ES2921020T3 - Compuestos de indol sustituidos con [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo - Google Patents

Abstract

Se divulgan compuestos de fórmula (i) o una sal de la misma, en la que R1, R2, R3, R4A, R4B, R4C, R4D, R5, N y P se definen aquí. También se divulgan métodos de uso de compuestos como inhibidores de la señalización a través del receptor 7, 8, o 9, y composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos. Estos compuestos son útiles para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de indol sustituidos con [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo

La presente invención se refiere en general a compuestos de indol sustituidos con [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo útiles como inhibidores de la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 (TLR7, TLR8 , TLR9 (en que TLR es la forma siglada de Toll-like receptor) o combinaciones de los mismos. En el presente documento se proporcionan compuestos de indol sustituidos con [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, composiciones que comprenden tales compuestos, y su uso. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación del TLR, tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, y para la inhibición de la actividad de los TLR en un mamífero.

Los miembros de la familia de receptores Toll/IL-1 son reguladores importantes de la inflamación y de la resistencia del hospedador. La familia de receptores de tipo Toll reconoce patrones moleculares procedentes de organismos infecciosos, que incluyen bacterias, hongos, parásitos y virus (revisado en Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)). La unión del ligando al receptor induce la dimerización y el reclutamiento de moléculas adaptadoras en un motivo citoplásmico conservado en el receptor, denominado dominio de receptor Toll/IL-1 (TIR). A excepción de TLR3, todos los TLR reclutan la molécula adaptadora MyD88. La familia de receptores de IL-1 también contiene un motivo de TIR citoplásmico y recluta MyD88 tras la unión del ligando (revisado en Sims, J. E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)).

Los receptores de tipo Toll (los TLR) son una familia de receptores transmembrana de la inmunidad innata, conservados evolutivamente, que participan en la defensa de primera línea. Como receptores de reconocimiento de patrones, los TLR protegen contra moléculas extrañas, se activan por patrones moleculares asociados a patógenos (los PAMP, forma siglada de pathogen associated molecular patterns), o a partir de tejido dañado, se activan por patrones moleculares asociados al peligro (los DAMP, forma siglada de danger associated molecular patterns). Se han identificado un total de 13 miembros de la familia TLR, 10 en el ser humano, que se extienden en la superficie celular o el compartimento endosómico. Los TLR7-9 se encuentran entre el grupo que se localiza de forma endosómica y responde a ARN monocatenario (TLR7 y TLR8) o a ADN monocatenario no metilado que contiene motivos de citosina-fosfato-guanina (CpG) (TLR9).

La activación del TLR7/8/9 puede iniciar diversas respuestas inflamatorias (producción de citocinas, activación de linfocitos B y producción de IgG, respuesta al interferón de tipo I). En el caso de trastornos autoinmunitarios, la activación anómala mantenida del TLR7/8/9 conduce al empeoramiento de las patologías. Mientras que se ha demostrado que la sobreexpresión del TLR7 en ratones agrava las enfermedades autoinmunitarias, se descubrió que la genosupresión del ^t LR7 en ratones protege contra la enfermedad en ratones MRL/lpr propensos al lupus. El doble genosuprimido de TLR7 y 9 mostró una protección más potenciada.

Como numerosas afecciones pueden beneficiarse del tratamiento que implica la modulación de citocinas, la producción de IFN y la actividad de linfocitos B, enseguida se aprecia que los nuevos compuestos, capaces de modular al TLR7 y/o al TLR8 y/o al TLR9, podrían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia diversidad de pacientes.

En el documento WO 2006/113458 se desvelan inhibidores heterocíclicos de Proteínas ARginina Metil Transferasas (PRMT).

La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos de indol sustituidos con [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, que se ha descubierto que son inhibidores eficaces de la señalización a través del TLR7/8/9. Estos compuestos se proporcionan como útiles como agentes farmacéuticos con valores de estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y toxicidad convenientes que son importantes para que puedan emplearse como fármacos.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) que son útiles como inhibidores de la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 y son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un transportador farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso en la inhibición del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 en un hospedador que necesite dicho tratamiento.

La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunitarias e inflamatorias, en un hospedaor que necesite dicho tratamiento.

La presente invención proporciona una realización para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. En particular, las enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto contra el hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, lupus cutáneo, psoriasis, enfermedad de Still del adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, esclerosis múltiple.

Descripción detallada

El primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de fórmula (I):

o una sal del mismo, en donde:

R1 es -CH(CHa)2;

cada R2 es independientemente halo, -CN, -OH, -NO2+, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, aminoalquilo C1-3, -(CH2)0-4O(alquilo C1-3), fluoroalcoxi C1-3, alcoxialcoxi C2-4, -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1-3), -C(O)NRyRy, -NRyRy, -NRxC(O)(alquilo C1-3), -NRx(CH2-ciclopropilo), cicloalquilo C3-6, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo o -C(O)(tiazolilo);

R3 es:

(a) -L1-A; o

(b) H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.3, cianoalquilo C1.3, hidroxialquilo C1-6, hidroxi-fluoroalquilo C1.3, -CRxRx-CRx(OH)CRx=CRxRx, -(CRxRx)1-4O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-4O(CRxRx)1-3O(alquilo C1-3), -CH2CH(OH)CH2O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1.3), -(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3, -(CRxRx)0-3NRxRy, -(CRxRx)0-3NRx(hidroxialquilo C1.4), -CH2CH(OH)CH2NRxRy, -C(O)H, -C(O)(alquilo C1.6), -C(O)(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(cloroalquilo C1-3), -C(O)(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)0-3C(O)OH, -C(O)(CH2)0-2O(alquilo C1-4), -C(O)(CRxRx)0-2O(CRxRx)1-2O(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxNRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-3NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-2NRy(hidroxialquilo C1-6), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1-5), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2O(hidroxialquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-2), -C(O)(CRxRx)0-1NRx((CRxRx)1-2O(alquilo C1-2)), -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxRx, -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxC(O)NRxRx, -C(O)(CRxRx)0-3NRx(CH2)0-1C(O)(alquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)0-1C(O)(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)1-3C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CHRy(CH2OH)), -(CRxRx)1-2C(O)NRyRy, -(CRxRx)1-2C(O)NRy(fluoroalquilo C1.3), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(hidroxialquilo C1-4), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRxCH(alquil C1-4)(hidroxialquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2S(O)2OH, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-2C(O)N(CH2CH3)(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(alquilo C1.4), -(CH2)0-2S(O)2(fluoroalquilo C1.3), -(CH2)0-2S(O)2NRxRx, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)NRyRy o -C(O)C(O)NRy(CRxRx)1-2NRyRy;

L1 es un enlace, -(CRxRx)1-2-, -(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)1-2O-, -CRxRxC(O)-, -(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-, -C(O)(CRxRx)0-3-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)0-2N(hidroxialquil C1-2)(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -C(O)(CRxRx)1-2C(O)NRx-, -(CRxRx)0-2C(O)NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)0-2C(O)N(hidroxialquil C1-2)(CRxRx)1-2-, -C(O)(CRxRx)0-1O-, -C(O)(CRxRx)1-2NHS(O)2-, -C(O)CRx(NH2)CRxRx-, -C(O)C(O)(CRxRx)0-2-, -C(O)NRx(CRxRx)1-2- o -S(O)2-;

A es 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 4-oxaespiro[2.5]octanilo, 7-azaespiro[3.5]nonanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, adamantanilo, azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3-6, diazepanilo, dihidroinonilo, dihidropirimidinonilo, dioxidoisotiazolidinilo, dioxidotiazinanilo, dioxotetrahidrotiofenilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, dioxotiomorfolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, morfolinilo, morfolinonilo, naftalenilo, octahidrociclopenta[b]piranilo, oxazolidinonilo, oxadiazolilo, oxetanilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo, piperazinonilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinolizinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb;

L2 es un enlace o -CRxRx-;

Ra es:

(a) H, F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.3, hidroxialquilo C1.5, -(CH2)0-4O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3NHC(O)O(alquilo C1.4), -(CRxRx)1-3NRyRy, -(CRxRx)1-3C(O)NRyRy, -O(fluoroalquilo C1.3), -S(O)2NRxRx, -O(CRxRx)1-3NRxRx, -NHS(O)2(alquilo C1.3), -NRxRx, -NRx(alquilo C1.4), -NRxC(O)(alquilo C1.4), -(CRxRx)0-3C(O)OH, -C(O)(alquilo C1.5), -C(O)(fluoroalquilo C1.3), -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NH(cianoalquilo C1-3), -C(O)NRyRy, -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, o -C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(alquilo C1-3); (b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalquilo C1.3 y -C(O)O(alquilo C1.3); o

(c) A1, -CH2A1, -C(O)A1, -NRxA1 o -C(O)NRxA1, en donde A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -C(O)(alquilo C1.2), -C(O)O(alquilo C1.3), -NRxRx, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo);

cada Rb es independientemente F, -CH3, -CF3 u -OCH3;

cada Rx es independientemente H o -CH3;

cada Ry es independientemente H o alquilo C1-6;

Rz es H, alquilo C1.2 o fluoroalquilo C1-2;

R4a, R4b, R4c y R4d son independientemente H, F, -OH, alquilo C1-2 o -OCH3; o R4a y R4c se unen para formar -CH2CH2-;

R5 es F, Cl, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1.2 u -OCH3;

n es cero, 1 o 2; y

p es cero, 1, 2, 3 o 4.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R4a, R4b, R4c y R4d son independientemente H o -CH3. En esta realización se incluyen compuestos en los que R4a y R4b son cada uno -CH3; y R2c y R2d son cada uno H. También se incluyen en esta realización compuestos en los que R4a es -CH3; R4b es H; R4c es -CH3; y R4d es H.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R4a, R4b, R4c, y R4d son cada uno H.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R4a, R4b, R4c y R4d son cada uno -CH3.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde:

R4a y R4c se unen para formar -CH2CH2-; R4b es H o -CH3; y R4d es H o -CH3. Los compuestos de esta realización tienen la estructura de la fórmula (Ia):

En esta realización se incluyen compuestos en los que R4b y R4d son cada uno H.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde: R1 es -CH(CH3)2; cada R2 es independientemente F, Cl, -CN, -O^h , alquilo C1-3, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3 o -CH2CH2OCH3; R3 es (a) -L1-A; o (b) H, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, cianoalquilo C1.3, -(CRxRx)1-4O(alquilo C1-3), -(CH2)1-2S(O)2(alquilo C1.4), -(CRxRx)1-2C(O)NRyRy o -C(O)(CRxRx)0-3NRyRy; L1 es un enlace o -(CRxRx)1-2-; A es un anillo seleccionado entre cicloalquilo C3-6, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, oxazolidinonilo, pirrolidinonilo o dioxo-isotiazolidinilo, cada uno sustituido con Ra y cero a 4 Rb; Ra es H, -CN, -OH, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3 o -(CH2)1-2O(alquilo C1.3); cada Rb es independientemente F, -CH3 u -OCH3; R4a, R4b, R4c y R4d son independientemente H o -CH3; o R4a y R4c se unen para formar -CH2CH2-; n es cero o

