1H)。
实施例23：4-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌嗪-1-甲酰胺(I-23)
Figure BDA0001745518070001102
4-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌嗪-1-甲酰胺的合成类似于实施例19，但用1-(叔丁基)哌嗪替代4-(三氟甲基)哌啶。混合物为通过硅藻土的滤液，且用DMF洗涤，并且通过制备型HPLC进行纯化，得到呈固体状的产物(39.7mg，产率：10％)。LCMS：室温，＝0.8min,m/z 463.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),8.46(d,J＝5.27Hz,1H),7.81-8.02(m,3H),7.03-7.51(m,3H),4.30(d,J＝5.27Hz,2H),4.21(d,J＝13.80Hz,2H),3.38-3.73(m,2H),2.81-3.24(m,4H),2.26-2.44(m,3H),1.09-1.43(m,9H)。
实施例24：2-异丙基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吗啉-4-甲酰胺(I-24)
Figure BDA0001745518070001111
2-异丙基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吗啉-4-甲酰胺的合成类似于实施例19，但用2-异丙基吗啉替代4-(三氟甲基)哌啶。混合物为通过硅藻土的滤液，且用DMF洗涤，并且通过制备型HPLC进行纯化，得到呈固体状的产物(69mg，产率：20％)。LCMS：室温，＝1.17min,m/z 450.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.48(s,1H),8.45(d,J＝5.27Hz,1H),7.92(s,3H),7.56(br.s.,1H),7.35(d,J＝8.28Hz,1H),7.25(d,J＝5.27Hz,1H),7.08(t,J＝5.27Hz,1H),4.29(d,J＝5.02Hz,2H),3.70-4.03(m,6H),3.41(d,J＝2.51Hz,1H),2.90-3.08(m,1H),2.69-2.88(m,1H),2.52-2.62(m,1H),2.38(s,3H),1.64(qd,J＝6.78,13.55Hz,1H),0.91(dd,J＝6.78,10.54Hz,6H)。
实施例25：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-25)
流程3
Figure BDA0001745518070001121
N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070001131
在室温下将2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸(185mg，1.0mmol)、HBTU(455mg，1.2mmol)和DIPEA(387mg，3.0mmol)于DMF(5mL)中的混合物搅拌15min。随后添加(4-溴-2-甲基苯基)甲胺(300mg，1.5mmol)。在室温下将所得混合物搅拌16h。在用水(40mL)稀释之后，用EtOAc(80mL×2)萃取混合物。浓缩有机相且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10:1～4:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(220mg，产率：60％)。ESI-MS(M+H)+:367.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.20(s,1H),7.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),4.55(d,J＝5.6Hz,2H),2.34(s,3H),1.47(s,9H)。
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070001132
在100℃下，在氮气下将N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(220mg，0.6mmol)、KOAc(176mg，1.8mmol)和Pd(dppf)Cl2DCM(130mg，0.06mmol)、双(频哪醇合)二硼(168mg，0.66mmol)于无水1,4-二噁烷(6mL)中的混合物搅拌16h。在冷却降至室温之后，用水(20mL)稀释混合物且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用盐水洗涤所合并的有机层，干燥，浓缩且通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝4:1)进行纯化，得到呈白色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(188mg，产率：75％)。ESI-MS(M+H)+:415.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.02(s,1H),7.66(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0,1H),6.00(br,1H),4.62(d,J＝5.6Hz,2H),2.36(s,3H),1.44(s,9H),1.35(s,12H)。
2-(叔丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070001141
在氮气下向2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(188mg，0.45mmol)于二噁烷/H2O(4:1)(5mL)中的溶液中添加2,4-二氯嘧啶(80mg，0.54mmol)，随后添加Pd(dppf)Cl2DCM(44mg，0.045mmol)和K2CO3(124mg，0.9mmol)。在100℃下将混合物搅拌16h。在冷却至室温之后，用水稀释混合物且用EtOAc(60mL×2)萃取。用盐水(40mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc＝3:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(144mg，产率：80％)。ESI-MS(M+H)+:401.2
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070001151
在100℃下将2-(叔丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(60mg，0.15mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(0.3mmol)和碳酸氢钠(26mg，0.3mmol)于DMSO(2mL)中的混合物搅拌4h。滤出固体，且通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化滤液，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(40mg，产率：56％)。ESI-MS(M+H)+:479.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.16(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.82(s,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝5.6Hz,1H),4.50(s,2H),3.81-3.79(m,1H),2.82-2.79(m,2H),2.35(s,3H),2.22(s,3H),2.19-2.13(m,2H),1.99-1.96(m,2H),1.58-1.50(m,2H),1.35(s,9H)。
实施例26：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-26)
Figure BDA0001745518070001161
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例25，但用四氢-2H-吡喃-4-胺替代1-甲基哌啶-4-胺。通过制备型HPLC(MeOH/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的化合物2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(80mg，产率：63％)。ESI-MS(M+H)+:466.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.27(d,J＝5.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.92-7.89(m,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝5.6Hz,1H),4.61(s,2H),4.10-4.01(m,1H),4.01-3.98(m,2H),3.60-3.56(m,2H),2.45(s,3H),2.04-2.01(m,2H),1.65-1.61(m,2H),1.46(s,9H)。
实施例27：(R)-2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-环己基乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-27)
Figure BDA0001745518070001162
(R)-2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-环己基乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例25，但用(R)-1-环己基乙基)胺替代1-甲基哌啶-4-胺。通过制备型HPLC(MeOH/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的化合物(R)-2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-环己基乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(35mg，产率：52％)。ESI-MS(M+H)+:492.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.13-8.12(m,2H),7.82(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝5.6Hz,1H),4.50(s,2H),3.95-3.87(m,1H),2.35(s,3H),1.80-1.41(m,6H),1.36(s,9H),1.22-0.93(m,8H)。
实施例28：(S)-2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-环己基乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-28)
Figure BDA0001745518070001171
(S)-2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-环己基乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例25，但用(S)-1-环己基乙基)胺替代1-甲基哌啶-4-胺。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈黄色固体状的(S)-2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-环己基乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(73mg，产率：63％)。ESI-MS(M+H)+:491.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.09(t,J＝4.8Hz,1H),8.34-8.28(m,2H),7.90-7.86(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝4.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.6Hz,2H),3.95-3.93(m,1H),2.38(s,3H),1.75-1.46(m,6H),1.39(s,9H),1.23-0.97(m,8H)。
实施例29：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-29)
Figure BDA0001745518070001181
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例25，但用1-(吡啶-4-基)乙胺替代1-甲基哌啶-4-胺。通过制备型HPLC(MeOH/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的化合物2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(40mg，产率：45％)。ESI-MS(M+H)+:487.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.46-8.45(m,2H),8.25(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.76-7.75(m,2H),7.52-7.50(m,2H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝5.2Hz,1H),5.18-5.15(m,1H),4.58(s,2H),2.41(s,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(s,9H)。
实施例30：2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1,1-二氧负离子基四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-30)
Figure BDA0001745518070001191
2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1,1-二氧负离子基四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例32，但用4-氨基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物替代1-甲基哌啶-4-胺。通过制备型HPLC(MeOH/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的化合物2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1,1-二氧负离子基四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(40mg，产率：45％)。ESI-MS(M+H)+:514.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.31(d,J＝5.6Hz,1H),8.24(s,1H),7.96-7.92(m,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝5.2Hz,1H),4.61(s,2H),4.25-4.23(m,1H),3.26-3.14(m,4H),2.46(s,3H),2.45-2.16(m,4H),2.16(s,9H)。
实施例31：2-(叔丁基)-N-(4-(2-(((1,1-二氧负离子基四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-31)
Figure BDA0001745518070001192
2-(叔丁基)-N-(4-(2-(((1,1-二氧负离子基四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例25，但用4-(氨基甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物替代1-甲基哌啶-4-胺。通过制备型HPLC(MeOH/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的化合物2-(叔丁基)-N-(4-(2-(((1,1-二氧负离子基四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(37mg，产率：42％)。ESI-MS(M+H)+:528.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.30(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.82-7.80(m,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝4.8Hz,1H),6.19-6.18(m,1H),5.42(t,J＝5.2Hz,1H),4.66(d,J＝5.2Hz,2H),3.52-3.50(m,2H),3.10-3.07(m,2H),3.00-2.93(m,2H),2.44(s,3H),2.24-2.21(m,2H),1.94-1.91(m,3H),1.45(s,9H)。
实施例32：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((吡啶-4-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-32)
Figure BDA0001745518070001201
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((吡啶-4-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例25，但用吡啶-4-基甲胺替代1-甲基哌啶-4-胺。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((吡啶-4-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(40mg，产率：72％)。ESI-MS(M+H)+:473.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.27(d,J＝5.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.81-7.73(m,3H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(dd,J＝5.6,1.6Hz,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,1H),4.76(s,2H),4.57(s,2H),2.40(s,3H),1.45(s,9H)。
实施例33：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-33)的合成
Figure BDA0001745518070001211
将2-(叔丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(65mg，0.16mmol)于甲胺/THF(2M，4mL)中的溶液置放在密封管中，在60℃下加热24h。随后移除溶剂。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(30mg，产率：47％)。ESI-MS(M+H)+:395.9。HPLC:(214nm:96.80％,254nm:98.36％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.16(d,J＝5.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.84(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝5.6Hz,1H),4.51(s,2H),2.91(s,3H),2.35(s,3H),1.37(s,9H)。
实施例34：2-(叔丁基)-N-(4-(2-(乙基氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-34)的合成
Figure BDA0001745518070001221
2-(叔丁基)-N-(4-(2-(乙基氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例33，但用乙胺替代甲胺。获得呈白色固体状的2-(叔丁基)-N-(4-(2-(乙基氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(51mg，产率：75％)。ESI-MS(M+H)+:409.9。HPLC:(214nm:98.10％,254nm:98.67％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.27(d,J＝4.4Hz,1H),8.24(s,1H),7.95(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝4.4Hz,1H),4.62(s,2H),3.49(q,J＝5.6Hz,2H),2.47(s,3H),1.48(s,9H),1.27(t,J＝5.6Hz,3H)。
实施例35：2-(叔丁基)-N-(4-(2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-35)的合成
Figure BDA0001745518070001222
2-(叔丁基)-N-(4-(2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例33，但用异丙胺替代甲胺。获得呈白色固体状的2-(叔丁基)-N-(4-(2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(53mg，产率：76％)。ESI-MS(M+H)+:423.9。HPLC:(214nm:95.52％,254nm:95.83％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.16(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.83(s,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝5.2Hz,1H),4.51(s,2H),4.14-4.10(m,1H),2.37(s,3H),1.37(s,9H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例36：N-(4-(2-((1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-36)
流程4
Figure BDA0001745518070001231
Figure BDA0001745518070001241
4-硝基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070001242
在0℃下冷却4-硝基-1H-吡唑(1.13g，10.00mmol)和Boc2O(2.39g，11.00mmol)于20mL THF中的溶液，且随后添加DIEA(1.29g，10.00mmol)和DMAP(122mg，1.0mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。在用EtOAc(120mL)稀释之后，用0.5N HCl(30mL)和水(50mL)洗涤混合物。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩，得到呈黄色固体状的粗产物4-硝基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.4g，产率：100％)，其直接用于下一步骤。ESI-MS(M+H-56)+:158.0。
4-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070001243
在室温下，在H2氛围(气球压力)下将4-硝基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(3.00g，14.08mmol)和钯/炭(300mg，10重量％)于乙醇(30mL)中的混合物搅拌16h。滤出催化剂且浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/1+0.01％TEA)纯化残余物，得到产物4-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.30g，产率：89％)。ESI-MS(M+H)+:129.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.59(s,1H),7.43(s,1H),1.63(s,9H)。
4-((4-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070001251
4-((4-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/2至1/1)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的产物4-((4-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(90mg，产率：31％)。ESI-MS(M+H)+:481.0。
N-(4-(2-((1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070001252
N-(4-(2-((1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的产物N-(4-(2-((1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(37mg，产率：46％)。ESI-MS(M+H)+:447.9。HPLC:(214nm:93％,254nm:98％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.47(s,1H),9.48(s,1H),9.10(t,J＝5.2Hz,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.33(s,1H),7.96-7.93(m,3H),7.60(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝5.2Hz,1H),4.50(d,J＝5.2Hz,2H),2.41(s,3H),1.39(s,9H)。
实施例37：2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-37)
Figure BDA0001745518070001261
2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醇的制备
Figure BDA0001745518070001262
使2-溴乙醇(3.75g，30.00mmol)、4-硝基吡唑(3.39g，30.00mmol)和K2CO3(4.97g，36.00mmol)于乙腈(30mL)中的混合物回流16h。随后过滤混合物且将滤液浓缩至干燥，得到呈白色固体状的粗产物2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醇(4.70g，产率：100％)，其直接用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:158.0。
4-硝基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑的制备
Figure BDA0001745518070001271
在室温下将2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醇(2.00g，12.73mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(1.60g，19.10mmol)和对甲苯磺酸(87mg，0.51mmol)于THF(20mL)中的溶液搅拌2h。随后用EtOAc(150mL)稀释混合物，用饱和碳酸钠溶液(50mL)和水(60mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩，得到呈无色油状的粗产物4-硝基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑(2.00g，产率：67％)。ESI-MS(M+H)+:242.0。
1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0001745518070001272
1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-胺的合成类似于4-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/8至1/4)纯化粗产物，得到呈红色油状的产物1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(1.20g，产率：69％)。ESI-MS(M+H)+:212.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.15(s,1H),7.13(s,1H),4.54-4.52(m,1H),4.22-4.19(m,2H),4.04-3.99(m,1H),3.75-3.68(m,2H),3.49-3.44(m,1H),2.87(br,2H),1.81-1.76(m,1H),1.71-1.65(m,1H),1.58-1.49(m,4H)。
2-甲基-4-(2-((1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070001281
2-甲基-4-(2-((1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/2至1/1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的产物2-甲基-4-(2-((1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(105mg，产率：28％)。ESI-MS(M+H)+:508.9。
2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070001282
2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.01％氨水作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的产物2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(56mg，产率：56％)。ESI-MS(M+H)+:492.0。HPLC:(214nm:100％,254nm:94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.50(s,1H),9.11(t,J＝5.2Hz,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.01(s,1H),7.99(s,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝5.2Hz,1H),4.92(br,1H),4.50(d,J＝5.2Hz,2H),4.12(t,J＝5.2Hz,2H),3.75-3.70(m,2H),2.42(s,3H),1.39(s,9H)。
实施例38：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-38)
Figure BDA0001745518070001291
4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑的制备
Figure BDA0001745518070001292
在N2下向4-硝基-1H-吡唑(1.00g，9.80mmol)、四氢-2H-吡喃-4-醇(1.10g，9.80mmol)、三苯基膦(3.34g，12.74mmol)于20mL无水THF中的溶液中一次性添加DIAD(2.57g，12.74mmol)。在添加之后，在室温下将溶液搅拌16h。随后浓缩混合物且通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝1/4)进行纯化，得到呈白色固体状的产物4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(950mg，产率：54％)。ESI-MS(M+H)+:198.0。
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0001745518070001301
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺的合成类似于4-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。粗产物1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺呈粉红色固体状(614mg，产率：76％)，其直接用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:168.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.28(s,1H),7.16(s,1H),4.29-4.21(m,1H),4.06-4.02(m,2H),3.58-3.52(m,2H),2.02-1.96(m,4H)。
2-甲基-4-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070001302
2-甲基-4-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/2至1/1)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的产物2-甲基-4-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(75mg，产率：33％)。ESI-MS(M+H)+:468.1。
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070001311
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％TFA作为流动相)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的产物2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(32mg，产率：36％)。ESI-MS(M+H)+:532.0。HPLC:(214nm:97％,254nm:98％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.52(s,1H),9.11(t,J＝5.2Hz,1H),8.46(d,J＝4.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.04(s,1H),7.99(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝4.8Hz,1H),4.50(d,J＝6.0Hz,2H),4.39-4.37(m,1H),3.97-3.94(m,2H),3.48-3.46(m,2H),2.42(s,3H),2.00-1.90(m,4H),1.39(s,9H)。
实施例39：2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-39)
Figure BDA0001745518070001321
1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑的合成
Figure BDA0001745518070001322
向4-硝基-1H-吡唑(113mg，1mmol，1.0当量)于CH3CN(5mL)中的混合物中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(138mg，1mmol，1.0当量)和K2CO3(276mg，2mmol，2.0当量)。在80℃下将混合物搅拌4h。在用EtOAc(100mL)稀释之后，用水(50mL×2)洗涤混合物。浓缩有机层且通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝10:1)进行纯化，得到呈无色油状的1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑(170mg，产率：100％)。ESI-MS(M+H)+:172.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.23(s,1H),8.07(s,1H),4.31(t,J＝5.2Hz,2H),3.74(t,J＝5.2Hz,2H),3.35(s,3H)。
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺的合成
Figure BDA0001745518070001323
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺的合成类似于4-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。获得呈红色油状的化合物1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺(140mg，产率：100％)。ESI-MS(M+H)+:142.1。
4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070001331
4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。浓缩混合物且通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％NH3/水，B：CH3CN)进行纯化，得到呈黄色固体状的4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(160mg，产率：90％)。ESI-MS(M+H)+:439.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.85-7.83(m,2H),7.60(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝5.2Hz,1H),7.03(s,1H),4.87(br,1H),4.37(d,J＝5.6Hz,2H),4.29(t,J＝5.2Hz,2H),3.78(t,J＝5.2Hz,2H),3.35(s,3H),2.41(s,3H),1.47(s,9H)。
2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070001332
2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％NH3/水，B：CH3CN)纯化混合物，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(55mg，产率：27％)。ESI-MS(M+H)+:506.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.89(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝5.2Hz,1H),6.93(s,1H),6.09(t,J＝7.2Hz,1H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H),4.28(t,J＝5.6Hz,2H),3.78(t,J＝5.6Hz,2H),3.35(s,3H),2.45(s,3H),1.45(s,9H)。
实施例40：2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-40)
Figure BDA0001745518070001341
在100℃下，在微波和氮气下将2-(叔丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(100mg，0.25mmol)、1-乙基-1H-吡唑-4-胺(28mg，0.25mmol)、t-BuONa(72mg，0.75mmol)、Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol)、S-Phos(25mg，0.06mmol)于5mL 1,4-二噁烷中的混合物加热1h。在冷却至室温且用EtOAc(120mL)稀释之后，用水(60mL)洗涤混合物。干燥有机相并浓缩。通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/20)纯化残余物，得到呈黄色固体状的产物2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(50mg，产率：44％)。ESI-MS(M+H)+:476.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.43(d,J＝4.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.92-7.84(m,3H),7.56(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(m,1H),6.05(br,1H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),2.45(s,3H),1.52(t,J＝7.2Hz,3H),1.45(s,9H)。
实施例41：2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-41)
Figure BDA0001745518070001351
2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例37，但用1-异丙基-1H-吡唑-4-胺替代1-乙基-1H-吡唑-4-胺。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％氨水作为流动相)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的产物2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(45mg，产率：55％)。ESI-MS(M+H)+:490.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.39(d,J＝4.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),4.62(s,2H),4.52-4.48(m,1H),2.47(s,3H),1.52(d,J＝6.8Hz,6H),1.46(s,9H)。
实施例42：N-(4-(2-((1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-42)
Figure BDA0001745518070001361
3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070001362
在N2下将DIAD(3.92mL，19.9mmmol，1.5当量)逐滴添加至置放冰浴的4-硝基-1H-吡唑(1.5g，13.27mmol)、1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷(2.3g，13.27mmol，1当量)和三苯基膦(5.22g，19.9mmol，1.5当量)于THF(30mL)中的搅拌溶液中。在0℃下将混合物搅拌10min且允许升温至室温并且搅拌16h。在用EA(100mL)稀释之后，用水(40mL)、盐水(30mL×2)洗涤混合物。干燥所合并的有机层，浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/10)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3g，产率：85％)。ESI-MS(M+H-56)+:213.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.28(s,1H),8.16(s,1H),5.07-5.04(m,1H),4.44-4.40(m,2H),4.34-4.30(m,2H),1.47(s,9H)。
3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070001371
3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成类似于4-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。获得呈紫红色油状的3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1g，产率：95％)。ESI-MS(M+H-56)+:183.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.22(s,1H),7.14(s,1H),4.93-4.89(m,1H),4.35-4.31(m,2H),4.25-4.22(m,2H),2.94(br,2H),1.45(s,9H)。
3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070001372
3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法以(MeOH/DCM＝1/20)进行纯化，得到呈黄色固体状的3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，产率：69％)。ESI-MS(M+H)+:603.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(s,1H),8.05(s,1H),7.88(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝5.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.11-6.09(m,1H),5.08-5.01(m,1H),4.68(d,J＝5.2Hz,2H),4.42-4.33(m,4H),2.46(s,3H),1.56(s,9H),1.45(s,9H)。
N-(4-(2-((1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070001381
向3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.25mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。在室温下将混合物搅拌1h。移除溶剂。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的N-(4-(2-((1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(125mg，产率：100％)。ESI-MS(M+H)+:503.1。HPLC:(214nm:97.49％,254nm:98.23％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.97(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝5.6Hz,1H),5.45-5.37(m,1H),4.63(s,2H),4.57-4.54(m,4H),2.48(s,3H),1.47(s,9H)。
实施例43：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-43)
Figure BDA0001745518070001391
向N-(4-(2-((1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(95mg，0.189mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加多聚甲醛(24mg，0.757mmol，4当量)、NaBH3CN(24mg，0.378mmol，2当量)和AcOH(催化量)。在室温下将混合物搅拌16h。在用EtOAc(80mL)稀释之后，用水(20mL)洗涤混合物，干燥并浓缩。通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/15)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(42mg，产率：43％)。ESI-MS(M+H)+:517.3。HPLC:(214nm:97.38％,254nm:97.27％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.41(d,J＝5.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H),5.02-4.95(m,1H),4.63(s,2H),3.89-3.85(m,2H),3.61-3.57(m,2H),2.48(s,3H),2.47(s,3H),1.47(s,9H)。
实施例44：3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷甲酸(I-44)的制备
Figure BDA0001745518070001401
3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷甲酸的合成类似于实施例37，以3-羟基环丁烷甲酸甲酯为起始物。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％氨水作为流动相)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的产物3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷甲酸(25mg，产率：12％)。ESI-MS(M+H)+:546.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.35(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.09(s,1H),8.04(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝5.6Hz,1H),5.52-5.47(m,1H),4.62(s,2H),3.20-3.16(m,1H),2.91-2.75(m,4H),2.48(s,3H),1.46(s,9H)。
实施例45：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-45)
Figure BDA0001745518070001411
4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070001412
4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成类似于3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法以(石油醚/EtOAc＝1/10)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.2g，产率：84％)。ESI-MS(M+H-56)+:241.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.17(s,1H),8.08(s,1H),5.00-4.94(m,1H),4.33-4.26(m,2H),2.93-2.87(m,2H),2.18-2.15(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.48(s,9H)。
4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070001413
4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成类似于4-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。获得呈紫色油状的4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，产率：95％)。ESI-MS(M+H)+:267.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.16(s,1H),7.03(s,1H),5.00-4.94(m,1H),4.23-4.14(m,2H),2.89-2.83(m,2H),2.08-2.04(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.47(s,9H)。
4-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070001421
4-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM＝1/25)以纯化粗产物，得到呈黄色固体状的4-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(270mg，产率：84％)。ESI-MS(M+H)+:631.2。
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070001422
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例42。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)进行纯化，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(220mg，产率：95％)。ESI-MS(M+H)+:531.0。HPLC:(214nm:99.77％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.37(d,J＝5.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.08(s,1H),7.99(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝6.0Hz,1H),4.61(s,2H),4.57-4.50(m,1H),3.59-3.56(m,2H),3.26-3.19(m,2H),2.47(s,3H),2.38-2.23(m,4H),1.46(s,9H)。
实施例46：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-46)
Figure BDA0001745518070001431
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例43。通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/15)进行纯化，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(20mg，产率：55％)。ESI-MS(M+H)+:545.2。HPLC:(214nm:99.51％,254nm:98.97％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝5.6Hz,1H),4.63(s,2H),4.20-4.15(m,1H),3.04-3.01(m,2H),2.48(s,3H),2.35(s,3H),2.31-2.26(m,2H),2.19-2.07(m,4H),1.47(s,9H)。
实施例47：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-47)的合成
Figure BDA0001745518070001441
向2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(63mg，0.119mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加Ms2O(22mg，0.125mmol，1.05当量)和TEA(24mg，0.238mmol，2当量)。在室温下将混合物搅拌1h。在用DCM(80mL)稀释之后，用盐水(30mL)洗涤混合物，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM＝1/20)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(30mg，产率：40％)。ESI-MS(M+H)+:609.2。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(s,1H),8.02(s,1H),7.88(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝5.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.12(br,1H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),4.30-4.23(m,1H),3.93-3.89(m,2H),2.99-2.93(m,2H),2.84(s,3H),2.46(s,3H),2.32-2.27(m,2H),2.23-2.13(m,2H),1.45(s,9H)。
实施例48：顺-4-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(I-48)和反-4-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(I-49)
Figure BDA0001745518070001451
4-(甲苯磺酰氧基)环己烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001745518070001452
向4-羟基环己烷甲酸甲酯(172mg，1mmol，1.0当量)于吡啶(2mL)中的混合物中添加TsCl(285mg，1.5mmol，1.5当量)。在室温下将混合物搅拌12h。在用EtOAc(100mL)稀释之后，用HCl(1N,50mL)、水(50mL)洗涤混合物。干燥有机层并浓缩，得到呈无色油状的4-(甲苯磺酰氧基)环己烷甲酸甲酯(326mg，产率：100％)且不进行进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+Na)+:355.1。
4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001745518070001453
4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯的合成类似于2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醇。浓缩有机层且通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝3:1)进行纯化，得到呈无色油状的4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯(110mg，产率：49％)。ESI-MS(M+H)+:254.1。
4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001745518070001461
4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯的合成类似于4-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。滤出催化剂且浓缩所得滤液，得到呈黄色油状的目标化合物4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯(93mg，产率：97％)。ESI-MS(M+H)+:224.1。
4-(4-((4-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001745518070001462
4-(4-((4-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％NH3/水，B：CH3CN)纯化残余物，得到呈黄色固体状的4-(4-((4-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯(94mg，产率：50％)。ESI-MS(M+H)+:521.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.41(d,J＝4.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.88-7.83(m,2H),7.58(s,1H),7.38-7.31(m,1H),7.07-7.06(m,1H),6.96-6.95(m,1H),4.79(br,1H),4.37(d,J＝5.2Hz,2H),4.18-4.09(m,1H),3.71(s,3H),2.41(s,3H),2.32-2.17(m,3H),2.10-1.99(m,3H),1.76-1.69(m,3H),1.47(s,9H)。
4-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001745518070001471
4-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯的合成类似于实施例1。通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％NH3/水，B：CH3CN)纯化混合物，得到呈黄色固体状的4-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯(40mg，产率：38％)。ESI-MS(M+H)+:588.3。
顺-4-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸和反-4-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸的合成
Figure BDA0001745518070001472
向4-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯(40mg，0.07mmol，1.0当量)于MeOH(3mL)/H2O(1mL)中的混合物中添加NaOH(11mg，0.28mmol，4.0当量)。在室温下将混合物搅拌12h。在浓缩且用水(5mL)稀释之后，用HCl(1N)将混合物酸化至pH＝5，收集沉淀物且通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％NH3/水，B：CH3CN)进行纯化，得到呈黄色固体状的顺-4-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(9mg，产率：23％)和反-4-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(13mg，产率：33％)。ESI-MS(M+H)+:574.2。
顺-4-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.29(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.04(s,1H),7.80-7.78(m,2H),7.50(s,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝5.2Hz,1H),4.56(s,2H),4.14-4.05(m,1H),2.64-2.61(m,1H),2.41(s,3H),2.24-2.19(m,2H),2.04-1.91(m,4H),1.70-1.62(m,2H),1.39(s,9H)。
反-4-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.31(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.91(s,1H),7.81(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝5.2Hz,1H),4.56(s,2H),4.07-4.00(m,1H),2.39(s,3H),2.33-2.26(m,1H),2.23-2.11(m,4H),1.81-1.71(m,2H),1.63-1.53(m,2H),1.39(s,9H)。
实施例49：N-(4-(2-((1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-50)
Figure BDA0001745518070001481
(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070001491
(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于4-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。粗产物(470mg，产率：98％)不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:227.1。
(2-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070001492
(2-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的(2-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(62mg，产率：53％)。ESI-MS(M+H)+:591.2。
N-(4-(2-((1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070001501
在室温下将(2-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.13mmol)于TFA/DCM(10mL，1:1)中的混合物搅拌1h。随后移除溶剂。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％TFA作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的N-(4-(2-((1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(36mg，产率：56％)。ESI-MS(M+H)+:491.1。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.39(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.07(s,1H),7.98-7.95(m,2H),7.74(s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),4.61(s,2H),4.44(t,J＝5.6Hz,2H),3.44(t,J＝5.6Hz,2H),2.48(s,3H),1.46(s,9H)。
实施例50：2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-51)
Figure BDA0001745518070001502
4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯和4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070001511
4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5:1至1:2)纯化所得产物，得到呈黄色固体状的4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(116mg)和4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(218mg，产率：86％)。ESI-MS(M+H)+:409.3。
4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.83(s,1H),7.81(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝5.6Hz,1H),6.59(s,1H),4.38(d,J＝5.2Hz,2H),3.85(s,3H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),1.47(s,9H)。
4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.81(s,1H),7.69(s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝5.2Hz,1H),6.42(s,1H),4.36(d,J＝5.2Hz,2H),3.81(s,3H),2.40(s,3H),2.27(s,3H),1.47(s,9H)。
2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070001521
2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化所得产物，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(88mg，产率：45％)。ESI-MS(M+H)+:476.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.76(t,J＝6.4Hz,1H),8.40(d,J＝4.8Hz,1H),8.30(s,1H),7.88-7.83(m,3H),7.72-7.69(m,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝4.8Hz,1H),4.57(d,J＝5.2Hz,2H),3.84(s,3H),2.59(s,3H),2.26(s,3H),1.45(s,9H)。
实施例51：2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-52)的制备
Figure BDA0001745518070001522
2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例50。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化所得产物，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(135mg，产率：50％)。ESI-MS(M+H)+:476.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.35(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.78(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(br,1H),6.99(d,J＝5.2Hz,1H),6.80(br,1H),4.61(d,J＝5.2Hz,2H),3.73(s,3H),2.39(s,3H),2.13(s,3H),1.44(s,9H)。
实施例52：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-53)
Figure BDA0001745518070001531
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例50，以1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-胺为起始物。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到黄色固体(15mg，产率：25％)。ESI-MS(M+H)+:490.2。HPLC:(214nm:98.13％,254nm:97.13％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.14-8.12(m,2H),7.81-7.75(m,2H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝5.6Hz,1H),4.48(s,2H),3.62(s,3H),2.32(s,3H),2.03(s,3H),1.98(s,3H),1.34(s,9H)。
实施例53：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-54)
Figure BDA0001745518070001541
2-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪的合成
Figure BDA0001745518070001542
将密封管中的1-(2-溴甲基)-5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑(625mg，2mmol)与氨的甲醇溶液(5.73mL，40mmol，20当量)的混合物在50℃下搅拌2h。随后移除溶剂。通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM＝1/20)纯化粗产物，得到呈白色固体状的2-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(270mg，产率：80％)。
2-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070001543
向2-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(270mg，1.61mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加Boc2O(368mg，1.69mmol，1.05当量)和TEA(324mg，3.2mmol，2当量)。在室温下将混合物搅拌16h。在用DCM(20mL)稀释之后，用水(40mL)和盐水(20mL)洗涤混合物。干燥有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/3)纯化粗产物，得到呈白色固体状的2-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(380mg，产率：88％)。
2-氨基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070001551
向2-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(380mg，1.42mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加Pd/C(38mg，10重量％)。在室温下，在H2氛围(气球压力)下将混合物搅拌16h。通过硅藻土过滤混合物。浓缩滤液，得到呈白色固体状的2-氨基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(330mg，产率：90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.41(s,1H),4.53(s,2H),3.95(t,J＝5.2Hz,2H),3.83(t,J＝5.2Hz,2H),3.60(s,2H),1.48(s,9H)。
2-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070001552
2-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。获得呈黄色固体状的2-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(140mg，产率：60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.77(s,1H),9.11(t,J＝5.2Hz,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.34(s,1H),7.97(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝5.6Hz,1H),6.60(s,1H),4.61(s,2H),4.50(d,J＝5.2Hz,2H),3.98(t,J＝5.2Hz,2H),3.82(t,J＝5.2Hz,2H),2.41(s,3H),1.44(s,9H),1.39(s,9H)。
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070001561
向2-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(120mg，0.2mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(1.5mL)。在室温下将混合物搅拌1h。移除溶剂。将粗产物溶解于水中且用NH3H2O调整至pH 7-8。随后过滤所形成的固体，得到呈淡黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(70mg，产率：70％)。ESI-MS(M+H)+:502.8。HPLC:(214nm:97.70％,254nm:96.52％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.66(s,1H),9.11(t,J＝5.2Hz,1H),8.44-8.33(m,2H),7.97-7.96(m,2H),7.39-7.31(m,2H),6.46(s,1H),4.50(s,2H),3.89-3.87(m,4H),3.10-3.08(s,2H),2.36(s,3H),1.39(s,9H)。
实施例54：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-55)
Figure BDA0001745518070001571
2-甲基-4-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070001572
2-甲基-4-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/20)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的产物2-甲基-4-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(50mg，产率：37％)。ESI-MS(M+H)+:449.9。
