ES2960411T3 - Compuestos de 4-azaindol - Google Patents

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ES2960411T3 ES18830648T ES18830648T ES2960411T3 ES 2960411 T3 ES2960411 T3 ES 2960411T3 ES 18830648 T ES18830648 T ES 18830648T ES 18830648 T ES18830648 T ES 18830648T ES 2960411 T3 ES2960411 T3 ES 2960411T3
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Alaric J Dyckman
Dharmpal S Dodd
Christopher P Mussari
Trevor C Sherwood
Brian K Whiteley
John L Gilmore
Sreekantha Ratna Kumar
Laxman Pasunoori
Pitani Veera Venkata Srinivas
Srinivasan Kunchithapatham Duraisamy
Subramanya Hegde
Rushith Kumar Anumula
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Abstract

Se describen compuestos de Fórmula (I): N-óxidos o sales de los mismos, en los que G, A, R1, R5 yn se definen en el presente documento. También se describen métodos para usar dichos compuestos como inhibidores de la señalización a través del receptor tipo Toll 7, 8, 9, y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de 4-azaindol
La presente invención se refiere en general a compuestos de 4-azaindol útiles como inhibidores de la señalización a través del receptor tipo Troll 7, 8 o 9 (TLR7, TLR8, TLR9) o combinaciones de los mismos. En la presente se proporcionan compuestos de 4-azaindol, composiciones que comprenden tales compuestos y métodos de su uso. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de conformidad con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de TLR, tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunes, y métodos para inhibir la actividad de los TLR en un mamífero.
Los miembros de la familia del receptor Toll/IL-1 son importantes reguladores de la inflamación y la resistencia del hospedero. La familia de receptores tipo Toll reconoce patrones moleculares derivados de organismos infecciosos que incluyen bacterias, hongos, parásitos y virus (revisado en Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11: 373-384 (2010)). La unión del ligando al receptor induce la dimerización y el reclutamiento de moléculas adaptadoras a una porción citoplásmica conservada en el receptor denominado dominio del receptor Toll/IL-1 (TIR, por sus siglas en inglés), con la excepción de TLR3, todos los TLR reclutan la molécula adaptadora MyD88. La familia de receptores de IL-1 también contiene una porción TIR citoplásmica y recluta MyD88 después de la unión al ligando (revisado en et al.,Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)).
Los receptores tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés) son una familia de receptores inmunes innatos de la transmembrana conservados evolutivamente que participan en la defensa de primera línea. Como receptores de reconocimiento de patrones, los TLR protegen contra moléculas extrañas, activadas por patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, por sus siglas en inglés), o contra tejidos dañados, activados por patrones moleculares asociados a peligro (DAMP, por sus siglas en inglés). Se han identificado un total de 13 miembros de la familia TLR, 10 en seres humanos, que abarcan la superficie celular o el compartimiento endosómico. TLR7-9 se encuentra entre el conjunto que está localizado endosómicamente y responde a ARN de cadena única (TLR7y TLR8) o ADN de cadena única no metilado que contiene porciones de citosina-fosfato-guanina (CpG) (TLR9).
La activación de TLR7/8/9 puede iniciar una variedad de respuestas inflamatorias (producción de citocinas, activación de células B y producción de IgG, respuesta de interferón de Tipo I). En el caso de trastornos autoinmunes, la activación aberrante sostenida de TLR7/8/9 lleva a un empeoramiento de los estados de enfermedad. Mientras que se ha demostrado que la sobreexpresión de TLR7en ratones exacerba la enfermedad autoinmune, se descubrió que la inactivación de TLR7en ratones es protectora contra la enfermedad en ratones MRL/lpr propensos al lupus. La inactivación doble de TLR7y 9 mostró una protección aumentada adicional.
Dado que numerosas afecciones se pueden beneficiar con el tratamiento que involucra la modulación de citocinas, producción de IFN y actividad de las células B, es inmediatamente evidente que los nuevos compuestos capaces de modular TLR7y/o TLR8y/o TLR9y los usos de estos compuestos pueden proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia variedad de pacientes.
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos de 4-azaindol que se consideran inhibidores efectivos de la señalización a través de TLR7/8/9. Estos compuestos se proporcionan para ser útiles como productos farmacéuticos con estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y valores de toxicidad deseables que son importantes para su capacidad de convertirse en fármacos.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) que son útiles como inhibidores de la señalización a través del receptor tipo Toll 7, 8, o 9 y son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias, o estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables para usar en la inhibición de receptor tipo Toll 7, 8, o 9 en un hospedero que necesita tal tratamiento.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables para usar en el tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunes e inflamatorias, en un hospedero que necesita tal tratamiento.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de Fórmula (I) o sales, y solvatos de los mismos para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad del receptor tipo Toll 7, 8 o 9, en un mamífero que lo necesite.
En la presente se divulgan, como no formando parte de la presente invención reivindicada, procesos e intermedios para fabricar los compuestos de Fórmula (I) que incluyen sales, y solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de Fórmula (I) o sales, y solvatos de los mismos, para usar en terapia.
El compuesto de Fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos de Fórmula (I) se pueden usar para tratar, prevenir o curar diversas afecciones relacionadas con el receptor tipo Toll 7, 8 o 9. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son útiles para tratar, prevenir o lentificar la progresión de enfermedades o trastornos en una variedad de áreas terapéuticas, tales como enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas.
Estas y otras características de la invención se expondrán en forma ampliada a medida que continúe la descripción.
Descripción Detallada
El primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de Fórmula (I):
N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptables, donde:
G es:
(i)
(ii)
(iii)
O
(iv)
es:
(i) -OR6o -O(CRxRx)1-2-R6;
(ii) -NR7R8;
(iii) -C(O)NR9R10;
(iv) -CH2CH2R11;
(v) -CHR12R13, donde R12y R13junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cíclico seleccionado de azetidinilo, cicloalquilo C3-6, morfolinilo, o piperidinilo, cada uno de ellos sustituido con cero a 3 R12a; o
(vi) un grupo aromático seleccionado de pirazolilo sustituido con cero a 1 R14a;
R1es -CH3o -CH(CH3)2;
cada R2es de modo independiente Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -OCH3, -CH2OCH3, o -CH2CH2S(O)2CH3;
R2aes alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-3, -(CH2)0-4O(alquilo C1-3), cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-3C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o fenilo; cada R2bes de modo independiente H, halo, -CN, -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3, -(CH2)0-2O(alquilo C1-3), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1-3), -C(O)NRx(alquilo C1-3), -CRx=CRxRx, o -CRx=CH(cicloalquilo C3-6);
cada R5es de modo independiente F, Cl, -CN, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2, o -OCH3;
R6es:
(a) -CH3; o
(b) azetidinilo, ciclohexilo o piperidinilo, cada uno de ellos sustituido con cero a 2 R6a;
cada R6aes de modo independiente -CH3, -CH2CH2CH3, -C(CH3)2, -CH2C(CH3)2OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)N(CH3)2, o tetrahidropiranilo;
R7aes azaespiro[3.5]nonanilo, cicloalquilo C3-6, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[5.5]undecanilo, diazepanonilo, diazepanilo, morfolinilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo o pirrolilo, cada uno de ellos sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de alquilo C1-3, -NH2, metilpiperidinilo, metilpirrolidinilo, -OCH2CH2(pirrolidinilo) y -OCH2CH2NHCH2CH3; y de cero a 4 sustituyentes seleccionados de -CH3;
R7bes:
(a) -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C2-3, hidroxialquilo C1-4, cianoalquilo C1-2, -CHRxCH2OCH3, -CH2C(O)NRxRx, -CH2CH2C(O)NRxRx, -(CH2)2-3S(O)2CH3, -CH2CH2NHS(O)2CH3, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -NH(CH2CN), -N(CH2CN)2, -NRxCH2C(O)N(CH3)2, -NRxC(O)CH2N(CH3)2, -NH(CH2CH2S(O)2CH3), -N(CH2C(O)N(CH3)2)2, -S(O)2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2NH(CH(CH3)2), -C(O)CH2NH(CH2CH2OCH3), -C(O)CH2NH(CH2CH2OH), -CH2(ciclopropilo), -CH2(metiloxetanilo), -CH2(tetrahidrofuranilo), -CH2(metiltriazolilo), -CH2CH2(morfolinilo), -NRx(ciclobutilo), -NRx(oxetanilo), -NRx(pirimidinilo), -NRx(tetrahidropiranilo), -NHCH2(metilsulfonilciclopropilo), -NHCH2(metiloxetanilo), -NHCH2(metoxipirimidinilo), -C(O)CH2NH(ciclobutilo), -N(CH2(dimetoxipirimidinilo))2, -N(CH2(metoxipirimidinilo))2, -N(CH2(triazolilo))2, -N(CH2(metiltriazolilo))2, -N(CH3)CH2(ciclopropilo), -N(CH3)CH2(metilpirazolilo), -N(CH3)CH2(pirimidinilo), -N(CH3)CH2(metilpirimidinilo), -N(CH3)CH2(dimetoxipirimidinilo), -N(CH3)CH2(metoxipirimidinilo), -N(CH3)CH2(tiadiazolilo), -N(CH3)CH2(metiltriazolilo), -NH(CH2(metilpirimidinilo))2, -NH(CH2(tiadiazolilo), -C(O)CH2(azetidinilo), -C(O)CH2(morfolinilo), -C(O)CH2(hidroxipiperidinilo), -C(O)CH2(pirrolidinilo), o -C(O)CH2NHCH2(ciclopropilo); o (b) ciclobutilo, ciclohexilo, dioxotiomorfolinilo, oxetanilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo, cada uno de ellos sustituido con cero a 1 R8ay de cero a 3 R8b;
cada R7ces de modo independiente -CH3o -CH2CN;
R7y R8junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidinilo, diazepanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, donde dicho anillo heterocíclico está sustituido con cero a 1 R7by de cero a2 R7c;
R8aes -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CF3, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -CH2(ciclopropilo), -CH2(metilfenilo), -(CH2)2-3(pirrolidinilo), -CH2(metilpirazolilo), -CH2(tiofenilo), -NRxRx, ciclopentilo, metilpiperidinilo o piridinilo;
cada R8bes -CH3;
R9es -CH2CH2CF3o -CH2CH2N(CH3)2;
R10es H o alquilo C1-2;
o R9y R10junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de piperidinilo sustituido con -C(O)CH3o -CH(CH3)2;
R11es azetidinilo o piperidinilo, cada uno de ellos sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de -CH2(triazolilo), -CH2(metiloxetanilo), -C(O)CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2CH2S(O)2CH3, y oxetanilo;
cada R12aes de modo independiente -OH, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NH2, -C(CH3)2CH2C(O)N(CH3)2, -CH2CH2S(O)2CH3, -NRxRy, -NRx(CH2CHF2), -N(Rx)(CH2CH2CF3), -NRx(CH2CH2OCH3), -NRx(cianoalquilo C1-2), -NRx(CH2CH2OH), -N(CH2CH2OH)(CH2C(O)N(CH3)2), -N(CH2CH2OH)(CH2CH2S(O)2CH3), -N(CH2CH2S(O)2CH3)2, -NRx(CH2CH2OCH3), -NRxCH2CRxRxS(O)2CH3, -NRxCH2CH2S(O)2CF3, -NRxCH2CH2S(O)2NH2, -NRxC(O)CH3, -NRxC(O)CH2N(CH3)2, -NRx(CRxRxC(O)NRxRx), -NHCH2C(O)NRx(C(CH3)3), -NRx(CRxRxC(O)CH2NRxRx), -NH(CH2C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3), -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)(CH2C(O)N(CH3)2), -N(CH2CH3)(CH2CH2S(O)2CH3), -N(CH2CN)2, -N(CH2CN)(CH2C(O)N(CH3)2), -N(CH2CN)(CH2CH2S(O)2CH3), -N(CH2C(O)NRxRx)2, -N(CH2(metiloxetanilo))2, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, R12b, -CH2R12b, -NRxR12b, -N(ciclopropilo)R12b, -NRxCHRxR12b, -NHC(O)R12b, -NHCRxRxC(O)R12b, -N(CH2CH3)(CH2R12b), -N(CH2CH2OH)R12b, -N(CH2CH2OH)(CH2R12b), -N(CH2CN)R12b, -N(CH2CN)(CH2R12b), o -N(CH2(metiloxetanilo)2o dos R12ay el átomo de carbono al cual están unidos forman C=O;
R12bes azaespiro[3.5]nonanilo, azetidinilo, ciclopropilo, ciclopentilo, dioxotetrahidrotiofuranilo, dioxidotetrahidrotiopiranilo, dioxotiaazaespiro[3.3]heptanilo, morfolinilo, oxaazaespiro[3.3]heptanilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinonilo, piperidinilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o triazolilo, cada uno de ellos sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados de modo independiente de F, -CN, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, cianoalquilo C1-2, -OCH3, -CH2C(O)NH(CH3), -C(O)NRxRx, -S(O)2CH3, y -CH2S(O)2CH3;
cada R14aes piperidinilo o -CH2CH2(morfolinilo);
Rves H, alquilo C1-2, o fluoroalquilo C1-2;
cada Rxes de modo independiente H o -CH3;
cada Ryes de modo independiente H o alquilo C1-6;
n es cero, 1, o 2; y
p es cero, 1, 2, 3, o 4.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo donde G es:
y A, R1, R5, y n se definen en el primer aspecto.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo donde G es:
A es -NR7R8; y R1, R2, R5, n, y p se definen en el primer aspecto.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo donde G es:
;
R1es -CH(CH3)2; A es piperazinilo; y R1, R2, R5, n, y p se definen en el primer aspecto.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo donde A es -NR7R8; y G, R1, R5, R7, R8, Rx, Ry, n, y p se definen en el primer aspecto.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptables, donde tal compuesto tiene la estructura
donde G, R1, R2, R5, R7b, R7c, n y p se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales G es
y R1es -CH(CH3)2. También en esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales n es cero.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptables, donde tal compuesto tiene la estructura:
donde G, R1, R2, R5, R7b, R7c, n, y p se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales G es
y R1es -CH(CH3)2. También en esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales n es cero.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptables, donde tal compuesto tiene la estructura:
donde G, R1, R2, R5, R7b, R7c, n y p se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta modalidad los compuestos en los cuales G es
y R1es -CH(CH3)2. También en esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales n es cero.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptables, donde tal compuesto tiene la estructura:
donde R7bes -C(O)(CRxRx)1-2NRyRy, -C(O)(CRxRx)1-2NRy(hidroxialquilo C1-4), o -C(O)(CRxRx)1-2NRx(CH2CH2OCH3); y G, R1, R2, R5, Rx, Ry, n, y p se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales G es
; R1es -CH(CH3)2; y n es cero. También se incluyen en esta modalidad los compuestos en los cuales R7bes -C(O)(CRxRx)1-2NRyRy. Además, se incluyen en esta modalidad los compuestos en los cuales G es
R1es -CH(CH3)2; R7bes -C(O)CH2N(CH3)2o -C(O)CH2CH2N(CH3)2o y n es cero.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptables, donde tal compuesto tiene la estructura:
donde G, R1, R2, R5, R7b, n, y p se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales G es
y R1es -CH(CH3)2. También en esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales n es cero.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptables, donde tal compuesto tiene la estructura:
donde G, R1, R2, R5, R7b, n, y p se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales G es
y R1es -CH(CH3)2. También se incluyen en esta modalidad los compuestos en los cuales G es
.
Además, en esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales n es cero.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptables, donde tal compuesto tiene la estructura:
donde G, R1, R2, R5, R12a, n, y p se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales G es
y R1es -CH(CH3)2. También se incluyen en esta modalidad los compuestos en los cuales n es cero.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptables, donde tal compuesto tiene la estructura:
donde G, R1, R2, R5, R12a, n, y p se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales G es
;
y R1es -CH(CH3)2. También en esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales n es cero.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptables, donde tal compuesto tiene la estructura:
donde G, R1, R2, R5, R12a, n, y p se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales G es
y R1es -CH(CH3)2. También en esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales n es cero.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptables, donde tal compuesto tiene la estructura:
donde G, R1, R2, R5, R12a, n, y p se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales G es
;
y R1es -CH(CH3)2. También se incluyen en esta modalidad los compuestos en los cuales G es
.
Además, en esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales n es cero.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptables, donde tal compuesto tiene la estructura:
donde G, R1, R2, R5, R12a, n, y p se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales G es
y R1es -CH(CH3)2. También se incluyen en esta modalidad los compuestos en los cuales G es
.
Además, en esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales n es cero.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptables, donde tal compuesto tiene la estructura:
donde R12aes -NRxCRxRxR12b; R12bes cicloalquilo C3-6, cada uno de ellos sustituido con -S(O)2(alquilo C1-2) o -CH2S(O)2(alquilo C1-2); y G, R1, R2, R5, Rx, n y p se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales G es
y R1es -CH(CH3)2. También se incluyen en esta modalidad los compuestos en los cuales G es
R1es -CH(CH3)2; R12bes ciclopropilo sustituido con -S(O)2(alquilo C1-2) o -CH2S(O)2(alquilo C1-2); y n es cero.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptables, donde:
G es
R1es -CH(CH3)2; cada R2es de modo independiente Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -OCH3, -CH2OCH3, o -CH2CH2S(O)2CH3; y A es -CRxR12R13, donde R12y R13junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cíclico seleccionado de azaespiro[3.3]heptanilo, cicloalquilo C4-6,
cada uno de ellos sustituido con cero a 2 R12a; y R2a, R2b, R5, R12a, n, y p se definen en el primer aspecto. Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde:
G es
R1es -CH(CH3)2; cada R2es de modo independiente -CH3o -OCH3; A es -CH2CH2R11; y R11es azetidinilo o piperidinilo, cada uno de ellos sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de modo independiente de -CH2(metiloxetanilo), -CH2(triazolilo), -C(O)CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2CH2S(O)2CH3, y oxetanilo; y R5, n, y p se definen en el primer aspecto.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde:
G es
A es -C(O)NR9R10; R1es -CH(CH3)2; cada R2es -OCH3; R9es -CH2CH2CF3, -CH2CH2N(CH3)2, o -(CH2)0-3R9a; R9aes piperidinilo sustituido con -CH(CH3)2; R10es H, -CH3, o -CH2CH3; o R9y R10junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de piperazinilo sustituido con -C(O)CH3; y R5, n, y p se definen en el primer aspecto.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo donde:
G es
R1es -CH(CH3)2; A es -CHR12R13, donde R12y R13junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo ciclohexilo; R1es -CH(CH3)2; y n es cero.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo donde:
G es
R1es -CH(CH3)2; cada R2es de modo independiente -CH3o -OCH3; A es -CHR12R13, donde R12y R13junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo ciclohexilo C4-6sustituido con R12a;
R12aes:
p es 1 o 2; y n es cero o 1. En esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales R12y R13junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo ciclohexilo sustituido con R12a.
En esta modalidad se incluyen los compuestos en los cuales G es
R1es -CH(CH3)2; y n es cero. En esta modalidad también se incluyen los compuestos en los cuales G es
R1es -CH(CH3)2; R12aes:
y n es cero.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable donde el compuesto es:
.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable donde el compuesto es:
. Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable donde el compuesto es:
.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable donde tal compuesto es:
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, o una sal del mismo donde tal compuesto se selecciona de Ejemplos 1 a 1078.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, o una sal del mismo donde tal compuesto se selecciona de Ejemplos 1 a 736.
Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido, o una sal del mismo donde tal compuesto se selecciona de Ejemplos 737 a 1078.
La presente invención se puede realizar en otras formas específicas. La invención abarca todas las combinaciones de los aspectos y/o modalidades de la invención indicados en la presente. Se entiende que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención se pueden tomar junto con cualquier otra modalidad o modalidades para describir modalidades adicionales. También se debe entender que cada elemento individual de las modalidades está destinado a combinarse con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier modalidad para describir una modalidad adicional.
Definiciones
Las características y ventajas de la invención pueden ser entendidas más fácilmente por los expertos en la técnica después de la lectura de la siguiente descripción detallada. Se debe apreciar que ciertas características de la invención que, por razones de claridad, se describen anteriormente y más adelante en el contexto de modalidades separadas, también se pueden combinar para formar una única modalidad. A la inversa, varias características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una modalidad, también se pueden combinar para formar sub-combinaciones de las mismas. Las modalidades identificadas en la presente como ejemplificativas o preferidas pretenden ser ilustrativas y no limitativas.
A menos que se especifique lo contrario en la presente, las referencias hechas en singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, “un” y “una” se pueden referir a uno, o uno o más.
Como se usa en la presente, la frase “compuestos” se refiere a al menos un compuesto. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) incluye un compuesto de Fórmula (I) y dos o más compuestos de Fórmula (I).
A menos que se indique lo contrario, se supone que cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.
Las definiciones establecidas en la presente tienen prioridad sobre las definiciones establecidas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente incorporada en la presente como referencia.
A continuación se enumeran las definiciones de varios términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos a medida que se usan a lo largo de la especificación (a menos que estén limitados en casos específicos) individualmente o como parte de un grupo más grande.
A lo largo de la especificación, un experto en el campo puede elegir grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar porciones y compuestos estables.
De conformidad con una convención usada en la técnica,
se usa en las fórmulas estructurales de la presente para representar el enlace que es el punto de unión de la porción o sustituyente a la estructura del núcleo o del esqueleto.
Los términos “halo” y “halógeno” como se usa en la presente, se refieren a F, Cl, Br, y I.
El término “ciano” se refiere al grupo -CN.
El término “amino” se refiere al grupo -NH2.
El término “oxo” se refiere al grupo =O.
El término “alquilo” como se usa en la presente, se refiere a grupos de hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo y i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo), y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando los números aparecen en un subíndice después del símbolo “C”, el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo en particular. Por ejemplo, “alquilo C1-6” indica grupos alquilo de cadena lineal y ramificada con uno a seis átomos de carbono.
El término “fluoroalquilo” como se usa en la presente se considera que incluyen grupos hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada sustituidos con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, “fluoroalquilo C1-4” se considera que incluye grupos alquilo C1, C2, C3, y C4sustituidos con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero sin limitación, -CF3y -CH2CF3.
El término “cianoalquilo” incluye grupos alquilo saturados tanto de cadena lineal como ramificada sustituido con uno o más grupos ciano. Por ejemplo, “cianoalquilo” incluyen -CH2CN, -CH2CH2CN, y C1-4cianoalquilo.
El término “aminoalquilo” incluye grupos alquilo saturados tanto de cadena lineal como ramificada sustituido con uno o más grupos amina. Por ejemplo, “aminoalquilo” incluye -CH2NH2, -CH2CH2NH2, y aminoalquilo C1-4.
El término “hidroxialquilo” incluye grupos alquilo saturados tanto de cadena lineal como ramificada sustituido con uno o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, “hidroxialquilo” incluye -CH2OH, -CH2CH2OH, y hidroxialquilo C1-4.
El término “hidroxi-fluoroalquilo” incluye grupos alquil saturados tanto de cadena lineal como ramificada sustituido con uno o más grupos hidroxilo y uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, “hidroxi-fluoroalquilo” incluye -CHFCH2OH, -CH2CHFC(CH3)2OH, y hidroxi-fluoroalquilo C1-4.
El término “cicloalquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo derivado de una molécula hidrocarbonada monocíclica o policíclica no aromática mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo saturado. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo “C”, el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo particular. Por ejemplo, “cicloalquilo C3-C6” indica grupos cicloalquilo con tres a seis átomos de carbono.
El término “alcoxi” como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular original a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoxi (-OCH3). Por ejemplo, “alcoxi C1-3” indica los grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono.
El término “alcoxialquilo,” como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi unido a través de su átomo de oxígeno a un grupo alquilo, que está unido a la porción molecular original, por ejemplo, grupo metoximetilo (-CH2OCH3). Por ejemplo, “alcoxialquilo C2-4” indica grupos alcoxialquilo con dos a cuatro átomos de carbono, tales como -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, y -CH2CH2OCH2CH3.
La frase “farmacéuticamente aceptable” se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación de riesgo/beneficio razonable.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden proporcionar como sólidos amorfos o sólidos cristalinos. La liofilización se puede emplear para proporcionar los compuestos de Fórmula (I) como sólidos amorfos.
Además, se debe entender que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de Fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. El término “solvato” significa una asociación física de un compuesto de Fórmula (I) con una o más moléculas solventes, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato se podrá aislar, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporen en la red cristalina del sólido cristalino. “Solvato” abarca solvatos en fase de solución y aislables. Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Los métodos de solvatación son conocidos en la técnica.
Varias formas de profármacos son bien conocidas en la técnica y se describen en:
a)The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b)Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard–Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 – 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); y
d)Hidrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
Además, los compuestos de Fórmula (I), subsiguientes a su preparación, se pueden aislar y purificar para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o superior a 99 % de un compuesto de Fórmula (I) (“sustancialmente puro”), que luego se usa o formula como se describe en la presente. Tales compuestos “sustancialmente puros” de Fórmula (I) también se contemplan en la presente como parte de la presente invención. “Compuesto estable” y “estructura estable” significan indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención se considera que incorpora compuestos estables.
“Cantidad terapéuticamente efectiva” se considera que incluye una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros ingredientes activos efectivos para actuar como un inhibidor para TLR7/8/9, o efectivos para tratar o prevenir estados de enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias, tal como SLE, IBD, esclerosis múltiple (MS), síndrome de Sjögren y artritis reumatoide.
Como se usa en la presente, “tratar” o “tratamiento” cubren el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir que el estado de enfermedad ocurra en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero está predispuesto al estado de enfermedad pero aún no se ha diagnosticado que lo tenga; (b) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado de enfermedad.
Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen<13>C y<14>C. Los compuestos marcados con isótopos de la invención se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en al presente, usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Por ejemplo, el metilo (-CH3) también incluye grupos metilo deuterados tales como -CD3.
Utilidad
El sistema inmunitario humano ha evolucionado para defender al cuerpo de microorganismos, virus y parásitos que pueden causar infecciones, enfermedades o muerte. Los mecanismos reguladores complejos aseguran que los diversos componentes celulares del sistema inmunitario se dirijan a las sustancias u organismos extraños, mientras que no causen daños permanentes o significativos al individuo. Si bien los eventos iniciales no se comprenden bien en este momento, en los estados de enfermedad autoinmune, el sistema inmunitario dirige su respuesta inflamatoria a los órganos diana en el individuo afectado. Las diferentes enfermedades autoinmunes se caracterizan típicamente por el órgano o tejido diana predominante o inicial afectado; tal como la articulación en el caso de artritis reumatoide, la glándula tiroides en el caso de la tiroiditis de Hashimoto, el sistema nervioso central en el caso de la esclerosis múltiple, el páncreas en el caso de diabetes tipo I y el intestino en el caso de inflamación enfermedad gastrointestinal.
Los compuestos de la invención inhiben la señalización a través del receptor tipo Toll 7, u 8, o 9 (TLR7, TLR8, TLR9) o combinaciones de los mismos. Por consiguiente, los compuestos de Fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la inhibición de la señalización a través de uno o más de TLR7, TLR8o TLR9. Tales afecciones incluyen enfermedades asociadas con el receptor TLR7, TLR8o TLR9en las cuales los niveles de citocinas se modulan como consecuencia de la señalización intracelular.
Como se usa en la presente, los términos “tratar” o “tratamiento” abarcan el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir o retrasar la aparición del estado de enfermedad en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero está predispuesto al estado de enfermedad pero aún no se ha diagnosticado que lo tenga; (b) inhibir el estado de la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) lograr una reducción total o parcial de los síntomas o el estado de la enfermedad, y/o aliviar, mejorar, disminuir o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.
En vista de su actividad como inhibidores selectivos de TLR7, TLR8o TLR9, los compuestos de Fórmula (I) son útiles para tratar enfermedades asociadas con el receptor de la familia TLR7, TLR8o TLR9, pero no se limitan a enfermedades inflamatorias tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, asma, enfermedad de injerto contra hospedero, rechazo de aloinjerto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunes tales como la enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, lupus cutáneo, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias, que incluyen síndromes periódicos asociados con criopirina (CAPS), síndrome periódico asociado con el receptor de TNF (TRAPS), fiebre mediterránea familiar (FMF), enfermedad de Still de inicio adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; enfermedades metabólicas que incluyen diabetes tipo 2, aterosclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructivos tales como enfermedad de resorción ósea, osteoartritis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tales como sepsis, choque séptico y shigelosis; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática, enfermedades oncológicas y virales tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.
Más particularmente, las afecciones o enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis crónica activa, miastenia gravis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad del injerto contra hospedero, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad pancreática de células β; enfermedades caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad por resorción ósea, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgias debidas a infección, caquexia secundaria a infección, formación de queloides, formación de tejido cicatrizal, colitis ulcerativa, piresis, gripe, osteoporosis, osteoartritis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico y Shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades virales que incluyen infección por hepatitis aguda (que incluyen hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, ARC o malignidad y herpes; accidente cerebrovascular, isquemia miocárdica, isquemia en los accidentes cerebrovasculares, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cadiaca y renal, trombosis, hipertrofia cadiaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de shock tóxico, afecciones asociadas con prostaglandina endoperoxidasa sindasa-2, y pénfigo vulgar. Se incluyen en esta invención las modalidades en las cuales la afección se selecciona de lupus, que incluye nefritis por lupus y lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, rechazo de aloinjerto, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. Se incluyen también las modalidades en las cuales los métodos de tratamiento en los cuales la afección se selecciona de la lesión de isquemia por reperfusión, que incluyen la lesión por isquemia-reperfusión cerebral que surge de un accidente cerebrovascular y la lesión por isquemia-reperfusión cadiaca que surge por un infarto de miocardio. Otro método de tratamiento es uno en el cual la afección es el mieloma múltiple.
En una modalidad, los compuestos de Fórmula (I) son útiles para tratar el cáncer, que incluyen la macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma cutáneo difuso de células B grandes y el linfoma del SNC primario.
Además, los inhibidores de TLR7, TLR8o TLR9de la presente invención inhiben la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles, tales como la prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2), también conocida como ciclooxigenasa-2 (COX-2), IL-1, IL-6, IL-18, quimioquinas. En consecuencia, las afecciones asociadas con TLR7/8/9 adicionales incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, cefalea, dolor causado por cáncer, dolor dental y dolor de artritis. Los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar infecciones virales veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, que incluyen, pero sin limitación, virus de anemia infecciosa equina; o infecciones por retrovirus, que incluyen virus de inmunodeficiencia felina, virus de inmunodeficiencia bovina y virus de inmunodeficiencia canina.
La presente invención en consecuencia proporciona al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo para tratar tales afecciones en un sujeto que lo necesita. La “cantidad terapéuticamente efectiva” se considera que incluye una cantidad de un compuesto de la presente invención que es efectiva cuando se administra solo o en combinación para inhibir la enfermedad autoinmune o la enfermedad inflamatoria crónica.
La modalidad para para tratar afecciones asociadas con TLR7, TLR8o TLR9comprende administrar compuestos de Fórmula (I) solos o en combinación entre sí y/u otros agentes terapéuticos adecuados útiles para tratar tales afecciones. Por consiguiente, “cantidad terapéuticamente efectiva” también se considera que incluye una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es efectiva para inhibir TLR7, TLR8o TLR9y/o tratar enfermedades asociadas con TLR7, TLR8o TLR9.
Los ejemplos de tales otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAID), interleuquina 10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxiespergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivirales tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); antimaláricos, tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; ihibidores de TNF-α, tal como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®) o sus derivados.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas enPhysicians' Desk Reference(PDR) o según lo determinado de otro modo por un experto en la técnica. En las modalidades de la presente invención, tales otros agentes terapéuticos se pueden administrar antes, simultáneamente con o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas con el receptor TLR7/8/9, que incluyen enfermedades mediadas por el receptor de la familia IL-1 como se describió anteriormente.
Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describió anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, mediante el empleo de vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservadores, estabilizantes, saborizantes, etc.) de conformidad con técnicas tales como las bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un “portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de conformidad con una serie de factores que están dentro del alcance de los expertos en la técnica. Estos incluyen, sin limitación, el tipo y la naturaleza del agente activo que se está formulando; el sujeto al que se va a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración deseada de la composición; y, la indicación terapéutica a la que se dirige. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como una variedad de formas de dosis sólidas y semisólidas. Tales portadores pueden incluir numerosos ingredientes y aditivos diferentes además del agente activo, tales ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por una variedad de porciones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la técnica. Las descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables adecuados, y los factores involucrados en su selección, se encuentran en una variedad de fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985), que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.
Los compuestos de conformidad con la Fórmula (I) se pueden administrar por cualquier medio adecuado para la afección para tratar, que puede depender de la necesidad de tratamiento específico del sitio o la cantidad de compuesto de Fórmula (I) que se administrará.
También se incluye dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente en la presente como materiales “portador”) y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar por cualquier vía adecuada, con preferencia en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal vía, y en una dosis efectiva para el tratamiento previsto. Los compuestos y composiciones de la presente invención, por ejemplo, se pueden administrar por vía oral, mucosa o parenteral que incluyen intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular e intraesternal en formulaciones de unidades de dosis que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, el portador farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente desintegrante tal como crospovidona. La mezcla portadora se puede cargar en una cápsula de gelatina o comprimir como una tableta. La composición farmacéutica se puede administrar por ejemplo como una forma de dosis oral o una infusión.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, cápsula líquida, suspensión o líquido. La composición farmacéutica con preferencia se prepara en forma de una unidad de dosis que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede proporcionar como una tableta o cápsula que comprende una cantidad de ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 0.1 a 1000 mg, con preferencia de aproximadamente 0.25 a 250 mg, y con más preferencia de aproximadamente 0.5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente de conformidad con la afección del paciente y otros factores, pero se puede determinar usando métodos de rutina.
Cualquier composición farmacéutica contemplada en la presente, por ejemplo, se puede administrar por vía oral a través de cualquier preparación oral aceptable y adecuada. Los ejemplos de preparaciones orales incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral se pueden preparar de conformidad con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral. Para proporcionar preparaciones farmacéuticamente agradables, una composición farmacéutica de conformidad con la invención puede contener al menos un agente seleccionado entre agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, demulcentes, antioxidantes y agentes conservadores.
Una tableta se puede preparar, por ejemplo, mediante la mezcla de al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico adecuado para la elaboración de tabletas. Los ejemplos de excipientes incluyen, pero sin limitación por ejemplo, diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona y acacia; y agentes lubricantes, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Además, una tableta puede no estar recubierta o recubierta mediante técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable, o retrasar la desintegración y absorción del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal, lo que mantiene los efectos del ingrediente activo durante un período más largo. Los ejemplos de materiales de enmascaramiento del sabor solubles en agua incluyen, pero sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los ejemplos de materiales de retardo de tiempo, incluyen, pero sin limitación, etilcelulosa y acetato butirato de celulosa.
Las cápsulas de gelatina dura se pueden preparar, por ejemplo, mediante la mezcla de al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un diluyente sólido inerte, tal como, por ejemplo, carbonato de calcio; fosfato de calcio; y caolín.
Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar, por ejemplo, mediante la mezcla de al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un portador soluble en agua, tal como, por ejemplo, polietilenglicol; y al menos un medio oleoso, tal como, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida y aceite de oliva.
Se puede preparar una suspensión acuosa, por ejemplo, mediante la mezcla de al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un excipiente adecuado para la elaboración de una suspensión acuosa. Los ejemplos de excipientes adecuados para la elaboración de una suspensión acuosa, incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes, tales como, por ejemplo, un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como, por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polietileno sorbitano. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservador, tal como, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo; al menos un agente colorante; al menos un agente saborizante; y/o al menos un agente edulcorante, que incluye, pero sin limitación, sacarosa, sacarina y aspartamo.
