ES2961950T3 - Compuestos heteroarílicos tricíclicos útiles como inhibidores de IRAK4 - Google Patents

Compuestos heteroarílicos tricíclicos útiles como inhibidores de IRAK4 Download PDF

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Venkatram Reddy Paidi
Kandhasamy Sarkunam
Ramesh Kumar Sistla
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Abstract

Se describen compuestos de Fórmula (I) o una sal o profármaco de los mismos, en la que: X1 y X2 son independientemente C o N, siempre que cero o uno de X1 y X2 sea N; El anillo A representado por la estructura es: o; y Q, R1, R2, R3, R4, R6 yp se definen en el presente documento. También se describen métodos para usar dichos compuestos como moduladores de IRAK4 y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Estos compuestos son útiles para tratar, prevenir o retardar enfermedades inflamatorias y autoinmunes, o en el tratamiento del cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heteroarílicos tricíclicos útiles como inhibidores de IRAK4
La presente invención se refiere, en general, a compuestos heteroarílicos tricíclicos útiles como inhibidores de cinasas, incluyendo la modulación de IRAK-4. En el presente documento se proporcionan compuestos heteroarílicos tricíclicos, composiciones que comprenden dichos compuestos y estos compuestos para su uso en terapia. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de las cinasas y para su uso en métodos de inhibición de la actividad de las cinasas, incluyendo IRAK-4 en un mamífero.
Los miembros de la familia de receptores Toll/IL-1 son reguladores importantes de la inflamación y la resistencia del hospedador. La familia de receptores de tipo Toll (TLR) reconoce patrones moleculares procedentes de organismos infecciosos, incluyendo bacterias, hongos, parásitos y virus (revisado en Kawai, T.et al., Nature Immunol.,11:373-384 (2010) ). La unión del ligando con el receptor induce la dimerización y el reclutamiento de moléculas adaptadoras a un motivo citoplasmático conservado en el receptor denominado dominio receptor Toll/IL-1 (TIR). Con la excepción de TLR3, todos los TLR reclutan la molécula adaptadora MyD88. La familia de receptores de IL-1 también contiene un motivo de TIR citoplásmico y recluta MyD88 tras la unión del ligando (revisado en Sims, J. E.et al., Nature Rev. Immunol.,10:89-102 (2010)).
Se reclutan miembros de la familia IRAK de serina/treonina cinasas al receptor a través de interacciones con MyD88. La familia consiste en cuatro miembros. Varias series de indicios indican que IRAK4 desempeña un papel crucial y no redundante en el inicio de la señalización a través de TLR dependientes de MyD88 y miembros de la familia IL-1R. Los datos estructurales confirman que IRAK4 interactúa directamente con MyD88 y posteriormente recluta IRAK1 o IRAK2 al complejo receptor para facilitar la señalización cadena abajo (Lin, S.et al., Nature,465:885-890 (2010)). IRAK4 fosforila directamente IRAK1 para facilitar la señalización cadena abajo a la ubiquitina ligasa E3 TRAF6, lo que produce la activación de la serina/treonina cinasa TAK1 con activación posterior de la vía de NF<k>B y la cascada de MAPK (Flannery, S.et al., Biochem. Pharmacol.,80:1981-1991 (2010)). Se identificó un subconjunto de pacientes humanos que carecen de expresión de IRAK4 (Picard, C.et al., Science,299:2076-2079 (2003)). Las células de estos pacientes no responden a todos los agonistas de TLR con la excepción de TLR3, así como a los miembros de la familia IL-1, incluyendo IL-1p e IL-18 (Ku, C.et al., J. Exp. Med.,204:2407-2422 (2007)). La eliminación de IRAK4 en ratones produce un bloqueo grave en IL-1, IL-18 y todas las respuestas dependientes de TLR a excepción de TLR3 (Suzuki, N.et al., Nature,416:750-754 (2002)). En cambio, la deleción de IRAK1 (Thomas, J. A.et al., J. Immunol.,163:978-984 (1999); Swantek, J. L.et al., J. Immunol.,164:4301-4306 (2000) o IRAK2 (Wan, Y.et al., J. Biol. Chem.,284:10367-10375 (2009)) produce una pérdida parcial de la señalización. Asimismo, IRAK4 es el único miembro de la familia IRAK cuya actividad cinasa ha mostrado ser necesaria para el inicio de la señalización. El reemplazo de IRAK4 de tipo silvestre en el genoma del ratón con un mutante inactivo de cinasa (KDKI) altera la señalización a través de todos los receptores dependientes de MyD88, incluyendo IL-1, IL-18 y todos los TLR a excepción de TLR3 (Koziczak-Holbro, M.et al., J. Biol. Chem.,282:13552-13560 (2007); Kawagoe, T.et al., J. Exp. Med.,204:1013-1024 (2007); y Fraczek, J.et al., J. Biol. Chem.,283:31697-31705 (2008)).
En comparación con animales de tipo silvestre, los ratones IRAK4 KDKI muestran una gravedad de la enfermedad muy reducida en modelos de esclerosis múltiple en ratones (Staschke, K.A.et al., J. Immunol.,183:568-577 (2009)), artritis reumatoide (Koziczak-Holbro, M.et al., Arthritis Rheum.,60:1661-1671 (2009)), ateroesclerosis (Kim, T. W.et al., J. Immunol.,186:2871-2880 (2011) y Rekhter, M.et al., Biochem. Biophys. Res. Comm.,367:642-648 (2008)) y el infarto de miocardio (Maekawa, Y.et al., Circulation,120:1401-1414 (2009)). Según lo descrito, los inhibidores de IRAK4 bloquearán toda la señalización dependiente de MyD88. Se ha mostrado que los TLR dependientes de MyD88 contribuyen a la patogenia de la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad cardiovascular, síndrome metabólico, septicemia, lupus eritematoso sistémico, enfermedades inflamatorias intestinales, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, uveítis autoinmunitaria, asma, alergia, diabetes de tipo I y rechazo de aloinjertos (Keogh, B.et al., Trends Pharmacol. Sci.,32:435-442 (2011); Mann, D. L.,Circ. Res.,108:1133-1145 (2011); Horton, C. G.et al., Mediators Inflamm.,ID del artículo 498980 (2010), doi: 10.1155/2010/498980; Goldstein, D. R.et al.,J. Heart Lung Transplant., 24:1721-1729 (2005); y Cario, E.,Inflamm. Bowel Dis.,16:1583-1597 (2010)). Se han identificado mutaciones de MyD88 oncogénicamente activas en linfomas difusos de linfocitos B grandes que son sensibles a la inhibición de IRAK4 (Ngo, V. N.et al., Nature,470: 115-121 (2011)). La secuenciación del genoma completo también identificó mutaciones en MyD88 asociadas con la leucemia linfática crónica, lo que sugiere que los inhibidores de IRAK4 también pueden tener utilidad en el tratamiento de las leucemias (Puente, X. S.et al., Nature,475:101-105 (2011) ).
Además de bloquear la señalización de TLR, los inhibidores de IRAK4 también bloquearán la señalización por miembros de la familia IL-1. Se ha mostrado que la neutralización de IL-1 es eficaz en múltiples enfermedades, incluyendo gota; artritis gotosa; diabetes de tipo 2; enfermedades autoinflamatorias, incluyendo síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS), síndrome periódico asociado al receptor de TNF (TRAPS), fiebre mediterránea familiar (FMF), enfermedad de Still de aparición en el adulto; artritis idiopática juvenil de inicio sistémico; ictus; enfermedad del injerto contra el hospedador (EICH); mieloma múltiple latente; pericarditis recurrente; artrosis; enfisema (Dinarello, C. A.,Eur. J. Immunol.,41:1203-1217 (2011) y Couillin, I.et al., J. Immunol.,183:8195-8202 (2009)). En un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer, el bloqueo del receptor de IL-1 mejoró los defectos cognitivos, la patología de tau atenuada y formas oligoméricas reducidas de amiloide-p (Kitazawa, M.et al., J. Immunol.,187:6539-6549 (2011)). También se ha mostrado que IL-1 es un vínculo fundamental con la inmunidad adaptativa, que impulsa la diferenciación del subconjunto de linfocitos T efectores TH17 (Chung, Y.et al., Immunity,30:576-587 (2009)). Por lo tanto, se predice que los inhibidores de IRAK4 tienen eficacia en enfermedades asociadas a TH17, incluyendo esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedades inflamatorias intestinales, uveítis autoinmunitaria y artritis reumatoide (Wilke, C. M.et al., Trends Immunol.,32:603-661 (2011)).
El documento WO2017/033093A1 divulga compuestos heteroarílicos o arílicos condensados con bicíclicos como moduladores de IRAK4.
L. N. Tumeyet al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, volumen 24, número 9, 2014, páginas 2066-2072, divulga inhibidores de indolo[2,3-c]quinolina de IRAK4.
N. E. Genung y K. M. Guckian, Progress in Medicinal Chemistry, Elsevier, volumen 56, 2017, páginas 117-163, es un artículo de revisión que divulga inhibidores de moléculas pequeñas de IRAK4.
A la vista de las afecciones que pueden beneficiarse del tratamiento que implica la modulación de proteínas cinasas, es evidente de inmediato que los nuevos compuestos capaces de modular las proteínas cinasas tales como IRAK-4 y los métodos de uso de estos compuestos podrían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia variedad de pacientes.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos heteroarílicos tricíclicos heteroarílicos tricíclicos que resultan ser inhibidores eficaces de las proteínas cinasas, incluida la IRAK-4. Estos compuestos se proporcionan para ser útiles como productos farmacéuticos con estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y valores de toxicidad deseables que son importantes para su farmacabilidad.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que son útiles como inhibidores de IRAK-4 y son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona los compuestos de la invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso en un método para la inhibición de IRAK-4, comprendiendo el método administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona los compuestos de la invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso en un método para tratar enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, comprendiendo el método administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Una realización proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, en donde el tratamiento de enfermedades inflamatorias es aún más preferido. En particular, las enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto frente a hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, lupus cutáneo, psoriasis, síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS,Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes),síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS,TNF Receptor Associated Periodic Syndrom),fiebre mediterránea familiar (FMF), enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, esclerosis múltiple, dolor neuropático, gota y artritis gotosa.
Una realización proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar la gota y la artritis gotosa.
Una realización preferida alternativa es un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento de enfermedades metabólicas, incluyendo la diabetes de tipo 2 y la aterosclerosis.
Una realización proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar el cáncer que comprende administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para su uso en terapia.
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para su uso en el tratamiento del cáncer.
El compuesto de Fórmula (I) o la composición farmacéutica se pueden proporcionar en un kit con instrucciones para usar el compuesto o la composición.
Estas y otras características de la invención se explicarán de forma expandida conforme continúa la divulgación.Descripción detallada
El primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de fórmula (I):
o una sal del mismo, en donde:
W es CR5 o N;
X1 y X2 son independientemente C o N, siempre que cero o uno de X1 y X2 sea N;
el anillo A representado por la estructura
es:
R1 es -CN o -C(O)NH2;
R2 es hidrógeno o -NH(CH3);
R3 es hidrógeno o F
R4 es hidrógeno, F o -CH3;
R5 es hidrógeno;
cada R6 es independientemente -CH3, -CF3 o -C(CH3)2OH;
Q es
cada R7 es F, alquilo C i-3 o fluoroalquilo C i-2;
cada R8 es independientemente hidrógeno o -CH2OH;
n es cero, 1,2 o 3; y
p es cero, 1 o 2.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde W es CR5. Los compuestos de la presente realización tienen la estructura de Fórmula (IA):
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde W es N. Los compuestos de esta realización tienen la estructura de Fórmula (IB):
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo A es
Los compuestos de esta realización tienen la estructura de Fórmula (II):
Se incluyen en esta realización los compuestos en los que W es CR5, que tienen la estructura de Fórmula (IIA). También se incluyen en esta realización compuestos en los que W es N, que tienen la estructura de Fórmula (IIB).
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo A es
Los compuestos de esta realización tienen la estructura de Fórmula (III):
Se incluyen en esta realización los compuestos en los que W es CR5, que tienen la estructura de Fórmula (IIIA). También se incluyen en esta realización compuestos en los que W es N, que tienen la estructura de Fórmula (IIIB).
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo A es
Los compuestos de esta realización tienen la estructura de Fórmula (IV):
Se incluyen en esta realización los compuestos en los que W es CR5, que tienen la estructura de Fórmula (IVA). También se incluyen en esta realización compuestos en los que W es N, que tienen la estructura de Fórmula (IVB).
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo A es
Los compuestos de esta realización tienen la estructura de Fórmula (V):
Se incluyen en esta realización los compuestos en los que W es CR5, que tienen la estructura de Fórmula (VA). También se incluyen en esta realización compuestos en los que W es N, que tienen la estructura de Fórmula (VB).
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo A es
Los compuestos de esta realización tienen la estructura de Fórmula (VI):
Se incluyen en esta realización los compuestos en los que W es CR5, que tienen la estructura de Fórmula (VIA). También se incluyen en esta realización compuestos en los que W es N, que tienen la estructura de Fórmula (VIB).
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo A es
Los compuestos de esta realización tienen la estructura de Fórmula (VII):
Se incluyen en esta realización los compuestos en los que W es CR5, que tienen la estructura de Fórmula (VIIA). También se incluyen en esta realización compuestos en los que W es N, que tienen la estructura de Fórmula (VIIB).
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo A es
Los compuestos de esta realización tienen la estructura de Fórmula (VIII):
Se incluyen en esta realización los compuestos en los que W es CR5, que tienen la estructura de Fórmula (VINA). También se incluyen en esta realización compuestos en los que W es N, que tienen la estructura de Fórmula (VIIIB).
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo A es:
Se incluyen en esta realización los compuestos en los que W es CR5. También se incluyen en esta realización compuestos en los que W es N.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo A es:
Se incluyen en esta realización los compuestos en los que W es CR5. También se incluyen en esta realización compuestos en los que W es N.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde Q es:
En esta realización, se incluyen compuestos en los que R8 es hidrógeno.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde Q es:
En esta realización, se incluyen compuestos en los que R8 es hidrógeno.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde Q es:
Se incluyen en esta realización los compuestos en los que W es CR5. También se incluyen en esta realización los compuestos en los que W es N.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo A es:
y Q es:
En esta realización, se incluyen compuestos en los que R8 es hidrógeno. También se incluyen en esta realización los compuestos en los que W es CR5. Además, se incluyen en esta realización compuestos en los que W es N.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es hidrógeno. En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, y R5, cuando está presente, es hidrógeno.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre: (S)-9-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (1); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (2); 9-(((2S,3S)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (3); 9-(((2S,3S,4R)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (4); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (5); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-4-metil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (6); (R)-9-((5-oxomorfolin-3-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (7); 9-(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (10); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (11); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (12); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2-(2-hidroxipropan-2-il)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (13); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-6-fluoroimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (14); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-6-fluoroimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (15); 1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (16); 1-(((2S,3 S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (17); 1 -(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8-metilimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (18); 1 -(((2S,3 S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8-metilimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (19); 1 -(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (20); 1-(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8-metilimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (21); 1-(((4R,5S)-5-etil-2-oxooxazolidin-4-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (22); 1-(((4S,5R)-5-etil-2-oxooxazolidin-4-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (23); 1-(((4S,5 S)-5-etil-2-oxooxazolidin-4-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (24); 1-(((2R,3S)-2-etil-5-oxomorfolin-3-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (25); 1-(((2S,3R)-2-etil-5-oxomorfolin-3-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (26); (S)-1 -((2-oxoimidazolidin-4-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (27); 1 -(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-3-metilimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (28); 1 -(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-3,8-dimetilimidazo[1,2-a] [1,7]naftiridin-6-carboxamida (29); 1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8(trifluorometil)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (30); 1-(((2S,3S)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (31); (1-(((2S,3S,4s)-3-etil-4-fluoro-1-(hidroximetil)-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (32); 1-((((3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (33); 10-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)pirazolo[5,1-a]isoquinolin-5-carboxamida (34); 10-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)pirazolo[5,1-a]isoquinolin-5-carboxamida (35); 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)pirazolo[5,1-a][2,7]naftiridin-6-carboxamida (36); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxiH1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (37); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (38); 9-(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (39); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (40); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinolin-4-carboxamida (41); 9-(((2S,3S)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinolin-4-carboxamida (42); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinolin-4-carboxamida (43); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tetrazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (44); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tetrazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (45); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4-carboxamida (46); 9-(((2S,3S,4s)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] [1,7]naftiridin-4-carboxamida (47); 9-(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4-carboxamida (48); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4-carboxamida (49); 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxotetrahidrofuran-2-il)metoxi)-8-metil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolin-6-carboxamida (50-52); 1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)metoxi)-8-metil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolin-6-carboxamida (53); 1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolin-6-carboxamida (54); 1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2,7-fenantrolin-6-carboxamida (55); 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2,7-fenantrolin-6-carboxamida (56); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-fluoro-5a,9adihidroimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (57); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-fluoro-5a,9a-dihidroimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (58); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5a,9adihidroimidazo[1,2-a]quinolin-4-carbonitrilo (60); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-(metilamino)-5a,9a-dihidroimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (61); 10-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2-metil-6a,10a-dihidropirazolo[5,1-a]isoquinolin-5-carboxamida (62); y 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8,8-dimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolin-6-carboxamida (63).
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) que tienen valores de CI50 de IRAK4 de <0,6 pM.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) que tienen valores de CI50 de IRAK4 de <0,1 pM.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) que tienen valores de CI50 de IRAK4 de <0,05 pM.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) que tienen valores de CI50 de IRAK4 de <0,025 pM.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) que tienen valores de CI50 de IRAK4 de <0,015 pM.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) que tienen valores de CI50 de IRAK4 de <0,01 pM.
Definiciones
Los expertos habituales en la técnica pueden comprender con más facilidad las características y ventajas de la invención tras la lectura de la descripción detallada a continuación. Se apreciará que ciertas características de la invención que, por motivos de claridad, se han descrito anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden combinarse para formar una única realización. Por el contrario, varias características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una única realización, se pueden combinar también para formar subcombinaciones de las mismas. Las realizaciones identificadas en el presente documento como ejemplos o preferidas pretenden ser ilustrativas y no limitativas.
A menos que se indique específicamente otra cosa en el presente documento, las referencias hechas en el singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno, o a uno o más.
Tal como se usa en el presente documento, el término "compuestos" se refiere a al menos uno compuesto. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) incluye un compuesto de fórmula (I) y dos o más compuestos de fórmula (I).
A menos que se indique otra cosa, se supone que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.
A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados de otro modo en casos específicos), ya sea de manera individual o como parte de un grupo más grande.
A lo largo de la memoria descriptiva, un experto en la técnica puede elegir los grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.
De acuerdo con una convención usada en la técnica,
se usa en fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal.
Los términos "halo" y "halógeno", tal como se usa en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br e I.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "oxo" se refiere al grupo =O.
