CN110997670B - [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基取代的吲哚化合物 - Google Patents
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Abstract
本文公开了式(I)化合物或其盐，其中R1，R2，R3，R4a，R4b，R4c，R4d，R5，n和p是本文定义的。还公开了使用此类化合物作为通过Toll样受体7或8或9的信号传导的抑制剂的方法，以及包含此类化合物的药物组合物。这些化合物用于治疗炎性疾病和自身免疫性疾病。
Description
描述
本发明总体上涉及[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基取代的吲哚化合物，其可用作通过Toll样受体7、8或9(TLR7、TLR8、TLR9)或其组合的信号传导的抑制剂。本文提供了[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基取代的吲哚化合物、包含此类化合物的组合物、及其使用方法。本发明还涉及含有至少一种本发明化合物的药物组合物，其可用于治疗与TLR调节有关的病症，诸如炎症和自身免疫性疾病，以及抑制哺乳动物中TLR活性的方法。
Toll/IL-1受体家族成员是炎症和宿主抗性的重要调节因子。Toll样受体家族识别衍生自传染性生物体(包括细菌、真菌、寄生虫和病毒)的分子模式(综述于Kawai,T.等人,Nature Immunol.,11:373-384(2010))。与受体结合的配体诱导衔接子分子的二聚化和募集到被称为Toll/IL-1受体(TIR)的受体的结构域中的保守细胞质基序。除TLR3外，所有TLR都募集衔接子分子MyD88。IL-1受体家族还含有细胞质TIR基序并且在配体结合时募集MyD88(综述于Sims,J.E.等人,Nature Rev.Immunol.,10:89-102(2010))。
Toll样受体(TLR)是一族参与第一线防御的进化上保守的跨膜天然免疫受体。作为模式识别受体，TLR保护抵抗外来分子，通过病原体相关分子模式(PAMP)激活，或保护免受组织受损，通过危险相关分子模式(DAMP)激活。已经鉴定了总共13个TLR家族成员，其中10个在人类中，这些家族成员跨越细胞表面或内体区室。TLR7-9属于内体定位的并且响应单链RNA(TLR7和TLR8)或含有胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(CpG)基序的未甲基化单链DNA(TLR9)的集合。
TLR7/8/9的激活可引发多种炎性反应(细胞因子产生、B细胞激活和IgG产生，I型干扰素反应)。在自身免疫障碍的情况下，TLR7/8/9的异常持续激活导致疾病状态恶化。虽然已显示小鼠中TLR7的过度表达加剧了自身免疫性疾病，但发现小鼠中TLR7的敲除能够在易患狼疮的MRL/lpr小鼠中保护抵抗疾病。TLR7和9的双重敲除显示出进一步增强的保护。
由于许多病症可以通过涉及调节细胞因子、IFN产生和B细胞活性的治疗而受益，因此立即显而易见的是，能够调节TLR7和/或TLR8和/或TLR9的新化合物以及使用这些化合物的方法可以为多种多样的病人提供实质性的治疗益处。
本发明涉及一类新的[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基取代的吲哚化合物，发现这些化合物是通过TLR7/8/9的信号传导的有效抑制剂。提供的这些化合物可用作具有希望的稳定性、生物利用度、治疗指数和对其可药用性重要的毒性值的药物。
发明内容
本发明提供了可用作通过Toll样受体7、8或9的信号传导的抑制剂并且可用于治疗增殖性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体以及至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了一种用于抑制Toll样受体7、8或9的方法，包括向需要此类治疗的宿主给予治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
本发明还提供了一种用于治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法，包括向需要此类治疗的宿主给予治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
本发明提供了一种用于治疗炎性和自身免疫性疾病的方法。特别是，炎性和自身免疫性疾病包括但不限于克罗恩病，溃疡性结肠炎，哮喘，移植物抗宿主病，同种异体移植排斥反应，慢性阻塞性肺疾病，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，狼疮性肾炎，皮肤性狼疮，银屑病，成人斯蒂尔病，全身性发作的幼年特发性关节炎，多发性硬化。
具体实施方式
本发明的第一方面提供了至少一种式(I)的化合物：
或其盐，其中：
R1为H，Cl，-CN，C1-4烷基，C1-3氟烷基，C1-3羟基-氟烷基，-CRz＝CH2，C3-6环烷基，-CH2(C3-6环烷基)，-C(O)O(C1-3烷基)，或四氢吡喃基；
各R2独立为卤素，-CN，-OH，-NO2 +，C1-3烷基，C1-2氟烷基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，-(CH2)0-4O(C1-3烷基)，C1-3氟烷氧基，C2-4烷氧基烷氧基，-O(CH2)1-2NRxRx，-C(O)O(C1-3烷基)，-C(O)NRyRy，-NRyRy，-NRxC(O)(C1-3烷基)，-NRx(CH2-环丙基)，C3-6环烷基，甲基哌啶基，甲基哌嗪基，氨基-噁二唑基，咪唑基，三唑基，或-C(O)(噻唑基)；
R3为：
(a)-L1-A；或
(b)H，C1-6烷基，C1-3氟烷基，C1-3氰基烷基，C1-6羟基烷基，C1-3羟基-氟烷基，-CRxRxCRx(OH)CRx＝CRxRx，-(CRxRx)1-4O(C1-3烷基)，-(CRxRx)1-4O(CRxRx)1-3O(C1-3烷基)，-CH2CH(OH)CH2O(C1-3烷基)，-(CRxRx)1-3S(C1-3烷基)，-(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3，-(CRxRx)0-3NRxRy，-(CRxRx)0-3NRx(C1-4羟基烷基)，-CH2CH(OH)CH2NRxRy，-C(O)H，-C(O)(C1-6烷基)，-C(O)(C1-3羟基烷基)，-C(O)(C1-3氟烷基)，-C(O)(C1-3氯烷基)，-C(O)(C1-3氰基烷基)，-(CRxRx)0-3C(O)OH，-C(O)(CH2)0-2O(C1-4烷基)，-C(O)(CRxRx)0-2O(CRxRx)1-2O(C1-3烷基)，-C(O)CRxRxS(O)2(C1-3烷基)，-C(O)CRxRxNRxS(O)2(C1-3烷基)，-C(O)CRxRxOC(O)(C1-3烷基)，-C(O)(CRxRx)0-3NRyRy，-C(O)(CRxRx)0-1NRx(C1-3氰基烷基)，-C(O)(CRxRx)0-2NRy(C1-6羟基烷基)，-C(O)(CRxRx)0-1NRx(C1-3氟烷基)，-C(O)(CRxRx)0-1NRx(C1-5羟基-氟烷基)，-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2O(C1-3羟基烷基)，-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2NRxC(O)(C1-2烷基)，-C(O)(CRxRx)0-1NRx((CRxRx)1-2O(C1-2烷基))，-C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxRx，-C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxC(O)NRxRx，-C(O)(CRxRx)0-3NRx(CH2)0-1C(O)(C1-3烷基)，-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)0-1C(O)(C1-3氰基烷基)，-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2C(O)NRyRy，-C(O)(CRxRx)1-3C(O)NRyRy，-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CHRy(CH2OH))，-(CRxRx)1-2C(O)NRyRy，-(CRxRx)1-2C(O)NRy(C1-3氟烷基)，-(CRxRx)1-2C(O)NRy(C1-4羟基烷基)，-(CRxRx)1-2C(O)NRy(C1-3氰基烷基)，-(CRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(C1-3烷基)，-(CRxRx)1-2C(O)NRxCH(C1-4烷基)(C1-3羟基烷基)，-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx，-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2S(O)2OH，-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2NRxC(O)(C1-3烷基)，-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx，-(CH2)1-2C(O)N(CH2CH3)(CH2)1-3NRxRx，-(CH2)0-2S(O)2(C1-4烷基)，-(CH2)0- 2S(O)2(C1-3氟烷基)，-(CH2)0-2S(O)2NRxRx，-C(O)C(O)OH，-C(O)C(O)NRyRy，或-C(O)C(O)NRy(CRxRx)1-2NRyRy；
L1为键，-(CRxRx)1-2-，-(CRxRx)1-2CRx(OH)-，-(CRxRx)1-2O-，-CRxRxC(O)-，-(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-，-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-，-C(O)(CRxRx)0-3-，-C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)0-2-，-C(O)(CRxRx)0-2N(C1-2羟基烷基)(CRxRx)0-2-，-C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-，-C(O)(CRxRx)1-2C(O)NRx-，-(CRxRx)0-2C(O)NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-，-(CRxRx)0-2C(O)N(C1-2羟基烷基)(CRxRx)1-2-，-C(O)(CRxRx)0-1O-，-C(O)(CRxRx)1-2NHS(O)2-，-C(O)CRx(NH2)CRxRx-，-C(O)C(O)(CRxRx)0-2-，-C(O)NRx(CRxRx)1-2-，或-S(O)2-；
A为2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷基，4-氧杂螺[2.5]辛烷基，7-氮杂螺[3.5]壬烷基，8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基，金刚烷基，氮杂环庚烷基，氮杂环丁烷基，C3-6环烷基，二氮杂环庚烷基，二氢异壬基，二氢嘧啶酮基，二氧化异噻唑烷基，二氧化噻嗪基，二氧代四氢噻吩基，二氧代四氢噻喃基，二氧代硫代吗啉基，呋喃基，咪唑基，咪唑烷酮基，吲哚基，异喹啉基，异噁唑基，吗啉基，吗啉酮基，萘基，八氢环戊并[b]吡喃基，噁唑烷酮基，噁二唑基，氧杂环丁烷基，噁唑基，苯基，哌啶基，哌啶酮基，哌嗪基，哌嗪酮基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪酮基，吡啶酮基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，吡咯基，喹啉基，喹嗪酮基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，或三唑基，其各自取代有-L2-Ra和0至4个Rb；
L2为键或-CRxRx-；
Ra为：
(a)H，F，Cl，-CN，-OH，C1-6烷基，C1-3氟烷基，C1-5羟基烷基，-(CH2)0-4O(C1-3烷基)，-(CRxRx)1-3S(C1-3烷基)，-(CRxRx)1-3NHC(O)O(C1-4烷基)，-(CRxRx)1-3NRyRy，-(CRxRx)1-3C(O)NRyRy，-O(C1-3氟烷基)，-S(O)2NRxRx，-O(CRxRx)1-3NRxRx，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-NRxRx，-NRx(C1-4烷基)，-NRxC(O)(C1-4烷基)，-(CRxRx)0-3C(O)OH，-C(O)(C1-5烷基)，-C(O)(C1-3氟烷基)，-C(O)O(C1-4烷基)，-C(O)NH(C1-3氰基烷基)，-C(O)NRyRy，-C(O)NRxCH2C(O)NRxRx，或-C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(C1-3烷基)；
(b)C3-6环烷基或-C(O)NH(C3-6环烷基)，其中各环烷基取代有0至2个独立选自以下的取代基：-OH，C1-3烷基，C1-3羟基烷基，C1-3氟烷基和-C(O)O(C1-3烷基)；或
(c)A1，-CH2A1，-C(O)A1，-NRxA1，或-C(O)NRxA1，其中A1为呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，吗啉基，八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基，噁唑基，氧杂环丁烷基，苯基，哌嗪基，哌啶基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，或三唑基，其各自取代有0至3个独立选自以下的取代基：-OH，C1-3烷基，C1-3羟基烷基，-C(O)(C1-2烷基)，-C(O)O(C1-3烷基)，-NRxRx，苯基，三氟甲基-苯基，-CH2(溴苯基)和-CH2CH2(吡咯烷基)；
各Rb独立为F，-CH3，-CF3，或-OCH3；
各Rx独立为H或-CH3；
各Ry独立为H或C1-6烷基；
Rz为H，C1-2烷基，或C1-2氟烷基；
R4a，R4b，R4c和R4c独立地为H，F，-OH，C1-2烷基，或-OCH3；或R4a和R4c连接在一起形成-CH2CH2-；
R5为F，Cl，-CN，C1-2烷基，C1-2氟烷基，或-OCH3；
m为0，1，2，3，或4；
n为0，1，或2；和
p为0，1，2，3，或4。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中R4a，R4b，R4c和R4d独立地为H或-CH3。在该实施方案中包括下述化合物，其中R4a和R4b各自为-CH3；且R2c和R2d各自为H。也在该实施方案中包括下述化合物，其中R4a为-CH3；R4b为H；R4c为-CH3；且R4d为H。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中R4a，R4b，R4c和R4d各自为H。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中R4a，R4b，R4c和R4d各自为-CH3。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中：R4a和R4c连接在一起形成-CH2CH2-；R4b为H或-CH3；且R4d为H或-CH3。该实施方案的化合物具有式(Ia)的结构：