Las suspensiones oleosas se pueden preparar, por ejemplo, mediante la suspensión de al menos un compuesto de Fórmula (I) en un aceite vegetal, tal como por ejemplo, aceite de arachis; aceite de oliva; aceite de sésamo; y aceite de coco; o en aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un agente espesante, tal como por ejemplo, cera de abeja; parafina dura y alcohol cetílico. Con el fin de proporcionar una suspensión oleosa de sabor agradable, al menos uno de los agentes edulcorantes ya descritos anteriormente, y/o al menos un agente saborizante se puede añadir a la suspensión oleosa. Una suspensión oleosa puede contener además al menos un conservador, que incluye, pero sin limitación, un antioxidante, tal como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables se pueden preparar, por ejemplo, mediante la mezcla de al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un agente dispersante y/o agente humectante; al menos un agente de suspensión; y/o al menos un conservador. Los agentes dispersantes, agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados son como ya se describió anteriormente. Los ejemplos de conservadores incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, que incluye, pero sin limitación, agentes edulcorantes, por ejemplo; agentes saborizantes; y agentes colorantes.
Una emulsión de al menos un compuesto de Fórmula (I) del mismo se puede preparar, por ejemplo, como una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa de las emulsiones que comprenden compuestos de Fórmula (I) puede estar constituida por ingredientes conocidos de una manera conocida. La fase oleosa puede ser proporcionada por, pero no se limita a, por ejemplo, un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de arachis; un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida; y mezclas de los mismos. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, fosfátidos naturales, por ejemplo, lecitina de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de sorbitano; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. Con preferencia, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como un estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, los emulsionantes con o sin estabilizante forman la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la llamada base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones en crema. Una emulsión también puede contener un agente edulcorante, un agente saborizante, un conservador y/o un antioxidante. Los emulsionantes y estabilizantes de emulsión adecuados para usar en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden administrarse, por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea y/o intramuscular a través de cualquier forma inyectable adecuada y farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de formas inyectables incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y solventes aceptables, tales como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica; microemulsiones estériles de aceite en agua; y suspensiones acuosas u oleaginosas.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles usando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para usar en las formulaciones para administración oral o usando otros agentes dispersantes o agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de maní, aceite de sésamo, alcohol bencílico, solución de cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o varios amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en la técnica farmacéutica. El ingrediente activo también se puede administrar por inyección como una composición con portadores adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización de cosolventes (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.
Una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril se puede preparar, por ejemplo, 1) disolviendo al menos un compuesto de Fórmula (I) en una fase oleosa, tal como, por ejemplo, una mezcla de aceite de soja y lecitina; 2) combinando la Fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol; y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión.
Se puede preparar una suspensión acuosa u oleaginosa estéril de conformidad con métodos ya conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o solvente no tóxico y parenteralmente aceptable, tal como por ejemplo, 1,3-butano diol; y se puede preparar una suspensión oleaginosa estéril con un solvente o medio de suspensión estéril no tóxico aceptable, tal como, por ejemplo, aceites fijos estériles, por ejemplo, mono o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos, tales como, por ejemplo, ácido oleico. Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de dalfa-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos usados en formas de dosis farmacéuticas tal como Tweens, aceite de ricino polietoxilado tal como tensioactivo CREMOPHOR (BASF) u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas del suero, tales como albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos. glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las ciclodextrinas tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2 y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados también se pueden usar ventajosamente para mejorar la administración de compuestos de las fórmulas descritas en la presente.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden procesar de conformidad con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, que incluyen seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, amortiguadores, etc. Las tabletass y pastillas se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las cantidades de compuestos que se administran y el régimen de dosis para tratar una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención dependen de una variedad de factores, que incluyen edad, peso, sexo, el estado médico del sujeto, el tipo de la enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar de manera rutinaria usando métodos estándares. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal, con preferencia entre aproximadamente 0.0025 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y con máxima preferencia entre aproximadamente 0.005 a 10 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis por día. Otros esquemas de dosificación incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.
Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquil ésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y luego tabletas o encapsulados para una administración conveniente. Tales cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada que se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) y opcionalmente un agente adicional seleccionado de cualquier portador, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternadas de esta invención comprenden un compuesto de la Fórmula (I) descrita en la presente, o un profármaco del mismo, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también abarca un artículo de elaboración. Como se usa en la presente, el artículo de elaboración pretende incluir, pero sin limitación, kits y envases. El artículo de elaboración de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un inserto que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento de un trastorno inflamatorio y/o una enfermedad autoinmune (como se definió anteriormente). En otra modalidad, el inserto indica que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (como se definió anteriormente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno inflamatorio y/o una enfermedad autoinmune. El artículo de elaboración puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en el cual los componentes (a) y (b) están ubicados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está ubicado dentro o fuera del segundo recipiente. Ubicado dentro del primer y segundo recipiente significa que el recipiente respectivo mantiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para elaboración, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. El primer envase está destinado a cubrir una botella, frasco, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación de crema) o cualquier otro envase usado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es uno usado para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el inserto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo, cartón o plástico), contenedores, cajas de cartón, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsitas y sacos. El inserto se puede unir físicamente al exterior del primer recipiente a través de cinta, pegamento, grapa u otro método de fijación, o puede apoyar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Alternativamente, el inserto se ubica en el exterior del segundo recipiente. Cuando se ubica en el exterior del segundo recipiente, es preferible que el inserto se una físicamente a través de cinta, pegamento, grapa u otro método de fijación. Alternativamente, puede ser adyacente o tocar el exterior del segundo recipiente sin estar físicamente unido.
El inserto es un rótulo, etiqueta, marcador, etc. que menciona la información relacionada con la composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente. La información mencionada generalmente será determinada por la agencia reguladora que rige el área en la cual se venderá el artículo de elaboración (por ejemplo, la United States Food and Drug Administration). En una modalidad, el inserto menciona específicamente las indicaciones para las cuales se ha aprobado la composición farmacéutica. El inserto puede estar hecho de cualquier material en el cual una persona pueda leer la información contenida en el mismo. Por ejemplo, el inserto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel o plástico con soporte adhesivo, etc.) sobre el cual se ha formado la información deseada (por ejemplo, impresa o aplicada).
Métodos de preparación
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de varias formas bien conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos descritos a continuación, junto con los métodos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica sintética, o variaciones en la misma según lo apreciado por los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación. c
Los compuestos de esta invención se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en solventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se están efectuando. Además, en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, que incluyen la elección del solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se eligen como condiciones estándares para esa reacción, que deben ser reconocidas fácilmente por un experto en la técnica. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y luego se deben usar métodos alternativos. A veces se requiere un criterio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro para obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración importante en la planificación de cualquier vía de síntesis en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Un informe autorizado que describe las muchas alternativas al profesional capacitado es Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons, 1999).
Ejemplos
La preparación de los compuestos de Fórmula (I), y los compuestos intermediarios usados en la preparación de los compuestos de Fórmula (I), se pueden preparar usando los procedimientos que se muestran en los siguientes Ejemplos y procedimientos relacionados. Los métodos y condiciones usados en estos ejemplos, y los compuestos reales preparados en estos Ejemplos, no pretenden ser limitativos, sino que pretenden demostrar cómo se pueden preparar los compuestos de Fórmula (I). Los materiales de partida y los reactivos usados en estos ejemplos, cuando no se preparan mediante un procedimiento descrito en la presente generalmente son: disponible comercialmente, o se informa en la bibliografía química, o se pueden preparar usando los procedimientos descritos en la bibliografía química.
Abreviaturas
Ac acetilo
ACN acetonitrilo
AcOH ácido acético
anhid. anhidros
ac. acuoso
Bn bencilo
Bu butilo
Boc terc-butoxicarbonilo
CV Volúmenes de columna
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DMAP dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EtOAc acetato de etilo
Et etilo
EtOH etanol
H o H2hidrógeno
h, hr o hrs horas
hex hexano
i iso
IPA alcohol isopropílico
HCl ácido clorhídrico
HPLC cromatografía líquida de alta presión
LC cromatografía líquida
M molar
mM milimolar
Me metil
MeOH metanol
MHz megahertz
min. minuto
mins minutos
M<+1>(M+H)<+>
MS espectrometría de masa
n o N normal
NBS n-bromosuccinimida
nm nanometro
nM nanomolar
NMP N-metilpirrolidina
Pd/C paladio en carbón
Ph fenilo
PPh3trifenilfosfina
Pr propilo
PSI libras por pulgada cuadrada
Tiempo Ret tiempo de retención
sat. saturado
SFC cromatografía de fluido supercrítico
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
T3P 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
Precatalizador RuPhos 2<da>Generación: cloro(2-diciclohexilfosfino-2′,6′-diisopropoxi-1,1′-bifenil)[2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paladio(II)
Precatalizador Xphos 2<da>Generación: cloro(2-diciclohexilfosfino-2′,4′,6′-triisopropil-1,1′-bifenil)[2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paladio(II)
Condiciones de HPLC analíticas y preparativa:
QC-ACN-AA-XB: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 µm partículas; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos, luego una espera de 0.75 min a 100 % B; Flujo: 1.0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
QC-ACN-TFA-XB: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 µm partículas; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos, luego una espera de 0.75 min a 100 % B; Flujo: 1.0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método A1: L3 Acquity: Columna: (LCMS) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 µm partículas; Fase móvil: (A) agua; (B) acetonitrilo; Amortiguador: 0.05 % TFA; intervalo de gradiente: 2 %-98 % B (0 a 1 min) 98 %B (a 1.5 min) 98 %-2 % B (a 1.6 min); Tiempo de gradiente: 1.6 min; Velocidad de flujo: 0.8 ml/min; Tiempo de análisis: 2.2 min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI<+>).
Método B1: L2 Aquity(4); Columna: (LCMS) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 µm partículas; Fase móvil: (A) agua; (B) acetonitrilo; Amortiguador: 0.05 % TFA; intervalo de gradiente: 2 %-98 % B (0 a 1 min) 98 %B (a 1.5 min) 98 %-2 % B (a 1.5 min); Tiempo de gradiente: 1.8 min; Velocidad de flujo: 0.8 ml/min; Tiempo de análisis: 2.2 min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI<+>).
Método D1 SCP: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos, luego una espera de 0.75 minutos a 100 % B; Flujo: 1.11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método D2 SCP: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 20 minutos, luego una espera de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Detección: UV a 220 nm.
Método D3 SCP: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Gradiente: 6-46 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Detección: UV a 220 nm.
Método E1 iPAC: Columna: Waters Xbridge C184.6 x 50 mm 5 um partículas; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM. Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 1 minuto; Flujo: 4 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método F1 iPAC: Columna: Waters Acquity BEH C18 2.1x50 mm partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 2.20 minutos; Flujo: 0.800 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Método G1: Columna: Symmetry C8, (250 x 4.6 mm), 5μm partículas; Fase móvil A: 1:1 acetonitrilo:TFE con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 1:1 acetonitrilo:TFE con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 25 minutos, luego una espera de 0.75 minutos a 100 % B; Flujo: 1.0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método H1 (SFC): Columna: Luxcellulose-4 (250 x 4.6 mm), partículas de 5 μm; %CO2: 50 %, % Cosolvente: 50 % de 0.4 % isopropil amina en metanol; Temperatura 30 °C; Flujo: 120 g/min; Detección: UV a 230 nm.
(A): Columna-Ascentis Express C18 (50 X 2.1 mm-2.7 μm) Mfase A: 10 mM NH4COOH en agua: ACN (98:02); Mfase B: 10 mM NH4COOH en agua: ACN (02:98), Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos, Flujo = 1 ml/min. (D): Kinetex XB-C18 (75 x 3 mm) 2.6 micras; Solvente A: formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo (98:02); Fase móvil B: formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo (02:98); Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos; Velocidad de flujo: 1.1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(E): Columna: Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm, 2.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con NH4OAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con NH4OAc 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos; Flujo: 1.1 ml/min.
(F): Columna: Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm, 2.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con TFA 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con TFA 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 %B durante 3 minutos; Flujo: 1.1 ml/min.
(G): Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm), 1.7 micras; Solvente A = 100 % agua con TFA 0.05 %; Solvente B = 100 % acetonitrilo con TFA 0.05 %; gradiente = 2-98 % B durante 1 minuto, luego una espera de 0.5 minutos a 98 % B; Velocidad de flujo: 0.8 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(H): Columna: Acentis Express C18 (50 x 2.1 mm) 1.7 μm, Acentis C8 NH4COOH 5 min. M, Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM: ACN (98:2), Fase móvil B: formiato de amonio 10 mM: ACN (2:98), gradiente: 20 %-100 % B (0-4 min); 100 % B (4-4.6 min); Flujo: 1 ml/min
(I) Columna: Sunfire C18 (4.6 x 150) mm, 3.5 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con TFA 0.05 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con TFA 0.05 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente:10-100 %B durante 12 minutos; Flujo:1 ml/min.
(J) Columna: Sunfire C18 (4.6 x 150)mm, 3.5 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con TFA 0.05 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con TFA 0.05 %.
(K) Waters Acquity SDS Fase móvil: A: agua B: ACN; 5 %-95 %B en 1 min; intervalo de gradiente: 50 %-98 % B (0-0.5 min); 98 %B (0.5 min-1 min); 98 %-2 % B (1-1.1 min); Tiempo de corrida: 1.2 min; Velocidad de flujo: 0.7 ml/min; Tiempo de análisis: 1.7 min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ES<+>).
(L) Acquity UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 µm. Amortiguador: acetato de amonio 5 mM
Fase móvil A: Amortiguador:ACN (95:5); Fase móvil B: Amortiguador:ACN (5:95) Método: %B: 0 min-20 %:1.1 min -90 %:1.7 min-90 %. Tiempo de corrida: 2.25 min; Velocidad de flujo: 0.7 ml/min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ES<+>).
(M): Kinetex SBC18 (4.6 x 50 mm) 5 micrón; Solvente A: formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo (98:02); Fase móvil B: formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo (02:98); Temperatura: 50 °C; Gradiente: 30-100 % B (0-4 min), 100 % B (4-4.6 min), 100-30 % B (4.6-4.7 min), 30 % B (4.7-5.0 min); Velocidad de flujo: 1.5 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(N): Columna-Ascentis Express C18 (50 x 2.1 mm 2.7 μm) Mdfase A: NH4COOH 10 mM en agua: ACN (98:02); Mfase B: NH4COOH 10 mM en agua: ACN (02:98), Gradiente: 0-100 % B (0-1.7 minutos); 100 % B (1.7-3.4 minutos). Flujo = 1 ml/min.
(O) Waters Acquity SDSColumn BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 μm. Fase A: amortiguador en agua; Mfase B: amortiguador en ACN, Gradiente: 20-98 % B (0-1.25 minutos); 98 % B (1.25-1.70 minutos); 98 %-2 % B (1.70-1.75 minutos); Flujo = 0.8 ml/min.
(P): Columna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1)mm, 2.5 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con NH4OAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con NH4OAc 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos; Flujo: 1.1 ml/min.
(Q): Columna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1)mm, 2.5 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con TFA 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con TFA 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 %B durante 3 minutos; Flujo: 1.1 ml/min.
(R): Columna-ZORBAX SB-C18 (50 X 4.6mm- 5.0 μm) Mfase A: 10 mM NH4COOH en agua:ACN(98:02) Mfase B: NH4COOH 10 mM en agua:ACN (02:98). Gradiente: 0 min-30 %, 4.0 min-100 %, 4.6min-100 %, 4.7 min -30 %. Flujo\min.1.5 ml.
(TS): Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm), 1.7 micras; Solvente A = 100 % agua con TFA 0.05 %; Solvente B = 100 % acetonitrilo con TFA 0.05 %; gradiente = 2-98 % B durante 1 minuto, luego una espera de 0.5 minutos a 98 % B; Velocidad de flujo: 0.8 ml/min; Detección: UV a 254 nm.
(DDS) Aquity: Columna: (LCMS) UPLC BEH C18, 3.0 x 50 mm, 1.7 µm partículas; Fase móvil: (A) NH4OAc 10 mM: acetonitrilo (95:5) Fase B) NH4OAc 10 mM: acetonitrilo (5:95): Método:%B: 0 min-20:2 min-100:2.3 min-1001.8 min; Velocidad de flujo: 0.7 ml/min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI<+>).
(DDS2) Acquity: Columna: (LCMS) UPLC BEH C18, 3.2 x 50 mm, 1.7 µm partículas; Amortiguador: acetato de amonio 10 mM Fase móvil A: Amortiguador: ACN (95:5) Fase móvil B: Amortiguador: ACN (5:95); Método %B: 0 min-20 %:2 min-100 %:2.2 min-100 %; Velocidad de flujo = 0.7 ml/min, Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI<+>).
EJEMPLO 1
1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina
Intermediario 1A: 2-bromo-5-hidrazinilpiridina
Una solución de 6-bromopiridin-3-amina (10.0 g, 57.8 mmol) en HCl acuoso 6 M (111 ml) se enfrió a 0 °C. Una solución de nitrito de sodio (3.99 g, 57.8 mmol) en agua (148 ml), preenfriada a 0 °C, se añadió durante 5 min y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 0 °C. Dihidrato de cloruro de estaño (II) (32.6 g, 144 mmol) se suspendió en HCl acuoso 6 M (111 ml), preenfriada a 0 °C, y se añadió a la mezcla de reacción durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 60 min más a 0 °C. Después de la finalización, la reacción se inactivó por medio de la adición de solución 40 % p/p de KOH en agua hasta que la solución fue básica según lo juzgado por papel de pH. La mezcla se diluyó con agua y DCM. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar 2-bromo-5-hidrazinilpiridina (8.08 g, 43.0 mmol, 74.3 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 0.41 min [A1]. MS (E<+>) m/z: 190.1 [(M+2)+H<+>]. RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7.98 (d,J=3.0 Hz, 1H), 7.28 (app d,J=8.5 Hz, 1H), 7.10 (dd,J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.25 (br app s, 1H), 3.62 (br app s, 2H).
Intermediario 1B: 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridina
2-bromo-5-hidrazinilpiridina (8.08 g, 43.0 mmol) se suspendió en 5 % v/v H2SO4en agua (215 ml) para formar una suspensión gruesa. Se añadió 3-metilbutanal (5.19 ml, 47.3 mmol) y la suspensión se agitó durante 20 min a temperatura ambiente, luego se calentó con un condensador de reflujo a 110 °C durante 20 horas. Después de la finalización, la mezcla se enfrió en un baño de hielo. La reacción se inactivó por medio de la adición de la solución 40 % p/p de KOH en agua hasta que el pH fue básico según el pH del papel. Se añadieron agua y DCM hasta que todos los sólidos se hubieran disuelto. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar un sólido anaranjado bruto que se purificó en cromatografía en columna en gel de sílice (Hex/EtOAc 0-50 %) para proporcionar 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridina (6.19 g, 25.9 mmol, 60 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 0.90 min [A1]. MS (E<+>) m/z: 239.1 (M+H). RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8.71-8.43 (m, 1H), 7.48 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 3.37 (spt,J=6.8 Hz, 1H), 1.35 (d,J=6.8 Hz, 6H).
Intermediario 1C: 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
A una solución de 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridina (5.0 g, 20.9 mmol) en THF (84 ml) se añadieron Et3N (4.37 ml, 31.4 mmol) y DMAP (0.255 g, 2.09 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió BOC-anhídrido 30 % en tolueno (16.73 g, 23.0 mmol) en una porción única y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió alícuota de BOC-anhídrido 30 % en tolueno (2.0 g, 2.75 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Después de la finalización, la mezcla de reacción se concentró y el material bruto se purificó en cromatografía en columna en gel de sílice (Hex/EtOAc 0-40 %) para proporcionar 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (6.98 g, 20.6 mmol, 98 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.14 min [TS]. MS (E<+>) m/z: 339.1 (M+H).
Intermediario 1D: 5-(3-((butoxicarbonil)amino)azetidin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
Una suspensión de 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (1.05 g, 3.10 mmol), azetidin-3-ilcarbamato de butilo (0.693 g, 4.02 mmol), precatalizador RuPhos de 2<da>Generación (0.120 g, 0.155 mmol), y Cs2CO3(3.03 g, 9.29 mmol) se obtuvo en 1,4-dioxano (21 ml). La suspensión se desgasificó con nitrógeno durante 5 min, se selló y se colocó en un bloque de calentamiento a 130 °C durante 4 h y 20 min. Después de la finalización, la mezcla de reacción se filtró, se concentró y purificó usando la cromatografía en columna en gel de sílice (Hex/EtOAc 0-50 %) para proporcionar 5-(3-((butoxicarbonil)amino)azetidin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (970 mg, 2.253 mmol, 72.8 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 0.86 min [TS]. MS (E<+>) m/z: 431.2 (M+H). RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8.19-7.98 (m, 1H), 7.45-7.29 (m, 1H), 6.26 (d,J=8.8 Hz, 1H), 5.07-4.88 (m, 1H), 4.68-4.51 (m, 1H), 4.35 (br t,J=7.6 Hz, 2H), 3.78 (dd,J=8.6, 5.4 Hz, 2H), 3.24-3.15 (m, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (d,J=7.0 Hz, 6H).
Intermediario 1E: 5-(3-((butoxicarbonil)amino)azetidin-1-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
Una solución que contiene 5-(3-((butoxicarbonil)amino)azetidin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (802 mg, 1.86 mmol) y 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0.49 ml, 2.42 mmol) en THF seco (9.3 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió a -78 °C y se trató con LDA (2 M en THF) (2.33 ml, 4.66 mmol). La mezcla se calentó a -30 °C durante 30 min y se agitó a -30 °C durante 30 min, luego se dejó calentar lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua, y DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El material bruto se purificó en cromatografía en columna en gel de sílice (Hex/EtOAc 0-50 %) para proporcionar 5-(3-((butoxicarbonil)amino)azetidin-1-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (830 mg, 1.49 mmol, 80 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.05 min [TS]. MS (E<+>) m/z: 557.7 (M+H). RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7.84 (d,J=8.8 Hz, 1H), 6.21 (d,J=8.8 Hz, 1H), 5.05-4.86 (m, 1H), 4.70-4.53 (m, 1H), 4.34 (br t,J=7.5 Hz, 2H), 3.77 (dd,J=8.5, 5.3 Hz, 2H), 3.29-3.14 (m, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.44-1.41 (m, 18H).
Intermediario 1F: (1-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)carbamato
5-(3-((butoxicarbonil)amino)azetidin-1-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (830 mg, 1.49 mmol) se calentó puro bajo atmósfera de nitrógeno con agitación suave a 165 °C durante 100 min. Después de la finalización, el material se disolvió en DCM y se concentró para obtener (1-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)carbamato de butilo como una espuma blanquecina. Tiempo de retención LCMS 0.92 min [TS]. MS (E<+>) m/z: 457.7 (M+H).RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8.06 (br s, 1H), 7.42 (d,J=8.8 Hz, 1H), 6.29 (d,J=8.7 Hz, 1H), 5.07-4.85 (m, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 2H), 3.77 (dd,J=8.7, 5.5 Hz, 2H), 3.68-3.59 (m, 1H), 1.48 (d,J=7.0 Hz, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.34 (s, 12H).
Intermediario 1G: (1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)carbamato de butilo
A una suspensión de (1-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)carbamato de butilo (227 mg, 0.497 mmol), 6-bromo-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (124 mg, 0.547 mmol), y precatalizador XPhos de 2da Generación (19.6 mg, 0.025 mmol) en dioxano (3.3 ml) se añadió fosfato de potasio tribásico acuoso 2 M (0.75 ml, 1.49 mmol). La mezcla bifásica se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. El vial se selló y se agitó a 70 °C durante 2 horas. Después de la finalización, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El material bruto se tomó en DCM y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-100 % Hex/EtOAc) para proporcionar (1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)carbamato de butilo (170 mg, 0.357 mmol, 72 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 0.77 min [TS]. MS (E<+>) m/z: 476.6 (M+H).
Ejemplo 1:
A una suspensión de (1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)carbamato de butilo (170 mg, 0.357 mmol) en DCM (14 ml) a temperatura ambiente se añadió TFA (3.6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la finalización, la mezcla de reacción se concentró. El material bruto se tomó en DMF (3.6 ml) y se añadieron secuencialmente Et3N (0.15 ml, 1.07 mmol), tetrahidro-4H-piran-4-ona (71.5 mg, 0.714 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (151 mg, 0.714 mmol). Después de agitar durante 3 horas, se añadieron secuencialmente DMF (3.6 ml) y Et3N (0.15 ml, 1.07 mmol), tetrahidro-4H-piran-4-ona (71.5 mg, 0.714 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (151 mg, 0.714 mmol) adicionales. Después de agitar durante 2 horas más a temperatura ambiente, la reacción se inactivó mediante la adición de agua, solución acuosa de K2HPO4dibásico 1.5 M y DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y el material bruto se purificó por cromatografía SFC usando las siguientes condiciones: CHIRAL IC 25 x 3.0 cm ID, 5 µm columna; 85.0 ml/min velocidad de flujo; 60/40 CO2/metanol con dietilamina 0.1 % fase móvil; longitud de onda del detector 260 nm para obtener 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina (95 mg, 0.203 mmol, 57 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 0.53 min [TS]. MS (E<+>) m/z: 460.7 (M+H). RMN<1>H (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.50 (d,J=8.7 Hz, 1H), 6.27 (d,J=8.7 Hz, 1H), 4.11 (t,J=7.3 Hz, 2H), 3.86-3.73 (m, 3H), 3.57 (t,J=6.8 Hz, 2H), 3.32-3.25 (m, 3H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.36 (br d,J=6.8 Hz, 6H), 1.31-1.21 (m, 2H).
EJEMPLO 2
6-(3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
Intermediario 2A:5-(4-(butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
Una suspensión de 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo de (2.0 g, 5.90 mmol), piperazina-1-carboxilato de butilo (1.32 g, 7.07 mmol), precatalizador RuPhos de 2da generación (0.114 g, 0.147 mmol), y Cs2CO3(4.80 g, 14.7 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) en un vial de reacción con una tapa con septo revestido con alivio de presión y barra agitadora se desgasificó con gas nitrógeno durante 5 minutos. El vial de reacción se selló y placed en un bloque de calentamiento con agitación a 100 °C durante 3 horas. Se montó una reacción idéntica siguiendo el mismo protocolo en paralelo, y las dos reacciones se combinaron para el desarrollo y purificación. Después de la finalización, las reacciones combinadas se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice en un instrumento Teledyne Isco eluyendo con Hex/EtOAc 0-60 % para dar 5-(4-(butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (4.64 g total) como una espuma blanquecina. Tiempo de retención LCMS 1.13 [TS]. MS (E<+>) 445.3 (M+H). RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8.13 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 6.65 (br d,J=9.0 Hz, 1H), 3.64-3.57 (m, 4H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.28-3.14 (m, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.36 (d,J=6.9 Hz, 6H).
Intermediario 2B: 5-(4-(butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
Una solución que contiene 5-(4-(butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (4.64 g, 10.4 mmol) y 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3.19 ml, 15.66 mmol) en THF seco (52 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo seco/acetona a -78 °C y se trató con LDA (2M en THF, 10.4 ml, 20.8 mmol). La mezcla se dejó calentar a 0 °C en el transcurso de 5 horas. Después de la finalización, la reacción se inactivó mediante la adición de solución acuosa saturada de NH4Cl, agua, y EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con Hex/EtOAc 0-50 % para proporcionar 5-(4-(butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (5.29 g, 9.27 mmol, 89 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.23 [TS]. MS (E<+>) m/z: 571.2. RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7.86 (d,J=9.1 Hz, 1H), 6.59 (d,J=9.1 Hz, 1H), 3.62-3.55 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 4H), 3.20 (spt,J=7.0 Hz, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.44 (d,J=6.9 Hz, 6H), 1.42 (s, 12H).
Intermediario 2C: 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de butilo
5-(4-(butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (5.29 g, 9.27 mmol) se calentó puro a 170 °C bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y permaneció a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción luego se recalentó a 170 °C bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación durante otras 4 horas. Después de la finalización, el material se disolvió en DCM y se concentró para proporcionar 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de butilo (4.02 g, 8.55 mmol, 92 % de rendimiento) como una espuma marrón claro. El material se llevó adelante sin purificación adicional. Se observó una conversión significativa a ácido botánico en LCMS, aunque el RMN indicó que el producto era simplemente el compuesto. Tiempo de retención LCMS de ácido borónico 0.74 [TS]. Ácido borónico MS (E<+>) m/z: 389.1 (M+H). Caracterización del producto: Tiempo de retención LCMS 0.93 [TS]. MS (E+) m/z: 471.2 (M+H). RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8.07 (s, 1H), 7.46 (d,J=8.9 Hz, 1H), 6.69 (d,J=9.1 Hz, 1H), 3.68-3.55 (m, 5H), 3.55-3.47 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 15H), 1.34 (s, 12H).
Intermediario 2D: 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de butilo
A una mezcla de 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de butilo (2.5 g, 5.31 mmol), 6-bromo-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (1.44 g, 6.38 mmol), y precatalizador XPhos de 2da Generación (0.209 g, 0.266 mmol) en 1,4-dioxano (27 ml) se añadió solución acuosa de K3PO4(2 M, 7.97 ml, 15.9 mmol). La mezcla bifásica se desgasificó con gas nitrógeno durante 10 min. El recipiente de reacción se selló, se colocó una línea de gas nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de la finalización, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4y se concentró para proporcionar un aceite marrón bruto. Este material se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice en un instrumento Teledyne Isco eluyendo con 0-100 % Hex/EtOAc para proporcionar 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de butilo (2.31 g, 4.72 mmol, 89 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 0.77 [TS]. MS (E<+>) m/z: 490.2 (M+H). RMN<1>H (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.56 (d,J=8.9 Hz, 1H), 6.77 (d,J=8.9 Hz, 1H), 3.54-3.40 (m, 8H), 2.79 (spt,J=6.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (d,J=6.9 Hz, 6H).
Ejemplo 2:
A una suspensión de 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de butilo (223 mg, 0.455 mmol) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente se añadió TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min y para proporcionar 6-(3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina bruta. Una porción (10 %) de este material se purificó usando LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una espera de 0 min a 5 % B, 5-45 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 °C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS y UV. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 6-(3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (15.9 mg, 0.040 mmol). Tiempo de retención LCMS 0.77 min [QC-ACN-TFA-XB]. MS (E<+>) m/z: 390.3 (M+H). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.53 (d,J=8.8 Hz, 1H), 6.71 (d,J=8.9 Hz, 1H), 3.46-3.36 (m, 4H), 2.94-2.85 (m, 4H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.37 (br d,J=6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 3
1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona
Una solución de 6-(3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, TFA (18.9 mg, 0.0376 mmol) en metanol se convirtió en la forma de sal HCl mediante la adición de 1 ml de HCl 4 N en dioxano y concentración a sequedad. El material se tomó en metanol una segunda vez, se añadió 1 ml de HCl 4 N en dioxano, y el material se concentró a sequedad. El material luego se suspendió en DMF (1 ml) y se añadieron dimetilglicina (28 mg, 0.272 mmol), Et3N (0.10 ml, 0.717 mmol) y T3P 50 % en DMF (0.110 ml, 0.188 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la finalización, la reacción se inactivó mediante la adición de agua, solución acuosa de K2HPO41.5 M, y DCM. La capa orgánica se separó, se concentró y se tomó en metanol y se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una espera de 0 minutos a 13 % B, 13-53 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 °C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS y UV. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (12.8 mg, 0.026 mmol, 69.4 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 0.86 min [QC-ACN-TFA-XB]. MS (E<+>) m/z: 475.3 (M+H). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.57 (d,J=8.9 Hz, 1H), 6.78 (d,J=8.9 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.35 (br d,J=6.7 Hz, 6H).
EJEMPLO 4
4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((1-(metilsulfonil)ciclopropil)metil)ciclohexan-1-amina
Intermediario 4A: 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
A una solución de 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (19.00 g, 56.0 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1,3,2-dioxaborolano (16.40 g, 61.6 mmol) y solución acuosa de fosfato tribásico de potasio 2 M (84 ml, 168 mmol) en THF (300ml) se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.372 g, 1.680 mmol). La mezcla bifásica se desgasificó con gas nitrógeno durante 10 minutos y el vial sellado se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y las capas se separaron. Los productos orgánicos combinados se lavaron con sulfato de sodio saturado, se filtró y concentró a sequedad. La purificación adicional se realizó por cromatografía en gel de sílice, que proporcionó 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (18.00 g, 45.0 mmol, 86 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. Tiempo de retención LCMS 1.09 min [A1]. MS m/z: 399.5 (M+H).
Intermediario 4B: 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
A 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (18.00 g, 45.0 mmol) en un frasco Parr se añadieron MeOH (15 ml) y Pd 10 % p/p (1.490 g, 1.400 mmol). El recipiente se colocó en el aparato de hidrogenación de alta presión Parr y se bombeó/purgó tres veces con gas nitrógeno. Después de la evacuación, el recipiente se llenó de nuevo con gas hidrógeno a aproximadamente 40 psi y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas. El recipiente se diluyó con MeOH (200 ml) y acetato de etilo (200 ml) y el contenido se filtró a través de Celite empaquetada fuertemente. Después de la concentración, el 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-indol recolectado (19.00 g, 47.0 mmol, 100 % de rendimiento) como un aceite oscuro. Tiempo de retención LCMS 0.95 min [A1]. MS m/z: 401.6 (M+H).
Intermediario 4C: 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina
Una solución que contiene 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (1.600 g, 3.99 mmol) y 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1.467 ml, 7.19 mmol) en THF seco (9.99 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo seco/acetona a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 20 minutos, se añadió LDA (2 M en THF) (5.99 ml, 11.98 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min y se dejó calentar a -30 °C durante 1 hora y ase agitó a -30 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de KH2PO41.5 M. Se añadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se transfirió a un embudo de separación. Las capas se separaron y los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron. El producto bruto también se purificó por cromatografía en gel de sílice, que proporcionó 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (1.7 g, 3.22 mmol, 81 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.00 min [A1]. MS m/z: 527.3 (M+H).
3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (1.7 g, 3.22 mmol) se añadió a un vial alto y el vial se tapó. El vial se bombeó/purgó tres veces con gas nitrógeno y colocó a calentar a 165 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se obtuvo 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (1.4 g, 3.28 mmol, 100 % de rendimiento) y se usó como tal. Tiempo de retención LCMS 0.61 min [A1]. MS m/z: 345.8 (M+H) (se observó la masa del correspondiente ácido borónico).
Intermediario 4D: 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-ona
En un vial de reacción de 40 ml se añadieron 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (0.500 g, 1.173 mmol), dicloruro de 1,1’-bis(di-butilfosfino)ferroceno paladio (0.023 g, 0.035 mmol), 6-bromo-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (0.265 g, 1.173 mmol) y THF (20 ml). El vial de reacción se selló y se bombeó/purgó tres veces con gas nitrógeno. A esto se añadió solución acuosa de fosfato tribásico de potasio 2 M (1.759 ml, 3.52 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, luego salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo también se purificó por cromatografía en gel de sílice. Después de la concentración de las fracciones, 6-(3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina se recolectó como un sólido tostado. A este intermediario se añadió DCM (0.5 ml), TFA (5 ml) y agua (0.02 ml). El vial de reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se concentró bajo una corriente de nitrógeno. A esto se añadió solución de fosfato de potasio 1.5 M, agua y DCM. La mezcla se vertió en un embudo de separación y las capas se separaron. Los productos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron para proporcionar 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-ona (0.22 g, 0.548 mmol, 47 % de rendimiento).Tiempo de retención LCMS 0.61 min [A1]. MS m/z: 402.2 (M+H).