1; y p es cero, 1 o 2.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde: R1 es -CH(CH3)2; cada R2 es independientemente Cl, -CH3, -OCH3 o -CH2OCH3; R3 es H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CN, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, difluorociclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, -CH2(oxetanilo), -CH2(metiloxetanilo), -CH2(metil-pirazolilo), -CH2(metiltriazolilo), -CH2(metilpirimidinilo), -CH2(metoxipirimidinilo), -CH2CH2(oxazolidinonilo), -CH2CH2(pirrolidinonilo) o -CH2CH2(dioxo-isotiazolidinilo); R4a, R4b, R4c y R4d son independientemente H o -CH3; o R4a y R4c se unen para formar -CH2CH2-; n es cero; y p es cero, 1 o 2.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R2 es independientemente F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1.3, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3 o -CH2CH2OCH3; y R1, R3, R4a, R4b,

R4c, R4d, R5, n y p se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R2 es independientemente Cl, -CH3, -OCH3 o -CH2OCH3. También se incluyen en esta realización compuestos en los que cada R2 es independientemente Cl o -CH3.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R2 es independientemente Cl, -CH3, -OCH3 o -CH2OCH3; p es cero, 1 o 2; y R1, R3, R4a, R4b, R4c, R4d, R5 y se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que p es 1; y R2 es -CH3. También se incluyen en esta realización compuestos en los que p es 2; un R2 es -CH3 y el segundo R2 es -CH3 o Cl.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde p es cero; y R1, R3, R4a, R4b,

R4c, R4d, R5 y se definen en el primer aspecto.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es H; y R1, R2, R4a, R4b,

R4c, R4d, R5, n y p se definen en el primer aspecto.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, cianoalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.6, hidroxi-fluoroalquilo C1.3, -CRxRxCRx(OH)CRx=CRxRx, -(CRxRx)1-4O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-4O(CRxRx)1-3O(alquilo C1-3), -CH2CH(OH)CH2O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1.3), -(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3, -(CRxRx)0-3NRxRy, -(CRxRx)0-3NRx(hidroxialquilo C1.4), -CH2CH(OH)CH2NRxRy, -C(O)H, -C(O)(alquilo C1.6), -C(O)(hidroxialquilo C1.3), -C(O)(fluoroalquilo C1.3), -C(O)(cloroalquilo C1.3), -C(O)(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)0-3C(O)OH, -C(O)(CH2)0-2O(alquilo C1-4), -C(O)(CRxRx)0-2O(CRxRx)1-2O(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxNRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-3NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(cianoalquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)0-2NRy(hidroxialquilo C1.6), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1-5), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2O(hidroxialquilo

C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-2), -C(O)(CRxRx)0-1NRx((CRxRx)1-2O(alquilo C1-2)), -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxRx, -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxC(O)NRxRx, -C(O)(CRxRx)0-3NRx(CH2)0-1C(O)(alquilo

C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)0-1C(O)(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)1-3C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CHRy(CH2OH)), -(CRxRx)1-2C(O)NRyRy, -(CRxRx)1-2C(O)NRy(fluoroalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(hidroxialquilo C1-4), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(alquilo

C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRxCH(alquil C1-4)(hidroxialquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2S(O)2OH, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-2C(O)N(CH2CH3)(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(alquilo C1-4), -(CH2)0-2S(O)2(fluoroalquilo C1-3), -(CH2)0-2S(O)2NRxRx, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)NRyRy o -C(O)C(O)NRy(CRxRx)1-2NRyRy; y R1, R2, R4a, R4b, R4c, R4d, R5, el primer aspecto.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es H, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, cianoalquilo C1.3, -(CRxRx)1-4O(alquilo C1.3), -(CH2)1-2S(O)2(alquilo C1-4), -(CRxRx)1-2C(O)NRyRy o -C(O)(CRxRx)0-3NRyRy; y R1, R2, R4a, R4b, R4c, R4d, R5, Rx, Ry, n y p se definen en el primer aspecto. En esta realización están incluidos compuestos en los que R3 es H, alquilo C1-3, fluoroalquilo C2-4, hidroxialquilo C1-4, cianoalquilo C1.2, -(CRxRx)1-3OCH3, -(CH2)1-2S(O)2CH3, -(CRxRx)1-2C(O)NRyRy o -C(O)(CH2)1-3NRyRy. En esta realización también se incluyen compuestos en los que R3 es H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CN, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2 o -C(O)CH2N(CH3)2.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es -L1-A; y R1, R2, R4a,

R4b, R4c, R4d, R5, A, L1, n y p se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que

L1 es un enlace o -(CRxRx)1-2-; A es un anillo seleccionado entre cicloalquilo C3-6, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, oxazolidinonilo, pirrolidinonilo o dioxo-isotiazolidinilo, cada uno sustituido con Ra y cero a 4 Rb. También se incluyen en esta realización compuestos en los que R3 es ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, pirimidinilo, oxazolidinonilo, pirrolidinonilo o dioxo-isotiazolidinilo; Ra es H, -CN, -OH, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3 o -(CH2)1-2O(alquilo C1.3); y cada Rb es independientemente F, -CH3 o -OCH3.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina (1); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (2 ); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (3); 6-(3-isopropil-5-(pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina(4); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina(5); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (6 ); 6-(3-isopropil-5-(pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-(metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (7); 6-(3-isopropil-5-(pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1.2.4] triazolo[4,3-a] piridina (8); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5,8-dimetil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina

(9); 8-cloro-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (10); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (11); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (12); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pindin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida(13); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pindin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)1)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (14); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pindin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida(15); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pindin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (16 ); 2-(4-(3-isopropil-2-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pindin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (17 ); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pindin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (18); 2-(4-(3-isopropil-2-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pindin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida(19); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-tnazol-3-il)metil)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina (20); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il) metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (21); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-tnazol-3-il)metil)piperidin-4-il )-1H-indol-2-il)-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina(22); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (23); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida(24); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (25); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indoí-2-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina(26); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-metoxietil) piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (27); 2-(4-(3-isopro [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) etan-1-ol (28); 6-(3-isopropil-5-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (29); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina(30); 2-(4-(2-(3,8-dimetil-[1,2,4]tnazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)acetonitrilo (31); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)pipendin-4- il)-1H-indol-2-il)-3,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina(32); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-tnazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-in dol-2-il)-3,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (33); 2-(4-(2-(3,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (34); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina (35); 6-(3-isopropil-5-(1-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (36); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1.2.4] tnazolo[4,3-a]pindin-6-il)-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)acetonitnlo (37); 2-(4-(3-isopropil-2-(3-(metoximetil)-1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (38); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1.2.4] triazolo [4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (39); 6-(3-isopropil-5-( 1-((1-metil-1H-1,2,4-tnazol-3-il)metil)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-5,8-dimetil-[1,2,4]tnazolo[4,3-a']piridina (4o); 6-(3-isopropil-5-(1-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (41); 2-(4-(2-(5,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (42); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil) etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (43); 6-(3-isopropil-5-(1-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (44); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il) metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

(45) ; 8-cloro-6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

(46) ; 8-cloro-6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1.2.4] triazolo[4,3-a] piridina (47); 8-cloro-6-(3-isopropil-5-(1-(4,4,4-tnfluorobutil)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina (48); 2-(4-(2-(8-cloro-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pindin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (49); 2-(4-(2-(8-cloro-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pindin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (50); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4] tnazolo[4,3-a]pindin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (51); 1,1 -dióxido de 2-(2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pindin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)isotiazolidina (52); 1,1 -dióxido de 2-(2-(4-(2-(8-cloro-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)isotiazolidina (53); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (54); 6-(3-isopropil-5-(1-(4,4,4-tnfluorobutil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (55); 3-(2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pindin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)oxazolidin-2-ona (56); 1-(2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4|triazolo[4,3-a]pindin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil) pirrolidin-2-ona (57); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pindin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (58); 1-(4-(2-(5,8-dimetil-[1,2,4] tnazolo[4,3-a]pindin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (59); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pindin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (60); 1-(4-(2-(8-cloro-7-metil-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pindin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (61); 1-(4-(3-¡soprop¡l-2-(8-metox¡-5-met¡41,2,4]tr¡azolo[4,3-a)p¡nd¡n-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (62); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (63); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina (64); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (65); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (66 ); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (67); 6-(3-isopropil-5-(1 (tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridina (68 ); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (69); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (70); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (71); 6-(3-isopropN-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-lH-indol-2-il)-3,8-dimetil-[1,2,4|triazolo[4,3-a]piridina (72); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3,8-dimetil-[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridina (73); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (74); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-lH-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (75); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-ií)-5,8-dimetil-[1,2,4|triazolo[4,3-a]piridina (76); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (77); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (78); 6-(3-isopropil-5-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil) piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (79); 8-cloro-6-(3-isopropil-5-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a)piridina (80); 8-cloro-6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (81); 8-cloro-6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina (82); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (83); 8-cloro-6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (84); 6-(5-( 1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (85); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (86); 6-(5-(1-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (87); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (88); 6-(3-isopropil-5-(1-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (89); 6-(3-isopropil-5-(l-((3-metiloxetan-3-il) metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (90); 6-(3-isopropil-5-(1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (9l); 6-(5-(1-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-3-isopropiMH-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridina (92); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a)piridina (93); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (94); 6-(5-(1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina (95); 6-(3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a)piridina (96); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4|triazolo[4,3-a]piridina (97); 6-(3-isopropil-5-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (98); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridina (99); 6-(3-isopropil-5-(1-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (100); 6-(5-(1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il)-3-isopropiMH-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina (101); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (102 y 103); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (104); 1-(4-(2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (105); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(3-metil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (106); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (107); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (108); 6-(5-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (109); 6-(5-(2,6-dim etil-1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (110 a 111); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (112); 6-(5-(2,6-dimetil-1-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (113 a 114); y 6-(5-(2,6-dimetil-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (115).

Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (la) o una sal del mismo en donde R1 es -CH(CH3)2; cada R2 es -CH3; R3 es H, -CH2C(O)N(CH3)2, oxetanilo o -CH2(metiloxetanilo); R4b es H; R4d es H; n es cero; y p es cero, 1 o 2. En esta realización se incluyen compuestos en los que p es 2.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre 6-(5-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (116 y 117); 2-((1R,5S)-3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-8-azabiciclo [3.2.1]octan-8-il)-N,N-dimetilacetamida (118 y 119); 6-(3-isopropil-5-((1R,5S)-8-((3-metiloxetan-3-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (120 y 121); y 6-(3-isopropil-5-((1R,5S)-8-(oxetan-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridina (122 y 123).

La presente invención puede realizarse de otras formas específicas. La invención abarca todas las combinaciones de los aspectos y/o realizaciones de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También se entenderá que cada elemento individual de las realizaciones pretende combinarse con cualquier y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

Definiciones

Los expertos habituales en la materia pueden comprender con más facilidad las características y ventajas de la invención tras la lectura de la descripción detallada a continuación. Ha de apreciarse que determinadas características de la invención que, con fines de claridad, se han descrito anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden combinarse para formar una única realización. Por el contrario, diferentes características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, se pueden combinar también para formar subcombinaciones de las mismas. Las realizaciones identificadas en el presente documento como ilustrativas o preferidas pretenden ser de ejemplo y no limitantes. A menos que se indique específicamente otra cosa en el presente documento, las referencias hechas en el singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno, o a uno o más.

