JP2023538619A - 線維症の処置のためのｔｌｒ９阻害剤としての１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体 - Google Patents

線維症の処置のためのｔｌｒ９阻害剤としての１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

開示されるのは、式(Ｉ)：JPEG2023538619000406.jpg3240の化合物またはその塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｇ、Ｒ１およびＲ５はここに定義される。また開示されるのは、ＴＬＲ９の阻害剤としてのこのような化合物の使用方法およびそのような化合物を含む医薬組成物である。これらの化合物は、線維性疾患の処置、予防または緩徐化に有用である。

Description

相互参照
本出願は、２０２０年８月１９日出願の米国仮出願６３／０６７,５８７の利益を主張し、同出願は引用により全体として本明細書に包含させる。
説明
本発明は、一般にトール様受容体９(ＴＬＲ９)を介するシグナル伝達の阻害剤として有用な置換ベンゾイミダゾール化合物に関する。ここに提供されるのは、置換ベンゾイミダゾール化合物、そのような化合物を含む組成物およびその使用方法である。本発明は、さらに、ＴＬＲ９阻害剤が指示される線維性疾患および他の疾患、障害および状態の処置または予防に有用である、少なくとも１個の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
トール様受容体(ＴＬＲ)は、パターン関連分子パターン(ＰＡＭＰ)または微生物関連分子パターン(ＭＡＭＰ)の認識により炎症性応答を開始させる能力を有する、膜貫通型タンパク質である。計１０種のヒトＴＬＲが同定されており、細胞表面にまたはＴＬＲ７、８および９の場合、エンドリソソームに存在し得る。ＴＬＲ９は、典型的に細菌およびミトコンドリアＤＮＡ(ｍｔＤＮＡ)で見られるシトシン－ホスフェート－グアニン(ＣｐＧ)モチーフを含む非メチル化一本鎖ＤＮＡを認識する。ＴＬＲ９は、数あるサイトカインの中で、ＩＬ－６、ＩＦＮ－α、ＩＬ－１βおよびＴＮＦ－αの活性化に最終的に介在するＭｙＤ８８依存性シグナル伝達経路を介して炎症を促進することにより、線維化に寄与し得る。(Barton GM, Kagan JC (2009) Nat. Rev. Immunol. 9(8), 535-42; Li X, Jiang S, Tapping RI (2010), Cytokine 49(1), 1-9)。
ＴＬＲ９レベルは、健常者または特発性肺線維症(ＩＰＦ)進行安定者より、急速なＩＰＦ進行者の肺生検検体で高い(Sci. Transl. Med. 2010, 2(57):57ra82)。ＴＬＲ９のリガンドである循環ｍｔＤＮＡは、ＩＰＦの作用機序に基づいた予後バイオマーカーとして最近同定された(Am J. Resp. and Crit. Care Med. 2017, 196(12), 1502)。さらに、ＴＬＲ９はヒトおよびマウスの非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)で上方制御されており(Clin. Sci. 2017, 131 (16), 2145)、一方肝細胞ミトコンドリアＤＮＡはＴＬＲ９の活性化を介してＮＡＳＨを引き起こすことが観察されている(J. Clin. Inv. 2016, 126 (3), 859)。従って、ＴＬＲ９の阻害剤／アンタゴニストは、線維性疾患処置のための新規治療剤として有効性を有することが予測される。
ＴＬＲ９阻害は、特発性肺線維症を含む線維性疾患治療(Trujillo et al. Sci. Transl. Med. 2010, 2(57):57ra82; Yoshizaki et al. Ann Rheum Dis. 2016 Oct; 75(10):1858-65)、非アルコール性脂肪性肝炎(Garcia-Martinez et al. J Clin Invest 2016, 126: 859-864; Gabele et al. Biochem Biophys Res Commun. 2008;376:271-276)、肝傷害(Shaker et al. Biochem Pharmacol. 2016. 112:90-101; Hoeque et al. J. Immun. 2013, 190:4297-304)および強皮症(全身性硬化症またはＳＳｃ)(Yoshizaki et al. Ann Rheum Dis. 2016 Oct;75(10):1858-65)；ならびに心不全(Oka et al. Nature 485, pages 251-255(2012))および高血圧(McCarthy et al. Cardiovascular Research, 2015, Pages 119-130)の治療に可能性のある経路として認識されている。
ＴＬＲ９の阻害剤として有用な化合物に対する要望は続いている。さらに、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８を超える選択性を有するＴＬＲ９の阻害剤として有用な化合物に対する要望は続いている。
トール様受容体の調節を含む処置により利益が得られ得る状態の観点から、ＴＬＲ９を阻害できる新規化合物およびこれらの化合物を使用する方法が、多種多様な患者に治療上の利益をもたらすことは一目瞭然である。
出願人は、ＴＬＲ９阻害剤として活性を有する強力な化合物を発見した。さらに、出願人は、ＴＬＲ９阻害剤として活性であり、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８を超える選択性である化合物を発見した。これらの化合物は、ドラッガビリティに重要である望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を備えた医薬として有用であるように提供される。
発明の概要
本発明は、ＴＬＲ９を介するシグナル伝達の有効な阻害剤であると判明した、新規クラスの置換ベンゾイミダゾール化合物に関する。これらの化合物は、ドラッガビリティに重要である望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を備えた医薬として有用であるように提供される。
本発明は、ＴＬＲ９を介するシグナル伝達の阻害剤として有用であり、線維性疾患の処置に有用である式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、Ｎ－オキシド、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
本発明はまた薬学的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１個を含む医薬組成物も提供する。
本発明はまたトール様受容体９を阻害する方法であって、そのような処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１個を投与することを含む、方法も提供する。
本発明はまた線維性疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１個を投与することを含む、方法も提供する。
本発明はまたＴＬＲ９活性と関連する疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式(Ｉ)の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも１個を投与することを含む、方法も提供する。
本発明はまた塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む式(Ｉ)の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
本発明はまた治療に使用するための式(Ｉ)の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも１個も提供する。
本発明はまた線維性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患などのＴＬＲ９関連状態の処置または予防用医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも１個の使用も提供する。
式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物を含む組成物は、種々のＴＬＲ９関連状態の処置、予防または治癒に使用され得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、線維性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患などの多様な治療領域における疾患または障害の処置、予防または進行減速に有用である。
本発明のこれらおよび他の特性は、開示が続くにつれて、拡張された形式で示される。
詳細な記載
本発明の第一の態様は、少なくとも１個の式(Ｉ)：
〔式中、
Ｑ１およびＱ２の一方はＡであり、Ｑ１およびＱ２の他方はＲ５であり；
Ｇは：
(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－２フルオロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲｘＲｘ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｘＲｘ、－ＮＲｘＳ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＲｘＲｘおよび－Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ２ＣＨ３)２から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニル；
(ii)
(iii)
(iv)
(ｖ)
から選択される９員ヘテロ環式環；または
(vi)
から選択される１０員ヘテロ環式環
であり；
Ａはピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、６－アザビシクロ[３.２.１]オクタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルであり、各々－Ｌ－Ｒ４および０～３個のＲ４ｂで置換されており；
Ｌは結合、－(ＣＲｘＲｘ)１－２－、－Ｏ－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＲｘＲｘ)０－２－であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはＣ３－４シクロアルキルであり；
各Ｒ２は独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２シアノアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－４Ｏ(Ｃ１－４アルキル)、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－(ＣＨ２)１－４Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＮＲｘＲｘ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－５ヒドロキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ２－６アルコキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＮＲｙＲｙ、－ＮＲｙ(Ｃ１－３フルオロアルキル)、－ＮＲｙ(Ｃ１－４ヒドロキシアルキル)、－ＮＲｘＣＨ２(フェニル)、－ＮＲｘＳ(Ｏ)２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＮＲｘＣ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－ＮＲｘＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１－３アルキル)２、－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)Ｎ(Ｃ１－３アルキル)２、－(ＣＨ２)０－２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－(ＣＨ２)０－２(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ－オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは－Ｃ(Ｏ)(チアゾリル)であり；
Ｒ２ａはＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－(ＣＨ２)０－４Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、Ｃ３－６シクロアルキル、－(ＣＨ２)１－３Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり；
各Ｒ２ｂは独立して水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)０－３Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)１－３(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＣＲｘ＝ＣＲｘＲｘまたは－ＣＲｘ＝ＣＨ(Ｃ３－６シクロアルキル)であり；
Ｒ２ｃはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；
Ｒ２ｄはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；ただし、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの一方はＲ２ａであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの他方はＲ２ｂであり；
Ｒ４は：
(ｉ)－Ｎ(ＣＨ３)２；
(ii)各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニル；または
(iii)
であり；
各Ｒ４ａは独立して－ＯＨまたは－ＣＨ３から選択される０～２個の置換基で置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－(ＣＨ２)１－２Ｏ(Ｃ１－２アルキル)、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(オキセタニル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)、－ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＮＲｘ(Ｃ３－６シクロアルキル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、フェニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ４ｂはＦ、Ｃｌまたは－ＣＨ３であり；
各Ｒ４ｃは独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルであり；
各Ｒ５は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり；
各Ｒｘは独立して水素または－ＣＨ３であり；
各Ｒｙは独立して水素またはＣ１－６アルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；そして
ｑは１または２である。〕
またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩を提供する。
本発明の第二の態様は、少なくとも１個の式(Ｉ)：
〔式中、
Ｑ１およびＱ２の一方はＡであり、Ｑ１およびＱ２の他方はＲ５であり；
Ｇは：
(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－２アルコキシ、Ｃ１－２フルオロアルコキシ、Ｃ３－４シクロアルキル－Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｘＲｘおよび－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＲｘＲｘから独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニル；
(ii)
(iii)
(iv)
(ｖ)
から選択される９員ヘテロ環式環；または
(vi)
から選択される１０員ヘテロ環式環
であり；
Ａはピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、６－アザビシクロ[３.２.１]オクタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルであり、各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されており；
Ｌは結合、－ＣＲｘＲｘ－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＲｘＲｘ)０－２－であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはＣ３－４シクロアルキルであり；
各Ｒ２は独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２シアノアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－４Ｏ(Ｃ１－４アルキル)、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－(ＣＨ２)１－４Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＮＲｘＲｘ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－５ヒドロキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ２－６アルコキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＮＲｙＲｙ、－ＮＲｙ(Ｃ１－３フルオロアルキル)、－ＮＲｙ(Ｃ１－４ヒドロキシアルキル)、－ＮＲｘＣＨ２(フェニル)、－ＮＲｘＳ(Ｏ)２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＮＲｘＣ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－ＮＲｘＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１－３アルキル)２、－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)Ｎ(Ｃ１－３アルキル)２、－(ＣＨ２)０－２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－(ＣＨ２)０－２(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ－オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは－Ｃ(Ｏ)(チアゾリル)であり；
Ｒ２ａはＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－(ＣＨ２)０－４Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、Ｃ３－６シクロアルキル、－(ＣＨ２)１－３Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり；
各Ｒ２ｂは独立して水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)０－３Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)１－３(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＣＲｘ＝ＣＲｘＲｘまたは－ＣＲｘ＝ＣＨ(Ｃ３－６シクロアルキル)であり；
Ｒ２ｃはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；
Ｒ２ｄはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；ただし、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの一方はＲ２ａであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの他方はＲ２ｂであり；
Ｒ４は：
(ｉ)－Ｎ(ＣＨ３)２；
(ii)各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[３.３]ヘプタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニル；または
(iii)
であり；
各Ｒ４ａは独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)または－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)であり；
Ｒ４ｂはＦ、Ｃｌまたは－ＣＨ３であり；
各Ｒ４ｃは独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルであり；
各Ｒ５は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり；
各Ｒｘは独立して水素または－ＣＨ３であり；
各Ｒｙは独立して水素またはＣ１－６アルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；そして
ｑは１または２である。〕
の化合物またはその塩を提供する。
ある実施態様において、Ｑ１がＲ５であり、Ｑ２がＡである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(II)：
の構造を有する。
ある実施態様において、Ｑ１がＡであり、Ｑ２がＲ５である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(III)：
の構造を有する。
ある実施態様において、ＧがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－２フルオロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲｘＲｘ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｘＲｘ、－ＮＲｘＳ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＲｘＲｘおよび－Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ２ＣＨ３)２から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、ＧがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｘＲｘ、－ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＲｘＲｘおよび－Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ２ＣＨ３)２から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、ＧがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｘＲｘ、－ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＲｘＲｘおよび－Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ２ＣＨ３)２から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、ＧがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、－Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、－ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３および－Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ２ＣＨ３)２から独立して選択される０～２個の置換基で置換されているフェニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｇが－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３または－Ｓ(Ｏ)２(フェニル)から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、Ｇが－ＯＣＨ３から選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルである、化合物である。またこの実施態様に包含されるのは、Ｇが－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３で置換されているフェニルである、化合物である。
ある実施態様において、ＧがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｘＲｘおよび－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＲｘＲｘから独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、Ｇが－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２および－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)Ｎ(ＣＨ３)２から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルである、化合物である。またこの実施態様に包含されるのは、Ｇが－ＯＣＨ３および－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルである、化合物である。さらに、この実施態様に包含されるのは、Ｇが
である、化合物である。
ある実施態様において、Ｇが
である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、各Ｒ２が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、－Ｃ(Ｏ)(チアゾリル)、－ＮＨ２、－ＮＨ(ＣＨ３)、－ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、－ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、－ＮＨ(ＣＨ２－シクロプロピル)、シクロプロピル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ－オキサジアゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルである、化合物である。またこの実施態様に包含されるのは、各Ｒ２が独立してＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２またはシクロプロピルである、化合物である。さらに、この実施態様に包含されるのは、ｐが２であり；Ｒ２の一方が－ＣＨ３であり；そしてＲ２の他方がＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２またはシクロプロピルである、化合物である。
ある実施態様において、Ｇが
から選択される９員ヘテロ環式環である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、Ｇが：
である、化合物である。
ある実施態様において、Ｇが
から選択される１０員ヘテロ環式環である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、Ｇが：
である、化合物である。
ある実施態様において、Ｇが：
(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３または－Ｓ(Ｏ)２(フェニル)から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニル；
(ii)
(iii)
から選択される９員ヘテロ環式環；または
(iv)
から選択される１０員ヘテロ環式環
である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、各Ｒ２が独立してＦ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３である、化合物である。またこの実施態様に包含されるのは、各Ｒ２が独立してＦ、－ＣＨ３または－ＯＣＨ３である、化合物である。
ある実施態様において、ｐが０、１、２または３である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、ｐが１または２である、化合物である。
ある実施態様において、Ａがピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、６－アザビシクロ[３.２.１]オクタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルであり、各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されている、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～３個のＲ４ｂで置換されているピペリジニル、フェニル、ピリジニル、６－アザビシクロ[３.２.１]オクタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～２個のＲ４ｂで置換されているピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルである、化合物である。
ある実施態様において、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されているピペリジニル、フェニルまたはピリジニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されているピペリジニルまたはフェニルである、化合物である。またこの実施態様に包含されるのは、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されているフェニルまたはピリジニルである、化合物である。
ある実施態様において、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されているピペリジニル、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり；そしてＬが結合である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されているピペリジニル、フェニルまたはピリジニルであり；そしてＬが結合である、化合物である。
ある実施態様において、Ｌが結合である、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｏ－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)０－２－、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、Ｌが結合である、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－または－Ｏ－、化合物である。
ある実施態様において、Ｌが結合である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｌが－(ＣＲｘＲｘ)１－２－である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｌが－ＣＲｘＲｘ－である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、Ｌが－ＣＨ２－である、化合物である。
ある実施態様において、Ｌが－ＣＲｘＲｘ－である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、Ｌが－ＣＨ２ＣＨ２－である、化合物である。
ある実施態様において、Ｌが－Ｏ－である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｌが－Ｃ(Ｏ)(ＣＲｘＲｘ)０－２－である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、Ｌが－Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)０－２－である、化合物である。またこの実施態様に包含されるのは、Ｌが－Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)０－１－である、化合物である。さらに、この実施態様に包含されるのは、Ｌが－Ｃ(Ｏ)－である、化合物である。
ある実施態様において、Ｌが－ＣＲｘＲｘ－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＲｘＲｘ)０－２－である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、Ｌが－ＣＲｘＲｘ－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＲｘＲｘ)０－１－である、化合物である。またこの実施態様に包含されるのは、Ｌが－ＣＲｘＲｘ－または－Ｃ(Ｏ)－である、化合物である。さらに、この実施態様に包含されるのは、各Ｒｘが水素である、化合物である。
ある実施態様において、Ｌが結合である、－ＣＨ２－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)０－２－、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、Ｌが結合または－Ｃ(Ｏ)－である、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ４が－Ｎ(ＣＨ３)２である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｒ４が各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ピリジニル、アザスピロ[３.３]ヘプタニル、アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、ジアザスピロ[３.３]ヘプタニルまたはヘキサヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロリルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｒ４が各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[３.３]ヘプタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、Ｒ４がピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニルである、化合物である。またこの実施態様に包含されるのは、Ｒ４がピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニルである、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ４が
である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、ｎが１または２である、化合物である。またこの実施態様に包含されるのは、ｎが１である、化合物である。さらに、この実施態様に包含されるのは、ｎが２である、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ４が各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニル；または
である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｒ４ａが独立して－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロプロピル、シクロブチル、－ＣＨ２(シクロプロピル)、－ＣＨ２(シクロブチル)、－ＣＨ２(オキセタニル)、－Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)(シクロプロピル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、フェニルまたはピペリジニル置換基で置換されている－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロプロピル、シクロブチル、－ＣＨ２(シクロプロピル)、－ＣＨ２(シクロブチル)、－ＣＨ２(オキセタニル)、－Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)(シクロプロピル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、フェニルまたはピペリジニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｒ４ｂがＦまたはＣｌである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、Ｒ４ｂがＦである、化合物である。
ある実施態様において、各Ｒ４ａが独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－(ＣＨ２)１－２ＯＣＨ３、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(オキセタニル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)、－ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＮＲｘ(シクロプロピル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、フェニルまたはピペリジニル置換基で置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－(ＣＨ２)１－２ＯＣＨ３、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(オキセタニル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)、－ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＮＲｘ(シクロプロピル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、フェニルまたはピペリジニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、各Ｒ４ｃが独立してＣ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、各Ｒ４ｃが独立してＣ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－４シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－２アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－４シクロアルキルである、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ１が水素、Ｃ１－２アルキル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３またはＣ３－４シクロアルキルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、Ｒ１が水素、－ＣＨ３、－ＣＦ３またはシクロプロピルである、化合物である。またこの実施態様に包含されるのは、Ｒ１が水素または－ＣＨ３である、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ１が水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨＦ２またはシクロプロピルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、各Ｒ２が独立してＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２シアノアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－２アミノアルキル、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)またはフェニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、各Ｒ２が独立してＣｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３である、化合物である。またこの実施態様に包含されるのは、各Ｒ２が独立してＣｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＯＣＨ３である、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ２ａがＣ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－(ＣＨ２)１－３ＯＣＨ３、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり；そして各Ｒ２ｂが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－２アルキル)、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)１－３(シクロプロピル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－２アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＣＲｘ＝ＣＨ２または－ＣＨ＝ＣＨ(Ｃ３－６シクロアルキル)である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。またこの実施態様に包含されるのは、Ｒ２ａが－ＣＨ３であり；そして各Ｒ２ｂが独立してＨ、Ｃｌまたは－ＣＨ３である、化合物である。
ある実施態様において、各Ｒ５が独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３またはシクロプロピルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に包含されるのは、各Ｒ５が独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３またはシクロプロピルである、化合物である。また包含されるのは、各Ｒ５が水素、－ＣＨ３または－ＣＦ３である、化合物である。
ある実施態様において、
Ｇが：
(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｘＲｘ、－ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＲｘＲｘおよび－Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ２ＣＨ３)２から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニル；
(ii)
(iii)
(iv)
(ｖ)
から選択される９員ヘテロ環式環；または
(vi)
から選択される１０員ヘテロ環式環
であり；
Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～２個のＲ４ｂで置換されているピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルであり；
Ｌが結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｏ－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)０－２－であり；
Ｒ１が水素、Ｃ１－３アルキルまたはＣ１－２フルオロアルキルであり；
各Ｒ２が独立してＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２シアノアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－２アミノアルキル、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)またはフェニルであり；
Ｒ２ａがＣ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－(ＣＨ２)１－３ＯＣＨ３、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり；
各Ｒ２ｂが独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－２アルキル)、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)１－３(シクロプロピル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－２アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＣＲｘ＝ＣＨ２または－ＣＨ＝ＣＨ(Ｃ３－６シクロアルキル)であり；
Ｒ４が：
(ｉ)各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[３.３]ヘプタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニル；または
(ii)
であり、
各Ｒ４ａが独立して－ＯＨまたは－ＣＨ３から選択される０～２個の置換基で置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－(ＣＨ２)１－２ＯＣＨ３、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(オキセタニル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)、－ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＮＲｘ(シクロプロピル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、フェニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ４ｂがＦまたは－ＣＨ３であり；
各Ｒ４ｃが独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルであり；そして
各Ｒ５が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはシクロプロピルである
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、
Ｇが：
(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、－Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、－ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３および－Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ２ＣＨ３)２から独立して選択される０～２個の置換基で置換されているフェニル；
(ii)
(iii)
から選択される９員ヘテロ環式環：
；または
(iv)
から選択される１０員ヘテロ環式環
であり；
Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～２個のＲ４ｂで置換されているピペリジニル、フェニル、ピリジニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルであり；
Ｌが結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－または－Ｏ－であり；
Ｒ１が水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；
各Ｒ２が独立してＦ、－ＣＨ３または－ＯＣＨ３であり；
Ｒ４が各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ピリジニル、アザスピロ[３.３]ヘプタニル、アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、ジアザスピロ[３.３]ヘプタニルまたはヘキサヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロリルであり；
Ｒ４ａが独立して－ＯＨまたは－ＣＨ３から選択される０～２個の置換基で置換されている－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロプロピル、シクロブチル、－ＣＨ２(シクロプロピル)、－ＣＨ２(シクロブチル)、－ＣＨ２(オキセタニル)、－Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)(シクロプロピル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、フェニルまたはピペリジニルであり；そして
各Ｒ５が独立して水素、－ＣＨ３または－ＣＦ３である
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、
Ｇが：
(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３および－Ｓ(Ｏ)２(フェニル)から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニル；
(ii)
(iii)
から選択される９員ヘテロ環式環；または
(iv)
から選択される１０員ヘテロ環式環
であり；
Ａが各々－Ｌ－Ｒ４で置換されているピペリジニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルであり；
Ｌが結合であり；
Ｒ１が水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２または－ＣＨ２ＣＨＦ２であり；
各Ｒ２は独立してＦ、－ＣＨ３または－ＯＣＨ３であり；
Ｒ４が各々０～２個のＲ４ａで置換されているピペリジニル、アザスピロ[３.３]ヘプタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルであり；
Ｒ４ａが独立して－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロプロピル、シクロブチルまたは－ＣＨ２(シクロプロピル)であり；そして
各Ｒ５が独立して水素、－ＣＨ３または－ＣＦ３である、
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｑ１がＡであり；Ｑ２がＲ５であり；Ｇがジメトキシフェニルであり；Ａが－Ｌ－Ｒ４で置換されているピペリジニルであり；Ｌが結合であり；Ｒ４が０～２個のＲ４ａで置換されているピペリジニルであり；Ｒ４ａが独立して－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２またはシクロプロピルであり；そして各Ｒ５が独立して水素、－ＣＨ３または－ＣＦ３である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様は式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩を提供し、ここで、該化合物は２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(５)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－イソプロピル－５－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(６)；１－(２,２－ジフルオロエチル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(７)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－エチル－５－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(９)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－６－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１０)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４)；５－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３５)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３６)；５－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３７)；１－(２,２－ジフルオロエチル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３８)；５－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－(２,２－ジフルオロエチル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３９)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－エチル－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－６－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４２)；４－フルオロ－５－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(８８)；４－フルオロ－５－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(８９－９０)；７－フルオロ－５－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(９１)；７－フルオロ－５－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(９２－９３)；６－フルオロ－５－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(９９)；６－フルオロ－５－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１００－１０１)；４－フルオロ－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８４)；５－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８５)；４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１’－(オキセタン－３－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８６)；４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１’－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８７)；４－フルオロ－５－(１’－(２－メトキシエチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８８)；４－フルオロ－５－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８９－１９０)；５－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１９１－１９２)；４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１－(８－(オキセタン－３－イルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１９３－１９４)；４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１－(８－(オキセタン－３－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１９５－１９６)；４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１－(８－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１９７－１９８)；４－フルオロ－５－(１－(８－(２－メトキシエチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１９９－２００)；７－フルオロ－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２０１)；５－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２０２)；５－(１’－(シクロプロピルメチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２０３)；７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１’－(オキセタン－３－イルメチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２０４)；５－(１’－シクロブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２０５)；７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１’－(オキセタン－３－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２０６)；７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１’－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２０７)；７－フルオロ－５－(１’－(２－メトキシエチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２０８)；７－フルオロ－５－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２０９－２１０)；７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１－(８－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２１１－２１２)；７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１－(８－(オキセタン－３－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２１３－２１４)；５－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２１５－２１６)；５－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２１７－２１８)；６－フルオロ－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２４０)；５－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２４１)；５－(１’－(シクロプロピルメチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２４２)；５－(１’－シクロブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２４３)；６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１’－(オキセタン－３－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２４４)；６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１’－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２４５)；６－フルオロ－５－(１’－(２－メトキシエチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２４６)；６－フルオロ－５－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２４７－２４８)；５－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２４９－２５０)；５－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２５１－２５２)；６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１－(８－(オキセタン－３－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２５３－２５４)；６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１－(８－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２５５－２５６)；または６－フルオロ－５－(１－(８－(２－メトキシエチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２５７－２５８)であ
る。
ある実施態様は式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩を提供し、ここで、該化合物は２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－イソプロピル－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３)；１－(２,２－ジフルオロエチル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－エチル－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(８)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１１)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１－(２－イソプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１２)；６－([１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(１３)；１－(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－イル)－２－メチルプロパン－１－オン(１４)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(１５)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１－(２－イソプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(１６)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７－１８)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１９－２０)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(８－(１－イソプロピルピペリジン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２１)；６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２２)；２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２３)；２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２４)；２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２５)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２６)；６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２７)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２８)；６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２９)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３０)；６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３１)；１－(２,２－ジフルオロエチル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３２)；６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－(２,２－ジフルオロエチル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３３)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－エチル－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(４３)；６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４４)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４５)；６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(４６)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１－(２－イソブチル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(４７)；６－(１－(２－(シクロプロピルメチル)－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４８)；６－(１－(２－シクロブチル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４９)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(８－(１－イソブチルピペリジン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(５０)；６－(８－(１－シクロプロピルピペリジン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(５１)；６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(５２)；６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(５３)；２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(５４)；６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(５５)；２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(５６)；６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(５７)；６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(５８)；４－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)キノリン(５９)；２－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(６０)；６－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジントリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(６１)；２－(２,３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン－６－イル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(６２)；６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－２－(４－(トリフルオロメトキシ)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(６３)；２－(３－クロロ－４－メトキシフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(６４)；２－(２,２－ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(６５)；２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(６６)；２－(３－ブロモ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(６７)；２－(４－シクロプロピルフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(６８)；２－(４－(ジフルオロメトキシ)－３－フルオロフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(６９)；２－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(７０)；４－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－３,５－ジメチルイソキサゾールｅ(７１)；５－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)キノリントリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(７２)；２－(３－クロロ－４－(トリフルオロメトキシ)フェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(７３)；６－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)イソキノリン(７４)；６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－２－(４－(フェニルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(７５)；２－(３－(ジフルオロメトキシ)フェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(７６)；７－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(７７)；２－(４－(ジフルオロメトキシ)フェニル)－６－(１’－
イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(７８)；２－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)チアゾール(７９)；６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－２－(２－(トリフルオロメトキシ)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(８０)；６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－２－(１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(８１)；８－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)キノリン(８２)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(８３)；６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(８４－８５)；６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(８６)；７－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(８７)；７－フルオロ－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(９４－９５)；５－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(９６)；５－フルオロ－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(９７－９８)；７－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１０２)；７－フルオロ－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１０３－１０４)；４－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１０５)；４－フルオロ－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１０６－１０７)；４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(１－(オキセタン－３－イル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１０８－１０９)；６－(１－(１－シクロブチルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１１０－１１１)；４－(６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)ベンゼンスルホンアミド(１１２)；７－フルオロ－６－(１－(１－イソプロピルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１１３－１１４)；１－シクロプロピル－４－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１１５)；１－シクロプロピル－４－フルオロ－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１１６－１１７)；６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１１８)；６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,７－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１１９)；６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,５－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１２０)；６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１２１)；２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１２２)；６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１２３－１２４)；６－(６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(１２５)；６－(６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(１２６)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－フルオロ－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１２７)；６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１２８)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１２９)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－フルオロ－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３０)；６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３１)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－７－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３２)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－７－フルオロ－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３３)；６－(１－(１－イソプロピルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３４)；６－(１－(１－シクロブチルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３５)；６－(１－(１－イソブチルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３６)；６－(１－(１－(シクロプロピルメチル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３７)；６－(１－(１－(シクロブチルメチル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３８)；６－(１－(２－イソプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３９)；６－(１－(２－シクロブチル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１４０)；６－(１－(２－イソブチル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１４１)；６－(１－(２－(シクロプロピルメチル)－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１４２)；６－(１－(２－(シクロブチルメチル)－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１４３)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１４４－１４５)；６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１４６－１４７)；６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１４８－１４９)；６－(１－(８－(シクロブチルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１５０－１５１)；６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１５２－１５３)；６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１５４－１５５)；６－(１－(８－(シクロブチルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１５６－１５７)；１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－(オキセタン－３－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１５８－１５９)；１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１６０－１６１)；６－(１－(８－(２－メトキシエチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１６２－１６３)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－６－(１－(８－(オキセタン－３－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１６４－１６５)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－６－(１－(８－
(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１６６－１６７)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１－(８－(２－メトキシエチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１６８－１６９)；６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７０)；６－(４－(４－(シクロプロピルメチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７１)；６－(４－(４－(シクロブチルメチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７２)；６－(４－(４－(２－メトキシエチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７３)；６－(４－(４－シクロブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７４)；６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７５)；１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(４－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７６)；７－フルオロ－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７７)；６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－７－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７８)；６－(１’－(シクロプロピルメチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－７－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７９)；６－(１’－シクロブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－７－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８０)；７－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(オキセタン－３－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８１)；７－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８２)；７－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(オキセタン－３－イルメチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８３)；７－フルオロ－６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２１９－２２０)；５－フルオロ－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２２１)；６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２２２)；６－(１’－シクロブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２２３)；６－(１’－(シクロプロピルメチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２２４)；５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(オキセタン－３－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２２５)；５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２２６)；５－フルオロ－６－(１’－(２－メトキシエチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２２７)；５－フルオロ－６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２２８－２２９)；６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２３０－２３１)；６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２３２－２３３)；５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－(オキセタン－３－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２３４－２３５)；５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２３６－２３７)；５－フルオロ－６－(１－(８－(２－メトキシエチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２３８－２３９)；７－フルオロ－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２５９)；６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２６０)；６－(１’－(シクロプロピルメチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２６１)；６－(１’－シクロブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２６２)；７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(オキセタン－３－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２６３)；７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２６４)；７－フルオロ－６－(１’－(２－メトキシエチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２６５)；７－フルオロ－６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２６６－２６７)；６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２６８－２６９)；６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２７０－２７１)；７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－(オキセタン－３－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２７２－２７３)；７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２７４－２７５)；７－フルオロ－６－(１－(８－(２－メトキシエチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２７６－２７７)；４－フルオロ－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２７８)；４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(オキセタン－３－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２７９)；４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２８０)；４－フルオロ－６－(１’－(２－メトキシエチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２８１)；６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２８２－２８３)；４－フルオロ－６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２８４－２８５)；４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－(オキセタン－３－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２８６－２８７)；４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２８８－２８９)；４－フルオロ－６－(１－(８－(２－メトキシエチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２９０－２９１)；６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２９２－２９３)；４－フルオロ－６－(１－(１－イソプロピルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２９４－２９５)；４－フルオロ－６－(１－(１－イソブチルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２９６－２９７)；６－(１－(１－(シクロプロピルメチル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
(２９８－２９９)；４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３００－３０１)；４－フルオロ－６－(１－(１－(２－メトキシエチル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３０２－３０３)；１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(１－(オキセタン－３－イル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３０４－３０５)；１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３０６－３０７)；６－(１－(１－(２－メトキシエチル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３０８－３０９)；７－フルオロ－６－(１－(１－イソブチルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３１０－３１１)；６－(１－(１－シクロブチルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３１２－３１３)；７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(１－(オキセタン－３－イル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３１４－３１５)；７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３１６－３１７)；１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－フェニル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３１８)；１－シクロプロピル－４－フルオロ－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３１９)；１－シクロプロピル－６－(１’－(シクロプロピルメチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３２０)；１－シクロプロピル－４－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３２１)；１－シクロプロピル－４－フルオロ－６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３２２－３２３)；１－シクロプロピル－６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３２４－３２５)；６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－シクロプロピル－４－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３２６－３２７)；１－シクロプロピル－４－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３２８－３２９)；６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,７－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３３０)；６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,５－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３３１)；６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３３２－３３３)；６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３３４)；６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３３５－３３６)；６－(１’－シクロブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３３７)；６－(１’－(シクロプロピルメチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３３８)；６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３３９)；６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４０－３４１)；２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４２)；２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４３)；２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４４)；６－(１－(８－シクロプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４５)；２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４６)；６－(１－(８－シクロプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４７)；２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４８)；６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４９－３５０)；６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３５１－３５２)；６－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(３５３)；６－(６－(１－(８－シクロプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(３５４)；６－(６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(３５５－３５６)；６－(６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(３５７)；６－(６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(３５８)；６－(６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(３５９)；６－(６－(１－(８－シクロプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(３６０)；６－(６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(３６１)；６－(６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(３６２)；１,４－ジメチル－６－(４－(１－メチルピペリジン－４－イル)フェニル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３６３)；１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)ピペリジン－４－イル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３６４)；６－(６－(１－イソプロピルピペリジン－４－イル)ピリジン－３－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３６５)；１－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)フェネチル)－４－メチルピペリジン－４－オール(３６６)；１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３６７)；１－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)フェニル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３６８)；１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－((４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３６９)；１,４－ジメチル－６－(４－((６－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)メチル)フェニル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３７０)；６－(４－((６－イソブチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３７１)；１－シクロプロピル－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－((４
－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３７２)；Ｎ,Ｎ－ジメチル－１－(４－(１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)ピペリジン－４－アミン(３７４)；Ｎ,Ｎ－ジメチル－１－(４－(１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)ピペリジン－４－アミン(３７５)；１－(４－(２－(４－メトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３７６)；１－(４－(２－(３－フルオロフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３７７)；１－(４－(２－(４－フルオロフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３７８)；Ｎ,Ｎ－ジメチル－１－(４－(１－メチル－２－(２－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)ピペリジン－４－アミン(３７９)；１－(４－(２－(２－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３８０)；１－(４－(２－(３,５－ジフルオロフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３８１)；１－(４－(２－(３,４－ジフルオロフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３８２)；４－(６－(４－((４－(ジメチルアミノ)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)ベンゾニトリル(３８３)；Ｎ,Ｎ－ジメチル－１－(４－(１－メチル－２－(３－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)ピペリジン－４－アミン(３８４)；１－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３８５)；１－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)フェニル)－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピペリジン－４－アミン(３８６)；６－(３－フルオロ－４－((４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３８７)；６－(３－フルオロ－４－((ｃｉｓ－５－メチルヘキサヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３８８)；６－(４－((４－エチル－１,４－ジアゼパン－１－イル)メチル)－３－フルオロフェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３８９)；１－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)－２－フルオロベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３９０)；６－(３,５－ジフルオロ－４－((４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３９１)；１－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)－２,６－ジフルオロベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３９２)；Ｎ－シクロプロピル－１－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ－メチルピペリジン－４－アミン(３９３)；Ｎ－シクロプロピル－１－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)－２－フルオロベンジル)－Ｎ－メチルピペリジン－４－アミン(３９４)；１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(ピロリジン－１－イルメチル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３９５)；６－(４－((ｃｉｓ－５－イソブチルヘキサヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３９６)；６－(４－((ｃｉｓ－５－イソプロピルヘキサヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３９７)；１,４－ジメチル－６－(４－((ｃｉｓ－５－メチルヘキサヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－イル)メチル)フェニル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３９８)；６－(４－((６－イソプロピル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３９９)；１,４－ジメチル－６－(４－(１’－メチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)フェニル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４００)；６－(４－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０１)；６－(４－((４－(アゼチジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０２)；６－(４－((４－(アゼチジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－フルオロフェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０３)；６－(３－フルオロ－４－((６－イソプロピル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０４)；６－(３－フルオロ－５－((４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０５)；６－(３－((４－(アゼチジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－フルオロフェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０５)；１－シクロプロピル－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(３－((４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０７)；１－シクロプロピル－４－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－((４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０８)；４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－((４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０９)；１－シクロプロピル－４－フルオロ－６－(４－((６－イソプロピル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)メチル)フェニル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１０)；１－シクロプロピル－４－フルオロ－６－(４－((６－イソブチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)メチル)フェニル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１１)；１－シクロプロピル－４－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－((６－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)メチル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１２)；６－(４－((４－イソプロピルピペラジン－１－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１３)；６－(４－((４－イソブチルピペラジン－１－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１４)；１－シクロプロピル－７－フルオロ－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１５)；６－(４－((１－イソプロピルピペリジン－４－イル)オキシ)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１６)；６－(４－((１－イソブチルピペリジン－４－イル)オキシ)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１７)；６－(１－((２,６－ジメチルピリジン－４－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１８)；１,４－ジメチル－６－(１－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１９)；ジエチル(４－(６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)フェニル)ホスホネート(４２０)；ジエチル(４－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)フェニル)ホスホネート(４２１)；ジエチル(４－(６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)フェニル)ホスホネート(４２２)；１－((４－(１－(１ｌ５－エチル)－２－(ｐ－トリル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)フェニル)メチル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(４２３)；Ｎ－(４－(６－(４－((４－(ジメチルアミノ)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)フェニル)メタンスルホンアミド(４２４)；１－(４－(２－(４－(ジメチルアミノ)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(４２５)；１－(４－(２－(４－(１Ｈ－イミダゾール－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(４２６)；またはＮ－(３－(６－(４－((４－(ジメチルアミノ)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)フェニル)メタンスルホンアミド(４２７)である。
ある実施態様は、≦０.６μMのＴＬＲ９ ＩＣ５０値を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦０.１μMのＴＬＲ９ ＩＣ５０値を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦０.０５μMのＴＬＲ９ ＩＣ５０値を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦０.０２５μMのＴＬＲ９ ＩＣ５０値を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦０.０１５μMのＴＬＲ９ ＩＣ５０値を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦０.０１μMのＴＬＲ９ ＩＣ５０値を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物の少なくとも１個を含む、組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物の少なくとも１個を含む、医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物の少なくとも１個を含む、医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
他の実施態様において、本発明は、さらに１以上の付加的治療剤を含む、上に定義する医薬組成物を提供する。
定義
本発明の特性および利点は、次の詳細な記載を読むことにより、当業者にはより容易に理解される。明確性の理由のため、上におよび下に別の実施態様で記載される本発明のある特性を、組み合わせて単一の実施態様を形成し得ることは認識される。逆に、簡潔性の理由のため、単一の実施態様で記載される本発明の種々の特性も、それらの下位の組み合わせを形成するために組み合わせ得る。ここで例または好ましいとして特定される実施態様は、説明的であることを意図し、限定的であることを意図しない。
ここで特に断らない限り、単数表現は複数も含み得る。例えば、「ある」は１または１以上をいい得る。
ここで使用する用語「化合物」は、少なくとも１個の化合物をいう。例えば、式(Ｉ)の化合物は１個の式(Ｉ)の化合物および２以上の式(Ｉ)の化合物を含む。
特に断らない限り、原子価が充足されていないあらゆるヘテロ原子は、原子価を従属させるための水素原子を有すると仮定される。
ここに示す定義は、引用により本明細書に包含させるあらゆる特許、特許出願および／または特許出願公報に示される定義より優先する。
本発明を記載するために使用する種々の用語の定義を下に挙げる。これらの定義は、該用語が、個々にまたは大きな基の一部として本明細書で使用されている限り、適用される(特定の場合に他に定義されていない限り)。
本明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように、当分野の当業者により選択され得る。
当分野で使用される慣例に従い、
は、ここでの構造式において、該部分または置換基のコアまたは主鎖構造への結合点である結合を表すよう使用される。
ここで使用する用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩをいう。
用語「シアノ」は、基－ＣＮをいう。
用語「アミノ」は、基－ＮＨ２をいう。
用語「オキソ」は、基＝Ｏをいう。
ここで使用する用語「アルキル」は、例えば、１～１２個の炭素原子、１～６個の炭素原子および１～４個の炭素原子を含む、分岐鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ－プロピルおよびｉ－プロピル)、ブチル(例えば、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔ－ブチル)およびペンチル(例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、２－エチルブチル、３－メチルペンチルおよび４－メチルペンチルを含むが、これらに限定されない。記号「Ｃ」の後に下付きの数字があるとき、その下付きは、特定の基が含み得る炭素数をより具体的に規定する。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基をいう。
ここで使用する用語「フルオロアルキル」は、１以上のフッ素原子で置換された分岐鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１－４フルオロアルキル」は、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルキル基を含むことを意図する。フルオロアルキル基の代表例は、－ＣＦ３および－ＣＨ２ＣＦ３を含むが、これらに限定されない。
用語「アミノアルキル」は、１以上のアミン基で置換された分岐鎖および直鎖両方の飽和アルキル基を含むことを意図する。例えば、「アミノアルキル」は－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２およびＣ１－４アミノアルキルを含む。
用語「ヒドロキシアルキル」は、１以上のヒドロキシル基で置換された分岐鎖および直鎖両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「ヒドロキシアルキル」は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣ１－４ヒドロキシアルキルを含む。
用語「アミノアルキル」は、１以上のアミン基で置換された分岐鎖および直鎖両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「アミノアルキル」は、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２およびＣ１－４アミノアルキルを含む。
用語「シアノアルキル」は、１以上のシアノ基で置換された分岐鎖および直鎖両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「アミノアルキル」は、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮおよびＣ１－４シアノアルキルを含む。
ここで使用する用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基、例えば、メトキシ基(－ＯＣＨ３)をいう。例えば、「Ｃ１－３アルコキシ」は、１～３個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。
用語「フルオロアルコキシ」および「－Ｏ(フルオロアルキル)」は、酸素結合(－Ｏ－)を介して結合した上に定義するフルオロアルキル基をいう。例えば、「Ｃ１－４フルオロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４フルオロアルコキシ基を含むことを意図する。
ここで使用する用語「アルコキシアルキル」は、その酸素原子を介してアルキル基に結合し、該アルキル基が炭素原子を介して親分子部分に結合しているアルコキシ基、例えば、メトキシメチル基(－ＣＨ２ＯＣＨ３)をいう。例えば、「Ｃ２－４アルコキシアルキル」は、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３などの２～４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基をいう。
ここで使用する用語「シクロアルキル」は、飽和環炭素原子から１個の水素原子により非芳香族単環式または多環式炭化水素分子から導かれる基をいう。シクロアルキル基の代表例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。記号「Ｃ」の後に数字が下付きであるとき、その下付きは、特定のシクロアルキル基が含み得る炭素原子数をより具体的に規定する。例えば、「Ｃ３－６シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。
用語「薬学的に許容される」は、ここでは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題または合併症なく接触させるのに適する、合理的利益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物および／または投与形態をいう。
式(Ｉ)の化合物は、非晶質固体または結晶固体として提供され得る。非晶質固体として式(Ｉ)の化合物を提供するために、凍結乾燥を用い得る。
式(Ｉ)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることは、さらに理解されるべきである。用語「溶媒和物」は、式(Ｉ)の化合物と、有機または無機の１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を含む。ある場合、例えば１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に組み込まれているとき、溶媒和物は単離できる。「溶媒和物」は、液相および分離可能溶媒和物両者を包含する。溶媒和物の例は、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラート、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物を含む。溶媒和の方法は当分野で知られる。
種々の形態のプロドラッグが当分野で周知であり、Rautio, J. et al., Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587 (2018)に記載される。
さらに、式(Ｉ)の化合物は、その製造に続いて、それぞれ重量で９９％以上の式(Ｉ)の化合物(「実質的に純粋」)を含む組成物を得るために、単離および精製でき、次いで、それはここに記載するとおり使用または製剤化される。このような「実質的に純粋」な式(Ｉ)の化合物もここで本発明の一部として意図される。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度で単離され、効果的治療剤に製剤化されるのに存在し続けるのに十分にロバストである化合物をいう。本発明は、安定な化合物の具現化を意図する。
「治療有効量」は、ＴＬＲ９の阻害剤として作用するのに有効または病理学的線維症などの線維性疾患または障害、胆汁酸の調節不全と関連する障害の処置または予防に有効である、本発明の化合物単独の量または本願発明化合物の組み合わせの量または本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせの量を含むことを意図する。
ここで使用する「処置する」または「処置」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を包含し、(ａ)哺乳動物における疾患状態の発症を、特に、そのような哺乳動物が該疾患状態の素因を有するが、まだそれを有すると診断されていないとき、予防する；(ｂ)疾患状態を阻止する、すなわち、進展を停止させる；および／または(ｃ)疾患状態を軽減する、すなわち、疾患状態を退行させることを含む。
本発明の化合物は、本化合物に存在する原子の全同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定しないが、水素の同位体は重水素(Ｄ)およびトリチウム(Ｔ)を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用技術によりまたはここに記載するものに準ずる方法により、適切な同位体標識した反応材を、他で用いる標識されていない反応材の代わりに用いて製造し得る。例えば、メチル(－ＣＨ３)は、－ＣＤ３などの重水素化メチル基も含む。
有用性
本発明の化合物は、ＴＬＲ９受容体の阻害に有用である。
ある実施態様は、処置を必要とする患者における胆汁酸の調節不全と関連する疾患、障害または状態を処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物を患者に投与することを含む方法を提供する。
ある実施態様は、処置を必要とする患者におけるＴＬＲ９受容体の活性と関連する疾患、障害または状態を処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物を患者に投与することを含む方法を提供する。
ある実施態様は、疾患、障害または状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１個を、単独で、または、所望により、他の本発明の化合物および／または少なくとも１個の他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
ある実施態様は、患者においてＴＬＲ９受容体拮抗効果を惹起する方法であって、治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物を患者に投与することを含む方法を提供する。
ある実施態様において、疾患、障害または状態はＴＬＲ９機能不全と関連し、病理学的線維症、がん、炎症性障害、代謝または胆汁うっ滞性障害を含む。
ある実施態様において、疾患、障害または状態は、線維症と関連し、肝臓、胆管、腎臓、心臓、皮膚、眼および膵線維症を含む。
他の実施態様において、疾患、障害または状態は、がんなどの細胞増殖障害と関連する。ある実施態様において、がんは固形腫瘍増殖または腫瘍を含む。他の実施態様において、がんは腫瘍転移を含む。ある実施態様において、がんは、肝臓、胆嚢、小腸、大腸、腎臓、前立腺、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸、結腸、子宮内膜、食道、生殖器、泌尿生殖器管、頭部、喉頭、肺、筋肉組織、首、口腔または鼻粘膜、卵巣、膵臓、皮膚、脾臓、胃、精巣または甲状腺のものである。他の実施態様において、がんは、がん腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫または精上皮腫である。
本発明により予防、調節または処置し得るＦＸＲの活性と関連する疾患、障害または状態の例は、移植注入、線維性障害(例えば、肝線維症、腎線維症)、炎症性障害(例えば、急性肝炎、慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、炎症性腸疾患(ＩＢＤ))および細胞増殖障害(例えば、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、カポジ肉腫、固形腫瘍)を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物により予防または処置するのに適する線維性障害、炎症性障害ならびに細胞増殖障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、アルコール性または非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬剤誘発性肝炎、胆管硬変、門脈高血圧、再生不全、肝機能低下症、肝血流障害、腎症、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、膵臓分泌異常、良性前立腺肥大、神経因性膀胱疾患、糖尿病性腎症、限局性分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、薬物または移植により誘発される腎症、自己免疫性腎症、ループス腎炎、肝線維症、腎線維症、慢性腎疾患(ＣＫＤ)、糖尿病性腎疾患(ＤＫＤ)、皮膚線維症、ケロイド、全身性硬化症、強皮症、ウイルス誘発線維症、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、間質性肺疾患、非特異的間質性肺炎(ＮＳＩＰ)、通常型間質性肺炎(ＵＩＰ)、放射線誘発線維症、家族性肺線維症、気道線維症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、心不全、心線維症、血管線維症、血管周囲線維症、足口病、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、慢性リンパ球性白血病、カポジ肉腫、固形腫瘍、脳梗塞、脳出血、神経障害性疼痛、末梢ニューロパチー、加齢黄斑変性症(ＡＭＤ)、緑内障、眼線維症、角膜瘢痕、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術瘢痕、クローン病または全身性エリテマトーデス；異常創傷治癒に起因するケロイド形成；臓器移植、骨髄線維症および子宮筋腫後起こる線維症を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１個を、単独で、または、所望により、他の本発明の化合物および／または少なくとも１個の他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害の処置に使用するための本発明の化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明はまた線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害処置用医薬の製造のための、本発明の化合物の使用も提供する。
他の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の第一および第二治療剤を投与することを含み、ここで、第一治療剤が本発明の化合物である、方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、治療における同時の、別々のまたは逐次的使用のための本発明の化合物および付加的治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
他の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害の処置における同時の、別々のまたは逐次的使用のための、本発明の化合物および付加的治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
本発明の化合物を、１以上の抗線維性および／または抗炎症性治療剤などの付加的治療剤と組み合わせて用い得る。
ある実施態様において、組み合わせ医薬組成物または組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用される付加的治療剤は、次の治療剤の１以上、好ましくは１～３個から選択される：ＴＧＦβ受容体阻害剤(例えば、ガルニセルチブ)、ＴＧＦβ合成阻害剤(例えば、ピルフェニドン)、血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)阻害剤、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)および線維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ)受容体キナーゼ(例えば、ニンテダニブ)、ヒト化抗αＶβ６インテグリンモノクローナル抗体(例えば、３Ｇ９)、ヒト組み換えペントラキシン－２、組み換えヒト血清アミロイドＰ、ＴＧＦβ－１、－２および－３に対する組み換えヒト抗体、エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、マシテンタン)、インターフェロンガンマ、ｃ－Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ(ＪＮＫ)阻害剤(例えば、４－[[９－[(３Ｓ)－テトラヒドロ－３－フラニル]－８－[(２,４,６－トリフルオロフェニル)アミノ]－９Ｈ－プリン－２－イル]アミノ]－ｔｒａｎｓ－シクロヘキサノール、３－ペンチルベンゼン酢酸(ＰＢＩ－４０５０)、マンガン(III)含有四置換ポルフィリン誘導体、エオタキシン－２ターゲティングモノクローナル抗体、インターロイキン－１３(ＩＬ－１３)抗体(例えば、レブリキズマブ、トラロキヌマブ)、インターロイキン４(ＩＬ－４)およびインターロイキン１３(ＩＬ－１３)をターゲティングする二特異的抗体、ＮＫ１タキキニン受容体アゴニスト(例えば、Ｓａｒ９、Ｍｅｔ(Ｏ２)１１－サブスタンスＰ)、シントレデキンベスドトックス、ヒト組み換えＤＮＡ由来、結合性増殖因子に対するＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体および完全ヒトＩｇＧ１カッパ抗体、ＣＣ－ケモカインリガンド２選択的(例えば、カルルマブ、ＣＣＸ１４０)、抗酸化剤(例えば、Ｎ－アセチルシステイン)、ホスホジエステラーゼ５(ＰＤＥ５)阻害剤(例えば、シルデナフィル)、閉塞性気道疾患処置剤、例えばムスカリンアンタゴニスト(例えば、チオトロピウム、臭化イプラトロピウム)、アドレナリンβ２アゴニスト(例えば、サルブタモール、サルメテロール)、コルチコステロイド(例えば、トリアムシノロン、デキサメサゾン、フルチカゾン)、免疫抑制剤(例えば、タクロリムス、ラパマイシン、ピメクロリムス)および線維性状態、例えば、肝臓、胆管および腎線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＬＦＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、心線維症、特発性肺線維症(ＩＰＦ)および全身性硬化症の処置に有用な治療剤。このような線維性状態の処置に有用な治療剤は、ＦＸＲアゴニスト(例えばＯＣＡ、ＧＳ－９６７４およびＬＪＮ４５２)、ＬＯＸＬ２阻害剤(例えばシムツズマブ)、ＬＰＡ１アンタゴニスト(例えば、ＢＭＳ－９８６０２０およびＳＡＲ１００８４２)、ＰＰＡＲモジュレーター(例えば、エラフィブラノル、ピオグリタゾンおよびサログリタザール、ＩＶＡ３３７)、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１阻害剤(例えば、ＰＸＳ－４７２８ＡおよびＳＺＥ５３０２)、ＡＳＫ－１阻害剤(例えばＧＳ－４９９７またはセロンセルチブ)、ＡＣＣ阻害剤(例えば、ＣＰ－６４０１８６およびＮＤＩ－０１０９７６またはＧＳ－０９７６)、ＦＧＦ２１模倣体(例えば、ＬＹ２４０５３１９およびＢＭＳ－９８６０３６)、カスパーゼ阻害剤(例えば、エムリカサン)、ＮＯＸ４阻害剤(例えば、ＧＫＴ１３７８３１)、ＭＧＡＴ２阻害剤(例えば、ＢＭＳ－９６３２７２)、αＶインテグリン阻害剤(例えば、アビツズマブ)および胆汁酸／脂肪酸コンジュゲート(例えばアラムコール)を含むが、これらに限定されない。本発明の種々の実施態様のＦＸＲアゴニストは、１以上の治療剤、例えばＣＣＲ２／５阻害剤(例えば、セニクリビロック)、Ｇａレクチン－３阻害剤(例えば、ＴＤ－１３９、ＧＲ－ＭＤ－０２)、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、チペルカスト、モンテルカスト)、ＳＧＬＴ２阻害剤(例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン)、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト(例えば、リラグルチドおよびセマグルチド)、ＦＡＫ阻害剤(例えば、ＧＳＫ－２２５６０９８)、ＣＢ１インバースアゴニスト(例えば、ＪＤ－５０３７)、ＣＢ２アゴニスト(例えば、ＡＰＤ－３７１およびＪＢＴ－１０１)、オートタキシン阻害剤(例えば、ＧＬＰＧ１６９０)、プロリルｔ－ＲＮＡシンテターゼ阻害剤(例えば、ハロフジノン)、ＦＰＲ２アゴニスト(例えば、ＺＫ－９９４)およびＴＨＲアゴニスト(例えば、ＭＧＬ：３１９６)と組み合わせも使用し得る。他の実施態様において、組み合わせ医薬組成物または組み合わせ方法または組み合わせ使用で用いられる付加的治療剤は、腫瘍免疫療法剤、例えばアレムツズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブおよびリツキシマブの１以上、好ましくは１～３個から選択される。
用語「ＴＬＲ９関連状態」または「ＴＬＲ９関連疾患または障害」がここで使用されるとき、各々、上に特定した条件の全てを長々と繰り返すのと同程度およびＴＬＲ９阻害により影響される他のあらゆる状態を包含することを意図する。
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用するとき、例えば、Physicians’ Desk Reference(ＰＤＲ)に記載のまたは当業者により決定される量で使用され得る。本発明の方法において、このような他の治療剤は、本発明化合物の投与の前に、同時にまたは後で投与し得る。本発明はまたＴＬＲ９関連状態を処置できる医薬組成物も提供する。
本発明組成物は、上記のとおり他の治療剤を含み得て、医薬製剤の分野で周知のものなどの技術により、例えば、慣用の固体または液体媒体または希釈剤および所望の投与方法に適するタイプの医薬的添加剤(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて製剤化され得る。
従って、本発明は、さらに１以上の式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。
「薬学的に許容される担体」は、動物、特に、哺乳動物への生物学的活性剤の送達のために、当分野で一般に許容される媒体をいう。薬学的に許容される担体は、十分に当業者の権利の範囲内であるいくつかの因子による。これらは、製剤化される活性剤のタイプおよび性質；薬剤含有組成物が投与される対象；組成物の意図される投与経路；および標的とする治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は、水性および非水性両者の液体媒体ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えていくつかの異なる成分および添加剤を含んでよく、このような付加的成分は製剤に、当業者に周知の多様な理由で、例えば、活性剤安定化、結合剤などで含まれる。適当な薬学的に許容される担体およびその選択に関与するとの記載は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (2013)などの、多様な容易に利用可能な源に見られる。
式(Ｉ)の化合物は、部位特異的処置の必要または送達すべき式(Ｉ)化合物の量に依存し得る、処置する状態に適するあらゆる手段により投与され得る。
式(Ｉ)の化合物は、あらゆる適当な経路で、好ましくはそのような経路に適する医薬組成物の形態でおよび意図する処置に有効な用量で投与され得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口、粘膜または血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内および胸骨内を含む非経腸で、慣用の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む投与量単位製剤で投与され得る。例えば、医薬担体は、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含み得る。混合物は、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよびクロスポビドンなどの崩壊剤などの付加的成分を含み得る。担体混合物をゼラチンカプセルに充填するかまたは錠剤に圧縮し得る。医薬組成物は、例えば、経口剤形または点滴として投与され得る。