Ejemplo 4:
Se mezclaron 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-ona (0.500 g, 1.245 mmol), clorhidrato de (1-(metilsulfonil)ciclopropil)metanamina (0.347 g, 1.868 mmol) y TEA (0.694 ml, 4.98 mmol) en DCM (5 ml). El vial de reacción se tapó y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante la noche a temperatura ambiente. Los productos volátiles se extrajeron bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se diluyó con MeOH (5 ml). Esto se enfrió a -78 °C y se añadió borohidruro de litio (0.081 g, 3.74 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente en el baño de hielo seco durante la noche. La reacción se inactivó por medio de la adición de K2HPO41.5 M. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se extrajo tres veces. Los extractos orgánicos se lavaron con solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El material también se purificó por cromatografía en gel de sílice y luego SFC. El aislado principal y que eluye primero se recolectó para proporcionar 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((1-(metilsulfonil)ciclopropil)metil)ciclohexan-1-amina (0.300 g, 0.555 mmol, 45 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. HPLC tiempo de retención 1.44 min [Método C]. MS m/z: 535.4(M+H).HPLC tiempo de retención 0.845 min [Método D]. RMN<1>H (499 MHz, DMSO-d6) δ 11.14-11.02 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.07-6.94 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 2H), 3.17 (d,J=2.9 Hz, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 3.14 (s, 1H), 3.02 (br d,J=7.0 Hz, 2H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.71 (tt,J=12.0, 3.5 Hz, 1H), 2.45 (br d,J=2.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.94 (br d,J=11.8 Hz, 2H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.75-1.56 (m, 2H), 1.40 (d,J=6.8 Hz, 6H), 1.29-1.13 (m, 5H), 1.08-0.94 (m, 2H).
EJEMPLO 5
2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1'-isobutil-[1,4’-bipiperidin]-4-il)-3-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridina
Intermediarios 5A-1 y 5A-1: 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridina y 5-bromo-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridina
A una mezcla de 6-bromo-2-yodopiridin-3-amina (100 mg, 0.34 mmol), 1,2-dimetoxi-4-(prop-1-in-1-il)benceno (74 mg, 0.42 mmol), cloruro de litio (18 mg, 0.42 mmol), carbonato de sodio (180 mg, 1.68 mmol) y Pd(dppf)Cl2(12.5 mg, 0.017 mmol) en un vial de tapa roscada se añadió DMF (2 ml). El vial está provisto de una tapa de septo revestida de teflón. El sistema se evacuó al vacío (a través de una aguja de una línea de colectores de nitrógeno/vacío) y se rellenó de nuevo con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. La aguja se retiró y el vial se calentó a 100 °C durante 16 h. El análisis LCMS muestra la formación de dos isómeros, en aproximadamente la relación 3:1. El análisis RMN<1>H sugirió el producto mayor es 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridina (5A-1). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se vertió en un embudo de separación y se lavó con solución acuosa LiCl 10 % (2 X 10 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y el filtrado se concentró. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se purificó en una cromatografía en columna en gel de sílice con un gradiente de 15 min de 0 %-100 % de DCM/EtOAc para proporcionar 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridina (Intermediario 5A-1) que se contaminó con el Intermediario 5A-2,5-bromo-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridina, m/z (303, M+1), 80 mg (67 %).
Intermediario 5B: 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de butilo
A una mezcla que contiene 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridina (Intermediario 5A-1) e Intermediario 5A-2 (100 mg, 0.29 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de butilo (111 mg, 0.36 mmol), y Pd(dppf)Cl2(10.5 mg, 0.014 mmol) en un vial de tapa roscada se añadió THF (2.5 ml) seguido por una solución acuosa 3 M de fosfato de tripotasio (0.10 ml, 0.3 mmol). El vial estaba equipado con una tapa de septo revestida de teflón. El sistema se evacuó al vacío (a través de una aguja de una línea de nitrógeno/colector de vacío) y se llenó de nuevo con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. La aguja se retiró y el vial se calentó a 75 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con solución acuosa saturada de NaCl (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3X10 ml). Los extractos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se purificó en cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 10 min de DCM/EtOAc 5 %-100 %. No se observó separación. Una mezcla de 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de butilo (Intermediario 5B) y se aisló el regioisómero 4-(3-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de butilo (100 mg.77 % de rendimiento), m/z (550, M+1) y se usó como tal etapa posterior.
Intermediario 5C: 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1- carboxilato de butilo
Una mezcla de 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de butilo (Intermediario 5B) y regioisómero 4-(3-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de butilo (95 mg, 0.21 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y se transfirió a un frasco de Parr. La mezcla se purgó con nitrógeno. Se añadió el catalizador de Pearlman (25 mg, 0.036 mmol) y el frasco se presurizó con gas hidrógeno (50 psi) y se agitó durante 22 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró. El residuo resultante se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice, que se eluyó durante un gradiente de 10 min con MeOH/DCM 1 %-5 % para proporcionar una mezcla de 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de butilo (Intermediario 5C) y el regioisómero 4-(3-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de butilo (82 mg, 80 %), m/z (452, M+H).
Intermediario 5D: 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina
La mezcla de isómeros (4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermediario 5C) y 4-(3-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-carboxilato de butilo (80 mg, 0.18 mmol) se suspendieron en HCl 4 N en dioxano (4 ml, 16.00 mmol), se agitaron durante 30 min, y se concentraron a sequedad. El residuo resultante se suspendió en dietil éter (1 ml) y los sólidos se filtraron y se secaron para proporcionar una mezcla de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (Intermediario 5D) y 3-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina como sales bis HCl (50 mg, 65 %), m/z (352, M+H).
Ejemplo 5:
A una solución que contiene una mezcla de 3-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[2,3-cpiridina 2 HCl (Intermediario 5D) y 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina, 2 HCl (30 mg, 0.07 mmol) en DMF (1 ml) se añadió 1-isobutilpiperidin-4-ona (55 mg, 0.35 mmol) seguido por la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (75 mg, 0.35 mmol) y una gota de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó y se trató con solución acuosa de NaOH 1 N (1 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3X2 ml). Los extractos se combinaron y lavaron con solución acuosa LiCl 10 % (2X 2 ml) y se concentraron. El residuo se suspendió en DMF (2 ml), se filtró a través de un filtro de jeringa de nylon de 0.45 micras. El material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Gradiente: 0-40 % B durante 25 minutos, luego un tiempo de espera de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1'-isobutil-[1,4’-bipiperidin]-4-il)-3-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridina, 3 TFA (25 mg, 0.03 mmol, 42 %), m/z (491, M+H). Tiempo de retención, 1.3 min usando LCMS Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos, luego una espera de 0.75 min a 100 % B; Flujo: 1.11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31-8.17 (m, 1H), 7.35 (br m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.18 (br d,J=8.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (m, 3H), 2.55 (m, 3H), 0.98 (d, J=6 Hz, 6H).
EJEMPLO 6
N-(2-(dimetilamino)etil)-N-etil-3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-carboxamida
Intermediario 6A: 6-bromo-2-yodo-5-metilpiridin-3-amina
A una solución de 6-bromo-5-metilpiridin-3-amina (10 g, 53.5 mmol) en DMF (150 ml) se añadió NIS (12.03 g, 53.5 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La masa de reacción se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con solución de tiosulfato de sodio (100 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para obtener el compuesto bruto. El material bruto se purificó por combiflash usando 120 g de columna de sílice, el compuesto se eluyó con 22 % de EtOAc en éter de petróleo, las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 6-bromo-2-yodo-5-metilpiridin-3-amina (16 g, 51.1 mmol, 96 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. Tiempo de retención LCMS 2.14 min [I]. MS m/z: 314.1 (M+2H).
Intermediario 6B: (E)-6-bromo-2-(2-etoxivinil)-5-metilpiridin-3-amina
A una solución de 6-bromo-2-yodo-5-metilpiridin-3-amina (16 g, 51.1 mmol), y (E)-2-(2-etoxivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (15.19 g, 77 mmol) en THF (350 ml) se añadió hidróxido de sodio (6.14 g, 153 mmol). La mezcla se desgasificó durante 10 min con nitrógeno, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1.182 g, 1.023 mmol), y la mezcla también se desgasificó durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. La masa de reacción se filtró a través de Celite, se extrajo con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (2 X 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por combiflash usando 120 g de columna de sílice, el compuesto se eluyó con EtOAc 22 % en éter de petróleo, las fracciones se recolectaron, se concentraron para proporcionar (E)-6-bromo-2-(2-etoxivinil)-5-metilpiridin-3-amina (7 g, 27.2 mmol, 53.2 % de rendimiento) como un sólido marrón. Tiempo de retención LCMS 2.41 min [D]. MSm/z: 259.1 (M+2H).
Intermediario 6C: 5-bromo-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridina
A una solución de (E)-6-bromo-2-(2-etoxivinil)-5-metilpiridin-3-amina (7.0 g, 27.2 mmol) en metanol (300 ml) se añadió ácido clorhídrico (8.27 ml, 272 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. La masa de reacción se concentró para proporcionar 5-bromo-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridina (5.1 g, 24.16 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido marrón. Tiempo de retención LCMS 1.19 min [R]. MSm/z: 213.1 (M+2H).
Intermediario 6D: 6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
A una solución de 5-bromo-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridina (2.0 g, 9.48 mmol) en metanol (70 ml) y DMF (70 ml) se añadieron DPPF (1.576 g, 2.84 mmol) y Pd(OAc)2(0.425 g, 1.895 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min con nitrógeno y se añadió TEA (2.64 ml, 18.95 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C en presencia de CO con 8 kg de presión durante 12 h. La masa de reacción se concentró, el residuo se disolvió en DCM (100 ml), se lavó con agua (2 X 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, el compuesto se eluyó con 70 % acetato de etilo en éter de petróleo, las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (1.1 g, 5.71 mmol, 60.3 % de rendimiento) como un producto sólido amarillo pálido. Tiempo de retención LCMS 0.80 min [R].
Intermediario 6E: 3-bromo-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
A una solución de 6-metil-1H-pirrol [3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (1.0 g, 5.26 mmol) en DMF (30 ml) se añadió gota a gota NBS (0.936 g, 5.26 mmol) en DMF (15.00 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La masa de reacción se vertió en agua helada (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar 3-bromo-6-metil-1H-pirrol [3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (1.2 g, 4.24 mmol, 81 % de rendimiento) como un sólido marrón. Tiempo de retención LCMS 1.17 min [R]. MSm/z: 269.1 (M+2H).
Intermediario 6F: 3-bromo-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1,5-dicarboxilato de 1-butil 5-metilo
A una solución de 3-bromo-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (1.2 g, 4.46 mmol) en THF (10 ml) se añadieron BOC2O (1.139 ml, 4.91 mmol), TEA (1.243 ml, 8.92 mmol) y DMAP (0.109 g, 0.892 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 0.5 h. La masa de reacción se inactivó con agua (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice mediante elución con EtOAc 9 % en éter de petróleo, las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 3-bromo-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1,5-dicarboxilato de 1-butil 5-metilo (1.3 g, 3.49 mmol, 78 % de rendimiento) como un sólido blanco. Tiempo de retención LCMS 3.15 min [R]. MS m/z: 371.1 (M+H). Intermediario 6G: 6-metil-3-(prop-1-en-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1,5-dicarboxilato de 1-butil 5-metilo
A una solución de 3-bromo-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1,5-dicarboxilato de 1-butil 5-metilo (1.3 g, 3.52 mmol) en THF (25 ml) y agua (4 ml) se añadió fosfato de potasio, tribásico (1.840 g, 10.56 mmol). La mezcla se desgasificó durante 10 minutos con nitrógeno, se añadió XPhos Pd G2 (0.083 g, 0.106 mmol), y la mezcla también se desgasificó durante 5 min. A continuación, se añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (0.769 g, 4.58 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 12 h. La masa de reacción se filtró a través de Celite, se extrajo con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (2 X 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice. El compuesto se eluyó con EtOAc 6 % en éter de petróleo, y las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 6-metil-3-(prop-1-en-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1,5-dicarboxilato de 1-butil 5-metilo (1.1 g, 3.26 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. Tiempo de retención LCMS 3.08 min [R]. MS m/z: 331.1 (M+H).
Intermediario 6H: 3-isopropil-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1,5-dicarboxilato de 1-butil 5-metilo
A una solución de 6-metil-3-(prop-1-en-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1,5-dicarboxilato de 1-butil 5-metilo (1.1 g, 3.33 mmol) en metanol (20 ml) se añadió Pd/C (0.6 g, 0.564 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente bajo una vejiga de hidrógeno durante 3 h. La suspensión se filtró a través de lecho de celite, el filtrado se recolectó y se concentró para proporcionar 5-metilo 3-isopropil-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1,5-dicarboxilato de 1-butil 5-metilo (0.65 g, 1.869 mmol, 56 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Tiempo de retención LCMS 3.7 min [R]. MS m/z: 333.1 (M+H).
Intermediario 6I: 2-bromo-3-isopropil-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1,5-dicarboxilato de 1-butil 5-metilo
A una solución de 5-metilo 3-isopropil-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1,5-dicarboxilato de 1-butil 5-metilo (0.55 g, 1.655 mmol) en DCE (20 ml) se añadió NBS (0.442 g, 2.482 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con DCM (2 X 50 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, el compuesto se eluyó con EtOAc 5 % en éter de petróleo, las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 2-bromo-3-isopropil-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1,5-dicarboxilato de 1-butil 5-metilo (0.4 g, 0.807 mmol, 49 % de rendimiento) como un aceite amarillo. Tiempo de retención LCMS 4.12 min [D]. MS m/z: 411.1 (M+H).
Intermediario 6J: 3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1,5-dicarboxilato de 1-butil 5-metilo
Una solución de 2-bromo-3-isopropil-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1,5-dicarboxilato de 1-butil 5-metilo (0.2 g, 0.486 mmol), 8-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (0.147 g, 0.535 mmol) y fosfato de potasio tribásico (0.254 g, 1.459 mmol) en mezcla de solvente dioxano (10 ml) y agua (1 ml) se desgasificó con N2durante 10 min. A continuación, se añadió el aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.040 g, 0.049 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, el compuesto se eluyó con 22 % acetato de etilo en éter de petróleo, las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1,5-dicarboxilato de 1-butil 5-metilo (0.2 g, 0.396 mmol, 81 % de rendimiento) como un sólido marrón. Tiempo de retención LCMS 2.96 min [R]. MS m/z: 480.1 (M+H).
Intermediario 6K: 3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
A una solución de 3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1,5-dicarboxilato de 1-butil 5-metilo (0.2 g, 0.417 mmol) en DCM (2 ml) se añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (0.209 ml, 0.834 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se extrajo al vacío y los sólidos se lavaron con dietil éter para proporcionar 3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (0.15 g, 0.376 mmol, 95 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Tiempo de retención LCMS 1.91 min [R]. MS m/z: 380.1 (M+H).
Intermediario 6L: ácido 3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil -1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-carboxílico
A una solución de metilo 3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-carboxilato (0.15 g, 0.395 mmol) en mezcla de solventes de metanol (2 ml), THF (2 ml) y agua (1 ml) se añadió hidróxido de litio (0.095 g, 3.95 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Los productos volátiles se extrajeron al vacío, se diluyeron con agua (5 ml) y se neutralizaron con HCl 1.5 N. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar ácido 3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-carboxílico (0.1 g, 0.235 mmol, 59.5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Tiempo de retención LCMS 0.98 min [R]. MS m/z: 366.1 (M+H).
Ejemplo 6
A una solución de ácido 3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-carboxílico (0.02 g, 0.055 mmol) en DMF (2 ml) se añadió N1-etil-N2,N2-dimetiletan-1,2-diamina (6.36 mg, 0.055 mmol), TEA (0.015 ml, 0.109 mmol) y hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazol[4.5-b]piridinio 3-óxido (HATU) (0.023 g, 0.060 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (2 X 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por LC/MS preparativa usando el método D2, las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar N-(2-(dimetilamino)etil)-N-etil-3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-carboxamida (7.8 mg, 0.017 mmol, 31 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. Tiempo de retención LCMS 1.30 min [E]. MS m/z:464.1 (M+H).RMN<1>H (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.49-11.45 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.52 (d,J=1.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.08 (d,J=1.0 Hz, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.63 (t,J=7.1 Hz, 2H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 3H), 2.72 (br. s., 2H), 2.40 (br. s., 4H), 2.32 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 3H), 1.55-1.47 (m, 6H).
EJEMPLOS 7, 8, y 9
3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentan-1-ona
Intermediario 7A: 3-bromociclopent-2-en-1-ona
A una solución agitada de trifenilfosfina (23.53 g, 90 mmol) en DCM (350 ml), se añadió bromo (4.62 ml, 90 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 15 min. A continuación, se añadieron TEA (13.64 ml, 98 mmol) y ciclopentano-1,3-diona (8 g, 82 mmol) en DCM (350 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La masa de reacción se concentró, se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 3-bromociclopent-2-en-1-ona (8.9 g, 55.3 mmol, 68 % de rendimiento) como un aceite. RMN<1>H (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.57 (s, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.52 (m, 2H).
Intermediario 7B: 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-2-en-1-ona
A una solución agitada de 3-bromociclopent-2-en-1-ona (10 g, 62.1 mmol) en 1,4-dioxano (250 ml) se añadieron bis(pinacolato)diboro (18.93 g, 74.5 mmol) y acetato de potasio (12.19 g, 124 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con N2durante 10 min, se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2(3.55 g, 4.35 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 100 ºC durante 16 h. La masa de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc, el filtrado se recolectó y se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por ISCO usando cromatografía en columna en gel de sílice, las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-2-en-1-ona (10.9 g, 52.4 mmol, 84 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN<1>H (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.43 (s, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
Intermediario 7C: 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
A una solución agitada de 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridina (5 g, 20.91 mmol) en THF (100 ml) se añadieron DIPEA (41.8 mmol) y Boc-anhídrido (7.28 ml, 31.4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La masa de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (6.5 g, 19.16 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Tiempo de retención LCMS 2.03 min [L]. MSm/z: 341 (M+H).
Intermediario 7D: 3-isopropil-5-(3-oxociclopent-1-en-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
A una solución agitada de 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (16 g, 47.2 mmol) en dioxano (400 ml) se añadieron 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-2-en-1-ona (14.72 g, 70.7 mmol) y fosfato de potasio tribásico (20.02 g, 94 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 min, y luego se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2(3.85 g, 4.72 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 ºC durante 16 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con EtOAc y se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 3-isopropil-5-(3-oxociclopent-1-en-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (15 g, 44.1 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido marrón. Tiempo de retención LCMS 1.76 min [L]. MSm/z: 341.6 (M+H).
Intermediario 7E: 5-(3-hidroxiciclopentil)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
A una solución agitada de 3-isopropil-5-(3-oxociclopent-1-en-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (10 g, 29.4 mmol) en MeOH (20 ml) a 0 °C se añadieron hexahidrato de cloruro de níquel(II) (0.698 g, 2.94 mmol) y NaBH4(4.45 g, 118 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se inactivó con solución de NH4Cl. La mezcla de reacción se concentró para eliminar metanol, el residuo se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 5-(3-hidroxiciclopentil)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (10 g, 29.0 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido marrón. Tiempo de retención LCMS 1.71 min [L]. MSm/z: 345.6 (M+H).
Intermediario 7F: 3-isopropil-5-(3-oxociclopentil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
A una solución agitada de 5-(3-hidroxiciclopentil)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (1 g, 2.90 mmol) en DCM (25 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (6.16 g, 14.52 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La masa de reacción se diluyó con solución acuosa de NaHCO3, los sólidos se filtraron, la capa acuosa se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 3-isopropil-5-(3-oxociclopentil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (380 mg, 1.110 mmol, 38 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Tiempo de retención LCMS 1.75 min [L]. MSm/z: 343.6 (M+H).
Intermediario 7G: 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-7-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina
A una solución agitada de 3-isopropil-5-(3-oxociclopentil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (2.8 g, 8.18 mmol) en tolueno (40 ml) se añadió etilenglicol (0.692 ml, 12.26 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0.282 g, 1.635 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se agitó a 130 ºC durante 16 h. La masa de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, y se lavó con solución saturada de NaHCO3, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el material bruto. El material bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-7-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (2.8 g, 7.24 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Tiempo de retención LCMS 1.18 min [L]. MSm/z: 287.5 (M+H).
Intermediario 7H: 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-7-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
A una solución agitada de 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-7-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (2.2 g, 7.68 mmol) en THF (30 ml), se añadió Boc-anhídrido (2.68 ml, 11.52 mmol), DIPEA (2.68 ml, 15.36 mmol) y DMAP (0.939 g, 7.68 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se inactivó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el material bruto. El material bruto se purificó por ISCO usando cromatografía en columna en gel de sílice, las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-7-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (2.8 g, 7.24 mmol, 94 % de rendimiento) como una espuma blanca. Tiempo de retención LCMS 1.96 min [L]. MSm/z: 387.6 (M+H).
Intermediario 7I: 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-7-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo.
A una solución agitada de 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-7-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (2.8 g, 7.24 mmol) en THF (20 ml) se añadió LDA (10.87 ml, 21.73 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h, y luego se añadió lentamente 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3.00 ml, 14.49 mmol). La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-7-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (2.9 g, 5.66 mmol, 78 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Tiempo de retención LCMS 2.29 min [L]. MSm/z: 513.7 [M+H]<+>.
Intermediario 7J: 3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-5-(1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-7-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo.
A una solución agitada de 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-7-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (3 g, 5.85 mmol) en dioxano (100 ml) y agua (2 ml) se añadió 6-bromo-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (1.602 g, 7.03 mmol) y fosfato de potasio tribásico (3.73 g, 17.56 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con N2durante 10 minutos y se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.478 g, 0.585 mmol). La mezcla se agitó a 100 ºC durante 16 h. La masa de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró, y el filtrado se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-5-(1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-7-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (2.9 g, 5.43 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Tiempo de retención LCMS 1.62 min [L]. MSm/z: 534.7 [M+H]<+>.
Intermediario 7K: 3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentan-1-ona
A una solución agitada de 3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-5-(1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-7-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (2.9 g, 5.43 mmol) en DCM (20 ml) se añadió TFA (2.093 ml, 27.2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentan-1-ona (2.1 g, 5.43 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido gomoso. Tiempo de retención LCMS 1.14 min [L]. MSm/z: 390.6 [M+H]<+>. Ejemplos 7, 8, y 9
A una solución agitada de 3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentan-1-ona (2.5 g, 6.42 mmol) en THF (3 ml), DMF (3 ml) se añadió acetato de amonio (4.95 g, 64.2 mmol), cloruro de amonio (3.43 g, 64.2 mmol) y ácido acético (0.367 ml, 6.42 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 h, luego se añadió NaCNBH3(1.210 g, 19.26 mmol) y se agitó otras 2 h a temperatura ambiente. La masa de reacción se concentró para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC prep para separar los isómeros. Después de las purificaciones de HPLC prep, las fracciones se recolectaron, se concentraron y liofilizaron para aislar tres isómeros/mezclas. Ejemplo 7: Isómero 1: mezcla de diastereómeros, tiempo de retención LCMS 1.79 min [E]. MSm/z: 391.4 (M+H).
Ejemplo 8: Isómero 2: homoquiral, tiempo de retención LCMS 1.78 min [E]. MSm/z: 391.2 (M+H).
Ejemplo 9: Isómero 3: mezcla de diastereómeros, tiempo de retención LCMS 1.56 min [E]. MSm/z: 391.3 (M+H). EJEMPLO 10
2-((3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentil)amino)-N-metilacetamida
A una solución agitada de 3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentan-1-amina (20 mg, 0.051 mmol) (Ejemplo 9) en DMF (2 ml) se añadió TEA (0.021 ml, 0.154 mmol) y 2-cloro-N-metilacetamida (6.61 mg, 0.061 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 h. El material bruto se purificó por LC/MS preparativa usando el método D2, las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 2-((3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentil)amino)-N-metilacetamida (3 mg). Tiempo de retención LCMS 1.29 min [E]. MSm/z: 462.3 (M+H).RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.30 (s, 1H), 8.63 (d,J=1.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.64 (d,J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (d,J=1.0 Hz, 1H), 7.04 (d,J=8.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).3.17-3.11 (m, 4H), 2.90 (s, 1H), 2.63 (d,J=4.9 Hz, 3H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.00(q,J=7.4 Hz, 2H), 1.94-1.81 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 6H).
EJEMPLO 11
6-(6-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
Intermediario 11A: 6-bromo-5-fluoropiridin-3-amina
A una solución de 5-fluoropiridin-3-amina (4.5 g, 40.1 mmol) en DMF (80 ml) se añadió NBS (7.14 g, 40.1 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla luego se dividió entre EtOAc (300 ml) y agua (300 ml), las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, el compuesto se eluyó con 52 % de acetato de etilo\hexano, las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 6-bromo-5-fluoropiridin-3-amina (4.7 g, 24.61 mmol, 61 % de rendimiento) como un sólido marrón. Tiempo de retención LCMS 0.98 min [R]. MSm/z: 193.1 (M+2H).
Intermediario 11B: 5-amino-3-fluoro-5’,6’-dihidro-[2,4’-bipiridina]-1’(2’H)-carboxilato de butilo.
5-amino-3-fluoro-5’,6’-dihidro-[2,4’-bipiridina]-1’(2’H)-carboxilato de butilo (6.5 g, 22.16 mmol, 94 % de rendimiento) se preparó de conformidad con el procedimiento general descrito en el Intermediario 5B usando 6-bromo-5-fluoropiridin-3-amina (4.5 g, 23.56 mmol) como el intermediario inicial. Tiempo de retención LCMS 1.94 min [R]. MSm/z: 293.1 (M+H).
Intermediario 11C: 4-(5-amino-3-fluoropiridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de butilo
Una solución de 5-amino-3-fluoro-5’,6’-dihidro-[2,4’-bipiridina]-1’(2’H)-carboxilato de butilo (6.5 g, 22.16 mmol) y acetato de etilo (150 ml) se purgó con nitrógeno (N2). A continuación, se añadió Pd/C (3.30 g, 3.10 mmol) y la mezcla de reacción se purgó de nuevo con N2tres veces. Se introdujo gas hidrógeno (H2) por medio de balón a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La suspensión se filtró a través del lecho de Celite, el filtrado se recolectó y concentró para proporcionar 4-(5-amino-3-fluoropiridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de butilo (5.8 g, 19.64 mmol, 89 % de rendimiento) como un aceite amarillo. Tiempo de retención LCMS 1.68 min [R]. MSm/z: 296.1 (M+H).
Intermediario 11D: 4-(5-amino-3-fluoro-6-yodopiridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de butilo.
A una solución de 4-(5-amino-3-fluoropiridin-2-il) piperidin-1-carboxilato de butilo (5.6 g, 18.96 mmol) en DMF (120 ml) se añadió NIS (4.27 g, 18.96 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La masa de reacción se diluyó en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por combiflash usando cromatografía en columna en gel de sílice, el compuesto se eluyó con 25 % de acetato de etilo/éter de petróleo, las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 4-(5-amino-3-fluoro-6-yodopiridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de butilo (5.8 g, 13.77 mmol, 73 % de rendimiento) como un sólido marrón. Tiempo de retención LCMS 2.46 min [R]. MSm/z: 322.1 (M+H).
Intermediario 11E: 4-(3-fluoro-6-yodo-5-((3-metilbut-2-en-1-il)amino)piridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de butilo.
A una solución de 4-(5-amino-3-fluoro-6-yodopiridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de butilo (3.0 g, 7.12 mmol) y 3-metilbut-2-enal (2.72 ml, 28.5 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió ácido acético (1 ml, 17.47 mmol). La solución amarillo claro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. A continuación, se añadió cianoborohidruro de sodio (2.238 g, 35.6 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La masa de reacción se concentró para eliminar metanol, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice. El compuesto se eluyó con 28 % acetato de etilo/éter de petróleo, las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 4-(3-fluoro-6-yodo-5-((3-metilbut-2-en-1-il)amino)piridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de butilo (1.7 g, 3.35 mmol, 47 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. Tiempo de retención LCMS 3.39 min [R]. MSm/z: 490.1 (M+H).
Intermediario 11F: 4-(6-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-carboxilato
Boc
Una solución de 4-(3-fluoro-6-yodo-5-((3-metilbut-2-en-1-il)amino)piridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de butilo (1.6 g, 3.27 mmol), carbonato de potasio (0.497 g, 3.60 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (3.16 g, 9.81 mmol) en DMF (20 ml) se desgasificó durante 10 minutos con nitrógeno, y se añadió Pd(OAc)2(0.073 g, 0.327 mmol). La mezcla de reacción también se desgasificó durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, el compuesto se eluyó con 65 % acetato de etilo/éter de petróleo, las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 4-(6-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il) piperidin-1-carboxilato de butilo (0.5 g, 1.383 mmol, 42 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. Tiempo de retención LCMS 3.80 min [R]. MSm/z: 362.1 (M+H).
Intermediario 11G: 5-(1-(butoxicarbonil)piperidin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
A una solución de 4-(6-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-carboxilato de butilo (0.3 g, 0.830 mmol) en THF (2 ml) se añadió TEA (0.231 ml, 1.660 mmol), BOC2O (0.212 ml, 0.913 mmol), y DMAP (0.020 g, 0.166 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice al eluir con 9 % de EtOAc: éter de petróleo, las fracciones se recolectaron y concentraron para proporcionar 5-(1-(butoxicarbonil)piperidin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (0.33 g, 0.715 mmol, 86 % de rendimiento) como un sólido blanco. Tiempo de retención LCMS 3.92 min [R]. MSm/z: 462.1 (M+H).
Intermediario 11H: 2-bromo-5-(1-(butoxicarbonil)piperidin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
2-bromo-5-(1-(butoxicarbonil)piperidin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (0.6 g, 0.766 mmol, 58.9 % de rendimiento) se preparó de conformidad con el procedimiento general descrito en el Intermediario 6I usando 5-(1-(butoxicarbonil)piperidin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (0.6 g, 1.300 mmol) como el intermediario inicial. Tiempo de retención LCMS 4.32 min [D]. MSm/z: 541.1 (M+H).
Intermediario 11I: 5-(1-(butoxicarbonil)piperidin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
5-(1-(butoxicarbonil)piperidin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (0.25 g, 0.359 mmol, 64 % de rendimiento) se preparó de conformidad con el procedimiento general descrito en el Intermediario 7J usando 2-bromo-5-(1-(butoxicarbonil)piperidin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (0.3 g, 0.555 mmol) como el material de partida. Tiempo de retención LCMS 4.16 min [R]. MSm/z: 593.1 (M+H).
Ejemplo 11:
A una solución de 5-(1-(butoxicarbonil)piperidin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (0.25 g, 0.422 mmol) en DCM (2 ml) se añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (2 ml, 8.00 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La masa de reacción se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por LC/MS preparativa usando el método D2, las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 6-(6-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (11.3 mg, 0.029 mmol, 7 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. Tiempo de retención LCMS 1.26 min [E]. MSm/z: 393.1 (M+H). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.45 (br. s., 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d,J=11.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.53 (d,J=6.8 Hz, 6H).
EJEMPLO 39
4-(1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)morfolina
Intermediario 39A: 3-((butildifenilsilil)oxi)azetidina-1-carboxilato de butilo
3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de Butilo (2.05 g, 11.8 mmol) se disolvió en DCM (40 ml), e imidazol (1.61 g, 23.7 mmol) y butilclorodifenilsilano (3.58 g, 13.0 mmol) se añadieron secuencialmente. La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización, la reacción se inactivó mediante la adición de agua y DCM. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar un aceite transparente. Este material se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice en un instrumento Teledyne Isco eluyendo con Hex/EtOAc 0-15 % para proporcionar 3-((butildifenilsilil)oxi)azetidina-1-carboxilato de butilo (11.8 mmol). Tiempo de retención LCMS 1.22 [TS]. MS (E+) m/z: 823.4 (2M+H). RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7.63-7.57 (m, 4H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 4H), 4.52 (tt,J=6.6, 4.7 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (s, 9H).
Intermediario 39B: 3-((butildifenilsilil)oxi)azetidina
El Intermediario 39A (11.8 mmol)) se disolvió en DCM (20 ml), se enfrió a 0 °C, y se añadió TFA preenfriado a 0 °C (20 ml). Cuando se completó la reacción según lo juzgado por análisis LCMS, la mezcla de reacción se concentró, se redisolvió en DCM, y volvió básica mediante la adición de solución acuosa de NaOH 1 M. La capa acuosa se extrajo con DCM, y los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar 3-((butildifenilsilil)oxi)azetidina (11.8 mmol). Tiempo de retención LCMS 0.84 [TS]. MS (E<+>) m/z: 312.2 (M+1). RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7.64-7.59 (m, 4H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 4H), 4.62 (quin,J=6.5 Hz, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
Intermediario 39C: 5-(3-((butildifenilsilil)oxi)azetidin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (1 g, 2.95 mmol), 3-((butildifenilsilil)oxi)azetidina (1.19 g, 3.83 mmol), precatalizador RuPhos de 2<da>generación (0.114 g, 0.147 mmol), y Cs2CO3(2.88 g, 8.84 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (20 ml) en un vial de reacción con una tapa con septo revestido con alivio de presión y una barra agitadora. La suspensión se desgasificó con gas nitrógeno durante 10 minutos y luego se selló y colocó en un bloque de calentamiento con agitación a 130 °C durante 45 minutos. Después de la finalización, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice en un instrumento Teledyne Isco eluyendo con Hex/EtOAc 0-30 % para proporcionar 5-(3-((butildifenilsilil)oxi)azetidin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (1.42 g, 2.49 mmol, 85 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.09 [TS]. MS (E<+>) m/z: 570.4 (M+H). RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8.06 (br s, 1H), 7.69-7.63 (m, 4H), 7.47-7.33 (m, 7H), 6.23 (d,J=8.8 Hz, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.14 (dd,J=8.6, 6.5 Hz, 2H), 3.95 (dd,J=8.7, 5.0 Hz, 2H), 3.25-3.15 (m, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.36 (d,J=6.8 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H).
Intermediario 39D: 5-(3-((butildifenilsilil)oxi)azetidin-1-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
Una solución que contiene 5-(3-((butildifenilsilil)oxi)azetidin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (1.42 g, 2.49 mmol) y 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0.661 ml, 3.24 mmol) en THF seco (12.5 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió en un baño de hielo seco/acetona a -78 °C y se trató con LDA (2M en THF, 1.87 ml, 3.74 mmol). La mezcla se dejó calentar a -30 °C durante 30 min y se agitó a -30 °C durante 30 min. Después de la finalización, la reacción se inactivó mediante la adición de solución acuosa saturada de NH4Cl, agua, y DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice en un instrumento Teledyne Isco cargado con hexanos y se eluye con Hex/EtOAc 0-40 % para proporcionar 5-(3-((butildifenilsilil)oxi)azetidin-1-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (1.64 g, 2.36 mmol, 95 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.14 [TS]. MS (E+) m/z: 696.5 (M+H).
Intermediario 39E: 5-(3-((butildifenilsilil)oxi)azetidin-1-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina
5-(3-((butildifenilsilil)oxi)azetidin-1-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de Butilo (1.64 g, 2.36 mmol) se calentó puro a 165 °C en un vial con una tapa con septo revestido con alivio de presión y una barra agitadora bajo una atmósfera de nitrógeno con una línea de gas nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó durante dos horas, a temperatura ambiente durante la noche, y luego se calentó durante otra hora por un total de tres horas de calentamiento puro a 165 °C. Después de la finalización, la mezcla de reacción se disolvió en DCM y se concentró para obtener 5-(3-((butildifenilsilil)oxi)azetidin-1-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (1.40 g, 2.35 mmol, 100 % de rendimiento) como una espuma marrón claro. Nota: se observó una conversión parcial en el correspondiente ácido borónico en LCMS, aunque RMN indicó que el producto era puramente el compuesto. Ácido borónico tiempo de retención LCMS 0.98 [TS]. Ácido borónico MS (E+) m/z: 514.1 (M+H). Caracterización del producto: tiempo de retención LCMS 1.07 [TS]. MS (E+) m/z: 596.1 (M+H). RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 4H), 7.46-7.37 (m, 7H), 6.27 (d,J=8.8 Hz, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.13 (dd,J=8.7, 6.4 Hz, 2H), 3.95 (dd,J=8.7, 5.2 Hz, 2H), 3.64 (spt,J=7.0 Hz, 1H), 1.50 (d,J=7.0 Hz, 6H), 1.35 (s, 12H), 1.07 (s, 9H).