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, /'-butilo, sec-butilo y t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo, "alquilo C1-6" representa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con de uno o seis átomos de carbono.
El término "fluoroalquilo", tal como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos, saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, sustituidos por uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, se pretende que "fluoroalquilo C1-4" incluya grupos alquilo C1, C2, C3, y C4 sustituidos con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero sin limitación, -CF3 y -CH2CF3.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden proporcionar en forma de sólidos amorfos o sólidos cristalinos. Puede emplearse la liofilización para proporcionar los compuestos de fórmula (I) en forma de sólidos amorfos.
Debe entenderse además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de fórmula (I) con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Los métodos de solvatación se conocen en la técnica.
Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármacos y se describen en:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuthet al.,cap. 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, eds. cap. 5, págs. 113 -191 (Harwood Academic Publishers, 1991); y
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa y Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
Además, los compuestos de fórmula (I), después de su preparación, se pueden aislar y purificar para obtener una composición que contenga una cantidad en peso igual o superior al 99 % de un compuesto de Fórmula (I) ("sustancialmente puro"), que se usa o se formula después tal como se describe en el presente documento. El presente documento contempla también dichos compuestos de Fórmula (I) "sustancialmente puros" como parte de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros principios activos eficaces para actuar como un inhibidor para IRAK4; o eficaz para tratar o prevenir patologías autoinmunitarias y/o inflamatorias, tales como esclerosis múltiple y artritis reumatoide; o eficaz para tratar el cáncer.
Tal como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado patológico en un mamífero, en particular en un ser humano, e incluye: (a) prevenir la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo y/o (c) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.
Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Habitualmente, los compuestos de la invención marcados isotópicamente se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Por ejemplo, metilo (-CH3) incluye también grupos metilo deuterados tales como -CD3.
UTILIDAD
Los compuestos de la invención pueden modular la actividad cinasa, incluyendo la modulación de IRAK-4. Otros tipos de actividad cinasa que se puede modular mediante los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, la familia Pelle/IRAK y mutantes de la misma.
Por consiguiente, los compuestos de Fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la modulación de la actividad cinasa y, en particular, la inhibición selectiva de la actividad de IRAK-4 o la inhibición de IRAK y otras cinasas de la familia Pelle. Dichas afecciones incluyen enfermedades asociadas al receptor de la familia TLR/IL-1 en las que los niveles de citocinas se modulan como consecuencia de la señalización intracelular. Por otro lado, los compuestos de Fórmula (I) pueden tener selectividad ventajosa para la actividad de IRAK-4, preferentemente de al menos 20 veces a más de 1000 veces más selectivos.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una patología en un mamífero, en particular en un ser humano, e incluye: (a) prevenir o retrasar la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) lograr una reducción completa o parcial de los síntomas o la patología y/o aliviar, mejorar, reducir o curar la enfermedad o el trastorno y/o sus síntomas.
A la vista de su actividad como inhibidores selectivos de IRAK-4, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a receptores de la familia TLR/IL-1, pero sin limitación, enfermedades inflamatorias tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto frente a hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias incluyendo CAPS, TRAPS, FMF, enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; enfermedades metabólicas incluyendo diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructores tales como enfermedad de reabsorción ósea, artrosis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tales como septicemia, choque séptico y shigelosis; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa provocada por una lesión traumática, enfermedades oncológicas y víricas tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.
Más en particular, las afecciones o enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad del injerto contra el hospedador, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de células p pancreáticas; enfermedades caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de reabsorción ósea, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, caquexia secundaria a infección, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerosa, piresis, gripe, osteoporosis, artrosis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, septicemia, choque séptico y shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa provocada por lesión traumática; trastornos angiogénicos incluyendo tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades víricas incluyendo infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, ARC o neoplasia maligna y herpes; ictus, isquemia miocárdica, isquemia en ataques cardíacos por ictus, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, afecciones asociadas con la prostaglandina endoperoxidasa sindasa-2 y pénfigo vulgar. Preferentemente, la afección se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo de aloinjertos, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. Como alternativa, la afección se selecciona preferentemente de lesión por isquemia y reperfusión, incluyendo la lesión por isquemia cerebral y reperfusión debida a ictus y la lesión por isquemia cardíaca y reperfusión debida al infarto de miocardio. Otra afección preferida es el mieloma múltiple.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, incluyendo macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma difuso de linfocitos B grandes cutáneo y linfoma primario del SNC.
Además, los inhibidores de cinasa de la presente invención pueden inhibir la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles tales como prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2), también denominada ciclooxigenasa-2 (COX-2), IL-1, IL-6, IL-18, quimiocinas. Por consiguiente, las afecciones adicionales asociadas a IRAK-4 incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, cefalea, dolor provocado por cáncer, dolor dental y dolor por artritis. Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar infecciones víricas veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, incluyendo, pero sin limitación, virus de la anemia infecciosa equina; o infecciones por retrovirus, incluyendo virus de la inmunodeficiencia felina, virus de la inmunodeficiencia bovina y virus de la inmunodeficiencia canina.
Cuando las expresiones "afección asociada a IRAK-4" o "enfermedad o trastorno asociado a IRAK-4" se usan en el presente documento, cada una pretende abarcar todas las afecciones anteriormente identificadas como si se repitieran en toda su extensión, así como cualquier otra afección que se vea afectada por la actividad cinasa de IRAK-4.
La presente invención proporciona así al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo para usar en métodos de tratamiento de dichas afecciones, comprendiendo los métodos administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo. "Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir IRAK-4 y/o tratar enfermedades.
Los métodos para tratar afecciones asociadas a la cinasa IRAK-4 pueden comprender administrar compuestos de Fórmula (I) solos o junto con cada uno de otro y/u otros agentes terapéuticos útiles para tratar dichas afecciones. Por consiguiente, "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir también una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada que es eficaz para inhibir IRAK-4 y/o tratar enfermedades asociadas con IRAK-4.
Los ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAID), interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxiespergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivíricos tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos contra la malaria tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-a tales como tenidap, anticuerpos dirigidos contra TNF o el receptor de TNF soluble y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®) o derivados de los mismos.
Los anteriores agentes terapéuticos diferentes, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en elPhysicians' Desk Reference(PDR) o como determine de otro modo un experto habitual en la técnica. Dichos otro u otros agentes terapéuticos se pueden administrar antes de, simultáneamente o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas con la cinasa IRAK-4, incluyendo enfermedades mediadas por el receptor de la familia TLR e IL-1, tal como se han descrito anteriormente.
Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con un número de factores bien dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, sin limitación, el tipo y la naturaleza del agente activo que se vaya a formular; el sujeto a quien se vaya a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y, la indicación terapéutica considerada como objetivo. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como una diversidad de formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos portadores pueden incluir una serie de ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables adecuados y de los factores implicados en su selección, se encuentran en una diversidad de fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.a edición (1985).
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) se pueden administrar por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, el cual puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o la cantidad de compuesto de fórmula (I) a administrar.
También está incluida dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos (denominados colectivamente en el presente documento materiales "portadores") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía y en una dosis eficaz para el tratamiento deseado. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, por vía mucosal o por vía parenteral incluyendo por vía intravascular, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía intramuscular y por vía intraesternal en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Por ejemplo, el portador farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente disgregante tal como crospovidona. La mezcla portadora puede rellenarse en una cápsula de gelatina o comprimirse en forma de un comprimido. La composición farmacéutica se puede administrar como una forma de dosificación oral o una infusión, por ejemplo.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se fabrica preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede proporcionarse como un comprimido o cápsula que comprende una cantidad de principio activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,25 a 250 mg y más preferentemente de aproximadamente 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y de otros factores, pero, puede determinarse usando métodos rutinarios.
Cualquier composición farmacéutica contemplada en el presente documento puede, por ejemplo, administrarse por vía oral mediante cualquier preparación oral aceptable y adecuada. Los ejemplos de preparaciones orales incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral. Con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente agradables al paladar, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener al menos un agente seleccionado entre agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, demulcentes, antioxidantes y agentes conservantes.
Un comprimido puede, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, no tóxico, adecuado para la fabricación de comprimidos. Los excipientes ilustrativos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato cálcico y fosfato sódico; agentes de granulación y desintegración, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinil-pirrolidona y goma arábiga y agentes lubricantes, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Además, un comprimido puede estar sin recubrimiento o recubierto mediante técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable o retardar la desintegración y absorción del principio activo en el tracto gastrointestinal, manteniendo así los efectos del principio activo durante más tiempo. Los materiales enmascarantes del sabor solubles en agua a modo de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los materiales de retardo de tiempo a modo de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, etil celulosa y acetato butirato de celulosa.
Las cápsulas de gelatina dura pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un diluyente sólido inerte, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio; fosfato de calcio y caolín.
Las cápsulas de gelatina blanda pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un portador soluble en agua, tales como, por ejemplo, polietilenglicol y al menos un medio oleoso, tales como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida y aceite de oliva.
Se puede preparar una suspensión acuosa, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa. Los excipientes a modo de ejemplo adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, tales como, por ejemplo, un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como, por ejemplo, heptadecaetileno-oxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitano. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservante, tales como, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo; al menos un colorante; al menos un agente saporífero y/o al menos un agente edulcorante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden, por ejemplo, prepararse suspendiendo al menos un compuesto de fórmula (I) o bien en un aceite vegetal, tales como, por ejemplo, aceite de cacahuete; aceite de oliva; aceite de sésamo y aceite de coco o bien en aceite mineral, tales como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un agente espesante, tales como, por ejemplo, cera de abejas; parafina dura y alcohol cetílico. Con el fin de proporcionar una suspensión oleosa agradable al paladar, se pueden añadir al menos uno de los agentes edulcorantes ya descritos anteriormente en el presente documento y/o al menos un agente saporífero a la suspensión oleosa. Una suspensión oleosa puede contener además al menos un conservante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, un antioxidante, tales como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un agente dispersante y/o humectante; al menos un agente de suspensión y/o al menos un conservante. Los agentes dispersantes, agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados son como se han descrito anteriormente. Los conservantes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes aromatizantes y agentes colorantes.
Una emulsión de al menos un compuesto de fórmula (I) del mismo puede, por ejemplo, prepararse en forma de una emulsión de aceite en agua. La fase aceitosa de las emulsiones que comprenden compuestos de fórmula (I) puede estar constituida a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. La fase oleosa se puede proporcionar por, pero sin limitación, por ejemplo, un aceite vegetal, tales como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de cacahuete; un aceite mineral, tales como, por ejemplo, parafina líquida y mezclas de los mismos. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de semilla de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de sorbitán y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitano. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el emulsionante o emulsionantes con o sin el estabilizador o estabilizadores constituyen la denominada cera emulsionante y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema. Una emulsión puede contener también un agente edulcorante, un agente aromatizante, un conservante y/o un antioxidante. Los emulsionantes y estabilizadores de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato de sodio, diestearato de glicerilo en solitario o con una cera u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) pueden, por ejemplo, administrarse también por vía intravenosa, por vía subcutánea y/o por vía intramuscular mediante cualquier forma inyectable farmacéuticamente aceptable y adecuada. Las formas inyectables a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y disolventes aceptables, tales como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico; microemulsiones estériles de aceite en agua y suspensiones acuosas u oleaginosas.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles, usando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados, para su uso en las formulaciones para administración oral o utilizando otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien en la técnica farmacéutica. El principio activo se puede administrar también mediante inyección en forma de una composición con portadores adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización de codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se usan convencionalmente aceites no volátiles, estériles, como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Una microemulsión de aceite en agua inyectable, estéril, puede, por ejemplo, prepararse 1) disolviendo al menos un compuesto de fórmula (I) en una fase oleosa, tales como, por ejemplo, una mezcla de aceite de semilla de soja y lecitina; 2) combinando la fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión.
Una suspensión acuosa u oleaginosa estéril se puede preparar de acuerdo con métodos ya conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tales como, por ejemplo, 1,3-butanodiol y se puede preparar una suspensión oleaginosa estéril con un disolvente o medio de suspensión aceptable, no tóxico, estéril, tales como, por ejemplo, aceites fijos estériles, por ejemplo, monoglicéridos o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, tales como, por ejemplo, ácido oleico.
Los portadores, adyuvantes y vehículos que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármaco autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-alfa-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas de dosificación farmacéutica tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado tal como tensioactivo CREMOPHOR (BASF), u otras matrices poliméricas de suministro similares, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. También se pueden utilizar de manera ventajosa ciclodextrinas tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2 y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas u otros derivados solubilizados, para mejorar la liberación de compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden procesar de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para su administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Los comprimidos y pastillas se pueden preparar además con recubrimientos entéricos. Dichas composiciones pueden comprender también adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las cantidades de compuestos que se administran y la pauta posológica para tratar una enfermedad con los compuestos y/o composiciones de la presente invención, dependen de una diversidad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo, la condición médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y la frecuencia de administración y el compuesto particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar de manera rutinaria usando métodos estándar. Una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,0025 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y lo más preferentemente entre aproximadamente 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria se puede administrar de una a cuatro dosis por día. Otros programas de dosificación incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.
Con fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico y, a continuación, se comprimen o encapsulan para una administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) y, opcionalmente, un agente adicional seleccionado entre cualquier portador, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de la presente invención comprenden un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento también se divulgan artículos de fabricación. Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero sin limitación, kits y paquetes. El artículo de fabricación puede comprender: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede utilizarse para el tratamiento de un trastorno cardiovascular, diuresis y/o natriuresis. El prospecto puede indicar que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (tal como se ha definido anteriormente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno cardiovascular, diuresis y/o natriuresis. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) están ubicados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está ubicado dentro o en el exterior del segundo recipiente. Ubicado dentro del primer y segundo recipiente significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo utilizado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente cubra un frasco, tarro, vial, matraz, jeringuilla, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente utilizado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es uno que se utiliza para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto del envase. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsitas y sacos. El prospecto del envase puede estar unido físicamente al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión, o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de fijación al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto del envase se ubica en el exterior del segundo recipiente. Cuando se ubica en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto del envase esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapa u otro método de fijación. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.
El prospecto del envase es un rótulo, etiqueta, marcador u otra hoja escrita que proporciona información referente a la composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente. La información descrita normalmente la determinará el organismo de control gubernamental de la zona en que se va a vender el artículo de fabricación (por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos). Preferentemente, el prospecto describe específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse de cualquier material en el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto del envase es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel o plástico con reverso adhesivo) sobre el cual se ha plasmado la información deseada (por ejemplo, impresa o aplicada).
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de diversas formas bien conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación.
Las reacciones y técnicas descritas en esta sección se llevan a cabo en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se seleccionan para ser condiciones estándar para esa reacción, que deben ser fácilmente reconocibles por un experto en la técnica. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser combatible con los reactivos y las reacciones que se proponen. Dichas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y deben usarse entonces métodos alternativos. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la presente invención. También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas para el experto capacitado es Greeneet al.("Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, Wiley and Sons (1999)).
Ejemplos
Los compuestos de la presente invención y los productos intermedios usados en la preparación de compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los procedimientos mostrados en los siguientes ejemplos y procedimientos relacionados. Los métodos y condiciones usados en estos ejemplos, y los compuestos reales preparados en estos ejemplos, no pretenden ser limitantes, pero están destinados a demostrar cómo pueden prepararse los compuestos de la presente invención. Los materiales de partida y los reactivos usados en estos ejemplos, cuando no se preparan mediante un procedimiento descrito en el presente documento, en general, están disponibles en el mercado o se informan en la bibliografía de química o se pueden preparar usando procedimientos descritos en la bibliografía de química. La invención se define adicionalmente en los siguientes ejemplos. Debe entenderse que los ejemplos se dan a modo de ilustración solamente. A partir del análisis anterior y los ejemplos, un experto en la materia puede determinar las características esenciales de la invención y, sin apartarse del alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones para adaptar la invención a diversos usos y condiciones. Como resultado, la invención no está limitada por los ejemplos ilustrativos expuestos a continuación en el presente documento, sino que más bien está definida por las reivindicaciones adjuntas al mismo.
En los ejemplos dados, la expresión "se secó y se concentró" se refiere, en general, a un secado de una solución en un disolvente orgánico bien sobre sulfato de sodio o sulfato de magnesio, seguido de la filtración y la eliminación del disolvente de la fracción filtrada (en general, a presión reducida y a una temperatura adecuada para la estabilidad del material que se está preparando).