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体カプセル剤、懸濁液剤または液剤の形であり得る。医薬組成物は、好ましくは特定の量の活性成分を含む投与量単位の形に製造する。例えば、医薬組成物は、約０.１～１０００mg、好ましくは約０.２５～２５０mgおよびより好ましくは約０.５～１００mgの範囲の量の活性成分を含む、錠剤またはカプセル剤として提供し得る。ヒトまたは他の哺乳動物のための適当な１日用量は、患者の状態および他の因子により大きく変わり得るが、日常的方法を使用して、決定され得る。
ここで意図されるあらゆる医薬組成物は、例えば、あらゆる許容されるおよび適当な経口製剤を介して経口で送達され得る。経口製剤の例は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性および油性懸濁液剤、分散可能粉末剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬および軟カプセル剤、液体カプセル剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。経口投与のために意図される医薬組成物は、経口投与のために意図される医薬組成物の製造について当分野で知られるあらゆる方法により製造できる。薬学的にのみやすい製剤を提供するために、本発明の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤および防腐剤から選択される少なくとも１個の薬剤を含み得る。
錠剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物と、錠剤の製造に適する少なくとも１個の非毒性薬学的に許容される添加物の混合により製造され得る。添加物の例は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル－ピロリドンおよびアカシア；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクを含むが、これらに限定されない。さらに、錠剤はコーティングされなくても、不快な味の薬物の悪い味をマスキングするまたは活性成分の消化管における崩壊および吸収を遅延し、それにより活性成分の長時間の効果を持続する既知技術によるコーティングされてもよい。水可溶性味マスキング物質の例は、ヒドロキシプロピル－メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル－セルロースを含むが、これらに限定されない。時間遅延物質の例は、エチルセルロースおよび酪酸酢酸セルロースを含むが、これらに限定されない。
硬ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物と少なくとも１個の不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンの混合により製造され得る。
軟ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物と少なくとも１個の水可溶性担体、例えば、ポリエチレングリコール；および少なくとも１個の油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンおよびオリーブ油の混合により製造され得る。
水性懸濁液剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物と少なくとも１個の水性懸濁液の製造に適する添加物混合により製造され得る。水性懸濁液の製造に適する添加物の例は、例えば、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；分散または湿潤剤、例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、レシチン；アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンステアラート；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えばヘプタデカエチレン－オキシセタノール；エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート；およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合産物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートを含むが、これらに限定されない。水性懸濁液はまた少なくとも１個の防腐剤、例えば、エチルおよびｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエート；少なくとも１個の着色剤；少なくとも１個の風味剤；および／または例えば、スクロース、サッカリンおよびアスパルテームを含むが、これらに限定されない少なくとも１個の甘味剤も含み得る。
油性懸濁液剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を植物油、例えば、落花生油；オリーブ油；ゴマ油；およびヤシ油；または鉱油、例えば、液体パラフィンに懸濁することにより、製造され得る。油性懸濁液はまた少なくとも１個の濃化剤、例えば、蜜蝋；硬パラフィン；およびセチルアルコールも含み得る。のみやすい油性懸濁液を提供するために、既に上記した甘味剤および／または少なくとも１個の風味剤の少なくとも１個を油性懸濁液に加えてよい。油性懸濁液は、さらに、例えば、抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアルファ－トコフェロールを含むが、これらに限定されない少なくとも１個の防腐剤を含み得る。
分散可能粉末剤および顆粒剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物と少なくとも１個の分散および／または湿潤剤；少なくとも１個の懸濁化剤；および／または少なくとも１個の防腐剤の混合により製造され得る。適当な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は、既に上に記載されている。防腐剤の例は、例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を含むが、これに限定されない。さらに、分散可能粉末剤および顆粒剤は、例えば、甘味剤；風味剤；および着色剤を含むが、これらに限定されない、少なくとも１個の添加物も含み得る。
少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョン剤として製造し得る。式(Ｉ)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知様式で既知成分から構成され得る。油相は、限定されないが、例えば、植物油、例えば、オリーブ油および落花生油；鉱油、例えば、液体パラフィン；およびそれらの混合物により提供され得る。相は乳化剤のみを含んでよいが、少なくとも１個の乳化剤と脂肪または油または脂肪および油両者との混合物を含み得る。適当な乳化剤は、例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、ダイズレシチン；脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート；および部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートを含むが、これらに限定されない。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油および脂肪両者を含むのも好ましい。まとめると、安定化剤と併用するまたは併用しない乳化剤は、いわゆる乳化蝋を形成し、蝋が油および脂肪と共にいわゆる乳化軟膏基剤を形成し、これはクリーム製剤の油性分散相を形成する。エマルジョンは甘味剤、風味剤、防腐剤および／または抗酸化剤も含み得る。本発明の製剤で使用するのに適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤は、ツイーン６０、スパン８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル単独または蝋もしくは当分野で周知の他の物質との併用を含む。
式(Ｉ)の化合物は、例えば、あらゆる薬学的に許容されるおよび適当な注射形態を介して、静脈内、皮下および／または筋肉内にも送達され得る。注射形態の例は、例えば、許容される媒体および溶媒を含む無菌水溶液、例えば、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液；無菌水中油型マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液を含むが、これらに限定されない。
非経腸投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤における使用について記載した担体または希釈剤の１以上を使用してまたは他の適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、無菌粉末または顆粒から製造し得る。化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または種々の緩衝液に溶解できる。他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野で十分かつ広範に知られている。活性成分はまた食塩水、デキストロースもしくは水を含む適当な担体との組成物としてまたはシクロデキストリン(すなわちカプチゾール)、共溶媒可溶化(すなわちプロピレングリコール)またはミセル可溶化(すなわちツイーン８０)を用いて、注射により投与もし得る。
無菌注射用製剤は、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば１,３－ブタンジオール中の溶液でもあり得る。用い得る許容される媒体および溶媒は、とりわけ水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油は溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられ得る。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含む、あらゆる非刺激性固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の製造に有用である。
無菌注射用水中油型マイクロエマルジョン剤は、例えば、１)少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を油相、例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物に溶解し；２)式(Ｉ)含有油相と水およびグリセロール混合物を合わせ；そして３)組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成することにより、製造され得る。
無菌水性または油性懸濁液は、当分野で既に知られる方法により製造され得る。例えば、無菌水溶液または懸濁液を非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、１,３－ブタンジオールを用いて製造できる；そして無菌油性懸濁液を無菌非毒性許容される溶媒または懸濁媒体、例えば、無菌固定油、例えば、合成モノまたはジグリセリド；および脂肪酸、例えば、オレイン酸を用いて製造できる。
本発明の医薬組成物において使用し得る薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ－アルファ－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化薬物送達系(ＳＥＤＤＳ)、医薬投与形態で使用される界面活性剤、例えばツィーン、ポリエトキシル化ヒマシ油、例えばクレモフォール界面活性剤(ＢＡＳＦ)または他の類似ポリマー送達マトリクス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、蝋、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。シクロデキストリン、例えばアルファ－、ベータ－およびガンマ－シクロデキストリンまたは化学修飾誘導体、例えば２－および３－ヒドロキシプロピル－シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンまたは他の可溶化誘導体も、ここに記載する式の化合物の送達の増強のために有利に使用され得る。
本発明の薬学的活性化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造する調剤の慣用の方法により処理され得る。医薬組成物を、滅菌などの慣用の医薬業務に付してよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの慣用のアジュバントを含んでよい。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性コーティングを施されてよい。このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、風味剤および芳香剤などのアジュバントも含み得る。
本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を処置するための、投与される化合物の量および投与量レジメンは、対象の年齢、体重、性別、医学的状態、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路および頻度および用いる特定の化合物を含む、多様な因子に依存する。故に、投与量レジメンは広範に変わり得るが、標準的方法を使用して、日常的に決定され得る。約０.００１～１００mg／kg体重、好ましくは約０.００２５～約５０mg／kg体重および最も好ましくは約０.００５～１０mg／kg体重の１日用量が適切であり得る。１日用量を、１日１～４回で投与し得る。他の投薬スケジュールは週１回および２日毎に１回サイクルを含む。
治療目的で、本発明の活性化合物は、通常示す投与経路に適する１以上のアジュバントと組み合わせられる。経口投与ならば、化合物をラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、投与が便利となるよう打錠されるかまたはカプセル封入される。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散で提供され得るような制御放出製剤を含み得る。
本発明の医薬組成物は、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および所望によりあらゆる薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体から選択される付加的薬剤を含む。本発明の別の組成物は、ここに記載する式(Ｉ)の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む。
本発明はまた製品も含む。ここで使用する製品は、キットおよび包装物を含むことを意図するが、これらに限定されない。本発明の製品は、(ａ)第一コンテナ；(ｂ)第一コンテナ内に配置された医薬組成物(ここで、組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩形態を含む第一治療剤を含む)；および、(ｃ)医薬組成物が心血管障害、利尿および／またはナトリウム利尿の処置に使用できることを記載する添付文書を含む。他の実施態様において、添付文書は、医薬組成物が心血管障害、利尿および／またはナトリウム利尿の処置に第二治療剤と組み合わせて(先に定義したとおり)使用され得ることを記載する。製品は、さらに(ｄ)第二コンテナであって、要素(ａ)および(ｂ)が第二コンテナ内に配置され、要素(ｃ)が第二コンテナ内または外に配置される、第二コンテナを含み得る。第一および第二コンテナ内に配置は、各コンテナがその境界内に当該物品を含むことを意味する。
第一コンテナは、医薬組成物を入れるために使用する容器である。このコンテナは、製造、貯蔵、輸送および／または個別／大量販売のためである。第一コンテナはビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム製剤用)または医薬品の製造、保持、貯蔵または分配に使用するあらゆる他のコンテナを包含することが意図される。
第二コンテナは、第一コンテナおよび、所望により、添付文書を入れるために使用されるものである。第二コンテナの例は、箱(例えば、段ボールまたはプラスチック)、クレート、カートン、袋(例えば、紙またはビニール袋)、小袋およびずだ袋を含むが、これらに限定されない。添付文書は、テープ、のり、ホッチキスまたは他の付着方法により第一コンテナの外側に物理的に付着させてよくまたは何ら第一コンテナへの付着の付着手段を用いず、第二コンテナ内に入れてよい。あるいは、添付文書は第二コンテナの外に配置される。第二コンテナの外に配置されるとき、添付文書がテープ、のり、ホッチキスまたは他の付着方法により物理的に付着しているのが好ましい。あるいは、物理的に付着されることなく、第二コンテナの外側に隣接させるかまたは接触させてよい。
添付文書は第一コンテナ内に配置された医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、マーカーまたは他の書面である。記載される情報は、通常製品が販売される地域を統治する規制当局(例えば、米国食品医薬品局)により決定される。好ましくは、添付文書は、具体的に医薬組成物が承認された適応症について記載する。添付文書は、そこに含まれる情報を読むことができる何らかの材料で製造され得る。好ましくは、添付文書は、所望の情報が記録されている(例えば、印刷または適用)印刷可能材料(例えば、紙、プラスチック、厚紙、ホイル、裏面粘着式紙またはプラスチック)である。
製造方法
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知のいくつかの方法で製造できる。本発明の化合物を、合成有機化学分野で知られる合成方法と組み合わせて下記方法または当業者により認識されるその変法を使用して合成できる。好ましい方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。
このセクションに記載する反応および技術は、用いる反応材および物質に適するおよび行う変換に適する溶媒中で実施する。また、下記合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理方法の選択の選択を含む提案される反応条件全て、当業者には容易に認識されるその反応について標準的な条件となるよう選択されることは理解される。分子の各々の部分に存在する官能基は、提案される反応材および反応に適合性でなければならないことは、有機合成の分野の当業者には認識される。反応条件に適合性であるとの置換基に対するこのような制限は当業者には容易に明らかであり、そうであれば、別の方法が使用される。これは、所望の本発明の化合物を得るために、合成工程の順番を変えるまたは特定の方法スキームを他のものではなく選択する判断を必要とすることがある。この分野での何らかの合成経路の計画における他の大きな懸念は、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の賢明な選択である。熟練した実施者に多くの選択肢を記載する権威ある記載は、Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))である。
スキーム１
スキーム１は、式Ｉの下位群である式Ｉ－ＡおよびＩ－Ｂの化合物の合成を記載する。このスキームにおける用語「halo.」は、当業者が意図する変換を達成するのに適すると考える何れかのハロゲンをいう。用語「ＰＧ」は、アルキルカルバメート、アルキルアミドまたはアルキルなどの何れかの適当なアミノ保護基をいう。式Ｉ－ＡおよびＩ－Ｂに示される環Ａは、１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール環の５位で置換されているが、当業者は適切な出発物質を使用することにより、環Ａを６位に導入するようにこの合成スキームを容易に修飾できる。
化合物１ａを、加熱しながら、何れかの典型的反応溶媒(例えばＥｔＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ)中、アルデヒド１ｂと反応させ得る。反応は、炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの塩基存在下で実施できるが、必須ではない。付加的メタ重亜硫酸ナトリウムは必須ではないが、反応を促進する。化合物１ｃ化合物１ｃを、標準的鈴木カップリング条件下ボロン酸エステル１ｄとカップリングできる。得られたアルケンを、ＰｄまたはＰｔなどの触媒を使用する触媒的水素化により還元できる。当業者は、保護基ＰＧを適切な反応材および条件を使用して除去できる。アミン１ｆのケトン１ｇまたは１ｈでの還元的アミノ化を、酸触媒(すなわちＡｃＯＨ)を用いてまたは用いずにナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライドなどの還元剤で達成して、式Ｉ－ＡおよびＩ－Ｂの化合物を得ることができる。
本発明の化合物および本発明の化合物の製造に使用される中間体を、次の実施例に示す方法および関連法を使用して製造できる。これらの実施例で使用した方法および条件ならびにこれらの実施例で製造した実際の化合物は、限定的であることを意図せず、本発明の化合物の製造法を示すことを意図する。これらの実施例で使用した出発物質および反応材は、ここに記載する方法により製造しないとき、一般に市販されているかまたは化学文献に記載されているかまたは化学文献に記載される方法を使用して製造され得る。本発明を、下記実施例においてさらに定義する。実施例は単なる説明として示すことは理解されるべきである。上記の説明および実施例から、当業者は本発明の必須の特徴を解明でき、その精神および範囲から逸脱することなく本発明を種々の用途および条件に適合させるために種々の変更および修飾をすることができる。その結果、本発明は下記説明的実施例により限定されるのではなく、むしろ、添付する特許請求の範囲により限定される。
示す実施例において、用語「濃縮乾固」は、一般に硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで有機溶媒中の溶液を乾燥させ、続いて濾過し、溶媒を濾液から除去する(一般に減圧下および濃縮乾固される物質の安定性について適する温度で)ことをいう。
カラムクロマトグラフィーを、Isco中圧クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)を使用する予め充填されたシリカゲルカートリッジで実施し、記載する溶媒または溶媒混合物で溶出した。分取高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を、分離する物質の量に適するサイズの逆相カラム(Waters Sunfire C18、Waters Xbridge C18、PHENOMENEX(登録商標)Axia C18、YMC S5 ODSなど)を使用して実施し、一般に０.０５％または０.１％トリフルオロ酢酸または１０mM 酢酸アンモニウムも含む、水中のメタノールまたはアセトニトリルの濃度を増加する勾配で、カラムサイズおよび達成すべき分離に適する溶出速度で溶出する。化学名はChemDraw Ultra, version 9.0.5(CambridgeSoft)を使用して決定した。次の略語を使用した：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ. 水性
塩水飽和塩化ナトリウム水溶液
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＡ ギ酸
ｇ グラム
ｈ 時間
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリジノン
オキソンペルオキシ一硫酸カリウム
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ [１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
ｐｅｔ エーテル石油エーテル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
製造
業者から購入した全反応材は、特に断らない限りさらに精製することなく使用した。空気または湿気感受性反応材を含む全反応は、不活性雰囲気下実施した。プロトン磁気共鳴スペクトルを、Bruker 400またはJEOL Eclipse 500スペクトロメーターで記録した。
分析的ＬＣ／ＭＳ方法
方法１：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.５０分保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。
方法２：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.５０分保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。
方法３：カラム：Waters Acquity BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；温度：６０℃；勾配：１分かけて２％Ｂ～９８％Ｂ、次いで９８％Ｂに０.５０分保持；流速：０.８mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。
方法４：カラム：Waters Acquity BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.５０分保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０、２５４nm)。
方法５：カラム：Waters Acquity BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM ＮＨ４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM ＮＨ４ＯＡｃ含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.５０分保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。
方法６：カラム：HALO C18、３.０×３０mm、２.７μm粒子；移動相Ａ：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：０.０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル；温度：４０℃；勾配：２分かけて５％Ｂ～５０％Ｂ、０.４分かけて５０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.４０分保持；流速：１.５mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。
方法７：カラム：HALO C18、３.０×３０mm、２.０μm粒子；移動相Ａ：０.１％ギ酸含有水；移動相Ｂ：０.０５％ギ酸含有アセトニトリル；温度：４０℃；勾配：１.２分かけて５％Ｂ～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.６０分保持；流速：１.２mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。
方法８：カラム：HALO C18、３.０×３０mm、２.７μm粒子；移動相Ａ：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：０.０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル；温度：４０℃；勾配：１.３分かけて５％Ｂ～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.５０分保持；流速：１.５mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。
方法９：カラム：Shim-pack Scepter C18、３.０mm×３３mm、３.０μm粒子；移動相Ａ：５mM 重炭酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；勾配：２分かけて５０％Ｂ～９５％Ｂ、次いで９５％Ｂに０.７０分保持；流速：１.５mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。
キラル分析的方法
ＳＦＣ方法１：装置：島津Nexera UC SFC；カラム：Chiral OD、４.６×１００mm、５ミクロン；移動相：７０％ＣＯ２／３０％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ；流動条件：２mL／分；検出波長：２２０nm。
ＳＦＣ方法２：装置：島津Nexera UC SFC；カラム：Chiral OD、４.６×１００mm、５ミクロン；移動相：６０％ＣＯ２／４０％ＭｅＯＨ－ＮＨ４ＯＨ；流動条件：２mL／分；検出波長：２２０nm。
ＳＦＣ方法３：装置：島津Nexera UC SFC；カラム：Chiral OD、４.６×１００mm、５ミクロン；移動相：６５％ＣＯ２／３５％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ；流動条件：２mL／分；検出波長：２２０nm。
ＳＦＣ方法４：装置：島津Nexera UC SFC；カラム：Chiral OD、４.６×１００mm、５ミクロン；移動相：７０％ＣＯ２／３０％ＩＰＡ ｗ／０.３％ＤＥＡ／０.２％ＦＡ；流動条件：２mL／分；検出波長：２２０nm。
ＳＦＣ方法５：装置：島津Nexera UC SFC；カラム：Chiral OD、４.６×１００mm、５ミクロン；移動相：６０％ＣＯ２／４０％ＩＰＡ ｗ／０.３％ＤＥＡ／０.２％ＦＡ；流動条件：２mL／分；検出波長：２２０nm。
ＳＦＣ方法６：装置：島津Nexera UC SFC；カラム：Chiral OD、４.６×１００mm、５ミクロン；移動相：７０％ＣＯ２／３０％ＩＰＡ ｗ／０.１％ＤＥＡ／０.１％ＦＡ；流動条件：２mL／分；検出波長：２２０nm。
ＳＦＣ方法７：装置：島津Nexera UC SFC；カラム：Chiral OD、４.６×１００mm、５ミクロン；移動相：６０％ＣＯ２／４０％ＩＰＡ ｗ／０.５％ＤＥＡ／０.３％ＦＡ；流動条件：２mL／分；検出波長：２２０nm。
ＳＦＣ方法８：装置：島津Nexera UC SFC；カラム：Chiral OD、４.６×１００mm、５ミクロン；移動相：６０％ＣＯ２／４０％ＭｅＯＨ ｗ／０.２％ＤＥＡ／０.２％ＦＡ；流動条件：２mL／分；検出波長：２２０nm。
ＳＦＣ方法９：装置：島津Nexera UC SFC；カラム：Chiral OD、４.６×１００mm、５ミクロン；移動相：７０％ＣＯ２／３０％ＩＰＡ ｗ／０.１％ＤＥＡ；流動条件：２mL／分；検出波長：２２０nm。
分取ＨＰＬＣ方法
分取方法１：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分かけて(可変；基質による)％Ｂ、次いで１００％Ｂに０分保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション収集を開始した。所望の生成物を含むフラクションを集め、遠心蒸発により乾燥させた。
分取方法２：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２０分かけて(可変；基質による)％Ｂ、次いで１００％Ｂに０分保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション収集を開始した。所望の生成物を含むフラクションを集め、遠心蒸発により乾燥させた。
分取方法３：カラム：XBridge Prep C18 OBDカラム、１９×１５０mm ５μm；移動相Ａ：水(１０mmol／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０mL／分；勾配：(可変；基質による)；２５４／２１０nm。所望の生成物を含むフラクションを集め、遠心蒸発により乾燥させた。
分取方法４：カラム：Luna 5u C18、１００mm×２１mm。５μm粒子；溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：２０mL／分。勾配時間：１５分。開始Ｂ：可変；基質による)；最終Ｂ：１００％。所望の生成物を含むフラクションを集め、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例１
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体１Ａ。５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリンの製造
１Ｌ丸底フラスコに、４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン(１６ｇ、７３mmol)およびＤＣＭ(４００mL)を加えた。この混合物に、メチルアミン(ＴＨＦ中２.０Ｍ溶液)(８８mL、１８０mmol)を加えた。アミン添加後、溶液は、急速に淡黄色から明橙色溶液に変わった。反応混合物をクローズド・システム下、室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物を溶離剤として２：１ Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃを使用して、ＳｉＯ２(２５０ｇ)のプラグで濾過した。濾液を濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(１６ｇ、６９mmol、９５％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.05 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 3.02 (s, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 232.9; 保持時間: 0.97分
工程Ｂ。中間体１Ｂ。５－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１,２－ジアミンの製造
中間体１Ａ(１６ｇ、６９mmol)のＭｅＯＨ(２００mL)溶液に、塩化スズ(II)二水和物(４８ｇ、２１０mmol)を加えた。反応混合物を還流温度で撹拌した。３時間後、反応混合物を冷却し、注意深く氷冷２０％ＮａＯＨ溶液(５００mL)に注加した。水性懸濁液をＥｔＯＡｃ(５００mL)に分配し、その後微粉白色沈殿が形成された。懸濁液を濾過し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ(２５０mL)で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(３３０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝１２０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(１２ｇ、６０mmol、８７％収率)を暗色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.66-6.62 (m, 2H), 6.60-6.57 (m, 1H), 2.81 (s, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 200.9; 保持時間: 0.60分
工程Ｃ。中間体１Ｃ。６－ブロモ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールの製造
４０mLバイアルに、中間体１Ｂ(０.７５ｇ、３.７mmol)、３,４－ジメトキシベンズアルデヒド(０.７４ｇ、４.４mmol)およびＭｅＯＨ(５mL)を加えた。バイアルを蓋し、混合物を６０℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却し、水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝６０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(０.３１ｇ、０.８９mmol、２４％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.79-7.77 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 346.9; 保持時間: 0.68分
工程Ｄ。中間体１Ｄ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの製造
４０mLバイアルに、中間体１Ｃ(０.３１ｇ、０.８９mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(０.３３ｇ、１.１mmol)、続いて水(１mL)に溶解した１,４－ジオキサン(１０mL)およびリン酸三カリウム(０.５７ｇ、２.７mmol)を加えた。バイアルをＮ２でパージし、次いで１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン－パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(０.０３６ｇ、０.０４５mmol)を加えた。バイアルを再びＮ２でパージし、反応物を７５℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却し、混合物を水(３０mL)および酢酸エチル(３０mL)に分配した。層を分離した、水相をＥｔＯＡｃ(２０mL)で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；２０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝６０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(０.３７ｇ、０.８２mmol、９２％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.65-7.60 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.24-6.14 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.94-3.91 (m, 3H), 3.75-3.66 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 2H), 1.53 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 450.2; 保持時間: 0.91分
工程Ｅ。中間体１Ｅ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
１００mLナスフラスコに、中間体１Ｄ(０.３７ｇ、０.８２mmol)およびＭｅＯＨ(２０mL)を加えた。容器を排気し、Ｎ２でパージし、次いでＰｄ－Ｃ(１０％ｗｔ.)(０.０８８ｇ、０.０８２mmol)を加え、反応混合物を１気圧水素下撹拌した。２.５時間後、触媒を濾過し、濾液を濃縮した。生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(０.３４ｇ、０.７５mmol、９１％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.60 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 2.99-2.88 (m, 3H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.52 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 452.2; 保持時間: 0.81分
工程Ｆ。中間体１Ｆ。２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールビス(２,２,２－トリフルオロアセテート)の製造
１００mLナスフラスコに、中間体１Ｅ(０.３４ｇ、０.７５mmol)、ＤＣＭ(８mL)およびＴＦＡ(２mL)を加えた。１５分間撹拌後、溶媒を濃縮し、残留物をトルエン(２×)と共蒸発し、生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(０.４１ｇ、０.７１mmol、９５％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.87-7.84 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 3H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 352.1; 保持時間: 0.51分
工程Ｇ。実施例１
４０mLバイアルに、中間体１Ｆ(５０mg、０.０８６mmol)、１－イソプロピルピペリジン－４－オン(６１mg、０.４３mmol)、ＡｃＯＨ(５.７mg、０.０９５mmol)、硫酸マグネシウム(２２０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(９１mg、０.４３mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％ＩＰＡ／クロロホルム(２０mL)で洗浄した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(１３mg、０.０２７mmol、３１％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.14 (dd, J=8.2, 4.0 Hz, 2H), 3.90-3.83 (m, 9H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 4H), 1.50-1.39 (m, 2H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 6H). TLR9 IC50 (nM) = 56. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 96.9 %; 観察質量: 477.18; 保持時間: 0.61分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 476.96; 保持時間: 1.26分
実施例２
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体２Ａ。６－ブロモ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールの製造
中間体２Ａを、中間体１Ｃの製造について記載する方法に従い、出発物質として４－ブロモベンゼン－１,２－ジアミン(６ｇ、３２mmol)を使用して合成して、表題化合物(３.７ｇ、１１mmol、３４％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.77-7.71 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.59-7.44 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 3H), 3.93 (s, 3H). 分析的LC/MS (方法1): 観察質量: 335.2; 保持時間: 0.65分
工程Ｂ。中間体２Ｂ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの製造
中間体２Ｂを、中間体１Ｄの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体２Ａ(１.２ｇ、３.６mmol)を使用して合成して、表題化合物(１.４ｇ、３.２mmol、８９％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.19-6.09 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 2H), 1.53 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 436.3; 保持時間: 0.81分
工程Ｃ。中間体２Ｃ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
中間体２Ｃを、中間体ＩＥの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体２Ｂ(１.４ｇ、３.２mmol)を使用して合成して、表題化合物(０.９８ｇ、２.１mmol、６９％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.76-7.73 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 4.00-3.97 (m, 3H), 3.95-3.92 (m, 3H), 2.99-2.81 (m, 3H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 438.2; 保持時間: 0.81分
工程Ｄ。中間体２Ｄ。２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
１００mLナスフラスコに、中間体４Ｃ(４３０mg、０.９８mmol)および最小量のＭｅＯＨを加えた。この混合物に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(２０mL)を加え、反応混合物を撹拌した。１５分後、溶媒を濃縮し、残留物をトルエンと共蒸発させた。生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(４００mg、０.９７mmol、９９％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.81-7.74 (m, 3H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 3H), 2.24-2.17 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 338.3; 保持時間: 0.58分
工程Ｅ。実施例２
４０mLバイアルに、中間体２Ｄ(６０mg、０.１５mmol)、１－イソプロピルピペリジン－４－オン(１１０mg、０.７８mmol)、ＡｃＯＨ(１１mg、０.１８mmol)、硫酸マグネシウム(２２０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１７０mg、０.８０mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％ＩＰＡ／クロロホルム(２０mL)で洗浄した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(３７mg、０.０８０mmol、５３％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 3H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 3H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.03-0.98 (m, 6H). TLR9 IC50 (nM) = 120. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 98 %; 観察質量: 463.03; 保持時間: 0.97分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 463.16; 保持時間: 1.23分
実施例３
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－イソプロピル－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体３Ａ。５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－ニトロアニリンの製造
中間体３Ａを、中間体１Ａの製造について記載する方法に従い、出発物質として４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン(１.０ｇ、４.５mmol)を使用して、必要に応じてプロパン－２－アミン(０.６７ｇ、１１mmol)を置き換えて合成して、表題化合物(１.１ｇ、４.２mmol、９３％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.06-8.03 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 1.35-1.33 (m, 6H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 259.1; 保持時間: 1.07分
工程Ｂ。中間体３Ｂ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(３－(イソプロピルアミノ)－４－ニトロフェニル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの製造
４０mLバイアルに、中間体３Ａ(１.１ｇ、４.２mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(１.７ｇ、５.５mmol)、続いて水(２mL)に溶解した１,４－ジオキサン(１０mL)およびリン酸三カリウム(２.９ｇ、１４mmol)を加えた。容器をＮ２で脱気し、１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン－パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(０.１９ｇ、０.２３mmol)を加え、バイアル蓋し、反応混合物を７５℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却し、水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝６０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(１.４ｇ、３.９mmol、９３％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13-8.08 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.36-6.29 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.38-1.34 (m, 6H) (1プロトン不明瞭). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 362.2; 保持時間: 1.16分
工程Ｃ。中間体３Ｃ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－アミノ－３－(イソプロピルアミノ)フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
１００mL丸底フラスコに、中間体３Ｂ(１.４ｇ、３.９mmol)およびＭｅＯＨ(５０mL)を加えた。容器を排気し、Ｎ２でパージし(２×)、次いでＰｄ－Ｃ(１０％ｗｔ.)(０.４２ｇ、０.３９mmol)を加えた。反応混合物を１気圧水素下撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(１.３ｇ、３.９mmol、１００％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.70-6.67 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 6.48-6.44 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.68-3.57 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 334.3; 保持時間: 0.76分
工程Ｄ。中間体３Ｄ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
４０mLバイアルに、中間体３Ｃ(０.５７ｇ、１.７mmol)およびＮＭＰ(７mL)を加えた。この混合物に、メタ重亜硫酸ナトリウム(０.４９ｇ、２.６mmol)、続いて３,４－ジメトキシベンズアルデヒド(０.３３ｇ、２.０mmol)を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、撹拌した。２４時間後、反応混合物を冷却し、水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL)で抽出した。有機相を水(５０mL)で洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃ(２０mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝６０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(０.７７ｇ、１.６mmol、９４％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.63-7.59 (m, 2H), 7.24 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.31-4.24 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.01-2.86 (m, 3H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.52 (s, 9H) (1プロトン不明瞭). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 480.5; 保持時間: 0.85分
工程Ｅ。中間体３Ｅ。２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－イソプロピル－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
１００mLナスフラスコに、中間体３Ｄ(０.７７ｇ、１.６mmol)および最小量のＭｅＯＨを加えた。この混合物に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(２０mL)を加え、反応混合物を撹拌した。２時間後、溶媒を濃縮し、残留物をトルエンと共蒸発させた。生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(０.６８ｇ、１.５mmol、９４％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 4.01-3.99 (m, 3H), 3.98-3.95 (m, 3H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 4H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.83 (s, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 380.4; 保持時間: 0.57分
工程Ｆ。実施例３
４０mLバイアルに、中間体３Ｅ(６５mg、０.１４mmol)、１－イソプロピルピペリジン－４－オン(１１０mg、０.７８mmol)、ＡｃＯＨ(１１mg、０.１８mmol)、硫酸マグネシウム(２２０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１７０mg、０.８０mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％ＩＰＡ／クロロホルム(２０mL)で洗浄した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(６１mg、０.１２mmol、８６％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.60-7.54 (m, 2H), 7.15 (br d, J=2.4 Hz, 4H), 4.82-4.71 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.58-3.44 (m, 4H), 3.09-2.93 (m, 3H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.43-2.21 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.59 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). TLR9 IC50 (nM) = 170. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 90.4 %; 観察質量: 505.02; 保持時間: 1.00分(方法2) 純度: 90.8 %; 観察質量: 504.96; 保持時間: 1.37分
実施例４
１－(２,２－ジフルオロエチル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体４Ａ。５－ブロモ－Ｎ－(２,２－ジフルオロエチル)－２－ニトロアニリンの製造
４０mLバイアルに、４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン(１.０ｇ、４.６mmol)およびＭｅＣＮ(２０mL)を加えた。この混合物に、２,２－ジフルオロエタン－１－アミン(０.９２ｇ、１２mmol)を加え、バイアルを蓋し、反応混合物を８０℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却し、溶媒濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３５分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝８０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(１.２ｇ、４.３mmol、９３％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.10-8.05 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.29-5.93 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 281.1; 保持時間: 0.98分
工程Ｂ。中間体４Ｂ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(３－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－４－ニトロフェニル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの製造
中間体４Ｂを、中間体３Ｂの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体４Ａ(１.２ｇ、４.３mmol)を使用して合成して、表題化合物(１.６ｇ、４.２mmol、９８％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.15 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.25-5.94 (m, 1H), 6.13 (br s, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 2.57-2.48 (m, 2H), 1.51 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 328.3 (-tBu); 保持時間: 1.07分
工程Ｃ。中間体４Ｃ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－アミノ－３－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
中間体４Ｃを、中間体３Ｃの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体４Ｂ(１.６ｇ、４.２mmol)を使用して合成して、表題化合物(１.５ｇ、４.２mmol、１００％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.83-6.77 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 6.15-5.89 (m, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 300.3 (-tBu); 保持時間: 0.81分
工程Ｄ。中間体４Ｄ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(１－(２,２－ジフルオロエチル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
中間体４Ｄを、中間体３Ｄの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体４Ｃ(１.５ｇ、４.２mmol)を使用して合成して、表題化合物(１.５ｇ、３.０mmol、７１％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.61-7.55 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.41-6.13 (m, 1H), 4.77-4.67 (m, 2H), 4.30-4.23 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.02-2.86 (m, 3H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.52 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 502.4; 保持時間: 0.85分
工程Ｅ。中間体４Ｅ。１－(２,２－ジフルオロエチル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
中間体４Ｅを、中間体３Ｅの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体４Ｄ(１.４ｇ、２.８mmol)を使用して合成して、表題化合物(１.４ｇ、２.７mmol、９６％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.01-7.96 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.60-6.32 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.24 (br d, J=3.0 Hz, 3H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 402.3; 保持時間: 0.56分
工程Ｆ。実施例４
４０mLバイアルに、中間体４Ｅ(６５mg、０.１４mmol)、１－イソプロピルピペリジン－４－オン(１１０mg、０.７８mmol)、ＡｃＯＨ(１１mg、０.１８mmol)、硫酸マグネシウム(２２０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１７０mg、０.８０mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％ＩＰＡ／クロロホルム(２０mL)で洗浄した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(６３mg、０.１２mmol、８６％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.24-7.11 (m, 2H), 6.56-6.29 (m, 1H), 4.81-4.71 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 3H), 2.29-2.19 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 4H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.02 (br d, J=6.7 Hz, 6H). TLR9 IC50 (nM) = 250. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 98.7 %; 観察質量: 527.24; 保持時間: 1.00分(方法2): 純度: 98.8 %; 観察質量: 527.25; 保持時間: 1.36分
実施例５
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体５Ａ。４－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリンの製造
中間体５Ａを、中間体１Ａの製造について記載する方法に従い、出発物質として４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン(１１ｇ、５０mmol)を使用して合成して、表題化合物(１１ｇ、４８mmol、９６％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.35 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.12-7.98 (m, 1H), 7.55 (dd, J=9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.07-3.02 (m, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 230.8; 保持時間: 0.97分
工程Ｂ。中間体５Ｂ。４－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１,２－ジアミンの製造
中間体５Ｂを、中間体１Ｂの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体５Ａ(１６ｇ、６９mmol)を使用して合成して、表題化合物(６.５ｇ、３２mmol、４６％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 6.99-6.94 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.56-6.48 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.86 (s, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 200.8; 保持時間: 0.56分
工程Ｃ。中間体５Ｃ。５－ブロモ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールの製造
中間体５Ｃを、中間体１Ｃの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体５Ｂ(０.７５ｇ、３.７mmol)を使用して合成して、表題化合物(０.６２ｇ、１.８mmol、４９％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.25-7.23 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.30-6.25 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.54 (s, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 348.9; 保持時間: 0.67分
工程Ｄ。中間体５Ｄ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－５－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの製造
中間体５Ｄを、中間体１Ｄの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体５Ｃ(０.６２ｇ、１.８mmol)を使用して合成して、表題化合物(０.３８ｇ、０.８５mmol、４７％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.17-6.10 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.74-3.67 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 2H), 1.53 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 450.2; 保持時間: 0.82分
工程Ｅ。中間体５Ｅ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－５－イル)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
中間体５Ｅを、中間体１Ｅの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体５Ｄ(０.３８ｇ、０.８５mmol)を使用して合成して、表題化合物(０.３３ｇ、０.７３mmol、８６％収率)を淡黄色半固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.55-7.53 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.00-2.84 (m, 3H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.52 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 452.2; 保持時間: 0.81分