Intermediario 39F: 6-(5-(3-((butildifenilsilil)oxi)azetidin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
A una mezcla de 5-(3-((butildifenilsilil)oxi)azetidin-1-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (500 mg, 0.839 mmol), 6-bromo-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (209 mg, 0.923 mmol), y precatalizador XPhos de 2<da>Generación (33.0 mg, 0.042 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se añadió solución acuosa de K3PO4(2 M, 1.26 ml, 2.52 mmol). La mezcla bifásica se desgasificó con gas nitrógeno durante 10 min. El vial de reacción se selló con una tapa con septo revestido con alivio de presión y se agitó a 70 °C durante 1.5 horas. Después de la finalización, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, y suspendió en DCM para la purificación por cromatografía en columna en gel de sílice en un instrumento Teledyne Isco eluyendo con Hex/EtOAc 0-100 % para proporcionar 6-(5-(3-((butildifenilsilil)oxi)azetidin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (355 mg, 0.577 mmol, 68.8 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 0.99 [TS]. MS (E+) m/z: 615.2 (M+H).
Intermediario 39G: 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-ol
A una solución agitada de 6-(5-(3-((butildifenilsilil)oxi)azetidin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (355 mg, 0.577 mmol) en THF (3.8 ml) se añadió TBAF (0.69 ml, 0.69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización, la mezcla de reacción se concentró directamente, se tomó en DCM, y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice en un instrumento Teledyne Isco eluyendo con 0-100 % Hex/EtOAc para proporcionar 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-ol (195 mg, 0.518 mmol, 90 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 0.59 [TS]. MS (E<+>) m/z: 377.1 (M+H).
Intermediario 39H: metansulfonato de 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-ilo
A una solución agitada de 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-ol (190 mg, 0.505 mmol) en THF (10 ml) a 25 °C se añadió Et3N (176 µL, 1.26 mmol) y MsCl (43.3 µL, 0.555 mmol) secuencialmente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y luego se añadieron otras alícuotas de Et3N (176 µl, 1.26 mmol) y MsCl (43.3 µl, 0.555 mmol). Después de la adición de estas alícuotas, la reacción alcanzó la terminación rápidamente. La reacción se inactivó mediante la adición de agua y DCM. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar metansulfonato de 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-ilo (219 mg, 0.482 mmol, 95 % de rendimiento. Tiempo de retención LCMS 0.64 [TS]. MS (E+) m/z: 455.1 (M+H). RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8.55 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.56 (d,J=8.7 Hz, 1H), 6.32 (d,J=8.7 Hz, 1H), 5.42 (tt,J=6.4, 4.5 Hz, 1H), 4.47-4.40 (m, 2H), 4.19 (dd,J=10.3, 4.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.87 (spt,J=6.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.39 (d,J=6.8 Hz, 6H).
Ejemplo 39:
Una solución de metansulfonato de 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-ilo (22 mg, 0.048 mmol), Et3N (0.034 ml, 0.242 mmol) y morfolina (0.013 ml, 0.145 mmol) en DMF (1 ml) se calentó a 80 °C con agitación durante 2.5 horas y la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió otra alícuota de morfolina (0.050 ml, 0.574 mmol), y la reacción se calentó a 100 °C durante 20 horas. Después de la finalización, la reacción se diluyó con DMF y se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 19-59 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 4-(1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)morfolina (5.3 mg, 0.011 mmol, 23 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 0.77 [QC-ACN-TFA-XB]. MS (E+) m/z: 446.1 (M+H). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.52 (d,J=8.6 Hz, 1H), 6.28 (d,J=8.7 Hz, 1H), 3.99 (br t,J=7.2 Hz, 2H), 3.73 (br t,J=6.4 Hz, 2H), 3.64-3.54 (m, 4H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.80 (dt,J=13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.35 (br s, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.35 (br d,J=6.4 Hz, 6H).
EJEMPLO 96
6-(3-isopropil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
6-(3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, TFA (18.93 mg, 0.0376 mmol) y Et3N (0.1 ml, 0.717 mmol) se mezclaron en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. Formaldehído (37 % en peso en agua, 25 µL, 0.336 mmol) se añadió al vial de reacción seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (36 mg, 0.170 mmol). Después de 1 hora, la reacción se inactivó mediante la adición de agua, solución acuosa de solución de K2HPO41.5 M y DCM. La capa orgánica se separó, se concentró, se tomó en metanol y se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una espera de 0 min a 15 % B, 15-55 % B durante 19 minutos, luego un tiempo de espera de 5 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de UV. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 6-(3-isopropil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (13.9 mg, 0.033 mmol, 88 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.31 min [QC-ACN-AA-XB]. MS (E<+>) m/z: 404.3 (M+H). Picos de RMN seleccionados: RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.59 (d,J=8.9 Hz, 1H), 6.80 (d,J=8.9 Hz, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.59 (br s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.35 (br d,J=6.7 Hz, 6H).
EJEMPLO 105
1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)-2-metilpropan-2-ol
6-(3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, TFA (18.93 mg, 0.0376 mmol) y carbonato de potasio (27 mg, 0.195 mmol) se mezclaron en etanol (1 ml). Se añadió 2,2-dimetiloxirano (24 mg, 0.333 mmol) a la mezcla de reacción. El recipiente de reacción se selló y se calentó a 80 °C con agitación durante 3 horas. Después de la finalización, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró, se tomó en DMSO y se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una espera de 0 min a 27 % B, 27-67 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS y UV. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (9.9 mg, 0.021 mmol, 57.0 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.92 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E<+>) m/z: 461.9 (M+H). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.53 (d,J=8.9 Hz, 1H), 6.72 (d,J=8.9 Hz, 1H), 3.54-3.38 (m, 4H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.66 (br s, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.36 (br d,J=6.7 Hz, 6H), 1.12 (s, 6H).
EJEMPLO 164
1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina
Intermediario 164A: 5-bromo-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina
Una solución que contiene 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (3.00 g, 8.84 mmol) y 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2.71 ml, 13.27 mmol) en THF seco (30 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo seco/acetona a -78 °C y se trató con LDA (2M en THF) (5.53 ml, 11.05 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos y se dejó calentar a -30 °C durante 1 hora y se agitó a -30 °C durante 30 minutos. La reacción se trató con solución acuosa de KH2PO41.5 M, agua, y DCM. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 5-bromo-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo. Tiempo de retención LCMS 1.32 min [Método A]. MS m/z: 465.1 (M+H). Este material se transfirió a un vial de 40 ml de alto, que se tapó y lavó con gas nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 160ºC durante 1.5 horas y 5-bromo-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (2.1 g, 5.75 mmol, 65 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido amarillo. Nota: el material se convirtió en el ácido borónico libre en LCMS y se observó como tal: tiempo de retención LCMS 0.85 min [Método A]. MS m/z: 282.9/284.9 (M+H/ (M+2)+H).
Intermediario 164B: 5-bromo-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
En un vial de reacción de 40 ml se añadió 5-bromo-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (1.500 g, 4.11 mmol), 6-bromo-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (1.14 g, 4.90 mmol), y precatalizador XPhos de 2d<a>Generación (0.162 g, 0.205 mmol) y THF (20 ml). El vial de reacción se selló y se bombeó/purgó tres veces con gas nitrógeno. Se añadió fosfato de potasio, tribásico (6.16 ml, 12.33 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65 ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, luego salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró. A esto se añadió THF (20 ml), un cristal de DMAP y BOC-anhídrido (0.954 ml, 4.11 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas y se concentró bajo una corriente de gas nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 5-bromo-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (2.1 g, 5.75 mmol, 65 % de rendimiento) como un sólido tostado. Tiempo de retención LCMS 1.22 min [Método A]. MS m/z: 486.2 (M+H).
Intermediario 164C: 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-ona
En un vial de 1 dram se añadió 5-bromo-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (0.150 g, 0.310 mmol), precatalizador RuPhos de 2<da>generación (0.024 g, 0.031 mmol), 1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano (0.060 g, 0.464 mmol) y carbonato de cesio (0.303 g, 0.929 mmol). El vial de reacción se tapó con una tapa revestida de Teflon y se bombeó/purgó dos veces con gas nitrógeno. A esto, bajo nitrógeno, se añadió dioxano (2 ml) y el vial de reacción se bombeó/purgó tres veces y se colocó a calentar a 100 ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-5-(1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo como un aceite tostado. Tiempo de retención LCMS 1.06 min [Método A]. MS m/z: 533.4 (M+H). A esto se añadió TFA (2 ml) y 1 gota de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas, luego se concentró bajo una corriente de gas nitrógeno. El residuo se diluyó con solución de K2HPO41.5 M y DCM. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y las capas se separaron. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron para proporcionar 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-ona (50 mg, 0.206 mmol, 42 % de rendimiento) como un sólido amarronado. Tiempo de retención LCMS 0.79 min [Método A]. MS m/z: 389.3 (M+H). Ejemplo 164:
En un vial de 1 dram se añadió 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-ona (0.025 g, 0.064 mmol), DCM (1 ml) y oxetan-3-amina (0.014 g, 0.193 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 25 °C, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.041 g, 0.193 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a la misma temperatura. La muestra se concentró, se diluyó con DMF, se filtró y se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 24 minutos, luego un tiempo de espera de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina como una mezcla racémica (6.7 mg, 0.0150 mmol, 23 % de rendimiento), m/z (446.4, M+H). Tiempo de retención, 1.450 min usando LCMS Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM.
EJEMPLO 368
2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida
Intermediario 368A: 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-Nmetilciclohexanamina
4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-ona (0.015 g, 0.037 mmol) y metilamina en THF (0.093 ml, 0.187 mmol) se mezclaron en DMF (1 ml) y AcOH (6.42 µL, 0.112 mmol). A esto se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.040 g, 0.187 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La reacción se inactivó por medio de la adición de K2HPO41.5M. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se extrajo tres veces (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron para obtener el Intermediario 368A. El Intermediario 368A se separó en los isómeros cis/trans de conformidad con las siguientes condiciones. Alternativamente, el Intermediario 368A bruto podría ser llevado adelante como una mezcla cis/trans para derivatización adicional y posterior separación para proporcionar los isómeros derivatizados individuales.
Ejemplo 367 (Isómero 1) y Ejemplo 369 (Isómero 2):
El Intermediario 368A se purificó y se separó en los isómeros cis y trans por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen los isómeros individuales se secaron por evaporación centrífuga para proporcionar los siguientes:
Ejemplo 367: Isómero 1: 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilciclohexanamina (4.3 mg, 0.00970 mmol, 26 % de rendimiento), m/z (417.2, M+H). Tiempo de retención, 1.204 min [Método C]. RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.16-10.99 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.62 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.07 (d,J=8.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.90 (br s, 2H), 2.71 (br s, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.32 (s, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.06 (br d,J=14.3 Hz, 1H), 1.86 (br s, 2H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.65 (br s, 2H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.40 (br d,J=6.7 Hz, 4H), 1.24 (s, 3H), 1.00 (d,J=6.4 Hz, 1H), 0.86 (br t,J=6.7 Hz, 1H).
Ejemplo 369: Isómero 2: 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilciclohexanamina (2.4 mg, 0.00576 mmol, 11 % de rendimiento), m/z (417.2, M+H). Tiempo de retención, 1.323 min [Método C]. RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.19-11.01 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (br d,J=8.5 Hz, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.72 (br t,J=11.9 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.11-1.92 (m, 4H), 1.83 (br s, 3H), 1.75-1.58 (m, 2H), 1.40 (br d,J=6.7 Hz, 6H), 1.34-1.20 (m, 2H).
Ejemplo 368:
A 1 vial de 1 dram se añadió el Intermediario 368a, 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilciclohexanamina (0.020 g, 0.048 mmol), DCM (1 ml) y DBU (0.025 ml, 0.164 mmol). El material se puso en solución y se añadió 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0.018 g, 0.144 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 18 horas. La mezcla luego se concentró bajo un vapor de gas nitrógeno, se diluyó con 90:10:0.1 acetonitrilo: agua: TFA, se filtró y se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 24 minutos, luego un tiempo de espera de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida como un ciclohexil isómero único (0.9 mg, 0.00160 mmol, 3.3 % de rendimiento), m/z (502.3, M+H). Tiempo de retención, 1.249 min usando LCMS Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM. RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.23-11.03 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.67-7.50 (m, 1H), 7.00 (d,J=8.3 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.93-2.79 (m, 4H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (br d,J=12.6 Hz, 2H), 1.89 (br s, 2H), 1.66 (br d,J=11.9 Hz, 3H), 1.50-1.35 (m, 9H).
EJEMPLO 424 y EJEMPLO 430
N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-N-metiloxetan-3-amina
El Intermediario 368A, 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilciclohexanamina (0.025 g, 0.060 mmol) y oxetan-3-ona (8.65 mg, 0.120 mmol) se mezclaron en DCM (1 ml). A esto se añadió AcOH (0.344 µL, 6.00 µmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.038 g, 0.180 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a 25 °C luego se inactivó por medio de la adición de solución de K2HPO41.5 M. Se añadió DCM adicional y los contenidos se transfirieron a un embudo de separación y las capas se separaron. Los productos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 24 minutos, luego un tiempo de espera de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen los productos se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar los siguientes productos resueltos:
Ejemplo 424: Isómero 1:N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1h-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-N-metiloxetan-3-amina (2.5 mg, 0.00519 mmol, 7 % de rendimiento), m/z (473.2, M+H). Tiempo de retención, 1.384 min [Método C]. RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (br d,J=8.2 Hz, 1H), 7.00 (br d,J=8.2 Hz, 1H), 4.52 (br d,J=6.7 Hz, 4H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.18 (br s, 2H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.68 (br s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.97 (br d,J=11.3 Hz, 2H), 1.75 (br d,J=11.6 Hz, 2H), 1.64 (br d,J=12.8 Hz, 2H), 1.40 (br d,J=6.7 Hz, 8H).
Ejemplo 430: Isómero 2:N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-N-metiloxetan-3-amina (6.8 mg, 0.0140 mmol, 18 % de rendimiento), m/z (473.3, M+H). Tiempo de retención, 1.537 min [Método C].
RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.08 (d,J=8.2 Hz, 1H), 4.48 (quin,J=6.3 Hz, 4H), 3.95-3.81 (m, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.41-2.16 (m, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.90 (br s, 2H), 1.74 (br s, 3H), 1.45 (br d,J=7.0 Hz, 7H).
EJEMPLO 438
2,2-dióxido de 6-((1r,4r)-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano
Intermediario 438A: clorhidrato de 2,2-dióxido de 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano
Intermediario 438B: 6-tosil-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
A una solución de EtOH (500 ml) y 3-bromo-2.2-bis(bromometil)propan-1-ol (14.00 g, 43.1 mmol) se añadió 4-metilbencensulfonamida (16.23 g, 95 mmol) a 25 °C y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 20 h. El solvente se eliminó por evaporación y a esto se añadió 100 ml de una solución de NaOH 8 %. La suspensión se agitó durante otras 2 horas, se filtró y la torta de filtración amarilla se lavó con agua y se secó durante la noche a través del aire para proporcionar 6-tosil-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (9.05 g, 35.7 mmol, 83 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. Tiempo de retención LCMS 0.72 min [Método A]. MS m/z: 254.3 (M+H).
Intermediario 438C: (3-(bromometil)-1-tosilazetidin-3-il)metanol
A una suspensión de 6-tosil-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (10.50 g, 41.5 mmol) en dietil éter (300 ml) a 0 °C se añadió una solución de ácido bromhídrico en ácido acético (7.16 ml, 43.5 mmol) en 20 ml de éter, gota a gota. La solución resultante se agitó a 0 ºC durante 2 horas, luego se añadió NaOH 1 N a pH = 8. Las fases se separaron y la solución acuosa de fase se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron in vacuo para proporcionar el (3-(bromometil)-1-tosilazetidin-3-il)metanol (13.5 g, 36.4 mmol, 88 % de rendimiento) como un sólido. Tiempo de retención LCMS 0.80 min [Método A]. MS m/z: 336.2 (M+H)
Intermediario 438D: 3,3-bis(bromometil)-1-tosilazetidina
En un balón de 500 ml (3-(bromometil)-1-tosilazetidin-3-il)metanol (14.44 g, 38.9 mmol) se disolvió en DCM (250 ml) y se añadió tetrabromuro de carbono (21.93 g, 66.1 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo y trifenilfosfina (17.34 g, 66.1 mmol) se añadió en una porción. La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 2 horas, luego se calentó a 25 °C y se agitó durante 4 horas. Se añadió dietil éter (200 ml) y el precipitado amarillo resultante se filtró y descartó. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 3,3-bis(bromometil)-1-tosilazetidina (11 g, 27.7 mmol, 71.2 % de rendimiento) como un sólido blanco. Tiempo de retención LCMS 0.99 min [Método A]. MS m/z: 398.1 (M+H)
Intermediario 438E: 6-tosil-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano
A una solución de 3,3-bis(bromometil)-1-tosilazetidina (36.0 g, 91 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (30 ml) y agua (5 ml) se añadió nonahidrato de sulfuro de sodio (43.5 g, 181 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 4 horas. Esto se concentró bajo presión reducida y se diluyó con solución de EtOAc (100 ml) y NaOH 1 N (30 ml). Las fases se separaron y la solución acuosa de fase se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron para proporcionar 6-tosil-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano (21.2 g, 79 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Tiempo de retención LCMS 0.9 min [Método A]. MS m/z: 270.2 (M+H).
Intermediario 438F: 2,2-dióxido de 6-tosil-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano
A un balón de 100 ml se añadió 6-tosil-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano (3.50 g, 12.99 mmol) y DCM (50 ml). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadiómCPBA (8.74 g, 39.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 4 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con MeOH (50 ml) y se agitó durante 30 minutos. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con MeOH adicional y se secó al aire para proporcionar 2,2-dióxido de 6-tosil-2-tia-6azaespiro[3.3]heptano (3.5 g, 11.61 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido blanco. Tiempo de retención LCMS 0.72 min [Método A]. MS m/z: 302.2 (M+H).
Intermediario 438A: clorhidrato de 2,2-dióxido de 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano
A un balón de 250 ml se disolvió 2,2-dióxido de 6-tosil-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano (0.750 g, 2.489 mmol) en MeOH (30 ml). Se añadió magnesio fresco (0.907 g, 37.3 mmol) y la reacción se calentó a 50 ºC durante 16 horas con agitación vigorosa. La mezcla de reacción luego se concentró hasta casi sequedad y el material grisáceo resultante se suspendió en dietil éter (100 ml). Se añadió decahidrato de sulfato de sodio (8.02 g, 24.89 mmol) y la suspensión se agitó durante 1 hora, luego se filtró, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y filtró. El sólido blanco se disolvió en DCM (2 ml) y se añadió HCl 4 M/dioxano (5 ml). Un sólido blanco precipitó y la suspensión se dejó decantar durante 30 minutos, luego se concentró. Se añadió dietil éter y la suspensión se agitó durante 30 minutos. El sólido se filtró a través de una frita y se lavó con dietil éter para proporcionar HCl de 2,2-dióxido de 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano (0.250 g, 1.361 mmol, 54.7 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo 438:
4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-ona (Intermediario 4D, 0.755 g, 1.880 mmol),clorhidrato de 2,2-dióxido de 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano (0.518 g, 2.82 mmol) y DBU (0.567 ml, 3.76 mmol) se mezclaron en DCM (6 ml) con ácido acético (1.076 µl, 0.019 mmol). El vial de reacción se tapó. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 25 °C. Los productos volátiles se eliminaron bajo una corriente de gas nitrógeno y el residuo se diluyó con MeOH (1 ml). La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y borohidruro de litio (2M en THF) (2.82 ml, 5.64 mmol) se añadió gota a gota durante 10 minutos. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y luego la reacción se inactivó mediante la adición de solución acuosa de K2HPO41.5 M. DCM se añadió y la mezcla se transfirió a un embudo de separación y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y los productos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para proporcionar 1.4 g de material bruto. El material bruto se purificó por SFC preparativa usando las siguientes condiciones: Preparación de muestra: 1.4 g/36 ml MeOH:DCM(4:1), 38.88 mg/ml; Columna: Celulosa-4 (3�25cm, 5µm, #121391); temperatura = 35 °C; velocidad de flujo: 200 ml/min; Presión BPR: 100 bars; fase móvil: CO2/ MeOH:MeCN (1:1) w NH4OH 0.1 % (45/55); programa de separación: Inyección Stack; Inyección: 3.5 ml con tiempo de ciclo: 4.2 mins; rendimiento: 1.9 g/hr; Longitud de onda del detector: 220 nm. Las fracciones que contienen el producto se concentraron y purificaron adicionalmente usando el siguiente procedimiento: Aproximadamente 900 mg del sólido blanco de purificación SFC se disolvió en una mezcla en ebullición de acetato de etilo:metanol (4:1). El matraz se tapó y mantuvo a temperatura ambiente durante 48 horas. Un sólido blanco se filtró y se lavó con acetato de etilo, seguido por MeOH. El sólido se secó y recolectó para proporcionar 2,2-dióxido de 6-((1r,4r)-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano (0.57 g, 1.070 mmol, 56.9 % de rendimiento) como un sólido blanco. Tiempo de retención LCMS 0.56 min [Método A]. MS m/z: 533.5 (M+H).
La exploración de las condiciones de aminación reductora en la preparación del Ejemplo 438:
SÍNTESIS ALTERNATIVA DEL EJEMPLO 438
Intermediario 1A: 2-bromo-5-hidrazinilpiridina:
A una solución de 6-bromopiridin-3-amina (50 g, 289 mmol) en HBr en 47 % de agua (570 ml) a 0 °C en un balón de múltiples bocas de 5 L, se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (19.94 g, 289 mmol) en agua (312.5 ml). Después de 1 hora a 0 °C, una solución de dihidrato de cloruro de estaño (II) (157 g, 694 mmol) en HBr, 47 % en agua (345 ml) se añadió lentamente a 0 °C. Después de que se completó esta adición, la mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 hora a 0 °C. El sólido se recolectó por filtración y se secó durante 30 minutos a través del aire y luego se lavó con dietil éter (500 ml). Después del secado para eliminar el dietil éter, dibromhidrato de 2-bromo-5-hidrazinilpiridina (65 g, 186 mmol, 64.3 % de rendimiento) se recolectó como un sólido. Tiempo de retención LCMS 0.68 min [DDS]. MS m/z: 188.1 (M+H).
Intermediario 1B: 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridina
Isovaleraldehído (23.70 ml, 220 mmol) se añadió a una solución de dihidrobromuro de 2-bromo-5-hidrazinilpiridina (70 g, 200 mmol) en ácido sulfúrico (70 ml, 1313 mmol) en agua (630 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (2000 ml) y se lavó con agua (200 ml). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridina (200 mmol) como líquido marrón. El material se llevó adelante sin purificación adicional. Tiempo de retención LCMS 1.64 min [DDS]. MS m/z: 241.1 (M+H).
Intermediario 1C: 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
A una solución de 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridina (55 g, 193 mmol) en THF (550 ml) a 0 °C se añadió TEA (42.4 ml, 304 mmol) durante 10 minutos seguido por la adición de DMAP (2.360 g, 19.32 mmol). A 0 °C, BOC-anhídrido 30 % en tolueno (16.73 g, 23.0 mmol) se añadió en una porción única y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió otra alícuota de Boc-anhídrido (67.3 ml, 290 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 25 °C. Después de la finalización, la mezcla de reacción se concentróin vacuoy el material bruto se purificó en cromatografía en gel de sílice para proporcionar 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (37 g, 104 mmol, 53.6 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.59 min [DDS]. MS m/z: 339.0 (M+H). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (d,J=8.5 Hz, 1H), 3.27-3.08 (m, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.32 (d,J=7.0 Hz, 6H).
Intermediario 4A: 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
A un tubo sellado de 1000 ml se añadió 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (42 g, 124 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1,3,2-dioxaborolano (34.6 g, 130 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (360 ml) y agua (42 ml). A esto se añadió fosfato de potasio tribásico (52.6 g, 248 mmol) y precatalizador X-Phos de 2<da>generación (3.90 g, 4.95 mmol. La mezcla bifásica se desgasificó con gas nitrógeno durante 10 minutos y el vial sellado se agitó a 70 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y las capas se separaron. Los productos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró a sequedad. La purificación adicional se realizó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (39.00 g, 98.0 mmol, 79 % de rendimiento) Tiempo de retención LCMS 2.53 min [DDS2]. MS m/z: 399.5 (M+H). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d,J=9.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (d,J=9.0 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.17-3.01 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.25 (d,J=7.0 Hz, 3H), 2.08 (s, 9H).
Intermediario 4B: 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
A 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (80 g, 201 mmol) en acetato de etilo (800 ml) se añadió Pd-C 10 % p/p (29.9 g, 28.1 mmol). El matraz se colocó bajo vacío y bombeó/purgó con gas nitrógeno. Después de la evacuación, el recipiente se llenó de nuevo con gas hidrógeno por medio de una vejiga llena de hidrógeno y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 2-3 horas. El recipiente se diluyó con acetato de etilo y el contenido se filtró a través de Celite empaquetada fuertemente. Después de la concentración, el material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (67.00 g, 167.0 mmol, 83 % de rendimiento) como un aceite amarillo. Tiempo de retención LCMS 1.86 min [DDS2]. MS m/z: 401.4 (M+H). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22-8.08 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 4.01 (d,J=7.0 Hz, 1H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.32 (d,J=7.0 Hz, 4H), 1.23-1.18 (m, 1H), 1.16-1.13 (m, 1H), 1.18-1.13 (m, 2H), 1.16-1.12 (m, 2H)
Intermediario 4E: 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
En un balón de 1 L se añadió 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (45 g, 112 mmol) en tetrahidrofurano (675 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo seco/acetona a -78 °C. A esto se añadió lentamente LDA (112 ml, 225 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 45-50 min. Se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (34.5 ml, 169 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1-2 horas. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de KH2PO4a la misma temperatura, luego se añadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se transfirió a un embudo de separación. Las capas se separaron y los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron. El producto bruto también se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (35.0 g, 66.5 mmol, 60 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 2.05 min [DDS2]. MS m/z: 527.5 (M+H).
Intermediario 4C: 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina
3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (35 g, 66.5 mmol) se añadió en un balón de 500 ml. La mezcla de reacción se bombeó/purgó tres veces con gas nitrógeno y colocó para calentar a 150 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 7-8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se añadieron 200 ml de éter de petróleo y se destiló completamente. El sólido se lavó con éter y se secó durante 1-2 horas para proporcionar 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (23.0 g, 54.0 mmol, 81 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Tiempo de retención LCMS 1.47 min [DDS2]. MS m/z: 427.5 (M+H). RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8.25 (br s, 1H), 7.52 (d,J=8.6 Hz, 1H), 7.05 (d,J=8.6 Hz, 1H), 4.03 (t,J=2.6 Hz, 4H), 3.83-3.71 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.13-1.90 (m, 6H), 1.79 (br s, 2H), 1.56 (d,J=6.9 Hz, 6H), 1.39 (s, 12H).
Intermediario 4F: 6-(3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
En un tubo sellado de 1 L, 3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (22.5 g, 52.8 mmol), y 6-bromo-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (11.93 g, 52.8 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (225 ml) y agua (22.5 ml). Se añadió fosfato de potasio tribásico (33.6 g, 158 mmol), luego la mezcla se purgó con gas nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió diclorhidrato de 1,1’-bis(dibutilfosfino)ferroceno paladio (1.720 g, 2.64 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 ºC durante 2-3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, luego salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo también se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 6-(3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (19.0 g, 42.6 mmol, 81 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Tiempo de retención LCMS 1.70 min [DDS2]. MS m/z: 446.6 (M+H). RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (d,J=8.6 Hz, 1H), 7.01 (d,J=8.6 Hz, 1H), 3.91 (t,J=2.8 Hz, 4H), 3.09-3.08 (m, 1H), 2.97-2.74 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.97-1.77 (m, 5H), 1.75-1.58 (m, 2H), 1.41 (d,J=6.9 Hz, 6H)
Intermediario 4D: 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-ona
En un tubo sellado de 1 L, 6-(3-isopropil-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (36 g, 81 mmol) se mezcló en tetrahidrofurano (660 ml). A continuación, se añadió HCl (101 ml, 1212 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de reacción se añadió solución saturada de fosfato de potasio a pH = 8 y acetato de etilo (500 ml x 2). La mezcla se vertió en un embudo de separación y las capas se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron. El material bruto se trató con éter de petróleo (200 ml) y se agitó durante 15 minutos. La torta de filtración se lavó con éter de petróleo adicional y se secó para proporcionar 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-ona (30.0 g, 74.8 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Tiempo de retención LCMS 1.53 min [DDS2]. MS m/z: 402.4 (M+H). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12-10.98 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.58 (d,J=8.5 Hz, 1H), 6.98 (d,J=8.5 Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 2.97-2.81 (m, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.97-1.76 (m, 4H), 1.72-1.53 (m, 2H), 1.39 (d,J=6.5 Hz, 3H), 1.18-0.98 (m, 2H)
Ejemplo 438:
A un balón de 2 L se añadió clorhidrato de 2,2-dióxido de 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-ona (29 g, 72.2 mmol), 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano (19.90 g, 108 mmol), DCM (435 ml) y ácido acético (0.413 ml, 7.22 mmol). A esto se añadió DBU (32.7 ml, 217 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Los productos volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en metanol (435 ml). La mezcla se enfrió a -78 °C y a esto se añadió borohidruro de litio (54.2 ml, 217 mmol) por medio de jeringa durante 30-40 minutos. La reacción se agitó a -78 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se inactivó con una solución saturada de fosfato de potasio. Esto se diluyó con agua (150 ml), se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. El material bruto se tomó en 100 ml de IPA y se agitó durante 30-40 minutos a 50 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se lavó con 20 ml de IPA para proporcionar un sólido blancuzco que contiene 90 % del productotrans. La purificación adicional se realizó por SFC preparativa usando las siguientes condiciones: Preparación de muestra: 18 g de material bruto; Columna: Lux Celulosa-4 (250 x4.6) mm5μm; temperatura = 30 °C; Presión BPR: 100 bar; fase móvil: NH4OH 0.2 % en ACN:MeOH(1:1) ; Inyección: 10 ml; Longitud de onda del detector: 220 nm. Las fracciones que contiene el producto se concentraron y además se purificaron usando el siguiente procedimiento: este material luego se capturó con (metanol, THF, acetonitrilo) y el sólido se tomó en solución acuosa 30 % de IPA 60 ml (18 ml agua: 48 ml IPA), luego se calentó a 70 ºC durante 1 hora. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con IPA (20 ml) y se secó durante 10-12 horas para proporcionar 2,2-dióxido de 6-((1r,4r)-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano (16.0 g, mmol, 41.4 % de rendimiento)) como un sólido blanco. Tiempo de retención LCMS 1.31 min [DDS2]. MS m/z: 533.4 (M+H). RMN<1>H (499 MHz, DMSO-d6) δ 11.16-11.02 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.59 (d,J=8.2 Hz, 1H), 6.99 (d,J=8.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 4H), 4.10 (q,J=5.2 Hz, 1H), 3.17 (d,J=5.2 Hz, 3H), 2.88 (quin,J=6.9 Hz, 1H), 2.74-2.56 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.84 (br d,J=10.7 Hz, 2H), 1.71-1.55 (m, 2H), 1.40 (d,J=6.9 Hz, 6H), 1.19-0.97 (m, 2H).
Síntesis alternativa del Intermediario 438A: clorhidrato de 2,2-dióxido de 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano
Intermediario 438B: 6-tosil-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
KOH (276 g, 4926 mmol) se disolvió en etanol (2.5 L) y a esta solución se añadió 3-bromo-2.2-bis(bromometil)propan-1-ol(500 g, 1539 mmol) y 4-metilbencensulfonamida (316 g, 1847 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 ºC durante 2 días, luego se enfrió a temperatura ambiente y a esto se añadió solución de hidróxido de sodio 8 % (2.5 L). La mezcla se agitó durante 2 horas y un sólido blanco se filtró. El sólido recolectado se agitó en agua (1 L) y se filtró. Este proceso se repitió 3 veces. El sólido luego se agitó con metanol (1 L), se filtró y se secó al aire para proporcionar 6-tosil-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (250 g, 984 mmol, 64 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Tiempo de retención LCMS 1.16 min [DDS2]. MS m/z: 254.2 (M+H)
Intermediario 438C: (3-(bromometil)-1-tosilazetidin-3-il)metanol
A una suspensión de 6-tosil-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (240 g, 947 mmol) en dietil éter (2.5 L) a 0°C se añadió una solución de ácido bromhídrico en ácido acético (171 ml, 1042 mmol) en dietil éter (1.5 L) gota a gota. La solución resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. A esto se añadió una solución de bicarbonato de sodio 10 % hasta que se alcanzó pH = 8. Se añadió MTBE y las fases se separaron. La solución acuosa de fase se extrajo con acetato de etilo, y los productos orgánicos combinados se lavaron con agua y luego salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró in vacuo para proporcionar el (3-(bromometil)-1-tosilazetidin-3-il)metanol (302 g, 904 mmol, 95 % de rendimiento) como un sólido blanco. Tiempo de retención LCMS 1.34 min [DDS2]. MS m/z: 334.1/336.1 (M+H). RMN<1>H (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7.83-7.64 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 2H), 3.69 (d,J=5.0 Hz, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.71 (t,J=5.0 Hz, 1H). Intermediario 438D: 3,3-bis(bromometil)-1-tosilazetidina
En un balón de 1 L, (3-(bromometil)-1-tosilazetidin-3-il)metanol (54 g, 162 mmol) se disolvió en DCM (540 ml) y se añadió tetrabromuro de carbono (86 g, 259 mmol. La solución se enfrió en un baño de hielo y trifenilfosfina (67.8 g, 259 mmol) se añadió en porciones. La mezcla resultante se calentó a 25 °C y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y acetato de etilo se añadió y la mezcla se agitó durante 10 minutos, luego a sólido blanco se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 3,3-bis(bromometil)-1-tosilazetidina (50 g, 126 mmol, 78 % de rendimiento) como un sólido blanco. Tiempo de retención LCMS 1.87 min [DDS2]. MS m/z: 398.1 (M+H). RMN<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7.81-7.70 (m, 2H), 7.42 (d,J=8.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.55 (s, 4H), 2.50 (s, 3H).
Intermediario 438E: 6-tosil-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano
A una solución de 3,3-bis(bromometil)-1-tosilazetidina (35 g, 88 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (350 ml) y agua (35 ml) se añadió nonahidrato de sulfuro de sodio (106 g, 441 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc y agua. Las fases se separaron y la solución acuosa de fase se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron para proporcionar 6-tosil-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano (21 g, 78 mmol, 88 % de rendimiento) como un sólido blanco Tiempo de retención LCMS 1.56 min [DDS2]. MS m/z: 270.1 (M+H). RMN<1>H (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7.76-7.68 (m, 2H), 7.37 (d,J=7.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.14 (s, 4H), 2.46 (s, 3H).