La cromatografía en columna se realizó con cartuchos de gel de sílice previamente envasados usando un aparato de cromatografía a presión media Isco (Teledyne Corporation), eluyendo con el disolvente o la mezcla de disolventes indicados. La cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC,High Performance Liquid Chromatography)preparativa se realizó usando una columna de fase inversa (Waters Sunfire C18, Waters Xbridge C18, PHENOMENEX® Axia C18, YMC S5 ODS o similar) de un tamaño apropiado para la cantidad de material que se está separando, en general, eluyendo con un gradiente de concentración creciente de metanol o acetonitrilo en agua, que también contiene ácido trifluoroacético al 0,05 % o 0,1 %, o acetato de amonio 10 mM, a una velocidad de elución adecuada para el tamaño de la columna y la separación que debe lograrse. Los nombres químicos se determinaron usando ChemDraw Ultra, versión 9.0.5 (CambridgeSoft). Se usan las abreviaturas siguientes:
AcOH ácido acético
Ac2O anhídrido acético
ac. acuoso
BISPIN bis(pinacolato)diboro
BOC2O dicarbonato de di-terc-butilo
salmuera cloruro de sodio acuoso saturado
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA diisopropiletilamina
DMA W,W-dimetilacetamida
DMAP dimetilaminopiridina
DMF W,W-dimetilformamida
DMF-DMA dimetilacetal de A/,W-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DPPF 1,1'-6/s(difenilfosfino)ferroceno
EtaN trietilamina
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
ggramo o gramos
h hora u horas
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento
LAH hidruro de litio y aluminio
CL-EM Cromatografía líquida-espectroscopía de masas
LDA diisopropilamida de litio
m-CPBA ácido 3-cloroperbenzoico
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
MPLC(Médiumcromatografía de líquidos de media presión
Pressure Liquid
Chromatography)
PCC clorocromato de piridinio
Pd(PhsP)4 tetraqu/'s(trifenilfosfin)paladio
éter de pet. éter de petróleo
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
TFAA anhídrido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
EJEMPLO 1
(S)-9-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida
PRODUCTO INTERMEDIO 1A: (3-METOXI-2-NITROFENIL)METANOL
A una solución de ácido 3-metoxi-2-nitrobenzoico (5,0 g, 25,4 mmol) en THF (150 ml) se añadió complejo de borano y dimetilsulfuro (2,31 g, 30,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se inactivó con HCl 1,5 N. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de bicarbonato de sodio al 10 %, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida, proporcionando (3-metoxi-2-nitrofenil)metanol (3,4 g, rendimiento del 73 %) en forma de un aceite amarillo pálido que cristalizó con el tiempo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,56-7,48 (m, 1H), 7,23 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 5,51-5,45 (m, 1H), 4,48 (d,J= 5,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 1B: 3-METOXI-2-NITROBENZALDEHÍDO
A una solución agitada de (3-metoxi-2-nitrofenil)metanol (3,4 g, 18,6 mmol) en DCM (25 ml) se añadió celite seguido de PCC (6,0 g, 27,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró, dando un sólido de color pardo. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (columna de gel de sílice, 0-20 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 3-metoxi-2-nitrobenzaldehído (2,6 g, rendimiento del 77 %) en forma de un sólido cristalino blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 59,94 (s, 1H), 7,93-7,58 (m, 3H), 3,94 (s, 3H). LC-MS: m/z 182,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 1C: 2-CIANO-3-(3-METOXI-2-NITROFENIL)ACRILATO DE ETILO
A una solución agitada de 2-cianoacetato de etilo (2,81 g, 24,84 mmol) en etanol (45 ml) se añadió piperidina (0,212 g, 2,48 mmol) seguida de 3-metoxi-2-nitrobenzaldehído (4,5 g, 24,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2,5 h y se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con hexano. El sólido precipitado se filtró y se secó a presión reducida, proporcionando 2-ciano-3-(3-metoxi-2-nitrofenil)acrilato de etilo (6,5 g, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,20 (s, 1H), 7,87-7,74 (m, 1H), 7,71-7,57 (m, 2H), 4,33 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,30 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 277 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 1D: 2-AMINO-8-METOXIQUINOLIN-3-CARBOXILATO DE ETILO
A una solución agitada de 2-ciano-3-(3-metoxi-2-nitrofenil)acrilato de etilo (1,05 g, 3,8 mmol) en una mezcla de AcOH (2 ml, 34,9 mmol) y etanol (10 ml) se añadió hierro en polvo (0,425 g, 7,6 mmol). La suspensión se enfrió hasta 0 °C y se añadió HCl concentrado (0,1 ml, 1,100 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 45 minutos y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró, se lavó con etanol y se concentró a presión reducida, dando el compuesto en bruto que se diluyó con acetato de etilo y se neutralizó usando una solución de bicarbonato de sodio al 10 %. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a presión reducida, proporcionando 2-amino-8-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo (400 mg, rendimiento del 43 %) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,56-7,48 (m, 1H), 7,23 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 5,51-5,45 (m, 1H), 4,48 (d,J= 5,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H). LC-MS: m/z 247,2 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 1E: 9-METOXIMIDAZO[1,2-A]QUINOLIN-4-CARBOXILATO DE ETILO
A una suspensión agitada de 2-amino-8-metoxiquinolin-3-carboxilato de etilo (400 mg, 1,62 mmol) en etanol (15 ml) se añadió 2-cloroacetaldehído (153 mg, 1,95 mmol) seguido de bicarbonato de sodio (273 mg, 3,25 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con etanol. El filtrado se evaporó a presión reducida, proporcionando el producto en bruto. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (columna de gel de sílice, 0-2 % de metanol en cloroformo), proporcionando 9-metoxiimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxilato de etilo (350 mg, rendimiento del 80 %) en forma de un jarabe de color pardo pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,98 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,73 (dd,J= 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,58-7,47 (m, 2H), 4,41 (c,J= 7,0 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 1,37 (t,J= 7,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 271,2 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 1F: 9-METOXIIMIDAZO[1,2-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA DE ETILO
A una solución metanólica de amoníaco (15 ml, 690 mmol) se añadió 9-metoxiimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxilato de etilo (150 mg, 0,56 mmol). El recipiente de reacción se selló (tubo de presión). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida, proporcionando 9-metoxiimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (75 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMsO-d6) 5 9,79 (s a, 1H), 9,02 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,06 (s a, 1H), 7,78 (dd,J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,60-7,49 (m, 2H), 4,13 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 1G: 9-HIDROXIIMIDAZO[1,2-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de 9-metoxiimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (75 mg, 0,31 mmol) en DCM (2 ml) se añadió BBr3 (5 ml, 5,0 mmol, 1,0 M en DCM) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante un período de 1 h y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C. La reacción se inactivó con metanol. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, proporcionando 9-hidroxiimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida en bruto (50 mg, rendimiento del 71 %) en forma de un sólido de color pardo pálido junto con una cantidad menor de material de partida sin reaccionar. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,93 (s a, 1H), 9,29 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,93-8,86 (m, 2H), 8,76 (s a, 1H), 8,21-8,13 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,53 (dd,J= 7,0, 2,0 Hz, 1H). LC-MS: m/z 228,2 (M+H). EJEMPLO 1: (S)-9-((5-OXOPIRROLIDIN-2-IL)METOXI)IMIDAZO[1,2-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA
A una solución de 9-hidroxiimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (50 mg, 0,22 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de (S)-(5-oxopirrolidin-2-il)metilo (59,3 mg, 0,22 mmol) en DMF (2 ml), se añadió Cs2CO3 (143 mg, 0,44 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando (S)-9-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (10 mg, 0,03 mmol, 14 % rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,78 (s a, 1H), 8,95 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,11-8,02 (m, 2H), 7,86-7,73 (m, 1H), 7,69 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,60-7,48 (m, 2H), 4,33-4,13 (m, 3H), 2,40-2,15 (m, 3H), 2,05-1,90 (m, 1H). LC-MS: m/z 325,1 (M+H).
EJEMPLOS 2 Y 3
9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (2) y 9-(((2S,3S)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (3)
Estos compuestos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 usando los productos intermedios apropiados.
Ejemplo 2: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,78 (s a, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (s a, 1H), 7,80 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 4,36-4,30 (m, 2H), 4,20-4,12 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H), 2,17-2,04 (m, 1H), 1,70-1,57 (m, 2H), 1,45-1,28 (m, 1H), 0,92-0,83 (m, 3H). LC-MS: m/z 353,1 (M+H).
Ejemplo 3: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,78 (s a, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,57 (dt,J= 14,9, 7,6 Hz, 2H), 4,32-4,30 (m, 2H), 3,80-3,78 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 1H), 2,17-2,04 (m, 1H), 1,64-1,57 (m, 2H), 1,45-1,28 (m, 1H), 0,92-0,89 (m, 3H). LC-MS: m/z 353,1 (M+H).
EJEMPLO 4
9-(((2S,3S,4R)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,78 (s a, 1H), 8,93-8,77 (m, 2H), 8,48 (s a, 1H), 8,10-7,98 (m, 1H), 7,81 (dd,J= 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,62-7,48 (m, 2H), 5,22-4,84 (m, 1H), 4,43 4,27 (m, 2H), 4,27-4,16 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,81-1,47 (m, 2H), 1,06-0,87 (m, 3H). RMN de 19F (376,564 MHz, DMSO-d6) 5 -192,55. LC-MS: m/z 371,5 (M+H).
EJEMPLO 5
9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,80 (s a, 1H), 9,00-8,96 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 4,98-4,83 (m, 1), 4,38-4,22 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 1,60-1,60 (m, 2H), 0,90 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 371,1 (M+H).
EJEMPLO 6
9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-4-metil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,35 (s a, 1H), 9,05 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,08 (s a, 1H), 7,86-7,77 (m, 2H), 7,74 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,64 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 4,43-4,20 (m, 3H), 2,78-2,60 (m, 1H), 1,73-1,55 (m, 2H), 1,46 (d,J= 24,0 Hz, 3H), 0,99 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LC-MS: m/z 385,1 (M+H).
EJEMPLO 7
(R)-9-((5-oxomorfolin-3-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,72-9,53 (m, iH ), 9,03 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,40 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,12-8,04 (m, 1H), 7,88-7,67 (m, 2H), 7,67-7,53 (m, 2H), 4,50-4,22 (m, 2H), 4,13-3,86 (m, 5H). LC-MS: m/z 341,2 (M+H).
EJEMPLO 10
9-(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,55 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,07 (s a, 1H), 7,80 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 4,40-4,37 (m, 2H), 4,28-4,26 (m, 1H), 2,91-2,87 (m, 1H), 1,70-1,57 (m, 2H), 1,74-1,69 (m, 2H), 1,02 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 389,3 (M+H).
EJEMPLO 11
9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida
PRODUCTO INTERMEDIO 11A: 9-METOXI-2-METILIMIDAZO[1,2-A]QUINOLIN-4-CARBOXILATO DE ETILO
A una solución de 2-amino-8-metoxiquinolin-3-carboxilato de etilo (0,15 g, 0,61 mmol) en etanol (1 ml) se añadió cloroacetona (0,113 g, 1,22 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 8 % de metanol en cloroformo), proporcionando 9-metoxi-2-metilimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxilato de etilo (0,1 g, rendimiento del 58 %) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z 285,4 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 11B: 9-METOXI-2-METILIMIDAZO[1,2-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA
En un tubo cerrado herméticamente, se purgó gas amoníaco (5 ml, 230 mmol) en MeOH (5 ml) durante 10 min y se añadió 9-metoxi-2-metilimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxilato de etilo (0,1 g, 0,35 mmol). Se cerró el tubo de presión. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, proporcionando 9-metoxi-2-metilimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (0,085 g, rendimiento del 95%) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z 256,2 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 11C: PREPARACIÓN DE 9-HIDROXI-2-METILIMIDAZO[1,2-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de 9-metoxi-2-metilimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (0,085 g, 0,333 mmol) en DCM (10 ml) se añadió BBr3 (1,67 ml, 1,67 mmol) a -78 °C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con 10 ml de metanol y se agitó durante 10 min. El disolvente se evaporó a presión reducida, proporcionando 9-hidroxi-2-metilimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (0,08 g, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,78 (s a, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,11 (s a, 1H), 7,67-7,58 (m, 2H), 7,55-7,44 (m, 1H), 2,54 (s, 3H). LC-MS: m/z 242,2 (M+H).
EJEMPLO 11: 9-(((2S,3R)-3-ETIL-5-OXOPIRROLIDIN-2-IL)METOXI)-2-METIUMIDAZO[1,2-A]QUINOUN-4-CARBOXAMIDA
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 50,88 (t,J= 7,28 Hz, 3 H), 1,18-1,41 (m, 2 H), 1,61 (d,J= 7,53 Hz, 1 H), 2,09 (dd,J= 16,56, 10,54 Hz, 1 H), 2,24-2,35 (m, 1 H), 2,45 (d,J= 1,00 Hz, 3 H), 4,09 4,16 (m, 1 H), 4,24 (dd,J= 10,04, 4,52 Hz, 1 H), 4,40 (dd,J= 10,04, 5,52 Hz, 1 H), 7,45-7,61 (m, 2 H), 7,77 (dd,J= 7,53, 1,00 Hz, 1 H), 8,01 (d,J= 3,01 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,66 (d,J= 1,00 Hz, 1 H), 9,82 (d,J= 3,01 Hz, 1 H). LC-MS: m/z 367,2 (M+H).
EJEMPLO 12
9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 11 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 51,00 (t,J= 7,28 Hz, 3 H), 1,55-1,67 (m, 2 H), 2,46 (d,J= 1,00 Hz, 4 H), 4,21-4,34 (m, 3 H), 4,83-4,91 (m, 1 H), 4,96-5,04 (m, 1 H), 7,51 (d,J= 7,53 Hz, 2 H), 7,76-7,80 (m, 1 H), 7,98-8,06 (m, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,97-9,04 (m, 1 H), 9,80-9,87 (m, 1H). LC-MS: m/z 385,4 (M+H).
EJEMPLO 13
9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2-(2-hidroxipropan-2-il)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida
PRODUCTO INTERMEDIO 13A: 2-AMINO-8-METOXIQUINOLIN-3-CARBOXAMIDA
Se purgó gas amoníaco en metanol (50 ml) durante 15 min en un tubo a presión y se añadió 2-amino-8-metoxiquinolin-3-carboxilato de etilo (1,0 g, 4,06 mmol). Se cerró el tubo de presión. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 8 % de metanol en cloroformo), proporcionando 2-amino-8-metoxiquinolin-3-carboxamida (0,5 g, rendimiento del 53 %) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z 218,2 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 13B: 4-CARBAMOIL-9-METOXIMIDAZO[1,2-A]QUINOLIN-2-CARBOXILATO DE ETILO
A una solución de 2-amino-8-metoxiquinolin-3-carboxamida (0,5 g, 2,30 mmol) en etanol (30 ml) se añadió 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (0,54 g, 2,76 mmol) seguido de bicarbonato de sodio (0,39 g, 4,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 8 % de metanol en cloroformo), proporcionando 4-carbamoil-9-metoxiimidazo[1,2-a]quinolin-2-carboxilato de etilo (0,25 g, rendimiento del 35 %). Lc -m S: m/z 314,2 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 13C: 2-(2-HIDROXIPROPAN-2-IL)-9-METOXIIMIDAZO[1,2-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA
A una solución de 4-carbamoil-9-metoxiimidazo[1,2-a]quinolin-2-carboxilato de etilo (0,2 g, 0,638 mmol) en THF (10 ml) se añadió bromuro de metilmagnesio (2,13 ml, 6,38 mmol) a -50 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió una solución acuosa diluida de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 8% de metanol en cloroformo) proporcionando 2-(2-hidroxipropan-2-il)-9-metoxiimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (0,06 g, rendimiento del 31 %) en forma de un sólido blanquecino. lC-MS: m/z 300,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 13D: 9-HIDROXI-2-(2-HIDROXIPROPAN-2-IL)IMIDAZO[1,2-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-9-metoxiimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (0,054 g, 0,18 mmol) en DCM (5 ml) se añadió BBr3 (0,36 ml, 0,36 mmol) a -78 °C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron, proporcionando 9-hidroxi-2-(2-hidroxipropan-2-il)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (0,037 g, rendimiento del 72 %). en forma de un sólido de color amarillo pálido. LC-M<s>: m/z 386,2 (M+H).
EJEMPLO 13: 9-(((2S,3S,4S)-3-ETIL-4-FLUORO-5-OXOPIRROUDIN-2-IL)METOXI)-2-(2-HIDROXIPROPAN-2-IL)IMIDAZO[1,2-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 11 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 59,87 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,01 (s a, 1H), 7,77 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,61-7,44 (m, 2H), 5,19 (s a, 1H), 4,99-4,86 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 4,42-4,31 (m, 1H), 4,30-4,16 (m, 2H), 2,74-2,61 (m, 1H), 1,64 (dt,J= 13,3, 6,7 Hz, 2H), 1,57 (d,J= 9,5 Hz, 6H), 0,99 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LC-MS: m/z 429,2 (M+H).
EJEMPLO 14
9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-6-fluoroimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida
PRODUCTO INTERMEDIO 14A: 6-FLUORO-3-METOXI-2-NITROBENZONITRILO
A una solución agitada de 2-fluoro-5-metoxibenzonitrilo (4 g, 26,5 mmol) en anhídrido acético (40 ml, 420 mmol) se añadió ácido nítrico (15 ml, 336 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 40 min. La mezcla se vertió en hielo y se agitó durante 10 min. La solución se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron a presión reducida, obteniéndose 6-fluoro-3-metoxi-2-nitrobenzonitrilo (3,8 g, rendimiento del 73 %) en forma de un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) ppm 7,33-7,43 (m, 2 H), 3,99 (s, 1 H).
PRODUCTO INTERMEDIO 14B: 6-FLUORO-3-METOXI-2-NITROBENZALDEHÍDO
A una solución agitada de 6-fluoro-3-metoxi-2-nitrobenzonitrilo (4 g, 20,4 mmol) en tolueno (120 ml) se añadió DIBAL-H (1 M en heptano) (40,8 ml, 40,8 mmol) a -78 °C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. La reacción se detuvo con la adición de una solución acuosa de HCl 1,5 N. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron a presión reducida, obteniéndose el producto en bruto. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 40 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 6-fluoro-3-metoxi-2-nitrobenzaldehído (3,5 g, rendimiento del 86 %) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 510,25 (s, 1 H), 7,30-7,40 (m, 2 H), 3,90-3,96 (m, 4 H).
PRODUCTO INTERMEDIO 14C: 2-AMINO-6-FLUORO-3-METOXIBENZALDEHÍDO
A una solución agitada de 6-fluoro-3-metoxi-2-nitrobenzaldehído (1,5 g, 7,53 mmol) en etanol (20 ml) y ácido acético (6 ml) se añadió hierro (0,841 g, 15,1 mmol) seguido de HCl (2 ml, 65,8 mmol, concentrado) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celite y se lavó con etanol. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a presión reducida, proporcionando 2-amino-6-fluoro-3-metoxibenzaldehído (1,2 g, rendimiento del 31 %). LC-MS: m/z 170,2 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 14D: PREPARACIÓN DE 2-AMINO-5-FLUORO-8-METOXIQUINOLIN-3-CARBOXAMIDA
A una solución de 2-amino-6-fluoro-3-metoxibenzaldehído (800 mg, 4,73 mmol) en etanol (5 ml) se añadió 2-cianoacetamida (398 mg, 4,73 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min. Se añadió piperidina (0,047 ml, 0,47 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y las sustancias volátiles se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 45 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 2-amino-5-fluoro-8-metoxiquinolina-3-carboxamida (1,3 g, rendimiento del 61 %) en forma de un sólido de color pardo claro. EM: m/z 236,4 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 14E: 6-FLUORO-9-METOXIMIDAZO[1,2-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de 2-amino-5-fluoro-8-metoxiquinolin-3-carboxamida (500 mg, 2,13 mmol) y bicarbonato de sodio (357 mg, 4,25 mmol) en etanol (10 ml) se añadió 2-cloroacetaldehído (50 % en agua, 1 g, 6,38 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 52 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 6-fluoro-9-metoxiimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (300 mg, rendimiento del 45%). EM: m/z 260,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 14F: 6-FLUORO-9-HIDROXIIMIDAZO[1,2-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de 6-fluoro-9-metoxiimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (300 mg, 1,16 mmol) en diclorometano (15 ml) se añadió BBr3 (1 M en DCM) (11,6 ml, 11,6 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. La reacción se detuvo con la adición lenta de metanol. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min más. Las sustancias volátiles se evaporaron a presión reducida, proporcionando 6-fluoro-9-hidroxiimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (400 mg, bruto) en forma de un sólido amarillo pálido. EM: m/z 246,1 (M+H).
EJEMPLO 14: 9-(((2S,3R)-3-ETIL-5-OXOPIRROUDIN-2-IL)METOXI)-6-FLUOROIMIDAZO[1,2-A]QUINOUN-4-CARBOXAMIDA
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 59,74 (s a, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,06-8,21 (m, 2 H), 7,67-7,81 (m, 1 H), 7,55-7,64 (m, 1 H), 7,41-7,51 (m, 1 H), 4,26-4,38 (m, 2 H), 4,14 (c,J= 6,28 Hz, 1 H), 2,21-2,38 (m, 2 H), 2,00-2,15 (m, 1 H), 1,55-1,72 (m, 1 H), 1,26-1,47 (m, 1 H), 0,80-0,95 (m, 3 H). LC-MS: m/z 371,2 (M+H).