Como se usa en el presente documento, la expresión "compuestos" se refiere a al menos un compuesto. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) incluye un compuesto de fórmula (I) y dos o más compuestos de fórmula (I). A menos que se indique lo contrario, se supone que cualquier heteroátomo con valencias no completas tiene átomos de hidrógeno suficientes para completar las valencias.

Las definiciones expuestas en el presente documento tienen prioridad sobre las definiciones expuestas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente incorporada en el presente documento por referencia.

A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados de otro modo en casos específicos), ya sea de manera individual o como parte de un grupo más grande.

A lo largo de la memoria descriptiva, un experto en la materia puede elegir los grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.

De acuerdo con una convención usada en la técnica,

se usa en fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal.

Los términos "halo" y "halógeno", como se usa en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br y I.

El término "ciano" se refiere al grupo -CN.

El término "amino" se refiere al grupo -NH2.

El término "oxo" se refiere al grupo =O.

El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitarse a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, /'-butilo, sec-butilo y f-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo, "alquilo C1-6" representa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con de uno o seis átomos de carbono.

El término "fluoroalquilo", tal como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos, saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, sustituidos con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "fluoroalquilo C1-4" pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 y C4 sustituido con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero sin limitarse a, -CF3 y -CH2CF3.

El término "cloroalquilo", tal como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más átomos de cloro. Por ejemplo, "cloroalquilo C1-4" pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 y C4 sustituido con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero sin limitarse a, -CCh y -CH2CCh.

El término "cianoalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos ciano. Por ejemplo, "cianoalquilo" incluye -CH2CN, -CH2CH2CN y cianoalquilo C1-4.

El término "aminoalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos amino. Por ejemplo, "aminoalquilo" incluye -CH2NH2, -CH2CH2NH2 y aminoalquilo C1-4.

El término "hidroxialquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, "hidroxialquilo" incluye -CH2OH, -CH2CH2OH e hidroxialquilo C1-4.

El término "hidroxi-fluoroalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo y uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "hidroxi-fluoroalquilo" incluye -CHFCH2OH, -CH2CHFC(CHa)2OH e hidroxi-fluoroalquilo C1.4.

El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de una molécula de hidrocarburo monocíclico o policíclico, no aromático, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo saturado. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo particular. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-C6" representa grupos cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono.

El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoxi (-OCH3). Por ejemplo, "alcoxi C1-3" representa grupos alcoxi con de uno a tres átomos de carbono.

Los términos "fluoroalcoxi" y "-O(fluoroalquilo)" representan un grupo fluoroalquilo tal como se ha definido anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno (-O-). Por ejemplo, "fluoroalcoxi C1-4" pretende incluir grupos fluoroalcoxi C1, C2, C3 y C4.

El término "alcoxialcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular parental a través de un grupo alcoxi, por ejemplo, grupo metoximatoxi (-OCH2OCH3). Por ejemplo, "alcoxialcoxi C1-4" representa grupos alcoxi con uno a cuatro átomos de carbono.

El término "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el cual uno de los átomos de hidrógeno se sustituye con un grupo fenilo. El anillo fenilo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes según lo permita la valencia.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Los compuestos de fórmula (I) se pueden proporcionar en forma de sólidos amorfos o sólidos cristalinos. Puede emplearse la liofilización para proporcionar los compuestos de fórmula (I) en forma de sólidos amorfos.

Debe entenderse además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de fórmula (I) con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Los métodos de solvatación se conocen en la técnica.

Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármacos y se describen en:

a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., cap. 31, (Academic Press, 1996);

b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);

c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. cap. 5, págs. 113 -191 (Harwood Academic Publishers, 1991); y

d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).

Además, los compuestos de Fórmula (I), después de su preparación, se pueden aislar y purificar para obtener una composición que contenga una cantidad en peso igual o superior al 99 % de un compuesto de fórmula (I) ("sustancialmente puro"), la cual se usa o se formula después tal como se describe en el presente documento. El presente documento contempla también dichos compuestos de fórmula (I) "sustancialmente puros" como parte de la presente invención.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros principios activos eficaces para actuar como un inhibidor para TLR7/8/9 o eficaz para tratar o prevenir patologías autoinmunitarias y/o inflamatorias, tales como LES, EII, esclerosis múltiple (EM), síndrome de Sjogren y artritis reumatoide.

Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubren el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.

Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse en general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Por ejemplo, metilo (-CH3) también incluye grupos metilo deuterados tales como -CD3.

UTILIDAD

El sistema inmunitario humano ha evolucionado para defender al cuerpo de los microorganismos, virus y parásitos que pueden provocar una infección, una enfermedad o la muerte. Los complejos mecanismos reguladores garantizan que los diversos componentes celulares del sistema inmunitario se dirijan a las sustancias u organismos extraños, sin provocar daño permanente o significativo al individuo. Si bien los acontecimientos iniciales no se comprenden bien en este momento, en las patologías autoinmunitarias, el sistema inmunitario dirige su respuesta inflamatoria a órganos diana en el individuo afectado. Las distintas enfermedades autoinmunitarias se caracterizan normalmente por el órgano o tejidos diana predominantes o iniciales afectados; tal como la articulación en el caso de la artritis reumatoide, la glándula tiroidea en el caso de tiroiditis de Hashimoto, el sistema nervioso central en el caso de la esclerosis múltiple, el páncreas en el caso de la diabetes de tipo I y el intestino en el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Los compuestos de la invención inhiben la señalización a través del receptor de tipo Toll 7 u 8 o 9 (TLR7, TLR8 , TLR9 (en que TLR es la forma siglada de Toll-like receptor) o combinaciones de los mismos. Por consiguiente, los compuestos de Fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la inhibición de la señalización a través de uno o más de TLR7, TLR8 o TLR9. Dichas afecciones incluyen enfermedades asociadas con el receptor TLR7, TLR8 o TLR9 en que los niveles de citocinas se modulan como consecuencia de la señalización intracelular.

Como se usa en el presente documento, los términos "que tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) la prevención o el retraso de la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) la inhibición de la patología, es decir, la detención de su desarrollo; y/o (c) el logro de una reducción completa o parcial de los síntomas de la patología, y/o el alivio, la mejora, la disminución o curación de la enfermedad o trastorno y/o de sus síntomas.

A la vista de su actividad como inhibidores selectivos de TLR7, TLR8 o TLR9, los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a los receptores de la familia TLR7, TLR8 o TLR9, pero sin limitación, enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto contra el hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunitarias tales como la enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias que incluyen CAPS, TRAPS, FMF, enfermedad de Still del adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; enfermedades metabólicas que incluyen diabetes de tipo 2 , ateroesclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructivos tales como enfermedad de reabsorción ósea, artrosis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tales como sepsis, choque séptico, y shigellosis; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa provocada por una lesión traumática, enfermedades oncológicas y víricas tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.

Más particularmente, las afecciones o enfermedades específicas que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad del injerto contra el hospedador, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de células p pancreáticas; enfermedades caracterizadas por la infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis alquilosante, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, paludismo cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de reabsorción ósea, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a una infección, caquexia secundaria a infección, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerosa, piresis, gripe, osteoporosis, artrosis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico, y shigellosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa provocada por lesión traumática; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades víricas incluyendo la infección con hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, CRS o neoplasia maligna y herpes; accidente cerebrovascular, isquemia miocárdica, isquemia en ataques cardíacos con accidente cerebrovascular, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome del choque tóxico, afecciones asociadas con la prostaglandina endoperoxidasa sintasa-2 y pénfigo vulgar. Son realizaciones preferidas de la presente invención aquellas en donde la afección se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo de aloinjertos, artritis reumatoide, psoriasis, espondiloartritis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. Como alternativa, son realizaciones preferidas de la presente invención aquellas en donde la afección se selecciona de lesión por reperfusión e isquemia, incluyendo lesión por reperfusión e isquemia cerebral debida a accidente cerebrovascular y lesión por reperfusión e isquemia cardiaca debida a infarto de miocardio. Otra realización preferida de la invención es una en la que la afección es mieloma múltiple.

En una realización, los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el tratamiento del cáncer, incluyendo macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma difuso de linfocitos B grandes cutáneo y linfoma primario del SNC.

Además, los inhibidores del TLR7, TLR8 o TLR9 de la presente invención, inhiben la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles tales como prostaglandina endoperóxido sintasa 2 (PGHS-2), también denominada ciclooxigenasa 2 (COX-2), IL-1, IL-6 , IL-18, quimiocinas. Por consiguiente, las afecciones adicionales asociadas al TLR7/8/9 incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, cefalea, dolor provocado por cáncer, dolor dental y dolor por artritis. Los compuestos de la invención también pueden utilizarse para tratar infecciones víricas veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, incluyendo, pero sin limitación, el virus de la anemia infecciosa equina; o infecciones por retrovirus, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia felina, el virus de la inmunodeficiencia bovina y el virus de la inmunodeficiencia canina.

La presente invención proporciona por tanto al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de dichas afecciones, en un sujeto que lo necesite. "Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria crónica.

Las realizaciones para tratar afecciones asociadas a TLR7, TLR8 o TLR9, pueden comprender administrar los compuestos de Fórmula (I) solos o junto con cada uno de otro y/u otros agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de dichas afecciones. Por consiguiente, "cantidad terapéuticamente eficaz" también pretende incluir una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada que es eficaz para inhibir TLR7, TLR8 o TLR9 y/o para tratar enfermedades asociadas con TLR7, TLR8 o TLR9.

Los ejemplos de tales otros agentes terapéuticos incluyen corticoesteroides, rolipram, calfostina, fármacos antinflamatorios supresores de citocinas (los AISC), interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxipergualina (DSG); fármacos antinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivíricos tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos contra la malaria tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores del TNF-a tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o el receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirólimus o RAPAMUNE®), o derivados de los mismos.

Los anteriores otros agentes terapéuticos, cuando se emplea en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden utilizarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determina de otro modo por un experto en la materia. En las realizaciones de la presente invención, tal otro agente terapéutico (a agentes terapéuticos) puede administrarse antes de, simultáneamente con, o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas a los receptores TLR7/8/9, incluyendo enfermedades mediadas por receptores de la familia de IL-1 como se ha descrito anteriormente.

Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado para el modo de administración deseado (p. ej., excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromatizantes, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica.

Por consiguiente, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) y un transportador farmacéuticamente aceptable.

Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, a mamíferos. Los transportadores farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores incluidos dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, sin limitación, el tipo y la naturaleza del agente activo que se está formulando; el sujeto al que se va a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y, la indicación terapéutica considerada como objetivo. Los transportadores farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas de dosificación sólidas o semisólidas. Dichos transportadores pueden incluir varios ingredientes y aditivos distintos además del agente activo, incluyéndose tales ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de transportadores farmacéuticamente aceptables y los factores implicados en su selección se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edición (1985), que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.

