CN114423757A - 可用作irak4抑制剂的三环杂芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了式(I)的化合物或其盐或前药，其中：X1和X2独立地是C或N，前提是X1和X2中的零个或一个是N；由所述结构表示的环A是：或；并且Q、R1、R2、R3、R4、R6和p在本文中定义。还公开了使用此类化合物作为IRAK4调节剂的方法，以及包含此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗、预防或减缓炎性疾病和自身免疫性疾病，或用于治疗癌症。

Description

可用作IRAK4抑制剂的三环杂芳基化合物
交叉引用
本申请要求2019年7月18日提交的美国临时申请序列号62/875,563的权益，将所述临时申请以其整体并入本文。
说明书
本发明总体上涉及可用作激酶抑制剂(包括IRAK-4的调节)的三环杂芳基化合物。本文提供了三环杂芳基化合物、包含此类化合物的组合物、及其使用方法。本发明进一步涉及可用于治疗与激酶调节有关的病症的含有至少一种根据本发明的化合物的药物组合物，以及抑制激酶(包括哺乳动物中的IRAK-4)活性的方法。
Toll/IL-1受体家族成员是炎症和宿主抗性的重要调节因子。Toll样受体(TLR)家族识别源自包括细菌、真菌、寄生虫和病毒的传染性生物体的分子模式(综述于Kawai,T.等人,Nature Immunol.,11:373-384(2010))。与受体结合的配体诱导衔接子分子的二聚化和募集到被称为Toll/IL-1受体(TIR)的受体的结构域中的保守细胞质基序。除TLR3外，所有TLR都募集衔接子分子MyD88。IL-1受体家族还含有细胞质TIR基序并且在配体结合时募集MyD88(综述于Sims,J.E.等人,Nature Rev.Immunol.,10:89-102(2010))。
丝氨酸/苏氨酸激酶IRAK家族的成员通过与MyD88相互作用而被募集到受体中。所述家族由四个成员组成。几条证据表明IRAK4在经由MyD88依赖性TLR和IL-1R家族成员开始信号传导中发挥关键且非冗余的作用。结构数据证实，IRAK4直接与MyD88相互作用并且随后将IRAK1或IRAK2募集至受体复合物以促进下游信号传导(Lin,S.等人,Nature,465:885-890(2010))。IRAK4直接磷酸化IRAK1以促进向E3泛素连接酶TRAF6的下游信号传导，导致丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1的激活以及随后NFκB通路和MAPK级联的激活(Flannery,S.等人,Biochem.Pharmacol.,80:1981-1991(2010))。鉴定了缺乏IRAK4表达的人类患者子集(Picard,C.等人,Science,299:2076-2079(2003))。来自这些患者的细胞不能对所有TLR激动剂做出反应，除了TLR3以及IL-1家族的成员(包括IL-1β和IL-18)(Ku,C.等人,J.Exp.Med.,204:2407-2422(2007))。小鼠中IRAK4的缺失导致IL-1、IL-18和所有TLR(除TLR3外)依赖性反应的严重阻断(Suzuki,N.等人,Nature,416:750-754(2002))。相比之下，IRAK1(Thomas,J.A.等人,J.Immunol.,163:978-984(1999)；Swantek,J.L.等人,J.Immunol.,164:4301-4306(2000))或IRAK2(Wan,Y.等人,J.Biol.Chem.,284:10367-10375(2009))的缺失导致信号传导的部分丧失。此外，IRAK4是IRAK家族中唯一的已显示其激酶活性是启动信号传导所需的成员。用激酶失活突变体(KDKI)替代小鼠基因组中的野生型IRAK4会损害经由所有MyD88依赖性受体(包括IL-1、IL-18和除TLR3之外的所有TLR)的信号传导(Koziczak-Holbro,M.等人,J.Biol.Chem.,282:13552-13560(2007)；Kawagoe,T.等人,J.Exp.Med.,204:1013-1024(2007)；和Fraczek,J.等人,J.Biol.Chem.,283:31697-31705(2008))。
与野生型动物相比，IRAK4 KDKI小鼠在多发性硬化(Staschke,K.A.等人,J.Immunol.,183:568-577(2009))、类风湿性关节炎(Koziczak-Holbro,M.等人,ArthritisRheum.,60:1661-1671(2009))、动脉粥样硬化(Kim,T.W.等人,J.Immunol.,186:2871-2880(2011)和Rekhter,M.等人,Biochem.Biophys.Res.Comm.,367:642-648(2008))、和心肌梗塞(Maekawa,Y.等人,Circulation,120:1401-1414(2009))的小鼠模型中显示出大大降低的疾病严重程度。如所描述的，IRAK4抑制剂将阻断所有MyD88依赖性信号传导。已显示MyD88依赖性TLR有助于多发性硬化、类风湿性关节炎、心血管疾病、代谢综合征、败血症、系统性红斑狼疮、炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、自身免疫性葡萄膜炎、哮喘、过敏、I型糖尿病和同种异体移植排斥的发病机理(Keogh,B.等人,TrendsPharmacol.Sci.,32:435-442(2011)；Mann,D.L.,Circ.Res.,108:1133-1145(2011)；Horton,C.G.等人,Mediators Inflamm.,文章ID 498980(2010),doi:10.1155/2010/498980；Goldstein,D.R.等人,J.Heart Lung Transplant.,24:1721-1729(2005)；和Cario,E.,Inflamm.Bowel Dis.,16:1583-1597(2010))。已鉴定出弥漫性大B细胞淋巴瘤中的致癌活性MyD88突变，这些突变对IRAK4抑制是敏感的(Ngo,V.N.等人,Nature,470:115-121(2011))。全基因组测序还鉴定出与慢性淋巴性白血病相关的MyD88突变，表明IRAK4抑制剂还具有治疗白血病的效用(Puente,X.S.等人,Nature,475:101-105(2011))。
除了阻断TLR信号传导外，IRAK4抑制剂还将阻断通过IL-1家族成员的信号传导。IL-1的中和已显示对包括以下的多种疾病有效：痛风；痛风性关节炎；2型糖尿病；自身炎性疾病，包括Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)、TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)、家族性地中海热(FMF)、成人发作的斯蒂尔病；全身性发作的幼年特发性关节炎；中风；移植物抗宿主病(GVHD)；冒烟型多发性骨髓瘤；复发性心包炎；骨关节炎；肺气肿(Dinarello,C.A.,Eur.J.Immunol.,41:1203-1217(2011)和Couillin,I.等人,J.Immunol.,183:8195-8202(2009))。在阿尔茨海默病的小鼠模型中，IL-1受体的阻断会改进认知缺陷，减弱蛋白病理学，并且减少淀粉样蛋白的寡聚形式(Kitazawa,M.等人,J.Immunol.,187:6539-6549(2011))。还已显示出，IL-1是导致适应性免疫的关键环节，驱动TH17效应T细胞亚群的分化(Chung,Y.等人,Immunity,30:576-587(2009))。因此，预测IRAK4抑制剂在TH17相关的疾病中具有功效，这些疾病包括多发性硬化、银屑病、炎性肠病、自身免疫性葡萄膜炎和类风湿性关节炎(Wilke,C.M.等人,Trends Immunol.,32:603-661(2011))。
鉴于可能通过涉及调节蛋白激酶的治疗而受益的病症，立即清楚的是，能够调节蛋白激酶(诸如IRAK-4)的新化合物以及使用这些化合物的方法可以为多种多样患者提供实质性治疗益处。
发明内容
本发明涉及一类新的三环杂芳基三环杂芳基化合物，所述化合物被发现是对包括IRAK-4在内的蛋白激酶的有效抑制剂。提供的这些化合物可用作药物，所述药物具有希望的稳定性、生物利用度、治疗指数和对其可药用性重要的毒性值。
本发明提供了可用作IRAK-4的抑制剂并且可用于治疗增殖性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了一种用于抑制IRAK-4的方法，其包括向需要此类治疗的宿主施用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
本发明还提供了一种用于治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法，其包括向需要此类治疗的宿主施用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
一个实施方案提供了一种用于治疗炎性疾病和自身免疫性疾病的方法，其中甚至更优选的是治疗炎性疾病。具体的炎性疾病和自身免疫性疾病包括但不限于克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺疾病、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、银屑病、cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)、TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)、家族性地中海热(FMF)、成人发作的斯蒂尔病、全身性发作的幼年特发性关节炎、多发性硬化、神经性疼痛、痛风和痛风性关节炎。
一个实施方案提供了一种用于治疗痛风和痛风性关节炎的方法。
一个替代性优选实施方案是治疗代谢性疾病(包括2型糖尿病和动脉粥样硬化)的方法。
一个实施方案提供了一种用于治疗癌症的方法，包括向需要此类治疗的宿主施用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
本发明还提供了用于在疗法中使用的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于制造用于治疗癌症的药剂的用途。
本发明还提供了在试剂盒中的式(I)的化合物或药物组合物以及使用所述化合物或组合物的说明书。
本发明还提供了用于制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。
本发明的这些和其他特征将随本公开文本的继续以扩展的形式加以阐述。
具体实施方式
本发明的第一方面提供了至少一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003537226030000031
或其盐或前药，其中：
W是CR5或N；
X1和X2独立地是C或N，前提是X1和X2中的零个或一个是N；
由结构
Figure BDA0003537226030000032
表示的环A是：
Figure BDA0003537226030000033
R1是-CN或-C(O)NH2；
R2是氢或-NH(CH3)；
R3是氢或F
R4是氢、F或-CH3；
R5是氢；
每个R6独立地是-CH3、-CF3或-C(CH3)2OH；
Q是
Figure BDA0003537226030000041
Figure BDA0003537226030000042
每个R7是F、C1-3烷基、或C1-2氟烷基；
每个R8独立地是氢或-CH2OH；
n是零、1、2或3；并且
p是零、1或2。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其中W是CR5。此实施方案的化合物具有式(IA)的结构：
Figure BDA0003537226030000043
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其中W是N。此实施方案的化合物具有式(IB)的结构：
Figure BDA0003537226030000044
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其中环A是
Figure BDA0003537226030000045
此实施方案的化合物具有式(II)的结构：
Figure BDA0003537226030000046
此实施方案中包括W是CR5的化合物，其具有式(IIA)的结构。此实施方案中还包括W是N的化合物，其具有式(IIB)的结构。
Figure BDA0003537226030000051
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其中环A是
Figure BDA0003537226030000052
此实施方案的化合物具有式(III)的结构：
Figure BDA0003537226030000053
此实施方案中包括W是CR5的化合物，其具有式(IIIA)的结构。此实施方案中还包括W是N的化合物，其具有式(IIIB)的结构。
Figure BDA0003537226030000054
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其中环A是
Figure BDA0003537226030000055
此实施方案的化合物具有式(IV)的结构：
Figure BDA0003537226030000056
此实施方案中包括W是CR5的化合物，其具有式(IVA)的结构。此实施方案中还包括W是N的化合物，其具有式(IVB)的结构。
Figure BDA0003537226030000057
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其中环A是
Figure BDA0003537226030000061
此实施方案的化合物具有式(V)的结构：
Figure BDA0003537226030000062
此实施方案中包括W是CR5的化合物，其具有式(VA)的结构。此实施方案中还包括W是N的化合物，其具有式(VB)的结构。
Figure BDA0003537226030000063
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其中环A是
Figure BDA0003537226030000064
此实施方案的化合物具有式(VI)的结构：
Figure BDA0003537226030000065
此实施方案中包括W是CR5的化合物，其具有式(VIA)的结构。此实施方案中还包括W是N的化合物，其具有式(VIB)的结构。
Figure BDA0003537226030000066
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其中环A是
Figure BDA0003537226030000067
此实施方案的化合物具有式(VII)的结构：
Figure BDA0003537226030000071
此实施方案中包括W是CR5的化合物，其具有式(VIIA)的结构。此实施方案中还包括W是N的化合物，其具有式(VIIB)的结构。
Figure BDA0003537226030000072
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其中环A是
Figure BDA0003537226030000073
此实施方案的化合物具有式(VIII)的结构：
Figure BDA0003537226030000074
此实施方案中包括W是CR5的化合物，其具有式(VIIIA)的结构。此实施方案中还包括W是N的化合物，其具有式(VIIIB)的结构。
Figure BDA0003537226030000075
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其中环A是
Figure BDA0003537226030000076
Figure BDA0003537226030000077
此实施方案中包括W是CR5的化合物。此实施方案中还包括W是N的化合物。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其中环A是
Figure BDA0003537226030000078
Figure BDA0003537226030000081
此实施方案中包括W是CR5的化合物。此实施方案中还包括W是N的化合物。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其中Q是
Figure BDA0003537226030000082
此实施方案中包括R8是氢的化合物。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其中Q是：
Figure BDA0003537226030000083
Figure BDA0003537226030000084
此实施方案中包括R8是氢的化合物。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其中Q是：
Figure BDA0003537226030000085
此实施方案中包括W是CR5的化合物。此实施方案中还包括W是N的化合物。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其中环A是：
Figure BDA0003537226030000086
并且Q是：
Figure BDA0003537226030000087
此实施方案中包括R8是氢的化合物。此实施方案中还包括W是CR5的化合物。另外，此实施方案中还包括W是N的化合物。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其中R2是氢。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其中R5是氢。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其中R2是氢；R3是氢，R4是氢，并且R5当存在时是氢。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中所述化合物选自：(S)-9-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(1)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(2)；9-(((2S,3S)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(3)；9-(((2S,3S,4R)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(4)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(5)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(6)；(R)-9-((5-氧代吗啉-3-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(7)；9-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(10)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(11)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(12)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-(2-羟丙基-2-基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(13)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-氟咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(14)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-氟咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(15)；1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(16)；1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(17)；1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(18)；1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(19)；1-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(20)；1-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(21)；1-(((4R,5S)-5-乙基-2-氧代噁唑烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(22)；1-(((4S,5R)-5-乙基-2-氧代噁唑烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(23)；1-(((4S,5S)-5-乙基-2-氧代噁唑烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(24)；1-(((2R,3S)-2-乙基-5-氧代吗啉-3-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(25)；1-(((2S,3R)-2-乙基-5-氧代吗啉-3-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(26)；(S)-1-((2-氧代咪唑烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(27)；1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(28)；1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,8-二甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(29)；1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(30)；1-(((2S,3S)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(31)；(1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-1-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(32)；1-((((3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(33)；10-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲酰胺(34)；10-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲酰胺(35)；1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[5,1-a][2,7]萘啶-6-甲酰胺(36)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(37)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(38)；9-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(39)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(40)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-甲酰胺(41)；9-(((2S,3S)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-甲酰胺(42)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-甲酰胺(43)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)四唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(44)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)四唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(45)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酰胺(46)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酰胺(47)；9-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酰胺(48)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酰胺(49)；1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酰胺(50-52)；1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酰胺(53)；1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酰胺(54)；1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,7-菲咯啉-6-甲酰胺(55)；1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,7-菲咯啉-6-甲酰胺(56)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氟-5a,9a-二氢咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(57)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氟-5a,9a-二氢咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(58)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氟-5a,9a-二氢咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(59)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5a,9a-二氢咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲腈(60)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-(甲基氨基)-5a,9a-二氢咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(61)；10-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-6a,10a-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲酰胺(62)；和1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酰胺(63)。
一个实施方案提供了具有≤0.6μM的IRAK4 IC50值的式(I)化合物。
一个实施方案提供了具有≤0.1μM的IRAK4 IC50值的式(I)化合物。
一个实施方案提供了具有≤0.05μM的IRAK4 IC50值的式(I)化合物。
一个实施方案提供了具有≤0.025μM的IRAK4 IC50值的式(I)化合物。
一个实施方案提供了具有≤0.015μM的IRAK4 IC50值的式(I)化合物。
一个实施方案提供了具有≤0.01μM的IRAK4 IC50值的式(I)化合物。
定义
在阅读下面详细描述时，本领域普通技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优点。应理解，出于清楚的原因，在单独的实施方案的上下文中所述的本发明的某些特征也可以组合以形成单个实施方案。相反，出于简洁的原因，在单个实施方案的上下文中所述的本发明的各种特征也可以被组合以形成其子组合。本文中确定为示例性或优选的实施方案旨在是说明性的而非限制性的。
除非本文另有明确说明，否则以单数形式作出的引用也可以包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可以指代一个/一种、或者一个/一种或多个/多种。
如本文所用，短语“化合物”是指至少一种化合物。例如，式(I)的化合物包括一种式(I)的化合物以及两种或更多种式(I)的化合物。
除非另有指示，否则具有不饱和化合价的任何杂原子被假定为具有足以满足所述化合价的氢原子。
本文阐述的定义优先于通过引用并入本文的任何专利、专利申请和/或专利申请出版物中阐述的定义。
下文列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在整个说明书中单独使用或者作为较大基团的一部分使用时的术语(除非它们在特定情况下另有限制)。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域中使用的惯例，在本文的结构式中使用
Figure BDA0003537226030000101
来描绘作为部分或取代基与核心或主链结构的附接点的键。
如本文所用的术语“卤基”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“氧代基”是指基团＝O。
如本文所用的术语“烷基”是指含有例如从1至12个碳原子、从1至6个碳原子和从1至4个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基两者。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基)、和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基、和4-甲基戊基。当数字出现在符号“C”之后的下标中时，所述下标更具体地定义了特定基团可能含有的碳原子的数目。例如，“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的直链和支链烷基。
如本文所用的术语“氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂族烃基两者。例如，“C1-4氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的C1、C2、C3、和C4烷基。氟烷基的代表性例子包括但不限于-CF3和-CH2CF3。
本文采用短语“药学上可接受的”指代在合理医学判断范围内适合于与人和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
式(I)的化合物可以提供呈无定形固体或结晶固体。可以使用冻干来提供呈无定形固体的式(I)的化合物。