EJEMPLO 15
9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-6-fluoroimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 59,76 (s a, 1H), 9,02 (d,J =1,5 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,14 (s a, 1H), 7,59 (dd,J= 9,2, 5,0 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 1H), 4,97 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 4,84 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,37-4,31 (m, 1H), 4,27-4,10 (m, 3H), 2,94-2,88 (m, 1H), 1,66-1,55 (m, 2H), 1,24 (dd,J= 11,4, 5,0 Hz, 1H), 1,15 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 1,01-0,90 (m, 3H). LC-MS: m/z 389,2 (M+H).
EJEMPLO 16
1 -(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida
PRODUCTO INTERMEDIO 16A: 1H-PIRROLO[3,4-C]PIRIDIN-1,3(2H)-DIONA
Se calentó una solución agitada de ácido piridin-3,4-dicarboxílico (100 g, 600 mmol) en AC2O (160 ml, 170 mmol) a 140 °C durante 16 h y se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida, obteniéndose una mezcla en bruto. Se añadió acetamida (53,0 g, 900 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 140 °C durante 8 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua caliente y se agitó durante 30 min. El sólido precipitado se filtró y se secó, proporcionando 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1,3(2H)-diona (60 g, rendimiento del 68 %) en forma de un sólido amarillo pálido. LC-MS: m/z 149,1 (M+h ).
PRODUCTO INTERMEDIO 16B: ÁCIDO 3-AMINOISONICOTÍNICO
A una solución de NaOH (120 g, 3000 mmol) en agua (1,2 l) se añadió bromo (10,5 ml, 203 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se añadió 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1,3(2H)-diona (30 g, 203 mmol) a la mezcla de reacción en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y luego se calentó a 80 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se acidificó con ácido acético (130 ml). El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (100 ml) y se secó al vacío para producir ácido 3-aminoisonicotínico (20 g, rendimiento del 72%) en forma de un sólido amarillo pálido. LC-MS: m/z 139,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 16C: 3-AMINOISONICOTINATO DE ETILO
A una solución de ácido 3-aminoisonicotínico (25 g, 181 mmol) en etanol (250 ml) se añadió ácido sulfúrico (9,65 ml, 181 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 16 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua, se basificó con una solución acuosa de NaHCO3 al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron, proporcionando 3-aminoisonicotinato de etilo (12 g, rendimiento del 40 %) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z 167,2 (M+H).
PRODUCTOS INTERMEDIOS 16D1 Y 16D2: 3-AMINO-2-CLOROISONICOTINATO DE ETILO (16D1) Y 3-AMINO-2,6-DICLOROISONICOTINATO DE ETILO (16D2)
A una solución de 3-aminoisonicotinato de etilo (7 g, 42,1 mmol) en HCl (70 ml, 2,3 mol) se añadió H2O2 (5,16 ml, 84 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se detuvo con la adición de solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 3,5 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 3-amino-2-cloroisonicotinato de etilo (3 g, rendimiento del 36 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,70-7,54 (m, 2H), 6,78 (s a, 2H), 4,33 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 1,32 (t, J=7,2 Hz, 3H) y 3-amino-2,6-dicloroisonicotinato de etilo (3,5 g, rendimiento del 35 %) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z 201,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 16E: (3-AMINO-2-CLOROPIRIDIN-4-IL)METANOL
A una solución agitada de 3-amino-2-cloroisonicotinato de etilo (3 g, 15 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se añadió LAH (6,23 ml, 15 mmol) a -78 °C durante un período de 5 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a la misma temperatura durante 15 min y luego se dejó llegar a 0 °C y se agitó durante 30 min. La reacción se detuvo con la adición de acetato de etilo seguido de Na2SO4 acuoso. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron, proporcionando (3-amino-2-cloropiridin-4-il)metanol en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z 159,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 16F: 3-AMINO-2-CLOROISONICOTINALDEHÍDO
A una solución agitada de (3-amino-2-cloropiridin-4-il)metanol (2,1 g, 13,24 mmol) en DCM (20 ml) se añadió dióxido de manganeso (3,45 g, 39,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 25 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 3-amino-2-cloroisonicotinaldehído (1,2 g, rendimiento del 58 %) en forma de un líquido incoloro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 59,99 (s, 1H), 7,77 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 7,16 (s a, 2H). LC-MS: m/z 157 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 16G: 2-AMINO-8-CLORO-1,7-NAFTIRIDIN-3-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de 3-amino-2-cloroisonicotinaldehído (0,15 g, 1 mmol) en etanol (20 ml) se añadió 2-cianoacetamida (0,081 g, 1 mmol) seguido de piperidina (9,49 pl, 0,096 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h y se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 3 % en CHCh), proporcionando 2-amino-8-doro-1,7-naftiridin-3-carboxamida (0,15 g, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z 223,4 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 16H: 1-CLOROIMIDAZO[1,2-A][1,7]NAFTIRIDIN-6-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de 2-amino-8-cloro-1,7-naftiridin-3-carboxamida (0,15 g, 0,67 mmol) en DMF (5 ml) se añadió 2-cloroacetaldehído (0,159 g, 2,02 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a 95 °C durante 4 h y se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El producto en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 2% de metanol en cloroformo), proporcionando 1-cloroimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (0,08 g, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (300 m Hz , DMSO-d6) 5 9,72 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,52-8,47 (m, 2H), 8,21 (d,J= 4,9 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H). LC-MS: m/z 247,2 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 16I: 1-CLORO-8-METILIMIDAZO[1,2-A][1,7]NAFTIRIDIN-6-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de 2-amino-8-cloro-1,7-naftiridin-3-carboxamida (0,15 g, 0,674 mmol) en DMF (5 ml), se añadió 1-cloropropan-2-ona (0,062 g, 0,674 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 4 h y se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa de NaHCO3, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 2% de metanol en cloroformo), proporcionando 1-cloro-8-metilimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (0,08 g, rendimiento del 45 %) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (300 m Hz , DMSO-d6) 59,72 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,52-8,47 (m, 2H), 8,21 (d,J= 4,9 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H). LC-MS: m/z 261,1 (M+H).
EJEMPLO 16: 1-(((2S,3R)-3-ETIL-5-OXOPIRROLIDIN-2-IL)METOXI)IMIDAZO[1,2-A][1,7]NAFTIRIDIN-6-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de (4R,5S)-4-etil-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (0,017 g, 0,12 mmol) en DMF (2 ml) se añadió NaH (5,84 mg, 0,24 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10min. Seguidamente, se añadió 1-cloroimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (0,02 g, 0,08 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se calentó a 80 °C durante 2 h. La reacción se detuvo con metanol y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El compuesto en bruto se purificó mediante HPLC prep., proporcionando 1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) 59,04-8,98 (m, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,15-8,08 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,02-7,96 (m, 1H), 7,64-7,55 (m, 1H), 5,07-4,94 (m, 1H), 5,05-4,94 (m, 1H), 4,82-4,72 (m, 1H), 4,82-4,70 (m, 5H), 3,59-3,45 (m, 2H), 3,18-3,11 (m, 1H), 2,94-2,87 (m, 3H), 2,61-2,44 (m, 3H), 1,66-1,47 (m, 2H), 1,34-1,26 (m, 1H), 1,11 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LC-MS: m/z 354,2 (M+H).
EJEMPLO 17
1 -(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 16 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,78-9,69 (m, 1H), 8,99-8,88 (m, 2H), 8,51-8,44 (m, 1H), 8,28-8,18 (m, 2H), 7,84-7,74 (m, 2H), 4,97-4,89 (m, 1H), 4,84-4,80 (m, 1H), 4,77-4,69 (m, 1H), 4,62 4,51 (m, 1H), 4,29-4,20 (m, 1H), 1,66-1,52 (m, 2H), 1,05-0,97 (m, 3H). LC-MS: m/z 372,1 (M+H).
EJEMPLO 18
1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8-metilimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 16 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,81-9,74 (m, 1H), 8,63-8,58 (m, 1H), 8,41-8,36 (m, 1H), 8,22-8,09 (m, 3H), 7,78-7,68 (m, 1H), 4,84-4,75 (m, 1H), 4,59-4,46 (m, 1H), 4,18-4,09 (m, 1H), 3,22 3,10 (m, 1H), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,37-2,20 (m, 1H), 2,13-2,01 (m, 1H), 1,67-1,51 (m, 1H), 1,39-1,27 (m, 1H), 1,25-1,20 (m, 1H), 0,93-0,83 (m, 3H). LC-MS: m/z 368,1 (M+H).
EJEMPLO 19
1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8-metilimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 16 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,85-9,66 (m, 1H), 8,97-8,92 (m, 1H), 8,72-8,65 (m, 1H), 8,44-8,35 (m, 1H), 8,25-8,12 (m, 2H), 7,80-7,67 (m, 1H), 4,99-4,92 (m, 1H), 4,86-4,76 (m, 1H), 4,71 4,55 (m, 2H), 4,34-4,16 (m, 1H), 1,64-1,48 (m, 2H), 1,07-0,94 (m, 3H). LC-MS: m/z 386,2 (M+H).
EJEMPLO 20
1-(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 16 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 51,05 (t,J= 7,09 Hz, 3 H), 1,64-1,72 (m, 2 H), 2,82-2,94 (m, 1 H), 4,36 (s a, 1 H), 4,58-4,67 (m, 1 H), 4,73 (dd,J= 11,37, 3,79 Hz, 1 H), 7,78-7,83 (m, 2 H), 8,21 (s a, 1 H), 8,25 (d,J= 5,38 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 9,47 (s a, 1 H), 9,70 (s a, 1 H). LC-MS: m/z 390,2 (M+H).
EJEMPLO 21
1-(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8-metilimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 16 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 51,04 (t,J= 7,27 Hz, 3 H), 1,66 (quint,J= 7,46 Hz, 2 H), 2,89 (td,J= 16,23, 7,76 Hz, 1 H), 4,04 (s, 1 H), 4,37 (s a, 1 H), 4,60-4,73 (m, 2 H), 7,76 (d,J= 5,38 Hz, 1 H), 8,20 (d,J= 5,26 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 9,51 (s a, 1 H), 9,78 (s a, 1 H). LC-MS: m/z 404,1 (M+H). EJEMPLO 22
1 -(((4R,5S)-5-etil-2-oxooxazolidin-4-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 16 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,70 (s a, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,26 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 8,20 (s a, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,84-7,78 (m, 2H), 4,72-4,60 (m, 3H), 4,41-4,34 (m, 1H), 1,80 (quint.,J= 7,3 Hz, 2H), 0,99 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 356,1 (M+H).
EJEMPLO 23
1 -(((4S,SR)-5-etil-2-oxooxazolidin-4-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 16 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,75 (s a, 1H), 8,89 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,23 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 8,19 (s a, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 5,61 (td,J= 4,7, 7,2 Hz, 1H), 4,55-4,43 (m, 2H), 4,35 (td,J= 4,2, 8,9 Hz, 1H), 1,88 (ct,J= 7,2, 14,5 Hz, 2H), 0,94 (t,J= 7,5 Hz, 3H). LC-MS: m/z 356,1 (M+H).
EJEMPLO 24
1 -(((4S,5S)-5-etil-2-oxooxazolidin-4-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 16 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,73 (s a, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,23 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 8,17 (s a, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 4,71-4,59 (m, 3H), 4,41-4,32 (m, 1H), 1,80 (quint.,J= 7,4 Hz, 2H), 0,99 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LC-MS: m/z 356,1 (M+H).
EJEMPLO 25
1 -(((2R,3S)-2-etil-5-oxomorfolin-3-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 16 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,75 (s a, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,40 (d,J= 3,9 Hz, 1H), 8,24 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 8,19 (s a, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,88 (dd,J= 11,4, 3,8 Hz, 1H), 4,60 (dd,J= 11,1, 5,7 Hz, 1H), 4,26-4,00 (m, 2H), 3,91 (s a, 1H), 3,83 (s, 1H), 1,80-1,52 (m, 2H), 0,99 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LC-MS: m/z 370,1 (M+H).
EJEMPLO 26
1 -(((2S,3R)-2-etil-5-oxomorfolin-3-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 16 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,75 (s a, 1H), 9,o0 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,37 (s a, 1H), 8,22 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 8,19 (s a, 1H), 7,82 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 5,72-5,60 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,97-3,93 (m, 2H), 3,90-3,82 (m, 1H), 2,03-1,89 (m, 2H), 0,95 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LC-MS: m/z 370,1 (M+H).
EJEMPLO 27
(S)-1-((2-oxoimidazolidin-4-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 16 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,75 (s a, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,29-8,13 (m, 2H), 7,78 (s a, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,65-4,44 (m, 2H), 4,31-4,20 (m, 1H), 3,64 -3,58 (m, 1H), 3,17 (d,J= 4,2 Hz, 1H). LC-MS: m/z 327,4 (M+H).
EJEMPLO 28
1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-3-metilimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida
PRODUCTO INTERMEDIO 28A: 6-METIL-3-NITRO-2-OXO-1,2-DIHIDROPIRIDIN-4-CARBOXILATO DE ETILO
A una solución de 2,4-dioxopentanoato de etilo (5 g, 31,6 mmol) en agua se añadió ácido acético (5,43 ml, 95 mmol), 2-nitroacetamida (4,28 g, 41,1 mmol) y piperidina (6,26 ml, 63,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. El pH de la solución acuosa se ajustó a ~4 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron, proporcionando 6-metil-3-nitro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxilato de etilo (2,5 g, rendimiento del 35 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,16 (s a, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,29 (c,J= 7,0 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,29-1,19 (m, 3H). LC-MS: m/z 227,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 28B: 3-AMINO-6-METIL-2-OXO-1,2-DIHIDROPIRIDIN-4-CARBOXILATO DE ETILO
A una solución agitada de 6-metil-3-nitro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxilato de etilo (1,2 g, 5,3 mmol) en metanol (50 ml) se añadió Pd/C (0,57 g, 5,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hidrogenó bajo la presión de globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando 3-amino-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxilato de etilo (1 g, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Dm SO-d6) 513,16 (s a, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,29 (c,J= 7,0 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,29-1,19 (m, 3H). LC-MS: m/z 197 (M+H). PRODUCTO INTERMEDIO 28C: 3-AMINO-2-CLORO-6-METILISONICOTINATO DE ETILO
A una solución de 3-amino-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxilato de etilo (1,7 g, 8,66 mmol) y POCh (0,808 ml, 8,66 mmol) se añadieron 2 gotas de DMF. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. La masa gomosa se disolvió en solución de NaHCOs y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 3-amino-2-cloro-6-metilisonicotinato de etilo (1 g, rendimiento del 54 %). LC-MS: m/z 215,4 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 28D: (3-AMINO-2-CLORO-6-METILPIRIDIN-4-IL)METANOL
A una solución agitada de 3-amino-2-cloro-6-metilisonicotinato de etilo (3 g, 13,98 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se añadió LAH (5,82 ml, 14 mmol) lentamente durante un período de 5 min a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se inactivó con acetato de etilo seguido de solución acuosa de Na2SO4 y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida, proporcionando (3-amino-2-cloro-6-metilpiridin-4-il)metanol (2,2 g, rendimiento del 91 %). LC-MS: m/z 173,1 (M+H). PRODUCTO INTERMEDIO 28E: 3-AMINO-2-CLORO-6-METILISONICOTINALDEHÍDO
A una solución agitada de (3-amino-2-cloro-6-metilpiridin-4-il)metanol (2,1 g, 12,2 mmol) en DCM (20 ml) se añadió dióxido de manganeso (3,17 g, 37 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se filtró a través de celite y se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 25 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 3-amino-2-doro-6-metilisonicotinaldehído (1,2 g, rendimiento del 58%) en forma de un líquido incoloro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 59,95 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,90 (s a, 2H), 2,36 (s, 3H). LC-MS: m/z 171,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 28F: 2-AMINO-8-CLORO-6-METIL-1,7-NAFTIRIDIN-3-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de 3-amino-2-doro-6-metilisonicotinaldehído (0,3 g, 1,8 mmol) en etanol (20 ml) se añadió 2-cianoacetamida (0,163 g, 1,9 mmol) seguido de piperidina (0,017 ml, 0,18 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 100 °C durante 16 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 3% de metanol en cloroformo), proporcionando 2-amino-8-cloro-6-metil-1,7-naftiridin-3-carboxamida (0,4 g, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z 237,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 28G: 1-CLORO-3-METILIMIDAZO[1,2-A][1,7]NAFTIRIDIN-6-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de 2-amino-8-cloro-6-metil-1,7-naftiridin-3-carboxamida (0,1 g, 0,42 mmol) en DMF (5 ml) se añadió 2-cloroacetaldehído (0,083 g, 0,63 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 4 h y se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 2 % de metanol en cloroformo), proporcionando 1-cloro-3-metilimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (0,07 g, rendimiento del 64 %). LC-MS: m/z 261,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 28H: 1-CLORO-3,8-DIMETILIMIDAZO[1,2-A][1,7]NAFTIRIDIN-6-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de 2-amino-8-cloro-6-metil-1,7-naftiridin-3-carboxamida (0,15 g, 0,63 mmol) en DMF (5 ml) se añadió 1-cloropropan-2-ona (0,088 g, 0,95 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 4 h y se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 2 % de metanol en cloroformo), proporcionando 1-cloro-3,8-dimetilimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (0,07 g, rendimiento del 40 %). LC-MS: m/z 275,2 (M+H).
EJEMPLO 28: 1-(((2S,3R)-3-ETIL-5-OXOPIROLIDIN-2-IL)METOXI)-3-METILIMIDAZO[1,2-A][1,7]NAFTIRIDIN-6-CARBOXAMIDA
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 16 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 50,89-0,93 (m, 3 H), 1,31-1,46 (m, 2 H), 1,58-1,64 (m, 1 H), 2,10 (s, 1 H), 2,20-2,32 (m, 2 H), 3,81 (s, 1 H), 4,15 (d,J= 5,38 Hz, 1 H), 4,57-4,67 (m, 3 H), 7,57 (s, 1 H), 7,72-7,78 (m, 1 H), 8,04-8,09 (m, 1 H), 8,17 (s a, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,80-8,87 (m, 1 H), 9,74 (s a, 1 H). LC-MS: m/z 368,2 (M+H).
EJEMPLO 29
1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-3,8-dimetilimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 16 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 50,92 (d,J= 6,85 Hz, 3 H), 1,35 (s a, 1 H), 1,54-1,62 (m, 1 H), 1,95 (dd,J= 16,75, 6,97 Hz, 1 H), 2,01-2,12 (m, 2 H), 2,23-2,34 (m, 3 H), 4,12 (s a, 2 H), 4,50-4,55 (m, 1 H), 4,74 (dd,J= 11,00, 5,87 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 8,05-8,16 (m, 2 H), 8,28 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 9,78 (s a, 1 H). LC-MS: m/z 382,1 (M+H).