在该实施方案中包括下述化合物，其中R4b和R4d各自为H。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中：R1为H，Cl，-CN，C1-4烷基，或C1-2氟烷基；各R2独立为F，Cl，-CN，-OH，C1-3烷基，-OCH3，-CH2OH，-CH2OCH3，或-CH2CH2OCH3；R3为(a)-L1-A；或(b)H，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4羟基烷基，C1-3氰基烷基，-(CRxRx)1-4O(C1-3烷基)，-(CH2)1-2S(O)2(C1-4烷基)，-(CRxRx)1-2C(O)NRyRy，或-C(O)(CRxRx)0-3NRyRy；L1为键或-(CRxRx)1-2-；A为选自以下的环：C3-6环烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡唑基，三唑基，嘧啶基，噁唑烷酮基，吡咯烷酮基，或二氧代-异噻唑烷基，其各自取代有Ra和0至4个Rb；Ra为H，-CN，-OH，C1-3烷基，C1-2氟烷基，C1-3羟基烷基，或-(CH2)1-2O(C1-3烷基)；各Rb独立为F，-CH3，或-OCH3；R4a，R4b，R4c和R4d独立地为H或-CH3；或R4a和R4c连接在一起形成-CH2CH2-；n为0或1；和p为0，1，或2。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中：R1为-CH(CH3)2；各R2独立为Cl，-CH3，-OCH3，或-CH2OCH3；R3为H，-CH3，-CH(CH3)2，-CH2CN，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2S(O)2CH3，-CH2CH2CH2CF3，-CH2C(CH3)2OH，-CH2C(O)NH(CH3)，-CH2C(O)N(CH3)2，-C(O)CH2N(CH3)2，二氟环己基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，-CH2(氧杂环丁烷基)，-CH2(甲基氧杂环丁烷基)，-CH2(甲基吡唑基)，-CH2(甲基三唑基)，-CH2(甲基嘧啶基)，-CH2(甲氧基嘧啶基)，-CH2CH2(噁唑烷酮基)，-CH2CH2(吡咯烷酮基)，或-CH2CH2(二氧代-异噻唑烷基)；R4a，R4b，R4c和R4d独立地为H或-CH3；或R4a和R4c连接在一起形成-CH2CH2-；n为0；和p为0，1，或2。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中R1为H，Cl，-CN，C1-4烷基，C1-3氟烷基，C1-3羟基-氟烷基，C3-6环烷基，或-CH2(C3-6环烷基)；且R2，R3，R4a，R4b，R4c，R4d，R5，n和p如第一方面中所定义。在该实施方案中包括下述化合物，其中R1为H，Cl，-CN，C1-4烷基，或C1-2氟烷基。也在该实施方案中包括下述化合物，其中R1为-CH(CH3)2。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中各R2独立为F，Cl，-CN，-OH，C1-3烷基，-OCH3，-CH2OH，-CH2OCH3，或-CH2CH2OCH3；且R1，R3，R4a，R4b，R4c，R4d，R5，n和p如第一方面中所定义。在该实施方案中包括下述化合物，其中各R2独立为Cl，-CH3，-OCH3，或-CH2OCH3。也在该实施方案中包括下述化合物，其中各R2独立为Cl或-CH3。另外，在该实施方案中包括下述化合物，其中R1为-CH(CH3)2。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中各R2独立为Cl，-CH3，-OCH3，或-CH2OCH3；p为0，1，或2；且R1，R3，R4a，R4b，R4c，R4d，R5和n如第一方面中所定义。在该实施方案中包括下述化合物，其中p为1；且R2为-CH3。也在该实施方案中包括下述化合物，其中p为2；一个R2为-CH3且第二个R2为-CH3或Cl。另外，在该实施方案中包括下述化合物，其中R1为-CH(CH3)2。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中p为0；且R1，R3，R4a，R4b，R4c，R4d，R5和n如第一方面中所定义。在该实施方案中包括下述化合物，其中R1为-CH(CH3)2。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中R3为H；且R1，R2，R4a，R4b，R4c，R4d，R5，n和p如第一方面中所定义。在该实施方案中包括下述化合物，其中R1为-CH(CH3)2。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中R3为H，C1-6烷基，C1-3氟烷基，C1-3氰基烷基，C1-6羟基烷基，C1-3羟基-氟烷基，-CRxRxCRx(OH)CRx＝CRxRx，-(CRxRx)1-4O(C1-3烷基)，-(CRxRx)1-4O(CRxRx)1-3O(C1-3烷基)，-CH2CH(OH)CH2O(C1-3烷基)，-(CRxRx)1-3S(C1-3烷基)，-(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3，-(CRxRx)0-3NRxRy，-(CRxRx)0-3NRx(C1-4羟基烷基)，-CH2CH(OH)CH2NRxRy，-C(O)H，-C(O)(C1-6烷基)，-C(O)(C1-3羟基烷基)，-C(O)(C1-3氟烷基)，-C(O)(C1-3氯烷基)，-C(O)(C1-3氰基烷基)，-(CRxRx)0-3C(O)OH，-C(O)(CH2)0-2O(C1-4烷基)，-C(O)(CRxRx)0- 2O(CRxRx)1-2O(C1-3烷基)，-C(O)CRxRxS(O)2(C1-3烷基)，-C(O)CRxRxNRxS(O)2(C1-3烷基)，-C(O)CRxRxOC(O)(C1-3烷基)，-C(O)(CRxRx)0-3NRyRy，-C(O)(CRxRx)0-1NRx(C1-3氰基烷基)，-C(O)(CRxRx)0-2NRy(C1-6羟基烷基)，-C(O)(CRxRx)0-1NRx(C1-3氟烷基)，-C(O)(CRxRx)0-1NRx(C1-5羟基-氟烷基)，-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2O(C1-3羟基烷基)，-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2NRxC(O)(C1-2烷基)，-C(O)(CRxRx)0-1NRx((CRxRx)1-2O(C1-2烷基))，-C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxRx，-C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxC(O)NRxRx，-C(O)(CRxRx)0-3NRx(CH2)0-1C(O)(C1-3烷基)，-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)0-1C(O)(C1-3氰基烷基)，-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2C(O)NRyRy，-C(O)(CRxRx)1-3C(O)NRyRy，-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CHRy(CH2OH))，-(CRxRx)1-2C(O)NRyRy，-(CRxRx)1-2C(O)NRy(C1-3氟烷基)，-(CRxRx)1-2C(O)NRy(C1-4羟基烷基)，-(CRxRx)1-2C(O)NRy(C1-3氰基烷基)，-(CRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(C1-3烷基)，-(CRxRx)1-2C(O)NRxCH(C1-4烷基)(C1-3羟基烷基)，-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx，-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2S(O)2OH，-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2NRxC(O)(C1-3烷基)，-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx，-(CH2)1-2C(O)N(CH2CH3)(CH2)1- 3NRxRx，-(CH2)0-2S(O)2(C1-4烷基)，-(CH2)0-2S(O)2(C1-3氟烷基)，-(CH2)0-2S(O)2NRxRx，-C(O)C(O)OH，-C(O)C(O)NRyRy，或-C(O)C(O)NRy(CRxRx)1-2NRyRy；且R1，R2，R4a，R4b，R4c，R4d，R5，n和p如第一方面中所定义。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中R3为H，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4羟基烷基，C1-3氰基烷基，-(CRxRx)1-4O(C1-3烷基)，-(CH2)1-2S(O)2(C1-4烷基)，-(CRxRx)1-2C(O)NRyRy，或-C(O)(CRxRx)0-3NRyRy；且R1，R2，R4a，R4b，R4c，R4d，R5，Rx，Ry，n和p如第一方面中所定义。在该实施方案中包括下述化合物，其中R3为H，C1-3烷基，C2-4氟烷基，C1-4羟基烷基，C1-2氰基烷基，-(CRxRx)1-3OCH3，-(CH2)1-2S(O)2CH3，-(CRxRx)1-2C(O)NRyRy，或-C(O)(CH2)1-3NRyRy。也在该实施方案中包括下述化合物，其中R3为H，-CH3，-CH(CH3)2，-CH2CN，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2S(O)2CH3，-CH2CH2CH2CF3，-CH2C(CH3)2OH，-CH2C(O)NH(CH3)，-CH2C(O)N(CH3)2，或-C(O)CH2N(CH3)2。另外，在该实施方案中包括下述化合物，其中R1为-CH(CH3)2。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中R3为-L1-A；且R1，R2，R4a，R4b，R4c，R4d，R5，A，L1，n和p如第一方面中所定义。在该实施方案中包括下述化合物，其中L1为键或-(CRxRx)1-2-；A为选自以下的环：C3-6环烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡唑基，三唑基，嘧啶基，噁唑烷酮基，吡咯烷酮基，或二氧代-异噻唑烷基，其各自取代有Ra和0至4个Rb。也在该实施方案中包括下述化合物，其中R3为环己基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡唑基，三唑基，嘧啶基，嘧啶基，噁唑烷酮基，吡咯烷酮基，或二氧代-异噻唑烷基；Ra为H，-CN，-OH，C1-3烷基，C1-2氟烷基，C1-3羟基烷基，或-(CH2)1-2O(C1-3烷基)；且各Rb独立为F，-CH3，或-OCH3。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中所述化合物选自：6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(1)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(2)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(3)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(4)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(5)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(6)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(7)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(8)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(9)；8-氯-6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(10)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(11)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(12)；2-(4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(13)；2-(4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(14)；2-(4-(3-异丙基-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(15)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(16)；2-(4-(3-异丙基-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(17)；2-(4-(3-异丙基-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(18)；2-(4-(3-异丙基-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(19)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(20)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(21)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(22)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(23)；2-(4-(3-异丙基-2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(24)；2-(4-(3-异丙基-2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(25)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(26)；6-(3-异丙基-5-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(27)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙-1-醇(28)；6-(3-异丙基-5-(1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(29)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(30)；2-(4-(2-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(31)；6-(3-异丙基-5-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(32)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(33)；2-(4-(2-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(34)；6-(3-异丙基-5-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(35)；6-(3-异丙基-5-(1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(36)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(37)；2-(4-(3-异丙基-2-(3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(38)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(39)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(40)；6-(3-异丙基-5-(1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(41)；2-(4-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(42)；6-(3-异丙基-5-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(43)；6-(3-异丙基-5-(1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(44)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(45)；8-氯-6-(3-异丙基-5-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(46)；8-氯-6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(47)；8-氯-6-(3-异丙基-5-(1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(48)；2-(4-(2-(8-氯-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(49)；2-(4-(2-(8-氯-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(50)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(51)；2-(2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙基)异噻唑烷1,1-二氧化物(52)；2-(2-(4-(2-(8-氯-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙基)异噻唑烷1,1-二氧化物(53)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(54)；6-(3-异丙基-5-(1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(55)；3-(2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙基)噁唑烷-2-酮(56)；1-(2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮(57)；1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(58)；1-(4-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(59)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(60)；1-(4-(2-(8-氯-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(61)；1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a)吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(62)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