Los compuestos en conformidad con la Fórmula (I) pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, lo que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o de la cantidad de compuesto de Fórmula (I) a administrar.

También se incluye dentro de la presente invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y uno o más transportadores y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente en el presente documento materiales "transportadores") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal ruta, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, vía mucosa o vía parenteral, incluyendo vía intravascular, vía intravenosa, vía intraperitoneal, vía subcutánea, vía intramuscular y vía intraesternal en formulaciones de unidades de dosificación que contienen transportadores, adyuvantes y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, el transportador farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente disgregante tal como crospovidona. La mezcla de transportador puede rellenarse en una cápsula de gelatina o comprimirse como un comprimido. La composición farmacéutica puede administrarse, por ejemplo, como una forma de dosificación oral o una infusión.

Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, cápsula líquida, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica se prepara preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede proporcionarse en forma de un comprimido o cápsula que comprenda una cantidad de principio activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,25 a 250 mg y más preferentemente de aproximadamente 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente en función de la afección del paciente y de otros factores, pero, puede determinarse utilizando métodos rutinarios.

Cualquier composición farmacéutica contemplada en el presente documento puede, por ejemplo, suministrarse por vía oral mediante cualquier preparación oral aceptable y adecuada. Las preparaciones orales de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral. Para proporcionar preparaciones farmacéuticamente aceptables, una composición farmacéutica en conformidad con la invención puede contener al menos un agente seleccionado de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, emolientes, antioxidantes y agentes conservantes.

Un comprimido puede, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un excipiente no tóxico, farmacéuticamente aceptable, adecuado para la fabricación de comprimidos. Los excipientes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, diluyentes inertes, tal como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, tal como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tal como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona y goma arábiga; y agentes lubricantes, tal como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Adicionalmente, un comprimido puede estar sin recubrir o puede recubrirse por técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable, o retrasar la desintegración y absorción del principio activo en el tubo gastrointestinal, manteniendo así los efectos del principio activo durante un período más prolongado. Los materiales enmascarantes del sabor solubles en agua de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los materiales de retardo de tiempo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, etil celulosa y celulosa acetato butirato. Las cápsulas de gelatina dura pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un diluyente sólido inerte, tal como, por ejemplo, carbonato de calcio; fosfato de calcio; y caolín.

Las cápsulas de gelatina blanda pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un transportador soluble en agua, tal como, por ejemplo, polietilenglicol; y al menos un medio oleoso, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida y aceite de oliva.

Se puede preparar una suspensión acuosa, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa. Los excipientes de ejemplo adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa, incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, agentes de suspensión, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes, tal como, por ejemplo, un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tal como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tal como, por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tal como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tal como, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservante, tal como, por ejemplo, etilo y p-hidroxi-benzoato de n-propilo; al menos un agente colorante; al menos un agente saborizante; y/o al menos un agente edulcorante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartamo.

Las suspensiones oleosas pueden, por ejemplo, prepararse suspendiendo al menos un compuesto de Fórmula (I) en un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete; aceite de oliva; aceite de sésamo; y aceite de coco; o en aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un agente espesante, tal como, por ejemplo, cera de abejas; parafina dura; y alcohol cetílico. Para proporcionar una suspensión oleosa de sabor agradable, pueden añadirse a la suspensión oleosa al menos uno de los agentes edulcorantes ya descritos anteriormente en el presente documento, y/o al menos un agente saborizante. Una suspensión oleosa puede contener además al menos un conservante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, un antioxidante, tal como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.

Los polvos y gránulos dispersables pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un agente de dispersión y/o humectante; al menos un agente de suspensión; y/o al menos un conservante. Los agentes de dispersión, agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados son como ya se ha descrito anteriormente. Los conservantes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes aromatizantes; y gentes colorantes.

Una emulsión de al menos un compuesto de Fórmula (I) del mismo puede, por ejemplo, prepararse como una emulsión de aceite en agua. La fase aceitosa de las emulsiones que comprenden compuestos de Fórmula (I) puede estar constituida a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. La fase oleosa puede proporcionarla, pero sin limitación, por ejemplo, un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de cacahuete; un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida; y mezclas de los mismos. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o con tanto una grasa como un aceite. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tal como, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tal como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitán. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, el emulsionante (o emulsionantes) con o sin el estabilizante (o estabilizantes) constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema. Una emulsión puede contener también un agente edulcorante, un agente saborizante, un conservante y/o un antioxidante. Los emulsionantes y estabilizantes de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden, por ejemplo, administrarse también por vía intravenosa, vía subcutánea y/o vía intramuscular mediante cualquier forma inyectable adecuada y farmacéuticamente aceptable. Las formas inyectables de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y disolventes aceptables, tal como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio; microemulsiones estériles de aceite en agua; y suspensiones acuosas u oleaginosas.

Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles, isotónicas, acuosos o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles, usando uno o más de los transportadores o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral o utilizando otros agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. El principio activo puede administrarse también por inyección como una composición con transportadores adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización de codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80). La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, como disolvente o medio de suspensión se emplean convencionalmente aceites no volátiles estériles. Para este fin puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.

Una microemulsión inyectable estéril de aceite en agua puede, por ejemplo, prepararse 1) disolviendo al menos un compuesto de Fórmula (I) en una fase oleosa, tal como, por ejemplo, una mezcla de aceite de soja y lecitina; 2) combinando la Fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol; y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión.

Una suspensión acuosa u oleaginosa estéril puede prepararse en conformidad con métodos ya conocidos en la técnica. Por ejemplo, puede prepararse una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como, por ejemplo, 1,3-butano diol; y puede prepararse una suspensión oleaginosa estéril con un disolvente o medio de suspensión aceptable no tóxico estéril, tal como, por ejemplo, aceites no volátiles estériles, por ejemplo, monoglicéridos o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos, tal como, por ejemplo, ácido oleico.

Los transportadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármacos autoemulsionantes (SEDDS, forma siglada de self-emulsifying drug delivery systems) tales como succinato de d-alfa-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado tal como tensioactivo CREMOPHOR (BASF), u otras matrices poliméricas de suministro similares, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. También se pueden utilizar de manera ventajosa ciclodextrinas tales como alfa, beta y gammaciclodextrina o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados, para potenciar el suministro de compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento.

Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención pueden procesarse en conformidad con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluidos seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Adicionalmente, pueden prepararse comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.

Las cantidades de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o composiciones de la presente invención, dependen de diversos factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo, la afección médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar de manera rutinaria utilizando métodos convencionales. Una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,0025 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y, mucho más preferentemente, entre aproximadamente 0,005 y 10 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis por día. Otros programas de dosificación incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.

Con fines terapéuticos, los compuestos activos de la presente invención se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y a continuación se comprimen o encapsulan para una administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) y, opcionalmente, un agente adicional seleccionado de cualquier transportador, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de la presente invención comprenden un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o un profármaco del mismo, y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero sin limitación, kits y paquetes. El artículo de fabricación de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede utilizarse para el tratamiento de un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio (como se ha definido anteriormente). En otra realización, el prospecto de envase indica que la composición farmacéutica puede utilizarse en combinación (como se define anteriormente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio. El artículo de fabricación puede comprender, además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se ubican dentro del segundo recipiente y el componente (c) se ubica dentro o fuera del segundo recipiente. Ubicado dentro del primer y segundo recipientes significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.

El primer recipiente es un receptáculo utilizado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente cubra un frasco, tarro, vial, matraz, jeringuilla, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente utilizado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.

El segundo recipiente es uno que se utiliza para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto de envase. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero sin limitación, cajas (p. ej., de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (p. ej., bolsas de papel o plástico), bolsitas y sacos. El prospecto de envase puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión, o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de fijación al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto de envase se ubica en el exterior del segundo recipiente. Cuando se ubica en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto de envase esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapa u otro método de fijación. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.

El prospecto de envase es un rótulo, etiqueta, marcador, etc. que describe información relacionada con la composición farmacéutica, ubicada dentro del primer recipiente. La información descrita normalmente la determinará el organismo de control gubernamental de la zona en que se va a vender el artículo de fabricación (por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos). Preferentemente, el prospecto de envase describe específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto de envase puede fabricarse de cualquier material en el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (p. ej., papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel o plástico adhesivo, etc.) en el que se ha plasmado (p. ej., impreso o aplicado) la información deseada.

MÉTODOS DE PREPARACIÓN

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas bien conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitarse a, los descritos a continuación. Todas las referencias citadas en el presente documento se incorporan por la presente en su totalidad por referencia.

Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en la presente sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los procedimientos de síntesis que se describen a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se escogen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, lo que debe reconocer fácilmente un experto en la materia. Un experto en la materia de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y por lo tanto deben usarse métodos alternativos. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la presente invención. También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas para el experto capacitado es Greene and Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley and Sons, 1999).

Los compuestos de Fórmula (I) puede prepararse por referencia a los métodos ilustrados en los siguientes esquemas. Como se muestra en el presente documento el producto final es un compuesto que tiene la misma fórmula estructural que la fórmula (I). Se entenderá que puede producirse cualquier compuesto de fórmula (I) por los esquemas mediante la selección adecuada de los reactivos con la sustitución apropiada. Disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto habitual en la materia. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por un experto en la materia. Los constituyentes de los compuestos son como se definen en el presente documento o en cualquier otro lugar en la memoria descriptiva.

Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de Fórmula I pueden producirse, partiendo con los 5-bromoindoles sustituidos (2). 2 se puede preparar a partir de los indoles 3-H, a través de alquilación. El acoplamiento cruzado catalizado por metales de transición de 2 y boronato 3 seguido de reducción de olefinas, bromación y borilación catalizada por metales de transición produce 4, que luego puede acoplarse con [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinas sustituidas con bromo y desprotegido para dar 6. La alquilación de 6 conduce a la producción de los compuestos de Fórmula I.

ESQUEMA 1

ABREVIATURAS

Ac acetilo

ACN acetonitrilo

anhid. anhidro

ac. acuoso

Bn bencilo

Bu butilo

Boc ferc-butoxicarbonilo

DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DCE dicloroetano

DCM diclorometano

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

EtOAc acetato de etilo

Et etilo

EtOH etanol

Et3N trietilamina

H o H2 hidrógeno

h, hr o hrs hora u horas

i iso

HCl ácido clorhídrico

HPLC cromatografía líquida de alto rendir

CL cromatografía líquida

M molar

mM milimolar

Me metilo

MeOH metanol

MHz megahercios

min. minuto(s)

min minuto(s)

EM espectrometría de masas

n o N normal

NBS n-bromosuccinimida

nm nanómetro

nM nanomolar

PdCh(dppf) [1,1'-6/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)

Ph fenilo

Pr propilo

PSI libras por pulgada cuadrada

Tiempo de ret. Tiempo de retención

sat. saturado

T3P propano fosfónico anhídrido

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

XPhos G2 Precatalizador de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II)

Condiciones de HPLC analíticas:

QC-ACN-AA-XB: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0% a B al 100% durante 3 min, después una parada de 0,75 min a B al 100%; Flujo: 1 ml/min; Detección: EM y UV (220 nm).