还应当理解，式(I)的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指式(I)的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合物。这种物理缔合物包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将是能够分离的，例如当一个或多个溶剂分子被掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离溶剂化物两者。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化方法是本领域已知的。
各种形式的前药是本领域熟知的，并且描述于：
a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth等人,Ch 31,(Academic Press,1996)；
b)Design of Prodrugs,由H.Bundgaard编辑(Elsevier,1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard–Larson和H.Bundgaard编辑第5章,第113-191页(Harwood Academic Publishers,1991)；以及
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Bernard Testa和JoachimM.Mayer,(Wiley-VCH,2003)。
此外，可以在式(I)的化合物制备之后将其分离并且纯化以获得含有按重量计等于或大于99％的量的式(I)的化合物(“基本上纯的”)的组合物，然后如本文所述使用或配制所述组合物。此类“基本上纯的”式(I)的化合物在本文中也被考虑作为是本发明的一部分。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示化合物足够稳健以经受住从反应混合物中分离至有用程度的纯度并且配制成有效的治疗剂。本发明旨在实施稳定的化合物。
“治疗有效量”旨在包括单独的本发明化合物的量，或所要求保护的多种化合物的组合的量，或与其他活性成分组合的本发明化合物的量，这些活性成分有效充当IRAK4的抑制剂；或有效治疗或预防自身免疫和/或炎性疾病状态，诸如多发性硬化和类风湿性关节炎；或有效治疗癌症。
如本文所用的，“治疗(treating或treatment)”涵盖哺乳动物(特别是人)的疾病状态的治疗，并且包括：(a)防止所述疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当这种哺乳动物易患所述疾病状态，但尚未被诊断为患有所述疾病状态时；(b)抑制所述疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)缓解所述疾病状态，即引起所述疾病状态的消退。
本发明的化合物旨在包括在本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。通过一般举例而非限制的方式，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替所使用的非标记的试剂来制备。例如，甲基(-CH3)还包括氘化甲基，诸如-CD3。
效用
本发明化合物调节激酶活性，包括IRAK-4的调节。可以通过本发明化合物调节的其他类型的激酶活性包括但不限于Pelle/IRAK家族及其突变体。
因此，式(I)的化合物具有治疗与激酶活性的调节、并且特别是IRAK-4活性的选择性抑制或IRAK和其他Pelle家族激酶的抑制相关的病症的效用。此类病症包括TLR/IL-1家族受体相关的疾病，其中细胞因子水平因细胞内信号传导而被调节。此外，式(I)的化合物具有对于IRAK-4活性有利的选择性，优选选择性高从至少20倍至超过1,000倍。
如本文所用，术语“治疗”(“treating”或“treatment”)涵盖对哺乳动物、特别是人类中的疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防或延迟哺乳动物中疾病状态的发生，特别是当这个哺乳动物易患所述疾病状态但尚未被诊断为患有所述疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分减少和/或缓解、改善、减轻或治愈疾病或障碍和/或其症状。
鉴于它们作为IRAK-4的选择性抑制剂的活性，式(I)的化合物可用于治疗TLR/IL-1家族受体相关疾病，但不限于炎性疾病，诸如克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺疾病；自身免疫性疾病，诸如格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病；自身炎性疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成人发作的斯蒂尔病、全身性发作的幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢性疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞；破坏性骨障碍，诸如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨障碍；增殖性障碍，诸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成障碍，诸如包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤的血管生成障碍；感染性疾病，如败血症、感染性休克和志贺氏菌病；神经变性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病，肿瘤和病毒性疾病，诸如转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤，以及HIV感染和CMV视网膜炎，AIDS。
更具体地，可以用本发明化合物治疗的具体病症或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏症、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病、由内毒素诱导的炎症反应、结核、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、银屑病关节炎、莱特尔综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞疾病；以大量嗜中性白细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊柱炎、痛风性关节炎和其他关节炎性病症、脑型疟疾、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺结节病、骨吸收疾病、同种异体移植物排斥、由于感染所致的发热和肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、热病、流感、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克和志贺氏菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血或由创伤性损伤引起的神经变性疾病；血管生成障碍，包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性病和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的缺血、器官缺氧、血管增生、心肌和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心肌肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合酶-2相关的病症、和寻常型天疱疮。优选的治疗方法是其中病症选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和寻常型天疱疮的那些。可替代地，优选治疗方法是其中病症选自缺血再灌注损伤的那些，所述缺血再灌注损伤包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心肌缺血再灌注损伤。另一种优选的治疗方法是其中病症是多发性骨髓瘤的方法。
在一个实施方案中，式(I)的化合物可用于治疗癌症，包括瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom’s Macroglobulinemia，WM)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤、和原发性CNS淋巴瘤。
另外，本发明的激酶抑制剂会抑制诱导型促炎蛋白的表达，诸如前列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)，也称为环氧合酶-2(COX-2)、IL-1、IL-6、IL-18、趋化因子。因此，另外的IRAK-4相关病症包括水肿、镇痛、发热和疼痛(诸如神经肌肉疼痛、头痛、由癌症引起的疼痛、牙痛和关节炎疼痛)。本发明化合物还可以用于治疗兽医病毒感染，诸如慢病毒感染，包括但不限于马传染性贫血病毒；或逆转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和犬免疫缺陷病毒。
当在本文中使用术语“IRAK-4相关病症”或“IRAK-4相关疾病或障碍”时，每个术语旨在包括上文鉴定的所有条件，如同重复长度、以及受IRAK-4激酶活性影响的任何其他条件。
因此，本发明提供了用于治疗此类病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物或其盐。“治疗有效量”旨在包括当单独或组合施用时有效抑制IRAK-4和/或治疗疾病的本发明化合物的量。
治疗IRAK-4激酶相关病症的方法可以包括单独或与彼此和/或用于治疗此类病症的其他合适治疗剂组合地施用式(I)的化合物。因此，“治疗有效量”还旨在包括有效抑制IRAK-4和/或治疗与IRAK-4相关的疾病的所要求保护的化合物的组合的量。
此类其他治疗剂的例子包括皮质类固醇、咯利普兰、卡弗他丁、细胞因子抑制性消炎药(CSAID)、白介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮和其他免疫抑制剂；核转位抑制剂，诸如脱氧精胍菌素(DSG)；非类固醇消炎药(NSAID)，诸如布洛芬、塞来昔布和罗非昔布；类固醇，诸如泼尼松或地塞米松；抗病毒剂，诸如阿巴卡韦；抗增殖剂，诸如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司，
Figure BDA0003537226030000131
)；抗疟疾药，诸如羟氯喹；细胞毒性药物，诸如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，诸如替尼达普、抗TNF抗体或可溶性TNF受体、和雷帕霉素(西罗莫司或
Figure BDA0003537226030000132
)或其衍生物。
以上其他治疗剂在与本发明的化合物组合使用时可以例如以医师案头参考(Physicians’Desk Reference，PDR)中所指示或者如本领域普通技术人员以其他方式确定的那些量来使用。在本发明的方法中，此类一种或多种其他治疗剂可以在施用本发明化合物之前、与其同时或在其之后施用。本发明还提供了能够治疗IRAK-4激酶相关病症的药物组合物，这些病症包括如上所描述的TLR和IL-1家族受体介导的疾病。
本发明的组合物可以含有如上所描述的其他治疗剂，并且可以例如通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于所希望的施用方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据药物配制领域熟知的那些的技术来配制。
因此，本发明进一步包括含有一种或多种式(I)的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质。根据也在本领域普通技术人员的范围内的许多因素配制药学上可接受的载体。它们包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；有待施用含有所述药剂的组合物的受试者；所述组合物的预期施用途径；以及目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体可包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，稳定活性剂、粘合剂等)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体及其选择中涉及的因素的描述在多种可容易获得的来源(例如像Remington's PharmaceuticalSciences,第17版(1985))中找到，将其通过引用以其整体并入本文。
根据式(I)的化合物可以通过适合于待治疗病症的任何方式施用，这可以取决于对部位特异性治疗的需要或待递送的式(I)的化合物的量。
本发明中还包括一类药物组合物，其包含式(I)的化合物和一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂(在本文中统称为“载体”材料)以及(如果希望)其他活性成分。式(I)的化合物可以通过任何合适的途径、优选以适于此类途径的药物组合物的形式，并且以对于预期治疗有效的剂量施用。本发明的化合物和组合物可以例如在含有常规药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位配制品中口服、粘膜、或亲本地(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、和胸骨内)施用。例如，药物载体可以含有甘露醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。所述混合物可以含有另外的组分，诸如润滑剂(例如，硬脂酸镁)和崩解剂(诸如交聚维酮)。载体混合物可以填充到明胶胶囊中或压缩成片剂。例如，药物组合物可以作为口服剂型或输注剂施用。
对于口服施用，所述药物组合物可以呈例如片剂、胶囊、液体胶囊、悬浮液或液体的形式。所述药物组合物优选地以含有特定量活性成分的剂量单位的形式制造。例如，所述药物组合物可以提供呈片剂或胶囊剂，其包含在从约0.1至1000mg、优选从约0.25至250mg并且更优选从约0.5至100mg范围内的量的活性成分。对于人或其他哺乳动物的合适日剂量可以根据患者的状况和其他因素而广泛地变化，但是可以使用常规方法确定。
本文中考虑的任何药物组合物可以例如经由任何可接受且合适的口服制剂口服递送。示例性的口服制剂包括但不限于例如片剂、锭剂、糖锭剂、水性和油性混悬剂、可分散散剂或颗粒剂、乳剂、硬和软胶囊、液体胶囊、糖浆和酏剂。旨在用于口服施用的药物组合物可以根据本领域已知的用于制造旨在用于口服施用的药物组合物的任何方法制备。为了提供药学上可口的制剂，根据本发明的药物组合物可以含有至少一种选自甜味剂、调味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂、和防腐剂的试剂。
片剂可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与适合于制造片剂的至少一种无毒的药学上可接受的赋形剂混合来制备。示例性的赋形剂包括但不限于例如惰性稀释剂，例如像碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如像微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，例如像淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；以及润滑剂，例如像硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。另外，片剂可以是未包衣的，或通过已知技术包衣，以掩蔽尝起来令人不快的药物的不良味道，或延迟胃肠道中活性成分的崩解和吸收，从而维持活性成分的作用持续更长时间。示例性的水溶性味道掩蔽材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。示例性的延时材料包括但不限于乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种惰性固体稀释剂(例如像碳酸钙、磷酸钙和高岭土)混合来制备。
软明胶胶囊可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种水溶性载体(例如像聚乙二醇)和至少一种油介质(例如像花生油、液体石蜡和橄榄油)混合来制备。
水性悬浮液可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与适合于生产水性悬浮液的至少一种赋形剂混合来制备。适合于制造水性混悬剂的示例性赋形剂包括但不限于例如助悬剂，例如像羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如像天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如像聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如像十七烷乙烯-氧基鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如像聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；以及环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如像聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂还可以含有至少一种防腐剂，例如像对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种调味剂；和/或至少一种甜味剂，包括但不限于例如蔗糖、糖精和阿斯巴甜。
油性混悬剂可以例如通过将至少一种式(I)的化合物悬浮在植物油(例如像花生油、橄榄油、芝麻油和椰子油)或者悬浮在矿物油(例如像液体石蜡)中来制备。油性混悬剂还可以含有至少一种增稠剂，例如像蜂蜡、硬石蜡和鲸蜡醇。为了提供可口的油性混悬剂，可以将以上已经描述的至少一种甜味剂和/或至少一种调味剂添加到油性混悬剂中。油性混悬剂可以进一步含有至少一种防腐剂，包括但不限于例如抗氧化剂，例如像丁基化羟基茴香醚和-生育酚。
可分散散剂和颗粒剂可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种分散剂和/或润湿剂、至少一种助悬剂和/或至少一种防腐剂混合来制备。合适的分散剂、润湿剂和助悬剂已如上文所述。示例性的防腐剂包括但不限于例如抗氧化剂，例如抗坏血酸。此外，可分散散剂和颗粒剂还可以含有至少一种赋形剂，包括但不限于例如甜味剂、调味剂和着色剂。
至少一种式(I)的化合物的乳剂可以例如制备为水包油乳剂。包含式(I)的化合物的乳剂的油相可以以已知方式由已知成分构成。油相可以通过但不限于例如植物油(例如像橄榄油和花生油)、矿物油(例如像液体石蜡)及其混合物来提供。虽然所述相可以仅包含乳化剂，但是它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。合适的乳化剂包括但不限于例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如像脱水山梨糖醇单油酸酯；以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如像聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。优选地，亲水性乳化剂与亲脂性乳化剂一起被包括，所述亲脂性乳化剂充当稳定剂。还优选的是包含油和脂肪两者。一种或多种乳化剂与或不与一种或多种稳定剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏配制品的油性分散相。乳剂还可以含有甜味剂、调味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本发明配制品的乳化剂和乳液稳定剂包括Tween 60、Span80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、单独或与蜡一起的二硬脂酸甘油酯、或本领域熟知的其他材料。
式(I)的化合物还可以例如通过任何药学上可接受的且合适的可注射形式静脉内、皮下和/或肌内递送。示例性的可注射形式包括但不限于例如无菌水溶液，其包含可接受的媒介物和溶剂，例如像水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液；无菌水包油微乳剂；以及水性或油性混悬剂。
用于肠胃外施用的配制品可以呈水性或非水性等渗无菌注射溶液或混悬剂的形式。这些溶液和混悬剂可以使用提及用于在供口服施用的配制品中使用的一种或多种载体或稀释剂或者通过使用其他合适的分散剂或润湿剂和助悬剂由无菌散剂或颗粒剂制备。可以将化合物溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄芪胶和/或各种缓冲液中。其他佐剂和施用方式是制药领域中熟知且众所周知的。活性成分也可以通过作为与合适的载体(包括盐水、右旋糖或水)或与环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即Tween 80)的组合物注射来给予。
无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规地将无菌的固定油用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的非挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(诸如油酸)可用于制备注射剂。
无菌可注射的水包油微乳剂可以例如通过以下方式制备：1)将至少一种式(I)的化合物溶解在油相(例如像大豆油和卵磷脂的混合物)中；2)将含有式(I)的油相与水和甘油混合物组合；以及3)处理所述组合以形成微乳剂。
可以根据本领域已知的方法制备无菌水性或油性混悬剂。例如，可以用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如像1,3-丁二醇)制备无菌水溶液或混悬剂；并且可以用无菌无毒可接受溶剂或助悬介质(例如像无菌非挥发性油，例如合成的甘油单酯或甘油二酯；和脂肪酸，例如像油酸)制备无菌油性混悬剂。
可用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送系统(SEDDS)(诸如d--生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，用于药物剂型的表面活性剂(诸如Tween)，聚乙氧基化蓖麻油(诸如CREMOPHOR表面活性剂(BASF))，或其他类似的聚合物递送基质，血清蛋白(诸如人血清白蛋白)，缓冲物质(诸如磷酸盐)，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。诸如α-、β-和γ-环糊精的环糊精或诸如羟烷基环糊精(包括2-和3-羟丙基-环糊精)的化学改性的衍生物或其他溶解的衍生物也可以有利地用于增强本文所述的式的化合物的递送。
可以根据常规药学方法加工本发明的药物活性化合物，以产生用于施用于患者(包括人类和其他哺乳动物)的药剂。所述药物组合物可以经受诸如灭菌的常规制药操作和/或可以含有常规佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲液等。片剂和丸剂可以另外用肠溶衣制备。此类组合物还可以包含佐剂，诸如润湿剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
所施用的化合物的量和用于用本发明的化合物和/或组合物治疗病状的剂量方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、重量、性别、医学状况，疾病类型，疾病的严重程度，施用的途径和频率，以及所采用的具体化合物。因此，剂量方案可以广泛变化，但是可以使用标准方法常规确定。约0.001至100mg/kg体重、优选约0.0025与约50mg/kg体重之间、并且最优选约0.005至10mg/kg体重之间的日剂量可能是适当的。日剂量可以以一至四剂/天施用。其他给药方案包括一剂/周和一剂/两天周期。
出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与适合于所指示的施用途径的一种或多种佐剂组合。如果口服施用，可以将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，并且然后压片或胶囊化以方便施用。此类胶囊或片剂可以含有控释配制品，其可以在活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体中提供。
本发明的药物组合物包含至少一种式(I)的化合物和任选地选自任何药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的另外药剂。本发明的替代组合物包含本文所述的式(I)的化合物或其前药以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
本发明还涵盖制品。如本文所用，制品旨在包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式；以及(c)包装插页，其说明所述药物组合物可以用于治疗心血管障碍、利尿和/或尿钠排泄。在另一个实施方案中，包装插页指出所述药物组合物可以与用于治疗心血管障碍、利尿和/或尿钠排泄的第二治疗剂组合(如前所定义的)使用。所述制品还可以包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内，并且组分(c)位于第二容器内或外。位于第一容器和第二容器内意指相应的容器将物品保持在其边界内。
第一容器是用于保持药物组合物的接收容器。此容器可以用于制造、储存、运输和/或单独/批量销售。第一容器旨在涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制剂)或用于制造、保持、储存或分配药物产品的任何其他容器。
第二容器是用于保持第一容器和任选的包装插页的容器。第二容器的例子包括但不限于盒(例如，纸板或塑料)、板条箱、纸箱、袋(例如，纸或塑料袋)、小袋和大袋。所述包装插页可以经由胶带、胶水、订书钉或另一种附接方法物理地附接到第一容器的外侧，或者它可以静置在第二容器的内侧而无需与第一容器附接的任何物理装置。可替代地，所述包装插页位于第二容器的外侧。当位于第二容器的外侧时，优选的是，所述包装插页经由胶带、胶水、订书钉或另一种附接方法物理地附接。可替代地，它可以与第二容器外侧相邻或接触，而不是物理附接。
所述包装插页是标签、签条、标记或其他书面表格，其列举了涉及位于第一容器内的药物组合物的信息。所列举的信息将通常由管理其中销售制品的地区的管理机构(例如，美国食品和药物管理局)来确定。优选地，所述包装插页具体列举了已被批准药物组合物所针对的适应症。所述包装插页可以由人可以阅读其中或其上所含信息的任何材料制成。优选地，所述包装插页是可印刷材料(例如，纸、塑料、纸板、箔、粘合剂背衬的纸或塑料)，在其上已形成(例如，印刷或施加)所需的信息。
制备方法
本发明的化合物可以以有机合成领域的技术人员熟知的多种方式制备。本发明的化合物可以使以下所述的方法，连同合成有机化学领域中已知的合成方法、或如本领域技术人员所理解的其变化来合成。优选的方法包括但不限于以下所述的那些。
本章节所述的反应和技术在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且适用于所进行的转化。此外，在以下所述的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序)被选择为对于所述反应为标准的条件，本领域技术人员应该容易认识到这一点。有机合成领域的技术人员应理解，分子的各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对于与反应条件相容的取代基的此类限制将对于本领域技术人员而言是容易清楚的，并且于是必须使用替代方法。为了获得所希望的本发明化合物，有时将需要作出判断以改变合成步骤的顺序或选择一种(优于另一种)的特定的过程方案。还将认识到，在此领域的任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。为受过培训的从业者描述许多替代方案的权威解释是Greene等人(ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第三版,Wiley and Sons(1999))。
实施例
本发明的化合物和用于制备本发明的化合物的中间体可以使用以下实施例中所示的程序和相关程序制备。这些实施例中使用的方法和条件，以及在这些实施例中制备的实际化合物并不意在限制，而意在展现可以如何制备本发明的化合物。当不通过本文所描述的程序制备时，这些实施例中使用的起始材料和试剂通常是可商购的，或者报道于化学文献中，或者可以通过使用化学文献中描述的程序制备。在以下实施例中进一步定义了本发明。应理解，实施例仅以说明的方式给出。从以上讨论和实施例看出，本领域技术人员可以确定本发明的本质特征，并且在不偏离其精神和范围的情况下，可以进行各种改变和修改以使本发明适应各种用途和条件。因此，本发明不受下文所述的说明性实施例的限制，而是由所附权利要求限定。
在给出的实施例中，短语“干燥和浓缩”通常是指将在有机溶剂中的溶液经硫酸钠或硫酸镁干燥，然后过滤并且从滤液中除去溶剂(通常在减压下并且在适用于所制备的材料的稳定性的温度下。
使用Isco中压色谱装置(Teledyne Corporation)用预填充的硅胶管柱进行柱色谱法，用所指示的溶剂或溶剂混合物洗脱。使用反相柱(Waters Sunfire C18，WatersXbridge C18，
Figure BDA0003537226030000171
Axia C18，YMC S5ODS等)进行制备型高效液相色谱法(HPLC)，所述反相柱的尺寸适用于分离的材料的量，通常用在水中渐增浓度的甲醇或乙腈(还含有0.05％或0.1％三氟乙酸或10mM乙酸铵)梯度以适合于柱尺寸和待实现的分离的洗脱速度进行洗脱。使用ChemDraw Ultra，版本9.0.5(CambridgeSoft)确定化学名称。使用以下缩写：
AcOH 乙酸
Ac2O 乙酸酐
aq. 水性
BISPIN 双(频那醇合)二硼
BOC2O 二碳酸二叔丁酯
盐水 饱和氯化钠水溶液
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIPEA 二异丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMF-DMA N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛
DMSO 二甲基亚砜
DPPF 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g 克
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱法
LAH 氢化铝锂
LCMS 液相色谱-质谱法
LDA 二异丙基氨基锂
m-CPBA 3-氯过苯甲酸
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MPLC 中压液相色谱法
PCC 氯铬酸吡啶鎓
Pd(Ph3P)4 四(三苯基膦)钯
pet ether 石油醚
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
实施例1