(63)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(64)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(65)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(66)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(67)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(68)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(69)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(70)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(71)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(72)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(73)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(74)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(75)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(76)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(77)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(78)；6-(3-异丙基-5-(1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(79)；8-氯-6-(3-异丙基-5-(1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a)吡啶(80)；8-氯-6-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(81)；8-氯-6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(82)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(83)；8-氯-6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(84)；6-(5-(1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(85)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(86)；6-(5-(1-(2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(87)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(88)；6-(3-异丙基-5-(1-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(89)；6-(3-异丙基-5-(1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(90)；6-(3-异丙基-5-(1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(91)；6-(5-(1-(2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(92)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a)吡啶(93)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(94)；6-(5-(1-(4,4-二氟环己基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(95)；6-(3-异丙基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a)吡啶(96)；6-(3-异丙基-5-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(97)；6-(3-异丙基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(98)；6-(3-异丙基-5-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(99)；6-(3-异丙基-5-(1-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(100)；6-(5-(1-(4,4-二氟环己基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(101)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(102和103)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酮(104)；1-(4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(105)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(106)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(107)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(108)；6-(5-(2,6-二甲基哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(109)；6-(5-(2,6-二甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(110至111)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(112)；6-(5-(2,6-二甲基-1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(113至114)；和6-(5-(2,6-二甲基-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(115)。
一个实施方案提供了式(Ia)化合物或其盐，其中：R1为-CH(CH3)2；各R2为-CH3；R3为H，-CH2C(O)N(CH3)2，氧杂环丁烷基，或-CH2(甲基氧杂环丁烷基)；R4b为H；R4d为H；n为0；和p为0，1，或2。在该实施方案中包括下述化合物，其中p为2。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中所述化合物选自：6-(5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(116和117)；2-((1R,5S)-3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N,N-二甲基乙酰胺(118和119)；6-(3-异丙基-5-((1R,5S)-8-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(120和121)；和6-(3-异丙基-5-((1R,5S)-8-(氧杂环丁-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(122和123)。
在不脱离本发明的精神或本质属性的情况下，本发明可以其他特定形式实施。本发明包括本文提到的本发明的方面和/或实施方案的所有组合。应理解，可以采用本发明的任何和所有实施方案结合任何其他一个或多个实施方案来描述另外的实施方案。还应理解，这些实施方案中的每个单独要素意在与来自任何实施方案中的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。
定义
在阅读下面详细描述时，本领域普通技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优点。应当理解，为了清楚起见，在单独的实施方案的背景下上面和下面描述的本发明的某些特征也可以组合以形成单个实施方案。相反，出于简洁性原因而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征还可以组合以形成其子组合。本文中标识为示例性或优选的实施方案旨在是说明性的而非限制性的。
除非本文另有明确说明，否则以单数形式作出的引用也可以包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可以指代一个/一种或者一个/一种或多个/多种。
如本文所用，短语“化合物”是指至少一种化合物。例如，式(I)的化合物包括一种式(I)的化合物以及两种或更多种式(I)的化合物。
除非另外指明，否则假定具有不满足的化合价的任何杂原子具有足以满足化合价的氢原子。
本文所陈述的定义优先于在通过引用并入本文的任何专利、专利申请和/或专利申请公开物中所陈述的定义。
下文列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在整个说明书中单独使用或者作为较大基团的一部分使用时的术语(除非它们在特定情况下另有限制)。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域中使用的惯例，本文的结构式中使用
来描绘作为部分或取代基与核心或骨架结构的附接点的键。
如本文所用的术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“氧代”是指基团＝O。
如本文所用的术语“烷基”是指含有例如从1至12个碳原子、从1至6个碳原子并从1至4个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基两者。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当符号“C”后面的下标中出现数字时，该下标更具体地定义了特定基团可能含有的碳原子的数量。例如，“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的直链和支链烷基。
如本文所用的术语“氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂族烃基两者。例如，“C1-4氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的C1、C2、C3和C4烷基。氟烷基的代表性例子包括但不限于-CF3和-CH2CF3。
如本文所用的术语“氯烷基”旨在包括被一个或多个氯原子取代的支链和直链饱和脂族烃基两者。例如，“C1-4氯烷基”旨在包括被一个或多个氯原子取代的C1、C2、C3和C4烷基。氟烷基的代表性例子包括但不限于-CCl3和-CH2CCl3。
术语“氰基烷基”包括被一个或多个氰基取代的支链和直链饱和烷基两者。例如，“氰基烷基”包括-CH2CN、-CH2CH2CN、和C1-4氰基烷基。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个胺基团取代的支链和直链饱和烷基两者。例如，“氨基烷基”包括-CH2NH2、-CH2CH2NH2、和C1-4氨基烷基。
术语“羟烷基”包括被一个或多个羟基取代的支链和直链饱和烷基两者。例如，“羟烷基”包括-CH2OH、-CH2CH2OH、和C1-4羟烷基。
术语“羟基-氟烷基”包括被一个或多个羟基和一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和烷基两者。例如，“羟基-氟烷基”包括-CHFCH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、和C1-4羟基-氟烷基。
如本文所用的术语“环烷基”是指通过从饱和环碳原子上除去一个氢原子而衍生自非芳族单环或多环烃分子的基团。环烷基的代表性例子包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字出现在符号“C”之后的下标中时，下标更具体地定义了特定环烷基可能包含的碳原子的数目。例如，“C3-C6环烷基”表示具有3至6个碳原子的环烷基。
如本文所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的烷基，例如，甲氧基(-OCH3)。例如，“C1-3烷氧基”表示具有1至3个碳原子的烷氧基。
术语“氟烷氧基”和“-O(氟烷基)”表示通过氧键联(-O-)附接的如上定义的氟烷基。例如，“C1-4氟烷氧基”旨在包括C1、C2、C3和C4氟烷氧基。
如本文所用的术语“烷氧基烷氧基”是指通过另一烷氧基与母体分子部分附接的烷氧基，例如，甲氧基甲氧基(-OCH2OCH3)。例如，“C1-4烷氧基烷氧基”指代具有1至4个碳原子的烷氧基。
如本文所用的术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基替换的甲基。该苯环可不被取代，或在价键允许的情况下可含有一或多个取代基。
本文采用短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适合于与人和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
式(I)的化合物可以作为无定形固体或结晶固体来提供。可以使用冻干来提供作为无定形固体的式(I)的化合物。
还应当理解，式(I)的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指式(I)的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合物。这种物理缔合物包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离溶剂化物两者。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物、和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化作用的方法在本领域中是已知的。
各种形式的前药在本领域中是公知的并且描述于：
a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth等人,第31章,(Academic Press,1996)；
b)Design of Prodrugs,由H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard-Larson和H.Bundgaard编辑第5章,第113-191页(Harwood Academic Publishers,1991)；以及
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Bernard Testa和JoachimM.Mayer,(Wiley-VCH,2003)。
此外，可以分离并且纯化式(I)的化合物(在其制备之后)，以获得含有按重量计等于或大于99％的量的式(I)的化合物(“基本上纯的”)的组合物，该组合物然后被如本文所描述的使用或配制。此类“基本上纯的”式(I)的化合物在本文中也被考虑作为是本发明的一部分。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示足够稳固以经受以有用纯度程度从反应混合物中分离并且配制成有效治疗剂的化合物。本发明旨在实施稳定的化合物。
“治疗有效量”旨在包括单独的本发明化合物的量，或所要求保护的多种化合物的组合的量，或与其他活性成分组合的本发明化合物的量，这些活性成分有效充当TLR7/8/9的抑制剂，或有效治疗或预防自身免疫性和/或炎性疾病状态，诸如SLE、IBD、多发性硬化(MS)、肖格伦综合征、以及类风湿性关节炎。
如本文所用的，“治疗”涵盖哺乳动物(特别是人)的疾病状态的治疗，并且包括：(a)防止该疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当这种哺乳动物易患该疾病状态，但尚未被诊断为患有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)缓解该疾病状态，即引起该疾病状态的消退。
本发明的化合物旨在包括在本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。通过一般举例而非限制的方式，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂来制备。例如，甲基(-CH3)还包括氘代甲基，诸如-CD3。
效用
人类免疫系统已经进化使身体抵御可能导致感染、疾病或死亡的微生物、病毒和寄生虫。复杂的调节机制确保免疫系统的各种细胞组分靶向外来物质或生物体，同时不会对个体造成永久性或显著损害。虽然此时尚未充分理解起始事件，但在自身免疫性疾病状态中，免疫系统将其炎症反应引导至遭受痛苦的个体中的靶器官。不同的自身免疫疾病典型地以主要或初始靶器官或受影响组织为特征；诸如类风湿性关节炎情况下的关节、桥本氏甲状腺炎情况下的甲状腺、多发性硬化情况下的中枢神经系统、I型糖尿病情况下的胰腺以及炎性肠病情况下的肠。
本发明化合物抑制通过Toll样受体7或8或9(TLR7、TLR8、TLR9)或其组合的信号传导。因此，式(I)的化合物具有治疗与通过TLR7、TLR8或TLR9中的一种或多种的信号传导的抑制相关的病症。此类病症包括TLR7、TLR8或TLR9受体相关的疾病，其中细胞因子水平因细胞内信号传导而被调节。