QC-ACN-TFA-XB: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0% a B al 100% durante 3 min, después una parada de 0,75 min a B al 100%; Flujo: 1 ml/min; Detección: EM y UV (220 nm).

(TS1): Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm), 1,7 micrómetros; Disolvente A = agua al 100 % con TFA al 0,05 %; Disolvente B = acetonitrilo al 100 % con TFA al 0,05 %; gradiente = B al 2-98 % durante 1 minuto, después una parada de 0,5 minutos a B al 98 %; Caudal: 0,8 ml/min; Detección: UV a 254 nm.

(B) : Waters Acquity BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 micrómetros; Tampón: acetato amónico 5 mM pH 5 ajustado con HCOOH, Disolvente A: Tampón: ACN (95:5), Disolvente B: Tampón: ACN (5:95), Método:% de B: 0 min-5 %:1,1 min -95 %: 1,7 min-95%, Flujo: 0,8 ml/min.

(C) : Columna-Ascentis Express C18 (50X2,1 mm-2,7 jm ) Fase móvil A: HCOOH al 0,1 % en agua; Fase móvil B: Ac N. Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0-100 % durante 3 minutos; Caudal: 1,0 ml/min.

(D) : Kinetex XB-C18 (75x3 mm) 2,6 micrómetros; Disolvente A: Formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo (98:02); Fase móvil B: Formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo (02:98); Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0-100 % durante 3 minutos; Caudal: 1,1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

(H): Columna: Acentis Express C18 (50X2,1 mm) 1,7 jm, Acentis C8 NH4COOH 5 min. M, Fase móvil A: formiato amónico -10 mM: ACN (98:2), Fase móvil B: Formiato de amonio -10 mM: ACN (2:98), Flujo: 1 ml/min.

Molde 1: 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo

Intermedio T-1A: 5-bromo-3-isopropil-1H-indol

Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con trietilsilano (8,90 ml, 77 mmol), ácido tricloroacético (6,25 g, 38,3 mmol) y tolueno (50 ml). La solución se calentó a 70 °C, después se añadió gota a gota una solución de 5-bromo-1H-indol (5,0 g, 25,5 mmol) y acetona (2,247 ml, 30,6 mmol) en tolueno (30 ml) mediante un embudo de adición. La solución resultante de color pardo se calentó a 70 °C durante 1,5 h. La solución se enfrió a 10 °C, se inactivó con bicarbonato sódico al 10% y se diluyó con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5 % etilo en hexanos para proporcionar 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (5,5 g, 23,10 mmol, rendimiento del 95%) en forma de un aceite. Tiempo de retención de CL 1,42 min [D]. EM (E-) m/z: 238,2 (M+H).

Intermedio T-1B: 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo

A una mezcla de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (5,5 g, 23,10 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (7,50 g, 24,25 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml, se le añadieron THF (50 ml) seguido de una solución acuosa de fosfato potásico, dibásica (12,07 g, 69,3 mmol, 20 ml). La mezcla de reacción resultante se desgasificó durante 10 minutos con gas nitrógeno, después se añadió un aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,472 g, 0,577 mmol). La mezcla se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 75 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se vertió en un embudo separado y se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar un producto en bruto. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano. Las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (6,5 g, rendimiento del 83%) en forma de un aceite. Tiempo de retención de CLEM 1,21 min [B]. EM (E-) m/z: 339 (M-H).

Intermedio T-1C: 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

A una solución de 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (7,9 g, 23,20 mmol) en acetato de etilo (150 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió paladio sobre carbono (0,617 g, 0,580 mmol). El recipiente se bombeó/purgó tres veces con gas nitrógeno y después se evacuó. Se introdujo hidrógeno gaseoso mediante un globo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La suspensión se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano. Las fracciones combinadas se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (6,5 g, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CLEM 2,48 min [C]. EM (E-) m/z: 341 (M-H).

Molde 1: 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

A una solución de 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,3 g, 18,40 mmol) en DCE (60 ml), se le añadió gota a gota NBS (3,27 g, 18,40 mmol) disuelta en DCE (50 ml) mediante un embudo de adición durante 10 min a 0 °C. La solución resultante de color pardo se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La reacción se interrumpió con una solución de sulfito sódico (15 ml). Los volátiles se retiraron y el residuo se recogió en DCM (50 ml) y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. El compuesto eluyó en acetato de etilo al 15% en éter de pet., las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,4 g, 83% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CLEM 2,58 min [H]. EM (E-) m/z: 367,2 (M-H).

Molde 2: 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

A una mezcla de 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,0 g, 2,373 mmol), 2-diciclohexifosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0,117 g, 0,285 mmol) y cloruro de bis(benzonitrilo)paladio (II) (0,027 g, 0,071 mmol) en un tubo de reacción de 50 ml, se le añadió dioxano (10 ml), la mezcla de reacción resultante se desgasificó durante 10 min, y después se añadió pinacolborano (0,456 g, 3,56 mmol) seguido de la adición gota a gota de TEA (0,992 ml, 7,12 mmol). La solución se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 85 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo en bruto se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se vertió en un embudo de decantación y se lavó minuciosamente con agua (2 x 250 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto. El residuo se recogió en DCM (3 ml). El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 12%/éter de pet. Después de la concentración de las fracciones, el producto se aisló en forma de un producto gomoso de color blanco (0,75 g, rendimiento del 67,5 %). Tiempo de retención de CLEM 4,27 min [H]. EM (E-) m/z: 467,3 (M-H).

FRAGMENTOS

Fragmento 1: 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina Disponible comercialmente [108281-79-4].

Fragmento 2: 6-bromo-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina Disponible comercialmente [108281-78-3]

Fragmento 3: 6-bromo-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

Procedimiento A: Una solución de 5-bromo-2-fluoro-3-metilpiridina (200 mg, 1,05 mmol) e hidrato de hidrazina (0,26 ml, 5,26 mmol) en EtOH (2,1 ml) se cerró herméticamente y se agitó a 80 °C durante 16 horas. Después de que se completara, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (20 ml). Los sólidos precipitados se recogieron por filtración al vacío, se trituraron con agua y se secaron al vacío para proporcionar 5 bromo-2-hidrazono-3-metil-1,2-dihidropiridina (152 mg, 0,752 mmol, rendimiento del 71,5%). Este material (152 mg, 0,752 mmol) se suspendió en diclorometano (1,5 ml) y se añadieron secuencialmente trimetilortoformiato (0,33 ml, 3,01 mmol) y TFA (58 pl, 0,752 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 horas. Después de que se completara, la reacción se interrumpió mediante la adición de trietilamina (0,2 ml). La mezcla de reacción se concentró. Este material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH de 100/0 a 85/15. Después de la concentración de las fracciones, el producto se aisló en forma de un sólido de color blanquecino 6-bromo-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (85 mg, 0,401 mmol, rendimiento del 53,3%). Tiempo de retención de CL 0,58 min [TS1]. EM (ES+) m/z: 212,08 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,76 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 1H), 2,72-2,65 (m, 3H).

Fragmento 4: 6-bromo-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

Preparada como en el Procedimiento A partiendo de 5-bromo-2-fluoro-4-metilpiridina: Tiempo de retención de CL 0,54 min [TS1]. EM (ES+) m/z: 212,08 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 8,73 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 2,46 (d, J = 0,9 Hz, 3H).

Fragmento 5: 6-bromo-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

Preparada como en el Procedimiento A partiendo de 3-bromo-6-fluoro-2-metilpiridina: Tiempo de retención de CL 0,55 min [TS1]. EM (ES+) m/z 212,08 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 8,76 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H).

Fragmento 6 : 6-bromo-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

El Fragmento 6 se preparó como en el Procedimiento A partiendo de 5-bromo-2-fluoro-3-metoxipiridina: Tiempo de retención de CL 0,54 min [TS1]. EM (ES+) m/z 228,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,74 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H).

Fragmento 7: 6-bromo-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

Procedimiento B: Se suspendió 5-bromo-3,4-dimetilpiridin-2-amina (1,00 g, 4,97 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (23 ml) y se enfrió a -15 °C. Se añadió lentamente nitrito sódico (1,72 g, 24,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó lentamente a 25 °C. Después de 16 horas, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua y diclorometano. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido en bruto de color naranja. Este material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/EtOAc de 100/0 a 0/100. Después de la concentración de las fracciones, el producto se aisló en forma de un aceite transparente, 5-bromo-2-cloro-3,4-dimetilpiridina (709 mg, 3,22 mmol, rendimiento del 64,7%). Tiempo de retención de CL 0,97 min [TS1]. Una porción de este material (354 mg, 1,61 mmol) se disolvió en DMSO (1,6 ml) y se añadió hidrato de hidrazina (0,78 ml, 16,1 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 130 °C durante 8 horas. Después de que se completara, la mezcla de reacción se enfrió a 25 °C. Se añadieron agua (20 ml) y 4/1 de cloroformo/isopropanol (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 4/1 de cloroformo/isopropanol (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 25 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido de bruto de color blanco. Este material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH de 100/0 a 90/10. Después de la concentración de las fracciones, el producto se aisló en forma de un sólido de color blanco, 6-bromo-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (203 mg, 0,896 mmol, rendimiento del 55,8%). Tiempo de retención de CL 0,56 min [TS1]. EM (ES+) m/z 226,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,71 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).

Fragmento 8 : 6-bromo-5,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

El Fragmento 8 se preparó como en el procedimiento B partiendo de 5-bromo-3,6-dimetilpiridin-2-amina: Tiempo de retención de CL 0,60 min [TS1]. EM (ES+) m/z 226,0 (M+H).

Fragmento 9: 6-bromo-8-cloro-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

Una solución de 5-bromo-4-metilpiridin-2-amina (500 mg, 2,67 mmol) en DMF (5 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadió N-clorosuccinimida (357 mg, 2,67 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 1 hora, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (20 ml) y DCM (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto aislado en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo en DCM/MeOH de 100/0 a 90/10 para proporcionar 5-bromo-3-cloro-4-metilpiridin-2-amina (640 mg, rendimiento del 99 %). Este material se llevó a través del procedimiento B como se detalla anteriormente para proporcionar el Fragmento 9 (F-9). Tiempo de retención de CL 0,64 min [TS1]. EM (ES+) m/z 246,08 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,77 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 2,61 (s, 1H).

Fragmento 10: 6-bromo-3,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

Procedimiento C: Una solución de 5-bromo-2-fluoro-3-metilpiridina (440 mg, 2,32 mmol) e hidrato de hidrazina (0,56 ml, 11,6 mmol) en EtOH (4,6 ml) se cerró herméticamente y se agitó a 80 °C durante 41 horas. Después de que se completara, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (20 ml). Los sólidos precipitados se recogieron por filtración al vacío, se trituraron con agua y se secaron al vacío para proporcionar 5-bromo-2-hidrazono-3-metil-1,2-dihidropiridina (405 mg, 2,00 mmol, rendimiento del 87%). Este material (405 mg, 2,00 mmol) se suspendió en DCM (4,0 ml) y se añadieron secuencialmente trimetilortoacetato (1,47 ml, 8,02 mmol) y TFA (0,15 ml, 2,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 horas. Después de que se completara, la reacción se interrumpió mediante la adición de Et3N (0,4 ml). La mezcla de reacción se concentró. Este material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH de 100/0 a 90/10. Después de la concentración de las fracciones, el producto se aisló en forma de un sólido de color blanquecino, 6-bromo-3,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (305 mg, 1,35 mmol, rendimiento del 67,3%). Tiempo de retención de CL 0,54 min [TS1]. EM (ES+) m/z 226,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,90-7,87 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,68-2,65 (m, 3H).