(S)-9-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000191
中间体1A：(3-甲氧基-2-硝基苯基)甲醇
Figure BDA0003537226030000192
在0℃下向3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(5.0g，25.4mmol)在THF(150mL)中的溶液中添加硼烷二甲基硫醚络合物(2.31g，30.4mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且在回流下加热1h。将反应混合物冷却至室温并且用1.5N HCl淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机萃取物用10％碳酸氢钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以提供随时间结晶的呈淡黄色油状物的(3-甲氧基-2-硝基苯基)甲醇(3.4g，73％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.48(m,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),5.51-5.45(m,1H),4.48(d,J＝5.5Hz,2H),3.87(s,3H)。
中间体1B：3-甲氧基-2-硝基苯甲醛
Figure BDA0003537226030000193
在室温下向(3-甲氧基-2-硝基苯基)甲醇(3.4g，18.6mmol)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中添加硅藻土，然后添加PCC(6.0g，27.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物过滤并且浓缩以提供棕色固体。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶柱，在石油醚中的0-20％乙酸乙酯)以提供呈白色结晶固体的3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(2.6g，77％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),7.93-7.58(m,3H),3.94(s,3H)。LC-MS:m/z182.1(M+H)。
中间体1C：2-氰基-3-(3-甲氧基-2-硝基苯基)丙烯酸乙脂
Figure BDA0003537226030000194
在室温下向2-氰基乙酸乙酯(2.81g，24.84mmol)在乙醇(45mL)中的搅拌溶液中添加哌啶(0.212g，2.48mmol)，然后添加3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4.5g，24.8mmol)。将反应混合物在80℃下加热2.5h并且冷却至室温。在减压下蒸发溶剂，并且将残余物与己烷一起研磨。将沉淀的固体过滤并且在减压下干燥以提供呈灰白色固体的2-氰基-3-(3-甲氧基-2-硝基苯基)丙烯酸乙酯(6.5g，95％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.87-7.74(m,1H),7.71-7.57(m,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.96(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 277(M+H)。
中间体1D：2-氨基-8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000201
向2-氰基-3-(3-甲氧基-2-硝基苯基)丙烯酸乙酯(1.05g，3.8mmol)在AcOH(2mL，34.9mmol)和乙醇(10mL)的混合物中的搅拌溶液中添加铁粉(0.425g，7.6mmol)。将悬浮液冷却至0℃并且添加浓HCl(0.1mL，1.100mmol)。将反应混合物在80℃下加热45分钟并且冷却至室温。将混合物过滤，用乙醇洗涤，并且在减压下浓缩以提供粗制化合物，将其用乙酸乙酯稀释并且使用10％碳酸氢钠溶液中和。将有机层分离并且将水层用氯仿萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发以提供呈淡黄色固体的2-氨基-8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(400mg，43％产率)0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.48(m,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),5.51-5.45(m,1H),4.48(d,J＝5.5Hz,2H),3.87(s,3H)。LC-MS:m/z 247.2(M+H)。
中间体1E：9-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000202
在室温下向2-氨基-8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(400mg，1.62mmol)在乙醇(15mL)中的搅拌悬浮液中添加2-氯乙醛(153mg，1.95mmol)，然后添加碳酸氢钠(273mg，3.25mmol)。将反应混合物在85℃下加热16h并且冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土过滤并且用乙醇洗涤。将滤液在减压下蒸发以提供粗制产物。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶柱，在氯仿中的0-2％甲醇)以提供呈淡棕色糖浆的9-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酸乙酯(350mg，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝1.5Hz,1H),8.24(s,1H),7.73(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H),7.58-7.47(m,2H),4.41(q,J＝7.0Hz,2H),4.12(s,3H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS:m/z 271.2(M+H)。
中间体1F：乙基9-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000203
向氨(15mL，690mmol)的甲醇溶液中添加9-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酸乙酯(150mg，0.56mmol)。将反应容器密封(压力管)。将反应混合物在25℃下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂以提供呈灰白色固体的9-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(75mg，56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(br.s.,1H),9.02(d,J＝1.5Hz,1H),8.47(s,1H),8.06(br.s.,1H),7.78(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.60-7.49(m,2H),4.13(s,3H)。
中间体1G：9-羟基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000204
在-78℃下向9-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(75mg，0.31mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(5mL，5.0mmol，在DCM中1.0M)。将所得混合物在相同温度下搅拌4h。允许将反应混合物经1h的时间段温热至室温并且在室温下搅拌16h。将反应混合物冷却至-78℃。将反应用甲醇淬灭。将反应混合物在减压下浓缩以提供呈淡棕色固体的粗制9-羟基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(50mg，71％产率)以及少量未反应的起始材料。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(br.s.,1H),9.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.93-8.86(m,2H),8.76(br.s.,1H),8.21-8.13(m,1H),7.68-7.62(m,2H),7.53(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H)。LC-MS:m/z228.2(M+H)。
实施例1：(S)-9-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
在室温下向9-羟基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(50mg，0.22mmol)和(S)-4-甲基苯磺酸(5-氧代吡咯烷-2-基)甲酯(59.3mg，0.22mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(143mg，0.44mmol)。将反应混合物在65℃下加热1h并且冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液在减压下浓缩。将粗制化合物通过制备型HPLC纯化以提供呈灰白色固体的(S)-9-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(10mg，0.03mmol，14％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(br.s.,1H),8.95(d,J＝1.5Hz,1H),8.47(s,1H),8.11-8.02(m,2H),7.86-7.73(m,1H),7.69(d,J＝1.5Hz,1H),7.60-7.48(m,2H),4.33-4.13(m,3H),2.40-2.15(m,3H),2.05-1.90(m,1H)。LC-MS:m/z 325.1(M+H)。
实施例2和3
9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(2)和9-(((2S,3S)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(3)
Figure BDA0003537226030000211
根据实施例1中概述的通用程序，使用适当的中间体合成这些化合物。
实施例2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(br.s.,1H),8.96(s,1H),8.46(s,1H),8.13(s,1H),8.04(br.s.,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.55(m,2H),4.36-4.30(m,2H),4.20-4.12(m,1H),2.31-2.21(m,1H),2.17-2.04(m,1H),1.70-1.57(m,2H),1.45-1.28(m,1H),0.92-0.83(m,3H)。LC-MS:m/z 353.1(M+H)。
实施例3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(br.s.,1H),8.95(s,1H),8.46(s,1H),8.07(s,1H),8.03(s.,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.57(dt,J＝14.9,7.6Hz,2H),4.32-4.30(m,2H),3.80-3.78(m,1H),2.30-2.21(m,1H),2.17-2.04(m,1H),1.64-1.57(m,2H),1.45-1.28(m,1H),0.92-0.89(m,3H)。LC-MS:m/z 353.1(M+H)。
实施例4
9-(((2S,3S,4R)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000221
根据实施例1中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(br.s.,1H),8.93-8.77(m,2H),8.48(br.s.,1H),8.10-7.98(m,1H),7.81(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.72-7.62(m,1H),7.62-7.48(m,2H),5.22-4.84(m,1H),4.43-4.27(m,2H),4.27-4.16(m,1H),2.65(m,1H)1.81-1.47(m,2H),1.06-0.87(m,3H)。19FNMR(376.564MHz,DMSO-d6)δ-192.55。LC-MS:m/z 371.5(M+H)。
实施例5
9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000222
根据实施例1中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ9.80(br.s.,1H),9.00-8.96(m,2H),8.47(s,1H),8.05(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.52(m,2H),4.98-4.83(m,1),4.38-4.22(m,3H),2.21(m,1H),1.60-1.60(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 371.1(M+H)。
实施例6
9-(((2S，3S，4S)-3-乙基-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1，2-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000223
根据实施例1中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(br.s.,1H),9.05(d,J＝1.7Hz,1H),8.89(s,1H),8.62(s,1H),8.08(br.s.,1H),7.86-7.77(m,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(t,J＝7.9Hz,1H),4.43-4.20(m,3H),2.78-2.60(m,1H),1.73-1.55(m,2H),1.46(d,J＝24.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z 385.1(M+H)。
实施例7
(R)-9-((5-氧代吗啉-3-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000231
根据实施例1中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72-9.53(m,1H),9.03(s,1H),8.53(s,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.12-8.04(m,1H),7.88-7.67(m,2H),7.67-7.53(m,2H),4.50-4.22(m,2H),4.13-3.86(m,5H)。LC-MS:m/z 341.2(M+H)。
实施例10
9-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000232
根据实施例1中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.98(s,1H),8.46(s,1H),8.54(s,1H),8.07(br.s.,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.61-7.57(m,1H),4.40-4.37(m,2H),4.28-4.26(m,1H),2.91-2.87(m,1H),1.70-1.57(m,2H),1.74-1.69(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 389.3(M+H)。
实施例11
9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000233
中间体11A：9-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000234
向2-氨基-8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(0.15g，0.61mmol)在乙醇(1mL)中的溶液中添加氯丙酮(0.113g，1.22mmol)。将反应混合物在90℃下加热12h。将反应混合物冷却至室温并且浓缩。将混合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在氯仿中的8％甲醇)以提供呈灰白色固体的9-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酸乙酯(0.1g，58％产率)。LC-MS：m/z 285.4(M+H)。
中间体11B：9-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000241
将在密封管中的氨气(5mL，230mmol)吹扫在MeOH(5mL)中10min并且添加9-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酸乙酯(0.1g，0.35mmol)。将压力管封闭。将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩以提供呈灰白色固体的9-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(0.085g，95％产率)。LC-MS：m/z 256.2(M+H)。
中间体11C：9-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0003537226030000242
在-78℃下向9-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(0.085g，0.333mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(1.67mL，1.67mmol)。允许将反应混合物达到室温并且搅拌12h。将反应混合物冷却至0℃，用10mL甲醇稀释，并且搅拌10min。在减压下蒸发溶剂以提供呈淡黄色固体的9-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(0.08g，87％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.78(br.s.,1H),9.10(s,1H),8.77(s,2H),8.11(br.s.,1H),7.67-7.58(m,2H),7.55-7.44(m,1H),2.54(s,3H)。LC-MS:m/z 242.2(M+H)。
实施例11：9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
根据实施例1中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.88(t,J＝7.28Hz,3H)1.18-1.41(m,2H)1.61(d,J＝7.53Hz,1H)2.09(dd,J＝16.56,10.54Hz,1H)2.24-2.35(m,1H)2.45(d,J＝1.00Hz,3H)4.09-4.16(m,1H)4.24(dd,J＝10.04,4.52Hz,1H)4.40(dd,J＝10.04,5.52Hz,1H)7.45-7.61(m,2H)7.77(dd,J＝7.53,1.00Hz,1H)8.01(d,J＝3.01Hz,1H)8.16(s,1H)8.40(s,1H)8.66(d,J＝1.00Hz,1H)9.82(d,J＝3.01Hz,1H)。LC-MS:m/z 367.2(M+H)。
实施例12
9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000243
根据实施例11中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.00(t,J＝7.28Hz,3H)1.55-1.67(m,2H)2.46(d,J＝1.00Hz,4H)4.21-4.34(m,3H)4.83-4.91(m,1H)4.96-5.04(m,1H)7.51(d,J＝7.53Hz,2H)7.76-7.80(m,1H)7.98-8.06(m,1H)8.41(s,1H)8.73(s,1H)8.97-9.04(m,1H)9.80-9.87(m,1H)。LC-MS:m/z385.4(M+H)。
实施例13
9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-(2-羟丙基-2-基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000251
中间体13A：2-氨基-8-甲氧基喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000252
在压力管中将氨气吹扫到甲醇(50mL)中15min并且添加2-氨基-8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(1.0g，4.06mmol)。将压力管封闭。将反应混合物在室温下搅拌48h。将反应混合物在减压下浓缩并且将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在氯仿中的8％甲醇)提供呈灰白色固体的2-氨基-8-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(0.5g，53％产率)。LC-MS：m/z 218.2(M+H)。
中间体13B：4-氨基甲酰基-9-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹啉-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000253
向2-氨基-8-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(0.5g，2.30mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中添加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(0.54g，2.76mmol)，然后添加碳酸氢钠(0.39g，4.6mmol)。将反应混合物在85℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下蒸发溶剂。将粗制材料通过柱色谱法纯化(硅胶，在氯仿中的8％甲醇)以提供4-氨基甲酰基-9-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹啉-2-甲酸乙酯(0.25g，35％产率)。LC-MS：m/z 314.2(M+H)。
中间体13C：2-(2-羟丙基-2-基)-9-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000254
在-50℃下向4-氨基甲酰基-9-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹啉-2-甲酸乙酯(0.2g，0.638mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(2.13mL，6.38mmol)，允许将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。添加稀氯化铵水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在氯仿中的8％甲醇)提供呈灰白色固体的2-(2-羟丙基-2-基)-9-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(0.06g，31％产率)。LC-MS：m/z 300.1(M+H)。
中间体13D：9-羟基-2-(2-羟丙基-2-基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000261
在-78℃下向2-(2-羟丙基-2-基)-9-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(0.054g，0.18mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(0.36mL，0.36mmol)。允许将反应混合物达到室温并且搅拌12h。将反应混合物用碳酸氢钠溶液稀释并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并且浓缩以提供呈淡黄色固体的9-羟基-2-(2-羟丙基-2-基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(0.037g，72％产率)。LC-MS：m/z 386.2(M+H)。
实施例13：9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-(2-羟丙基-2-基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
根据实施例11中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(d,J＝3.2Hz,1H),8.84(s,1H),8.78(s,1H),8.42(s,1H),8.01(br.s.,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.61-7.44(m,2H),5.19(br.s.,1H),4.99-4.86(d,J＝5.4Hz,1H),4.42-4.31(m,1H),4.30-4.16(m,2H),2.74-2.61(m,1H),1.64(dt,J＝13.3,6.7Hz,2H),1.57(d,J＝9.5Hz,6H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z 429.2(M+H)。
实施例14
9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-氟咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000262
中间体14A：6-氟-3-甲氧基-2-硝基苯甲腈
Figure BDA0003537226030000263
在0℃下向2-氟-5-甲氧基苯甲腈(4g，26.5mmol)在乙酸酐(40mL，420mmol)中的搅拌溶液中逐滴添加硝酸(15mL，336mmol)。将所得溶液在相同温度下搅拌40min。将混合物倒入冰中并且搅拌10min。将溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下蒸发以提供呈黄色固体的6-氟-3-甲氧基-2-硝基苯甲腈(3.8g，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 7.33-7.43(m,2H)3.99(s,1H)。
中间体14B：6-氟-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛
Figure BDA0003537226030000271
在-78℃下在氩气气氛下向6-氟-3-甲氧基-2-硝基苯甲腈(4g，20.4mmol)在甲苯(120mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL-H(在庚烷中1M)(40.8mL，40.8mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。通过添加1.5N HCl水溶液将反应淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发以提供粗制产物。将粗制材料通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的40％乙酸乙酯)以提供呈淡黄色固体的6-氟-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(3.5g，86％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.25(s,1H)7.30-7.40(m,2H)3.90-3.96(m,4H)。
中间体14C：2-氨基-6-氟-3-甲氧基苯甲醛
Figure BDA0003537226030000272
在室温下向6-氟-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(1.5g，7.53mmol)在乙醇(20mL)和乙酸(6mL)中的搅拌溶液中添加铁(0.841g，15.1mmol)，然后添加HCl(2mL，65.8mmol，浓)。将反应混合物在80℃下加热1h。冷却至室温后，将混合物通过硅藻土过滤并且用乙醇洗涤。将滤液在减压下蒸发并且将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发以提供2-氨基-6-氟-3-甲氧基苯甲醛(1.2g，31％产率)。LC-MS：m/z 170.2(M+H)。
中间体14D：2-氨基-5-氟-8-甲氧基喹啉-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003537226030000273
在室温下向2-氨基-6-氟-3-甲氧基苯甲醛(800mg，4.73mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中添加2-氰基乙酰胺(398mg，4.73mmol)。将反应混合物搅拌5min。添加哌啶(0.047mL，0.47mmol)并且将反应混合物在90℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下蒸发挥发物至干。将残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将粗制产物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的45％乙酸乙酯)以提供呈浅棕色固体的2-氨基-5-氟-8-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(1.3g，61％产率)。MS：m/z 236.4(M+H)。
中间体14E：6-氟-9-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000274