EJEMPLOS 30 Y 31
1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (30 ) y 1-(((2S,3S)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (31)
PRODUCTO INTERMEDIO 30A: 1-CLORO-8-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO[1,2-A][1,7]NAFTIRIDIN-6-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de 2-amino-8-cloro-1,7-naftiridin-3-carboxamida (0,2 g, 0,9 mmol) en DMF (5 ml) se añadió 3-cloro-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (0,197 g, 1,35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 2 % de cloroformo en metanol), proporcionando 1-cloro-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (0,07 g, rendimiento del 25 %) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z 315,2 (M+H).
EJEMPLOS 30 Y 31: 1-(((2S,3R)-3-ETIL-5-OXOPIRROUDIN-2-IL)METOXI)-8-(TRIFLUOROMETILO)IMIDAZO[1,2-A][1,7]NAFTIRIDIN-6-CARBOXAMIDA (30) Y 1-(((2S,3S)-3-ETIL-5-OXOPIRROLIDIN-2-IL)METOXI)-8-(TRIFLUOROMETILO)IMIDAZO[1,2-A][1,7]NAFTIRIDIN-6-CARBOXAMIDA (31)
Estos compuestos se sintetizaron según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 16 usando los productos intermedios apropiados y el cloruro anterior.
Ejemplo 30: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 50,92 (d,J= 6,85 Hz, 3 H), 1,35 (s a, 1 H), 1,54-1,62 (m, 1 H), 1,95 (dd,J =16,75, 6,97 Hz, 1 H), 2,01-2,12 (m, 1 H), 2,23-2,34 (m, 1 H), 4,12 (s a, 1 H), 4,50-4,55 (m, 1 H), 4,74 (dd,J =11,00, 5,87 Hz, 1 H), 7,81-7,83(d,1 H), 8,05-8,16 (m, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,6 (s, 1 H), 9,11(s, 1 H), 9,2 (s a, 1 H). LC-MS: m/z 422,1 (M+H).
Ejemplo 31: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^) 50,91 (t,J= 7,34 Hz, 3 H), 1,40-1,50 (m, 1 H), 1,60-1,67 (m, 1 H), 1,96 (dd,J= 16,75, 6,72 Hz, 1 H), 2,22 (d,J= 6,36 Hz, 1 H), 2,33 (s a, 1 H), 3,17 (d,J= 5,38 Hz, 1 H), 3,80-3,84 (m, 1 H), 4,01-4,11 (m, 1 H), 4,59-4,71 (m, 2 H), 7,84 (d,J= 5,14 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,25-8,35 (m, 2 H), 8,62 (s, 1 H), 9,11 (s a, 1 H), 9,24 (s, 1 H). LC-MS: m/z 422 (M+H).
EJEMPLO 32
(1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-1-(hidroximetil)-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida
A una solución de 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (100 mg, 0,27 mmol) en DMF (6 ml) se añadió NaH (32,3 mg, 0,81 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 20 min, se añadió acetato de bromometilo (41,2 mg, 0,27 mmol) en 0,1 ml de d Mf y se siguió agitando durante 20 min. La reacción se detuvo mediante la adición de 4 gotas de HCl 1,5 N. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La mezcla de reacción se concentró a 28-33 °C al vacío y el compuesto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando acetato de ((2S,3S,4S)-2-(((6-carbamoilimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-1-il)oxi)metil)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-1-il)metilo (6 mg, rendimiento del 5 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 59,73 (s a, 1 H), 8,96 (d,J= 1,47 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,26 (d,J= 5,14 Hz, 1 H), 8,21 (s a, 1 H), 7,75 7,86 (m, 2 H), 6,09 (t,J= 7,09 Hz, 2 H), 5,08 (d,J= 5,62 Hz, 1 H), 4,88-4,98 (m, 2 H), 4,72-4,87 (m, 3 H), 4,50 (dd,J= 7,95, 3,06 Hz, 1 H), 2,38-2,48 (m, 2 H), 1,53-1,77 (m, 3 H), 1,00 (t,J= 7,34 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 402,4 (M+H). EJEMPLO 33
1-((((3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida
PRODUCTO INTERMEDIO 33A: 1-CLOROIMIDAZO[1,2-A][1,7]NAFTIRIDIN-6-CARBOXILATO DE ETILO
A una suspensión agitada de 2-amino-8-cloro-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo (200 mg, 0,80 mmol) en etanol (5 ml) se añadió 2-cloroacetaldehído (136 mg, 0,95 mmol) y se calentó. a 80 °C durante 16 h. A continuación, se añadió una cantidad adicional de 2-cloroacetaldehído (136 mg, 0,95 mmol) a la mezcla de reacción anterior y se siguió calentando durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío, dando el compuesto en bruto que se pasó a través de un lecho corto de gel de sílice usando 30 % de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando 1-cloroimidazo[1,2-a][1,7]naftiridina-6-carboxilato de etilo (200 mg, en bruto) en forma de un sólido amarillo. LC-MS: m/z 276,7 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 33B: 1-CLORO-N-METILIMIDAZO[1,2-A][1,7]NAFTIRIDIN-6-CARBOXAMIDA
A una solución de 1-cloroimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxilato de etilo (100 mg, 0,363 mmol) en metanol (1 ml) en un tubo a presión se añadió metanamina (0,4 ml, 0,800 mmol, 2,0 en THF) y se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, dando el compuesto deseado 1-cloro-N-metilimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (90 mg, rendimiento del 57 %) en forma de un sólido amarillo. LC-MS: m/z 262,5 (M+H).
EJEMPLO 33: 1-((((2S,3R)-3-ETIL-5-OXOPIROLIDIN-2-IL)METIL)AMINO)IMIDAZO[1,2-A][1,7]NAFTIRIDIN-6-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de (4R,5S)-5-(aminometil)-4-etilpirrolidin-2-ona (34,6 mg, 0,24 mmol) y 1-cloroimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (60 mg, 0,24 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió fluoruro de potasio (14,13 mg, 0,24 mmol) y se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando 1-((((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (5,2 mg, rendimiento del 6 %). LC-MS: m/z 353,4 (M+H).
EJEMPLO 34
10-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)pirazolo[5,1-a]isoquinolin-5-carboxamida
PRODUCTO INTERMEDIO 34A: 2-BROMO-6-METOXIBENZALDEHÍDO
A una solución de 2-bromo-6-hidroxibenzaldehído (1,75 g, 8,7 mmol) en acetona (20 ml) se añadió K2CO3 (1,44 g, 10,5 mmol) seguido de yoduro de metilo (1,09 ml, 17,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20 % de acetato de etilo en éter de petróleo), produciendo 2-bromo-6-metoxibenzaldehído (1,8 g, rendimiento del 96 %) en forma de un líquido aceitoso. RMN de 1H (400 MHz, cloroformod) 510,42 (s, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 6,95 (dd,J= 8,4, 0,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H). LC-MS: m/z 217,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 34B: PREPARACIÓN DE 2-METOXI-6-(3-METOXIPROP-1-IN-1-IL)BENZALDEHÍDO
A una solución agitada de 2-bromo-6-metoxibenzaldehído (1,0 g, 4,7 mmol) en DMF (8 ml) se añadió 3-metoxiprop-1-ino (0,39 g, 5,6 mmol) seguido de trietilamina (0,97 ml, 7,0 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,066 g, 0,35 mmol) a temperatura ambiente en un tubo de presión. La mezcla se desgasificó con argón durante 5 min. A esto se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,131 g, 0,19 mmol) y la solución se purgó con argón durante 5 min más. El tubo de presión se cerró y se calentó hasta 70 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 25 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 2-metoxi-6-(3-metoxiprop-1-in-1-il)benzaldehído (0,4 g, rendimiento del 42 %). como líquido aceitoso. LC-MS: m/z 205,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 34C: 10-METOXI-5-(METOXIMETIL)PIRAZOLO[5,1-A]ISOQUINOLINA
A una solución agitada de 2-metoxi-6-(3-metoxiprop-1-in-1-il)benzaldehído (0,4 g, 1,96 mmol) en DCE se añadió 4-metilbencenosulfonhidrazida (0,438 g, 2,35 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 min. Se añadió trifluorometanosulfonato de plata (0,050 g, 0,20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C con un condensador abierto durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió CuCl2 (0,019 g, 0,196 mmol) seguido de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2,81 ml, 20 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El compuesto en bruto se purificó mediante (gel de sílice, 20% de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 10-metoxi-5-(metoximetil)pirazolo[5,1-a]isoquinolina en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,02 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,52 7,47 (m, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,12 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 5,02 (d,J= 1,3 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,63 (s, 3H). LC-MS: m/z 243,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 34D: (10-METOXIPIRAZOLO[5,1-A]ISOQUINOLIN-5-il)METANOL
A una solución agitada de 10-metoxi-5-(metoximetil)pirazolo[5,1-a]isoquinolina (1,0 g, 4,13 mmol) en DCM (10 ml) se añadió BBr3 (4,13 ml, 4,13 mmol) a -78 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se diluyó con solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron, proporcionando (10-metoxipirazolo[5,1-a]isoquinolin-5-il)metanol (0,22 g, rendimiento del 23 %) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,07 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,32 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 5,73 (t,J= 5,9 Hz, 1H), 4,97 (dd,J= 5,7, 1,3 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H). LC-MS: m/z 229,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 34E: 10-METOXIPIRAZOLO[5,1-A]ISOQUINOLIN-5-CARBALDEHÍDO
A una solución de (10-metoxipirazolo[5,1-a]isoquinolin-5-il)metanol (0,3 g, 1,31 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió dióxido de manganeso (0,34 g, 3,94 mmol) y se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El compuesto en bruto se purificó (gel de sílice usando el 60% de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 10-metoxipirazolo[5,1-a]isoquinolina-5-carbaldehído (0,2 g, rendimiento del 67%) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 510,93 (s, 1H), 8,09 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,48 (dd,J= 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,18 (dd,J= 8,0, 1,0 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H). LC-MS: m/z 227,1 (M+H). PRODUCTO INTERMEDIO 34F: 10-METOXIPIRAZOLO[5,1-A]ISOQUINOLIN-5-CARBONITRILO
A una solución de 10-metoxipirazolo[5,1-a]isoquinolin-5-carbaldehído (200 mg, 0,88 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió yodo (247 mg, 0,97 mmol) en una solución acuosa de amoníaco al 28 % (6 ml). La mezcla se agitó durante 60 min y, a continuación, se añadió H2O2 (0,027 ml, 0,88 mmol) y se agitó durante otros 10 min. Luego se diluyó la mezcla de reacción con solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, usando el 60 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 10 metoxipirazolo[5,1-a]isoquinolin-5-carbonitrilo (0,125 g, rendimiento del 61 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,11 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,20 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H). LC-MS: m/z 224,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 34G: 10-HIDROXIPIRAZOLO[5,1-A]ISOQUINOLIN-5-CARBONITRILO
A una solución agitada de 10-metoxipirazolo[5,1-a]isoquinolin-5-carbonitrilo (0,125 g, 0,56 mmol) en DCM (5 ml) se añadió BBr3 (1,12 ml, 1,12 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, usando el 60 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 10-hidroxipirazolo[5,1-a]isoquinolina-5-carbonitrilo (0,11 g, rendimiento del 94%) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,04 (s, 1H), 8,18-8,14 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,44 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H). LC-MS: m/z 210,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 34H: 10-(((2S,3S,4S)-3-ETIL-4-FLUORO-5-OXOPIRROLIDIN-2-IL)METOXI)PIRAZOLO[5,1-A]ISOQUINOLIN-5-CARBONITRILO
A una solución de 10-hidroxipirazolo[5,1-a]isoquinolin-5-carbonitrilo (0,05 g, 0,24 mmol) y ((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)4-metilbencenosulfonato de metilo (0,075 g, 0,24 mmol) en DMF (5 ml), se añadió Cs2CO3(0,234 g, 0,72 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4y se concentraron, obteniéndose 10-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi) pirazolo[5,1-a]isoquinolin-5-carbonitrilo (0,1 g, 0,19 mmol, rendimiento del 80%) en forma de un sólido amarillo pálido. El compuesto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: m/z 353,1 (M+H).
EJEMPLO 34: 10-(((2S,3S,4S)-3-ETIL-4-FLUORO-5-OXOPIRROLIDIN-2-IL)METOXI)PIRAZOLO[5,1-A]ISOQUINOLIN-5-CARBOXAMIDA
Se calentó a 55 °C durante 60 min una solución de 10-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)pirazolo[5,1-a]isoquinolina-5-carbonitrilo de etilo (0,1 g, 0,28 mmol) en H2SO4 concentrado (1,0 ml, 18,8 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con solución acuosa de amoníaco y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El compuesto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando 10-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)pirazolo[5,1-a]isoquinolin-5-carboxamida (5 mg g, rendimiento del 4 %): un sólido de color amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,75 (s a, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,33 (s a, 1H), 8,20 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,70 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,63 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,99 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,39-4,30 (m, 1H), 4,25 (s a, 1H), 4,21-4,13 (m, 1H), 2,76-2,59 (m, 1H), 1,74-1,50 (m, 2H), 1,04-0,90 (m, 3H). LC-MS: m/z 371,1 (M+H).
EJEMPLO 35
10-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)pirazolo[5,1-a]isoquinolin-5-carboxamida
Estos compuestos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 34 usando los productos intermedios apropiados. RMN de 1H (400<m>H<z>, DMSO-<cí>6) 50,87 (t,J= 7,34 Hz, 3 H), 1,22-1,39 (m, 1 H), 1,61-1,69 (m, 1 H), 1,91-2,01 (m, 1 H), 2,06-2,18 (m, 1 H), 2,20-2,30 (m, 1 H), 4,08-4,22 (m, 1 H), 4,23-4,38 (m, 2 H), 7,47 (d,J= 2,45 Hz, 2 H), 7,68 (d,J= 15,41 Hz, 2 H), 8,07 (s, 2 H), 8,20 (d,J= 2,20 Hz, 1 H), 8,31-8,40 (m, 1 H), 9,71 9,77 (m, 1 H). LC-MS: m/z 353,1 (M+H).
EJEMPLO 36
1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)pirazolo[5,1-a][2,7]naftiridin-6-carboxamida
PRODUCTO INTERMEDIO 36A: 2-CLORO-4-(3-METOXIPROP-1-IN-1-IL)NICOTINALDEHÍDO
A una solución de 2-cloro-4-yodonicotinaldehído (3,5 g, 13,1 mmol) en THF (70 ml) en un tubo a presión se añadió Et3N (9,12 ml, 65,4 mmol) seguido de yoduro de cobre (I) (30 mg, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 5 min. A la mezcla de reacción se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (100 mg, 0,14 mmol) y 3-metoxiprop-1-ino (0,917 g, 13,1 mmol). Se cerró el tubo de presión y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 15 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 2-cloro-4-(3-metoxiprop-1-in-1-il)nicotinaldehído (1 g, rendimiento del 36% ) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 10,37 (s, 1H), 8,60 (d,J= 4,80 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 4,80 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,39 (s, 3H). LC-MS: m/z 210,4 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 36B: 1-CLORO-6-(METOXIMETIL)PIRAZOLO[5,1-A][2,7]NAFTIRIDINA
A una solución de 2-cloro-4-(3-metoxiprop-1-in-1-il)nicotinaldehído (1,0 g, 4,77 mmol) en etanol (15 ml) se añadió 4-metilbencenosulfonhidrazida (0,89 g, 4,77 mmol) seguido por trifluorometanosulfonato de plata (0,184 g, 0,72 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 40 min con un condensador abierto. Se añadió DL-prolina (0,082 g, 0,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. Se añadió acetaldehído (2,10 g, 48 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en microondas a 60 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trató con Na2CO3 (3,03 g, 28,6 mmol). La suspensión formada se agitó durante 6 h a temperatura ambiente, luego se filtró y se concentró hasta obtener un jarabe de color rojo oscuro. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20% de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 1-cloro-6-(metoximetil)pirazolo[5,1-a][2,7]naftiridina (200 mg, rendimiento del 17 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,50 (d,J = 5,5Hz, 1H), 8,28 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,97 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,99 (d,J= 1,0 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H). LC-MS: m/z 248,4 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 36C: (1-CLOROPIRAZOLO[5,1-A][2,7]NAFTIRIDIN-6-IL)METANOL
A una solución agitada de 1-cloro-6-(metoximetil)pirazolo[5,1-a][2,7]naftiridina (150 mg, 0,61 mmol) en DCM (2 ml) se añadió tribromuro de boro (0,91 ml, 0,91 mmol, 1,0 M en DCM) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C. La reacción se detuvo mediante la adición de solución acuosa de NaHCO3 al 10 %. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron, dando el producto en bruto, que se trituró con pentano. El producto sólido se secó al vacío, proporcionando (1-cloropirazolo[5,1-a][2,7]naftiridin-6-il)metanol (120 mg, rendimiento del 85 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,50 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 8,28 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,99 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,95 (s a, 1H), 5,03 (s, 2H). LC-MS: m/z 234,2 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 36D: 1-CLOROPIRAZOLO[5,1-A][2,7]NAFTIRIDIN-6-CARBALDEHÍDO
A una suspensión agitada de (1-cloropirazolo[5,1-a][2,7]naftiridin-6-il)metanol (120 mg, 0,51 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió dióxido de manganeso (134 mg, 1,54 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró, se lavó con tolueno y el filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando 1-cloropirazolo[5,1-a][2,7]naftiridin-6-carbaldehído (80 mg, rendimiento del 67 %) que se utilizó posteriormente sin purificación. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,80 (s, 1H), 8,61-8,59 (m, 1H), 8,41 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (d,J= 2,5 Hz, 1H). LC-MS: m/z 232,2 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 36E: 1-CLOROPIRAZOLO[5,1-A][2,7]NAFTIRIDIN-6-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de 1-doropirazolo[5,1-a][2,7]naftiridin-6-carbaldehído (80 mg, 0,345 mmol) en THF (2 ml) se añadió una mezcla de yodo (175 mg, 0,691 mmol) y amoníaco (5 ml, 231 mmol) a 25 °C. Después de agitar durante 2 h, se añadió peróxido de hidrógeno (10,6 pl, 0,345 mmol) y se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida, proporcionando 1-cloropirazolo[5,1-a][2,7]naftiridin-6-carboxamida (80 mg, rendimiento del 94%) en forma de un sólido de color pardo, que se utilizó adicionalmente sin purificación.