如本文所用，术语“治疗”涵盖对哺乳动物(特别是人类)中疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防或延迟哺乳动物中疾病状态的发生，特别是当这种哺乳动物易具有该疾病状态但尚未被诊断为具有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分缓解，和/或减轻、改善、减小或治愈疾病或障碍和/或其症状。
鉴于它们作为TLR7、TLR8或TLR9的选择性抑制剂的活性，式(I)的化合物可用于分别治疗TLR7、TLR8或TLR9家族受体相关疾病，但不限于炎性疾病，诸如克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，诸如格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病；自身炎性疾病，包括Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)、TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)、家族性地中海热(FMF)、成人斯蒂尔病、全身性发作的幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞；破坏性骨障碍，诸如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨障碍；增殖性障碍，诸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成障碍，诸如包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤的血管生成障碍；感染性疾病，诸如败血症、败血性休克和志贺氏菌病；神经变性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病，肿瘤疾病和病毒性疾病，诸如转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤以及HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS。
更具体地，可用本发明化合物治疗的具体病症或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病、内毒素诱导的炎症反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、银屑病关节炎、莱特尔氏综合征(Reiter’s syndrome)、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞病；以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其他关节炎病症、脑型疟疾、慢性肺部炎性疾病、矽肺病、肺结节病、骨吸收疾病、同种异体移植排斥、感染引起的发热和肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、热病(pyresis)、流感、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克和志贺氏菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病；血管生成障碍，包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的局部缺血、器官缺氧、血管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合酶-2相关的病症、以及寻常型天疱疮。优选的治疗方法是其中病症选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和寻常型天疱疮的那些。可替代地优选治疗方法是其中病症选自缺血再灌注损伤的那些，该缺血再灌注损伤包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心肌缺血再灌注损伤。另一种优选的治疗方法是其中病症是多发性骨髓瘤的方法。
在一个实施方案中，式(I)的化合物可用于治疗癌症，包括瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s Macroglobulinemia，WM)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤、和原发性CNS淋巴瘤。
此外，本发明的TLR7、TLR8或TLR9抑制剂会抑制诱导型促炎蛋白的表达，该诱导型促炎蛋白诸如前列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)，也称为环氧合酶-2(COX-2)、IL-1、IL-6、IL-18、趋化因子。因此，另外的TLR7/8/9相关的病症包括水肿、镇痛、发热和疼痛(诸如神经肌肉疼痛、头痛、由癌症引起的疼痛、牙痛和关节炎疼痛)。本发明化合物还可用于治疗兽医病毒感染，诸如慢病毒感染，包括但不限于马传染性贫血病毒；或逆转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒、和犬免疫缺陷病毒。
因此，本发明提供了用于治疗此类病症的方法，包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的至少一种式(I)的化合物或其盐。“治疗有效量”旨在包括当单独或组合给予时有效抑制自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的本发明化合物的量。
治疗TLR7、TLR8或TLR9相关的病症的方法可以包括单独或与彼此和/或用于治疗此类病症的其他合适治疗剂组合地给予式(I)的化合物。因此，“治疗有效量”还旨在包括有效抑制TLR7、TLR8或TLR9和/或治疗与TLR7、TLR8或TLR9相关的疾病的所要求保护的化合物的组合的量。
此类其他治疗剂的例子包括皮质类固醇、咯利普兰、钙磷酸蛋白C、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、白细胞介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮和其他免疫抑制剂；核易位抑制剂诸如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾体抗炎药(NSAID)，诸如布洛芬、塞来昔布和罗非昔布；类固醇诸如泼尼松或地塞米松；抗病毒药剂诸如阿巴卡韦；抗增殖剂，诸如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司，
)；抗疟药诸如羟氯喹；细胞毒性药物，诸如硫唑嘌呤(azathiprine)和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，诸如替尼达普、抗TNF抗体或可溶性TNF受体和雷帕霉素(西罗莫司或
)，或其衍生物。
当与本发明化合物组合使用时，以上其他治疗剂可以例如以Physicians’DeskReference(PDR)中指示的或者如在其他方面由本领域普通技术人员确定的那些量使用。在本发明的方法中，此类其他一种或多种治疗剂可在本发明化合物之前、同时或之后给予。本发明还提供了能够治疗TLR7/8/9受体相关的病症的药物组合物，这些病症包括如上所描述的IL-1家族受体介导的疾病。
本发明的组合物可以含有如上所描述的其他治疗剂，并且可以例如通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于所希望的给予方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据药物配制领域熟知的那些的技术来配制。
因此，本发明还包括含有一种或多种式(I)的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质。药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；待被给予含有药剂的组合物的受试者；给予该组合物的预期途径；以及所针对的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体还可包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，活性剂、粘合剂等的稳定化)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体及其选择中涉及的因素的描述在多种可容易获得的来源(例如Remington’s PharmaceuticalSciences,第17版(1985))中找到，将其通过引用以其全文并入本文。
根据式(I)的化合物可以通过适用于待治疗病症的任何手段给予，这可取决于位点特异性治疗或待递送的式(I)的化合物的量的需要。
本发明中还包括一类药物组合物，其包含式(I)的化合物和一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂(在本文中统称为“载体”材料)，以及(如果希望)其他活性成分。式(I)的化合物可以通过任何合适的途径、优选以适于此类途径的药物组合物的形式，并且以对于预期治疗有效的剂量给予。本发明的化合物和组合物可以例如经口服、粘膜或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内和胸骨内)以含有常规药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位配制品给予。例如，该药物载体可含有甘露醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。该混合物可含有另外的组分，诸如润滑剂(例如，硬脂酸镁)和崩解剂(诸如交聚维酮)。载体混合物可以填充到明胶胶囊中或压缩成片剂。例如，该药物组合物可以作为口服剂型或输注给予。
对于口服给予，该药物组合物可以呈例如片剂、胶囊剂、液体胶囊剂、悬浮液或液体的形式。该药物组合物优选地以含有特定量活性成分的剂量单位的形式制备。例如，该药物组合物可以作为片剂或胶囊提供，该片剂或胶囊包含在约0.1至1000mg、优选约0.25至250mg、并且更优选约0.5至100mg范围内的量的活性成分。对于人或其他哺乳动物，合适的日剂量可以根据患者的状况和其他因素而广泛变化，但是可以使用常规方法来确定。
本文预期的任何药物组合物可以例如通过任何可接受且合适的口服制剂口服递送。示例性的口服制剂包括但不限于例如片剂、锭剂、糖锭剂、水性和油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬和软胶囊剂、液体胶囊剂、糖浆剂和酏剂。旨在用于口服给予的药物组合物可根据本领域已知的用于制备旨在用于口服给予的药物组合物的任何方法来制备，以提供药学上可口的制剂，根据本发明的药物组合物可以含有至少一种选自甜味剂、调味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂中的药剂。
片剂可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合来制备。示例性的赋形剂包括但不限于例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。另外，片剂可以是未包衣的，或通过已知技术包衣，以掩盖尝起来令人不快的药物的不良味道，或延迟胃肠道中活性成分的崩解和吸收，从而维持活性成分的作用持续更长时间。示例性的水溶性味道掩蔽材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。示例性的延时材料包括但不限于乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种惰性固体稀释剂(例如碳酸钙；磷酸钙；和高岭土)混合来制备。
软明胶胶囊可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种水溶性载体(例如聚乙二醇)和至少一种油介质(例如花生油、液体石蜡和橄榄油)混合来制备。
水性悬浮液可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种适用于制造水性悬浮液的赋形剂混合来制备。适合于生产水性悬浮液的示例性的赋形剂包括但不限于例如悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷乙烯-氧基鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；以及环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可以含有至少一种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种调味剂；和/或至少一种甜味剂，包括但不限于例如蔗糖、糖精和阿斯巴甜。
油性悬浮液可以例如通过将至少一种式(I)的化合物悬浮在植物油(例如花生油；橄榄油；芝麻油；和椰子油)或矿物油(例如，液体石蜡)中来制备。油性悬浮液还可以包含至少一种增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡和鲸蜡醇。为提供可口的油性悬浮液，可以将至少一种上文已经描述的甜味剂和/或至少一种调味剂添加至该油性悬浮液中。油性悬浮液还可以含有至少一种防腐剂，包括但不限于例如抗氧化剂，例如丁基化羟基茴香醚和α-生育酚。
可分散粉剂和颗粒剂可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种分散剂和/或润湿剂；至少一种悬浮剂；和/或至少一种防腐剂混合来制备。合适的分散剂、润湿剂和悬浮剂是如上已描述的。示例性防腐剂包括但不限于例如抗氧化剂，例如除了抗坏血酸。此外，可分散粉末和颗粒还可以含有至少一种赋形剂，包括但不限于例如甜味剂、调味剂和着色剂。
其至少一种式(I)的化合物的乳剂可以例如制备为水包油乳剂。包含式(I)的化合物的乳剂的油相可以已知方式由已知成分构成。油相可以通过但不限于此例如植物油(例如橄榄油和花生油)、矿物油(例如液体石蜡)及其混合物来提供。虽然该相可以仅包含乳化剂，但是它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。合适的乳化剂包括但不限于例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。优选地，亲水性乳化剂与亲脂性乳化剂一起被包括，所述亲脂性乳化剂用作稳定剂。还优选的是包括油和脂肪两者。乳化剂与或不与稳定剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏配制品的油性分散相。乳液还可以含有甜味剂、调味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本发明配制品的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、十六十八醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、单独或与蜡一起的二硬脂酸甘油酯、或本领域熟知的其他材料。
例如，式(I)的化合物还可以经由任何药学上可接受且合适的可注射形式经静脉内、皮下和/或肌肉内递送。示例性的可注射形式包括但不限于例如无菌水溶液，其包含可接受的媒介物和溶剂，例如水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液；无菌水包油微乳液；以及水性或油性悬浮液。
用于肠胃外给予的配制品可以呈水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以使用提及的用于在供口服给予的配制品中使用的一种或多种载体或稀释剂或者通过使用其他合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由无菌粉末或颗粒制备。可以将化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲剂中。其他佐剂和给药方式在制药领域中是众所周知的。活性成分也可以通过注射作为与合适的载体(包括盐水、右旋糖或水)或与环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即Tween 80)的组合物来给予。
无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。
无菌可注射水包油微乳液可以例如通过以下方式来制备：1)将至少一种式(I)的化合物溶于油相(例如大豆油和卵磷脂的混合物)中；2)将含式(I)的油相与水和甘油混合物组合；并且3)加工该组合以形成微乳液。
可以根据本领域已知的方法制备无菌水性或油性悬浮液。例如，可以用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如1,3-丁二醇)制备无菌水溶液或悬浮液；并且可以用无菌无毒可接受溶剂或悬浮介质(例如无菌固定油，例如合成的甘油单酯或甘油二酯；和脂肪酸，例如油酸)制备无菌油性悬浮液。
可用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送系统(SEDDS)诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，用于药物剂型的表面活性剂诸如吐温类，聚乙氧基化蓖麻油诸如CREMOPHOR表面活性剂(BASF)，或其他类似的聚合物递送基质，血清蛋白诸如人血清白蛋白，缓冲物质诸如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。环糊精诸如α-、β-和γ-环糊精，或化学改性的衍生物诸如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-环糊精，或者其他溶解的衍生物也可有利地用于增强本文所描述的式的化合物的递送。
可根据常规药学方法加工本发明的药物活性化合物，以生产用于给予患者(包括人类和其他哺乳动物)的医药剂。该药物组合物可以经受诸如灭菌的常规制药操作和/或可以含有常规佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。片剂和丸剂可以另外用肠溶衣制备。此类组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