向2-氨基-5-氟-8-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(500mg，2.13mmol)和碳酸氢钠(357mg，4.25mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加2-氯乙醛(在水中50％，1g，6.38mmol)。将反应混合物在95℃下加热14h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下蒸发至干。将残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的52％乙酸乙酯)以提供6-氟-9-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(300mg，45％产率)。MS：m/z 260.1(M+H)。
中间体14F：6-氟-9-羟基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000281
在-78℃下向6-氟-9-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(300mg，1.16mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(在DCM中1M)(11.6mL，11.6mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃。通过缓慢添加甲醇将反应淬灭。将反应混合物搅拌另外20min。在减压下蒸发挥发物以提供呈淡黄色固体的6-氟-9-羟基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(400mg，粗品)。MS：m/z 246.1(M+H)。
实施例14：9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-氟咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
根据实施例1中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(br.s.,1H)8.99(s,1H)8.46(s,1H)8.06-8.21(m,2H)7.67-7.81(m,1H)7.55-7.64(m,1H)7.41-7.51(m,1H)4.26-4.38(m,2H)4.14(q,J＝6.28Hz,1H)2.21-2.38(m,2H)2.00-2.15(m,1H)1.55-1.72(m,1H)1.26-1.47(m,1H)0.80-0.95(m,3H)。LC-MS:m/z 371.2(M+H)。
实施例15
9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-氟咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000282
根据实施例1中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(br.s.,1H),9.02(d,J＝1.5Hz,1H),8.96(s,1H),8.45(s,1H),8.14(br.s.,1H),7.59(dd,J＝9.2,5.0Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),4.97(d,J＝5.9Hz,1H),4.84(d,J＝5.6Hz,1H),4.37-4.31(m,1H),4.27-4.10(m,3H),2.94-2.88(m,1H),1.66-1.55(m,2H),1.24(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),1.15(t,J＝7.3Hz,2H),1.01-0.90(m,3H)。LC-MS:m/z 389.2(M+H)。
实施例16
1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000291
中间体16A：1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3(2H)-二酮
Figure BDA0003537226030000292
将吡啶-3,4-甲酸(100g，600mmol)在Ac2O(160mL，170mmol)中的搅拌溶液在140℃下加热16h并且冷却至室温。在减压下蒸发溶剂以产生粗制混合物。添加乙酰胺(53.0g，900mmol)并且将所得混合物在140℃下加热8h。将混合物冷却至室温，用热水稀释，并且搅拌30min。将沉淀的固体过滤并且干燥以提供呈淡黄色固体的1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3(2H)-二酮(60g，68％产率)。LC-MS：m/z 149.1(M+H)。
中间体16B：3-氨基异烟酸
Figure BDA0003537226030000293
在0℃下向NaOH(120g，3000mmol)在水(1.2L)中的溶液中逐滴添加溴(10.5mL，203mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min。在0℃下将1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3(2H)-二酮(30g，203mmol)逐滴添加到反应混合物中。允许将反应混合物温热至室温并且然后在80℃下加热8h。将反应混合物冷却至0℃并且用乙酸(130mL)酸化。将沉淀的固体过滤，用水(100mL)洗涤，在真空中干燥以提供呈淡黄色固体的3-氨基异烟酸(20g，72％产率)。LC-MS：m/z 139.1(M+H)。
中间体16C：3-氨基异烟酸乙酯
Figure BDA0003537226030000294
在0℃下向3-氨基异烟酸(25g，181mmol)在乙醇(250mL)中的溶液中逐滴添加硫酸(9.65mL，181mmol)。将反应混合物在95℃下搅拌16h并且冷却至室温。在减压下除去溶剂并且将残余物用水稀释，用10％NaHCO3水溶液碱化，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并且浓缩以提供呈灰白色固体的3-氨基异烟酸乙酯(12g，40％产率)。LC-MS：m/z 167.2(M+H)。
中间体16D1和16D2：3-氨基-2-氯异烟酸乙酯(16D1)和3-氨基-2,6-二氯异烟酸乙酯(16D2)
Figure BDA0003537226030000295
在0℃下向3-氨基异烟酸乙酯(7g，42.1mmol)在HCl(70mL，2.3mol)中的溶液中逐滴添加H2O2(5.16mL，84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。通过添加饱和NaHCO3水溶液将反应淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将粗制材料通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的3.5％乙酸乙酯)以提供3-氨基-2-氯异烟酸乙酯(3g，36％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70-7.54(m,2H),6.78(br.s.,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)和呈灰白色固体的3-氨基-2,6-二氯异烟酸乙酯(3.5g，35％产率)。LC-MS:m/z 201.1(M+H)。
中间体16E：(3-氨基-2-氯吡啶-4-基)甲醇
Figure BDA0003537226030000301
在-78℃下经5min的时间段向3-氨基-2-氯异烟酸乙酯(3g，15mmol)在四氢呋喃(40mL)中的搅拌溶液中添加LAH(6.23mL，15mmol)。将所得反应混合物在相同温度下搅拌15min并且然后允许达到0℃并且搅拌30min。通过添加乙酸乙酯、然后添加Na2SO4水溶液将反应淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩以提供呈灰白色固体的(3-氨基-2-氯吡啶-4-基)甲醇。LC-MS：m/z 159.1(M+H)。
中间体16F：3-氨基-2-氯异烟醛
Figure BDA0003537226030000302
在室温下向(3-氨基-2-氯吡啶-4-基)甲醇(2.1g，13.24mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加二氧化锰(3.45g，39.7mmol)。将反应混合物搅拌16h。将反应混合物用DCM稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并且将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的25％乙酸乙酯)以提供呈无色液体的3-氨基-2-氯异烟醛(1.2g，58％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),7.77(d,J＝4.9Hz,1H),7.62(d,J＝4.9Hz,1H),7.16(br.s.,2H)。LC-MS:m/z 157(M+H)。
中间体16G：2-氨基-8-氯-1,7-萘啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000303
在室温下向3-氨基-2-氯异烟醛(0.15g，1mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加2-氰基乙酰胺(0.081g，1mmol)，然后添加哌啶(9.49μL，0.096mmol)。将反应混合物在100℃下加热16h并且冷却至室温。在减压下蒸发溶剂，并且将残余物溶解在水中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在CHCl3中的3％MeOH)以提供呈灰白色固体的2-氨基-8-氯-1,7-萘啶-3-甲酰胺(0.15g，70％产率)。LC-MS：m/z 223.4(M+H)。
中间体16H：1-氯咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000304
在室温下向2-氨基-8-氯-1,7-萘啶-3-甲酰胺(0.15g，0.67mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加2-氯乙醛(0.159g，2.02mmol)。将所得反应混合物在95℃下加热4h并且冷却至室温。在减压下除去溶剂并且将残余物溶解在水中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用NaHCO3水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗制的粗品通过柱色谱法纯化(硅胶，在氯仿中的2％甲醇)以提供呈淡黄色固体的1-氯咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(0.08g，48％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.17(s,1H),8.52-8.47(m,2H),8.21(d,J＝4.9Hz,2H),3.40(s,3H)。LC-MS:m/z 247.2(M+H)。
中间体16I：1-氯-8-甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000311
在室温下向2-氨基-8-氯-1,7-萘啶-3-甲酰胺(0.15g，0.674mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加1-氯丙-2-酮(0.062g，0.674mmol)。将反应混合物在95℃下加热4h并且冷却至室温。在减压下除去溶剂并且将残余物溶解在水中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用NaHCO3水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将产物通过柱色谱法纯化(硅胶，在氯仿中的2％甲醇)以提供呈淡黄色固体的1-氯-8-甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(0.08g，45％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.17(s,1H),8.52-8.47(m,2H),8.21(d,J＝4.9Hz,2H),3.40(s,3H)。LC-MS:m/z 261.1(M+H)。
实施例16：1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000312
在0℃下向(4R,5S)-4-乙基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(0.017g，0.12mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加NaH(5.84mg，0.24mmol)。将反应混合物搅拌10min。接下来，将1-氯咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(0.02g，0.08mmol)添加到反应混合物中并且将所得溶液在80℃下加热2h。将反应用甲醇淬灭并且将反应混合物浓缩。将残余物溶解在水中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将粗制化合物通过制备型HPLC纯化以提供呈淡黄色固体的1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04-8.98(m,1H),8.68(s,1H),8.50(s,1H),8.15-8.08(m,1H),8.01(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.64-7.55(m,1H),5.07-4.94(m,1H),5.05-4.94(m,1H),4.82-4.72(m,1H),4.82-4.70(m,5H),3.59-3.45(m,2H),3.18-3.11(m,1H),2.94-2.87(m,3H),2.61-2.44(m,3H),1.66-1.47(m,2H),1.34-1.26(m,1H),1.11(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z 354.2(M+H)。
实施例17
1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000321
根据实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78-9.69(m,1H),8.99-8.88(m,2H),8.51-8.44(m,1H),8.28-8.18(m,2H),7.84-7.74(m,2H),4.97-4.89(m,1H),4.84-4.80(m,1H),4.77-4.69(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.29-4.20(m,1H),1.66-1.52(m,2H),1.05-0.97(m,3H)。LC-MS:m/z 372.1(M+H)。
实施例18
1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000322
根据实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81-9.74(m,1H),8.63-8.58(m,1H),8.41-8.36(m,1H),8.22-8.09(m,3H),7.78-7.68(m,1H),4.84-4.75(m,1H),4.59-4.46(m,1H),4.18-4.09(m,1H),3.22-3.10(m,1H),2.70-2.63(m,1H),2.37-2.20(m,1H),2.13-2.01(m,1H),1.67-1.51(m,1H),1.39-1.27(m,1H),1.25-1.20(m,1H),0.93-0.83(m,3H)。LC-MS:m/z 368.1(M+H)。
实施例19
1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000323
根据实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85-9.66(m,1H),8.97-8.92(m,1H),8.72-8.65(m,1H),8.44-8.35(m,1H),8.25-8.12(m,2H),7.80-7.67(m,1H),4.99-4.92(m,1H),4.86-4.76(m,1H),4.71-4.55(m,2H),4.34-4.16(m,1H),1.64-1.48(m,2H),1.07-0.94(m,3H)。LC-MS:m/z 386.2(M+H)。
实施例20
1-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000331
根据实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.05(t,J＝7.09Hz,3H)1.64-1.72(m,2H)2.82-2.94(m,1H)4.36(br.s.,1H)4.58-4.67(m,1H)4.73(dd,J＝11.37,3.79Hz,1H)7.78-7.83(m,2H)8.21(br.s.,1H)8.25(d,J＝5.38Hz,1H)8.49(s,1H)8.92(s,1H)9.47(br.s.,1H)9.70(br.s.,1H)。LC-MS:m/z390.2(M+H)。
实施例21
1-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000332
根据实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.04(t,J＝7.27Hz,3H)1.66(五重峰,J＝7.46Hz,2H)2.89(td,J＝16.23,7.76Hz,1H)4.04(s,1H)4.37(br.s.,1H)4.60-4.73(m,2H)7.76(d,J＝5.38Hz,1H)8.20(d,J＝5.26Hz,1H)8.41(s,1H)8.63(s,1H)9.51(br.s.,1H)9.78(br.s.,1H)。LC-MS:m/z404.1(M+H)。
实施例22
1-(((4R,5S)-5-乙基-2-氧代噁唑烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000333
根据实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(br.s.,1H),8.92(s,1H),8.48(s,1H),8.26(d,J＝5.4Hz,1H),8.20(br.s.,1H),8.00(s,1H),7.84-7.78(m,2H),4.72-4.60(m,3H),4.41-4.34(m,1H),1.80(五重峰,J＝7.3Hz,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 356.1(M+H)。
实施例23
1-(((4S,5R)-5-乙基-2-氧代噁唑烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000341
根据实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(br.s.,1H),8.89(d,J＝1.2Hz,1H),8.45(s,1H),8.23(d,J＝5.4Hz,1H),8.19(br.s.,1H),8.01(s,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.76(d,J＝5.4Hz,1H),5.61(td,J＝4.7,7.2Hz,1H),4.55-4.43(m,2H),4.35(td,J＝4.2,8.9Hz,1H),1.88(qt,J＝7.2,14.5Hz,2H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS:m/z 356.1(M+H)。
实施例24
1-(((4S,5S)-5-乙基-2-氧代噁唑烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000342
根据实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(br.s.,1H),8.89(s,1H),8.43(s,1H),8.23(d,J＝5.4Hz,1H),8.17(br.s.,1H),8.00(s,1H),7.80-7.74(m,2H),4.71-4.59(m,3H),4.41-4.32(m,1H),1.80(五重峰,J＝7.4Hz,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z 356.1(M+H)。
实施例25
1-(((2R,3S)-2-乙基-5-氧代吗啉-3-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000343
根据实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(br.s.,1H),9.13(s,1H),8.46(s,1H),8.40(d,J＝3.9Hz,1H),8.24(d,J＝5.1Hz,1H),8.19(br.s.,1H),7.82(s,1H),7.77(d,J＝5.6Hz,1H),4.88(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),4.60(dd,J＝11.1,5.7Hz,1H),4.26-4.00(m,2H),3.91(br.s.,1H),3.83(s,1H),1.80-1.52(m,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z 370.1(M+H)。
实施例26
1-(((2S,3R)-2-乙基-5-氧代吗啉-3-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000351
根据实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(br.s.,1H),9.00(d,J＝1.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.37(br.s.,1H),8.22(d,J＝5.4Hz,1H),8.19(br.s.,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.75(d,J＝5.4Hz,1H),5.72-5.60(m,1H),3.99(s,2H),3.97-3.93(m,2H),3.90-3.82(m,1H),2.03-1.89(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z 370.1(M+H)。
实施例27
(S)-1-((2-氧代咪唑烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000352
根据实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(br.s.,1H),8.96(s,1H),8.46(s,1H),8.29-8.13(m,2H),7.78(br.s.,2H),6.70(s,1H),6.35(s,1H),4.65-4.44(m,2H),4.31-4.20(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.17(d,J＝4.2Hz,1H)。LC-MS:m/z 327.4(M+H)。
实施例28
1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000353
中间体28A：6-甲基-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000354
在室温下向2,4-二氧代戊酸乙酯(5g，31.6mmol)在水中的溶液中添加乙酸(5.43mL，95mmol)、2-硝基乙酰胺(4.28g，41.1mmol)和哌啶(6.26mL，63.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。在减压下蒸发溶剂，并且将残余物用水稀释。将水溶液的pH调节至约4并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并且浓缩以提供6-甲基-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸乙酯(2.5g，35％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(br.s.,1H),6.41(s,1H),4.29(q,J＝7.0Hz,2H),2.32(s,3H),1.29-1.19(m,3H)。LC-MS:m/z 227.1(M+H)。
中间体28B：3-氨基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000361
在室温下向6-甲基-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸乙酯(1.2g，5.3mmol)在甲醇(50mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(0.57g，5.3mmol)。将反应混合物在氢气球压力下在室温下氢化16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并且用甲醇洗涤。将滤液在减压下浓缩以提供呈灰白色固体的3-氨基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸乙酯(1g，96％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(br.s.,1H),6.41(s,1H),4.29(q,J＝7.0Hz,2H),2.32(s,3H),1.29-1.19(m,3H)。LC-MS:m/z 197(M+H)。
中间体28C：3-氨基-2-氯-6-甲基异烟酸乙酯
Figure BDA0003537226030000362
向3-氨基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸乙酯(1.7g，8.66mmol)和POCl3(0.808mL，8.66mmol)的溶液中添加2滴DMF。将反应混合物在回流下加热16h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下除去溶剂。将胶状物质溶解在NaHCO3溶液中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的20％乙酸乙酯)以提供3-氨基-2-氯-6-甲基异烟酸乙酯(1g，54％产率)。LC-MS：m/z 215.4(M+H)。
中间体28D：(3-氨基-2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇
Figure BDA0003537226030000363
在-78℃下向3-氨基-2-氯-6-甲基异烟酸乙酯(3g，13.98mmol)在四氢呋喃(40mL)中的搅拌溶液中经5min的时间段缓慢地添加LAH(5.82mL，14mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃并且用乙酸乙酯、然后Na2SO4水溶液淬灭并且然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以提供(3-氨基-2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇(2.2g，91％产率)。LC-MS：m/z 173.1(M+H)。
中间体28E：3-氨基-2-氯-6-甲基异烟醛
Figure BDA0003537226030000364
向(3-氨基-2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇(2.1g，12.2mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加二氧化锰(3.17g，37mmol)并且在室温下搅拌16h。将反应混合物用DCM稀释并且通过硅藻土过滤并且用DCM洗涤。将滤液浓缩并且将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的25％乙酸乙酯)以提供呈无色液体的3-氨基-2-氯-6-甲基异烟醛(1.2g，58％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),7.47(s,1H),6.90(br.s.,2H),2.36(s,3H)。LC-MS:m/z 171.1(M+H)。
中间体28F：2-氨基-8-氯-6-甲基-1,7-萘啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000371
在室温下向3-氨基-2-氯-6-甲基异烟醛(0.3g，1.8mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加2-氰基乙酰胺(0.163g，1.9mmol)，然后添加哌啶(0.017mL，0.18mmol)。将反应在100℃下加热16h并且冷却至室温。在减压下浓缩溶剂并且将残余物溶解在水中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在氯仿中的3％甲醇)以提供呈灰白色固体的2-氨基-8-氯-6-甲基-1,7-萘啶-3-甲酰胺(0.4g，96％产率)。LC-MS：m/z 237.1(M+H)。
中间体28G：1-氯-3-甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000372
在室温下向2-氨基-8-氯-6-甲基-1,7-萘啶-3-甲酰胺(0.1g，0.42mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加2-氯乙醛(0.083g，0.63mmol)。将反应混合物在95℃下加热4h并且冷却至室温。在减压下浓缩溶剂并且将残余物溶解在水中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在氯仿中的2％甲醇)以提供1-氯-3-甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(0.07g，64％产率)。LC-MS：m/z 261.1(M+H)。
中间体28H：1-氯-3,8-二甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000373
在室温下向2-氨基-8-氯-6-甲基-1,7-萘啶-3-甲酰胺(0.15g，0.63mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加1-氯丙-2-酮(0.088g，0.95mmol)。将反应混合物在95℃下加热4h并且冷却至室温。在减压下浓缩溶剂并且将残余物溶解在水中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在氯仿中的2％甲醇)以提供1-氯-3,8-二甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(0.07g，40％产率)。LC-MS：m/z 275.2(M+H)。