Intermediario 438F: 2,2-dióxido de 6-tosil-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano
A un matraz de 4 L se añadió 6-tosil-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano (175 g, 650 mmol) y DCM (2.75 L). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadiómCPBA (320 g, 1299 mmol) durante 30 minutos, luego la mezcla de reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 3 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con una solución de NaOH 5 % (3 x 1 L). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 2,2-dióxido de 6-tosil-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano (135 g, 449 mmol, 69 % de rendimiento) como un sólido blanco. Tiempo de retención LCMS 1.16 min [DDS2]. MS m/z: 302.1 (M+H). RMN<1>H (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7.79-7.66 (m, 2H), 7.40 (d,J=7.9 Hz, 2H), 4.12 (s, 4H), 3.97 (s, 4H), 2.47 (s, 3H).
Intermediario 438A: clorhidrato de 2,2-dióxido de 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano
2,2-dióxido de 6-tosil-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano (40 g, 133 mmol) y magnesio (32.3 g, 1327 mmol) se tomaron en metanol seco (1600 ml) y se calentó a 50 ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas adicionales. A esto se añadió decahidrato de sulfato de sodio (428 g, 1327 mmol) y DCM (2 L) y la mezcla se agitó durante 1 hora y se filtró. El sólido se suspendió en DCM (2 L), se agitó y la suspensión se filtró. El filtrado combinado se concentró a casi sequedad. El agua residual se evaporó y el sólido resultante se tomó en DCM (200 ml). La suspensión se filtró a través de sulfato de sodio y el filtrado se recolectó. A esto se añadió HCl 4 M en dioxano (25 ml) y el sólido resultante se filtró y se lavó con DCM para proporcionar HCl de 2,2-dióxido de 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano (15.2 g, 65 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN<1>H (499 MHz, DMSO-d6) δ 9.47-9.16 (m, 2H), 4.50 (s, 4H), 4.30-4.09 (m, 4H).
EJEMPLO 491
6-(3-isopropil-5-(2-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
Intermediario 491A: 5-cloro-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina
5-cloro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de Butilo se preparó de conformidad con el método general descrito anteriormente para el Intermediario 1C. Una solución que contiene 5-cloro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (3.00 g, 10.18 mmol) y 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3.11 ml, 15.27 mmol) en THF seco (25 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió en un baño de hielo seco/acetona a -78 °C y se trató con LDA (2M en THF) (6.36 ml, 12.72 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos y se dejó calentar a -30 °C durante 1 hora y se agitó a -30 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de KH2PO41.5 M, agua y DCM. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 5-cloro-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo. Tiempo de retención LCMS 1.31 min [Método A]. MS m/z: 420.8/422.3 (M+H). Este material se transfirió a un vial de 40 ml y lavó con gas nitrógeno. La mezcla se selló y se calentó a 160 ºC durante 1.5 horas para proporcionar 5-cloro-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (2.4 g, 7.49 mmol, 74 % de rendimiento) como un sólido tostado. Tiempo de retención LCMS 1.16 min [Método A]. MS m/z: 321.1/323.1 (M+H).
Intermediario 491B: 5-cloro-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
En un vial de reacción de 40 ml se añadió 5-cloro-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (1.000 g, 3.12 mmol), dicloruro de 1,1’-bis(di-butilfosfino)ferroceno paladio (0.041 g, 0.062 mmol)6-bromo-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (0.705 g, 3.12 mmol) y THF (40 ml). La reacción se selló y se bombeó/purgó tres veces con gas nitrógeno. A esto se añadió solución acuosa de fosfato de potasio, tribásico (2M, 4.68 ml, 9.36 mmol) y la reacción se calentó a 65<o>C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, luego salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 6-(5-cloro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina como un sólido tostado/marrón. A esto se añadió THF (100 ml) y BOC-anhídrido (0.724 ml, 3.12 mmol). Se añadió un cristal de DMAP y la reacción se tapó y se agitó durante 18 horas a 25° C, luego se concentró bajo presión reducida. A este residuo se añadió DCM y agua y la mezcla se transfirió a un embudo de separación. Las capas se separaron y los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron para proporcionar 5a: 5-cloro-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (0.9 g, 2.046 mmol, 65 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.17 min [Método A]. MS m/z: 440.1 (M+H)
Ejemplo 491:
A una solución de 5-cloro-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (0.20 g, 0.455 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-en-2-carboxilato de butilo (0.119 g, 0.341 mmol), y fosfato de potasio, tribásico (0.682 ml, 1.364 mmol) en THF (300 ml) se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2(9.28 mg, 0.011 mmol) y la mezcla bifásica se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. El recipiente de reacción se selló. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 5-(2-(butoxicarbonil)-2-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo. Tiempo de retención LCMS 1.114 min [Método A]. MS m/z: 629.5 (M+H). A 0.2 g de este intermediario, en un frasco Parr se añadió acetato de etilo (15 ml) y 10 % Pd/C (0.015 g, 0.014 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. El recipiente se colocó en el aparato de Parr y se bombeó/purgó tres veces con gas nitrógeno. El recipiente luego se presurizó a 50 psi con gas hidrógeno y se agitó durante 1 hora. El recipiente se diluyó con 100 ml de metanol y el contenido se filtró a través de Celite empaquetada fuertemente. Después de la concentración 0.020 g del residuo bruto se purificó por LC-MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 24 minutos, luego un tiempo de espera de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 6-(3-isopropil-5-(2-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (6.0 mg, 0.0140 mmol); m/z (429.4, M+H). Tiempo de retención, 1.262 min usando LCMS Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM. RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.12-11.08 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.61 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (d,J=8.2 Hz, 1H), 3.61-3.39 (m, 1H), 2.89 (br t,J=6.9 Hz, 1H), 2.70 (br s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.55 (s, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 6H), 1.68-1.50 (m, 4H), 1.39 (br d,J=6.7 Hz, 6H).
EJEMPLO 590
6-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
A 1 vial de 1 dram con septo de alivio de presión se añadieron 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilmetoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, 2 TFA (15 mg, 0.023 mmol), DMF (1 ml), y DIEA (4.04 µL, 0.023 mmol). Se añadió formaldehído (37 % en agua) (8.61 µL, 0.116 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido acético (1.324 µL, 0.023 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (4.90 mg, 0.023 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 0-100 % B durante 19 minutos, luego un tiempo de espera de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. El material también se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 14-39 % B durante 25 minutos, luego una espera de 2 minutos a 39 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. Se usó LC/MS para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters XBridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 435.39 (M+H); Tiempo de retención: 1.17 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters XBridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 435.43 (M+H); Tiempo de retención: 0.94 min. 6-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina aislado (5.9 mg, 0.013 mmol, 56.9 % de rendimiento). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30-11.25 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.58 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.03 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.37-2.28 (m, 4H), 1.81 (br d, J=11.0 Hz, 4H), 1.52-1.46 (m, 6H), 1.45-1.35 (m, 2H).
EJEMPLO 591
6-(3-isopropil-5-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
A 1 vial de 1 dram que contiene 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilmetoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, 2 TFA (15 mg, 0.023 mmol) se añadieron DMF (0.5 ml), DIEA (0.012 ml, 0.069 mmol), y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2.316 mg, 0.023 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. Se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (14.71 mg, 0.069 mmol) y ácido acético (1.324 µL, 0.023 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas. El material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 19 minutos, luego un tiempo de espera de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. Se usó LC/MS para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 505.53 (M+H); Tiempo de retención: 1.23 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 505.52 (M+H); Tiempo de retención: 1 min. 6-(3-isopropil-5-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina aislado (10.8 mg, 0.021 mmol, 89 % de rendimiento). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.17 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.91 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 2.09 (br t, J=11.1 Hz, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.82-1.71 (m, 3H), 1.66 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.54-1.50 (m, 6H), 1.41 (qd, J=12.0, 4.7 Hz, 2H), 1.33-1.21 (m, 2H).
EJEMPLO 592
6-(3-isopropil-5-((1-isopropilazetidin-3-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
A un vial de centelleo de 20 ml que contiene 6-(5-(azetidin-3-ilmetoxi)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (15 mg, 0.038 mmol se añadieron DMF (1 ml) y propan-2-ona (2.220 mg, 0.038 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron ácido acético (2.188 µL, 0.038 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (24.30 mg, 0.115 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una gota de agua, y el material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 22 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. Se usó LC/MS para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 435.24 (M+H); Tiempo de retención: 1.27 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 435.21 (M+H); Tiempo de retención: 1.08 min. 6-(3-isopropil-5-((1-isopropilazetidin-3-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina aislado (5.4 mg, 0.012 mmol, 31.5 % de rendimiento). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.68 (d,J=8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.57 (d,J=8.5 Hz, 1H), 4.41 (br d,J=6.7 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.33-3.19 (m, 3H), 2.98 (br t,J=6.7 Hz, 2H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 6H), 0.86-0.81 (m, 6H).
EJEMPLO 593
6-(3-isopropil-5-((1-propilpiperidin-4-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
A 1 vial de 1 dram que contiene 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-iloxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, 2 TFA (15 mg, 0.024 mmol) se añadieron DMF (500 µL), DIEA (12.39 µL, 0.071 mmol), y propionaldehído (4.12 mg, 0.071 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Ácido acético (1.353 µL, 0.024 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (15.03 mg, 0.071 mmol) se añadieron a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55 % B durante 19 minutos, luego un tiempo de espera de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. Se usó LC/MS para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 448.94 (M+H); Tiempo de retención: 1.3 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 449.05 (M+H); Tiempo de retención: 1.05 min.6-(3-isopropil-5-((1-propilpiperidin-4-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina aislada (8.6 mg, 0.019 mmol, 79 % de rendimiento). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.05-4.93 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.31-3.19 (m, 1H), 2.77 (br s, 2H), 2.27 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 2.19 (br t, J=9.8 Hz, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.48-1.41 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 594
6-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
A 1 vial de 1 dram que contiene 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-iloxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, 2 TFA (27 mg, 0.044 mmol) se añadieron DMF (0.5 ml), DIEA (0.023 ml, 0.131 mmol), y formaldehído (0.016 ml, 0.218 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. Se añadieron ácido acético (2.499 µl, 0.044 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (27.8 mg, 0.131 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. El material se disolvió en DMF (2 ml) y se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. LC/MS se usó para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 405.36 (M+H); Tiempo de retención: 1.01 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 405.37 (M+H); Tiempo de retención: 1.25 min. 6-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina aislada (0.8 mg, 1.879 µmol, 4.3 % de rendimiento). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 6.53 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.33-3.12 (m, 2H), 2.26-2.11 (m, 5H), 2.06 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 1.76 (s, 4H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 6H).
EJEMPLO 595
6-(3-isopropil-5-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
A 1 vial de 1 dram que contiene 6-(5-(azetidin-3-iloxi)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (10 mg, 0.026 mmol) se añadieron DMF (1 ml), DIEA (0.014 ml, 0.079 mmol), y tetrahidro-4H-piran-4-ona (2.65 mg, 0.026 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. Se añadieron ácido acético (1.513 µL, 0.026 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (28.0 mg, 0.132 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 22 minutos, luego un tiempo de espera de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. El material también se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Gradiente: 5-45 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. LC/MS se usó para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 463.0 (M+H); Tiempo de retención: 1.45 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 % B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 463.4 (M+H); Tiempo de retención: 1.09 min. 6-(3-isopropil-5-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina aislada, 2 TFA (2.8 mg, 3.95 µmol, 15 % de rendimiento). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.41 (br t, J=10.3 Hz, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 3H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.32 (dd, J=17.1, 7.1 Hz, 6H).
EJEMPLO 596
6-(3-isopropil-5-((1-metilazetidin-3-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
A 1 vial de 1 dram que contiene 6-(5-(azetidin-3-iloxi)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (10 mg, 0.026 mmol) se añadieron DMF (1 ml), formaldehído (9.84 µL, 0.132 mmol) y DIEA (0.014 ml, 0.079 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y ácido acético (1.513 µL, 0.026 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (28.0 mg, 0.132 mmol) se añadieron a la mezcla de reacción. Después de 10 min, se añadió una gota de agua y el material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm;Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. LC/MS se usó para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 393.08 (M+H); Tiempo de retención: 1.01 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mmx 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 393.22 (M+H); Tiempo de retención: 1 min. 6-(3-isopropil-5-((1-metilazetidin-3-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina aislada (1.6 mg, 3.95 µmol, 15 % de rendimiento). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55-8.49 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.60 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.82 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 3.32-3.19 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.55-1.48 (m, 6H).
EJEMPLO 597
1-(4-(((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol
A 1 vial de 1 dram que contiene 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilmetoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, 2 TFA (25 mg, 0.039 mmol) se añadieron MeOH (500 µL), carbonato de potasio (10.65 mg, 0.077 mmol), y 2,2-dimetiloxirano (8.34 mg, 0.116 mmol). El vial se selló y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo vacío. El sólido material se disolvió en DMF y el material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55 % B durante 19 minutos, luego un tiempo de espera de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. LC/MS se usó para analizar el compuesto final. Condiciones: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 493.58 (M+H); Tiempo de retención: 1.28 min. 1-(4-(((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol aislada (11 mg, 0.022 mmol, 57.9 % de rendimiento). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.33-11.26 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.17 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 4.08-4.03 (m, 3H), 3.29-3.18 (m, 1H), 2.99 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.17 (br t, J=11.3 Hz, 2H), 1.69 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.54-1.47 (m, 6H), 1.43-1.29 (m, 2H), 1.10-1.04 (m, 6H).
EJEMPLO 598
6-(3-isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
A 1 vial de 1 dram con septo de alivio de presión se añadieron 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilmetoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, 2 TFA (15 mg, 0.023 mmol), DMF (1 ml), y DIEA (4.04 µL, 0.023 mmol). Se añadió acetona (8.49 µL, 0.116 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron ácido acético (1.324 µL, 0.023 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (4.90 mg, 0.023 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Gradiente: 5-50 % B durante 20 minutos, luego un tiempo de espera de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. LC/MS se usó para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 463.26 (M+H); Tiempo de retención: 1.46 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 462.98 (M+H); Tiempo de retención: 1.22 min.6-(3-isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina aislada, 2 TFA (11.1 mg, 0.016 mmol, 67.4 % de rendimiento). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.02-2.84 (m, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.02 (br d, J=15.3 Hz, 2H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 6H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 6H).
EJEMPLO 600
6-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
A un vial de 20 ml que contiene 5-((1-(butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi)-3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (60 mg, 0.099 mmol) se añadió DCM (500 µl) y TFA (500 µl). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno y se secó bajo vacío. A la mezcla de reacción se añadieron DMF (1 ml), DIEA (17.27 µl, 0.099 mmol), formaldehído (37 % en agua) (36.8 µL, 0.494 mmol), y ácido acético (5.66 µl, 0.099 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (62.9 mg, 0.297 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 hora. Se añadió una gota de agua y el material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. LC/MS se usó para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm partículas; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos, luego una espera de 0.75 min a100 % B; Flujo: 1.0 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm partículas; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos, luego una espera de 0.75 min a100 % B; Flujo: 1.0 ml/min; Detección: UV a 220 nm. 6-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina aislada (25.9 mg, 0.060 mmol, 61.0 % de rendimiento). LC MS rt= 0.971 (m+1 = 421) [QC-ACN-TFA-XB]. RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.32-3.11 (m, 1H), 2.70 (br s, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (br s, 2H), 1.91 (br s, 2H), 1.72 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.52 (br d, J=6.7 Hz, 6H).
EJEMPLO 601
6-(3-isopropil-5-metoxi-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
Intermediario 601A: 5-cloro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
A un balón de 100 ml enfriado a 0 °C se añadieron 5-cloro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridina (1.33 g) [material sintetizado de modo similar que antes para el Intermediario 1B] THF (10 ml), TEA (1.428 ml, 10.25 mmol), y DMAP (0.083 g, 0.683 mmol). BOC-anhídrido (1.745 ml, 7.52 mmol) se añadió lentamente durante 10 minutos y la reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se concentró bajo vacío para proporcionar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna en un instrumento Teledyne Isco (24 g sílice 100 % de Hexanos-80 % de EtOAc/Hexanos). Las fracciones similares se combinaron y se concentraron bajo vacío para proporcionar un aceite amarillo claro, 5-cloro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (2.06 g). LC MS rt=1.20 min. (m+1 =295) [B1]. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (d,J=8.7 Hz, 1H), 3.22-3.08 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.31 (d,J=6.8 Hz, 6H).
Intermediario 601B: 5-((1-(butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
Un vial de 1 dram que contiene 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de butilo (137 mg, 0.678 mmol), carbonato de cesio (166 mg, 0.509 mmol), tolueno (1 ml), y metanosulfonato de (2-(di-t-butilfosfino)-3-metoxi-6-metil-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil)(2’-amino-1,1’-bifenil-2-il)paladio(II) (8.53 mg, 10.18 µmol) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó a 90 °C durante 3 minutos.5-cloro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (100 mg, 0.339 mmol) se añadió a la reacción y se calentó durante la noche a 90 °C. La temperatura aumentó a 110 °C durante 4 horas. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró bajo vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna en un instrumento Teledyne Isco (24 g de sílice, 100 % de Hexanos-100 % de EtOAc). Las fracciones similares se combinaron y se concentraron bajo vacío para proporcionar 5-((1-(butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (37 mg, 0.081 mmol, 24 % de rendimiento). LC MS rt=1.33 min. (m+1 =460) [B1].
Intermediario 601C: 5-((1-(butoxicarbonil)azetidin-3-il)metoxi)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
Un vial de 1 dram que contiene 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de butilo (60.7 mg, 0.324 mmol), carbonato de cesio (158 mg, 0.486 mmol), tolueno (2 ml), y metanosulfonato(2-(di-t-butilfosfino)-3-metoxi-6-metil-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil)(2’-amino-1,1’-bifenil-2-il)paladio(II) (8.16 mg, 9.73 µmol) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó a 105 °C durante 5 minutos. 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (110 mg, 0.324 mmol) en tolueno (1 ml) se añadió a la reacción y se calentó durante la noche a 105 °C. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3x10 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se hicieron pasar por un lecho de celite y se concentraron bajo vacío para proporcionar un aceite transparente. Se purificó por cromatografía en columna en un instrumento Teledyne Isco (24 g de sílice, 100 % de Hexanos-50 % de EtOAc/hexanos). Las fracciones similares se combinaron y se concentraron bajo vacío para proporcionar 5-((1-(butoxicarbonil)azetidin-3-il)metoxi)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (107 mg, 0.228 mmol, 70.4 % de rendimiento). LC MS rt=1.26 min. (m+1 =446) [B1]. RMN<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8.27-8.09 (m, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 6.64 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.85 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 3.21 (dt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 3.02 (dquin, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 6H).
Intermediario 601D: 5-((1-(butoxicarbonil)piperidin-4-il)metoxi)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
Un vial de 1 dram que contiene 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de butilo (337 mg, 1.565 mmol), carbonato de cesio (765 mg, 2.348 mmol), tolueno (5 ml), y metanosulfonato(2-(di-t-butilfosfino)-3-metoxi-6-metil-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil)(2’-amino-1,1’-bifenil-2-il)paladio(II) (39.4 mg, 0.047 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó a 105 °C durante 5 minutos.5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (531 mg, 1.565 mmol) en tolueno (1 ml) se añadió a la reacción y se calentó durante 3 horas a 105 °C. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3x10 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se hicieron pasar por un lecho de celite y se concentraron bajo vacío para proporcionar un aceite transparente. Se purificó por cromatografía en columna en un instrumento Teledyne Isco (24 g de sílice, 100 % de Hexanos-50 % de EtOAc/hexanos). Las fracciones similares se combinaron y se concentraron bajo vacío para proporcionar 5-((1-(butoxicarbonil)piperidin-4-il)metoxi)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (408 mg, 0.861 mmol, 55.0 % de rendimiento). LC MS rt=1.33 min (m+1= 474) [B1]. RMN<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8.26-8.00 (m, 1H), 7.50-7.33 (m, 1H), 6.67-6.57 (m, 1H), 4.24 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.21-4.02 (m, 2H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.64 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 2.10-1.92 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 9H), 1.49-1.44 (m, 9H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.33-1.22 (m, 2H).
Intermediario 601E: 3-isopropil-5-metoxi-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
Un vial de 1 dram que contiene metanol (0.918 ml, 22.70 mmol), carbonato de cesio (1109 mg, 3.40 mmol), tolueno (5 ml), y metanosulfonato(2-(di-t-butilfosfino)-3-metoxi-6-metil-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil)(2’-amino-1,1’-bifenil-2-il)paladio(II) (38.1 mg, 0.045 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó a 105 °C durante 5 minutos.5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (770 mg, 2.270 mmol) en tolueno se añadió a la reacción y se calentó a 105 °C. Después de 30 minutos, la reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3x10 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se hicieron pasar por un lecho de Celite y concentraron bajo vacío para proporcionar un aceite transparente. Se purificó por cromatografía en columna en un instrumento Teledyne Isco (24 g de sílice, 100 % de Hexanos-50 % de EtOAc/hexanos). Las fracciones similares se combinaron y se concentraron bajo vacío para proporcionar 3-isopropil-5-metoxi-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (48 mg, 0.165 mmol, 7.3 % de rendimiento. LC MS rt=1.22 min. (m+1 =291) [B1].
Intermediario 601F: 3-isopropil-5-metoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
A un vial de 20 ml lavado con nitrógeno con un septo de alivio de presión se añadieron 3-isopropil-5-metoxi-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (70 mg, 0.241 mmol), THF (2 ml), y 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0.054 ml, 0.265 mmol). El vial se enfrió a -40 °C en un baño de hielo seco/NMP. LDA (0.301 ml, 0.603 mmol) se añadió gota a gota durante 15 minutos. La reacción se calentó a 0 °C. La reacción se enfrió a -40 °C y se inactivó con solución saturada de KHSO4. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3x10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo vacío para proporcionar un aceite transparente. El aceite transparente se purificó por cromatografía en columna en un instrumento Teledyne Isco (12 g de sílice, 100 % de Hexanos-50 % de EtOAc/Hexanos). Las fracciones similares se combinaron y se concentraron bajo vacío para proporcionar 3-isopropil-5-metoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (50 mg, 0.120 mmol, 49.8 % de rendimiento). LC MS rt=1.34 min. (m+1 =417) [B1].
Ejemplo 601:
A un vial de 2 dram con septo de alivio de presión se añadieron 3-isopropil-5-metoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (50 mg, 0.120 mmol), 6-bromo-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (27.4 mg, 0.120 mmol), precatalizador XPhos de 2da Generación (4.72 mg, 6.00 µmol), y THF (1 ml). La reacción se evacuó y se lavó con nitrógeno varias veces. Se añadió solución acuosa de trifosfato de potasio (3 M, 0.040 ml, 0.120 mmol) y el vial se evacuó y se lavó con nitrógeno varias veces. La reacción se calentó a 65 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (1 ml) y se extrajo con EtOAc (3x2 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se secaron bajo vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna en un instrumento Teledyne Isco (12 g de sílice, 100 % de Hexanos-100 % de EtOAc). Las fracciones similares se combinaron y se concentraron bajo vacío. El aceite resultante se trató con 1:1 TFA:DCM durante 30 minutos, luego se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El aceite resultante se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar un 6-(3-isopropil-5-metoxi-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina sólida (11.4 mg, 0.032 mmol, 26.7 % de rendimiento). LC MS rt=0.77 min. (m+1= 338) [B1]. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 8.60 (d,J=1.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.68 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.19 (d,J=1.1 Hz, 1H), 6.59 (d,J=8.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.57-1.52 (m, 6H).
EJEMPLO 602
2-(4-(((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida
A 1 vial de 1 dram que contiene 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilmetoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, 2 TFA (15 mg, 0.023 mmol) se añadieron DMF (1 ml), DIEA (0.012 ml, 0.069 mmol), y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (4.22 mg, 0.035 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55 % B durante 20 minutos, luego un tiempo de espera de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. LC/MS se usó para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 506.1 (M+H); Tiempo de retención: 1.28 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 506.25 (M+H); Tiempo de retención: 1.01 min. 2-(4-(((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida aislada (4.2 mg, 8.06 µmol, 34.8 % de rendimiento). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.00 (br t, J=10.7 Hz, 2H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.73 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.53 (br d, J=1.0 Hz, 6H), 1.37-1.25 (m, 2H).
EJEMPLO 603
6-(3-isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
A un vial de 2 dram que contiene 5-((1-(butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi)-3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (31 mg, 0.051 mmol) se añadieron DCM (1 ml) y TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno y se secó bajo vacío. Al aceite resultante se añadieron DMF (1 ml), DIEA (0.027 ml, 0.153 mmol), y acetona (0.019 ml, 0.255 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (54.1 mg, 0.255 mmol) y ácido acético (2.93 µL, 0.051 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Gradiente: 5-45 % B durante 27 minutos, luego una espera de 3 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue 4.5 mg. LC/MS se usó para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 449 (M+H); Tiempo de retención: 1.22 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 449.29 (M+H); Tiempo de retención: 1.07 min.
EJEMPLO 604
6-(3-isopropil-5-((1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
A 1 vial de 1 dram que contiene 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilmetoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, 2 TFA (15 mg, 0.023 mmol) se añadieron DMF (0.75 ml), DIEA (4.04 µL, 0.023 mmol), y 1bromo-2-(metilsulfonil)etano (4.33 mg, 0.023 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 3 horas. El material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-60 % B durante 19 minutos, luego un tiempo de espera de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. LC/MS se usó para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 527.45 (M+H); Tiempo de retención: 1.5 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 527.47 (M+H); Tiempo de retención: 0.98 min.6-(3-isopropil-5-((1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina aislada (3.8 mg, 7.00 µmol, 30.3 % de rendimiento). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.18 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.92 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.95 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 6H), 1.37-1.24 (m, 2H).
EJEMPLOS 605 Y 611
4-((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)-N,N-dipropilciclohexan-1-amina
A 1 vial de 1 dram que contiene 4-((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)ciclohexan-1-amina, 2 TFA (15 mg, 0.023 mmol) se añadieron DCM (1 ml), DMF (0.5 ml), DIEA (8.08 µl, 0.046 mmol), y propionaldehído (3.32 µL, 0.046 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Ácido acético (1.324 µL, 0.023 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (14.71 mg, 0.069 mmol) se añadieron a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. Se añadieron una gota de agua y DMF (1 ml), y luego el material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 22-62 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar dos compuestos: Aislado 1 y Aislado 2. Estos compuestos eran isómeros cis y trans, pero no se asignaron las identidades de los isómeros de los aislados.
Ejemplo 605: Aislado 1: 4-((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)-N,N-dipropilciclohexan-1-amina (9.9 mg, 0.020 mmol, 85 % de rendimiento). LC/MS se usó para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 505.48 (M+H); Tiempo de retención: 1.51 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 % B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 505.46 (M+H); Tiempo de retención: 1.24 min. RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.50 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.25 (br dd, J=10.2, 6.0 Hz, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.47-2.33 (m, 3H), 2.26 (br s, 1H), 1.79 (br s, 1H), 1.53 (br d, J=6.7 Hz, 6H), 1.44-1.33 (m, 6H), 1.32-1.20 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 4H).
Ejemplo 611: Aislado 2: 4-((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)-N,N-dipropilciclohexan-1-amina (4.2 mg, 7.91 µmol, 34.2 % de rendimiento). LC/MS se usó para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 505.46 (M+H); Tiempo de retención: 1.57 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 505.46 (M+H); Tiempo de retención: 1.3 min. RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.13 (br s, 1H), 1.76 (br s, 1H), 1.60 (br d, J=8.9 Hz, 3H), 1.51 (br d, J=6.7 Hz, 5H), 1.42-1.35 (m, 4H), 0.99 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.2 Hz, 6H).
EJEMPLO 606
6-(3-isopropil-5-((1-propilpiperidin-4-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
A 1 vial de 1 dram que contiene 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilmetoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, 2 TFA (15 mg, 0.023 mmol) se añadieron DMF (0.5 ml), DIEA (0.012 ml, 0.069 mmol), propionaldehído (6.72 mg, 0.116 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. Se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (14.71 mg, 0.069 mmol) y ácido acético (1.324 µL, 0.023 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió una gota de agua, y el material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 25 minutos, luego un tiempo de espera de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. LC/MS se usó para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 462.94 (M+H); Tiempo de retención: 1.51 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 % B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 463.3 (M+H); Tiempo de retención: 1.25 min.6-(3-isopropil-5-((1-propilpiperidin-4-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina aislada (8.6 mg, 0.019 mmol, 80 % de rendimiento). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.33-11.26 (m, 1H), 8.62-8.55 (m, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.30-3.19 (m, 1H), 2.89 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 2.23 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 1.93-1.80 (m, 3H), 1.75 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.52 (br d, J=7.0 Hz, 6H), 1.44 (dq, J=14.5, 7.4 Hz, 2H), 1.38-1.26 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.5 Hz, 3H).
EJEMPLO 607
6-(3-isopropil-5-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
A 1 vial de 1 dram que contiene 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-iloxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, 2 TFA (15 mg, 0.024 mmol) se añadieron DMF (500 µL), DIEA (12.39 µL, 0.071 mmol), y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2.367 mg, 0.024 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Ácido acético (1.353 µL, 0.024 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (15.03 mg, 0.071 mmol) se añadieron a la reacción.
La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. El material también se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 5-45 % B durante 20 minutos, luego una espera de 3 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. LC/MS se usó para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 491.21 (M+H); Tiempo de retención: 1.33 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mmx 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 %B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 491.16 (M+H); Tiempo de retención: 1.07 min. 6-(3-isopropil-5-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina aislada (6.7 mg, 0.013 mmol, 56 % de rendimiento). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 3H), 3.88 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 3.32-3.21 (m, 3H), 2.86 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.51 (br d, J=7.0 Hz, 6H), 1.48-1.36 (m, 2H).
EJEMPLO 608
6-(3-isopropil-5-((1-metilazetidin-3-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
A un vial de centelleo de 20 ml que contiene 5-((1-(butoxicarbonil) azetidin-3-il)metoxi)-3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (40 mg, 0.067 mmol) se añadieron DCM (500 ml) y TFA (500 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentró bajo una corriente de nitrógeno y se secó bajo vacío. El aceite resultante se disolvió en DMF (1 ml) y DIEA (0.035 ml, 0.202 mmol) y formaldehído (37 % en agua) (0.025 ml, 0.337 mmol) se añadieron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron ácido acético (3.86 µL, 0.067 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (42.9 mg, 0.202 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 19 minutos, luego un tiempo de espera de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. El material también se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Gradiente: 8-33 % B durante 25 minutos, luego una espera de 2 minutos a 33 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. LC/MS se usó para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 407.34 (M+H); Tiempo de retención: 0.96 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 406.93 (M+H); Tiempo de retención: 1.11 min.6-(3-isopropil-5-((1-metilazetidin-3-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina aislada, 2 TFA (1.7 mg, 2.63 µmol, 3.9 % de rendimiento). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.47-11.38 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.68 (dd, J=8.5, 5.9 Hz, 1H), 4.54-4.40 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.73 (s, 1H), 1.54 (br d, J=5.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 609
2-(4-((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida
A 1 vial de 1 dram que contiene 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-iloxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, 2 TFA (20 mg, 0.032 mmol) se añadieron DMF (1 ml), DIEA (0.017 ml, 0.095 mmol), y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (11.50 mg, 0.095 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. LC/MS se usó para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 492.13 (M+H); Tiempo de retención: 1.25 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 492.01 (M+H); Tiempo de retención: 1.28 min. Aisladod 2-(4-((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (11.2 mg, 0.023 mmol, 71.6 % de rendimiento). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.32-3.22 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.89-2.73 (m, 4H), 2.36 (br t, J=9.3 Hz, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.90 (br s, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 6H), 1.24 (s, 1H).
EJEMPLOS 610 Y 614
4-((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)-N,N-dimetilciclohexan-1-amina
A 1 vial de 1 dram que contiene 4-((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)ciclohexan-1-amina, 2 TFA (15 mg, 0.023 mmol) se añadieron DMF (0.5 ml), DCM (1 ml), DIEA (8.08 µL, 0.046 mmol), y formaldehído (1.911 µL, 0.069 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron ácido acético (1.324 µL, 0.023 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (14.71 mg, 0.069 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Gradiente: 5-50 % B durante 20 minutos, luego una espera de 6 minutos 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar dos compuestos: Aislado 1 y Aislado 2. Estos compuestos son isómeros cis y trans, pero no se asignaron las identidades de los isómeros en los aislados.
Ejemplo 610: Aislado 1: 4-((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)-N,N-dimetilciclohexan-1-amina, 2 TFA (8.5 mg, 0.012 mmol, 53.2 % de rendimiento). LC/MS se usó para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 449.37 (M+H); Tiempo de retención: 1.11 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 449.36 (M+H); Tiempo de retención: 0.91 min. RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 3H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.38 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.55-1.38 (m, 11H).
Ejemplo 614: Aislado 2: 4-((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)-N,N-dimetilciclohexan-1-amina, 2 TFA (3.1 mg, 4.44 µmol, 19 % de rendimiento). LC/MS se usó para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 449.38 (M+H); Tiempo de retención: 1.26 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 449.38 (M+H); Tiempo de retención: 0.99 min. RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.39-11.32 (m, 1H), 8.61-8.56 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.25 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 4H), 1.55-1.47 (m, 6H).
EJEMPLO 612
6-(3-isopropil-5-((1-isopropilazetidin-3-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
A 1 vial de 1 dram que contiene 6-(5-(azetidin-3-iloxi)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (10 mg, 0.026 mmol) se añadieron DMF (1 ml), DIEA (0.014 ml, 0.079 mmol), y propan-2-ona (1.535 mg, 0.026 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron ácido acético (1.513 µL, 0.026 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (28.0 mg, 0.132 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. LC/MS se usó para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 1: Masa observada: 421.04 (M+H); Tiempo de retención: 1.4 min. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 % B durante 3 min, luego una espera de 0.75 minutos a 100 %B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Resultados de inyección 2: Masa observada: 420.96 (M+H); Tiempo de retención: 1.17 min.6-(3-isopropil-5-((1-isopropilazetidin-3-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina aislada (5.2 mg, 0.012 mmol, 44.9 % de rendimiento).
EJEMPLO 613
1-(4-((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol
A 1 vial de 1 dram que contiene 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-iloxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, 2 TFA (15 mg, 0.024 mmol) se añadieron MeOH (500 µL), carbonato de potasio (9.80 mg, 0.071 mmol), y 2,2-dimetiloxirano (1.705 mg, 0.024 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche luego se filtró y se concentró bajo vacío. El material bruto se disolvió en DMF y se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. LC/MS se usó para analizar el compuesto final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm partículas; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos, luego una espera de 0.75 min a 100 % B; Flujo: 1.0 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm partículas; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos, luego una espera de 0.75 min a 100 % B; Flujo: 1.0 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Aisladod 1-(4-((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (9.8 mg, 0.019 mmol, 81 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.20 min, m/z = 479.2 (M+H) [QC-ACN-AA-XB]. RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.25 (dt, J=13.6, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.38 (br t, J=9.2 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.10 (s, 6H).
EJEMPLO 649
6-(5-(azetidin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
Intermediario 649A: 5-(1-(butoxicarbonil)azetidin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
Una suspensión de 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (150 mg, 0.442 mmol), 3-bromoazetidina-1-carboxilato (209 mg, 0.884 mmol), tris(trimetilsilil)silano (165 mg, 0.663 mmol), [Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6(1.24 mg, 1.11 µmol), y Na2CO3(187 mg, 1.77 mmol) en 1,4-dioxano (3.5 ml) en un vial con una tapa con septo revestido con alivio de presión y a barra agitadora se desgasificó con gas nitrógeno durante 5 minutos. A un vial separado se añadió complejo de cloruro de níquel (II) etilenglicol dimetil éter (7.29 mg, 0.033 mmol) y 4.4’-di-butil-2,2’-bipiridina (10.7 mg, 0.040 mmol), que se evacuó y se rellenó con gas nitrógeno seguido por 1,4-dioxano (0.88 ml). Esta mezcla se desgasificó con gas nitrógeno durante 10 minutos y se agitó. La solución resultante que contiene el complejo de níquel se añadió a la suspensión que contiene los otros reactivos y luego la mezcla resultante también se desgasificó con gas nitrógeno durante otros 10 minutos. El recipiente luego se selló y se colocó en un estante con agitación e irradiación con lámparas de cultivo azules 34 W Kessil KSH 150B y un ventilador durante 17 horas. Después de la finalización, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se filtró y concentró. El material bruto se tomó en hexanos con una traza de DCM para solubilidad y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice en un instrumento Teledyne Isco eluyendo con Hex/DCM 0-100 %, luego Hex/EtOAc 0-50 % para proporcionar 5-(1-(butoxicarbonil)azetidin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (100 mg, 0.241 mmol, 54.4 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.04 [TS]. MS (E<+>) m/z: 416.3 (M+H). Esta reacción se repitió varias veces para obtener cantidades más grandes de material.