工程Ｆ。中間体５Ｆ。２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－５－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールビス(２,２,２－トリフルオロアセテート)の製造
中間体５Ｆを、中間体１Ｆの製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体５Ｅ(０.３３ｇ、０.７３mmol)を使用して合成して、表題化合物(０.４２ｇ、０.７２mmol、９９％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.95-7.91 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 3H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 352.1; 保持時間: 0.54分
工程Ｇ。実施例５
４０mLバイアルに、中間体５Ｆ(５０mg、０.０８６mmol)、１－イソプロピルピペリジン－４－オン(６１mg、０.４３mmol)、ＡｃＯＨ(５.７mg、０.０９５mmol)、硫酸マグネシウム(２２０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(９１mg、０.４３mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％ＩＰＡ／クロロホルム(２０mL)で洗浄した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(１７mg、０.０３６mmol、４２％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.47 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 3.86 (br d, J=1.5 Hz, 6H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 3H), 2.81-2.61 (m, 4H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 5H), 1.15 (br d, J=6.1 Hz, 6H) (4プロトン不明瞭). TLR9 IC50 (nM) = 250. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 99 %; 観察質量: 477.12; 保持時間: 0.92分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 477.13; 保持時間: 1.32分
実施例６
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－イソプロピル－５－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体６Ａ。４－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－ニトロアニリンの製造
中間体６Ａを、中間体１Ａの製造について記載する方法に従い、出発物質として４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン(１.０ｇ、４.５mmol)を使用して、必要に応じてプロパン－２－アミン(０.６７ｇ、１１mmol)を置き換えて合成して、表題化合物(１.１ｇ、４.２mmol、９３％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.26-8.23 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.33 (s, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 259.1; 保持時間: 1.08分
工程Ｂ。中間体６Ｂ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－(イソプロピルアミノ)－３－ニトロフェニル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの製造
中間体６Ｂを、中間体３Ｂの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体６Ａ(１.１ｇ、４.２mmol)を使用して合成して、表題化合物(１.２ｇ、３.３mmol、７９％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.17-8.14 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.14-6.07 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 4.04-3.91 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.36-1.35 (m, 3H), 1.35-1.34 (m, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 362.2; 保持時間: 1.17分
工程Ｃ。中間体６Ｃ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(３－アミノ－４－(イソプロピルアミノ)フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
中間体６Ｃを、中間体３Ｃの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体６Ｂ(１.２ｇ、３.３mmol)を使用して合成して、表題化合物(１.１ｇ、３.３mmol、１００％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.66-6.64 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.60-6.56 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 2.95-2.77 (m, 2H), 2.61-2.50 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.23-1.22 (m, 3H), 1.22-1.20 (m, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 334.3; 保持時間: 0.76分
工程Ｄ。中間体６Ｄ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－５－イル)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
中間体６Ｄを、中間体３Ｄの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体６Ｃ(０.５３ｇ、１.６mmol)を使用して合成して、表題化合物(０.６２ｇ、１.３mmol、８１％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.74-7.70 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.02-2.83 (m, 3H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.51 (s, 9H) (2プロトン不明瞭). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 480.4; 保持時間: 0.85分
工程Ｅ。中間体６Ｅ。２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－イソプロピル－５－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
中間体６Ｅを、中間体３Ｅの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体６Ｄ(０.６２ｇ、１.３mmol)を使用して合成して、表題化合物(０.５９ｇ、１.３mmol、１００％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.17-8.13 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.27-3.18 (m, 3H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.80 (s, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 380.4; 保持時間: 0.59分
工程Ｆ。実施例６
４０mLバイアルに、中間体６Ｅ(６５mg、０.１４mmol)、１－イソプロピルピペリジン－４－オン(１１０mg、０.７８mmol)、ＡｃＯＨ(１１mg、０.１８mmol)、硫酸マグネシウム(２２０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１７０mg、０.８０mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％ＩＰＡ／クロロホルム(２０mL)で洗浄した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(６１mg、０.１２mmol、８６％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 3H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.80 (br s, 4H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.51-1.42 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H). TLR9 IC50 (nM) = 190. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 98.6 %; 観察質量: 505.33; 保持時間: 1.05分(方法2): 純度: 98.7 %; 観察質量: 505.02; 保持時間: 1.47分
実施例７
１－(２,２－ジフルオロエチル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体７Ａ。４－ブロモ－Ｎ－(２,２－ジフルオロエチル)－２－ニトロアニリンの製造
中間体７Ａを、中間体４Ａの製造について記載する方法に従い、出発物質として４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン(１.０ｇ、４.６mmol)を使用して合成して、表題化合物(１.３ｇ、４.６mmol、１００％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30-8.25 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.17-7.08 (m, 1H), 6.27-5.93 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 281.2; 保持時間: 0.98分
工程Ｂ。中間体７Ｂ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－３－ニトロフェニル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの製造
中間体７Ｂを、中間体３Ｂの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体７Ａ(１.３ｇ、４.６mmol)を使用して合成して、表題化合物(１.７ｇ、４.４mmol、１００％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.20-8.16 (m, 1H), 7.71 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.23-5.97 (m, 1H), 6.13 (br s, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 2.57-2.49 (m, 2H), 1.51 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 328.2 (-tBu); 保持時間: 1.07分
工程Ｃ。中間体７Ｃ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(３－アミノ－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
中間体７Ｃを、中間体３Ｃの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体７Ｂ(１.７ｇ、４.４mmol)を使用して合成して、表題化合物(１.５ｇ、４.２mmol、９５％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.80-6.77 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 6.14-5.88 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.96-2.77 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 300.3 (-tBu); 保持時間: 0.81分
工程Ｄ。中間体７Ｄ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(１－(２,２－ジフルオロエチル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－５－イル)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
中間体７Ｄを、中間体３Ｄの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体７Ｃ(１.５ｇ、４.２mmol)を使用して合成して、表題化合物(１.７ｇ、３.４mmol、８１％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.60-7.58 (m, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.39-6.14 (m, 1H), 4.77-4.67 (m, 2H), 4.31-4.23 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.05-2.84 (m, 3H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.52 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 502.4; 保持時間: 0.85分
工程Ｅ。中間体７Ｅ。１－(２,２－ジフルオロエチル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
中間体７Ｅを、中間体３Ｅの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体７Ｄ(１.７ｇ、３.４mmol)を使用して合成して、表題化合物(１.５ｇ、３.２mmol、９４％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.05-7.98 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.48 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.60-6.33 (m, 1H), 5.13-5.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 3H), 2.27-2.18 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 402.3; 保持時間: 0.56分
工程Ｇ。実施例７
４０mLバイアルに、中間体７Ｅ(６５mg、０.１４mmol)、１－イソプロピルピペリジン－４－オン(１１０mg、０.７８mmol)、ＡｃＯＨ(１１mg、０.１８mmol)、硫酸マグネシウム(２２０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１７０mg、０.８０mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％ＩＰＡ／クロロホルム(２０mL)で洗浄した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(５８mg、０.１１mmol、７９％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.53-6.25 (m, 1H), 4.79-4.68 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.71-2.56 (m, 2H), 2.33-2.16 (m, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.84-1.63 (m, 6H), 1.49-1.37 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H). TLR9 IC50 (nM) = 280. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 100 %; 観察質量: 527.04; 保持時間: 1.02分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 527.30; 保持時間: 1.45分
実施例８および９
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－エチル－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(８)および２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－エチル－５－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(９)
工程Ａ。中間体８Ａ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ピペリジン－１－カルボキシラート(位置異性体混合物)の製造
２５０mL丸底フラスコに、中間体２Ｃ(０.５３ｇ、１.２mmol)およびＴＨＦ(２０mL)を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮａＨ(鉱油中６０％分散)(０.２４ｇ、６.１mmol)を加えた。上記温度で１０分間撹拌後、ヨードエタン(０.９５ｇ、６.１mmol)を加え、反応混合物を室温にした。１８時間撹拌後、水(２００mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝６０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(０.５６ｇ、１.２mmol、１００％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.64-7.44 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 4.41-4.32 (m, 2H), 4.31-4.22 (m, 2H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.94 (d, J=5.0 Hz, 6H), 3.02-2.83 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 9H), 1.47-1.40 (m, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 466.5; 保持時間: 0.82分
工程Ｂ。中間体８Ｂ。２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－エチル－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩(位置異性体混合物)の製造
２５０mL丸底フラスコに、中間体８Ａ(０.５６ｇ、１.２mmol)および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(２０mL)を加えた。２時間撹拌後、溶媒を濃縮し、残留物をトルエンと共蒸発させた。生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(０.５３ｇ、１.２mmol、１００％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.02-7.76 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 4.67-4.58 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 3H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 366.4; 保持時間: 0.57分
工程Ｃ。実施例８および９
４０mLバイアルに、中間体８Ｂ(位置異性体混合物)(１２０mg、０.２７mmol)、１－イソプロピルピペリジン－４－オン(２００mg、１.４mmol)、ＡｃＯＨ(１８mg、０.３０mmol)、硫酸マグネシウム(２２０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３００mg、１.４mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％ＩＰＡ／クロロホルム(２０mL)で洗浄した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、生成物の位置異性体混合物(９８mg、０.２０mmol、７４％収率)を得た。位置異性体混合物を、次の条件のキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離した：カラム：Chiral OD、３０×２５０mm、５ミクロン；流速：１００mL／分；オーブン温度：４０℃；ＢＰＲ設定：１２０バール；ＵＶ波長：２２０nm；移動相：７５％ＣＯ２／２５％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ(定組成)；注入：３００μLの９８mg／３mL ＭｅＯＨ。
実施例８の化合物(２４mg、０.０４９mmol、１８％収率)を最初に溶出する位置異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.74 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.47-4.37 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.69-3.47 (m, 2H), 3.26-3.02 (m, 5H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.13-1.96 (m, 4H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.27 (br d, J=6.7 Hz, 6H) (4プロトン不明瞭). TLR9 IC50 (nM) = 210. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 100 %; 観察質量: 491.15; 保持時間: 0.98分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 490.90; 保持時間: 1.26分
実施例９の化合物(２４mg、０.０４９mmol、１８％収率)を２番目に溶出する位置異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.48 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 3H), 2.29-2.20 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 4H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.03-0.98 (m, 6H). TLR9 IC50 (nM) = 250. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 99.3 %; 観察質量: 491.00; 保持時間: 1.00分(方法2): 純度: 96.4 %; 観察質量: 491.35; 保持時間: 1.63分
実施例１０
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－６－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体１０Ａ。４－ブロモ－５－(トリフルオロメチル)ベンゼン－１,２－ジアミンの製造
２００mLナスフラスコに、４－ブロモ－２－ニトロ－５－(トリフルオロメチル)アニリン(２.０ｇ、７.０mmol)、ＭｅＯＨ(１００mL)および塩化スズ(II)二水和物(７.０ｇ、３１mmol)を加えた。反応混合物を還流温度で撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却し、１０％ＫＯＨ(４００mL)に分配し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機相を合わせ 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝８０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(１.７ｇ、６.７mmol、９６％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.03-6.99 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 257.0; 保持時間: 0.79分
工程Ｂ。中間体１０Ｂ。５－ブロモ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール２,２,２－トリフルオロアセテートの製造
２５０mL丸底フラスコに、中間体１０Ａ(１.７ｇ、６.７mmol)、ＭｅＯＨ(１００mL)、続いて３,４－ジメトキシベンズアルデヒド(１.２ｇ、７.２mmol)を加えた。反応混合物を還流温度で撹拌した。７２時間後、反応混合物を冷却し、溶媒濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝６０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させた。生成物をさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー(３００ｇ逆相C18 GOLDシリカゲルカートリッジ；Ａ＝水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ ９０：１０：０.０５％、Ｂ＝水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ １０：９０：０.０５％；４０分勾配；１０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝１２０mL／分)により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒濃縮し、生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(１.８ｇ、３.５mmol、５２％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.07-8.04 (m, 2H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 403.0; 保持時間: 0.88分
工程Ｃ。中間体１０Ｃ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－５－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの製造
４０mLバイアルに、中間体１０Ｂ(０.９８ｇ、１.９mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(０.６９ｇ、２.２mmol)、続いて水(２mL)に溶解した１,４－ジオキサン(１０mL)およびリン酸三カリウム(１.２ｇ、５.７mmol)を加えた。容器をＮ２で脱気し、次いで１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン－パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(０.０７６ｇ、０.０９３mmol)を加えた。バイアルをＮ２で覆い、蓋し、７５℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却し、混合物を水(２００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；２０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；１０分保持、次いで；Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝ＭｅＯＨ；３０分勾配；０％Ｂ～１０％Ｂ；流速＝１２０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(０.６９ｇ、１.４mmol、７４％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.96-7.89 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 5.75-5.62 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 504.2; 保持時間: 0.91分
工程Ｄ。中間体１０Ｄ。２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１,２,３,６－テトラヒドロピリジン－４－イル)－６－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
１００mLナスフラスコに、中間体１０Ｃ(０.６９ｇ、１.４mmol)および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(１０mL)を加えた。１５分間撹拌後、溶媒を濃縮し、残留物をトルエンと共蒸発させた(２×)。生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(０.６２ｇ、１.３mmol、９３％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.18-8.15 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 5.89-5.83 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 3H), 4.03-4.00 (m, 3H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 404.4; 保持時間: 0.57分
工程Ｅ。中間体１０Ｅ。２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(ピペリジン－４－イル)－６－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
２５０mL丸底フラスコに、中間体１０Ｄ(０.６２ｇ、１.３mmol)およびＭｅＯＨ(４０mL)を加えた。容器を排気し、Ｎ２でパージし、次いで白金(ＩＶ) オキシド(１２０mg、０.５３mmol)を加え、反応混合物を１気圧水素下撹拌した。１８時間後、触媒を濾過し、濾液を濃縮し、生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(０.５６ｇ、１.２mmol、９２％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.11-8.09 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.16 (br s, 4H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 406.2; 保持時間: 0.61分
工程Ｆ。実施例１０
４０mLバイアルに、中間体１０Ｅ(６２mg、０.１３mmol)、１－イソプロピルピペリジン－４－オン(９２mg、０.６５mmol)、ＡｃＯＨ(８.６mg、０.１４mmol)、硫酸マグネシウム(２２０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１４０mg、０.６６mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％ＩＰＡ／クロロホルム(２０mL)で洗浄した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(４０mg、０.０７５mmol、５８％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.84 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.19-3.03 (m, 6H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 5H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.12 (br d, J=5.8 Hz, 6H) (1プロトン不明瞭). TLR9 IC50 (nM) = 240. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 98.7 %; 観察質量: 531.31; 保持時間: 1.03分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 531.04; 保持時間: 1.52分
実施例１１
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体１１Ａ。６－ブロモ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールの製造
５００mLナスフラスコに、５－ブロモ－３－メチルベンゼン－１,２－ジアミン(６.０ｇ、３０mmol)およびＮＭＰ(１２０mL)を加えた。この混合物に、メタ重亜硫酸ナトリウム(８.６ｇ、４５mmol)、続いて３,４－ジメトキシベンズアルデヒド(６.０ｇ、３６mmol)を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、Ｎ２下撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却し、水(５００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２５０mL)で抽出した。有機相を水(１００mL)で洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃ(１００mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２２０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝１２０mL／分)により精製した。所望の生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(８.０ｇ、２３mmol、７７％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.81-7.77 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 3H), 3.96-3.92 (m, 3H), 2.68-2.57 (m, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 349.2; 保持時間: 0.72分
工程Ｂ。中間体１１Ｂ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの製造
２００mLナスフラスコに、中間体１１Ａ(３.２ｇ、９.２mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(３.４ｇ、１１mmol)、続いて水(１０mL)に溶解した１,４－ジオキサン(４０mL)およびリン酸三カリウム(５.９ｇ、２８mmol)を加えた。容器を排気し、Ｎ２でパージし、次いで１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン－パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(０.３８ｇ、０.４６mmol)を加えた。容器を排気し、再びパージし、７５℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却し、水(２００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２２０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝８０mL／分)により精製した。所望の生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(４.０ｇ、８.９mmol、９７％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.81-7.78 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.17-6.05 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.72-3.67 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 450.4; 保持時間: 0.83分
工程Ｃ。中間体１１Ｃ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
２５０mL丸底フラスコに、中間体１１Ｂ(４.０ｇ、８.８mmol)およびＭｅＯＨ(５０mL)を加えた。容器を排気し、Ｎ２でパージし、次いでＰｄ－Ｃ(１０％ｗｔ.)(０.９４ｇ、０.８８mmol)を加え、反応混合物を１気圧水素下撹拌した。１８時間後、触媒を濾過し、濾液を濃縮した。生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(３.８ｇ、８.４mmol、９５％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.81-7.78 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 1H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 3H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 3H), 1.52 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 452.5; 保持時間: 0.83分
工程Ｄ。中間体１１Ｄ。２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－メチル－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールビス(２,２,２－トリフルオロアセテート)の製造
５００mLナスフラスコに、中間体１１Ｃ(３.８ｇ、８.４mmol)、ＤＣＭ(５０mL)およびＴＦＡ(５０mL)を加えた。２時間撹拌後、溶媒を濃縮し、残留物をトルエンと共蒸発させた。生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(４.８ｇ、８.３mmol、９９％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.85-7.82 (m, 1H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 352.4; 保持時間: 0.53分
工程Ｅ。実施例１１
４０mLバイアルに、中間体１１Ｄ(８１mg、０.１４mmol)、１－イソプロピルピペリジン－４－オン(１１０mg、０.７８mmol)、ＡｃＯＨ(１１mg、０.１８mmol)、硫酸マグネシウム(２２０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１７０mg、０.８０mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％ＩＰＡ／クロロホルム(２０mL)で洗浄した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(５２mg、０.１１mmol、７９％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.72 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 3H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 5H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.7 Hz, 6H). TLR9 IC50 (nM) = 33. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 98.6 %; 観察質量: 477.16; 保持時間: 1.00分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 477.18; 保持時間: 1.26分
実施例１２
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１－(２－イソプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体１２Ａ。６－(１－(２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリ塩酸塩の製造
４０mLバイアルに、中間体１１Ｄ(１４０mg、０.２４mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－２－カルボキシラート(１５０mg、０.７１mmol)、ＡｃＯＨ(１６mg、０.２６mmol)、硫酸マグネシウム(２２０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１５０mg、０.７１mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝ＭｅＯＨ；３０分勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝４０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮した。得られた残留物を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(２０mL)に溶解し、撹拌した。１５分後、溶媒を濃縮し、残留物をトルエンと共蒸発させた。生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(１００mg、０.１８０mmol、７５％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.84-7.80 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 4H), 3.71-3.67 (m, 7H), 3.63-3.59 (m, 4H), 2.84-2.79 (m, 3H), 2.74-2.71 (m, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 447.5; 保持時間: 0.50分
工程Ｂ。実施例１２
４０mLバイアルに、中間体１２Ａ(１００mg、０.１８mmol)、プロパン－２－オン(５２mg、０.９０mmol)、ＡｃＯＨ(１２mg、０.２０mmol)、硫酸マグネシウム(２２０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１９０mg、０.９０mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％ＩＰＡ／クロロホルム(２０mL)で洗浄した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(３７mg、０.０７６mmol、４２％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.71 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 4H), 1.70-1.61 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 6H) (3プロトン不明瞭). TLR9 IC50 (nM) = 60. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 100 %; 観察質量: 489.29; 保持時間: 1.01分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 488.96; 保持時間: 1.21分
実施例１３
６－([１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)
４０mLバイアルに、中間体１１Ｄ(１.０ｇ、１.７mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート(１.０ｇ、５.０mmol)、ＡｃＯＨ(１１０mg、１.８mmol)、硫酸マグネシウム(３.０ｇ、２５mmol)およびＤＭＦ(１０mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.１ｇ、５.２mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。残存ＤＭＦ溶液をセライトカートリッジに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(２７５ｇ逆相C18 GOLDシリカゲルカートリッジ；Ａ＝水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ ９０：１０：０.０５％、Ｂ＝水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ １０：９０：０.０５％；２０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝１２０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、溶媒を濃縮した。得られた残留物を最小量のＭｅＯＨに溶解し、次いで４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(３０mL)を加え、反応混合物を撹拌した。２時間後、溶媒を濃縮し、残留物をトルエンと共蒸発させた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(分取方法２)により精製して、表題化合物(０.４２ｇ、０.５４mmol、３２％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84-7.72 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 2H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 3H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H). TLR9 IC50 (nM) = 620. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 99.3 %; 観察質量: 435.31; 保持時間: 0.92分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 435.15; 保持時間: 1.2分
実施例１４
１－(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－イル)－２－メチルプロパン－１－オン
４０mLバイアルに、実施例１３の化合物(８５mg、０.１１mmol)、ｉｓｏ酪酸(１１mg、０.１２mmol)、ＴＥＡ(５６mg、０.５５mmol)、ＤＭＡＰ(１３mg、０.１１mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。この混合物に、ＥＤＣ(４２mg、０.２２mmol)を加え、バイアルを蓋し、反応混合物を撹拌した。４日後、反応混合物を水(２０mL)で希釈し、固形ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ(５ｘ１０mL)で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(３１mg、０.０６１mmol、５５％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.76 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.28-7.08 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 3H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 4H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 1H), 1.03-0.94 (m, 6H) (3プロトン不明瞭). TLR9 IC50 (nM) = 510. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 100 %; 観察質量: 505.17; 保持時間: 1.08分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 505.22; 保持時間: 1.29分
実施例１５
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)
工程Ａ。中間体１５Ａ。５－ブロモ－Ｎ,３－ジメチル－２－ニトロアニリンの製造
中間体１５Ａを、中間体１Ａの製造について記載する方法に従い、出発物質として５－ブロモ－１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロベンゼン(１.０ｇ、４.３mmol)を使用して合成して、表題化合物(１.０ｇ、４.１mmol、９５％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.94-6.89 (m, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 247.1; 保持時間: 1.03分
工程Ｂ。中間体１５Ｂ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(３－メチル－５－(メチルアミノ)－４－ニトロフェニル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの製造
中間体１５Ｂを、中間体３Ｂの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体１５Ａ(１.０ｇ、４.１mmol)を使用して合成して、表題化合物(１.４ｇ、４.０mmol、９８％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.74-6.70 (m, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 6.28-6.22 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 348.3; 保持時間: 1.12分
工程Ｃ。中間体１５Ｃ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－アミノ－３－メチル－５－(メチルアミノ)フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
中間体１５Ｃを、中間体３Ｃの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体１５Ｂ(１.４ｇ、４.０mmol)を使用して合成して、表題化合物(１.２ｇ、３.８mmol、９５％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.43-6.37 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 2H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.83 (s, 3H) 2.62-2.51 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 320.4; 保持時間: 0.75分
工程Ｄ。中間体１５Ｄ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
中間体１５Ｄを、中間体３Ｄの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体１５Ｃ(１.２ｇ、３.８mmol、９５％収率)を使用して合成して、表題化合物(１.７ｇ、３.７mmol、９７％収率)を淡黄色半固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.40-7.38 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 2.99-2.83 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.52 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 466.4; 保持時間: 0.83分
工程Ｅ。中間体１５Ｅ。２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
中間体１５Ｅを、中間体３Ｅの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体１５Ｄ(１.７ｇ、３.７mmol)を使用して合成して、表題化合物(１.４ｇ、３.２mmol、８６％収率)を淡黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.67 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.01-4.00 (m, 3H), 3.99-3.98 (m, 3H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 366.3; 保持時間: 0.53分
工程Ｆ。実施例１５
４０mLバイアルに、中間体１５Ｅ(７０mg、０.１６mmol)、１－イソブチルピペリジン－４－オン(１２０mg、０.７７mmol)、ＡｃＯＨ(１１mg、０.１８mmol)、硫酸マグネシウム(２２０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１７０mg、０.８mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％ＩＰＡ／クロロホルム(２０mL)で洗浄した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法２)により精製して、表題化合物(８５mg、０.１０mmol、６３％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.52 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.73-3.56 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.13-2.90 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.21-1.99 (m, 7H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 6H) (6プロトン不明瞭). TLR9 IC50 (nM) = 19. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 100 %; 観察質量: 505.09; 保持時間: 0.99分(方法2): 純度: 99.5 %; 観察質量: 505.90; 保持時間: 1.6分
実施例１６
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１－(２－イソプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)
工程Ａ。中間体１６Ａ。６－(１－(２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリ塩酸塩の製造
４０mLバイアルに、中間体１５Ｅ(０.５０ｇ、１.１mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－２－カルボキシラート(０.７０ｇ、３.３mmol)、ＡｃＯＨ(０.０７８ｇ、１.３mmol)、硫酸マグネシウム(１.９ｇ、１６mmol)およびＤＭＦ(１０mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.７３ｇ、３.４mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。残存ＤＭＦ溶液をセライトカートリッジに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(２７５ｇ逆相C18 GOLDシリカゲルカートリッジ；Ａ＝水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ ９０：１０：０.０５％、Ｂ＝水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ １０：９０：０.０５％；２０分勾配；１０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝１２５mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、ロータリーエバポレーター浴温度を３０℃に維持しながら、濃縮した。得られた残留物を最小量のＭｅＯＨに溶解し、次いでさらにＴＨＦ(２０mL)で希釈した。この混合物に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(４mL)を加え、反応混合物を撹拌した。６時間後、溶媒をロータリーエバポレーター浴温度を３０℃に維持しながら、濃縮した、残留物をトルエンと共蒸発させ、生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(０.６３ｇ、１.１mmol、１００％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.72-7.64 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.11-2.97 (m, 2H), 2.88-2.75 (m, 3H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.38-2.17 (m, 4H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 461.5; 保持時間: 0.56分
工程Ｂ。実施例１６
４０mLバイアルに、中間体１６Ａ(５０mg、０.０８８mmol)、プロパン－２－オン(２６mg、０.４５mmol)、ＡｃＯＨ(６mg、０.１０mmol)、硫酸マグネシウム(２２０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(９５mg、０.４５mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％ＩＰＡ／クロロホルム(２０mL)で洗浄した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法２)により精製して、表題化合物(２７mg、０.０３２mmol、３６％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.45-7.38 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.95-2.79 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 3H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.10 (d, J=6.4 Hz, 6H) (2プロトン不明瞭). TLR9 IC50 (nM) = 100. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 100 %; 観察質量: 503.16; 保持時間: 1.00分(方法2): 純度: 99.2 %; 観察質量: 503.19; 保持時間: 1.38分
実施例１７および１８
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体１７Ａ。６－(１－(８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリ塩酸塩の製造
４０mLバイアルに、中間体１５Ｅ(０.４４ｇ、１.０mmol)、ＤＣＥ(１mL)、ＤＭＥ(１mL)、続いてｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－８－カルボキシラート(１.０ｇ、４.４mmol)を加えた。得られた懸濁液にチタン(IV)イソプロポキシド(１.５ｇ、５.３mmol)を加え、容器をＮ２でフラッシュし、蓋し、反応混合物を３５℃で撹拌した。１８時間後、ＤＭＦ(２０mL)を加え、反応混合物を継続した。３時間後、反応混合物を－４０℃に冷却し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.８９ｇ、４.２mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１０％ＮａＯＨ(１００mL)に分配し、１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３(３×５０mL)で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１００ｇ逆相C18 GOLDシリカゲルカートリッジ；Ａ＝水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ ９０：１０：０.０５％、Ｂ＝水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ １０：９０：０.０５％；２０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝８０mL／分)により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ(１０mL)および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(１０mL)に溶解し、撹拌した。１時間後、溶媒を濃縮し、生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(０.１１ｇ、０.１９mmol、１９％収率)を無色油状物として得た。分析的LC/MS(方法3): 観察質量: 475.3;保持時間:0.68分
工程Ｂ。実施例１７および１８
４０mLバイアルに、中間体１７Ａ(０.１１ｇ、０.１９mmol)、イソブチルアルデヒド(６５mg、０.９０mmol)、ＡｃＯＨ(１２mg、０.２０mmol)、硫酸マグネシウム(２２０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１２０mg、０.５７mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％ＩＰＡ／クロロホルム(２０mL)で洗浄した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製異性体混合物を次の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；勾配：１５％Ｂに０分保持、２５分かけて１５～７０％Ｂ、次いで１００％Ｂに０分保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション収集を開始した。各所望の生成物に対応するフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例１７の化合物(３５mg、０.０６６mmol、３５％収率)を最初に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 4H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 6H), 1.56-1.50 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 6H). TLR9 IC50 (nM) = 25. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 98 %; 観察質量: 531.02; 保持時間: 1.01分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 531.24; 保持時間: 1.59分
実施例１８の化合物(１６mg、０.０３０mmol、１６％収率)を２番目に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 3H), 1.95-1.83 (m, 8H), 1.82-1.61 (m, 6H), 0.95-0.87 (m, 6H) (4プロトン不明瞭). TLR9 IC50 (nM) = 29. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 100 %; 観察質量: 531.23; 保持時間: 1.06分(方法2): 純度: 96.8 %; 観察質量: 530.90; 保持時間: 1.91分
実施例１９および２０
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体１９Ａ。６－(１－(８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
中間体１９Ａを、中間体１７Ａの製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体１１Ｄ(６４０mg、１.１mmol)を使用して合成して、表題化合物(１２０mg、０.２２mmol、２０％収率)を無色油状物として得た。分析的LC/MS(方法3): 観察質量: 461.3; 保持時間: 0.67分
工程Ｂ。実施例１９および２０の製造
実施例１９および２０を、実施例１７および１８の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体１９Ａ(１２０mg、０.２２mmol)を使用して、合成した。粗製異性体混合物を次の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；勾配：１１％Ｂに０分保持、２０分かけて１１～５９％Ｂ、次いで１００％Ｂに０分保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション収集を開始した。各所望の生成物に対応するフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例１９の化合物(４６mg、０.０８９mmol、４０％収率)を最初に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.67 (m, 2H), 7.29-7.09 (m, 2H), 6.89-6.84 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.24-2.81 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 7H), 1.80-1.66 (m, 7H), 1.65-1.56 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 6H) (4プロトン不明瞭). TLR9 IC50 (nM) = 28. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 100 %; 観察質量: 516.98; 保持時間: 1.05分(方法2): 純度: 98.5 %; 観察質量: 516.97; 保持時間: 1.45 min.