所给予的化合物的量并用于用本发明的化合物和/或组合物治疗病状的剂量方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、重量、性别、医学状况，疾病类型，疾病的严重程度，给予途径和频率，以及所使用的具体化合物。因此，剂量方案可以广泛变化，但可以使用标准方法常规确定。约0.001至100mg/kg体重、优选约0.0025与约50mg/kg体重之间、最优选约0.005至10mg/kg体重之间的日剂量可能是适当的。日剂量能以每天一至四剂给予。其他给药方案包括每周一剂和每两天一剂的循环。
出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与一种或多种适合于所指示的给予途径的佐剂组合。如果口服给予，可将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，并且然后压片或胶囊化以方便给予。此类胶囊剂或片剂可以含有控释配制品，其可以在活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体中提供。
本发明的药物组合物包含至少一种式(I)的化合物以及任选地选自任何药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的另外的试剂。本发明的替代组合物包含本文所描述的式(I)的化合物或其前药，和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
本发明还包括制品。如本文所用，制品旨在包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于该第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式；以及(c)包装插入物，其说明该药物组合物可用于治疗心血管障碍和/或炎性障碍(如前所定义的)。在另一个实施方案中，该包装插入物指出该药物组合物可以与用于治疗心血管障碍和/或炎性障碍的第二治疗剂组合(如前所定义的)使用。该制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于该第二容器内，并且组分(c)位于该第二容器内或外侧。位于该第一容器和第二容器内意味着相应的容器将物品保持在其边界内。
该第一容器是用于保持药物组合物的接收容器。此容器可用于制造、储存、运输和/或单独/批量销售。第一容器旨在涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制剂)，或用于制造、保持、储存或分布药物产品的任何其他容器。
该第二容器是用于保持该第一容器和任选地包装插入物的容器。该第二容器的例子包括但不限于盒(例如，纸板或塑料)、板条箱、纸箱、袋(例如，纸或塑料袋)、小袋和包。该包装插入物可以通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接到该第一容器的外侧，或者它可以静置在该第二容器内侧而无需与该第一容器附接的任何物理装置。可替代地，该包装插入物位于该第二容器的外侧。当位于该第二容器外侧时，优选的是，该包装插入物通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接。可替代地，它可以与该第二容器外侧相邻或接触，而不是物理附接。
该包装插入物是标签、签条、标记等，其列举了涉及位于该第一容器内的药物组合物的信息。所列举的信息将通常由管理其中销售制品的地区的管理机构(例如，美国食品和药物管理局)来确定。优选地，该包装插入物具体列举了已被批准药物组合物所针对的适应症。该包装插入物可以由人可以阅读其中或其上所含信息的任何材料制成。优选地，该包装插入物是可印刷材料(例如，纸、塑料、纸板、箔、粘合剂背衬的纸或塑料等)，其上已形成(例如，印刷或施加)所希望的信息。
制备方法
本发明的化合物可以通过有机合成领域的技术人员熟知的多种方式制备。本发明的化合物可以使用下面所描述的方法，连同合成有机化学领域中已知的合成方法或如本领域技术人员所理解的其变化来合成。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。将本文列举的所有参考文献通过援引方式以其全文并入本文。
可以使用本部分中所描述的反应和技术来制备本发明的化合物。这些反应在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且适用于所进行的转化。此外，在以下描述的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序，被选择为对于所述反应为标准的条件，本领域技术人员应该容易认识到这一点。有机合成领域的技术人员应理解，分子各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对于与这些反应条件相容的取代基的此类限制将对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且于是必须使用替代方法。这将有时需要做出判断来修改合成步骤的顺序或选择一种特定的工艺方案而不是另一种，以便获得所希望的本发明化合物。还将认识到，在该领域的任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。描述受过培训的从业者的许多替代方案的权威解释是Greene和Wuts的(Protective Groups In Organic Synthesis,第三版,Wiley and Sons,1999)。
式(I)的化合物可以通过参考以下方案中说明的方法来制备。如其中所示，最终产物是具有与式(I)相同的结构式的化合物。将理解，任何式(I)的化合物可以通过适当选择具有适当取代的试剂经由这些方案来生产。本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力和其他反应条件。起始材料是可商购的或由本领域普通技术人员容易地制备。化合物的成分是如本文中或说明书中其他地方所定义的。
如方案1中所示，可以从取代的5-溴代吲哚(2)开始来制备式I的化合物。可以通过烷基化由3-H吲哚来制备2。2和硼酸酯3之间的过渡金属催化的交叉偶联、以及接下来的烯烃还原、溴化和过渡金属催化的硼化得到4，然后可与使4与溴取代的[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶偶联，并脱保护，得到6。6的烷基化导致产生式I的化合物。
方案1
缩写
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
anhyd. 无水
aq. 水性的
Bn 苄基
Bu 丁基
Boc 叔丁氧基羰基
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
Et 乙基
EtOH 乙醇
Et3N 三乙胺
H或H2 氢
h、hr或hrs 小时
i 异
HCl 盐酸
HPLC 高压液相色谱法
LC 液相色谱法
M 摩尔浓度
mM 毫摩尔浓度
Me 甲基
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
min. 分钟
mins 分钟
MS 质谱法
n或N 正
NBS 正溴琥珀酰亚胺
nm 纳米
nM 纳摩尔浓度
PdCl2(dppf) [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Ph 苯基
Pr 丙基
PSI 磅/平方英寸
Ret Time 保留时间
sat. 饱和的
T3P 丙磷酸酐
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
XPhos G2预催化剂 氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)
分析型HPLC条件：
QC-ACN-AA-XB：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3min，0％B至100％B，然后在100％B保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。
QC-ACN-TFA-XB：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3min，0％B至100％B，然后在100％B保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。
(TS1)：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm)，1.7微米；溶剂A＝含0.05％TFA的100％水；溶剂B＝含0.05％TFA的100％乙腈；梯度＝2-98％B(经1分钟)，然后在98％B保持0.5分钟；流速：0.8mL/min；检测：在254nm的UV。
(B)：Waters Acquity BEH C18(2.1 x 50mm)1.7微米；缓冲液：5mM乙酸铵，pH为5(经HCOOH调节)，溶剂A：缓冲液:ACN(95:5)，溶剂B：缓冲液:ACN(5:95)，方法：％B：0min-5％:1.1min-95％:1.7min-95％，流速：0.8mL/min。
(C)：柱-Ascentis Express C18(50X2.1mm-2.7μm)流动相A：0.1％HCOOH在水中；流动相B：ACN。温度：50℃；梯度：经3分钟，0-100％B；流速：1.0mL/min。
(D)：Kinetex XB-C18(75x3mm)2.6微米；溶剂A：10mM甲酸铵在水中:乙腈(98:02)；流动相B：10mM甲酸铵在水中:乙腈(02:98)；温度：50℃；梯度：经3分钟，0-100％B；流速：1.1mL/min；检测：在220nm的UV。
(H)：柱：Acentis Express C18(50X2.1mm)1.7μm，Acentis C8 NH4COOH 5min。M，流动相A：-10mM甲酸铵:ACN(98:2)，流动相B：-10mM甲酸铵:ACN(2:98)，流速：1mL/min。
模板1：4-(2-溴-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
中间体T-1A：5-溴-3-异丙基-1H-吲哚
向250ml圆底烧瓶中装入三乙基硅烷(8.90g，77mmol)、三氯乙酸(6.25g，38.3mmol)和甲苯(50mL)，将溶液加热至70℃，然后通过加料漏斗逐滴添加5-溴-1H-吲哚(5.0g，25.5mmol)和丙酮(2.247mL，30.6mmol)在甲苯(30mL)中的溶液。将所得棕色溶液在相同温度下加热1.5h。将溶液冷却至10℃，用10％碳酸氢钠淬灭并且用乙醚稀释。将有机层分离，干燥并且在真空下浓缩以得到粗化合物。将该粗产物使用硅胶色谱法用在己烷中的5％乙酸乙酯洗脱来纯化，以给出呈油的5-溴-3-异丙基-1H-吲哚(5.5g，23.10mmol，95％产率)。LC保留时间1.42min[D]。MS(E-)m/z：238.2(M+H)。
中间体T-1B：4-(3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
向在250ml圆底烧瓶中的5-溴-3-异丙基-1H-吲哚(5.5g，23.10mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(7.50g，24.25mmol)的混合物中添加THF(50mL)，接着添加磷酸二钾水溶液(12.07g，69.3mmol，20mL)。将所得反应混合物用氮气脱气10分钟，然后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.472g，0.577mmol)。将反应混合物再次脱气5min。将所得反应混合物在75℃下加热18h。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，倒入分液漏斗，并且用水(2 x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且浓缩以得到粗产物。将粗材料使用硅胶色谱法用在己烷中的15％乙酸乙酯洗脱来纯化。收集级分并且将其浓缩以得到呈油的4-(3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(6.5g，83％产率)。LCMS保留时间1.21min[B]。MS(E-)m/z:339(M-H)。
中间体T-1C：4-(3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在氮气下向4-(3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(7.9g，23.20mmol)在乙酸乙酯(150mL)中的溶液中添加钯碳(0.617g，0.580mmol)。用吹扫容器三次，然后抽出。通过气球引入氢气，将反应混合物在室温下搅拌5h。将悬浮液通过硅藻土过滤，并且收集滤液，并且将其浓缩以得到粗化合物。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化，用在己烷中的15％乙酸乙酯洗脱。合并收集的级分并将其浓缩，以得到呈白色固体的4-(3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.5g，82％产率)。LCMS保留时间2.48min[C]。MS(E-)m/z:341(M-H)。
模板1：4-(2-溴-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃下向4-(3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.3g，18.40mmol)在DCE(60mL)中的溶液中经由加料漏斗经10min逐滴添加溶解在DCE(50mL)中的NBS(3.27g，18.40mmol)。将所得棕色溶液在室温下搅拌20min。将反应用亚硫酸钠溶液(15mL)淬灭并且去除挥发物，将残余物吸收在DCM(50mL)中并且分离水层。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩以得到粗化合物。将粗材料通过硅胶柱色谱纯化，将化合物洗脱到在石油醚中的15％乙酸乙酯中，收集级分并且将其浓缩以得到呈白色固体的4-(2-溴-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.4g，83％产率)。LCMS保留时间2.58min[H]。MS(E-)m/z：367.2(M-H)。
模板2：4-(3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向在50ml反应管中的4-(2-溴-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.373mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(0.117g，0.285mmol)和双(氰基苯)氯化钯(II)(0.027g，0.071mmol)的混合物中添加二噁烷(10mL)。将所得反应混合物脱气10min，并且然后添加频哪醇硼烷(0.456g，3.56mmol)，接着逐滴添加TEA(0.992mL，7.12mmol)。将溶液再次脱气5min。将所得反应混合物在85℃下加热3h。将反应混合物浓缩，并将粗残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，倒入分液漏斗中，并且用水(2 x 250mL)彻底洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出粗产物。将残余物吸收在DCM(3mL)中。将粗材料通过硅胶柱色谱用12％EtOAc/石油醚洗脱来纯化。浓缩级分后，分离呈白色胶状的产物(0.75g，67.5％产率)。LCMS保留时间4.27min[H]。MS(E-)m/z：467.3(M-H)。
片段
片段1：6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
市售可得的[108281-79-4]。
片段2：6-溴-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
市售可得的[108281-78-3]
片段3：6-溴-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
过程A：将5-溴-2-氟-3-甲基吡啶(200mg，1.05mmol)和水合肼(0.26mL，5.26mmol)在EtOH(2.1mL)中的溶液密封并在80℃搅拌16小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并加水(20mL)。将所沉淀的固体通过真空过滤收集，用水湿磨和真空干燥，得到5-溴-2-腙基-3-甲基-1,2-二氢吡啶(152mg，0.752mmol，71.5％产率)。将该物质(152mg，0.752mmol)混悬于二氯甲烷(1.5mL)，并依次加入原甲酸三甲酯(0.33mL，3.01mmol)和TFA(58μL，0.752mmol)。在25℃搅拌反应混合物1小时。完成后，通过加入三乙基胺(0.2mL)淬灭反应。将反应混合物浓缩。通过硅胶色谱纯化该粗品，以DCM/MeOH自100/0至85/15洗脱。在浓缩级分之后，分离出产物，其为呈灰白色固体的6-溴-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(85mg，0.401mmol，53.3％产率)。LC保留时间0.58min[TS1]。MS(ES+)m/z：212.08(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.76(s，1H)，8.17(dd，J＝1.5，0.7Hz，1H)，7.16-7.08(m，1H)，2.72-2.65(m，3H)。
片段4：6-溴-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
按过程A以5-溴-2-氟-4-甲基吡啶开始制备：LC保留时间0.54min[TS1]。MS(ES+)m/z：212.08(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.73(s，1H)，8.37(s，1H)，7.63-7.60(m，1H)，2.46(d，J＝0.9Hz，3H)。