实施例28：1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
根据实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.89-0.93(m,3H)1.31-1.46(m,2H)1.58-1.64(m,1H)2.10(s,1H)2.20-2.32(m,2H)3.81(s,1H)4.15(d,J＝5.38Hz,1H)4.57-4.67(m,3H)7.57(s,1H)7.72-7.78(m,1H)8.04-8.09(m,1H)8.17(br.s.,1H)8.34(s,1H)8.80-8.87(m,1H)9.74(br.s.,1H)。LC-MS:m/z 368.2(M+H)。
实施例29
1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,8-二甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000381
根据实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.92(d,J＝6.85Hz,3H)1.35(br.s.,1H)1.54-1.62(m,1H)1.95(dd,J＝16.75,6.97Hz,1H)2.01-2.12(m,2H)2.23-2.34(m,3H)4.12(br.s.,2H)4.50-4.55(m,1H)4.74(dd,J＝11.00,5.87Hz,1H)6.51(s,1H)7.53(s,1H)8.05-8.16(m,2H)8.28(s,1H)8.55(s,1H)9.78(br.s.,1H)。LC-MS:m/z 382.1(M+H)。
实施例30和31
1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(30)和1-(((2S,3S)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(31)
Figure BDA0003537226030000382
中间体30A：1-氯-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000383
向2-氨基-8-氯-1,7-萘啶-3-甲酰胺(0.2g，0.9mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加3-氯-1,1,1-三氟丙-2-酮(0.197g，1.35mmol)并且将反应混合物在95℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下除去溶剂。将粗制的粗品用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在甲醇中的2％氯仿)以提供呈灰白色固体的1-氯-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(0.07g，25％产率)。LC-MS：m/z 315.2(M+H)。
实施例30和31：1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(30)和1-(((2S,3S)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(31)
根据实施例16中概述的通用程序，使用以上适当的中间体和氯化物合成这些化合物。
实施例30：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.92(d,J＝6.85Hz,3H)1.35(br.s.,1H)1.54-1.62(m,1H)1.95(dd,J＝16.75,6.97Hz,1H)2.01-2.12(m,1H)2.23-2.34(m,1H)4.12(br.s.,1H)4.50-4.55(m,1H)4.74(dd,J＝11.00,5.87Hz,1H)7.81-7.83(d,1H)8.05-8.16(m,1H)8.28(d,1H)8.6(s,1H)9.11(s,1H)9.2(br.s.,1H)。LC-MS:m/z 422.1(M+H)。
实施例31：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.91(t,J＝7.34Hz,3H)1.40-1.50(m,1H)1.60-1.67(m,1H)1.96(dd,J＝16.75,6.72Hz,1H)2.22(d,J＝6.36Hz,1H)2.33(br.s.,1H)3.17(d,J＝5.38Hz,1H)3.80-3.84(m,1H)4.01-4.11(m,1H)4.59-4.71(m,2H)7.84(d,J＝5.14Hz,1H)8.07(s,1H)8.25-8.35(m,2H)8.62(s,1H)9.11(br.s.,1H)9.24(s,1H)。LC-MS:m/z 422(M+H)。
实施例32
(1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-1-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000391
在0℃下向1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(100mg，0.27mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加NaH(32.3mg，0.81mmol)。搅拌20min后，添加在0.1mL DMF中的乙酸溴甲酯(41.2mg，0.27mmol)，继续搅拌20min。通过添加4滴1.5N HCl将反应淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将反应混合物在28℃-33℃下在真空中浓缩并且将粗制化合物通过制备型HPLC纯化以提供呈灰白色固体的乙酸((2S,3S,4S)-2-(((6-氨基甲酰基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-1-基)氧基)甲基)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-1-基)甲酯(6mg，5％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(br.s.,1H)8.96(d,J＝1.47Hz,1H)8.47(s,1H)8.26(d,J＝5.14Hz,1H)8.21(br.s.,1H)7.75-7.86(m,2H)6.09(t,J＝7.09Hz,2H)5.08(d,J＝5.62Hz,1H)4.88-4.98(m,2H)4.72-4.87(m,3H)4.50(dd,J＝7.95,3.06Hz,1H)2.38-2.48(m,2H)1.53-1.77(m,3H)1.00(t,J＝7.34Hz,3H)。LC-MS:m/z 402.4(M+H)。
实施例33
1-((((3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000392
中间体33A：1-氯咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000401
向2-氨基-8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(200mg，0.80mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌悬浮液中添加2-氯乙醛(136mg，0.95mmol)并且加热至80℃持续16h。然后，将另外量的2-氯乙醛(136mg，0.95mmol)添加到以上反应混合物中并且继续加热2h。将反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩以得到粗制化合物，使用在石油醚中的30％乙酸乙酯使其通过小的硅胶垫以提供呈黄色固体的1-氯咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酸乙酯(200mg，粗品)。LC-MS：m/z 276.7(M+H)。
中间体33B：1-氯-N-甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000402
向在压力管中的1-氯咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酸乙酯(100mg，0.363mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中添加甲胺(0.4mL，0.800mmol，在THF中2.0)并且在25℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩以得到所希望的呈黄色固体的化合物1-氯-N-甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(90mg，57％产率)。LC-MS：m/z 262.5(M+H)。
实施例33：1-((((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺
向(4R,5S)-5-(氨基甲基)-4-乙基吡咯烷-2-酮(34.6mg，0.24mmol)和1-氯咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(60mg，0.24mmol)在DMSO(2mL)中的搅拌溶液中添加氟化钾(14.13mg，0.24mmol)并且加热至110℃持续16h。将反应混合物冷却至室温并且通过制备型HPLC纯化以提供1-((((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(5.2mg，6％产率)。LC-MS：m/z 353.4(M+H)。
实施例34
10-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000403
中间体34A：2-溴-6-甲氧基苯甲醛
Figure BDA0003537226030000404
在室温下向2-溴-6-羟基苯甲醛(1.75g，8.7mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中添加K2CO3(1.44g，10.5mmol)，然后添加甲基碘(1.09mL，17.4mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的20％乙酸乙酯)以提供呈油状液体的2-溴-6-甲氧基苯甲醛(1.8g，96％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.42(s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.27-7.23(m,1H),6.95(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),3.92(s,3H)。LC-MS:m/z 217.1(M+H)。
中间体34B：2-甲氧基-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯甲醛的制备
Figure BDA0003537226030000411
在室温下在压力管中向2-溴-6-甲氧基苯甲醛(1.0g，4.7mmol)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加3-甲氧基丙-1-炔(0.39g，5.6mmol)，然后添加三乙胺(0.97mL，7.0mmol)和碘化铜(I)(0.066g，0.35mmol)。将混合物用氩气脱气5min。向其中添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.131g，0.19mmol)并且将溶液用氩气吹扫另外5min。将压力管封闭并且加热至70℃持续6h。将反应混合物冷却至室温并且用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的25％乙酸乙酯)以提供呈油状液体的2-甲氧基-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯甲醛(0.4g，42％产率)。LC-MS：m/z 205.1(M+H)。
中间体34C：10-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡唑并[5,1-a]异喹啉
Figure BDA0003537226030000412
在室温下向2-甲氧基-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯甲醛(0.4g，1.96mmol)在DCE中的搅拌溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(0.438g，2.35mmol)。将混合物在相同温度下搅拌10min。添加三氟甲磺酸银(0.050g，0.20mmol)并且用开放式冷凝器将反应混合物在60℃下搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃并且添加CuCl2(0.019g，0.196mmol)，然后添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.81mL，20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h，用水稀释并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将粗制化合物通过纯化(硅胶，在石油醚中的20％乙酸乙酯)以提供呈灰白色固体的10-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡唑并[5,1-a]异喹啉。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝2.3Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.37-7.34(m,2H),7.12(t,J＝1.1Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),5.02(d,J＝1.3Hz,2H),4.10(s,3H),3.63(s,3H)。LC-MS:m/z 243.1(M+H)。
中间体34D：(10-甲氧基吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-基)甲醇
Figure BDA0003537226030000413
在-78℃下向10-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡唑并[5,1-a]异喹啉(1.0g，4.13mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(4.13mL，4.13mmol)并且搅拌1h。允许将反应混合物温热至室温并且用碳酸氢钠溶液稀释并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并且浓缩以提供呈淡黄色固体的(10-甲氧基吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-基)甲醇(0.22g，23％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.32(d,J＝2.2Hz,1H),7.26-7.19(m,2H),5.73(t,J＝5.9Hz,1H),4.97(dd,J＝5.7,1.3Hz,2H),4.08(s,3H)。LC-MS:m/z 229.1(M+H)。
中间体34E：10-甲氧基吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲醛
Figure BDA0003537226030000421
向(10-甲氧基吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-基)甲醇(0.3g，1.31mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中添加二氧化锰(0.34g，3.94mmol)并且在80℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温并且用碳酸氢钠溶液稀释并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将粗制化合物通过纯化(硅胶，使用在石油醚中的60％乙酸乙酯)以提供呈淡黄色固体的10-甲氧基吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲醛(0.2g，67％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.93(s,1H),8.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.55(t,J＝7.9Hz,1H),7.48(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),4.11(s,3H)。LC-MS:m/z 227.1(M+H)。
中间体34F：10-甲氧基吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲腈
Figure BDA0003537226030000422
向10-甲氧基吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲醛(200mg，0.88mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加在28％氨水溶液(6mL)中的碘(247mg，0.97mmol)。将混合物搅拌60min，然后添加H2O2(0.027mL，0.88mmol)并且搅拌另外10min。然后将反应混合物用碳酸氢钠溶液稀释并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，使用在石油醚中的60％乙酸乙酯)以提供呈灰白色固体的10-甲氧基吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲腈(0.125g，61％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.61-7.55(m,2H),7.40-7.37(m,2H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),4.12(s,3H)。LC-MS:m/z 224.1(M+H)。
中间体34G：10-羟基吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲腈
Figure BDA0003537226030000423
在-78℃下向10-甲氧基吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲腈(0.125g，0.56mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(1.12mL，1.12mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌12h。将反应混合物用碳酸氢钠稀释并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将粗制材料通过柱色谱法纯化(硅胶，使用在石油醚中的60％乙酸乙酯)以提供呈淡黄色固体的10-羟基吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲腈(0.11g，94％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.18-8.14(m,2H),7.58-7.52(m,1H),7.44(d,J＝7.0Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.29-7.25(m,1H)。LC-MS:m/z 210.1(M+H)。
中间体34H：10-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲腈
Figure BDA0003537226030000431
向10-羟基吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲腈(0.05g，0.24mmol)和4-甲基苯磺酸((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲酯(0.075g，0.24mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(0.234g，0.72mmol)。将反应混合物在60℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温并且用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩以提供呈淡黄色固体的10-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲腈(0.1g，0.19mmol，80％产率)。将粗制化合物不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS：m/z 353.1(M+H)。
实施例34：10-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲酰胺
将乙基10-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲腈(0.1g，0.28mmol)在浓H2SO4(1.0mL，18.8mmol)中的溶液在55℃下加热60min。将反应混合物冷却至室温，用氨水溶液稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗制化合物通过制备型HPLC纯化以提供呈淡黄色固体的10-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲酰胺(5mg g，4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(br.s.,1H),8.84(s,1H),8.33(br.s.,1H),8.20(d,J＝2.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝7.9Hz,1H),7.52(d,J＝2.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),4.99(d,J＝5.6Hz,1H),4.39-4.30(m,1H),4.25(br.s.,1H),4.21-4.13(m,1H),2.76-2.59(m,1H),1.74-1.50(m,2H),1.04-0.90(m,3H)。LC-MS:m/z 371.1(M+H)。
实施例35
10-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000432
根据实施例34中概述的通用程序，使用适当的中间体合成这些化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.87(t,J＝7.34Hz,3H)1.22-1.39(m,1H)1.61-1.69(m,1H)1.91-2.01(m,1H)2.06-2.18(m,1H)2.20-2.30(m,1H)4.08-4.22(m,1H)4.23-4.38(m,2H)7.47(d,J＝2.45Hz,2H)7.68(d,J＝15.41Hz,2H)8.07(s,2H)8.20(d,J＝2.20Hz,1H)8.31-8.40(m,1H)9.71-9.77(m,1H)。LC-MS:m/z 353.1(M+H)。
实施例36
1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[5,1-a][2,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000441
中间体36A：2-氯-4-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)烟醛
Figure BDA0003537226030000442
向在压力管中的2-氯-4-碘烟醛(3.5g，13.1mmol)在THF(70mL)中的溶液中添加Et3N(9.12mL，65.4mmol)，然后添加碘化铜(I)(30mg，0.16mmol)。将反应混合物用氩气脱气5min。将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(100mg，0.14mmol)和3-甲氧基丙-1-炔(0.917g，13.1mmol)添加到反应混合物中。将压力管封闭并且将反应混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将粗制混合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的15％乙酸乙酯)以提供呈灰白色固体的2-氯-4-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)烟醛(1g，36％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.60(d,J＝4.80Hz,1H),7.66(d,J＝4.80Hz,1H),4.45(s,2H),3.39(s,3H)。LC-MS:m/z 210.4(M+H)。
中间体36B：1-氯-6-(甲氧基甲基)吡唑并[5,1-a][2,7]萘啶
Figure BDA0003537226030000443
向2-氯-4-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)烟醛(1.0g，4.77mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(0.89g，4.77mmol)，然后添加三氟甲磺酸银(0.184g，0.72mmol)。用开放式冷凝器将反应混合物搅拌40min。添加DL-脯氨酸(0.082g，0.72mmol)并且将反应混合物搅拌15min。添加乙醛(2.10g，48mmol)并且将反应混合物在微波下在60℃下加热40min。将反应混合物冷却至室温并且用Na2CO3(3.03g，28.6mmol)处理。将形成的悬浮液在室温下搅拌6h，然后过滤并且浓缩至深红色糖浆。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的20％乙酸乙酯)以提供呈灰白色固体的1-氯-6-(甲氧基甲基)吡唑并[5,1-a][2,7]萘啶(200mg，17％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝5.5Hz,1H),8.28(d,J＝2.5Hz,1H),7.97(d,J＝5.5Hz,1H),7.73(d,J＝2.5Hz,1H),7.39(s,1H),4.99(d,J＝1.0Hz,2H),3.56(s,3H)。LC-MS:m/z 248.4(M+H)。
中间体36C：(1-氯吡唑并[5,1-a][2,7]萘啶-6-基)甲醇
Figure BDA0003537226030000444
在0℃下向1-氯-6-(甲氧基甲基)吡唑并[5,1-a][2,7]萘啶(150mg，0.61mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加三溴化硼(0.91mL，0.91mmol，在DCM中1.0M)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。然后将反应混合物冷却至0℃。通过添加10％NaHCO3水溶液将反应淬灭。将有机层分离并且将水层用DCM萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并且浓缩以得到粗制产物，将其与戊烷一起研磨。将固体产物在真空中干燥以提供(1-氯吡唑并[5,1-a][2,7]萘啶-6-基)甲醇(120mg，85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝5.1Hz,1H),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(d,J＝5.4Hz,1H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.43(s,1H),5.95(br.s.,1H),5.03(s,2H)。LC-MS:m/z 234.2(M+H)。
中间体36D：1-氯吡唑并[5,1-a][2,7]萘啶-6-甲醛
Figure BDA0003537226030000451
向(1-氯吡唑并[5,1-a][2,7]萘啶-6-基)甲醇(120mg，0.51mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌悬浮液中添加二氧化锰(134mg，1.54mmol)。将反应混合物加热至100℃持续4h。将反应混合物冷却至室温，过滤，用甲苯洗涤，并且将滤液在减压下浓缩以提供1-氯吡唑并[5,1-a][2,7]萘啶-6-甲醛(80mg，67％产率)，将其进一步不经纯化使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.61-8.59(m,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝5.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.81(d,J＝2.5Hz,1H)。LC-MS:m/z 232.2(M+H)。
中间体36E：1-氯吡唑并[5,1-a][2,7]萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000452
在25℃下向1-氯吡唑并[5,1-a][2,7]萘啶-6-甲醛(80mg，0.345mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中添加碘(175mg，0.691mmol)和氨(5mL，231mmol)的混合物。搅拌2h后，添加过氧化氢(10.6μL，0.345mmol)并且搅拌15min。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩以提供呈棕色固体的1-氯吡唑并[5,1-a][2,7]萘啶-6-甲酰胺(80mg，94％产率)，将其进一步不经纯化使用。
实施例36：1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[5,1-a][2,7]萘啶-6-甲酰胺
根据如实施例34中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(br.s.,1H),8.85(s,1H),8.44(br.s.,1H),8.36-8.19(m,2H),7.98(s,1H),7.65(d,J＝5.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),4.95(d,J＝5.6Hz,1H),4.82(d,J＝5.4Hz,1H),4.65(dd,J＝11.1,5.0Hz,1H),4.52(dd,J＝10.8,7.3Hz,1H),4.24(br.s.,1H),2.62-2.55(m,1H),1.70-1.56(m,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z372.2(M+H)