実施例２０の化合物(４１mg、０.０７９mmol、３６％収率)を２番目に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.68 (m, 2H), 7.32-7.10 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.77-3.55 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.55 (s, 5H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.34-2.12 (m, 3H), 2.09-2.00 (m, 3H), 1.96-1.88 (m, 4H), 1.80-1.65 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 6H) (4プロトン不明瞭). TLR9 IC50 (nM) = 69. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 100 %; 観察質量: 517.38; 保持時間: 1.04分(方法2): 純度: 99.3 %; 観察質量: 517.03; 保持時間: 1.63分
実施例２１
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(８－(１－イソプロピルピペリジン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(異性体混合物)
工程Ａ。中間体２１Ａ。５－ブロモ－Ｎ１,３－ジメチルベンゼン－１,２－ジアミンの製造
中間体２１Ａを、中間体１Ｂの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体１５Ａ(２.０ｇ、８.２mmol)を使用して合成して、表題化合物(１.６ｇ、７.４mmol、９０％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.65-6.60 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 215.0; 保持時間: 0.67分
工程Ｂ。中間体２１Ｂ。６－ブロモ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールの製造
４０mLバイアルに、中間体２１Ａ(０.５６ｇ、２.６mmol)およびＮＭＰ(１０mL)を加えた。この混合物に、メタ重亜硫酸ナトリウム(０.７２ｇ、３.８mmol)、続いて３,４－ジメトキシベンズアルデヒド(０.５２ｇ、３.１mmol)を加えた。混合物を７０℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却し、水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝８０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(０.８３ｇ、２.３mmol、８８％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.61-7.58 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 6H), 3.87-3.84 (m, 3H), 2.64-2.61 (m, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 363.0; 保持時間: 0.71分
工程Ｃ。中間体２１Ｃ。ｔｅｒｔ－ブチル３－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクト－２－エン－８－カルボキシラートの製造
４０mLバイアルに、中間体２１Ｂ(２７０mg、０.７５mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクト－２－エン－８－カルボキシラート(２５０mg、０.７５mmol)、XPhos Pd G3(６３mg、０.０７５mmol)、１,４－ジオキサン(１５mL)、続いて水(３mL)に溶解したリン酸三カリウム(５５０mg、２.６mmol)を加えた。容器をＮ２でフラッシュし、蓋し、反応混合物を８５℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却し、水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝８０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(３６０mg、０.７４mmol、９９％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.42-7.38 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.56-6.51 (m, 1H), 4.56-4.47 (m, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.90-3.86 (m, 3H), 3.25-3.11 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.51-2.39 (m, 1H), 2.35-2.21 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.49 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 490.4; 保持時間: 0.90分
工程Ｄ。中間体２１Ｄ。６－(８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
１００mLナスフラスコに、中間体２１Ｃ(３６０mg、０.７４mmol)およびＭｅＯＨ(３０mL)を加えた。容器を排気し、Ｎ２でパージし、次いでＰｄ－Ｃ(１０％ｗｔ.)(７８mg、０.０７４mmol)を加え、反応混合物を１気圧水素下撹拌した。１８時間後、触媒を濾過し、濾液に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(３０mL)を加えた。３０分後、溶媒を濃縮し、残留物をトルエン(２×)と共蒸発し、生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(３００mg、０.６５mmol、８８％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.88-7.73 (m, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 3H), 4.00 (d, J=6.9 Hz, 6H), 3.79-3.59 (m, 3H), 3.52-3.37 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 3H), 2.68-2.37 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 1H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 392.3; 保持時間: 0.58分
工程Ｅ。実施例２１
４０mLバイアルに、中間体２１Ｄ(９８mg、０.２１mmol)、１－イソプロピルピペリジン－４－オン(１４０mg、１.０mmol)、ＡｃＯＨ(１４mg、０.２４mmol)、硫酸マグネシウム(２２０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２１０mg、１.０mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％ＩＰＡ／クロロホルム(２０mL)で洗浄した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(７２mg、０.１４mmol、６７％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.31 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 3H), 2.00-1.91 (m, 6H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 3H), 1.01-0.99 (m, 6H). TLR9 IC50 (nM) = 24. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 100 %; 観察質量: 517.08; 保持時間: 1.03分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 517.20; 保持時間: 1.43分
実施例２２
６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体２２Ａ。６－ブロモ－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールの製造
中間体２２Ａを、中間体２１Ｂの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体２１Ａ(２００mg、０.９３mmol)を使用して、必要に応じて４－(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド(２００mg、１.１mmol)を置き換えて合成して、表題化合物(３５０mg、０.９２mmol、９９％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.22-8.18 (m, 2H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.67-2.64 (m, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 381.1; 保持時間: 0.78分
工程Ｂ。中間体２２Ｂ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの製造
４０mLバイアルに、中間体２２Ａ(３５０mg、０.９２mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(３４０mg、１.１mmol)、XPhos Pd G3(７８mg、０.０９２mmol)、１,４－ジオキサン(１５mL)、続いて水(３mL)に溶解したリン酸三カリウム(６８０mg、３.２mmol)を加えた。容器をＮ２でフラッシュし、蓋し、反応混合物を８５℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却し、水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝６０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(４００mg、０.８３mmol、９０％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.22-8.16 (m, 2H), 8.08 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.23-6.17 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 3H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 482.3; 保持時間: 0.79分
工程Ｃ。中間体２２Ｃ。１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
１００mLナスフラスコに、中間体２２Ｂ(４００mg、０.８３mmol)およびＭｅＯＨ(３０mL)を加えた。容器を排気し、Ｎ２でパージし、次いでＰｄ－Ｃ(１０％ｗｔ.)(８８mg、０.０８３mmol)を加え、反応混合物を１気圧水素下撹拌した。４５分後、反応混合物を濾過し、濾液に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(３０mL)を加えた。３０分間撹拌後、溶媒を濃縮し、残留物をトルエンと共蒸発させた(２×)。生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(３７０mg、０.８１mmol、９８％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.38-8.33 (m, 2H), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.70-7.47 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 3H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.27-3.17 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 3H), 2.27-2.06 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 384.2; 保持時間: 0.52分
工程Ｄ。実施例２２
４０mLバイアルに、中間体２２Ｃ(６０mg、０.１３mmol)、１－イソプロピルピペリジン－４－オン(９２mg、０.６５mmol)、ＡｃＯＨ(９.０mg、０.１５mmol)、硫酸マグネシウム(２２０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１４０mg、０.６６mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％ＩＰＡ／クロロホルム(２０mL)で洗浄した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(１４mg、０.０２８mmol、２２％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16-8.09 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.31-2.19 (m, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 6H), 1.49-1.39 (m, 2H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 6H) (2プロトン不明瞭). TLR9 IC50 (nM) = 7.6. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 100 %; 観察質量: 509.21; 保持時間: 0.86分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 509.22; 保持時間: 1.15分
実施例２３
２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体２３Ａ。６－ブロモ－２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールの製造
中間体２３Ａを、中間体２１Ｂの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体２１Ａ(２００mg、０.９３mmol)を使用して、必要に応じて３－フルオロ－４－メトキシベンズアルデヒド(１７０mg、１.１mmol)を置き換えて合成して、表題化合物(３００mg、０.８６mmol、９２％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.63-7.56 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 351.1; 保持時間: 0.79分
工程Ｂ。中間体２３Ｂ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの製造
中間体２３Ｂを、中間体２２Ｂの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体２３Ａ(３５０mg、１.０mmol)を使用して合成して、表題化合物(０.４５ｇ、１.０mmol、１００％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.62-7.55 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.22-6.14 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.22 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 452.4; 保持時間: 0.90分
工程Ｃ。中間体２３Ｃ。２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－１,４－ジメチル－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
中間体２３Ｃを、中間体２２Ｃの製造について記載する方法に従い、出発物質として中間体２３Ｂ(０.４５ｇ、１.０mmol)を使用して合成して、表題化合物(４２０mg、０.９９mmol、９９％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.81-7.75 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 354.3; 保持時間: 0.58分
工程Ｄ。実施例２３
４０mLバイアルに、中間体２３Ｃ(６０mg、０.１４mmol)、１－イソプロピルピペリジン－４－オン(１００mg、０.７１mmol)、ＡｃＯＨ(９.６mg、０.１６mmol)、硫酸マグネシウム(２２０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１５０mg、０.７１mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％ＩＰＡ／クロロホルム(２０mL)で洗浄した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(４８mg、０.１０mmol、７１％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.73-7.67 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.41-3.26 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 5H), 1.56-1.42 (m, 2H), 1.00 (br d, J=6.4 Hz, 6H) (3プロトン不明瞭). TLR9 IC50 (nM) = 160. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 99.2 %; 観察質量: 479.19; 保持時間: 0.98分(方法2): 純度: 98.1 %; 観察質量: 479.19; 保持時間: 1.36分
実施例２４
２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体２４Ａ。６－ブロモ－２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールの製造
中間体２４Ａを、中間体１１Ａの製造について記載する一般法に従い、出発物質として５－ブロモ－３－メチルベンゼン－１,２－ジアミン(３４０mg、１.７mmol)を使用して、必要に応じて３－フルオロ－４－メトキシベンズアルデヒド(３２０mg、２.１mmol)を置き換えて合成して、表題化合物(３４０mg、１.０mmol、５９％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.96-7.88 (m, 2H), 7.65-7.51 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 337.0; 保持時間: 0.79分
工程Ｂ。中間体２４Ｂ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの製造
中間体２４Ｂを、中間体１１Ｂの製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体２４Ａ(３４０mg、１.０mmol)を使用して合成して、表題化合物(４３０mg、０.９８mmol、９８％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.97-7.86 (m, 2H), 7.56-7.33 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.14-6.07 (m, 1H), 4.11 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 5H), 1.53 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 438.4; 保持時間: 0.89分
工程Ｃ。中間体２４Ｃ。２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－４－メチル－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
中間体２４Ｃを、中間体１１Ｄ(工程Ｃ～Ｄ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体２４Ｂ(４３０mg、０.９８mmol)を使用して合成して、表題化合物(２６０mg、０.６３mmol、二工程で６４％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.07-8.00 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 340.2; 保持時間: 0.59分
工程Ｄ。実施例２４
４０mLバイアルに、中間体２４Ｃ(６２mg、０.１５mmol)、１－イソプロピルピペリジン－４－オン(１００mg、０.７１mmol)、ＡｃＯＨ(９.６mg、０.１６mmol)、硫酸マグネシウム(２２０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１６０mg、０.７５mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％ＩＰＡ／クロロホルム(２０mL)で洗浄した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(６０mg、０.１３mmol、８７％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09-7.91 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.30-7.11 (m, 1H), 6.89 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.41-2.19 (m, 5H), 1.87-1.78 (m, 5H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.02 (br d, J=6.4 Hz, 6H). TLR9 IC50 (nM) = 48. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 99.1 %; 観察質量: 464.93; 保持時間: 1.03分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 464.92; 保持時間: 1.34分
実施例２５
２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体２５Ａ。ベンジル(４－ブロモ－２－メチル－６－ニトロフェニル)カルバメートの製造
５００mLナスフラスコに、ＤＣＭ(７０mL)およびトリホスゲン(１１ｇ、３７mmol)を加えた。この混合物に、ＤＣＭ(７０mL)に溶解した４－ブロモ－２－メチル－６－ニトロアニリン(８.１ｇ、３５mmol)を滴下した。添加完了後、ＤＣＭ(２０mL)に溶解したＴＥＡ(８.１ｇ、８０mmol)の溶液を滴下した。２時間撹拌後、溶媒を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２２０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝１２０mL／分)により精製した。所望の中間体に対応するフラクションを合わせ、濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ(１５０mL)に溶解し、次いでベンジルアルコール(７.９ｇ、７３mmol)を加え、混合物を還流温度で撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２２０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝１２０mL／分)により精製した。所望の生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(１２ｇ、３３mmol、９４％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.02-7.98 (m, 1H), 7.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)
工程Ｂ。中間体２５Ｂ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチル－５－ニトロフェニル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの製造
５００mLナスフラスコに、中間体２５Ａ(１２ｇ、３３mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(１１ｇ、３６mmol)、１,４－ジオキサン(１５０mL)、続いて水(３０mL)に溶解したリン酸三カリウム(２５ｇ、１２０mmol)を加えた。容器をＮ２でフラッシュし、次いで１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン－パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(１.４ｇ、１.７mmol)を加え、反応混合物を８５℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却し、水(４００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(３３０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝１２０mL／分)により精製した。所望の生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(１５ｇ、３２mmol、９７％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.79-7.77 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.45-7.32 (m, 5H), 6.27-6.20 (m, 1H), 5.22-5.13 (m, 2H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)
工程Ｃ。中間体２５Ｃ。ベンジル(４－(１－(１－イソブチルピペリジン－４－イル)－１,２,３,６－テトラヒドロピリジン－４－イル)－２－メチル－６－ニトロフェニル)カルバメート ビス(２,２,２－トリフルオロアセテート)の製造
５００mLナスフラスコに、中間体２５Ｂ(１５ｇ、３２mmol)、ＭｅＯＨ(３０mL)および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(１００mL)を加えた。３０分間撹拌後、溶媒を濃縮し、残留物をトルエンと共蒸発させた(２×)。得られた残留物をＤＭＦ(１５０mL)に溶解し、この混合物に、１－(２－メチルプロピル)－４－ピペリドン(１１ｇ、７１mmol)、ＭｇＳＯ４(６０ｇ、５００mmol)およびＡｃＯＨ(２.１ｇ、３５mmol)を加えた。１０分間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２１ｇ、１００mmol)を加え、反応混合物をＮ２下撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液を濃縮し、残存ＤＭＦ溶液をセライトカートリッジに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(３×２７５ｇ逆相C18 GOLDシリカゲルカートリッジ；Ａ＝水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ ９０：１０：０.０５％、Ｂ＝水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ １０：９０：０.０５％；２０分勾配；１０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝１２０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、残留物をトルエン(２×)と共蒸発し、生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(１５ｇ、２０mmol、６３％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.88-7.86 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.46-7.31 (m, 5H), 6.34-6.29 (m, 1H), 5.27-5.13 (m, 2H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.67-3.51 (m, 3H), 3.17-3.05 (m, 2H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.53-2.42 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.29-2.15 (m, 3H), 1.10-1.06 (m, 6H). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 507.3; 保持時間: 0.68分
工程Ｄ。中間体２５Ｄ。５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－３－メチルベンゼン－１,２－ジアミンの製造
２Ｌ丸底フラスコに、中間体２５Ｃ(１５ｇ、２０mmol)およびＭｅＯＨ(５００mL)を加えた。容器を排気し、Ｎ２でパージし、次いでＰｄ－Ｃ(５％ｗｔ.)(２.７ｇ、１.３mmol)を加え、反応混合物を１気圧水素下撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、濾液にDowex 550A(ＯＨ)アニオン交換樹脂(５０ｇ)を加え、撹拌した。２時間後、樹脂を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ(５００mL)に溶解し、容器を排気し、Ｎ２でパージし、次いでＰｄ－Ｃ(５％ｗｔ.)(２.７ｇ、１.３mmol)を加え、反応混合物を１気圧水素下撹拌した。１８時間後、触媒を濾過し、濾液を濃縮し、生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(６.２ｇ、１８mmol、９０％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.30-6.27 (m, 1H), 6.19-6.16 (m, 1H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.30-2.12 (m, 4H), 1.82 (br s, 2H), 1.71 (br s, 6H), 1.55-1.38 (m, 5H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 6H) (3プロトン不明瞭). 分析的LC/MS (方法3): 観察質量: 345.3; 保持時間: 0.58分
工程Ｅ。実施例２５
４０mLバイアルに、中間体２５Ｄ(５２mg、０.１５mmol)およびＮＭＰ(２mL)を加えた。この混合物に、メタ重亜硫酸ナトリウム(４２mg、０.２２mmol)、続いてイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－カルボアルデヒド(２２mg、０.１５mmol)を加えた。バイアルを蓋し、反応混合物を７０℃で撹拌した。２０時間後、溶液を濾過し、濾液を水(２０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１０mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(４２mg、０.０８９mmol、５９％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.44-9.30 (m, 1H), 8.15-8.08 (m, 1H), 8.07-7.92 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.33-7.15 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 3H), 2.31-2.17 (m, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.86-1.63 (m, 9H), 1.52-1.40 (m, 2H), 0.84 (d, J=6.5 Hz, 6H) (1プロトン不明瞭). TLR9 IC50 (nM) = 160. 分析的LC/MS (方法1): 純度: 95 %; 観察質量: 470.93; 保持時間: 0.86分(方法2): 純度: 98.4 %; 観察質量: 469.17; 保持時間: 1.35分
次の実施例化合物を、適切な出発物質、反応材および条件を使用して、本明細書の他の箇所に記載する一般法に従い、製造した。
実施例８３
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体８３Ａ。２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－フルオロ－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールビス(２,２,２－トリフルオロアセテート)の製造
中間体８３Ａを、中間体１１Ｄ(工程Ａ～Ｄ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として５－ブロモ－３－フルオロベンゼン－１,２－ジアミンを使用して、合成した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.78 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.01-3.99 (m, 3H), 3.98-3.96 (m, 3H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 356.1; 保持時間: 0.928分
工程Ｂ。実施例８３
実施例８３を、実施例１１(工程Ｅ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体８３Ａ(８０mg、０.１４mmol)を使用して、合成した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(４９mg、０.１０mmol、７１％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.70 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.34-2.18 (m, 3H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 4H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 0.97 (d, J=6.7 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 96.9 %; 観察質量: 481.25; 保持時間: 0.98分(方法2): 純度: 96.4 %; 観察質量: 481.27; 保持時間: 1.45分. TLR9 IC50 (nM) = 210
実施例８４および８５
６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体８４Ａ。６－(１－(８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
２５０mL丸底フラスコに、中間体２２Ｃ(１.０ｇ、２.４mmol)、ＭｅＯＨ(５０mL)およびDOWEX 550Aアニオン交換樹脂(１０ｇ)を加えた。混合物を１５分間撹拌し、樹脂を濾過し、濾液を濃縮した。得られた遊離アミンをＤＣＥ(１５ml)およびＤＭＥ(１５ml)に溶解し、次いでｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－８－カルボキシラート(２.２ｇ、９.７mmol)、続いてチタン(IV)イソプロポキシド(３.６ml、１２mmol)を加えた。反応混合物を４０℃でＮ２下撹拌した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２.０ｇ、９.７mmol)を加え、反応を継続した。２時間撹拌後、反応混合物を１Ｍ ＫＯＨ(固形ＮａＣｌで飽和)(１５０mL)および１０％ＩＰＡ／クロロホルム(１５０mL)に分配した。層を分離した、水相を１０％ＩＰＡ／クロロホルム(７５mL)で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝ＭｅＯＨ；３０分勾配；０％Ｂ～２０％Ｂ；流速＝８０mL／分.)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させた。得られた残留物をＭｅＯＨ(２０mL)および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(１０mL)に溶解し、撹拌した。０.５時間後、溶媒を濃縮し、残留物をトルエンと共蒸発させた(２×)。生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(０.７２ｇ、１.３mmol、５４％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.37-8.33 (m, 2H), 8.23-8.18 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 3H), 4.10-4.04 (m, 2H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.32-1.96 (m, 17H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 493.1; 保持時間: 0.827分
工程Ｂ。実施例８４および８５
実施例８４および８５を、実施例１７および１８(工程Ｂ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体８４Ａ(１００mg、０.１８mmol)を使用して、合成した。粗製異性体混合物を次の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；勾配：１０％Ｂに０分保持、２５分かけて１０～５５％Ｂ、次いで１００％Ｂに０分保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション収集を開始した。各所望の生成物に対応するフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例８４の化合物(３９mg、０.０７３mmol、４１％収率)を最初に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 4H), 7.28 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.73-3.51 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.55 (s, 5H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.81 (s, 7H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.61-1.49 (m, 3H), 1.05 (br d, J=5.8 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 99.5 %; 観察質量: 535.00; 保持時間: 0.90分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 534.99; 保持時間: 1.24分. TLR9 IC50 (nM) = 72
実施例８５の化合物(５.５mg、０.０１０mmol、６％収率)を２番目に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 4H), 7.29 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.55 (s, 5H), 2.39-2.31 (m, 1H), 1.94-1.66 (m, 15H), 0.99 (d, J=6.1 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 95.6 %; 観察質量: 535.24; 保持時間: 1.01分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 535.23; 保持時間: 1.48分. TLR9 IC50 (nM) = 110
実施例８６
６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体８６Ａ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－カルボキシラートの製造
４０mLバイアルに、中間体２２Ａ(０.５３ｇ、１.４mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート(０.６０ｇ、１.５mmol)、XPhos Pd G3(０.１２ｇ、０.１４mmol)、１,４－ジオキサン(１０mL)、続いて水(３mL)に溶解したリン酸三カリウム(１.０ｇ、４.９mmol)を加えた。容器をＮ２でフラッシュし、蓋し、反応混合物を８５℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却し、水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝６０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(０.７８ｇ、１.４mmol、１００％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.44-7.36 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 6.35-6.27 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 3H), 2.91-2.74 (m, 5H), 2.43 (s, 6H), 1.93-1.88 (m, 3H), 0.71 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 561.2; 保持時間: 1.777分
工程Ｂ。中間体８６Ｂ。１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(ピペラジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
１００mLナスフラスコに、中間体８６Ａ(０.７８ｇ、１.４mmol)、ＭｅＯＨ(１０mL)および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(５mL)を加えた。１５分間撹拌後、溶媒を濃縮し、残留物をトルエン(２×)と共蒸発し、生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(０.７４ｇ、１.４mmol、１００％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 4H), 8.08-7.96 (m, 1H), 7.84-7.73 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.51-3.45 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.29-3.17 (m, 5H), 2.71 (s, 3H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 461.2; 保持時間: 0.94分
工程Ｃ。実施例８６
４０mLバイアルに、中間体８６Ｂ(７０mg、０.１３mmol)、プロパン－２－オン(３８mg、０.６６mmol)、ＡｃＯＨ(８.３μL、０.１４mmol)、硫酸マグネシウム(２４０mg、１.９mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１４０mg、０.６６mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３(４０mL)で希釈し、濾過した。濾液を固形ＮａＣｌで飽和した１０％ＫＯＨ(２０mL)に分配し、層を分離した。水相を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３(１０mL)で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(２７mg、０.０５４mmol、４２％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18-8.09 (m, 4H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.60-3.46 (m, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.19 (br s, 3H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.51 (br s, 4H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 6H) (1プロトン不明瞭). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 91.6 %; 観察質量: 502.96; 保持時間: 1.13分(方法2): 純度: 92.9 %; 観察質量: 502.96; 保持時間: 1.67分. TLR9 IC50 (nM) = 300
実施例８７
７－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体８７Ａ。７－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
中間体８７Ａを、中間体１１Ｄ(工程Ａ～Ｄ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として４－ブロモ－３－フルオロベンゼン－１,２－ジアミン(１.４ｇ、６.６mmol)および４－(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド(１.２ｇ、６.６mmol)を使用し、Ｂｏｃ脱保護(工程１１Ｄ)中ＨＣｌを使用して、表題化合物(１.５ｇ、３.４mmol、４工程で５２％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.43-8.38 (m, 2H), 8.32-8.28 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 3H), 2.21-2.12 (m, 4H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 373.9; 保持時間: 0.913分
工程Ｂ。実施例８７
４０mLバイアルに、中間体８７Ａ(７０mg、０.１６mmol)、１－イソプロピルピペリジン－４－オン(１１０mg、０.７８mmol)、ＡｃＯＨ(９.９μL、０.１７mmol)、硫酸マグネシウム(２８０mg、２.４mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１７０mg、０.７８mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３(４０mL)で希釈し、濾過した。濾液を１０％ＫＯＨ(固形ＮａＣｌで飽和)(２０mL)に分配し、層を分離した。水相を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３(１０mL)で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(１１mg、０.０２２mmol、１４％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45-8.37 (m, 2H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.96-2.83 (m, 3H), 2.78-2.66 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 3H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 5H), 1.52-1.42 (m, 2H), 0.98 (br d, J=6.5 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 98.5 %; 観察質量: 499.01; 保持時間: 0.98分(方法2): 純度: 99.1 %; 観察質量: 498.94; 保持時間: 1.05分. TLR9 IC50 (nM) = 950
実施例８８
４－フルオロ－５－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体８８Ａ。４－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリンの製造
(８８Ａ)
２５０mL丸底フラスコに、４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロアニリン(１.０ｇ、４.３mmol)およびＤＭＦ(３０mL)を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮａＨ(鉱油中６０％分散)(０.２０ｇ、５.１mmol)を加えた。上記温度で３０分間撹拌後、ＭｅＩ(０.２７mL、４.３mmol)を加え、反応混合物をゆっくり室温にし、Ｎ２下撹拌した。１８時間後、反応混合物を水(１５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×７５mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝８０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(０.９３ｇ、３.７mmol、８６％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55-7.49 (m, 1H), 7.26-7.15 (m, 1H), 6.59-6.51 (m, 1H), 2.91 (s, 3H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 250.8; 保持時間: 1.766分
工程Ｂ。中間体８８Ｂ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－フルオロ－４－(メチルアミノ)－３－ニトロフェニル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの製造
４０mLバイアルに、中間体８８Ａ(０.９３ｇ、３.７mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(１.４ｇ、４.５mmol)、XPhos Pd G3(０.１６ｇ、０.１９mmol)、１,４－ジオキサン(１０mL)、続いて水(３mL)に溶解したリン酸三カリウム(２.８ｇ、１３mmol)を加えた。容器をＮ２でフラッシュし、蓋し、反応混合物を８５℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却し、水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝ＭｅＯＨ；３０分勾配；０％Ｂ～１５％Ｂ；流速＝６０mL／分)により精製した。純粋フラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(１.３ｇ、３.７mmol、１００％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.32-7.29 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.62-6.54 (m, 1H), 5.90-5.84 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 3H), 1.52-1.52 (m, 9H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 251.8 (des-Boc); 保持時間: 2.276分
工程Ｃ。中間体８８Ｃ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(３－アミノ－２－フルオロ－４－(メチルアミノ)フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
１００mL水素化容器に、中間体８８Ｂ(１.３ｇ、３.７mmol)、ＭｅＯＨ(３０mL)および５％Ｐｄ－Ｃ(炭素上％ｗｔ、湿)(０.７９ｇ、０.３７mmol)を加えた。容器をＮ２でパージし(３×)、Ｈ２下、５０psiで撹拌した。１８時間後、触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝８０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(０.６３ｇ、２.０mmol、５４％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.59-6.53 (m, 1H), 6.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 3H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.50 (s, 9H) (1プロトン不明瞭). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 267.9 (-tBu); 保持時間: 1.500分
工程Ｄ。中間体８８Ｄ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－５－イル)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
２５０mL丸底フラスコに、中間体８８Ｃ(０.６３ｇ、２.０mmol)およびＮＭＰ(１５mL)を加えた。この混合物に、メタ重亜硫酸ナトリウム(０.５６ｇ、２.９mmol)、続いて４－(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド(０.３６ｇ、２.０mmol)を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、Ｎ２下撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却し、混合物を水(１００mL)で希釈し、有機相をＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝ＭｅＯＨ；３０分勾配；０％Ｂ～１５％Ｂ；流速＝８０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて(０.９０ｇ、１.８mmol、９０％収率)淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.22-8.17 (m, 2H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.35-3.32 (m, 5H), 3.26-3.22 (m, 3H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.52 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 488.1; 保持時間: 1.839分
工程Ｅ。中間体８８Ｅ。４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール塩酸塩の製造
１００mLナスフラスコに、中間体８８Ｄ(０.９０ｇ、１.８mmol)、ＭｅＯＨ(２０mL)および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(２０mL)を加えた。３０分間撹拌後、溶媒を濃縮し、残留物をトルエン(２×)と共蒸発し、生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(０.７６ｇ、１.８mmol、１００％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.39-8.32 (m, 2H), 8.24-8.19 (m, 2H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 3H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 3H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 387.9; 保持時間: 0.934分
工程Ｆ。実施例８８
４０mLバイアルに、中間体８８Ｅ(６４mg、０.１５mmol)、１－イソプロピルピペリジン－４－オン(１１０mg、０.７６mmol)、ＡｃＯＨ(９.６μL、０.１７mmol)、硫酸マグネシウム(２８０mg、２.３mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１６０mg、０.７６mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３(４０mL)で希釈し、濾過した。濾液を１０％ＫＯＨ(固形ＮａＣｌで飽和)(２０mL)に分配し、層を分離した。水相を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３(１０mL)で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(４０mg、０.０７８mmol、５２％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18-8.10 (m, 4H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 3H), 3.50-3.48 (m, 6H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.40-2.27 (m, 3H), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 5H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.00 (br d, J=6.2 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 98.3 %; 観察質量: 513.27; 保持時間: 0.96分(方法2): 純度: 97.5 %; 観察質量: 512.99; 保持時間: 1.19分. TLR9 IC50 (nM) = 360
実施例８９および９０
４－フルオロ－５－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体８９Ａ。５－(１－(８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
中間体８９Ａを、中間体８４Ａの製造について記載する一般法に従い、必要に応じて中間体８８Ｅ(０.４１ｇ、０.９８mmol)を置き換えて合成して、表題化合物(０.５１ｇ、０.９０mmol、９２％収率)を淡黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.30-8.24 (m, 2H), 8.19-8.13 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 3H), 4.12-4.03 (m, 6H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 3H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 5H), 2.41-2.38 (m, 3H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 497.2; 保持時間: 0.903分
工程Ｂ。実施例８９および９０
実施例８９および９０を、実施例１７および１８(工程Ｂ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体８９Ａ(７５mg、０.１３mmol)を使用して、合成した。粗製異性体混合物を次の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；勾配：５％Ｂに０分保持、２０分かけて５～５５％Ｂ、次いで１００％Ｂに０分保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション収集を開始した。各所望の生成物に対応するフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例８９の化合物(１４mg、０.０２６mmol、２０％収率)を最初に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 4H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.97-2.83 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 8H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.07 (br d, J=6.1 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 97.4 %; 観察質量: 539.27; 保持時間: 1.02分(方法2): 純度: 97.4 %; 観察質量: 539.01; 保持時間: 1.3分. TLR9 IC50 (nM) = 160.