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070001581
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％氨水作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的产物2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(31mg，产率：54％)。ESI-MS(M+H)+:516.9。HPLC:(214nm:100％,254nm:96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.69(s,1H),9.11(t,J＝5.6Hz,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.34(s,1H),7.97(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝5.2Hz,1H),6.50(s,1H),4.49(d,J＝5.6Hz,2H),3.96(t,J＝5.6Hz,2H),3.57(s,2H),2.82(t,J＝5.6Hz,2H),2.41(s,3H),2.38(s,3H),1.39(s,9H)。
实施例55：2-(叔丁基)-N-(4-(2-((5-乙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-56)
Figure BDA0001745518070001582
4-(2-((5-乙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070001591
在100℃下，在氮气下将4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.30mmol)、5-乙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(50mg，0.30mmol)、t-BuONa(86mg，0.90mmol)、Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol)、X-Phos(28mg，0.06mmol)于5mL 1,4-二噁烷中的混合物加热2h。在冷却至室温且用EtOAc(120mL)稀释之后，用水(60mL)洗涤混合物。干燥有机相并浓缩。通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/20)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题产物(40mg，产率：29％)。ESI-MS(M+H)+:464.0。
2-(叔丁基)-N-(4-(2-((5-乙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070001592
2-(叔丁基)-N-(4-(2-((5-乙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％氨水作为流动相)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的产物2-(叔丁基)-N-(4-(2-((5-乙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(15mg，产率：36％)。ESI-MS(M+H)+:530.9。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.69(s,1H),9.10(t,J＝5.6Hz,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.34(s,1H),7.96-7.94(m,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝5.2Hz,1H),6.50(s,1H),4.50(d,J＝6.0Hz,2H),3.96(t,J＝5.6Hz,2H),3.62(s,2H),2.87(t,J＝5.6Hz,2H),2.56(q,J＝7.2Hz,2H),2.41(s,3H),1.39(s,9H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例56：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((3-甲基异噁唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-57)
Figure BDA0001745518070001601
(3-甲基异噁唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070001602
在50℃下将叠氮磷酸二苯酯(642mg，2.34mmol)和TEA(236mg，2.34mmol)添加至3-甲基异噁唑-4-甲酸(300mg，2.34mmol)于叔丁醇(10mL)中的溶液中。在90℃下将混合物搅拌16h。在浓缩之后，通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1:4)纯化残余物，得到呈黄色固体状的(3-甲基异噁唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(412mg，产率：66％)。ESI-MS(M+H)+:199.1。
3-甲基异噁唑-4-胺的制备
Figure BDA0001745518070001611
在室温下将(3-甲基异噁唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.75mmol)于TFA/DCM(10mL，1:1)中的混合物搅拌1h。在浓缩之后，将残余物溶解于DCM(20mL)中且添加固体K2CO3(1g)。滤出固体且浓缩滤液，得到粗标题产物(96mg，产率：93％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
2-甲基-4-(2-((3-甲基异噁唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070001612
2-甲基-4-(2-((3-甲基异噁唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶色谱柱(石油醚/EtOAc＝1:2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-甲基-4-(2-((3-甲基异噁唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(234mg，产率：59％)。ESI-MS(M+H)+:396.1。
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((3-甲基异噁唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070001621
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((3-甲基异噁唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((3-甲基异噁唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(54mg，产率：59％)。ESI-MS:(M+H)+:463.0。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.95(s,1H),8.36(d,J＝5.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.85(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝5.6Hz,1H),4.50(s,2H),2.36(s,3H),2.26(s,3H),1.35(s,9H)。
实施例57：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-58)
Figure BDA0001745518070001622
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例56，以1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-胺为起始物。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到黄色固体(35mg，产率：25％)。ESI-MS(M+H)+:463.2。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.25(s,1H),9.11-9.08(m,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.04(s,1H),7.98-7.95(m,2H),7.42-7.39(m,2H),4.50(d,J＝5.2Hz,1H),4.06(s,3H),2.42(s,3H),1.39(s,9H)。
实施例58：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-59)
Figure BDA0001745518070001631
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例56，以5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺为起始物。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％氨水作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的产物2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(100mg，产率：54％)。ESI-MS(M+H)+:479.9。HPLC:(214nm:93％,254nm:96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.16(t,J＝5.6Hz,1H),8.63(d,J＝4.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.09(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(d,J＝5.2Hz,1H),4.51(d,J＝5.6Hz,2H),2.61(s,3H),2.44(s,3H),1.38(s,9H)。
实施例59：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺。(I-60)
Figure BDA0001745518070001641
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例56，以吡啶-2-胺为起始物。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(17mg，产率：53％)。ESI-MS(M+H)+:459.3。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.76(s,1H),9.12(t,J＝5.6Hz,1H),8.60(d,J＝4.2Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.29(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.99(s,1H),7.83-7.78(m,1H),7.50(d,J＝4.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝4.2,1.2Hz,1H),4.50(d,J＝5.6Hz,2H),2.42(s,3H),1.39(s,9H)。
实施例60：2-(叔丁基)-N-(4-(2-((5-(二甲基氨基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-61)
Figure BDA0001745518070001651
2-(叔丁基)-N-(4-(2-((5-(二甲基氨基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例56。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(4-(2-((5-(二甲基氨基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(39mg，产率：78％)。ESI-MS(M+H)+:502.2。HPLC:(214nm:100％,254nm:98％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.45(d,J＝5.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J＝2.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),7.33(d,J＝5.6Hz,1H),4.62(s,2H),2.96(s,6H),2.48(s,3H),1.47(s,9H)。
实施例61：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-62)
Figure BDA0001745518070001652
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例56，以5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺为起始物。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(18mg，产率：17％)。ESI-MS:(M+H)+:557.0。HPLC:(214nm:89％,254nm:96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.40(d,J＝4.8Hz,1H),8.29(d,J＝9.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.01-7.97(m,2H),7.78(s,1H),7.76(d,J＝5.6Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.05(d,J＝5.2Hz,1H),6.41(br,1H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),3.10(t,J＝4.0Hz,4H),2.54(t,J＝4.4Hz,4H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),1.37(s,9H)。
实施例62：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-63)
流程5
Figure BDA0001745518070001671
4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070001672
4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成类似于实施例1中的4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯，但用4,6-二氯嘧啶替代2,4-二氯嘧啶。获得呈白色固体状的4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(327mg，产率：48％)。ESI-MS(M+H)+:333.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.02(s,1H),7.89(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),4.81(br,1H),4.38(d,J＝5.6Hz,2H),2.42(s,3H),1.47(s,9H)。
2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070001681
2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成类似于实施例1中的2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯，但用上文所显示的双环胺替代1-甲基-吡唑-4-胺且以4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯替代4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。获得呈黄色固体状的2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(40mg，产率：15％)。ESI-MS(M+H)+:450.1。
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070001691
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1中的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺，但用2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯替代2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。获得呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(20mg，产率：43％)。ESI-MS(M+H)+:516.8。HPLC:(214nm:99.33％,254nm:97.39％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.48(s,1H),8.13(s,1H),7.68(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.15(s,1H),4.49(s,2H),4.01(t,J＝5.6Hz,2H),3.57(s,2H),2.87(t,J＝5.6Hz,2H),2.40(s,3H),2.34(s,3H),1.35(s,9H)。
实施例63：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-64)
Figure BDA0001745518070001692
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例62。获得呈白色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(50mg，产率：48％)。ESI-MS(M+H)+:461.9。HPLC:(214nm:99.47％,254nm:99.16％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.60(s,1H),8.24(s,1H),8.05(s,1H),7.77(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(s,1H),4.61(s,2H),3.90(s,3H),2.46(s,3H),1.47(s,9H)。
实施例64：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-65)
Figure BDA0001745518070001701
1-甲基-1H-咪唑-4-胺的制备
Figure BDA0001745518070001702
向1-甲基-4-硝基-1H-咪唑(500mg，3.94mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg)。在室温下，在氢气氛围下将混合物搅拌16h。随后过滤混合物且在真空中浓缩滤液。粗产物(340mg，产率：89％)不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:98.1。
6-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-4-胺的制备
Figure BDA0001745518070001711
向1-甲基-1H-咪唑-4-胺(80mg，0.80mmol)于n-BuOH(4mL)中的溶液中添加4,6-二氯嘧啶(140mg，0.96mmol)和DIPEA(205mg，1.60mmol)。在130℃下，在微波下将混合物搅拌1h。在移除溶液之后，通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝2:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物6-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-4-胺(70mg，产率：41％)。ESI-MS(M+H)+:210.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.51(s,1H),7.30(s,1H),7.26(s,1H),6.71(s,1H),3.73(s,3H)。
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070001712
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(40mg，产率：26％)。ESI-MS(M+H)+:462.1。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.50(s,1H),8.12(s,1H),7.68(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.06(s,1H),4.60(s,2H),3.74(s,3H),2.45(s,3H),1.46(s,9H)。
实施例65：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-66)
Figure BDA0001745518070001721
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例62，以1-甲基-1H-吡唑-3-胺为起始物。在硅胶柱上通过柱色谱法纯化粗产物，用石油醚/EtOAc(1/4)洗脱，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(48mg，产率：52％)。ESI-MS(M+1)+:462.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.56(s,1H),8.21(s,1H),7.75(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.37(m,3H),6.37(s,1H),4.57(s,2H),3.82(s,3H),2.42(s,3H),1.43(s,9H)。
实施例66：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-67)
Figure BDA0001745518070001731
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例62，以2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-胺为起始物。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到黄色固体(47mg，产率：41％)。ESI-MS(M+H)+:463.2。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.36(s,1H),9.09(t,J＝5.2Hz,1H),8.74(s,1H),8.34(s,1H),7.97(s,1H),7.87(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.39(m,2H),4.50(d,J＝5.2Hz,2H),4.10(s,3H),2.41(s,3H),1.40(s,9H)。
实施例67：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-68)
Figure BDA0001745518070001732
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例62，以2-甲基-2H-四唑-5-胺为起始物。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到黄色固体(7mg，产率：11％)。ESI-MS(M+H)+:464.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.01(s,1H),9.10(t,J＝5.6Hz,1H),8.78(s,1H),8.32(s,1H),8.05(s,1H),7.89(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),4.49(d,J＝5.2Hz,2H),4.34(s,3H),2.41(s,3H),1.38(s,9H)。
实施例68：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-69)
Figure BDA0001745518070001741
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070001742
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。获得呈白色固体状的4-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(170mg，产率：52％)。ESI-MS(M+H)+:315.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.66(s,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(s,1H),4.95(br,2H),4.78(br,1H),4.36(d,J＝5.2Hz,2H),2.39(s,3H),1.47(s,9H)。
2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070001751
2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。获得呈黄色固体状的2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(30mg，产率：21％)。ESI-MS(M+H)+:490.1。
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070001752
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(28mg，产率：39％)。ESI-MS(M+H)+:556.9。HPLC:(214nm:93％,254nm:93％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.53(s,1H),8.13(s,1H),7.95(d,J＝2.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.72(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),4.50(s,2H),3.12(t,J＝4.8Hz,4H),3.55(t,J＝5.2Hz,4H),2.36(s,3H),2.27(s,3H),1.36(s,9H)。
实施例69：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-70)
Figure BDA0001745518070001761
4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070001762
在N2下向2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(347mg，1.0mmol)于1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加4-溴吡啶-2-胺(172mg，1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(81mg，0.1mmol)和K2CO3(276mg，2.0mmol)。在110℃下将混合物搅拌16h。在冷却至室温之后，用H2O(20mL)稀释混合物且用EA(60mL×2)萃取。收集有机层，浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc＝4:1至2:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(210mg，产率：65％)。ESI-MS(M+H)+:314.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.09(d,J＝6.0Hz,1H),7.40-7.38(m,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),6.70(s,1H),4.76(br,1H),4.62(br,2H),4.36(d,J＝5.6Hz,2H),2.38(s,3H),1.47(s,9H)。
2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070001771
2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。获得呈黄色固体状的2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(75mg，产率：51％)。ESI-MS(M+H)+:489.1。
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070001781
在室温下将2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(123mg，0.25mmol)于TFA/DCM(4mL，1:1)中的混合物搅拌1h。在浓缩之后，将残余物溶解于4mL DMF中，且添加2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸(46mg，0.25mmol)、HATU(114mg，0.30mmol)和DIPEA(65mg，0.50mmol)。在室温下搅拌16h之后，用水(20mL)稀释混合物且用EtOAc(50mL×2)萃取。用H2O(20mL×2)洗涤所合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(61mg，产率：43％)。ESI-MS(M+H)+:556.3。HPLC:(214nm:99％,254nm:96％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.12(s,1H),8.05(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.59(s,1H),7.43-7.39(m,3H),7.32-7.27(m,2H),6.97-6.96(m,1H),4.48(s,2H),3.05(t,J＝4.8Hz,4H),2.51(t,J＝4.8Hz,4H),2.33(s,3H),2.24(s,3H),1.34(s,9H)。
实施例70：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(1-甲基哌啶-4-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺。(I-71)
Figure BDA0001745518070001791
N-(4-溴吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070001792
在0℃下向1-甲基哌啶-4-甲酸(207mg，1.45mmol)和DMF(催化量)于DCM(5mL)中的溶液中添加(COCl)2(182mg，1.45mmol)。在室温下将混合物搅拌2h，随后移除溶剂。将残余物溶解于吡啶(5mL)中，添加4-溴吡啶-2-胺(207mg，1.2mmol)。在室温下将混合物再搅拌16h。在移除溶剂之后，通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-(4-溴吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(270mg，产率：75％)。ESI-MS(M+H)+:297.9。
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(1-甲基哌啶-4-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070001801
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(1-甲基哌啶-4-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-(1-甲基哌啶-4-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(40mg，产率：26％)。ESI-MS(M+H)+:506.3。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.26(s,1H),8.19(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),4.48(s,2H),2.87-2.82(m,2H),2.39-2.35(m,1H),2.32(s,3H),2.17(s,3H),2.02-1.96(m,2H),1.82-1.74(m,4H),1.34(s,9H)。
实施例71：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺(I-72)的制备
流程6
Figure BDA0001745518070001811
在室温下将4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-胺(56mg，0.2mmol)、5-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酸(44mg，0.2mmol)、HATU(81mg，0.24mmol)和TEA(34mg，2.6mmol)于DMF(3mL)中的混合物搅拌4h。在用EtOAc(60mL)稀释之后，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤混合物。干燥有机相并浓缩。将残余物溶解于DCM/TFA(4mL，1:1)中且在室温下将混合物搅拌1h。在浓缩之后，通过制备型HPLC(MeOH/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺(40mg，产率：54％)。ESI-MS(M+H)+:378.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.25(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝5.6Hz,1H),6.63(s,1H),4.60(s,2H),4.47-4.45(m,2H),3.94(s,2H),3.18(t,J＝5.2Hz,2H),2.45(s,3H),1.90-1.88(m,2H)。
实施例72：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻唑并[4,5-d]氮杂环庚三烯-2-甲酰胺(I-73)
Figure BDA0001745518070001821
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻唑并[4,5-d]氮杂环庚三烯-2-甲酰胺的合成类似于实施例71，以6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻唑并[4,5-d]氮杂环庚三烯-2-甲酸为起始物。通过制备型HPLC(MeOH/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的化合物N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻唑并[4,5-d]氮杂环庚三烯-2-甲酰胺(40mg，产率：55％)。ESI-MS(M+H)+:395.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.91-7.84(m,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝5.2Hz,1H),4.61(s,2H),3.14-2.98(m,8H),2.46(s,3H)。
实施例73：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(I-74)
Figure BDA0001745518070001831
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺的合成类似于实施例71，以7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸为起始物。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的化合物N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(18mg，产率：51％)。ESI-MS(M+H)+:364.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.16(d,J＝5.6Hz,1H),7.08(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝5.2Hz,1H),4.50(s,2H),3.97(t,J＝5.6Hz,2H),3.88(s,2H),3.11(t,J＝5.6Hz,2H),2.34(s,3H)。
实施例74：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(I-75)
Figure BDA0001745518070001841
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺的合成类似于实施例71，以5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸为起始物。通过制备型HPLC(MeOH/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的化合物N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(36mg，产率：42％)。ESI-MS(M+H)+:381.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.25(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝6.0Hz,1H),4.33(s,2H),4.09(s,2H),3.16(t,J＝5.6Hz,2H),2.89(t,J＝6.0Hz,2H),2.46(s,3H)。
实施例75：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺(I-76)
Figure BDA0001745518070001851
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺的合成类似于实施例71，以5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸为起始物。通过制备型HPLC(MeOH/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的化合物N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺(28mg，产率：45％)。ESI-MS(M+H)+:364.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.90-7.84(m,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝5.2Hz,1H),6.54(s,1H),4.61(s,2H),4.19(t,J＝5.2Hz,2H),4.09(s,2H),3.34-3.33(m,2H),2.45(s,3H)。
实施例76：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺(I-77)
Figure BDA0001745518070001861
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺的合成类似于实施例71，以2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸为起始物。通过制备型HPLC(MeOH/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的化合物N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺(38mg，产率：47％)。ESI-MS(M+H)+:374.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.86(t,J＝5.6Hz,1H),8.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.64(m,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.09(m,2H),6.64(s,2H),4.48(d,J＝5.2Hz,2H),3.87(s,2H),2.95(t,J＝5.6Hz,2H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.40(s,3H)。
实施例77：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酰胺(I-78)
Figure BDA0001745518070001871
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酰胺的合成类似于实施例71，以6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸为起始物。通过制备型HPLC(MeOH/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的化合物N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酰胺(15mg，产率：23％)。ESI-MS(M+H)+:375.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.14(d,J＝5.6Hz,1H),7.81-7.78(m,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝6.0Hz,1H),4.55(s,2H),3.97(s,2H),3.12(t,J＝6.0Hz,2H),2.91(t,J＝6.0Hz,2H),2.33(s,3H)。
实施例78：(7R,9aR)-N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲酰胺(I-79)
Figure BDA0001745518070001881
(7R,9aR)-N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲酰胺的合成类似于实施例71，以(7R,9aR)-2-(叔丁氧基羰基)八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸为起始物。通过制备型HPLC(MeOH/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的化合物(7R,9aR)-N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲酰胺(43mg，产率：52％)。ESI-MS(M+H)+:381.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.93-7.88(m,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝5.2Hz,1H),4.50(ABq,J＝80.0,15.2Hz,2H),3.11-2.79(m,5H),2.58-2.57(m,1H),2.47(s,3H),2.41-2.08(m,5H),1.79-1.22(m,3H)。
实施例79：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-80)
Figure BDA0001745518070001891
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成类似于实施例71，以1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸为起始物。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(30mg，产率：58％)。ESI-MS(M+H)+:323.3。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.82(s,1H),7.79(s,1H),7.75(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝5.2Hz,1H),4.47(s,2H),3.81(s,3H),2.33(s,3H)。
实施例80：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)八氢环戊二烯并c]吡咯-5-甲酰胺(I-81)
Figure BDA0001745518070001892
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)八氢环戊二烯并c]吡咯-5-甲酰胺的合成类似于实施例71，以2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲酸为起始物。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的化合物N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲酰胺(20mg，产率：43％)。ESI-MS(M+H)+:352.1。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝5.6Hz,1H),4.43(s,2H),3.31-3.19(m,1H),2.94-2.85(m,2H),2.74-2.73m,3H),2.52-2.47(m,1H),2.41(s,3H),2.24-2.21(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.74-1.71(m,1H),1.60-1.55(m,1H)。
实施例81：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(I-82)
Figure BDA0001745518070001901
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成类似于实施例71，以6-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸为起始物。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的化合物N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(40mg，产率：50％)。ESI-MS(M+H)+:379.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.25(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝5.6Hz,1H),4.58(s,2H),4.01(s,2H),3.08(t,J＝5.6Hz,2H),2.71(t,J＝6.0Hz,2H),2.44(s,3H)。
实施例82：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-83)
Figure BDA0001745518070001911
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例71，以2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸为起始物。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的化合物N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(15mg，产率：33％)。ESI-MS(M+H)+:394.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.41(s,1H),8.16(d,J＝5.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝5.2Hz,1H),4.54(s,2H),2.36(s,3H)。
实施例83：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-84)
Figure BDA0001745518070001921
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例71，以噻唑-5-甲酸为起始物。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的化合物N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(51mg，产率：53％)。ESI-MS(M+H)+:326.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.24(s,1H),9.21(t,J＝5.6Hz,1H),8.56(s,1H),8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,1H),6.67(s,2H),4.50(d,J＝5.2Hz,2H),2.39(s,3H)。
实施例84：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-环丙基噻唑-5-甲酰胺(I-85)
Figure BDA0001745518070001922
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-环丙基噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例71，以2-环丙基噻唑-5-甲酸为起始物。获得白色固体(62mg，产率：53％)。ESI-MS(M+H)+:366.0。HPLC:(214nm:100％,254nm:94％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.26(d,J＝5.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.92(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝5.6Hz,1H),4.59(s,2H),2.45-2.41(m,4H),1.25-1.21(m,2H),1.11-1.09(m,2H)。
实施例85：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-异丙基噻唑-5-甲酰胺(I-86)
Figure BDA0001745518070001931
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-异丙基噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例71，以2-异丙基噻唑-5-甲酸为起始物。获得呈淡黄色固体状的N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-异丙基噻唑-5-甲酰胺(70mg，产率：63％)。ESI-MS(M+H)+:368.0。HPLC:(214nm:100％,254nm:99.60％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.26(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.91(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝5.2Hz,1H),4.61(s,2H),3.38-3.32(m,1H),2.45(s,3H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例86：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(1-甲氧基乙基)噻唑-5-甲酰胺(I-87)
Figure BDA0001745518070001941
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(1-甲氧基乙基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例71，以2-(1-甲氧基乙基)噻唑-5-甲酸为起始物。获得呈淡黄色固体状的N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(1-甲氧基乙基)噻唑-5-甲酰胺(75mg，产率：65％)。ESI-MS(M+H)+:384.0。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.27(s,1H),8.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝5.6Hz,1H),4.67(q,J＝6.4Hz,1H),4.62(s,2H),3.44(s,3H),2.46(s,3H),1.54(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例87：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(四氢呋喃-2-基)噻唑-5-甲酰胺(I-88)
Figure BDA0001745518070001942
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(四氢呋喃-2-基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例71，以2-(四氢呋喃-2-基)噻唑-5-甲酸为起始物。获得白色固体(56mg，产率：44％)。ESI-MS(M+H)+:396.1。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(s,1H),8.25(d,J＝6.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝6.4Hz,1H),5.21-5.17(m,1H),4.60(s,2H),4.12-4.08(m,1H),3.98-3.93(m,1H),2.49-2.44(m,4H),2.12-1.99(m,3H)。
实施例88：2-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)噻唑-5-甲酰胺(I-89)
流程7
Figure BDA0001745518070001951
(E)-5-(3-溴苯基)戊-4-烯酸的合成
Figure BDA0001745518070001961
在0℃下向(3-羧基丙基)三苯基溴化鏻(12.87g，30mmol，1.0当量)于无水DMSO(50mL)中的溶液中逐份添加NaH(3g，75mmol，2.5当量)。在室温下将反应物搅拌30min，随后逐滴添加3-溴苯甲醛(5.5g，30mmol，1.0当量)。在室温下将混合物再搅拌2h，且随后倾入水(200mL)中并且用EA(100mL)萃取。用浓HCl对水溶液进行酸化，且用EA(200mL×3)萃取。用盐水(100mL×3)洗涤所合并的有机层。使有机层经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝2:1)纯化残余物，得到呈黄色油状的(E)-5-(3-溴苯基)戊-4-烯酸(4.4g，产率：58％)。ESI-MS(M+1)+:254.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.48(s,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.39-6.35(m,1H),6.23-6.19(m,1H),2.55-2.53(m,4H)。
5-(3-溴苯基)戊酸的合成
Figure BDA0001745518070001962
向(E)-5-(3-溴苯基)戊-4-烯酸(2.4g，9.4mmol，1.0当量)于乙醇(20mL)中的溶液中添加PtO2(200mg，10％)。在氢气氛围下将混合物搅拌1h。滤出催化剂且浓缩所得滤液，得到呈黄色固体状的目标化合物5-(3-溴苯基)戊酸(2.1g，产率：87％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+1)+:256.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.24(s,1H),7.21-7.18(m,1H),7.06-7.03(m,2H),2.50(t,J＝6.8Hz,2H),2.20(t,J＝6.8Hz,2H),1.53-1.51(m,4H)。
2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-酮的合成
Figure BDA0001745518070001971
在130℃下将5-(3-溴苯基)戊酸(2.1g，8.2mmol，1.0当量)于PPA(5ml)中的混合物搅拌1h。在冷却降温之后，用NaOH(1N)将混合物碱化至pH＝7～8。用EtOAc(200mL×2)萃取混合物。浓缩所合并的有机层且通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％NH3/水，B：CH3CN)进行纯化，得到呈无色油状的2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-酮(1.1g，产率：56％)。ESI-MS(M+H)+:239.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.38(s,1H),2.89(t,J＝6.8Hz,2H),2.72(t,J＝6.0Hz,2H),1.90-1.79(m,4H)。
2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-醇的合成
Figure BDA0001745518070001972
向2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-酮(600mg，2.5mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(144mg，3.8mmol，1.5当量)且随后在室温下搅拌1h。在蒸发溶剂之后，通过硅胶柱(EtOAc/己烷＝1:5)纯化残余物，得到呈白色固体状的2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-醇(600mg，产率：99％)。ESI-MS(M+H-17)+:222.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34-7.30(m,2H),7.24(s,1H),4.88-4.86(m,1H),2.88-8.82(m,1H),2.70-2.63(m,1H),2.08-2.00(m,2H),1.81-1.72(m,4H)。
5-叠氮基-2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯的合成
Figure BDA0001745518070001981
在N2下，在冰浴中冷却2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-醇(600mg，2.5mmol，1.0当量)于甲苯(10mL)中的溶液且依次用一份DPPA(2.06g，7.5mmol，3.0当量)以及DBU(1.14g，7.5mmol，3.0当量)进行处理。将反应温度保持在0℃下持续1h，且随后升温至室温后维持12h。用EtOAc(100mL)稀释混合物，用2N HCl(2×50mL)、盐水洗涤，且使有机层经Na2SO4干燥，过滤，随后浓缩。通过硅胶柱纯化粗产物(用PE洗脱)，得到呈黄色油状的5-叠氮基-2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯(350mg，产率：45％)。ESI-MS(M+H-N3)+:223.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.31-7.29(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),4.72(t,J＝5.2Hz,1H),2.99-2.92(m,1H),2.70-2.64(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.90-1.59(m,5H)。
2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-胺的合成
Figure BDA0001745518070001982
向5-叠氮基-2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯(375mg，1.4mmol，1.0当量)于THF(5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中添加PPh3(741mg，2.8mmol，2.0当量)。在室温下将混合物搅拌12h。用HCl(1N)将混合物酸化至pH＝1且用EA(100mL)萃取。用NaOH(1N)将所分离的水层碱化至pH＝10。收集所产生的沉淀物并且干燥，得到呈白色固体状的2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-胺(360mg，产率：100％)。ESI-MS(M+H-17)+:222.9。
(2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070001991
向(2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氨基甲酸叔丁酯(360mg，1.5mmol，1.0当量)于DCM(5mL)和TEA(303mg，3.0mmol，2.0当量)中的混合物中添加Boc2O(394mg，1.8mmol，1.2当量)。在室温下将混合物搅拌2h。在用EtOAc(100mL)稀释之后，用水(100mL×2)洗涤混合物。浓缩有机层且通过硅胶柱(PE:EA＝30:1)进行纯化，得到呈白色固体状的(2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，产率：61％)。ESI-MS(M-55):284.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.29-7.23(m,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),4.92-4.82(m,2H),2.84-2.75(m,2H),1.88-1.83(m,5H),1.44(s,9H)。
(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070001992
(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。浓缩混合物且通过硅胶柱(PE:EA＝4:1)进行纯化，得到呈白色固体状的(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，产率：66％)。ESI-MS(M+H)+:374.1。
(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002001
(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。浓缩混合物且通过硅胶柱(DCM:MeOH＝30:1)进行纯化，得到呈黄色固体状的(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，产率：34％)。ESI-MS(M+H)+:435.2。
2-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002011
2-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％NH3/水，B：CH3CN)纯化混合物，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)噻唑-5-甲酰胺(32mg，产率：69％)。ESI-MS(M+1)+:502.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.39(s,1H),8.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.92-7.91(m,2H),7.64(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝5.2Hz,1H),5.38-5.35(m,1H),3.87(s,3H),3.10-2.95(m,2H),2.10-1.77(m,5H),1.48(s,9H),1.43-1.38(m,1H)。
实施例89：2-(叔丁基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)噻唑-5-甲酰胺(I-90)
Figure BDA0001745518070002012
(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002021
(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。浓缩混合物且通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝4:1)进行纯化，得到呈黄色固体状的(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(790mg，产率：49％)。ESI-MS(M+H)+:346.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.62(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝5.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.27-5.21(m,1H),4.81-4.79(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.66-2.63(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.50(s,9H)。
(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002022
(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝1:1)纯化混合物，得到呈黄色固体状的(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，产率：45％)。ESI-MS(M+H)+:406.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.88-7.87(m,3H),7.54(s,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.06-7.05(m,2H),5.27-5.21(m,1H),4.81-4.78(m,1H),3.07-2.88(m,2H),2.65-2.59(m,1H),1.95-1.80(m,1H),1.50(s,9H)。
2-(叔丁基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002031
2-(叔丁基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％NH3/水，B：CH3CN)纯化混合物，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)噻唑-5-甲酰胺(48mg，产率：43％)。ESI-MS(M+H)+:474.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.42(d,J＝5.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.93(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.50(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.07-7.06(m,2H),6.21(d,J＝8.0Hz,1H),5.75-5.68(m,1H),3.90(s,3H),3.13-2.95(m,2H),2.79-2.70(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.45(s,9H)。
实施例90：2-(叔丁基)-N-(6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-甲酰胺(I-91)
Figure BDA0001745518070002041
2-(叔丁基)-N-(6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例89。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-甲酰胺(90mg，产率：76％)。ESI-MS(M+H)+:488.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.53(s,1H),9.01(d,J＝8.4Hz,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.33(s,1H),7.93-7.92(m,3H),7.53(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝5.2Hz,1H),5.24-5.22(m,1H),3.82(s,3H),2.89-2.88(m,2H),2.02-2.00(m,2H),1.83-1.81(m,2H),1.39(s,9H)。
实施例91：2-(叔丁基)-N-(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-甲酰胺(I-92)
Figure BDA0001745518070002042
(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002051
(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。获得呈白色固体状的(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，产率：47％)。ESI-MS(M+H)+:421.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.71(s,1H),7.71(s,1H),7.68-7.65(m,2H),7.50(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.45(s,1H),4.91-4.87(m,1H),4.80-4.77(m,1H),3.94(s,3H),2.85-2.80(m,2H),2.12-2.07(m,1H),1.86-1.77(m,3H),1.48(s,9H)。
2-(叔丁基)-N-(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002052
2-(叔丁基)-N-(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。获得呈白色固体状的2-(叔丁基)-N-(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-甲酰胺(55mg，产率：50％)。ESI-MS(M+H)+:488.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.43(s,1H),8.12(s,1H),7.90(s,1H),7.58(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(s,1H),5.18-5.16(m,1H),3.71(s,3H),2.80-2.77(m,2H),2.00-1.77(m,4H),1.35(s,9H)。
实施例92：N-(6-(6-((1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-93)
Figure BDA0001745518070002061
N-(6-(6-((1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例89。获得呈白色固体状的N-(6-(6-((1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(32mg，产率：26％)。ESI-MS(M+H)+:474.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.84(s,1H),8.23(s,1H),8.06-8.04(m,2H),7.66-7.63(m,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(s,1H),5.34-5.32(m,1H),3.00-2.90(m,2H),2.17-1.93(m,4H),1.46(s,9H)。
实施例93：N-(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-94)的合成
Figure BDA0001745518070002071
N-(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺的合成类似于实施例89，以6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酸为起始物。获得呈白色固体状的N-(6-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(45mg，产率：43％)。ESI-MS(M+H)+:486.8。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.56(br,1H),8.76(d,J＝8.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.00(s,1H),7.80(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.50(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(s,1H),5.22-5.17(m,1H),4.58(s,2H),3.87(t,J＝5.6Hz,2H),3.83(s,3H),2.86-2.82(m,4H),2.03-1.98(m,2H),1.86-1.79(m,2H)。
实施例94：N-(6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-95)
Figure BDA0001745518070002081
N-(6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺的合成类似于实施例89，以6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酸为起始物。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题产物(23mg，产率：24％)。ESI-MS(M+H)+:487.2。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.44(d,J＝4.8Hz,1H),7.98-7.93(m,3H),7.60(s,1H),7.46(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝5.2Hz,1H),5.30-5.26(m,1H),4.62(s,2H),3.94-3.91(m,2H),3.86(s,3H),2.94-2.86(m,4H),2.10-1.84(m,4H),1.28-1.27(m,2H)。
实施例95：2-(叔丁基)-N-(6-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-甲酰胺(I-96)
Figure BDA0001745518070002082
2-(叔丁基)-N-(6-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例89。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(叔丁基)-N-(6-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-甲酰胺(10mg，产率：18％)。ESI-MS(M+H)+:582.9。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.50(s,1H),9.00(d,J＝6.8Hz,1H),8.53(d,J＝4.4Hz,1H),8.33(s,1H),8.17(d,J＝7.2Hz,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.97-7.95(m,2H),7.48(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.41(d,J＝4.0Hz,1H),7.36(d,J＝6.0Hz,1H),5.24-5.21(m,1H),3.12(t,J＝3.2Hz,4H),2.89(s,2H),2.46(t,J＝4.0Hz,4H),2.22(s,3H),2.02-1.97(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.37(s,9H)。