实施例37
9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000453
中间体37A：9-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000461
向1,2-二氨基-3-(乙氧基羰基)-8-甲氧基喹啉-1-鎓(3.0g，5.72mmol)在甲酸(5mL，130mmol)中的溶液中添加HCl(0.95mL，5.72mmol)。将反应混合物在90℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物用10mL乙醇稀释。添加亚硫酰氯(0.5mL)并且将反应混合物加热至80℃持续6h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下蒸发溶剂。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，使用在氯仿中的8％甲醇)以提供呈浅棕色固体的9-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酸乙酯(0.5g，32％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.64(s,1H),7.90(d,J＝5.3Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,2H),4.49-4.39(m,2H),4.06(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 272.1(M+H)。
中间体37B：9-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000462
向在压力管中的新鲜制备的在甲醇中的氨溶液(15mL，693mmol)中添加9-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酸乙酯(0.5g，1.84mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h，然后浓缩以提供呈灰白色固体的9-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(0.45g，100％产率)。LC-MS：m/z 243.1(M+H)。
中间体37C：9-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000463
在-78℃下向9-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(0.5g，2.06mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(10.3mL，10.3mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，用10mL甲醇稀释并且搅拌10min。在减压下蒸发溶剂以提供呈淡黄色固体的9-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(0.42g，1.840mmol，89％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(br.s.,1H),8.92-8.81(m,3H),8.22(br.s.,1H),7.84(d,J＝7.0Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H)。LC-MS:m/z 229.1(M+H)。
实施例37：9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺
根据实施例1中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J＝7.28Hz,3H)1.24(s,1H)1.50(d,J＝8.53Hz,1H)1.68(br.s.,1H)2.21(d,J＝7.53Hz,1H)4.04(br.s.,1H)4.19(dd,J＝10.04,5.52Hz,1H)4.37(dd,J＝9.54,4.02Hz,1H)7.56(s,1H)7.63-7.70(m,2H)7.94(dd,J＝5.77,3.26Hz,1H)8.18(br.s.,1H)8.70(s,1H)8.80(s,1H)9.08(br.s.,1H)。LC-MS:m/z 354.4(M+H)。
实施例38
9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000471
根据实施例1中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。LC-MS：m/z372.4(M+H)。
实施例39
9-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000472
根据实施例1中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(t,J＝7.28Hz,3H)1.23(br.s.,1H)1.77(d,J＝6.53Hz,2H)4.06(d,J＝9.04Hz,1H)4.22-4.35(m,1H)4.42(dd,J＝9.54,4.52Hz,1H)7.62-7.74(m,2H)8.00(dd,J＝7.78,1.25Hz,1H)8.19(br.s.,1H)8.75(s,1H)8.82(s,1H)9.00-9.12(m,1H)。LC-MS:m/z390.4(M+H)。
实施例40
9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000473
中间体40A：1,2-二氨基-3-(乙氧基羰基)-8-甲氧基喹啉-1-鎓
Figure BDA0003537226030000474
在0℃下向邻甲基磺酰基乙酰羟肟酸乙酯(1.74g，6.1mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的搅拌溶液中添加高氯酸(0.31mL，3.1mmol)。将反应混合物搅拌30min。将反应混合物用冰冷的水稀释并且搅拌另外5min。将沉淀的固体过滤并且立即溶解在DCM中。将DCM层经Na2SO4干燥并且过滤。将此溶液冷却至0℃。添加2-氨基-8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(0.5g，2.03mmol)在DCM中的溶液。将所得反应混合物在0℃下搅拌4h。将反应混合物用醚稀释并且倾析上清液层。将残余的半固体与醚一起研磨以提供部分纯的1,2-二氨基-3-(乙氧基羰基)-8-甲氧基喹啉-1-鎓(0.5g，46.9％产率)，将其按原样不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,2H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.62-7.54(m,1H),6.79(br.s.,1H),6.74(s,2H),4.49-4.39(m,2H),4.01(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。
中间体40B：9-甲氧基-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酸乙酯。
Figure BDA0003537226030000481
向1,2-二氨基-3-(乙氧基羰基)-8-甲氧基喹啉-1-鎓(0.3g，0.57mmol)在乙酸酐(0.54mL，5.72mmol)中的溶液中添加浓HCl(0.095mL，0.57mmol)并且将反应混合物在90℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，在氯仿中的8％甲醇)以提供呈灰白色固体的9-甲氧基-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酸乙酯(0.15g，92％产率)。LC-MS：m/z 286.3(M+H)。
中间体40C：9-甲氧基-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000482
将在压力管中的9-甲氧基-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酸乙酯(0.15g，0.526mmol)在甲醇中的溶液用氨吹扫5min。将反应容器密封。将反应混合物在室温下搅拌12h。在减压下蒸发溶剂以提供呈灰白色固体的9-甲氧基-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(0.13g，93％产率)。LC-MS：m/z 257.1(M+H)。
中间体40D：9-羟基-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000483
在-78℃下向9-甲氧基-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(0.13g，0.507mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(5.07mL，5.07mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌16h。然后将反应混合物冷却至0℃，用10mL甲醇稀释并且搅拌10min。在减压下蒸发溶剂以提供呈淡黄色固体的9-羟基-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(0.1g，81％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.79(br.s.,1H),8.87(br.s.,1H),8.20(br.s.,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),2.64(s,3H)。LC-MS:m/z 243.2(M+H)。
实施例40：9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺
根据实施例1中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.02(t,J＝7.28Hz,3H)1.55-1.73(m,2H)2.34(t,J＝1.76Hz,1H)2.58-2.70(m,3H)3.97(s,1H)4.16-4.28(m,1H)4.54(d,J＝4.52Hz,1H)4.87(d,J＝5.52Hz,1H)6.80-7.02(m,1H)7.58-7.75(m,1H)7.97(dd,J＝8.03,1.00Hz,1H)8.18(br.s.,1H)8.57(s,1H)8.78(s,1H)9.08-9.17(m,1H)。LC-MS:m/z 386.2(M+H)。
实施例41和42
9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-甲酰胺和9-(((2S,3S)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000491
中间体41A：2-(3-甲氧基-2-硝基亚苄基)丙二酸二乙酯
Figure BDA0003537226030000492
向3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4.5g，24.84mmol)和丙二酸二乙酯(3.98g，24.84mmol)在乙酸酐(15mL，159mmol)中的搅拌溶液中添加K2CO3(4.5g，32.6mmol)。将反应混合物在80℃下加热4h。将反应混合物倒入碎冰中并且用乙酸乙酯稀释。在搅拌下小心地添加固体NaHCO3，直到CO2气体释放减弱。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，并且然后浓缩以提供呈淡棕色糖浆的2-(3-甲氧基-2-硝基亚苄基)丙二酸二乙酯(6.99g，87％产率)。LC-MS：m/z 324.1(M+H)。
中间体41B：8-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000493
向2-(3-甲氧基-2-硝基亚苄基)丙二酸二乙酯(6.99g，21.62mmol)在乙酸(5mL，87mmol)和乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加铁(2.42g，43.2mmol)。将悬浮液加热至90℃持续3h并且然后冷却至室温。将反应混合物用DCM(100mL)稀释。将反应用水淬灭。将反应混合物搅拌15min。将有机层分离并且将水层用DCM萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并且浓缩以提供呈黄色固体的8-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(3.1g，12.54mmol，58.0％产率)。LC-MS：m/z 248.1(M+H)。
中间体41D：2-氯-8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000501
向8-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(2.2g，8.90mmol)在甲苯(30mL)中的搅拌悬浮液中添加POCl3(2.5mL，26.7mmol)，然后添加DIPEA(4.7mL，26.7mmol)。将反应混合物加热至125℃持续16h。将反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩为糖浆，将所述糖浆用乙酸乙酯稀释并且倒入10％NaHCO3溶液中。将混合物通过硅藻土过滤并且将滤液进一步用乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯层经Na2SO4干燥并且浓缩为淡棕色固体。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的15％乙酸乙酯)以提供呈白色结晶固体的2-氯-8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(1.3g，55％产率)。LC-MS：m/z 266.1(M+H)中间体41F：2-肼基-8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000502
向2-氯-8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(350mg，1.32mmol)在乙醇(40mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(65.9mg，1.32mmol)。将反应混合物在40℃下加热16h。添加另外的水合肼(65.9mg，1.32mmol)。将反应混合物加热另外24h。将反应混合物在35℃下在真空中浓缩并且将获得的残余物用水稀释并且搅拌10min。将沉淀的固体过滤并且干燥以提供呈黄色固体的2-肼基-8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(240mg，70％产率)。LC-MS：m/z 262.1(M+H)。
中间体41G：9-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000503
将2-肼基-8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(240mg，0.919mmol)在甲酸(5mL，130mmol)中的搅拌溶液加热至95℃持续16h并且冷却至室温。将反应混合物浓缩以得到棕色半固体，将其使用10％NaHCO3溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩以提供呈淡棕色固体的9-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-甲酸乙酯(180mg，72％产率)。LC-MS：m/z 272.1(M+H)。
中间体41H：9-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000504
向在压力管中的新鲜制备的氨在甲醇中的溶液中(15mL，693mmol)添加9-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-甲酸乙酯(180mg，0.66mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩以提供呈灰白色固体的9-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-甲酰胺(150mg，93％产率)。LC-MS：m/z 243.1(M+H)。
中间体41I：9-羟基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000511
在-78℃下向9-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-甲酰胺(150mg，0.619mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(6mL，6.00mmol，在DCM中1.0M)。允许将反应混合物经1h温热至室温并且继续搅拌16h。在室温下添加另外6mL(1.0M)BBr3并且继续搅拌另外16h。将反应通过甲醇在-78℃下淬灭。将混合物浓缩以提供9-羟基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-甲酰胺(140mg，99％产率)。LC-MS：m/z 229.1(M+H)。
实施例41和42：9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-甲酰胺和9-(((2S,3S)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-甲酰胺
根据实施例1中概述的通用程序使用合适的中间体合成实施例41和42的外消旋混合物。通过制备型HPLC分离异构体。
实施例41：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.13(br.s.,1H),8.55(s,1H),8.30-8.14(m,2H),7.86(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.76-7.54(m,2H),4.40(d,J＝6.0Hz,2H),4.22(q,J＝6.5Hz,1H),2.38-2.21(m,2H),2.10(dd,J＝16.6,10.0Hz,1H),1.72-1.56(m,1H),1.50-1.30(m,1H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS:m/z 354.1(M+H)。
实施例42：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.12(br.s.,1H),8.56(s,1H),8.19(s,2H),7.96-7.79(m,1H),7.73-7.46(m,2H),4.52-4.24(m,2H),4.00-3.75(m,1H),2.35(m,1H),2.29-2.10(m,1H),1.97(dd,J＝16.8,6.8Hz,1H),1.65(ddd,J＝13.3,7.5,5.8Hz,1H),1.57-1.26(m,1H),1.06-0.81(m,3H)。LC-MS:m/z 354.1(M+H)
实施例43
9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000512
根据实施例1中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.04(br.s.,1H),8.55(s,1H),8.30-8.14(m,2H),7.85(m,1H),7.68-7.62(m,2H),4.90-4.80(m,1),4.42-4.22(m,3H),2.21(m,1H),1.64-1.19(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 372.5(M+H)。
实施例44
9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)四唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000521
中间体44A：9-甲氧基四唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000522
向2-氯-8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(0.45g，1.7mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加叠氮化钠(0.132g，2.03mmol)。将反应混合物加热至120℃持续16h。将反应混合物冷却至室温并且浓缩至干。将残余物用乙醇(10mL)稀释并且添加亚硫酰氯(0.5mL)。将反应混合物在80℃下加热6h，冷却至室温,并且浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，使用在氯仿中的8％甲醇)以提供呈灰白色固体的9-甲氧基四唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酸乙酯(0.1g，22％产率)。LC-MS：m/z 273.1(M+H)。
中间体44B：9-甲氧基四唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0003537226030000523
向在压力管中的新鲜制备的在甲醇中的氨溶液(15mL，700mmol)中添加9-甲氧基四唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酸乙酯(0.1g，0.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物浓缩以提供呈灰白色固体的9-甲氧基四唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(0.06g，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.53(br.s.,1H),8.33(br.s.,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(t,J＝7.9Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),4.15(s,3H)。LC-MS:m/z244.1(M+H)。
中间体44C：9-羟基四唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000524
在-78℃下向9-甲氧基四唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(0.06g，0.25mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(1.23mL，1.23mmol)。允许将反应混合物达到室温并且搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，用6mL甲醇稀释，并且搅拌10min。在减压下蒸发溶剂以提供呈淡黄色固体的9-羟基四唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(0.05g，88％产率)。LC-MS：m/z230.1(M+H)。
实施例44：9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)四唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺
根据如实施例1中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。LC-MS：m/z355.2(M+H)。
实施例45
9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)四唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000531
根据如实施例1中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.53(br.s.,1H),8.37(s,1H),8.32(br.s.,1H),8.04(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.87-7.74(m,2H),4.51(dd,J＝9.4,5.5Hz,1H),4.22(br.s.,1H),4.19-4.11(m,1H),2.76-2.61(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.67-1.53(m,1H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z 373.2(M+H)
实施例46
9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000532
中间体46A：2-氨基-8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000533
在室温下向3-氨基-2-氯异烟醛(1.7g，10.9mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸乙酯(1.45g，13.0mmol)，然后添加哌啶(0.054mL，0.54mmol)。将反应混合物在100℃下加热6h，然后冷却至室温并且浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将粗制材料通过柱色谱法纯化(硅胶，在氯仿中的3％甲醇)以提供呈淡黄色固体的2-氨基-8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.5g，18％产率)。LC-MS：m/z252.2(M+H)。
中间体46B：(E)-8-氯-2-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000534
在室温下向2-氨基-8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.25g，0.99mmol)在2-丙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加DMF-DMA(0.2mL，1.49mmol)。将所得反应混合物在100℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩以提供呈淡黄色固体的粗制(E)-8-氯-2-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.15g，49％产率)。将粗制化合物不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS：m/z 308(M+H)。
中间体46C：(E)-8-氯-2-(((羟基氨基)亚甲基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000541
在室温下向(E)-8-氯-2-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.15g，0.49mmol)在2-丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(0.041g，0.59mmol)。将所得反应混合物在110℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温并且浓缩以除去溶剂。将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的50％乙酸乙酯)以提供获得的呈无色液体的(E)-8-氯-2-(((羟基氨基)亚甲基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯。LC-MS：m/z295.2(M+H)。
中间体46D：9-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000542
在室温下向(E)-8-氯-2-(((羟基氨基)亚甲基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.1g，0.34mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加TFAA(0.072mL，0.51mmol)。将反应混合物在75℃下加热3h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩以提供9-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酸乙酯(0.05g，53％产率)。LC-MS：m/z 277.2(M+H)。
中间体46E：9-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酸
Figure BDA0003537226030000543
在室温下向9-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酸乙酯(0.12g，0.43mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加LiOH(10.4mg，0.43mmol)在水中的溶液。将反应混合物搅拌4h。在减压下蒸发溶剂，并且将残余物溶解在水中并且将溶液酸化至pH约4。将浑浊的水溶液用乙酸乙酯萃取并且将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以提供呈灰白色固体的9-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酸(0.06g，55％产率)。LC-MS：m/z 249.1(M+H)。
中间体46F：9-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000544
在室温下向9-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酸(0.05g，0.20mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加HATU(0.115g，0.30mmol)，然后添加DIPEA(0.176mL，1.0mmol)和氯化铵(0.054g，1.0mmol)。将反应混合物搅拌3h。在减压下除去溶剂并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，在氯仿中的5％甲醇)以提供呈灰白色固体的9-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酰胺(0.03g，60％产率)。LC-MS：m/z 248(M+H)。
实施例46：9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酰胺