実施例９０の化合物(７.３mg、０.０１４mmol、１１％収率)を２番目に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14-8.10 (m, 4H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 3H), 3.68-3.54 (m, 5H), 3.28 (s, 4H), 2.00-1.90 (m, 4H), 1.89-1.81 (m, 5H), 1.81-1.70 (m, 6H), 1.14-1.02 (m, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 100 %; 観察質量: 539.01; 保持時間: 1.01分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 538.97; 保持時間: 1.50分. TLR9 IC50 (nM) = 230
実施例９１
７－フルオロ－５－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体９１Ａ。７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール塩酸塩の製造
中間体９１Ａを、中間体８８Ｅ(工程Ａ～Ｅ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として４－ブロモ－２－フルオロ－６－ニトロアニリン(３.０ｇ、１３mmol)を使用して合成して、表題化合物(２.０ｇ、４.８mmol、５工程で３７％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.21 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 3H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 387.9; 保持時間: 0.969分
工程Ｂ。実施例９１
実施例９１を、実施例８８(工程Ｆ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体９１Ａ(６０mg、０.１４mmol)を使用して、合成した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(５８mg、０.１１mmol、８５％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17-8.05 (m, 4H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.39-2.22 (m, 4H), 1.83 (br s, 4H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 97.5 %; 観察質量: 513.22; 保持時間: 0.95分(方法2): 純度: 97.3 %; 観察質量: 513.42; 保持時間: 1.17分. TLR9 IC50 (nM) = 100
実施例９２および９３
７－フルオロ－５－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体９１Ａ。５－(１－(８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
中間体９１Ａを、中間体８４Ａの製造について記載する一般法に従い、必要に応じて中間体９１Ａ(０.７０ｇ、１.６mmol)を置き換えて合成して、表題化合物(０.８０ｇ、１.４mmol、８８％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.35-8.30 (m, 2H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 4.24-4.19 (m, 4H), 4.11-4.02 (m, 4H), 3.83-3.74 (m, 3H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 7H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 497.2; 保持時間: 0.873分
工程Ｂ。実施例９２および９３
実施例９２および９３を、実施例１７および１８(工程Ｂ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体９２Ａ(５８mg、０.１０mmol)を使用して、合成した。粗製異性体混合物を次の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；勾配：４％Ｂに０分保持、２０分かけて４～５５％Ｂ、次いで１００％Ｂに０分保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション収集を開始した。各所望の生成物に対応するフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例９２の化合物(１３mg、０.０２６mmol、２６％収率)を最初に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16-8.06 (m, 4H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.01 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.74-2.57 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.29-2.14 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 3H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.08 (br d, J=6.1 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 98.3 %; 観察質量: 539.27; 保持時間: 1.29分(方法2): 純度: 97.6 %; 観察質量: 538.99; 保持時間: 1.42分. TLR9 IC50 (nM) = 110
実施例９３の化合物(１６mg、０.０３０mmol、３０％収率)を２番目に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16-8.05 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.07 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.68-3.50 (m, 3H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.52 (br s, 4H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.00-1.77 (m, 8H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.09 (br d, J=6.1 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 100 %; 観察質量: 538.93; 保持時間: 0.96分(方法2): 純度: 98.5 %; 観察質量: 539.02; 保持時間: 1.59分. TLR9 IC50 (nM) = 650
実施例９４および９５
７－フルオロ－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体９４Ａ。６－(１－(８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－７－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
中間体９４Ａを、中間体８４Ａの製造について記載する一般法に従い、必要に応じて中間体８７Ａ(０.４８ｇ、１.３mmol)を置き換えて合成して、表題化合物(０.６０ｇ、１.１mmol、８５％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.43-8.38 (m, 2H), 8.30-8.27 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 4.26-4.19 (m, 2H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 5H), 3.20-3.18 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 1H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 483.1; 保持時間: 0.824分
工程Ｂ。実施例９４および９５
実施例９４および９５を、実施例１７および１８(工程Ｂ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体９４Ａ(１００mg、０.１８mmol)を使用して、合成した。粗製異性体混合物を次の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；勾配：５％Ｂに０分保持、２０分かけて５～５５％Ｂ、次いで１００％Ｂに０分保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション収集を開始した。各所望の生成物に対応するフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例９４の化合物(３.８mg、０.００７２mmol、４％収率)を最初に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56-8.36 (m, 2H), 8.17-8.04 (m, 2H), 7.51-7.37 (m, 1H), 7.28-7.11 (m, 1H), 3.89-3.66 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.83-2.64 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 5H), 1.80-1.69 (m, 5H), 1.68-1.49 (m, 4H), 1.17-1.05 (m, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 97.9 %; 観察質量: 525.14; 保持時間: 0.98分(方法2): 純度: 96.9 %; 観察質量: 525.19; 保持時間: 1.13分. TLR9 IC50 (nM) = 73
実施例９５の化合物(３.０mg、０.００５７mmol、３％収率)を２番目に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49-8.38 (m, 2H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.82-3.66 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.51 (br s, 2H), 2.37 (br s, 1H), 1.97-1.72 (m, 13H), 1.05 (br d, J=6.1 Hz, 6H) (1プロトン不明瞭). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 96.4 %; 観察質量: 525.15; 保持時間: 0.98分(方法2): 純度: 97.2 %; 観察質量: 525.18; 保持時間: 1.34分. TLR9 IC50 (nM) = 29
実施例９６
５－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体９１Ａ。５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール塩酸塩の製造
中間体９６Ａを、中間体８８Ｅ(工程Ｂ～Ｅ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン(１.１ｇ、４.４mmol)を使用して合成して、表題化合物(１.４ｇ、３.３mmol、４工程で７５％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.39-8.32 (m, 2H), 8.25-8.16 (m, 2H), 8.08-8.00 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 3H), 2.21 (br d, J=3.1 Hz, 4H), 2.05 (s, 2H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 387.9; 保持時間: 0.880分
工程Ｂ。実施例９６
実施例９６を、実施例８８(工程Ｆ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体９６Ａ(７５mg、０.１８mmol)を使用して、合成した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法２)により精製して、表題化合物(２４mg、０.０３２mmol、１８％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15-8.12 (m, 4H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 3H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 1H), 3.36-3.22 (m, 3H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 3H), 2.53-2.51 (m, 3H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 4H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.27 (br d, J=6.7 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 100 %; 観察質量: 512.95; 保持時間: 0.89分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 513.19; 保持時間: 1.23分. TLR9 IC50 (nM) = 73
実施例９７および９８
５－フルオロ－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体９７Ａ。６－(１－(８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
中間体９７Ａを、中間体８４Ａの製造について記載する一般法に従い、必要に応じて中間体９６Ａ(０.７２ｇ、１.７mmol)を置き換えて合成して、表題化合物(０.８１ｇ、１.４mmol、８２％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.34-8.29 (m, 2H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 6H), 3.86-3.82 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 8H), 2.18-2.14 (m, 6H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 497.2; 保持時間: 0.627分
工程Ｂ。実施例９７および９８
実施例９７および９８を、実施例１７および１８(工程Ｂ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体９７Ａ(１４０mg、０.２４mmol)を使用して、合成した。粗製異性体混合物を次の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；勾配：０％Ｂに０分保持、２０分かけて０～４８％Ｂ、次いで１００％Ｂに０分保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション収集を開始した。各所望の生成物に対応するフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例９７の化合物(２１mg、０.０３９mmol、１６％収率)を最初に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 4H), 7.58 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.72-3.56 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.70 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 8H), 1.66-1.53 (m, 4H), 1.09 (br d, J=6.1 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 97.2 %; 観察質量: 539.11; 保持時間: 0.89分(方法2): 純度: 97.5 %; 観察質量: 538.95; 保持時間: 1.18分. TLR9 IC50 (nM) = 79
実施例９８の化合物(９.４mg、０.０１７mmol、７％収率)を２番目に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17-8.07 (m, 4H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.37 (br s, 1H), 2.08-1.93 (m, 6H), 1.92-1.77 (m, 10H), 1.12 (br d, J=6.1 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 97.6 %; 観察質量: 539.27; 保持時間: 1.37分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 539.29; 保持時間: 1.46分. TLR9 IC50 (nM) = 10
実施例９９
６－フルオロ－５－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体９１Ａ。６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール塩酸塩の製造
中間体９９Ａを、中間体８８Ｅ(工程Ａ～Ｅ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロアニリン(３.０ｇ、１３mmol)を使用して合成して、表題化合物(３.４ｇ、８.０mmol、５工程で６２％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.38-8.33 (m, 2H), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 1H), 3.28 (s, 5H), 2.23-2.19 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 387.9; 保持時間: 0.912分
工程Ｂ。実施例９９
実施例９９を、実施例８８(工程Ｆ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体９９Ａ(７５mg、０.１８mmol)を使用して、合成した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(５９mg、０.１２mmol、６７％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17-8.07 (m, 4H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.59-3.46 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 3H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.31 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.02-0.92 (m, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 97 %; 観察質量: 513.25; 保持時間: 0.94分(方法2): 純度: 96 %; 観察質量: 513.06; 保持時間: 1.29分. TLR9 IC50 (nM) = 360
実施例１００および１０１
６－フルオロ－５－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体９７Ａ。５－(１－(８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
中間体１００Ａを、中間体８４Ａの製造について記載する一般法に従い、必要に応じて中間体９９Ａ(１.６ｇ、３.８mmol)を置き換えて合成して、表題化合物(０.８０ｇ、１.４mmol、３７％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.37-8.33 (m, 2H), 8.23-8.17 (m, 2H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 2H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 3H), 2.94 (br dd, J=17.3, 4.5 Hz, 3H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 4H), 2.31-2.23 (m, 6H), 2.07-2.03 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 497.0; 保持時間: 0.642分
工程Ｂ。実施例１００および１０１
実施例１００および１０１を、実施例１７および１８(工程Ｂ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体１００Ａ(１１０mg、０.２０mmol)を使用して、合成した。粗製異性体混合物を次の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；勾配：１３％Ｂに０分保持、２０分かけて１３～５５％Ｂ、次いで１００％Ｂに０分保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション収集を開始した。各所望の生成物に対応するフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例１００の化合物(１２mg、０.０２２mmol、１１％収率)を最初に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16-8.08 (m, 4H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.01 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.20 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.78 (br s, 4H), 1.75-1.62 (m, 4H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.1 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 98.3 %; 観察質量: 539.23; 保持時間: 0.93分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 538.98; 保持時間: 1.39分. TLR9 IC50 (nM) = 62
実施例１０１の化合物(２１mg、０.０３９mmol、２０％収率)を２番目に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16-8.07 (m, 4H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.97-1.69 (m, 17H), 1.04 (d, J=5.8 Hz, 6H) (1プロトン不明瞭). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 97.7 %; 観察質量: 539.26; 保持時間: 0.93分(方法2): 純度: 96.4 %; 観察質量: 538.96; 保持時間: 1.43分. TLR9 IC50 (nM) = 75
実施例１０２
７－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体９１Ａ。７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール塩酸塩の製造
中間体１０２Ａを、中間体８８Ｅ(工程Ａ～Ｅ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として３－ブロモ－２－フルオロ－６－ニトロアニリン(１.２ｇ、５.１mmol)を使用して合成して、表題化合物(１.７ｇ、４.０mmol、５工程で７８％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.22-8.17 (m, 2H), 8.11-8.05 (m, 2H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 4.29-4.18 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 3H), 1.86-1.82 (m, 1H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 387.9; 保持時間: 0.900分
工程Ｂ。実施例１０２
実施例１０２を、実施例８８(工程Ｆ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体１０２Ａ(７１mg、０.１７mmol)を使用して、合成した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(３０mg、０.０５９mmol、３５％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16-8.06 (m, 4H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.67-3.46 (m, 4H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.31 (s, 4H), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.53 (br d, J=18.9 Hz, 3H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.20-1.94 (m, 6H), 1.26 (br d, J=6.4 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 100 %; 観察質量: 512.97; 保持時間: 0.96分(方法2): 純度: 98 %; 観察質量: 513.19; 保持時間: 1.20分. TLR9 IC50 (nM) = 30
実施例１０３および１０４
７－フルオロ－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体９７Ａ。６－(１－(８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
中間体１０３Ａを、中間体８４Ａの製造について記載する一般法に従い、必要に応じて中間体１０２Ａ(０.９６ｇ、２.３mmol)を置き換えて合成して、表題化合物(１.１ｇ、１.９mmol、８３％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.38-8.34 (m, 2H), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.74-7.69 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 2H), 4.27-4.24 (m, 4H), 4.24-4.18 (m, 2H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.86-3.81 (m, 3H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 3H), 3.62-3.58 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 3H), 2.12-2.08 (m, 3H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 497.2; 保持時間: 0.892分
工程Ｂ。実施例１０３および１０４
実施例１０３および１０４を、実施例１７および１８(工程Ｂ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体１０３Ａ(１５０mg、０.２６mmol)を使用して、合成した。粗製異性体混合物を次の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；勾配：６％Ｂに０分保持、２０分かけて６～５６％Ｂ、次いで１００％Ｂに０分保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション収集を開始した。各所望の生成物に対応するフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例１０３の化合物(２５mg、０.０４６mmol、１８％収率)を最初に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16-8.06 (m, 4H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 4.02 (br d, J=0.6 Hz, 3H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.54-3.38 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.06-2.88 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.96-1.72 (m, 8H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.51-1.43 (m, 1H), 1.02 (br d, J=6.1 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 99.1 %; 観察質量: 538.96; 保持時間: 1.33分(方法2): 純度: 99.2 %; 観察質量: 539.01; 保持時間: 1.32分. TLR9 IC50 (nM) = 54
実施例１０４の化合物(１０mg、０.０１９mmol、７％収率)を２番目に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19-8.04 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.43 (br s, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 5H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.05-1.73 (m, 12H), 1.11 (br s, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 92.2 %; 観察質量: 539.16; 保持時間: 0.96分(方法2): 純度: 94.9 %; 観察質量: 539.27; 保持時間: 1.39分. TLR9 IC50 (nM) = 140
実施例１０５
４－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体１０５Ａ。５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリンの製造
２５０mL丸底フラスコに、５－ブロモ－１,３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン(７.５ｇ、３２mmol)、ＴＨＦ(１００mL)を加え、続いてＣｓ２ＣＯ３(１２ｇ、３８mmol)をバッチ式に加えた。混合物を０℃に冷却し、メチルアミン(ＴＨＦ中２.０Ｍ)(１６mL、３２mmol)を滴下した。混合物を室温にしたおよびＮ２下撹拌した。１８時間後、反応混合物を水(５００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝８０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(９.５ｇ、３１mmol、９７％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.94-6.91 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 2.96-2.95 (m, 3H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 250.9; 保持時間: 1.878分
工程Ｂ。中間体１０５Ｂ。４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール塩酸塩の製造
中間体１０５Ｂを、中間体８８Ｅ(工程Ｂ～Ｅ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体１０５Ａ(３.９ｇ、１６mmol)を使用して合成して、表題化合物(３.６ｇ、８.５mmol、４工程で５３％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.34 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.21 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 3H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 3H), 3.27-3.20 (m, 3H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 388.0; 保持時間: 0.919分
工程Ｃ。実施例１０５
実施例１０５を、実施例８８(工程Ｆ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体１０５Ｂ(４０mg、０.１０mmol)を使用して、合成した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(３６mg、０.０７０mmol、７０％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19-8.07 (m, 4H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.27 (br s, 3H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 6H), 1.44 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 96.4 %; 観察質量: 513.37; 保持時間: 1.11分(方法2): 純度: 98.9 %; 観察質量: 513.37; 保持時間: 1.25分. TLR9 IC50 (nM) = 95
実施例１０６および１０７
４－フルオロ－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体１０６Ａ。６－(１－(８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
中間体１０６Ａを、中間体８４Ａの製造について記載する一般法に従い、必要に応じて中間体１０５Ｂ(１.０ｇ、２.４mmol)を置き換えて合成して、表題化合物(０.９６ｇ、１.７mmol、７１％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.32-8.28 (m, 2H), 8.19-8.15 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 2H), 4.09 (br d, J=1.0 Hz, 9H), 3.85-3.80 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 9H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 497.2; 保持時間: 0.868分
工程Ｂ。実施例１０６および１０７
実施例１０６および１０７を、実施例１７および１８(工程Ｂ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体１０６Ａ(１４０mg、０.２５mmol)を使用して、合成した。粗製異性体混合物を次の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；勾配：４％Ｂに０分保持、２０分かけて４～４４％Ｂ、次いで１００％Ｂに０分保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション収集を開始した。各所望の生成物に対応するフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例１０６の化合物(１１mg、０.０２０mmol、８％収率)を最初に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20-8.08 (m, 4H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.87-1.79 (m, 3H), 1.77-1.64 (m, 4H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.1 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 95 %; 観察質量: 539.20; 保持時間: 1.13分(方法2): 純度: 99 %; 観察質量: 539.20; 保持時間: 1.26分. TLR9 IC50 (nM) = 390
実施例１０７の化合物(１０mg、０.０１５mmol、６％収率)を２番目に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17-8.09 (m, 4H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 1.96-1.68 (m, 17H), 1.02 (d, J=5.8 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 100 %; 観察質量: 539.20; 保持時間: 1.37分(方法2): 純度: 98 %; 観察質量: 539.20; 保持時間: 1.46分. TLR9 IC50 (nM) = 270
実施例１０８および１０９
４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(１－(オキセタン－３－イル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体１０８Ａ。６－(１－(アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
４０mLバイアルに、中間体１０５Ｂ(１.０ｇ、２.４mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソアゼパン－１－カルボキシラート(２.５ｇ、１２mmol)、ＡｃＯＨ(０.１５mL、２.６mmol)、硫酸マグネシウム(４.３ｇ、３５mmol)およびＤＭＦ(２０mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２.５ｇ、１２mmol)を加え、反応混合物をＮ２下撹拌した。１８時間後、反応混合物を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３(１５０mL)で希釈し、濾過した。濾液を１０％ＫＯＨ(固形ＮａＣｌで飽和)(７５mL)に分配し、層を分離した。水相を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３(７５mL)で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝ＭｅＯＨ；３０分勾配；０％Ｂ～２０％Ｂ；流速＝３０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させた。得られた残留物をＭｅＯＨ(４０mL)および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(２０mL)に溶解し、撹拌した。２時間後、溶媒を濃縮し、残留物をトルエン(２×)と共蒸発し、生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(１.３ｇ、２.３mmol、９６％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.35-8.31 (m, 2H), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.75-3.53 (m, 5H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 4H), 3.18-3.14 (m, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.52-2.26 (m, 7H), 2.24-2.16 (m, 1H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 485.2; 保持時間: 0.867分
工程Ｂ。実施例１０８および１０９
４０mLバイアルに、中間体１０８Ａ(１５０mg、０.２７mmol)、オキセタン－３－オン(９４mg、１.３mmol)、ＡｃＯＨ(０.０１６mL、０.２９mmol)、硫酸マグネシウム(４７０mg、３.９mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２８０mg、１.３mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３(４０mL)で希釈し、濾過した。濾液を１０％ＫＯＨ(固形ＮａＣｌで飽和)(２０mL)に分配し、層を分離した。水相を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３(１０mL)で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製した。得られたラセミ混合物をさらに次の条件を用いるＳＦＣ－キラルクロマトグラフィーにより精製した：装置：Waters 100 Prep SFC；カラム：Chiral AD、３０×２５０mm。５ミクロン；移動相：７０％ＣＯ２／３０％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ；流動条件：１００mL／分.；検出波長：２２０nm；注入詳細：３００μL、１００mgを３mL ＭｅＯＨに溶解。各所望の生成物に対応するフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例１０８の化合物(１３mg、０.０２４mmol、９％収率)を最初に溶出するエナンチオマーとして単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20-8.09 (m, 4H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.01 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.67-3.53 (m, 1H), 2.97-2.83 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.47-2.26 (m, 6H), 1.88-1.55 (m, 9H), 1.54-1.46 (m, 1H) (2プロトン不明瞭). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 95.3 %; 観察質量: 541.30; 保持時間: 1.02分(方法2): 純度: 97.7 %; 観察質量: 541.30; 保持時間: 1.18分. キラル分析的(SFC方法 1): 純度: >95 %; 保持時間: 17.28分. TLR9 IC50 (nM) = 260
実施例１０９の化合物(１３mg、０.０２４mmol、９％収率)を２番目に溶出するエナンチオマーとして単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.22-8.07 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.02 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.49-2.25 (m, 6H), 1.94-1.57 (m, 9H), 1.55-1.45 (m, 1H) (2プロトン不明瞭). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 96.9 %; 観察質量: 541.3; 保持時間: 1.03分(方法2): 純度: 99.3 %; 観察質量: 541.3; 保持時間: 1.18分. キラル分析的(SFC方法 1): 純度: >95 %; 保持時間: 21.24分. TLR9 IC50 (nM) = 90
実施例１１０および１１１
６－(１－(１－シクロブチルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
実施例１３５の化合物(１５０mg、０.２７mmol)を、次の条件を用いるＳＦＣ－キラルクロマトグラフィーでさらに精製した：装置：Waters 100 Prep SFC；カラム：Chiral AD、３０×２５０mm。５ミクロン；移動相：７２％ＣＯ２／２８％ＩＰＡ ｗ／０.３％ＤＥＡ／０.２％ＦＡ；流動条件：１００mL／分.；検出波長：２２０nm；注入詳細：５００μL、９０mgを４mL ＩＰＡに溶解。各所望の生成物に対応するフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例１１０の化合物(１４mg、０.０２６mmol、１０％収率)を最初に溶出するエナンチオマーとして単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16-8.06 (m, 4H), 7.36-7.25 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.94-2.87 (m, 3H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 8H), 2.47-2.34 (m, 5H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.89-1.43 (m, 13H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 97.5 %; 観察質量: 535.40; 保持時間: 0.89分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 535.40; 保持時間: 1.27分. キラル分析的(SFC方法 4): 純度: >99 %; 保持時間: 35.0分. TLR9 IC50 (nM) = 83
実施例１１１の化合物(５mg、０.００９３mmol、３％収率)を２番目に溶出するエナンチオマーとして単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14-8.03 (m, 4H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 1H), 3.88 (br s, 3H), 3.53 (br d, J=3.7 Hz, 2H), 3.50-3.34 (m, 3H), 3.30 (br s, 2H), 2.85 (br d, J=7.9 Hz, 3H), 2.68 (br s, 1H), 2.48 (dt, J=9.1, 4.5 Hz, 1H), 2.42-2.24 (m, 5H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.89-1.39 (m, 14H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 98.5 %; 観察質量: 535.20; 保持時間: 0.86分(方法2): 純度: 97.7 %; 観察質量: 535.30; 保持時間: 1.19分. キラル分析的(SFC方法 4): 純度: >99 %; 保持時間: 40.0分. TLR9 IC50 (nM) = 24
実施例１１２
４－(６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ。中間体１１３Ａ。Ｎ－ベンジル－５－ブロモ－Ｎ,３－ジメチル－２－ニトロアニリンの製造
１００mLナスフラスコに、５－ブロモ－１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロベンゼン(２.０ｇ、８.６mmol)、Ｋ２ＣＯ３(７.１ｇ、５１mmol)、ＤＭＦ(１５mL)、続いてＮ－メチル－１－フェニルメタンアミン(５.５mL、４３mmol)を加えた。反応混合物をＮ２下、１００℃で撹拌した。２４時間後、反応混合物を冷却し、水(１５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×７５mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝８０mL／分)により精製した。純粋フラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(２.８ｇ、８.４mmol、９８％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.37-7.31 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.15 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.68-2.62 (m, 3H), 2.32-2.24 (m, 3H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 336.9; 保持時間: 2.519分
工程Ｂ。中間体１１２Ｂ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(３－(ベンジル(メチル)アミノ)－５－メチル－４－ニトロフェニル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの製造
１００mLナスフラスコに、中間体１１２Ａ(３.１ｇ、９.１mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(３.４ｇ、１１mmol)、１,４－ジオキサン(４０mL)、続いて水(８mL)に溶解したリン酸三カリウム(６.８ｇ、３２mmol)を加えた。容器をＮ２でフラッシュし、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.３７ｇ、０.４６mmol)を加え、容器を再びフラッシュし、Ｎ２下、８５℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却し、水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝８０mL／分)により精製した。純粋フラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(３.８ｇ、８.７mmol、９６％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.32-7.28 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.20-6.07 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.55-2.46 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 438.2; 保持時間: 2.722分
工程Ｃ。中間体１１２Ｃ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－アミノ－３－メチル－５－(メチルアミノ)フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
２５０mL加圧容器に、中間体１１２Ｂ(４.０ｇ、９.１mmol)、ＭｅＯＨ(５０mL)およびＰｄ－Ｃ(５％ｗｔ.、湿)(２.０ｇ、０.９１mmol)を加えた。容器を排気し、Ｎ２でパージし(３×)、Ｈ２下、５０psiで撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(２.９ｇ、９.０mmol、９９％収率)を黄褐色半固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.43-6.43 (m, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.47-1.36 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 264.0 (-tBu); 保持時間: 1.464分
工程Ｄ。中間体１１２Ｄ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(１,４－ジメチル－２－(４－スルファモイルフェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
４０mLバイアルに、中間体１１２Ｃ(０.３ｇ、０.９４mmol)およびＮＭＰ(１５mL)を加えた。この混合物に、メタ重亜硫酸ナトリウム(０.２７ｇ、１.４mmol)、続いて４－ホルミルベンゼンスルホンアミド(０.１９ｇ、１.０mmol)を加えた。容器を蓋し、反応混合物を７５℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却し、水(２５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝ＭｅＯＨ；３０分勾配；０％Ｂ～１５％Ｂ；流速＝８０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(０.４４ｇ、０.９１mmol、９７％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.14-8.09 (m, 2H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.01-2.86 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.51 (s, 9H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 485.2; 保持時間: 1.444分
工程Ｅ。中間体１１２Ｅ。４－(１,４－ジメチル－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の製造
１００mLナスフラスコに、中間体１１２Ｄ(０.４４ｇ、０.９１mmol)、ＭｅＯＨ(１０mL)および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(１０mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、溶媒を濃縮し、残留物をトルエンと共蒸発させた(２×)。生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(０.３８ｇ、０。mmol、９９％収率)を黄褐色固体として得た。分析的LC/MS(方法4): 観察質量: 385.1;保持時間:0.751分
工程Ｆ。実施例１１２
４０mLバイアルに、中間体１１２Ｅ(１００mg、０.２４mmol)、１－イソプロピルピペリジン－４－オン(１７０mg、１.２mmol)、ＡｃＯＨ(１５μL、０.２６mmol)、硫酸マグネシウム(５８０mg、４.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２５０mg、１.２mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３(４０mL)で希釈し、濾過した。濾液を１０％ＫＯＨ(固形ＮａＣｌで飽和)(２０mL)に分配し、層を分離した。水相を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３(１０mL)で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(５１mg、０.１０mmol、４２％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06-7.96 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 3H), 2.25-2.18 (m, 2H), 1.92 (br s, 5H), 1.82 (br s, 6H), 1.56-1.44 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 6H) (3プロトン不明瞭). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 100 %; 観察質量: 510.30; 保持時間: 0.86分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 510.20; 保持時間: 1.13分. TLR9 IC50 (nM) = 130
実施例１１３および１１４
７－フルオロ－６－(１－(１－イソプロピルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体１１３Ａ。６－(１－(アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
中間体１１４Ａを、中間体１０９Ａの製造について記載する一般法に従い、必要に応じて中間体１０２Ａ(１.４ｇ、３.３mmol)を置き換えて合成して、表題化合物(１.６ｇ、２.９mmol、８７％収率)を淡黄色固体として得た。分析的LC/MS(方法4):観察質量:485.2;保持時間:0.887分
工程Ｂ。実施例１１３および１１４
実施例１１３および１１４を、実施例１０８および１０９(工程Ｂ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体１１３Ａ(１５０mg、０.２７mmol)を使用して、合成した。粗製混合物を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製した。得られたラセミ混合物をさらに次の条件を用いるＳＦＣ－キラルクロマトグラフィーにより精製した：装置：Waters 100 Prep SFC；カラム：Chiral AD、３０×２５０mm。５ミクロン；移動相：６２％ＣＯ２／３８％ＩＰＡ ｗ／０.３％ＤＥＡ／０.２％ＦＡ；流動条件：１００mL／分.；検出波長：２２０nm；注入詳細：４００μL、３０mgを２mL ＩＰＡ－０.３％ＤＥＡ／０.２％ＦＡに溶解。各所望の生成物に対応するフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例１１３の化合物(４.２mg、０.００８０mmol、３％収率)を最初に溶出するエナンチオマーとして単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15-8.05 (m, 4H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.00 (br s, 7H), 2.48-2.32 (m, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.81 (br d, J=1.4 Hz, 10H), 1.33-1.22 (m, 2H), 1.18-1.09 (m, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 100 %; 観察質量: 527.20; 保持時間: 0.99分(方法2): 純度: 100 %; 観察質量: 527.10; 保持時間: 1.24分. キラル分析的(SFC方法 5): 純度: >99 %; 保持時間: 15.2分. TLR9 IC50 (nM) = 32
実施例１１４の化合物(５.８mg、０.０１１mmol、４％収率)を２番目に溶出するエナンチオマーとして単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41-8.02 (m, 4H), 7.70-7.44 (m, 1H), 7.35-7.07 (m, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.41-3.27 (m, 1H), 3.25-3.09 (m, 1H), 3.05-2.72 (m, 3H), 2.57-2.39 (m, 12H), 1.99-1.44 (m, 6H), 1.40-0.77 (m, 8H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 98.6 %; 観察質量: 527.20; 保持時間: 0.91分(方法2): 純度: 97.4 %; 観察質量: 527.30; 保持時間: 1.13分. キラル分析的(SFC方法 5): 純度: >95 %; 保持時間: 17.13分. TLR9 IC50 (nM) = 13
実施例１１５
１－シクロプロピル－４－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体１１５Ａ。５－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－２－ニトロアニリンの製造
中間体１１５Ａを、中間体１０５Ａの製造について記載する一般法に従い、５－ブロモ－１,３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン(８.０ｇ、３４mmol)から出発して、必要に応じてシクロプロパンアミン(１.９ｇ、３４mmol)を置き換えて合成して、表題化合物(９.４ｇ、３４mmol、１００％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.35-7.27 (m, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 0.95-0.89 (m, 2H), 0.63 (dt, J=3.4, 1.4 Hz, 2H). 分析的LC/MS (方法): 観察質量: 276.7; 保持時間: 2.173分
工程Ｂ。中間体１１５Ｂ。１－シクロプロピル－４－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール塩酸塩の製造
中間体１１５Ｂを、中間体８８Ｅ(工程Ｂ～Ｅ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体１１５Ａ(３.６ｇ、１３mmol)を使用して合成して、表題化合物(２.２ｇ、４.９mmol、４工程で３８％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.35-8.29 (m, 4H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.38-1.29 (m, 2H), 0.92-0.82 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 414.1; 保持時間: 1.009分
工程Ｃ。実施例１１５
実施例１１５を、実施例８８(工程Ｆ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体１１５Ｂ(７５mg、０.１７mmol)を使用して、合成した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法２)により精製して、表題化合物(３３mg、０.０４３mmol、２５％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.44-7.34 (m, 1H), 7.06-6.95 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.65-3.37 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.06 (br s, 3H), 2.59-2.48 (m, 8H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.21-1.92 (m, 6H), 1.27 (br d, J=6.7 Hz, 6H), 1.16 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 0.67 (br s, 2H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 100 %; 観察質量: 539.20; 保持時間: 0.97分(方法2): 純度: 96.8 %; 観察質量: 539.30; 保持時間: 1.28分. TLR9 IC50 (nM) = 24
実施例１１６および１１７
１－シクロプロピル－４－フルオロ－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体１１６Ａ。６－(１－(８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－シクロプロピル－４－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール二塩酸塩の製造
中間体１１６Ａを、中間体８４Ａの製造について記載する一般法に従い、必要に応じて中間体１１５Ｂ(０.６８ｇ、１.５mmol)を置き換えて合成して、表題化合物(０.９０ｇ、１.５mmol、１００％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.36-8.27 (m, 4H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 3H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.40-2.04 (m, 14H), 1.38-1.30 (m, 2H), 0.93-0.85 (m, 2H). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 523.1; 保持時間: 0.966分
工程Ｂ。実施例１１６および１１７
実施例１１６および１１７を、実施例１７および１８(工程Ｂ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体１１６Ａ(１８０mg、０.３０mmol)を使用して、合成した。粗製異性体混合物を次の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：酢酸アンモニウム含有水；勾配：３％Ｂに０分保持、２０分かけて３～４８％Ｂ、次いで１００％Ｂに０分保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション収集を開始した。各所望の生成物に対応するフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例１１６の化合物(５３mg、０.０９４mmol、３１％収率)を最初に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33-8.24 (m, 2H), 8.14-8.06 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.05-2.98 (m, 3H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.18 (br s, 2H), 1.90-1.76 (m, 7H), 1.74-1.60 (m, 4H), 1.54 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.16 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 1.02 (d, J=5.8 Hz, 6H), 0.65 (br s, 2H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 97.2 %; 観察質量: 565.60; 保持時間: 1.01分(方法2): 純度: 95.8 %; 観察質量: 565.40; 保持時間: 1.31分. TLR9 IC50 (nM) = 51
実施例１１７の化合物(２６mg、０.０４６mmol、１５％収率)を２番目に溶出する異性体として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34-8.22 (m, 2H), 8.16-8.05 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 4.26-4.05 (m, 2H), 3.93-3.77 (m, 1H), 3.66-3.39 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.20-2.91 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 1H), 2.49-2.34 (m, 1H), 2.33-1.90 (m, 10H), 1.32 (br s, 6H), 1.15 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 0.66 (br s, 2H) (3プロトン不明瞭). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 94.8 %; 観察質量: 565.30; 保持時間: 1.05分(方法2): 純度: 96.2 %; 観察質量: 565.30; 保持時間: 1.53分. TLR9 IC50 (nM) = 71