EJEMPLO 36: 1-(((2S,3S,4S)-3-ETIL-4-FLUORO-5-OXOPIRROIDIN-2-IL)METOXI)PIRAZOLO[5,1-A][2,7]NAFTIRIDIN-6-CARBOXAMIDA
Este compuesto se sintetizó según el procedimiento general como se describe en el Ejemplo 34 usando los productos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,56 (s a, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,44 (s a, 1H), 8,36-8,19 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,65 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 4,95 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,82 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 4,65 (dd,J= 11,1, 5,0 Hz, 1H), 4,52 (dd,J= 10,8, 7,3 Hz, 1H), 4,24 (s a, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 1,70-1,56 (m, 2H), 0,99 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LC-MS: m/z 372,2 (M+H)
EJEMPLO 37
9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida
PRODUCTO INTERMEDIO 37A: 9-METOXI-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A]QUINOLIN-4-CARBOXILATO DE ETILO
A una solución de 1,2-diamino-3-(etoxicarbonil)-8-metoxiquinolin-1-io (3,0 g, 5,72 mmol) en ácido fórmico (5 ml, 130 mmol) se añadió HCl (0,95 ml, 5,72 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 10 ml de etanol. Se añadió cloruro de tionilo (0,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, usando 8 % de metanol en cloroformo), proporcionando 9-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxilato de etilo (0,5 g, rendimiento del 32 %) en forma de un sólido de color pardo claro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,74 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,90 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 4,49-4,39 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 1,39 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 272,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 37B: 9-METOXI-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A]QUINOUN-4-CARBOXAMIDA
A una solución de amoníaco recién preparada en metanol (15 ml, 693 mmol) en un tubo a presión se añadió 9-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxilato de etilo (0,5 g, 1,84 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 h, a continuación, se concentró, proporcionando 9-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (0,45 g, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido blanquecino. LC-m S: m/z 243,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 37C: 9-HIDROXI-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de 9-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (0,5 g, 2,06 mmol) en DCM (10 ml) se añadió BBr3 (10,3 ml, 10,3 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con 10 ml de metanol y se agitó durante 10min. El disolvente se evaporó a presión reducida, proporcionando 9-hidroxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (0,42 g, 1,840 mmol, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 510,72 (s a, 1H), 8,92-8,81 (m, 3H), 8,22 (s a, 1H), 7,84 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 7,61 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d,J= 8,0 Hz, 1H). LC-MS: m/z 229,1 (M+H).
EJEMPLO 37: 9-(((2S,3R)-3-ETIL-5-OXOPIRROUDIN-2-IL)METOXIH1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A]QUINOUN-4-CARBOXAMIDA
Este compuesto se sintetizó según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 usando productos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^) 50,92 (t,J= 7,28 Hz, 3 H), 1,24 (s, 1 H), 1,50 (d,J= 8,53 Hz, 1 H), 1,68 (s a, 1 H), 2,21 (d,J= 7,53 Hz, 1 H), 4,04 (s a, 1 H), 4,19 (dd,J= 10,04, 5,52 Hz, 1 H), 4,37 (dd,J= 9,54, 4,02 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,63-7,70 (m, 2 H), 7,94 (dd,J= 5,77, 3,26 Hz, 1 H), 8,18 (s a, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 9,08 (s a, 1 H). LC-MS: m/z 354,4 (M+H).
EJEMPLO 38
9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida
Este compuesto se sintetizó según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 usando productos intermedios apropiados. LC-MS: m/z 372,4 (M+H).
EJEMPLO 39
9-(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida
Este compuesto se sintetizó según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 usando productos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 (t,J= 7,28 Hz, 3 H), 1,23 (s a, 1 H), 1,77 (d,J= 6,53 Hz, 2 H), 4,06 (d,J= 9,04 Hz, 1 H), 4,22-4,35 (m, 1 H), 4,42 (dd,J= 9,54, 4,52 Hz, 1 H), 7,62-7,74 (m, 2 H), 8,00 (dd,J= 7,78, 1,25 Hz, 1 H), 8,19 (s a, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 9,00-9,12 (m, 1 H). LC-MS: m/z 390,4 (M+H).
EJEMPLO 40
9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida
PRODUCTO INTERMEDIO 40A: 1,2-DIAMINO-3-(ETOXICARBONIL)-8-METOXIQUINOLIN-1-IO
A una solución agitada de o-metilsulfonilacetohidroxamato de etilo (1,74 g, 6,1 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadió ácido perclórico (0,31 ml, 3,1 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se agitó durante 5 minutos más. El sólido precipitado se filtró y se disolvió inmediatamente en DCM. La capa de DCM se secó sobre Na2SO4y se filtró. Esta solución se enfrió hasta 0 °C. Se añadió una solución de 2-amino-8-metoxiquinolin-3-carboxilato de etilo (0,5 g, 2,03 mmol) en DCM. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter y la capa sobrenadante se decantó. El residuo semisólido se trituró con éter, proporcionando 1,2-diamino-3-(etoxicarbonil)-8-metoxiquinolin-1-io parcialmente puro (0,5 g, rendimiento del 46,9 %), que se usó tal cual sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,12 (s, 2H), 7,81 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,62-7,54 (m, 1H), 6,79 (s a, 1H), 6,74 (s, 2H), 4,49-4,39 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 1,40 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 40B: 9-METOXI-2-METIL-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A]QUINOLIN-4-CARBOXILATO DE ETILO
A una solución de 1,2-diamino-3-(etoxicarbonil)-8-metoxiquinolin-1-io (0,3 g, 0,57 mmol) en anhídrido acético (0,54 ml, 5,72 mmol) se añadió HCl concentrado (0,095 ml, 0,57 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 8 % de metanol en cloroformo), proporcionando 9-metoxi-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxilato de etilo (0,15 g, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z 286,3 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 40C: 9-METOXI-2-METIL-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA
Se purgó una solución de 9-metoxi-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxilato de etilo (0,15 g, 0,526 mmol) en metanol en un tubo a presión con amoníaco durante 5 min. Se selló el recipiente de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, proporcionando 9-metoxi-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (0,13 g, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z 257,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 40D: 9-HIDROXI-2-METIL-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de 9-metoxi-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (0,13 g, 0,507 mmol) en DCM (10 ml) se añadió BBr3 (5,07 ml, 5,07 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C, se diluyó con 10 ml de metanol y se agitó durante 10 min. El disolvente se evaporó a presión reducida, proporcionando 9-hidroxi-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (0,1 g, rendimiento del 81 %) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 510,79 (s a, 1H), 8,87 (s a, 1H), 8,20 (s a, 1H), 7,81 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,57 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,42 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H). LC-MS: m/z 243,2 (M+H).
EJEMPLO 40: 9-(((2S,3S,4S)-3-ETIL-4-FLUORO-5-OXOPIRROLIDIN-2-IL)METOXI)-2-METIL-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5 -A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA
Este compuesto se sintetizó según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 usando productos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,02 (t,J= 7,28 Hz, 3 H), 1,55-1,73 (m, 2 H), 2,34 (t,J= 1,76 Hz, 1 H), 2,58-2,70 (m, 3 H), 3,97 (s, 1 H), 4,16-4,28 (m, 1 H), 4,54 (d,J= 4,52 Hz, 1 H), 4,87 (d,J= 5,52 Hz, 1 H), 6,80 7,02 (m, 1 H), 7,58-7,75 (m, 1 H), 7,97 (dd,J= 8,03, 1,00 Hz, 1 H), 8,18 (s a, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 9,08 9,17 (m, 1 H). LC-MS: m/z 386,2 (M+H).
EJEMPLOS 41 Y 42
9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinolin-4-carboxamida y 9-(((2S,3S)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinolin-4-carboxamida
PRODUCTO INTERMEDIO 41A: 2-(3-METOXI-2-NITROBENCILIDEN)MALONATO DE DIETILO
A una solución agitada de 3-metoxi-2-nitrobenzaldehído (4,5 g, 24,84 mmol) y malonato de dietilo (3,98 g, 24,84 mmol) en anhídrido acético (15 ml, 159 mmol) se añadió K2CO3 (4,5 g, 32,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo triturado y se diluyó con acetato de etilo. Se añadió cuidadosamente NaHCO3 sólido con agitación, hasta que disminuyó la evolución del gas CO2. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y luego se concentró, proporcionando 2-(3-metoxi-2-nitrobenciliden)malonato de dietilo (6,99 g, rendimiento del 87 %) en forma de un jarabe de color pardo pálido. LC-MS: m/z 324,1 (M+H). PRODUCTO INTERMEDIO 41B: 8-METOXI-2-OXO-1,2-DIHIDROQUINOLIN-3-CARBOXILATO DE ETILO
A una solución agitada de 2-(3-metoxi-2-nitrobenciliden)malonato de dietilo (6,99 g, 21,62 mmol) en ácido acético (5 ml, 87 mmol) y etanol (20 ml) se añadió hierro (2,42 g, 43,2 mmol). La suspensión se calentó hasta 90 °C durante 3 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml). La reacción se inactivó con agua. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron, proporcionando 8-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (3,1 g, 12,54 mmol, rendimiento del 58,0 %) en forma de un sólido amarillo. LC-MS: m/z 248,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 41D: 2-CLORO-8-METOXIQUINOLIN-3-CARBOXILATO DE ETILO
A una suspensión agitada de 8-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (2,2 g, 8,90 mmol) en tolueno (30 ml) se añadió POCl3 (2,5 ml, 26,7 mmol) seguido de DIPEA (4,7 ml, 26,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 125 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío, obteniéndose un jarabe que se diluyó con acetato de etilo y se vertió en solución de NaHCO3 al 10 %. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se diluyó adicionalmente con acetato de etilo. Se secó la capa de acetato de etilo sobre Na2SO4 y se concentró, obteniéndose un sólido de color pardo pálido. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 15 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 2-cloro-8-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo (1,3 g, rendimiento del 55 %) en forma de un sólido cristalino blanco. LC-MS: m/z 266,1 (M+H)
PRODUCTO INTERMEDIO 41F: 2-HIDROZINIL-8-METOXIQUINOLIN-3-CARBOXILATO DE ETILO
A una solución agitada de 2-cloro-8-metoxiquinolin-3-carboxilato de etilo (350 mg, 1,32 mmol) en etanol (40 ml) se añadió hidrato de hidrazina (65,9 mg, 1,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 16 h. Se añadió más hidrato de hidrazina (65,9 mg, 1,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 24 h más. La mezcla de reacción se concentró al vacío a 35 °C y el residuo obtenido se diluyó con agua y se agitó durante 10 min. Los sólidos precipitados se filtraron y se secaron, proporcionando 2-hidrazinil-8-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo (240 mg, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido amarillo. LC-MS: m/z 262,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 41G: 9-METOXI-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-A]QUINOLIN-4-CARBOXILATO DE ETILO
Una solución agitada de 2-hidrazinil-8-metoxiquinolin-3-carboxilato de etilo (240 mg, 0,919 mmol) en ácido fórmico (5 ml, 130 mmol) se calentó hasta 95 °C durante 16 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, dando un semisólido de color pardo que se neutralizó usando solución de NaHCO3 al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío, proporcionando 9-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinolin-4-carboxilato de etilo (180 mg, rendimiento del 72 %) en forma de un sólido marrón pálido. LC-MS: m/z 272,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 41H: 9-METOXI-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA
A una solución de amoníaco recién preparada en metanol (15 ml, 693 mmol) en un tubo a presión se añadió 9-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinolin-4-carboxilato de etilo (180 mg, 0,66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, proporcionando 9-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinolin-4-carboxamida (150 mg, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z 243,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 41I: 9-HIDROXI-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de 9-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinolin-4-carboxamida (150 mg, 0,619 mmol) en DCM (5 ml) se añadió BBr3 (6 ml, 6,00 mmol, 1,0 M en DCM) a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 h y la agitación continuó durante 16 h. Se añadieron 6 ml más de (1,0 M) de BBr3 a temperatura ambiente y se siguió agitando durante 16 h más. La reacción se detuvo con metanol a -78 °C. La mezcla se concentró, proporcionando 9-hidroxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinolin-4-carboxamida (140 mg, rendimiento del 99%). LC-MS: m/z 229,1 (M+H).
EJEMPLOS 41 Y 42: 9-(((2S,3R)-3-ETIL-5-OXOPIRROLIDIN-2-IL)METOXI)-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA Y 9-(((2S,3S)-3-ETIL-5-OXOPIRROLIDIN-2-IL)METOXI)-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA
Se sintetizó una mezcla racémica de los Ejemplos 41 y 42 según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 mediante los productos intermedios apropiados. Los isómeros se separaron mediante HPLC preparativa.
Ejemplo 41: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,93 (s, 1H), 9,13 (s a, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30-8,14 (m, 2H), 7,86 (dd,J= 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,76-7,54 (m, 2H), 4,40 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 4,22 (c,J= 6,5 Hz, 1H), 2,38-2,21 (m, 2H), 2,10 (dd,J= 16,6, 10,0 Hz, 1H), 1,72-1,56 (m, 1H), 1,50-1,30 (m, 1H), 0,90 (t,J= 7,5 Hz, 3H). LC-MS: m/z 354,1 (M+H).
Ejemplo 42: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,91 (s, 1H), 9,12 (s a, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,96-7,79 (m, 1H), 7,73-7,46 (m, 2H), 4,52-4,24 (m, 2H), 4,00-3,75 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,29-2,10 (m, 1H), 1,97 (dd,J= 16,8, 6,8 Hz, 1H), 1,65 (ddd,J =13,3, 7,5, 5,8 Hz, 1H), 1,57-1,26 (m, 1H), 1,06-0,81 (m, 3H). LC-MS: m/z 354,1 (M+H) EJEMPLO 43
9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinolin-4-carboxamida
Este compuesto se sintetizó según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 usando los productos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,97 (s, 1H), 9,04 (s a, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30-8,14 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 4,90-4,80 (m, 1), 4,42-4,22 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 1,64-1,19 (m, 2H), 0,90 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 372,5 (M+H).
EJEMPLO 44
9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tetrazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida
PRODUCTO INTERMEDIO 44A: 9-METOXITETRAZOLO[1,5-A]QUINOLIN-4-CARBOXILATO DE ETILO
A una solución de 2-cloro-8-metoxiquinolin-3-carboxilato de etilo (0,45 g, 1,7 mmol) en DMF (10 ml) se añadió azida sódica (0,132 g, 2,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con etanol (10 ml) y se añadió cloruro de tionilo (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 6 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, usando 8% de metanol en cloroformo), proporcionando 9-metoxitetrazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxilato de etilo (0,1 g, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z 273,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 44B: PREPARACIÓN DE 9-METOXITETRAZOLO[1,5-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA
A una solución de amoníaco recién preparada (15 ml, 700 mmol) en metanol en un tubo a presión se añadió 9-metoxitetrazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxilato de etilo (0,1 g, 0,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró, proporcionando 9-metoxitetrazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (0,06 g, rendimiento del 67 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMsO-d6) 5 8,89 (s, 1H), 8,53 (s a, 1H), 8,33 (s a, 1H), 8,00 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,82 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H). LC-MS: m/z 244,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 44C: 9-HIDROXITETRAZOLO[1,5-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de 9-metoxitetrazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (0,06 g, 0,25 mmol) en DCM (10 ml) se añadió BBr3 (1,23 ml, 1,23 mmol) a -78 °C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con 6 ml de metanol y se agitó durante 10 min. El disolvente se evaporó a presión reducida, proporcionando 9-hidroxitetrazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (0,05 g, rendimiento del 88 %) en forma de un sólido amarillo pálido. LC-MS: m/z 230,1 (M+H).
EJEMPLO 44: 9-(((2S,3R)-3-ETIL-5-OXOPIRROLIDIN-2-IL)METOXI)TETRAZOLO[1,5-A]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDA
Este compuesto se sintetizó según el procedimiento general como se describe en el Ejemplo 1 usando productos intermedios apropiados. LC-MS: m/z 355,2 (M+H).
EJEMPLO 45
9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tetrazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida
Este compuesto se sintetizó según el procedimiento general como se describe en el Ejemplo 1 usando productos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,90 (s, 1H), 8,53 (s a, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,32 (s a, 1H), 8,04 (dd,J= 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,87-7,74 (m, 2H), 4,51 (dd,J= 9,4, 5,5 Hz, 1H), 4,22 (s a, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H), 2,76 2,61 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,67-1,53 (m, 1H), 0,99 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LC-MS: m/z 373,2 (M+H)
EJEMPLO 46
9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4-carboxamida
PRODUCTO INTERMEDIO 46A: 2-AMINO-8-CLORO-1,7-NAFTIRIDIN-3-CARBOXILATO DE ETILO
A una solución agitada de 3-amino-2-cloroisonicotinaldehído (1,7 g, 10,9 mmol) en etanol (20 ml) se añadió cianoacetato de etilo (1,45 g, 13,0 mmol) seguido de piperidina (0,054 ml, 0,54 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 6 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 3 % de metanol en cloroformo), proporcionando 2-amino-8-cloro-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0,5 g, rendimiento del 18 %) en forma de un sólido amarillo pálido. LC-MS: m/z 252,2 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 46B: (E)-8-CLORO-2-(((DIMETILAMINO)METILEN)AMINO)-1,7-NAFTIRIDIN-3-CARBOXILATO DE ETILO
A una solución agitada de 2-amino-8-cloro-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0,25 g, 0,99 mmol) en 2-propanol (20 ml) se añadió DMF-DMA (0,2 ml, 1,49 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, proporcionando (E)-8-cloro-2-(((dimetilamino)metilen)amino)-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo en bruto (0,15 g, rendimiento del 49 %) en forma de un sólido amarillo pálido. El compuesto en bruto se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: m/z 308 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 46C: (E)-8-CLORO-2-(((HIDROXIAMINO)METILEN)AMINO)-1,7-NAFTIRIDIN-3-CARBOXILATO DE ETILO
A una solución agitada de (E)-8-cloro-2-(((dimetilamino)metilen)amino)-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0,15 g, 0,49 mmol) en 2-propanol (10 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,041 g, 0,59 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a 110 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró para eliminar el disolvente. El residuo se disolvió en agua extraído con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando (E)-8-cloro-2-(((hidroxiamino)metilen)amino)-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo obtenido en forma de un líquido incoloro. LC-MS: m/z 295,2 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 46D: 9-CLORO-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A][1,7]NAFTIRIDIN-4-CARBOXILATO DE ETILO
A una solución agitada de (E)-8-cloro-2-(((hidroxiamino)metilen)amino)-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0,1 g, 0,34 mmol) en THF (10 ml) se añadió TFAA (0,072 ml, 0,51 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución acuosa de NaHCO3, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró, proporcionando 9-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4-carboxilato de etilo (0,05 g, rendimiento del 53 %). LC-MS: m/z 277,2 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 46E: ÁCIDO 9-CLORO-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A][1,7]NAFTIRIDIN-4-CARBOXÍLICO
A una solución de 9-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4-carboxilato de etilo (0,12 g, 0,43 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió una solución de Lío H (10,4 mg, 0,43 mmol) en agua a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua y se acidificó la solución a pH ~4. La solución acuosa turbia se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, proporcionando ácido 9-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4-carboxílico (0,06 g, rendimiento del 55%) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z 249,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 46F: 9-CLORO-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A][1,7]NAFTIRIDIN-4-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de ácido 9-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4-carboxílico (0,05 g, 0,20 mmol) en DMF (2 ml) se añadió HATU (0,115 g, 0,30 mmol) seguido de D<i>P<e>A (0,176 ml, 1,0 mmol) y cloruro de amonio (0,054 g, 1,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5 % de metanol en cloroformo), proporcionando 9-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4-carboxamida (0,03 g, rendimiento del 60%) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z 248 (M+H).