根据如实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13-9.02(m,1H),8.80-8.75(m,2H),8.83-8.71(m,2H),8.38-8.23(m,2H),7.90-7.80(m,1H),7.59-7.48(m,1H),4.79-4.66(m,1H),4.52-4.39(m,1H),4.17-3.98(m,1H),2.81-2.63(m,1H),2.23-2.11(m,1H),1.75-1.65(m,1H),1.63-1.48(m,1H),0.97-0.83(m,3H)。LC-MS:m/z 355.0(M+H)。
实施例47
9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000551
根据如实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.99(s,3H)1.56-1.78(m,2H)4.19(br.s.,1H)4.49(m.,1H)4.70(dd,J＝10.52,6.11Hz,1H)4.81(s,1H)4.95(d,J＝5.38Hz,1H)7.88(d,J＝5.62Hz,1H)8.31-8.42(m,3H)8.78(s,1H)8.84(s,1H)9.09(br.s.,1H)。LC-MS:m/z 373.1(M+H)。
实施例48
9-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000552
通过如实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.04(t,J＝7.46Hz,3H)2.07(s,1H)2.32-2.34(m,1H)2.66-2.68(m,1H)3.17(d,J＝5.38Hz,1H)4.09(d,J＝5.14Hz,1H)4.27(br.s.,1H)4.50-4.56(m,2H)4.70(dd,J＝11.00,5.62Hz,1H)7.90(d,J＝5.38Hz,1H)8.33(d,J＝5.38Hz,1H)8.80(s,1H)8.82(s,1H)9.04(br.s.,1H)9.08(br.s.,1H)。LC-MS:m/z 391.1(M+H)。
实施例49
9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000561
中间体49A：(E)-8-氯-2-((1-(二甲基氨基)亚乙基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000562
在室温下向2-氨基-8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.25g，0.99mmol)在2-丙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺(0.132g，0.99mmol)。将反应混合物在100℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温并且浓缩以提供(E)-8-氯-2-((1-(二甲基氨基)亚乙基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.15g，47％产率)。此粗化合物不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS：m/z 321.2(M+H)。
中间体49B：(E)-8-氯-2-((1-(羟基氨基)亚乙基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000563
向(E)-8-氯-2-((1-(二甲基氨基)亚乙基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.2g，0.62mmol)在2-丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(0.052g，0.75mmol)。将反应混合物在110℃下加热4h，然后冷却至室温并且浓缩以除去溶剂。将残余物溶解在水中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并且浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的50％乙酸乙酯)以提供呈无色液体的(E)-8-氯-2-((1-(羟基氨基)亚乙基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.15g，78％产率)。LC-MS：m/z 309.2(M+H)。
中间体49C：9-氯-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003537226030000564
向(Z)-8-氯-2-((1-(羟基氨基)亚乙基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.1g，0.324mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中添加TFAA(0.069mL，0.486mmol)。将反应混合物在75℃下加热3h。将反应混合物冷却至室温并且浓缩。将粗制化合物溶解在乙酸乙酯中并且用NaHCO3水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩以提供9-氯-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酸酯(0.06g，64％产率)。LC-MS：m/z 291.1(M+H)。
中间体49D：9-氯-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000571
将9-氯-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酸乙酯(0.08g，0.28mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液在0℃下用氨吹扫5min。将反应容器密封。将反应混合物在室温下搅拌12h。在减压下蒸发溶剂以提供9-氯-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酰胺。此粗化合物不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS：m/z 262.2(M+H)。
实施例49：9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酰胺
根据如实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14-9.05(m,1H),8.75-8.70(m,1H),8.33-8.27(m,2H),7.86-7.80(m,1H),7.61-7.54(m,1H),4.67-4.58(m,1H),4.58-4.45(m,1H),4.15-4.05(m,1H),4.02-3.94(m,1H),3.21-3.11(m,1H),3.02-2.86(m,3H),2.71-2.61(m,3H),2.36-2.25(m,1H),2.19-2.04(m,3H),1.75-1.61(m,3H),1.61-1.39(m,4H),1.29-1.11(m,2H),0.98-0.82(m,3H)。.LC-MS:m/z 369.1(M+H)。
实施例50
1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000572
中间体50A：7-(烯丙氧基)异喹啉-6-甲酸甲酯
Figure BDA0003537226030000573
向7-羟基异喹啉-6-甲酸甲酯(0.5g，2.5mmol)在丙酮(10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1.02g，7.4mmol)，然后添加烯丙基溴(0.43mL，4.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。在减压下除去溶剂并且将残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并且浓缩以提供呈浅棕色固体的7-(烯丙氧基)异喹啉-6-甲酸酯(0.3g，43％产率)。LC-MS：m/z 244.2(M+H)。
中间体50B：8-烯丙基-7-羟基异喹啉-6-甲酸甲酯
Figure BDA0003537226030000574
向7-(烯丙氧基)异喹啉-6-甲酸甲酯(0.2g，0.82mmol)在二甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加氯化锌(0.112g，0.82mmol)和10mg硅胶。将反应混合物在145℃下加热30min。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并且用二甲苯洗涤。将滤液在减压下浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的45％乙酸乙酯)以提供呈浅棕色固体的8-烯丙基-7-羟基异喹啉-6-甲酸甲酯(0.18g，81％产率)。LC-MS：m/z 244.2(M+H)。
中间体50C：8-甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酸甲酯
Figure BDA0003537226030000581
向8-烯丙基-7-羟基异喹啉-6-甲酸甲酯(1.5g，6.17mmol)在二氯乙烷(50mL)中的溶液中添加TFA(2.78g，18.5mmol)。将反应混合物在回流下加热1h并且冷却至室温。在减压下除去溶剂并且将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的10％乙酸乙酯)以提供呈浅棕色固体的8-甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酸甲酯(0.4g，27％产率)。LC-MS：m/z 244.2(M+H)。
中间体50D：6-(甲氧基羰基)-8-甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉2-氧化物
Figure BDA0003537226030000582
向8-甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酸甲酯(0.2g，0.82mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(0.43g，2.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用DCM稀释并且用硫酸氢钠水溶液和水洗涤。将DCM萃取物经无水Na2SO4干燥并且浓缩以提供呈灰白色固体的6-(甲氧基羰基)-8-甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉2-氧化物(0.1g，47％产率)。LC-MS：m/z 260.2(M+H)。
中间体50E：1-氯-8-甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003537226030000583
向6-(甲氧基羰基)-8-甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉2-氧化物(0.2g，0.77mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加POCl3(5mL，53.6mmol)，然后添加2滴DMF。将反应混合物在回流下加热16h并且冷却至室温。在减压下除去溶剂。将所得胶状物质溶解在NaHCO3溶液中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的20％乙酸乙酯)以提供呈灰白色固体的1-氯-8-甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酸甲酯(0.12g，56％产率)。LC-MS：m/z278.2(M+H)。
中间体50F：1-氯-8-甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000591
在-78℃下将1-氯-8-甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酸甲酯(0.05g，0.180mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液用氨气吹扫5min。将反应容器密封。将反应混合物在室温下搅拌3h。在减压下除去溶剂并且将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在氯仿中的2％甲醇)以提供呈灰白色固体的1-氯-8-甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酰胺(0.035g，63％产率)。LC-MS：m/z 262.4(M+H)
实施例50：1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酰胺
根据如实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物，并且分离为非对映异构体的混合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝11.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.83(br.s.,1H),7.79(d,J＝5.9Hz,1H),7.59(br.s.,1H),7.42(d,J＝5.9Hz,1H),5.26-5.13(m,1H),4.93(d,J＝5.6Hz,1H),4.80(d,J＝5.6Hz,1H),4.48(dd,J＝11.1,3.5Hz,1H),4.39-4.25(m,1H),4.19-4.04(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.52(d,J＝6.1Hz,3H),1.01(td,J＝7.3,2.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 389.4(M+H)。
将实施例50通过SFC色谱法分离成单独的非对映异构体。
实施例51：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝11.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.83(br.s.,1H),7.79(d,J＝5.9Hz,1H),7.59(br.s.,1H),7.42(d,J＝5.9Hz,1H),5.26-5.13(m,1H),4.93(d,J＝5.6Hz,1H),4.80(d,J＝5.6Hz,1H),4.48(dd,J＝11.1,3.5Hz,1H),4.39-4.25(m,1H),4.19-4.04(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.52(d,J＝6.1Hz,3H),1.01(td,J＝7.3,2.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 388.2(M+H)。
实施例52：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝11.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.83(br.s.,1H),7.79(d,J＝5.9Hz,1H),7.59(br.s.,1H),7.42(d,J＝5.9Hz,1H),5.26-5.13(m,1H),4.93(d,J＝5.6Hz,1H),4.80(d,J＝5.6Hz,1H),4.48(dd,J＝11.1,3.5Hz,1H),4.39-4.25(m,1H),4.19-4.04(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.52(d,J＝6.1Hz,3H),1.01(td,J＝7.3,2.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 388.2(M+H)。
实施例53
1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000592
按照如实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物，并且分离为非对映异构体的混合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.94(d,J＝10.8Hz,1H),7.87-7.71(m,2H),7.58(br.s.,1H),7.42(d,J＝5.9Hz,1H),5.30-5.07(m,1H),4.52-4.32(m,2H),4.09-3.97(m,1H),2.46(br.s.,1H),2.29-2.20(m,1H),2.13-2.00(m,1H),1.58(d,J＝4.9Hz,1H),1.51(dd,J＝8.1,6.4Hz,3H),1.42-1.31(m,1H),0.91(td,J＝7.3,2.6Hz,3H)。LC-MS:m/z 371.4(M+H)。
实施例54
1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000601
中间体54A：4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯
Figure BDA0003537226030000602
向4-溴-2-氟苯甲酸(1.2g，5.5mmol)在叔丁醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中添加BOC2O(1.27mL，5.5mmol)和DMAP(0.08g，0.7mmol)。将反应混合物在80℃下加热12h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下蒸发挥发物至干。将残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并且浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的35％乙酸乙酯)以提供呈灰白色固体的4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(560mg，37％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.51Hz,1H)7.27-7.32(m,2H)1.59(s,11H)。
中间体54B：4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003537226030000603
在-78℃下向4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(500mg，1.82mmol)在四氢呋喃(12mL)中的搅拌溶液中添加LDA(在THF中2M)(0.91mL，1.82mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌2h。添加环氧乙烷(在THF中2.5M)(2.18mL，5.45mmol)并且将反应混合物在-78℃下搅拌4h。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌14h。将反应用氯化铵水溶液淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并且浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的30％乙酸乙酯)以提供呈灰白色固体的4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸叔丁酯(230mg，4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(dt,J＝8.51,0.75Hz,1H)6.98(d,J＝8.51Hz,1H)4.75(t,J＝8.88Hz,2H)3.11-3.26(m,2H)1.47-1.65(m,9H)。
中间体54C：4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸
Figure BDA0003537226030000604
向4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸叔丁酯(120mg，0.401mmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1mL，12.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15h。在减压下蒸发挥发物至干。将残余物用己烷稀释并且将混合物搅拌10min。将沉淀的固体过滤，用己烷洗涤，并且在真空下干燥以提供呈TFA盐的4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(55mg，56％产率)。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(Br,1H)7.51(d,J＝8.53Hz,1H)7.08(d,J＝8.53Hz,1H)4.68(t,J＝9.04Hz,2H)3.20(t,J＝8.78Hz,2H)。
中间体54D：4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000611
向4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(2.8g，11.5mmol)、HATU(4.38g，11.5mmol)和TEA(4.82mL，34.6mmol)在二氯甲烷(25mL)中的搅拌溶液中添加2-甲基丙-2-胺(1.221mL，11.5mmol)。将反应混合物在氮气气氛下搅拌4h。在减压下蒸发挥发物至干并且将残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并且浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的55％乙酸乙酯)以提供4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺(2.2g，64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,J＝8.56Hz,1H)7.42(s,1H)7.15(d,J＝8.31Hz,1H)4.79(t,J＝8.80Hz,2H)3.23(t,J＝8.68Hz,2H)1.37(s,9H)。
中间体54E：7-(叔丁基氨基甲酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸
Figure BDA0003537226030000612
在-78℃下在氩气气氛下向4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺(50mg，0.15mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(在己烷中2.5M，0.15mL，0.37mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌45min。将反应混合物用CO2气体吹扫20min并且继续搅拌45min。通过添加1.5N HCl水溶液将反应淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并且浓缩以提供呈淡黄色固体的7-(叔丁基氨基甲酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸(50mg，59％产率)。LC-MS：m/z264.2(M+H)。将此化合物不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体54F：N7-(叔丁基)-N4-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-4,7-二甲酰胺
Figure BDA0003537226030000613
向7-(叔丁基氨基甲酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸(63mg，0.24mmol)、HATU(91mg，0.24mmol)、TEA(0.1mL，0.72mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中添加氨基乙醛二甲基乙缩醛(25.2mg，0.24mmol)。将反应混合物在氮气气氛下搅拌4h。蒸发挥发物至干并且将残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并且浓缩以提供呈浅棕色固体的N7-(叔丁基)-N4-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-4,7-二甲酰胺(90mg)。LC-MS：m/z 351.5(M+H)。将此化合物不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体54G：1-氧代-1,2,8,9-四氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000621
将N7-(叔丁基)-N4-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-4,7-二甲酰胺(60mg，0.17mmol)在硫酸(0.4mL，7.5mmol)中的搅拌溶液在90℃下加热48h并且冷却至室温。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并且浓缩以提供呈浅棕色固体的1-氧代-1,2,8,9-四氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酰胺(50mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H)7.77(d,J＝8.53Hz,1H)7.67(br.s.,1H)7.56(s,1H)7.54(s,1H)7.48(d,J＝1.00Hz,1H)7.34(br.s.,1H)4.79(t,J＝8.78Hz,2H)3.60(t,J＝8.78Hz,2H)。
中间体54H：1-氯-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲腈
Figure BDA0003537226030000622
将1-氧代-1,2,8,9-四氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酰胺(50mg，0.26mmol)在POCl3(2mL，21.5mmol)中的搅拌溶液在110℃下加热3h并且冷却至室温。在减压下除去溶剂并且将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在氯仿中的2％甲醇)以提供呈灰白色固体的1-氯-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲腈(43mg)。LC-MS：m/z 231.1(M+H)。
中间体54I：1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲腈
Figure BDA0003537226030000623
在氮气气氛下向1-氯-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲腈(40mg，0.17mmol)和(4R,5S)-4-乙基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(24.8mg，0.17mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中以两部分添加氢化钠(6.94mg，0.17mmol)。将反应混合物在60℃下加热14h。将反应混合物冷却至室温并且用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并且浓缩提供呈浅棕色固体的1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲腈(56mg，22％产率)。LC-MS：m/z 338.1(M+H)。
实施例54：1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酰胺
将1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲腈(55mg，0.037mmol)在硫酸(1mL,18.76mmol)中的搅拌溶液在60℃下加热45min并且冷却至室温。将反应混合物用MeOH稀释并且通过制备型HPLC纯化以提供呈淡黄色固体的1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酰胺。MS：m/z 356.2(M+H)。
实施例55
1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,7-菲咯啉-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000631
中间体55A：5-氨基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0003537226030000632
向5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(7.0g，42.4mmol)在乙酸(90mL)中的搅拌溶液中在室温下分批添加N-碘琥珀酰亚胺(9.82g，43.6mmol)。将混合物搅拌1h并且然后在减压下除去溶剂。将所得粗制物质用水稀释并且使用饱和Na2CO3溶液碱化。将浑浊溶液用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并且浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的55％乙酸乙酯)以提供呈黄色液体的5-氨基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(5.7g，46％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,1H),7.23(s,1H),5.26(s,2H),3.78(s,3H),2.30(s,3H)。LC-MS:m/z 292(M+H)。
中间体55B：8-碘-6-甲基喹啉-5-甲酸
Figure BDA0003537226030000633
在室温下向5-氨基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(5.8g，19.9mmol)在水(20mL)和H2SO4(20mL)中的搅拌溶液中添加甘油(7.28mL，100mmol)，然后添加硝基苯(20.4mL，200mmol)。将反应混合物在140℃下加热16h并且冷却至室温。将反应混合物用饱和NaOH溶液碱化至pH约8并且用乙酸乙酯洗涤。通过1.5N HCl溶液将水溶液酸化至pH约5。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并且在真空下干燥以提供呈棕色固体的8-碘-6-甲基喹啉-5-甲酸(1.7g，27％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.96(dd,J＝1.8,4.3Hz,1H),8.38(s,1H),8.24(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.66(dd,J＝4.0,8.5Hz,1H),2.48(s,3H)。LC-MS:m/z 314(M+H)。