实施例96：2-(叔丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-4-基)噻唑-5-甲酰胺(I-97)
流程8
Figure BDA0001745518070002091
Figure BDA0001745518070002101
7-溴苯并二氢吡喃-4-醇的合成
Figure BDA0001745518070002102
向7-溴苯并二氢吡喃-4-酮(1.63g，7.2mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(545mg，14.4mmol，2.0当量)，且随后在室温下搅拌30分钟。在蒸发溶剂之后，通过硅胶柱(EtOAc/己烷＝1:2)纯化残余物，得到呈白色固体状的7-溴苯并二氢吡喃-4-醇(1.61g，产率：98％)。ESI-MS(M+H-18)+:211.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.05-7.01(m,2H),4.76-4.73(m,1H),4.27-4.24(m,2H)2.14-1.99(m,2H)。
4-叠氮基-7-溴苯并二氢吡喃的合成
Figure BDA0001745518070002103
在N2下，在冰浴中冷却7-溴苯并二氢吡喃-4-醇(200mg，0.88mmol，1.0当量)于甲苯(5mL)中的溶液且依次用一份DPPA(532mg，1.93mmol，2.2当量)以及DBU(293mg，1.93mmol，2.2当量)处理。将反应温度保持在0℃下持续1h，且随后升温至室温后维持16h。用EtOAc(50mL)稀释混合物，用2N HCl(2×30mL)、盐水洗涤，且使有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱(用PE洗脱)纯化粗产物。获得呈白色固体状的4-叠氮基-7-溴苯并二氢吡喃(188mg，产率：90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.07-7.06(m,3H),4.56(t,J＝3.6Hz,1H),4.30-4.17(m,2H),2.19-1.99(m,2H)。
7-溴苯并二氢吡喃-4-胺的合成
Figure BDA0001745518070002111
用PPh3(4.5g，17mmol，2.0当量)处理4-叠氮基-7-溴苯并二氢吡喃(2.2g，8.7mmol，1.0当量)于THF(50mL)和H2O(10mL)中的溶液。在室温下将混合物搅拌16h。在浓缩至干燥之后，用1N HCl(100mL)稀释残余物，用EA(100mL)萃取。用2N NaOH将水溶液碱化至pH＝10，用EtOAc(50mL×2)萃取。使所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，随后浓缩。获得呈无色油状的7-溴苯并二氢吡喃-4-胺(1.4g，产率：71％)。ESI-MS(M+H-17)+:210.9。
(7-溴苯并二氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002112
向7-溴苯并二氢吡喃-4-胺(1.4g，6.16mmol，1.0当量)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加Et3N(933mg，9.24mmol，1.5当量)和Boc2O(1.5g，6.8mmol，1.1当量)。在室温下将反应溶液搅拌2h。浓缩混合物且通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝30:1)进行纯化。获得呈白色固体状的(7-溴苯并二氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，产率：74％)。ESI-MS(M+H-56)+:272.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.14-7.12(m,1H),7.03-6.98(m,2H),4.78-4.77(m,1H),4.27-4.11(m,2H)2.19-1.99(m,2H),1.48(s,9H)。
(7-(2-氯嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002121
(7-(2-氯嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝4:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的(7-(2-氯嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，产率：70％)。ESI-MS(M+H)+:362.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.62(d,J＝5.2Hz,1H),7.78(d,J＝5.2Hz,1H),7.65-7.63(m,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),4.86(t,J＝5.2Hz,1H),4.31-4.27(m,2H),2.24-2.05(m,2H),1.21(s,9H)。
(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002122
在N2下向(7-(2-氯嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.5mmol)和1-甲基-吡唑-4-胺(97mg，1.0mmol，2.0当量)于二噁烷(5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(489mg，1.5mmol)、Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)和S-Phos(41mg，0.1mmol)。在120℃下将混合物搅拌12h。在用EtOAc(150mL)稀释之后，用盐水洗涤混合物且使有机层经Na2SO4干燥，过滤，随后浓缩。通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，产率：57％)。ESI-MS(M+H)+:423.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.46(s,1H),8.45-8.44(m,1H),7.89(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.32-7.30(m,1H),7.23-7.21(m,1H),4.83-4.74(m,1H),4.31-4.21(m,2H),3.82(s,3H),2.11-1.87(m,2H),1.44(s,9H)。
2-(叔丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-4-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002131
2-(叔丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-4-基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％NH3/水，B：CH3CN)纯化混合物，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-4-基)噻唑-5-甲酰胺(48mg，产率：43％)。ESI-MS(M+H)+:490.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.49(s,1H),9.06(d,J＝8.0Hz,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.32-8.31(m,1H),7.88(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.57(m,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝5.2Hz,1H),5.28-5.26(m,1H),4.33-4.31(m,2H),3.82(s,3H),2.19-1.99(m,2H),1.39(s,9H)。
实施例97：2-(叔丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异苯并二氢吡喃-4-基)噻唑-5-甲酰胺(I-98)
流程9
Figure BDA0001745518070002141
4-溴-2-(羟基甲基)苯甲酸的合成
Figure BDA0001745518070002142
在室温下经若干分钟将氢氧化锂(3.45g，70.42mmol，3.0当量)添加至5-溴酞内酯(5.0g，23.47mmol，1.0当量)于2:1:1THF/MeOH/H2O溶液(80mL)中的溶液中，且在室温下将反应混合物搅拌16h。在移除溶剂之后，用水(100mL)稀释残余物，用HCl(2N)调整至pH＝3且用EtOAc(100mL×3)萃取。收集有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并且经由旋转蒸发器浓缩，得到呈白色固体状的标题产物(3.47g，产率：94％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:231.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.88-7.86(m,2H),7.45(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.90(s,2H)。
4-溴-2-((羧基甲氧基)甲基)苯甲酸的合成
Figure BDA0001745518070002151
在室温下经0.5h的时程将氢化钠(3.46g，86.56mmol，4.0当量)分小份添加至4-溴-2-(羟基甲基)苯甲酸(5.0g，21.64mmol，1.0当量)和溴乙酸(2.99g，21.64mmol)于THF(60mL)中的混合物中，随后添加碘化钠(324.6mg，2.164mmol，0.1当量)。在回流下将反应混合物加热16h。将反应混合物冷却至室温并且倾入水(150mL)中，且随后用乙醚(100mL×3)萃取。用10％盐酸将水相酸化至pH＝3-4且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。用水(150mL)和盐水洗涤所合并的乙酸乙酯相，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，产生呈白色固体状的4-溴-2-((羧基甲氧基)甲基)苯甲酸(4.37g，产率：70％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.93-7.87(m,2H),7.55-7.52(m,1H),4.98(s,2H),4.23(s,2H)。
7-溴异苯并二氢吡喃-4-酮的合成
Figure BDA0001745518070002161
在回流下将4-溴-2-((羧基甲氧基)甲基)苯甲酸(5.2g，18.06mmol，1.0当量)于含乙酸钾(7.61g，77.64mmol，4.3当量)的乙酸酐(100mL)中的溶液加热2h。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，并且使残余物分配在乙酸乙酯(200mL)与水(100mL)之间。分离各相且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水相。随后用盐水洗涤所合并的乙酸乙酯相，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将残余物溶解于EtOH(50mL)中，添加NaOH(2.89g，72.24mmol，4.0当量)。在室温下将反应混合物搅拌2h。在浓缩之后，使残余物分配在乙酸乙酯(200mL)与水(100mL)之间，用饱和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到呈微黄色固体状的7-溴异苯并二氢吡喃-4-酮(725mg，产率：18％)。ESI-MS(M+H)+:227.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.42(s,1H),4.86(s,2H),4.36(s,2H)。
7-溴异苯并二氢吡喃-4-醇的合成
Figure BDA0001745518070002162
7-溴异苯并二氢吡喃-4-醇的合成类似于7-溴苯并二氢吡喃-4-醇。粗产物(1.3g，产率：89％)不经进一步纯化即直接用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:229.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42-7.40(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.17(s,1H),4.66(ABq,J＝20.4,15.2Hz,2H),4.51-4.50(m,1H),4.12-4.10(m,1H),3.84-3.80(m,1H)。
4-叠氮基-7-溴异苯并二氢吡喃的合成
Figure BDA0001745518070002171
4-叠氮基-7-溴异苯并二氢吡喃的合成类似于4-叠氮基-7-溴苯并二氢吡喃。通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc＝50:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的4-叠氮基-7-溴异苯并二氢吡喃(568mg，产率：39％)。ESI-MS(M+H-28)+:226.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.47-7.44(m,1H),7.28-7.24(m,2H),4.77(ABq,J＝20.4,15.6Hz,2H),4.22-4.16(m,2H),3.96-3.92(m,1H)。
7-溴异苯并二氢吡喃-4-胺的合成
Figure BDA0001745518070002172
在0℃下向4-叠氮基-7-溴异苯并二氢吡喃(207mg，0.82mmol，1.0当量)于THF(5mL)中的溶液中添加1N LiAlH4(0.82mL，0.82mmol，1.0当量)。随后使混合物回流1h。在冷却降至室温之后，添加Na2SO4.10H2O且将混合物再搅拌0.5h。滤出固体且浓缩滤液，得到标题产物(153mg，产率：82％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:228.0。
(7-溴异苯并二氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002181
(7-溴异苯并二氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于(7-溴苯并二氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯。通过制备型HPLC(MeOH/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的化合物(7-溴异苯并二氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(332mg，产率：55％)。ESI-MS(M+H-56)+:272.05。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38-7.30(m,2H),7.15(s,1H),5.11-5.09(m,1H),4.75-4.63(m,3H),4.04-4.00(m,1H),3.86-3.82(m,1H),1.45(s,9H)。
(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异苯并二氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002182
(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异苯并二氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc＝10:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异苯并二氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，产率：81％)。ESI-MS(M+H-56)+:320.2。
(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异苯并二氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070002191
(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异苯并二氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc＝1:2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(272mg，产率：79％)。ESI-MS(M+H-56)+:367.2。
2-(叔丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异苯并二氢吡喃-4-基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070002192
2-(叔丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异苯并二氢吡喃-4-基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到黄色固体(105mg，产率：61％)。ESI-MS(M+H)+:490.2。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.52(s,1H),9.07(d,J＝8.4Hz,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.92-7.91(m,2H),7.54(s,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝5.2Hz,1H),5.25-5.21(m,1H),4.92-4.83(m,2H),4.09-4.01(m,1H),3.85-3.80(m,4H),1.39(s,9H)。
实施例98：2-(叔丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)噻唑-5-甲酰胺(I-99)
Figure BDA0001745518070002201
3-((3-溴苯基)氨基)丙酸甲酯的制备
Figure BDA0001745518070002202
使3-溴苯胺(10.00g，58.14mmol)和丙烯酸甲酯(5.30mL，58.14mmol)于乙酸(0.4mL)中的混合物回流16h。随后浓缩溶液，且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/10至1/6)纯化残余物，得到呈红色液体状的3-((3-溴苯基)氨基)丙酸甲酯(11.92g，产率：80％)。ESI-MS(M+H)+:257.8
3-(N-(3-溴苯基)-4-甲基苯基磺酰胺基)丙酸甲酯的制备
Figure BDA0001745518070002203
在室温下向3-((3-溴苯基)氨基)丙酸甲酯(11.90g，46.30mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中逐份添加对甲苯磺酰氯(10.58g，55.56mmol)。将混合物再搅拌2h。浓缩混合物且用EtOAc(20mL)稀释残余物。用1N HCl(60mL)和盐水(60mL×2)洗涤有机相。在经Na2SO4干燥、过滤并浓缩之后，通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/10至1/4)纯化残余物，得到呈棕色粘稠油状的产物3-(N-(3-溴苯基)-4-甲基苯基磺酰胺基)丙酸甲酯(15.30g，产率：80％)。ESI-MS(M+H)+:411.9。
3-(N-(3-溴苯基)-4-甲基苯基磺酰胺基)丙酸的制备
Figure BDA0001745518070002211
在回流下将3-(N-(3-溴苯基)-4-甲基苯基磺酰胺基)丙酸甲酯(15.23g，37.06mmol)于浓盐酸(21.80mL)、水(68.6mL)和1,4-二噁烷(192.6mL)中的溶液加热5h。随后将溶液浓缩至一半体积(～130mL)，用饱和NaHCO3溶液中和至pH＝8～9且用EtOAc(80mL×3)萃取。用水(80mL)反萃取所合并的有机相。通过浓盐酸溶液(pH＝3)对所合并的水相进行酸化，用EtOAc(80mL×3)萃取。合并有机相并且经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，得到呈棕色油状的3-(N-(3-溴苯基)-4-甲基苯基磺酰胺基)丙酸(7.00g，产率：48％)。ESI-MS(M+H)+:397.9。
7-溴-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0001745518070002212
使3-(N-(3-溴苯基)-4-甲基苯基磺酰胺基)丙酸(5.00g，12.59mmol)、SOCl2(4.60mL，62.97mmol)和一滴DMF于DCM(20mL)中的溶液回流2h。随后将溶液浓缩至干燥，得到羧酸氯化物，将其用于下一步骤。在5℃下冷却AlCl3(3.40g，25.18mmol)于DCM(20mL)中的混合物，且随后经30min逐滴添加上文所制备的羧酸氯化物于DCM(10mL)中的溶液。在添加之后，在室温下将溶液搅拌3h。随后用冰水将溶液淬灭，用NaOH溶液中和，且用EtOAc(50mL×3)萃取。干燥(Na2SO4)所合并的有机相并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/4)纯化残余物，得到呈黄色固体状的产物7-溴-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(1.86g，产率：54％)。ESI-MS(M+H)+:226.0
7-溴-1-甲苯磺酰基-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0001745518070002221
7-溴-1-甲苯磺酰基-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮的合成类似于3-(N-(3-溴苯基)-4-甲基苯基磺酰胺基)丙酸甲酯。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/6)纯化残余物，得到呈黄色固体状的产物7-溴-1-甲苯磺酰基-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(2.57g，产率：85％)。ESI-MS(M+H)+:380.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.02(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),4.25(t,J＝6.4Hz,2H),2.42(s,3H),2.38(t,J＝6.4Hz,2H)。
(E)-N-(7-溴-1-甲苯磺酰基-2,3-二氢喹啉-4(1H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure BDA0001745518070002222
在回流下将7-溴-1-甲苯磺酰基-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(700mg，1.84mmol)、叔丁基亚磺酰胺(245mg，2.02mmol)和乙醇钛(890mg，3.68mmol)于无水THF(10mL)中的溶液加热16h。随后用EA(150mL)稀释混合物且用盐水(60mL)、水(60mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机相并浓缩，得到呈白色固体状的粗产物(E)-N-(7-溴-1-甲苯磺酰基-2,3-二氢喹啉-4(1H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(740mg，产率：83％)，将其直接用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:482.9。
7-溴-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0001745518070002231
在0℃下向(E)-N-(7-溴-1-甲苯磺酰基-2,3-二氢喹啉-4(1H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(740mg，1.53mmol)于甲醇(7mL)中的溶液中逐份添加硼氢化钠(117mg，3.07mmol)。随后在室温下将混合物搅拌2h。在减压下移除有机溶剂，且将残余物溶解于EtOAc(7mL)中并且用浓盐酸(3mL)处理。在室温下将混合物搅拌16h。随后用固体碳酸氢钠将混合物调整至pH＝8，且用EtOAc(10mL)萃取。用水(40mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到呈白色固体状的粗产物7-溴-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺(400mg粗产物)，其直接用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:381.0
(7-溴-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070002241
(7-溴-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于(7-溴苯并二氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/6)纯化残余物，得到呈白色泡沫状物的产物(7-溴-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(438mg，两个步骤的产率：60％)。ESI-MS(M+H)+:480.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),4.35-4.31(m,1H),4.03-3.97(m,1H),3.79-3.72(m,1H),2.40(s,3H),1.78-1.61(m,2H),1.40(s,9H)。
(7-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070002242
(7-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/6至1/4)纯化残余物，得到呈白色固体状的产物(7-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(208mg，产率：61％)。ESI-MS(M+H)+:515.1。
(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070002251
(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/2至2/1)纯化残余物，得到呈绿色固体状的产物(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(92mg，产率：40％)。ESI-MS(M+H)+:576.2。
2-(叔丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070002252
2-(叔丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的产物2-(叔丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)噻唑-5-甲酰胺(70mg，产率：73％)。ESI-MS(M+H)+:643.2。
2-(叔丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002261
在50℃下将2-(叔丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)噻唑-5-甲酰胺(60mg，0.09mmol)于浓盐酸溶液(1.5mL)中的溶液加热3h。随后浓缩混合物且将残余物溶解于EtOAc(50mL)中。用饱和Na2CO3洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(MeCN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的产物2-(叔丁基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)噻唑-5-甲酰胺(12mg，产率：27％)。ESI-MS(M+H)+:489.0。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.35(d,J＝5.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.98(s,1H),7.63(s,1H),7.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝5.6Hz,1H),5.30(t,J＝5.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.40(t,J＝5.6Hz,2H),2.14-2.09(m,2H),1.46(s,9H)。
实施例99：2-(叔丁基)-N-((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-100)
流程10
Figure BDA0001745518070002271
((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002272
向((5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.5mmmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)(140mg，0.55mmol，1.1当量)、Pd(dppf)Cl2.DCM(20mg，0.025mmol，0.05当量)和KOAc(147mg，1.5mmol，3当量)。在N2下将混合物加热至110℃后维持1h。在冷却至室温之后，添加4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(100mg，0.5mmol，1当量)、Pd(dppf)Cl2.DCM(20mg，0.025mmol，0.05当量)和K2CO3(138mg，1mmol，2当量)。将混合物加热至100℃后再维持2h。在用EA(150mL)稀释之后，用水(50mL×2)洗涤混合物。浓缩有机相且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(145mg，产率：70％)。ESI-MS(M+H)+:396.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.99(s,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.88(s,1H),7.55(s,1H),7.45(br,1H),7.06(d,J＝5.2Hz,1H),6.24(s,1H),4.48(d,J＝4.0Hz,2H),3.91(s,3H),2.37(s,3H),1.49(s,9H)。
2-(叔丁基)-N-((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002281
2-(叔丁基)-N-((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/25)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺(50mg，产率：65％)。ESI-MS(M+H)+:463.2。HPLC:(214nm:98.74％,254nm:98.43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),8.00(br,1H),7.85(s,1H),7.58(s,1H),7.14(s,1H),7.09(d,J＝5.2Hz,1H),4.72(d,J＝4.0Hz,2H),3.93(s,3H),2.42(s,3H),1.48(s,9H)。
实施例100：N-((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-101)
Figure BDA0001745518070002291
N-((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺的合成类似于实施例99。通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/20)进行纯化，得到呈黄色固体状的N-((3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(40mg，产率：45％)。ESI-MS(M+H)+:462.1。HPLC:(214nm:94.50％,254nm:95.27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.96(br,1H),7.83(s,1H),7.61(s,1H),7.33(s,1H),7.09(d,J＝5.2Hz,1H),6.99(s,1H),4.73(s,2H),4.72(d,J＝4.0Hz,2H),4.00(t,J＝5.2Hz,2H),3.93(s,3H),2.92(t,J＝5.2Hz,2H),2.43(s,3H)。
实施例101：2-(叔丁基)-N-((6-甲基-2'-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-102)
Figure BDA0001745518070002301
N-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002302
N-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝2:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的N-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(140mg，产率：38％)。ESI-MS(M+1)+:368.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.21(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.52(s,2H),2.55(s,3H),1.45(s,9H)。
2-(叔丁基)-N-((2'-氯-6-甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002311
2-(叔丁基)-N-((2'-氯-6-甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝1:1)纯化混合物，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-((2'-氯-6-甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺(80mg，产率：52％)。ESI-MS(M+H)+:400.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.43(d,J＝4.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.95(s,1H),7.78(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),6.36(t,J＝5.6Hz,1H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H),2.67(s,3H),1.45(s,9H)。
2-(叔丁基)-N-((6-甲基-2'-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002312
2-(叔丁基)-N-((6-甲基-2'-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺。通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％NH3/水，B：CH3CN)纯化混合物，得到呈棕色固体状的2-(叔丁基)-N-((6-甲基-2'-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺(20mg，产率：22％)。ESI-MS(M+H)+:462.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.20(d,J＝6.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.67(s,1H),7.69(d,J＝0.8Hz,1H),7.45-7.43(m,2H),7.16(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),7.13(s,1H),6.78(t,J＝5.6Hz,1H),6.38(s,1H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),3.87(s,3H),2.59(s,3H),1.45(s,9H)。
实施例102：2-(叔丁基)-N-((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-103)
Figure BDA0001745518070002321
1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胍的合成
Figure BDA0001745518070002322
向1-甲基-1H-吡唑-4-胺(500mg，5mmol，1.0当量)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加NCNH2(273g，6.5mmol，1.3当量)和浓盐酸(1mL)。在100℃下将反应物搅拌12h。在减压下移除溶剂。使残余物自MeOH与Et2O的共溶剂中再结晶。获得呈黄色固体状的1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胍(600mg，产率：55％)。ESI-MS(M+H)+:140.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.78(s,1H),7.48(s,1H),3.91(s,3H)。
((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002331
向1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胍(709mg，3mmol，1.0当量)于DCM(10mL)和TEA(909mg，9.0mmol，3.0当量)中的混合物中添加Boc2O(981mg，4.5mmol，1.5当量)。在室温下将混合物搅拌12h。在浓缩之后，通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝8:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(728mg，产率：82％)。ESI-MS(M+H)+:301.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),4.26(d,J＝5.6Hz,2H),2.52(s,3H),1.45(s,9H)。
((6-乙酰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002332
在N2下向((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.49g，5mmol，1.0当量)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.7g，7.5mmol，2.0当量)于甲苯(20ml)中的混合物中快速添加Pd(PPh3)4(288mg，0.25mmol，0.05当量)。在120℃下将混合物搅拌2h。在冷却降温之后，浓缩混合物且通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝4:1)进行纯化，得到中间体，将其溶解于5mL THF中，且随后添加HCl溶液(0.6N，1mL，6mmol，1.2当量)。在室温下搅拌5m且用饱和碳酸氢钠碱化至pH＝8之后，用EA(100mL)萃取混合物，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，且使有机层经Na2SO4干燥，过滤，随后浓缩，得到呈黄色固体状的((6-乙酰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，产率：42％)。ESI-MS(M+H)+:265.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85(d,J＝7.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),4.93(br,1H),4.36(d,J＝5.6Hz,2H),2.70(s,3H),2.59(s,3H),1.46(s,9H)。
(E)-((6-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002341
在110℃下将((6-乙酰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，2.1mmol，1.0当量)于DMF-DMA(5mL)中的溶液搅拌12h。在蒸发溶剂之后，通过硅胶柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色油状的(E)-((6-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，产率：90％)。ESI-MS(M+H)+:320.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.86(m,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝12.0Hz,1H),4.85(br,1H),4.36(d,J＝5.2Hz,2H),3.16(s,3H),2.99(s,3H),2.59(s,3H),1.46(s,9H)。
((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002351
将(E)-((6-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.95mmol，1.0当量)于EtOH(10mL)中的溶液用1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胍(400mg，1.89mmol，2.0当量)和K2CO3(393g，2.85mmol，3.0当量)处理。在80℃下将反应物搅拌12h。在冷却降温之后，通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％NH3/水，B：CH3CN)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，产率：32％)。ESI-MS(M+H)+:396.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.72-7.68(m,2H),7.57(s,1H),6.91(s,1H),4.85(br,1H),4.38(d,J＝5.2Hz,2H),3.92(s,3H),2.62(s,3H),1.47(s,9H)。
2-(叔丁基)-N-((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002352
2-(叔丁基)-N-((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％NH3/水，B：CH3CN)纯化混合物，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺(35mg，产率：54％)。ESI-MS(M+H)+:463.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.25-8.23(m,2H),7.99(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(s,1H),4.64(s,2H),3.89(s,3H),2.67(s,3H),1.47(s,9H)。
实施例103：N-((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-104)
Figure BDA0001745518070002361
N-((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺的合成类似于实施例102，以6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酸为起始物。在室温下将混合物搅拌12h。通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％NH3/水，B：CH3CN)纯化混合物，得到呈黄色固体状的N-((2-甲基-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(20mg，产率：29％)。ESI-MS(M+H)+:462.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.55(s,1H),7.22(s,1H),6.95(s,1H),6.21(t,J＝5.6Hz,1H),4.67-4.66(m,4H),3.98(t,J＝5.6Hz,2H),3.91(s,3H),2.90(t,J＝5.6Hz,2H),2.66(s,3H)。
实施例104：N-(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-105)
Figure BDA0001745518070002371
(1-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070002372
(1-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/4)纯化粗产物，得到呈绿色油状的产物(1-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(460mg，产率：60％)。ESI-MS(M+H)+:347.9。
(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070002381
(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝4/1至1/2)纯化粗产物，得到呈绿色油状的产物(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(165mg，产率：30％)。ESI-MS(M+H)+:408.9。
N-(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070002382
N-(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.01％氨水作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的产物N-(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(77mg，产率：81％)。ESI-MS(M+H)+:475.0。HPLC:(214nm:93％,254nm:94％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.34(d,J＝4.8Hz,1H),7.94-7.89(m,3H),7.63(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.13(d,J＝5.2Hz,1H),5.40-5.37(m,1H),4.64(s,2H),3.93(t,J＝5.6Hz,2H),3.86(s,3H),2.84(t,J＝5.6Hz,2H),2.49(s,3H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例105：2-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲酰胺(I-106)
Figure BDA0001745518070002391
2-(叔丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。ESI-MS(M+H)+:476.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.32(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.93-7.88(m,3H),7.62(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,1H),5.39-5.37(m,1H),3.85(s,3H),2.48(s,3H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H),1.42(s,9H)。
实施例106：N-(1-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-107)
Figure BDA0001745518070002401
N-(1-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的N-(1-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(20mg，产率：57％)。ESI-MS(M+H)+:408.0。HPLC:(214nm:96％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.46(s,1H),8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.79-7.78(m,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝5.2Hz,1H),5.36-5.31(m,1H),2.41(s,3H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例107：2-(叔丁基)-N-(2-羟基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲酰胺(I-108)
Figure BDA0001745518070002402
2-(叔丁基)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070002411
2-(叔丁基)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1/2至2/1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的产物2-(叔丁基)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲酰胺(64mg，产率：50％)。ESI-MS(M+H)+:606.2。
2-(叔丁基)-N-(2-羟基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070002412
在室温下将2-(叔丁基)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲酰胺(64mg，0.10mmol)于HCl(3M甲醇溶液)中的混合物搅拌1h。随后浓缩溶液且通过制备型HPLC(CH3CN/水作为流动相)纯化残余物，得到呈黄色固体状的产物2-(叔丁基)-N-(2-羟基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)噻唑-5-甲酰胺(27mg，产率：55％)。ESI-MS(M+H)+:492.0。HPLC:(214nm:97％,254nm:97％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.37(d,J＝5.6Hz,1H),8.33(s,1H),7.94-7.93(m,3H),7.64(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝5.6Hz,1H),5.47-5.44(m,1H),3.88(s,3H),3.86-3.83(m,2H),2.57(s,3H),1.45(s,9H)。
实施例108：N-(2-羟基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-109)
Figure BDA0001745518070002421
N-(2-羟基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺的合成类似于实施例107，但用6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC(CH3CN/水作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的产物N-(2-羟基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(40mg，产率：51％)。ESI-MS(M+H)+:491.0。HPLC:(214nm:98％,254nm:98％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.96-7.93(m,3H),7.64(s,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.19(d,J＝5.2Hz,1H),5.44(t,J＝6.8Hz,1H),4.69(s,2H),3.96(t,J＝5.6Hz,2H),3.89(s,3H),3.84(d,J＝6.8Hz,2H),2.88(t,J＝5.6Hz,2H),2.58(s,3H)。
流程11
Figure BDA0001745518070002431
实施例109：N-(4-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-110)
Figure BDA0001745518070002432
N-(4-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯，以4-氯-5-氟嘧啶-2-胺为起始物。通过硅胶柱色谱法用(MeOH/DCM＝1/20)进行纯化，得到呈白色固体状的N-(4-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(45mg，产率：59％)。ESI-MS(M+H)+:400.1。HPLC:(214nm:98.20％,254nm:97.80％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.24(s,1H),8.23(d,J＝4.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.61(s,2H),2.45(s,3H),1.46(s,9H)。
实施例110：2-(叔丁基)-N-(4-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-111)
Figure BDA0001745518070002441
4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002442
在N2下向2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.63mmol，1.0当量)和2,4-二氯-5-氟嘧啶(209mg，1.26mmol，2.0当量)于二噁烷(5ml)和H2O(0.5mL)中的混合物中快速添加NaHCO3(159mg，1.89mmol，3.0当量)、Pd(dppf)Cl2.DCM(46mg，0.06mmol，0.1当量)。在80℃下将混合物搅拌6h。在冷却降温且用水(20mL)稀释之后，用EtOAc(80mL×2)萃取混合物。浓缩有机相且通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝4:1)进行纯化，得到呈白色固体状的4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(180mg，产率：71％)。ESI-MS(M+H)+:352.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.49(d,J＝3.2Hz,1H),7.95-7.93(m,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),4.81(br,1H),4.38(d,J＝4.8Hz,2H),2.41(s,3H),1.47(s,9H)。
4-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002451
4-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯，以1-甲基-1H-吡唑-4-胺为起始物。通过硅胶柱(DCM:MeOH＝40:1)纯化混合物，得到呈黄色固体状的4-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(200mg，产率：94％)。ESI-MS(M+H)+:413.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.29(d,J＝3.2Hz,1H),7.91-7.87(m,2H),7.82(s,1H),7.52(s,1H),7.39-7.37(m,1H),6.88(s,1H),4.83-4.76(m,1H),4.38(d,J＝4.8Hz,2H),3.90(s,3H),2.41(s,3H),1.47(s,9H)。
2-(叔丁基)-N-(4-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002461
2-(叔丁基)-N-(4-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％NH3/水，B：CH3CN)纯化混合物，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(4-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(38mg，产率：45％)。ESI-MS(M+H)+:480.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.30(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.90-7.87(m,2H),7.81(s,1H),7.48(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.18(t,J＝5.6Hz,1H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H),3.89(s,3H),2.45(s,3H),1.45(s,9H)。
实施例111：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-112)
Figure BDA0001745518070002462
4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002471
4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯，以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为起始物。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝6/1)进行纯化，得到呈白色固体状的4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(200mg，产率：44％)。ESI-MS(M+H)+:348.2。
2-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002472
2-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯，以1-甲基-1H-吡唑-4-胺为起始物。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1/1)进行纯化，得到呈黄色固体状的2-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(230mg，产率：78％)。ESI-MS(M+H)+:409.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.30(s,1H),8.31(s,1H),7.83(s,1H),7.47-7.45(m,3H),7.38(t,J＝6.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),4.18(d,J＝5.6Hz,2H),3.77(s,3H),2.33(s,3H),2.18(s,3H),1.41(s,9H)。
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002481
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝2/1)进行纯化，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(60mg，产率：52％)。ESI-MS(M+H)+:476.1。HPLC:(214nm:97.05％,254nm:97.87％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.27(s,1H),8.24(s,1H),7.90(s,1H),7.57(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),4.63(s,2H),3.84(s,3H),2.46(s,3H),2.22(s,3H),1.46(s,9H)。
实施例112：N-((5-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(I-113)
Figure BDA0001745518070002482
N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002491
向(5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲胺(480mg，2mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酸(364mg，2mmol)、HBTU(909mg，2.4mmol)和TEA(606mg，6mmol)。在室温下将混合物搅拌16h。在用EtOAc(180mL)稀释之后，用H2O(60mL×2)和盐水(60mL)洗涤混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝2:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(496mg，产率：77％)。ESI-MS(M+H)+:369.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.85(t,J＝5.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.16(dd,J＝9.6,1.6Hz,1H),7.47(s,1H),4.52(d,J＝4.8Hz,2H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.55(t,J＝5.6Hz,2H),1.76-1.70(m,4H)。
(5-氟-6-((4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)甲基)吡啶-3-基)硼酸的合成
Figure BDA0001745518070002492
在氮气下向N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(147mg，0.4mmol)于无水二噁烷(5mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)(116mg，0.48mmol)、KOAc(78mg，0.8mmol)和Pd(dppf)Cl2DCM(33mg，0.04mmol)。在90℃下将混合物搅拌2h。在冷却降至室温之后，使混合物通过硅藻土垫进行过滤并且通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％TFA作为流动相)纯化滤液，得到呈淡黄色固体状的化合物(5-氟-6-((4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)甲基)吡啶-3-基)硼酸(115mg，产率：86％)。ESI-MS(M+H)+:335.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.83(t,J＝5.6Hz,1H),8.64(s,1H),7.84(d,J＝10.4Hz,1H),7.60(s,1H),4.57(d,J＝5.2Hz,2H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.55(t,J＝5.6Hz,2H),1.76-1.72(m,4H)。
N-((5-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002501
N-((5-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的化合物N-((5-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(23mg，产率：12％)。ESI-MS(M+H)+:384.2。HPLC:(214nm:95.06％,254nm:99.27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.05(s,1H),8.89(t,J＝4.8Hz,1H),8.37(d,J＝4.8Hz,1H),8.26-8.23(m,1H),7.50(s,1H),7.25(d,J＝4.8Hz,1H),6.84(s,2H),4.62(d,J＝5.2Hz,2H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.57(t,J＝5.6Hz,2H),1.78-1.72(m,4H)。
实施例113：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-114)
Figure BDA0001745518070002511
2-(叔丁基)-N-(4-(6-羟基哒嗪-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002512
2-(叔丁基)-N-(4-(6-羟基哒嗪-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯，以5-氯哒嗪-3-醇为起始物。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物2-(叔丁基)-N-(4-(6-羟基哒嗪-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(200mg，产率：87％)。ESI-MS(M+H)+:383.2。
2-(叔丁基)-N-(4-(6-氯哒嗪-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002521
在80℃下将2-(叔丁基)-N-(4-(6-氯哒嗪-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(200mg，0.52mmol)于POCl3(10mL)中的混合物搅拌1h。蒸发混合物且通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(叔丁基)-N-(4-(6-氯哒嗪-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(90mg，产率：43％)。ESI-MS(M+H)+:401.1。
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002522
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯，以1-甲基-1H-吡唑-4-胺为起始物。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈黄色固体状的化合物2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(7mg，产率：7％)。ESI-MS(M+H)+:462.2。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.96(s,1H),7.47-7.45(m,3H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),4.51(s,2H),3.79(s,3H),2.37(s,3H),1.36(s,9H)。
实施例114：N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-115)
Figure BDA0001745518070002531
4-溴-2-(三氟甲基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002532
在氮气下向处于冰/水浴中的4-溴-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.5g，10mmol)于THF(10mL)中的溶液中缓慢添加BH3/THF(1M，30mL，30mmol，3当量)。在添加之后，将混合物加热至80℃后维持16h。将混合物冷却至室温且用甲醇淬灭，用HCl的EA溶液(浓)酸化。通过过滤收集所形成的沉淀物，得到白色固体。将该固体溶解于DCM(20mL)中，随后添加Boc2O(2.38g，11mmol)和TEA(3.03g，30mmol，3当量)。在室温下将混合物搅拌2h。用DCM(80mL)稀释溶剂，用盐水(20mL×2)洗涤。干燥有机层，浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1/10)纯化粗产物，得到呈白色固体状的4-溴-2-(三氟甲基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(1.76g，产率：50％)。ESI-MS(M+H-56)+:298.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),4.91(br,1H),4.44(d,J＝6.4Hz,2H),1.45(s,9H)。
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002541
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成类似于2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1/10)进行纯化，得到呈白色固体状的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(268mg，产率：45％)。ESI-MS(M+Na)+:424.1。
4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002542
4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1/5)进行纯化，得到4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(175mg，产率：70％)。ESI-MS(M+H)+:388.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.70(d,J＝5.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝5.2Hz,1H),5.00(br,1H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),1.47(s,9H)。
4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002551
4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝3/2)纯化粗产物，得到黄色固体状的4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(105mg，产率：60％)。ESI-MS(M+H)+:449.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.58(s,1H),8.53(d,J＝5.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(t,J＝6.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.38(d,J＝5.2Hz,1H),4.39(d,J＝5.2Hz,2H),3.82(s,3H),1.46(s,9H)。
N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002561
N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/25)进行纯化，得到呈黄色固体状的N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(45mg，产率：75％)。ESI-MS(M+H)+:515.0。HPLC:(214nm:100％,254nm:99.25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.18(s,1H),7.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.00(s,1H),6.31(t,J＝6.0Hz,1H),4.84(d,J＝5.6Hz,2H),4.67(s,2H),3.97(t,J＝5.6Hz,2H),3.92(s,3H),2.89(t,J＝5.6Hz,2H)。
实施例115：2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺。(I-116)
Figure BDA0001745518070002562
2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/20)进行纯化，得到呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(30mg，产率：57％)。ESI-MS(M+H)+:516.2。HPLC:(214nm:100％,254nm:98.40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.59(s,1H),9.30(t,J＝6.0Hz,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.50(s,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.92(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.38(d,J＝5.2Hz,1H),4.70(d,J＝5.6Hz,2H),3.81(s,3H),1.40(s,9H)。
实施例116：N-(2-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-117)
Figure BDA0001745518070002571
N-(2-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺的合成类似于实施例115，以(4-溴-2-氟苯基)甲胺为起始物。在硅胶上通过柱色谱法(PE/EA＝2:1-1:2)纯化所得产物，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(22mg，产率：24％)。ESI-MS(M+H)+:465.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.53-7.50(m,2H),7.20(s,1H),7.05-7.02(m,2H),6.40(t,J＝5.2Hz,1H),4.69(d,J＝5.6Hz,2H),4.67(s,2H),3.97(t,J＝5.6Hz,2H),3.92(s,3H),2.89(t,J＝5.6Hz,2H)。
实施例117：2-(叔丁基)-N-(2-氯-5-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-118)
Figure BDA0001745518070002581
N-(4-溴-2-氯-5-氟苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070002582
向(4-溴-2-氯-5-氟苯基)甲胺(427mg，2.31mmol)于4mL DMF中的溶液中添加2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸(500mg，2.10mmol)、HBTU(955mg，2.52mmol)和DIEA(542mg，4.20mmol)。在室温下将混合物搅拌1.5h。在用水(30mL)稀释之后，用EtOAc(60mL×2)萃取混合物。干燥(Na2SO4)所合并的有机层，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1/4)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的产物N-(4-溴-2-氯-5-氟苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(540mg，产率：72％)。ESI-MS(M+H)+:405.0。
2-(叔丁基)-N-(2-氯-5-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002591