Intermediario 649B: de 5-(1-(butoxicarbonil)azetidin-3-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
Una solución que contiene 5-(1-(butoxicarbonil)azetidin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (456 mg, 1.10 mmol) y 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (448 µL, 2.195 mmol) en THF seco (5.5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo seco/acetona a -78 °C y se trató con LDA (2M en THF, 2.75 ml, 5.50 mmol). La mezcla se dejó calentar a -30 °C durante 30 min y se agitó a -30 °C durante 30 min. La reacción luego se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl, agua, y DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El material bruto se combinó con el material bruto de un experimento similar siguiendo el mismo procedimiento, mediante el uso de 100 mg (0.241 mmol) de material de partida 5-(1-(butoxicarbonil)azetidin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo. Los materiales brutos combinados se purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice en un instrumento Teledyne Isco cargado con hexanos y eluyendo con Hex/EtOAc 0-50 % para proporcionar 5-(1-(butoxicarbonil)azetidin-3-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (340 mg) combinado de ambos experimentos. Tiempo de retención LCMS 1.18 [TS]. MS (E<+>) m/z: 542.3 (M+H).RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7.96 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J=8.5 Hz, 1H), 4.34-4.27 (m, 2H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 1.66 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.48 (br d,J=7.0 Hz, 6H), 1.44 (s, 12H).
Intermediario 649C: 3-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidina-1-carboxilato de butilo
En un vial de reacción con una tapa con septo revestido con alivio de presión y barra agitadora, 5-(1-(butoxicarbonil)azetidin-3-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo puro (340 mg, 0.628 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó a 160 °C con agitación suave durante 45 minutos. Después de la finalización, el material se disolvió en DCM y se concentró para proporcionar 3-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidina-1-carboxilato de butilo como una espuma blanquecina, lo que se considera que es el rendimiento cuantitativo. Se lleva adelante como tal. Nota: el material se convirtió en el ácido borónico libre en LCMS y se observó como tal, aunque RMN indicó que el producto era puramente el compuesto. Tiempo de retención LCMS (ácido borónico) 0.67 [TS].MS (E<+>) m/z: 360.2 (M+H, ácido borónico). RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8.23 (br s, 1H), 7.53 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d,J=8.5 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 4H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.73 (spt,J=7.0 Hz, 1H), 1.53 (d,J=7.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.36 (s, 12H).
Intermediario 649D: 3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidina-1-carboxilato de butilo
A una mezcla de 3-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidina-1-carboxilato de butilo (138 mg, 0.313 mmol), 6-bromo-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (78 mg, 0.344 mmol), y precatalizador XPhos de 2da generación (12.3 mg, 0.016 mmol) en 1,4-dioxano (2.1 ml) se añadió solución acuosa de K3PO4(3 M, 0.31 ml, 0.93 mmol) y la mezcla bifásica se desgasificó con gas nitrógeno durante 10 min. El vial de reacción se selló y se agitó a 65 °C durante 1.5 horas. Después de la finalización, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El material bruto se suspendió en DCM y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice en un instrumento Teledyne Isco eluyendo con Hex/EtOAc 0-100 % para proporcionar 3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidina-1-carboxilato de butilo (111 mg, 0.241 mmol, 77 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 0.72 [TS]. MS (E<+>) m/z: 461.3 (M+H).
Ejemplo 649:
A una solución de 3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidina-1-carboxilato de butilo (111 mg, 0.241 mmol) en DCM (4.8 ml) a temperatura ambiente se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (1.2 ml, 4.80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de la finalización, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar 6-(5-(azetidin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, HCl (0.241 mmol) en recuperación se considera cuantitativo. La mayor parte de este material se llevó adelante como tal. Una alícuota de este material (aproximada a 0.012 mmol) se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 5-90 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 6-(5-(azetidin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (2.5 mg, 6.80 µmol). Tiempo de retención LCMS 0.69 [QC-ACN-TFA-XB]. MS (E<+>) m/z: 361.3 (M+H). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.65 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.08 (d,J=8.5 Hz, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.42 (br d,J=6.7 Hz, 6H).
EJEMPLO 653
6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
A una solución de 6-(5-(azetidin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, HCl (18.26 mg, 0.046 mmol) en DMF (1 ml) se añadió Et3N (0.032 ml, 0.230 mmol) y 1-bromo-2-(metilsulfonil)etano (12.9 mg, 0.069 mmol). La solución resultante se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente, y luego se añadió otra alícuota de 1-bromo-2-(metilsulfonil)etano (12.9 mg, 0.069 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos más y luego se diluyó con una pocas gotas de agua, DMF, y se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-100 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (15.7 mg, 0.033 mmol, 71.7 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 0.8 min [QC-ACN-TFA-XB]. MS (E<+>) m/z: 467.4 (M+H). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.63 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.08 (d,J=8.2 Hz, 1H), 3.83 (quin,J=7.6 Hz, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.38 (t,J=7.2 Hz, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.93-2.83 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.40 (br d,J=7.0 Hz, 6H).
EJEMPLO 660
4-isopropil-2-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina
2-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina, TFA (22.99 mg, 0.0454 mmol) y Et3N (0.05 ml, 0.359 mmol) se mezclaron en DMF (0.454 ml). Se añadió acetona (0.018 ml, 0.245 mmol) al vial de reacción seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (28.9 mg, 0.136 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. En este momento, se añadieron otra alícuota de acetona (0.018 ml, 0.245 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (28.9 mg, 0.136 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 7 horas más a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición de agua, solución acuosa de K2HPO41.5 M, y DCM. La capa orgánica se separó, se concentró, y se diluyó con DMSO. El material se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una espera de 0 min a 11 % B, 11-51 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 °C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS y UV. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. El material también se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Gradiente: una espera de 0 min a 12 % B, 12-35 % B durante 25 minutos, luego una espera de 2 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 °C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de UV. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. El material también se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 200 mm x 30 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una espera de 0 min a 10 % B, 10-50 % B durante 20 minutos, luego una espera de 2 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 45 ml/min; Temperatura de columna: 25 °C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS y UV. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. El material también se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Gradiente: una espera de 0 min a 11 % B, 11-35 % B durante 25 minutos, luego una espera de 2 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 °C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de UV. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 4-isopropil-2-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina, TFA (10.5 mg, 0.019 mmol, 41.2 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.02 [QC-ACN-TFA-XB]. MS (E<+>) m/z: 435.1 (M+H).RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.82 (br d,J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (br d,J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.06-4.89 (m, 1H), 4.36-4.17 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.01 (br t,J=12.1 Hz, 1H), 3.77-3.15 (m, 6H), 1.58-1.47 (m, 6H), 1.40-1.26 (m, 6H).
EJEMPLO 671
2-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina
Intermediario 671A: 2-(1-(butoxicarbonil)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina-4-carboxilato debutilo
Una solución de 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (0.925 g, 2.73 mmol), ácido 4(butoxicarbonil)morfolina-2-carboxílico (0.946 g, 4.09 mmol), [Ir(dF(Me)ppy)2(dtbbpy)]PF6(0.028 g, 0.027 mmol), 2-butil-1,1,3,3-tetrametilguanidina (0.701 g, 4.09 mmol), complejo de cloruro de níquel(II) etilenglicol dimetil éter (0.030 g, 0.136 mmol), 4.4’-di-butil-2,2’-bipiridina (0.037 g, 0.136 mmol) en DMSO (27.3 ml) en un vial con una tapa con septo revestido con alivio de presión y barra agitadora se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. La solución resultante se selló y se colocó en un estante con agitación e irradiación con lámparas de cultivo azul 34 W Kessil KSH 150B y un ventilador durante 68 horas. Esta reacción se monta en viales duplicados de lado a lado. Después de la finalización, los viales de reacción duplicados se combinaron y se diluyeron con agua y DCM. La capa orgánica se lavó con agua tres veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar un aceite marrón bruto. Este material se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice en un instrumento Teledyne Isco eluyendo con Hex/EtOAc 0-50 % para proporcionar 2-(1-(butoxicarbonil)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina-4-carboxilato de butilo (1.7 g). Tiempo de retención LCMS 1.23 [TS]. MS (E<+>) m/z: 446.3 (M+H).RMN<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8.29 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.39 (d,J=8.5 Hz, 1H), 4.64 (dd,J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.55-4.25 (m, 1H), 4.16-3.88 (m, 2H), 3.76 (td,J=11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.38-3.25 (m, 1H), 3.18-3.01 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.38 (d,J=6.6 Hz, 6H).
Intermediario 671B: 2-(1-(butoxicarbonil)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina-4-carboxilato de butilo
Una solución que contiene 2-(1-(butoxicarbonil)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina-4-carboxilato de butilo (1.67 g, 3.75 mmol) y 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0.918 ml, 4.50 mmol) en THF seco (19 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo seco/acetona a -78 °C y se trató con LDA (2 M en THF, 2.81 ml, 5.62 mmol). La mezcla se dejó calentar a -20 °C lentamente durante 2 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió de nuevo a -60 °C y se añadieron secuencialmente 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano adicionales (0.31 ml, 1.52 mmol) y LDA (2 M en THF, 0.93 ml, 1.86 mmol). La mezcla de reacción se oscureció, el baño se cambió rápidamente a un baño -40 °C y la reacción se terminó rápidamente. Después de la finalización, la mezcla de reacción se trató con solución acuosa saturada de NH4Cl, agua, y DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El aislado bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice en un instrumento Teledyne Isco eluyendo con Hex/EtOAc 0-50 %. La concentración de las fracciones que contienen producto proporcionaron 2-(1-(butoxicarbonil)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina-4-carboxilato de butilo (1.65 g, 2.89 mmol, 77 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.32 [TS]. MS (E<+>) m/z: 572.5 (M+H). RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8.01 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.32 (d,J=8.6 Hz, 1H), 4.67-4.55 (m, 1H), 4.54-4.34 (m, 1H), 4.16-3.84 (m, 2H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.36-3.26 (m, 1H), 3.16-2.90 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.46-1.42 (m, 18H).
Intermediario 671C: 2-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina-4-carboxilato de butilo
Un vial con una tapa con septo revestido con alivio de presión que contiene 2-(1-(butoxicarbonil)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina-4-carboxilato de butilo (1.65 g, 2.89 mmol) se calentó con agitación suave a 165 °C, bajo atmósfera de nitrógeno con una entrada de gas nitrógeno de una línea colectora, y luego permaneció a temperatura ambiente durante la noche. El calentamiento luego se reanudó durante 90 minutos hasta que el material había formado un fundido marrón que se solidifica en un vidrio marrón después del enfriamiento a temperatura ambiente. El material se disolvió en DCM, se transfirió a un balón, y se concentró para obtener una espuma blanquecina, 2-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina-4-carboxilato de butilo, tratado como recuperación cuantitativa (2.88 mmol) y se lleva adelante como tal. Nota: se observó conversión al ácido borónico cuando se analizó en LCMS, aunque RMN indicó que el producto era puramente el compuesto. Tiempo de retención LCMS 0.73 (ácido borónico) [TS]. MS (E<+>) m/z: 390.2 (ácido borónico). RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8.27 (br s, 1H), 7.58 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (d,J=8.5 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.59-4.32 (m, 1H), 4.13-3.86 (m, 2H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.04 (br dd,J=13.4, 10.7 Hz, 2H), 1.52-1.48 (m, 15H), 1.36 (s, 12H).
Intermediario 671D: 2-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina-4-carboxilato de butilo
A una solución de 2-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina-4-carboxilato de butilo (197 mg, 0.418 mmol), 6-bromo-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (105 mg, 0.460 mmol), y precatalizador XPhos de 2da generación (16.4 mg, 0.021 mmol) en 1,4-dioxano (2.8 ml) se añadió solución acuosa de K3PO4(2M, 627 µl, 1.254 mmol), y la mezcla bifásica se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente de reacción se selló y se agitó a 70 °C durante 2 horas. Después de la finalización, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El material bruto se suspendió en DCM y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice en un instrumento Teledyne Isco eluyendo con Hex/EtOAc 0-100 % para proporcionar 2-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina-4-carboxilato debutilo(177 mg, 0.359 mmol, 86 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 0.82 [TS]. MS (ES<+>) m/z: 493.6 (M+H).
Ejemplo 671:
A una solución de 2-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina-4-carboxilato de butilo (8.9 mg, 0.018 mmol) en DCM (0.5 ml) a temperatura ambiente se añadió TFA (0.5 ml). La mezcla de reacción se concentró después de 30 minutos para proporcionar material bruto que se tomó en DMF con unas pocas gotas de Et3N y se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 3-40 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 2-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina (5.3 mg, 0.013 mmol, 72.4 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 0.97 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E<+>) m/z: 393.1. RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.73 (br d,J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (br d,J=8.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.57 (br d,J=8.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.93 (br d,J=10.4 Hz, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 1H), 3.36-3.23 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.81 (br s, 2H), 2.71 (br t,J=11.3 Hz, 1H), 1.52 (br d,J=6.7 Hz, 6H). Para la derivación de este material, este procedimiento se repitió en mayor escala como se describe en la presente: A una solución de 2-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina-4-carboxilato de butilo (112 mg, 0.227 mmol) en DCM (6 ml) a temperatura ambiente se añadió TFA (3 ml). La mezcla de reacción se concentró después de 30 minutos para proporcionar material considerado recuperación cuantitativa de 2-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina, TFA (0.227 mmol). Se llevó adelante como tal.
EJEMPLO 680
6-(3-isopropil-5-(piperazin-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
Una mezcla de 5-bromo-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (72.3 mg, 0.100 mmol), ácido 1.4-bis(butoxicarbonil)piperazina-2-carboxílico (49.6 mg, 0.150 mmol), [Ir(dF(Me)ppy)2(dtbbpy)]PF6(1.0 mg, 1.000 µmol), 2-butilo-1,1,3,3-tetrametilguanidina de (25.7 mg, 0.150 mmol), complejo de cloruro de níquel(II) etilenglicol dimetil éter (1.1 mg, 5.00 µmol), y 4.4’-di-butil-2,2’-bipiridina (1.3 mg, 5.00 µmol) en DMSO (3 ml) en un vial con una tapa con septo revestido con alivio de presión y barra agitadora, se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. La mezcla resultante se selló y se colocó en un estante con agitación e irradiación con lámparas de cultivo azul 34 W Kessil KSH 150B y un ventilador durante 48 horas. Después de la finalización, la mezcla de reacción se diluyó con agua y DCM. La capa orgánica se lavó con agua tres veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar un aceite marrón bruto. El material bruto se purificó parcialmente por cromatografía en columna en gel de sílice en un instrumento Teledyne Isco eluyendo con Hex/EtOAc 0-50 % para proporcionar el material que aún contenía una cantidad significativa de impurezas. Este material se llevó adelante y se suspendió en DCM (1 ml) y TFA (1 ml), y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la finalización, el material se concentró y suspendió en TFA (2 ml) con agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización, la mezcla de reacción se concentró, se disolvió en metanol con unas pocas gotas de Et3N, y se purificó por medio de las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 200 mm x 30 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Gradiente: una espera de 0 min a 0 % B, 0-40 % B durante 20 minutos, luego una espera de 2 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 45 ml/min; Temperatura de columna: 25 °C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS y UV. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 6-(3-isopropil-5-(piperazin-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, TFA (9.5 mg, 0.019 mmol, 19 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 0.91 [QC-ACN-TFA-XB]. MS (E+) m/z: 390.0 (M+H). Picos RMN seleccionados: RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.86 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (br d,J=8.5 Hz, 1H), 4.83 (br d,J=10.4 Hz, 1H), 3.92 (br d,J=13.4 Hz, 1H), 2.97 (dt,J=13.5, 6.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.40 (br d,J=4.9 Hz, 6H)
Los siguientes ejemplos se prepararon de conformidad con los procedimientos generales descritos en los ejemplos anteriores.
TABLA 1
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EJEMPLO 737
6-(5-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
Intermediario 737A: 5-((2S,5R)-4-(butoxicarbonil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo.
Una suspensión de 5-bromo-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (600 mg, 1.24 mmol), butilo (2R,5S)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato, HCl (466 mg, 1.86 mmol), Pd2(dba)3(113 mg, 0.124 mmol), diciclohexil(2’,6’-di-isopropoxi-[1,1’-bifenil]-2-il)fosfina (69.4 mg, 0.149 mmol), y Cs2CO3(1.82 g, 5.57 mmol) en 1,4-dioxano (12.5 ml) en un vial de reacción con una tapa con septo revestido con alivio de presión y a barra agitadora se desgasificó con gas nitrógeno durante 5 minutos. El vial de reacción se selló y se colocó en un bloque de calentamiento con agitación a 105 °C durante 6.5 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, y permaneció a temperatura ambiente durante la noche. La reacción luego se reanudó mediante la adición de butilo (2R,5S)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato, HCl (233 mg, 0.93 mmol), Pd2(dba)3(57 mg, 0.062 mmol), diciclohexil(2’,6’-di-isopropoxi-[1,1’-bifenil]-2-il)fosfina (35 mg, 0.075 mmol), y Cs2CO3(908 mg, 2.79 mmol), se desgasificó con gas nitrógeno, y se calentó a 105 °C con agitación durante 4 horas más. Después de la finalización, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y permaneció a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se filtró, se concentró, y se tomó en DCM. El material bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice en un instrumento Teledyne Isco eluyendo en Hex/EtOAc 0-100 % para proporcionar 5-((2S,5R)-4-(butoxicarbonil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (698 mg, 1.130 mmol, 91 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.26 [TS]. MS (E<+>) m/z: 618.7 (M+H).
Ejemplo 737:
5-((2S,5R)-4-(butoxicarbonil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (698 mg, 1.13 mmol) se suspendió en TFA (6 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción luego se concentró, se disolvió en CHCl3/iPrOH 3/1 y se neutralizó con solución acuosa de K2HPO41.5 M en un embudo de separación. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar material considerado cuantitativo de 6-(5-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (1.13 mmol).
Para fines de caracterización, una porción del producto bruto de una preparación separada de 6-(5-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina corrida en escala menor se purificó por LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Gradiente: una espera de 0 min a 0 % B, 0-40 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS y UV. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 6-(5-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, TFA (15.5 mg). Tiempo de retención LCMS 0.93 [QC-ACN-TFA-XB]. MS (E<+>) m/z: 418.5 (M+H). Picos RMN seleccionados: RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.64 (br d,J=8.9 Hz, 1H), 6.82 (br d,J=8.5 Hz, 1H), 4.18-4.04 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.42-1.35 (m, 6H), 1.29 (br d,J=6.4 Hz, 3H), 1.16 (br d,J=6.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 738
1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona
Intermediario 738A: 2-cloro-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)etan-1-ona
6-(5-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (0.496 mmol) se suspendió en DCM (4 ml). Et3N (0.346 ml, 2.48 mmol) y cloruro de 2-cloroacetilo (0.079 ml, 0.992 mmol) se añadieron secuencialmente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió otra alícuota de cloruro de 2-cloroacetilo (0.025 ml, 0.314 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 min adicionales. La reacción se inactivó mediante la adición de agua, DCM, y solución acuosa de K2HPO41.5 M. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar material bruto que se consideró la recuperación cuantitativa de 2-cloro-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)etan-1-ona (0.496 mmol). Tiempo de retención LCMS 0.70 [TS]. MS (E+) m/z: 494.4 (M+H).
Ejemplo 738:
2-Cloro-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)etan-1-ona (0.0496 mmol) se suspendió en DMF (1 ml). Se añadió pirrolidina (0.050 ml, 0.609 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 19 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización, la mezcla de reacción se diluyó con unas pocas gotas de agua, DMF, se filtró, y se purificó por LC/MS preparativa por medio de las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una espera de 0 min a 16 % B, 16-56 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 °C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona (14.2 mg, 0.027 mmol, 54.1 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.46 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E<+>) m/z: 529.5 (M+H). Picos de RMN seleccionados (rotámeros presentes): RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.54 (d,J=8.9 Hz, 1H), 6.71 (br dd,J=8.8, 6.0 Hz, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.76-1.61 (m, 4H), 1.36 (br d,J=5.8 Hz, 6H), 1.29-0.93 (m, 6H).
EJEMPLO 739
1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
Intermediarios 739A y 739B: 3-cloro-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)propan-1-ona y 1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
6-(5-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (0.496 mmol) se suspendió en DCM (4 ml). Et3N (0.35 ml, 2.48 mmol) y cloruro de 3-cloropropanoílo (0.095 ml, 0.992 mmol) se añadieron secuencialmente y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de la finalización, la reacción se inactivó. La mezcla de reacción se desarrolló por dilución con agua, DCM, y solución acuosa de K2HPO41.5 M. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar material bruto que se llevó a la próxima etapa como tal y se considera la recuperación cuantitativa de ambos materiales (0.496 mmol total) como una mezcla de una relación no identificada de 3-cloro-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)propan-1-ona (Tiempo de retención LCMS 0.72 [TS]. MS (E+) m/z: 508.5 (M+H)) y 1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (Tiempo de retención LCMS 0.68 [TS]. MS (E<+>) m/z: 472.5 (M+H). Ejemplo 739:
Una mezcla de 3-cloro-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)propan-1-ona y 1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (0.0413 mmol) se suspendió en DMF (1 ml). Se añadió pirrolidina (0.05 ml, 0.609 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de la finalización, la mezcla de reacción se diluyó con unas pocas gotas de agua, DMF, se filtró, y se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una espera de 0 min a 15 % B, 15-55 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona (18.0 mg, 0.032 mmol, 78 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.07 [QC-ACN-TFA-XB]. MS (E<+>) m/z: 543.4 (M+H). Picos de RMN seleccionados (rotámeros presentes): RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.47-8.44 (m, 1H), 7.54 (d,J=9.0 Hz, 1H), 6.76-6.67 (m, 1H), 2.81-2.62 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.68 (br d,J=2.8 Hz, 4H), 1.37 (br d,J=6.6 Hz, 6H), 1.30-0.94 (m, 6H).
EJEMPLO 740
6-(3-isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
Intermediario 740A: 5-(6-(butoxicarbonil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
Una suspensión de 5-bromo-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1carboxilato de butilo (150 mg, 0.310 mmol), 2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de butilo, 0.5 de sal de ácido oxálico (113 mg, 0.464 mmol), precatalizador RuPhos de 2da generación (11 mg, 0.014 mmol), y Cs2CO3(353 mg, 1.084 mmol) en 1,4-dioxano (3.1 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos en un vial de reacción con una tapa con septo revestido con alivio de presión. El vial de reacción se selló y se colocó en un bloque de calentamiento a 100 °C con agitación. Después de 2 horas, se añadió más precatalizador de RuPhos de 2da generación (27 mg, 0.035 mmol), la suspensión también se desgasificó, y la mezcla de reacción se tomó de nuevo a 100 °C con agitación durante 2 horas. Después de la finalización, la mezcla de reacción se filtró, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con Hex/EtOAc 0-100 % para proporcionar 5-(6-(butoxicarbonil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (124 mg, 66.5 % de rendimiento) que contiene algunas impurezas de coelución. Tiempo de retención LCMS 0.99 [TS].MS (E<+>) m/z: 602.3 (M+H).
Ejemplo 740:
Una solución de 5-(6-(butoxicarbonil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (124 mg, 0.206 mmol) en TFA (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la finalización, la mezcla de reacción se concentró y se consideró recuperación cuantitativa de 6-(3-isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, TFA (0.206 mmol).90 % de este material se llevó como tal.10 % de este material se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Gradiente: una espera de 0 min a 0 % B, 0-40 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 °C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS y UV. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. El material también se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una espera de 0 min a 0 % B, 0-40 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 6-(3-isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (3.1 mg, 0.0075 mmol). Tiempo de retención LCMS 1.21 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E<+>) m/z: 402.0 (M+H). Picos de RMN seleccionados: RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.52 (br d,J=8.5 Hz, 1H), 6.28 (br d,J=8.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.36 (br d,J=6.7 Hz, 6H).
EJEMPLO 741
6-(3-isopropil-5-(6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
6-(3-isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, TFA (15.93 mg, 0.0309 mmol) y Et3N (0.05 ml, 0.359 mmol) se mezclaron en DMF (1 ml). Formaldehído (37 % en peso en agua, 25 µL, 0.336 mmol) se añadió al vial de reacción seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (54 mg, 0.255 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Después de la finalización, la reacción se inactivó mediante la adición de agua, solución acuosa de K2HPO41.5 M, y DCM. La capa orgánica se separó y se concentró. El material bruto se disolvió en DMF para la purificación por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético 0.1 %; Gradiente: una espera de 0 min a 0 % B, 0-40 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 °C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS y UV. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. El material también se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una espera de 0 min a 1 % B, 1-41 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 °C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 6-(3-isopropil-5-(6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (3.2 mg, 7.70 µmol, 25 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.29 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E<+>) m/z: 415.9 (M+H). Picos de RMN seleccionados: RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.51 (d,J=8.5 Hz, 1H), 6.26 (d,J=8.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 4H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.34 (br d,J=6.7 Hz, 6H).
EJEMPLO 742
2-(6-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-N,N-dimetilacetamida
6-(3-isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, TFA (15.93 mg, 0.0309 mmol) y DBU (0.05 ml, 0.332 mmol) se mezclaron en DMF (1 ml). Se añadió exceso de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (aproximadamente 18 μL) al vial de reacción y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. Después de la finalización, la mezcla de reacción se diluyó con unas pocas gotas de agua, DMF, y el material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una espera de 0 min a 10 % B, 10-50 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 2-(6-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-N,N-dimetilacetamida (6.6 mg, 0.013 mmol, 43.6 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.33 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E<+>) m/z: 486.9 (M+H). Picos de RMN seleccionados: RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.51 (d,J=8.5 Hz, 1H), 6.27 (d,J=8.5 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.35 (br d,J=6.4 Hz, 6H).
EJEMPLO 743
1-(6-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona
Una solución de 6-(3-isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina, TFA (15.93 mg, 0.0309 mmol) en metanol se convirtió en la forma de sal HCl mediante la adición de 1 ml de HCl 4 N en dioxano y concentración a sequedad. El material se tomó en metanol una segunda vez, se añadió de nuevo 1 ml de HCl 4 N en dioxano, y el material se concentró a sequedad. El material luego se suspendió en DMF (1 ml) yN,N-dimetilglicina (20 mg, 0.194 mmol), Et3N (0.1 ml, 0.717 mmol), y T3P (50 % en DMF, 0.090 ml, 0.155 mmol) se añadieron secuencialmente a temperatura ambiente con agitación. Después de 1.5 horas, se añadieron otra alícuota deN,N-dimetilglicina (9 mg, 0.087 mmol), Et3N (0.1 ml, 0.717 mmol), y T3P (50 % en DMF, 0.090 ml, 0.155 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 26 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización, la reacción se inactivó mediante la adición de agua, solución acuosa de K2HPO41.5 M, y DCM. La capa orgánica se separó, se concentró, y el aislado bruto se diluyó con DMF. El material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una espera de 0 min a 16 % B, 16-56 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 °C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. El material también se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge Fenilo, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una espera de 0 min a 12 % B, 12-52 % B durante 25 minutos, luego una espera de 6 minutos 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 °C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 1-(6-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (2.5 mg, 5.03 µmol, 16 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.17 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E<+>) m/z: 487.1 (M+H). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.53 (br d,J=8.9 Hz, 1H), 6.29 (br d,J=8.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (br s, 2H), 4.04 (s, 4H), 2.90 (s, 2H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.34 (br d,J=6.4 Hz, 6H).
EJEMPLO 744
6-(5-(6-etil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
Síntesis alternativa del Intermediario 740A: 5-(6-(butoxicarbonil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
Una suspensión de 5-bromo-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (332 mg, 0.685 mmol), Pd2(dba)3(62.8 mg, 0.069 mmol), diciclohexil(2'.6'-di-isopropoxi-[1,1’-bifenil]-2-il)fosfina (38.4 mg, 0.082 mmol), y Cs2CO3(902 mg, 2.77 mmol) en 1,4-dioxano (6.9 ml) en un vial con una tapa con septo revestido con alivio de presión y barra agitadora se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. La mezcla se selló y se coloca en un bloque de calentamiento a 105 °C con agitación durante 7 hrs y luego permaneció a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con Hex/EtOAc 0-100 % para proporcionar 5-(6-(butoxicarbonil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (0.685 mmol) que se considera como rendimiento cuantitativo.
Síntesis alternativa del Ejemplo 740: 6-(3-isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
Una solución de 5-(6-(butoxicarbonil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (0.685 mmol) en TFA (3.5 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 2 horas. Después de la finalización, el material se concentró, se tomó en 3/1 CHCl3/iPrOH y se neutralizó con solución acuosa de K2HPO41.5 M y agua en un embudo de separación. La capa acuosa se extrajo con 3/1 CHCl3/iPrOH. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar material bruto, considerado recuperación cuantitativa de 6-(3-isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (0.685 mmol). Tiempo de retención LCMS 0.53 [TS]. MS (E<+>) m/z: 402.3 (M+H).
Intermediario 744A: 1-(6-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)etan-1-ona
A una suspensión agitada de 6-(3-isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (0.173 mmol) en DCM (3 ml) se añadieron secuencialmente Et3N (0.121 ml, 0.865 mmol) y anhídrido acético (0.025 ml, 0.260 mmol). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar material bruto. Este material se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice en un instrumento Teledyne Isco eluyendo con Hex/EtOAc 0-100 % luego DCM/MeOH 0-10 % para proporcionar 1-(6-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)etan-1-ona (66 mg, 0.149 mmol, 86 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 0.60 [TS]. MS (E<+>) m/z: 444.5 (M+H).
Ejemplo 744:
A una solución agitada de 1-(6-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)etan-1-ona (66 mg, 0.149 mmol) en THF (3 ml) se añadió LiAlH4(17 mg, 0.446 mmol), y el vial se selló a temperatura ambiente. Después de 90 minutos, la reacción se inactivó mediante la adición de DCM y solución acuosa de K2HPO41.5 M. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El material bruto obtenido se tomó en DMF y se purificó por LC/Ms preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 30 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una espera de 0 min a 9 % B, 9-49 % B durante 20 minutos, luego una espera de 2 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 45 ml/min; Temperatura de columna: 25 °C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS y UV. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. El material también se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una espera de 0 min a 8 % B, 8-48 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS y UV. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 6-(5-(6-etil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-3-isopropil-1H pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (43.4 mg, 0.100 mmol, 67.5 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.31 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E<+>) m/z: 430.1 (M+H). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.53 (d,J=8.9 Hz, 1H), 6.28 (d,J=8.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 4H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.32 (br d,J=6.4 Hz, 6H), 0.93 (br t,J=7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 745
6-(3-isopropil-5-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
Intermediario 745A: 6-((metilsulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de butilo
A una solución de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de butilo (2.0 g, 9.38 mmol) en DCM (45 ml) a temperatura ambiente se añadieron Et3N (3.27 ml, 23.4 mmol) y MsCl (1.1 ml, 14.1 mmol) secuencialmente. Después de 3.25 horas, la reacción se inactivó mediante la adición de agua y DCM. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar material bruto considerado como cuantitativo de 6-((metilsulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de butilo (9.38 mmol, 100 % de rendimiento).
Intermediario 745B: 6-yodo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de butilo
6-((metilsulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de butilo (4.69 mmol) se suspendió en etil metil cetona (19 ml) y se añadió yoduro de sodio (3.52 g, 23.5 mmol). La mezcla se desgasificó con gas nitrógeno durante 10 minutos, luego el vial de reacción se selló con una tapa con septo revestido con alivio de presión y se calentó a 100 °C con agitación durante 19.75 horas. Una reacción idéntica se montó por duplicado y se corrió en paralela. Después de la finalización, las mezclas de reacción se enfriaron a temperatura ambiente y se inactivaron mediante la adición de agua y DCM. Las mezclas de reacción paralelas se combinaron para el desarrollo. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar un aceite bruto. Este material se disolvió en DCM y se purificó en la cromatografía en columna en gel de sílice en un instrumento Teledyne Isco eluyendo con Hex/EtOAc 0-60 %. Las fracciones que contiene el material se concentraron y se purificaron de nuevo como anteriormente eluyendo con Hex/EtOAc 0-40 % para proporcionar 6-yodo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de butilo (2.1 g) total combinado de corridas paralelas como un sólido blanco. RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 4.29 (quin,J=7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
Intermediario 745C: 5-(2-(butoxicarbonil)-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo
En un balón de 100 ml con una barra agitadora, una suspensión de 5-bromo-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (1.57 g, 3.25 mmol), 6-yodo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de butilo (2.1 g, 6.50 mmol), tris(trimetilsilil)silano (1.21 g, 4.87 mmol), [Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6(0.036 g, 0.032 mmol), y Na2CO3(1.38 g, 13.0 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se desgasificó a través de un septo de caucho con una línea de gas nitrógeno durante 15 minutos. A un vial con una barra agitadora se añadió complejo de cloruro de níquel(II) etilenglicol dimetil éter (0.018 g, 0.081 mmol) y 4.4’-di-butil-2,2’-bipiridina (0.026 g, 0.097 mmol), que se purgó con gas nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (6 ml) y la mezcla resultante se desgasificó con gas nitrógeno durante 10 minutos y se agitó. La solución resultante luego se añadió al matraz de reacción. La mezcla resultante también se desgasificó con gas nitrógeno durante otros 15 minutos, y luego la línea de gas nitrógeno se retiró y se colocó un balón de nitrógeno al matraz por medio de una aguja a través del septo. El recipiente de reacción se sujeta sobre una placa de agitación con agitación, un ventilador e irradiación de lámparas de cultivo azul 34 W Kessil KSH 150B (12 cm de separación, matraz en medio) durante 66 horas. Después de la finalización, la mezcla de reacción se filtró, se concentró, y se disolvió de nuevo en DCM. El material se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice en un instrumento Teledyne Isco eluyendo con Hex/EtOAc 0-60 % para proporcionar 5-(2-(butoxicarbonil)-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (1.27 g, 2.11 mmol, 65.1 % de rendimiento) que contiene una pequeña cantidad de impurezas de coelución. Tiempo de retención LCMS 1.13 [TS]. MS (E<+>) m/z: 601.7 (M+H). RMN<1>H (499 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8.35 (s, 1H), 8.34 (d,J=8.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.05 (d,J=8.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.60 (quin,J=8.1 Hz, 1H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.46-1.41 (m, 15H), 1.22 (s, 9H).