Fragmento 11: 6-bromo-3-(metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

Procedimiento D: Una solución de 5-bromo-2-fluoropiridina (500 mg, 2,84 mmol) e hidrato de hidrazina (690 pl, 14,21 mmol) en EtOH (5682 pl) se cerró herméticamente y se agitó a 90 °C durante 4 horas. Después de que se completara, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua para formar un precipitado. Este precipitado se recogió por filtración al vacío, se trituró con agua y se secó al vacío para obtener el producto deseado 5-bromo-2-hidrazono-1,2-dihidropiridina (360 mg, 1,92 mmol, rendimiento del 67,4 %). Una porción de este material (100 mg, 0,532 mmol) se disolvió en DMF (2,5 ml). Se añadieron secuencialmente ácido 2-metoxiacético (71,9 mg, 0,798 mmol), trietilamina (0,22 ml, 1,60 mmol) y t 3p al 50% en DMF (0,47 ml, 0,798 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora. Después de que se completara, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (10 ml) y diclorometano (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentró para proporcionar N'-(5-bromopiridin-2(1H)-ilideno)-2-metoxiacetohidrazida en forma de un aceite en bruto que se llevó a cabo sin purificación adicional y se consideró cuantitativo para la etapa posterior. Este material (0,532 mmol) se suspendió en tolueno (1,8 ml) y se añadió ácido acético (0,37 ml, 6,38 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 110 °C durante 43 horas. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con agua (3 x 10 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite en bruto de color castaño. Este material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH de 100/0 a 80/20. Después de la concentración de las fracciones, el producto sólido se aisló, 6-bromo-3-(metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (57 mg, 0,235 mmol, rendimiento del 44,3%). Tiempo de retención de CL 0,57 min [TS1]. EM (ES+) m/z 241,9 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,38 (dd, J=1,7, 1,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,7, 0,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 9,7, 1,8 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,38 (s, 3H).

EJEMPLO 1

6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

Intermedio 1A: 4-(2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo

A una solución del Molde 2 (250 mg, 0,534 mmol), Fragmento 1 (159 mg, 0,801 mmol) y cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (39,1 mg, 0,053 mmol) en dioxano (3,6 ml), se le añadió K3PO42 M en agua (0,80 ml, 1,60 mmol). La mezcla bifásica se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. El vial se cerró herméticamente y se agitó a 90 °C durante 2,5 horas. Después de que se completara, la mezcla de reacción se enfrió a 25 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y los sólidos precipitados se recogieron por filtración al vacío. El sólido se trituró con isopropanol y éter para proporcionar 4-(2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (237 mg, 0,516 mmol, rendimiento del 97 %) en forma de un polvo blanquecino. Tiempo de retención de CLEM 0,95 min [TS1]. EM (ES+) m/z: 460,08 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 11,11 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,25 (s, 1H), 2,94-2,69 (m, 3H), 1,80 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,65-1,48 (m, 2H), 1,47-1,38 (m, 15H).

Ejemplo 1:

A una solución de 4-(2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (237 mg, 0,516 mmol) en C ^C h (10 ml) a 25 °C, se le añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (2,58 ml, 10,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 hora. Después de que se completara, la mezcla de reacción se concentró. La mayor parte de este material se consideró cuantitativo y se transfirió tal cual para reacciones posteriores. Una cantidad pequeña se purificó usando el siguiente método: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B al 0-100 % durante 15 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga. Tiempo de retención de CLEM 0,55 min [TS1]. EM (ES+) m/z: 360,5 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 11,15 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,34-3,20 (m, 1H), 3,15 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,82-2,66 (m, 3H), 1,81 (s a, 3H), 1,75-1,62 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 6 H).

Los ejemplos en la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1 usando el fragmento indicado.

Tabla 1

continuación

EJEMPLO 12

2-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida

Método A: A 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4| triazolo[4,3-a]piridina (14,8 mg, 0,0397 mmol) en DMF (0,5 ml), se le añadieron DBU (0,036 ml, 0,238 mmol) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0,012 ml, 0,119 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C. Cuando todos los materiales de partida se consumieron, se añadieron agua (0,025 ml) y DMF (1 ml). La mezcla de reacción se purificó usando el siguiente método: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B al 10-50 % durante 20 minutos, después una parada de 4 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (5,8 mg, 0,012 mmol, rendimiento del 30,6%). Tiempo de retención de CLEM 0,96 [QC-ACN-TFA-XB]. EM (ES+) m/z: 459,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 811,07 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,33-7,22 (m, 2H), 7,01 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 3,24 (dt, J = 13,7, 6,6 Hz, 1H), 3,19-3,15 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,95 (d a, J = 10,9 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,18 (t a, J = 10,0 Hz, 2H), 1,81-1,66 (m, 4H), 1,40 (d a, J = 6,9 Hz, 6 H).

Los ejemplos en la Tabla 2 se prepararon en de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 12 usando el ejemplo indicado.

Tabla 2

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

EJEMPLO 58

1-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol

Se suspendió 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, HCl (29,2 mg, 0,0712 mmol) en MeOH (1 ml). Se añadieron 2,2-dimetiloxirano (0,019 ml, 0,214 mmol) y K2CO3 (59,0 mg, 0,427 mmol) y el recipiente de reacción se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 80 °C. Después de que se completara, la mezcla de reacción se diluyó con DMF (0,9 ml), agua (0,025 ml) y se purificó usando el siguiente método: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B al 15-55 % durante 19 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga. El material se purificó adicionalmente mediante CL/EM preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: B al 10-35% durante 25 minutos, después una parada de 2 minutos a B al 35 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol, ^t F^a (12,0 mg, 0,021 mmol, rendimiento del 30,1 %). Tiempo de retención de CLEM 0,98 [QC-ACN-TFA-XB]. EM (ES+) m/z: 446,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 811,15 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,02 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 3,70 (d a, J = 10,5 Hz, 1H), 3,32-3,09 (m, 5H), 2,88 (t a, J = 11,7 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,29-2,02 (m, 2H), 2,00-1,87 (m, 2H), 1,43 (d a, J = 6,9 Hz, 6 H), 1,28 (s, 6 H).

Los ejemplos en la Tabla 3 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 58 usando el ejemplo indicado.

Tabla 3

EJEMPLO 63

6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina

Método B: A una solución de 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina, HCl (0,050 g, 0,090 mmol), oxetan-3-ona (0,016 ml, 0,271 mmol) y trietilamina (0,013 ml, 0,090 mmol) en DMF (1 ml) a 25 °C, se le añadió triacetoxiborohidmro sódico (75 mg, 0,354 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 4 horas. Cuando el material de partida se consumió totalmente, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (0,025 ml) y DMF (0,9 ml). El material se purificó usando el siguiente método: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B al 15-55% durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100%; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (14,5 mg, 0,034 mmol, rendimiento del 37,4%). Tiempo de retención de CLEM 0,87 [QC-ACN-TFA-XB]. EM (ES+) m/z: 429,9 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 11,08 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,36-7,24 (m, 2H), 7,02 (d a, J = 8,2 Hz, 1H), 4,58-4,52 (m, 2H), 4,46 (t a, J = 6,0 Hz, 2H), 3,42 (t a, J = 5,8 Hz, 1H), 3,25 (dt, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 2,81 (d a, J = 10,4 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,95-1,84 (m, 2H), 1,82-1,65 (m, 4H), 1,41 (d a, J = 6,9 Hz, ⁶ H).

Los ejemplos en la Tabla 4 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 63 usando el ejemplo indicado.

Tabla 4

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

EJEMPLO 104

2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4|triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona

Método C: A una solución de 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, HCl (16,28 mg, 0,0397 mmol), ácido 2-(dimetilamino)acético (8,19 mg, 0,079 mmol) y Et3N (0,033 ml, 0,238 mmol) en DMF (0,5 ml) a 25 °C, se le añadió T3P al 50 % en DMF (0,093 ml, 0,159 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 días. Después de que se completara, la mezcla de reacción se diluyó con agua (0,025 ml) y DMF (0,9 ml). El producto se purificó usando el siguiente método: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B al 10-50 % durante 20 minutos, después una parada de 2 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4Ítriazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (7,5 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 41,2%). Tiempo de retención de CLEM 0,95 [QC-ACN-TFA-XB]. EM (ES+) m/z: 459,0 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 11,08 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 6,99 (d a, J = 8,5 Hz, 1H), 4,49 (d a, J = 12,7 Hz, 1H), 4,12 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,23 (dt, J = 13,9, 7,0 Hz, 1H), 3,18-3,03 (m, 3H), 2,89-2,78 (m, 1H), 2,64 (t a, J = 12,5 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,19 (s, 6 H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,70-1,57 (m, 1H), 1,51-1,42 (m, 1H), 1,39 (d a, J = 6,9 Hz, 6 H).

Los ejemplos en la Tabla 5 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 104 usando el ejemplo indicado.

Tabla 5

EJEMPLO 109

6-(5-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

Intermedio 109A: 5-cloro-3-isopropil-1H-indol

Se preparó el Intermedio 109A de acuerdo con el procedimiento general para T-1A partiendo de 5-cloro-1-H-indol. Tiempo de retención de CL 1,02 min [TS1]. EM (ES+) m/z 194,2 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,92 (s a, 1H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 8 ,6 , 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,24-3,10 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Intermedio 109B: 2-bromo-5-cloro-3-isorol-1H-indol

Se preparó el Intermedio 109B de acuerdo con el procedimiento general para el Molde 1 partiendo de 5-cloro-3-isopropiMH-indol. Tiempo de retención de CL 1,08 min [TS1]. EM (ES+) m/z 272,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,93 (s a, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 3,20 (quint., J = 7,1 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

Intermedio 109C: 5-cloro-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol

Se preparó el Intermedio 109C de acuerdo con el procedimiento general para el Molde 2 partiendo de 2-bromo-5-cloro-3-isopropil-1H-indol. Se estimó que el material obtenido tenía una pureza del 45 %. Tiempo de retención de CL 1,18 min [TS1]. EM (ES+) m/z 320,2 (M+H).

Intermedio 109D: 6-(5-cloro-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina

A una solución de 5-cloro-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol (pureza del 45%, 1428 mg, 2,01 mmol), Fragmento 7 (500 mg, 2,21 mmol) y PdCh(dppf) (73,6 mg, 0,101 mmol) en dioxano (13,4 ml), se le añadió K3PO43 M en agua (2,01 ml, 6,03 mmol). La mezcla bifásica se desgasificó con nitrógeno. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1,5 horas. Después de que se completara, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El material en bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con DCM al 100% a DCM al 85%/MeOH al 15% para proporcionar 6-(5-cloro-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (491 mg, 1,45 mmol, rendimiento del 72,1 %). Tiempo de retención de CLEM 0,87 [TS1]. EM (ES+) m/z: 339,1 (M+H).