在100℃下，在氮气下通过微波将N-(4-溴-2-氯-5-氟苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(240mg，0.60mmol)、双(频哪醇合)二硼(156mg，0.60mmol)、4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(136mg，0.60mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(48mg，0.06mmol)、K2CO3(246mg，1.80mmol)于DMF(8mL)和水(2mL)中的混合物加热2h。用水(20mL)稀释混合物且用EtOAc(60mL×2)萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的产物2-(叔丁基)-N-(2-氯-5-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(26mg，产率：9％)。ESI-MS(M+H)+:500.1。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.61(s,1H),9.25(t,J＝6.0Hz,1H),8.51(d,J＝4.8Hz,1H),8.34(s,1H),8.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.53(s,1H),7.36-7.34(m,1H),7.13-7.10(m,1H),5.54(d,J＝5.6Hz,2H),3.82(s,3H),1.39(s,9H)。
实施例118：N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-119)
Figure BDA0001745518070002601
N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成类似于实施例I-72。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％TFA作为流动相)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的产物N-(2-甲基-4-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(12mg，产率：27％)。ESI-MS(M+H)+:555.2。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.61(d,J＝5.6Hz,1H),8.07-7.94(m,3H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.45-7.36(m,3H),4.52(s,2H),4.21(s,2H),3.95-3.49(m,2H),3.47(t,J＝6.0Hz,4H),3.45-3.35(m,2H),3.10(t,J＝6.0Hz,4H),2.90(s,3H),2.39(s,3H)。
实施例119：N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-120)
Figure BDA0001745518070002602
N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1/2，随后EA)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(70mg，产率：56％)。ESI-MS(M+H)+:491.1。HPLC:(214nm:94％,254nm:96％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.48(s,1H),8.89(t,J＝5.2Hz,1H),8.45(d,J＝4.4Hz,1H),8.01-7.92(m,3H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝4.4Hz,1H),4.90(s,1H),4.61(s,2H),4.47(d,J＝5.6Hz,2H),4.11(t,J＝5.6Hz,2H),3.88(t,J＝5.6Hz,2H),3.75-3.71(m,2H),2.84(t,J＝5.2Hz,2H),2.41(s,3H)。
实施例120：3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-121)
Figure BDA0001745518070002611
N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002621
N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM＝1/30)纯化粗产物，得到呈黄色油状的N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(130mg，产率：77％)。ESI-MS(M+H)+:375.0。
3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002622
3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM＝1/20)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(30mg，产率：18％)。ESI-MS(M+H)+:491.2。HPLC:(214nm:95.69％,254nm:97.57％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.48(s,1H),7.64(s,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),6.14(s,1H),4.32-4.29(m,1H),4.26(s,2H),4.08-4.01(m,4H),3.71-3.67(m,2H),3.57(s,2H),3.56-3.52(m,1H),2.87(t,J＝6.0Hz,2H),2.40(s,3H),2.30(s,3H),1.05(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例121：(R)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-122)
Figure BDA0001745518070002631
(S)-3-(甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002632
向(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g，5.3mmol，1.0当量)于吡啶(20mL)中的混合物中添加TsCl(1.53g，7.95mmol，1.5当量)。在室温下将混合物搅拌12h。在浓缩之后，用EtOAc(200mL)稀释残余物且用水(50mL)、HCl(1N，50mL)、盐水(50mL)洗涤。干燥有机层并浓缩，得到呈无色油状的(S)-3-(甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g，产率：71％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+Na)+:364.0。
(R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002641
向(S)-3-(甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g，3.8mmol，1.0当量)于NMP(10mL)中的混合物中添加4-硝基-1H-吡唑(429mg，3.8mmol，1.0当量)和Cs2CO3(2.47g，7.6mmol，2.0当量)。在90℃下将混合物搅拌12h。在冷却降至室温之后，用EtOAc(150mL)稀释混合物且用水(50mL×4)洗涤。浓缩有机层且通过硅胶柱(PE:EA＝3:1)进行纯化，得到呈黄色固体状的(R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，产率：47％)。ESI-MS(M+Na)+:305.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.17(s,1H),8.09(s,1H),4.91-4.89(m,1H),3.89-3.85(m,2H),3.56-3.50(m,2H),2.43-2.41(m,2H),1.48(s,9H)。
(R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002642
在室温下，在氢气氛围(气球压力)下将Pd/C(29mg，10重量％)和(R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(290mg，1.1mmol，1.0当量)于MeOH(5mL)中的混合物搅拌12h。滤出催化剂且浓缩所得滤液，得到呈黄色油状的目标化合物(R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(260mg，产率：100％)。ESI-MS(M+H)+:253.2。
(R)-3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002651
在N2下向2-(叔丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(250mg，0.625mmol，1.0当量)和(R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(189mg，0.75mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中快速添加Cs2CO3(407mg，1.25mmol，2.0当量)、Pd2(dba)3(57mg，0.063mmol，0.1当量)和S-Phos(51mg，0.13mmol，0.2当量)。在120℃下将混合物搅拌12h。在冷却降温之后，浓缩混合物且用EtOAc(150mL)稀释。用盐水洗涤有机相，干燥且通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％NH3/水，B：CH3CN)进行纯化，得到呈黄色油状的(R)-3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，产率：53％)。ESI-MS(M+H)+:617.3
(R)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002652
在室温下将(R)-3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.32mmol，1.0当量)于TFA/DCM(0.5mL/2mL)中的溶液搅拌1h。浓缩混合物且通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％NH3/水，B：CH3CN)进行纯化，得到呈黄色固体状的(R)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(130mg，产率：77％)。ESI-MS(M+H)+:517.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.96(s,1H),7.86(s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(s,1H),7.06(d,J＝5.2Hz,1H),6.34(t,J＝4.4Hz,1H),4.82-4.79(m,1H),4.66(d,J＝5.2Hz,2H),3.32-3.26(m,2H),3.19-3.16(m,1H),3.02-2.95(m,1H),2.44(s,3H),2.35-2.15(m,2H),1.45(s,9H)。
实施例122：(R)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-123)
Figure BDA0001745518070002661
向(R)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(170mg，0.32mmol，1.0当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加(HCHO)n(20mg，0.64mmol，2.0当量)和NaBH3CN(41mg，0.64mmol，2.0当量)。在室温下将混合物搅拌12h。在浓缩之后，通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的(R)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(53mg，产率：30％)。ESI-MS(M+H)+:531.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.17(s,1H),7.97-7.95(m,2H),7.65(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),4.96-4.89(m,1H),4.62(s,2H),3.07-3.02(m,1H),2.91-2.85(m,2H),2.71-2.65(m,1H),2.65-2.54(m,4H),2.41(s,3H),2.25-2.19(m,1H),1.46(s,9H)。
实施例123：(S)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-124)
Figure BDA0001745518070002671
(S)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例121。浓缩混合物且通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％TFA/水，B：CH3CN)进行纯化，得到呈黄色固体状的(S)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(51mg，产率：64％)。ESI-MS(M+H)+:517.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.37(d,J＝6.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.11(s,1H),8.01-7.99(m,2H),7.79(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝6.0Hz,1H),5.26-5.23(m,1H),4.62(s,2H),3.81-3.78(m,1H),3.73-3.64(m,2H),3.55-3.49(m,1H),2.61-2.51(m,1H),2.48(s,3H),2.44-2.37(m,1H),1.46(s,9H)。
实施例124：(S)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-125)
Figure BDA0001745518070002681
(S)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例122。浓缩混合物且通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝25:1至10:1)进行纯化，得到呈黄色固体状的(S)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(76mg，产率：69％)。ESI-MS(M+H)+:531.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.11(s,1H),7.94-7.91(m,2H),7.74(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝5.2Hz,1H),5.21-5.16(m,1H),4.60(s,2H),3.66-3.61(m,3H),3.34-3.33(m,1H),2.92(s,3H),2.71-2.61(m,1H),2.45(s,3H),2.39-2.32(m,1H),1.45(s,9H)。
实施例125：(S)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吗啉-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-126)
Figure BDA0001745518070002691
(S)-2-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070002692
向4-硝基-1H-吡唑(1.0g，8.85mmol)于THF(无水，25mL)中的溶液中分别添加(S)-4-Boc-2-(羟基甲基)吗啉(1.9g，8.85mmol，1当量)和PPh3(3.5g，13.3mmol，1.5当量)。在0℃下，在氮气下添加DIAD(2.69g，13.3mmol，1.5当量)。在室温下将混合物搅拌16h。随后移除溶剂。通过硅胶色谱柱(EtOAc/石油醚＝1:3)纯化残余物，得到呈黄色油状的(S)-2-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.0g，产率：69％)。ESI-MS(M+H-56)+:257.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.54(s,1H),8.13(s,1H),4.58-4.56(m,1H),4.38-4.25(m,2H),4.13-4.08(m,1H),3.99-3.77(m,4H),3.50-3.44(m,1H),1.47(s,9H)。
(S)-2-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070002693
(S)-2-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成类似于(R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在移除催化剂之后，浓缩滤液且粗标题产物(870mg，产率：96％)不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:283.2。
(S)-2-((4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070002701
(S)-2-((4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成类似于(R)-3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题产物(73mg，产率：73％)。ESI-MS(M+H)+:647.3。
(S)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吗啉-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070002702
(S)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吗啉-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例121。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈黄色固体状的(S)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吗啉-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(58mg，产率：93％)。ESI-MS(M+H)+:547.3。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.34(d,J＝5.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.06(s,1H),7.99-7.97(m,2H),7.75(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝6.0Hz,1H),4.61(s,2H),4.38-4.29(m,2H),4.15-4.07(m,2H),3.86-3.79(m,1H),3.40-3.37(m,1H),3.27-3.24(m,1H),3.14-3.10(m,1H),2.89(t,J＝12.0Hz,1H),2.46(s,3H),1.46(s,9H)。
实施例126：(R)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吗啉-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-128)
Figure BDA0001745518070002711
(R)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吗啉-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例121。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈黄色固体状的(R)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(吗啉-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(103mg，产率：82％)。ESI-MS(M+H)+:547.3。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.39(d,J＝5.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.09(s,1H),8.02-7.99(m,2H),7.73(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝6.0Hz,1H),4.63(s,2H),4.36-4.33(m,2H),4.12-4.08(m,2H),3.83-3.81(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.29-3.24(m,1H),3.12-3.10(m,1H),2.88(t,J＝11.6Hz,1H),2.49(s,3H),1.47(s,9H)。
实施例127：(R)-N-(4-(2-((1-(3-氨基-2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-127)
Figure BDA0001745518070002721
(S)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002722
在室温下将N-(4-(2-((1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(223mg，0.5mmol)和Cs2CO3(487mg，1.5mmol，3当量)于DMF(5mL)中的混合物搅拌1h。随后添加(R)-4-甲基苯磺酸环氧乙烷-2-基甲酯(171mg，0.75mmol，1.5当量)。在室温下将混合物搅拌30min，随后在80℃下搅拌2h。在冷却降至室温之后，用EA(80mL)稀释混合物，用盐水洗涤，干燥，浓缩。通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/20)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的(S)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(65mg，产率：26％)。ESI-MS(M+H)+:504.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.54(s,1H),9.10(t,J＝5.6Hz,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.04(s,1H),7.99(s,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝5.2Hz,1H),4.50(d,J＝5.6Hz,2H),4.45(d,J＝15.6Hz,1H),4.10(dd,J＝14.8,6.4Hz,1H),2.81(t,J＝4.8Hz,1H),2.58-2.56(m,1H),2.42-2.41(m,4H),1.39(s,9H)。
(R)-N-(4-(2-((1-(3-氨基-2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002731
在密封管中将(S)-2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(80mg，0.16mmol)于7N NH3/MeOH(4mL)中的溶液加热至65℃后维持2h。随后将混合物冷却至室温且移除溶剂。通过制备型HPLC(TFA/MeCN/水作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的(R)-N-(4-(2-((1-(3-氨基-2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(62mg，产率：75％)。ESI-MS(M+H)+:521.2。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.35(d,J＝5.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),8.04-8.01(m,2H),7.77(s,1H),7.48-7.43(m,2H),4.62(s,2H),4.29-4.22(m,3H),3.12-3.10(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.48(s,3H),1.46(s,9H)。
实施例128：(S)-N-(4-(2-((1-(3-氨基-2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-129)
Figure BDA0001745518070002741
(S)-N-(4-(2-((1-(3-氨基-2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例127。在浓缩之后，通过制备型HPLC(MeOH/H2O+0.05％TFA作为流动相)纯化残余物，得到呈黄色固体状的化合物(S)-N-(4-(2-((1-(3-氨基-2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(140mg，产率：92％)。ESI-MS(M+H)+:521.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.40(d,J＝5.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝5.6Hz,1H),4.63(s,2H),4.28-4.17(m,3H),3.09-3.07(m,1H),2.85-2.81(m,1H),2.49(s,3H),1.47(s,9H)。
实施例129：(S)-2-氨基-3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(I-130)
Figure BDA0001745518070002751
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯的制备
Figure BDA0001745518070002752
向4-硝基-1H-吡唑(1.5g，13.2mmol)于MeCN(30mL)中的溶液中添加(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-碘丙酸甲酯(2.7g，13.2mmol)和K2CO3(2.2g，15.8mmol)。在室温下将混合物搅拌16h。滤出固体且浓缩滤液，并且通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc＝4:1)进行纯化，得到呈黄色液体状的产物(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(1.44g，产率：21％)。ESI-MS(M+H-56)+:259.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.49(s,1H),8.12(s,1H),4.68-4.64(m,2H),4.49-4.43(m,1H),3.77(s,3H),1.40(s,9H)。
(S)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯的制备
Figure BDA0001745518070002761
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(1.44g，4.6mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(144mg，10重量％)。在室温下，在氢气氛围(气球压力)下将混合物搅拌16h。随后过滤混合物且在真空中浓缩滤液。粗产物(1.29g，产率：99％)不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:285.1。
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酸的制备
Figure BDA0001745518070002762
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酸的合成类似于(R)-3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈黄色固体状的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(62mg，产率：56％)。ESI-MS(M+H)+:635.2。
(S)-2-氨基-3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酸的制备
Figure BDA0001745518070002771
(S)-2-氨基-3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酸的合成类似于实施例129。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％TFA作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的(S)-2-氨基-3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(90mg，产率：54％)。ESI-MS(M+H)+:535.2。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.55(s,1H),9.13(t,J＝5.6Hz,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.00-7.95(m,3H),7.67(br,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝5.2Hz,1H),4.55-4.94(m,3H),4.35-4.27(m,1H),3.64-3.61(m,1H),2.42(s,3H),1.39(s,9H)。
实施例130：(S)-N-(4-(2-((1-(2-氨基-3-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-131)
Figure BDA0001745518070002781
(S)-(1-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070002782
在-15℃下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(224mg，0.35mmol)于15mL DME中的溶液中添加NMM(35mg，0.35mmol)、氯甲酸异丁酯(53mg，0.39mmol)。在-15℃下将混合物搅拌20min。滤出固体且在-15℃下向滤液中添加NaBH4(27mg，0.70mmol)。随后在-15℃下将混合物再搅拌1h。在用水(4mL)稀释之后，用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。用H2O(40mL)洗涤所合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物(300mg，产率：80％)不经进一步纯化即用于下一步骤。
(S)-N-(4-(2-((1-(2-氨基-3-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070002791
(S)-N-(4-(2-((1-(2-氨基-3-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例121。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的(S)-N-(4-(2-((1-(2-氨基-3-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(64mg，产率：25％)。ESI-MS(M+H)+:521.2。HPLC:(214nm:97％,254nm:97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.49(s,1H),9.11(t,J＝5.6Hz,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.31(s,1H),7.98-7.92(m,3H),7.56(br,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝5.2Hz,1H),4.72-4.71(m,1H),4.92(d,J＝5.6Hz,2H),4.11-4.07(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.26-3.23(m,2H),3.06-3.00(m,1H),2.40(s,3H),1.38(s,9H)。
实施例131：(R)-2-氨基-3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(I-132)
Figure BDA0001745518070002801
(R)-2-氨基-3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酸的合成类似于实施例129。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的(R)-2-氨基-3-(4-((4-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(55mg，产率：54％)。ESI-MS(M+H)+:535.2。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.54(s,1H),9.13(br,1H),8.47(d,J＝4.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.00-7.95(m,3H),7.64(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝5.2Hz,1H),4.51-4.47(m,3H),4.35-4.27(m,1H),3.51-3.49(m,1H),2.42(s,3H),1.39(s,9H)。
实施例132：(R)-N-(4-(2-((1-(2-氨基-3-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-133)
Figure BDA0001745518070002811
(R)-N-(4-(2-((1-(2-氨基-3-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例130。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的(R)-N-(4-(2-((1-(2-氨基-3-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(15mg，产率：8％)。ESI-MS(M+H)+:521.2。HPLC:(214nm:100％,254nm:98％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.49(s,1H),9.10(t,J＝5.6Hz,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.98-7.92(m,3H),7.57(br,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝5.2Hz,1H),4.72-4.71(m,1H),4.49(d,J＝5.2Hz,2H),4.12-4.07(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.28-3.20(m,2H),3.06-3.02(m,1H),2.40(s,3H),1.38(s,9H)。
实施例133：2-(叔丁基)-N-(6-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-甲酰胺(I-134)
Figure BDA0001745518070002821
(6-(6-氯嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002822
(6-(6-氯嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。获得呈白色固体状的(6-(6-氯嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(260mg，产率：68％)。ESI-MS(M+H)+:359.9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.01(s,1H),7.84-7.82(m,2H),7.72(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),4.94-4.90(m,1H),4.81-4.79(m,1H),2.92-2.81(m,2H),2.11-2.04(m,1H),1.88-1.74(m,3H),1.49(s,9H)。
(6-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002831
(6-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。获得呈黄色固体状的(6-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，产率：28％)。ESI-MS(M+H)+:476.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.74(s,1H),8.15(s,1H),7.77(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.09(s,1H),4.89-4.87(m,2H),4.13(t,J＝6.0Hz,2H),3.64(s,2H),2.92(t,J＝5.6Hz,2H),2.85-2.82(m,2H),2.50(s,3H),2.08-2.05(m,1H),1.84-1.80(m,3H),1.49(s,9H)。
2-(叔丁基)-N-(6-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002832
2-(叔丁基)-N-(6-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例1。获得呈黄色固体状的2-(叔丁基)-N-(6-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-甲酰胺(80mg，产率：70％)。ESI-MS(M+H)+:542.8。HPLC:(214nm:99.33％,254nm:97.39％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.60(s,1H),8.23(s,1H),7.76-7.73(m,2H),7.54(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),6.26(s,1H),5.35-5.32(m,1H),4.13(t,J＝5.6Hz,2H),3.69(s,2H),3.00-2.89(m,4H),2.51(s,3H),2.17-2.13(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.96-1.91(m,2H),1.46(s,9H)。
实施例134：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-135)
Figure BDA0001745518070002841
4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002842
在N2下向2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(347mg，1.0mmol)于二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加4-氯嘧啶-2-胺(129mg，1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(7.5mg，0.01mmol)和K2CO3(414mg,3.0mmol)。在100℃下将混合物搅拌2h。随后用H2O(60mL)淬灭混合物且用EA(60mL×3)萃取。收集有机层，浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc＝1:1至1:2)纯化残余物，得到4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(257mg，产率：82％)。ESI-MS(M+H)+:315.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.30(d,J＝4.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝5.6Hz,1H),5.13(br,2H),4.77(br,1H),4.36(d,J＝6.0Hz,2H),2.40(s,3H),1.48(s,9H)。
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002851
在室温下将4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(79mg，0.25mmol)于TFA/DCM(6mL，1:1)中的混合物搅拌1h。在移除溶剂之后，将残余物溶解于DMF(4mL)中，添加2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸(47mg，0.25mmol)、HBTU(143mg，0.38mmol)和DIPEA(167mg，1.30mmol)。在室温下将混合物再搅拌16h。在用水(60mL)稀释之后，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取混合物。蒸发所合并的萃取物且通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(62mg，产率：65％)。ESI-MS(M+H)+:382.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(s,1H),8.27(d,J＝5.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,1H),4.55(s,2H),2.42(s,3H),1.42(s,9H)。
实施例135：N-(6-(2-氨基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(I-136)
Figure BDA0001745518070002861
N-(6-(2-氨基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺的合成类似于实施例134。通过制备型HPLC(MeCN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-(6-(2-氨基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺(42mg，产率：26％)。ESI-MS(M+H)+:408.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.98(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.85(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,1H),6.66(s,2H),5.22-5.20(m,1H),2.86-2.84(m,2H),2.02-1.95(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.39(s,9H)。
实施例136：N-(6-(2-氨基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(I-137)
Figure BDA0001745518070002871
N-(6-(2-氨基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成类似于实施例134。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-(6-(2-氨基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(50mg，产率：30％)。ESI-MS(M+H)+:405.1。HPLC:(214nm:100.00％,254nm:100.00％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.32(d,J＝5.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(s,1H),7.05(d,J＝5.6Hz,1H),6.03(d,J＝8.8Hz,1H),5.40-5.38(m,1H),5.29(br,2H),2.91-2.88(m,2H),2.77(t,J＝5.6Hz,2H),2.59(t,J＝5.6Hz,2H),2.20-2.14(m,1H),1.94-1.77(m,7H)。
实施例137：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]噻喃-2-甲酰胺5,5-二氧化物(I-138)
Figure BDA0001745518070002881
6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]噻喃-2-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0001745518070002882
将POCl3(2.12g，13.79mmol)逐滴添加至处于冰浴中的DMF(1.13g，15.52mmol)中。添加DCM(20mL)且在反应介质呈糊状时移除浴液。将反应物保持在室温下持续2h。随后再将其冷却至0℃。随后在3分钟内逐滴添加含四氢-噻喃-4-酮(1.0g，8.62mmol)的10mL DCM。将反应物保持在0℃下持续2h，用DCM(250ml)稀释，且随后用冰冷饱和乙酸钠水溶液(100mL)洗涤。干燥有机层，过滤并浓缩。将粗化合物溶解于DCM(30mL)中，随后添加2-巯基-乙酸乙酯(1.66g，13.79mmol)和1mL TEA。使混合物回流16h。随后用水对其进行洗涤，并且经硫酸镁干燥。在过滤并浓缩之后，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1:10)纯化残余物，得到6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]噻喃-2-甲酸乙酯(900mg，产率：46％)。ESI-MS(M+H)+:229.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.47(s,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),3.72(s,2H),3.10(t,J＝5.6Hz,2H),2.93(t,J＝5.6Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]噻喃-2-甲酸乙酯5,5-二氧化物的合成
Figure BDA0001745518070002891
向6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]噻喃-2-甲酸乙酯(300mg，1.32mmol)于DCM(30mL)中的溶液中分数份添加m-CPBA(500mg，2.89mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。在用饱和硫酸钠水溶液(40mL)洗涤之后，蒸发有机相且通过制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1:5)纯化残余物，得到呈棕色油状的6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]噻喃-2-甲酸乙酯5,5-二氧化物。ESI-MS(M+H)+:261.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42(s,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),4.24(s,2H),3.48(t,J＝6.4Hz,2H),3.30(t,J＝6.4Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]噻喃-2-甲酸5,5-二氧化物的合成
Figure BDA0001745518070002892
向6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]噻喃-2-甲酸乙酯5,5-二氧化物(180mg，0.692mmol)于EtOH/H2O(4:1，20mL)中的溶液中添加氢氧化钠(83mg，2.08mmol)。使混合物回流2h。在浓缩之后，用水(10mL)稀释残余物，用1N HCl酸化至pH＝4-5。通过过滤收集沉淀物并干燥，得到呈白色固体状的6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]噻喃-2-甲酸5,5-二氧化物(150mg，产率：93％)。ESI-MS(M+H)+:233.0。
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]噻喃-2-甲酰胺5,5-二氧化物的合成
Figure BDA0001745518070002901
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]噻喃-2-甲酰胺5,5-二氧化物的合成类似于实施例134，以6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]噻喃-2-甲酸5,5-二氧化物为起始物。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]噻喃-2-甲酰胺5,5-二氧化物(80mg，产率：29％)。ESI-MS(M+H)+:429.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.99(t,J＝6.0Hz,1H),8.28(d,J＝5.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝5.2Hz,1H),6.64(s,2H),4.44(d,J＝5.6Hz,2H),4.43(s,2H),3.46(t,J＝5.6Hz,2H),3.35(t,J＝5.6Hz,2H),2.37(s,3H)。
实施例138：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-139)
Figure BDA0001745518070002911
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺的合成类似于实施例134，以6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酸为起始物。通过制备型HPLC(MeCN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题产物(40mg，产率：44％)。ESI-MS(M+H)+:381.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.27(d,J＝7.2Hz,1H),8.08(s,1H),8.04(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),7.49-7.46(m,2H),7.41(s,1H),4.68(s,2H),4.61(s,2H),3.98(t,J＝5.6Hz,2H),2.91(t,J＝5.6Hz,2H),2.48(s,3H)。
实施例139：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-140)
Figure BDA0001745518070002912
6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-叔丁酯2-乙酯的合成
Figure BDA0001745518070002921
6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-叔丁酯2-乙酯的合成类似于6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]噻喃-2-甲酸乙酯，以4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯为起始物。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1:10)纯化粗产物，得到呈黄色油状的6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-叔丁酯2-乙酯(4.1g，产率：52％)。ESI-MS(M+H)+:312.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.49(s,1H),4.48(s,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.86(t,J＝5.6Hz,2H),1.49(s,9H)1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸的合成
Figure BDA0001745518070002922
5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸的合成类似于6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]噻喃-2-甲酸5,5-二氧化物。粗产物(500mg，产率：55％)不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:284.1。
2-((4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氨基甲酰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070002931
2-((4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氨基甲酰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯的合成类似于实施例134。粗产物2-((4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氨基甲酰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(200mg，产率：66％)不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:480.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.34(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.85(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.03(d,J＝5.2Hz,1H),6.07(br,1H),5.09(br,2H),4.65(d,J＝5.6Hz,2H),4.46(s,2H),3.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.85(t,J＝5.6Hz,2H),2.43(s,3H),1.48(s,9H)。
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002932
在室温下将2-((4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氨基甲酰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.418mmol)于TFA/DCM(1:1，20mL)中的混合物搅拌1h。在移除溶剂之后，用饱和碳酸氢钠水溶液将残余物调整至pH＝8且通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)进行纯化，得到呈黄色固体状的化合物N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg，产率：63％)。ESI-MS(M+H)+:380.2。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.81(t,J＝6.0Hz,1H),8.28(d,J＝5.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝5.6Hz,1H),6.63(s,2H),4.44(d,J＝5.6Hz,2H),3.72(s,2H),2.94(t,J＝5.6Hz,2H),2.69(t,J＝5.6Hz,2H),2.38(s,3H)。
实施例140：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-141)
Figure BDA0001745518070002941
4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0001745518070002951
4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的合成类似于N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺。粗产物4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(678mg，产率：100％)不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:212.1。
5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0001745518070002952
向4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(678mg，3.22mmol)于甲酸(30mL)中的溶液中添加福尔马林(37％，1.8mL)。使混合物回流16h。在冷却至室温之后，在减压下浓缩混合物。用1N NaOH将残余物调整至pH＝8且用EtOAc(80mL×2)萃取。用盐水洗涤所合并的萃取物，干燥，用制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1:1)进行纯化，得到呈黄色油状的5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(130mg，产率：18％)。ESI-MS(M+H)+:226.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.44(s,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),3.51(s,2H),2.95(t,J＝5.6Hz,2H),2.76(t,J＝5.6Hz,2H),2.49(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸的合成
Figure BDA0001745518070002961
5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸的合成类似于6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]噻喃-2-甲酸5,5-二氧化物。粗产物(100mg，产率：88％)不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:198.1。
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002962
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成类似于实施例134。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的化合物N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(53mg，产率：43％)。ESI-MS(M+H)+:394.2。HPLC:(214nm:100％,254nm:100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.83(t,J＝5.2Hz,1H),8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝5.2Hz,1H),6.63(s,2H),4.45(d,J＝5.2Hz,2H),3.38(s,2H),2.82(t,J＝5.2Hz,2H),2.64(t,J＝5.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.35(s,3H)。
实施例141：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(I-142)
Figure BDA0001745518070002971
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成类似于实施例134。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(120mg，产率：55％)。ESI-MS(M+H)+:379.1。HPLC:(214nm:98％,254nm:99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.34(d,J＝5.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.04(d,J＝5.6Hz,1H),5.97(br,1H),5.13(br,2H),4.65(d,J＝5.2Hz,2H),2.79(t,J＝6.0Hz,2H),2.61(t,J＝6.4Hz,2)H,2.43(s,3H),1.86-1.71(m,4H)。
实施例142：N-(4-(6-乙酰胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(I-143)
Figure BDA0001745518070002981
N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002982
向4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酸(2.1g，12mmol)于30mL DMF中的溶液中添加(4-溴-2-甲基苯基)甲胺(2.4g，12mmol)、HBTU(5.4g，14.4mmol)和TEA(3.6g，36mmol)。在室温下将混合物搅拌16h。在用水(100ml)稀释之后，用EtOAc(100mL×2)萃取混合物。用H2O(80mL×2)洗涤所合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过硅胶色谱柱(EtOAc/石油醚＝1:5)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(3.8g，产率：86％)。ESI-MS:364.1(M+H)+。
N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070002991
向N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(1g，2.7mmol)和双(频哪醇合)二硼(740mg，3.2mmol)于DMF(15mL)中的溶液中分别添加KOAc(544mg，5.4mmol)和Pd(dppf)Cl2DCM(112mg，0.14mmol)。在100℃下，在N2下将混合物搅拌16h。在冷却至室温之后，用水(80mL)稀释混合物且用EtOAc(80mL×2)萃取。用盐水(80mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过硅胶色谱柱(EtOAc/石油醚＝1:4)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(883mg，产率：76％)。ESI-MS(M+H)+:412.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.65(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(s,1H),5.88(br,1H),4.61(d,J＝5.2Hz,2H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.56(t,J＝6.4Hz,2H),2.35(s,3H),1.86-1.76(m,4H),1.34(s,12H)。
N-(4-(6-乙酰胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070003001
N-(4-(6-乙酰胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的N-(4-(6-乙酰胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(60mg，产率：41％)。ESI-MS(M+H)+:421.1。HPLC:(214nm:99％,254nm:97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(s,1H),8.52(s,1H),8.08(br,1H),7.87(s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(s,1H),5.94(br,1H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),2.72(t,J＝5.2Hz,2H),2.54(t,J＝6.0Hz,2H),2.37(s,3H)2.21(s,3H),1.79-1.71(m,4H)。
实施例143：5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-((4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)甲基)苯甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-144)
Figure BDA0001745518070003002
4-溴-2-(溴甲基)苯甲腈的合成
Figure BDA0001745518070003011
向4-溴-2-甲基苯甲腈(2g，10.2mmol)于15mL CCl4中的溶液中添加NBS(1.8g，10.2mmol)和AIBN(340mg，2.08mmol)。在80℃下将混合物搅拌16h。在用水(30mL)稀释之后，用DCM(50mL×2)萃取混合物。用H2O(30mL×2)洗涤所合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
5-溴-2-氰基苯甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070003012
在冰浴中向甲基氨基甲酸叔丁酯(3.5g，26.4mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中添加NaH(0.64g，26.4mmol)。在室温下将混合物搅拌30min，随后添加4-溴-2-(溴甲基)苯甲腈(6.0g，22mmol)于DMF(15mL)中的溶液。在室温下将混合物再搅拌16h。在用水(50mL)稀释之后，用EtOAc(80mL×2)萃取混合物。用H2O(60mL×2)洗涤所合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝1:10)纯化残余物，得到呈黄色固体状的5-溴-2-氰基苯甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，产率：13％)。ESI-MS(M+Na)+:347.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54-7.51(m,3H).4.60-4.58(m,2H),2.95-2.89(m,3H),1.50-1.43(m,9H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-氰基苯甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070003021
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-氰基苯甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1:5)纯化残余物，得到呈黄色固体状的5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-氰基苯甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，产率：64％)。ESI-MS(M+H)+:340.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.33(d,J＝4.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.94(d,J＝6.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝5.2Hz,1H),4.64(s,2H),2.91-2.89(m,3H),1.17-1.15(m,9H)。
2-(氨基甲基)-5-(2-氨基嘧啶-4-基)苯甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070003022
向5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-氰基苯甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，4.7mmol)于30mL MeOH中的溶液中添加雷尼镍(160mg)和NH3.H2O(3mL)。在室温下，在氢气氛围下将混合物搅拌16h。滤出催化剂且浓缩滤液，得到呈无色油状的2-(氨基甲基)-5-(2-氨基嘧啶-4-基)苯甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.04g，产率：65％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:344.1。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-((4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)甲基)苯甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070003031
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-((4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)甲基)苯甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成类似于实施例I-7。通过硅胶色谱柱(EtOAc/石油醚＝1:4)纯化残余物，得到呈黄色固体状的5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-((4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)甲基)苯甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，产率：51％)。ESI-MS(M+H)+:508.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(d,J＝6.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.11(d,J＝5.2Hz,1H),4.65(s,2H),4.60(s,2H),2.90(s,3H),2.76(t,J＝5.2Hz,2H),2.58(t,J＝5.6Hz,2H),1.87-1.82(m,4H),1.47(s,9H)。
实施例144：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-((甲基氨基)甲基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(I-145)
Figure BDA0001745518070003041
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-((甲基氨基)甲基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成类似于实施例139。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-((甲基氨基)甲基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(21mg，产率：58％)。ESI-MS(M+H)+:408.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47-9.45(m,2H),9.29(s,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(br,1H),7.60(s,2H),7.50-7.49(m,1H),4.60(d,J＝5.2Hz,2H),4.37(s,2H),2.72-2.67(m,5H)2.56-2.55(m,2H),1.75-1.73(m,4H)。
实施例145：N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-((N-甲基丙烯胺基)甲基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(I-146)
Figure BDA0001745518070003051
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-((N-甲基丙烯胺基)甲基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成类似于实施例143。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-((N-甲基丙烯胺基)甲基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(10mg，产率：28％)。ESI-MS(M+H)+:462.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.91-8.89(m,1H),8.30(d,J＝5.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.63(m,1H),7.53-7.52(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.05-6.97(m,1H),6.91-6.70(m,2H),6.22-6.19(m,1H),5.78-5.63(m,1H),4.87-4.76(m,2H),4.47-4.46(m,2H),3.02-2.97(m,3H),2.73(t,J＝5.2Hz,2H),2.58(t,J＝4.8Hz,2H),1.78-1.72(m,4H)。
实施例146：2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003061
2-(叔丁基)-N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成。将2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(2.5g，6.0mmol)和4,6-二氯-嘧啶(1.08g，7.24mmol)于1,4-二噁烷(25mL)中的混合物脱气5min，随后添加水(2.0mL，110mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1:1)(493mg，0.60mmol)和碳酸钾(1.67g，12.07mmol)，再脱气5min，且在110℃下将反应物加热2h。在反应之后，将混合物冷却降温，用EtOAc稀释，用水洗涤。干燥有机相，浓缩。在硅胶(EtOAc/庚烷梯度10/90至100/0)上纯化粗产物，得到呈淡黄色粉末状的标题化合物(1.82g)。LCMS：室温，1.75min；MH+401.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.02-9.17(m,2H),8.31(d,J＝12.80Hz,2H),8.02-8.15(m,2H),7.40(d,J＝8.03Hz,1H),4.50(d,J＝5.52Hz,2H),2.41(s,3H),1.39(s,9H)。
Figure BDA0001745518070003071