中间体55C：8-碘-6-甲基喹啉-5-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000634
在0℃下向8-碘-6-甲基喹啉-5-甲酸(1.7g，5.43mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.475mL，5.43mmol)，然后添加2滴DMF。允许将反应混合物达到室温并且搅拌1h。在减压下蒸发溶剂，并且将残余物溶解在THF(10mL)中。将溶液用氨吹扫5min.并且在室温下搅拌1h。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将粗制化合物用乙醚洗涤并且在真空下干燥以提供呈灰白色固体的8-碘-6-甲基喹啉-5-甲酰胺(1.3g，77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(dd,J＝1.5,4.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.13(dd,J＝1.5,8.5Hz,1H),8.03(brs,1H),7.93(s,1H),7.88(br s,1H),7.61(dd,J＝4.0,8.5Hz,1H),2.42(s,3H)。LC-MS:m/z313(M+H)。
中间体55E：(E)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-8-碘-6-甲基喹啉-5-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000641
向8-碘-6-甲基喹啉-5-甲酰胺(1.3g，4.17mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加DMF-DMA(2.79mL，20.83mmol)。将反应混合物在65℃下加热16h并且冷却至室温。在减压下蒸发溶剂，并且将残余物与乙醚一起研磨10min。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并且在真空下干燥以提供呈白色固体的(E)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-8-碘-6-甲基喹啉-5-甲酰胺(1.1g，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91-8.89(m,1H),8.67-8.66(m,1H),8.30-8.29(m,1H),8.17-8.13(m,1H),7.58-7.53(m,1H),3.22(s,3H),3.022.99(s,3H),2.43(s,3H)。LC-MS:m/z 368.1(M+H)。
中间体55E：6-碘-2,7-菲咯啉-1(2H)-酮
Figure BDA0003537226030000642
经20min的时间段小心地向(E)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-8-碘-6-甲基喹啉-5-甲酰胺(1.1g，3mmol)在THF(5mL)中的预热(65℃)溶液中添加叔丁醇钾(3mL，3mmol，在THF中1.0M)。将反应混合物搅拌2h，然后用冷水稀释并且使用1.5N HCl水溶液酸化至pH约5。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并且干燥以提供呈黄色固体的6-碘-2,7-菲咯啉-1(2H)-酮(0.6g，62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(br s,1H),10.43(dd,J＝1.5,8.5Hz,1H),9.00(dd,J＝1.8,4.3Hz,1H),8.80(s,1H),7.78(dd,J＝4.0,8.5Hz,1H),7.56(t,J＝6.3Hz,1H),6.82(d,J＝7.0Hz,1H)。LC-MS:m/z 368.1(M+H)。
中间体55F：1-氧代-1,2-二氢-2,7-菲咯啉-6-甲腈
Figure BDA0003537226030000643
在压力管中在室温下向6-碘-2,7-菲咯啉-1(2H)-酮(0.6g，1.86mmol)在DMF中的搅拌溶液中添加氰化锌(0.55g，4.7mmol)，然后添加Pd(Ph3P)4(0.215g，0.19mmol)。将压力管封闭并且在100℃下加热6h。将反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土过滤。将硅藻土用乙酸乙酯冲洗并且将滤液在减压下蒸发。将残余物用冷水稀释并且搅拌10min。将沉淀的固体过滤，用水洗涤并且干燥以提供呈黄色固体的1-氧代-1,2-二氢-2,7-菲咯啉-6-甲腈(0.30g，85％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17(br s,1H),10.46(br d,J＝9.1Hz,1H),9.09(br d,J＝2.6Hz,1H),8.78(s,1H),7.88(dd,J＝4.3,8.9Hz,1H),7.65(br s,1H),6.91(d,J＝6.8Hz,1H)。LC-MS:m/z 222.1(M+H)。
中间体55G：1-氯-2,7-菲咯啉-6-甲腈
Figure BDA0003537226030000644
在室温下向1-氧代-1,2-二氢-2,7-菲咯啉-6-甲腈(0.35g，1.6mmol)在甲苯(15mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.83mL，4.8mmol)，然后添加POCl3(1.5mL，15.8mmol)。将反应混合物在120℃下加热3h并且冷却至室温。在减压下蒸发溶剂，并且将残余物用冷的饱和NaHCO3溶液稀释。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并且在真空下干燥以提供呈棕色固体的1-氯-2,7-菲咯啉-6-甲腈(0.2g，53％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.18(br d,J＝7.6Hz,1H),9.20(br s,1H),9.05(s,1H),8.72(br d,J＝4.9Hz,1H),8.21(br d,J＝4.9Hz,1H),8.05-7.96(m,1H)。LC-MS:m/z 240.4(M+H)。
实施例55：1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,7-菲咯啉-6-甲酰胺
根据实施例16中概述的通用程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),9.83(br.s.,1H),9.07(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.79(s,1H),8.38(d,J＝5.3Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(br.s.,1H),7.86-7.77(m,2H),4.79(dd,J＝11.5,5.3Hz,1H),4.60(dd,J＝11.3,4.3Hz,1H),4.22-4.10(m,1H),2.68(t,J＝1.8Hz,1H),2.37-2.23(m,1H),2.08(dd,J＝16.4,10.4Hz,1H),1.69-1.54(m,1H),1.42-1.23(m,1H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。LC-MS:m/z 365.4(M+H)。
实施例56
1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,7-菲咯啉-6-甲酰胺
Figure BDA0003537226030000651
按照如实施例16概述的相同程序，使用适当的中间体合成此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),9.86(br.s.,1H),9.06(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.97(s,1H),8.78(s,1H),8.37(d,J＝5.4Hz,1H),8.00(br.s.,1H),7.91-7.74(m,2H),4.96(dd,J＝5.6,53.0Hz,1H),4.72(dd,J＝11.5,4.6Hz,1H),4.62(dd,J＝11.0,7.8Hz,1H),4.29(br.s.,1H),2.73-2.64(m,1H),1.61(五重峰,J＝7.4Hz,2H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z383.4(M+H)。
下面是根据以上概述的通用方法制备的本发明的另外化合物。
表1
Figure BDA0003537226030000652
Figure BDA0003537226030000661
HPLC条件：
方法A.Sunfire C18(4.6X 150mm)，3.5微米，流动相A：95:5水/MeCN，0.05％TFA；流动相B：95:5MeCN/水，0.05％TFA；1mL/min，12min梯度。
方法B.Xbridge Phenyl(4.6X 150mm)，3.5微米，流动相A：95:5水/MeCN，0.05％TFA；流动相B：95:5MeCN/水，0.05％TFA；1mL/min，12min梯度。
方法C.Ascentis Express C18(2.1X 50mm)，2.7微米，流动相A：95:5水/MeCN，10mM NH4OAc；流动相B：5:95水/MeCN，10mM NH4OAc；1.1mL/min，3min梯度，50℃。
方法D.Ascentis Express C18(2.1X 50mm)，2.7微米，流动相A：95:5水/MeCN，0.01％TFA；流动相B：5:95水/MeCN，0.01％TFA；1.1mL/min，3min梯度，50℃。
方法E.Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7微米；流动相A：5:95MeCN:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5MeCN:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流量：1.11mL/min；检测：在220nm处的UV。
方法F.柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7微米；流动相A：5:95MeCN:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5MeCN:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流量：1.11mL/min；检测：在220nm处的UV。
方法G.Ascentis Express C18(4.6X 50mm)，2.7微米，流动相A：95:5水/MeCN，10mM NH4OAc；流动相B：5:95水/MeCN，10mM NH4OAc；4mL/min，4min梯度，50℃。
方法H.Ascentis Express C18(2.1X 50mm)，2.7微米，流动相A：95:5水/MeCN，0.1％TFA；流动相B：5:95水/MeCN，0.1％TFA；1.1mL/min，3min梯度，50℃。
方法I.Sunfire C18(4.6X 150mm)，3.5微米，流动相A：95:5水/MeCN，0.05％TFA；流动相B：95:5MeCN/水，0.05％TFA；1mL/min，18min梯度。
方法J.Xbridge Phenyl(4.6X 150mm)，3.5微米，流动相A：95:5水/MeCN，0.05％TFA；流动相B：95:5MeCN/水，0.05％TFA；1mL/min，18min梯度。
方法K.Xbridge BEH XP C18(2.1X 50mm)，2.5微米，流动相A：95:5水/MeCN，10mMNH4OAc；流动相B：5:95水/MeCN，10mM NH4OAc；1.1mL/min，3min梯度，50℃。
方法L.Xbridge BEH XP C18(2.1X 50mm)，2.5微米，流动相A：95:5水/MeCN，0.01％TFA；流动相B：5:95水/MeCN，0.01％TFA；1.1mL/min，3min梯度，50℃。
方法M.Xbridge Phenyl(4.6X 150mm)，3.5微米，流动相A：95:5水/MeCN，0.05％TFA；流动相B：95:5MeCN/水，0.05％TFA；1mL/min，25min梯度。
方法N.Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μM颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流量：1mL/min。
生物学测定
本发明化合物的药理特性可以通过许多生物测定来确认。已经用本发明的化合物进行以下示例的生物测定。
IRAK4抑制测定
测定在U形底384孔板中进行。最终的测定体积为通过以下制备的30μL：添加15μL酶和底物(荧光肽和ATP)以及在测定缓冲液中的测试化合物(20mM HEPES pH 7.2，10mMMgCl2，0.015％Brij 35和4mM DTT)。通过IRAK4与底物和测试化合物组合引发反应。将反应混合物在室温下孵育60min，并且通过向每个样品中添加45μL的35mM EDTA而终止。在Caliper
Figure BDA0003537226030000671
3000(Caliper，马萨诸塞州霍普金顿)上通过电泳分离荧光底物和磷酸化产物来分析反应混合物。通过与100％抑制的无酶对照反应和0％抑制的仅媒介物反应进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度为：ATP，500μM；FL-IPTSPITTTYFFFKKK肽1.5μM；IRAK4，0.6nM；以及DMSO，1.6％。
IRAK4全血测定
将含有抗凝剂ACD-A的人全血铺板在384孔板中(25μL/孔)，并在5％CO2培养箱中与化合物一起在37℃下孵育60分钟。在5％CO2培养箱中，将血液用TLR2激动剂即在25μLRPMI(Gibco)中终浓度为10μg/mL的脂磷壁酸(Invivogen，加利福尼亚州圣地亚哥)刺激5小时。在孵育结束时，将板以2300rpm离心5分钟。收获上清液并且通过流式细胞术珠测定(BD生物科学公司(BD Biosciences)，加利福尼亚州圣何塞)分析IL-6水平。
表A
IRAK4抑制数据
Figure BDA0003537226030000681
Figure BDA0003537226030000691
序列表
<110> 百时美施贵宝公司
<120> 可用作IRAK4抑制剂的三环杂芳基化合物
<130> 12818-WO-PCT
<150> US62/875,563
<151> 2019-07-18
<160> 1
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 与氨基酸1附接的荧光标签
<400> 1
Ile Pro Thr Ser Pro Ile Thr Thr Thr Tyr Phe Phe Phe Lys Lys Lys
1 5 10 15

Claims (14)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003537226020000011
或其盐或前药，其中：
W是CR5或N；
X1和X2独立地是C或N，前提是X1和X2中的零个或一个是N；
由结构
Figure FDA0003537226020000012
表示的环A是：
Figure FDA0003537226020000013
R1是-CN或-C(O)NH2；
R2是氢或-NH(CH3)；
R3是氢或F
R4是氢、F或-CH3；
R5是氢；
每个R6独立地是-CH3、-CF3或-C(CH3)2OH；
Q是
Figure FDA0003537226020000014
Figure FDA0003537226020000015
每个R7是F、C1-3烷基、或C1-2氟烷基；
每个R8独立地是氢或-CH2OH；
n是零、1、2或3；并且
p是零、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐或前药，其中：
W是CR5。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐或前药，其中：
W是N。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐或前药，其中X1和X2中之一是CR5并且X1和X2中的另一个是N。
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)的结构：
Figure FDA0003537226020000021
或其盐或前药。
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐或前药，其中：
环A是：
Figure FDA0003537226020000022
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐或前药，其中环A是：
Figure FDA0003537226020000023
8.根据权利要求1所述的化合物或其盐或前药，其中环A是：
Figure FDA0003537226020000024
9.根据权利要求1所述的化合物或其盐或前药，其中：
Q是
Figure FDA0003537226020000025
10.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自：(S)-9-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(1)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(2)；9-(((2S,3S)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(3)；9-(((2S,3S,4R)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(4)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(5)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(6)；(R)-9-((5-氧代吗啉-3-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(7)；9-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(10)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(11)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(12)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-(2-羟丙基-2-基)咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(13)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-氟咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(14)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-氟咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(15)；1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(16)；1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(17)；1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(18)；1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(19)；1-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(20)；1-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(21)；1-(((4R,5S)-5-乙基-2-氧代噁唑烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(22)；1-(((4S,5R)-5-乙基-2-氧代噁唑烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(23)；1-(((4S,5S)-5-乙基-2-氧代噁唑烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(24)；1-(((2R,3S)-2-乙基-5-氧代吗啉-3-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(25)；1-(((2S,3R)-2-乙基-5-氧代吗啉-3-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(26)；(S)-1-((2-氧代咪唑烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(27)；1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(28)；1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,8-二甲基咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(29)；1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(30)；1-(((2S,3S)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(31)；(1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-1-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(32)；1-((((3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-a][1,7]萘啶-6-甲酰胺(33)；10-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲酰胺(34)；10-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲酰胺(35)；1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[5,1-a][2,7]萘啶-6-甲酰胺(36)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(37)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(38)；9-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(39)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(40)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-甲酰胺(41)；9-(((2S,3S)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-甲酰胺(42)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-甲酰胺(43)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)四唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(44)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)四唑并[1,5-a]喹啉-4-甲酰胺(45)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酰胺(46)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酰胺(47)；9-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酰胺(48)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,7]萘啶-4-甲酰胺(49)；1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酰胺(50-52)；1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酰胺(53)；1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酰胺(54)；1-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,7-菲咯啉-6-甲酰胺(55)；1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,7-菲咯啉-6-甲酰胺(56)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氟-5a,9a-二氢咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(57)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氟-5a,9a-二氢咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(58)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氟-5a,9a-二氢咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(59)；9-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5a,9a-二氢咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲腈(60)；9-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-(甲基氨基)-5a,9a-二氢咪唑并[1,2-a]喹啉-4-甲酰胺(61)；10-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-6a,10a-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-5-甲酰胺(62)；和1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]异喹啉-6-甲酰胺(63)。
11.一种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1-9中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其盐或根据权利要求11所述的组合物，用于疗法。
13.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其盐或根据权利要求11所述的组合物，用于治疗炎性疾病、自身免疫性疾病或癌症。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述疾病选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺疾病、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、银屑病、cryopyrin相关的周期性综合征、TNF受体相关的周期性综合征、家族性地中海热、成人发作的斯蒂尔病、全身性发作的幼年特发性关节炎、多发性硬化、神经性疼痛、痛风和痛风性关节炎。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113264832A (zh) * 2021-05-13 2021-08-17 南京爱可德夫科技开发有限公司 一种合成高纯度2-氟-4-溴苯甲酸叔丁酯的方法
WO2023192479A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic irak inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017033093A1 (en) * 2015-08-27 2017-03-02 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as irak4 modulators

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMOL H. KATEGAONKAR, ET AL.: "Synthesis and antimicrobial activity of tetrazolo[1, 5-a]quinoline-4-carbonitrile derivatives", 《MONATSHEFTE FÜR CHEMIE - CHEMICAL MONTHLY》, vol. 141, pages 787, XP019853494 *
N.E. GENUNG ET AL.: "Chapter Four - Small Molecule Inhibition of Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 4 (IRAK4)", 《PROGRESS IN MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 56, pages 151 - 152 *
TUMEY, L. NATHAN ET AL.: "Identification and optimization of indolo[2, 3-c]quinoline inhibitors of IRAK4", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 24, no. 9, pages 2066 - 2072, XP055189104, DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.03.056 *

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