実施例１１８
６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
ＮａＢＨ３ＣＮ(５０mg、０.７８mmol)のメタノール(２mL)溶液に、ＺｎＣｌ２(ＴＨＦ中０.５Ｍ)(０.１３mL、０.２６mmol)溶液、中間体２２Ｃ(遊離アミン形態)(１００mg、０.２６mmol)および８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－オン(１４０mg、０.７８mmol)を連続して加えた。得られた懸濁液を６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ(分取方法３)により精製して、表題化合物(２７mg、０.０４８mmol、１８％収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16-8.04 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 3H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 5H), 2.24-2.04 (m, 4H), 1.87-1.44 (m, 13H), 0.87 (d, J=5.4 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法6): 純度: 96.5%; 観察質量: 549.4; 保持時間: 2.368分. TLR9 IC50 (nM) = 120
実施例１１９
６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,７－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体１１９Ａ。１,７－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールの製造
中間体１１９Ａを、中間体８８Ｅ(工程Ａ～Ｅ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として１－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－４－ニトロ－ベンゼンを使用して、合成した。分析的ＬＣ／ＭＳ(方法７)：観察質量：３８４.１；保持時間：０.６１３分
工程Ｂ。実施例１１９
ＺｎＣｌ２(２Ｍ溶液のＴＨＦ)(０.１mL)のメタノール(２mL)溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ(５０mg、０.７８mmol)を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで中間体１１９Ａ(６０mg、０.１６mmol)および１－イソプロピルピペリジン－４－オン(１１０.５mg、０.７８mmol)をくわえた。混合物を６０℃で２時間撹拌後、粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法３)により精製して、表題化合物(２２mg、２７％収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.19-3.00 (m, 7H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.35-2.10 (m, 2H), 2.01-1.77 (m, 8H), 1.13 (s, 6H). 分析的LC/MS (方法6): 純度: 97.9%; 観察質量: 509.2; 保持時間: 0.562分. TLR9 IC50 (nM) = 1100
実施例１２０
６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,５－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体１１９Ａ。１,５－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールの製造
中間体１２０Ａを、中間体８８Ｅ(工程Ａ～Ｅ)の製造について記載する一般法に従い、出発物質として１－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－４－ニトロ－ベンゼンを使用して、合成した。分析的ＬＣ／ＭＳ(方法７)：観察質量：３８４.２；保持時間：０.５８４分
工程Ｂ。実施例１２０
実施例１２０を、実施例１１９の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体１２０Ａ(１００mg、０.２６mmol)を使用して、合成した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法３)により精製して、表題化合物(５１mg、３７％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15-8.05 (m, 4H), 7.49 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 2H), 2.79-2.62 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37-2.15 (m, 3H), 2.08 (t, J = 11.5, 2.2 Hz, 2H), 1.85-1.71 (m, 6H), 1.51-1.35 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法6): 純度: 95.6%; 観察質量: 509.2; 保持時間: 0.57分. TLR9 IC50 (nM) = 180
実施例１２１
６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体１２１Ａ。４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールの製造
中間体１２１Ａを、中間体１１Ｄ(工程Ａ～Ｅ)の製造について記載する一般法に従い、必要に応じて４－メチルスルホニルベンズアルデヒドを置き換えて、合成した。分析的ＬＣ／ＭＳ(方法８)：観察質量：３７０.１；保持時間：０.８７３分
工程Ｂ。実施例１２１
実施例１２１を、実施例１１８の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体１２１Ａ(１００mg、０.２７mmol)を使用して、合成した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法３)により精製して、表題化合物(６５mg、０.１１mmol、４３％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 5H), 2.72-2.60 (m, 5H), 2.33-2.24 (m, 4H), 2.04-1.69 (m, 11H), 1.68-1.61 (m, 2H), 0.98 (d, J=5.4 Hz, 6H) (2プロトン不明瞭). 分析的LC/MS (方法6): 純度: 96.7%; 観察質量: 535.2; 保持時間: 2.41分. TLR9 IC50 (nM) = 19
実施例１２２
２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体１２２Ａ。２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－１,４－ジメチル－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールの製造
中間体１２２Ａを、中間体１１２Ｅ(工程Ｄ～Ｅ)の製造について記載する一般法に従い、必要に応じて３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)ベンズアルデヒドを置き換えて、合成した。分析的ＬＣ／ＭＳ(方法７)：観察質量：４０２.２；保持時間：０.４４２分
工程Ｂ。実施例１２２
実施例１２１を、実施例１１９の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体１２２Ａ(１００mg、０.２５mmol)を使用して、合成した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法３)により精製して、表題化合物(１９mg、０.０３６、１４％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.19-8.11 (m, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.24-3.12 (m, 4H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.54-2.38 (m, 5H), 2.06-1.83 (m, 6H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法6): 純度: 97.2%; 観察質量: 527.1; 保持時間: 1.387分. TLR9 IC50 (nM) = 140
実施例１２３および１２４
６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体１２３Ａ。６－(１－(８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールの製造
中間体１２３Ａを、中間体８４Ａの製造について記載する一般法に従い、必要に応じて中間体１２２Ａを置き換えて合成して、表題化合物を得た。分析的ＬＣ／ＭＳ(方法８)：観察質量：５１１.３；保持時間：０.５９０分
工程Ｂ。実施例１２３および１２４
メタノール(５mL)中の中間体１２３Ａ(１００mg、０.２０mmol)およびシクロブタノン(１００mg、１.４mmol)の混合物に、ＡｃＯＨ(０.２０mL、３.５mmol)を加えた。０.５時間撹拌後、ＮａＢＨ３ＣＮ(１５０mg、２.３mmol)を加え、反応混合物をＮ２下撹拌した。１８時間後、粗製反応混合物を分取ＨＰＬＣ(分取方法３)により精製して、表題化合物を得た。
実施例１２３の化合物(１.３mg、１％収率)を白色固体として単離して、最初に溶出する異性体であった。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.03 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.34-3.20 (m, 4H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.60-2.58 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.05-1.53 (m, 20H). 分析的LC/MS (方法6): 純度: 92.7%; 観察質量: 565.3; 保持時間: 0.869分. TLR9 IC50 (nM) = 890
実施例１２４の化合物(９.１mg、８％収率)を白色固体として単離して、２番目に溶出する異性体であった。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.03 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.21-3.20 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.02 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 6H), 1.77-1.54 (m, 10H). 分析的LC/MS (方法6): 純度: 96.2%; 観察質量: 565.3; 保持時間: 0.882分. TLR9 IC50 (nM) = 580
実施例１２５
６－(６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン
工程Ａ。中間体１２５Ａ。６－(１,４－ジメチル－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジンの製造
中間体１２４Ａを、中間体１１２Ｅ(工程Ｄ～Ｅ)の合成について記載する一般法に従い、必要に応じて８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン－６－カルボアルデヒドを置き換えて、合成した。分析的ＬＣ／ＭＳ(方法８)：観察質量：３７７.２；保持時間：０.４８５分
工程Ｂ。実施例１２５
実施例１２５を、実施例１１９の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体１２５Ａ(６０mg、０.１６mmol)を使用して、合成した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法３)により精製して、表題化合物(３５mg、０.０６９mmol、４３％収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.22-3.12 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.47-2.37 (m, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.03-1.86 (m, 6H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.11 (d, J= 8.4 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法6): 純度: 98.2 %; 観察質量: 502.1; 保持時間: 0.909分. TLR9 IC50 (nM) = 28
実施例１２６
６－(６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン
実施例１２６を、実施例１１８の製造について記載する一般法に従い、出発物質として中間体１２５Ａ(８０mg、０.２１mmol)を使用して、合成した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法３)により精製して、表題化合物(２１mg、０.０３７mmol、１７％収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.34-3.32 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 5H), 2.35-2.23 (m, 4H), 2.07-1.56 (m, 13H), 0.96 (d, J= 6.9 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法6): 純度: 97.8 %; 観察質量: 542.3; 保持時間: 0.596分. TLR9 IC50 (nM) = 590
次の実施例化合物を、適切な出発物質、反応材および条件を使用して、本明細書の他の箇所に記載する一般法に従い、製造した。
実施例３６３
１,４－ジメチル－６－(４－(１－メチルピペリジン－４－イル)フェニル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
１,４－ジオキサン(２mL)中の中間体２２Ａ(４０mg、０.１１mmol)、１－メチル－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペリジン(４０mg、０.１３mmol)、XPhos Pd G3(８.９mg、１１μmol)およびリン酸三カリウム(０.１９mL、０.３７mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、９５℃で１０時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ(分取方法４)により精製した。得られた生成物を１.５Ｍ Ｋ３ＰＯ４溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下の溶媒除去により、表題生成物(２６mg、０.０５３mmol、５０％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 474.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.24 (br s, 2H), 2.06-1.93 (m, 4H). TLR9 IC50 = 140 nM
実施例３６４
１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)ピペリジン－４－イル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体３６４Ａ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
１,４－ジオキサン(２０mL)中の中間体２２Ａ(４００mg、１.１mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(５３０mg、１.４mmol)、XPhos Pd G3(８９mg、０.１１mmol)およびリン酸三カリウム(１.９mL、３.７mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、９５℃で１０時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(３０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(１２０mL)で希釈し、塩水(２５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲル、固体負荷、４５～９５％酢酸エチル／ヘキサン)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(５２０mg、０.９３mmol、８８％収率)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 560.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20-8.15 (m, 2H), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.75 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.92-2.69 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.81 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.55 (qd, J=12.6, 4.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)
工程Ｂ。中間体３６４Ｂ。１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(ピペリジン－４－イル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールの製造
中間体３６４Ａ(５２０mg、０.９２mmol)のジクロロメタン(１５mL)溶液に、０℃ＴＦＡ(１５mL、２００mmol)を１分間かけて加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残留物に１.５Ｍ Ｋ３ＰＯ４溶液(１０mL)を加え、混合物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下の溶媒除去により、表題化合物(４２０mg、０.９２mmol、１００％収率)をベージュ色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 460.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20-8.17 (m, 2H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.80-7.74 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.42 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.05 (q, J=11.8 Hz, 2H), 2.92 (tt, J=12.1, 3.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H)
工程Ｃ。実施例３６４
中間体３６４Ｂ(４５mg、０.０９８mmol)、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン(３９mg、０.３９mmol)、硫酸マグネシウム(２４０mg、２.０mmol)および酢酸(０.０５６mL、０.９８mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、室温でナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(９３mg、０.４４mmol)を一度に加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。不均質混合物を酢酸エチル(５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮乾固した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(分取方法４)により精製した。得られた生成物を１.５Ｍ Ｋ３ＰＯ４溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下の溶媒除去により、表題化合物(１５mg、０.０２６mmol、２７％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 544.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20-8.16 (m, 2H), 8.15-8.11 (m, 2H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.14-2.94 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.34-2.15 (m, 1H), 1.97-1.44 (m, 8H). TLR9 IC50 = 310 nM
実施例３６５
６－(６－(１－イソプロピルピペリジン－４－イル)ピリジン－３－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体３５６Ａ。１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールの製造
１,４－ジオキサン(８mL)中の中間体２２Ａ(２００mg、０.５３mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(２１０mg、０.８４mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４３mg、０.０５３mmol)および酢酸カリウム(１６０mg、１.６mmol)の混合物を、加圧反応容器で１００℃で１５時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、酢酸エチル(５０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、固体負荷、５０～９０％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、表題中間体(１７０mg、０.３９mmol、７５％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 426.8. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17-8.11 (m, 2H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.42 (s, 12H)
工程Ｂ。実施例３６５
１,４－ジオキサン(３mL)中の中間体３６５Ａ(５７mg、０.１３mmol)、５－ブロモ－２－(１－イソプロピルピペリジン－４－イル)ピリジン(３０mg、０.１１mmol)、XPhos Pd G3(９.０mg、１１μmol)およびリン酸三カリウム(０.１９mL、０.３７mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、９５℃で７時間加熱した。室温に冷却後、残留物をＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣ(分取方法４)により精製した。得られた残留物を１.５Ｍ Ｋ３ＰＯ４溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、表題化合物(２５mg、０.０４７mmol、４４％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 503.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.93 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.24-3.09 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.99-2.77 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.43 (br s, 2H), 2.19-1.95 (m, 4H), 1.18 (br d, J=5.7 Hz, 6H). TLR9 IC50 = 300 nM
実施例３６６
１－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)フェネチル)－４－メチルピペリジン－４－オール
工程Ａ。中間体３６６Ａ。１－(４－ブロモフェネチル)－４－メチルピペリジン－４－オールの製造
２－(４－ブロモフェニル)アセトアルデヒド(３８０mg、１.９mmol)、４－メチルピペリジン－４－オール(６５０mg、５.７mmol)、硫酸マグネシウム(４５００mg、３８mmol)および酢酸(１.１mL、１９mmol)のＤＭＦ(８mL)溶液に、室温で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１６００mg、７.５mmol)を一度に加えたを加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。不均質混合物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(１２０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２×２０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、０～８％メタノール／ジクロロメタン)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、生成物を減圧下乾燥させて、表題中間体(２００mg、０.６８mmol、３６％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 297.9. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.47-7.29 (m, 2H), 7.16-6.96 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.71-2.54 (m, 4H), 2.44 (td, J=11.0, 2.7 Hz, 2H), 1.78-1.58 (m, 4H), 1.26 (s, 3H)
工程Ｂ。中間体３６６Ｂ。４－メチル－１－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェネチル)ピペリジン－４－オールの製造
１,４－ジオキサン(６mL)中の中間体３６６Ａ(０.２０ｇ、０.６７mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(０.２７ｇ、１.１mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０５５ｇ、０.０６７mmol)および酢酸カリウム(０.２０ｇ、２.０mmol)の混合物を、加圧反応容器で１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(６０mL)で希釈し、塩水(１５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、０～１０％メタノール／ジクロロメタン)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題中間体(５２mg、０.１５mmol、２３％収率)をベージュ色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 346.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.9 Hz, 2H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.85-2.69 (m, 4H), 2.57 (br s, 2H), 1.83 (br s, 2H), 1.66 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H), 1.30 (s, 3H)
工程Ｃ。実施例３６６
１,４－ジオキサン(２mL)中の中間体２２Ａ(４５mg、０.１２mmol)、中間体３６６Ｂ(５１mg、０.１５mmol)、XPhos Pd G3(１０mg、０.０１２mmol)およびリン酸三カリウム(０.２１mL、０.４２mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、９５℃で１０時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ(分取方法４)により精製した。得られた残留物を１.５Ｍ Ｋ３ＰＯ４溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下の溶媒除去により、表題化合物(２５mg、０.０４８mmol、４１％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 518.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20-8.16 (m, 2H), 8.15-8.11 (m, 2H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (br d, J=7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.45-2.68 (m, 8H), 2.65 (s, 3H), 1.86-1.41 (m, 4H), 1.17 (br s, 3H). TLR9 IC50 = 450 nM
実施例３６７
１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体３６７Ａ。１－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペリジン－４－オンの製造
１,４－ジオキサン(２５mL)中の１－(４－ブロモフェニル)ピペリジン－４－オン(１.０ｇ、３.９mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(１.６ｇ、６.３mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.３２ｇ、０.３９mmol)および酢酸カリウム(１.２ｇ、１２mmol)の混合物を、加圧反応バイアルで１００℃で８時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、酢酸エチル(５０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇシリカゲル、固体負荷、１０～５０％酢酸エチル／ヘキサン)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題中間体(０.５４ｇ、１.８mmol、４５％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 302.0. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.72 (t, J=6.1 Hz, 4H), 2.56 (t, J=6.1 Hz, 4H), 1.36 (s, 12H)
工程Ｂ。中間体３６７Ｂ。４－(ピロリジン－１－イル)－１－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペリジンの製造
中間体３６７Ａ(２００mg、０.６６４mmol)、ピロリジン(０.１７mL、２.０mmol)、硫酸マグネシウム(１６００mg、１３mmol)および酢酸(０.３８mL、６.６mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５６０mg、２.７mmol)を一度に加えたを加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。不均質混合物を酢酸エチル(１５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮乾固した。残留物に１.５Ｍ Ｋ３ＰＯ４溶液(１０mL)を加え、混合物をジクロロメタン(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させたおよび濃縮した。粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、５～１８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題中間体(４０mg、０.１１mmol、１７％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 357.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.82 (br d, J=12.9 Hz, 2H), 2.82 (td, J=12.3, 2.4 Hz, 2H), 2.65 (br s, 4H), 2.22 (br s, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.83 (br s, 4H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.35 (s, 12H)
工程Ｃ。実施例３６７
１,４－ジオキサン(２mL)中の中間体２２Ａ(３４mg、０.０９０mmol)、中間体３６７Ｂ(３８mg、０.１１mmol)、XPhos Pd G3)(７.６mg、９.０μmol)およびリン酸三カリウム(０.１６mL、０.３１mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、９５℃で７時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ(分取方法４)により精製した。得られた残留物を１.５Ｍ Ｋ３ＰＯ４溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下の溶媒除去により、表題化合物(５.０mg、９.２μmol、１０％収率)を淡黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 529.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.90-2.72 (m, 8H), 2.10 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.95-1.59 (m, 8H). TLR9 IC50 = 510 nM
実施例３６８
１－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)フェニル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン
工程Ａ。中間体３６８Ａ。１－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)フェニル)ピペリジン－４－オンの製造
１,４－ジオキサン(５mL)中の中間体２２Ａ(１４０mg、０.３６mmol)、１－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペリジン－４－オン(１３０mg、０.４３mmol)、XPhos Pd G3(３０mg、０.０３６mmol)およびリン酸三カリウム(０.６２mL、１.３mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８５℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(６０mL)で希釈し、塩水(１５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、固体負荷、０～５％酢酸エチル)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題中間体(９８mg、０.２１mmol、５８％収率)を淡黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 474.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17-8.11 (m, 2H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.63 (t, J=6.0 Hz, 4H)
工程Ｂ。実施例３６８
中間体３６８Ａ(４５mg、０.０９５mmol)、ジメチルアミンのＴＨＦ(０.１７mL、０.３３mmol)、硫酸マグネシウム(２３０mg、１.９mmol)および酢酸(０.０５４mL、０.９５mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８１mg、０.３８mmol)を一度に加えたを加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。不均質混合物を酢酸エチル(５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ(方法４)により精製した。得られた残留物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下の溶媒除去により、表題化合物(１６mg、０.０３１mmol、３３％収率)を淡黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 503.3. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17-8.11 (m, 2H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.50 -2.41 (m. 1H), 2.42 (s, 6H), 2.03 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H). TLR9 IC50 = 410 nM
実施例３６９
１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－((４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体３６９Ａ。４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンズアルデヒドの製造
１,４－ジオキサン(１５mL)中の中間体２２Ａ(４００mg、１.１mmol)、４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンズアルデヒド(３１０mg、１.３mmol)、XPhos Pd G3(８９mg、０.１１mmol)およびリン酸三カリウム(１.９mL、３.７mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、９５℃で７時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(３０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(１２０mL)で希釈し、塩水(２５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲル、固体負荷、４５～９５％酢酸エチル／ヘキサン)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題中間体(３６０mg、０.８９mmol、８４％収率)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 405.0. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 10.11 (s, 1H), 8.18-8.13 (m, 2H), 8.07-8.03 (m, 2H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)
工程Ｂ。実施例３６９
中間体３６９Ａ(４０mg、０.０９９mmol)、４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン(４６mg、０.３０mmol)、硫酸マグネシウム(２４０mg、２.０mmol)および酢酸(０.０５７mL、０.９９mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８４mg、０.３９６mmol)を一度に加えたを加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。不均質混合物を酢酸エチル(５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ(分取方法４)により精製した。得られた残留物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下の溶媒除去により、表題化合物(１３mg、０.０２３mmol、２４％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 543.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.60 (br s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.05 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.18-1.54 (m, 15H). TLR9 IC50 = 120 nM
実施例３７０
１,４－ジメチル－６－(４－((６－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)メチル)フェニル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
中間体３６９Ａ(３５mg、０.０８７mmol)、２－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン二塩酸塩(５６mg、０.３０mmol)、トリエチルアミン(８４μL、０.６１mmol)、硫酸マグネシウム(２１０mg、１.７mmol)および酢酸(５９μL、１.０mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８３mg、０.３８９mmol)を一度に加えたを加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。不均質混合物を酢酸エチル(５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮乾固した。粗製残留物を分取ＨＰＬＣ(分取方法４)により精製した。得られた残留物を１.５Ｍ Ｋ３ＰＯ４溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下の溶媒除去により、表題化合物(３４mg、０.０６５mmol、７５％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 501.1. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17-8.12 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.54 (br s, 4H), 3.43 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). TLR9 IC50 = 56 nM
実施例３７１
６－(４－((６－イソブチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体３７１Ａ。ｔｅｒｔ－ブチル６－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－カルボキシラートの製造
中間体３６９Ａ(１５０mg、０.３７mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－カルボキシラート、シュウ酸塩(３７０mg、１.３mmol)、トリエチルアミン(０.２６mL、１.９mmol)、硫酸マグネシウム(８９０mg、７.４mmol)および酢酸(５９μL、１.０mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３１０mg、１.５mmol)を一度に加えたを加えた。混合物を室温で２２時間撹拌した。不均質混合物を酢酸エチル(１５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチル(１２０mL)で希釈し、１.５Ｍ Ｋ３ＰＯ４溶液(２×１５mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、０～６％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２)により精製して、表題中間体(１７０mg、０.２９０mmol、７８％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 587.3. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17-8.13 (m, 2H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.40 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
工程Ｂ。中間体３７１Ｂ。６－(４－((２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールの製造
中間体３７１Ａ(１７０mg、０.２８mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に、０℃でＴＦＡ(３mL、３８.９mmol)を１分間かけて加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残留物に１.５Ｍ Ｋ３ＰＯ４溶液(１０mL)を加え、混合物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の減圧除去により表題中間体(５６mg、０.１２mmol、４１％収率)をベージュ色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS (M+H)+ = 487.2
工程Ｃ。実施例３７１
中間体３７１Ｂ(２６mg、０.０５３mmol)、イソブチルアルデヒド(１５mg、０.２１mmol)、硫酸マグネシウム(１３０mg、１.１mmol)および酢酸(０.０３１mL、０.５３mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５１mg、０.２４mmol)を一度に加えた。混合物を室温で３６時間撹拌した。不均質混合物を酢酸エチル(５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製した。得られた残留物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下の溶媒除去により、表題化合物(１５mg、０.０２８mmol、５２％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 543.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.52-3.30 (m, 8H), 3.14 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.29 (br s, 2H), 1.76-1.58 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 6H). TLR9 IC50 = 55 nM
実施例３７２
１－シクロプロピル－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－((４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体３７１Ａ。５－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－３－メチル－２－ニトロ－アニリンの製造
ＤＭＳＯ(４０mL)中の５－ブロモ－１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロ－ベンゼン(５.０ｇ、２１mmol)およびシクロプロパンアミン(１.２ｇ、２１mmol)の混合物に、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(５.７mL、６５mmol)を加えた。得られた混合物を９０℃一夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(３００mL)で希釈し、水(３×１００mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として１：３酢酸エチル／石油エーテル)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題中間体(５.５ｇ、９５％収率)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 271.1
工程Ｂ。中間体３７１Ｂ。５－ブロモ－Ｎ１－シクロプロピル－３－メチル－ベンゼン－１,２－ジアミンの製造
中間体３７２Ａ(５.０ｇ、１８mmol)のエタノール(３０mL)および水(８mL)溶液を窒素で３回脱気し、その後鉄粉(１１ｇ、１９０mmol)を加えた。反応容器を３回排気および窒素でバックフィルした。混合物を７０℃一夜撹拌した。室温に冷却後、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮して、表題中間体(４.２ｇ粗製)を淡黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 242.1
工程Ｃ。中間体３７１Ｃ。６－ブロモ－１－シクロプロピル－４－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ベンゾイミダゾールの製造
ＤＭＦ(３０mL)および水(１mL)中の中間体３７２Ｂ(４.２ｇ、１７mmol)および４－メチルスルホニルベンズアルデヒド(３.３ｇ、１７.９１mmol)の混合物に、オキソン(１１ｇ、１８mmol)を加えた。混合物を９０℃一夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(３００mL)で希釈し、水(３×１００mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題中間体(２.６ｇ、３６％収率)を灰色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 405.1. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.90 (s, 1H), 8.16-8.10 (m, 4H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.24-1.19 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H)
工程Ｄ。中間体３７１Ｄ。４－(１－シクロプロピル－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンズアルデヒドの製造
１,４－ジオキサン(１４mL)中の中間体３７２Ｃ(３００mg、０.７４mmol)、４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンズアルデヒド(２２０mg、０.９５mmol)、XPhos Pd G3(６３mg、０.０７４mmol)およびリン酸三カリウム(１.３mL、２.６mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、９５℃で８時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(１２０mL)で希釈し、塩水(２０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲル、固体負荷、３５～９０％酢酸エチル／ヘキサン)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題中間体(１１０mg、０.２６mmol、３５％収率)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 431.0
工程Ｅ。実施例３７２
中間体３７２Ｄ(３０mg、０.０７０mmol)、４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン(３８mg、０.２４mmol)、硫酸マグネシウム(１７０mg、１.４mmol)および酢酸(５９μL、１.０mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(６７mg、０.３１mmol)を一度に加えたを加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。不均質混合物を酢酸エチル(５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ(分取方法４)により精製した。得られた残留物を１.５Ｍ Ｋ３ＰＯ４溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下の溶媒除去により、表題化合物(１２mg、０.０１９mmol、２７％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 569.1. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.26-8.19 (m, 2H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.44 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 3.67-3.57 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.09-2.93 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.18-1.77 (m, 13H), 1.22-1.16 (m, 2H), 0.89-0.74 (m, 2H). TLR9 IC50 = 54 nM
次の実施例化合物を、適切な出発物質、反応材および条件を使用して、本明細書の他の箇所に記載する一般法に従い、製造した。
実施例４１６
６－(４－((１－イソプロピルピペリジン－４－イル)オキシ)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール
工程Ａ。中間体４１６Ａ。ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)フェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの製造
４０mLバイアルに、中間体２２Ａ(２３０mg、０.６１mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(２５０mg、０.６１mmol)、XPhos Pd G3(２６mg、０.０３０mmol)、１,４－ジオキサン(１０mL)、続いて水(２mL)に溶解したリン酸三カリウム(４５０mg、２.１mmol)を加えた。容器をＮ２でフラッシュし、反応混合物を８５℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却し、水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝ＭｅＯＨ；３０分勾配；０％Ｂ～１５％Ｂ；流速＝６０mL／分)により精製した。生成物に対応するフラクションを合わせ、濃縮し、減圧下乾燥させて、表題化合物(３４０mg、０.５９mmol、９７％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.26-8.18 (m, 2H), 8.15-8.06 (m, 2H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 3H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 3H), 1.22 (s, 9H) (1プロトン不明瞭). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 576.3; 保持時間: 1.821分
工程Ｂ。中間体４１６Ｂ。１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(ピペリジン－４－イルオキシ)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール塩酸塩の製造
１００mLナスフラスコに、中間体４１６Ａ(３４０mg、０.５９mmol)、ＭｅＯＨ(２０mL)および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(１０mL)を加えた。３０分後、溶媒を濃縮し、残留物をトルエン(２×)と共蒸発し、生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(３００mg、０.５９mmol、１００％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.37-8.31 (m, 2H), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 3H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 3H), 3.28-3.18 (m, 3H), 2.77 (s, 3H) (1プロトン不明瞭). 分析的LC/MS (方法4): 観察質量: 476.2; 保持時間: 1.025分
工程Ｃ。実施例４１６
４０mLバイアルに、中間体４１６Ｂ(６０mg、０.１２mmol)、プロパン－２－オン(３４mg、０.５９mmol)、ＡｃＯＨ(７.４μL、０.１３mmol)、硫酸マグネシウム(２１０mg、１.８mmol)およびＤＭＦ(２mL)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１２０mg、０.５９mmol)を加え、反応混合物を撹拌した。１８時間後、反応混合物を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３(４０mL)で希釈し、濾過した。濾液を１０％ＫＯＨ(固形ＮａＣｌで飽和)(２０mL)に分配し、層を分離した。水相を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３(１０mL)で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(分取方法１)により精製して、表題化合物(４９mg、０.０９５mmol、７９％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19-8.11 (m, 4H), 7.73-7.65 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 4.55-4.46 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.64 (s, 5H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.08 (br d, J=6.4 Hz, 6H). 分析的LC/MS (方法1): 純度: 97.3 %; 観察質量: 518.22; 保持時間: 1.14分(方法2): 純度: 97.1 %; 観察質量: 518.12; 保持時間: 1.50分. TLR9 IC50 (nM) = 1200
次の実施例化合物を、適切な出発物質、反応材および条件を使用して、本明細書の他の箇所に記載する一般法に従い、製造した。
次の実施例化合物を、適切な出発物質、反応材および条件を使用して、本明細書の他の箇所に記載する一般法に従い、製造した。
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的性質を、いくつかの生物学的アッセイにより確認し得る。次の例示的生物学的アッセイを、本発明の化合物で行っている。
ＴＬＲ７／８／９阻害レポーターアッセイ
ヒトＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９受容体を過剰発現するHEK-BlueTM細胞(Invivogen)を使用して、５個のＮＦ－κＢおよびＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモーターの制御下の誘導性ＳＥＡＰ(分泌型胚アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を使用して、これらの受容体の阻害剤をスクリーニングした。簡潔には、細胞をグライナー３８４ウェルプレートに播種し(ウェルあたりＴＬＲ７は１５０００細胞、ＴＬＲ８は２０,０００細胞およびＴＬＲ９は２５,０００細胞)、次いで化合物のＤＭＳＯ溶液で処理して、０.０５nM～５０μM範囲の最終用量応答濃度とする。化合物の３０分間の室温での前処理後、細胞をＴＬＲ７リガンド(最終濃度７.５μMのガーディキモド)、ＴＬＲ８リガンド(最終濃度１５.９μMのＲ８４８)またはＴＬＲ９リガンド(最終濃度５nMのＯＤＮ２００６)で刺激して、ＳＥＡＰ産生を誘導するＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化する。２２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベーション後、ＳＥＡＰレベルを、製造業者の明細に従い、ＳＥＡＰ検出を可能とする細胞培養培地であるHEK-BlueTM検出試薬(Invivogen)を加えて、決定する。パーセント阻害を、既知阻害剤で処理したウェルと比較して、アゴニストおよびＤＭＳＯ単独で処理したウェルに存在するHEK-Blueシグナルの％減少として決定する。










ｎ.ｄ.：測定せず

Claims (13)

  1. 式(Ｉ)：
    〔式中、
    Ｑ１およびＱ２の一方はＡであり、Ｑ１およびＱ２の他方はＲ５であり；
    Ｇは：
    (ｉ)Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－２フルオロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲｘＲｘ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｘＲｘ、－ＮＲｘＳ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＲｘＲｘおよび－Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ２ＣＨ３)２から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニル；
    (ii)
    (iii)
    (iv)
    (ｖ)
    から選択される９員ヘテロ環式環；または
    (vi)
    から選択される１０員ヘテロ環式環
    であり；
    Ａはピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、６－アザビシクロ[３.２.１]オクタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルであり、各々－Ｌ－Ｒ４および０～３個のＲ４ｂで置換されており；
    Ｌは結合、－(ＣＲｘＲｘ)１－２－、－Ｏ－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＲｘＲｘ)０－２－であり；
    Ｒ１は水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはＣ３－４シクロアルキルであり；
    各Ｒ２は独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２シアノアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－４Ｏ(Ｃ１－４アルキル)、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－(ＣＨ２)１－４Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＮＲｘＲｘ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－５ヒドロキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ２－６アルコキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＮＲｙＲｙ、－ＮＲｙ(Ｃ１－３フルオロアルキル)、－ＮＲｙ(Ｃ１－４ヒドロキシアルキル)、－ＮＲｘＣＨ２(フェニル)、－ＮＲｘＳ(Ｏ)２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＮＲｘＣ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－ＮＲｘＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１－３アルキル)２、－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)Ｎ(Ｃ１－３アルキル)２、－(ＣＨ２)０－２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－(ＣＨ２)０－２(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ－オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは－Ｃ(Ｏ)(チアゾリル)であり；
    Ｒ２ａはＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－(ＣＨ２)０－４Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、Ｃ３－６シクロアルキル、－(ＣＨ２)１－３Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり；
    各Ｒ２ｂは独立して水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)０－３Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)１－３(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＣＲｘ＝ＣＲｘＲｘまたは－ＣＲｘ＝ＣＨ(Ｃ３－６シクロアルキル)であり；
    Ｒ２ｃはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；
    Ｒ２ｄはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；ただし、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの一方はＲ２ａであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの他方はＲ２ｂであり；
    Ｒ４は：
    (ｉ)－Ｎ(ＣＨ３)２；
    (ii)各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニル；または
    (iii)
    であり；
    各Ｒ４ａは独立して－ＯＨまたは－ＣＨ３から選択される０～２個の置換基で置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－(ＣＨ２)１－２Ｏ(Ｃ１－２アルキル)、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(オキセタニル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)、－ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＮＲｘ(Ｃ３－６シクロアルキル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、フェニルまたはピペリジニルであり；
    Ｒ４ｂはＦ、Ｃｌまたは－ＣＨ３であり；
    各Ｒ４ｃは独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルであり；
    各Ｒ５は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり；
    各Ｒｘは独立して水素または－ＣＨ３であり；
    各Ｒｙは独立して水素またはＣ１－６アルキルであり；
    ｍは０、１または２であり；
    ｎは０、１または２であり；
    ｐは０、１、２、３または４であり；そして
    ｑは１または２である。
    の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  2. Ｑ１がＲ５であり、Ｑ２がＡである、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  3. Ｑ１がＡであり、Ｑ２がＲ５である、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  4. Ｇが：