2-((6-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)氨基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-甲酸叔丁酯(I-149)和2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-148)的合成将2-(叔丁基)-N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(200mg，0.50mmol)和2-氨基-7,8-二氢-4H,6H-1,5,8a-三氮杂-薁-5-甲酸叔丁酯(164mg，0.65mmol)于甲苯(6.0mL，56mmol)中的混合物脱气5min，随后添加2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(41mg，0.1mmol)和三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(46mg，0.05mmol)和叔丁醇钠(144mg，1.5mmol)，再脱气5min且在100℃下在微波中将反应物加热1h。随后将反应物冷却降温，用EtOAc稀释，用水洗涤。干燥有机物，浓缩。通过ISCO(梯度DCM+1％至10％2M NH3/MeOH)纯化粗产物，得到呈淡黄色粉末状的2-((6-(4-((2-(叔丁基)噻唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)氨基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-甲酸叔丁酯(I-149)(LCMS：室温，1.37min；MH+617.3)，随后将其溶解于二氯甲烷(4.0mL，62mmol)中，用三氟乙酸(0.4mL，5mmol)处理。在室温下将反应物搅拌1h。移除溶剂。通过ISCO(反相ACN/水/0.1％TFA梯度)纯化粗产物，得到呈黄色粉末状的2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(1-148)(48mg，TFA盐)。LCMS：室温，0.97min；MH+517.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.27(br.s.,1H),8.98-9.18(m,3H),8.70(s,1H),8.33(s,1H),7.72-7.87(m,2H),7.40(d,J＝8.03Hz,1H),6.70(br.s.,1H),4.31-4.60(m,6H),3.41(br.s.,2H),2.41(s,3H),2.02(br.s.,2H),1.39(s,9H)。
Figure BDA0001745518070003081
2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-147)的合成。将2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(30.0mg，0.06mmol)溶解于甲醇(1.0mL)和甲醛(0.5mL，20mmol)中。随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(62mg，0.29mmol)。在100℃下在微波中将混合物加热10min。LCMS显示反应完毕。通过HPLC纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(16mg，TFA盐)。LCMS：室温，0.96min；MH+531.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.36(br.s.,1H),9.12(t,J＝5.65Hz,1H),8.72(s,1H),8.33(s,1H),7.70-7.89(m,2H),7.40(d,J＝8.03Hz,1H),6.75(br.s.,1H),4.27-4.76(m,6H),3.36-3.71(m,2H),2.82(s,3H),2.41(s,3H),1.85-2.28(m,2H),1.39(s,9H)。
实施例147：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003091
1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-150)的合成类似于实施例62，但用1-叔丁基-1H-吡唑-4-甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸，得到呈黄色固体粉末状的标题化合物(45mg)。ESI-MS(M+H)+:500.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.80(s,1H),8.68(t,J＝5.65Hz,1H),8.29(s,1H),7.98(s,1H),7.67-7.81(m,2H),7.53(d,J＝7.78Hz,1H),6.61(br.s.,1H),4.61(d,J＝15.56Hz,4H),4.47(t,J＝5.77Hz,2H),3.87(t,J＝5.77Hz,2H),3.12(s,3H),2.52(s,3H),1.63(s,9H)。
实施例148：3-(叔丁氧基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003092
3-(叔丁氧基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-152)的合成类似于实施例19，但用3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷替代4-(三氟甲基)哌啶，得到呈固体状的产物(70mg，产率：20％)。ESI-MS(M+H)+:450.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.48(s,1H),8.45(d,J＝5.02Hz,1H),7.92(s,3H),7.55(br.s.,1H),7.35(d,J＝8.28Hz,1H),7.25(d,J＝5.02Hz,1H),6.83(t,J＝5.65Hz,1H),4.38-4.55(m,1H),4.22(d,J＝5.27Hz,2H),4.03(t,J＝7.65Hz,2H),3.83(s,3H),3.53-3.68(m,2H),2.37(s,3H),1.04-1.14(m,9H)。
实施例149：2-(叔丁基)-N-(4-(6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003101
2-(叔丁基)-N-(4-(6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(I-151)的合成类似于实施例62，以2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇为起始物。ESI-MS(M+H)+:492.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.99(s,1H),9.14(m,1H),8.65(s,1H),8.35(s.,1H),7.85(m,2H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),6.40(brd,1H),4.92(brd,1H),4.49(d,J＝5.2Hz,2H),4.09(t,J＝7.65Hz,2H),3.75(m,2H),2.40(s,3H),1.39(s,9H)。
实施例150：5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003111
5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺(I-153)的合成类似于实施例1，但用5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈固体状的产物(39mg，产率50％)。ESI-MS(M+H)+:446。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86-7.97(m,3H),7.72-7.81(m,1H),7.42-7.54(m,1H),7.15-7.24(m,2H),6.46(s,1H),4.67-4.74(m,2H),3.94(s,3H),2.49(s,3H),1.38(s,9H)。
实施例151：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003121
1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-154)的合成类似于实施例1，但用1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈固体状的产物(30mg，产率23％)。ESI-MS(M+H)+:446。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:7.97(s,1H),7.94(d,J＝8.53Hz,1H),7.86(d,J＝5.77Hz,2H),7.59(br.s.,1H),7.34-7.41(m,2H),4.51(s,2H),3.84(s,3H),2.56(s,3H),2.38(s,3H),1.48-1.52(m,9H)。
实施例152：1-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003131
1-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(I-155)的合成类似于实施例1，但用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈固体状的产物(35mg，产率50％)。ESI-MS(M+H)+:402。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.21(d,J＝5.77Hz,1H),7.79(br.m,4H),7.67(s,1H),7.40(d,J＝8.28Hz,1H),7.14(d,J＝5.77Hz,1H),4.55(s,2H),4.06(s,3H),3.83(s,3H),2.39(s,3H)。
实施例153：N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003141
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(I-156)的合成类似于实施例1，但用5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈固体状的产物(20mg，产率27％)。ESI-MS(M+H)+:443。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.21(d,J＝5.77Hz,1H),7.79(d,J＝4.02Hz,3H),7.67(s,2H),7.40(d,J＝8.28Hz,1H),7.14(d,J＝5.77Hz,1H),4.55(s,2H),4.05(t,J＝5.52Hz,2H),3.83(s,3H),3.28(d,J＝1.51Hz,2H),2.84-2.96(m,3H),2.56(s,2H),2.39(s,3H),1.90-2.06(m,4H)。
实施例154：1-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003151
1-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-157)的合成类似于实施例1，但用1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈固体状的产物(90mg，产率60％)。ESI-MS(M+H)+:403。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.21(d,J＝6.27Hz,1H),7.90(s,1H),7.79-7.86(m,2H),7.77(s,1H),7.71(br.s.,1H),7.40(d,J＝8.28Hz,1H),7.19(d,J＝6.02Hz,1H),4.56(s,2H),3.87(br,s 6H),2.41(s,3H)。
实施例155：1-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003161
1-甲基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(I-158)的合成类似于实施例1，但用1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈固体状的产物(40mg，产率30％)。ESI-MS(M+H)+:402。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13(br.s.,1H),8.01(s,1H),7.90-7.95(m,4H),7.76(s,1H),7.50(d,J＝7.78Hz,1H),7.23(d,J＝6.53Hz,1H),6.77(s,1H),6.63(dd,J＝1.38,3.89Hz,1H),6.24(br.s.,1H),6.12(dd,J＝2.76,3.76Hz,1H),4.65(d,J＝5.77Hz,2H),3.97(s,3H),3.95(s,3H)。
实施例156：N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003171
N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(I-159)的合成类似于实施例1，但用4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸替代2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈固体状的产物(50mg，产率50％)。ESI-MS(M+H)+:443。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.35(d,J＝5.77Hz,1H),7.95-8.09(m,3H),7.68(s,1H),7.48(d,J＝8.03Hz,1H),7.40(d,J＝5.77Hz,1H),6.50(s,1H),4.64(s,2H),4.18(t,J＝6.02Hz,2H),3.94(s,3H),2.87(t,J＝6.27Hz,2H),2.50(s,3H),2.09(d,J＝5.52Hz,2H),1.85-1.98(m,2H)。
实施例157：3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003181
1.N-(2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070003182
向2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-胺(200mg，0.84mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加CDI(118mg，0.84mmol)和TEA(340mg，3.40mmol)。在室温下将混合物搅拌1h，随后添加3-异丙氧基氮杂环丁烷盐酸盐(127mg，0.84mmol)。在室温下将所得混合物再搅拌12h。在用CH2Cl2(150mL)稀释之后，用盐水(50mL×2)洗涤混合物。在真空中浓缩有机相且通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％NH3/水，B：CH3CN)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-(2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(290mg，产率：74％)。ESI-MS(M+1)+:381.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.27-7.23(m,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),4.98-4.97(m,1H),4.41-4.32(m,2H),4.16-4.11(m,2H),3.89-3.84(m,2H),3.64-3.58(m,1H),2.87-2.70(m,2H),1.89-1.74(m,5H),1.54-1.49(m,1H),1.16(d,J＝5.6Hz,6H)。
2.3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070003191
向N-(2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(200mg，0.53mmol)和双(频哪醇合)二硼(135mg，0.53mmol)于无水1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加KOAc(97mg，1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(37mg，0.05mmol)。在100℃下在N2下将混合物搅拌12h。在冷却降温之后，添加4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(133mg，0.63mmol)、K2CO3(110mg，0.8mmol)和水(1mL)。在100℃下，在N2下将所得混合物搅拌12h。在用EtOAc(150mL)稀释之后，用水(50mL×2)洗涤混合物。干燥有机相且在真空中浓缩，得到残余物，通过硅胶柱(CH2Cl2:MeOH＝50:1)进行纯化，得到呈黄色固体状的3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(60mg，产率：24％)。ESI-MS(M+H)+:476.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.81-7.78(m,2H),7.54(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝5.2Hz,1H),6.90(s,1H),5.10(t,J＝8.4Hz,1H),4.47(d,J＝8.0Hz,1H),4.40-4.34(m,1H),4.18-4.17(m,2H),3.93-3.87(m,5H),3.65-3.59(m,1H),3.01-2.86(m,2H),1.90-1.79(m,5H),1.60-1.50(m,1H),1.17(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例158：(R)-3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺和(S)-3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003201
对3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(160mg)进行以下SFC分离(AS-H(2×25cm)，20％甲醇/CO2，100巴，70mL/min，220nm，注入体积：1mL，4mg/mL甲醇)，产生53.5mg峰1(化学纯度95％，ee>99％)和69.4mg峰2(化学纯度95％，ee>99％)。峰1指定为(S)-3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺：LCMS：室温，1.20min,m/z 476.30。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.39(d,J＝5.29Hz,1H),7.91-8.02(m,2H),7.89(s,1H),7.66(s,1H),7.38(d,J＝7.93Hz,1H),7.20(d,J＝5.29Hz,1H),6.87(d,J＝7.93Hz,1H),5.06(t,J＝8.88Hz,1H),4.38-4.55(m,1H),4.13-4.32(m,2H),3.90(s,3H),3.84(d,J＝8.69Hz,2H),3.70(td,J＝6.09,12.37Hz,1H),3.39(s,3H),2.80-3.19(m,2H),1.26-2.19(m,6H),1.18(s,6H)。
峰2指定为(R)-3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺：LCMS：室温，1.20min,m/z 476.20。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.39(d,J＝5.29Hz,1H),7.91-8.02(m,2H),7.89(s,1H),7.66(s,1H),7.38(d,J＝7.93Hz,1H),7.20(d,J＝5.29Hz,1H),6.87(d,J＝7.93Hz,1H),5.06(t,J＝8.88Hz,1H),4.38-4.55(m,1H),4.13-4.32(m,2H),3.90(s,3H),3.84(d,J＝8.69Hz,2H),3.70(td,J＝6.09,12.37Hz,1H),3.39(s,3H),2.80-3.19(m,2H),1.26-2.19(m,6H),1.18(s,6H)。
实施例159：3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003211
3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例157，不同之处在于以3-叔丁氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替3-异丙氧基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始物。通过硅胶柱(CH2Cl2:MeOH＝40:1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(60mg，产率：35％)。ESI-MS(M+H)+:490.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.81-7.78(m,2H),7.54(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝5.2Hz,1H),7.02(s,1H),5.09(t,J＝8.0Hz,1H),4.53-4.48(m,2H),4.18-4.16(m,2H),3.91(s,3H),3.90-3.86(m,2H),3.00-2.86(m,2H),1.90-1.73(m,5H),1.58-1.51(m,1H),1.19(s,9H)。
实施例160：(R)-3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺和(S)-3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003221
对3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(90mg)进行以下SFC分离：(IA(2×25cm)，35％MeOH(0.1DEA)/CO2，100巴，70mL/min，220nm。注入体积：1mL，9mg/mL甲醇)且产生42mg峰1(化学纯度99％，ee>99％)和42mg峰2(化学纯度99％，ee>99％)。峰1指定为(R)-3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺：LCMS：室温，1.27min,m/z 490.30。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ:8.40(d,J＝5.27Hz,1H),7.94-8.05(m,2H),7.90(s,1H),7.67(s,1H),7.39(d,J＝8.03Hz,1H),7.22(d,J＝5.27Hz,1H),4.95-5.20(m,1H),4.54-4.71(m,1H),4.14-4.33(m,2H),3.91(s,3H),3.82(d,J＝13.30Hz,2H),2.79-3.12(m,2H),1.27-2.16(m,6H),1.24(s,9H)。
峰2指定为(S)-3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺：LCMS：室温，1.27min,m/z 490.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.40(d,J＝5.27Hz,1H),7.92-8.07(m,2H),7.89(s,1H),7.67(s,1H),7.39(d,J＝8.03Hz,1H),7.21(d,J＝5.27Hz,1H),6.85(d,J＝8.03Hz,0H),4.94-5.17(m,1H),4.52-4.69(m,1H),4.16-4.32(m,2H),3.89(br.s.,3H),3.83(dd,J＝5.02,13.80Hz,2H),2.78-3.13(m,2H),1.29-2.14(m,6H),1.24(s,9H)。
实施例161：N-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003231
1.N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003232
在100℃下，在氮气下将N-(2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(1.6g，4.2mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.2g，4.6mmol)、KOAc(848mg，8.4mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(171mg，0.21mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的混合物搅拌2h。在将混合物冷却至室温之后，添加2,4-二氯嘧啶(626mg，4.2mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(171mg，0.21mmol)、K2CO3(1.16g，8.4mmol)和H2O(5mL)且在100℃下将所得混合物再搅拌2h。用EtOAc(200mL)稀释混合物，用水(80mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥且在真空中浓缩，得到残余物，通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)进行纯化，得到呈白色固体状的N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(1.1g，产率：57％)。ESI-MS(M+H)+:415.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.61(d,J＝5.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝5.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),5.09(t,J＝8.4Hz,1H),4.49-4.46(m,1H),4.39-4.36(m,1H),3.93-3.87(m,2H),3.66-3.60(m,1H),3.50-3.48(m,1H),3.03-2.89(m,2H),1.93-1.84(m,4H),1.76-1.73(m,1H),1.57-1.48(m,1H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H)。
2.N-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003241
向N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(130mg，0.32mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加1-乙基-1H-吡唑-4-胺(36mg，0.32mmol)、Pd2(dba)3(29mg，0.032mmol)、S-Phos(26mg，0.064mmol)和Cs2CO3(312mg，0.96mmol)。在100℃下将混合物搅拌2h。在用水(50mL)稀释之后，用EtOAc(60mL×2)萃取混合物。干燥(Na2SO4)所合并的有机层，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的N-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(129mg，产率：73％)。ESI-MS(M+H)+:490.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.27(d,J＝4.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.55(s,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝4.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.94(t,J＝8.4Hz,1H),4.35-4.32(m,1H),4.16-4.04(m,4H),3.79-3.71(m,2H),3.60-3.55(m,1H),2.95-2.81(m,2H),1.87-1.74(m,4H),1.60-1.52(m,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.29-1.18(m,1H),1.07(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例162：3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003251
3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例161。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(128mg，产率：71％)。ESI-MS(M+H)+:504.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.82-7.79(m,2H),7.55(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.10-7.07(m,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.97-4.93(m,1H),4.43-4.31(m,2H),4.16-4.08(m,2H),3.79-3.71(m,2H),3.61-3.55(m,1H),2.96-2.81(m,2H),1.87-1.77(m,4H),1.60-1.52(m,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H),1.30-1.22(m,1H),1.08(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例163：N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003261
1.N-(2-(2-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003262
N-(2-(2-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例161。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的产物(150mg，产率：50％)。ESI-MS(M+H)+:620.0。
2.N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003271
在室温下将N-(2-(2-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(150mg，0.24mmol)于HCl/二噁烷(10mL)中的混合物搅拌1h。在真空中浓缩之后，通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(46mg，产率：38％)。ESI-MS(M+H)+:506.0。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.27(d,J＝4.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.58(s,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝4.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.94(t,J＝8.8Hz,1H),4.37-4.31(m,1H),4.16-4.08(m,4H),3.81-3.71(m,4H),3.61-3.55(m,1H),2.95-2.83(m,2H),1.89-1.74(m,4H),1.60-1.52(m,1H),1.30-1.18(m,1H),1.08(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例164：(R)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺和(S)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003281
对N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(40mg)进行以下SFC分离(IA(2×25cm)，30％甲醇(0.1DEA)/CO2，100巴，60mL/min，280nm。注入体积：0.75mL，4mg/mL甲醇)，产生16mg峰1(化学纯度99％，ee>99％)和14mg峰2(化学纯度99％，ee>99％)。峰1指定为(S)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺：LCMS：室温，1.09min,m/z 506.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.38(d,J＝5.27Hz,1H),8.08(s,1H),7.83-7.99(m,2H),7.69(s,1H),7.38(d,J＝8.09Hz,1H),7.20(d,J＝5.33Hz,1H),5.06(d,J＝10.04Hz,1H),4.38-4.52(m,1H),4.14-4.31(m,4H),3.79-3.97(m,4H),3.60-3.76(m,1H),2.82-3.10(m,2H),1.27-2.16(m,6H),1.18(s,6H)。峰2指定为(R)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺：LCMS：室温，1.09min,m/z 506.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.37(br.s.,1H),8.07(s,1H),7.82-7.99(m,2H),7.69(s,1H),7.37(d,J＝8.03Hz,1H),7.19(br.s.,1H),5.05(d,J＝10.23Hz,1H),4.46(br.s.,1H),4.13-4.32(m,4H),3.79-3.99(m,4H),3.69(dd,J＝6.09,8.53Hz,1H),2.79-3.13(m,2H),1.30-2.13(m,6H),1.18(d,J＝6.09Hz,6H)。
实施例165：3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003291
3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例161。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(47mg，产率：31％)。ESI-MS(M+H)+:520.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.56(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,1H),4.96-4.94(m,1H),4.37-4.31(m,1H),4.19-4.08(m,4H),3.79-3.70(m,2H),3.65(t,J＝5.2Hz,2H),3.59-3.55(m,1H),3.25(s,3H),2.96-2.87(m,2H),1.89-1.76(m,4H),1.60-1.52(m,1H),1.30-1.23(m,1H),1.08(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例166：3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003301
3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例161。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(75mg，产率：58％)。ESI-MS(M+H)+:546.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.83-7.80(m,2H),7.57(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,1H),4.97-4.93(m,1H),4.37-4.25(m,2H),4.17-4.09(m,2H),3.99-3.95(m,2H),3.79-3.71(m,2H),3.61-3.55(m,1H),3.52-3.46(m,2H),2.96-2.82(m,2H),2.00-1.75(m,8H),1.60-1.53(m,1H),1.31-1.23(m,1H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例167：3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003311
3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例161。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(42mg，产率：40％)。ESI-MS(M+H)+:504.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.55(s,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝5.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),4.94(t,J＝8.4Hz,1H),4.52-4.46(m,1H),4.15-4.04(m,4H),3.76-3.68(m,2H),2.94-2.80(m,2H),1.88-1.76(m,4H),1.58-1.55(m,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.27-1.18(m,1H),1.11(s,9H)。
实施例168：3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003321
3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例161。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(11mg，产率：10％)。ESI-MS(M+H)+:518.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.83-7.80(m,2H),7.55(s,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝5.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.95-4.93(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.43-4.37(m,1H),4.16-4.08(m,2H),3.77-3.69(m,2H),2.93-2.85(m,2H),1.88-1.76(m,4H),1.59-1.55(m,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H),1.28-1.18(m,1H),1.12(s,9H)。
实施例169：3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003331
3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例161。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(41mg，产率：37％)。ESI-MS(M+H)+:534.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.56(s,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝5.2Hz,1H),4.96-4.93(m,1H),4.54-4.48(m,1H),4.19(t,J＝5.2Hz,2H),4.16-4.08(m,2H),3.79-3.68(m,2H),3.65(t,J＝5.2Hz,2H),3.25(s,3H),2.96-2.83(m,1H),1.92-1.77(m,4H),1.60-1.56(m,1H),1.28-1.18(m,1H),1.10(s,9H)。
实施例170：(R)-3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺和(S)-3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003341
对3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(100mg)进行以下SFC分离(AS-H(2×15cm)，30％甲醇(0.1DEA)/CO2，100巴，55mL/min，280nm。注入体积：1.0mL，5mg/mL甲醇)，产生34.4mg峰1(化学纯度99％，ee>99％)和28.8mg峰2(化学纯度99％，ee>99％)。峰1指定为(S)-3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺：LCMS：室温，1.27min,m/z 534.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:.37(d,J＝5.21Hz,1H),8.07(s,1H),7.93(d,J＝8.09Hz,1H),7.88(s,1H),7.67(s,1H),7.37(d,J＝8.09Hz,1H),7.18(d,J＝5.33Hz,1H),5.05(d,J＝10.16Hz,1H),4.58(br.s.,1H),4.10-4.32(m,4H),3.80(s,2H),3.76(d,J＝5.40Hz,2H),3.32(s,3H),2.80-3.10(m,2H),1.26-2.09(m,6H),1.22(s,9H)。峰2指定为(R)-3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺：LCMS：室温，1.27min,m/z 534.2。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.38(d,J＝5.15Hz,1H),8.08(s,1H),7.95(d,J＝8.03Hz,1H),7.89(s,1H),7.68(s,1H),7.38(d,J＝8.09Hz,1H),7.20(d,J＝5.21Hz,1H),5.05(d,J＝10.16Hz,1H),4.59(br.s.,2H),4.08-4.35(m,4H),3.79-3.92(m,2H),3.69-3.76(m,2H),3.36(s,3H),2.78-3.12(m,2H),1.26-2.09(m,6H),1.23(s,9H)。
实施例171：3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003351
1.N-(2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070003352
N-(2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于N-(2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺。通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝1:3)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-(2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(2.9g，产率：50％)。ESI-MS(M+1)+:395.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.27-7.23(m,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),4.96(t,J＝7.6Hz,1H),4.51-4.45(m,1H),4.38-4.36(m,1H),4.15-4.10(m,2H),3.88-3.82(m,2H),2.87-2.70(m,2H),1.88-1.74(m,5H),1.56-1.44(m,1H),1.18(s,9H)。
2.3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003361
3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(720mg，产率：70％)。ESI-MS(M+H)+:429.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.61(d,J＝5.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝5.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),5.09(t,J＝8.0Hz,1H),4.50-4.47(m,2H),4.16-4.13(m,1H),3.91-3.87(m,2H),3.02-2.88(m,2H),1.93-1.85(m,4H),1.83-1.80(m,1H),1.53-1.51(m,1H),1.19(s,9H)。
3.3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003371
3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例161。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(160mg，产率：51％)。ESI-MS(M+H)+:634.0。
4.3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003372
在70℃下将3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(140mg，0.22mmol)和SOCl2(26mg，0.22mmol)于MeOH(10mL)中的混合物搅拌1h。在浓缩之后，通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(48mg，产率：37％)。ESI-MS(M+H)+:520.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.58(s,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝5.2Hz,1H),4.96-4.94(m,1H),4.53-4.47(m,1H),4.16-4.08(m,4H),3.80(t,J＝5.2Hz,2H),3.77-3.68(m,2H),2.95-2.83(m,2H),1.89-1.74(m,4H),1.60-1.52(m,1H),1.27-1.18(m,1H),1.12(s,9H)。
实施例172：3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003381
3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例161。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(57mg，产率：55％)。ESI-MS(M+H)+:560.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(d,J＝4.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.83-7.81(m,2H),7.57(s,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.10-7.09(m,1H),4.97-4.95(m,1H),4.53-4.48(m,1H),4.30-4.27(m,1H),4.16-4.08(m,2H),3.99-3.96(m,2H),3.77-3.69(m,2H),3.52-3.46(m,2H),2.97-2.82(m,2H),1.98-1.77(m,8H),1.60-1.53(m,1H),1.28-1.23(m,1H),1.12(s,9H)。
实施例173：3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003391
3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例161。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(33mg，产率：41％)。ESI-MS(M+H)+:573.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.57(s,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝5.2Hz,1H),4.94(d,J＝10.0Hz,1H),4.52-4.46(m,1H),4.15-4.00(m,3H),3.77-3.69(m,2H),2.94-2.79(m,4H),2.23(s,3H),2.17-2.11(m,2H),2.06-1.85(m,7H),1.82-1.72(m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.30-1.24(m,1H),1.11(s,9H)。
实施例174：N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003401
1.N-(2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙基吡咯烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003402
在室温下将2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-胺盐酸盐(1.5g，5.5mmol)、DIPEA(2.1g，16.5mmol)和CDI(1.1g，6.6mmol)于DMF(20mL)中的混合物搅拌0.5h，随后添加3-异丙基吡咯烷(746mg，6.6mmol)。在室温下将混合物搅拌2h，添加水(60mL)且用EtOAc(100mL×2)萃取混合物。在真空中浓缩所合并的有机物且通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)进行纯化，得到呈白色固体状的N-(2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙基吡咯烷-1-甲酰胺(760mg，产率：35％)。ESI-MS(M+H)+:379.1。
2.N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙基吡咯烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003411
N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙基吡咯烷-1-甲酰胺的合成类似于N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1:4)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙基吡咯烷-1-甲酰胺(480mg，产率：58％)。ESI-MS(M+H)+:413.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.65(d,J＝5.2Hz,1H),7.99-7.92(m,3H),7.43-7.40(m,1H),5.16-5.11(m,1H),3.73-3.56(m,2H),3.05-3.00(m,4H),2.14-2.10(m,4H),2.02-1.86(m,6H),1.75-1.53(m,2H),1.39-1.33(m,1H),1.02-0.99(m,6H)。
3.N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙基吡咯烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003412
向N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙基吡咯烷-1-甲酰胺(80mg，0.2mmol)于1-丁醇(5mL)中的溶液中添加1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(48mg，0.2mmol)和TFA(催化量)。在100℃下将混合物搅拌3h。在浓缩之后，通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙基吡咯烷-1-甲酰胺(35mg，产率：29％)。ESI-MS(M+H)+:504.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.58(s,1H),7.29-7.26(m,1H),7.09(d,J＝5.2Hz,1H),6.44-6.39(m,1H),5.04-5.01(m,1H),4.11(t,J＝5.2Hz,2H),3.80(t,J＝5.2Hz,2H),3.63-3.46(m,2H),3.28-3.21(m,1H),2.94-2.87(m,3H),2.04-1.99(m,1H),1.91-1.85(m,6H),1.62-1.44(m,2H),1.29-1.27(m,1H),0.91-0.89(m,6H)。
实施例175：3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003421
3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例174。在浓缩之后，通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(70mg，产率：29％)。ESI-MS(M+H)+:516.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.57(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝5.2Hz,1H),4.94(d,J＝10.4Hz,1H),4.51-4.48(m,1H),4.16-4.09(m,2H),4.05-4.01(m,2H),3.76-3.68(m,2H),2.90-2.82(m,4H),2.54-2.50(m,2H),1.87-1.76(m,4H),1.57-1.54(m,1H),1.27-1.23(m,1H),1.11(s,9H)。
实施例176：3-异丙基-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003431
3-异丙基-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例161。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-异丙基-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺(17mg，产率：17％)。ESI-MS(M+H)+:518.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.57(s,1H),7.29-7.26(m,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,1H),5.06-5.00(m,1H),4.18(t,J＝5.2Hz,2H),3.65(t,J＝5.2Hz,2H),3.58-3.46(m,2H),3.30-3.24(m,1H),3.24(s,3H),2.98-2.84(m,3H),2.06-1.99(m,1H),1.92-1.79(m,5H),1.65-1.43(m,3H),1.33-1.24(m,1H),0.92-0.89(m,6H)。
实施例177：3-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003441
1.N-(2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-(叔丁基)吡咯烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003442
N-(2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-(叔丁基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成类似于N-(2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺。通过制备型HPLC(MeCN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相，5％至95％)纯化残余物，得到呈黄色固体状的N-(2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-(叔丁基)吡咯烷-1-甲酰胺(1.0g，产率：47％)。ESI-MS(M+H)+:393.1。
2.3-(叔丁基)-N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003451
3-(叔丁基)-N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成类似于N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺。通过制备型HPLC(MeCN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相，5％至95％)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁基)-N-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺(780mg，产率：72％)。ESI-MS(M+H)+:427.2。
3.3-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003452
3-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例161。通过制备型HPLC(MeCN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相，5％至95％)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺(48mg，产率：42％)。ESI-MS(M+H)+:488.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.36(d,J＝5.6Hz,1H),7.95-7.86(m,3H),7.65(s,1H),7.39-7.36(m,1H),7.17(d,J＝5.2Hz,1H),5.15-5.10(m,1H),3.87(s,3H),3.68-3.48(m,2H),3.36-3.35(m,1H),3.20-2.90(m,3H),2.15-1.85(m,6H),1.75-1.67(m,2H),1.38-1.33(m,1H),0.98(s,9H)。
实施例178：3-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003461
1.3-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003471
3-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例161。通过制备型HPLC(MeCN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相，5％至95％)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺(144mg，产率：65％)。ESI-MS(M+H)+:632.4。
2.3-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003472
3-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺的制备类似于N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺。通过制备型HPLC(MeCN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相，5％至95％)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺(90mg，产率：76％)。ESI-MS(M+H)+:518.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.83-7.77(m,2H),7.59(s,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝5.2Hz,1H),5.04(t,J＝10.4Hz,1H),4.11(t,J＝5.2Hz,2H),3.80(t,J＝5.2Hz,2H),3.58-3.38(m,2H),3.22-3.20(m,1H),3.10-2.81(m,3H),2.02-1.77(m,6H),1.65-1.60(m,2H),1.28-1.25(m,1H),0.88(s,9H)。
实施例179：3-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003481
3-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例161。通过制备型HPLC(MeCN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相，5％至95％)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁基)-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺(70mg，产率：47％)。ESI-MS(M+H)+:532.3。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.32-7.28(m,1H),7.09(d,J＝5.2Hz,1H),5.09-5.02(m,1H),4.19(t,J＝5.2Hz,2H),3.66(t,J＝5.2Hz,2H),3.59-3.40(m,2H),3.25(s,3H),3.12-2.84(m,3H),2.06-1.80(m,6H),1.67-1.59(m,2H),1.30-1.20(m,1H),0.90(s,9H)。
实施例180：3-异丙氧基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003491
1.3-(3-溴-苯甲基氨基)-丙酸乙酯的制备
Figure BDA0001745518070003492
向3-氨基丙酸乙酯(46.0g，0.3mol)和3-溴苯甲醛(55.5g，0.3mol)于MeOH(1.2L)中的溶液中逐份添加Et3N(60.7g，0.6mol)和NaCNBH3(56.5g，0.9mol)。在室温下将所得混合物搅拌4h。在真空中浓缩反应混合物且用水(600mL)稀释残余物。用EtOAc(3×500mL)萃取混合物。用盐水(100mL)洗涤所合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的3-(3-溴-苯甲基氨基)-丙酸乙酯(46.5g，产率：54％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.52(s,1H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),3.67(s,2H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.42(t,J＝6.9Hz,2H),1.17(t,J＝6.9Hz,3H)。
2.3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-丙酸乙酯(3)的制备
Figure BDA0001745518070003501
在室温下向3-(3-溴-苯甲基氨基)-丙酸乙酯(45.6g，0.16mol)于吡啶(500mL)中的溶液中添加TosCl(61.0g，0.32mol)。在120℃下将反应混合物搅拌16h。在真空中移除溶剂，得到粗产物。在硅胶上通过柱色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1至5:1)纯化粗产物，得到呈淡黄色油状的3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-丙酸乙酯(61g，产率：88％)。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.41(m,4H),7.31(d,J＝5.1Hz,2H),4.33(s,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.32(t,J＝7.2Hz,2H),2.41(s,3H),2.36(t,J＝6.9Hz,2H),1.10(t,J＝6.9Hz,3H)。
3.3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-丙酸的制备
Figure BDA0001745518070003502
向3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-丙酸乙酯(60.0g，0.14mol)于EtOH(600mL)与H2O(60mL)的混合溶剂中的溶液中逐份添加NaOH(11.2g，0.28mol)，在60℃下将反应溶液搅拌4h。将反应溶液冷却至0℃且用浓HCl酸化至pH＝5。在真空中浓缩溶剂，得到残余物，用EtOAc(3×150mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-丙酸(45.2g，产率：78.6％)。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.28(br,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.49-7.41(m,4H),7.32(d,J＝5.1Hz,2H),4.33(s,2H),3.29(t,J＝6.9Hz,2H),2.41(s,3H),2.27(t,J＝7.5Hz,2H)。
4.3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-丙酰氯的制备
Figure BDA0001745518070003511
向3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-丙酸(45.2g，0.11mol)于DCM(1000mL)中的溶液中逐滴添加DMF(1mL)且逐份添加草酰氯(27.9g，0.22mol)。在55℃下将反应溶液搅拌2h。在真空中浓缩混合物，得到呈黑色油状的粗产物3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-丙酰氯(47.2g，产率：99％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
5.8-溴-2-(甲苯-4-磺酰基)-1,2,3,4-四氢-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-酮的制备
Figure BDA0001745518070003512
在室温下向3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-丙酰氯(47.0g，0.11mol)于无水DCM(1200mL)中的溶液中逐份添加AlCl3(29.3g，0.22mol)。在55℃下将反应混合物搅拌2h。将反应混合物倾入冰水(1.2L)中且用DCM(500mL)萃取。在真空中浓缩有机层，得到粗产物。在硅胶上通过柱色谱法(石油醚:EtOAc＝5:1至2:1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的8-溴-2-(甲苯-4-磺酰基)-1,2,3,4-四氢-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-酮(35g，产率：81％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.65(d,J＝8.4Hz,3H),7.60-7.51(m,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),4.68(s,2H),3.42(t,J＝9.2Hz,2H),2.96(t,J＝6.3Hz,2H),2.37(s,3H)。
6.[8-溴-2-(甲苯-4-磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070003521
在室温下向8-溴-2-(甲苯-4-磺酰基)-1,2,3,4-四氢-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-酮(32.0g，0.08mol)于EtOH(600mL)中的溶液中逐份添加NH4OAc(18.5g，0.24mol)和NaCNBH3(14.9g，0.24mol)。随后在95℃下将反应混合物搅拌16h。将混合物倾入冰水(500mL)中且随后在真空中移除EtOH。用DCM(3×500mL)萃取残余物。浓缩所合并的溶剂。在室温下将残余物再溶解于DCM(300mL)中且添加Et3N(12.2g，0.12mol)和(Boc)2O(34.6g，0.12mol)。在室温下将混合物搅拌4h，且随后在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过柱色谱法(石油醚:EtOAc＝8:1至2:1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的[8-溴-2-(甲苯-4-磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-基]-氨基甲酸叔丁酯(16.7g，产率：42％)。1H NMR(DMSO_d6,300MHz):δ7.62-7.51(m,2H),7.47(d,J＝9.9Hz,1H),7.41-7.34(m,3H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.81-4.74(m,1H),4.53(d,J＝15.0Hz,1H),4.28(d,J＝15.3Hz,1H),3.64-3.57(m,1H),3.41-3.30(m,1H),2.35(s,3H),1.85-1.77(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.36(s,9H)。
7.8-溴-2-(甲苯-4-磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-基胺的制备
Figure BDA0001745518070003522
在25℃下将[8-溴-2-(甲苯-4-磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-基]-氨基甲酸叔丁酯(14.8g，0.03mol)于HCl/EtOAc(150mL)中的溶液搅拌4h。过滤所得固体且用MeOH和Et2O洗涤，得到呈白色固体状的产物8-溴-2-(甲苯-4-磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-基胺(10.5g，产率：89％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.79(br,3H),7.64-7.58(m,3H),7.53(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.61(m,2H),4.31(d,J＝15.3Hz,1H),3.82(d,J＝18.3Hz,1H),2.38(s,3H),2.14-2.07(m,1H),1.77-1.71(m,1H)。LC-MS:m/z 395.0/397.0[M+H]+。
8.8-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-胺的合成
Figure BDA0001745518070003531
在50℃下将8-溴-2-(甲苯-4-磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-基胺(2.00g，5.06mmol)于HBr(33％乙酸溶液，20mL)中的溶液加热12h。在冷却至室温之后，用EtOAc(50mL)稀释混合物。通过过滤收集白色固体且在真空中干燥，得到粗产物8-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-胺(1.66g，产率：82％)，将其直接用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+241.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.72-7.55(m,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),4.99-4.98(m,1H),4.51(d,J＝14.4Hz,1H),4.39(d,J＝14.4Hz,1H),3.62-3.49(m,2H),2.38-2.24(m,1H),2.16-2.00(m,1H)。
9.5-氨基-8-溴-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-2(3H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070003541
向8-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-胺(640mg，1.60mmol)和TEA(490mg，4.8mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加(Boc)2O(314mg，1.44mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。在用DCM(100mL)稀释之后，用盐水(20mL×2)洗涤混合物。在真空中浓缩有机相且通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈无色油状的5-氨基-8-溴-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-2(3H)-甲酸叔丁酯(364mg，产率：67％)。ESI-MS(M+H)+:341.1。
10.8-溴-5-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-2(3H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070003542
向5-氨基-8-溴-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-2(3H)-甲酸叔丁酯(300mg，0.90mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加TEA(138mg，1.35mmol)和CDI(219mg，1.35mmol)。在室温下搅拌1h之后，向溶液中添加3-异丙氧基氮杂环丁烷(204mg，1.35mmol)。将所得溶液再搅拌1h。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化混合物，得到呈白色固体状的8-溴-5-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-2-(3H)-甲酸叔丁酯(178mg，产率：42％)。ESI-MS(M+H)+482.2。
11.5-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-2(3H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070003551
5-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-8-(2-((1-甲基-1H吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-2(3H)-甲酸叔丁酯的合成类似于实施例157。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的5-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-8-(2-((1-甲基-1H吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-2(3H)-甲酸叔丁酯(120mg，产率：60％)。ESI-MS(M+H)+577.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.11-7.98(m,3H),7.67-7.64(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.25(d,J＝5.2Hz,1H),5.27-5.24(m,1H),4.78-4.74(m,1H),4.50-4.45(m,2H),4.29-4.22(m,2H),3.96-3.85(m,6H),3.74-3.68(m,1H),3.38-3.33(m,1H),2.00-1.91(m,2H),1.44-1.31(m,9H),1.20(d,J＝6.4Hz,6H)。
12.3-异丙氧基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070003561
将5-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-8-(2-((1-甲基-1H吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-2(3H)-甲酸叔丁酯(120mg，0.21mmol)溶解于TFA/DCM溶液(1/1，10mL)中。在室温下将混合物搅拌1h。在真空中浓缩之后，通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈棕色固体状的3-异丙氧基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(70mg，产率：71％)。ESI-MS(M+H)+:477.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.81(s,1H),7.53(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝5.6Hz,1H),5.12(d,J＝9.2Hz,1H),4.39-4.27(m,1H),4.21-4.08(m,2H),3.99-3.87(m,2H),3.85-3.71(m,5H),3.63-3.50(m,1H),3.21-3.15(m,1H),3.13-3.00(m,1H),1.93-1.74(m,2H),1.08(d,J＝6.0Hz,6H)。