Ejemplo 745:
Una solución de 5-(2-(butoxicarbonil)-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de butilo (584 mg, 0.972 mmol) en TFA (6 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización, la mezcla de reacción se concentró y se disolvió en 3/1 CHCl3/iPrOH. Esta capa orgánica se neutralizó mediante la mezcla en un embudo de separación con solución acuosa de K2HPO41.5 M. La capa acuosa se extrajo con 3/1 CHCl3/iPrOH, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar material que se considera como rendimiento cuantitativo de 6(3-isopropil-5-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (0.972 mmol). La mayor parte de este material se llevó adelante como tal. Una porción (5 %) de este material se purificó por LCMS preparativa usando las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una espera de 0 min a 5 % B, 5-45 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 °C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS y UV. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. El material también se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una espera de 0 min a 5 % B, 5-55 % B durante 20 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 °C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 6-(3-isopropil-5-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (4.5 mg, 0.0106 mmol). Tiempo de retención LCMS 1.05 [QC-ACN-TFA-XB]. MS (E<+>) m/z: 401.3 (M+H). Picos de RMN seleccionados: RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.59 (d,J=8.5 Hz, 1H), 6.96 (d,J=8.2 Hz, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.39 (br d,J=6.7 Hz, 6H).
EJEMPLO 746
1-(6-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona
A una solución de 6-(3-isopropil-5-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (19.5 mg, 0.0486 mmol), ácido 3-(dimetilamino)propanoico (18 mg, 0.154 mmol), y Et3N (0.05 ml, 0.359 mmol) en DMF (1 ml) se añadió T3P (0.057 ml, 0.097 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de la finalización, la reacción se inactivó. La mezcla de reacción se desarrolló mediante la adición de agua, solución acuosa de K2HPO41.5 M, y DCM. La capa orgánica se separó, se concentró, y se diluyó con DMF. El material se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una espera de 0 min a 10 % B, 10-50 % B durante 25 minutos, luego una espera de 4 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 °C. La recolección de la fracción se activó mediante las señales de MS. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 1-(6-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (6.2 mg, 0.012 mmol, 24 % de rendimiento). Tiempo de retención LCMS 1.31 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E<+>) m/z: 500.3 (M+H). Picos de RMN seleccionados, rotámeros presentes: RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.60 (d,J=8.5 Hz, 1H), 6.97 (br d,J=8.5 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.47-1.37 (m, 6H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de conformidad con los procedimientos generales descritos en los ejemplos anteriores.
Tabla 2
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EJEMPLO 1035
1-(aminometil)-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-ol
Intermediario 1035A: 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-1-(nitrometil)ciclohexanol
A un vial de 2 dram se añadieron 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-ona (0.200 g, 0.498 mmol), MeOH (5 ml), dietilamina (0.052 ml, 0.498 mmol) y nitrometano (0.269 ml, 4.98 mmol). A continuación, se añadieron 20 μL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 5 días a 25 °C. La mezcla de reacción se concentró bajo una corriente de gas nitrógeno, se diluyó con agua y se agitó durante 30 minutos. El precipitado blanco se filtró y se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-1-(nitrometil)ciclohexanol(0.200 g, 0.552 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco. Tiempo de retención LCMS 0.64 min [Método A]. MS m/z: 363.2 (M+H).
Ejemplo 1035:
A un frasco de Parr se añadieron 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-1-(nitrometil)ciclohexanol, y 1:1 acetato de etilo: MeOH (7 ml). El recipiente se purgó con gas nitrógeno y se añadió Pd-C 10 % (0.053 g, 0.050 mmol). El frasco se colocó en el aparato de Parr y se bombeó/purgó con gas nitrógeno tres veces y se rellenó con hidrógeno. El recipiente de reacción se colocó a agitar durante 6 horas a 40 psi. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y luego se filtró a través de un lecho de celite y se concentró. El residuo se suspendió en DMF (2 ml), se filtró a través de un filtro de jeringa de nylon de 0.45 micras. El material bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una espera de 0 min a 6 % B, 6-42 % B durante 28 minutos, luego una espera de 6 minutos 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de columna: 25 °C. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 1-(aminometil)-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-ol (0.8 mg, 0.00185 mmol, 0.4 % de rendimiento), m/z (432.9, M+H). Tiempo de retención, 1.253 min usando LCMS Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, partículas de 1.7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM. RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.15-10.98 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.60 (br d,J=8.5 Hz, 1H), 7.08-6.93 (m, 1H), 4.80-4.80 (m, 1H), 3.33-3.19 (m, 1H), 2.91 (br d,J=7.0 Hz, 2H), 2.68 (br d,J=7.0 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.70 (br t,J=15.9 Hz, 4H), 1.40 (br d,J=6.4 Hz, 8H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de conformidad con los procedimientos generales descrito en los ejemplos anteriores.
Tabla 3
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Ensayos biológicos
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención se pueden confirmar mediante varios ensayos biológicos. Los ensayos biológicos ejemplificados, que siguen, se han llevado a cabo con compuestos de la invención. Ensayos indicadores de inhibición de TLR7/8/9
Se usaron células HEK-Blue™ (Invivogen) que sobreexpresan los receptores TLR7, TLR8o TLR9humanos para la detección de inhibidores de estos receptores usando un gen indicador de SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) inducible bajo el control del promotor mínimo de IFN-β fusionado a cinco sitios de unión a NF-κB y AP-1. Brevemente, las células se siembran en placas Greiner de 384 pocillos (15000 células por pocillo para TLR7, 20,000 para TLR8y 25,000 para TLR9) y, luego, se trató con compuestos de prueba de DMSO para obtener un intervalo de concentración de respuesta de dosis final de 0.05 nM-50 μM. Después de un tratamiento previo de 30 minutos del compuesto a temperatura ambiente, las células se estimulan luego con un ligando TLR7(gardiquimod a una concentración final de 7.5 μM), ligando TLR8(R848 a una concentración final de 15.9 μM) o ligando TLR9(ODN2006 en una concentración final de 5 nM) para activar NF-κB y AP-1 que induce la producción de SEAP. Después de una incubación de 22 horas a 37 ºC, CO25 %, los niveles de SEAP se determinan con la adición del reactivo de detección HEK-Blue™ (Invivogen), un medio de cultivo celular que permite la detección de SEAP, de conformidad con las especificaciones del fabricante. El porcentaje de inhibición se determina como el % de reducción en la señal de HEK-Blue presente en los pocillos tratados con el agonista más DMSO solo en comparación con los pocillos con el inhibidor conocido.
TABLA 4
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Modelo PD TLR7de ratónin vivo:
Se usaron ratones adultos C57BL/6 machos para los experimentos. Los ratones (de 7 a 10 por grupo) se aleatorizaron a diferentes grupos de tratamiento sobre la base del peso corporal. Los ratones de los respectivos grupos de tratamiento se administraron por vía oral con vehículo o compuesto de prueba. Treinta minutos después de la administración oral del vehículo o del compuesto de prueba, los ratones se estimularon con una inyección intraperitoneal de gardiquimod para el modelo TLR7PD. Noventa minutos después de la inyección de gardiquimod, los ratones se sangraron con anestesia con isoflurano y los niveles plasmáticos de IL-6 y IFN-alfa se estimaron mediante un kit ELISA comercialmente disponible (BD Biosciences, PBL Life Sciences). Al final del experimento, se representaron los datos de la citocina media y se realizó un ANOVA de una vía con la prueba de Dunnett para calcular la significancia del grupo tratado con el compuesto de prueba contra el grupo de control del vehículo. El porcentaje de inhibición de la inducción de citocinas se calculó para el grupo tratado con el compuesto de prueba contra el grupo de control del vehículo. Los datos de múltiples estudios con diferentes compuestos de prueba se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5
Modelo MRL/lpr de SLE:
Ratones MRL/lpr machos de 12-14 semanas se seleccionaron y aleatorizaron en función de los tituladores de anticuerpos anti-ADNds y NGAL urinaria (lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos). Los ratones se trataron por vía oral, una vez al día durante 8 semanas con el vehículo o el compuesto de prueba. El efecto del compuesto de prueba sobre la gravedad de la enfermedad se evaluó mediante la medición de los criterios de valoración que incluyen proteinuria, NGAL urinaria, TIMP1 urinario, nitrógeno ureico en sangre (BUN), Ab anti-ADNds, tituladores de Ab antismRNP y niveles plasmáticos de IL10 e IL12p40. Al final del experimento, todos los ratones se sometieron a eutanasia por asfixia con CO2y las muestras de riñón se sometieron a histología. Para calcular la significancia del grupo tratado con el compuesto de prueba contra el grupo de control del vehículo, se realizó un ANOVA de una vía con la prueba de Dunnett. El porcentaje de reducción de la gravedad de la enfermedad se calculó para cada parámetro, para el grupo tratado con compuesto de prueba contra el grupo de control del vehículo. Los datos de un estudio con compuesto de prueba se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I)
    N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptables, donde: G es: (i)
    (ii)
    (iii)
    o (iv)
    A es: (i) -OR6o -O(CRxRx)1-2-R6; (ii) -NR7R8; (iii) -C(O)NR9R10; (iv) -CH2CH2R11; (v) -CHR12R13, donde R12y R13junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cíclico seleccionado de azetidinilo, cicloalquilo C3-6, morfolinilo, o piperidinilo, cada uno de ellos sustituido con cero a 3 R12a; o (vi) un grupo aromático seleccionado de pirazolilo sustituido con cero a 1 R14a; R1es -CH3o -CH(CH3)2; cada R2es de modo independiente Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -OCH3, -CH2OCH3, o -CH2CH2S(O)2CH3; R2aes alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-3, -(CH2)0-4O(alquilo C1-3), cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-3C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o fenilo; cada R2bes de modo independiente H, halo, -CN, -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3, -(CH2)0-2O(alquilo C1-3), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1-3), -C(O)NRx(alquilo C1-3), -CRx=CRxRx, o -CRx=CH(cicloalquilo C3-6); cada R5es de modo independiente F, Cl, -CN, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2, o -OCH3; R6es: (a) -CH3; o (b) azetidinilo, ciclohexilo o piperidinilo, cada uno de ellos sustituido con cero a 2 R6a; cada R6aes de modo independiente -CH3, -CH2CH2CH3, -C(CH3)2, -CH2C(CH3)2OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)N(CH3)2, o tetrahidropiranilo; R7y R8junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidinilo, diazepanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, donde dicho anillo heterocíclico está sustituido con cero a 1 R7by de cero a2 R7c; R7aes azaespiro[3.5]nonanilo, cicloalquilo C3-6, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[5.5]undecanilo, diazepanonilo, diazepanilo, morfolinilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo o pirrolilo, cada uno sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de alquilo C1-3, -NH2, metilpiperidinilo, metilpirrolidinilo, -OCH2CH2(pirrolidinilo) y -OCH2CH2NHCH2CH3; y de cero a 4 sustituyentes seleccionados de -CH3; R7bes: (a) -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C2-3, hidroxialquilo C1-4, cianoalquilo C1-2, -CHRxCH2OCH3, -CH2C(O)NRxRx, -CH2CH2C(O)NRxRx, -(CH2)2-3S(O)2CH3, -CH2CH2NHS(O)2CH3, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -NH(CH2CN), -N(CH2CN)2, -NRxCH2C(O)N(CH3)2, -NRxC(O)CH2N(CH3)2, -NH(CH2CH2S(O)2CH3), -N(CH2C(O)N(CH3)2)2, -S(O)2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2NH(CH(CH3)2), -C(O)CH2NH(CH2CH2OCH3), -C(O)CH2NH(CH2CH2OH), -CH2(ciclopropilo), -CH2(metiloxetanilo), -CH2(tetrahidrofuranilo), -CH2(metiltriazolilo), -CH2CH2(morfolinilo), -NRx(ciclobutilo), -NRx(oxetanilo), -NRx(pirimidinilo), -NRx(tetrahidropiranilo), -NHCH2(metilsulfonilciclopropilo), -NHCH2(metiloxetanilo), -NHCH2(metoxipirimidinilo), -C(O)CH2NH(ciclobutilo), -N(CH2(dimetoxipirimidinilo))2, -N(CH2(metoxipirimidinilo))2, -N(CH2(triazolilo))2, -N(CH2(metiltriazolilo))2, -N(CH3)CH2(ciclopropilo), -N(CH3)CH2(metilpirazolilo), -N(CH3)CH2(pirimidinilo), -N(CH3)CH2(metilpirimidinilo), -N(CH3)CH2(dimetoxipirimidinilo), -N(CH3)CH2(metoxipirimidinilo), -N(CH3)CH2(tiadiazolilo), -N(CH3)CH2(metiltriazolilo), -NH(CH2(metilpirimidinilo))2, -NH(CH2(tiadiazolilo), -C(O)CH2(azetidinilo), -C(O)CH2(morfolinilo), -C(O)CH2(hidroxipiperidinilo), -C(O)CH2(pirrolidinilo), o -C(O)CH2NHCH2(ciclopropilo); o (b) ciclobutilo, ciclohexilo, dioxotiomorfolinilo, oxetanilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo, cada uno sustituido con cero a 1 R8ay de cero a 3 R8b; cada R7ces de modo independiente -CH3o -CH2CN; R8aes -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CF3, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -CH2(ciclopropilo), -CH2(metilfenilo), -(CH2)2-3(pirrolidinilo), -CH2(metilpirazolilo), -CH2(tiofenilo), -NRxRx, ciclopentilo, metilpiperidinilo o piridinilo; cada R8bes -CH3; R9es -CH2CH2CF3o -CH2CH2N(CH3)2; R10es H o alquilo C1-2; o R9y R10junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de piperidinilo sustituido con -C(O)CH3o -CH(CH3)2; R11es azetidinilo o piperidinilo, cada uno sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de -CH2(triazolilo), -CH2(metiloxetanilo), -C(O)CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2CH2S(O)2CH3, y oxetanilo; cada R12aes de modo independiente -OH, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NH2, -C(CH3)2CH2C(O)N(CH3)2, -CH2CH2S(O)2CH3, -NRxRy, -NRx(CH2CHF2), -N(Rx)(CH2CH2CF3), -NRx(CH2CH2OCH3), -NRx(cianoalquilo C1-2), -NRx(CH2CH2OH), -N(CH2CH2OH)(CH2C(O)N(CH3)2), -N(CH2CH2OH)(CH2CH2S(O)2CH3), -N(CH2CH2S(O)2CH3)2, -NRx(CH2CH2OCH3), -NRxCH2CRxRxS(O)2CH3, -NRxCH2CH2S(O)2CF3, -NRxCH2CH2S(O)2NH2, -NRxC(O)CH3, -NRxC(O)CH2N(CH3)2, -NRx(CRxRxC(O)NRxRx), -NHCH2C(O)NRx(C(CH3)3), -NRx(CRxRxC(O)CH2NRxRx), -NH(CH2C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3), -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)(CH2C(O)N(CH3)2), -N(CH2CH3)(CH2CH2S(O)2CH3), -N(CH2CN)2, -N(CH2CN)(CH2C(O)N(CH3)2), -N(CH2CN)(CH2CH2S(O)2CH3), -N(CH2C(O)NRxRx)2, -N(CH2(metiloxetanilo))2, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, R12b, -CH2R12b, -NRxR12b, -N(ciclopropilo)R12b, -NRxCHRxR12b, -NHC(O)R12b, -NHCRxRxC(O)R12b, -N(CH2CH3)(CH2R12b), -N(CH2CH2OH)R12b, -N(CH2CH2OH)(CH2R12b), -N(CH2CN)R12b, -N(CH2CN)(CH2R12b), o -N(CH2(metiloxetanilo)2o dos R12ay el átomo de carbono al cual están unidos forman C=O; R12bes azaespiro[3.5]nonanilo, azetidinilo, ciclopropilo, ciclopentilo, dioxotetrahidrotiofuranilo, dioxidotetrahidrotiopiranilo, dioxotiaazaespiro[3.3]heptanilo, morfolinilo, oxaazaespiro[3.3]heptanilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinonilo, piperidinilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados de modo independiente de F, -CN, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, cianoalquilo C1-2, -OCH3, -CH2C(O)NH(CH3), -C(O)NRxRx, -S(O)2CH3, y -CH2S(O)2CH3; cada R14aes piperidinilo o -CH2CH2(morfolinilo); Rves H, alquilo C1-2, o fluoroalquilo C1-2; cada Rxes de modo independiente H o -CH3; cada Ryes de modo independiente H o alquilo C1-6; n es cero, 1, o 2; y p es cero, 1, 2, 3, o 4.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: G es:
    y A es -NR7R8.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: G es
    R1es -CH(CH3)2; y A es piperazinilo.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque tal compuesto es:
    .
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, N-óxidos, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque tal compuesto es:
    .
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque tal compuesto es:
    .
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque tal compuesto es:
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque tal compuesto se selecciona de: 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina (1); 6-(3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (2); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (3); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((1-(metilsulfonil)ciclopropil)metil)ciclohexan-1-amina (4); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1'-isobutil-[1,4’-bipiperidin]-4-il)-3-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridina (5); N-(2-(dimetilamino)etil)-N-etil-3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-carboxamida (6); 3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentan-1-ona (7-9); 2-((3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentil)amino)-N-metilacetamida(10); 6-(6-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (11); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amina (12); 1-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amina (13); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-amina (14);N-(1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)-2-(dimetilamino)acetamida (15); 1-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-amina (16);2-(dimetilamino)-N-(1-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)acetamida (17); 2-((1-(3-isopropil-2-(8-metoxi [1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)amino)-N,N-dimetilacetamida (18, 27); N-(1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)-2-(dimetilamino)-N-metilacetamida (19, 25); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilazetidin-3-amina (20, 23);2-((1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida (21); 2-((1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)amino)-N,N-dimetilacetamida (22, 26); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina (24); 2-(dimetilamino)-N-(1-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)-N-metilacetamida (28); 1-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina (29); 1-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((3-metiloxetan-3-il)metil)azetidin-3-amina (30); 1-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilazetidin-3-amina (31); 1-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-amina (32, 35); 1-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina (33, 36); 2-((1-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)amino)-N,N-dimetilacetamida (34, 37); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-ol (38); 4-(1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)morfolina (39); 1-(1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)piperidin-4-ol (40); 1,1-dióxido de 4-(1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)tiomorfolina (41); 4-(1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de metilo (42); 6-(3-isopropil-5-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (43); 2-(2-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,7-diazaespiro[3,5]nonan-7-il)-N,N-dimetilacetamida (44); 6-(3-isopropil-5-(7-(2-(metilsulfonil)etil)-2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (45); 6-(3-isopropil-5-(7-isopropil-2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (46); 6-(3-isopropil-5-(7-(oxetan-3-il)-2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (47); N,N-bis((1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-4-amina (48); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (49); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-4-amina (50); 2,2’-((1-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-4-il)azanediil)diacetonitrilo (51); 2,2’-((1-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-4-il)azanediil)diacetonitrilo (52-53); 2,2’-((1-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-4-il)azanediil)bis(N,N-dimetilacetamida) (54); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (55); N-((1,2,3-tiadiazol-4-il)metil)-1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-4-amina (56); N-ciclobutil-1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-4-amina (57); N-(ciclopropilmetil)-1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilpiperidin-4-amina (58); N-ciclobutil-1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilpiperidin-4-amina (59); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)piperidin-4-amina (60); N-((4,6-dimetoxipirimidin-5-il)metil)-1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilpiperidin-4-amina (61); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-amina (62); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metil)piperidin-4-amina (63, 68); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-((2-metilpirimidin-5-il)metil)piperidin-4-amina (64); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-(oxetan-3-il)piperidin-4-amina (65); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-etil-N-metilpiperidin-4-amina (66); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)-N-metilpiperidin-4-amina (67); N-((4,6-dimetoxipirimidin-5-il)metil)-1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-4-amina (69); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N,N-dietilpiperidin-4-amina (70); N,N-bis((4,6-dimetoxipirimidin-5-il)metil)-1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-4-amina (71); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)piperidin-4-amina (72); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N,N-bis((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piperidin-4-amina (73, 76); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N,N-bis((2-metilpirimidin-4-il)metil)piperidin-4-amina (74); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N,N-bis((2-metoxipirimidin-5-il)metil)piperidin-4-amina (75); N-((1,2,3-tiadiazol-4-il)metil)-1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilpiperidin-4-amina (77); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)piperidin-4-amina (78); (6-(5-(4-aminopiperidin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-8-il)metanol (79); (6-(3-isopropil-5-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)piperidin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-8-il)metanol (80); (6-(3-isopropil-5-(4-(oxetan-3-ilamino)piperidin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-8-il)metanol (81); (6-(3-isopropil-5-(4-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)piperidin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-8-il)metanol (82); 2-((1-(2-(8-(hidroximetil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-4-il)amino)acetonitrilo (83); 2-((1-(2-(8-(hidroximetil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-4-il)amino)-N,Ndimetilacetamida (84-85); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(oxetan-3-il)piperidin-3-amina (86); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((1-(metilsulfonil)ciclopropil)metil)piperidin-3-amina (87); 6-(3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (88); 6-(3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (89); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (90); 6-(3-isopropil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (91); 6-(3-isopropil-5-(4-isopropilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (92); 6-(3-isopropil-5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (93); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)acetonitrilo (94); 6-(3-isopropil-5-(4-(2-(metilsulfonil)etil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (95); 6-(3-isopropil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (96); 6-(3-isopropil-5-(4-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (97); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (98); 3-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (99); 6-(3-isopropil-5-(4-isopropilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (100); 6-(3-isopropil-5-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (101); 6-(3-isopropil-5-(4-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (102); 6-(3-isopropil-5-(4-(tetrahidrofurano-3-il)piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (103); 6-(3-isopropil-5-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina(104); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (105); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (106); 6-(3-isopropil-5-(4-((tetrahidrofurano-3-il)metil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (107); 6-(5-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (108); 6-(5-(4-isobutilpiperazin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (109); 6-(5-(4-isopentilpiperazin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (110); 6-(3-isopropil-5-(4-neopentilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (111); 6-(3-isopropil-5-(4-(1-metoxipropan-2-il)piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (112); 4-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)ciclohexan-1-ol (113); 6-(5-(4-(3,3-dimetilbutil)piperazin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (114); 6-(5-(4-butilpiperazin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (115); 6-(3-isopropil-5-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (116); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)propan-1-ol (117); 3-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)butan-1-ol (118); 6-(5-(4-etilpiperazin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (119); 6-(5-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (120); 1-(4-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (121); 5-(3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (122); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)etan-1-ona(123); 3-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (124); 5-(3-isopropil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (125); 5-(3-isopropil-5-(4-isopropilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (126); 5-(3-isopropil-5-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (127); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (128); 6-(3-isopropil-5-(4-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (129); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)acetamida (130); 6-(3-isopropil-5-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (131); 6-(3-isopropil-5-(4-(3-(metilsulfonil)propil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (132); 1,1-dióxido de 4-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)tetrahidro-2H-tiopiran (133); N-(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)etil)metansulfonamida (134); 6-(3-isopropil-5-(4-(4,4,4-trifluorobutil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (135); 3-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)-N,N-dimetilpropanamida (136); 3-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)propanamida (137); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)-N-metilacetamida (138); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-2-ona (139); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-4-(oxetan-3-il)piperazin-2-ona (140); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-oxopiperazin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (141); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-4-metilpiperazin-2-ona (142); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)-2-morfolinoetan-1-ona (143); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (144); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona (145); 2-(azetidin-1-il)-1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (146); 6-(3-isopropil-5-(4-(3-(metilsulfonil)propil)piperazin1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (147); 3-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)propanonitrilo (148); 3-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)propanamida (149); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-2-ona (150); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)sulfonil)-N,N-dimetiletan-1-amina (151); (S)-6-(3-isopropil-5-(2-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (152); (R)-6-(3-isopropil-5-(2-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (153); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-1-(2-morfolinoetil)piperazin-2-ona (154-155); 2-(ciclobutilamino)-1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (156); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)-2-(isopropilamino)etan-1-ona (157); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)-2-((2-hidroxietil)amino)etan-1-ona (158); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)-2-((2-metoxietil)amino)etan-1-ona (159); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etan-1-ona (160); 2-((ciclopropilmetil)amino)-1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (161); 6-(5-(1,4-diazepan-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (162); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-1,4-diazepan-1-il)-N,N-dimetilacetamida (163); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina (164); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((1-(metilsulfonil)ciclopropil)metil)pirrolidin-3-amina (165); 3-((4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(metil)amino)propanonitrilo (166, 175); N-isopropil-4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-amina (167, 193); N-isopropil-4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilciclohexan-1-amina (168, 170); 2-((4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(metil)amino)etan-1-ol (169, 191); N-ciclopropil-4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilciclohexan-1-amina (171-172);(S)-(1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)pirrolidin-2-il)metanol (173, 197); 6-(3-isopropil-5-(4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (174, 192, 195, 199); 4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-ona (176); 4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N,N-dimetilciclohexan-1-amina (177, 179, 187); N-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)oxetan-3-amina (178, 180, 186); 2-((4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)-N,N-dimetilacetamida (181, 231-232); 2-((4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)-N,N-dimetilacetamida(182-183); N-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)oxetan-3-amina (184-185); 4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilciclohexan-1-amina (188-189); 4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)ciclohexan-1-amina (190, 196); 4-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)morfolina (194); 4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(2-metoxietil)-N-metilciclohexan-1-amina (198); 2-((4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida (200-201);4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)ciclohexan-1-amina (202-203); 4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(oxazol-5-ilmetil)ciclohexan-1-amina (204, 206); 4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)ciclohexan-1-amina (205, 207); 4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)ciclohexan-1-amina (208-209); 2-((4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(metil)amino)-N-metilacetamida (210, 227-228); 2-((4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida (211, 226); 2-((4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(metil)amino)acetamida (212, 225); 2-((4-(3-isopropil-2-(8-(metoximetil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)-N,N-dimetilacetamida (213, 230); N-(4-(3-isopropil-2-(8-(metoximetil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)oxetan-3-amina (214, 229); (6-(3-isopropil-5-(4-(oxetan-3-ilamino)ciclohexil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-8-il)metanol (215, 220); 2-((4-(2-(8-(hidroximetil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)-N,N-dimetilacetamida (216, 222); (6-(3-isopropil-5-(4-(((5-metilpirazin-2-il)metil)amino)ciclohexil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-8-il)metanol (217); (6-(5-(4-(((1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)ciclohexil)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-8-il)metanol (218, 221); 4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((1-(metilsulfonil)ciclopropil)metil)ciclohexan-1-amina (219); 4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((1-(metilsulfonil)ciclopropil)metil)ciclohexan-1-amina (223); N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)oxetan-3-amina (233-234); (6-(3-isopropil-5-(4-(oxetan-3-ilamino)ciclohexil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-8-il)metanol (235); 4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((1-(metilsulfonil)ciclopropil)metil)ciclohexan-1-amina (236, 238); N-ciclopropil-N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)oxetan-3-amina (237, 239); N-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-N-metiloxetan-3-amina (240); 4-(3-isopropil-2-(8metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-(2-(metilsulfonil)etil)ciclohexan-1-amina (241-242); N-ciclopropil-4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-amina (243); 6-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (244); 6-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (245); (6-(3-isopropil-5-(4-(metil(oxetan-3-il)amino)ciclohexil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-8-il)metanol (246, 252); 4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(2-(metilsulfonil)etil)ciclohexan-1-amina (247, 251); 2,2-dióxido de 6-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-2-tia-6-azaespiro[3,3]heptano (248); 5-(3-isopropil-5-(4-(metil(oxetan-3-il)amino)ciclohexil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (249, 254); 5-(3-isopropil-5-(4-(metil(oxetan-3-il)amino)ciclohexil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (250); 2,2-dióxido de 6-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-2-tia-6-azaespiro[3,3]heptano (253); 2,2-dióxido de 6-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-2-tia-6-azaespiro[3,3]heptano (255-256); 2-((4-(3-isopropil-2-(1-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)-N,N-dimetilacetamida (257, 261); 6-(4-(3-isopropil-2-(1-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (258); 4-(3-isopropil-2-(1-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((1-(metilsulfonil)ciclopropil)metil)ciclohexan-1-amina (259, 262); 4-(3-isopropil-2-(1-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-ol (260); 2-(3-(3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclohexil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)acetonitrilo (263, 270); 4-(3-isopropil-2-(1-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilciclohexan-1-amina (264, 269); N-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (265, 267); N-(4-(3-isopropil-2-(1-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (266, 271); 2-(3-(3-isopropil-5-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)ciclohexil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)acetonitrilo (268, 274); 2-((4-(2-(1-(cianometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)-N,N-dimetilacetamida (272, 276); 2-(3-(3-isopropil-5-(4-((2-(metilsulfonil)etil)amino)ciclohexil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)acetonitrilo (273, 275); 2-((4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(oxetan-3-il)amino)acetonitrilo (277); 4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(2-metil-2-(metilsulfonil)propil)ciclohexan-1-amina (278, 285); N-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)oxetan-3-amina (279, 284); 2-((4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)-N,N-dimetilacetamida (280); 6-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (281, 288); N-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)oxetan-3-amina (282, 287); 6-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (283, 286); N-(4-(2-(1-etil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (289); 6-(4-(2-(1-etil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (290, 294); 2-((4-(2-(1-etil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)-N,N-dimetilacetamida (291); N-(4-(2-(1-etil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (292); 4-(2-(1-etil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-ol (293); 2-(3-(3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclohexil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)etan-1-ol (295, 299); 4-(3-isopropil-2-(7-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilciclohexan-1-amina (296, 301); 4-(3-isopropil-2-(5-metil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilciclohexan-1-amina (297, 300); 4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilciclohexan-1-amina (302); 2-((4-(3-isopropil-2-(7-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)-N,N-dimetilacetamida (303); 4-(3-isopropil-2-(7-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(2-(metilsulfonil)etil)ciclohexan-1-amina (304); N-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (305); (6-(5-(4-((4-fluorobenzil)(metil)amino)ciclohexil)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-8-il)metanol (306); (6-(3-isopropil-5-(4-((3,3,3-trifluoropropil)amino)ciclohexil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-8-il)metanol (307-308); N-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)oxetan-3-amina (309, 316);N-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-3-metiloxetan-3-amina (310-311); 4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((3-metiloxetan-3-il)metil)ciclohexan-1-amina (312, 315); N-etil-4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilciclohexan-1-amina (313); 1-((4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)-2-metilpropan-2-ol (314, 321); 6-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (317, 319); 4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-amina (318, 323); N-etil-4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilciclohexan-1-amina (320); N-(2,2-difluoroetil)-4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-amina (322, 324); 6-(5-(4-(azetidin-1-il)ciclohexil)-3-isopropil-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (325-326); 4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(2-metoxietil)ciclohexan-1-amina (327, 335); N-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)tetrahidrofurano-3-amina (328-329); N-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-N-metiloxetan-3-amina (330-331); 4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3il)metil)ciclohexan-1-amina (332-333); 4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-neopentilciclohexan-1-amina (334, 336); 6-(5-(4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-3-isopropil-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (337-338); 3-((4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(metil)amino)propanonitrilo (339-340); 4-(6-fluoro-3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((3-metiloxetan-3-il)metil)ciclohexan-1-amina (341-342); 6-(4-(6-fluoro-3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (343-344); N-(4-(6-fluoro-3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)oxetan-3-amina (345-346); 4-(6-fluoro-3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilciclohexan-1-amina (347-348); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-ona (349); N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)oxetan-3-amina (350-351); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)-N,N-dimetilacetamida (352, 354); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N,N-dimetilciclohexan-1-amina (353, 355-356); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)ciclohexan-1-amina (357, 359); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-isopropilciclohexan-1-amina (358, 363); 6-(3-isopropil-5-(4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (360, 407); 3-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(metil)amino)propanonitrilo (361); 4-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)morfolina (362); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-isopropil-N-metilciclohexan-1-amina (364); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(metil)amino)etan-1-ol (365); 3-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(metil)amino)propanonitrilo (366); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilciclohexan-1-amina (367, 369); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida (368); 6-(5-(4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (370, 374); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(prop-2-yn-1-il)ciclohexan-1-amina (371, 375); (R)-(1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)pirrolidin-2-il)metanol (372, 377); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)ciclohexan-1-amina (373, 376); (R)-(1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)pirrolidin-2-il)metanol (377); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N,N-dietilciclohexan-1-amina (378-411); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)etan-1-ol (379, 409); N-ciclopropil-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilciclohexan-1-amina (380, 387); 6-(5-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ciclohexil)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (381, 385); 1,1-dióxido de 4-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)tiomorfolina (382-383); 3-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)propanonitrilo (384, 432); 6-(5-(4-(azetidin-1-il)ciclohexil)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (386); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-etil-N-metilciclohexan-1-amina (388, 390); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(2-metoxietil)-N-metilciclohexan-1-amina (389); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(2-metoxietil)-N-metilciclohexan-1-amina (391); (S)-(1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)pirrolidin-2-il)metanol (392-393); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-((2-metilpirimidin-5-il)metil)ciclohexan-1-amina (394, 402); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)-N-metilciclohexan-1-amina (395, 405); N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-2-(dimetilamino)-N-metilacetamida (396, 404); N-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilciclohexan-1-amina (397, 399); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(metil)amino)acetamida (398, 406); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(metil)amino)-N-metilacetamida (400, 403, 420, 422); N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-N-metiloxetan-3-amina (401, 424, 430); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida (408, 410); N-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-amina (412); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(oxazol-5-ilmetil)ciclohexan-1-amina (413, 416); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)ciclohexan-1-amina (414-415); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)ciclohexan-1-amina (417-418); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((1-(metilsulfonil)ciclopropil)metil)ciclohexan-1-amina (419); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(metil)amino)-N-metilacetamida (420); N-ciclopropil-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-amina (421, 426); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(2-((trifluorometil)sulfonil)etil)ciclohexan-1-amina (423); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-(2-(metilsulfonil)etil)ciclohexan-1-amina (425, 427); 3-(ciclopropil(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)propanonitrilo (428); 4-(2-(7,8dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(2-metoxietil)ciclohexan-1-amina (429, 431); 3-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)propanonitrilo (433); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)azetidina-3-carbonitrilo (434, 436); 6-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (435, 437); 2,2-dióxido de 6-((1r,4r)-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-2-tia-6-azaespiro[3,3]heptano (438); N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-N-metilacetamida (439-440); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(oxetan-3-il)amino)acetonitrilo (441); 4-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-1-metilpiperazin-2-ona (442, 443); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(oxetan-3-il)amino)etan-1-ol (444); 6-(3-isopropil-5-(4-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)ciclohexil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (445, 448); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)etane-1-sulfonamida (446-447); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(oxetan-3-il)amino)-N-metilacetamida (449); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(2-(metilsulfonil)etil)ciclohexan-1-amina (450, 452); N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (451, 453); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(2-metil-2-(metilsulfonil)propil)ciclohexan-1-amina (454-455); 2-((cianometil)(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)-N,N-dimetilacetamida (456, 459); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(2-(metilsulfonil)etil)amino)acetonitrilo (457-458); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-etil-N-(2-(metilsulfonil)etil)ciclohexan-1-amina (460); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(2-(metilsulfonil)etil)amino)etan-1-ol (461); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(etil)amino)-N,N-dimetilacetamida (462, 467); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(2-hidroxietil)amino)-N,N-dimetilacetamida (463, 468); 1,1-dióxido de 2-(((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)metil)tetrahidro-2H-tiopiran (464); 1,1-dióxido de 3-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)tetrahidrotiophene (465); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-amina (466-469); 1,1-dióxido de 3-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)tetrahidrotiophene (470); 1,1-dióxido de 2-(((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)metil)tetrahidro-2H-tiopiran (471); N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-3-metiloxetan-3-amina (472-473); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((3-metiloxetan-3-il)metil)ciclohexan-1-amina (474, 477); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)((1-(metilsulfonil)ciclopropil)metil)amino)acetonitrilo (475, 478); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-((1-(metilsulfonil)ciclopropil)metil)ciclohexan-1-amina (476, 479); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-etil-N-((1-(metilsulfonil)ciclopropil)metil)ciclohexan-1-amina (480); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)((1-(metilsulfonil)ciclopropil)metil)amino)etan-1-ol (481-482); (3-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)oxetan-3-il)metanol (483-484); N-(butil)-2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)acetamida (485); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)-N-(2-metoxietil)-N-metilacetamida (486, 488); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)-N,2-dimetilpropanamida (487); N-(butil)-2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)acetamida (489); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)-1-morfolinoetan-1-ona (490); 6-(3-isopropil-5-(2-azaespiro[3,5]nonan-7-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (491); 6-(3-isopropil-5-(2-isopropil-2-azaespiro[3,5]nonan-7-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (492-493); 1-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)-N,N-dimetilciclopentano-1-carboxamida (494, 497); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)-N,N,2-trimetilpropanamida (495); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)amino)-2-metil-1-morfolinopropan-1-ona (496, 498); (3-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(2-metoxietil)amino)oxetan-3-il)metanol (499-500); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(metil)amino)acetamida (501); N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)oxetan-3-amina (502-503); N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (504-505); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-amina (506-507); 2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)(etil)amino)-N,N-dimetilacetamida (508-509); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-etil-N-(2-(metilsulfonil)etil)ciclohexan-1-amina (510-511); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (512); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (513); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-2,4-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (514); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (515); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (516, 518); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (517); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (519); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (520); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (521); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-6-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (522); 6-(3-isopropil-6-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (523); 6-(6-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (524); 6-(3-isopropil-6-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (525); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (526); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (527); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (528); 2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (529); 2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (530); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (531); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (532); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (533); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (534); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (535); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (536); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (537); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (538); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (539); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (540); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (541); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (542); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (543); 2-(4-(3-isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (544); 2-(4-(3-isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (545); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (546); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (547); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (548); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (549-550); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (551); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (552); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (553); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (554); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (556); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (557); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)acetamida (558); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)acetamida (559); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)acetamida (560); 3-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-1-metilpirrolidin-2-ona (561); 3-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-1-metilpirrolidin-2-ona (562); 3-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-1-metilpirrolidin-2-ona (563); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (564); 2-(4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (565); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (566); 2-(4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (567); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (568); 3-cloro-5-(5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (569); 3-cloro-5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (570); 3-cloro-5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (571); 1-(4-(3-isopropil-6-metil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (572); 6-(6-fluoro-3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (573); 6-(6-fluoro-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (574); 