片段5：6-溴-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
按过程A以3-溴-6-氟-2-甲基吡啶开始制备：LC保留时间0.55min[TS1]。MS(ES+)m/z 212.08(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.76(s，1H)，7.59(d，J＝9.7Hz，1H)，7.40(d，J＝9.7Hz，1H)，2.80(s，3H)。
片段6：6-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
片段6按过程A以5-溴-2-氟-3-甲氧基吡啶开始制备：LC保留时间0.54min[TS1]。MS(ES+)m/z 228.0(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.74(s，1H)，7.94(d，J＝1.3Hz，1H)，6.55(d，J＝1.3Hz，1H)，4.08(s，3H)。
片段7：6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
过程B：将5-溴-3,4-二甲基吡啶-2-胺(1.00g，4.97mmol)混悬于浓盐酸(23mL)并冷却至-15℃。缓慢加入亚硝酸钠(1.72g，24.9mmol)并将反应混合物缓慢地升温至25℃。16小时后，通过加入水和二氯甲烷淬灭反应。将各层分离，且水层用二氯甲烷(3 x 25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品橙色固体。通过硅胶色谱纯化该粗品，以己烷/EtOAc自100/0至0/100洗脱。在浓缩级分之后，分离出产物，其为呈澄清油的5-溴-2-氯-3,4-二甲基吡啶(709mg，3.22mmol，64.7％产率)。LC保留时间0.97min[TS1]。将一部分的该物质(354mg，1.61mmol)溶于DMSO(1.6mL)并加入水合肼(0.78mL，16.1mmol)。将反应容器密封、加热至130℃并保持8小时。完成后，将反应混合物冷却至25℃。加入水(20mL)和4/1氯仿/异丙醇(20mL)。将各层分离，将水层用4/1氯仿/异丙醇(3 x 25mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤(3 x 25mL)，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品白色固体。通过硅胶色谱纯化该粗品，以DCM/MeOH自100/0至90/10洗脱。在浓缩级分之后，分离出产物，其为呈白色固体的6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(203mg，0.896mmol，55.8％产率)。LC保留时间0.56min[TS1]。MS(ES+)m/z 226.0(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.71(s，1H)，8.25(s，1H)，2.70(s，3H)，2.43(s，3H)。
片段8：6-溴-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
片段8按过程B以5-溴-3,6-二甲基吡啶-2-胺开始制备：LC保留时间0.60min[TS1]。MS(ES+)m/z 226.0(M+H)。
片段9：6-溴-8-氯-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将5-溴-4-甲基吡啶-2-胺(500mg，2.67mmol)在DMF(5mL)中的溶液冷却至0℃。加入N-氯琥珀酰亚胺(357mg，2.67mmol)。在0℃搅拌1小时后，通过加入水(20mL)和DCM(20mL)淬灭反应。水层用DCM(3 X 5mL)萃取和将合并的有机层用水洗涤(3 X 10mL)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品分离物通过硅胶色谱纯化，以DCM/MeOH自100/0至90/10洗脱，得到5-溴-3-氯-4-甲基吡啶-2-胺(640mg，99％产率)。该物质经由上述过程B进行处理，得到片段9(F-9)。LC保留时间0.64min[TS1]。MS(ES+)m/z 246.08(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.77(s，1H)，8.31(s，1H)，2.61(s，1H)。
片段10：6-溴-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
过程C：将5-溴-2-氟-3-甲基吡啶(440mg，2.32mmol)和水合肼(0.56mL，11.6mmol)在EtOH(4.6mL)中的溶液密封并在80℃搅拌41小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并加水(20mL)。将所沉淀的固体通过真空过滤收集，用水湿磨并真空干燥，得到5-溴-2-腙基-3-甲基-1,2-二氢吡啶(405mg，2.00mmol，87％产率)。将该物质(405mg，2.00mmol)混悬于DCM(4.0mL)并依次加入原乙酸三甲酯(1.47mL，8.02mmol)和TFA(0.15mL，2.00mmol)。在25℃搅拌反应混合物1小时。完成后，通过加入Et3N(0.4mL)淬灭反应。将反应混合物浓缩。将粗品通过硅胶色谱纯化，以DCM/MeOH自100/0至90/10洗脱。在浓缩级分之后，分离出产物，其为呈灰白色固体的6-溴-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(305mg，1.35mmol，67.3％产率)。LC保留时间0.54min[TS1]。MS(ES+)m/z 226.0(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.90-7.87(m，1H)，7.11-7.06(m，1H)，2.73(s，3H)，2.68-2.65(m，3H)。
片段11：6-溴-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
过程D：将5-溴-2-氟吡啶(500mg，2.84mmol)和水合肼(690μl，14.21mmol)在EtOH(5682μl)中的溶液密封并在90℃搅拌4小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并加入水以形成沉淀。将该沉淀通过真空过滤收集，用水湿磨并真空干燥，得到所需产物5-溴-2-腙基-1,2-二氢吡啶(360mg，1.92mmol，67.4％产率)。将一部分的该物质(100mg，0.532mmol)溶于DMF(2.5mL)。依次加入2-甲氧基乙酸(71.9mg，0.798mmol)、三乙基胺(0.22mL，1.60mmol)和50％的T3P在DMF中(0.47mL，0.798mmol)，并在25℃搅拌反应混合物1小时。完成后，通过加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)淬灭反应。将各层分离，将水层用二氯甲烷(3 x 10mL)萃取。将合并的有机相用水洗涤(3 x 20mL)，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到N’-(5-溴吡啶-2(1H)-亚基)-2-甲氧基乙酰肼，其为粗品油，其无需另外的纯化即可进入下一步骤且被认为对于后续步骤而言是定量的。将该物质(0.532mmol)混悬于甲苯(1.8mL)并加入乙酸(0.37mL，6.38mmol)。将反应容器密封、加热至110℃并保持43小时。将反应混合物浓缩，溶于二氯甲烷(20mL)并用水洗涤(3 x 10mL)。将各层分离，将有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到粗品褐色油。将粗品通过硅胶色谱纯化，以DCM/MeOH自100/0至80/20洗脱。在浓缩级分之后，分离出固体产物6-溴-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(57mg，0.235mmol，44.3％产率)。LC保留时间0.57min[TS1]。MS(ES+)m/z 241.9(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.38(dd，J＝1.7，1.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.7，0.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.7，1.8Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.38(s，3H)。
实施例1
6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
中间体1A：4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向模板2(250mg，0.534mmol)、片段1(159mg，0.801mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(39.1mg，0.053mmol)在二噁烷(3.6mL)中的溶液中加入2M K3PO4的水溶液(0.80mL，1.60mmol)。将双相混合物用氮气脱气10min。将小瓶密封并在90℃搅拌2.5小时。完成后，将反应混合物冷却至25℃。将反应混合物用水稀释，将所沉淀的固体通过真空过滤收集。将固体用异丙醇和醚湿磨，得到呈灰白色粉末的4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(237mg，0.516mmol，97％产率)。LCMS保留时间0.95min[TS1]。MS(ES+)m/z：460.08(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.11(s，1H)，9.35(s，1H)，8.66(s，1H)，7.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.50(d，J＝10.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，4.10(d，J＝10.8Hz，2H)，3.25(s，1H)，2.94-2.69(m，3H)，1.80(d，J＝13.4Hz，2H)，1.65-1.48(m，2H)，1.47-1.38(m，15H)。
实施例1：
向4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(237mg，0.516mmol)在CH2Cl2(10mL)的25℃溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(2.58mL，10.3mmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。完成后，将反应混合物浓缩。该物质的大部分被认为是定量的，可以按原样进行后续反应。使用以下方法将少量纯化：柱：XBridgeC18，19 x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：0-100％B(经15分钟)，然后以100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含产物的级分合并，并经离心蒸发干燥。LCMS保留时间0.55min[TS1]。MS(ES+)m/z：360.5(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，9.34(s，1H)，8.65(s，1H)，7.90(d，J＝9.5Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.50(d，J＝9.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，3.34-3.20(m，1H)，3.15(d，J＝7.3Hz，2H)，2.82-2.66(m，3H)，1.81(br.s.，3H)，1.75-1.62(m，2H)，1.42(d，J＝6.9Hz，6H)。
表1中的实施例根据针对实施例1的通用过程使用所示片段制备。
表1
实施例12
2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
方法A：向在DMF(0.5mL)中的6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(14.8mg，0.0397mmol)加入DBU(0.036mL，0.238mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(0.012mL，0.119mmol)。在25℃搅拌反应混合物。当所有起始物耗尽时加入水(0.025mL)和DMF(1mL)。将反应混合物使用以下方法纯化：柱：XBridge C18，19 x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：10-50％B(经20分钟)，然后以100％B保持4分钟；流速：20mL/min。将含产物的级分合并，并经离心蒸发干燥，得到2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(5.8mg，0.012mmol，30.6％产率)。LCMS保留时间0.96[QC-ACN-TFA-XB]。MS(ES+)m/z：459.4(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.30(s，1H)，8.48(s，1H)，7.53(s，1H)，7.33-7.22(m，2H)，7.01(br d，J＝8.4Hz，1H)，3.24(dt，J＝13.7，6.6Hz，1H)，3.19-3.15(m，2H)，3.04(s，3H)，2.95(br d，J＝10.9Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.60(s，3H)，2.18(br t，J＝10.0Hz，2H)，1.81-1.66(m，4H)，1.40(br d，J＝6.9Hz，6H)。
表2中的实施例根据针对实施例12的通用过程使用所示实施例制备。
表2
实施例58
1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇
将6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、HCl(29.2mg，0.0712mmol)混悬于MeOH(1mL)。加入2,2-二甲基环氧乙烷(0.019mL，0.214mmol)和K2CO3(59.0mg，0.427mmol)，将反应容器密封。在80℃搅拌反应混合物3小时。完成后，将反应混合物用DMF(0.9mL)、水(0.025mL)稀释，并用以下方法纯化：柱：XBridgeC18，19 x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：15-55％B(经19分钟)，然后以100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含产物的级分合并，并经离心蒸发干燥。进一步将该物质经制备型LC/MS使用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19 x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：10-35％B(经25分钟)，然后在35％B保持2分钟；流速：20mL/min。将含产物的级分合并，并经离心蒸发干燥，得到1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇的TFA盐(12.0mg，0.021mmol，30.1％产率)。LCMS保留时间0.98[QC-ACN-TFA-XB]。MS(ES+)m/z：446.2(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，9.33(s，1H)，8.51(s，1H)，7.57(s，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.02(br d，J＝8.4Hz，1H)，3.70(br d，J＝10.5Hz，1H)，3.32-3.09(m，5H)，2.88(br t，J＝11.7Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.29-2.02(m，2H)，2.00-1.87(m，2H)，1.43(br d，J＝6.9Hz，6H)，1.28(s，6H)。
表3中的实施例根据针对实施例58的通用过程所述使用所示实施例制备。
表3
实施例63
6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