13.3-异丙氧基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070003562
向3-异丙氧基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(140mg，0.29mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加DIPEA(114mg，0.88mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(69mg，0.29mmol)。在60℃下将混合物搅拌1h。在用水(20mL)稀释之后，用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。用盐水(20mL×2)洗涤所合并的有机层，干燥且在真空中浓缩。通过制备型HPLC(MeCN/水+0.05％NH4OH)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-异丙氧基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(15mg，产率：9％)。ESI-MS(M+H)+:559.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.30(d,J＝5.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.82(s,1H),7.50(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,1H),5.09-5.07(m,1H),4.37-4.32(m,1H),4.20-4.08(m,3H),3.96-3.93(m,1H),3.78(s,3H),3.76-3.71(m,2H),3.59-3.56(m,1H),3.28-3.25(m,1H),3.17-3.15(m,1H),2.98-2.90(m,2H),1.96-1.87(m,1H),1.72-1.69(m,1H),1.07(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例181：3-异丙氧基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003571
向3-异丙氧基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(80mg，0.16mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(60mg，0.81mmol)于MeOH(5mL)中的混合物中添加氯化锌(114mg，0.81mmol)和NaBH3CN(30mg，0.5mmol)。在室温下将混合物搅拌4h，随后添加水(5mL)。在浓缩之后，用EtOAc(40mL×2)萃取残余物。用盐水(120mL×2)洗涤所合并的有机层，干燥且在真空中浓缩。通过制备型TLC(MeOH/EA＝1/8)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-异丙氧基-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(45mg，产率：45％)。ESI-MS(M+H)+:533.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.86(s,1H),7.56(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝5.2Hz,1H),5.13-5.10(m,1H),4.69-4.66(m,1H),4.61-4.54(m,3H),4.42-4.37(m,1H),4.21-4.13(m,2H),3.83(s,3H),3.82-3.76(m,3H),3.73-3.68(m,2H),3.64-3.61(m,1H),2.97-2.94(m,1H),2.80-2.74(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.89-1.83(m,1H),1.12(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例182：3-(叔丁氧基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003581
1.4-(3-溴苯氧基)丁酸甲酯的制备
Figure BDA0001745518070003591
向3-溴苯酚(3.44g，20.0mmol)和4-溴丁酸甲酯(4.32g，24.0mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(5.52g，40.0mmol)。在室温下将混合物搅拌0.5h且随后在90℃下在搅拌下加热1h。在用乙酸乙酯(200mL)稀释之后，用水(50mL×3)洗涤混合物，干燥且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc/EA＝10:1)纯化粗产物，得到呈白色液体状的4-(3-溴苯氧基)丁酸甲酯(5.2g，产率：96％)。ESI-MS(M+H)+:273.1。
2.4-(3-溴苯氧基)丁酸的制备
Figure BDA0001745518070003592
4-(3-溴苯氧基)丁酸的合成类似于3-[(3-溴-苯甲基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-丙酸。粗产物(4.8g，产率：98％)不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:259.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.24-7.20(m,1H),7.10-7.08(m,2H),6.93(d,J＝9.6Hz,1H),3.97(t,J＝6.4Hz,2H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),1.92-1.88(m,2H)。
3.8-溴-3,4-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5(2H)-酮的制备
Figure BDA0001745518070003593
8-溴-3,4-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5(2H)-酮的合成类似于8-溴-2-(甲苯-4-磺酰基)-1,2,3,4-四氢-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-酮。通过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝4:1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的8-溴-3,4-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5(2H)-酮(1.2g，产率：71％)。ESI-MS(M+H)+:241.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),4.25(t,J＝6.8Hz,2H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.25-2.18(m,2H)。
4.8-溴-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-胺的制备
Figure BDA0001745518070003601
8-溴-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-胺的合成类似于[8-溴-2-(甲苯-4-磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-5-基]-氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到呈白色固体状的所要产物(900mg，产率：75％)。ESI-MS(M+H)+:225.1。
5.N-(8-溴-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-基)-3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003602
N-(8-溴-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-基)-3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于N-(2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的N-(8-溴-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-基)-3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(224mg，产率：50％)。ESI-MS(M+H)+:397.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.15-7.12(m,3H),5.06-5.03(m,1H),4.77-4.74(m,1H),4.44-4.41(m,1H),4.34-4.31(m,1H),4.09-4.04(m,2H),3.81-3.69(m,3H),2.22-2.11(m,2H),1.84-1.61(m,2H),1.16(s,9H)。
6.3-(叔丁氧基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003611
3-(叔丁氧基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例157。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(192mg，产率：69％)。ESI-MS(M+H)+:492.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.29-8.28(m,1H),7.85(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.53(s,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.07-7.05(m,1H),5.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.51-4.46(m,1H),4.18-4.06(m,3H),3.78(s,3H),3.74-3.68(m,3H),2.00-1.87(m,3H),1.81-1.72(m,1H),1.10(s,9H)。
实施例183：3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-羟基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003621
1.(E)-4-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙烯基)苯甲腈的合成
Figure BDA0001745518070003622
在140℃下将4-溴-2-甲基苯甲腈(3.92g，20.00mmol)于1-叔丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲二胺(8.2mL，40.00mmol)中的溶液加热4h。随后将反应混合物冷却降至室温且沉淀出黄色晶体。滤出固体且用石油醚洗涤，随后干燥，得到呈黄色固体状的(E)-4-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙烯基)苯甲腈(4.16g，产率：83％)。ESI-MS(M+H)+:251.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.05(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),5.22(d,J＝13.2Hz,1H),2.94(s,6H)。
2.4-溴-2-(2-氧代乙基)苯甲腈的合成
Figure BDA0001745518070003631
在室温下将(E)-4-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙烯基)苯甲腈(4.00g，0.10mmol)于4N乙酸水溶液(30mL)中的混合物搅拌4h。随后过滤反应混合物，且用水洗涤滤饼并且干燥，得到呈白色固体状的化合物4-溴-2-(2-氧代乙基)苯甲腈(3.30g，产率：92％)。ESI-MS(M+H)+:223.9。
3.2-(2-(氨基甲基)-5-溴苯基)乙醇的合成
Figure BDA0001745518070003632
2-(2-(氨基甲基)-5-溴苯基)乙醇的合成类似于(4-溴-2-甲基苯基)甲胺。获得呈白色固体状的粗产物2-(2-(氨基甲基)-5-溴苯基)乙醇(2.05g，产率：100％)。ESI-MS(M+H)+:230.0。
4.4-溴-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070003633
向2-(2-(氨基甲基)-5-溴苯基)乙醇(2.56g，11.2mmmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加Boc2O(3.66g，16.8mmol，1.5当量)和TEA(3.4g，33.6mmol，3当量)。在室温下将混合物搅拌1h。在真空中移除溶剂。将粗产物溶解于EtOAc(60mL)中，用水(30mL×2)和盐水(30mL×2)洗涤。干燥有机层且在真空中浓缩。将残余物溶解于THF(50mL)中且用TBSCl(2.38g，16mmol，1.5当量)、DIPEA(4g，31.8mmol，2当量)和DMAP(129mg，1mmol，0.1当量)处理。在室温下将混合物搅拌16h，用EtOAc(100mL)稀释且用水(60mL×2)和盐水(60mL×2)洗涤。干燥有机层且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的4-溴-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(4.5g，85％纯度，且总产率：80％)。ESI-MS(M+H)+:444.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(s,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),5.16(br,1H),4.41(d,J＝5.2Hz,2H),3.91(t,J＝6.4Hz,2H),2.93(t,J＝6.4Hz,2H),1.51(s,9H),0.87(s,9H),0.001(s,6H)。
5.2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070003641
向4-溴-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(1g，2.26mmmol)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)(635mg，2.5mmol，1.1当量)、Pd(dppf)Cl2DCM(92mg，0.11mmol，0.05当量)和KOAc(664mg，6.78mmol，3当量)。在氮气氛围下将混合物加热至110℃后维持1h。在冷却至室温之后，添加4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(472mg，2.26mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2DCM(92mg，0.11mmol，0.05当量)、K2CO3(623mg，4.52mmol，2当量)和水(4mL)。将混合物加热至100℃后维持2h。将混合物冷却至室温且通过硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液且通过硅胶柱色谱法(EtOAc:石油醚＝1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(320mg，总产率：26％)。ESI-MS(M+H)+:539.1。
6.4-(4-(氨基甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的合成
Figure BDA0001745518070003651
2-(2-(氨基甲基)-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙醇的合成类似于4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，且4-(4-(氨基甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的合成类似于4-溴-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过制备型-(MeCN/水+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的4-(4-(氨基甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(77mg，总产率：29％)。ESI-MS(M+H)+:439.2。
7.3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-羟基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070003661
3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-羟基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例19。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化反应产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-羟基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(75mg，产率：42％)。ESI-MS(M+H)+:480.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(d,J＝1.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.94(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H),4.60-4.54(m,1H),4.45(s,2H),4.17-4.13(m,2H),3.90(s,3H),3.87(t,J＝6.8Hz,2H),3.78-3.75(m,2H),3.00(t,J＝6.4Hz,2H),1.19(s,9H)。
实施例184：1-(叔丁基)-N-(2-(2-羟基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003662
1-(叔丁基)-N-(2-(2-羟基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过硅胶柱色谱法(MeOH/EA＝1/10)纯化反应产物，得到呈黄色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-(2-羟基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(40mg，产率：40％)。ESI-MS(M+H)+:475.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.96-7.94(m,2H),7.63(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝5.2Hz,1H),4.67(s,2H),3.92-3.88(m,5H),3.06(t,J＝6.8Hz,2H),1.60(s,9H)。
实施例185：1-(叔丁基)-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮
Figure BDA0001745518070003671
1.5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001745518070003672
向CDI(972mg，6.0mmol)于THF(18mL)中的溶液中添加N-Boc-3-氨基丙酸(945mg，5mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。随后添加MgCl2(475mg,5mmol)与甲基丙二酸氢钾(1.56g，10mmol)的充分均质化且呈粉末状的固体混合物。在室温下将混合物搅拌16h。移除溶剂且将残余物溶解于EtOAc(80mL)中，用KHSO4(1M，20mL×2)和盐水(20mL)洗涤。干燥有机层且在真空中浓缩。将粗产物溶解于DCM(16mL)中且添加DMF-DMA(773mg，6.5mmol)。在室温下将混合物搅拌6h。移除溶剂且将粗物质溶解于异丙醇(10mL)中并且用叔丁基肼(682mg，5.5mmol)处理。在回流下将混合物搅拌3h。在冷却至室温之后，移除溶剂。将粗产物溶解于EtOAc(60mL)中，用盐水(20mL×2)洗涤。干燥有机层，且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1/4)纯化粗产物，得到呈黄色油状的5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(250mg，三个步骤的产率：15％)。ESI-MS(M+H)+:326.2。
2.5-(4-溴-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0001745518070003681
向5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(500mg，1.54mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(4mL)。在室温下将混合物搅拌1h。浓缩混合物，将粗产物溶解于CH2Cl2(10mL)中且添加4-溴-2-甲基苯甲醛(370mg，1.87mmol)。在室温下将混合物搅拌10min，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.63g，7.7mmol)。在室温下将混合物搅拌16h，用DCM(60mL)稀释，用盐水洗涤且经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗产物残余物，将其加热至100℃后维持2h。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的5-(4-溴-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮(116mg，产率：20％)。ESI-MS(M+H)+:376.1。
3.1-(叔丁基)-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0001745518070003691
1-(叔丁基)-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮的合成类似于实施例13。通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM＝1/15)纯化反应产物，得到呈黄色固体状的1-(叔丁基)-5-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮(80mg，产率：55％)。ESI-MS(M+H)+:471.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.99-7.95(m,3H),7.80(s,1H),7.64(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H),4.80(s,2H),3.89(s,3H),3.60(t,J＝6.8Hz,2H),3.25(t,J＝6.8Hz,2H),2.44(s,3H),1.64(s,9H)。
实施例186:1-(叔丁基)-N-(4-(6-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003701
1.(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)甲胺的制备
Figure BDA0001745518070003702
在室温下将4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.72mmol)于TFA/DCM(8mL，1:1)中的混合物搅拌1h。随后在真空中移除溶剂且粗产物(150mg，产率：89％)不经进一步纯化即用于下一步骤。
2.1-(叔丁基)-N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003711
向(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)甲胺(150mg，0.64mmol)和酸(118mg，0.70mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(292mg，0.77mmol)和DIPEA(247mg，1.92mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。在用水(60mL)稀释之后，用EtOAc(80mL×2)萃取混合物。干燥所合并的有机层且在真空中浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝1:2)进行纯化，得到呈白色固体状的1-(叔丁基)-N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(230mg，产率93％)。ESI-MS(M+H)+:384.1。
3.5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐的制备
Figure BDA0001745518070003712
在0℃下向吡咯烷-2-甲酸(17.2g，150mmol)和亚硝酸钠(14.5g，210mmol)于水(100mL)中的溶液中缓慢添加HCl(7.6g，200mmol)。在室温下将混合物搅拌16h，用水(100mL)稀释，且用乙醚(100mL×2)萃取。干燥所合并的有机相且在真空中浓缩，得到残余物，将其溶解于PhCH3(50mL)中。用三氟乙酸酐(47.3g，230mmol)处理溶液且在室温下搅拌16h。浓缩混合物且通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到呈棕色液体状的5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐(17.0g，产率：90％)。ESI-MS(M+H)+:127.1。
4.5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸甲酯和5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001745518070003721
向5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐(9.4g，75mmol)于二甲苯(150mL)中的溶液中添加丙炔酸甲酯(18.9g，225mmol)。在125℃下将混合物搅拌16h。在浓缩之后，通过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝5:1)纯化粗产物，得到5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸甲酯与5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸甲酯的呈黄色液体状的混合物(7.9g，产率：35％)。ESI-MS(M+H)+:167.1。
5.5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸和5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸的制备
Figure BDA0001745518070003722
向5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸甲酯和5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸甲酯(3.5g，21.0mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加NaOH(2.5g，63.0mmol)且在50℃下搅拌5h。添加水(50mL)，用浓HCl将混合物调整至pH＝6，用EtOAc(100mL×2)萃取，干燥且在真空中浓缩，得到粗产物(2.2g，产率：69％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.90(s,1H),3.09(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.22-2.15(m,2H)。
6.(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)氨基甲酸乙酯和(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)氨基甲酸乙酯的制备
Figure BDA0001745518070003731
向以上混合物(1.0g，6.6mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加DIPEA(2.5g，19.8mmol)和DPPA(1.8g，6.6mmol)且在室温下搅拌2h。添加EtOH(10mL)且将混合物加热至110℃后维持2h。在真空中移除溶剂，通过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝1:3)纯化粗产物，得到白色固体。使固体悬浮于MeOH(15mL)中，过滤且在真空中浓缩滤液，得到呈白色固体状的(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)氨基甲酸酯(300mg，产率：23％)。白色沉淀物为(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)氨基甲酸乙酯(120mg，产率：9％)。ESI-MS(M+H)+:196.1。
7.5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-胺的制备
Figure BDA0001745518070003732
向(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)氨基甲酸乙酯(130mg，0.67mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加NaOH(1.3g，33.3mmol)。在90℃下将混合物搅拌16h。在浓缩之后，将混合物溶解于水(50mL)中且用DCM(50mL×2)萃取。干燥所合并的有机层，在真空中浓缩，得到粗产物(31mg，产率：33％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.18(s,1H),4.06(t,J＝7.2Hz,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),2.60-2.53(m,2H)。
8.5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-胺的制备
Figure BDA0001745518070003741
5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-胺的合成类似于5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-胺。粗产物(85mg，产率：90％)不经进一步纯化即用于下一步骤。
9.1-(叔丁基)-N-(4-(6-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003742
1-(叔丁基)-N-(4-(6-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成类似于实施例171。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的1-(叔丁基)-N-(4-(6-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(30mg，产率：41％)。ESI-MS(M+H)+:471.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.47(s,1H),8.17(s,1H),7.87(s,1H),7.69(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),6.04(s,1H),4.48(s,2H),3.99(t,J＝7.2Hz,2H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H),2.50-2.46(m,2H),2.35(s,3H),1.50(s,9H)。
实施例187:3-(叔丁基)-N-(4-(2-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003751
3-(叔丁基)-N-(4-(2-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例174。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁基)-N-(4-(2-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(27mg，产率：31％)。ESI-MS(M+H)+:474.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.79-7.78(m,2H),7.57(s,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝5.2Hz,1H),4.36-4.26(m,2H),4.03(t,J＝7.2Hz,2H),3.67(t,J＝8.8Hz,1H),3.47(t,J＝8.8Hz,1H),3.18-3.15(m,1H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H),2.56-2.49(m,2H),2.31(s,3H),2.04-2.00(m,1H),1.84-1.79(m,1H),1.64-1.59(m,1H),0.80(s,9H)。
实施例188：顺-4-(4-((4-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
Figure BDA0001745518070003752
1.4-(4-((4-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001745518070003761
4-(4-((4-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯的合成类似于实施例1。获得呈黄色固体状的4-(4-((4-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯(160mg，产率：73％)。ESI-MS(M+H)+:571.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.99(s,1H),7.89-7.78(m,3H),7.53(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.06(d,J＝5.2Hz,1H),6.08(t,J＝5.2Hz,1H),4.65(d,J＝5.6Hz,2H),4.18-4.16(m,1H),3.70(s,3H),2.68-2.67(m,1H),2.44(s,3H),2.26-2.22(m,2H),2.09-2.06(m,2H),1.84-1.67(m,4H),1.60(s,9H)。
2.反-4-(4-((4-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸的合成
Figure BDA0001745518070003762
向4-(4-((4-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯(160mg，0.28mmol)于MeOH(5mL)和H2O(3mL)中的混合物中添加NaOH(22mg，0.56mmol)。在65℃下将混合物搅拌1h。在移除MeOH之后，用水(5mL)稀释混合物且用HCl(1N)酸化至pH＝5，通过过滤收集沉淀物且通过制备型HPLC(梯度：5％B增至95％B，A：0.5％TFA/水，B：CH3CN)进行纯化，得到呈黄色固体状的反-4-(4-((4-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(30mg，产率：19％)和呈黄色固体状的顺-4-(4-((4-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(77mg，产率：49％)。ESI-MS(M+H)+:557.3。反-A 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.36-8.34(m,1H),8.21(s,1H),7.98(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.57-7.56(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝5.2Hz,1H),4.62(s,2H),4.19-4.13(m,1H),2.49(s,3H),2.43-2.35(m,1H),2.30-2.20(m,4H),1.91-1.78(m,2H),1.72-1.66(m,2H),1.62(s,9H)。顺-B 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.36-8.34(m,1H),8.21(s,1H),8.09(s,1H),8.00-7.99(m,1H),7.95-7.93(m,2H),7.69(s,1H),7.54-7.50(m,1H),7.26(d,J＝6.0Hz,1H),4.62(s,2H),4.24-4.18(m,1H),2.72-2.71(m,1H),2.50(s,3H),2.31-2.27(m,2H),2.10-2.02(m,4H),1.81-1.73(m,2H),1.63(s,9H)。
实施例189：5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003781
1.4-(4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070003782
在115℃下，在氮气下将2-氯-4-甲氧基嘧啶(970mg，6.7mmol)、4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g，6.77mmol)、S-phos(548mg，1.35mmol)、Pd2(dba)3(577mg，0.63mmol)和NaOtBu(1.9g，20.2mmol)于1,4-二噁烷(18mL)中的混合物搅拌2h。在用EtOAc(200mL)稀释之后，用水和盐水洗涤混合物。浓缩有机相且通过硅胶柱(石油醚:EtOAc，4:1至2:1)纯化残余物，得到呈灰色固体状的化合物4-(4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.15g，产率：48％)。ESI-MS(M+H)+:375.2。
2.4-甲氧基-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的合成
Figure BDA0001745518070003791
将化合物4-(4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.14g，3.0mmol)溶解于TFA/DCM(10mL，1:1)中。在室温下将溶液搅拌1h且在真空中浓缩，得到残余物，用饱和Na2CO3水溶液(50mL)进行稀释，且用EtOAc(60mL×3)萃取。使所合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的粗产物4-甲氧基-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(0.9g，产率：：100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:275.1。
3.4-甲氧基-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的合成
Figure BDA0001745518070003792
在室温下将4-甲氧基-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(0.9g，3.28mmol)、多聚甲醛(594mg，19.8mmol)、NaBH3CN(623mg，9.9mmol)和AcOH(0.1mL)于MeOH(35mL)中的混合物搅拌16h。在浓缩之后，用DCM(150mL)稀释残余物且用盐水(50mL×2)洗涤。在真空中浓缩有机相，得到残余物，通过硅胶柱(DCM/MeOH 20:1+0.5％NH3H2O)进行纯化，得到呈淡黄色固体状的4-甲氧基-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(895mg，产率：94％)。ESI-MS(M+H)+:545.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.07(d,J＝5.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.52(s,1H),6.10(d,J＝5.6Hz,1H),4.22-4.07(m,1H),3.92(s,3H),3.09-3.05(m,1H),2.41(s,3H),2.36-2.31(m,2H),2.24-2.16(m,2H),2.15-2.03(m,3H)。
4.2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-醇的合成
Figure BDA0001745518070003801
将4-甲氧基-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(890mg，3.1mmol)溶解于40％HBr(水溶液，12mL)中。在100℃下将溶液搅拌2h。在真空中浓缩所得混合物，得到呈白色固体状的产物2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-醇(粗产物，900mg，产率：100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:275.1。
5.4-氯-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的合成
Figure BDA0001745518070003802
使2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-醇(0.9g，3.1mmol)悬浮于POCl3(10mL)中。在100℃下将混合物搅拌4h。在移除过量POCl3之后，将残余物倾入冰冷水(10mL)上。用饱和NaHCO3(水溶液)将pH值调整至7.0-8.0。用EtOAc(50mL×4)萃取所得溶液。使所合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到粗残余物，通过硅胶色谱法(EA/MeOH 20:1+0.5％NH4OH)进行纯化，得到呈淡黄色固体状的4-氯-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(560mg，产率：77％)。ESI-MS(M+H)+:293.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.59(s,1H),6.75(d,J＝5.2Hz,1H),4.20-4.12(m,1H),3.02-2.99(m,2H),2.34(s,3H),2.29-2.22(m,2H),2.16-2.01(m,4H)。
6.2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070003811
在115℃下，在氮气下将4-氯-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(518mg，1.77mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(640mg，1.84mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(120mg，0.15mmol)和K2CO3(488mg，3.5mmol)于1,4-二噁烷/H2O(20mL，4:1)中的混合物搅拌2h。在用EtOAc(150mL)稀释之后，用水洗涤混合物且经Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机相且通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，80:1至50:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的化合物2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(720mg，产率：85％)。ESI-MS(M+H)+:478.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.86(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.46-7.28(m,2H),7.06(d,J＝5.2Hz,1H),4.91(br,1H),4.37(d,J＝5.4Hz,2H),4.14-4.09(m,1H),2.99-2.97(m,2H),2.40(s,3H),2.34(s,3H),2.23-2.02(m,6H),1.48(s,9H)。
7.4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的合成。
Figure BDA0001745518070003821
将2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.42mmol)溶解于TFA/DCM(4mL，1:1)中。在室温下将溶液搅拌1h。在真空中浓缩混合物，得到呈淡黄色泡沫状物的粗产物4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(160mg，产率：100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:378.3。
8.5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070003822
5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺的合成类似于实施例71。通过制备型HPLC(MeCN/H2O+0.05％TFA作为流动相)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的5-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)异噁唑-3-甲酰胺(23mg，产率：24％)。ESI-MS(M+H)+:529.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.85(s,1H),7.81(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝5.2Hz,1H),6.39(s,1H),4.52(s,2H),4.11-4.00(m,1H),2.93-2.90(m,2H),2.35(s,3H),2.25(s,3H),2.22-2.15(m,2H),2.07-2.04(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.28(s,9H)。
实施例190：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003831
在室温下将1-叔丁基-1H-吡唑-4-甲酸(252mg，0.15mmol)、4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(58mg，0.15mmol)、HATU(69mg，0.18mmol)和DIPEA(60mg，0.45mmol)于DMF(5mL)中的混合物搅拌2h。用水(20ml)稀释反应混合物且用EtOAc(60mL×2)萃取混合物。用H2O(40mL×2)洗涤所合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，得到残余物，通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)进行纯化，得到呈黄色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(82mg，产率：75％)。ESI-MS(M+H)+:528.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.26(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.97(s,1H),7.87(s,1H),7.84(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝5.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.05-3.99(m,1H),2.90-2.88(m,2H),2.34(s,3H),2.22(s,3H),2.14-2.12(m,2H),2.05-1.90(m,4H),1.49(s,9H)。
实施例191：3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003841
3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例157。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(34mg，产率：26％)。ESI-MS(M+H)+:504.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.41(s,1H),8.37(d,J＝5.6Hz,1H),8.23(d,J＝4.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(br,1H),7.18(d,J＝5.2Hz,1H),4.54-4.49(m,1H),4.49(s,2H),4.11-4.08(m,2H),3.79(s,3H),3.73-3.69(m,2H),1.10(s,9H)。
实施例192：3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003851
3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例161。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(67mg，产率：37％)。ESI-MS(M+H)+:532.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.42(s,1H),8.37(d,J＝4.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),4.53-4.47(m,1H),4.49(s,2H),4.44-4.37(m,1H),4.11-4.08(m,2H),3.73-3.69(m,2H),1.42(d,J＝6.4Hz,6H),1.10(s,9H)。
实施例193：3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003852
3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于
实施例161。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(65mg，产率：33％)。ESI-MS(M+H)+:587.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.39(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.17(d,J＝5.2Hz,1H),4.53-4.47(m,1H),4.49(s,2H),4.11-4.05(m,3H),3.73-3.69(m,2H),2.94-2.91(m,2H),2.24(s,3H),2.19-2.13(m,2H),2.04-1.96(m,4H),1.10(s,9H)。
实施例194：1-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003861
1.1-(叔丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003871
1-(叔丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝1:1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的1-(叔丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(215mg，产率：78％)。ESI-MS(M+H)+:438.1。
2.1-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070003872
1-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成类似于实施例161。通过制备型HPLC(MeOH/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的1-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(50mg，产率：35％)。ESI-MS(M+H)+:554.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),7.78(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.23(s,1H),7.09(d,J＝4.8Hz,1H),6.30(t,J＝6.0Hz,1H),4.92-4.89(m,1H),4.84(d,J＝6.0Hz,2H),3.86-3.82(m,2H),3.54-3.50(m,2H),2.45(s,3H),1.60(s,9H)。
实施例195：1-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003881
1-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成类似于实施例161。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(85mg，产率：69％)。ESI-MS(M+H)+:499.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.48(d,J＝4.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.14(d,J＝7.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.91(s,1H),7.78-7.76(m,2H),7.52(s,1H),7.09(d,J＝5.2Hz,1H),6.96(s,1H),6.18(t,J＝5.6Hz,1H),4.85(d,J＝6.0Hz,2H),3.92(s,3H),1.60(s,9H)。
实施例196：3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003891
1.N-(4-溴-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070003892
N-(4-溴-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例200中的3-(叔丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺，但用3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷盐酸盐替代3-(叔丁基)吡咯烷。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈白色固体状的N-(4-溴-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(1.1g，产率：54％)。ESI-MS(M+H)+:409.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.80(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),4.61-4.57(m,1H),4.47(s,2H),3.81-3.77(m,2H),3.32-3.31(m,2H),1.19(s,9H)。
2.3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070003901
3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于3-(叔丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺。通过硅胶色谱柱(EtOAc:石油醚＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(830mg，产率：86％)。ESI-MS(M+H)+:442.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.70(d,J＝5.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝5.6Hz,1H),4.64(d,J＝6.4Hz,2H),4.54-4.46(m,2H),4.11-4.08(m,2H),3.85-3.83(m,2H),1.17(s,9H)。
3.3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070003902
3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例161。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(73mg，产率：41％)。ESI-MS(M+H)+:518.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.41(s,1H),8.36(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.17(d,J＝5.2Hz,1H),4.52-4.49(m,1H),4.51(s,2H),4.11-4.04(m,4H),3.73-3.69(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.10(s,9H)。
实施例197：3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003911
3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例161。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(75mg，产率：40％)。ESI-MS(M+H)+:548.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.37(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.16(d,J＝5.2Hz,1H),4.53-4.47(m,1H),4.49(s,2H),4.18(t,J＝5.2Hz,2H),4.11-4.07(m,2H),3.73-3.69(m,2H),3.64(t,J＝5.2Hz,2H),3.23(s,3H),1.10(s,9H)。
实施例198：3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003921
3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺。在真空中浓缩之后，通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(64mg，产率：58％)。ESI-MS(M+H)+:534.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.39(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.59-7.57(m,2H),7.18(d,J＝4.8Hz,1H),4.54-4.47(m,1H),4.50(s,2H),4.12-4.07(m,4H),3.80(t,J＝5.2Hz,2H),3.73-3.70(m,2H),1.10(s,9H)。
实施例199：3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003931
1.3-(4-((4-(4-((3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070003932
3-(4-((4-(4-((3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成类似于实施例161。通过硅胶色谱柱(EtOAc:石油醚＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(4-((4-(4-((3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(230mg，产率：46％)。ESI-MS(M+H)+:645.2。
2.3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070003941
3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成。在室温下将3-(4-((4-(4-((3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.36mmol)和SOCl2(43mg，0.36mmol)于MeOH(10mL)中的混合物搅拌1h。在浓缩之后，将粗物质(80mg，0.16mmol)溶解于MeOH(5mL)中，用NaBH3CN(41mg，0.64mmol)和(CHO)n(24mg，0.64mmol)处理。在室温下将混合物搅拌2h。在真空中浓缩之后，通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(11mg，产率：11％)。ESI-MS(M+H)+:559.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.40(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.63(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝5.2Hz,1H),4.95-4.91(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.49(s,2H),4.11-4.08(m,2H),3.89-3.85(m,2H),3.73-3.69(m,2H),3.65-3.60(m,2H),2.46(s,3H),1.10(s,9H)。
实施例200：3-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003951
1.N-(4-溴-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-(叔丁基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070003952
在0℃下向4-溴-2-(三氟甲基)苯基)甲胺(1.46g，5.8mmol)于饱和NaHCO3水溶液/DCM(30mL,1:1)中的溶液中添加BTC(690mg，2.3mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。在用DCM(120mL)稀释之后，用盐水(50mL)洗涤混合物。干燥(Na2SO4)有机相，过滤且将溶剂减至约20mL。随后添加DIPEA(2.24g，17.4mmol)和3-(叔丁基)吡咯烷(737mg，5.8mmol)且在室温下将混合物搅拌2h，用CH2Cl2(100mL)稀释且用盐水(50mL)洗涤。在真空中浓缩有机相且通过制备型HPLC(MeCN/水+0.05％NH4OH作为流动相)纯化残余物，得到呈黄色固体状的N-(4-溴-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-(叔丁基)吡咯烷-1-甲酰胺(1.5g，产率：64％)。ESI-MS(M+H)+:407.1。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ:7.72-7.67(m,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),4.45-4.42(m,2H),3.50-3.48(m,1H),3.41-3.38(m,1H),3.20-3.18(m,1H),3.04-2.99(m,1H),2.03-2.02(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.66-1.61(m,1H),0.88(s,9H)。
2.3-(叔丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成。
Figure BDA0001745518070003961
向N-(4-溴-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-(叔丁基)吡咯烷-1-甲酰胺(1.5g，3.7mmol)和PinB-BPin(940mg，3.7mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中添加KOAc(718mg，7.4mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(300mg，0.37mmol)。在100℃下，在N2下将混合物搅拌12h。在冷却至室温之后，添加2,4-二氯嘧啶(658mg，4.44mmol)、K2CO3(766mg，5.55mmol)和H2O(5mL)。在100℃下，在N2下将所得混合物搅拌4h。在用EtOAc(200mL)稀释之后，用水(50mL×2)洗涤混合物。干燥有机相且在真空中浓缩，得到残余物，通过制备型HPLC(MeCN/水+0.05％NH4OH作为流动相)进行纯化，得到呈黄色固体状的3-(叔丁基)-N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(750mg，产率：50％)。ESI-MS(M+H)+:441.2。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ:8.76-8.74(m,1H),8.50(d,J＝1.2Hz,1H),8.41-8.38(m,1H),8.06-8.03(m,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),4.66(s,2H),3.63-3.59(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.36-3.34(m,1H),3.15-3.11(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.77-1.72(m,1H),0.98(s,9H)。
3.(3S)-3-(4-((4-(4-((3-(叔丁基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070003971
(3S)-3-(4-((4-(4-((3-(叔丁基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成类似于实施例161。通过制备型TLC(PE:EA＝1/3)纯化残余物，得到呈黄色固体状的(3S)-3-(4-((4-(4-((3-(叔丁基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(280mg，产率：63％)。ESI-MS(M+H)+:657.3。
4.3-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-((S)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070003972
3-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-((S)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例121。通过制备型HPLC(MeCN/水+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-((S)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(144mg，产率：68％)。ESI-MS(M+H)+:557.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.36(s,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.58-7.56(m,2H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),4.87-4.82(m,1H),4.56-4.52(m,2H),3.51-3.49(m,2H),3.40-3.38(m,1H),3.31-3.17(m,3H),3.07-2.99(m,2H),2.34-2.25(m,1H),2.18-2.10(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.85-1.79(m,1H),1.67-1.56(m,1H),0.85(s,9H)。
5.3-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070003981
向3-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(86mg，0.155mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加含NaBH3CN(20mg，0.74mmol)、(CH2O)n(47mg，1.55mmol)和AcOH(催化量)的MeOH(10mL)。在室温下将混合物搅拌16h。在通过硅藻土垫过滤之后，在真空中浓缩滤液，得到残余物，通过制备型HPLC(MeCN/水+0.05％NH4HCO3作为流动相)进行纯化，得到呈黄色固体状的3-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(53mg，产率：40％)。ESI-MS(M+H)+:571.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.06(d,J＝5.2Hz,1H),4.91-4.87(m,1H),4.78-4.76(m,1H),4.67-4.65(m,2H),3.54-3.45(m,2H),3.30-3.24(m,1H),3.07-2.86(m,4H),2.65-2.59(m,1H),2.53-2.45(m,1H),2.42(s,3H),2.29-2.21(m,1H),2.10-2.09(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.73-1.65(m,1H),0.92(s,9H)。
实施例201：3-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070003991
3-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例200。通过柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈微黄色固体状的3-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(36mg，产率：35％)。ESI-MS(M+H)+:571.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.36-8.33(m,2H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.60-7.55(m,2H),7.14(d,J＝5.2Hz,1H),4.89-4.85(m,1H),4.57-4.50(m,2H),3.52-3.47(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.21-3.15(m,1H),3.07-2.93(m,4H),2.74-2.68(m,1H),2.43(s,3H),2.41-2.39(m,1H),2.16-2.10(m,1H),2.02-2.01(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.65-1.60(m,1H),0.86(s,9H)。
实施例202：3-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004001
3-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例198。通过制备型HPLC(MeCN/水+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗物质，得到呈黄色固体状的N-(4-(2-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(68mg，产率：59％)。ESI-MS(M+H)+:532.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.45(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.68-7.66(m,2H),7.21(d,J＝5.6Hz,1H),4.64-4.63(m,2H),4.21(t,J＝5.2Hz,2H),3.91(t,J＝5.6Hz,2H),3.62-3.57(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.30-3.28(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.13-2.11(m,1H),1.93-1.91(m,1H),1.73-1.70(m,1H),0.96(s,9H)。
实施例203：3-(叔丁基)-N-(2-氰基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004011
1.2-氯-4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070004012
2-氯-4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成类似于4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过制备型硅胶柱(石油醚:EtOAc＝5:1-3:1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的2-氯-4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(1.3g，产率：78％)。ESI-MS(M+H)+:354.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.73(d,J＝5.2Hz,1H),8.24(,J＝1.6Hz,1H),8.12(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),4.42(s,2H),1.26(s,9H)。
2.2-氯-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070004021
2-氯-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc＝1:4)纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-氯-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(143mg，产率：41％)。ESI-MS(M+H)+:415.2。
3.3-(叔丁基)-N-(2-氯-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070004022
向4-(4-(氨基甲基)-3-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(200mg，0.64mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(248mg，1.92mmol)和CDI(125mg，0.77mmol)。在室温下搅拌30min之后，向溶液中添加3-(叔丁基)吡咯烷(126mg，0.77mmol)。将所得溶液再搅拌2h，且随后通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)进行纯化，得到呈黄色固体状的3-(叔丁基)-N-(2-氯-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(120mg，产率：53％)。ESI-MS(M+H)+:468.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(d,J＝1.2Hz,1H),7.88-7.86(m,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.04(d,J＝5.2Hz,1H),6.94(s,1H),4.78-4.76(m,1H),4.57-4.55(m,2H),3.93(s,3H),3.59-3.40(m,2H),3.28-3.25(m,1H),3.04(t,10.0Hz,1H),2.15-2.01(m,1H),1.87-1.85(m,1H),1.67-1.63(m,1H),0.92(s,9H)。