Intermedio 109E: 4-(2-(7,8-Dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2,6-dimetil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo

A una solución de 6-(5-cloro-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina (126 mg, 0,371 mmol), 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (125 mg, 0,371 mmol) (mezcla de diastereómeros) y K3PO42M en agua (371 pl, 1,11 mmol) en dioxano (2,47 ml), se le añadió PdCh(dppf) (14,6 mg, 0,019 mmol). La mezcla bifásica se desgasificó con nitrógeno. El recipiente de reacción se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. Después de que se completara, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El material en bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con DCM al 100 % a DCM al 85 %/MeOH al 15 % para proporcionar 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2,6-dimetil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (150 mg, 0,292 mmol, rendimiento del 79 %). Tiempo de retención de CLEM 0,97 [TS1]. ^e M (ES+) m/z: 514,3 (M+H). Intermedio 109F: 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2,6-dimetilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

A una solución de 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2,6-dimetil-5,6-dihidropiridin-l(2H)-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 0,584 mmol) en MeOH (12 ml) en un agitador Parr, se le añadió paladio al 10% sobre carbono (124 mg, 0,116 mmol). El recipiente de reacción se cargó con 0,34 MPa (50 psi) de gas hidrógeno y se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. Después de que se completara, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para proporcionar 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2,6-dimetilpiperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (235 mg, 0,456 mmol, rendimiento del 78 %) una mezcla de diastereómeros. El material aislado se llevó adelante sin purificación adicional. Tiempo de retención de CLEM 1,00 [TS1]. EM (ES+) m/z: 516,3 (M+H).

Ejemplo 109:

A una solución de 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2,6-dimetilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (235 mg, 0,456 mmol) en DCM (9,0 ml) a temperatura ambiente, se le añadió HCl en dioxano, 4M (2,28 ml, 9,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 6-(5-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, HCl (196 mg, 0,434 mmol, rendimiento del 95 %) como una mezcla de isómeros. El material en bruto de esta reacción se llevó adelante sin purificación adicional y se derivatizó para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 6. Tiempo de retención de CLEM 0,66 [TS1]. EM (ES+) m/z: 416,3 (M+H). Los ejemplos en la Tabla 6 se prepararon usando el Ejemplo 109 con uno de los Métodos generales enumerados anteriormente.

Tabla 6

EJEMPLOS 116 Y 117

-(5-(8-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]tnazolo[4,3-a]piridina

Intermedio 116A: 3-(2-(7,8-Dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-M)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-8-carboxilato de tere-butilo

A una solución de 6-(5-cloro-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermedio 109D, 135 mg, 0,398 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-8-carboxilato de terebutilo (racemato) (160 mg, 0,478 mmol) y precatalizador XPhos G2 (31,3 mg, 0,040 mmol) en dioxano (2,65 ml), se le añadió K3PO42 M en agua (398 pl, 1,195 mmol). La mezcla bifásica se desgasificó con nitrógeno. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se agitó a 90 °C durante 1,5 horas. Después de que se completara, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El material en bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo en DCM al 100% a DCM al 85 %/MeOH al 15% para proporcionar 3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-8-carboxilato de tere-butilo. Tiempo de retención de CLEM 0,94 [TS1]. EM (ES+) m/z: 512,3 (M+H).

Intermedio 116B: 3-(2-(7,8-Dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tere-butilo

A una solución de 3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-8-carboxilato de tere-butilo (116 mg, 0,227 mmol) en MeOH (2,27 ml) y DCM (2,27 ml), se le añadió paladio al 10% sobre carbono (72,4 mg, 0,069 mmol). El recipiente de reacción se cargó con gas hidrógeno a 0,34 MPa (50 psi) y se agitó en un aparato de hidrogenación Parr durante 19 horas. El catalizador se retiró por filtración y la mezcla de reacción se concentró. El residuo en bruto se volvió a disolver en MeOH (6,0 ml) y se añadió paladio al 10% sobre carbono reciente (24,1 mg, 0,023 mmol). El recipiente de reacción se cargó con gas hidrógeno a 0,34 MPa (50 psi) y se agitó en un aparato de hidrogenación Parr durante 3 horas. Después de que se completara, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar 3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tere-butilo (95 mg, 0,185 mmol, rendimiento del 82 %, mezcla de isómeros). Tiempo de retención de CLEM 0,95 [TS1]. EM (ES+) m/z: 514,3 (M+H).

Intermedio 116C: 6-(5-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, HCl

A una solución de 3-(2-(7,8-dimetil-[1, 2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tere-butilo (95 mg, 0,185 mmol) en ^dC^m (3,70 ml) a temperatura ambiente, se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,93 ml, 3,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de que se completara, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar 6-(5-(8-azabiciclo[3.2.1] octan-3-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, HCl (83 mg, 0,185 mmol, rendimiento del 100 %, mezcla de isómeros). Tiempo de retención de CLEM 0,65, 0,66 [TS1]. EM (ES+) m/z: 414,4, 414,3 (M+H). La mayor parte de esta mezcla de isómeros se llevó tal cual a la derivatización y se resolvió en isómeros individuales para producir los ejemplos enumerados en la Tabla 7 después de la reacción posterior.

Ejemplos 116 y 117:

Una pequeña porción de la 6-(5-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, HCl, se purificó para resolver los isómeros individuales a través de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: B al 4-50% durante 25 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100%; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga. El material se purificó adicionalmente mediante CL/EM preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: B al 0-30% durante 19 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100%; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación por centrifugación.

Ej. 116: Isómero que eluyó en primer lugar (sal TFA) tiempo de retención CLEM 0,94 [QC-ACN-TFA-XB]. EM (ES+) m/z: 414,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,00 (s a, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,56 (d a, J = 3,9 Hz, 2H), 8,42 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (s a, 1H), 4,02 (s a, 2H), 3,24-3,12 (m, 1H), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,46-2,35 (m, 2H), 2,25-2,10 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,90 (s a, 2H), 1,79 (d a, J = 9,5 Hz, 2H), 1,31 (s a, 6 H). Ej. 117: Isómero que eluyó en segundo lugar (sal TFA) tiempo de retención CLEM 1,01 [QC-ACN-TFA-XB]. EM (ES+) m/z: 414,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,97 (s a, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,72 (s a, 1H), 8,64 (s a, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,27 (d a, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 1H), 4,06 (s a, 2H), 3,16 (s, 1H), 2,90 (d a, J = 6,8 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,12-1,96 (m, 9H), 1,84 (d a, J = 12,9 Hz, 2H), 1,31 (s a, 6 H).

Los ejemplos en la Tabla 7 se prepararon partiendo de 6-(5-(8-azabiciclo[3.2.1] octan-3-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, HCl, (mezcla de isómeros) usando uno de los Métodos generales enumerados anteriormente.

Tabla 7

continuación

ENSAYOS BIOLOGICOS

Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden confirmarse mediante diversos ensayos biológicos. Los ensayos biológicos ilustrados, indicados a continuación, se han realizado con los compuestos de la invención.

Ensayos indicadores de inhibición del TLR7/8/9

Para la exploración de los inhibidores de estos receptores, se utilizaron células HEK-Blue™ (Invivogen) que sobreexpresaban los receptores TLR7, TLR8 o TLR9 humanos, utilizando un gen indicador inducible por SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada, por sus siglas en inglés) bajo el control del promotor mínimo de IFN-p fusionado a cinco sitios de unión de NF-kB y AP-1. Resumiendo, las células se siembran en placas Greiner de 384 pocillos (15000 células por pocillo para el TLR7, 20000 para el TLR8 y 25000 para el TLR9) y a continuación se tratan con compuestos de prueba en DMSO para producir un intervalo de concentración de respuesta a la dosis final de 0,05 nM - 50 |^jM. Después de un pretratamiento de 30 minutos a temperatura ambiente con el compuesto, las células se estimulan con un ligando de TLR7 (gardiquimod a una concentración final de 7,5 ^j M), con un ligando de TLR8 (R848 a una concentración final de 15,9 ^j M) o con un ligando de TLR9 (ODN2006 a una concentración final de 5 nM) para activar a NF-kB y AP-1, que inducen la producción de SEAP. Después de una incubación de 22 horas a 37 °C, con CO2al 5 %, se determinan los niveles de SEAP con la adición de reactivo de detección HEK-Blue™ (Invivogen), un medio de cultivo celular que permite la detección de SEAP, de acuerdo con las especificaciones del fabricante. El porcentaje de inhibición se determina como el % de reducción de la señal HEK-Blue presente en los pocillos tratados con agonista más DMSO solo, en comparación con los pocillos tratados con un inhibidor conocido.

Tabla 8

continuación

continuación

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I)

estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo, en la que: R1 es -CH(CH3)2;

cada R2 es independientemente halo, -CN, -OH, -NO2+, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1.3, aminoalquilo C1.3, -(CH2)0-4O(alquilo C1.3), fluoroalcoxi C1-3, alcoxialcoxi C2-4, -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1.

3), -C(O)NRyRy, -NRyRy, -NRxC(O)(alquilo C1-3), -NRx(CH2-ciclopropilo), cicloalquilo C3-6, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo o -C(O)(tiazolilo);

R3 es:

(a) -L1-A; o

(b) H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, cianoalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, hidroxi-fluoroalquilo C1-3, -CRxRx-CRx(OH)CRx=CRxRx, -(CRxRx)1-4O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-4O(CRxRx)1-3O(alquil C1-3),CH2CH(OH)CH2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1-3), -(CH2)1-3C(O)O(CH3)3, -(CRxRx)0-3NRxRy, -(CRxRx)0-3NRx(hidroxialquilo C1-4), -CH2CH(OH)CH2NRxRy, -C(O)H, -C(O)(alquilo C1.6), -C(O)(hidroxialquilo C1.3), -C(O)(fluoroalquilo C1.3), -C(O)(cloroalquilo C1.3), -C(O)(cianoalquilo C1.3), -(CRxRx)0-3C(O)OH, -C(O)(CH2)0-2O(alquilo C1-4), -C(O)(CRxRx)0-2O(CRxRx)1-2O(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxNRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)0-3NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(cianoalquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)0-2NRy(hidroxialquilo C1-6), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0.1NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1-5), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2O(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-2), -C(O)(CRxRx)0-1NRx((CRxRx)1-2O(alquilo C1-2)), -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxRx, -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxC(O)NRxRx, -C(O)(CRxRx)0-3NRx(CH2)0-1C(O)(alquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)0-1C(O)(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)1-3C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CHRy(CH2OH)), -(CRxRx)1-2C(O)NRyRy, -(CRxRx)1-2C(O)NRy(fluoroalquilo C1.3), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(hidroxialquilo C1-4), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRxCH(alquil C^Xhidroxialquilo C1.3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2S(O)2OH, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-2C(O)N(CH2CH3)(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(alquilo C1.4), -(CH2)0-2S(O)2(fluoroalquilo C1.3), -(CH2X)-2S(O)2NRxRx, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)NRyRy o -C(O)C(O)NRy(CRxRx)1-2NRyRy;