方法B：向6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、HCl(0.050g，0.090mmol)、氧杂环丁-3-酮(0.016mL，0.271mmol)和三乙胺(0.013mL，0.090mmol)在DMF(1mL)的25℃溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(75mg，0.354mmol)。在25℃搅拌反应混合物4小时。当起始物完全耗尽时，通过加入水(0.025mL)和DMF(0.9mL)将反应淬灭。用以下方法纯化该物质：柱：XBridge C18，19 x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：15-55％B(经20分钟)，然后以100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含产物的级分合并，并经离心蒸发干燥，得到6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(14.5mg，0.034mmol，37.4％产率)。LCMS保留时间0.87[QC-ACN-TFA-XB]。MS(ES+)m/z：429.9(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.31(s，1H)，8.49(s，1H)，7.54(s，1H)，7.36-7.24(m，2H)，7.02(br d，J＝8.2Hz，1H)，4.58-4.52(m，2H)，4.46(br t，J＝6.0Hz，2H)，3.42(br t，J＝5.8Hz，1H)，3.25(dt，J＝13.9，6.9Hz，1H)，2.81(br d，J＝10.4Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.95-1.84(m，2H)，1.82-1.65(m，4H)，1.41(br d，J＝6.9Hz，6H)。
表4中的实施例根据针对实施例63的通用过程所述使用所示实施例制备。
表4
实施例104
2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酮
方法C：向6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、HCl(16.28mg，0.0397mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(8.19mg，0.079mmol)和Et3N(0.033mL，0.238mmol)在DMF(0.5mL)的25℃溶液中加入50％T3P在DMF中(0.093mL，0.159mmol)。在25℃搅拌反应混合物3天。完成后，将反应混合物用水(0.025mL)和DMF(0.9mL)稀释。用以下方法纯化产物：柱：XBridge C18，19 x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：10-50％B(经20分钟)，然后在100％B保持2分钟；流速：20mL/min。将含产物的级分合并，并经离心蒸发干燥，得到2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酮(7.5mg，0.016mmol，41.2％产率)。LCMS保留时间0.95[QC-ACN-TFA-XB]。MS(ES+)m/z：459.0(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.29(s，1H)，8.47(s，1H)，7.52(s，1H)，7.33-7.27(m，2H)，6.99(br d，J＝8.5Hz，1H)，4.49(brd，J＝12.7Hz，1H)，4.12(br d，J＝12.6Hz，1H)，3.23(dt，J＝13.9，7.0Hz，1H)，3.18-3.03(m，3H)，2.89-2.78(m，1H)，2.64(br t，J＝12.5Hz，1H)，2.59(s，3H)，2.19(s，6H)，1.89-1.77(m，2H)，1.70-1.57(m，1H)，1.51-1.42(m，1H)，1.39(br d，J＝6.9Hz，6H)。
表5中的实施例根据针对实施例104的通用过程使用所示实施例制备。
表5
实施例109
6-(5-(2,6-二甲基哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
中间体109A：5-氯-3-异丙基-1H-吲哚
根据针对T-1A的通用过程以5-氯-1-H-吲哚开始制备中间体109A。LC保留时间1.02min[TS1]。MS(ES+)m/z 194.2(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.92(br s，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.14(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，3.24-3.10(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)。
中间体109B：2-溴-5-氯-3-异丙基-1H-吲哚
根据针对模板1的通用过程以5-氯-3-异丙基-1H-吲哚开始制备中间体109B。LC保留时间1.08min[TS1]。MS(ES+)m/z 272.0(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.93(br.s.，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，7.12-7.07(m，1H)，3.20(quin，J＝7.1Hz，1H)，1.40(d，J＝7.0Hz，6H)。
中间体109C：5-氯-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
根据针对模板2的通用过程以2-溴-5-氯-3-异丙基-1H-吲哚开始制备中间体109C。估计所得物质纯度为45％。LC保留时间1.18min[TS1]。MS(ES+)m/z 320.2(M+H)。
中间体109D：6-(5-氯-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
向5-氯-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(45％纯度，1428mg，2.01mmol)、片段7(500mg，2.21mmol)和PdCl2(dppf)(73.6mg，0.101mmol)在二噁烷(13.4mL)中的溶液中加入3M K3PO4水溶液(2.01mL，6.03mmol)。用氮气将该两相混合物脱气。将反应容器密封并在90℃搅拌反应混合物1.5小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。将粗品在硅胶上纯化，以100％DCM至85％DCM/15％MeOH洗脱，得到6-(5-氯-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(491mg，1.45mmol，72.1％产率)。LCMS保留时间0.87[TS1]。MS(ES+)m/z：339.1(M+H)。
中间体109E：4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-2,6-二甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
向6-(5-氯-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(126mg，0.371mmol)、2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(125mg，0.371mmol)(非对映体的混合物)和2M K3PO4水溶液(371μl，1.11mmol)在二噁烷(2.47mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf)(14.6mg，0.019mmol)。用氮气将该两相混合物脱气。将反应容器密封。在90℃搅拌反应混合物2小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。将粗品在硅胶上纯化，以100％DCM至85％DCM/15％MeOH洗脱，得到4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-2,6-二甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(150mg，0.292mmol，79％产率)。LCMS保留时间0.97[TS1]。MS(ES+)m/z：514.3(M+H)。
中间体109F：4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向在Parr摇瓶器中的4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-2,6-二甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(300mg，0.584mmol)在MeOH(12mL)中的溶液中加入10％钯碳(124mg，0.116mmol)。在反应容器中充入50PSI氢气并将其在室温振荡17小时。完成后，将反应混合物过滤通过硅藻土，将滤液浓缩，得到4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(235mg，0.456mmol，78％产率)，其为非对映体的混合物。所分离的物质不经另外的纯化。LCMS保留时间1.00[TS1]。MS(ES+)m/z：516.3(M+H)。
实施例109：
向4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(235mg，0.456mmol)在DCM(9.0mL)中的室温溶液中加入4M HCl在二噁烷中(2.28mL，9.11mmol)。在室温搅拌反应混合物3.5小时。将反应混合物浓缩，得到6-(5-(2,6-二甲基哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶的HCl盐(196mg，0.434mmol，95％产率)，其为异构体的混合物。由该反应得到的粗品不需要另外的纯化，且经衍生化而获得表6中列出的化合物。LCMS保留时间0.66[TS1]。MS(ES+)m/z：416.3(M+H)。
使用实施例109采用以上列出的通用方法之一制备表6中的实施例。
表6
实施例116和117
6-(5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
中间体116A：3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁基酯
向6-(5-氯-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体109D，135mg，0.398mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁基酯(外消旋体)(160mg，0.478mmol)和XPhos G2预催化剂(31.3mg，0.040mmol)在二噁烷(2.65mL)中的溶液中加入2M K3PO4水溶液(398μl，1.195mmol)。用氮气将该两相混合物脱气。将反应容器密封并在90℃搅拌1.5小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。将粗品在硅胶上纯化，用100％DCM至85％/15％DCM/MeOH洗脱，得到3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁基酯。LCMS保留时间0.94[TS1]。MS(ES+)m/z：512.3(M+H)。
中间体116B：3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯
向3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁基酯(116mg，0.227mmol)在MeOH(2.27mL)和DCM(2.27mL)中的溶液中加入10％钯碳(72.4mg，0.069mmol)。在反应容器中充入50PSI氢气并将其在Parr氢化装置中振荡19小时。滤除催化剂并将反应混合物浓缩。将粗品残余物重新溶于MeOH(6.0mL)中，加入现配的10％钯碳(24.1mg，0.023mmol)。在反应容器中充入50PSI氢气并将其在Parr氢化装置中振荡3小时。完成后，将反应混合物过滤并浓缩，得到3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(95mg，0.185mmol，82％产率，异构体的混合物)。LCMS保留时间0.95[TS1]。MS(ES+)m/z：514.3(M+H)。
中间体116C：6-(5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶的HCl盐
向3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(95mg，0.185mmol)在DCM(3.70mL)中的室温溶液中加入4M HCl在二噁烷中(0.93mL，3.70mmol)。在室温搅拌反应混合物1.5小时。完成后，将反应混合物浓缩，得到6-(5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶的HCl盐(83mg，0.185mmol，100％产率，异构体的混合物)。LCMS保留时间0.65，0.66[TS1]。MS(ES+)m/z：414.4，414.3(M+H)。对该异构体的混合物的大部分原样进行衍生化，并将其拆分为单独的异构体，在后续反应后得到表7中列出的实施例。
实施例116和117：
将一小部分的6-(5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶HCl盐经由制备型LC/MS并使用以下条件进行纯化以拆分为单独的异构体：柱：XBridge C18，19 x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：4-50％B(经25分钟)，然后以100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含产物的级分合并，并经离心蒸发干燥。将该物质经制备型LC/MS使用以下条件进行进一步纯化：柱：XBridge C18，19 x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0-30％B(经19分钟)，然后以100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需级分的产物合并，并经离心蒸发干燥。
实施例116：第一个洗脱的异构体(TFA盐)，LCMS保留时间0.94[QC-ACN-TFA-XB]。MS(ES+)m/z：414.4(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.00(br s，1H)，9.21(s，1H)，8.56(brd，J＝3.9Hz，2H)，8.42(s，1H)，7.65(s，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(br s，1H)，4.02(br s，2H)，3.24-3.12(m，1H)，2.98-2.89(m，1H)，2.56(s，3H)，2.46-2.35(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，2.06(s，3H)，1.90(br s，2H)，1.79(br d，J＝9.5Hz，2H)，1.31(br s，6H)。
实施例117：第二个洗脱的异构体(TFA盐)，LCMS保留时间1.01[QC-ACN-TFA-XB]。MS(ES+)m/z：414.4(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.97(br s，1H)，9.21(s，1H)，8.72(brs，1H)，8.64(br s，1H)，8.40(s，1H)，7.63(s，1H)，7.27(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.10-7.00(m，1H)，4.06(br s，2H)，3.16(s，1H)，2.90(br d，J＝6.8Hz，1H)，2.56(s，3H)，2.12-1.96(m，9H)，1.84(br d，J＝12.9Hz，2H)，1.31(br s，6H)。
以6-(5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶HCl盐(异构体混合物)开始、使用以上列出的通用方法之一制备表7中的实施例。
表7
生物学测定
本发明化合物的药理学特性可通过许多生物学测定证实。已经用本发明的化合物进行以下示例的生物学测定。
TLR7/8/9抑制报告测定
使用过表达人TLR7、TLR8或TLR9受体的HEK-BlueTM-细胞(Invivogen)来使用诱导型SEAP(分泌胚胎碱性磷酸酶)报告基因在融合至5个NF-κB和AP-1结合位点的IFN-β最小启动子的控制下筛选这些受体的抑制剂。简言之，将细胞接种至Greiner 384孔板中(对于TLR7每孔15000个细胞，对于TLR8每孔20,000个细胞以及对于TLR9每孔25,000个细胞)，并且然后用在DMSO中的测试化合物处理，以产生0.05nM-50μM的最终剂量响应浓度范围。在室温下进行30分钟的化合物预处理后，然后用TLR7配体(最终浓度为7.5Mμ的加gardiquimod)、TLR8配体(最终浓度为15.9μM的R848)或TLR9配体(最终浓度为5nM的ODN2006)刺激细胞以激活NF-κB和AP-1，其诱导SEAP的产生。在37℃、5％CO2下孵育22小时后，根据制造商的说明书通过添加HEK-BlueTM检测试剂(Invivogen)(允许检测SEAP的细胞培养基)来测定SEAP水平。百分比抑制被测定为与用已知抑制剂处理的孔相比，用单独的激动剂加DMSO处理的孔中存在的HEK-Blue信号的％降低。
表8
TLR7/8/9抑制数据
Claims (9)
1.式(I)化合物
或其盐，其中：
R1为-CH(CH3)2；
各R2独立为Cl，-CH3，-OCH3，或-CH2OCH3；
R3为H，-CH3，-CH(CH3)2，-CH2CN，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2S(O)2CH3，-CH2CH2CH2CF3，-CH2C(CH3)2OH，-CH2C(O)NH(CH3)，-CH2C(O)N(CH3)2，-C(O)CH2N(CH3)2，二氟环己基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，-CH2(氧杂环丁烷基)，-CH2(甲基氧杂环丁烷基)，-CH2(甲基吡唑基)，-CH2(甲基三唑基)，-CH2(甲基嘧啶基)，-CH2(甲氧基嘧啶基)，-CH2CH2(噁唑烷酮基)，-CH2CH2(吡咯烷酮基)，或-CH2CH2(二氧代-异噻唑烷基)；