    (ｉ)Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｘＲｘ、－ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＲｘＲｘおよび－Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ２ＣＨ３)２から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニル；
    (ii)
    (iii)
    (iv)
    (ｖ)
    から選択される９員ヘテロ環式環；または
    (vi)
    から選択される１０員ヘテロ環式環
    であり；
    Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～２個のＲ４ｂで置換されているピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルであり；
    Ｌが結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｏ－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)０－２－であり；
    Ｒ１が水素、Ｃ１－３アルキルまたはＣ１－２フルオロアルキルであり；
    各Ｒ２が独立してＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２シアノアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－２アミノアルキル、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)またはフェニルであり；
    Ｒ２ａがＣ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－(ＣＨ２)１－３ＯＣＨ３、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり；
    各Ｒ２ｂが独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－２アルキル)、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)１－３(シクロプロピル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－２アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＣＲｘ＝ＣＨ２または－ＣＨ＝ＣＨ(Ｃ３－６シクロアルキル)であり；
    Ｒ４が：
    (ｉ)各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[３.３]ヘプタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニル；または
    (ii)
    であり、
    各Ｒ４ａが独立して－ＯＨまたは－ＣＨ３から選択される０～２個の置換基で置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－(ＣＨ２)１－２ＯＣＨ３、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(オキセタニル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)、－ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＮＲｘ(シクロプロピル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、フェニルまたはピペリジニルであり；
    Ｒ４ｂがＦまたは－ＣＨ３であり；
    各Ｒ４ｃが独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルであり；そして
    各Ｒ５が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはシクロプロピルである、
    請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  5. Ｇが：
    (ｉ)Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、－Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、－ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３および－Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ２ＣＨ３)２から独立して選択される０～２個の置換基で置換されているフェニル；
    (ii)
    (iii)
    から選択される９員ヘテロ環式環；または
    (iv)
    から選択される１０員ヘテロ環式環
    であり；
    Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～２個のＲ４ｂで置換されているピペリジニル、フェニル、ピリジニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルであり；
    Ｌが結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－または－Ｏ－であり；
    Ｒ１が水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；
    各Ｒ２が独立してＦ、－ＣＨ３または－ＯＣＨ３であり；
    Ｒ４が各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ピリジニル、アザスピロ[３.３]ヘプタニル、アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、ジアザスピロ[３.３]ヘプタニルまたはヘキサヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロリルであり；
    Ｒ４ａが独立して－ＯＨまたは－ＣＨ３から選択される０～２個の置換基で置換されている－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロプロピル、シクロブチル、－ＣＨ２(シクロプロピル)、－ＣＨ２(シクロブチル)、－ＣＨ２(オキセタニル)、－Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)(シクロプロピル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、フェニルまたはピペリジニルであり；そして
    各Ｒ５が独立して水素、－ＣＨ３または－ＣＦ３である、
    請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  6. Ｑ１がＲ５であり；
    Ｑ２がＡである、
    請求項５の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  7. Ｑ１がＡ；
    Ｑ２がＲ５であり；
    Ｇがジメトキシフェニルであり；
    Ａが－Ｌ－Ｒ４で置換されているピペリジニルであり；
    Ｌが結合であり；
    Ｒ１が水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２または－ＣＨ２ＣＨＦ２であり；
    各Ｒ２が独立してＦ、－ＣＨ３または－ＯＣＨ３であり；
    Ｒ４がＲ４ａで置換されているピペリジニルであり；
    Ｒ４ａが独立して－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２またはシクロプロピルであり；そして
    各Ｒ５が独立して水素または－ＣＦ３である、
    請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  8. 次のものである、請求項１またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩：
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２６)；
    ６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２７)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２８)；
    ６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２９)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３０)；
    ６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３１)；
    １－(２,２－ジフルオロエチル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３２)；
    ６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－(２,２－ジフルオロエチル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３３)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４)；
    ５－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３５)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３６)；
    ５－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３７)；
    １－(２,２－ジフルオロエチル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３８)；
    ５－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－(２,２－ジフルオロエチル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３９)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－エチル－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－エチル－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－６－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４２)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(４３)；
    ６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４４)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４５)；
    ６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(４６)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１－(２－イソブチル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(４７)；
    ６－(１－(２－(シクロプロピルメチル)－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４８)；
    ６－(１－(２－シクロブチル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４９)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(８－(１－イソブチルピペリジン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(５０)；
    ６－(８－(１－シクロプロピルピペリジン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(５１)；
    ６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(５２)；
    ６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(５３)；
    ２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(５４)；
    ６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(５５)；
    ２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(５６)；
    ６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(５７)；
    ６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(５８)；
    ４－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)キノリン(５９)；
    ２－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(６０)；
    ６－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジントリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(６１)；
    ２－(２,３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン－６－イル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(６２)；
    ６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－２－(４－(トリフルオロメトキシ)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(６３)；
    ２－(３－クロロ－４－メトキシフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(６４)；
    ２－(２,２－ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(６５)；
    ２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(６６)；
    ２－(３－ブロモ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(６７)；
    ２－(４－シクロプロピルフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(６８)；
    ２－(４－(ジフルオロメトキシ)－３－フルオロフェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(６９)；
    ２－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(７０)；
    ４－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－３,５－ジメチルイソキサゾールｅ(７１)；
    ５－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)キノリントリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(７２)；
    ２－(３－クロロ－４－(トリフルオロメトキシ)フェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(７３)；
    ６－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)イソキノリン(７４)；
    ６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－２－(４－(フェニルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(７５)；
    ２－(３－(ジフルオロメトキシ)フェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(７６)；
    ７－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(７７)；
    ２－(４－(ジフルオロメトキシ)フェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(７８)；
    ２－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)チアゾール(７９)；
    ６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－２－(２－(トリフルオロメトキシ)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾールトリス(２,２,２－トリフルオロアセテート)(８０)；
    ６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－２－(１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(８１)；
    ８－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)キノリン(８２)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(８３)；
    ６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(８４－８５)；
    ６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(８６)；
    ７－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(８７)；
    ４－フルオロ－５－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(８８)；
    ４－フルオロ－５－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(８９－９０)；
    ７－フルオロ－５－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(９１)；
    ７－フルオロ－５－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(９２－９３)；
    ７－フルオロ－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(９４－９５)；
    ５－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(９６)；
    ５－フルオロ－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(９７－９８)；
    ６－フルオロ－５－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(９９)；
    ６－フルオロ－５－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１００－１０１)；
    ７－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１０２)；
    ７－フルオロ－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１０３－１０４)；
    ４－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１０５)；
    ４－フルオロ－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１０６－１０７)；
    ４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(１－(オキセタン－３－イル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１０８－１０９)；
    ６－(１－(１－シクロブチルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１１０－１１１)；
    ４－(６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)ベンゼンスルホンアミド(１１２)；
    ７－フルオロ－６－(１－(１－イソプロピルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１１３－１１４)；
    １－シクロプロピル－４－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１１５)；
    １－シクロプロピル－４－フルオロ－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１１６－１１７)；
    ６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１１８)；
    ６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,７－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１１９)；
    ６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,５－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１２０)；
    ６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１２１)；
    ２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１２２)；
    ６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１２３－１２４)；
    ６－(６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(１２５)；
    ６－(６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(１２６)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－フルオロ－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１２７)；
    ６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１２８)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１２９)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－フルオロ－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３０)；
    ６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３１)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－７－フルオロ－６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３２)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－７－フルオロ－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３３)；
    ６－(１－(１－イソプロピルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３４)；
    ６－(１－(１－シクロブチルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３５)；
    ６－(１－(１－イソブチルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３６)；
    ６－(１－(１－(シクロプロピルメチル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３７)；
    ６－(１－(１－(シクロブチルメチル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３８)；
    ６－(１－(２－イソプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３９)；
    ６－(１－(２－シクロブチル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１４０)；
    ６－(１－(２－イソブチル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１４１)；
    ６－(１－(２－(シクロプロピルメチル)－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１４２)；
    ６－(１－(２－(シクロブチルメチル)－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１４３)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１４４－１４５)；
    ６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１４６－１４７)；
    ６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１４８－１４９)；
    ６－(１－(８－(シクロブチルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１５０－１５１)；
    ６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１５２－１５３)；
    ６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１５４－１５５)；
    ６－(１－(８－(シクロブチルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１５６－１５７)；
    １,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－(オキセタン－３－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１５８－１５９)；
    １,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１６０－１６１)；
    ６－(１－(８－(２－メトキシエチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１６２－１６３)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－６－(１－(８－(オキセタン－３－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１６４－１６５)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,４－ジメチル－６－(１－(８－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１６６－１６７)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(１－(８－(２－メトキシエチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１６８－１６９)；
    ６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７０)；
    ６－(４－(４－(シクロプロピルメチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７１)；
    ６－(４－(４－(シクロブチルメチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７２)；
    ６－(４－(４－(２－メトキシエチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７３)；
    ６－(４－(４－シクロブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７４)；
    ６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７５)；
    １,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(４－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７６)；
    ７－フルオロ－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７７)；
    ６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－７－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７８)；
    ６－(１’－(シクロプロピルメチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－７－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１７９)；
    ６－(１’－シクロブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－７－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８０)；
    ７－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(オキセタン－３－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８１)；
    ７－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８２)；
    ７－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(オキセタン－３－イルメチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８３)；
    ４－フルオロ－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８４)；
    ５－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８５)；
    ４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１’－(オキセタン－３－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８６)；
    ４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１’－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８７)；
    ４－フルオロ－５－(１’－(２－メトキシエチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８８)；
    ４－フルオロ－５－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１８９－１９０)；
    ５－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１９１－１９２)；
    ４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１－(８－(オキセタン－３－イルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１９３－１９４)；
    ４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１－(８－(オキセタン－３－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１９５－１９６)；
    ４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１－(８－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１９７－１９８)；
    ４－フルオロ－５－(１－(８－(２－メトキシエチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１９９－２００)；
    ７－フルオロ－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２０１)；
    ５－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２０２)；
    ５－(１’－(シクロプロピルメチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２０３)；
    ７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１’－(オキセタン－３－イルメチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２０４)；
    ５－(１’－シクロブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２０５)；
    ７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１’－(オキセタン－３－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２０６)；
    ７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１’－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２０７)；
    ７－フルオロ－５－(１’－(２－メトキシエチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２０８)；
    ７－フルオロ－５－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２０９－２１０)；
    ７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１－(８－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２１１－２１２)；
    ７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１－(８－(オキセタン－３－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２１３－２１４)；
    ５－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２１５－２１６)；
    ５－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２１７－２１８)；
    ７－フルオロ－６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２１９－２２０)；
    ５－フルオロ－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２２１)；
    ６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２２２)；
    ６－(１’－シクロブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２２３)；
    ６－(１’－(シクロプロピルメチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２２４)；
    ５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(オキセタン－３－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２２５)；
    ５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２２６)；
    ５－フルオロ－６－(１’－(２－メトキシエチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２２７)；
    ５－フルオロ－６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２２８－２２９)；
    ６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２３０－２３１)；
    ６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２３２－２３３)；
    ５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－(オキセタン－３－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２３４－２３５)；
    ５－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２３６－２３７)；
    ５－フルオロ－６－(１－(８－(２－メトキシエチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２３８－２３９)；
    ６－フルオロ－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２４０)；
    ５－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２４１)；
    ５－(１’－(シクロプロピルメチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２４２)；
    ５－(１’－シクロブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２４３)；
    ６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１’－(オキセタン－３－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２４４)；
    ６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１’－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２４５)；
    ６－フルオロ－５－(１’－(２－メトキシエチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２４６)；
    ６－フルオロ－５－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２４７－２４８)；
    ５－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２４９－２５０)；
    ５－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２５１－２５２)；
    ６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１－(８－(オキセタン－３－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２５３－２５４)；
    ６－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－５－(１－(８－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２５５－２５６)；
    ６－フルオロ－５－(１－(８－(２－メトキシエチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２５７－２５８)；
    ７－フルオロ－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２５９)；
    ６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２６０)；
    ６－(１’－(シクロプロピルメチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２６１)；
    ６－(１’－シクロブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２６２)；
    ７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(オキセタン－３－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２６３)；
    ７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２６４)；
    ７－フルオロ－６－(１’－(２－メトキシエチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２６５)；
    ７－フルオロ－６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２６６－２６７)；
    ６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２６８－２６９)；
    ６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２７０－２７１)；
    ７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－(オキセタン－３－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２７２－２７３)；
    ７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２７４－２７５)；
    ７－フルオロ－６－(１－(８－(２－メトキシエチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２７６－２７７)；
    ４－フルオロ－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２７８)；
    ４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(オキセタン－３－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２７９)；
    ４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２８０)；
    ４－フルオロ－６－(１’－(２－メトキシエチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２８１)；
    ６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２８２－２８３)；
    ４－フルオロ－６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２８４－２８５)；
    ４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－(オキセタン－３－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２８６－２８７)；
    ４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２８８－２８９)；
    ４－フルオロ－６－(１－(８－(２－メトキシエチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２９０－２９１)；
    ６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２９２－２９３)；
    ４－フルオロ－６－(１－(１－イソプロピルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２９４－２９５)；
    ４－フルオロ－６－(１－(１－イソブチルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２９６－２９７)；
    ６－(１－(１－(シクロプロピルメチル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２９８－２９９)；
    ４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３００－３０１)；
    ４－フルオロ－６－(１－(１－(２－メトキシエチル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３０２－３０３)；
    １,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(１－(オキセタン－３－イル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３０４－３０５)；
    １,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３０６－３０７)；
    ６－(１－(１－(２－メトキシエチル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３０８－３０９)；
    ７－フルオロ－６－(１－(１－イソブチルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３１０－３１１)；
    ６－(１－(１－シクロブチルアゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３１２－３１３)；
    ７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(１－(オキセタン－３－イル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３１４－３１５)；
    ７－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)アゼパン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３１６－３１７)；
    １,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－フェニル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３１８)；
    １－シクロプロピル－４－フルオロ－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３１９)；
    １－シクロプロピル－６－(１’－(シクロプロピルメチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－４－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３２０)；
    １－シクロプロピル－４－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３２１)；
    １－シクロプロピル－４－フルオロ－６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３２２－３２３)；
    １－シクロプロピル－６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３２４－３２５)；
    ６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－シクロプロピル－４－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３２６－３２７)；
    １－シクロプロピル－４－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３２８－３２９)；
    ６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,７－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３３０)；
    ６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,５－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３３１)；
    ６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３３２－３３３)；
    ６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３３４)；
    ６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３３５－３３６)；
    ６－(１’－シクロブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３３７)；
    ６－(１’－(シクロプロピルメチル)－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３３８)；
    ６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３３９)；
    ６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４０－３４１)；
    ２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４２)；
    ２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４３)；
    ２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４４)；
    ６－(１－(８－シクロプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４５)；
    ２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４６)；
    ６－(１－(８－シクロプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４７)；
    ２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４８)；
    ６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３４９－３５０)；
    ６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－２－(３－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３５１－３５２)；
    ６－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(３５３)；
    ６－(６－(１－(８－シクロプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(３５４)；
    ６－(６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(３５５－３５６)；
    ６－(６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(３５７)；
    ６－(６－(１－(８－(シクロプロピルメチル)－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(３５８)；
    ６－(６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(３５９)；
    ６－(６－(１－(８－シクロプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(３６０)；
    ６－(６－(１－(８－シクロブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(３６１)；
    ６－(６－(１－(８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－８－メトキシ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン(３６２)；
    １,４－ジメチル－６－(４－(１－メチルピペリジン－４－イル)フェニル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３６３)；
    １,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)ピペリジン－４－イル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３６４)；
    ６－(６－(１－イソプロピルピペリジン－４－イル)ピリジン－３－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３６５)；
    １－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)フェネチル)－４－メチルピペリジン－４－オール(３６６)；
    １,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３６７)；
    １－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)フェニル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３６８)；
    １,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－((４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３６９)；
    １,４－ジメチル－６－(４－((６－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)メチル)フェニル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３７０)；
    ６－(４－((６－イソブチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３７１)；
    １－シクロプロピル－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－((４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３７２)；
    Ｎ,Ｎ－ジメチル－１－(４－(１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)ピペリジン－４－アミン(３７４)；
    Ｎ,Ｎ－ジメチル－１－(４－(１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)ピペリジン－４－アミン(３７５)；
    １－(４－(２－(４－メトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３７６)；
    １－(４－(２－(３－フルオロフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３７７)；
    １－(４－(２－(４－フルオロフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３７８)；
    Ｎ,Ｎ－ジメチル－１－(４－(１－メチル－２－(２－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)ピペリジン－４－アミン(３７９)；
    １－(４－(２－(２－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３８０)；
    １－(４－(２－(３,５－ジフルオロフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３８１)；
    １－(４－(２－(３,４－ジフルオロフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３８２)；
    ４－(６－(４－((４－(ジメチルアミノ)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)ベンゾニトリル(３８３)；
    Ｎ,Ｎ－ジメチル－１－(４－(１－メチル－２－(３－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)ピペリジン－４－アミン(３８４)；
    １－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３８５)；
    １－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)フェニル)－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピペリジン－４－アミン(３８６)；
    ６－(３－フルオロ－４－((４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３８７)；
    ６－(３－フルオロ－４－((ｃｉｓ－５－メチルヘキサヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３８８)；
    ６－(４－((４－エチル－１,４－ジアゼパン－１－イル)メチル)－３－フルオロフェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３８９)；
    １－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)－２－フルオロベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３９０)；
    ６－(３,５－ジフルオロ－４－((４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３９１)；
    １－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)－２,６－ジフルオロベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(３９２)；
    Ｎ－シクロプロピル－１－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ－メチルピペリジン－４－アミン(３９３)；
    Ｎ－シクロプロピル－１－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)－２－フルオロベンジル)－Ｎ－メチルピペリジン－４－アミン(３９４)；
    １,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(ピロリジン－１－イルメチル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３９５)；
    ６－(４－((ｃｉｓ－５－イソブチルヘキサヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３９６)；
    ６－(４－((ｃｉｓ－５－イソプロピルヘキサヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３９７)；
    １,４－ジメチル－６－(４－((ｃｉｓ－５－メチルヘキサヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－イル)メチル)フェニル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３９８)；
    ６－(４－((６－イソプロピル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(３９９)；
    １,４－ジメチル－６－(４－(１’－メチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)フェニル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４００)；
    ６－(４－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０１)；
    ６－(４－((４－(アゼチジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０２)；
    ６－(４－((４－(アゼチジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－フルオロフェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０３)；
    ６－(３－フルオロ－４－((６－イソプロピル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０４)；
    ６－(３－フルオロ－５－((４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０５)；
    ６－(３－((４－(アゼチジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－フルオロフェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０５)；
    １－シクロプロピル－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(３－((４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０７)；
    １－シクロプロピル－４－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－((４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０８)；
    ４－フルオロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－((４－(ピロリジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４０９)；
    １－シクロプロピル－４－フルオロ－６－(４－((６－イソプロピル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)メチル)フェニル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１０)；
    １－シクロプロピル－４－フルオロ－６－(４－((６－イソブチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)メチル)フェニル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１１)；
    １－シクロプロピル－４－フルオロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－((６－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)メチル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１２)；
    ６－(４－((４－イソプロピルピペラジン－１－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１３)；
    ６－(４－((４－イソブチルピペラジン－１－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１４)；
    １－シクロプロピル－７－フルオロ－６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１５)；
    ６－(４－((１－イソプロピルピペリジン－４－イル)オキシ)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１６)；
    ６－(４－((１－イソブチルピペリジン－４－イル)オキシ)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１７)；
    ６－(１－((２,６－ジメチルピリジン－４－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１８)；
    １,４－ジメチル－６－(１－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(４１９)；
    ジエチル(４－(６－(１’－イソプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)フェニル)ホスホネート(４２０)；
    ジエチル(４－(６－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)フェニル)ホスホネート(４２１)；
    ジエチル(４－(６－(１’－シクロプロピル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)フェニル)ホスホネート(４２２)；
    １－((４－(１－(１ｌ５－エチル)－２－(ｐ－トリル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)フェニル)メチル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(４２３)；
    Ｎ－(４－(６－(４－((４－(ジメチルアミノ)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)フェニル)メタンスルホンアミド(４２４)；
    １－(４－(２－(４－(ジメチルアミノ)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(４２５)；
    １－(４－(２－(４－(１Ｈ－イミダゾール－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)ベンジル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン(４２６)；または
    Ｎ－(３－(６－(４－((４－(ジメチルアミノ)ピペリジン－１－イル)メチル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)フェニル)メタンスルホンアミド(４２７)。
  9. 請求項１～８の何れかの化合物の１以上またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  10. 病理学的線維症の処置に使用するための、請求項１～８の何れかの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１０に記載の使用のための化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であって、該病理学的線維症が肝線維症、腎線維症、胆管線維症または膵線維症である、化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  12. 非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)または原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)の処置に使用するための、請求項１～８の何れかの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  13. 特発性肺線維症(ＩＰＦ)の処置に使用するための、請求項１～８の何れかの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
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