L1 es un enlace, -(CRxRx)1-2-, -(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)1-2O-, -CRxRxC(O)-, -(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-, -C(O)(CRxRx)0-3-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)0-2N(hidroxialquil C1-2)(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -C(O)(CRxRx)1-2C(O)NRx-, -(CRxRx)0-2C(O)NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)0-2C(O)N(hidroxialquil C1-2)(CRxRx)1-2-, -C(O)(CRxRx)0-1O-, -C(O)(CRxRx)1-2NHS(O)2-, -C(O)CRx(NH2)CRxRx-, -C(O)C(O)(CRxRx)0-2-, -C(O)NRx(CRxRx)1-2- o -S(O)2-;

A es 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 4-oxaespiro[2.5]octanilo, 7-azaespiro[3.5]nonanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, adamantanilo, azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3-6, diazepanilo, dihidroinonilo, dihidropirimidinonilo, dioxidoisotiazolidinilo, dioxidotiazinanilo, dioxotetrahidrotiofenilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, dioxotiomorfolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, morfolinilo, morfolinonilo, naftalenilo, octahidrociclopenta[b]piranilo, oxazolidinonilo, oxadiazolilo, oxetanilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo, piperazinonilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinolizinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb;

L2 es un enlace o -CRxRx-;

Ra es:

(a) H, F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-5, -(CH2)0-4O(alquilo C1.3), -(CRXRX)1_ 3S(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3NHC(O)O(alquilo C1.4), -(CRxRx)1-3NRyRy, -(CRxx)1-3C(O)NRyRy, -O(fluoroalquilo C1-3), -S(O)2NRxRx, -O(CRxRx)1-3NRxRx, -NHS(O)2(alquilo C1.3), -NRxRx, -NRx(alquilo C1.4), -NRxC(O)(alquilo C1-4), -(CRxRx)0-3C(O)OH, -C(O)(alquilo C1.5), -C(O)(fluoroalquilo C1.3), -C(O)O(alquilo C1.4), -C(O)NH(cianoalquilo C1.3), -C(O)NRyRy, -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx o -C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(alquilo C1.3);

(b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1.3, fluoroalquilo C1-3 y -C(O)O(alquilo C1-3); o

(c) Ai, -CH2A1, -C(O)Ai, -NRxAi o -C(O)NRxAi, en donde Ai es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1.3, -C(O)(alquilo C1.2), -C(O)O(alquilo C1.3), -NRxRx, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo);

cada Rb es independientemente F, -CH3, -CF3 u -OCH3;

cada Rx es independientemente H o -CH3;

cada Ry es independientemente H o alquilo Ci-a;

Rz es H, alquilo C1-2 o fluoroalquilo C1.2;

R4a, R4b, R4c y R4d son independientemente H, F, -OH, alquilo C1-2 o -OCH3; o R4a y R4c se unen para formar -CH2CH2-;

R5 es F, Cl, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo Ci-2 u -OCH3;

n es cero, 1 o 2 ; y

p es cero, i, 2, 3 o 4.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación i, los estereoisómeros, los tautómeros, los solvatos o una sal del mismo, en donde:

R1 es -CH(CH3)2;

cada R2 es independientemente F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-3, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3 o -CH2CH2OCH3; R3 es

(a) -Li-A; o

(b) H, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, cianoalquilo C1-3, -(CRxRx)i-4O(alquilo C1.3), -(CH2)i-2S(O)2(alquilo C1-4), -(CRxRx)i-2C(O)NRyRy o -C(O)(CRxRx)o-3NRyRy;

Li es un enlace o -(CRxRx)i-2-;

A es un anillo seleccionado entre cicloalquilo C3-a, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, oxazolidinonilo, pirrolidinonilo o dioxo-isotiazolidinilo, cada uno sustituido con Ra y de cero a 4 Rb;

Ra es H, -CN, -OH, alquilo C1-3, fluoroalquilo Ci-2, hidroxialquilo C1-3 o -(CH2)i-2O(alquilo C1.3);

cada Rb es independientemente F, -CH3 u -OCH3;

R4a, R4b, R4c y R4d son independientemente H o -CH3; o R4a y R4c se unen para formar -CH2CH2-; y

n es cero o 1 ; y

p es cero, 1 o 2.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, los estereoisómeros, los tautómeros, los solvatos o una sal del mismo, en donde:

R1 es -CH(CH3)2;

cada R2 es independientemente Cl, -CH3, -OCH3 o -CH2OCH3;

R3 es H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CN, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, difluorociclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, -CH2(oxetanilo), -CH2(metiloxetanilo), -CH2(metilpirazolilo), -CH2(metiltriazolilo), -CH2(metilpirimidinilo), -CH2(metoxipirimidinilo), -CH2CH2(oxazolidinonilo), -CH2CH2(pirrolidinonilo) o -CH2CH2(dioxo-isotiazolidinilo);

R4a, R4b, R4c y R4d son independientemente H o -CH3; o R4a y R4c se unen para formar -CH2CH2-; y

n es cero; y

p es cero, 1 o 2.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, los estereoisómeros, los tautómeros, los solvatos o una sal del mismo, en donde R4a, R4b, R4c y R4d son independientemente H o -CH3.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, los estereoisómeros, los tautómeros, los solvatos o una sal del mismo, en donde

R4a y R4c se unen para formar -CH2CH2-;

R4b es H; y

R4d es H.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, los estereoisómeros, los tautómeros, los solvatos o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridina (1); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4|triazolo [4,3-a]piridina (2); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina (3); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (4); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-iTietil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina (5); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (6); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-(metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (7); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1 H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (8); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (9); 8-doro-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridina (10); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina (11); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (12); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (13); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (14); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (15); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (16); 2-(4-(3-isopropil-2-(3-metil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (17 ); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (18); 2-(4-(3-isopropil-2-(3-metil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (19); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)iTietil)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-iTietil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridina (20); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (21); 6-(3-isopropN-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina (22); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il) metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (23); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)pi peridin-1-il)-N-metilacetamida (24); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (25); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina (26); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (27); 2-(4-(3-isopropil-2- (8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ol (28); 6-(3-isopropil-5-(1-((3-metiloxetan-3- il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina(29); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-irietil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (30); 2-(4-(2-(3,8-dimetil-[1,2,4]tnazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (31); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfoml)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (32); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-tnazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridina (33); 2-(4-(2-(3,8-dimetil-[1,2,4]tnazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (34); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridina (35); 6-(3-isopropil-5-(1-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (36); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1.2.4] triazoío [4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetonitilo (37); 2-(4-(3-isopropil-2-(3-(metoximetil)-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (38); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (39); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (40); 6-(3-isopropil-5-(1-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (41); 2-(4-(2-(5,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (42); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4|triazolo[4,3-a]piridina (43); 6-(3-isopropil-5-(1-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridina (44); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (45) ; 8-cloro-6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina (46) ; 8-cloro-6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina (47); 8-cloro-6-(3-isopropil-5-(1-(4,4,4-tnfluorobutil)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-irietil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina (48); 2-(4-(2-(8-cloro-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (49); 2-(4-(2-(8-doro-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pindin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)acetonitrilo (50); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pindin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (51); 1,1 -dióxido de 2-(2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil) isotiazolidina (52); 1,1 -dióxido de 2-(2-(4-(2-(8-cloro-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)isotiazolidina (53); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]tnazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (54); 6-(3-isopropil-5-(1-(4,4,4-trifluorobutil) piperidin-4- il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (55); 3-(2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]tnazolo[4,3-a]pindin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)oxazolidin-2-ona (56); 1-(2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)pirrolidin-2-ona (57); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (58); 1-(4-(2-(5,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pindin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (59); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pindin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (60); 1-(4-(2-(8-doro-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pindin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (61); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (62); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-irietil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina (63); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina (64); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)pipendin-4-il)-1H-indol-2-y1)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (65); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (66); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (67); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (68); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (69); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (70); 6-(3-isopropil-5-(1-((1metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (71); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-N)piperidin-4-N)-1H-indol-2-N)-3,8-dimetN-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (72); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3,8-dimetil-[1,2,4|triazolo [4,3-a]piridina (73); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metiMH-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (74); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-lH-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (75); 6-(3-isopropi1-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-ií)-5,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (76); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (77); 6-(3-isopropN-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)piperidin-4-N)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (78); 6-(3-isopropil-5-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil) piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (79); 8-doro-6-(3-isopropN-5-(1-((3-metNoxetan-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (80); 8-doro-6-(3-isopropN-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)piperidin-4-N)-1H-indol-2-N)-7-meti41,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (81); 8-doro-6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina (82); 6-(3-isopropN-5-(1-((1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il) metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (83); 8-doro-6-(3-isopropil-5-(1-((1-metN-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (84); 6-(5-(1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (85); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (86); 6-(5-(1-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (87); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4triazolo[4,3-a]piridina (88); 6-(3-isopropil-5-(1-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (89); 6-(3-isopropil-5-(l-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (90); 6-(3-isopropil-5-(1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (91); 6-(5-(1-(2,6-dimetNtetrahidro-2H-piran-4-N)piperidin-4-N)-3-isopropiMH-indol-2-N)-7,8-dimetN-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridina (92); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (93); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (94); 6-(5-(1-(4,4-difluorocidohexil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4| triazolo[4,3-a]piridina (95); 6-(3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (96); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (97); 6-(3-isopropN-5-(1-metNpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (98); 6-(3-isopropN-5-(1-isopropNpiperidin-4-N)-1H-indol-2-N)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridina (99); 6-(3-isopropil-5-(1-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (100); 6-(5-(1-(4,4-difluorocidohexN)piperidin-4-N)-3-isopropiMH-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina (101); 6-(3-isopropN-5-(1-(tetrahidrofurano-3-N)piperidin-4-N)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (102 y 103); 2-(dimetNamino)-1-(4-(3-isopropN-2-(8-metN-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (104); 1-(4-(2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (105); 2-(dimetNamino)-1-(4-(3-isopropN-2-(3-metN-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (106); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (107); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (108); 6-(5-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (109); 6-(5-(2,6-dimetil-1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (110 a 111); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (112); 6-(5-(2,6-dimetil-1-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (113 a 114); y 6-(5-(2,6-dimetil-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (115).

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, los estereoisómeros, los tautómeros, los solvatos o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre 6-(5-(8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (116 y 117); 2-((1R,5S)-3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-N,N-dimetilacetamida (118 y 119); 6-(3-isopropil-5-((1R,5S)-8-((3-metiloxetan-3-il)metil)-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (120 y 121); y 6-(3-isopropil-5-((1R,5S)-8-(oxetan-3-il)-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina (122 y 123).

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria crónica.

10. El compuesto, los estereoisómeros, los tautómeros, los solvatos o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dichas enfermedad autoinmunitaria o enfermedad inflamatoria crónica se seleccionan de lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, esclerosis múltiple (EM) y síndrome de Sjogren.