R4a，R4b，R4c和R4d独立地为H或-CH3；或R4a和R4c连接在一起形成-CH2CH2-；和
p为0，1，或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4a，R4b，R4c和R4d独立地为H或-CH3。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中
R4a和R4c连接在一起形成-CH2CH2-；
R4b为H；和
R4d为H。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自：6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(1)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(2)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(3)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(4)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(5)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(6)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(7)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(8)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(9)；8-氯-6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(10)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(11)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(12)；2-(4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(13)；2-(4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(14)；2-(4-(3-异丙基-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(15)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(16)；2-(4-(3-异丙基-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(17)；2-(4-(3-异丙基-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(18)；2-(4-(3-异丙基-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(19)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(20)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(21)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(22)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(23)；2-(4-(3-异丙基-2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(24)；2-(4-(3-异丙基-2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(25)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(26)；6-(3-异丙基-5-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(27)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙-1-醇(28)；6-(3-异丙基-5-(1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(29)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(30)；2-(4-(2-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(31)；6-(3-异丙基-5-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(32)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(33)；2-(4-(2-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(34)；6-(3-异丙基-5-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(35)；6-(3-异丙基-5-(1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(36)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(37)；2-(4-(3-异丙基-2-(3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(38)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(39)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(40)；6-(3-异丙基-5-(1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(41)；2-(4-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(42)；6-(3-异丙基-5-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(43)；6-(3-异丙基-5-(1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(44)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(45)；8-氯-6-(3-异丙基-5-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(46)；8-氯-6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(47)；8-氯-6-(3-异丙基-5-(1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(48)；2-(4-(2-(8-氯-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基) 哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(49)；2-(4-(2-(8-氯-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(50)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(51)；2-(2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙基)异噻唑烷1,1-二氧化物(52)；2-(2-(4-(2-(8-氯-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙基)异噻唑烷1,1-二氧化物(53)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(54)；6-(3-异丙基-5-(1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(55)；3-(2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙基)噁唑烷-2-酮(56)；1-(2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮(57)；1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(58)；1-(4-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(59)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(60)；1-(4-(2-(8-氯-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(61)；1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(62)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(63)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(64)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(65)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(66)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(67)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(68)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(69)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(70)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(71)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(72)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(73)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(74)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(75)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(76)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(77)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(78)；6-(3-异丙基-5-(1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(79)；8-氯-6-(3-异丙基-5-(1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(80)；8-氯-6-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(81)；8-氯-6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(82)；6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(83)；8-氯-6-(3-异丙基-5-(1-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(84)；6-(5-(1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(85)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(86)；6-(5-(1-(2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(87)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(88)；6-(3-异丙基-5-(1-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(89)；6-(3-异丙基-5-(1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(90)；6-(3-异丙基-5-(1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(91)；6-(5-(1-(2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(92)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2- 基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(93)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(94)；6-(5-(1-(4,4-二氟环己基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(95)；6-(3-异丙基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(96)；6-(3-异丙基-5-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(97)；6-(3-异丙基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(98)；6-(3-异丙基-5-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(99)；6-(3-异丙基-5-(1-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(100)；6-(5-(1-(4,4-二氟环己基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(101)；6-(3-异丙基-5-(1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(102和103)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酮(104)；1-(4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(105)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(106)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(107)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(108)；6-(5-(2,6-二甲基哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(109)；6-(5-(2,6-二甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(110至111)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(112)；6-(5-(2,6-二甲基-1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(113至114)；和6-(5-(2,6-二甲基-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(115)。
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自：6-(5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(116和117)；2-((1R,5S)-3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N,N-二甲基乙酰胺(118和119)；6-(3-异丙基-5-((1R,5S)-8-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(120和121)；和6-(3-异丙基-5-((1R,5S)-8-(氧杂环丁-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(122和123)。
6.药物组合物，其包含根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述自身免疫性疾病或慢性炎性疾病选自系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化(MS)、和肖格伦综合征。
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