4.3-(叔丁基)-N-(2-氰基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070004031
在经烘箱干燥的配备磁性搅拌棒的压力管中装入Pd(OAc)2(6mg，0.026mmol)、X-phos(25mg，0.052)、K4[Fe(CN)6]·3H2O(27mg，0.065mmol)、K2CO3(36mg，0.26mmol)。将管排空且用N2回填3次，且随后添加3-(叔丁基)-N-(2-氯-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(120mg，0.26mmol)和1,4-二噁烷/水(4:1，2.0mL)。密封压力管且在100℃下将混合物搅拌10h，且随后冷却至室温。过滤混合物且在真空中浓缩滤液，得到残余物，通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)进行纯化，得到呈黄色固体状的3-(叔丁基)-N-(2-氰基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(54mg，产率：46％)。ESI-MS(M+H)+:459.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.21(s,1H),7.03(d,J＝5.2Hz,1H),5.06(t,J＝5.6Hz,1H),4.70-4.54(m,2H),3.93(s,3H),3.64-3.39(m,2H),3.35-3.20(m,1H),3.05(t,J＝10.0Hz,1H),2.13-1.98(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.73-1.58(m,1H),0.92(s,9H)。
实施例204：1-(叔丁基)-N-(2-氰基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004041
1.1-(叔丁基)-N-(2-氯-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070004042
1-(叔丁基)-N-(2-氯-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成类似于实施例1。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH3.H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈黄色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-氯-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(58mg，产率：62％)。ESI-MS(M+H)+:465.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.61(t,J＝5.6Hz,1H),8.31-8.29(m,1H),8.18(s,1H),8.07(s,1H),7.91-7.88(m,2H),7.83(s,1H),7.51(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.08-7.06(m,1H),4.56(s,2H),3.77(s,3H),1.49(s,9H)。
2.1-(叔丁基)-N-(2-氰基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001745518070004051
1-(叔丁基)-N-(2-氰基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成类似于实施例203。通过制备型TLC(石油醚:EtOAc＝1/3)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-氰基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(6mg，产率：4％)。ESI-MS(M+H)+:456.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.31(d,J＝1.2Hz,1H),8.18(dd,J＝6.8,1.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.85-7.84(m,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.27(s,1H),7.03(d,J＝5.6Hz,1H),6.59(br,1H),4.82(d,J＝6.4Hz,2H),3.92(s,3H),1.60(s,9H)。
实施例205：3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(2-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004061
1.N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070004062
N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺。通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM＝1/30)纯化粗产物，得到呈黄色油状的N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(130mg，产率：77％)。ESI-MS(M+H)+:375.0。
2.3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(2-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070004071
3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(2-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(2-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(112mg，产率：54％)。ESI-MS(M+H)+:521.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.96(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.2Hz,1H),4.46-4.40(m,1H),4.39(s,2H),4.19-4.16(m,2H),3.82-3.79(m,2H),3.69-3.64(m,1H),2.71(s,3H),2.43(s,3H),1.83(s,6H),1.17(d,J＝5.6Hz,6H)。
实施例206：3-异丙氧基-N-(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004081
3-异丙氧基-N-(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(EtOAc:石油醚＝2:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-异丙氧基-N-(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(85mg，产率：25％)。ESI-MS(M+H)+:480.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.85-7.83(m,2H),7.56(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝5.2Hz,1H),4.33-4.30(m,1H),4.28(s,2H),4.19(t,,J＝5.2Hz,2H),4.09-4.05(m,2H),3.72-3.68(m,2H),3.65(t,J＝5.2Hz,2H),3.59-3.53(m,1H),3.25(s,3H),2.33(s,3H),1.05(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例207：3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004091
3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于N-(4-(2-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺，但用3-异丙氧基氮杂环丁烷替代3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷。通过制备型HPLC(MeCN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(80mg，产率：54％)。ESI-MS(M+H)+:480.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(s,1H),7.95-7.93(m,2H),7.68(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),4.61-4.55(m,1H),4.38(s,2H),4.23(t,J＝5.2Hz,2H),4.19-4.15(m,2H),3.91(t,J＝5.2Hz,2H),3.80-3.77(m,2H),2.43(s,3H),1.20(s,9H)。
实施例208：3-(叔丁氧基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004101
3-(叔丁氧基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺。通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM＝1/8)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(95mg，产率：40％)。ESI-MS(M+H)+:505.3。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.83-7.82(m,2H),7.63(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝5.2Hz,1H),4.93-4.85(m,1H),4.50-4.44(m,1H),4.27(s,2H),4.07-4.03(m,2H),3.81-3.77(m,2H),3.69-3.66(m,2H),3.54-3.50(m,2H),2.40(s,3H),2.31(s,3H),1.09(s,9H)。
实施例209：3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004111
3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于3-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺。通过硅胶柱色谱法(EtOAc:石油醚＝4/1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(100mg，产率：57％)。ESI-MS(M+H)+:464.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.39(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.94-7.92(m,2H),7.66(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),4.61-4.55(m,1H),4.38(s,2H),4.21-4.15(m,4H),3.80-3.77(m,2H),2.43(s,3H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H),1.20(s,9H)。
实施例210：N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004121
1.N-(4-(2-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070004122
N-(4-(2-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝3/1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的N-(4-(2-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(70mg，产率：53％)。ESI-MS(M+H)+:580.4。
2.N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070004131
在室温下将N-(4-(2-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(70mg，0.12mmol)于3N HCl的甲醇溶液(4mL)中的混合物搅拌1h。在真空中移除溶剂且通过制备型HPLC(MeCN/H2O+0.05％NH3H2O作为流动相)纯化残余物，得到呈黄色固体状的N-(4-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(32mg，产率：57％)。ESI-MS(M+H)+:466.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.36(d,J＝4.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.77(s,1H),7.54(s,1H),7.51(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝5.6Hz,1H),4.54(t,J＝5.6Hz,1H),4.40(d,J＝5.2Hz,2H),4.37-4.31(m,1H),4.21(t,J＝4.8Hz,2H),4.14-4.12(m,2H),3.98(t,J＝5.2Hz,2H),3.88-3.85(m,2H),3.63-3.57(m,1H),2.37(s,3H),1.50(d,J＝5.6Hz,6H)。
实施例211：3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004132
3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝2:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(48mg，产率：30％)。ESI-MS(M+H)+:491.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.29(d,J＝5.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.84-7.83(m,2H),7.63(s,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,1H),4.93-4.85(m,1H),4.35-4.30(m,1H),4.28(s,2H),4.09-4.05(m,2H),3.79-3.68(m,4H),3.59-3.48(m,3H),2.38(s,3H),2.32(s,3H),1.05(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例212：3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004141
1.4-(4-((4-(4-((3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070004151
4-(4-((4-(4-((3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成类似于3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺。通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2＝1/20)纯化粗产物，得到呈黄色油状的4-(4-((4-(4-((3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(105mg，产率：32％)。ESI-MS(M+H)+:605.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.86(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝5.2Hz,1H),6.89(s,1H),4.45(d,J＝5.6Hz,2H),4.38-4.33(m,1H),4.30-4.22(m,3H),4.16-4.11(m,2H),3.88-3.85(m,2H),3.64-3.58(m,1H),2.94-2.86(m,2H),2.42(s,3H),2.18-2.16(m,2H),2.00-1.91(m,2H),1.48(s,9H),1.16(d,J＝6.4Hz,6H)。
2.3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070004152
3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例199中3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺。通过制备型TLC(硅胶，MeOH/CH2Cl2＝1/9)纯化粗产物，得到呈白色固体状的3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(30mg，产率：33％)。ESI-MS(M+H)+:519.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.32(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.87(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝5.6Hz,1H),4.38-4.34(m,1H),4.31(s,2H),4.26-4.21(m,1H),4.12-4.08(m,2H),3.75-3.71(m,2H),3.62-3.56(m,1H),3.21-3.18(m,2H),2.63-2.58(m,2H),2.51(s,3H),2.36(s,3H),2.20-2.06(m,4H),1.09(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例213：反-N-(4-(2-((1-((3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004161
1.3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070004162
在0℃下向3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，9.2mmol，1.0当量)于MeOH(15mL)中的溶液中缓慢添加NaBH4(525mg，13.8mmol，1.5当量)。在室温下将反应混合物搅拌4h。在用水(80mL)稀释之后，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取混合物。用盐水洗涤所合并的有机层，干燥，浓缩且通过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝5:1)进行纯化，得到3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g，产率：90％)。ESI-MS(M+H-56)+:164.1。
2.3-氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070004171
在氮气下向4-硝基-1H-吡唑(1.13g，10mmol)、3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.19g，10mmol)和PPh3(2.88g，11mmol)于THF(25mL)中的溶液中添加DIAD(2.22g，11mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。用EtOAc(150mL)稀释混合物且用水(50mL×2)洗涤。在真空中浓缩有机相且通过柱色谱法(硅胶，石油醚:EtOAc＝3:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题产物3-氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，产率：91％)。ESI-MS(M+H)+:315.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.70(s,1H),8.19(s,1H),4.91-4.88(m,2H),4.72-4.61(m,1H),4.48-4.47(m,2H),4.11-4.10(m,1H),2.10-2.09(m,2H),1.49(s,9H)。
3.3-氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070004172
3-氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成类似于实施例121中(R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在移除催化剂之后，移除溶剂且粗产物(410mg，产率：91％)不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:285.2。
4.N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070004181
N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例205。通过制备型HPLC(NH3H2O(0.05％)/MeCN作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的反-3-氟-4-(4-((4-(4-((3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(88mg，产率：26％)。ESI-MS(M+H)+:623.3。
5.反-3-氟-4-(4-((4-(4-((3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070004182
反-3-氟-4-(4-((4-(4-((3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成类似于反-N-(4-(2-((1-(3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的反-N-(4-(2-((1-(3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(72mg，产率：97％)。ESI-MS(M+H)+:523.3。
6.反-N-(4-(2-((1-((-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070004191
反-N-(4-(2-((1-((-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例199。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的反-N-(4-(2-((1-(-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(28mg，产率：38％)。ESI-MS(M+H)+:537.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(d,J＝5.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.81-7.79(m,2H),7.60(s,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝5.2Hz,1H),4.71-4.65(m,1H),4.31-4.26(m,3H),4.13-4.03(m,3H),3.71-3.67(m,2H),3.56-3.50(m,1H),3.18-3.14(m,1H),2.82-2.80(m,1H),2.29(s,3H),2.27(s,3H),2.15-2.00(m,4H),1.04(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例214：3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004201
3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于3-异丙氧基-N-(4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺。通过制备型HPLC(MeCN/水+0.05％NH4OH作为流动相)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-异丙氧基-N-(2-甲基-4-(2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(63mg，产率：39％)。ESI-MS(M+H)+:506.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.85(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.55(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝5.2Hz,1H),4.50-4.47(m,1H),4.43(d,J＝5.2Hz,2H),4.38-4.29(m,2H),4.16-4.10(m,4H),3.89-3.85(m,2H),3.64-3.52(m,3H),2.39(s,3H),2.15-2.04(m,4H),1.15(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例215：N-(4-(2-((1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004211
向N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(220mg，0.60mmol)和4-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(132mg，0.72mmol)于无水1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)、S-phos(49mg，0.12mmol)和Cs2CO3(390mg，1.2mmol)。在120℃下，在N2下将混合物搅拌4h。在冷却至室温之后，用EtOAc(150mL)稀释混合物且用水(60mL×2)洗涤。使有机相经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物溶解于含3N HCl的MeOH(10mL)中且在室温下将所得混合物搅拌1h。在真空中浓缩之后，通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-(4-(2-((1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(88mg，产率：35％)。ESI-MS(M+H)+:544.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.38(d,J＝4.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.91-7.90(m,2H),7.75(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝5.2Hz,1H),4.42-4.36(m,3H),4.18-4.14(m,2H),3.81-3.78(m,2H),3.67-3.61(m,1H),2.41(s,3H),1.14(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例216：3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004221
1.N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺的合成
Figure BDA0001745518070004222
向2-氯-4-甲氧基嘧啶(1.44g，10mmol)于1,4-二噁烷(25mL)中的溶液中添加1,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(1.21g，11mmol)、Pd2(dba)3(915mg，1.0mmol)、S-Phos(822mg，2.0mmol)和Cs2CO3(6.5g，20mmol)。在100℃下将混合物搅拌3h。在冷却至室温之后，通过硅藻土垫过滤混合物。在真空中浓缩滤液且通过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝2/1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺(1.75g，产率：80％)。ESI-MS(M+H)+:220.1。
2.2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-醇的合成
Figure BDA0001745518070004223
在100℃下将N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺(1.0g，4.57mmol)于HBr(15mL)中的溶液搅拌2h。浓缩混合物且粗产物(930mg)不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:206.1
3.4-氯-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的合成
Figure BDA0001745518070004231
在100℃下将2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-醇(930mg，4.51mmol)于POCl3(20mL)中的溶液搅拌16h。在冷却至室温之后，将混合物倾倒于冰水上且用Na2CO3(饱和)调整至pH＝8。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取混合物。用盐水洗涤所合并的有机层，干燥，在真空中浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝1:1)进行纯化，得到呈黄色固体状的4-氯-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(680mg，产率：67％)。ESI-MS(M+H)+:224.1。
4.3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070004232
在100℃下，在氮气下将N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(193mg，0.5mmol)、双(频哪醇合)二硼(134mg，0.55mmol)、KOAc(98mg，1.0mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(41mg，0.05mmol)于5mL无水1,4-二噁烷中的混合物搅拌2h。在冷却至室温之后，添加4-氯-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(134mg，0.6mmol)、K2CO3(138mg，1.0mmol)和H2O(2mL)。在100℃下将所得混合物再搅拌2h。用EtOAc(200mL)稀释混合物，用水(80mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC(MeCN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相，5％至95％)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁氧基)-N-(4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(43mg，产率：22％)。ESI-MS(M+H)+:464.3。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.88-7.86(m,2H),7.60(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝5.6Hz,1H),4.55-4.53(m,1H),4.35(s,2H),4.16-4.12(m,2H),3.79(s,3H),3.78-3.75(m,2H),2.38(s,3H),2.21(s,3H),1.18(s,9H)。
实施例217：3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004241
在室温下将4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(165mg，0.50mmol)、CDI(123mg，0.75mmol)和TEA(151mg，1.5mmol)于DMF(4mL)中的溶液搅拌1h，随后添加3-(叔丁基)吡咯烷(65mg，0.50mmol)。将所得溶液再搅拌16h。在用水(15mL)稀释之后，用CH2Cl2(40mL×3)萃取混合物。用盐水洗涤所合并的有机相，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩。通过制备型HPLC(MeCN/水+0.05％氨水作为流动相)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(89mg，产率：41％)。ESI-MS(M+H)+:448.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.94-7.92(m,2H),7.65(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝5.2Hz,1H),4.42(ABq,J＝23.2,16.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.61-3.56(m,1H),3.50-3.46(m,1H),3.28-3.26(m,1H),3.12-3.10(m,1H),2.44(s,3H),2.12-2.08(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.78-1.67(m,1H),0.97(s,9H)。
实施例218：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004251
1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成类似于2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％TFA作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(10mg，产率：30％)。ESI-MS(M+H)+:540.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.54(d,J＝2.51Hz,11H)2.42(s,2H)2.86-2.89(m,2H)2.95-3.04(m,1H)3.15-3.25(m,1H)3.52-3.57(m,1H)3.80-3.88(m,1H)4.45-4.49(m,1H)7.39-7.42(m,1H)7.55-7.59(m,1H)7.77-7.81(m,1H)7.81-7.83(m,1H)7.83-7.86(m,1H)7.93(d,J＝0.50Hz,1H)8.04-8.09(m,1H)8.12-8.16(m,1H)8.25(s,1H)8.33(d,J＝0.75Hz,1H)8.48-8.53(m,1H)8.76-8.80(m,1H)。
实施例219：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004261
1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成类似于2-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)噻唑-5-甲酰胺。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％TFA作为流动相)纯化残余物，得到呈白色固体状的1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(56mg，产率：56％)。ESI-MS(M+H)+:540.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 1.54(d,J＝2.51Hz,11H)2.42(s,2H)2.86-2.89(m,2H)2.95-3.04(m,1H)3.15-3.25(m,1H)3.52-3.57(m,1H)3.80-3.88(m,1H)4.45-4.49(m,1H)7.39-7.42(m,1H)7.55-7.59(m,1H)7.77-7.79(m,1H)7.83-7.86(m,1H)7.93(d,J＝0.50Hz,1H)8.04-8.09(m,1H)8.12-8.16(m,1H)8.25(s,1H)8.33(d,J＝0.75Hz,1H)8.48-8.53(m,1H)8.76-8.80(m,1H)。
实施例220：(R)-3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺和(S)-3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004271
通过手性柱分离3-异丙氧基-氮杂环丁烷-1-甲酸(2-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)-酰胺(20mg，0.04mmol)。使用以下SFC方法：OZ-H(2×25cm)40％甲醇(0.1％DEA)/CO2，100巴；50mL/min，220nm；注入体积：1mL，2mg/mL甲醇。获得两种异构体：9mg(R)-3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(化学纯度>99％，ee>99％)。LCMS：室温，1.21min；MH+520.2；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.38(d,J＝3.51Hz,1H),8.08(s,1H),7.83-7.99(m,2H),7.58-7.76(m,1H),7.37(d,J＝8.03Hz,1H),7.19(d,J＝5.27Hz,1H),6.86(d,J＝8.03Hz,1H),4.98-5.10(m,1H),4.39-4.51(m,1H),4.15-4.35(m,4H),3.75(t,J＝5.15Hz,5H),3.35(s,3H),2.89-3.10(m,2H),1.80-2.09(m,3H),1.57-1.75(m,1H),1.31-1.49(m,2H),1.11-1.23(m,6H)；和8mg(S)-3-异丙氧基-N-(2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(化学纯度>99％，ee>99％)。LCMS：室温，1.21min；MH+520.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.38(d,J＝4.52Hz,1H),8.08(s,1H),7.84-7.99(m,2H),7.58-7.76(m,1H),7.37(d,J＝8.03Hz,1H),7.19(d,J＝5.27Hz,1H),6.86(d,J＝8.03Hz,1H),5.04(d,J＝10.04Hz,1H),4.39-4.51(m,1H),4.14-4.34(m,4H),3.60-3.94(m,5H),3.35(s,3H),2.90-3.09(m,2H),1.84-2.06(m,3H),1.59-1.75(m,1H),1.31-1.50(m,2H),1.13-1.23(m,6H)。
实施例221：(R)-3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺和(S)-3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004281
通过手性柱分离3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-甲酸(2-{2-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)-酰胺(40mg，0.08mmol)。使用以下SFC方法：IA(2×15cm)，35％甲醇(0.1％DEA)/CO2，100巴；60mL/min，220nm；注入体积：1mL，4mg/mL甲醇。获得两种异构体：11mg(R)-3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(化学纯度>99％，ee>99％)。LCMS：室温，1.16min；MH+520.2；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.37(d,J＝4.52Hz,1H),8.07(s,1H),7.84-7.99(m,2H),7.59-7.75(m,1H),7.37(d,J＝8.03Hz,1H),7.19(d,J＝5.02Hz,1H),5.04(d,J＝10.04Hz,1H),4.53-4.67(m,1H),4.13-4.29(m,4H),3.73-3.98(m,4H),2.87-3.09(m,2H),1.79-2.06(m,4H),1.55-1.75(m,1H),1.31-1.47(m,2H),1.22(s,9H)；和9mg(S)-3-(叔丁氧基)-N-(2-(2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(化学纯度>99％，ee>99％)。LCMS：室温，1.16min；MH+520.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.37(d,J＝4.52Hz,1H),8.07(s,1H),7.84-7.99(m,2H),7.60-7.76(m,1H),7.37(d,J＝8.03Hz,1H),7.19(d,J＝5.27Hz,1H),5.04(d,J＝10.29Hz,1H),4.55-4.66(m,1H),4.12-4.32(m,4H),3.74-3.98(m,4H),2.89-3.09(m,2H),1.78-2.06(m,4H),1.55-1.75(m,1H),1.30-1.49(m,2H),1.22(s,9H)。
流程12
Figure BDA0001745518070004291
实施例222：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)-嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004301
1.(4-溴-2-甲基苯基)甲胺盐酸盐的合成
Figure BDA0001745518070004302
在0℃下，在氮气下向4-溴-2-甲基苯甲腈(3.0g，15mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中添加1.0M硼烷的THF溶液(46mL)。在0℃下将反应混合物搅拌1h，且在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却至0℃且用MeOH缓慢淬灭，在真空中浓缩。用EtOAc(20mL)和4M HCl的1,4-二噁烷溶液(8.0mL，32mmol)将粗产物处理5min。过滤固体，用乙醚冲洗，干燥，得到呈白色粉末状的标题化合物(3.24g，产率：100％)。LCMS：室温，0.75min；MH+200.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.28(br.s.,2H),7.42-7.54(m,2H),7.34(d,J＝7.93Hz,1H),3.99(d,J＝4.15Hz,2H),2.35(s,3H)。
2.N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070004303
向1-叔丁基-1H-吡唑-4-甲酸(1.4g，8.4mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(3.5g，9.2mmol)和DIEA(4.4mL，25mmol)。在室温下将混合物搅拌5min，随后添加(4-溴-2-甲基苯基)甲胺盐酸盐(2.0g，8.4mmol)。在室温下将反应物搅拌过夜，用EtOAc稀释，用水洗涤，且随后干燥(Na2SO4)有机相且在真空中浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法(EtOAc/庚烷梯度)进行纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(2.21g，产率：92％)。LCMS：室温，1.59min；MH+350.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.41(t,J＝5.65Hz,1H),8.29(s,1H),7.89(s,1H),7.28-7.44(m,2H),7.16(d,J＝8.03Hz,1H),4.34(d,J＝5.52Hz,2H),2.30(s,3H),1.52(s,9H)。
3.1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070004311
向N-(4-溴-2-甲基苯甲基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(2.0g，5.7mmol)和KOAc(1.68g，17.1mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的经脱气溶液中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1:1)(0.23g，0.28mmol)和双(频哪醇合)二硼(1.6g，6.3mmol)。将溶液加热至回流后维持2h，冷却至室温，用EtOAc稀释并过滤。在真空中浓缩滤液，且通过硅胶色谱法(EtOAc/庚烷梯度)进行纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.1g，产率：95％)。LCMS：室温，1.71min；MH+398.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.41(t,J＝5.65Hz,1H),8.30(s,1H),7.90(s,1H),7.42-7.50(m,2H),7.23(d,J＝7.53Hz,1H),4.40(d,J＝5.77Hz,2H),2.30(s,3H),1.45-1.59(m,9H),1.28(s,12H)。
4.1-(叔丁基)-N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070004321
用氮气对1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.33g，3.35mmol)和4,6-二氯嘧啶(0.60g，4.0mmol)于1,4-二噁烷(20.0mL)中的混合物进行脱气，随后添加[Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(273mg，0.33mmol)和K2CO3(0.92g，6.7mmol)于水(1.0mL)中的溶液。在110℃下将反应物加热2h，冷却至室温，用EtOAc稀释且用水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，在真空中浓缩且通过硅胶色谱法(EtOAc/庚烷)进行纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(0.74g，产率：55％)。LCMS：室温，1.52min；MH+384.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.07(d,J＝0.50Hz,1H),8.50(t,J＝5.65Hz,1H),8.31(d,J＝13.05Hz,2H),8.00-8.15(m,2H),7.92(s,1H),7.39(d,J＝8.03Hz,1H),4.46(d,J＝5.77Hz,2H),2.41(s,3H),1.53(s,9H)。
5.1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)-嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070004322
对1-(叔丁基)-N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(350.0mg，0.912mmol)和2-氨基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(282.4mg，1.18mmol)于PhCH3(10.0mL)中的混合物进行脱气。向溶液中添加2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(75mg，0.18mmol)和Pd2(dba)3(83mg，0.09mmol)和叔丁醇钠(263mg，2.7mmol)。对混合物进行脱气，且随后在微波中加热至100℃后维持1h。将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤，且分离有机相，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，并且通过反相色谱法(C18-梯度10％至90％ACN/水+0.1％TFA)进行纯化。用EtOAc萃取产物，得到油(LCMS：室温，1.29min；MH+586.3)，随后将其溶解于1,4-二噁烷(2.0mL，26mmol)中且用4MHCl的1,4-二噁烷溶液(2.0mL，8.0mmol)处理。将反应物搅拌过夜且在真空中浓缩，得到残余物，随后从乙醚中沉淀，得到固体(320mg，产率：67％，呈HCl盐形式)，其不经进一步纯化即使用。LCMS：室温，0.85min；MH+486.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.00(br.s.,2H),8.85(s,1H),8.60(t,J＝5.65Hz,1H),8.36(s,1H),7.93(s,1H),7.68-7.84(m,2H),7.44(d,J＝8.03Hz,1H),4.36-4.53(m,4H),4.30(t,J＝5.52Hz,2H),3.66(br.s.,2H),2.42(s,3H),1.53(s,9H)。
实施例223：1-(叔丁基)-N-(4-(6-((5-乙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004331
向1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，0.20mmol)、三乙胺(0.03mL，0.20mmol)和5.0M乙醛水溶液(2mL，9mmol)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(87mg，0.41mmol)且在微波中在90℃下加热20min。随后用EtOAc稀释反应混合物，用盐水洗涤，干燥且在真空中浓缩，得到残余物，通过硅胶色谱法(DCM+10％至100％2M NH3/MeOH)进行纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(86mg，产率：84％)。LCMS：室温，0.82min；MH+514.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.59(d,J＝0.75Hz,1H),8.27(s,1H),7.96(s,1H),7.69-7.83(m,2H),7.52(br.s.,1H),7.40(d,J＝8.03Hz,1H),6.25(br.s.,1H),4.59(s,2H),4.12(t,J＝5.52Hz,2H),3.72(s,2H),3.01(t,J＝5.65Hz,2H),2.67(q,J＝7.19Hz,2H),2.45(s,3H),1.60(s,9H),1.20(t,J＝7.28Hz,3H)。
实施例224：1-(叔丁基)-N-(4-(6-((5-(2-羟基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004341
向1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(240mg，0.49mmol)和Et3N(69uL，0.49mmol)于1,2-二氯乙烷(4.0mL)中的溶液中添加AcOH(28uL，0.49mmol)、[1,4]二噁烷-2,5-二醇(89mg，0.74mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(200mg，0.99mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h，用EtOAc萃取，且用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中浓缩，得到残余物，通过反相色谱法(CH3CN/H2O+0.05％TFA作为流动相)进行纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(178mg，产率：51％，呈TFA盐形式)。LCMS：室温，0.85min；MH+530.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.41(br.s.,1H),8.73(d,J＝1.00Hz,1H),8.51(t,J＝5.77Hz,1H),8.32(d,J＝0.75Hz,1H),7.92(d,J＝0.50Hz,1H),7.71-7.87(m,1H),7.63(br.s.,1H),7.39(d,J＝8.03Hz,1H),6.52(br.s.,1H),4.17-4.76(m,6H),3.65-3.97(m,4H),3.38(br.s.,2H),2.41(s,3H),1.53(s,9H)。
实施例225：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004351
将1-(叔丁基)-N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(350mg，0.91mmol)和2-氨基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-甲酸叔丁酯(406mg，1.2mmol)于PhCH3(10mL，94mmol)中的溶液脱气5min，随后添加2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(75mg，0.18mmol)和三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(83mg，0.09mmol)和叔丁醇钠(263mg，2.7mmol)，并且再脱气5min。在微波中在100℃下将混合物加热1h，冷却至室温且用EtOAc稀释。用水洗涤有机相，分离，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(C18-梯度10％至90％ACN/水+0.1％TFA)纯化粗物质，随后用EtOAc萃取且在真空中浓缩，得到淡黄色油(LCMS：室温，1.27min；MH+600.3)。将经Boc保护的中间体溶解于1,4-二噁烷(2.0mL)中且用4M HCl的1,4-二噁烷溶液(2.0mL，8.0mmol)处理。在室温下将反应物搅拌过夜，在真空中浓缩，得到残余物，随后从乙醚中沉淀，过滤且用乙醚(3×5mL)洗涤，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(289mg，产率：59％，呈HCl盐形式)。LCMS：室温，0.88min；MH+500.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.35(br.s.,2H),8.74(s,1H),8.51(t,J＝5.65Hz,1H),8.28(s,1H),7.86(s,1H),7.62-7.80(m,2H),7.30-7.41(m,1H),4.26-4.49(m,6H),3.32(br.s.,2H),2.36(s,3H),1.97(br.s.,2H),1.47(s,9H)。
实施例226：1-(叔丁基)-N-(4-(6-((5-(2-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004361
向1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，0.20mmol)和Et3N(28uL，0.20mmol)于1,2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中添加AcOH(11uL，0.20mmol)、[1,4]二噁烷-2,5-二醇(36mg，0.30mmol)且随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(84.8mg，0.40mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h，用EtOAc稀释，且用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤且在真空中浓缩，得到粗产物，通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％TFA作为流动相)进行纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(48mg，产率：37％，呈TFA盐形式)。LCMS：室温，0.87min；MH+544.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.38(br.s.,1H),10.10(br.s.,1H),8.66-8.79(m,1H),8.51(t,J＝5.65Hz,1H),8.32(s,1H),7.92(s,1H),7.72-7.86(m,2H),7.58(br.s.,1H),7.39(d,J＝8.03Hz,1H),6.77(br.s.,1H),4.26-4.83(m,6H),3.40-3.86(m,4H),2.98-3.22(m,2H),2.41(s,3H),1.97-2.24(m,2H),1.42-1.65(m,9H)。
实施例227：1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004371
向1-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(150mg，0.28mmol)和Et3N(39uL，0.28mmol)于1,2-二氯乙烷(4.0mL)中的混合物中添加甲醛(0.75mL，27mmol)和AcOH(16uL，0.28mmol)。在室温下将混合物搅拌10min，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(119mg，0.56mmol)。在室温下将混合物搅拌1h，且在真空中浓缩，得到粗物质，通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％TFA作为流动相)进行纯化，得到呈淡黄色粉末状的所要产物(98mg，产率：57％，呈TFA盐形式)。LCMS：室温，0.80min；MH+514.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.40(br.s.,1H),10.27(br.s.,1H),8.73(s,1H),8.51(t,J＝5.65Hz,1H),8.32(s,1H),7.92(s,1H),7.72-7.85(m,2H),7.39(d,J＝8.03Hz,1H),6.75(br.s.,1H),4.29-4.76(m,6H),3.39-3.72(m,2H),2.82(s,3H),2.41(s,3H),2.16(br.s.,1H),1.99(br.s.,1H),1.53(s,9H)。
实施例228：1-(叔丁基)-N-(4-(6-((6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004381
向1-(叔丁基)-N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(85mg，0.22mmol)和6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺(62mg，0.44mmol)于2-丁醇(5.0mL)中的溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(0.10mL，0.40mmol)且在50℃下加热过夜。使反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，且用水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，且在真空中浓缩，得到残余物，通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％TFA作为流动相)进行纯化，得到呈淡黄色粉末状的标题化合物(36mg，产率：28％，呈TFA盐形式)。室温1.04min；MH+487.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.59(br.s.,1H),8.76(s,1H),8.50(t,J＝5.65Hz,1H),8.32(d,J＝0.75Hz,1H),7.92(d,J＝0.50Hz,1H),7.58-7.81(m,3H),7.40(d,J＝8.03Hz,1H),6.29(br.s.,1H),4.68-4.86(m,2H),4.46(d,J＝5.52Hz,2H),3.97-4.12(m,4H),2.41(s,3H),1.42-1.62(m,9H)。
实施例229：3-乙基-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004391
向N,N-羰基二咪唑(49mg，0.30mmol)于DMF(4.0mL)中的溶液中添加4-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(100mg，0.30mmol)和Et3N(0.13mL，0.91mmol)。在35℃下将混合物搅拌2h，随后添加3-乙基氮杂环丁烷盐酸盐(55mg，0.45mmol)，且随后在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物，且用盐水洗涤。分离有机相，干燥且在真空中浓缩，得到粗产物，通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％TFA作为流动相)进行纯化，得到呈黄色粉末状的标题化合物(114mg，76％，呈TFA盐形式)。LCMS：室温，1.12min；MH+406.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.54(s,1H),8.45(d,J＝5.27Hz,1H),7.93(d,J＝2.01Hz,3H),7.56(br.s.,1H),7.36(d,J＝8.03Hz,1H),7.27(d,J＝5.27Hz,1H),6.75(br.s.,1H),4.23(d,J＝4.02Hz,2H),3.91(t,J＝7.91Hz,2H),3.83(s,3H),3.45(dd,J＝5.65,7.91Hz,2H),2.28-2.46(m,4H),1.54(五重峰,J＝7.34Hz,2H),0.83(t,J＝7.28Hz,3H)。
实施例230：3-(叔丁氧基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-6-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并-[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004401
1.2-((6-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮盐酸盐的合成
向4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.60mmol)和2-氨基-5-甲基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮(149mg，0.9mmol)于2-丁醇(6.0mL)中的溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(0.4mL，1.5mmol)和水(1.0mL)。在50℃下将混合物加热12h，冷却至室温且在真空中浓缩，得到残余物，将其溶解于EtOAc中且用NaHCO3水溶液和水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩。用乙醚稀释粗物质且用4M HCl的1,4-二噁烷溶液(2.0mL，8.0mmol)处理。在室温下将反应物搅拌4h，得到固体，过滤且用乙醚洗涤，得到呈淡黄色粉末状的标题化合物(145mg，60％产率，呈HCl盐形式)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：室温，0.33min；MH+364.1。
2.3-(叔丁氧基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-6-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并-[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070004411
向CDI(14mg，0.08mmol)于DMF(2.0mLl)中的溶液中添加2-[6-(4-氨基甲基-3-甲基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(30mg，0.08mmoll)和三乙胺(0.03mL，0.24mmol)。在35℃下将混合物搅拌1h，随后添加3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(20mg，0.12mmol)。在室温下将反应混合物搅拌12h，用MeOH稀释且过滤。在真空中浓缩滤液，得到粗产物，通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％TFA作为流动相)进行纯化，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(12mg，产率：25％)。LCMS：室温，1.00min；MH+519.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.84(s,1H),7.60-8.01(m,3H),7.51(d,J＝7.78Hz,1H),7.10(br.s.,1H),4.52-4.65(m,1H),4.40(s,4H),4.10-4.26(m,2H),3.84-3.94(m,2H),3.72-3.83(m,2H),3.15(s,3H),2.46(s,3H),1.20(s,9H)。
实施例231：1-(叔丁基)-N-(2-氯-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]-吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004412
在室温下将1-叔丁基-1H-吡唑-4-甲酸(45mg，0.27mmol)、HATU(113mg，0.30mmol)和DIEA(0.10mL，0.54mmol)于DMF(4.0mL)中的混合物搅拌5min，随后添加[6-(4-氨基甲基-3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-胺(100mg，0.27mmol)且在室温下将混合物搅拌过夜。随后用EtOAc稀释反应混合物，且用水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/庚烷梯度)纯化粗产物，得到呈白色粉末状的标题化合物(32mg，产率：22％)。LCMS：室温，0.87min；MH+520.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6/CD3OD)δ:9.97(s,1H),8.56-8.74(m,2H),8.31(s,1H),8.05(d,J＝1.51Hz,1H),7.84-7.97(m,2H),7.61(br.s.,1H),7.48(d,J＝8.03Hz,1H),6.23(br.s.,1H),4.47-4.59(m,2H),3.99(t,J＝5.27Hz,2H),3.65-3.72(m,2H),2.82(t,J＝5.52Hz,2H),2.36(s,3H),1.52(s,9H)。
实施例232：1-(叔丁基)-N-(4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004421
在室温下将1-叔丁基-1H-吡唑-4-甲酸(63mg，0.37mmol)、HATU(156mg，0.41mmol)和DIEA(0.13mL，0.74mmol)于DMF(6.0mL)中的混合物搅拌5min，随后添加[6-(4-氨基甲基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-胺(150mg，0.37mmol)。在室温下将溶液搅拌过夜，用EtOAc稀释，用水洗涤，且分离有机相，干燥(Na2SO4)并且在真空中浓缩，得到粗物质，通过硅胶色谱法(EtOAc/庚烷梯度)进行纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(106mg，产率：52％)。LCMS：室温，0.96min；MH+554.2；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.61-8.70(m,1H),8.36(s,1H),8.29(s,1H),8.18(d,J＝8.28Hz,1H),7.99(s,1H),7.58-7.74(m,2H),6.25(br.s.,1H),4.80(s,2H),4.12(t,J＝5.65Hz,2H),3.68(s,2H),2.98(t,J＝5.65Hz,2H),2.51(s,3H),1.62(s,9H)。
实施例233：1-(叔丁基)-N-(4-(6-((5,5-二氧负离子基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004431
1.(3-硝基吡唑-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0001745518070004432
在0℃下，在氮气氛围下向3-硝基吡唑-5-甲酸(17g，110mmol)于THF(200mL)中的溶液中缓慢添加硼烷-THF复合物的溶液(1.0M，于THF中，200mL)。随后在室温下将混合物搅拌20h，冷却至0℃，且缓慢添加水(40mL)和4N HCl(40mL)，并且在回流下将混合物搅拌1h。冷却混合物，在真空中浓缩，且用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相，分离，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中浓缩，得到(3-硝基吡唑-5-基)甲醇(10g，产率：64％)。
2.(1-(2-溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0001745518070004441
在100℃下将(3-硝基吡唑-5-基)MeOH(10g，0.07mol)和碳酸铯(35g，0.11mol)于DMF(100m)l中的混合物加热5min且冷却至室温，随后添加二溴甲烷(13g，0.07mol)。在室温下将混合物搅拌6h，倾入冰水中，向其中添加柠檬酸水溶液以调整至pH＝7。用EtOAc萃取产物，用水和盐水洗涤，且分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，得到(1-(2-溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(6g，产率：34％)。
3.硫代乙酸S-(2-(5-(羟基甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)酯的合成
Figure BDA0001745518070004442
向(1-溴乙基-3-硝基吡唑-5-基)甲醇(5.5g，22mmol)于DMF(50ml)中的溶液中添加硫代乙酸钾(5.0g，44mmol)。在60℃下将所得混合物搅拌4h。减少溶剂以得到残余物，用DCM和水稀释。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中浓缩。通过柱(DCM/CH3OH＝98/2作为洗脱剂)纯化粗产物，得到硫代乙酸S-(2-(5-(羟基甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)酯(4g，产率：74％)。
4.硫代乙酸S-(2-(5-(羟基甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)酯的合成
Figure BDA0001745518070004451
将硫代乙酸S-(2-(5-(羟基甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)酯(4.0g，16.4mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液冷却至0℃。添加Et3N(2.5g，25mmol)，随后添加甲磺酰氯(2.2g，19.2mmol)。在0℃下将混合物搅拌3小时且用NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱(DCM/CH3OH＝99/1作为洗脱剂)纯化粗产物，得到硫代乙酸S-(2-(5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)酯(4.2g，产率：79％)。
5.2-硝基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪的合成
Figure BDA0001745518070004452
向硫代乙酸S-(2-(5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)酯(4.2g，13mmol)于CH3OH(60mL)中的溶液中添加LiOH(0.62g，26mmol)。在室温下将混合物搅拌6h。减少溶剂且用CH2Cl2和水稀释残余物。分离有机层，用盐水洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤且在真空中浓缩，得到粗产物，通过柱(CH2Cl2作为洗脱剂)进行纯化，得到2-硝基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪(2.0g，产率：83％)。
6.2-硝基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪5,5-二氧化物的合成
Figure BDA0001745518070004453
向2-硝基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪(1.3g，7mmol)于CH3OH(150mL)中的溶液中添加过硫酸氢钾(12g)于水(150mL)中的溶液。在室温下将反应物搅拌8h。减少溶剂且用CH2Cl2萃取所得水性混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中浓缩，得到粗产物2-硝基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪5,5-二氧化物(1.5g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
7.2-氨基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪的合成
Figure BDA0001745518070004461
将500ml氢化烧瓶装入2-硝基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪5,5-二氧化物(1.2g，5.5mmol)、CH3OH(200ml)和10％钯/碳(50％湿润，400mg)。将烧瓶置放在压力为35psi的氢气氛围下且在室温下搅拌1h。通过硅藻土垫过滤混合物，并且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，得到2-氨基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪5,5-二氧化物(700mg，产率：68％)。MH+188.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.44(s,1H),4.53(s,2H),4.24(t,J＝6.02Hz,2H),3.70(t,J＝5.90Hz,2H)。
8.1-(叔丁基)-N-(4-(6-((5,5-二氧负离子基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070004462
在50℃下将1-(叔丁基)-N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，0.26mmol)、2-氨基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪5,5-二氧化物(98mg，0.52mmol)和4M HCl的1,4-二噁烷溶液(0.07mL，0.26mmol)于2-丁醇(2.0mL)和水(2.0mL)中的混合物加热12h。随后将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释并且用水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，且在真空中浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法(DCM+1％至10％2MNH3/MeOH)进行纯化，得到呈黄色粉末状的标题化合物(88mg，产率：62％)。LCMS：室温，0.99min；MH+535.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.11(s,1H),8.67(d,J＝0.50Hz,1H),8.46(t,J＝5.65Hz,1H),8.32(s,1H),7.92(s,1H),7.73-7.88(m,2H),7.62(br.s.,1H),7.37(d,J＝8.03Hz,1H),6.45(br.s.,1H),4.72(s,2H),4.37-4.58(m,4H),3.82(t,J＝5.65Hz,2H),2.40(s,3H),1.53(s,9H)。
实施例234：(S)-3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺和(R)-3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004471