EJEMPLO 46: 9-(((2S,3R)-3-ETIL-5-OXOPIRROUDIN-2-IL)METOXI)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A][1,7]NAFTIRIDIN-4-CARBOXAMIDA
Este compuesto se sintetizó según el procedimiento general como se describe en el Ejemplo 16 usando productos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,13-9,02 (m, 1H), 8,80-8,75 (m, 2H), 8,83-8,71 (m, 2H), 8,38-8,23 (m, 2H), 7,90-7,80 (m, 1H), 7,59-7,48 (m, 1H), 4,79-4,66 (m, 1H), 4,52-4,39 (m, 1H), 4,17-3,98 (m, 1H), 2,81 2,63 (m, 1H), 2,23-2,11 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,63-1,48 (m, 1H), 0,97-0,83 (m, 3H). LC-MS: m/z 355,0 (M+H).
EJEMPLO 47
9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4-carboxamida
Este compuesto se sintetizó según el procedimiento general como se describe en el Ejemplo 16 usando productos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^) 50,99 (s, 3 H), 1,56-1,78 (m, 2 H), 4,19 (s a, 1 H), 4,49 (m, 1 H), 4.70 (dd,J= 10,52, 6,11 Hz, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,95 (d,J= 5,38 Hz, 1 H), 7,88 (d,J= 5,62 Hz, 1 H), 8,31-8,42 (m, 3 H), 8,78(s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 9,09 (s a, 1 H). LC-MS: m/z 373,1 (M+H).
EJEMPLO 48
9-(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4-carboxamida
Este compuesto se sintetizó mediante el procedimiento general como se describe en el Ejemplo 16 usando los productos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 51,04 (t,J= 7,46 Hz, 3 H), 2,07 (s, 1 H), 2,32 2,34 (m, 1 H), 2,66-2,68 (m, 1 H), 3,17 (d,J= 5,38 Hz, 1 H), 4,09 (d,J= 5,14 Hz, 1 H), 4,27 (s a, 1 H), 4,50-4,56 (m, 2 H), 4,70 (dd,J= 11,00, 5,62 Hz, 1 H), 7,90 (d,J= 5,38 Hz, 1 H), 8,33 (d,J= 5,38 Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 9,04 (s a, 1 H), 9,08 (s a, 1 H). LC-MS: m/z 391,1 (M+H).
EJEMPLO 49
9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4-carboxamida
PRODUCTO INTERMEDIO 49A: (E)-8-CLORO-2-((1-(DIMETILAMINI)ETILIDEN)AMINO)-1,7-NAFTIRIDIN-3-CARBOXILA DE ETILO
A una solución agitada de 2-amino-8-cloro-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0,25 g, 0,99 mmol) en 2-propanol (20 ml) se añadió 1,1-dimetoxi-N,N-dimetiletanamina (0,132 g, 0,99 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró, proporcionando (E)-8-cloro-2-((1-(dimetilamino)etiliden)amino)-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0,15 g, rendimiento del 47 %). Este compuesto en bruto se llevó a la siguiente etapa sin mayor purificación. LC-MS: m/z 321,2 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 49B: (E)-8-CLORO-2-((1-(HIDROXIAMINO)ETILIDEN)AMINO)-1,7-NAFTIRIDIN-3-CARBOXILATO DE ETILO
A una solución agitada de (E)-8-cloro-2-(((1-(dimetilamino)etiliden)amino)-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0,2 g, 0,62 mmol) en 2-propanol (10 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,052 g, 0,75 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 4 h, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró para eliminar los disolventes. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando (E)-8-cloro-2-((1-(hidroxiamino)etiliden)amino)-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0,15 g, rendimiento del 78 %) en forma de un líquido incoloro. LC-Ms : m/z 309,2 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 49C: 9-CLORO-2-METIL-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A][1,7]NAFTIRIDIN-4-CARBOXILATO DE ETILO
A una solución agitada de (Z)-8-cloro-2-((1-(hidroxiamino)etiliden)amino)-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0,1 g, 0,324 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), se añadió TFAA (0,069 ml, 0,486 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El compuesto en bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de NaHCO3, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró, proporcionando 9-cloro-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4-carboxilato (0,06 g, rendimiento del 64 %). LC-MS: m/z 291,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 49D: 9-CLORO-2-METIL-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A][1,7]NAFTIRIDIN-4-CARBOXAMIDA
Se purgó una solución agitada de 9-cloro-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4-carboxilato de etilo (0,08 g, 0,28 mmol) en metanol (5 ml) con amoníaco durante 5 min a 0 °C. Se selló el recipiente de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, proporcionando 9-cloro-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4-carboxamida. Este compuesto en bruto se llevó a la siguiente etapa sin mayor purificación. LC-MS: m/z 262,2 (M+H).
EJEMPLO 49: 9-(((2S,3R)-3-ETIL-5-OXOPIRROLIDIN-2-IL)METOXI)-2-METIL-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A][1, 7]naftiridin-4-CARBOXAMIDA
Este compuesto se sintetizó según el procedimiento general como se describe en el Ejemplo 16 usando productos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,14-9,05 (m, 1H), 8,75-8,70 (m, 1H), 8,33-8,27 (m, 2H), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,61-7,54 (m, 1H), 4,67-4,58 (m, 1H), 4,58-4,45 (m, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 1H), 3,21 3,11 (m, 1H), 3,02-2,86 (m, 3H), 2,71-2,61 (m, 3H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,19-2,04 (m, 3H), 1,75-1,61 (m, 3H), 1,61-1,39 (m, 4H), 1,29-1,11 (m, 2H), 0,98-0,82 (m, 3H). LC-MS: m/z 369,1 (M+H).
EJEMPLO 50
1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxotetrahidrofuran-2-il)metoxi)-8-metil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolina-6-carboxamida
PRODUCTO INTERMEDIO 50A: 7-(ALILOXI)ISOQUINOLIN-6-CARBOXILATO DE METILO
A una solución agitada de 7-hidroxiisoquinolin-6-carboxilato de metilo (0,5 g, 2,5 mmol) en acetona (10 ml) se añadió K2CO3 (1,02 g, 7,4 mmol) seguido de bromuro de alilo (0,43 ml, 4,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron, proporcionando 7-(aliloxi)isoquinolin-6-carboxilato (0,3 g, rendimiento del 43 %) en forma de un sólido de color pardo claro. LC-MS: m/z 244,2 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 50B: 8-ALIL-7-HIDROXIISOQUINOLIN-6-CARBOXILATO DE METILO
A una solución agitada de 7-(aliloxi)isoquinolin-6-carboxilato de metilo (0,2 g, 0,82 mmol) en xileno (10 ml) se añadieron cloruro de zinc (0,112 g, 0,82 mmol) y 10 mg de gel de sílice. La mezcla de reacción se calentó a 145 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se lavó con xileno. El filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 45 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 8-alil-7-hidroxiisoquinolin-6-carboxilato de metilo (0,18 g, rendimiento del 81 %) en forma de un sólido de color pardo claro. LC-MS: m/z 244,2 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 50C: 8-METIL-8,9-DIHIDROFURO[2,3-H]ISOQUINOLIN-6-CARBOXILATO DE METILO
A una solución de 8-alil-7-hidroxiisoquinolin-6-carboxilato de metilo (1,5 g, 6,17 mmol) en dicloroetano (50 ml) se añadió TFA (2,78 g, 18,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y el compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 8-metil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolina-6-carboxilato de metilo (0,4 g, rendimiento del 27 %) en forma de un sólido de color pardo claro. LC-MS: m/z 244,2 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 50D: 2-ÓXIDO DE 6-(METOXICARBONIL)-8-METIL-8,9-DIHIDROFURO[2,3-H]ISOQUINOLINA
A una solución agitada de 8-metil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolin-6-carboxilato de metilo (0,2 g, 0,82 mmol) en DCM (20 ml) se añadió m-CPBA (0,43 g, 2,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa de bisulfato de sodio y agua. Los extractos de DCM se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron, proporcionando 2-óxido de 6-(metoxicarbonil)-8-metil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolina (0,1 g, rendimiento del 47 %) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z 260,2 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 50E: PREPARACIÓN DE 1-CLORO-8-METIL-8,9-DIHIDROFURO[2,3-H]ISOQUINOLIN-6-CARBOXILATO DE METILO
A una solución de 2-óxido de 6-(metoxicarbonil)-8-metil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolina (0,2 g, 0,77 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió POCh (5 ml, 53,6 mmol) seguido de 2 gotas de DMF. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h y se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida. La masa gomosa resultante se disolvió en solución de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 1-cloro-8-metil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolin-6-carboxilato de metilo ( 0,12 g, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z 278,2 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 50F: 1-CLORO-8-METIL-8,9-DIHIDROFURO[2,3-H]ISOQUINOLIN-6-CARBOXAMIDA
Una solución agitada de 1-cloro-8-metil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolin-6-carboxilato de metilo (0,05 g, 0,180 mmol) en metanol (10 ml) se purgó con amoníaco gaseoso a -78 °C durante 5 min. Se selló el recipiente de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 2 % de metanol en cloroformo), proporcionando 1-cloro-8-metil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolin-6-carboxamida (0,035 g, rendimiento del 63 %) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z 262,4 (M+H)
EJEMPLO 50: 1-(((2S,3S,4S)-3-ETIL-4-FLUORO-5-OXOTETRAHIDROFURANO-2-IL)METOXI)-8-METIL-8,9-DIHIDROFURO[2,3-H]ISOQUINOLIN-6-CARBOXAMIDA
Este compuesto se sintetizó según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 16 usando los productos intermedios apropiados y se aisló como una mezcla de diastereómeros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,79 (d,J= 11,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,83 (s a, 1H), 7,79 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 7,59 (s a, 1H), 7,42 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 5,26-5,13 (m, 1H), 4,93 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,80 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,48 (dd,J= 11,1,3,5 Hz, 1H), 4,39-4,25 (m, 1H), 4,19-4,04 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,52 (d,J= 6,1 Hz, 3H), 1,01 (td,J= 7,3, 2,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 389,4 (M+H).
El Ejemplo 50 se separó en los diastereómeros individuales mediante cromatografía SFC.
Ejemplo 51: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,79 (d,J= 11,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,83 (s a, 1H), 7,79 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 7,59 (s a, 1H), 7,42 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 5,26-5,13 (m, 1H), 4,93 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,80 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,48 (dd,J = 11,1,3,5Hz, 1H), 4,39-4,25 (m, 1H), 4,19-4,04 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,52 (d,J = 6,1Hz, 3H), 1.01 (td,J= 7,3, 2,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 388,2 (M+H).
Ejemplo 52: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,79 (d,J= 11,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,83 (s a, 1H), 7,79 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 7,59 (s a, 1H), 7,42 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 5,26-5,13 (m, 1H), 4,93 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,80 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,48 (dd,J= 11,1,3,5 Hz, 1H), 4,39-4,25 (m, 1H), 4,19-4,04 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,52 (d,J= 6,1 Hz, 3H), 1.01 (td,J= 7,3, 2,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 388,2 (M+H).
EJEMPLO 53
1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)metoxi)-8-metil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolin-6-carboxamida
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 16 usando los productos intermedios apropiados y se aisló como una mezcla de diastereómeros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,20 (s, 1H), 7,94 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 7,87-7,71 (m, 2H), 7,58 (s a, 1H), 7,42 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 5,30-5,07 (m, 1H), 4,52-4,32 (m, 2H), 4,09-3,97 (m, 1H), 2,46 (s a, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,58 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 1,51 (dd,J= 8,1,6,4 Hz, 3H), 1,42-1,31 (m, 1H), 0,91 (td,J= 7,3, 2,6 Hz, 3H). LC-MS: m/z 371,4 (M+H).
EJEMPLO 54
1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolin-6-carboxamida
PRODUCTO INTERMEDIO 54A: 4-BROMO-2-FLUOROBENZOATO DE 7EKC-BUTILO
A una solución agitada de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (1,2 g, 5,5 mmol) en t-butanol (10 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) se añadió BOC2O (1,27 ml, 5,5 mmol) y DMAP (0,08 g, 0,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y los volátiles se evaporaron a sequedad a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 35 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 4-bromo-2-fluorobenzoato de tere-butilo (560 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 57,73 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,27-7,32 (m, 2 H), 1,59 (s, 11 H).
PRODUCTO INTERMEDIO 54B: 4-BROMO-2,3-DIHIDROBENZOFURANO-7-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
A una solución agitada de 4-bromo-2-fluorobenzoato de tere-butilo (500 mg, 1,82 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml), se añadió LDA (2 M en THF) (0,91 ml, 1,82 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a la misma temperatura. Se añadió oxirano (2,5 M en THF) (2,18 ml, 5,45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. La reacción se detuvo con una solución acuosa de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 30 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 4-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxilato de tere-butilo (230 mg, rendimiento del 4 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 57,53 (dt,J= 8,51,0,75 Hz, 1 H), 6,98 (d,J= 8,51 Hz, 1 H), 4,75 (t,J= 8,88 Hz, 2 H), 3,11-3,26 (m, 2 H), 1,47-1,65 (m, 9 H).
PRODUCTO INTERMEDIO 54C: ÁCIDO 4-BROMO-2,3-DIHIDROBENZOFURANO-7-CARBOXÍLICO
A una solución agitada de 4-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxilato de tere-butilo (120 mg, 0,401 mmol) en diclorometano (3 ml), se añadió TFA (1 ml, 12,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Las sustancias volátiles se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se diluyó con hexano y la mezcla se agitó durante 10 min. El sólido precipitado se filtró, se lavó con hexano y se secó al vacío, proporcionando ácido 4-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico (55 mg, rendimiento del 56 %) en forma de una sal de TFA. El producto se recogió en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 12,55 (a, 1 H, 7,51 (d,J= 8,53 Hz, 1 H), 7,08 (d,J= 8,53 Hz, 1 H), 4,68 (t,J= 9,04 Hz, 2 H), 3,20 (t,J= 8,78 Hz, 2 H).
PRODUCTO INTERMEDIO 54D: 4-BROMO-N-(TERC-BUTIL)-2,3-DIHIDROBENZOFURANO-7-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de ácido 4-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico (2,8 g, 11,5 mmol), HATU (4,38 g, 11.5 mmol) y TEA (4,82 ml, 34,6 mmol) en diclorometano (25 ml) se añadió 2-metilpropan-2-amina (1,221 ml, 11.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Las sustancias volátiles se evaporaron a sequedad bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 55 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 4-bromo-N-(tere-butil)-2,3-dih¡drobenzofuran-7-carboxam¡da (2,2 g, rendimiento del 64 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 57,55 (d,J= 8,56 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,15 (d,J= 8,31 Hz, 1 H), 4,79 (t,J= 8,80 Hz, 2 H), 3,23 (t,J= 8,68 Hz, 2 H), 1,37 (s, 9 H).
PRODUCTO INTERMEDIO 54E: ÁCIDO 7-(TERC-BUTILCARBAMOIL)-2,3-DIHIDROBENZOFURANO-4-CARBOXÍLICO
A una solución agitada de 4-bromo-N-(ferc-butil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxamida (50 mg, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió n-butillitio (2,5 M en hexanos, 0,15 ml, 0,37 mmol) a -78 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 45 min. La mezcla de reacción se purgó con gas CO2 durante 20 min y se siguió la agitación durante 45 min. La reacción se detuvo con la adición de una solución acuosa de HCl 1,5 N. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, dando ácido 7-(ferc-butilcarbamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico (50 mg, rendimiento del 59 %) en forma de un sólido amarillo pálido. LC-MS: m/z 264,2 (M+H). Este compuesto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
PRODUCTO INTERMEDIO 54F: N7-(7EEC-BUTIL)-N4-(2,2-DIMETOXIETIL)-2,3-DIHIDROBENZOFURANO-4,7-DICARBOXAMIDA
A una solución agitada de ácido 7-(fe/-c-butilcarbamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxflico (63 mg, 0,24 mmol), HATU (91 mg, 0,24 mmol), TEA (0,1 ml, 0,72 mmol) en diclorometano (5 ml), se añadió aminoacetaldehído dimetilacetal (25,2 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Las sustancias volátiles se evaporaron a sequedad y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, dando N7-(fe/'c-butil)-N4-(2,2-dimetoxietil)-2,3-dihidrobenzofuran-4,7-dicarboxamida (90 mg) en forma de un sólido de color pardo claro. lC-MS: m/z 351,5 (M+H). Este compuesto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. PRODUCTO INTERMEDIO 54G: 1-OXO-1,2,8,9-TETRAHIDROFURO[2,3-H]ISOQUINOLIN-6-CARBOXAMIDA
Se calentó una solución agitada de N7-(fe/'c-butil)-N4-(2,2-dimetoxietil)-2,3-dihidrobenzofuran-4,7-dicarboxamida (60 mg, 0,17 mmol) en ácido sulfúrico (0,4 ml, 7,5 mmol) a 90 °C durante 48 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, a continuación se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, proporcionando 1-oxo-1,2,8,9-tetrahidrofuro[2,3-h]isoquinolin-6-carboxamida (50 mg) en forma de un sólido de color pardo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 58,30 (s, 1 H), 7,77 (d,J= 8,53 Hz, 1 H), 7,67 (s a, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,48 (d,J= 1,00 Hz, 1 H), 7,34 (s a, 1 H), 4,79 (t,J= 8,78 Hz, 2 H), 3,60 (t,J= 8,78 Hz, 2 H).
PRODUCTO INTERMEDIO 54H: 1-CLORO-8,9-DIHIDROFURO[2,3-H]ISOQUINOLIN-6-CARBONITRILO
Una solución agitada de 1-oxo-1,2,8,9-tetrahidrofuro[2,3-h]isoquinolin-6-carboxamida (50 mg, 0,26 mmol) en POCl3 (2 ml, 21,5 mmol) se calentó a 110 °C durante 3 h y se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y el compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 2 % de metanol en cloroformo), proporcionando 1-cloro-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolin-6-carbonitrilo ( 43 mg) en forma de un sólido blanquecino. Lc - m S: m/z 231,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 54I: 1-(((2S,3R)-3-ETIL-5-OXOPIRROLIDIN-2-IL)METOXI)-8,9-DIHIDROFURO[2,3-H]ISOQUINOLIN-6-CARBONITRILO
A una solución agitada de 1-cloro-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolin-6-carbonitrilo (40 mg, 0,17 mmol) y (4R,5S)-4-etil-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (24,8 mg, 0,17 mmol) en THF (10 ml) se añadió hidruro sódico (6,94 mg, 0,17 mmol) en dos porciones bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, proporcionando 1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolin-6-carbonitrilo (56 mg, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido de color pardo claro. LC-MS: m/z 338,1 (M+H).
EJEMPLO 54: 1-(((2S,3R)-3-ETIL-5-OXOPIRROLIDIN-2-IL)METOXI)-8,9-DIHIDROFURO[2,3-H]ISOQUINOUN-6-CARBOXAMIDA
Una solución agitada de 1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolin-6-carbonitrilo (55 mg, 0,037 mmol) en ácido sulfúrico (1 ml, 18,76 mmol) se calentó a 60 °C durante 45 min y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando 1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolina-6-carboxamida en forma de un sólido amarillo pálido. EM: m/z 356,2 (M+H).
EJEMPLO 55
1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2,7-fenantrolin-6-carboxamida
PRODUCTO INTERMEDIO 55A: 5-AMINO-4-yYODO-2-METILBENZOATO DE METILO
A una solución agitada de 5-amino-2-metilbenzoato de metilo (7,0 g, 42,4 mmol) en ácido acético (90 ml), se añadió N-yodosuccinimida (9,82 g, 43,6 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h y después se eliminó el disolvente a presión reducida. La masa en bruto resultante se diluyó con agua y se basificó con una solución saturada de Na2CO3. La solución turbia se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 55 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando 5-amino-4-yodo-2-metilbenzoato de metilo (5,7 g, rendimiento del 46 %) en forma de un líquido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 57,53 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). LC-MS: m/z 292 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 55B: ÁCIDO 8-YODO-6-METILQUINOLIN-5-CARBOXÍLICO
A una solución agitada de 5-amino-4-yodo-2-metilbenzoato de metilo (5,8 g, 19,9 mmol) en agua (20 ml) y 2SO4 (20 ml), se añadió glicerol (7,28 ml, 100 mmol) seguido de nitrobenceno (20,4 ml, 200 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 16 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó a pH ~8 con una solución saturada de NaOH y se lavó con acetato de etilo. La solución acuosa se acidificó a pH ~5 mediante una solución de HCl 1,5 N. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío, proporcionando ácido 8-yodo-6-metilquinolin-5-carboxílico (1,7 g, rendimiento del 27 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 58,96 (dd,J= 1,8, 4,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,24 (dd,J= 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,66 (dd,J= 4,0, 8,5 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H). LC-MS: m/z 314 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 55C: 8-YODO-6-METILQUINOLIN-5-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de ácido 8-yodo-6-metilquinolin-5-carboxílico (1,7 g, 5,43 mmol) en DCM (15 ml) se añadió cloruro de oxalilo (0,475 ml, 5,43 mmol) seguido de 2 gotas de DMF a 0 °C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en THF (10 ml). La solución se purgó con amoníaco durante 5 min. y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, a continuación, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El compuesto en bruto se lavó con éter dietílico y se secó al vacío, proporcionando 8-yodo-6-metilquinolin-5-carboxamida (1,3 g, rendimiento del 77 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,91 (dd,J= 1,5, 4,0 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,13 (dd,J= 1,5, 8,5 Hz, 1H), 8,03 (s a, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (s a, 1H), 7,61 (dd,J= 4,0, 8,5 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H). LC-MS: m/z 313 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 55E: (E)-N-((DIMETILAMINO)METILEN)-8-YODO-6-METILQUINOLIN-5-CARBOXAMIDA
A una solución agitada de 8-yodo-6-metilquinolin-5-carboxamida (1,3 g, 4,17 mmol) en THF (20 ml) se añadió DMF-DMA (2,79 ml, 20,83 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 16 h y se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico durante 10 min. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío, proporcionando (E)-N-((dimetilamino)metilen)-8-yodo-6-metilquinolin-5-carboxamida (1,1 g, rendimiento del 72 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,91 8,89 (m, 1H), 8,67-8,66 (m, 1H), 8,30-8,29 (m, 1H), 8,17-8,13 (m, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,02-2,99 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). LC-MS: m/z 368,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 55E: 6-YODO-2,7-FENANTROLIN-1(2H)-ONA
A una solución precalentada (65 °C) de (E)-N-((dimetilamino)metilen)-8-yodo-6-metilquinolin-5-carboxamida (1,1 g, 3 mmol) en THF (5 ml) se añadió cuidadosamente ferc-butóxido de potasio (3 ml, 3 mmol, 1,0 M en THF) durante un período de 20 min. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, a continuación, se diluyó con agua fría y se acidificó a pH ~5 usando una solución acuosa de HCl 1,5 N. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó, proporcionando 6-yodo-2,7-fenantrolin-1(2H)-ona (0,6 g, rendimiento del 62 %) en forma de un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,94 (s a, 1H), 10,43 (dd,J = 1,5,8,5 Hz, 1H), 9,00 (dd,J =1,8, 4,3 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,78 (dd,J= 4,0, 8,5 Hz, 1H), 7,56 (t,J= 6,3 Hz, 1H), 6,82 (d,J= 7,0 Hz, 1H). LC-MS: m/z 368,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 55F: 1-OXO-1,2-DIHIDRO-2,7-FENANTROLIN-6-CARBONITRILO
A una solución agitada de 6-yodo-2,7-fenantrolin-1(2H)-ona (0,6 g, 1,86 mmol) en DMF se añadió cianuro de zinc (0,55 g, 4,7 mmol) seguido de Pd(Ph3P)4 (0,215 g, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en un tubo a presión. El tubo de presión se cerró y se calentó a 100 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de celite. Se lavó el celite con acetato de etilo y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua fría y se agitó durante 10min. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó, proporcionando 1-oxo-1,2-dihidro-2,7-fenantrolin-6-carbonitrilo (0,30 g, rendimiento del 85%) en forma de un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,17 (s a, 1H), 10,46 (d a,J= 9,1 Hz, 1H), 9,09 (d a,J= 2,6 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,88 (dd,J= 4,3, 8,9 Hz, 1H), 7,65 (s a, 1H), 6,91 (d,J= 6,8 Hz, 1H). LC-MS: m/z 222,1 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 55G: 1-CLORO-2,7-FENANTROLIN-6-CARBONITRILO
A una solución agitada de 1-oxo-1,2-dihidro-2,7-fenantrolin-6-carbonitrilo (0,35 g, 1,6 mmol) en tolueno (15 ml) se añadió DIPEA (0,83 ml, 4,8 mmol) seguido de POCl3 (1,5 ml, 15,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 3 h y se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con solución saturada de NaHCO3 fría. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío, proporcionando 1-cloro-2,7-fenantrolina-6-carbonitrilo (0,2 g, rendimiento del 53 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 510,18 (d a,J= 7,6 Hz, 1H), 9,20 (s a, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,72 (d a,J= 4,9 Hz, 1H), 8,21 (d a,J= 4,9 Hz, 1H), 8,05-7,96 (m, 1H). LC-MS: m/z 240,4 (M+H).
EJEMPLO 55: 1-(((2S,3R)-3-ETIL-5-OXOPIRROLIDIN-2-IL)METOXI)-2,7-FENANTROLIN-6-CARBOXAMIDA Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 16 mediante los procedimientos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,89 (dd,J= 8,8, 1,8 Hz, 1H), 9,83 (s a, 1H), 9,07 (dd,J= 4,3, 1,8 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,38 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s a, 1H), 7,86-7,77 (m, 2H), 4,79 (dd,J= 11,5, 5,3 Hz, 1H), 4,60 (dd,J= 11,3, 4,3 Hz, 1H), 4,22-4,10 (m, 1H), 2,68 (t,J= 1,8 Hz, 1H), 2,37 2,23 (m, 1H), 2,08 (dd,J= 16,4, 10,4 Hz, 1H), 1,69-1,54 (m, 1H), 1,42-1,23 (m, 1H), 0,88 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LC-MS: m/z 365,4 (M+H).
EJEMPLO 56
1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2,7-fenantrolin-6-carboxamida
Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento como se describe para el Ejemplo 16 usando los productos intermedios apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,94 (dd,J= 8,7, 1,6 Hz, 1H), 9,86 (s a, 1H), 9,06 (dd,J= 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,37 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 8,00 (s a, 1H), 7,91-7,74 (m, 2H), 4,96 (dd,J= 5,6, 53,0 Hz, 1H), 4,72 (dd,J= 11,5, 4,6 Hz, 1H), 4,62 (dd,J= 11,0, 7,8 Hz, 1H), 4,29 (s a, 1H), 2,732,64 (m, 1H), 1,61 (quint.,J =7,4 Hz, 2H), 1,00 (t,J =7,3 Hz, 3H). LC-MS: m/z 383,4 (M+H).
A continuación, se muestran compuestos adicionales de la invención preparados según los métodos generales descritos anteriormente.
TABLA 1
continuación
Condiciones de HPLC:
Método A. Sunfire C18 (4,6 x 150 mm), 3,5 micrómetros, fase móvil A: agua/MeCN a 95:5, TFA al 0,05 %; fase móvil B: MeCN/agua a 95:5, TFA al 0,05 %; 1 ml/min, gradiente de 12 min.
Método B. Xbridge Phenyl (4,6 x 150 mm), 3,5 micrómetros, fase móvil A: agua/MeCN a 95:5, TFA al 0,05 %; fase móvil B: MeCN/agua a 95:5, TFA al 0,05 %; 1 ml/min, gradiente de 12 min.
Método C. Ascentis Express C18 (2,1 x50 mm), 2,7 micrómetros, fase móvil A: agua/MeCN a 95:5, NH4OAc 10 mM; fase móvil B: agua/MeCN a 5:95, Nh 4OAc 10 mM; 1,1 ml/min, gradiente de 3 min, 50 °C.
Método D. Ascentis Express C18 (2,1 x 50 mm), 2,7 micrómetros, fase móvil A: agua/MeCN a 95:5, TFA al 0,01 %; fase móvil B: agua/MeCN a 5:95, TFA al 0,01 %; 1,1 ml/min, gradiente de 3 min, 50 °C.
Método E. Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 micrómetros; fase móvil A: 5:95 de MeCN: agua con acetato amónico 10 mM; fase móvil B: 95:5 de MeCN: agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método F. Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 micrómetros; fase móvil A: 5:95 de MeCN: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: 95:5 de MeCN: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método G. Ascentis Express C18 (4,6 x 50 mm), 2,7 micrómetros, fase móvil A: agua/MeCN a 95:5, NH4OAc 10 mM; fase móvil B: agua/MeCN a 5:95, N<h>4OA<c>10 mM; 4 ml/min, gradiente de 4 min, 50 °C.
Método H. Ascentis Express C18 (2,1 x 50 mm), 2,7 micrómetros, fase móvil A: agua/MeCN a 95:5, TFA al 0,1 %; fase móvil B: agua/MeCN a 5:95, TFA al 0,1 %; 1,1 ml/min, gradiente de 3 min, 50 °C.
Método I. Sunfire C18 (4,6 x 150 mm), 3,5 micrómetros, fase móvil A: agua/MeCN a 95:5, TFA al 0,05 %; fase móvil B: MeCN/agua a 95:5, TFa al 0,05 %; 1 ml/min, gradiente de 18 min.
Método J. Xbridge Phenyl (4,6 x 150 mm), 3,5 micrómetros, fase móvil A: agua/MeCN a 95:5, TFA al 0,05 %; fase móvil B: MeCN/agua a 95:5, TFA al 0,05 %; 1 ml/min, gradiente de 18 min.
Método K. Xbridge BEH XP C18 (2,1 x50 mm), 2,5 micrómetros, fase móvil A: agua/MeCN a 95:5, NH4OAc 10 mM; fase móvil B: agua/MeCN a 5:95, NH4OAc 10 mM; 1,1 ml/min, gradiente de 3 min, 50 °C.
Método L. Xbridge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 micrómetros, fase móvil A: agua/MeCN a 95:5, TFA al 0,01 %; fase móvil B: agua/MeCN a 5:95, TFA al 0,01 %; 1,1 ml/min, gradiente de 3 min, 50 °C.
Método M. Xbridge Phenyl (4,6 x 150 mm), 3,5 micrómetros, fase móvil A: agua/MeCN a 95:5, TFA al 0,05 %; fase móvil B: MeCN/agua a 95:5, TFA al 0,05 %; 1 ml/min, gradiente de 25 min.
Método N. Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 ^m; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: del 0 % de B al 100 % de B durante 3 min, después una retención de 0,75 min en 100 % de B; Flujo: 1 ml/min.
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden confirmarse mediante varios ensayos biológicos. Los ensayos biológicos ilustrados, a continuación, se han llevado a cabo con compuestos de la invención.
Ensayo de inhibición de IRAK4
Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos de fondo en U. El volumen final del ensayo fue de 30 j l preparado a partir de adiciones de 15 j l de enzima y sustratos (péptido fluoresceinado y ATP) y compuestos de prueba en tampón de ensayo (HEPES 20 mM pH 7,2, MgCh 10 mM, Brij 35 al 0,015 % y DTT 4 mM). Se inició la reacción mediante la combinación de IRAK4 con sustratos y compuestos de prueba. La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 min y se terminó añadiendo 45 j l de EDTA 35 mM a cada muestra. Cada mezcla de reacción se analizó en el calibrador LABCHIP® 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) mediante separación electroforética del sustrato fluorescente y del producto fosforilado. Se calcularon datos de inhibición mediante comparación con reacciones de control sin enzimas para inhibición del 100% y reacciones solo con vehículo para inhibición del 0%. Las concentraciones finales de reactivos en los ensayos son ATP, 500 jM ; péptido FL-IPTSPITTTYFFFKKK 1,5 jM ; IRAK4, 0,6 nM; y DMSO, 1,6 %.
Ensayo de sangre completa de IRAK4
La sangre completa humana que contiene el anticoagulante ACD-A se sembró en una placa de 384 pocillos (25 jl/pocillo) y se incubó con compuestos durante 60 minutos a 37 °C en una incubadora de CO2 al 5 %. La sangre se estimuló con un agonista de t LR2, concentración final de 10 jg/m l de ácido lipoteicoico (Invivogen, San Diego, CA) en 25 j l de RPMI (Gibco) durante 5 horas en una incubadora de CO2 al 5 %. Al final de la incubación, las placas se centrifugaron a 2300 rpm durante 5 minutos. Los sobrenadantes se recogieron y analizaron para determinar los niveles de IL-6 mediante el ensayo de perlas de citometría de flujo (BD Biosciences, San José, CA).
Tabla A
continuación

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I):
  2. o una sal del mismo, en donde: W es CR5 o N; X1 y X2 son independientemente C o N, siempre que cero o uno de X1 y X2 sea N; el anillo A representado por la estructura
  3. es:
  4. R1 es -CN o -C(O)NH2; R2 es hidrógeno o -NH(CH3); R3 es hidrógeno o F R4 es hidrógeno, F o -CH3; R5 es hidrógeno; cada R6 es independientemente -CH3, -CF3 o -C(CH3)2OH; Q es
  5. cada R7 es F, alquilo C1-3 o fluoroalquilo C1-2; cada R8 es independientemente hidrógeno o -CH2OH; n es cero, 1,2 o 3; y p es cero, 1 o 2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde: W es CR5. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde: W es N. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde uno de X1 y X2 es CR5 y el otro de X1 y X2 es N. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (II)
  6. o una sal del mismo. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde: el anillo A es:
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde el anillo A es:
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde el anillo A es:
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde: Q es
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre: (S)-9-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (1); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (2); 9-(((2S,3S)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (3); 9-(((2S,3S,4R)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (4); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (5); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-4-metil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (6); (R)-9-((5-oxomorfolin-3-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (7); 9-(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (10); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2-metilimidazo[1,2a]quinolin-4-carboxamida (11); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (12); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2-(2-hidroxipropan-2-il)imidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (13); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-6-fluoroimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (14); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-6-fluoroimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (15); 1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (16); 1-(((2S,3 S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (17); 1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8-metilimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (18); 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8-metilimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (19); 1-(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (20); 1-(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8-metilimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (21); 1-(((4R,5S)-5-etil-2-oxooxazolidin-4-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (22); 1-(((4S,SR)-5-etil-2-oxooxazolidin-4-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (23); 1-(((4S,5S)-5-etil-2-oxooxazolidin-4-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (24); 1-(((2R,3S)-2-etil-5-oxomorfolin-3-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (25); 1-(((2S,3R)-2-etil-5-oxomorfolin-3-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (26); (S)-1-((2-oxoimidazolidin-4-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (27); 1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-3-metilimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (28); 1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-3,8-dimetilimidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (29); 1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (30); 1-(((2S,3S)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (31); (1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-1-(hidroximetil)-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (32); 1-((((3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)imidazo[1,2-a][1,7]naftiridin-6-carboxamida (33); 10-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)pirazolo[5,1-a]isoquinolin-5-carboxamida (34); 10-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)pirazolo[5,1-a]isoquinolin-5-carboxamida (35); 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)pirazolo[5,1-a][2,7]naftiridin-6-carboxamida (36); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxiH1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (37); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (38); 9-(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (39); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (40); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinolin-4-carboxamida (41); 9-(((2S,3S)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinolin-4-carboxamida (42); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinolin-4-carboxamida (43); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tetrazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (44); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tetrazolo[1,5-a]quinolin-4-carboxamida (45); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4-carboxamida (46); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] [1,7]naftiridin-4-carboxamida (47); 9-(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4-carboxamida (48); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4-carboxamida (49); 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxotetrahidrofuran-2-il)metoxi)-8-metil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolina-6-carboxamida (50-52); 1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)metoxi)-8-metil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolin-6-carboxamida (53); 1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolin-6-carboxamida (54); 1-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2,7-fenantrolin-6-carboxamida (55); 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2,7-fenantrolin-6-carboxamida (56); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-fluoro-5a,9adihidroimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (57); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-fluoro-5a,9a-dihidroimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (58); 9-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5a,9adihidroimidazo[1,2-a]quinolin-4-carbonitrilo (60); 9-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-(metilamino)-5a,9a-dihidroimidazo[1,2-a]quinolin-4-carboxamida (61); 10-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2-metil-6a,10a-dihidropirazolo[5,1-a]isoquinolin-5-carboxamida (62); y 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-8,8-dimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]isoquinolin-6-carboxamida (63).
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal del mismo, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, para su uso en terapia.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal del mismo, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria o cáncer.
  14. 14. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad se selecciona entre enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto frente a hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, lupus cutáneo, psoriasis, síndromes periódicos asociados a la criopirina, síndrome periódico asociado al receptor de TNF, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, esclerosis múltiple, dolor neuropático, gota y artritis gotosa.
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