6-(3-isopropil-6-metil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (575); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (576); 2-(dimetilamino)-1-(4-(6-fluoro-3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (577); 6-(3-isopropil-6-metil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (578); 6-(3-isopropil-6-metil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (579); 2-(4-(6-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (580); 2-(4-(3-isopropil-6-metil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (581); 6(6-fluoro-3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (582); 2-(4-(6-fluoro-3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (583); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (584); 2-(dimetilamino)-1-(4-(6-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (585); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-6-metil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (586); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (587); 6-(6-fluoro-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (588); 6-(3-isopropil-6-metil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (589); 6-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (590); 6-(3-isopropil-5-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (591); 6-(3-isopropil-5-((1-isopropilazetidin-3-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (592); 6-(3-isopropil-5-((1-propilpiperidin-4-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (593); 6-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (594); 6-(3-isopropil-5-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (595); 6-(3-isopropil-5-((1-metilazetidin-3-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (596); 1-(4-(((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (597); 6-(3-isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (598); 1-(3-(((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)metil)azetidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (599); 6-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (600); 6-(3-isopropil-5-metoxi-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (601); 2-(4-(((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (602); 6-(3-isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (603); 6-(3-isopropil-5-((1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (604); 4-((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)-N,N-dipropilciclohexan-1-amina (605, 611); 6-(3-isopropil-5-((1-propilpiperidin-4-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (606); 6-(3-isopropil-5-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (607); 6-(3-isopropil-5-((1-metilazetidin-3-il)metoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (608); 2-(4-((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (609); 4-((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)-N,N-dimetilciclohexan-1-amina (610); 6-(3-isopropil-5-((1-isopropilazetidin-3-il)oxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (612); 1-(4-((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (613); 4-((3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)oxi)-N,N-dimetilciclohexan-1-amina (614); N-(3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclobutil)-2-(dimetilamino)-N-metilacetamida (615); 3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((3-metiloxetan-3-il)metil)ciclobutan-1-amina (616); 3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclobutan-1-amina (617); 3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N,N-dimetilciclobutan-1-amina (618-623); 2-(dimetilamino)-N-(3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclobutil)acetamida (619, 638); 3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclobutan-1-amina (620); 3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-(2-(metilsulfonil)etil)ciclobutan-1-amina (621, 636); 2-((3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclobutil)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida (622); 3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(2-(metilsulfonil)etil)ciclobutan-1-amina (624); 2-(dimetilamino)-N-(3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclobutil)-N-metilacetamida (625, 630); 3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-((3-metiloxetan-3-il)metil)ciclobutan-1-amina (626); 2-((3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclobutil)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida (627); 2-((3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclobutil)amino)-N-metilacetamida (628); 3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N,N-dimetilciclobutan-1-amina (629, 639); 2-((3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclobutil)amino)-N-metilacetamida (631); N-(3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclobutil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (632); 3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N,N-bis((3-metiloxetan-3-il)metil)ciclobutan-1-amina (633); 3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(2-(metilsulfonil)etil)ciclobutan-1-amina (634); N-(3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclobutil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (635); 3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((3-metiloxetan-3-il)metil)ciclobutan-1-amina (637); 3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-(2-(metilsulfonil)etil)ciclobutan-1-amina (640, 642); 1-((3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclobutil)(metil)amino)-2-metilpropan-2-ol (641); 3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-((3-metiloxetan-3-il)metil)ciclobutan-1-amina (643); N-(3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclobutil)-2-(dimetilamino)acetamida (644); 2-(3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-1-il)acetamida (645); 2-(3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-1-il)acetamida (646); 6(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (647, 653); 6-(5-(azetidin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (648); 6-(5-(azetidin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (649); 1-(3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (650); 6-(5-(1-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)azetidin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (651); 2-(dimetilamino)-1-(3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-1-il)etan-1-ona (652); 1-(3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (654); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilazetidin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (655); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilazetidin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (656); 1-(3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)azetidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (657); 2-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-4-isopropilmorfolina (658); 2-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)morfolina (659); 4-isopropil-2-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina (660); 2-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-4-metilmorfolina (661); 2-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina (662); 1-(2-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolino)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (663); 2-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)morfolina (664); 5-(3-isopropil-5-(4-metilmorfolin-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (665); 2-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolina (666, 671, 676); 5-(3-isopropil-5-(4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (667); 2-(dimetilamino)-1-(2-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolino)etan-1-ona (668); 5-(3-isopropil-5-(morfolin-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (669, 675, 679); 2-(2-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolino)acetonitrilo (670); 3-(dimetilamino)-1-(2-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)morfolino)propan-1-ona (672); 2-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-4-metilmorfolina (673); 2-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-4-(2-(metilsulfonil)etil)morfolina (674); 5-(5-(4-(dimetilglicil)morfolin-2-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (677); 5-(3-isopropil-5-(4-isopropilmorfolin-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (678); 6-(3-isopropil-5-(piperazin-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (680); 6-(3-isopropil-5-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (681); 6-(3-isopropil-5-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (682); 2-(3-(2-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)etil)azetidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (683); 3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-(2-(1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)etil)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (684); 1-(3-(2-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)etil)azetidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (685); 6-(3-isopropil-5-(2-(1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il)etil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (686-687); 6-(5-(2-(1-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)azetidin-3-il)etil)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (688); 2-(3-(2-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)etil)azetidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (689); 5-(2-(azetidin-3-il)etil)-3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (690); 3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-(2-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil)azetidin-3-il)etil)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (691); 6-(5-(2-(azetidin-3-il)etil)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (692); 1-(3-(2-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)etil)azetidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (693); 3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-(2-(1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il)etil)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (694); 6-(3-isopropil-5-(2-(1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)etil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (695); 2-(3-(2-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)etil)azetidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (696); 6-(5-(2-(azetidin-3-il)etil)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (697); 6-(3-isopropil-5-(2-(1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)etil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (698); 2-(dimetilamino)-1-(3-(2-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)etil)azetidin-1-il)etan-1-ona (699); 6-(3-isopropil-5-(2-(1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il)etil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (700); 1-(3-(2-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)etil)azetidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (701); 6-(3-isopropil-5-(2-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil)azetidin-3-il)etil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (702); 2-(dimetilamino)-1-(3-(2-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)etil)azetidin-1-il)etan-1-ona (703); 5-(2-(1-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)azetidin-3-il)etil)-3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina (704); 6-(5-(2-(1-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)azetidin-3-il)etil)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (705); 6-(3-isopropil-5-(2-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil)azetidin-3-il)etil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (706); N-(3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (707, 710, 721, 727); 2,2’-((3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentil)azanediil)diacetamida (708, 720); 3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(2-(metilsulfonil)etil)ciclopentan-1-amina (709); 3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-((3-metiloxetan-3-il)metil)ciclopentan-1-amina (711, 718, 728); 2-(dimetilamino)-N-(3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentil)acetamida (712); 2,2’-((3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentil)azanediil)diacetonitrilo (713, 730); N-(3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentil)-1-metilpiperidin-4-carboxamida (714); N-(3-(3-isopropil-2-(8-metoxi [1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentil)oxetan-3-amina (715); 2-((3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentil)amino)acetonitrilo (716); 3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N,N-bis(2-(metilsulfonil)etil)ciclopentan-1-amina (717, 726); 2-((3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentil)amino)-N-metilacetamida (719, 725); 2,2’-((3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentil)azanediil)bis(N,N-dimetilacetamida) (722); N-isopropil-3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentan-1-amina (723); N-(1-ciclopropiletil)-3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentan-1-amina (724); N-(3-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclopentil)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-amina (729); 3-isopropil-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-carboxamida (731); N-(2-(dimetilamino)etil)-3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-N,6-dimetil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-carboxamida (732); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-carbonil)piperazin-1-il)etan-1-ona (733); 3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-N,6-dimetil-N-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-carboxamida (734); 6-(3-isopropil-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (735); 4-(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-1-il)etil)morfolina (736); (2S,5R)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina (737); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona (738); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona (739); 2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano (740); 2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-6-metil-2,6-diazaespiro[3,3]heptano (741); 2-[6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il]-N,N-dimetilacetamida (742); 1-[6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (743); 2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-6-etil-2,6-diazaespiro[3,3]heptano (744); 6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-azaespiro[3,3]heptano (745); 1-[6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il]-3-(dimetilamino)propan-1-ona (746); 1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (747); (1R,5S)-8-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-(2-metansulfoniletil)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano (748); 3-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il]propanamida (749); 1-[(1R,5S)-3-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-9-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (750); (1R,5S)-3-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-9-(2-metansulfoniletil)-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano (751); 1-[(3S,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (752); 3-[(3S,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]propanamida (753); 1-[(1R,5S)-3-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,6-diazabiciclo[3,1,1]heptan-6-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (754); (1R,5S)-3-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-6-(propan-2-il)-3,6-diazabiciclo[3,1,1]heptano (755); 3-[(1R,5S)-3-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,6-diazabiciclo[3,1,1]heptan-6-il]propanamida (756); (3S,5S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,5-dimetilpiperazina (757); 3-[(2S,6S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propanamida (758); 2-[(2S,6S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]acetamida (759); 1-[(2S,6S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (760); 1-[(2S,6S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]-3-(dimetilamino)propan-1-ona (761); 2-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il]acetamida (762); 3-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il]propanamida (763); (1R,4R)-2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-5-(2-metansulfoniletil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (764); (1R,4R)-2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-5-(3-metansulfonilpropil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (765); 2-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il]acetonitrilo (766); 3-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il]-N,N-dimetilpropanamida (767); (1R,4R)-2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (768); (1R,4R)-2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-5-(oxan-4-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (769); 4-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il]-1λ⁶-tianoe-1,1-diona (770); (1R,4R)-2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-5-(oxolan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (771); 1-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (772); 1-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il]-3-(dimetilamino)propan-1-ona (773); 2-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il]acetamida (774); 3-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il]propanamida (775); 3-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il]-N,N-dimetilpropanamida (776); (1S,4S)-2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-5-(2-metansulfoniletil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (777); (1S,4S)-2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-5-(3-metansulfonilpropil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (778); (1S,4S)-2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (779); (1S,4S)-2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-5-(oxan-4-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (780); 4-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il]-1λ⁶-tiane-1,1-diona (781); (1S,4S)-2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-5-(oxolan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (782); (1S,4S)-2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-5-(propan-2-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (783); 1-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (784); 1-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il]-3-(dimetilamino)propan-1-ona (785); (1R,4R)-2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-5-(propan-2-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (786); (1S,4S)-2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-5-[(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (787); 1-[(2S,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (788); 1-[(2S,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-3-(dimetilamino)propan-1-ona (789); 1-[(2S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-3-(dimetilamino)propan-1-ona (790); 3-[(2S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanamida (791); (2S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metil-1-(propan-2-il)piperazina (792); (2S,5S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetil-4-(propan-2-il)piperazina (793); 3-[(2S,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]propanamida (794); (2S,5S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-4-(3-metansulfonilpropil)-2,5-dimetilpiperazina (795); 1-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (796); 1-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-3-(dimetilamino)propan-1-ona (797); 3-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]propanamida (798); 2-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]acetamida (799); 2-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]acetamida (800); 1-[(3S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (801); 1-[(3S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metilpropan-2-ol (802); 2-[(3S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]-N,N-dimetilacetamida (803); 3-[(3S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanamida (804); (2S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-4-(3-metansulfonilpropil)-2-metilpiperazina (805); (2R)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-4-(3-metansulfonilpropil)-2-metilpiperazina (806); 3-[(3R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanamida (807); 1-[(3R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (808); 2-[(3S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]acetamida (809); 2-[(3S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]acetonitrilo (810); 1-[(3S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]-3-(dimetilamino)propan-1-ona (811); 2-[(3S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]-N-metilacetamida (812); (2S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazina (813); (2S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metil-4-(oxolan-3-il)piperazina (814); 4-[(3S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]-1λ⁶-tiane-1,1-diona (815); (2S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metil-4-(propan-2-il)piperazina (816); (2S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-4-(2-metansulfoniletil)-2-metilpiperazina (817); 3-[(3S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]-N-metilpropanamida (818); 3-[(3S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]-N,N-dimetilpropanamida (819); (2S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metil-4-(oxan-4-il)piperazina (820); (2S,6S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-dimetilpiperazina (821); (3R)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazina (822); 1-[(3R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]-3-(dimetilamino)propan-1-ona (823); 2-(azetidin-1-il)-1-[(3S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona (824); 1-[(3S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona (825); 2-(ciclopropilamino)-1-[(3S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona (826); 1-[(3S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]-2-[(propan-2-il)amino]etan-1-ona (827); 1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-4-(1-metilazetidina-3-carbonil)piperazina (828); (2S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metil-4-(1-metilazetidina-3-carbonil)piperazina (829); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-(metilamino)etan-1-ona (830); 2-[di(²H₃)metilamino]-1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]etan-1-ona (831); 2-amino-1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]etan-1-ona (832); (2R)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metil-4-(propan-2-il)piperazina (833); 2-(azetidin-1-il)-1-[(3R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona (834); 1-[(3R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona (835); 2-(ciclopropilamino)-1-[(3R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona (836); 1-[(3R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]-2-[(propan-2-il)amino]etan-1-ona (837); 2-[di(²H₃)metilamino]-1-[(3R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona (838); 1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (839); 1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-3-(dimetilamino)propan-1-ona (840); (2R,5S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetil-4-(propan-2-il)piperazina (841); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (842); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-3-(dimetilamino)propan-1-ona (843); (2S,5R)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetil-4-(propan-2-il)piperazina (844); (2R,5S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-4-(3-metansulfonilpropil)-2,5-dimetilpiperazina (845); (2S,5R)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-4-(3-metansulfonilpropil)-2,5-dimetilpiperazina (846); 3-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]propanamida (847); 3-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]propanamida (848); 1-[(2R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (849); 1-[(2R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-3-(dimetilamino)propan-1-ona (850); (2R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metil-1-(propan-2-il)piperazina (851); 3-[(2R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanamida (852); (2S)-1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-(dimetilamino)propan-1-ona (853); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazina-1-carbonil]-N,N-dimetilciclopropan-1-amina (854); (2R)-1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-(dimetilamino)propan-1-ona (855); (2R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-1-(3-metansulfonilpropil)-2-metilpiperazina (856); 1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)(2,2,3,3,5,5,6,6-²H₈)piperazina (857); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)(2,2,3,3,5,5,6,6-²H₈)piperazin-1-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (858); 2-[di(²H₃)metilamino]-1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)(2,2,3,3,5,5,6,6-²H₈)piperazin-1-il]etan-1-ona (859); 1-[(2R,6S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]-3-(dimetilamino)propan-1-ona (860); (2R,6R)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-dimetilpiperazina (861); 1-[(2R,6S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (862); 1-[(3R,5R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (863); 1-[(3R,5R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-3-(dimetilamino)propan-1-ona (864); (2R,6R)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-dimetil-4-(propan-2-il)piperazina (865); 2-[(3R,5R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]acetamida (866); 2-[(2R,6S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]acetamida (867); (2R,6S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-1-(3-metansulfonilpropil)-2,6-dimetilpiperazina (868); (2R,6R)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-4-(3-metansulfonilpropil)-2,6-dimetilpiperazina (869); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-[etil(metil)amino]etan-1-ona (870); 2-(dietilamino)-1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]etan-1-ona (871); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-[metil(propan-2-il)amino]etan-1-ona (872); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-[metil(propil)amino]etan-1-ona (873); 2-[butil(metil)amino]-1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]etan-1-ona (874); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-[metil(2-metilpropil)amino]etan-1-ona (875); 2-[butil(etil)amino]-1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]etan-1-ona (876); 2-(butilamino)-1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]etan-1-ona (877); 2-[butil(metil)amino]-1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]etan-1-ona (878); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-[etil(propan-2-il)amino]etan-1-ona (879); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-[(2-metilpropil)(propan-2-il)amino]etan-1-ona (880); 2-[bis(2-metilpropil)amino]-1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]etan-1-ona (881); 2-[butil(propan-2-il)amino]-1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]etan-1-ona (882); 2-[bis(propan-2-il)amino]-1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]etan-1-ona (883); (3R,5R)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,5-dimetilpiperazina (884); 1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (885); 1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]-3-(dimetilamino)propan-1-ona (886); 1-[(2S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (887); 2-[di(²H₃)metilamino]-1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il](²H₂)etan-1-ona (888); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-(dimetilamino)(²H₂)etan-1-ona (889); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)(2,2,3,3,5,5,6,6-²H₈)piperazin-1-il]-2-(dimetilamino)(²H₂)etan-1-ona (890); 2-[di(²H₃)metilamino]-1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)(2,2,3,3,5,5,6,6-²H₈)piperazin-1-il](²H₂)etan-1-ona (891); 3-(azetidin-1-il)-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]propan-1-ona (892); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-[etil(metil)amino]etan-1-ona (893); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-[metil(propil)amino]etan-1-ona (894); 2-(dietilamino)-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]etan-1-ona (895); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-{2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il}etan-1-ona (896); 1-[(2S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-2-[etil(metil)amino]etan-1-ona (897); 2-(dietilamino)-1-[(2S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona (898); 1-[(2S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona (899); 1-[(2S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-2-{2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il}etan-1-ona (900); 1-[(3S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]-2-{2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il}etan-1-ona (901); 2-(dietilamino)-1-[(3S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona (902); 2-[bis(propan-2-il)amino]-1-[(3S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona (903); 2-[butil(metil)amino]-1-[(2S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona (904); 2-[butil(metil)amino]-1-[(3S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona (905); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-3-[etil(metil)amino]propan-1-ona (906); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-3-(morfolin-4-il)propan-1-ona (907); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-3-{2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il}propan-1-ona (908); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-3-(3-fluoropirrolidin-1-il)propan-1-ona (909); 2-[bis(propan-2-il)amino]-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]etan-1-ona (910); 2-[butil(metil)amino]-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]etan-1-ona (911); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-[etil(propan-2-il)amino]etan-1-ona (912); 1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il]-3-(dimetilamino)propan-1-ona (913); 3-[butil(metil)amino]-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]propan-1-ona (914); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etan-1-ona (915); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-(3-metoxiazetidin-1-il)etan-1-ona (916); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etan-1-ona (917); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-{1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il}etan-1-ona (918); 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]etan-1-ona (919); 1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il]-2-{2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il}etan-1-ona (920); 1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il]-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona (921); 1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il]-2-[etil(metil)amino]etan-1-ona (922); 1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il]-2-[metil(propan-2-il)amino]etan-1-ona (923); 2-[butil(metil)amino]-1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il]etan-1-ona (924); 2-[butil(2-hidroxietil)amino]-1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il]etan-1-ona (925); 2-[butil(metil)amino]-1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]etan-1-ona (926); 1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]-2-[etil(metil)amino]etan-1-ona (927); 1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona (928); 1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]-2-{2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il}etan-1-ona (929); 2-[butil(2-hidroxietil)amino]-1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]etan-1-ona (930); 1-[(3R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]-2-{2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il}etan-1-ona (931); 1-[(3R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]-2-[etil(metil)amino]etan-1-ona (932); 1-[(3R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]-2-[metil(propan-2-il)amino]etan-1-ona (933); 2-[butil(metil)amino]-1-[(3R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona (934); 1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-{2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il}etan-1-ona (935); 1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona (936); 1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-[etil(metil)amino]etan-1-ona (937); 1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-[metil(propan-2-il)amino]etan-1-ona (938); 2-[butil(metil)amino]-1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]etan-1-ona (939); 1-[(2R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-2-{2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il}etan-1-ona (940); 1-[(2R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona (941); 1-[(2R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-2-[etil(metil)amino]etan-1-ona (942); 1-[(2R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-2-[metil(propan-2-il)amino]etan-1-ona (943); 2-[butil(metil)amino]-1-[(2R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona (944); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-3-metil-3-{2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il}butan-1-ona (945); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)etan-1-ona (946); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-{2-oxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il}etan-1-ona (947); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-(3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)etan-1-ona (948); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-[(2-hidroxi-2-metilpropil)(metil)amino]etan-1-ona (949); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)etan-1-ona (950); 6-{2-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2λ⁶-tia-6-azaespiro[3,3]heptano-2,2-diona (951); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-[(²H₃)metilamino]etan-1-ona (952); 2-[butil(2-hidroxietil)amino]-1-[(3R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona (953); 2-[butil(2-hidroxietil)amino]-1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]etan-1-ona (954); 2-[butil(2-hidroxietil)amino]-1-[(2R)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona (955); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-{6-oxa-2-azaespiro[3,4]octan-2-il}etan-1-ona (956); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-{2-oxa-6-azaespiro[3,4]octan-6-il}etan-1-ona (957); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-3-{1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il}propan-1-ona (958); 6-{3-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-3-oxopropil}-2λ⁶-tia-6-azaespiro[3,3]heptano-2,2-diona (959); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-3-{6-oxa-2-azaespiro[3,4]octan-2-il}propan-1-ona (960); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-3-{2-oxa-6-azaespiro[3,4]octan-6-il}propan-1-ona (961); 3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]propan-1-ona (962); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-3-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)propan-1-ona (963); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-3-[(²H₃)metilamino]propan-1-ona (964); 3-[di(²H₃)metilamino]-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]propan-1-ona (965); 2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]etan-1-ona (966); 1-[4-(2-{7,8-dimetil [1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-[metil(oxetan-3-il)amino]etan-1-ona (967); 2-(ciclopropilamino)-1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]etan-1-ona (968); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]etan-1-ona (969); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-(etilamino)etan-1-ona (970); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]etan-1-ona (971); 9-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano (972); 3-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano (973); (1R,5S)-3-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano (974); (3S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-(2-metilpropil)piperazina (975); (3R,5S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,5-dimetilpiperazina (976); 1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,3-dimetilpiperazina (977); 6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,6-diazabiciclo[3,1,1]heptano (978); (1R,5S)-8-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano (979); (1R,4R)-2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,2]octano (980); (1R,4R)-2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (981); 4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-4,7-diazaespiro[2,5]octano (982); (3S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-(propan-2-il)piperazina (983); (1S,4S)-2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (984); (1R,5S)-3-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3,6-diazabiciclo[3,1,1]heptano (985); (2S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-propilpiperazina (986); [(2S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-2-il]metanol (987); (2S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-etilpiperazina (988); (3S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-3-metilpiperazina (989); (2R,5S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina (990); (2S,5S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina (991); (2S)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-(propan-2-il)piperazina (992); (2R,5R)-1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina (993); [(2S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-2-il]metanol (994); 1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metilpiperidin-4-amina (995); 1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-[(3-metiloxetan-3-il)metil]piperidin-4-amina (996); 2-{[1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperidin-4-il](metil)amino}-N,N-dimetilacetamida (997); 1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(2-metansulfoniletil)-N-metilpiperidin-4-amina (998); 1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(propan-2-il)azetidin-3-amina (999); 1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(2-metoxietil)azetidin-3-amina (1000); N1-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)etan-1,2-diamina (1001); N-{2-[(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)amino]etil}-2-(dimetilamino)acetamida (1002); 2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-6-(propan-2-il)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano (1003); 1-[6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il]-2-metilpropan-2-ol (1004); 3-[6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il]propanamida (1005); 1-[6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il]-3-(dimetilamino)propan-1-ona (1006); 2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-6-(3-metansulfonilpropil)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano (1007); 2-[6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il]acetonitrilo (1008); 2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-6-(2-metilpropil)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano (1009); 2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-6-(2,2-dimetilpropil)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano (1010); 2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-6-(oxetan-3-il)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano (1011); 2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-6-(oxan-4-il)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano (1012); 2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-6-(2-metoxietil)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano (1013); 3-[6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il]propanonitrilo (1014); 2-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-6-propil-2,6-diazaespiro[3,3]heptano (1015); 2-(2-{8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano (1016); 2-(2-{8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-6-metil-2,6-diazaespiro[3,3]heptano (1017); 2-etil-6-(2-{8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano (1018); 2-(2-{8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-6-propil-2,6-diazaespiro[3,3]heptano (1019); 2-(2-{8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-6-(propan-2-il)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano (1020); 1-[6-(2-{8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il]-2-metilpropan-2-ol (1021); 6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-metil-2-azaespiro[3,3]heptano (1022); 6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-(propan-2-il)-2-azaespiro[3,3]heptano (1023); 6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-(oxan-4-il)-2-azaespiro[3,3]heptano (1024); 6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-2-azaespiro[3,3]heptano (1025); 6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-(2-metansulfoniletil)-2-azaespiro[3,3]heptano (1026); 1-[6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il]-2-(dimetilamino)etan-1-ona (1027); 1-[6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il]-2-metilpropan-2-ol (1028); 3-[6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il]propanamida (1029); 6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3-metansulfonilpropil)-2-azaespiro[3,3]heptano (1030); 6-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2-(2-metoxietil)-2-azaespiro[3,3]heptano (1031); 4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-1-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-2-ona (1032); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)piperazin-1-il]-2-{2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il}etan-1-ona (1033); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-3-(metilamino)propan-1-ona (1034); 1-(aminometil)-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-ol (1035); 6-[4-(2-{1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (1036); 6-[4-(2-{8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (1037); N-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-N-etiloxetan-3-amina (1038); N-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-N-etiloxetan-3-amina (1039); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-3,3-dimetilazetidina (1040); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-3-metilazetidin-3-ol (1041); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-3-metoxiazetidina (1042); 4-{[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]amino}-1λ-tiano-1,1-diona (1043); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-3-metilazetidin-3-ol (1044); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-3-metoxiazetidina (1045); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]azetidin-3-ol (1046); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-N,N-dimetilazetidina-3-carboxamida (1047); 4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-metil-N-(propan-2-il)ciclohexan-1-amina (1048); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]azetidin-3-ol (1049); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-N,N-dimetilazetidina-3-carboxamida (1050); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]azetidina (1051); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-3,3-dimetilazetidina (1052); 2,2-dióxido de 6-((1s,4s)-4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil)-2-tia-6-azaespiro[3,3]heptano (1053); N-butil-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-amina (1054); 6-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (1055); N-butil-4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-amina (1056); 6-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (1057); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-3-fluoropirrolidine (1058); 7-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-2-oxa-7-azaespiro[4,4]nonano (1059); 6-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-2-oxa-6-azaespiro[3,4]octano (1060); 2-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-6-oxa-2-azaespiro[3,4]octano (1061); 1-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-3-fluoropirrolidine (1062); 6-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-2-oxa-6-azaespiro[3,4]octano (1063); 4-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]morfolina (1064); 2-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-6-oxa-2-azaespiro[3,4]octano (1065); 7-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-2-oxa-7-azaespiro[4,4]nonano (1066); 3-fluoro-1-[4-(2-{8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]pirrolidine (1067); 6-[4-(2-{8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-2-oxa-6-azaespiro[3,4]octano (1068); 2-[4-(2-{8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-6-oxa-2-azaespiro[3,4]octano (1069); 2-[4-(2-{8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-6-oxa-2-azaespiro[3,4]octano (1070); 4-[4-(2-{8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]morfolina (1071); 3-fluoro-1-[4-(2-{8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]pirrolidine (1072); 6-[4-(2-{8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-2-oxa-6-azaespiro[3,4]octano (1073); 6-[4-(2-{8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (1074); 6-[4-(2-{8-metoxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (1075); 6-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]-1λ<6>-tia-6-azaespiro[3,3]heptano-1,1-diona (1076); 6-[4-(2-{7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexil]1λ<6>-tia-6-azaespiro[3,3]heptano-1,1-diona (1077); y N-metil-4-(2-{7-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)ciclohexan-1-amina (1078).
  9. 9. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y un portador farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar en terapia.
  11. 11. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de una enfermedad autoinmune o enfermedad inflamatoria crónica.
  12. 12.El compuesto, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso de conformidad con la reivindicación 11, donde tal enfermedad autoinmune o enfermedad inflamatoria crónica se selecciona de lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, esclerosis múltiple (MS) y síndrome de Sjögren.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
CA3085817A1 (en) * 2017-12-18 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company 4-azaindole compounds
SG11202005733QA (en) * 2017-12-20 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co Diazaindole compounds
CN111491929B (zh) * 2017-12-20 2023-11-28 百时美施贵宝公司 可用作tlr抑制剂的氨基吲哚化合物
EA202091479A1 (ru) * 2017-12-20 2020-11-24 Бристол-Маерс Сквибб Компани Арил- и гетероарилзамещенные индольные соединения
WO2019155042A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel sulfone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
WO2019238616A1 (en) 2018-06-12 2019-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel heteroaryl heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease
CN112584903A (zh) 2018-07-23 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于自身免疫性疾病治疗的新型哌嗪化合物
CN112638908A (zh) 2018-09-04 2021-04-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的苯并噻唑类化合物
JP2022502353A (ja) 2018-09-06 2022-01-11 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 自己免疫疾患の処置のための新規の環状アミジン化合物
US20240124489A1 (en) * 2019-10-01 2024-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic heteroaryl compounds
WO2021087181A1 (en) * 2019-11-01 2021-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrazole compounds as toll receptor inhibitors
BR112023002662A2 (pt) * 2020-08-19 2023-03-14 Bristol Myers Squibb Co Compostos de heteroarila substituída úteis como inibidores de tlr9
US11661431B2 (en) 2021-04-16 2023-05-30 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds
CN114591339B (zh) * 2022-05-10 2022-08-02 上海维申医药有限公司 一类Toll样受体抑制剂及其制备和应用

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9812944A (pt) 1997-10-20 2000-08-08 Hoffmann La Roche Inibidores bicìclicos da cinase
US6867200B1 (en) 1998-12-18 2005-03-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. (Hetero)aryl-bicyclic heteroaryl derivatives, their preparation and their use as protease inhibitors
BRPI0411514A (pt) 2003-06-20 2006-08-01 Coley Pharm Gmbh antagonistas de receptor toll-like de molécula pequena
US7427682B2 (en) 2004-05-03 2008-09-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
WO2006113458A1 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of protein arginine methyl transferases
CA2648652A1 (en) 2006-04-04 2007-10-11 Myriad Genetics, Inc. Compounds for diseases and disorders
DE102006033109A1 (de) 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
US8027888B2 (en) 2006-08-31 2011-09-27 Experian Interactive Innovation Center, Llc Online credit card prescreen systems and methods
ATE495743T1 (de) 2006-12-01 2011-02-15 Galapagos Nv Triazolopyridinverbindungen zur behandlung von degenerations- und entzündungskrankheiten
GB0708141D0 (en) 2007-04-26 2007-06-06 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
WO2008152471A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Quinazoline derivative useful as toll-like receptor antagonist
WO2009030996A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Triazole compounds as toll-like receptor (tlr) agonists
CL2009000904A1 (es) * 2008-04-21 2010-04-30 Shionogi & Co Compuestos derivados de ciclohexil sulfonamidas que tienen actividad antagonista en el receptor npy y5, composicion farmaceutica y formulacion farmaceutica que los comprende.
WO2010006086A2 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
EP2350032B1 (en) 2008-09-26 2016-05-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Benzoxazole compounds and methods of use
EP2340243B1 (en) 2008-10-17 2014-10-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroaryl substituted indole compounds useful as mmp-13 inhibitors
KR101787309B1 (ko) * 2008-12-09 2017-10-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨-유사 수용체의 조절제
TWI462920B (zh) 2009-06-26 2014-12-01 葛萊伯格有限公司 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
AU2010273253B2 (en) 2009-07-16 2015-03-12 Mallinckrodt Llc (+) - morphinans as antagonists of Toll-like receptor 9 and therapeutic uses thereof
US9241991B2 (en) 2010-10-21 2016-01-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Agents, compositions, and methods for treating pruritus and related skin conditions
US20140088085A1 (en) 2011-01-12 2014-03-27 Array Biopharma, Inc Substituted Benzoazepines As Toll-Like Receptor Modulators
HUE032036T2 (en) 2011-01-12 2017-08-28 Ventirx Pharmaceuticals Inc Toll-type receptor modulator substituted benzodiazepines
AU2012262021B2 (en) 2011-06-01 2016-07-28 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel immune system modulators
WO2012167046A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel immune system modulators
AU2012267556B9 (en) 2011-06-09 2017-05-11 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of GPR-119
IN2014MN00258A (es) 2011-07-15 2015-09-25 Janssen Pharmaceuticals Inc
JP2013075834A (ja) * 2011-09-29 2013-04-25 Kowa Co Ｔｌｒ９阻害活性を有するピラゾロピリミジン−７−アミン誘導体
CA2850932A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel imidazole quinoline-based immune system modulators
CN104302628B (zh) 2012-05-18 2017-06-23 大日本住友制药株式会社 羧酸化合物
JO3407B1 (ar) * 2012-05-31 2019-10-20 Eisai R&D Man Co Ltd مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين
EP2738172A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
WO2015057659A1 (en) 2013-10-14 2015-04-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
CA2933466A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives as tlr inhibitors
UA117634C2 (uk) 2014-08-15 2018-08-27 Чиа Тай Тяньцін Фармасьютикал Ґруп Ко., Лтд. Піролопіримідинові сполуки, що використовуються як агоніст tlr7
US20170275287A1 (en) 2014-08-22 2017-09-28 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel n2, n4, n7, 6-tetrasubstituted pteridine-2,4,7-triamine and 2, 4, 6, 7-tetrasubstituted pteridine compounds and methods of synthesis and use thereof
AR103232A1 (es) * 2014-12-22 2017-04-26 Bristol Myers Squibb Co ANTAGONISTAS DE TGFbR
US11180474B2 (en) * 2016-07-30 2021-11-23 Bristol-Myers Squibb Company Dimethoxyphenyl substituted indole compounds as TLR7, TLR8 or TLR9 inhibitors
ES2902504T3 (es) * 2016-09-09 2022-03-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol sustituidos con piridilo
CA3085817A1 (en) * 2017-12-18 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company 4-azaindole compounds

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