通过手性柱分离3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)-嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺)(6.7g，9.2mmol)。使用以下SFC方法：AS-H(2×25cm)30％ACN:乙醇/CO2，100巴；60mL/min，220nm；注入体积：2mL，20mg/mL DCM:CH3OH(1％DEA)。获得两种异构体：2.7g(S)-3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]-吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(化学纯度>99％，ee>99％)。LCMS：室温，1.04min；MH+503.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.85(br.s.,1H),8.36(s,1H),7.63-7.75(m,2H),7.54(d,J＝8.03Hz,1H),7.24(s,1H),6.96(s,1H),6.15-6.37(m,1H),4.36-4.77(m,6H),3.95(br.s.,2H),3.53-3.63(m,1H),3.43-3.52(m,1H),3.06-3.19(m,4H),2.41-2.53(m,3H),2.06-2.20(m,1H),1.88-2.00(m,1H),1.63-1.80(m,2H),0.77-1.08(m,9H)；和2.3g(R)-3-(叔丁基)-N-(2-甲基-4-(6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(化学纯度>99％，ee>99％)。LCMS：室温，1.03min；MH+503.2；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.85(br.s.,1H),8.36(s,1H),7.62-7.77(m,2H),7.54(d,J＝7.78Hz,1H),7.25(br.s.,1H),6.98(br.s.,1H),6.26(s,1H),4.44(d,J＝5.77Hz,5H),3.83-4.05(m,2H),3.53-3.64(m,1H),3.43-3.53(m,1H),3.16(s,4H),2.48(s,3H),2.23-2.40(m,1H),2.06-2.19(m,1H),1.88-2.01(m,1H),1.63-1.80(m,2H),0.76-1.09(m,9H)。通过VCD研究证实手性中心。
实施例235：1-(叔丁基)-N-(4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004481
将1-叔丁基-1H-吡唑-4-甲酸4-(6-氯-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯甲酰胺(215mg，0.560mmol)和1-乙基-1H-吡唑-4-基胺(80.9mg，0.73mmol)于PhCH3(6.7mL，63mmol)中的混合物脱气5min，随后添加2-环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(45.98mg，0.112mmol)和三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(51.3mg，0.056mmol)和叔丁醇钠(161.5mg，1.68mmol)，再脱气5min，且在微波中在100℃下将反应物加热过夜。随后将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，且用水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩，得到粗产物，通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％TFA作为流动相)进行纯化，得到呈黄色粉末状的所要产物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:ppm 8.21-8.34(m,2H)7.97(m,J＝6.80Hz,4H)7.69(s,1H)7.42(t,J＝7.80Hz,2H)4.58(s,2H)4.19(dd,J＝8.03,7.28Hz,2H)3.35(s,2H)2.43(s,3H)1.60(s,9H)1.48(t,J＝7.28Hz,3H)。
实施例236：3-(叔丁氧基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001745518070004491
1.N-(3-溴苯乙基)-4-甲基苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001745518070004492
在0℃下向2-(3-溴苯基)乙胺(2g，10mmol)于CH2Cl2(10mL)中的混合物中添加TEA(2.02g，20mmol)和TsCl(2.18g，11.5mmol)。在室温下将混合物搅拌2h，用NaOH(1N，100mL)稀释且用CH2Cl2(100mL)萃取。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的N-(3-溴苯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(3.5g，产率：100％)。ESI-MS(M+H)+:354.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(t,J＝1.6Hz,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),7.03-7.02(m,1H),4.52(t,J＝6.0Hz,1H),3.22-3.17(m,2H),2.73(t,J＝6.8Hz,2H),2.45(s,3H)。
2.2-(N-(3-溴苯乙基)-4-甲基苯基磺酰胺基)乙酸乙酯的合成
Figure BDA0001745518070004501
向N-(3-溴苯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(7.2g，20mmol)于(CH3)2CO(80mL)中的混合物中添加K2CO3(19.3g，140mmol)和2-溴乙酸乙酯(3.67g，22mmol)。在60℃下将混合物搅拌12h，冷却至室温且滤出盐。在真空中浓缩所得滤液，得到呈黄色油状的2-(N-(3-溴苯乙基)-4-甲基苯基磺酰胺基)乙酸乙酯(8.78g，产率：100％)。ESI-MS(M+H)+:440.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.10-7.08(m,2H),4.08(q,J＝7.6Hz,2H),3.98(s,2H),3.44(t,J＝7.6Hz,2H),2.85(t,J＝7.2Hz,2H),2.42(s,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
3.2-(N-(3-溴苯乙基)-4-甲基苯基磺酰胺基)乙酸的合成
Figure BDA0001745518070004511
向2-(N-(3-溴苯乙基)-4-甲基苯基磺酰胺基)乙酸乙酯(8.78mg，20mmol)于EtOH(40mL)和H2O(40mL)中的溶液中添加NaOH(1.6g，40mmol)。在室温下将反应混合物搅拌12h。随后减少溶剂且用HCl(1N)将残余物调整至pH＝3。用EtOAc(100mL×3)萃取混合物。使有机层经(Na2SO4)干燥且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的2-(N-(3-溴苯乙基)-4-甲基苯基磺酰胺基)乙酸(8.2g，产率：100％)。ESI-MS(M+H)+:412.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(s,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.08-7.06(m,1H),4.00(s,2H),3.45(t,J＝7.6Hz,2H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),2.42(s,3H)。
4.7-溴-3-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-1-酮的合成
Figure BDA0001745518070004512
向2-(N-(3-溴苯乙基)-4-甲基苯基磺酰胺基)乙酸(8.2g，20mmol)于CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加SOCl2(11.9g，100mmol)和DMF(催化量)。在40℃下将反应混合物搅拌1h。随后在减压下移除溶剂且在真空中干燥2h。将残余物溶解于CH2Cl2(100mL)中且在冰浴中冷却。添加AlCl3(10.56g，80mmol)且在0℃至室温下将混合物12h。将混合物倾入浓盐酸(20mL)中且用EtOAc(100mL×2)萃取。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩，得到残余物，通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝4:1)进行纯化，得到呈黄色固体状的7-溴-3-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-1-酮(1.88g，产率：24％)。ESI-MS(M+H)+:394.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.31-7.29(m,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),4.21(s,2H),3.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.93(t,J＝7.2Hz,2H),2.39(s,3H)。
5.7-溴-3-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-1-胺的合成
Figure BDA0001745518070004521
7-溴-3-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-1-胺的合成类似于实施例180。通过硅胶柱(CH2Cl2:MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的7-溴-3-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-1-胺(154mg，产率：64％)。ESI-MS(M+H)+:395.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.27(d,J＝1.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),4.12-4.40(m,1H),3.42-3.36(m,2H),3.19-3.12(m,2H),2.96-2.89(m,2H),2.41(s,3H)。
6.7-溴-3-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-1-胺的合成
Figure BDA0001745518070004531
在70℃下将7-溴-3-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-1-胺(1.2g，3.04mmol)于HBr/HOAc(33％，20mL)中的混合物搅拌12h。在冷却降温之后，用EtOAc(60mL)稀释混合物且过滤所得沉淀物，并且在真空下干燥，得到呈白色固体状的7-溴-3-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-1-胺(870mg，产率：71％)。ESI-MS(M+H)+:241.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.65-7.63(m,2H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),5.17-5.14(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.44-3.40(m,2H),3.27-3.14(m,2H)。
7.1-氨基-7-溴-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-3(2H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070004532
向7-溴-3-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-1-胺(680mg，1.7mmol)和TEA(515mg，5.1mmol)于CH2Cl2(10mL)中的混合物中添加Boc2O(333mg，1.0mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。在用CH2Cl2(100mL)稀释之后，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的1-氨基-7-溴-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-3(2H)-甲酸叔丁酯(450mg，产率：77％)。ESI-MS(M+H)+:341.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.19-7.11(m,1H),4.17-4.10(m,1H),3.83-3.66(m,2H),3.48-3.45(m,1H),3.37-3.14(m,2H),2.78-2.73(m,1H),1.47(s,9H)。
8.7-溴-1-(3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-3(2H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070004541
向1-氨基-7-溴-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-3(2H)-甲酸叔丁酯(300mg，0.88mmol)于DMF(4mL)中的混合物中添加CDI(142mg,0.88mmol)和DIPEA (227mg，1.76mmol)。在室温下将混合物搅拌1h，随后添加3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷HCl(145mg，0.88mmol)且在室温下将溶液再搅拌4h。通过制备型HPLC(MeCN/水+0.05％NH4HCO3流动相)纯化混合物，得到呈白色固体状的7-溴-1-(3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-3(2H)-甲酸叔丁酯(300mg，产率：69％)。ESI-MS(M+H)+:496.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.37-7.34(m,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),5.04(t,J＝6.4Hz,1H),4.60-4.51(m,1H),4.18-4.12(m,2H),3.78-3.75(m,2H),3.67-3.55(m,4H),3.17-2.91(m,2H),1.42-1.36(m,9H),1.19(s,9H)。
9.1-(3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-3(2H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001745518070004551
1-(3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-3(2H)-甲酸叔丁酯的合成类似于实施例157。浓缩混合物且通过硅胶柱(CH2Cl2:MeOH＝40:1)进行纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-3(2H)-甲酸叔丁酯(200mg，产率：56％)。ESI-MS(M+H)+:591.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.99-7.97(m,2H),7.94(s,1H),7.64(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H),5.16(t,J＝5.6Hz,1H),4.61-4.54(m,1H),4.21-4.15(m,2H),3.89(s,3H),3.81-3.62(m,6H),3.28-3.03(m,2H),1.43-1.34(m,9H),1.20(s,9H)。
10.3-(叔丁氧基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001745518070004552
3-(叔丁氧基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成类似于实施例180。通过硅胶色谱法(CH2Cl2:MeOH＝10:1)纯化残余物，得到3-(叔丁氧基)-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(53mg，产率：49％)。ESI-MS(M+H)+:491.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.96-7.94(m,2H),7.90(s,1H),7.65(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),5.06(d,J＝7.2Hz,1H),4.62-4.56(m,1H),4.21-4.19(m,2H),3.89(s,3H),3.84-3.79(m,2H),3.13-2.84(m,6H),1.12(s,9H)。
实施例237：4-异丁基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌嗪-2-酮
Figure BDA0001745518070004561
1.4-(4-溴-2-甲基苯甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001745518070004562
在0℃下向(4-溴-2-甲基苯基)甲醇(1.3g，6.7mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加PBr3(0.95mL，10mmol)。在室温下将混合物搅拌1h，用冰水(50mL)淬灭且用50％NaOH水溶液将pH值调整至7.0。用EtOAc(100mL×2)萃取混合物且用水(50mL)洗涤所合并的有机层，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯(1.56g，产率：89％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
在冰浴冷却下向3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，6.0mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加NaH(320mg，8.1mmol)。在0℃下搅拌1h之后，在10min的时段内逐滴添加4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯(1.42g，5.4mmol)于THF(5mL)中的溶液，移除冰浴且在室温下将混合物搅拌2h。用冰水(50mL)稀释混合物且用EtOAc(100mL×2)萃取，并且用盐水(50mL)洗涤所合并的有机相，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩，得到残余物，通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝5:1)进行纯化，得到呈白色固体状的4-(4-溴-2-甲基苯甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.6g，产率：77％)。ESI-MS(M+H-56)+:327.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.16(s,2H),3.60(t,J＝5.2Hz,2H),3.24(t,J＝5.2Hz,2H),2.27(s,3H),1.47(s,9H)。
2.1-(4-溴-2-甲基苯甲基)-4-异丁基哌嗪-2-酮的制备
Figure BDA0001745518070004571
1-(4-溴-2-甲基苯甲基)-4-异丁基哌嗪-2-酮的合成类似于实施例199。浓缩有机相且通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.05％NH4OH作为流动相)纯化粗产物，得到呈黄色油状的1-(4-溴-2-甲基苯甲基)-4-异丁基哌嗪-2-酮(120mg，产率：79％)。ESI-MS(M+H)+:339.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),4.57(s,2H),3.18(s,2H),3.14(t,J＝5.2Hz,2H),2.60(t,J＝5.6Hz,2H),2.27(s,3H),2.14(d,J＝7.2Hz,2H),1.80-1.73(m,1H),0.90(d,J＝6.8Hz,6H)。
3.4-异丁基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌嗪-2-酮的制备
Figure BDA0001745518070004581
4-异丁基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌嗪-2-酮的合成类似于实施例157。通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝1:1＝1:4)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的4-异丁基-1-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲基)哌嗪-2-酮(180mg，产率：69％)。ESI-MS(M+H)+:434.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.43(d,J＝4.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.85-7.83(m,2H),7.55(s,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(br,1H),7.07(d,J＝5.6Hz,1H),4.69(s,2H),3.92(s,3H),3.22(s,2H),3.20(t,J＝5.6Hz,2H),2.62(t,J＝5.6Hz,2H),2.39(s,3H),2.16(d,J＝7.6Hz,2H),1.81-1.74(m,1H),0.91(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例238
可根据实施例1至实施例237中所描述的程序合成以下化合物I-250至化合物I-360。
Figure BDA0001745518070004591
Figure BDA0001745518070004601
Figure BDA0001745518070004611
Figure BDA0001745518070004621
Figure BDA0001745518070004631
Figure BDA0001745518070004641
Figure BDA0001745518070004651
Figure BDA0001745518070004661
Figure BDA0001745518070004671
Figure BDA0001745518070004681
Figure BDA0001745518070004691
Figure BDA0001745518070004701
Figure BDA0001745518070004711
Figure BDA0001745518070004721
Figure BDA0001745518070004731
Figure BDA0001745518070004741
Figure BDA0001745518070004751
Figure BDA0001745518070004761
Figure BDA0001745518070004771
Figure BDA0001745518070004781
Figure BDA0001745518070004791
Figure BDA0001745518070004801
Figure BDA0001745518070004811
Figure BDA0001745518070004821
Figure BDA0001745518070004831
实施例239：人B细胞刺激方案。
从150ml血液中纯化得到人B细胞。简单来说，用PBS对血液进行1/2稀释且通过Ficoll密度梯度进行离心。使用来自Milenyi(Auburn，CA)的B细胞分离试剂盒II，通过阴性筛选从单核细胞中分离出B细胞。随后在96孔培养板中用10ug/ml山羊F(ab')2抗人IgM抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories，West Grove，PA)刺激50,000个B细胞/孔。在DMSO中稀释化合物且添加至细胞中。DMSO的最终浓度为0.5％。3天后使用PromegaCellTiter-Glo(Madison，WI)测量增殖。
实施例240：体外BTK激酶测定：BTK-POLYGAT-LS测定法。
BTK体外测定的目的在于通过测量IC50测定化合物对BTK的效力。在活性BTK酶(Upstate 14-552)、ATP和抑制剂存在下监测荧光素标记的聚GAT肽(Invitrogen PV3611)的磷酸化的量后，测量化合物抑制。在黑色96孔培养板(costar 3694)中进行BTK激酶反应。对于典型测定，将含ATP/肽主体混合物的24μL等分试样(最终浓度：ATP10μM、聚GAT 100nM)的激酶缓冲液(10mM Tris-HCl pH 7.5、10mM MgCl2、200μM Na3PO4、5mM DTT、0.01％TritonX-100和0.2mg/ml酪蛋白)添加至各孔。接下来，添加1μL处于100％DMSO溶剂中的4倍40X化合物滴定液，随后添加15uL处于1X激酶缓冲液中的BTK酶混合物(最终浓度0.25nM)。将测定物孵育30分钟，随后用28μL 50mM EDTA溶液终止。将激酶反应物的等分试样(5μL)转移至低容量白色384孔培养板(Corning 3674)中，且添加5μL 2X检测缓冲液(Invitrogen PV3574，含4nM Tb-PY20抗体，Invitrogen PV3552)。覆盖培养板且在室温下孵育45分钟。测量在Molecular Devices M5(332nm激发；488nm发射；518nm荧光素发射)上的时间解析荧光(TRF)。使用四参数拟合在由DMSO对照测定的100％酶活性和由EDTA对照测定的0％活性下计算IC50值。
表1显示所选本发明化合物在体外Btk激酶测定中的活性，其中各化合物编号对应于上文中的实施例1至实施例238中所阐述的化合物编号。活性指定为“A”的化合物提供<10nM的IC50；活性指定为“B”的化合物提供10nM至99nM的IC50；活性指定为“C”的化合物提供100nM至999nM的IC50；活性指定为“D”的化合物提供1,000nM至10,000nM的IC50；且活性指定为“E”的化合物提供>10,000nM的IC50。在测试化合物具有活性“E”的一些情况下，超过测定的可测量限值的其它结构上类似的化合物未包括在表1中。
表1.例示性化合物的抑制数据
Figure BDA0001745518070004851
Figure BDA0001745518070004861
Figure BDA0001745518070004871
Figure BDA0001745518070004881
Figure BDA0001745518070004891
实施例241：-对小鼠全血中的BTK活性的体外抑制
用35uL/孔1:50稀释于PBS中的兔抗BTK C82B8(Cell Signaling Technology，Danvers，MA)涂覆抗兔MSD培养板(Meso Scale Discovery，Rockville，MD)。在室温下将培养板孵育2小时±1小时，在4℃下振荡(设定为3-5)或ON。用MSD阻断剂A(Meso ScaleDiscovery，Rockville，MD)阻断培养板，所用为含3％MSD阻断剂A的TBST。首先用250uL/孔TBST洗涤经涂覆的培养板3次，随后添加200uL/孔3％阻断剂A/TBST。在室温下将培养板阻断>2小时，在4℃下振荡或ON。
从DBA/1小鼠将全血收集在16×100肝素钠管(Becton Dickinson，目录号367874)中。汇集得自多只DBA/1小鼠的血液。将96uL全血/孔等分至96孔圆底培养板中，每次均更换尖端。向各样品添加4uL稀释的测试化合物，混合，且在37℃下孵育30min。
对于测试化合物的连续稀释，利用在100％DMSO中连续稀释测试化合物来产生1000x培养板。通过以下方式以10mM开始建立以1:3进行的十次稀释：向孔A1添加15uL以10mM处于100％DMSO中的测试化合物；向孔A2至A12添加10uL 100％DMSO；将来自孔A1的5uL稀释至孔A2且混合；继续1:3连续稀释，在转移之间更换尖端，直至孔A10。孔A11和A12含有100％DMSO而无测试化合物。
对于稀释1，建立1:40培养板。使用12孔多通道移液管，通过来自1000x储备板的各孔的2uL添加至78uL水中并且混合对各浓度的测试化合物或DMSO进行1:40稀释。
对于稀释2，通过1:25稀释将测试化合物或DMSO添加至全血中。使用12孔多通道移液管，将来自1:40培养板(B)的4uL添加至96uL全血中并且混合。
测试化合物的最终浓度显示如下。各孔中的DMSO最终浓度为0.1％。
Figure BDA0001745518070004911
如下制备用于溶解全血的溶解缓冲液。使用1500mM NaCl、200mM Tris pH 7.5、10mM EDTA、10mM EGTA和10％Triton-X-100来制备10X溶解缓冲液。在dH2O中将10X溶解缓冲液至1X，且如下制备完全溶解缓冲液(+/-磷酸酶抑制剂)：
+PPi(mL) -PPi(mL)
1X溶解缓冲液 10 10
含500mM PMSF的DMSO 0.02 0.02
磷酸酶抑制剂3 0.1
磷酸酶抑制剂2 0.1
蛋白酶抑制剂(cOmplete)(对于10mL，1片) 1片 1片
PhosStop(对于10mL，1片) 1片
原钒酸钠(Na<sub>3</sub>VO<sub>4</sub>)(最终为50uM) 0.1
氟化钠(NaF)(最终为10mM) 0.005
1％脱氧胆酸盐(最终为0.25％) 2.5 2.5
将100uL完全溶解缓冲液(+/-磷酸酶抑制剂)添加至各孔，且通过上下吸移数次充分混合。孔1至10和12接收含磷酸酶抑制剂(+PPi)的1X溶解缓冲液，且孔11接收无磷酸酶抑制剂(-PPi)的1x溶解缓冲液。在冰上或在4℃下将样品孵育1小时。在半完全溶解时间点再次混合样品。
用250uL TBST/孔将经阻断的MSD培养板洗涤3次以除去阻断缓冲液。将100至150uL全血溶解物添加至经涂覆且经阻断的MSD培养板的各孔，随后在冷室内在振荡下孵育过夜。
随后用250μL TBST/孔将培养板洗涤4次。经生物素化的磷酸酪氨酸小鼠mAb(pY100，Cell Signaling Technology，Danvers，MA)以1:125稀释于1％阻断剂A中。将小鼠抗BTK mAb(Fitzgerald Industries International，Acton，MA)1:900稀释于1％阻断剂A中。将35μL稀释的pY100或稀释的抗BTK mAb添加至各孔且在室温、振荡下孵育2小时。
随后用250uL TBST/孔将培养板洗涤3次。将35uL以1:500处于3％阻断剂A中的链霉亲和素-磺基-标签标记的抗体添加至各孔。对于抗BTK，将35uL以1:500处于3％阻断剂A中的抗小鼠-标签标记的抗体添加至各孔。在室温、振荡下将培养板孵育1小时。
为了使培养板显色且进行读取，在dH2O中由4X储备液制备1X读取缓冲液。用250uLTBST/孔将培养板洗涤3次。将150uL 1X MSD读取缓冲液添加至各孔。在SECTOR Imager6000(Meso Scale Discovery，Rockville，MD)中对培养板进行读取。
材料
物项 供货商 目录号
抗兔MSD培养板 MSD L45RA-1
兔抗BTK(C82B8) Cell Signaling 3533S
PBS Media Prep
MSD阻断剂A MSD R93BA-4
TBST(1xTBS/0.1％Tween20) Media Prep
10X溶解缓冲液 Media Prep
含PMSF的DMSO(500mM) Media Prep
磷酸酶混合抑制剂3 Sigma Aldrich P0044-5ML
磷酸酶混合抑制剂2 Sigma Aldrich P5726-1ML
cOmplete Mini Roche 11 836 153 001
PhosStop抑制剂 Roche 04 906 837 001
原钒酸钠100mM Media Prep
氟化钠1M Media Prep
1％脱氧胆酸盐 Media Prep
pTyr 100ms mAb，经生物素化 Cell Signaling 9417S
链霉亲和素-磺基-标签 MSD R32AD-1
MSD读取缓冲液4X MSD R92TC-1
Costar 96孔圆底 Costar/Fisher 3799
小鼠抗BTK(7F12H4) Fitzgerald 10R-1929
抗小鼠磺基-标签 MSD R32AC-5
实施例242-DBA1小鼠中的PK/PD相关性
向小鼠经口给与(PO)含测试化合物的CMC-Tween，且在给与之后在不同时间通过CO2窒息将其杀死。立即通过心脏穿刺收集肝素化全血且分成两份样品。将一份样品用于对所存在的测试化合物的量进行定量，且将另一份在磷酸酶抑制剂存在下溶解于MSD溶解缓冲液中。在存在(高对照)或不存在(低对照)磷酸酶抑制剂的情况下溶解由对给与媒介物(CMC-Tween)的小鼠进行心脏穿刺所得的肝素化全血。如上所述分析溶解的全血样品的磷酸BTK。得自于已给药小鼠的各全血样品中的磷酸BTK的抑制百分比计算如下：(1-((pBTK(x+PPi)-pBTK(媒介物-PPi))/(pBTK(媒介物+PPi))))*100，其中pBTK(x+PPi)为得自于经各测试化合物处理的小鼠的全血的ECL信号，pBTK(媒介物-PPi)为在不存在磷酸酶抑制剂(低对照)的情况下溶解的得自于经媒介物处理的小鼠的全血的平均ECL信号，且pBTK(媒介物+PPi)为在存在磷酸酶抑制剂(高对照)的情况下溶解的得自于经媒介物处理的小鼠的全血的平均ECL信号。
实施例243：人全血中的体外PD测定
从Bioreclamation,Inc.或SeraCare Life Sciences购得人肝素化静脉血且运输过夜。将全血等分至96孔培养板中且用测试化合物于DMSO中的连续稀释液或用无药物的DMSO“掺加”。所有孔中的DMSO的最终浓度为0.1％。在37℃下将培养板孵育30min。将含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的溶解缓冲液添加至含药物的样品和仅含DMSO的样品(+PPi，高对照)之一，同时将含有蛋白酶抑制剂的溶解缓冲液添加至另一仅含DMSO的样品(-PPi，低对照)。对所有溶解的全血样品进行实施例241中所描述的总BTK俘获和磷酸酪氨酸检测方法。在Prism中对ECL值绘图且使用对由+PPi高对照和-PPi低对照限定的最大值和最小值存在限制的最佳拟合曲线，通过内插法估算对ECL信号产生50％抑制的测试化合物浓度。
表2显示所选本发明化合物在pBTK测定中的活性，其中各化合物编号对应于上文中的实施例1至实施例238中所阐述的化合物编号。活性指定为“A”的化合物提供<500nM的IC50；活性指定为“B”的化合物提供500nM至1499nM的IC50；活性指定为“C”的化合物提供1500nM至10000nM的IC50。在测试化合物具有活性“C”的一些情况下，超过测定的可测量限值的其它结构上类似的化合物未包括在表2中。
表2.例示性化合物的pBTK抑制数据
Figure BDA0001745518070004941
Figure BDA0001745518070004951
Figure BDA0001745518070004961
Figure BDA0001745518070004971
等效物
应理解，尽管已结合发明详述描述本公开，但上述描述意图说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围限定。其它方面、优点和修改在以下权利要求书的范围内。
本发明包括以下内容：
1.一种式I’的化合物：
Figure BDA0001745518070004981
或药学上可接受的盐，其中：
A1和A2中一个为C-R6，且A1和A2中另一个选自C-R6或N；
A3选自C-H或N，且当A1或A2为N时为C-H；
Q1选自C-R7和N；
Q2选自C-R7和N；
Q3选自C-R7和N；
其中Q1、Q2和Q3中至多一个为N；
R1选自-N(R)2、苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂芳基、或8至10元双环芳基，其中所述苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂芳基、或8至10元双环芳基任选地经一个或多个R10取代；
R2为H或C1-6脂族；
或R1和R2与其居间原子一起形成选自以下的环：具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂环基或具有1至4个选自氧、氮的杂原子的7至10元双环杂芳基，其中所述环任选地经一个或多个R20取代；
R3选自H、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R和C1-6脂族，其中所述C1-6脂族基团任选地经羟基取代；
各R4独立地选自卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2或C1-6脂族，其中所述C1-6脂族任选地经一个或多个R40取代；
或R3和R4与其居间原子一起形成稠合环A，所述稠合环A选自稠合5至7元单环碳环、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的稠合5至7元单环杂环，其中所述稠合环A任选地经一个或多个R40取代；
R5选自H、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2或C1-6脂族、苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂芳基、或8至10元双环芳基，其中所述C1-6脂族、苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂芳基、或8至10元双环芳基任选地经一个或多个R50取代；
R6和R7各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2或C1-6脂族；
各R独立地为氢或C1-6脂族、苯基、3至8元饱和或部分不饱和碳环基环、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基或具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述C1-6脂族、苯基、3至7元饱和或部分不饱和碳环基环、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基或具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基任选地经一个或多个R50取代；或
同一个氮上的两个R基团与其居间原子一起形成选自以下的环：具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基或具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述环任选地经一个或多个R50取代；
各R10独立地选自卤素、-OR10a、C1-6脂族、3至5元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至5元饱和或部分不饱和单环杂环基，其中所述C1-6脂族、3至5元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至5元饱和或部分不饱和单环杂环基任选地经一个或多个R15取代；
各R15独立地选自卤素和-OR15a；
R10a为任选地经卤素取代的C1-6烷基；
R15a为C1-6烷基；
各R20独立地选自卤素、C1-6脂族、3至5元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至5元饱和或部分不饱和单环杂环基，其中所述C1-6脂族、3至5元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至5元饱和或部分不饱和单环杂环基任选地经一个或多个R15取代；
各R40独立地选自卤素、C1-6烷基、具有1至2个选自碳、氮或硫的杂原子的4至6元单环杂环基、-C(O)H、-N(R40a)2、-N(R40a)C(O)(R40b)、-N(R40a)C(O)2(R40a)、-OR40a、-SR40a和-C(O)2R40a，其中所述C1-6烷基任选地经卤素或-OR40a取代；
各R40a独立地选自H和C1-6烷基；或同一个氮上的两个R40a基团与其居间原子一起形成选自以下的环：具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基或具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基；
各R40b独立地选自C2-6烯基和具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的5或6元杂环基，其中所述具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的5或6元杂环基任选地经一个或多个R45取代；
R45为C1-6烷基；
各R50独立地选自C1-6脂族、-OR50a、-N(R50a)2、-C(O)N(R50a)2、-C(O)2R50a、氧代、3至6元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和单环杂环基和具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的3至10元杂环基烷基，其中所述C1-6烷基、3至6元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和单环杂环基和具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的3至10元杂环基烷基任选地经一个或多个R55取代；
R50a选自H和C1-6烷基；
各R55独立地选自具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂环基、C1-6烷基、-OR55a、-C(O)N(R55a)2、卤素、-N(R55a)2、-C(O)2R55a、-S(O)2R55b和-S(O)2(NR55a)2；
R55a选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经卤素取代；且
R55b为C1-6烷基。
2.如实施方案1所述的化合物，其中R1选自具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、苯基或具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基，其中R1任选地经一个或多个R10取代。
3.如实施方案2所述的化合物，其中R1选自噻唑基、吡唑基、异噁唑基或噻吩基，其中R1任选地经一个或多个R10取代。
4.如实施方案3所述的化合物，其中R10为任选地经一个或多个R15取代的C1-6脂族，其中R15为卤素。
5.如实施方案2所述的化合物，其中R1选自吡啶基、哌啶基或氮杂环丁烷基，其中R1任选地经一个或多个R10取代。
6.如实施方案5所述的化合物，其中R10为-OR10a或C1-6脂族，其中所述C1-6脂族任选地经一个或多个R15取代，其中R15为卤素。
7.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R1选自：
Figure BDA0001745518070005031
8.如实施方案6所述的化合物，其中R1为
Figure BDA0001745518070005041
Figure BDA0001745518070005042
9.如实施方案1所述的化合物，其中R1和R2与其居间原子一起形成选自以下的环：具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基或具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂环基，其中所述环任选地经一个或多个R20取代。
10.如实施方案9所述的化合物，其中各R20独立地选自C1-6脂族或3至5元饱和或部分不饱和碳环基。
11.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R3为氢。
12.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R4为卤素。
13.如实施方案1至11中任一项所述的化合物，其中R4为任选地经一个或多个R40取代的C1-6脂族，其中R40为卤素。
14.如实施方案1至11或13中任一项所述的化合物，其中R4为甲基。
15.如实施方案1至10中任一项所述的化合物，其中R3和R4与其居间原子一起形成稠合环A，所述稠合环A选自稠合5至7元单环碳环或具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的稠合5至7元杂环基。
16.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R5选自氢、-C(O)R或具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基任选地经一个或多个R50取代。
17.如实施方案16所述的化合物，其中R5为氢。
18.如实施方案16所述的化合物，其中R5选自吡唑基、咪唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基或吡啶基，其中R5任选地经一个或多个R50取代。
19.如实施方案1所述的化合物，其中R5选自：
Figure BDA0001745518070005051
其中各基团任选地经一个或多个R50取代。
20.如实施方案19所述的化合物，其中各R50独立地选自甲基、乙基、异丙基、-C(O)2R50a、-C(CH3)2C(O)N(R55a)2、-(CH2)2OH、-(CH2)2OMe、-(CH2)2NH2、-CH2CHOHCH2NH2、-CH2CHNH2COOH、-CH2CHNH2CH2OH、-CH2-吗啉基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、环丁基、哌啶基或环己基，其中所述四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、环丁基、哌啶基、哌嗪基或环己基可经C1-6烷基、卤素、羟基或C(O)2R55a取代。
21.如实施方案19所述的化合物，其中R5为
Figure BDA0001745518070005052
Figure BDA0001745518070005053
Figure BDA0001745518070005061
22.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中各R6独立地选自氢、卤素或C1-6脂族。
23.如实施方案22所述的化合物，其中各R6独立地选自氢、氟或甲基。
24.如实施方案22所述的化合物，其中各R6为氢。
25.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中各R7独立地选自氢或卤素。
26.如实施方案25所述的化合物，其中各R7为氢。
27.如实施方案25所述的化合物，其中R4为卤素，一个R7为卤素，且其它R7基团为氢。
28.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式II-a、式II-b或式II-c的化合物：
Figure BDA0001745518070005062
或其药学上可接受的盐。
29.如实施方案1至27中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式III的化合物：
Figure BDA0001745518070005071
或其药学上可接受的盐。
30.如实施方案1至27中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式IV-a、式IV-b或式IV-c的化合物：
Figure BDA0001745518070005072
或其药学上可接受的盐。
31.如实施方案1至27中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式V-a或式V-b的化合物：
Figure BDA0001745518070005081
或其药学上可接受的盐。
32.如实施方案1至27中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式VI-a、式VI-b、式VI-c或式VI-d的化合物：
Figure BDA0001745518070005091
或其药学上可接受的盐。
33.如实施方案1至27中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式VII-a、式VII-b、式VII-c或式VII-d的化合物：
Figure BDA0001745518070005101
或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0001745518070005102
部分任选地经一个或多个R50取代。
34.如实施方案1至27中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式VIII-a、式VIII-b或式VIII-c的化合物：
Figure BDA0001745518070005111
或其药学上可接受的盐，其中：
R10a为C1-6烷基，R4为甲基或CF3，且
Figure BDA0001745518070005112
部分任选地经一个或多个R50取代。
35.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自如实施例1至实施例238中所描绘的化合物I-1至化合物I-360。
36.一种药物组合物，其包含如实施方案1至35中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
37.一种降低布鲁顿氏酪氨酸激酶的酶活性的方法，所述方法包括使布鲁顿氏酪氨酸激酶与有效量的如实施方案1至35中任一项所述的化合物或其组合物接触。
38.一种治疗响应于对布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制的病症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如实施方案1至35中任一项所述的化合物或其组合物。
39.一种治疗选自由自身免疫性病症、炎性病症和癌症组成的组的病症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的其组合物的如实施方案1至35中任一项所述的化合物。
40.如实施方案39所述的方法，其中所述病症为类风湿性关节炎。
41.如实施方案39所述的方法，其中所述病症为系统性红斑狼疮。
42.如实施方案39所述的方法，其中所述病症为特应性皮炎。
43.如实施方案39所述的方法，其中所述病症为白血病或淋巴瘤。

Claims (12)

1.由下式表示的化合物：
Figure FDA0003556063740000011
或其药学上可接受的盐，其中：
环A选自稠合5至7元单环碳环、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的稠合5至7元单环杂环，其中所述稠合环A任选地经一个或多个R40取代；
R1为具有1至2个氮杂原子的3至7元饱和单环杂环基、或具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述具有1至2个氮杂原子的3至7元饱和单环杂环基、和所述具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基任选地经一或多个R10取代；
R2为H；
R5选自H、吡啶基和吡唑基，其中所述吡啶基和吡唑基任选地经一个或多个R50取代；
各R10独立地选自-OR10a和C1-6烷基
R10a为任选地经卤素取代的C1-6烷基；
各R40独立地选自卤素、C1-6烷基和具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的4至6元单环杂环基，其中所述C1-6烷基任选地经卤素取代；
各R50独立地选自C1-6烷基、3至6元饱和或部分不饱和单环碳环基和具有1至2个选自氧和氮的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和单环杂环基，其中所述C1-6烷基、3至6元饱和或部分不饱和单环碳环基和具有1至2个选自氧和氮的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和单环杂环基任选地经一个或多个R55取代；
各R55独立地选自C1-6烷基、-OR55a、-C(O)2R55a和卤素；且
R55a选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经卤素取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R5为吡唑基，其中R5任选地经一个或多个R50取代。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R5为
Figure FDA0003556063740000021
Figure FDA0003556063740000022
5.一种药物组合物，其包含如权利要求1至4中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其组合物在制备用于治疗在受试者中响应于对布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制的病症的药物中的用途。
7.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其组合物在制备用于治疗选自由自身免疫性病症、炎性病症和癌症组成的组的病症的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述病症为类风湿性关节炎。
9.如权利要求7所述的用途，其中所述病症为系统性红斑狼疮。
10.如权利要求7所述的用途，其中所述病症为特应性皮炎。
11.如权利要求7所述的用途，其中所述病症为白血病或淋巴瘤。
12.如权利要求7所述的用途，其中所述病症为多发性硬化。
CN201810840784.7A 2013-12-11 2014-12-11 可用于治疗人类肿瘤学、神经病学和免疫学疾病的联芳基化合物 Active CN109096274B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361914886P 2013-12-11 2013-12-11
US61/914,886 2013-12-11
CN201480071422.6A CN106459002B (zh) 2013-12-11 2014-12-11 可用于治疗人类肿瘤学、神经病学和免疫学疾病的联芳基化合物
PCT/US2014/069853 WO2015089337A1 (en) 2013-12-11 2014-12-11 Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480071422.6A Division CN106459002B (zh) 2013-12-11 2014-12-11 可用于治疗人类肿瘤学、神经病学和免疫学疾病的联芳基化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109096274A CN109096274A (zh) 2018-12-28
CN109096274B true CN109096274B (zh) 2022-07-01

Family

ID=52302344

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810840975.3A Pending CN108947913A (zh) 2013-12-11 2014-12-11 可用于治疗人类肿瘤学、神经病学和免疫学疾病的联芳基化合物
CN201810840784.7A Active CN109096274B (zh) 2013-12-11 2014-12-11 可用于治疗人类肿瘤学、神经病学和免疫学疾病的联芳基化合物
CN201480071422.6A Active CN106459002B (zh) 2013-12-11 2014-12-11 可用于治疗人类肿瘤学、神经病学和免疫学疾病的联芳基化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810840975.3A Pending CN108947913A (zh) 2013-12-11 2014-12-11 可用于治疗人类肿瘤学、神经病学和免疫学疾病的联芳基化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480071422.6A Active CN106459002B (zh) 2013-12-11 2014-12-11 可用于治疗人类肿瘤学、神经病学和免疫学疾病的联芳基化合物

Country Status (31)

Country Link
US (4) US9809577B2 (zh)
EP (3) EP3080103B9 (zh)
JP (4) JP6431914B2 (zh)
KR (1) KR102413253B1 (zh)
CN (3) CN108947913A (zh)
AR (2) AR098721A1 (zh)
AU (2) AU2014362231B2 (zh)
BR (1) BR112016012860A2 (zh)
CA (1) CA2932608C (zh)
CL (2) CL2016001435A1 (zh)
CY (1) CY1120517T1 (zh)
DK (1) DK3080103T3 (zh)
EA (2) EA037942B1 (zh)
ES (1) ES2678021T3 (zh)
HR (1) HRP20181109T1 (zh)
HU (1) HUE040346T2 (zh)
IL (2) IL246031B (zh)
LT (1) LT3080103T (zh)
MX (2) MX370103B (zh)
MY (1) MY179781A (zh)
NZ (1) NZ721217A (zh)
PH (1) PH12016501107A1 (zh)
PL (1) PL3080103T3 (zh)
PT (1) PT3080103T (zh)
RS (1) RS57662B1 (zh)
SA (1) SA518391170B1 (zh)
SG (2) SG10201908558WA (zh)
SI (1) SI3080103T1 (zh)
TW (3) TWI675833B (zh)
WO (1) WO2015089337A1 (zh)
ZA (1) ZA201706244B (zh)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI711610B (zh) * 2009-09-04 2020-12-01 美商百健Ｍａ公司 布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
NZ721217A (en) * 2013-12-11 2021-12-24 Biogen Ma Inc Biaryl inhibitors of bruton’s tyrosine kinase
AU2016274961A1 (en) * 2015-06-10 2018-01-04 Biogen Ma Inc. Adipate forms and compositions of biaryl inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
MA42510A (fr) 2015-06-10 2018-06-06 Biogen Ma Inc Formes et compositions d'inhibiteurs biaryles de la tyrosine kinase de bruton
US10821104B2 (en) * 2015-12-07 2020-11-03 Suzhou Sinovent Pharmaceuticals Co., Ltd. Five-membered heterocyclic amides WNT pathway inhibitor
JO3793B1 (ar) * 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات تيروزين كاينيز بروتون وأساليب استخدامها
JO3794B1 (ar) * 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv المركبات متعددة الحلقات كمثبطات لتيروزين كيناز بروتون
EP3436572A4 (en) * 2016-03-31 2019-11-20 Lion TCR Pte. Ltd. NON-ACTIVATED T LYMPHOCYTES EXPRESSING EXOGENIC VIRUS SPECIFIC T CELL LYMPHOCYTE T RECEPTOR (TCR)
EP3476848A4 (en) * 2016-06-27 2020-01-15 Hangzhou Rex Pharmaceutical Co., Ltd BENZOFURANE-PYRAZOLE-AMINE PROTEIN KINASE INHIBITOR
US11174243B2 (en) 2016-07-21 2021-11-16 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Succinate forms and compositions of Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CA3048376A1 (en) 2016-12-27 2018-07-05 Riken Bmp-signal-inhibiting compound
JOP20190233A1 (ar) 2017-04-14 2019-10-02 Biogen Ma Inc نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون
CA3087888A1 (en) 2018-01-10 2019-07-18 Allinky Biopharma Tetrahydroisoquinoline compounds
US20190330226A1 (en) * 2018-04-26 2019-10-31 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
JP7359782B2 (ja) * 2018-05-14 2023-10-11 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼに対する阻害剤
WO2020005887A1 (en) 2018-06-26 2020-01-02 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
CN117285467A (zh) 2018-07-31 2023-12-26 罗索肿瘤学公司 喷雾干燥的分散体和制剂
US11820760B2 (en) 2018-10-15 2023-11-21 Biogen Ma Inc. Crystalline polymorphs of Bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2020118683A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Benzamides of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof
US20220259194A1 (en) 2019-05-15 2022-08-18 Biogen Ma Inc. Inhibiting agents for bruton's tyrosine kinase
CN110627775A (zh) * 2019-10-24 2019-12-31 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
JP2023537065A (ja) 2020-08-07 2023-08-30 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド Ｂｔｋ阻害剤
WO2022212893A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 Biogen Ma Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
KR20240025529A (ko) * 2021-06-21 2024-02-27 베이진 스위찰랜드 게엠베하 (r)-글루타르이미드 crbn 리간드 및 사용 방법
WO2023125908A1 (en) * 2021-12-30 2023-07-06 Beigene, Ltd. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101730699A (zh) * 2007-03-21 2010-06-09 百时美施贵宝公司 可用于治疗增殖性、变应性、自身免疫性和炎症性疾病的稠合杂环化合物
WO2011029043A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Heteroaryl btk inhibitors
WO2011029046A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
US20120296089A1 (en) * 2007-03-28 2012-11-22 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US8334292B1 (en) * 2010-06-14 2012-12-18 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
CN104119336A (zh) * 2007-10-05 2014-10-29 维拉斯通股份有限公司 嘧啶取代的嘌呤衍生物
CN104540385A (zh) * 2012-06-08 2015-04-22 比奥根艾迪克Ma公司 嘧啶基酪氨酸激酶抑制剂

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US833429A (en) * 1902-07-31 1906-10-16 Anthony Van Wagenen Automatic system of intercommunication.
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
EP0495421B1 (en) 1991-01-15 1996-08-21 Alcon Laboratories, Inc. Use of carrageenans in topical ophthalmic compositions
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
GB9924862D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2002012198A2 (en) * 2000-08-08 2002-02-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-pyrimidinamine derivatives, pharmaceutical compositions and related methods
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
GB0325031D0 (en) * 2003-10-27 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
US20080275062A1 (en) * 2004-01-30 2008-11-06 David Harold Drewry Chemical Compounds
US20060178388A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
BR122021011788B1 (pt) * 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
ZA200804083B (en) * 2005-11-01 2009-09-30 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007089768A2 (en) 2006-01-30 2007-08-09 Exelixis, Inc. 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them
AR063946A1 (es) * 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
AU2007315943A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Chroma Therapeutics Ltd. IKK-beta serine-threonine protein kinase inhibitors
US8697685B2 (en) * 2008-11-20 2014-04-15 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
CA2815330A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors
WO2012133310A1 (ja) 2011-03-31 2012-10-04 美津濃株式会社 アイアンゴルフクラブヘッドおよびアイアンゴルフクラブ
CA2832919A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 Ryan C. Holcomb Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
ES2713196T3 (es) 2013-12-11 2019-05-20 Biogen Ma Inc Compuestos de biarilo útiles para el tratamiento de enfermedades humanas en oncología, neurología e inmunología
NZ721217A (en) 2013-12-11 2021-12-24 Biogen Ma Inc Biaryl inhibitors of bruton’s tyrosine kinase
WO2015187089A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning Mth1 inhibitors for treatment of inflammatory and autoimmune conditions
NZ729603A (en) * 2014-10-06 2022-02-25 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof
MA42510A (fr) 2015-06-10 2018-06-06 Biogen Ma Inc Formes et compositions d'inhibiteurs biaryles de la tyrosine kinase de bruton
JOP20190233A1 (ar) 2017-04-14 2019-10-02 Biogen Ma Inc نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101730699A (zh) * 2007-03-21 2010-06-09 百时美施贵宝公司 可用于治疗增殖性、变应性、自身免疫性和炎症性疾病的稠合杂环化合物
US20120296089A1 (en) * 2007-03-28 2012-11-22 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN104119336A (zh) * 2007-10-05 2014-10-29 维拉斯通股份有限公司 嘧啶取代的嘌呤衍生物
WO2011029043A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Heteroaryl btk inhibitors
WO2011029046A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
US8334292B1 (en) * 2010-06-14 2012-12-18 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
CN104540385A (zh) * 2012-06-08 2015-04-22 比奥根艾迪克Ma公司 嘧啶基酪氨酸激酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
US20180093973A1 (en) 2018-04-05
JP7076022B2 (ja) 2022-05-26
HRP20181109T1 (hr) 2018-11-02
KR20160106072A (ko) 2016-09-09
AU2019201997B2 (en) 2020-09-17
TWI608002B (zh) 2017-12-11
ZA201706244B (en) 2019-04-24
EP3080103B9 (en) 2018-09-19
ES2678021T3 (es) 2018-08-08
AR110381A2 (es) 2019-03-20
US20160311802A1 (en) 2016-10-27
EA201691114A1 (ru) 2016-11-30
JP2019163280A (ja) 2019-09-26
AU2019201997C1 (en) 2021-03-18
MX2019014228A (es) 2020-01-23
EP3357921A3 (en) 2018-09-12
JP2021091733A (ja) 2021-06-17
US10081619B2 (en) 2018-09-25
EA030538B1 (ru) 2018-08-31
SA518391170B1 (ar) 2022-08-25
AU2014362231B2 (en) 2019-04-04
IL246031B (en) 2019-10-31
TW201536765A (zh) 2015-10-01
MX370103B (es) 2019-12-02
CN106459002A (zh) 2017-02-22
CY1120517T1 (el) 2019-07-10
US11572356B2 (en) 2023-02-07
KR102413253B1 (ko) 2022-06-27
SG10201908558WA (en) 2019-10-30
US10759783B2 (en) 2020-09-01
PT3080103T (pt) 2018-07-23
SI3080103T1 (sl) 2018-11-30
MX2016007611A (es) 2016-09-09
CN108947913A (zh) 2018-12-07
IL269569A (en) 2019-11-28
JP6526167B2 (ja) 2019-06-05
RS57662B1 (sr) 2018-11-30
TW201811772A (zh) 2018-04-01
EP3357921A2 (en) 2018-08-08
DK3080103T3 (en) 2018-07-30
LT3080103T (lt) 2018-08-10
CL2017001459A1 (es) 2018-03-23
JP2018035201A (ja) 2018-03-08
IL269569B (en) 2021-03-25
CL2016001435A1 (es) 2017-06-09
US20190218204A1 (en) 2019-07-18
PH12016501107B1 (en) 2016-07-11
CN109096274A (zh) 2018-12-28
BR112016012860A2 (pt) 2017-08-08
HUE040346T2 (hu) 2019-03-28
CN106459002B (zh) 2018-08-21
US9809577B2 (en) 2017-11-07
EP3080103A1 (en) 2016-10-19
JP6431914B2 (ja) 2018-11-28
AU2014362231A1 (en) 2016-07-07
AU2019201997A1 (en) 2019-04-18
EA201792348A1 (ru) 2018-09-28
EP3872075A1 (en) 2021-09-01
CA2932608C (en) 2023-02-14
PH12016501107A1 (en) 2016-07-11
NZ721217A (en) 2021-12-24
AR098721A1 (es) 2016-06-08
SG11201604595VA (en) 2016-07-28
TWI744672B (zh) 2021-11-01
US20220332705A1 (en) 2022-10-20
WO2015089337A1 (en) 2015-06-18
TW202017931A (zh) 2020-05-16
JP2016539996A (ja) 2016-12-22
IL246031A0 (en) 2016-08-02
TWI675833B (zh) 2019-11-01
PL3080103T3 (pl) 2018-10-31
EA037942B1 (ru) 2021-06-10
EP3080103B1 (en) 2018-04-18
CA2932608A1 (en) 2015-06-18
MY179781A (en) 2020-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109096274B (zh) 可用于治疗人类肿瘤学、神经病学和免疫学疾病的联芳基化合物
JP6845897B2 (ja) Ｂｅｔブロモドメイン阻害剤としてのテトラヒドロキノリン組成物
KR101712576B1 (ko) Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물
EP4267574A1 (en) 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20191107

Address after: Massachusetts, USA

Applicant after: Than Ao Gen MA company

Address before: Massachusetts, USA

Applicant before: Than Ao Gen MA company

Applicant before: Sunisis Pharmaceutical Co., Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant