EA041852B1 - 4-азаиндольные соединения - Google Patents

Description

Ссылка на родственную заявку

По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 62/599875, поданной 18 декабря 2017 г., которая включена в настоящий документ во всем объеме.

Предпосылки настоящего изобретения

Настоящее изобретение в целом относится к 4-азаиндольным соединениям, пригодным в качестве ингибиторов передачи сигналов с участием Toll-подобного рецептора 7, 8 или 9 (TLR7, TLR8, TLR9) или их комбинаций. Настоящее изобретение относится к 4-азаиндольным соединениям, композициям, содержащим такие соединения, и способам их применения. Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, которые можно применять для лечения патологических состояний, связанных с модуляцией TLR, таких как воспалительные и аутоиммунные заболевания, и к способам ингибирования активности TLR у млекопитающего.

Представители семейства рецепторов Toll/IL-1 являются важными регуляторами воспаления и резистентности хозяина. Семейство Toll-подобных рецепторов распознает молекулярные паттерны инфекционных организмов, в том числе бактерий, грибов, паразитов и вирусов (обзор см. Kawai Т. et al., Nature Immunol, 11:373-384 (2010)). Связывание лиганда с рецептором индуцирует димеризацию и рекрутинг адаптерных молекул к консервативному цитоплазматическому мотиву в рецепторе, называемом доменом рецептора Toll/IL-1 (TIR), за исключением TLR3, все TLR рекрутируют адаптерную молекулу MyD88. Представители семейства рецепторов IL-1 также содержат цитоплазматический мотив TIR и рекрутируют MyD88 при связывании с лигандом (обзор см. Sims J.E. et al., Nature Rev. Immunol, 10:89-102 (2010)).

Toll-подобные рецепторы (TLR) представляют собой семейство эволюционно консервативных трансмембранных рецепторов врожденного иммунитета, которые задействованы в первой линии обороны. В качестве рецепторов распознавания образов TLR защищают от чужеродных молекул, активируемых связанными с патогеном молекулярными паттернами (РАМР), или от поврежденной ткани, активируемой связанными с опасностью молекулярными паттернами (DAMP). Всего было выявлено 13 представителей семейства TLR, 10 из которых у человека, покрывающих либо поверхность клетки, либо эндосомный компартмент. TLR7-9 входят в число рецепторов, которые расположены в эндосомном компартменте и ответственны за ответную реакцию на одноцепочечную РНК (TLR7 и TLR8) или неметилированную одноцепочечную ДНК, содержащую цитозин-фосфат-гуаниновые (CpG) мотивы (TLR9).

Активация TLR7/8/9 может инициировать ряд воспалительных реакций (выработку цитокинов, активацию В-клеток и выработку IgG, реакцию с участием интерферона I типа). В случае аутоиммунных нарушений аберрантная длительная активация TLR7/8/9 приводит к ухудшению болезненных состояний. Тогда как было показано, что сверхэкспрессия TLR7 у мышей обостряет аутоиммунное заболевание, было обнаружено, что нокаут TLR7 у мышей защищает от развития заболевания склонных к заболеванию волчанкой MRL/lpr мышей. При двойном нокауте TLR7 и 9 наблюдали дополнительную усиленную защиту.

Поскольку лечение, предусматривающее модуляцию цитокинов, выработки IFN и активности Вклеток, может давать полезный эффект при многих патологических состояниях, сразу становится очевидным, что новые соединения, способные модулировать TLR7, и/или TLR8, и/или TLR9, и способы применения таких соединений могут давать существенные терапевтические преимущества для широкого спектра пациентов.

Настоящее изобретение относится к новому классу 4-азаиндольных соединений, которые, как было обнаружено, являются эффективными ингибиторами передачи сигналов с участием TLR7/8/9. Данные соединения предусмотрены как пригодные в качестве фармацевтических препаратов с требуемой стабильностью, биодоступностью, терапевтическим индексом и значениями токсичности, которые важны для возможности их применения в качестве лекарственных средств.

Краткое раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которые применимы в качестве ингибиторов передачи сигналов через Toll-подобный рецептор 7, 8 или 9 и применимы для лечения пролиферативных заболеваний, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний, или их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения пролиферативных, метаболических, аллергических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении хозяину терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей.

Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений формулы (I), включая в себя их соли.

- 1 041852

Настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одному из соединений формулы (I) или их солям для применения для лечения заболевания, выбранного из аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания.

Эти и другие особенности настоящего изобретения будут изложены в расширенной форме, по скольку раскрытие представлено далее.

Подробное описание изобретения

Первый аспект настоящего изобретения относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I):

Ri (R₅)n ^Н (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где G представляет собой

ОСН₃

I—{ у— осн₃ (О ^? \=/ ;

А представляет собой:

(i) -OR6 или -O(CR_xR_x)i-2-R6;

(ii) -NR7R8;

(iii) - C(O)NR9R_w;

(iv) -CH2CH2R11;

(v) -CR_xR₁₂R₁₃, где R₁₂ и R₁₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, выбранную из азетидинила, С_3-6циклоалкила, морфолинила или пиперидинила, каждый замещен от нуля до 3 R_12a;

(vi) пиразолил, замещенный от нуля до 1 R_14a;

R1 представляет собой -СН₃ или -СН(СН₃)₂;

каждый R2 независимо представляет собой Cl, -СН₃, -CH₂CH₃, -CH2OH, -СН2СН2ОН, -CH2CN, -ОСН3, -СН2ОСН3 или -CH2CH2S(O)2CH3;

R_2a представляет собой C_1-6алкил;

R_2b представляет собой Н, галоген или C_1-6алкил;

R5 представляет собой F или C_1-3алкил;

R₆ представляет собой (i) -СН₃; или (ii) азетидинил, циклогексил или пиперидинил, каждый замещен от нуля до 2 R_6a;

каждый R_6a независимо представляет собой -СН₃, -CH₂CH₂CH₃, -С(СН₃)₂, -СН₂С(СН₃)₂ОН, -N(CH₃)₂, -N(CH2CH2CH3)2, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)N(CH3)2 или тетрагидропиранил;

R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из азетидинила, диазепанила, диазаспиро[3.5]нонанила, пиперазинонила, пиперазинила, пиперидинила и пирролидинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено от нуля до 1 R_7b и от нуля до 2 R_7c;

R_7b представляет собой:

(a) -NR_xR_x, C_1-6алкил, С_2-3фторалкил, C_1-4гидроксиалкил, C_1-2цианоалкил, -CHR_xCH₂OCH₃, -CH₂C(O)NR_xR_x, -CH₂CH₂C(O)NR_xR_x, -(CH₂)_2-3S(O)₂CH₃, -CH₂CH₂NHS(O)₂CH₃, -N(CH₃)(CH₂CH₃), -N(CH₂CH₃)₂, -NH(CH₂CN), -N(CH₂CN)₂, -NR_xCH₂C(O)N(CH₃)₂, -NR_xC(O)CH₂N(CH₃)₂,

-NH(CH2CH2S(O)2CH3), -N(CH2C(O)N(CH3)2)2, -S(O)2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)2,

-C(O)CH₂NR_xR_x, -C(O)CH₂N(CD₃)₂, -C(O)CD₂N(CH₃)₂, -C(O)CD₂N(CD₃)₂, -C(O)CH₂NH(CH(CH₃)₂), -C(O)CH2NH(CH2CH2OCH3), -C(O)CH2NH(CH2CH2OH), -СН2(циклопропил), -СЩметилоксетанил), -СН₂(тетрагидрофуранил), -СН₂(метилтриазолил), -СН₂СН₂(морфолинил), -NR_x(циклобутил), -NR_x(оксетанил), -NR_x(пиримидинил),

- 2 041852

-NR_x(тетрагидрогшранил), -NHCH₂(метилсульфонилциклопропил), -NHCH₂(метилоксетанил), -NHCH₂(мeтоксипиpимидинил), -C(O)CH₂NH(циклобутил), -N(СН₂(диметоксипиримидинил))₂,

-N(СН₂(мeтоксипиpимидинил))₂, -N(СН₂(тpиазолил))₂, -N(СН₂(мeтилтpиазолил))₂, -N(СН₃)СН₂(циклопpопил), -N(СН₃)СН₂(мeтилпиpазолил), -N(СН₃)СН₂(пиpимидинил), -N(СН₃)СН₂(мeтилпиpимидинил), -N(СН₃)СН₂(димeтоксипиpимидинил), -N(СН₃)СН₂(мeтоксипиpимидинил), -N(СН₃)СН₂(тиадиазолил), -N(СН₃)СН₂(мeтилтpиазолил), -NH(СН₂(мeтилпиpимидинил))₂, -NH(СН₂(тиадиазолил), -С(О)СН₂(азетидинил), -С(О)СН₂(морфолинил), -С(О)СН₂(гидроксипиперидинил), -С(О)СН₂(пирролидинил) или -C(O)CH₂NHCH₂(циклопpопил); или (b) циклобутил, циклогексил, диоксотиоморфолинил, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, каждый замещен от нуля до 1 R_8a и от нуля до 3 R_8b;

каждый R7_c независимо представляет собой -СН₃ или -CH2CN;

R8a представляет собой -ОН, -СНз, -СН2СН3, -СН(СНз)2, -С(СНз)з, -СН2СН(СНз)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CF3, -С(О)СН₃, -С(О)ОСН₃, -СН₂(циклопропил), -СН₂(метилфенил), -(СН₂)₂.₃(пирролидинил), -СН2(метилпиразолил), -СН2(тиофенил), -NRxRx, циклопентил, метилпиперидинил или пиридинил;

каждый R_8b независимо представляет собой -СН₃;

R9 представляет собой -CH2CH2CF3 или -CH₂CH₂N(CH₃)₂;

R₁₀ представляет собой Н или C₁.₂алкил;

или R9 и R₁₀ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из пиперидинила, замещенного -С(О)СН3 или -СН(СН3)2;

R11 представляет собой азетидинил или пиперидинил, каждый замещен заместителями в количестве от нуля до 1, выбранными из галогена, -СН2(метилоксетанил), -СН2(триазолил), -C(O)CH2N(CH3)2, -СН2С(СНз)2ОН, -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2CH2S(O)2CH3 и и оксетанила;

каждый R_12a независимо представляет собой -ОН, -СН₃, -CH2CH2CH3, -СН(СН₃)₂, -СН₂СН(СН₃)₂, CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NH2, -C(CH3)2CH2C(O)N(CH3)2, CH2CH2SO2CH3, -NRxRy, -NRxCHNRxRx, -NRx(CH2CHF2), -N(Rx)(CH2CH2CF3), ^(С^С^ОСНз), -NRx(C_b 2цианоалкил), -NRx(CH2CH2OH), -N(CH2CH2OH)(CH2C(O)N(CH3)2), -N(CH2CH2OH)(CH2CH2S(O)2CH3), -N(CH2CH2S(O)2CH3)2, -NRxCH2CRxRxS(O)2CH3, -NRxCH2CH2S(O)2CF3, -NRxCH2CH2S(O)2NH2, -NRxC(O)CH3, -NRxC(O)CH2N(CH3)2, -NRx(CRxRxC(O)NRxRx), -NHCH2C(O)NRx(C(CH3)3), -NRx(CRxRxC(O)CH2NRxRx), -NH(CH2C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3), -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)(CH2C(O)N(CH3)2),

-N(CH2CH3)(CH2CH2S(O)2CH3), -N(CH2CN)2, -N(CH2CN)(CH2C(O)N(CH3)2), -N(CH2CN)(CH2CH2S(O)2CH3), -N(CH2C(O)NRxRx)2, , -C(O)CHN(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, R_nb -CHR^, -NRxR^b, -N(циклопpопил)R12b, -NRxCHRxR12b, -NHC(O)R12b, -NHCRxRxC(O)R12b, -N(CH2CH3)(CH2R12b), -NCCHCHOHRi»,

-N(CH2CH2OH)(CH2R12b), -NCCHCNRub -N(CH2CN)(CH2R12b) или -N(СН2(мeтилоксeтанил))2; или два R_12a и атом углерода, к которому они присоединены, образуют С=О;

R_12b представляет собой азаспиро[3.5]нонанил, азетидинил, циклопропил, циклопентил, диоксотетрагидротиофуранил, диоксидотетрагидротиопиранил, диоксотиаазаспиро[3.3]гептанил, морфолинил, оксаазаспиро[3.3]гептанил, оксазолил, оксетанил, фенил, пиперазинонил, пиперидинил, пиразинил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролидинонил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или триазолил, каждый замещен заместителями в количестве от нуля до 4, независимо выбранными из F, -CN, -СН3, -СН(СНз)2, -СН2СН(СНз)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, С^цианоалкила, -ОСН3, -CH2C(O)NH(CH3), -C(O)NRxRx, -S(O)2CH3 и -CH2S(O)2CH3;

R_14a представляет собой пиперидинил или -СН₂СН₂(морфолинил);

каждый R_x независимо представляет собой Н или -СН₃;

R_y представляет собой Н или C₁.₆алкил;

n представляет собой ноль или 1 и р представляет собой ноль, 1, 2 или 3.

Второй вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, где

G представляет собой

и

А представляет собой -CR_xR₁₂R₁₃, где R₁₂ и R₁₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, выбранную из азетидинила, С₄.₆циклоалкила или пиперидинила, каждый замещен от нуля до 3 R_12a;

где R_2a, R_2b, R2, R_12a и р имеют указанные в п.1 значения.

Третий вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, где

G представляет собой

- 3 041852

А представляет собой -CRxR₁₂R₁₃, где R12 и R₁₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, выбранную из циклопентила и циклогексила, каждый замещен от нуля до 1 R12a;

R1 представляет собой -СН(СН₃)₂;

R_12a представляет собой -NRxRy, -NRx(CH₂CHF₂), -N(Rx)(CH₂CH₂CF₃), -NRx(CH₂CH₂OCH₃), -NRx(C1_ 2цианоалкил), -NRxCHNRxRx, -NRx(CH2CH2OH), -NRx(CH2C(O)NRxRx), -CHRub, -NRxR12b или -NRxCHRxR12b; и

R_12b представляет собой циклопропил, циклопентил, диоксотетрагидротиофуранил, диоксидотетрагидротиопиранил, морфолинил, оксаазаспиро[3.3]гептанил, оксазолил, оксетанил, фенил, пиперидинил, пиразинил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролидинонил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или триазолил, каждый замещен заместителями в количестве от нуля до 4, независимо выбранными из F, -CN, -СНз, -СН(СНз)2, -СН2СН(СНз)2, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, C1_2цианоалкила, -ОСН3, -CH2C(O)NH(CH₃), -C(O)NR_xR_x, -S(O)₂CH₃ и -CH₂S(O)₂CH₃;

где R2, R_x, R₁₂, R₁₃ и R_y имеют указанные в п.1 значения.

Четвертый вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, где

G представляет собой:

и

А представляет собой -NR7R8, где R2, R₇, R§ и р имеют указанные в п.1 значения.

Пятый вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, где G представляет собой

R1 представляет собой -CH(CH₃)₂ и

А представляет собой пиперазинил; где R2 и р имеют указанные в п.1 значения.

Один вариант осуществления относится представляет собой к соединению формулы (I)

Один вариант осуществления относится представляет собой или его соли, где соединение к соединению формулы (I) или его соли, где соединение

- 4 041852

относится к соединению формулы (I) или его соли, где указанное соОдин вариант осуществления единение представляет собой

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I), его N-оксиду или соли, где указанное соединение выбрано из соединений примеров 1-1078.

Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания, выбранного из аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

Один вариант осуществления относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, выбранного из аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания. Причем указанное аутоиммунное заболевание или хроническое воспалительное заболевание выбрано из системной красной волчанки (SLE), ревматоидного артрита, рассеянного склероза (MS) и синдрома Шегрена.

Один вариант осуществления относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, выбранного из аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания, где указанное соединение выбрано из

Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах без отклонения от

- 5 041852 его сущности или основных признаков. Настоящее изобретение охватывает все отмеченные комбинации аспектов и/или вариантов осуществления по настоящему изобретению. Является понятным, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в сочетании с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Также является понятным, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления предназначен для объединения с любым или всеми другими элементами любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.

Определения

Признаки и преимущества настоящего изобретения могут быть более понятны специалистам настоящей области техники после прочтения следующего подробного описания. Учитывалось, что определенные признаки настоящего изобретения, которые в целях наглядности описаны выше и ниже в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть объединены с образованием одного варианта осуществления. В свою очередь различные признаки настоящего изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть объединены с образованием их подкомбинаций. Подразумевалось, что варианты осуществления, определенные в настоящем описании как приводимые в качестве примера или предпочтительные, являются иллюстративными и не ограничивающими.

Если в настоящем описании конкретно не отмечено иное, ссылки, сделанные в форме единственного числа, также могут включать в себя множественное число. Например, формы единственного числа могут относиться или к одному, или к одному или нескольким.

Используемое в настоящем описании выражение соединения относится по меньшей мере к одному соединению. Например, соединение формулы (I) включает в себя соединение формулы (I) и два или более соединений формулы (I).

Если не отмечено иное, предполагается, что любой гетероатом с ненасыщенной валентностью содержит атомы водорода в количестве, достаточном для насыщения валентностей.

Определения, излагаемые в настоящем документе, обладают преимуществом над определениями, изложенными в любом патенте, патентной заявке и/или опубликованной патентной заявке, которые включены в настоящее описание посредством ссылки.

Ниже изложены определения различных терминов, используемых для описания настоящего изобретения. Эти определения относятся к терминам, поскольку они используются по всему описанию (если они иным образом не ограничены в конкретных случаях) или отдельно, или как часть большей группы.

По всему описанию группы и их заместители могут быть выбраны специалистом настоящей области техники с получением стабильных фрагментов и соединений.

Согласно используемому в настоящей области техники условному обозначению

использовали в структурных формулах настоящего описания для обозначения связи, которая является точкой присоединения фрагмента или заместителя к ядру или основной структуре.

Используемые в настоящем описании термины гало и галоген относятся к F, Cl, Br и I.

Термин циано относится к группе -CN.

Термин амино относится к группе -NH₂.

Термин оксо относится к группе =O.

Используемый в настоящем описании термин алкил относится к насыщенным алифатическим углеводородным группам как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, содержащим, например, от 1 до 12 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают в себя без ограничения метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил), н-гексил, 2-метилпентил, 2-этилбутил, 3-метилпентил и 4-метилпентил. Если числа стоят в нижнем индексе после символа С, нижний индекс более конкретно означает число атомов углерода, которое конкретная группа может содержать. Например, C₁.₆алкил означает алкильные группы с неразветвленной и разветвленной цепью с атомами углерода в количестве от одного до шести.

Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин фторалкил включает насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, замещенные одним или несколькими атомами фтора. Например, подразумевается, что C₁.4фторалкил включает в себя C1, C2, С₃ и С₄ алкильные группы, замещенные одним или несколькими атомами фтора. Иллюстративные примеры фторалкильных групп включают без ограничения -CF3 и -CH2CF3.

Термин цианоалкил включает насыщенные алкильные группы с разветвленной и неразветвленной цепью, замещенные одной или несколькими цианогруппами. Например, цианоалкил включает в себя -CH2CN, -CH2CH2CN и C₁.4цианоалкил.

Термин аминоалкил включает насыщенные алкильные группы как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, замещенные одной или несколькими аминовыми группами. Например, аминоалкил включает в себя -CH2NH2, -CH2CH2NH2 и C₁.4аминоалкил.

- 6 041852

Термин гидроксиалкил включает насыщенные алкильные группы как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью, замещенные одной или несколькими гидроксильными группами. Например, гидроксиалкил включает в себя -CH2OH, -CH2CH2OH и С_1-4гидроксиалкил.

Термин гидроксифторалкил включает в себя насыщенные алкильные группы с разветвленной и неразветвленной цепью с одной или несколькими гидроксильными группами и один или несколько атомов фтора. Например, гидроксифторалкил включает в себя -CHFCH2OH, -CH₂CHFC(CH₃)₂OH и C₁.₄гидроксифторалкил.

Используемый в настоящем описании термин циклоалкил относится к группе, полученной из не ароматической моноциклической или полициклической углеводородной молекулы путем удаления одного атома водорода от атома углерода насыщенного кольца. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают без ограничения циклопропил, циклопентил и циклогексил. Если числа в индексе стоят после символа С, то индекс означает более конкретно число атомов углерода, которое может содержать конкретная циклоалкильная группа. Например, С₃-С₆-циклоалкил означает циклоалкильные группы с атомами углерода в количестве от трех до шести.

Используемый в настоящем описании термин алкокси относится к алкильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода, например, метоксигруппе (-ОСН3). Например, C₁.₃αлкокси означает алкоксигруппы с атомами углерода в количестве от одного до трех.

Используемый в настоящем описании термин алкоксиалкил относится к алкоксигруппе, присоединенной через свой атом кислорода к алкильной группе, которая присоединена к исходному молекулярному фрагменту, например, метоксиметоксигруппа (-CH2OCH3). Например, С₂-₄алкоксиалкил означает алкоксиалкильные группы с двумя-четырьмя атомами углерода, такие как -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 и -СН2СН2ОСН2СН3.

Используемое в настоящем описании выражение фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения при контакте с тканями людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск.

Соединения формулы (I) могут быть обеспечены в виде аморфных твердых тел или кристаллических твердых тел. Лиофилизация может быть использована для получения соединений формулы (I) в виде аморфных твердых тел.

Кроме того, следует понимать, что сольваты (например, гидраты) соединений формулы (I) также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Термин сольват означает физическую ассоциацию соединения формулы (I) с одной или несколькими молекулами растворителя, органического или неорганического. Такая физическая ассоциация включает в себя водородную связь. В определенных случаях сольват может быть выделен, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого тела. Сольват охватывает и жидкофазные, и отделимые сольваты. Приводимые в качестве примера сольваты включают в себя гидраты, этаноляты, метаноляты, изопропаноляты, ацетонитриловые сольваты и этилацетатные сольваты.

Способы сольватации известны из области техники.

Различные формы пролекарств хорошо известны из области техники и описаны в:

a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);

b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);

c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); и

d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).

Кроме того, соединения формулы (I) после их получения могут быть выделены и очищены с получением композиции, содержащей количество, по массе эквивалентное или более чем 99%, соединения формулы (I) (в основном чистое), которую затем использовали или составляли, как описано в настоящем изобретении. Такие в основном чистые соединения формулы (I) также рассматривали в настоящем описании как часть настоящего изобретения.

Подразумевается, что стабильное соединение и стабильная структура обозначают соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы сохраняться после выделения до приемлемой степени чистоты из реакционной смеси и последующего включения в состав эффективного терапевтического средства. Подразумевается, что в настоящем изобретении осуществлены стабильные соединения.

Подразумевается, что терапевтически эффективное количество включает в себя количество отдельного соединения по настоящему изобретению или количество комбинации заявленных соединений или количество соединения по настоящему изобретению в комбинации с другими активными ингредиентами, которые эффективно действуют в качестве ингибитора по отношению к TLR7/8/9, или эффективны для лечения или профилактики аутоиммунных и/или воспалительных болезненных состояний, таких как SLE, IBD, рассеянный склероз (MS), синдром Шегрена и ревматоидный артрит.

- 7 041852

Используемый в настоящем документе термин процесс лечения или лечение означает лечение болезненного состояния у млекопитающего, в частности, у человека, и предусматривает: (а) предупреждение возникновения болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не диагностировано его наличие; (b) ингибирование болезненного состояния, т.е., прекращение его развития; и/или (с) облегчение болезненного состояния, т.е., обеспечение регрессии болезненного состояния.

Предусмотрено, что соединения по настоящему изобретению включают в себя все изотопы атомов, встречающихся в данных соединениях. Изотопы включают в себя такие атомы, которые имеют то же атомное число, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают в себя дейтерий (D) и тритий (Т). Изотопы углерода включают в себя ¹³С и ¹⁴С. Меченые изотопами соединения по настоящему изобретению, как правило, могут быть получены традиционными методиками, известными специалистам настоящей области техники, или способами, аналогичными описываемым в настоящем документе, с использованием приемлемого меченного изотопами реагента вместо немеченого реагента, используемого в противном случае. Например, метил (-CH3) также включает в себя группы дейтерированного метила, такие как -CD₃.

Полезность

Человеческая иммунная система эволюционирует с целью защиты организма от микроорганизмов, вирусов и паразитов, которые могут вызвать инфекцию, заболевание или смерть. Сложные регуляторные механизмы обеспечивают, чтобы различные клеточные компоненты иммунной системы целенаправленным образом обезвреживали чужеродные вещества или организмы, не нанося при этом необратимого или значительного ущерба индивидууму. Хотя инициирующие факторы в настоящее время не полностью изучены, при аутоиммунных болезненных состояниях иммунная система направляет свою воспалительную реакцию на целевые органы у пораженного индивидуума. Различные аутоиммунные заболевания обычно характеризуются преобладающим или первоначальным поражением целевого органа или целевых тканей, таких как сустав при ревматоидном артрите, щитовидная железа при аутоиммунном тиреоидите, центральная нервная система при рассеянном склерозе, поджелудочная железа при сахарном диабете I типа и кишечник при воспалительном заболевании кишечника.

Соединения по настоящему изобретению ингибируют передачу сигналов с участием Toll-подобного рецептора 7, или 8, или 9 (TLR7, TLR8, TLR9) или их комбинаций. Соответственно, соединения формулы (I) пригодны при лечении патологических состояний, связанных с ингибированием передачи сигналов с участием одного или нескольких из TLR7, TLR8 или TLR9. К таким патологическим состояниям относятся заболевания, связанные с рецепторами TLR7, TLR8 или TLR9, при которых уровни цитокинов модулируются вследствие внутриклеточной передачи сигналов.

В контексте настоящего документа термины осуществление лечения или лечение охватывают лечение болезненного состояния у млекопитающего, особенно у человека, и включают: (а) предупреждение или отсрочку возникновения болезненного состояния у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к развитию такого болезненного состояния, но еще не было диагностировано как имеющее его; (b) подавление болезненного состояния, т.е. остановку его развития; и/или (с) достижение полного или частичного уменьшения симптомов или болезненного состояния и/или смягчения, облегчения, ослабления или излечения заболевания или нарушения и/или его симптомов.

Ввиду их активности в качестве селективных ингибиторов TLR7, TLR8 или TLR9 соединения формулы (I) пригодны при лечении заболеваний, связанных с рецепторами семейства TLR7, TLR8 или TLR9, в том числе без ограничения воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона, язвенный колит, астма, реакция трансплантат против хозяина, отторжение аллотрансплантата, хроническая обструктивная болезнь легких; аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, кожная волчанка, псориаз; аутовоспалительных заболеваний, в том числе криопирин-связанных периодических синдромов (CAPS), связанного с рецепторами TNF периодического синдрома (TRAPS), семейной средиземноморской лихорадки (FMF), болезни Стилла, развившейся у взрослых, ювенильного идиопатического артрита с системным началом, подагры, подагрического артрита; нарушений обмена веществ, в том числе сахарного диабета 2-го типа, атеросклероза, инфаркта миокарда; нарушений, приводящих к разрушению костной ткани, таких как заболевание, приводящее к резорбции кости, остеоартрит, остеопороз, связанное с множественной миеломой заболевание костей; пролиферативных нарушений, таких как острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз; ангиогенных нарушений, таких как ангиогенные нарушения, включающие солидные опухоли, неоваскуляризацию глаз и детские гемангиомы; инфекционных заболеваний, таких как сепсис, септический шок и шигеллез; нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ишемии головного мозга или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением, онкологические и вирусные заболевания, такие как метастатическая меланома, саркома Капоши, множественная миелома и ВИЧ-инфекция и ЦМВ-ретинит, СПИД соответственно.

Если конкретнее, к конкретным патологическим состояниям или заболеваниям, которые можно лечить с помощью соединений по настоящему изобретению, относятся без ограничения панкреатит (острый или хронический), астма, аллергия, респираторный дистресс-синдром у взрослых, хроническая об

- 8 041852 структивная болезнь легких, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, сахарный диабет, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная нейтропения, тромбоцитопения, атопический дерматит, хронический активный гепатит, миастения гравис, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, реакция трансплантат против хозяина, воспалительная реакция, индуцированная эндотоксином, туберкулез, атеросклероз, дегенерация мышц, кахексия, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагра, травматический артрит, коревая краснуха, острый синовит, заболевание, связанное с Р-клетками поджелудочной железы; заболевания, характеризующиеся массивной инфильтрацией нейтрофилов; ревматоидный спондилит, подагрический артрит и другие артритные состояния, церебральная малярия, хроническое воспалительное заболевание легких, силикоз, легочный саркоидоз, заболевание, приводящее к резорбции кости, отторжения аллотрансплантата, лихорадка и миалгии из-за инфекции, кахексия, развившаяся на фоне инфекции, образование келоидов, образование рубцовой ткани, язвенный колит, лихорадка, грипп, остеопороз, остеоартрит, острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, метастатическая меланома, саркома Капоши, множественная миелома, сепсис, септический шок и шигеллез; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ишемии головного мозга или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением; ангиогенные нарушения, включающие солидные опухоли, неоваскуляризацию глаз и детские гемангиомы; вирусные заболевания, включающие острый гепатит (в том числе гепатит А, гепатит В и гепатит С), ВИЧ-инфекцию и ЦМВ-ретинит, СПИД, ARC или злокачественное новообразование и герпес; инсульт, ишемия миокарда, ишемия при инсульте, сердечные приступы, гипоксия органа, гиперплазия сосудов, реперфузионное повреждение сердца и почек, тромбоз, гипертрофия сердца, тромбин-индуцированная агрегация тромбоцитов, эндотоксемия и/или синдром токсического шока, патологические состояния, связанные с простагландин-эндопероксид-синтазой-2, и пузырчатка обыкновенная. В данный вариант осуществления включены способы лечения, при которых патологическое состояние выбрано из волчанки, в том числе волчаночного нефрита и системной красной волчанки (SLE), болезни Крона, язвенного колита, отторжения аллотрансплантата, ревматоидного артрита, псориаза, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита и пузырчатки обыкновенной. Также включены способы лечения, при которых патологическое состояние выбрано из ишемически-реперфузионного повреждения, в том числе ишемически-реперфузионного повреждения головного мозга, возникающего в результате инсульта, и ишемически-реперфузионного повреждения сердца, возникающего в результате инфаркта миокарда. Другим способом лечения является способ, при котором патологическое состояние представляет собой множественную миелому.

Согласно одному варианту осуществления, соединения формулы (I) пригодны при лечении рака, в том числе макроглобулинемии Вальденстрема (WM), диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), кожной диффузной крупноклеточной Вклеточной лимфомы и первичной лимфомы ЦНС.

Кроме того, ингибиторы TLR7, TLR8 или TLR9 по настоящему изобретению ингибируют экспрессию индуцируемых провоспалительных белков, таких как простагландина-эндопероксид-синтаза-2 (PGHS-2), также называемая циклооксигеназой-2 (СОХ-2), IL-1, IL-6, IL-18, хемокины. Соответственно, к дополнительным связанным с TLR7/8/9 патологическим состояниям относятся отек, анальгезия, лихорадка и боль, такие как нервно-мышечная боль, головная боль, боль, вызванная раком, зубная боль и боль при артрите. Соединения по настоящему изобретению также можно применять для лечения ветеринарных вирусных инфекций, таких как лентивирусные инфекции, в том числе без ограничения инфекции, вызванные вирусом инфекционной анемии у лошадей; или ретровирусные инфекции, в том числе инфекции, вызванные вирусом иммунодефицита кошек, вирусом иммунодефицита крупного рогатого скота и вирусом иммунодефицита собак.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способам лечения таких патологических состояний, предусматривающим введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его соли. Терапевтически эффективное количество подразумевают как включающее количество соединения по настоящему изобретению, которое при введении отдельно или в комбинации является эффективным для ингибирования аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания.

Способы лечения патологических состояний, связанных с TLR7, TLR8 или TLR9, могут предусматривать введение соединений формулы (I) отдельно или в комбинации друг с другом и/или другими подходящими терапевтическими средствами, пригодными при лечении таких патологических состояний. Соответственно, терапевтически эффективное количество также подразумевают как включающее количество комбинации заявляемых соединений, которое является эффективным для ингибирования TLR7, TLR8 или TLR9 и/или лечения заболеваний, связанных с TLR7, TLR8 или TLR9.

Примеры таких других терапевтических средств включают кортикостероиды, ролипрам, кальфостин, цитокинсупрессирующие противовоспалительные лекарственные средства (CSAID), интерлейкин10, глюкокортикоиды, салицилаты, оксид азота и другие иммунодепрессанты; ингибиторы ядерной транслокации, такие как дезоксиспергуалин (DSG); нестероидные противовоспалительные лекарствен

- 9 041852 ные средства (NSAID), такие как ибупрофен, целекоксиб и рофекоксиб; стероиды, такие как преднизон или дексаметазон; противовирусные средства, такие как абакавир; антипролиферативные средства, такие как метотрексат, лефлуномид, FK506 (такролимус, PROGRAF®); противомалярийные средства, такие как гидроксихлорохин; цитотоксические лекарственные средства, такие как азатиприн и циклофосфамид; ингибиторы TNF-α, такие как тенидап, антитела к TNF или растворимый рецептор TNF и рапамицин (сиролимус или RAPAMUNE®) или их производные.

Вышеупомянутые другие терапевтические средства при их использовании в комбинации с соединениями по настоящему изобретению можно применять, например, в тех количествах, которые указаны в Physicians'Desk Reference (PDR), или в тех количествах, которые будут иным образом определены специалистом в настоящей области техники. В способах по настоящему изобретению такое другое одно или несколько терапевтических средств можно вводить до, одновременно с или после введения соединений по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, с помощью которых можно лечить патологические состояния, связанные с рецептором TLR7/8/9, в том числе описанные выше заболевания, опосредованные рецептором семейства IL-1.

Композиции по настоящему изобретению могут содержать другие терапевтические средства, как описано выше, и могут быть введены в состав, например, с использованием общепринятых твердых или жидких носителей или разбавителей, а также фармацевтических вспомогательных соединений того типа, который является подходящим для требуемого способа введения (например, вспомогательные вещества, связующие, консерванты, стабилизаторы, ароматизаторы и т.п.) согласно таким техникам, которые хорошо известны из области техники получения фармацевтических составов.

Соответственно настоящее изобретение дополнительно включает в себя композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтически приемлемый носитель относится к среде, обычно принятой в области для доставки биологически активных средств животным, в частности, млекопитающим. Фармацевтически приемлемые носители были составлены согласно множеству факторов, хорошо известных специалистам настоящей области техники. Они включают в себя без ограничения тип и природу сформулированного активного средства; субъекта, которому вводили содержащую средство композицию; предполагаемый путь введения композиции; и терапевтический признак, который лечили. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя как водную, так и не водную жидкую среду, а также различные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители могут включать в себя некоторое количество различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному средству, такие дополнительные ингредиенты были включены в состав по ряду причин, например, для стабилизации активного средства, связующих и т.п., хорошо известных специалистам настоящей области техники. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, включенных в их выбор, представлены в различных легко доступных источниках, таких как, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985), которые включены в настоящее описание при помощи ссылки в своей полноте.

Соединения формулы (I) могут быть введены любыми способами, подходящими для состояния, которое лечили, что может зависеть от необходимости в сайт-специфичном лечении или количестве доставляемого соединения формулы (I).

Также настоящее изобретение охватывает класс фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I) и один или несколько нетоксических, фармацевтически приемлемых носителей, и/или разбавителей, и/или вспомогательных средств (совместно называемых в настоящем документе материалами носителя) и, при необходимости, другие активные ингредиенты. Соединения формулы (I) могут быть введены любым подходящим путем, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, выполненной с возможностью такого пути, и в дозе, эффективной для предусматриваемого лечения. Соединения и композиции в соответствии с настоящим изобретением, например, могут быть введены перорально, через слизистую или парентерально, в том числе интраваскулярно, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно и внутригрудинно в составах единичного дозирования, содержащих традиционные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и среды. Например, фармацевтический носитель может содержать смесь маннита или лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Смесь может содержать дополнительные компоненты, такие как смазывающее средство, например, стеарат магния, и разрыхлитель, такой как кросповидон. Смесь носителя может быть помещена в желатиновую капсулу или спрессована в таблетку. Фармацевтическая композиция может быть введена в виде пероральной лекарственной формы или инфузии, например.

Для перорального введения фармацевтическая композиция может иметь форму, например, таблетки, капсулы, жидкой капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно выполняют в форме единицы дозирования, содержащей определенное количество активного ингредиента. Например, фармацевтическая композиция может быть представлена в виде таблетки или капсулы, содержащей количество активного ингредиента в диапазоне от приблизительно 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,25 до 250 мг и более предпочтительно от приблизительно 0,5 до 100 мг. Подходящая суточная доза для человека или другого млекопитающего может широко варьиро

- 10 041852 вать в зависимости от состояния больного и других факторов, и может быть определена с использованием рутинных способов.

Любая фармацевтическая композиция, предусматриваемая в настоящем документе, например, может быть доставлена перорально при помощи любых приемлемых и подходящих пероральных препаратов. Приводимые в качестве примера пероральные препараты включают в себя без ограничения, например, таблетки, пастилки, леденцы, водные и масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые и мягкие капсулы, жидкие капсулы, сиропы и эликсиры. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть получены согласно любым способам, известным из уровня техники для изготовления фармацевтических композиций, предназначенных для перорального введения. В целях обеспечения фармацевтических препаратов с приемлемым вкусом фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать по меньшей мере одно средство, выбранное из подсластителей, ароматизаторов, красителей, обволакивающих средств, антиоксидантов и консервантов.

Таблетка, например, может быть получена путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним нетоксическим фармацевтически приемлемым наполнителем, подходящим для изготовления таблеток. Приводимые в качестве примера наполнители включают в себя без ограничения, например, инертные разбавители, такие как, например, кальция карбонат, натрия карбонат, лактоза, кальция фосфат и натрия фосфат; гранулирующие средства и разрыхлители, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармеллоза, кукурузный крахмал и альгиновая кислота; связующие средства, такие как, например, крахмал, желатин, поливинилпирролидон и аравийская камедь; и смазывающие средства, такие как, например, магния стеарат, стеариновая кислота и тальк. Кроме того, таблетка может быть либо непокрытой, либо покрытой известными методиками либо для маскировки плохого привкуса неприятного на вкус лекарственного средства, либо для задержки распада и всасывания активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте с обеспечением тем самым действия активного ингредиента в течение более длительного периода. Приводимые в качестве примера растворимые в воде маскирующие вкус вещества включают в себя без ограничения гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Приводимые в качестве примера задерживающие время вещества включают в себя без ограничения этилцеллюлозу и ацетобутират целлюлозы.

Твердые желатиновые капсулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним инертным твердым разбавителем, таким как, например, карбонат кальция, фосфат кальция и каолин.

Мягкие желатиновые капсулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним растворимым в воде носителем, таким как, например, полиэтиленгликоль; и по меньшей мере с одной масляной средой, такой как, например, ореховое масло, жидкий парафин и оливковое масло.

Водная суспензия может быть получена, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним наполнителем, подходящим для изготовления водной суспензии. Приводимые в качестве примера наполнители, подходящие для изготовления водной суспензии, включают в себя без ограничения, например, суспендирующие средства, такие как, например, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия альгинат, альгиновая кислота, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или увлажняющие средства, такие как, например, встречающийся в природе фосфатид, например, лецитин; продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, такие как, например, полиоксиэтиленстеарат; продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, такие как, например, гептадекаэтиленоксицетанол; продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как, например, полиоксиэтиленсорбитмоноолеат; и продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как, например, полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водная суспензия также может содержать по меньшей мере один консервант, такой как, например, этил- и нпропил-пара-гидроксибензоат; по меньшей мере один краситель; по меньшей мере один ароматизатор и/или по меньшей мере один подсластитель, в том числе без ограничения, например, сахарозу, сахарин и аспартам.

Масляные суспензии, например, могут быть получены путем суспендирования по меньшей мере одного соединения формулы (I) либо в растительном масле, таком как, например, арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло и кокосовое масло; либо в минеральном масле, таком как, например, жидкий парафин. Масляная суспензия также может содержать по меньшей мере один загуститель, такой как, например, пчелиный воск, твердый парафин и цетиловый спирт. В целях обеспечения съедобной масляной суспензии могут быть добавлены в масляную суспензию по меньшей мере один из подсластителей, уже описанных в настоящем документе выше, и/или по меньшей мере один ароматизатор. Масляная суспензия дополнительно может содержать по меньшей мере один консервант, в том числе без ограничения, например, антиоксидант, такой как, например, бутилированный гидроксианизол и альфатокоферол.

- 11 041852

Диспергируемые порошки и гранулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним диспергирующим и/или увлажняющим средством, по меньшей мере с одним суспендирующим средством и/или по меньшей мере с одним консервантом. Подходящие диспергирующие средства, увлажняющие средства и суспендирующие средства уже описаны выше. Приводимые в качестве примера консерванты включают в себя без ограничения, например, антиоксиданты, например, аскорбиновую кислоту. Кроме того, диспергируемые порошки и гранулы также могут содержать по меньшей мере один наполнитель, в том числе без ограничения, например, подсластители, ароматизаторы и красители.

Эмульсия по меньшей мере одного соединения формулы (I), например, может быть получена в виде эмульсии масло-в-воде. Масляная фаза эмульсий, содержащих соединения формулы (I), может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. Масляная фаза может быть обеспечена с помощью без ограничения, например, растительного масла, такого как, например, оливковое масло и арахисовое масло; минерального масла, такого как, например, жидкий парафин; и их смесей. Наряду с тем, что фаза может содержать только эмульгатор, она может содержать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или и с жиром, и с маслом. Подходящие эмульгирующие средства включают в себя без ограничения, например, встречающиеся в природе фосфатиды, например соевый лецитин; сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как, например, сорбитанмоноолеат; и продукты конденсации неполных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор включен вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включать и масло, и жир. Эмульгатор(ы) вместе со стабилизатором(ами) или без такового составляет(ют) так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром составляет так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая формирует масляную диспергируемую фазу составов кремов. Эмульсия также может содержать подсластитель, ароматизатор, консервант и/или антиоксидант. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения в составе в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя Tween 60, Span 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат, натрия лаурилсульфат, глицерилдистеарат отдельно или с воском, или другие вещества, хорошо известные из уровня техники.

Соединения формулы (I), например, также могут быть доставлены внутривенно, подкожно и/или внутримышечно в любой фармацевтически приемлемой и подходящей инъекционной форме. Приводимые в качестве примера инъекционные формы включают в себя без ограничения, например, стерильные водные растворы, содержащие приемлемые среды и растворители, такие как, например, вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида; стерильные микроэмульсии масло-в-воде и водные или масляные суспензии.

Составы для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных инъекционных растворов или суспензий. Эти растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул с использованием одного или нескольких из носителей или разбавителей, упомянутых для применения в составах для перорального введения или с использованием других подходящих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих средств. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, ореховом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, растворе натрия хлорида, трагакантовой камеди и/или в различных буферах. Другие вспомогательные средства и способы введения хорошо и широко известны в фармацевтической отрасли. Активный ингредиент также может быть введен путем инъекции в виде композиции с подходящими носителями, в том числе с солевым раствором, декстрозой или водой, или с циклодекстрином (т.е., Captisol), солюбилизацией с совместным растворителем (т.е., пропиленгликолем) или мицеллярной солюбилизацией (т.е., Tween 80).

Стерильным инъекционным препаратом также может быть стерильный инъекционный раствор или суспензия в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми средами и растворителями, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того в получении инъекционных средств находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Стерильная инъекционная микроэмульсия масло-в-воде, например, может быть получена путем 1) растворения по меньшей мере одного соединения формулы (I) в масляной фазе, такой как, например, смесь соевого масла и лецитина; 2) объединения содержащей соединения формулы (I) масляной фазы со смесью воды и глицерина и 3) обработки комбинации с образованием микроэмульсии.

Стерильная водная или масляная суспензия может быть получена согласно способам, уже известным из уровня техники. Например, стерильный водный раствор или суспензия могут быть получены с нетоксическим парентерально приемлемым разбавителем или растворителем, таким как, например, 1,3бутандиол; а стерильная масляная суспензия может быть получена со стерильным нетоксическим прием

- 12 041852 лемым растворителем или суспендирующей средой, такими как, например, стерильные нелетучие масла, например, синтетические моно- или диглицериды; и жирными кислотами, такими как, например, олеиновая кислота.

Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и среды, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя без ограничения ионные обменники, оксид алюминия, алюминия стеарат, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственного средства (SEDDS), такие как d-альфа-токоферол полиэтиленгликоля 1000 сукцинат, поверхностно-активные вещества, используемые в фармацевтических дозированных формах, такие как Tweens, полиэтоксилированное касторовое масло, такое как поверхностноактивное вещество CREMOPHOR (BASF), или другие подобные полимерные матрицы для доставки, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, калия сорбат, неполные глицеридные смеси насыщенных жирных кислот растительного происхождения, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрия гидрофосфат, калия гидрофосфат, натрия хлорид, цинковые соли, коллоидный оксид кремния, магния трисиликат, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрия карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и шерстяной жир. Циклодекстрины, такие как альфа-, бета- и гамма-циклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, в том числе 2-и 3-гидроксипропилциклодекстрины, или другие солюбилизированные производные, также могут быть успешно использованы для улучшения доставки соединений формул, описываемых в настоящем документе.

Фармацевтически активные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть обработаны согласно традиционным фармацевтическим способам для получения медицинских средств для введения больным, в том числе людям и другим млекопитающим. Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты традиционным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать традиционные вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажняющие средства, эмульгаторы, буферы и т.п. Таблетки и пилюли могут быть, кроме того, получены с энтеросолюбильными покрытиями. Такие композиции также могут содержать вспомогательные средства, такие как увлажняющие средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

Количества вводимых соединений и режим дозировки для лечения болезненного состояния соединениями и/или композициями в соответствии с настоящим изобретением зависят от ряда факторов, в том числе возраста, массы, пола, состояния здоровья субъекта, типа заболевания, тяжести заболевания, пути и частоты введения, а также конкретного используемого соединения. Таким образом, режим дозировки может широко варьировать, и может быть определен по стандартной методике с использованием стандартных способов. Может быть приемлемой суточная доза от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,0025 до приблизительно 50 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,005 до 10 мг/кг массы тела. Суточная доза может быть введена одной-четырьмя дозами в сутки. Другие схемы дозирования включают в себя одну дозу в неделю и одну дозу в двухсуточный цикл.

Для терапевтических целей активные соединения в соответствии с настоящим изобретением обычно объединяют с одним или несколькими вспомогательными средствами, приемлемыми для указанного пути введения. При пероральном введении соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, крахмальным порошком, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, алкильными сложными эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, магния стеаратом, магния оксидом, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, аравийской камедью, натрия альгинатом, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, а затем таблетированы или инкапсулированы для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав контролируемого высвобождения, который может быть обеспечен в дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) и необязательно дополнительное средство, выбранное из какого-либо фармацевтически приемлемого носителя, вспомогательного средства и среды. Альтернативные композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат соединение формулы (I), описываемое в настоящем документе, или его пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное средство или среду.

Настоящее изобретение также охватывает готовое изделие. Подразумевается, что используемое в настоящем описании готовое изделие включает в себя без ограничения наборы и упаковки. Готовое изделие по настоящему изобретению включает в себя: (а) первый контейнер; (b) фармацевтическую композицию, находящуюся в первом контейнере, причем композиция содержит первое терапевтические средство, включающее в себя соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую солевую форму и (с) инструкцию по применению, в которой указано, что фармацевтическая композиция может быть использована для лечения воспалительного нарушения и/или аутоиммунного заболевания

- 13 041852 (как определено выше). Согласно другому варианту осуществления в инструкции по применению указано, что фармацевтическая композиция может быть использована в комбинации (как определено выше) со вторым терапевтическим средством для лечения воспалительного нарушения и/или аутоиммунного заболевания. Готовое изделие дополнительно может включать в себя: (d) второй контейнер, причем компоненты (а) и (b) находятся во втором контейнере, а компонент (с) находится в или за пределами второго контейнера. Нахождение в первом и втором контейнерах означает, что соответствующий контейнер содержит продукт в своих пределах.

Первый контейнер является приемником, используемым для вмещения фармацевтической композиции. Этот контейнер может быть для изготовления, хранения, перевозки и/или отдельной/массовой продажи. Первый контейнер предназначен для защиты флакона, банки, сосуда, колбы, шприца, тюбика (например, для изготовления крема) или любого другого контейнера, используемого для изготовления, содержания, хранения или распределения фармацевтического продукта.

Второй контейнер использовали для содержания первого контейнера и, необязательно, инструкции по применению. Примеры второго контейнера включают в себя без ограничения коробки (например, из картона или пластика), лотки, картонные тары, пакеты (например, бумажные или пластиковые пакеты), паки и мешочки. Инструкция для применения может быть физически прикреплена к внешней части первого контейнера при помощи ленты, клея, скобки или другим способом прикрепления или она может находиться внутри второго контейнера без средств физического прикрепления к первому контейнеру. Альтернативно, инструкция по применению размещена снаружи второго контейнера. Если она размещена снаружи второго контейнера, является предпочтительным, чтобы инструкция по применению была физически прикреплена при помощи ленты, клея, скобки или другим способом прикрепления. Альтернативно, она может примыкать к или касаться внешней части второго контейнера без физического прикрепления.

Инструкция по применению является этикеткой, ярлыком, маркировкой и т.п., где указана информация, которая относится к фармацевтической композиции, находящейся в первом контейнере. Указанную информацию обычно устанавливает контрольный орган, регулирующий области, в которой продается готовое изделие (например, Управление по контролю качества продовольствия и медикаментов США). Согласно одному варианту осуществления в инструкции для применения конкретно указаны показания, для которых была одобрена фармацевтическая композиция. Инструкция по применению может быть сделана из любого материала, на котором пользователь может прочитать содержащуюся в нем или на нем информацию. Например, инструкция по применению сделана из материала, пригодного для печати (например, бумаги, пластика, картона, фольги, покрытой клеем бумаги или пластика и т.п.), на котором была составлена требуемая информация (например, напечатана или нанесена).

Способы получения

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, хорошо известными специалисту в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с применением описанных ниже способов вместе со способами синтеза, известными из области органической химии синтезирования, или их вариациями, как отмечено специалистами настоящей области техники. Предпочтительные способы включают в себя без ограничения способы, описанные ниже. Все цитируемые в настоящем описании ссылки включены в настоящее описание во всей свой полноте при помощи ссылки.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с применением реакций и методик, описанных в настоящем разделе. Реакции проводили в растворителях, подходящих для используемых реагентов и веществ, и они являются подходящими для осуществляемых превращений. Также, при описании представленных ниже способов синтеза является понятным, что все предложенные реакционные условия, включая выбор растворителя, реакционную атмосферу, температуру реакции, длительность эксперимента и методики исследования, выбраны, чтобы быть стандартными условиями для такого взаимодействия, которые должны быть легко подтверждены специалистом настоящей области техники. Специалисту области органического синтеза будет понятно, что функциональная группа, присутствующая в различных частях молекулы, должна совпадать с предложенными реагентами и реакциями. Такие ограничения по отношению к заместителям, которые совместимы с реакционными условиями, будут легко очевидны специалисту настоящей области техники, и тогда следует использовать альтернативные способы. Иногда будет необходима модификация порядка стадий синтеза или выбор одной конкретной схемы процесса над другой для получения требуемого соединения по настоящему изобретению. Также будет отмечено, что другим важным принципом при планировании любого пути синтеза в этой области является рациональный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Авторитетным источником, в котором описаны многие альтернативы для квалифицированного практикующего специалиста, является Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons, 1999).

Примеры

Препараты соединений формулы (I) и промежуточные соединения, используемые при получении

- 14 041852 соединений формулы (I), могут быть получены с применением процедур, показанных в следующих примерах, и родственными процедурами. Способы и условия, используемые в этих примерах, и фактические соединения, полученные в этих примерах, не предназначены для ограничения, но подразумевается, что они показывают, как соединения формулы (I) могут быть получены. Исходные вещества и реагенты, используемые в этих примерах, когда не были получены процедурой, описанной в настоящем изобретении, обычно являются или коммерчески доступными, или описаны в химической литературе, или могут быть получены с применением процедур, описанных в химической литературе.

Сокращения Ас ацетил

ACN ацетонитрил

АсОН уксусная кислота безвод. безводный вод. водный

Вп бензил

Ви бутил

Вос трет-бутоксикарбонил об.кол. Объемов колонки

DCE дихлорэтан

DCM дихлорметан

DMAP диметиламинопиридин

DMF диметилформамид

DMSO диметилсульфоксид

EtOAc этилацетат

Et этил

EtOH этанол

Н или Нг водород ч, ч. или час. час(ы)

hex	гексан
i	изо
IPA	изопропиловый спирт
НС1	соляная кислота
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХ	жидкостная хроматография
Μ	молярный
мМ	миллимолярный
Me	метил
МеОН	метанол

- 15 041852

МГц	мегагерц
мин.	минута(ы)
мин	минута(ы)
М+1	(M+H)+
МС	масс-спектрометрия
н или Н	нормальный
NBS	н-бромсукцинимид
нм	нанометр
нМ	наномолярный
NMP	N-метилпирролидин
Pd/C	палладий на углероде
Ph	фенил
PPh3	трифенилфосфин
Pr	пропил
PSI	фунтов на квадратный дюйм
Bp. удерж.	время удерживания
насыщ.	насыщенный
СФХ	сверхкритическая флюидная хроматография
TBAF	фторид тетрабутиламмония
TEA	триэтиламин
TFA	трифторуксусная кислота
THF	тетрагидрофуран
T3P	2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрирйо8рйоппапе-2,4,6-триоксид

предкатализатор 2-го поколения RuPhos: хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'диизопропокси-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) предкатализатор 2-го поколения XPhos: хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1 '-бифенил) [2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладий(П)

Условия аналитической и препаративной ВЭЖХ:

QC-ACN-AA-XB: Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм частицы;

Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония;

Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°С; Градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем 0,75-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 1,0 мл/мин;

Детекция: УФ при 220 нм.

QC-ACN-TFA-XB: Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм частицы;

Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой;

Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; температура: 50°С;

Градиент: 0-100% В в течение 3 минут, затем 0,75-минутное выдерживание при 100% В;

Элюция: 1,0 мл/мин; Детекция: УФ при 220 нм.

Методика Al: L3 Acquity: Колонка: (ЖХМС) UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм частицы;

Подвижная фаза: (А) вода; (В) ацетонитрил; Буфер: 0,05% TFA; Интервал градиента: 2%-98% В (0-1 мин) 98%В (до 1,5 мин) 98%-2% В (до 1,6 мин); Время градиента: 1,6 мин; Скорость элюции: 0,8 мл/мин; Время анализа: 2,2 мин; Детекция: Детектор 1: УФ при 220 нм; Детектор 2: МС (ESI+).

Методика Bl: L2 Aquity(4); Колонка: (ЖХМС) UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза: (А) вода; (В) ацетонитрил; Буфер: 0,05% TFA; Интервал градиента: 2%-98% В (0 - 1 мин) 98%В (до 1,5 мин) 98%-2% В (до 1,5 мин); Время градиента: 1,8 мин; Скорость элюции: 0,8 мл/мин; Время анализа: 2,2 мин; Детекция: Детектор 1: УФ при 220 нм; Детектор 2: МС (ESI+).

Методика Dl SCP: Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм частицы;

Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С;

Градиент: 0-100% В в течение 3 минут, затем 0,75-минутное выдерживание при 100% В;

Элюция: 1,11 мл/мин; Детекция: УФ при 220 нм.

Методика D2 SCP: Колонка: XBridge С18, 19x200 мМ, 5 мкм частицы;

Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 аце

- 16 041852 тонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 10-50% В в течение 20 мин, затем 5-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Детекция: УФ при 220 нм.

Методика D3 SCP: Колонка: XBridge С18, 19x200 мМ, 5 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Градиент: 6-46% В в течение 20 минут, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Детекция: УФ при 220 нм.

Методика El iPAC: Колонка: Waters Xbridge C18 4,6x50 мм 5 um частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония. Температура: 50°С; Градиент: 0-100% В в течение 1 минуты; Элюция: 4 мл/мин; Детекция: УФ при 220 нм.

Методика Fl iPAC: Колонка: Waters Acquity ВЕН С18 2,1x50 мМ 1,7 мкм частицы;

Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой;

Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С;

Градиент: 0-100% В в течение 2,20 мин; Элюция: 0,800 мл/мин; Детекция: УФ при 220 нм.

Методика Gl: Колонка: SyMMetry C8, (250x4,6 мМ), 5 мкм частицы;

Подвижная фаза А: 1:1 ацетонитрил:TFE с 10 мМ ацетата аммония;

Подвижная фаза В: 1:1 ацетонитрил :TFE с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0-100% В в течение 25 мин, затем 0,75-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 1,0 мл/мин; Детекция: УФ при 220 нм. Методика Hl (СФХ): Колонка: Luxcellulose-4 (250x4,6 мМ), 5 мкм частицы; %СО₂: 50%, % Сорастворитель: 50 % 0,4 % изопропил амин в метанол; Температура 30°С; Элюция: 120 g/мин; Детекция: УФ при 230 нм.

(А): Колонка-Ascentis Express C18 (50x2,1 мМ-2,7 мкм) Подв. фаза А: 10 мМ NH4COOH в воде: ACN (98:02); Подв. фаза В: 10 мМ NH₄cOoH в воде: ACN (02:98), Градиент: 0-100% В в течение 3 мин, Элюция = 1 мл/мин.

(D): Kinetex XB-C18 (75x3 мМ) 2,6 мкм; Растворитель А: 10 мМ формиата аммония в воде: ацетонитрил (98:02); Подвижная фаза В: 10 мМ формиата аммония в воде: ацетонитрил (02:98); Температура: 50°С; Градиент: 0-100% В в течение 3 мин; Скорость элюции: 1,1 мл/мин; Детекция: УФ при 220 нм.

(Е): Колонка: Ascentis Express C18 (50x2,1) мм, 2,7 мкм; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ NH₄OAc; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ NH₄OAc; Температура: 50°С; Градиент: 0-100% В в течение 3 минут; Элюция: 1,1 мл/мин. (F): Колонка: Ascentis Express C18 (50x2,1) мм, 2,7 мкм; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0,1% TFA; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,1% TFA; Температура: 50°С; Градиент: 0-100%В в течение 3 минут; Элюция: 1,1 мл/мин. (G): Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2,1x50 мм), 1,7 мкм; Растворитель А = 100% вода с 0,05% TFA; Растворитель В = 100% ацетонитрил с 0,05% TFA; градиент = 2-98% В в течение 1 мин, затем 0,5минутное выдерживание при 98% В; Скорость элюции: 0,8 мл/мин; Детекция: УФ при 220 нм.

(Н): Колонка: Acentis Express C18 (50x2,1 мМ) 1,7 мкм, Acentis C8 NH₄COOH 5 мин. М, Подвижная фаза А: 10 мМ формиата аммония: ACN (98:2), Подвижная фаза В: 10 мМ формиата аммония: ACN (2:98), градиент: 20%-100% В (0-4 мин); 100% В (4-4,6 мин); Элюция: 1 мл/мин (I) Колонка: Sunfire C18 (4,6x150) мМ, 3,5 мкм; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0,05% TFA; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,05% TFA; Температура: 50°С; Градиент: 10-100%В в течение 12 мин; Элюция: 1 мл/мин.

(J) Колонка: Sunfire C18 (4,6x150) мм, 3,5 мкм; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0,05% TFA; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,05% TFA.

(K) Waters Acquity SDS Подвижная фаза: А: вода В: ACN; 5%-95%В в течение 1 мин;

Интервал градиента: 50%-98% В (0-0,5 мин); 98%В (0,5 мин-1 мин); 98%-2% В (1-1,1 мин);

Время элюции: 1,2 мин; Скорость элюции: 0,7 мл/мин; Время анализа: 1,7 мин; Детекция: Детектор 1: УФ при 220 нм; Детектор 2: МС (ES+).

(L) Acquity UPLC ВЕН С18 (3,0x50 мм) 1,7 мкм. Буфер: 5 мМ ацетата аммония;

Подвижная фаза А: Буфер:АСМ (95:5);

Подвижная фаза В:Буфер:АСМ (5:95) Методика: %В: 0 мин-20%:1,1 мин -90%: 1,7 мин-90%. Время элюции: 2,25 мин; Скорость элюции: 0,7 мл/мин; Детекция: Детектор 1: УФ при 220 нм; Детектор 2: МС (ES+).

(М) : Kinetex SBC18 (4,6x50 мм) 5 мкм; Растворитель А: 10 мМ формиата аммония в воде: ацетонитрил (98:02);

Подвижная фаза В: 10 мМ формиата аммония в воде:ацетонитрил (02:98); Температура: 50°С; Градиент: 30-100% В (0-4 мин), 100% В (4-4,6 мин), 100-30% В (4,6-4,7 мин), 30% В (4,7-5,0 мин); Скорость элюции: 1,5 мл/мин; Детекция: УФ при 220 нм.

(N) : Колонка-Ascentis Express C18 (50x2,1 мМ 2,7 мкм) Подв. фаза А: 10 мМ NH4COOH в воде: ACN (98:02); Подв. фаза В: 10 мМ NH4COOH в воде: ACN (02:98), Градиент: 0-100% В (0-1,7 мин); 100% В (1,7-3,4 мин). Элюция = 1 мл/мин.

(О) Waters Acquity SDS Колонка ВЕН С18 (2,1x50 мм) 1,7 мкм. Фаза А: буфер в воде; Подв. фаза В:

- 17 041852 буфер в ACN, Градиент: 20-98% В (0-1,25 мин); 98% В (1,25-1,70 мин); 98%-2% В (1,70-1,75 мин); Элюция = 0,8 мл/мин.

(Р): Колонка: XBridge ВЕН ХР С18 (50x2,1) мм, 2,5мкм; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ NH₄OAc; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ NH₄OAc; Температура: 50°С; Градиент: 0-100% В в течение 3 мин; Элюция: 1,1 мл/мин.

(Q): Колонка: XBridge ВЕН ХР С18 (50x2,1) мм, 2,5 мкм; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0,1% TFA; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,1% TFA; Температура: 50°С; Градиент: 0100% В в течение 3 мин; Элюция: 1,1 мл/мин.

(R): Колонка-ZORBAX SB-C18 (50x4,6 мМ- 5,0 мкм) Подв. фаза А: 10 мМ NH4COOH в воде:АСМ (98:02) Подв. фаза В: 10 мМ NH4COOH в воде:АСМ (02:98). Градиент: 0 мин-30%, 4,0 мин-100%, 4,6 мин-100%, 4,7 мин -30%. Элюция/мин. 1,5 мл.

(TS): Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18 (2,1x50 мм), 1,7 мкм; Растворитель А =100% вода с 0,05% TFA; Растворитель В = 100% ацетонитрил с 0,05% TFA; градиент = 2-98% В в течение 1 мин, затем 0,5-минутное выдерживание при 98% В; Скорость элюции: 0,8 мл/мин; Детекция: УФ при 254 нм.

(DDS) Aquity: Колонка: (ЖХМС) UPLC ВЕН С18, 3,0x50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза: (А) 10 мМ NH₄OAc: ацетонитрил (95:5) Фаза В) 10 мМ NH₄OAc: ацетонитрил (5:95): Методика:%В: 0 мин20:2 мин-100:2,3 мин-1001,8 мин; Скорость элюции: 0,7 мл/мин;

Детекция: Детектор 1: УФ при 220 им; Детектор 2: МС (ESI+).

(DDS2) Acquity: Колонка: (ЖХМС) UPLC ВЕН С18, 3,2x50 мм, 1,7 мкм частицы; Буфер: 10 мМ Аммония ацетата Подвижная фаза А:Буфер: ACN (95:5) Подвижная фаза В:Буфер:АСМ (5:95); Методика %В: 0 мин-20%:2 мин-100%:2,2 мин-100%; Скорость элюции = 0,7 мл/мин, Детекция: Детектор 1: УФ при 220 нм; Детектор 2: МС (ESI+).

Пример 1.

1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)азетидин-3-амин ^Н Н₃С СН_{3 (1)}

Промежуточное соединение 1А: 2-бром-5-гидразинилпиридин

Ύ Ί

V%nh₂ ^Н (1А)

Раствор 6-бромпиридин-3-амина (10,0 г, 57,8 ммоль) в 6 М водном HCl (111 мл) охлаждали до 0°С. Раствор нитрита натрия (3,99 г, 57,8 ммоль) в воде (148 мл), предварительно охлаждали до 0°С, добавляли в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при 0°С. Дигидрат хлорида олова(П) (32,6 г, 144 ммоль) суспендировали в 6 М водном HCl (111 мл), предварительно охлаждали до 0°С, и добавляли к реакционной смеси в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин more при 0°С. По завершении, реакцию гасили путем добавления 40 мас.% раствора KOH в воде до защелачивания раствора по окраске рН-бумаги. Смесь разбавляли водой и DCM. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали добавлением DCM. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали с получением 2-бром-5-гидразинилпиридина (8,08 г, 43,0 ммоль, 74,3 % выход). Время удерживания при ЖХМС 0,41 мин [Al]. МС (Е⁺) m/z: 190,1 [(М+2)+Н⁺].

1H ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 7,98 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,28 (арр d, J=8,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=8,7, 3,0 Hz, 1H), 5,25 (br app s, 1H), 3,62 (br app s, 2H).

Промежуточное соединение 1B: 5-6ром-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин

2-бром-5-гидразинилпиридин (8,08 г, 43,0 ммоль) суспендировали в 5% об. H₂SO₄ в воде (215 мл) с получением густой суспензии. 3-Метилбутаналь (5,19 мл, 47,3 ммоль) добавляли и суспензию перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре, затем нагревали с обратным холодильником при 110°С в течение 20 ч. По завершении смесь охлаждали на ледяной бане. Реакцию гасили путем добавления 40 мас.% раствора KOH в воде до защелачивания по окраске рН-бумаги. Воду и DCM добавляли до растворения всех твердых веществ. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дважды добавлением DCM. Объединенные органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали с получением неочищенного оранжевого твердого вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Нех/EtOAc 0-50%) с получением 5-бром-3-изопропил-1Нпирроло[3,2-b]пиридина (6,19 г, 25,9 ммоль, 60% выход). Время удерживания при ЖХМС 0,90 мин [Al].

- 18 041852

MC (E⁺) m/z: 239,1 (М+Н).

¹H ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 8,71-8,43 (m, 1H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H), 3,37 (spt, J=6,8 Hz, 1H), 1,35 (d, J=6,8 Hz, 6H).

Промежуточное соединение 1С: трет-бутил-5-бром-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1карбоксилат

Вос (IQ

К раствору 5-бром-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (5,0 г, 20,9 ммоль) в THF (84 мл) добавляли Et₃N (4,37 мл, 31,4 ммоль) и DMAP (0,255 г, 2,09 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С. ВОС ангидрид 30% в толуоле (16,73 г, 23,0 ммоль) добавляли одной порцией и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Еще одну аликвоту ВОС-ангидрида 30% в толуоле (2,0 г, 2,75 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. По завершении реакционную смесь концентрировали и неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Нех/EtOAc 0-40%) с получением трет-бутил-5-бром-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (6,98 г, 20,6 ммоль, 98% выход). Время удерживания при ЖХМС 1,14 мин [TS]. МС (Е⁺) m/z: 339,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 1D: трет-бутил-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)азетидин-1-ил)-3изопропил-1 Н-пирроло[3 ,2-Ь]пицидин- 1 -карбоксилат

Суспензию трет-бутил-5-бром-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-кαрбоксилатα (1,05 г, 3,10 ммоль), трет-бутил азетидин-3-илкарбамата (0,693 г, 4,02 ммоль), предкатализатора 2-го поколения RuPhos (0,120 г, 0,155 ммоль) и Cs₂CO₃ (3,03 г, 9,29 ммоль) получали в 1,4-диоксане (21 мл). Суспензию дегазировали азотом в течение 5 мин, герметично укупоривали, и помещали в нагревательный блок при 130°С на 4 ч 20 мин. По завершении, реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Нех/EtOAc 0-50%) с получением трет-бутил-5-(3((трет-бутоксикарбонил)амино)азетидин-1 -ил)-3 -изопропил-1 Н-пирроло [3 ,2-Ь]пиридин- 1 -карбоксилата (970 мг, 2,253 ммоль, 72,8% выход). Время удерживания при ЖХМС 0,86 мин [TS]. MC (E⁺) m/z: 431,2 (М+Н).

¹Н ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 8,19-7,98 (m, 1H), 7,45-7,29 (m, 1H), 6,26 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,074,88 (m, 1H), 4,68-4,51 (m, 1H), 4,35 (br t, J=7,6 Hz, 2H), 3,78 (dd, J=8,6, 5,4 Hz, 2H), 3,24-3,15 (m, 1H), 1,65 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,35 (d, J=7,0 Hz, 6H).

Промежуточное соединение 1E: трет-бутил-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)азетидин-1-ил)-3изопропил-2-(4,4,5,5-тетρaметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилaт

Вос СН₃

Раствор, содержащий трет-бутил-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)азетидин-1-ил)-3-изопропил1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (802 мг, 1,86 ммоль) и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (0,49 мл, 2,42 ммоль) в сухом THF (9,3 мл), в атмосфере азота охлаждали до -78°С и обрабатывали LDA (2M в THF) (2,33 мл, 4,66 ммоль). Смесь нагревали до -30°С в течение 30 мин и перемешивали при -30°С в течение 30 мин, затем оставляли медленно нагреваться до 0°С. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и DCM. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали.

Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Нех/EtOAc 050%) с получением трет-бутил-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)азетидин-1-ил)-3-изопропил-2(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (830 мг, 1,49 ммоль, 80 % выход). Время удерживания при ЖХМС 1,05 мин [TS]. MC (E⁺) m/z: 557,7 (М+Н).

1H ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 7,84 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,21 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,05-4,86 (m, 1H), 4,70-4,53 (m, 1H), 4,34 (br t, J=7,5 Hz, 2H), 3,77 (dd, J=8,5, 5,3 Hz, 2H), 3,29-3,14 (m, 1H), 1,64 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,44-1,41 (m, 18H).

Промежуточное соединение 1F: (1-(3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)карбамат

- 19 041852

трет-бутил-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)азетидин-1-ил)-3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилат (830 мг, 1,49 ммоль) нагревали чистым в атмосфере азота при медленном перемешивании при 165°С в течение 100 мин. По завершении, вещество растворяли в DCM и концентрировали с получением трет-бутил-(1-(3-изопропил-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)карбамата в виде беловатой пены. Время удерживания при ЖХМС 0,92 мин [TS]. MC (E+) m/z: 457,7 (М+Н).

1Н ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 8,06 (br s, 1H), 7,42 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J=8,7 Hz, 1H), 5,074,85 (m, 1H), 4,66-4,54 (m, 1H), 4,39-4,29 (m, 2H), 3,77 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2H), 3,68-3,59 (m, 1H), 1,48 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,34 (s, 12H).

Промежуточное соединение 1G: трет-бутил-(1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)карбамат

BocHN^ ^НзСусН_{3 N} у T _у \=N

N /=\ ^H H₃C СН_{3 (1G)}

К суспензии трет-бутил-(1-(3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)карбамата (227 мг, 0,497 ммоль), 6-бром-7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (124 мг, 0,547 ммоль), и Xphos предкатализатора 2-го поколения (19,6 мг, 0,025 ммоль) в диоксане (3,3 мл) добавляли 2М водный трехосновный фосфат калия (0,75 мл, 1,49 ммоль). Двухфазную смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Сосуд герметично укупоривали и перемешивали при 70°С в течение 2 ч. По завершении реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенное вещество переносили в DCM и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% Нех/EtOAc) с получением трет-бутил-(1-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)кαрбамата (170 мг, 0,357 ммоль, 72 % выход). Время удерживания при ЖХМС 0,77 мин [TS]. MC (E⁺) m/z: 476,6 (М+Н).

Пример 1.

К суспензии трет-бутил-(1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Нпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)карбамата (170 мг, 0,357 ммоль) в DCM (14 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (3,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. По завершении реакционную смесь концентрировали. Неочищенное вещество переносили в DMF (3,6 мл) и Et₃N (0,15 мл, 1,07 ммоль), тетрагидро-4Н-пиран-4-он (71,5 мг, 0,714 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (151 мг, 0,714 ммоль) добавляли последовательно. После перемешивания в течение 3 ч дополнительное количество DMF (3,6 мл) и Et₃N (0,15 мл, 1,07 ммоль), тетрагидро-4Нпиран-4-она (71,5 мг, 0,714 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (151 мг, 0,714 ммоль) добавляли последовательно. После перемешивания в течение еще 2 ч при комнатной температуре, реакцию гасили добавлением воды, водного двухосновного раствора K2HPO4 1,5М и DCM. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и неочищенное вещество очищали методом СФХ хроматографии с использованием следующих условий: CHIRAL IC 25x3,0 см ID, 5 мкм колонка; 85,0 мл/мин скорость элюции; 60/40 СО₂/метанол с 0,1% диэтиламина подвижная фаза; детектор на длине волны 260 нм с получением 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Нпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)азетидин-3-амина (95 мг, 0,203 ммоль, 57 % выход). Время удерживания при ЖХМС 0,53 мин [TS]. MC (E⁺) m/z: 460,7 (М+Н).

1H ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,27 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,11 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,86-3,73 (m, 3H), 3,57 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,32-3,25 (m, 3H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,36 (br d, J=6,8 Hz, 6H), 1,31-1,21 (m, 2H).

Пример 2. 6-(3-Изопропил-5-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин ^Η3\ ГН ην η У-сНз _Ν у φ __V \=Ν ^Η H₃C CH₃ (2)

Промежуточное соединение 2А: трет-бутил-5-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3изопропил-1 Н-пирроло[3 ,2-Ь]пиридин- 1 -карбоксилат

- 20 041852

НоС BocN η ^ό -CH₃

ΙΧ>

Вос (2Α)

Суспензию трет-бутил-5-бром-3-изопропил-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилата (2,0 г, 5,90 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (1,32 г, 7,07 ммоль), предкатализатора 2-го поколения RuPhos (0,114 г, 0,147 ммоль) и Cs₂CO₃ (4,80 г, 14,7 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) в реакционном сосуде с крышкой с предохранительной диафрагмой и магнитной мешалкой дегазировали газообразным азотом в течение 5 мин. Реакционный сосуд герметично укупоривали и помещали в нагревательный блок с перемешиванием при 100°С в течение 3 ч. Параллельно запускали идентичную реакцию в соответствии с тем же протоколом и две реакции объединяли во время обработки и очистки. По завершении, объединенные реакционные смеси фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с помощью прибора Teledyne Isco, элюируя Hex/EtOAc 0-60% с получением трет-бутил-5-(4-(трет-бутоксикарбонил) пиперазин-1-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-1-карбоксилата (4,64 г всего) в виде беловатой пены. Время удерживания при ЖХМС 1,13 [TS]. МС (Е⁺) 445,3 (М+Н).

1Н ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 8,13 (br s, 1H), 7,39 (br s, 1H), 6,65 (br d, J=9,0 Hz, 1H), 3,64-3,57 (m, 4H), 3,57-3,50 (m, 4H), 3,28-3,14 (m, 1H), 1,65 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 1,36 (d, J=6,9 Hz, 6H).

Промежуточное соединение 2В: трет-бутил-5-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-кαрбоксилат

Раствор, содержащий трет-бутил-5-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1 -ил)-3 -изопропил-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (4,64 г, 10,4 ммоль) и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (3,19 мл, 15,66 ммоль) в сухом THF (52 мл), в атмосфере азота охлаждали на сухой бане лед/ацетон до -78°С и обрабатывали LDA (2M в THF, 10,4 мл, 20,8 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до 0°С в течение 5 часов. По завершении, реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl, воды и EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя Нех/EtOAc 0-50% с получением трет-бутил-5-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-кαрбоксилата (5,29 г, 9,27 ммоль, 89 % выход). Время удерживания при ЖХМС 1,23 [TS]. MC (E⁺) m/z: 571,2.

1H ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 7,86 (d, J=9,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J=9,1 Hz, 1H), 3,62-3,55 (m, 4H), 3,55-3,49 (m, 4H), 3,20 (spt, J=7,0 Hz, 1H), 1,64 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 1,44 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,42 (s, 12H).

Промежуточное соединение 2С: трет-бутил-4-(3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат

BocN η ^J y-CH₃

N.^7 О-^^СНз 1Γ X/ ^в1 DX X^CH3 ^{H н}зС ³ (2C) трет-Бутил-5-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (5,29 г, 9,27 ммоль) нагревали чистым при 170°С в атмосфере азота с перемешиванием в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь затем повторно нагревали до 170°С в атмосфере азота с перемешиванием в течение еще 4 ч. По заверше нии, вещество растворяли в DCM и концентрировали с получением трет-бутил-4-(3-изопропил-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилата (4,02 г, 8,55 ммоль, 92% выход) в виде светло-коричневой пены. Вещество переносили далее без дополнительной очистки. Наблюдалась значительная конверсия в бороновую кислоту на ЖХМС, хотя ЯМР свидетельствовал о том, что продукт представлял собой чистое соединение. Время удерживания бороновой кислоты при ЖХМС 0,74 [TS]. МС бороновой кислоты (Е⁺) m/z: 389,1 (М+Н). Характеристики продукта: Время удерживания при ЖХМС 0,93 [TS]. МС (Е+) m/z: 471,2 (М+Н).

1Н ЯМР (499 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,07 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J=9,l Hz, 1H), 3,683,55 (m, 5H), 3,55-3,47 (m, 4H), 1,51-1,48 (m, 15H), 1,34 (s, 12H).

Промежуточное соединение 2D: трет-бутил-4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)3 -изопропил-1 Н-пирроло[3 ,2-b] пиридин-5-ил)пиперазин-1 -карбоксилат

- 21 041852

К смеси трет-бутил-4-(3 -изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилата (2,5 г, 5,31 ммоль), 6-бром-7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (1,44 г, 6,38 ммоль) и Xphos предкатализатора 2-го поколения (0,209 г, 0,266 ммоль) в 1,4-диоксане (27 мл) добавляли водный раствор K₃PO₄ (2М, 7,97 мл, 15,9 ммоль). Двухфазную смесь дегазировали газообразным азотом в течение 10 мин. Реакционный сосуд герметично укупоривали, присоединяли подачу газообразного азота, и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. По завершении реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc и водой. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали добавлением EtOAc. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением неочищенного вещества коричневого масла. Это вещество методом колоночной хроматографии на силикагеле с помощью прибора Teledyne Isco, элюируя 0-100% Hex/EtOAc с получением трет-бутил-4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилата (2,31 г, 4,72 ммоль, 89 % выход). Время удерживания при ЖХМС 0,77 [TS]. MC (E+) m/z: 490,2 (М+Н).

1Н ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,54-3,40 (m, 8H), 2,79 (spt, J=6,8 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,38 (d, J=6,9 Hz, 6H).

Пример 2.

К суспензии трет-бутил-4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилата (223 мг, 0,455 ммоль) в DCM (5 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин и затем концентрировали с получением неочищенного вещества 6-(3-изопропил-5(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина. Порцию (10%) этого вещества очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge С18, 200 мМх19 мМ, 5 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0-минутное выдерживание при 5% В, 5-45% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам МС и УФ. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 6(3-изопропил-5-(пиперазин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (15,9 мг, 0,040 ммоль). Время удерживания при ЖХМС 0,77 мин [QC-ACN-TFA-XB]. МС (Е⁺) m/z: 390,3 (М+Н).

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,46-3,36 (m, 4H), 2,94-2,85 (m, 4H), 2,85-2,77 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,37 (br d, J=6,6 Hz, 6H).

Пример 3. 1 -(4-(2-(7,8-Диметил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1 H-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)пиперазин-1 -ил)-2-(диметиламино)этан-1 -он

Раствор 6-(3-изопропил-5-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, TFA (18,9 мг, 0,0376 ммоль) в метаноле превращали в форму HCl соли путем добавления 1 мл 4н HCl в диоксане и концентрирования досуха. Вещество переносили в метанол повторно, добавляли 1 мл 4н HCl в диоксане, и вещество концентрировали досуха. Вещество затем суспендировали в DMF (1 мл) и добавляли диметилглицин (28 мг, 0,272 ммоль), Et₃N (0,10 мл, 0,717 ммоль) и ТЗР 50% в DMF (0,110 мл, 0,188 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. По завершении, реакцию гасили добавлением воды, водного 1,5М раствора K2HPO4, и DCM. Органический слой отделяли, концентрировали, переносили в метанол и очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge C18, 200 мМх19 мМ, 5 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0-минутное выдерживание при 13% В, 13-53% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам МС и УФ. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 1-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3 -изопропил-1 Н-пирроло[3 ,2-Ь]пиридин-5 -ил)пиперазин-1 -ил)-2-(диметиламино)этан-1

- 22 041852 она (12,8 мг, 0,026 ммоль, 69,4% выход). Время удерживания при ЖХМС 0,86 мин [QC-ACN-TFA-XB]. МС (Е⁺) m/z: 475,3 (М+Н).

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,87 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,57 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,16 (s, 2H), 2,84-2,73 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,35 (br d, J=6,7 Hz, 6H).

Пример 4. 4-(2-(7,8-Диметил- [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)-3 -изопропил-1 H-пирроло [3,2Ь]пиридин-5-ил)-N-((1-(метилсульфонил)циклопропил)метил)циклогексан-1-амин

Промежуточное соединение 4А: трет-бутил-3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)-1Нпирроло [3,2-b] пиридин-1 -карбоксилат

Вос (4А)

К раствору трет-бутил-5-бром-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилата (19,00 г, 56,0 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана (16,40 г, 61,6 ммоль) и 2 М водного раствора трехосновного фосфата калия (84 мл, 168 ммоль) в THF (300 мл) добавляли PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ аддукт (1,372 г, 1,680 ммоль). Двухфазную смесь дегазировали газообразным азотом в течение 10 минут и герметично укупоривали сосуд перемешивали при 70°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом и водой. Смесь переносили в делительную воронку и слои разделяли. Объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором сульфата натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Далее очистку проводили методом хроматографии на силикагеле, что позволяло получить трет-бутил-3-изопропил-5-(1,4диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилат (18,00 г, 45,0 ммоль, 86% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,09 мин [Al]. MC m/z: 399,5 (М+Н).

Промежуточное соединение 4В: трет-бутил-3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1Нпирроло [3,2-b] пиридин-1 -карбоксилат ^н=Осн сП 1 у-СНз к А (20

Вос (4В)

К трет-бутил-3 -изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)-1 Н-пирроло[3 ,2-Ь]пиридин- 1 карбоксилату (18,00 г, 45,0 ммоль) в аппарате Парра добавляли МеОН (15 мл) и 10 мас.% Pd/C (1,490 г, 1,400 ммоль). Сосуд помещали на аппарат Парра для гидрирования при высоком давлении и с помощью насоса барботировали три раза газообразным азотом. После вакуумирования, сосуд обратно наполняли газообразным водородом приблизительно до 40 фунтов на кв.дюйм и реакционную смесь оставляли встряхиваться в течение 2 ч. Содержимое сосуда разбавляли МеОН (200 мл) и этилацетатом (200 мл) и содержимое фильтровали через плотно набитый целит. После концентрирования, собирали 3-изопропил5-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1Н-индол (19,00 г, 47,0 ммоль, 100% выход) в виде темного масла. Время удерживания при ЖХМС 0,95 мин [Al]. MC m/z: 401,6 (М+Н).

Промежуточное соединение 4С: 3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин ⁰ 1 м / сн₃ ^ιί Ти°1^СНз оА-СНз н сн₃ 0Q

Раствор, содержащий трет-бутил-3 -изопропил-5 -(1,4-диоксаспиро [4.5]декан-8-ил)-1 H-пирроло [3,2Ь]пиридин-1-карбоксилат (1,600 г, 3,99 ммоль) и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,467 мл, 7,19 ммоль) в сухом THF (9,99 мл), в атмосфере азота охлаждали на сухой бане лед/ацетон при -78°С. После перемешивания при -78°С в течение 20 мин, LDA (2M в THF) (5,99 мл, 11,98 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и оставляли нагреваться до -30°С в течение 1 часа и перемешивали при -30°С в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали 1,5 М водным раствором KH2PO4. Добавляли воду и этилацетат и смесь переносили в делительную воронку. Слои разделяли и объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безвод

- 23 041852 ным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт далее очищали методом хроматографии на силикагеле, что позволяло получить трет-бутил-3-изопропил-5-(1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (1,7 г, 3,22 ммоль, 81% выход). Время удерживания при ЖХМС 1,00 мин [A1]. MC m/z: 527,3 (М+Н).

трет-Бутил-3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (1,7 г, 3,22 ммоль) добавляли в высокий сосуд и сосуд закрывали. Сосуд с помощью насоса барботировали три раза газообразным азотом и оставляли нагреваться при 165°С в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и 3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин (1,4 г, 3,28 ммоль, 100% выход) получали и использовали без изменений. Время удерживания при ЖХМС 0,61 мин [Al]. MC m/z: 345,8 (М+Н) (наблюдали массу соответствующей бороновой кислоты).

Промежуточное соединение 4D: 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексан-1-он

В реакционный сосуд емкостью 40 мл добавляли 3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин (0,500 г, 1,173 ммоль), дихлорид 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия (0,023 г, 0,035 ммоль), 6-бром-7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (0,265 г, 1,173 ммоль) и THF (20 мл). Реакционный сосуд герметично укупоривали и с помощью насоса барботировали три раза газообразным азотом. К этому добавляли 2 М водный трехосновный фосфат калия (1,759 мл, 3,52 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток далее очищали методом хроматографии на силикагеле. После концентрирования фракций 6-(3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин собирали в виде рыжеватокоричневого твердого вещества. К этому промежуточному соединению добавляли DCM (0,5 мл), TFA (5 мл) и воду (0,02 мл). Реакционный сосуд закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали в потоке азота. К этому добавляли 1,5 М раствор фосфата калия, воду и DCM. Смесь выливали в делительную воронку и слои разделяли. Органическую фракцию промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексaн-1-она (0,22 г, 0,548 ммоль, 47% выход). Время удерживания при ЖХМС 0,61 мин [A1]. MC m/z: 402,2 (М+Н).

Пример 4.

4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)циклогексан-1-он (0,500 г, 1,245 ммоль), (1-(метилсульфонил)циклопропил) метанамингидрохлорид (0,347 г, 1,868 ммоль) и TEA (0,694 мл, 4,98 ммоль) смешивали в DCM (5 мл). Реакционный сосуд закрывали и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли в потоке азота и остаток помещали в атмосфере азота и разбавляли МеОН (5 мл). Это охлаждали до -78°С и боргидрид лития (0,081 г, 3,74 ммоль) добавляли. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на сухой ледяной бане в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления 1,5М раствора K2HPO4. Этилацетат добавляли и смесь экстрагировали три раза. Органическую фракцию промывали насыщенный раствором NaCl сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Вещество далее очищали методом хроматографии на силикагеле и затем СФХ. Главный и элюированный первым изолят собирали с получением 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3 -изопропил-1 Н-пирроло[3 ,2-Ь]пиридин-5 -ил)-N-(( 1 -(метилсульфонил)циклопропил)метил)циклогексан-1-амина (0,300 г, 0,555 ммоль, 45% выход) в виде беловатого твердого вещества. ВЭЖХ время удерживания 1,44 мин [Методика С]. MC m/z: 535,4 (М+Н). ВЭЖХ время удерживания 0,845 мин [Методика D].

1H ЯМР (499 МГц, DMSO-d₆) δ 11,14-11,02 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,66-7,55 (m, 1H), 7,076,94 (m, 1H), 3,41-3,29 (m, 2Н), 3,17 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,14-3,12 (m, 1H), 3,14 (s, 1H), 3,02 (br d, J=7,0 Hz, 2H), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,71 (tt, J=12,0, 3,5 Hz, 1H), 2,45 (br d, J=2,0 Hz, 1H),2,18(s, 3H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,94 (br d, J=11,8 Hz, 2H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,75-1,56 (m, 2H), 1,40 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,29-1,13 (m, 5H), 1,08-0,94 (m, 2H).

- 24 041852

Пример 5. роло[3,2-Ь]пиридин

2-(3,4-Диметоксифенил)-5 -(1 '-изобутил-[ 1,4'-бипиперидин] -4-ил)-3 -метил-1 H-пир-

Промежуточные соединения 5А-1 и 5А-1: 5-бром-2-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин и 5-бром-3-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин н₃с_х о

К смеси 6-бром-2-йодпиридин-3-амина (100 мг, 0,34 ммоль), 1,2-диметокси-4-(проп-1-ин-1ил)бензола (74 мг, 0,42 ммоль), хлорида лития (18 мг, 0,42 ммоль), карбоната натрия (180 мг, 1,68 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (12,5 мг, 0,017 ммоль) в сосуде с завинчивающейся крышкой добавляли DMF (2 мл). Сосуд оборудовали крышкой с покрытой тефлоном диафрагмой. Систему вакуумировали (с помощью иглы из азотной магистрали/вакуумпровода) и обратно наполняли газообразным азотом. Процедуру повторяли трижды. Иглу удаляли и сосуд нагревали при 100°С в течение 16 ч. ЖХМС анализ свидетельствовал об образовании двух изомеров, приблизительно в отношении 3:1. ¹Н ЯМР анализ позволил предположить, что главный продукт представляет собой 5-бром-2-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин (5А-1). Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), выливали в делительную воронку и промывали водным 10% раствором LiCl (2x10 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в небольшом количестве DCM и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с 15 мин по градиенту 0%-100% DCM/EtOAc с получением 5-бром-2-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-1H-пирроло[3,2Ь]пиридина (Промежуточное соединение 5А-1), загрязненного промежуточным соединением 5А-2,5бром-3-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь] пиридином, m/z (303, М+1), 80 мг (67%).

Промежуточное соединение 5В: трет-бутил-4-(2-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь] пиридин-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат

К смеси, содержащей 5-бром-2-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин (Промежуточное соединение 5А-1) и Промежуточное соединение 5А-2 (100 мг, 0,29 ммоль), трет-бутил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (111 мг, 0,36 ммоль), и Pd(dppf)Cl₂ (10,5 мг, 0,014 ммоль) в сосуде с завинчивающейся крышкой добавляли THF (2,5 мл) с последующим добавлением 3М водного раствора фосфат трикалия (0,10 мл, 0,3 ммоль). Сосуд оборудовали покрытой тефлоном крышкой с диафрагмой. Систему вакуумировали (с помощью иглы из азотной магистрали/вакуумпровода) и обратно наполняли газообразным азотом. Процедуру повторяли трижды. Иглу удаляли и сосуд нагревали при 75°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали насыщенным водным раствором NaCl (5 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x10 мл). Экстракты объединяли, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в небольшом количестве DCM и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10 мин по градиенту 5%-100% DCM/EtOAc. Разделения не наблюдалось. Смесь трет-бутил-4-(2-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 5В) и региоизомера трет-бутил-4(3-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилата выделяли (100 мг,77 % выход), m/z (550, М+1) и использовали без изменений на следующей стадии.

Промежуточное соединение 5С: трет-бутил-4-(2-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-1H-пирроло[3,2-Ь] пиридин-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат

Смесь трет-бутил-4-(2-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-5,6-дигид- 25 041852 ропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 5В) и региоизомера трет-бутил-4-(3-(3,4диметоксифенил)-2-метил-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (95 мг, 0,21 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и переносили в аппарат Парра. Смесь барботировали азотом. Катализатор Перлмана (25 мг, 0,036 ммоль) добавляли и давление в аппарате нагнетали газообразным водородом (50 фунтов на кв. дюйм) и встряхивали в течение 22 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве DCM и загружали на колонку с силикагелем, которую элюировали в течение 10 мин по градиенту 1%-5% MeOH/DCM с получением смеси трет-бутил-4-(2-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-Ш-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 5С) и региоизомера трет-бутил-4-(3-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (82 мг, 80%), m/z (452, М+Н).

Промежуточное соединение 5D: 2-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-5-(пиперидин-4-ил)-1Нпирроло [3,2-b] пиридин

Смесь изомеров (трет-бутил-4-(2-(3,4-диметоксифенил)-3-метил- 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)пиперидин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 5С) и трет-бутил-4-(3-(3,4-диметоксифенил)2-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (80 мг, 0,18 ммоль) суспендировали в 4 н HCl в диоксане (4 мл, 16,00 ммоль), перемешивали в течение 30 мин и концентрировали досуха. Полученный остаток суспендировали в диэтиловом эфире (1 мл) и твердые вещества отфильтровывали и сушили с получением смеси 2-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-5-(пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2b]пиридина (Промежуточное соединение 5D) и 3-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-5-(пиперидин-4-ил)-1Hпирроло[3,2-b]пиридина в виде бис-HCl солей (50 мг, 65%), m/z (352, М+Н).

Пример 5.

К раствору, содержащему смесь 3-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-5-(пиперидин-4-ил)-1Hпирроло[2,3-с]пиридина 2 HCl (Промежуточное соединение 5D) и 2-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-5(пиперидин-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридина, 2 HCl (30 мг, 0,07 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли 1изобутилпиперидин-4-он (55 мг, 0,35 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (75 мг, 0,35 ммоль) и капли уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали и обрабатывали водным 1 н раствором NaOH (1 мл). Смесь экстрагировали добавлением этилацетата (3X2 мл). Экстракты объединяли и промывали водным 10% раствором LiCl (2x2 мл) и концентрировали. Остаток суспендировали в DMF (2 мл), фильтровали через шприцевой фильтр с найлоновой мембраной 0,45 мкм. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Waters XBridge С18, 19x250 мМ, 5 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Градиент: 0-40% В в течение 25 мин, затем 5-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 2(3,4-диметоксифенил)-5-(1'-изобутил-[1,4'-бипиперидин]-4-ил)-3-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридинα, 3 TFA (25 мг, 0,03 ммоль, 42%), m/z (491, М+Н). Время удерживания, 1,3 мин с использованием ЖХМС Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем 0,75-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 1,11 мл/мин; Детекция: УФ при 220 нм.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,31-8,17 (m, 1H), 7,35 (br m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,18 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (m, 3H), 2,55 (m, 3H), 0,98 (d, J=6 Hz, 6H).

Пример 6. N-(2-(Диметилαмино)этил)-N-этил-3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триαзоло[1,5а]пиридин-6-ил)-6-метил-1 Н-пирроло[3 ,2-Ь]пиридин-5 -карбоксамид

Промежуточное соединение 6А: 6-бром-2-йод-5-метилпиридин-3-амин

К раствору 6-бром-5-метилпиридин-3-амина (10 г, 53,5 ммоль) в DMF (150 мл) добавляли NIS (12,03 г, 53,5 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную массу разбавляли DCM (100 мл), промывали раствором тиосульфата натрия

- 26 041852 (100 мл), органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения. Неочищенное вещество очищали путем хроматографии на системе Combiflash с использованием 120 г колонки с силикагелем, соединение элюировали 22% EtOAc в петролейном эфире, фракции собирали и концентрировали с получением 6-бром-2-йод-5-метилпиридин-3-амина (16 г, 51,1 ммоль, 96% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 2,14 мин [I]. MC m/z: 314,1 (М+2Н).

Промежуточное соединение 6В: (Е)-6-бром-2-(2-этоксивинил)-5-метилпиридин-3-амин Br^N^^O^CH₃

Ύ Y h₃c^^nh_{2 (6В)}

К раствору 6-бром-2-йод-5-метилпиридин-3-амина (16 г, 51,1 ммоль), и (Е)-2-(2-этоксивинил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (15,19 г, 77 ммоль) в THF (350 мл) добавляли гидроксид натрия (6,14 г, 153 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин азотом, тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,182 г, 1,023 ммоль) добавляли, и смесь далее дегазировали в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную массу фильтровали через целит, экстрагировали добав лением EtOAc (100 мл) и промывали водой (2x100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали путем хроматографии на системе Combiflash с использованием 120 г колонки с силикагелем, соединение элюировали 22% EtOAc в петролейном эфире, фракции собирали, концентрировали с получением (Е)-6-бром2-(2-этоксивинил)-5-метилпиридин-3-амина (7 г, 27,2 ммоль, 53,2 % выход) в виде коричневого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 2,41 мин [D]. MC m/z: 259,1 (М+2Н).

Промежуточное соединение 6С: 5-бром-6-метил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин

Br\Y.

Н₃С’

N ^Н (6С)

К раствору (Е)-6-бром-2-(2-этоксивинил)-5-метилпиридин-3-амина (7,0 г, 27,2 ммоль) в метаноле (300 мл) добавляли соляную кислоту (8,27 мл, 272 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 16 ч. Реакционную массу концентрировали с получением 5-бром-6-метил-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридина (5,1 г, 24,16 ммоль, 89 % выход) в виде коричневого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,19 мин [R]. MC m/z: 213,1 (М+2Н).

Промежуточное соединение 6D: Метил-6-метил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-карбоксилат о _(Ж)

К раствору 5-бром-6-метил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридина (2,0 г, 9,48 ммоль) в метаноле (70 мл) и DMF (70 мл) добавляли DPPF (1,576 г, 2,84 ммоль) и Pd(OAc)₂ (0,425 г, 1,895 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин азотом и TEA (2,64 мл, 18,95 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 90°С в присутствии СО с 8 кг давлением в течение 12 ч. Реакционную массу концентрировали, остаток растворяли в DCM (100 мл), промывали водой (2x100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, соединение элюировали 70% этилацетата в петролейном эфире, фракции собирали и концентрировали с получением метил-6-метил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5карбоксилата (1,1 г, 5,71 ммоль, 60,3 % выход) в виде бледно-желтого твердого продукта. Время удерживания при ЖХМС 0,80 мин [R].

Промежуточное соединение 6Е: метил-3-бром-6-метил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-карбоксилат О Вг ^Н’^с Η (6Е)

К раствору метил-6-метил-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-5-карбоксилата (1,0 г, 5,26 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли по каплям NBS (0,936 г, 5,26 ммоль) в DMF (15,00 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную массу выливали в смесь льда и воды (100 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x100 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением метил-3-бром-6-метил-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-5-карбоксилата (1,2 г, 4,24 ммоль, 81% выход) в виде коричневого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,17 мин [R]. МС m/z:. 269,1 (М+2Н).

Промежуточное соединение 6F: 1-трет-бутил-5-метил-3-бром-6-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин1,5-дикарбоксилат

- 27 041852 ° Br

Вос (6F)

К раствору метил-3-бром-6-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-карбоксилата (1,2 г, 4,46 ммоль) в THF (10 мл) добавляли ВОС2О (1,139 мл, 4,91 ммоль), TEA (1,243 мл, 8,92 ммоль) и DMAP (0,109 г, 0,892 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 0,5 ч. Реакционную массу гасили водой (50 мл), экстрагировали добавлением этилацетата (3x50 мл), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле путем элюирования 9% EtOAc в петролейном эфире, фракции собирали и концентрировали с получением 1-трет-бутил-5-метил-3-бром-6-метил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1,5дикарбоксилата (1,3 г, 3,49 ммоль, 78% выход) в виде белого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 3,15 мин [R]. МС m/z: 371,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 6G: 1-трет-бутил-5-метил-6-метил-3-(проп-1-ен-2-ил)-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-1,5-дикарбоксилαт

Н₃С. A /

H₃C^^N

Вос (6G)

К раствору 1-трет-бутил-5-метил-3-бром-6-метил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1,5-дикарбоксилата (1,3 г, 3,52 ммоль) в THF (25 мл) и воде (4 мл) добавляли трехосновный фосфат калия (1,840 г, 10,56 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин азотом, XPhos Pd G2 (0,083 г, 0,106 ммоль) добавляли, и смесь далее дегазировали в течение 5 мин. Затем 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2диоксаборолан (0,769 г, 4,58 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Реакционную массу фильтровали через целит, экстрагировали добавлением EtOAc (100 мл), промывали водой (2x100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле. Соединение элюировали 6% EtOAc в петролейном эфире, и фракции собирали и концентрировали с получением 1трет-бутил-5-метил-6-метил-3-(проп-1-ен-2-ил)-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-1,5-дикαрбоксилата (1,1 г, 3,26 ммоль, 93 % выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 3,08 мин [R]. MC m/z: 331,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 6Н: 1-трет-бутил-5-метил-3-изопропил-6-метил-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-1,5-дикарбоксилαт о ^н’^сусн₅ ^Η3%ΛίΎ?

Вос (6Н)

К раствору 1-трет-бутил-5-метил-6-метил-3-(проп-1-ен-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1,5дикарбоксилата (1,1 г, 3,33 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли Pd/C (0,6 г, 0,564 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре с присоединенным баллоном водорода в течение 3 ч. Суспензию фильтровали через слой целита, фильтрат собирали и концентрировали с получением 1-трет-бутил-5метил-3-изопроnил-6-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]nиридин-1,5-дикaрбоксилата (0,65 г, 1,869 ммоль, 56% выход) в виде беловатого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 3,7 мин [R]. MC m/z: 333,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 6I: 1-трет-бутил-5-метил-2-бром-3-изопропил-6-метил-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-1,5-дикарбоксилαт н₃с

О ^J у-СНз

Н₃%А А. 7

Х>^вг

Вос (61)

К раствору 1-трет-бутил-5-метил-3-изопропил-6-метил-1H-пирроло[3,2-Ь] пиридин-1,5дикарбоксилата (0,55 г, 1,655 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли NBS (0,442 г, 2,482 ммоль) порциями. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали добавлением DCM (2x50 мл), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, соединение элюировали 5% EtOAc/петролейным эфиром, фракции собирали и концентрировали с получением 1-третбутил-5-метил-2-бром-3-изопропил-6-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]nиридин-1,5-дикaрбоксилатa (0,4 г, 0,807

- 28 041852 ммоль, 49% выход) в виде желтого масла. Время удерживания при ЖХМС 4,12 мин [D]. MC m/z: 411,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 6J: 1-трет-бутил-5-метил-3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6-метил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1,5-дикарбоксилат

Раствор 1-трет-бутил-5-метил-2-бром-3-изопропил-6-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1,5-дикарбоксилата (0,2 г, 0,486 ммоль), 8-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (0,147 г, 0,535 ммоль) и трехосновного фосфата калия (0,254 г, 1,459 ммоль) в смеси растворителей диоксана (10 мл) и воды (1 мл) дегазировали N2 в течение 10 мин. Затем PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ аддукт (0,040 г, 0,049 ммоль) добавляли и смесь дегазировали вновь в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали добавлением этилацетата (20 мл), промывали водой (2x10 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, соединение элюировали 22% этилацетата в петролейном эфире, фракции собирали и концентрировали с получением 1-трет-бутил-5-метил-3изопроnил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-6-ил)-6-метил-1H-пирроло[3,2-Ь]nиридин-1,5дикарбоксилата (0,2 г, 0,396 ммоль, 81% выход) в виде коричневого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 2,96 мин [R]. MC m/z: 480,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 6K: метил-3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)-6-метил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-карбоксилат

К раствору 1-трет-бутил-5-метил-3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-6-ил)-6метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1,5-дикарбоксилата (0,2 г, 0,417 ммоль) в DCM (2 мл) по каплям добавляли 4 М соляную кислоту в диоксане (0,209 мл, 0,834 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и твердые вещества промывали диэтиловым эфиром с получением метил-3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)6-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-карбоксилата (0,15 г, 0,376 ммоль, 95% выход) в виде желтого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,91 мин [R]. MC m/z: 380,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 6L: 3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6метил -1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-карбоновая кислота

К раствору метил-3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6-метил-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-карбоксилата (0,15 г, 0,395 ммоль) в смеси растворителей метанола (2 мл), THF (2 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (0,095 г, 3,95 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме, разбавляли водой (5 мл) и нейтрализовали 1,5 н HCl. Водный слой экстрагировали добавлением DCM (3x50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-6-ил)-6-метил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,235 ммоль, 59,5% выход) в виде желтого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 0,98 мин [R]. MC m/z: 366,1 (М+Н).

Пример 6.

К раствору 3-изопропил-2-(8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6-метил-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты (0,02 г, 0,055 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли N1-этил-N2,N2диметилэтан-1,2-диамин (6,36 мг, 0,055 ммоль), TEA (0,015 мл, 0,109 ммоль) и 3-оксидгексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния (HATU) (0,023 г, 0,060 ммоль) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и промывали водой (2x20 мл), сушили над сульфатом натрия, и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ЖХ/МС с использованием методики D2, содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением N-(2-(диметиламино)этил)-N-этил-3-изопропил-2-(8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь] пиридин-5-карбоксамида (7,8

- 29 041852 мг, 0,017 ммоль, 31% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,30 мин [Е]. МС m/z: 464,1 (М+Н).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 11,49-11,45 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,52 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,08 (d, J=1,0 Hz, 3H), 3,90 (s, 1H), 3,63 (t, J=7,1 Hz, 2H), 3,56-3,50 (m, 1H), 3,19-3,07 (m, 3H), 2,72 (br. s., 2H), 2,40 (br. s., 4H), 2,32 (s, 3H), 1,97-1,89 (m, 3H), 1,55-1,47 (m, 6H).

Примеры 7, 8, и 9. 3-(3-Изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-Шпирроло [3,2-b] пиридин-5 -ил)циклопентан-1 -он

Промежуточное соединение 7А: 3-бромциклопент-2-ен-1-он

К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (23,53 г, 90 ммоль) в DCM (350 мл), добавляли бром (4,62 мл, 90 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 мин. Затем TEA (13,64 мл, 98 ммоль) и циклопентан-1,3-дион (8 г, 82 ммоль) в DCM (350 мл) добавляли. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную массу концентрировали, очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, фракции собирали и концентрировали с получением 3-бромциклопент-2-ен-1-она (8,9 г, 55,3 ммоль, 68 % выход) в виде масла.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 6,57 (s, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,52 (m, 2H).

Промежуточное соединение 7В: 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент-2-ен-1 он

„ ,^снз

О^-СНз ^снз (7В)

К перемешиваемому раствору 3-бромциклопент-2-ен-1-она (10 г, 62,1 ммоль) в 1,4-диоксане (250 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (18,93 г, 74,5 ммоль) и ацетат калия (12,19 г, 124 ммоль). Реакционную смесь дегазировали N₂ в течение 10 мин, PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ аддукт (3,55 г, 4,35 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную массу разбавляли EtOAc, фильтровали через целит, промывали EtOAc, фильтрат собирали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью ISCO методом колоночной хроматографии на силикагеле, фракции собирали и концентрировали с получением 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)циклопент-2-ен-1-она (10,9 г, 52,4 ммоль, 84 % выход) в виде белого твердого веще ства.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 6,43 (s, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,18 (s, 9H).

Промежуточное соединение 7С: трет-бутил-5-бром-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1карбоксилат ^Н=^Сусн,

Br\ 7

Ύ Т5

Ν

Вос (7Q

К перемешиваемому раствору 5-бром-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридина (5 г, 20,91 ммоль) в THF (100 мл) добавляли DIPEA (41,8 ммоль) и Вос-ангидрид (7,28 мл, 31,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 ч. Реакционную массу экстрагировали добавлением этилацетата и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, фракции собирали и концентрировали с получением трет-бутил-5-бром-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь] пиридин-1-карбоксилата (6,5 г, 19,16 ммоль, 92 % выход) в виде беловатого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 2,03 мин [L]. MC m/z: 341 (М+Н).

Промежуточное соединение 7D: трет-бутил-3-изопропил-5-(3-оксоциклопент-1-ен-1-ил)-1H-пирроло[3,2-b] пиридин-1 -карбоксилат

Αη ^н%сн₃ ί Тэ

Ν

Вос (7D)

К перемешиваемому раствору трет-бутил-5-бром-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1

- 30 041852 карбоксилата (16 г, 47,2 ммоль) в диоксане (400 мл) добавляли 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)циклопент-2-ен-1-он (14,72 г, 70,7 ммоль) и трехосновный фосфат калия (20,02 г, 94 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 10 мин и затем PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ аддукт (3,85 г, 4,72 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную массу фильтровали через слой целита, промывали EtOAc и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, фракции собирали и концентрировали с получением трет-бутил-3-изопропил-5-(3-оксоциклопент-1-ен-1ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (15 г, 44,1 ммоль, 93% выход) в виде коричневого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,76 мин [L]. MC m/z: 341,6 (М+Н).

Промежуточное соединение 7Е: трет-бутил-5-(3-гидроксициклопентил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-b] пиридин-1 -карбоксилат _ н₃с.

Λη \-^снз |^Н°5Л

Ν

Вос (7Е)

К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-изопропил-5-(3-оксоциклопент-1-ен-1-ил)-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (10 г, 29,4 ммоль) в МеОН (20 мл) при 0°С добавляли гексагидрат хлорида никеля(П) (0,698 г, 2,94 ммоль) и NaBH4 (4,45 г, 118 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакцию гасили раствором NH₄Cl. Реакционную смесь концентрировали для удаления метанола, остаток экстрагировали добавлением EtOAc, промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением трет-бутил-5-(3гидроксициклопентил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (10 г, 29,0 ммоль, 99% выход) в виде коричневого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,71 мин [L]. MC m/z: 345,6 (М+Н).

Промежуточное соединение 7F: трет-бутил-3-изопропил-5-(3-оксоциклопентил)-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин- 1 -карбоксилат

К перемешиваемому раствору трет-бутил-5-(3-гидроксициклопентил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2b]пиридин-1-кαрбоксилатα (1 г, 2,90 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (6,16 г, 14,52 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную массу разбавляли водным раствором NaHCO₃, твердые вещества отфильтровывали, водный слой экстрагировали добавлением DCM, органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, фракции собирали и концентрировали с получением трет-бутил-3изопроnил-5-(3-оксоциклопентил)-1H-nирроло[3,2-b] пиридин-1-карбоксилата (380 мг, 1,110 ммоль, 38% выход) в виде беловатого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,75 мин [L]. MC m/z: 343,6 (М+Н).

Промежуточное соединение 7G: 3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1Н-пирроло[3,2b] пиридин

К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-изопропил-5-(3-оксоциклопентил)-1Н-пирроло[3,2-b] пиридин-1-карбоксилата (2,8 г, 8,18 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли этиленгликоль (0,692 мл, 12,26 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (0,282 г, 1,635 ммоль) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную массу концентрировали, разбавляли EtOAc, и промывали насыщенным раствором NaHCO₃, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, фракции собирали и концентрировали с получением 3-изопропил-5-(1,4диоксаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (2,8 г, 7,24 ммоль, 89 % выход) в виде беловатого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,18 мин [L]. MC m/z: 287,5 (М+Н).

Промежуточное соединение 7Н: трет-бутил-3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1Hпирроло [3,2-b] пиридин-1 -карбоксилат

- 31 041852

К перемешиваемому раствору 3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридина (2,2 г, 7,68 ммоль) в THF (30 мл), добавляли Вос-ангидрид (2,68 мл, 11,52 ммоль), DIPEA (2,68 мл, 15,36 ммоль) и DMAP (0,939 г, 7,68 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию гасили водой. Реакционную смесь экстрагировали добавлением EtOAc, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали с помощью ISCO методом колоночной хроматографии на силикагеле, фракции собирали и концентрировали с получением трет-бутил-3-изопропил-5(1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-кαрбоксилата (2,8 г, 7,24 ммоль, 94% выход) в виде белой пены. Время удерживания при ЖХМС 1,96 мин [L]. МС т/z: 387,6 (М+Н).

Промежуточное соединение 7I: трет-бутил-3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-7-ил)-2(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 H-пирроло [3,2-Ъ]пиридин-1 -карбоксилат.

К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1Нпирроло [3,2-Ъ]пиридин-1-карбоксилата (2,8 г, 7,24 ммоль) в THF (20 мл) добавляли LDA (10,87 мл, 21,73 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч и затем медленно добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (3,00 мл, 14,49 ммоль). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили водой. Реакционную смесь экстрагировали добавлением EtOAc, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, фракции собирали и концентрировали с получением трет-бутил-3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-7-ил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ъ]пиридин-1-карбоксилата (2,9 г, 5,66 ммоль, 78% выход) в виде беловатого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 2,29 мин [L]. MC m/z: 513,7 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 7J: трет-бутил-3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-5-(1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-7-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ъ]пиридин-1-карбоксилат

К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-7-ил)-2(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 H-пирроло [3,2-Ъ]пиридин-1 -карбоксилата (3 г, 5,85 ммоль) в диоксане (100 мл) и воде (2 мл) добавляли 6-бром-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (1,602 г, 7,03 ммоль) и трехосновный фосфат калия (3,73 г, 17,56 ммоль). Реакционную смесь дегазировали N₂ в течение 10 мин и PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ аддукт (0,478 г, 0,585 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную массу разбавляли EtOAc, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, фракции собирали и концентрировали с получением трет-бутил-3изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-5-(1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1Нпирроло[3,2-Ъ]пиридин-1-карбоксилата (2,9 г, 5,43 ммоль, 93 % выход) в виде беловатого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,62 мин [L]. MC m/z: 534,7 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 7K: 3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)1 Н-пирроло [3,2-Ъ] пиридин-5-ил)циклопентан-1 -он

К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин6-ил)-5-(1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ъ]пиридин-1-карбоксилата (2,9 г, 5,43 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TFA (2,093 мл, 27,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, экстрагировали добавлением EtOAc, промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ъ]пиридин-5

- 32 041852 ил)циклопентан-1-она (2,1 г, 5,43 ммоль, 93% выход) в виде смолистого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,14 мин [L]. MC m/z: 390,6 [М+Н]+.

Примеры 7, 8 и 9.

К перемешиваемому раствору 3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклопентан-1-онα (2,5 г, 6,42 ммоль) в THF (3 мл), DMF (3 мл) добавляли ацетат аммония (4,95 г, 64,2 ммоль), хлорид аммония (3,43 г, 64,2 ммоль) и уксусную кислоту (0,367 мл, 6,42 ммоль) при комнатной температуре.

Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 ч, затем добавляли NaCNBH₃ (1,210 г, 19,26 ммоль) и перемешивали в течение еще 2 ч при комнатной температуре. Реакционную массу концентрировали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали методом преп. ВЭЖХ для разделения изомеров. После очисток методом преп. ВЭЖХ, фракции собирали, концентрировали и лиофилизировали с выделением трех изомеров/смесей.

Пример 7: Изомер 1: смесь диастереомеров, Время удерживания при ЖХМС 1,79 мин [Е].

MC m/z: 391,4 (М+Н).

Пример 8: Изомер 2: гомохиральный, Время удерживания при ЖХМС 1,78 мин [Е].

MC m/z: 391,2 (М+Н).

Пример 9: Изомер 3: смесь диастереомеров, Время удерживания при ЖХМС 1,56 мин [Е].

MC m/z: 391,3 (М+Н).

Пример 10. 2-((3-(3-Изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)циклопентил)амино)-№-метилацетамид

К перемешиваемому раствору 3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклопентан-1-амина (20 мг, 0,051 ммоль) (Пример 9) в DMF (2 мл) добавляли TEA (0,021 мл, 0,154 ммоль) и 2-хлор-N-метилацетамид (6,61 мг, 0,061 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 ч. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС с использованием методики D2, содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 2-((3-(3изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1 H-пирроло [3 ,2-Ь]пиридин-5 -ил)циклопентил)амино)-N-метилацетамида (3 мг). Время удерживания при ЖХМС 1,29 мин [Е]. МС m/z: 462,3 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 11,30 (s, 1H), 8,63 (d, J=1,0 Hz, 1Н), 8,53 (s, 1Н), 7,64 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H),3,17-3,11 (m, 4H), 2,90 (s, 1H), 2,63 (d, J=4,9 Hz, 3H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2,00(q, J=7,4 Hz, 2H), 1,94-1,81 (m, 3H), 1,74-1,61 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 6H).

Пример 11. 6-(6-Фтор-3-изопропил-5-(пиперидин-4-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Промежуточное соединение 11А: 6-бром-5-фторпиридин-3-амин

К раствору 5-фторпиридин-3-амина (4,5 г, 40,1 ммоль) в DMF (80 мл) добавляли NBS (7,14 г, 40,1 ммоль) порциями при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь затем делили между EtOAc (300 мл) и вода (300 мл), оба слоя разделяли, органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, соединение элюировали 52 % этилацетат\гексан, фракции собирали и концентрировали с получением 6-бром-5-фторпиридин-3-амина (4,7 г, 24,61 ммоль, 61% выход) в виде коричневого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 0,98 мин [R]. МС m/z: 193,1 (М+2Н).

Промежуточное соединение 11В: трет-бутил-5-амино-3-фтор-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'Н)карбоксилат

- 33 041852

трет-бутил-5-амино-3-фтор-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-Г(2'Н)-карбоксилат (6,5 г, 22,16 ммоль, 94 % выход) получали в соответствии с общей методикой, описанной для промежуточного соединения 5В, с использованием 6-бром-5-фторпиридин-3-амина (4,5 г, 23,56 ммоль) в качестве исходного промежуточного соединения. Время удерживания при ЖХМС 1,94 мин [R]. MC m/z: 293,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 11С: карбоксилат трет-бутил-4-(5-амино-3-фторпиридин-2-ил)пиперидин-1-

Раствор трет-бутил-5-амино-3-фтор-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-Г(2'Н)-карбоксилата (6,5 г, 22,16 ммоль) и этилацетата (150 мл) барботировали азотом (N₂). Затем Pd/C (3,30 г, 3,10 ммоль) добавляли и реакционную смесь вновь барботировали N2 три раза. Газообразный водород (H₂) вводили с помощью баллона в смесь. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Суспензию фильтровали через слой целита, фильтрат собирали и концентрировали с получением трет-бутил-4(5-амино-3-фторпиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (5,8 г, 19,64 ммоль, 89 % выход) в виде желто го масла. Время удерживания при ЖХМС 1,68 мин [R]. MC m/z: 296,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 11D: трет-бутил-4-(5-амино-3-фтор-6-йодпиридин-2-ил)пиперидин-1карбоксилат ^B0C^N^

F^^^^NH2 (_11D)

К раствору трет-бутил-4-(5-амино-3-фторпиридин-2-ил) пиперидин-1-карбоксилата (5,6 г, 18,96 ммоль) в DMF (120 мл) добавляли NIS (4,27 г, 18,96 ммоль) порциями. Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную массу разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали добавле нием этилацетата (3x200 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали путем хроматографии на системе Combiflash методом колоночной хроматографии на силикагеле, соединение элюировали 25% этилацетатом/петролейным эфиром, фракции собирали и концентрировали с получением трет-бутил-4-(5-амино-3-фтор-6-йодпиридин-2-ил) пиперидин-1-карбоксилата (5,8 г, 13,77 ммоль, 73% выход) в виде коричневого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 2,46 мин [R]. MC m/z: 322,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 11Е: трет-бутил-4-(3-фтор-6-йод-5-((3-метилбут-2-ен-1-ил)амино) пиридин-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-амино-3-фтор-6-йодпиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (3,0 г, 7,12 ммоль) и 3-метилбут-2-еналя (2,72 мл, 28,5 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли уксусную кислоту (1 мл, 17,47 ммоль). Полученный светло-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем цианоборгидрид натрия (2,238 г, 35,6 ммоль) добавляли при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу концентрировали для удаления метанола, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле. Соединение элюировали 28% этилацетатом/петролейным эфиром, фракции собирали и концентрировали с получением трет-бутил-4-(3-фтор-6-йод-5-((3-метилбут-2-ен-1-ил)амино)пиридин2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,7 г, 3,35 ммоль, 47% выход) в виде бледно-желтого масла. Время удерживания при ЖХМС 3,39 мин [R]. MC m/z: 490,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 1 11F: 4-(6-фтор-3-изопропил-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)пиперидин-1 -карбоксилат

- 34 041852

Раствор трет-бутил-4-(3 -фтор-6-йод-5 -((3-метилбут-2-ен-1 -ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1 карбоксилата (1,6 г, 3,27 ммоль), карбоната калия (0,497 г, 3,60 ммоль) и бромида тетрабутиламмония (3,16 г, 9,81 ммоль) в DMF (20 мл) дегазировали в течение 10 мин азотом, и Pd(OAc)2 (0,073 г, 0,327 ммоль) добавляли. Реакционную смесь далее дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл). Реакционную смесь промывали водой (2x100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия, и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, соединение элюировали 65% этилацетатом/петролейным эфиром, фракции собирали, и концентрировали с получением трет-бутил-4-(6-фтор-3изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,5 г, 1,383 ммоль, 42% выход) в виде бледно-желтого масла. Время удерживания при ЖХМС 3,80 мин [R]. МС m/z: 362,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 11G: трет-бутил-5-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-6-фтор3 -изопропил-1 Н-пирроло[3 ,2-b] пиридин-1 -карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(6-фтор-3 -изопропил-1 H-пирроло [3,2-b] пиридин-5 -ил)пиперидин-1 карбоксилата (0,3 г, 0,830 ммоль) в THF (2 мл) добавляли TEA (0,231 мл, 1,660 ммоль), ВОС2О (0,212 мл, 0,913 ммоль), и DMAP (0,020 г, 0,166 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле путем элюирования 9% EtOAc: петролейным эфиром, фракции собирали и концентрировали с получением трет-бутил-5-(1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-6-фтор-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (0,33 г, 0,715 ммоль, 86% выход) в виде белого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 3,92 мин [R]. МС m/z: 462,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 11Н: трет-бутил-2-бром-5-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)6-фтор-3 -изопропил-1 H-пирроло [3,2-b] пиридин-1 -карбоксилат

трет-бутил-2-бром-5-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-6-фтор-3-изопропил-1Н-пирроло [3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (0,6 г, 0,766 ммоль, 58,9% выход) получали в соответствии с общей методикой, описанной для промежуточного соединения 6I, с использованием трет-бутил-5-(1-(третбутоксикарбонил)пиnеридин-4-ил)-6-фтор-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (0,6 г, 1,300 ммоль) в качестве исходного промежуточного соединения. Время удерживания при ЖХМС 4,32 мин [D]. МС m/z: 541,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 11I: трет-бутил-5-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-6-фтор-3изопропил-2-(8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат

Вос Ν (щ) трет-бутил-5-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-6-фтор-3-изопропил-2-(8-метил-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (0,25 г, 0,359 ммоль, 64% выход) получали в соответствии с общей методикой, описанной для промежуточного соединения 7J, с использованием трет-бутил-2-бром-5-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-6-фтор-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (0,3 г, 0,555 ммоль) в качестве исходного вещества. Время удерживания при ЖХМС 4,16 мин [R]. МС m/z: 593,1 (М+Н).

Пример 11.

К раствору трет-бутил-5-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-6-фтор-3-изопропил-2-(8метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (0,25 г, 0,422 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли 4 М соляную кислоту в диоксане (2 мл, 8,00 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную массу концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ЖХ/МС с использованием методики D2, содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом

- 35 041852 центробежного испарения с получением 6-(6-фтор-3-изопропил-5-(пиперидин-4-ил)-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-2-ил)-8-метил-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридина (11,3 мг, 0,029 ммоль, 7% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,26 мин [Е]. МС m/z: 393,1 (М+Н).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 11,45 (br. s., 1H), 8,85 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,18-3,13 (m, 2Н), 2,82-2,72 (m, 2Н), 2,63 (s, ЗН), 2,06 (s, 2Н), 1,83-1,76 (m, 2Н), 1,53 (d, J=6,8 Hz, 6H).

Пример 39. 4-(1-(2-(7,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)морфолин

Промежуточное соединение 39А: трет-бутил-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)азетидин-1карбоксилат

TBDPSO^^

V-NBoc (39A) трет-Бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (2,05 г, 11,8 ммоль) растворяли в DCM (40 мл) и имидазол (1,61 г, 23,7 ммоль) и трет-бутилхлордифенилсилан (3,58 г, 13,0 ммоль) добавляли последовательно. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре. По завершении, реакцию гасили добавлением воды и DCM. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали добавлением DCM. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали с получением прозрачного масла. Это вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с помощью прибора Teledyne Isco, элюируя Hex/EtOAc 0-15% с получением трет-бутил-3((трет-бутилдифенилсилил) окси)азетидин-1-карбоксилата (11,8 ммоль). Время удерживания при ЖХМС 1,22 [TS]. МС (Е+) m/z: 823,4 (2М+Н).

¹H ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 7,63-7,57 (m, 4H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 4H), 4,52 (tt, J=6,6, 4,7 Hz, 1H), 3,97-3,90 (m, 2H), 3,89-3,83 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,06 (s, 9H).

Промежуточное соединение 39В: 3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)азетидин

TBDPSCk_

VnH (39В)

Промежуточное соединение 39А (11,8 ммоль)) растворяли в DCM (20 мл), охлаждали до 0°С и предварительно охлаждали 0°С TFA (20 мл) добавляли. Когда реакция завершалась по данным ЖХМС анализа, реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DCM, и защелачивали добавлением 1 М водного раствора NaOH. Водный слой экстрагировали добавлением DCM, и объединенные органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали с получением 3((трет-бутилдифенилсилил)окси)азетидина (11,8 ммоль). Время удерживания при ЖХМС 0,84 [TS]. MC (E+) m/z: 312,2 (М+1).

1H ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 7,64-7,59 (m, 4H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 4H), 4,62 (quin, J=6,5 Hz, 1H), 3,70-3,61 (m, 2H), 3,55-3,47 (m, 2Н), 1,05 (s, 9H).

Промежуточное соединение 39С: трет-бутил-5-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)азетидин-1-ил)3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат

трет-Бутил-5-бром-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (1 г, 2,95 ммоль), 3((трет-бутилдифенилсилил)окси)азетидин (1,19 г, 3,83 ммоль), предкатализатор 2-го поколения RuPhos (0,114 г, 0,147 ммоль), и Cs₂CO₃ (2,88 г, 8,84 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (20 мл) в реакционном сосуде с крышкой с предохранительной диафрагмой и магнитной мешалкой. Суспензию дегазировали газообразным азотом в течение 10 мин и затем герметично укупоривали и помещали в нагревательный блок с перемешиванием при 130°С в течение 45 мин. По завершении реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с помощью прибора Teledyne Isco, элюируя Hex/EtOAc 0-30% с получением третбутил-5 -(3 -((трет-бутилдифенилсилил)окси)азетидин-1 -ил)-3 -изопропил-1 H-пирроло [3,2-b] пиридин-1 карбоксилата (1,42 г, 2,49 ммоль, 85% выход). Время удерживания при ЖХМС 1,09 [TS]. MC (E+) m/z: 570,4 (М+Н).

1Н ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 8,06 (br s, 1H), 7,69-7,63 (m, 4H), 7,47-7,33 (m, 7H), 6,23 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,79-4,71 (m, 1H), 4,14 (dd, J=8,6, 6,5 Hz, 2H), 3,95 (dd, J=8,7, 5,0 Hz, 2H), 3,25-3,15 (m, 1H), 1,64 (s, 9H), 1,36 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,07 (s, 9H).

- 36 041852

Промежуточное соединение 39D: трет-бутил-5-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)азетидин-1-ил)3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат

TBDPSCL^ ^НзСу-СН₃

О_/^СНз Т I ХК Г^СНз

Вос н₃С ^CH3 _(39D)

Раствор, содержащий трет-бутил-5-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)азетидин-1-ил)-3-изопропил1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (1,42 г, 2,49 ммоль) и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (0,661 мл, 3,24 ммоль) в сухом THF (12,5 мл), в атмосфере азота охлаждали на сухой бане лед/ацетон до -78°С и обрабатывали LDA (2M в THF, 1,87 мл, 3,74 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до -30°С в течение 30 мин и перемешивали при -30°С в течение 30 мин. По завершении, реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl, воды и DCM. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с помощью прибора Teledyne Isco с загрузкой в гексанах и элюированием Hex/EtOAc 0-40% с получением трет-бутил-5-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)азетидин-1ил)-3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]nиридин-1-карбоксилата (1,64 г, 2,36 ммоль, 95% выход). Время удерживания при ЖХМС 1,14 [TS]. МС (Е+) m/z: 696,5 (М+Н).

Промежуточное соединение 39Е: 5-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)азетидин-1-ил)-3-изопропил2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолαн-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин

TBDPSC<__ ^НзСу-СН₃

О^/^СНз Т XVb Ъиз ^{Н Н}зС ³ (39Е) трет-Бутил-5-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)азетидин-1-ил)-3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (1,64 г, 2,36 ммоль) нагревали чистым при 165°С в сосуде с крышкой с предохранительной диафрагмой и магнитной мешалкой в атмосфере азота с подачей газообразного азота. Реакционную смесь нагревали в течение двух часов, насыщали при комнатной температуре в течение ночи, и затем нагревали в течение еще часа в течение всего трех часов чистого нагревания при 165°С. По завершении, реакционную смесь растворяли в DCM и концентрировали с получением 5-(3-((трет-бутилдифенилсилил) окси)азетидин-1-ил)-3-изопропил-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (1,40 г, 2,35 ммоль, 100% выход) в виде светло-коричневой пены. Примечание: на ЖХМС наблюдалась частичная конверсия в соответствующую бороновую кислоту, хотя ЯМР свидетельствовал о том, что продукт представлял собой чистое соединение. Время удерживания бороновой кислоты при ЖХМС 0,98 [TS]. МС бороновой кислоты (Е+) m/z: 514,1 (М+Н). Характеристики продукта: Время удерживания при ЖХМС 1,07 [TS]. МС (Е+) m/z: 596,1 (М+Н).

1H ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 8,04 (s, 1H), 7,69-7,63 (m, 4H), 7,46-7,37 (m, 7Н), 6,27 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,80-4,70 (m, 1H), 4,13 (dd, J=8,7, 6,4 Hz, 2H), 3,95 (dd, J=8,7, 5,2 Hz, 2H), 3,64 (spt, J=7,0 Hz, 1H), 1,50 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,35 (s, 12H), 1,07 (s, 9H).

Промежуточное соединение 39F: 6-(5-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)азетидин-1-ил)-3изопропил-1 Н-пирроло[3 ,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин

К смеси 5-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)азетидин-1-ил)-3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридинα (500 мг, 0,839 ммоль), 6-бром-7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (209 мг, 0,923 ммоль), и Xphos предкатализатора 2-го поколения (33,0 мг, 0,042 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли водный K₃PO₄ (2M, 1,26 мл, 2,52 ммоль). Двухфазную смесь дегазировали газообразным азотом в течение 10 мин. Реакционный сосуд герметично укупоривали с крышкой с предохранительной диафрагмой и перемешивали при 70°С в течение 1,5 ч. По завершении, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, и суспендировали в DCM для очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле с помощью прибора Teledyne Isco, элюируя Hex/EtOAc 0-100% с получением 6-(5-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)азетидин-1-ил)-3изопроnил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (355 мг, 0,577 ммоль, 68,8 % выход). Время удерживания при ЖХМС 0,99 [TS]. МС (Е+) m/z: 615,2 (М+Н).

Промежуточное соединение 39G: 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)aзетидин-3-ол

- 37 041852

К перемешиваемому раствору 6-(5-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)азетидин-1-ил)-3-изопропил1H-пирроло[3,2-b]пириgин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (355 мг, 0,577 ммоль) в THF (3,8 мл) добавляли TBAF (0,69 мл, 0,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По завершении, реакционную смесь концентрировали непосредственно, переносили в DCM, и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с помощью прибора Teledyne Isco, элюируя 0-100% Hex/EtOAc с получением 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пириgин-5-ил)азетиgин-3-ола (195 мг, 0,518 ммоль, 90% выход). Время удерживания при ЖХМС 0,59 [TS]. MC (E⁺) m/z: 377,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 39H: 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)азетидин-3-илметансульфонат

MsO.____ ^HA_Cu у J \>__<7 \=Ν N ^Н Н₃С СН₃ (39Н)

К перемешиваемому раствору 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)азетuдин-3-ола (190 мг, 0,505 ммоль) в THF (10 мл) при 25°С последовательно добавляли Et₃N (176 мкл, 1,26 ммоль) и MsCl (43,3 мкл, 0,555 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем еще одну аликвоту каждого из Et₃N (176 мкл, 1,26 ммоль) и MsCl (43,3 мкл, 0,555 ммоль) добавляли. После добавления этих аликвот реакция быстро подходила к концу. Реакцию гасили добавлением воды и DCM. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали добавлением DCM. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали с получением 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)азетидин-3-илметансульфоната (219 мг, 0,482 ммоль, 95% выход. Время удерживания при ЖХМС 0,64 [TS]. МС (Е+) m/z: 455,1 (М+Н).

1Н ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 8,55 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,32 (d, J=8,7 Hz, 1H), 5,42 (tt, J=6,4, 4,5 Hz, 1H), 4,47-4,40 (m, 2H), 4,19 (dd, J=10,3, 4,6 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,87 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,39 (d, J=6,8 Hz, 6H).

Пример 39.

Раствор 1 -(2-(7,8-диметил- [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)-3 -изопропил-1 Н-пирроло[3 ,2-b] пиридин-5-ил)азетидин-3-илметансульфоната (22 мг, 0,048 ммоль), Et₃N (0,034 мл, 0,242 ммоль) и морфолина (0,013 мл, 0,145 ммоль) в DMF (1 мл) нагревали до 80°С с перемешиванием в течение 2,5 ч и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Еще одну аликвоту морфолина (0,050 мл, 0,574 ммоль) добавляли, и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 20 ч. По завершении, реакционную смесь разбавляли DMF и очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge C18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 1959% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 4-(1-(2-(7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)азетидин-3ил)морфолина (5,3 мг, 0,011 ммоль, 23% выход). Время удерживания при ЖХМС 0,77 [QC-ACN-TFAXB]. MC (E+) m/z: 446,1 (М+Н).

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,99 (br t, J=7,2 Hz, 2H), 3,73 (brt, J=6,4 Hz, 2H), 3,64-3,54 (m, 4H), 3,27-3,18 (m, 1H), 2,80 (dt, J=13,7, 6,9 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,35 (br s, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,35 (br d, J=6,4 Hz, 6H).

Пример 96. 6-(3-Изопропил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8диметил-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

6-(3-изопропил-5-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, TFA (18,93 мг, 0,0376 ммоль) и Et3N (0,1 мл, 0,717 ммоль) смешивали в DMF (1 мл) при комнатной температуре. Формальдегид (37 мас.% в воде, 25 мкл, 0,336 ммоль) добавляли к реакционный сосуд с последующим триацетоксиборгидрид натрия (36 мг, 0,170 ммоль). Через 1 ч реакцию гасили добавлением воды, водного раствора 1,5 М K2HPO4, и DCM. Органический слой отделя

- 38 041852 ли, концентрировали, переносили в метанол и очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge C18, 200 мМх19 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0-минутное выдерживание при 15% В, 15-55% В в течение 19 мин, затем 5-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам УФ.. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 6-(3-изопропил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (13,9 мг, 0,033 ммоль, 88 % выход). Время удерживания при ЖХМС 1,31 мин [QC-ACN-AA-XB]. MC (E⁺) m/z: 404,3 (М+Н). Выбранные пики ЯМР:

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,91 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,9 Hz, 1H), 2,84-2,73 (m, 1H), 2,59 (br s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,35 (br d, J=6,7 Hz, 6H).

Пример 105. 1-(4-(2-(7,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Нпирроло [3,2-b] пиридин-5-ил)пиперазин-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол

6-(3-изопропил-5-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, TFA (18,93 мг, 0,0376 ммоль) и карбонат калия (27 мг, 0,195 ммоль) смешивали в этаноле (1 мл). 2,2-диметилоксиран (24 мг, 0,333 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Реакционный сосуд герметично укупоривали и нагревали до 80°С с перемешиванием в течение 3 ч. По завершении реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, концентрировали, переносили в DMSO и очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge C18, 200 мМх19 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0-минутное выдерживание при 27% В, 27-67% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам МС и УФ. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 1-(4-(2-(7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1ил)-2-метилпропан-2-ола (9,9 мг, 0,021 ммоль, 57,0% выход). Время удерживания при ЖХМС 1,92 [QCACN-AA-XB]. МС (Е⁺) m/z: 461,9 (М+Н).

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,54-3,38 (m, 4H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,66 (br s, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 2,16 (s, 3Н), 1,36 (br d, J=6,7 Hz, 6H), 1,12 (s, 6H).

Пример 164. 1 -(2-(7,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1 Н-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)-N-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-αмин

Промежуточное соединение 164А: 5-бром-3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1 H-пирроло [3 ,2-Ь]пиридин

Раствор, содержащий трет-бутил-5-бром-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (3,00 г, 8,84 ммоль) и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (2,71 мл, 13,27 ммоль) в сухом THF (30 мл), в атмосфере азота охлаждали на сухой бане лед/ацетон при -78°С и обрабатывали LDA (2M в THF) (5,53 мл, 11,05 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и оставляли нагреваться до -30°С в течение 1 ч и перемешивали при -30°С в течение 30 мин. Реакцию обрабатывали 1,5 М водным раствором KH2PO4, водой и DCM. Слои разделяли и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-5-бром-3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата. Время удерживания при ЖХМС 1,32 мин [Методика А]. МС m/z: 465,1 (М+Н). Это вещество переносили в высокий сосуд емкостью 40 мл, который закрывали и продували газообразным азотом. Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 160°С в течение 1,5 ч и 5-бром-3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин (2,1 г, 5,75 ммоль, 65% выход) получали в виде желтого твердого вещества. При

- 39 041852 мечание: вещество превращалось в свободную бороновую кислоту на ЖХМС и наблюдалось в неизменном виде: Время удерживания при ЖХМС 0,85 мин [Методика А]. МС m/z: 282,9/284,9 (М+Н/(М+2)+Н).

Промежуточное соединение 164В: трет-бутил-5-бром-2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-nирроло[3,2-Ь]nиридин-1-карбоксилат

В реакционный сосуд емкостью 40 мл добавляли 5-бром-3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (1,500 г, 4,11 ммоль), 6-бром-7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (1,14 г, 4,90 ммоль), и Xphos предкатализатор 2-го поколения (0,162 г, 0,205 ммоль) и THF (20 мл). Реакционный сосуд герметично укупоривали и с помощью насоса барботировали три раза газообразным азотом. Трехосновный фосфат калия (6,16 мл, 12,33 ммоль) добавляли и реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали. К этому добавляли THF (20 мл), кристалл DMAP и ВОС-ангидрид (0,954 мл, 4,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов и концентрировали в потоке газообразного азота. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-5-бром-2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилата (2,1 г, 5,75 ммоль, 65% выход) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,22 мин [Методика А]. МС m/z: 486,2 (М+Н).

Промежуточное соединение 164С: 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пирролидин-3-он

В сосуд емкостью 1 драм добавляли трет-бутил-5-бром-2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилат (0,150 г, 0,310 ммоль), предкатализатор 2-го поколения RuPhos (0,024 г, 0,031 ммоль), 1,4-диокса-7-азаспиро[4.4]нонан (0,060 г, 0,464 ммоль) и карбонат цезия (0,303 г, 0,929 ммоль). Реакционный сосуд закрывали покрытой тефлоном крышкой и с помощью насоса барботировали дважды газообразным азотом. К этому, в атмосфере азота, добавляли диоксан (2 мл) и реакционный сосуд с помощью насоса барботировали три раза и оставляли нагреваться при 100°С в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-2-(7,8-диметил-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-5-(1,4-диокса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилата в виде рыжевато-коричневого масла. Время удерживания при ЖХМС 1,06 мин [Методика А]. МС m/z: 533,4 (М+Н). К этому добавляли TFA (2 мл) и 1 каплю воды и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч, затем концентрировали в потоке газообразного азота. Остаток разбавляли 1,5М раствором K₂HPO₄ и DCM. Смесь переносили в делительную воронку и слои разделяли. Органическую фракцию сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-nирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пирролидин-3-она (50 мг, 0,206 ммоль, 42% выход) в виде коричневатого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 0,79 мин [Методика А]. МС m/z: 389,3 (М+Н).

Пример 164.

В сосуд емкостью 1 драм добавляли 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пирролидин-3-он (0,025 г, 0,064 ммоль), DCM (1 мл) и оксетан-3-амин (0,014 г, 0,193 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 25°С, затем триацетоксиборгидрид натрия (0,041 г, 0,193 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при той же температуре. Навеску концентрировали, разбавляли DMF, фильтровали и очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge С18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 10-50% В в течение 24 мин, затем 5-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-амина в виде рацемической смеси (6,7 мг, 0,0150 ммоль, 23% выход), m/z (446,4, М+Н). Время удерживания, 1,450 мин с использованием ЖХМС Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная

- 40 041852 фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ.

Пример 368. 2-((4-(2-(7,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-Шпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)(метил)амино)-N,N-диметилацетамид

Промежуточное соединение 368А: 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-метилциклогексанамин

4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5ил)циклогексан-1-он (0,015 г, 0,037 ммоль) и метиламин в THF (0,093 мл, 0,187 ммоль) смешивали в DMF (1 мл) и АсОН (6,42 мкл, 0,112 ммоль). К этому добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,040 г, 0,187 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов. Реакцию гасили путем добавления

1,5М K₂HPO₄. Этилацетат добавляли и смесь экстрагировали три раза (3x50 мл). Органическую фракцию объединяли, промывали насыщенный раствором NaCl, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 368А. Промежуточное соединение 368А разделяли на цис/транс-изомеры в соответствии с приведенными ниже условиями. Альтернативно, неочищенное промежуточное соединение 368А могло быть перенесено далее в виде цис/транс смеси для дальнейшей дериватизации и последующего разделения с получением отдельных дериватизированных изомеров.

Пример 367 (Изомер 1) и пример 369 (Изомер 2).

Промежуточное соединение 368А очищали и разделяли на цис- и транс-изомеры методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge С18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония;

Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 10-50% В в течение 20 минут, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Фракции, содержащие отдельные изомеры, сушили методом центробежного испарения с получением следующего:

Пример 367: Изомер 1: 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-метилциклогексанамин (4,3 мг, 0,00970 ммоль, 26% выход), m/z (417,2, М+Н). Время удерживания, 1,204 мин [Методика С].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 11,16-10,99 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,18 (s, 1H), 2,90 (br s, 2H), 2,71 (br s, 1H), 2,60 (s, 2H), 2,55 (s, 1H), 2,32 (s, 2H), 2,18 (s, 2H), 2,06 (br d, J=14,3 Hz, 1H), 1,86 (br s, 2H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,65 (br s, 2H), 1,56-1,47 (m, 1H), 1,40 (br d, J=6,7 Hz, 4H), 1,24 (s, 3H), 1,00 (d, J=6,4 Hz, 1H), 0,86 (brt, J=6,7 Hz, 1H).

Пример 369.

Изомер 2: 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)-N-метилциклогексанамин (2,4 мг, 0,00576 ммоль, 11% выход), m/z (417,2, М+Н). Время удерживания, 1,323 мин [Методика С].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,19-11,01 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,01 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 2,96-2,83 (m, 1H), 2,72 (br t, J=11,9 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,18 (s, 2H), 2,11-1,92 (m, 4H), 1,83 (br s, 3H), 1,75-1,58 (m, 2H), 1,40 (br d, J=6,7 Hz, 6H), 1,34-1,20 (m, 2H).

Пример 368.

В сосуд емкостью 1 драм добавляли промежуточное соединение 368а, 4-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-метилциклогексанамин (0,020 г, 0,048 ммоль), DCM (1 мл) и DBU (0,025 мл, 0,164 ммоль). Вещество переходило в раствор и 2-хлор-N,N-диметилацетамид (0,018 г, 0,144 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Смесь затем концентрировали в потоке газообразного азота, разбавляли 90:10:0,1 ацетонитрил:вода:TFA, фильтровали и очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих усло

- 41 041852 виях: Колонка: XBridge С18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 10-50% В в течение 24 минут, затем 5-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 2-((4-(2(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)(метил)амино)-N,N-диметилацетамида в виде единственного циклогексильного изомера (0,9 мг, 0,00160 ммоль, 3,3% выход), m/z (502,3, М+Н). Время удерживания, 1,249 мин с использованием ЖХМС Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,23-11,03 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,67-7,50 (m, 1H), 7,00 (d, J=8,3 Hz, 1H), 3,06 (s, 2H), 2,93-2,79 (m, 4H), 2,77-2,66 (m, 2H), 2,60 (s, 4H), 2,23 (s, 3Н), 2,18 (s, 3Н), 1,99 (br d, J=12,6 Hz, 2H), 1,89 (br s, 2H), 1,66 (br d, J=11,9 Hz, 3H), 1,50-1,35 (m, 9H).

Пример 424 и пример 430.

N-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин5 -ил)циклогексил) -N-метилоксетан-3 -амин

Промежуточное соединение 368А, 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-метилциклогексанамин (0,025 г, 0,060 ммоль) и оксетан3-он (8,65 мг, 0,120 ммоль) смешивали в DCM (1 мл). К этому добавляли АсОН (0,344 мкл, 6,00 мкмоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,038 г, 0,180 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С затем гасили путем добавления 1,5 М раствора K2HPO4. Дополнительное количество DCM добавляли и содержимое переносили в делительную воронку и слои разделяли. Объединенные органические фракции промывали насыщенный раствором NaCl, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge C18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 10-50% В в течение 24 минут, затем 5-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением следующих разделенных про дуктов:

Пример 424.

Изомер 1: N-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1h-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)циклогексил)-N-метилоксетαн-3-амин (2,5 мг, 0,00519 ммоль, 7% выход), m/z (473,2, М+Н). Время удерживания, 1,384 мин [Методика С].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 11,08 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,60 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,00 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 4,52 (br d, J=6,7 Hz, 4H), 4,04-3,90 (m, 1H), 3,18 (br s, 2H), 2,95-2,84 (m, 1H), 2,68 (br s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 1,97 (brd, J= 11,3 Hz, 2Н), 1,75 (br d, J=11,6 Hz, 2H), 1,64 (br d, J=12,8 Hz, 2H), 1,40 (br d, J=6,7 Hz, 8H).

Пример 430.

Изомер 2: N-(4-(2-(7,8-диметил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1 H-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)циклогексил)-N-метилоксетαн-3-амин (6,8 мг, 0,0140 ммоль, 18% выход), m/z (473,3, М+Н). Время удерживания, 1,537 мин [Методика С].

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,48 (quin, J=6,3 Hz, 4H), 3,95-3,81 (m, 1H), 3,10 (br s, 1H), 2,90 (s, 2H), 2,61 (s, 2H), 2,412,16 (m, 6H), 2,07 (s, 3H), 1,90 (br s, 2H), 1,74 (br s, 3H), 1,45 (br d, J=7,0 Hz, 7H).

Пример 438.

6-(( 1 r,4r)-(4-(2-(7,8-диметил- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-6-ил)-3 -изопропил-1 H-пирроло [3,2b]пиридин-5-ил)циклогексил)-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксид

О=!

^нзС СН₃

Промежуточное соединение 438А: 2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксидгидрохлорид

IHCi hn^/\Os$°

К/ о (43 8А)

- 42 041852

Промежуточное соединение 438В: 6-тозил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан

Ts-Np^jo \Z\Z (438В)

К раствору EtOH (500 мл) и 3-бром-2,2-бис(бромметил)пропан-1-ола (14,00 г, 43,1 ммоль) добавляли 4-метилбензолсульфонамид (16,23 г, 95 ммоль) при 25°С и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель удаляли путем выпаривания и к этому добавляли 100 мл 8% раствор NaOH. Суспензию перемешивали в течение еще 2 ч, фильтровали и желтый осадок на фильтре промывали вода и сушили в течение ночи воздухом с получением 6-тозил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана (9,05 г, 35,7 ммоль, 83% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 0,72 мин [Методика А]. МС m/z: 254,3 (М+Н).

Промежуточное соединение 438С: (3-(бромметил)-1-тозилазетидин3-ил)метанол

ΌΗ

Br (43 8C)

Ts-N'

К суспензии 6-тозил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана (10,50 г, 41,5 ммоль) в диэтиловом эфире (300 мл) при 0°С добавляли раствор бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (7,16 мл, 43,5 ммоль) в 20 мл эфира, по каплям. Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем 1н NaOH добавляли до рН = 8. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали добавлением этилацетата (3x150 мл). Объединенные органические фракции сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали в вакууме с получением (3-(бромметил)-1-тозилазетидин-3-ил)метанола (13,5 г, 36,4 ммоль, 88% выход) в виде твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 0,80 мин [Методика А]. МС m/z: 336,2 (М+Н)

Промежуточное соединение 438D: 3,3-бис(бромметил)-1-тозилазетидин

Br

Br (43 8D)

Ts-N.

В круглодонной колбе емкостью 500 мл (3-(бромметил)-1-тозилазетидин-3-ил) метанол (14,44 г, 38,9 ммоль) растворяли в DCM (250 мл) и тетрабромид углерода (21,93 г, 66,1 ммоль) добавляли. Раствор охлаждали на ледяной бане и трифенилфосфин (17,34 г, 66,1 ммоль) добавляли одной порцией. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем нагревали до 25°С и перемешивали в течение 4 ч. Диэтиловый эфир (200 мл) добавляли и полученный желтый осадок отфильтровывали и дискардировали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом хроматографии на силикагеле с получением 3,3-бис(бромметил)-1-тозилазетидина (11 г, 27,7 ммоль, 71,2% выход) в виде белого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 0,99 мин [Методика А]. МС m/z: 398,1 (М+Н)

Промежуточное соединение 438Е: 6-тозил-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан

Ts-N^X^S ++ (43 8Е)

К раствору 3,3-бис(бромметил)-1-тозилазетидина (36,0 г, 91 ммоль) в смеси ацетонитрила (30 мл) и воды (5 мл) добавляли нонагидрат сульфида натрия (43,5 г, 181 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Это концентрировали в условиях пониженного давления и разбавляли EtOAc (100 мл) и 1н раствором NaOH (30 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали добавлением EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали с получением 6-тозил2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептана (21,2 г, 79 ммоль, 87% выход) в виде желтого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 0,9 мин [Методика А]. МС m/z: 270,2 (М+Н).

Промежуточное соединение 438F: 6-тозил-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксид

-о

Ts-N X

VV + (438F)

В круглодонную колбу емкостью 100 мл добавляли 6-тозил-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан (3,50 г, 12,99 ммоль) и DCM (50 мл). Смесь охлаждали до 0°С и mCPBA (8,74 г, 39,0 ммоль) добавляли. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 4 ч. Смесь концентрировали, разбавляли МеОН (50 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Суспензию фильтровали и твердое вещество промывали дополнительным количеством МеОН и сушили воздухом с получением 6-тозил-2-тиа-6азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксида (3,5 г, 11,61 ммоль, 90% выход) в виде белого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 0,72 мин [Методика А]. МС m/z: 302,2 (М+Н)

Промежуточное соединение 438А: 2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксидгидрохлорид

HCI hn/'X^s^⁰ ++++0 (43 8А)

В круглодонной колбе емкостью 250 мл растворяли 6-тозил-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2диоксид (0,750 г, 2,489 ммоль) в МеОН (30 мл). Свежий магний (0,907 г, 37,3 ммоль) добавляли и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч при энергичном перемешивании. Реакционную смесь затем концентрировали почти досуха и полученное сероватое вещество суспендировали в диэтиловом эфире (100 мл). Декагидрат сульфата натрия (8,02 г, 24,89 ммоль) добавляли и смесь перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Белое твердое вещество растворяли в DCM (2 мл) и 4М HCl/диоксан (5 мл) добавляли. Белое твердое вещество выпада

- 43 041852 ло в осадок и суспензию оставляли на 30 мин, затем концентрировали. Диэтиловый эфир добавляли и суспензию перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали с помощью фритты и промывали диэтиловым эфиром с получением 2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксида HCl (0,250 г, 1,361 ммоль, 54,7% выход) в виде белого твердого вещества.

Пример 438.

4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)циклогексан-1-он (Промежуточное соединение 4D, 0,755 г, 1,880 ммоль), 2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан2,2-диоксидгидрохлорид (0,518 г, 2,82 ммоль) и DBU (0,567 мл, 3,76 ммоль) смешивали в DCM (6 мл) с уксусной кислотой (1,076 мкл, 0,019 ммоль). Реакционный сосуд закрывали. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 25°С. Летучие вещества удаляли в потоке газообразного азота и остаток разбавляли МеОН (1 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78°С и боргидрид лития (2М в THF) (2,82 мл, 5,64 ммоль) добавляли по каплям в течение 10 минут. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч и затем реакцию гасили добавлением 1,5 М водного раствора K2HPO4. DCM добавляли и смесь переносили в делительную воронку и слои разделяли. Водный слой экстрагировали добавлением DCM (3x50 мл) и объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1,4 г неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали методом препаративной СФХ с использованием следующих условий: Получение навески: 1,4 г / 36 мл MeOH:DCM(4:1), 38,88 мг/мл; Колонка: Cellulose4 (3x25 см, 5 мкм, #121391); температура = 35°С; скорость элюции: 200 мл/мин; давление BPR: 100 бар; подвижная фаза: СО₂/ MeOH:MeCN (1:1) с 0,1% NH4OH (45/55); программа разделения: Общий вкол; Вкол: 3,5 мл Время цикла: 4,2 мин; производительность: 1,9 г/ч; Длина волны детектора: 220 нм. Содержащие продукт фракции концентрировали и далее очищали в соответствии со следующей методикой: Приблизительно 900 мг белого твердого вещества после СФХ очистки растворяли в кипящей смеси этилацетат: метанол (4:1). Колбу закрывали и выдерживали при комнатной температуре в течение 48 часов. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали этилацетатом, с последующим МеОН. Твердое вещество сушили и собирали с получением 6-((1г,4г)-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триαзоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксида (0,57 г, 1,070 ммоль, 56,9% выход) в виде белого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 0,56 мин [Методика А]. МС m/z: 533,5 (М+Н).

Исследование условий восстановительного аминирования в получении соединения согласно примеру 438:

Восстановитель	Растворитель	Темп.	Отношение *цис : транс : **спирт
NaBH4	DMF	25 °C	8:1:0
NaBH4	DCM	25 °C	8:1:0
NaBH4	MeOH	-78 °C	No Reaction
LiBH4	MeOH	-78 °C	1:3:1
LiBH4	***DCM/MeOH	25 °C /-78 °C	1:6:1

приблизительные отношения получали по данным ВЭЖХ.

**Спиртовое отношение относится к восстановлению кетона до спирта.

***Иминий предварительно образовывался в DCM при 25°С, Восстановление проводили при -78°С в МеОН.

Альтернативный синтез соединения согласно примеру 438 промежуточное соединение 1А: 2-бром5 -гидразинилпиридин:

К раствору 6-бромпиридин-3-амина (50 г, 289 ммоль) в HBr в 47% воды (570 мл) при 0°С в многогорлой круглодонной колбе емкостью 5 л, добавляли по каплям раствор нитрита натрия (19,94 г, 289 ммоль) в воде (312,5 мл). Через 1 ч при 0°С, раствор дигидрата хлорида олова(П) (157 г, 694 ммоль) в HBr, 47% в воде (345 мл) медленно добавляли при 0°С. По завершении такого добавления, реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа при 0°С. Твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили над 30 мин воздухом и затем промывали диэтиловым эфиром (500 мл). После сушки для удаления диэтилового эфира, 2-бром-5-гидразинилпиридиндигидробромид (65 г, 186 ммоль, 64,3% выход) собирали в виде твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 0,68 мин [DDS]. MC m/z: 188,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 1В: 5-бром-3-изопропил-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин

Изовалеральдегид (23,70 мл, 220 ммоль) добавляли к раствору 2-бром-5-гидразинил- 44 041852 пиридиндигидробромида (70 г, 200 ммоль) в серной кислоте (70 мл, 1313 ммоль) в воде (630 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (2000 мл) и промывали водой (200 мл). Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 5-бром-3-изопропил1H-пирроло[3,2-b]пиридина (200 ммоль) в виде коричневой жидкости. Вещество переносили далее без дополнительной очистки. Время удерживания при ЖХМС 1,64 мин [DDS]. MC m/z: 241,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 1С: трет-бутил-5-бром-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1карбоксилат

К раствору 5-бром-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (55 г, 193 ммоль) в THF (550 мл) при 0°С добавляли TEA (42,4 мл, 304 ммоль) в течение 10 мин с последующим добавлением DMAP (2,360 г, 19,32 ммоль) при 0°С, ВОС-ангидрид 30% в толуоле (16,73 г, 23,0 ммоль) добавляли одной порцией и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Еще одну аликвоту Вос-ангидрида (67,3 мл, 290 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 25°С. По завершении реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-5-бром-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (37 г, 104 ммоль, 53,6% выход). Время удерживания при ЖХМС 1,59 мин [DDS]. MC m/z: 339,0 (М+Н).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,22 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,27-3,08 (m, 1H), 1,63 (s, 9H), 1,32 (d, J=7,0 Hz, 6H).

Промежуточное соединение 4А: трет-бутил-3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)-1Нпирроло [3,2-b] пиридин-1 -карбоксилат

Вос (4А)

В герметично укупоренную колбу емкостью 1000 мл добавляли трет-бутил-5-бром-3-изопропил1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (42 г, 124 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолан (34,6 г, 130 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (360 мл) и воды (42 мл). К этому добавляли трехосновный фосфат калия (52,6 г, 248 ммоль) и предкатализатор 2-го поколения X-Phos (3,90 г, 4,95 ммоль). Двухфазную смесь дегазировали газообразным азотом в течение 10 мин и герметично укупоривали сосуд и перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом и водой. Смесь переносили в делительную воронку и слои разделяли. Объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Далее очистку проводили методом хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-3изопроnил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилатаа (39,00 г, 98,0 ммоль, 79% выход) Время удерживания при ЖХМС 2,53 мин [DDS2]. МС m/z: 399,5 (М+Н).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,08 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,41 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,24-7,14 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,69-3,59 (m, 1H), 3,36-3,29 (m, 1H), 3,173,01 (m, 2H), 2,74 (s, 1H), 2,48 (s, 1H), 2,25 (d, J=7,0 Hz, 3H), 2,08 (s, 9H).

Промежуточное соединение 4В: трет-бутил-3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1Нпирроло [3,2-b] пиридин-1 -карбоксилат

Вос (4В)

К трет-бутил-3 -изопропил-5 -(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)-1 Н-пирроло[3 ,2-Ь]пиридин- 1 карбоксилату (80 г, 201 ммоль) в этилацетате (800 мл) добавляли 10 мас.% Pd-С (29,9 г, 28,1 ммоль). Колбу помещали в вакууме и с помощью насоса барботировали газообразным азотом. После вакуумирования, сосуд обратно наполняли газообразным водородом с помощью баллона с водородом и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2-3 ч. Сосуд разбавляли этилацетатом и содержимое фильтровали через плотно набитый целит. После концентрирования, неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-3-изопропил-5-(1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (67,00 г, 167,0 ммоль, 83% выход) в виде желтого масла. Время удерживания при ЖХМС 1,86 мин [DDS2]. МС m/z: 401,4 (М+Н).

- 45 041852 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,22-8,08 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 1H), 4,01 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,89-3,86 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,25-2,18 (m, 2H), 2,18-2,10 (m, 2H), 1,89-1,72 (m, 6H), 1,60 (s, 3Н), 1,59-1,53 (m, 1H), 1,32 (d, J=7,0 Hz, 4H), 1,23-1,18 (m, 1H), 1,16-1,13 (m, 1H), 1,18-1,13 (m, 2H), 1,16-1,12 (m, 2H)

Промежуточное соединение 4Е: трет-бутил-3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-2(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 H-пирроло [3 ,2-Ь]пиридин- 1 -карбоксилат

В круглодонную колбу емкостью 1 л добавляли трет-бутил-3-изопропил-5-(1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (45 г, 112 ммоль) в тетрагидрофуране (675 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали на сухой бане лед/ацетон до -78°С. К этому медленно добавляли LDA (112 мл, 225 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 45-50 мин. 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (34,5 мл, 169 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1-2 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором KH2PO4 при той же температуре, затем добавляли воду и этилацетат и смесь переносили в делительную воронку. Слои разделяли и объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт далее очищали методом хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-3изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилата (35,0 г, 66,5 ммоль, 60% выход). Время удерживания при ЖХМС 2,05 мин [DDS2]. МС m/z: 527,5 (М+Н).

Промежуточное соединение 4С: 3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин

трет-Бутил-3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилат (35 г, 66,5 ммоль) добавляли в круглодонную колбу емкостью 500 мл. Реакционную смесь с помощью насоса барботировали три раза газообразным азотом и оставляли нагреваться при 150°С в атмосфере азота в течение 7-8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем 200 мл петролейного эфира добавляли и перегоняли полностью. Твердое вещество промывали эфиром и сушили в течение 1-2 ч с получением 3-изопропил-5-(1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридина (23,0 г, 54,0 ммоль, 81% выход) в виде желтого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,47 мин [DDS2]. МС m/z: 427,5 (М+Н).

1H ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 8,25 (br s, 1H), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,03 (t, J=2,6 Hz, 4H), 3,83-3,71 (m, 1H), 2,98-2,86 (m, 1H), 2,13-1,90 (m, 6H), 1,79 (br s, 2H), 1,56 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,39 (s, 12H).

Промежуточное соединение 4F: 6-(3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1Hпирроло [3,2-b] пиридин-2 -ил)-7,8 -диметил-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин

В герметично укупоренной колбе емкостью 1 л, 3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-2(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (22,5 г, 52,8 ммоль), и 6-бром7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (11,93 г, 52,8 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (225 мл) и воде (22,5 мл). Трехосновный фосфат калия (33,6 г, 158 ммоль) добавляли, затем смесь барботировали газообразным азотом в течение 5 мин. Дихлорид 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия (1,720 г, 2,64 ммоль) добавляли и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2-3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток далее очищали методом хроматографии на силикагеле с получением 6-(3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (19,0 г, 42,6 ммоль, 81% выход) в виде беловатого твердого вещества.

- 46 041852

Время удерживания при ЖХМС 1,70 мин [DDS2]. МС m/z: 446,6 (М+Н).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,91 (t, J=2,8 Hz, 4H), 3,09-3,08 (m, 1H), 2,97-2,74 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,97-1,77 (m, 5H), 1,75-1,58 (m, 2H), 1,41 (d, J=6,9 Hz, 6H)

Промежуточное соединение 4D: 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексан-1-он

В герметично укупоренной колбе емкостью 1 л, 6-(3-изопропил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (36 г, 81 ммоль) смешивали в тетрагидрофуране (660 мл). Затем HCl (101 мл, 1212 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный фосфат калия раствор до рН = 8 и этилацетат (500 млх2). Смесь выливали в делительную воронку и слои разделяли. Органическую фракцию промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество обрабатывали петролейным эфиром (200 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством петролейного эфира и сушили с получением 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексан-1-она (30,0 г, 74,8 ммоль, 92% выход) в виде беловатого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,53 мин [DDS2]. МС m/z: 402,4 (М+Н).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,12-10,98 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,31 (s, 4H), 2,97-2,81 (m, 1H), 2,59 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,97-1,76 (m, 4H), 1,72-1,53 (m, 2H), 1,39 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,18-0,98 (m, 2H)

Пример 438.

В круглодонную колбу емкостью 2 л добавляли 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-6ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексан-1-он (29 г, 72,2 ммоль), 2-тиа-6азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксидгидрохлорид (19,90 г, 108 ммоль), DCM (435 мл) и уксусную кислоту (0,413 мл, 7,22 ммоль). К этому добавляли DBU (32,7 мл, 217 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления и полученный остаток растворяли в метаноле (435 мл). Смесь охлаждали до -78 Тик этому добавляли боргидрид лития (54,2 мл, 217 ммоль) с помощью шприца в течение 30-40 мин. Реакцию перемешивали при -78°С в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и гасили насыщенным раствором фосфата калия. Это разбавляли водой (150 мл), экстрагировали добавлением этилацетата (300 млх3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество переносили в 100 мл IPA и перемешивали в течение 30-40 минут при 50°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и промывали 20 мл IPA с получением беловатого твердого вещества, содержащего 90% транс-продукта. Далее очистку проводили методом препаративной СФХ с использованием следующих условий: Получение навески: 18 г неочищенного вещества; Колонка: Lux Cellulose-4 (250x4,6) мМ 5 мкм; температура = 30°С; BPR давление: 100 бар; подвижная фаза: 0,2%NH₄OH в ACN:MeOH (1:1); Вкол: 10 мл; Длина волны детектора: 220 нм. Содержащие продукт фракции концентрировали и далее очищали в соответствии со следующей методикой: Это вещество затем улавливали (метанол, THF, ацетонитрил) и твердое вещество переносили в 30% водный IPA 60 мл (18 мл вода: 48 мл IPA), затем нагревали до 70°С в течение 1 ч. Смесь доводили до комнатной температуры, фильтровали, промывали IPA (20 мл) и сушили над 10-12 часов с получением 6-((1r,4r)-(4-(2-(7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксида (16,0 г, ммоль, 41,4% выход)) в виде белого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,31 мин [DDS2]. МС m/z: 533,4 (М+Н).

1H ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 11,16-11,02 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,32 (s, 4H), 4,10 (q, J=5,2 Hz, 1H), 3,17 (d, J=5,2 Hz, 3H), 2,88 (quin, J=6,9 Hz, 1H), 2,74-2,56 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,13-1,99 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,84 (br d, J=10,7 Hz, 2H), 1,71-1,55 (m, 2H), 1,40 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,19-0,97 (m, 2H).

Альтернативный синтез промежуточного соединения 438А: 2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2 диоксидгидрохлорид

HCI +/+/ о (43 8А)

Промежуточное соединение 438В: 6-тозил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан

ITs-N^y о +/%/ (438В)

KOH (276 г, 4926 ммоль) растворяли в этаноле (2,5 л) и к этому раствору добавляли 3-бром-2,2бис(бромметил)пропан-1-ол (500 г, 1539 ммоль) и 4-метилбензолсульфонамид (316 г, 1847 ммоль). Реак

- 47 041852 ционную смесь нагревали до 85°С в течение 2 суток, затем охлаждали до комнатной температуры и к этому добавляли 8% раствор гидроксида натрия (2,5 л). Смесь перемешивали в течение 2 ч и белое твердое вещество отфильтровывали. Собранное твердое вещество перемешивали в воде (1 л) и фильтровали. Этот способ повторяли 3 раза. Твердое вещество затем перемешивали с метанолом (1 л), фильтровали и сушили воздухом с получением 6-тозил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана (250 г, 984 ммоль, 64% выход) в виде беловатого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,16 мин [DDS2]. МС m/z: 254,2 (М+Н)

Промежуточное соединение 438С: (3-(бромметил)-1-тозилазетидин-3-ил)метанол

ОН

Br (43 8C)

Ts-N

К суспензии 6-тозил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана (240 г, 947 ммоль) в диэтиловом эфире (2,5 л) при 0°С добавляли раствор бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (171 мл, 1042 ммоль) в диэтиловом эфире (1,5 л) по каплям. Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 2 ч. К этому добавляли 10% раствор бикарбоната натрия до достижения рН значения 8. МТВЕ добавляли и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали добавлением этилацетата, и объединенные органические фракции промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (3-(бромметил)-1-тозилазетидин-3-ил)метанола (302 г, 904 ммоль, 95% выход) в виде белого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,34 мин [DDS2]. МС m/z: 334,1/336,1 (М+Н).

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7,83-7,64 (m, 2H), 7,47-7,32 (m, 2H), 3,69 (d, J=5,0 Hz, 2H), 3,653,59 (m, 2Н), 3,58-3,52 (m, 2Н), 3,46 (s, 2Н), 2,48 (s, 3Н), 1,71 (t, J=5,0 Hz, 1H).

Промежуточное соединение 438D: 3,3-бис(бромметил)-1-тозилазетидин

Br

Br (43 8D)

Ts—Ν'

В круглодонной колбе емкостью 1 л, (3-(бромметил)-1-тозилазетидин-3-ил)метанол (54 г, 162 ммоль) растворяли в DCM (540 мл) и тетрабромид углерода (86 г, 259 ммоль) добавляли. Раствор охлаждали на ледяной бане и трифенилфосфин (67,8 г, 259 ммоль) добавляли порциями. Полученную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и этилацетат добавляли и смесь перемешивали в течение 10 мин, затем белое твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом хроматографии на силикагеле с получением 3,3-бис(бромметил)-1-тозилазетидина (50 г, 126 ммоль, 78% выход) в виде белого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,87 мин [DDS2]. МС m/z: 398,1 (М+Н).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,81-7,70 (m, 2H), 7,42 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,61 (s, 4H), 3,55 (s, 4H), 2,50 (s, 3Н).

Промежуточное соединение 438Е: 6-тозил-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан

Ts-N^^/^S

V X/ (43 8E)

К раствору 3,3-бис(бромметил)-1-тозилазетидин (35 г, 88 ммоль) в смеси ацетонитрила (350 мл) и воды (35 мл) добавляли нонагидрат сульфида натрия (106 г, 441 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и разбавляли EtOAc и водой. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали добавлением EtOAc. Объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали с получением 6-тозил-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептана (21 г, 78 ммоль, 88% выход) в виде белого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,56 мин [DDS2]. МС m/z: 270,1 (М+Н).

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7,76-7,68 (m, 2H), 7,37 (d, J=7,9 Hz, 2H), 3,78 (s, 4H), 3,14 (s, 4H), 2,46 (s, 3Н).

Промежуточное соединение 438F: 6-тозил-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксид .о Ts-N X х/ \/ O (438F)

В колбу емкостью 4 л добавляли 6-тозил-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан (175 г, 650 ммоль) и DCM (2,75 л). Смесь охлаждали до 0°С и mCPBA (320 г, 1299 ммоль) добавляли в течение 30 мин, затем реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 3 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали 5% раствор NaOH (3x1 л). Объединенные органические фракции промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле с получением 6-тозил-2-тиа-6азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксида (135 г, 449 ммоль, 69% выход) в виде белого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,16 мин [DDS2]. МС m/z: 302,1 (М+Н).

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7,79-7,66 (m, 2H), 7,40 (d, J=7,9 Hz, 2H), 4,12 (s, 4H), 3,97 (s, 4Н), 2,47 (s, 3Н).

Промежуточное соединение 438А: 2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксидгидрохлорид

- 48 041852

HCI HN^/y^S$° О (43 8А)

6-тозил-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксид (40 г, 133 ммоль) и магний (32,3 г, 1327 ммоль) переносили в сухой метанол (1600 мл) и нагревали до 50°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 18 ч. К этому добавляли декагидрат сульфата натрия (428 г, 1327 ммоль) и DCM (2 л) и смесь перемешивали в течение 1 ч и фильтровали. Твердое вещество суспендировали в DCM (2 л), перемешивали и суспензию фильтровали. Объединенный фильтрат концентрировали почти досуха. Остаточную воду упаривали и полученный твердого вещества переносили в DCM (200 мл). Суспензию фильтровали через сульфат натрия и фильтрат собирали. К этому добавляли 4М HCl в диоксане (25 мл) и полученный твердое вещество отфильтровывали и промывали DCM с получением 2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксида HCl (15,2 г, 65% выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (499 МГц, DMSO-d₆) δ 9,47-9,16 (m, 2H), 4,50 (s, 4H), 4,30-4,09 (m, 4H).

Пример 491. 6-(3-Изопропил-5-(2-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8диметил-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Н₃С СН₃ (491)

Промежуточное соединение 491А: 5-хлор-3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1 H-пирроло [3 ,2-Ь]пиридин ci

сн₃

CH₃ ^снз (491 A) трет-Бутил-5-хлор-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилат получали в соответствии с общей методикой, описанной выше для получения промежуточного соединения 1С. Раствор, содержащий трет-бутил-5-хлор-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилат (3,00 г, 10,18 ммоль) и 2изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (3,11 мл, 15,27 ммоль) в сухом THF (25 мл), в атмосфере азота, охлаждали на сухой бане лед/ацетон при -78°С и обрабатывали LDA (2M в THF) (6,36 мл, 12,72 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и оставляли нагреваться до -30°С в течение 1 ч и перемешивали при -30°С в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали 1,5 М водным раствором KH₂PO₄, водой и DCM. Органический слой собирали, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-5-хлор-3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата. Время удерживания при ЖХМС 1,31 мин [Методика А]. МС m/z: 420,8/422,3 (М+Н). Это вещество переносили в сосуд емкостью 40 мл и продували газообразным азотом. Смесь герметично укупоривали и нагревали при 160°С в течение 1,5 ч с получением 5-хлор-3изопроnил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (2,4 г, 7,49 ммоль, 74% выход) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 1,16 мин [Методика А]. МС m/z: 321,1/323,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 491В: трет-бутил-5-хлор-2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин6-ил)-3 -изопропил-1 Н-пирроло[3 ,2-Ь]пиридин- 1 -карбоксилат

НоС

Cl

Вос Н₃С СН₃ (491В)

В реакционный сосуд емкостью 40 мл добавляли 5-хлор-3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (1,000 г, 3,12 ммоль), дихлорид 1,1'-бис(ди-третбутилфосфино)ферроценпалладия (0,041 г, 0,062 ммоль)6-бром-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин (0,705 г, 3,12 ммоль) и THF (40 мл). Реакцию герметично укупоривали и с помощью насоса барботировали три раза газообразным азотом. К этому добавляли водный трехосновный фосфат калия (2М, 4,68 мл, 9,36 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле с получением 6-(5-хлор-3-изопропил-Ш-пирроло[3,2b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина в виде рыжевато-коричневого/коричневого твердого вещества. К этому добавляли THF (100 мл) и ВОС-ангидрид (0,724 мл, 3,12 ммоль). Кристалл DMAP добавляли и реакционную смесь закупоривали и перемешивали в течение 18 ч при 25°С, затем

- 49 041852 концентрировали в условиях пониженного давления. К этому остатку добавляли DCM и вода и смесь переносили в делительную воронку. Слои разделяли и объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 5а: трет-бутил-5-хлор-2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-nирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (0,9 г, 2,046 ммоль, 65% выход). Время удерживания при ЖХМС 1,17 мин [Методика А]. МС m/z: 440,1 (М+Н)

Пример 491.

К раствору трет-бутил-5-хлор-2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилата (0,20 г, 0,455 ммоль), трет-бутил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2-азаспиро[3.5]нон-6-ен-2-карбоксилат (0,119 г, 0,341 ммоль), и трехосновного фосфата калия (0,682 мл, 1,364 ммоль) в THF (300 мл) добавляли PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ аддукт (9,28 мг, 0,011 ммоль) и двухфазную смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Реакционный сосуд герметично укупоривали. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили с сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-5-(2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)-2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилата.

Время удерживания при ЖХМС 1,114 мин [Методика А]. МС m/z: 629,5 (М+Н). К 0,2 г этого промежуточного соединения, в аппарате Парра добавляли этилацетат (15 мл) и 10% Pd/C (0,015 г, 0,014 ммоль) в атмосфере азота. Сосуд помещали аппарат Парра и с помощью насоса барботировали три раза газообразным азотом. В сосуде затем нагнетали давление до 50 фунтов на кв.дюйм газообразным водородом и встряхивали в течение 1 ч. Сосуд разбавляли 100 мл метанола и содержимое фильтровали через плотно набитый целит. После концентрирования 0,020 г неочищенного вещества остаток очищали методом препаративной ЖХ-МС при следующих условиях: Колонка: XBridge С18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 10-50% В в течение 24 мин, затем 5-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 6-(3-изопропил-5-(2-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (6,0 мг, 0,0140 ммоль); m/z (429,4, М+Н). Время удерживания, 1,262 мин с использованием ЖХМС Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,12-11,08 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,48 (s, 1H),7,61 (d, J=8,2 Hz, 1H),7,01 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,61-3,39 (m, 1H), 2,89 (br t, J=6,9 Hz, 1H), 2,70 (br s, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,55 (s, 5H), 2,17 (s, 3H), 2,14-2,03 (m, 2H), 1,91-1,75 (m, 6H), 1,68-1,50 (m, 4H), 1,39 (br d, J=6,7 Hz, 6H).

Пример 590. 6-(3-Изопропил-5-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

В сосуд емкостью 1 драм с предохранительной диафрагмой добавляли 6-(3-изопропил-5(пиперидин-4-илметокси)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 2 TFA (15 мг, 0,023 ммоль), DMF (1 мл), и DIEA (4,04 мкл, 0,023 ммоль). Формальдегид (37% в воде) (8,61 мкл, 0,116 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (1,324 мкл, 0,023 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (4,90 мг, 0,023 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge C18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0100% В в течение 19 мин, затем 5-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. Вещество далее очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge С18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 14-39% В в течение 25 мин, затем 2-минутное выдерживание при 39% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters XBridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитршгвода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0 %В - 100 %В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при

- 50 041852

100 %В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса:

435,39 (М+Н); Время удерживания: 1,17 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters XBridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1 % трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В;

Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 435,43 (М+Н); Время удерживания: 0,94 мин. Выделяли 6-(3-изопропил-5-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триαзоло[1,5-а]пиридин (5,9 мг, 0,013 ммоль, 56,9 % выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,30-11,25 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,58 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,20-4,14 (m, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,63-3,51 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,03 (brd, J=11,6 Hz, 2H), 2,37-2,28 (m, 4H), 1,81 (brd, J=11,0 Hz, 4H), 1,52-1,46 (m, 6H), 1,45-1,35 (m, 2H).

Пример 591. 6-(3-Изопропил-5-((1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-Шпирроло[3,2-Ь] пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

В сосуд емкостью 1 драм, содержащий 6-(3-изопропил-5-(пиперидин-4-илметокси)-1Н-пирроло[3,2b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 2 TFA (15 мг, 0,023 ммоль) добавляли DMF (0,5 мл), DIEA (0,012 мл, 0,069 ммоль) и дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-он (2,316 мг, 0,023 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Триацетоксиборгидрид натрия (14,71 мг, 0,069 ммоль) и уксусную кислоту (1,324 мкл, 0,023 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge C18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 10-50% В в течение 19 мин, затем 5-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0 %В - 100 %В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100 %В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 505,53 (М+Н);

Время удерживания: 1,23 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100 %В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 505,52 (М+Н); Время удерживания: 1 мин.

Выделяли 6-(3-изопропил-5-((1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (10,8 мг, 0,021 ммоль, 89 % выход).

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,29 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,57 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,17 (br d, J=6,4 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,89-3,82 (m, 2H), 3,29-3,22 (m, 2H), 2,91 (br d, J=10,4 Hz, 2H), 2,09 (br t, J=11,1 Hz, 2H), 1,90 (s, 2H), 1,82-1,71 (m, 3H), 1,66 (br d, J=12,5 Hz, 2H), 1,54-1,50 (m, 6H), 1,41 (qd, J=12,0, 4,7 Hz, 2H), 1,33-1,21 (m, 2H).

Пример 592. 6-(3-Изопропил-5 -((1 -изопропилазетидин-3 -ил)метокси)-1 Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2ил)-8-метокси- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин

В сцинтиляционный флакон емкостью 20 мл, содержащий 6-(5-(азетидин-3-илметокси)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (15 мг, 0,038 ммоль) добавляли DMF (1 мл) и пропан-2-он (2,220 мг, 0,038 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Уксусную кислоту (2,188 мкл, 0,038 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (24,3 0 мг, 0,115 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Каплю воды добавляли, и неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge С18, 19х200 мМ, 5-мкм частицы;

- 51 041852

Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 10-50% В в течение 22 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0%В -100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 435,24 (М+Н); Время удерживания: 1,27 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100 %В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 435,21 (М+Н); Время удерживания: 1,08 мин. Выделяли 6(3-изопропил-5-((1-изопропилазетидин-3-ил)метокси)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (5,4 мг, 0,012 ммоль, 31,5 % выход).

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,32 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,57 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,41 (br d, J=6,7 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,33-3,19 (m, 3H), 2,98 (br t, J=6,7 Hz, 2H), 2,81-2,70 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 1,56-1,48 (m, 6H), 0,86-0,81 (m, 6H).

Пример 593. 6-(3-Изопропил-5-((1-пропилпиперидин-4-ил)окси)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

В сосуд емкостью 1 драм, содержащий 6-(3-изопропил-5-(пиперидин-4-илокси)-1H-пирроло[3,2b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 2 TFA (15 мг, 0,024 ммоль) добавляли DMF (500 мкл), DIEA (12,39 мкл, 0,071 ммоль) и пропионовый альдегид(4,12 мг, 0,071 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Уксусную кислоту (1,353 мкл, 0,024 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (15,03 мг, 0,071 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge С18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 15-55% В в течение 19 минут, затем 5-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 448,94 (М+Н); Время удерживания: 1,3 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 449,05 (М+Н); Время удерживания: 1,05 мин. Выделяли 6-(3изопропил-5-(( 1 -пропилпиперидин-4-ил)окси)-1 Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (8,6 мг, 0,019 ммоль, 79% выход).

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,29 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,55 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,05-4,93 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,31-3,19 (m, 1H), 2,77 (br s, 2H), 2,27 (br t, J=7,3 Hz, 2H), 2,19 (br t, J=9,8 Hz, 2H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,48-1,41 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,2 Hz, 3H).

Пример 594. 6-(3-Изопропил-5-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-1Н-nирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8метил-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

В сосуд емкостью 1 драм, содержащий 6-(3-изопропил-5-(пиперидин-4-илокси)-1H-пирроло[3,2-b] пиридин-2-ил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 2 TFA (27 мг, 0,044 ммоль) добавляли DMF (0,5 мл), DIEA (0,023 мл, 0,131 ммоль), и формальдегид (0,016 мл, 0,218 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Уксусную кислоту (2,499 мкл, 0,044 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия

- 52 041852 (27,8 мг, 0,131 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Вещество растворяли в DMF (2 мл) и очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge С18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 10-50% В в течение 20 минут, затем 4-минутное выдерживание при 100% В;

Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 405,36 (М+Н); Время удерживания: 1,01 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters Xbridge С18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 405,37 (М+Н); Время удерживания: 1,25 мин. Выделяли 6-(3изопропил-5-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (0,8 мг, 1,879 мкмоль, 4,3% выход).

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 11,33 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 6,53 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,99 (br s, 1H), 3,33-3,12 (m, 2H), 2,26-2,11 (m, 5H), 2,06 (br d, J=10,9 Hz, 2H), 1,76 (s, 4H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,54-1,44 (m, 6H).

Пример 595. 6-(3-Изопропил-5-((1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)азетидин-3-ил)окси)-1Н-пирроло[3,2b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

В сосуд емкостью 1 драм, содержащий 6-(5-(азетидин-3-илокси)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (10 мг, 0,026 ммоль) добавляли DMF (1 мл), DIEA (0,014 мл, 0,079 ммоль) и тетрагидро-4Н-пиран-4-он (2,65 мг, 0,026 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Уксусную кислоту (1,513 мкл, 0,026 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (28,0 мг, 0,132 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge С18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 10-50% В в течение 22 мин, затем 5-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. Вещество далее очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge C18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0,1%трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Градиент: 5-45% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 463,0 (М+Н); Время удерживания: 1,45 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100% В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 463,4 (М+Н); Время удерживания: 1,09 мин. Выделяли 6(3-изопропил-5-((1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)азетидин-3-ил)окси)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 2 TFA (2,8 мг, 3,95 мкмоль, 15% выход).

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,82 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,47 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,9 Hz, 1H),7,16(s, 1H), 5,71 (br s, 1H), 5,41 (br t, J=10,3 Hz, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H), 4,13-4,04 (m, 3H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,63-3,52 (m, 1H), 3,65-3,52 (m, 2H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,60-1,47 (m, 2H), 1,32 (dd, J=17,l, 7,1 Hz, 6H).

Пример 596. 6-(3-Изопропил-5-((1-метилазетидин-3-ил)окси)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

- 53 041852

В сосуд емкостью 1 драм, содержащий 6-(5-(азетидин-3-илокси)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (10 мг, 0,026 ммоль) добавляли DMF (1 мл), формальдегид (9,84 мкл, 0,132 ммоль) и DIEA (0,014 мл, 0,079 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и уксусную кислоту (1,513 мкл, 0,026 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (28,0 мг, 0,132 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Через 10 мин каплю воды добавляли и неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge C18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 1050% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0%В -100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 393,08 (М+Н); Время удерживания: 1,01 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 393,22 (М+Н); Время удерживания: 1 мин. Выделяли 6-(3-изопропил-5-((1-метилазетидин-3-ил)окси)-1Нпирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин (1,6 мг, 3,95 мкмоль, 15% выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,38 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,55-8,49 (m, 1H), 7,74-7,67 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,60 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 5,16-5,07 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,82 (brt, J=6,1 Hz, 1H), 3,32-3,19 (m, 1H), 3,19-3,11 (m, 1H), 3,05-2,93 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,55-1,48 (m, 6H).

Пример 597. 1-(4-(((3-Изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2b] пиридин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол

но (597)

В сосуд емкостью 1 драм, содержащий 6-(3-изопропил-5-(пиперидин-4-илметокси)-1Н-пирроло[3,2b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 2 TFA (25 мг, 0,039 ммоль), добавляли МеОН (500 мкл), карбонат калия (10,65 мг, 0,077 ммоль), и 2,2-диметилоксиран (8,34 мг, 0,116 ммоль). Сосуд герметично укупоривали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердое вещество вещество растворяли в DMF и неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge C18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 15-55% В в течение 19 мин, затем 5-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия: Колонка: Waters Xbridge С18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 493,58 (М+Н); Время удерживания: 1,28 мин. Выделяли 1-(4-(((3изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (11 мг, 0,022 ммоль, 57,9% выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,33-11,26 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,57 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,17 (br d, J=6,l Hz, 2H), 4,08-4,03 (m, 3H), 3,29-3,18 (m, 1H), 2,99 (br d, J=11,0 Hz, 2H), 2,72 (s, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,17 (brt, J=11,3 Hz, 2H), 1,69 (br d, J=12,2 Hz, 2H), 1,54-1,47 (m, 6H), 1,43-1,29 (m, 2H), 1,10-1,04 (m, 6H).

Пример 598. 6-(3 -Изопропил-5 -((1 -изопропилпиперидин-4-ил)метокси)-1 Н-пирроло[3 ,2-Цпиридин2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

- 54 041852

В сосуд емкостью 1 драм с предохранительной диафрагмой добавляли 6-(3-изопропил-5(пиперидин-4-илметокси)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 2 TFA (15 мг, 0,023 ммоль), DMF (1 мл), и DIEA (4,04 мкл, 0,023 ммоль). Ацетон (8,49 мкл, 0,116 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Уксусную кислоту (1,324 мкл, 0,023 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (4,90 мг, 0,023 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge С18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Градиент: 5-50% В в течение 20 мин, затем 5-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0%В -100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 463,26 (М+Н); Время удерживания: 1,46 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 462,98 (М+Н); Время удерживания: 1,22 мин. Выделяли 6-(3-изопропил-5-((1-изопропилпиперидин-4-ил)метокси)-1Нпирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 2 TFA (11,1 мг, 0,016 ммоль, 67,4% выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 11,35 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,53-8,47 (m, 1H), 7,70 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,59 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,22 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,45-3,36 (m, 2H), 3,28-3,19 (m, 1H), 3,02-2,84 (m, 3H), 2,14-2,05 (m, 1H), 2,02 (br d, J=15,3 Hz, 2H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,51 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,24 (d, J=6,4 Hz, 6H).

Пример 600. 6-(3-Изопропил-5-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

В сосуд емкостью 20 мл, содержащий трет-бутил-5-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4ил)окси)-3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1карбоксилат (60 мг, 0,099 ммоль), добавляли DCM (500 мкл) и TFA (500 мкл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в потоке азота и сушили в вакууме. К реакционной смеси добавляли DMF (1 мл), DIEA (17,27 мкл, 0,099 ммоль), формальдегид (37% в воде) (36,8 мкл, 0,494 ммоль), и уксусную кислоту (5,66 мкл, 0,099 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Триацетоксиборгидрид натрия (62,9 мг, 0,297 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Каплю воды добавляли и неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge C18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 10-50% В в течение 20 минут, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0-100% В в течение 3 минут, затем 0,75-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 1,0 мл/мин; Детекция: УФ при 220 нм. Условия вкола 2: Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0-100% В в течение 3 минут, затем 0,75-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 1,0 мл/мин; Детекция: УФ при 220 нм. Выделяли 6-(3-изопропил-5-((1-метилпиперидин-4ил)окси)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (25,9 мг, 0,060

- 55 041852 ммоль, 61,0% выход). ЖХ/МС вр. удерж= 0,971 (m+1 = 421) [QC-ACN-TFA-XB].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 11,30 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,55 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,00 (br s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,32-3,11 (m, 1H), 2,70 (br s, 1H), 2,57-2,54 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,07 (br s, 2H), 1,91 (br s, 2H), 1,72 (br d, J=9,8 Hz, 2H), 1,52 (br d, J=6,7 Hz, 6H).

Пример 601. 6-(3-Изопропил-5-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин

Промежуточное соединение 601А: карбоксилат трет-бутил-5-хлор-3 -изопропил-1 Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1 -

В круглодонную колбу емкостью 100 мл, охлажденную до 0°С, добавляли 5-хлор-3-изопропил-Шпирроло[3,2-Ь]пиридин (1,33 г) [вещество, синтезированное аналогично приведенному выше для получения промежуточного соединения 1B] THF (10 мл), TEA (1,428 мл, 10,25 ммоль), и DMAP (0,083 г, 0,683 ммоль). ВОС-ангидрид (1,745 мл, 7,52 ммоль) медленно добавляли в течение 10 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакцию концентрировали в вакууме с получением масла. Масло очищали методом колоночной хроматографии с помощью прибора Teledyne Isco (24 г силикагеля, 100% Гексаны-80% EtOAc/Гексаны). Схожие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением Бсветло-желтого масла, трет-бутил-5-хлор-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилата (2,06 г). ЖХ/МС вр. удерж.=1,20 мин. (m+1 =295) [В1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,28 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,22-3,08 (m, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,31 (d, J=6,8 Hz, 6H).

Промежуточное соединение 601В: трет-бутил-5-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)окси)3 -изопропил-1 Н-пирроло [3 ,2-Ь]пиридин- 1 -карбоксилат

Сосуд емкостью 1 драм, содержащий трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (137 мг, 0,678 ммоль), карбонат цезия (166 мг, 0,509 ммоль), толуол (1 мл), и метансульфонато(2-(ди-третбутилфосфино)-3-метокси-6-метил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(П) (8,53 мг, 10,18 мкмоль) в атмосфере азота нагревали до 90°С в течение 3 мин. трет-бутил-5хлор-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилат (100 мг, 0,339 ммоль) добавляли к реакционной смеси и нагревали в течение ночи при 90°С. Температуру повышали до 110°С в течение 4 ч. Реакцию фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. Полученное масло очищали методом колоночной хроматографии с помощью прибора Teledyne Isco (24 г силикагеля, 100% Гексаны-100% EtOAc). Схожие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-5-((1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)окси)-3 -изопропил-1 H-пирроло [3,2-b]пиридин-1 -карбоксилата (3 7 мг, 0,081 ммоль, 24% выход). ЖХ/МС вр. удерж=1,33 мин. (m+1 =460) [В1].

Промежуточное соединение 601С: трет-бутил-5-((1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)метокси)3 -изопропил-1 Н-пирроло [3 ,2-Ь]пиридин- 1 -карбоксилат

Сосуд емкостью 1 драм, содержащий трет-бутил-3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилат (60,7 мг, 0,324 ммоль), карбонат цезия (158 мг, 0,486 ммоль), толуол (2 мл), и метансульфонато(2-(ди-третбутилфосфино)-3-метокси-6-метил-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)(2'-амино-1,1 '-бифенил-2-ил)палладий(П) (8,16 мг, 9,73 мкмоль) в атмосфере азота, нагревали до 105°С в течение 5 мин. трет-Бутил-5бром-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилαт (110 мг, 0,324 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли к реакционной смеси и нагревали в течение ночи при 105°С. Реакцию разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (3x10 мл). Органические слои объединяли и пропускали через слой целита и концентрировали в вакууме с получением прозрачного масла. Очищали методом колоночной хроматографии с помощью прибора Teledyne Isco (24 г силикагеля, 100% Гексаны-50% EtOAc/гексаны). Схожие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-5

- 56 041852 ((1 -(трет-бутоксикарбонил)азетидин-З -ил)метокси)-3 -изопропил-1 H-пирроло [3,2-Ь]пиридин-1 -карбоксилата (107 мг, 0,228 ммоль, 70,4% выход). ЖХ/МС вр. удерж.=1,26 мин. (m+1 =446) [В1].

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,27-8,09 (m, 1H), 7,44 (br. s., 1H), 6,64 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,51 (d, J=6,7 Hz, 2H), 4,08 (t, J=8,6 Hz, 2H), 3,85 (dd, J=8,7, 5,4 Hz, 2H), 3,21 (dt, J=13,2, 6,7 Hz, 1H), 3,02 (dquin, J=13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,67 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,38 (d, J=7,0 Hz, 6H).

Промежуточное соединение 601D: трет-бутил-5-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4ил)метокси)-3 -изопропил-1 Н-пирроло[3 ,2-Ь]пиридин- 1 -карбоксилат

Вос (601D)

Сосуд емкостью 1 драм, содержащий трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (337 мг, 1,565 ммоль), карбонат цезия (765 мг, 2,348 ммоль), толуол (5 мл), и метансульфонато(2-(ди-третбутилфосфино)-3-метокси-6-метил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(П) (39,4 мг, 0,047 ммоль) в атмосфере азота, нагревали до 105°С в течение 5 мин. трет-Бутил-5бром-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (531 мг, 1,565 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли к реакционной смеси и нагревали в течение 3 ч при 105°С. Реакцию разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (3x10 мл). Органические слои объединяли и пропускали через слой целита и концентрировали в вакууме с получением прозрачного масла. Очищали методом колоночной хроматографии с помощью прибора Teledyne Isco (24 г силикагеля, 100% Гексаны-50% EtOAc/гексаны). Схожие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-5-((1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-изопропuл-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (408 мг, 0,861 ммоль, 55,0% выход). ЖХ/МС вр. удерж.=1,33 мин (m+1= 474) [В1].

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,26-8,00 (m, 1H), 7,50-7,33 (m, 1H), 6,67-6,57 (m, 1H), 4,24 (d, J=6,5 Hz, 2Н), 4,21-4,02 (m, 2Н), 3,26-3,14 (m, 1H), 2,64 (br d, J=7,5 Hz, 2H), 2,10-1,92 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 2Н), 1,74-1,61 (m, 9Н), 1,49-1,44 (m, 9Н), 1,38 (d, J=6,8 Hz, 6Н), 1,33-1,22 (m, 2Н).

Промежуточное соединение 601Е: трет-бутил-3-изопропил-5-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1карбоксилат

H₃C ³ у-СНз „ .0. /N. 7 ^нз^с

Вос (601Е)

Сосуд емкостью 1 драм, содержащий метанол (0,918 мл, 22,70 ммоль), карбонат цезия (1109 мг, 3,40 ммоль), толуол (5 мл), и метансульфонато(2-(ди-трет-бутилфосфино)-3-метокси-6-метил-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенил)(2'-αмино-1,1'-бифенил-2-ил)паллαдий(II) (38,1 мг, 0,045 ммоль) в атмосфере азота, нагревали до 105°С в течение 5 минут. трет-Бутил-5-бром-3-изопропил-1H-пирроло[3,2b]пиридин-1-карбоксилaт (770 мг, 2,270 ммоль) в толуоле добавляли к реакционной смеси и нагревали при 105°С. Через 30 мин реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (3x10 мл). Органические слои объединяли и пропускали через слой целита и концентрировали в вакууме с получением прозрачного масла. Очищали методом колоночной хроматографии с помощью прибора Teledyne Isco (24 г силикагеля, 100% Гексаны-50% EtOAc/гексаны). Схожие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-3-изопропил-5-метокси-1H-пирроло[3,2b]пиридин-1-карбоксилата (48 мг, 0,165 ммоль, 7,3% выход. ЖХ/МС вр. удерж.=1,22 мин. (m+1 =291) [В1].

Промежуточное соединение 601F: трет-бутил-3-изопропил-5-метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат

В продутый азотом сосуд с предохранительной диафрагмой емкостью 20 мл добавляли трет-бутил3-изопропил-5-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (70 мг, 0,241 ммоль), THF (2 мл) и 2изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,054 мл, 0,265 ммоль). Сосуд охлаждали до -40°С на сухой бане лед/NMP. LDA (0,301 мл, 0,603 ммоль) добавляли по каплям в течение 15 мин. Реакцию нагревали до 0°С. Реакцию охлаждали до -40°С и гасили насыщенным KHSO4. Реакцию нагревали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (3x10 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали в вакууме с получением прозрачного масла. Прозрачное масло очищали методом колоночной хроматографии с помощью прибора Teledyne Isco (12 г силикагеля, 100% Гексаны-50% EtOAc/Гексаны). Схожие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-3-изопропил-5-метокси-2-(4,4,5,5

- 57 041852 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (50 мг, 0,120 ммоль, 49,8% выход). ЖХ/МС вр. удерж=1,34 мин. (m+1 =417) [В1].

Пример 601.

В сосуд емкостью 2 драм с предохранительной диафрагмой добавляли трет-бутил-3-изопропил-5метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (50 мг, 0,120 ммоль), 6-бром-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (27,4 мг, 0,120 ммоль), Xphos предкатализатор 2-го поколения (4,72 мг, 6,00 мкмоль) и THF (1 мл). Реакцию вакуумировали и продували азотом несколько раз. Водный фосфат трикалия (3 М, 0,040 мл, 0,120 ммоль) добавляли и сосуд вакуумировали и продували азотом несколько раз. Реакцию нагревали при 65°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором (1 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (3x2 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и сушили в вакууме. Полученное масло очищали методом колоночной хроматографии с помощью прибора Teledyne Isco (12 г силикагеля, 100% гексаны-100% EtOAc). Схожие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Полученное масло обрабатывали 1:1 TFA:DCM в течение 30 мин, затем концентрировали в потоке азота. Полученное масло нейтрализовывали бикарбонатом натрия и экстрагировали добавлением EtOAc. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества, 6-(3-изопропил-5-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридина (11,4 мг, 0,032 ммоль, 26,7% выход). ЖХ/МС вр. удерж=0,77 мин. (m+1= 338) [В1].

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,31 (s, 1Н), 8,60 (d, J=1,2 Hz, 1Н), 8,52 (s, 1Н), 7,68 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J=1,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,57-1,52 (m, 6H).

Пример 602. 2-(4-(((3-Изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамид

В сосуд емкостью 1 драм, содержащий 6-(3-изопропил-5-(пиперидин-4-илметокси)-1Н-пирроло[3,2b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 2 TFA (15 мг, 0,023 ммоль) добавляли DMF (1 мл), DIEA (0,012 мл, 0,069 ммоль) и 2-хлор-Х,Х-диметилацетамид (4,22 мг, 0,035 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge С18, 19x200 мМ, 5-мкм части цы;

Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 15-55% В в течение 20 мин, затем 5-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Xbridge С18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 506,1 (М+Н); Время удерживания: 1,28 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 506,25 (М+Н); Время удерживания: 1,01 мин. Выделяли 2(4-(((3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-Х,Х-диметилацетамид (4,2 мг, 8,06 мкмоль, 34,8% выход).

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,30 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,57 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,18 (d, J=6,1 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,29-3,20 (m, 1H), 3,09 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,88-2,82 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,00 (br t, J=10,7 Hz, 2H), 1,86-1,76 (m, 1H), 1,73 (br d, J=12,2 Hz, 2H), 1,53 (br d, J=l,0 Hz, 6H), 1,37-1,25 (m, 2H).

Пример 603. 6-(3-ИЗОПРОПИЛ-5-((1-изопропилпиперидин-4-ил)окси)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин2-ил)-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

- 58 041852

В сосуд емкостью 2 драм, содержащий трет-бутил-5-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4ил)окси)-3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1карбоксилат (31 мг, 0,051 ммоль), добавляли DCM (1 мл) и TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут Реакционную смесь концентрировали в потоке азота и сушили в вакууме. В полученное масло добавляли DMF (1 мл), DIEA (0,027 мл, 0,153 ммоль) и ацетон (0,019 мл, 0,255 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Триацетоксиборгидрид натрия (54,1 мг, 0,255 ммоль) и уксусную кислоту (2,93 мкл, 0,051 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge С18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Градиент: 5-45% В в течение 27 мин, затем 3-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. Выход продукта 4,5 мг. ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Xbridge С18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0%В 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 449 (М+Н); Время удерживания: 1,22 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 449,29 (М+Н); Время удерживания: 1,07 мин.

Пример 604. 6-(3-Изопропил-5-(( 1 -(2-(метилсульфонил)этил)пиперидин-4-ил)метокси)-1 H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

В сосуд емкостью 1 драм, содержащий 6-(3-изопропил-5-(пиперидин-4-илметокси)-1H-пирроло[3,2b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 2 TFA (15 мг, 0,023 ммоль) добавляли DMF (0,75 мл), DIEA (4,04 мкл, 0,023 ммоль) и 1-бром-2-(метилсульфонил)этан (4,33 мг, 0,023 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 3 ч. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge C18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 20-60% В в течение 19 мин, затем 5-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0%В -100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 527,45 (М+Н); Время удерживания: 1,5 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 527,47 (М+Н); Время удерживания: 0,98 мин. Выделяли 6-(3-изопропил-5-((1-(2(метилсульфонил)этил)пиперидин-4-ил)метокси)-1 Н-пирроло[3 ,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (3,8 мг, 7,00 мкмоль, 30,3% выход).

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 11,29 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,57 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,18 (br d, J=6,4 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 3,29-3,20 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,92 (br d, J=11,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J=6,7 Hz, 2H), 1,95 (br t, J=10,8 Hz, 2H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,55-1,49 (m, 6H), 1,37-1,24 (m, 2H).

Примеры 605 и 611. 4-((3-Изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Hпирроло[3 ,2-Ь]пиридин-5 -ил)окси)-Х,Х-дипропилциклогексан-1 -амин

- 59 041852

В сосуд емкостью 1 драм, содержащий 4-((3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)окси)циклогексан-1-амин, 2 TFA (15 мг, 0,023 ммоль) добавляли DCM (1 мл), DMF (0,5 мл), DIEA (8,08 мкл, 0,046 ммоль), и пропионовый альдегид(3,32 мкл, 0,046 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Уксусную кислоту (1,324 мкл, 0,023 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (14,71 мг, 0,069 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Каплю воды и DMF (1 мл) добавляли, и затем неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge C18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 2262% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением двух соединений: Изолят 1 и Изолят 2. Эти соединения представляли собой цис-и транс-изомеры, но идентичности изомеров в изолятах определены не были.

Пример 605.

Изолят 1: 4-((3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)окси)-N,N-дипропилциклогексан-1-амин (9,9 мг, 0,020 ммоль, 85% выход). ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Xbridge С18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0%В 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 505,48 (М+Н); Время удерживания: 1,51 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100% В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 505,46 (М+Н); Время удерживания: 1,24 мин.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,28 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,68-7,60 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,50 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,86 (br s, 1H), 4,27 (q, J=7,0 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,25 (br dd, J=10,2, 6,0 Hz, 1H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,70-2,67 (m, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,47-2,33 (m, 3H), 2,26 (br s, 1H), 1,79 (br s, 1H), 1,53 (br d, J=6,7 Hz, 6H), 1,44-1,33 (m, 6H), 1,32-1,20 (m, 1H), 0,99 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,84 (t, J=7,3 Hz, 4H).

Пример 611.

Изолят 2: 4-((3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)окси)-N,N-дипропилциклогексан-1-амин (4,2 мг, 7,91 мкмоль, 34,2% выход). ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Xbridge С18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0%В 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 505,46 (М+Н); Время удерживания: 1,57 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 505,46 (М+Н); Время удерживания: 1,3 мин.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,28 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,58 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,20 (br s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,29-3,22 (m, 1H), 3,19-3,11 (m, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,46-2,34 (m, 2H), 2,13 (br s, 1H), 1,76 (br s, 1H), 1,60 (br d, J=8,9 Hz, 3H), 1,51 (br d, J=6,7 Hz, 5H), 1,42-1,35 (m, 4H), 0,99 (d, J=6,1 Hz, 3H), 0,84 (t, J=7,2 Hz, 6H).

Пример 606. 6-(3-Изопропил-5-((1-пропилпиперидин-4-ил)метокси)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

В сосуд емкостью 1 драм, содержащий 6-(3-изопропил-5-(пиперидин-4-илметокси)-1Н-пирроло[3,2b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 2 TFA (15 мг, 0,023 ммоль), добавляли DMF (0,5 мл), DIEA (0,012 мл, 0,069 ммоль), пропионовый альдегид (6,72 мг, 0,116 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Триацетоксиборгидрид натрия (14,71 мг, 0,069 ммоль) и уксусную кислоту (1,324 мкл, 0,023 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Одну каплю воды добавляли и неочищенное вещество очищали методом препара

- 60 041852 тивной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge С18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 10-50% В в течение 25 мин, затем 5-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин.

Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0%В 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 462,94 (М+Н); Время удерживания: 1,51 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100% В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 463,3 (М+Н); Время удерживания: 1,25 мин. Выделяли 6-(3-изопропил-5-((1пропилпиперидин-4-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (8,6 мг, 0,019 ммоль, 80% выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 11,33-11,26 (m, 1H), 8,62-8,55 (m, 1H), 8,53-8,47 (m, 1H), 7,71-7,63 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,58 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,21-4,16 (m, 2H), 4,08 (s, 3Н), 3,30-3,19 (m, 1H), 2,89 (br d, J=10,7 Hz, 2H), 2,23 (brt, J=7,3 Hz, 2H), 1,93-1,80 (m, 3H), 1,75 (brd, J=12,2 Hz, 2H), 1,52 (brd, J=7,0 Hz, 6H), 1,44 (dq, J=14,5, 7,4 Hz, 2H), 1,38-1,26 (m, 2H), 0,84 (t, J=7,5 Hz, 3H).

Пример 607. 6-(3-Изопропил-5-((1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)окси)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

В сосуд емкостью 1 драм, содержащий 6-(3-изопропил-5-(пиперидин-4-илокси)-1Н-пирроло[3,2b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 2 TFA (15 мг, 0,024 ммоль), добавляли DMF (500 мкл), DIEA (12,39 мкл, 0,071 ммоль), и дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-он (2,367 мг, 0,024 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Уксусную кислоту (1,353 мкл, 0,024 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (15,03 мг, 0,071 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge С18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 10-50% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. Вещество далее очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge C18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 5-45% В в течение 20 мин, затем 3-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 491,21 (М+Н); Время удерживания: 1,33 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 491,16 (М+Н); Время удерживания: 1,07 мин. Выделяли 6-(3-изопропил-5-((1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пиперидин-4-ил)окси)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (6,7 мг, 0,013 ммоль, 56% выход).

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,28 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,54 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,03-4,93 (m, 1H), 4,11-4,03 (m, 3H), 3,88 (br d, J=7,6 Hz, 2H), 3,32-3,21 (m, 3H), 2,86 (br d, J=10,4 Hz, 2H), 2,41-2,32 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,73-1,61 (m, 4H), 1,51 (br d, J=7,0 Hz, 6H), 1,48-1,36 (m, 2H).

Пример 608. 6-(3-Изопропил-5-((1-метилазетидин-3-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

- 61 041852

В сцинтиляционный флакон емкостью 20 мл, содержащий трет-бутил-5-((1-(трет-бутоксикарбонил) азетидин-3-ил)метокси)-3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2b]пиридин-1-карбоксилат (40 мг, 0,067 ммоль), добавляли DCM (500 мл) и TFA (500 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, концентрировали в потоке азота и сушили в вакууме. Полученное масло растворяли в DMF (1 мл) и DIEA (0,035 мл, 0,202 ммоль) и формальдегид (37% в воде) (0,025 мл, 0,337 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Уксусную кислоту (3,86 мкл, 0,067 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (42,9 мг, 0,202 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge С18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 10-50% В в течение 19 мин, затем 5-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. Вещество далее очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge C18, 19x200 мМ, 5мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0,1%трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Градиент: 8-33% В в течение 25 минут, затем 2-минутное выдерживание при 33% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 407,34 (М+Н); Время удерживания: 0,96 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 406,93 (М+Н); Время удерживания: 1,11 мин. Выделяли 6-(3-изопропил-5-((1-метилазетидин-3-ил)метокси)-1H-пирроло[3,2b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 2 TFA (1,7 мг, 2,63 мкмоль, 3,9% выход).

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,47-11,38 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,68 (dd, J=8,5, 5,9 Hz, 1H), 4,54-4,40 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,29-3,23 (m, 2H), 2,90-2,81 (m, 3H), 2,73 (s, 1H), 1,54 (brd, J=5,6 Hz, 6H).

Пример 609. 2-(4-((3-Изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2b] пиридин-5-ил)окси)пиnеридин-1-ил)-N,N-диметилацетамид

В сосуд емкостью 1 драм, содержащий 6-(3-изопропил-5-(пиперидин-4-илоkси)-1Н-пирроло[3,2-b] пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 2 TFA (20 мг, 0,032 ммоль), добавляли DMF (1 мл), DIEA (0,017 мл, 0,095 ммоль) и 2-хлор-Х,Х-диметилацетамид (11,50 мг, 0,095 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge С18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 10-50% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 492,13 (М+Н); Время удерживания: 1,25 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220

- 62 041852 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 492,01 (М+Н); Время удерживания: 1,28 мин. Выделяли 2(4-((3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамид (11,2 мг, 0,023 ммоль, 71,6% выход).

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 11,30 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,55 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,04-4,96 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,32-3,22 (m, 1H), 3,18 (s, 2H), 3,04 (s, 2H), 2,892,73 (m, 4H), 2,36 (br t, J=9,3 Hz, 2H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,90 (br s, 1H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 6H), 1,24 (s, 1H).

Примеры 610 и 614. 4-((3-Изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-N,N-диметилциклогексан-1-амин

В сосуд емкостью 1 драм, содержащий 4-((3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)окси)циклогексан-1-амин, 2 TFA (15 мг, 0,023 ммоль), добавляли DMF (0,5 мл), DCM (1 мл), DIEA (8,08 мкл, 0,046 ммоль), и формальдегид (1,911 мкл, 0,069 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Уксусную кислоту (1,324 мкл, 0,023 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (14,71 мг, 0,069 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge С18, 19x200 мМ, 5мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Градиент: 5-50% В в течение 20 мин, затем 6-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением двух соединений: Изолят 1 и Изолят 2. Эти соединения представляли собой цис-и транс-изомеры, но идентичности изомеров в изолятах определены не были.

Пример 610.

Изолят 1: 4-((3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)окси)-N,N-диметилциклогексан-1-амин, 2 TFA (8,5 мг, 0,012 ммоль, 53,2% выход). ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 449,37 (М+Н);

Время удерживания: 1,11 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 449,36 (М+Н); Время удерживания: 0,91 мин.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 11,36 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,54 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,96-4,86 (m, 1H), 4,12-4,04 (m, 3H), 3,31-3,20 (m, 2H), 2,38 (brd, J=11,6 Hz, 2H), 2,18-2,07 (m, 2H), 1,73-1,58 (m, 3H), 1,55-1,38 (m, 11H).

Пример 614.

Изолят 2: 4-((3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)окси)-N,N-диметилциклогексан-1-амин, 2 TFA (3,1 мг, 4,44 мкмоль, 19% выход). ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 449,38 (М+Н); Время удерживания: 1,26 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитршгвода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 449,38 (М+Н); Время удерживания: 0,99 мин.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 11,39-11,32 (m, 1H), 8,61-8,56 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,60 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,25 (br s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,31-3,23 (m, 2H), 2,25 (br d, J=10,7 Hz, 2H), 1,95-1,84 (m, 2H), 1,81-1,66 (m, 4H), 1,55-1,47 (m, 6H).

Пример 612. 6-(3 -Изопропил-5-(( 1 -изопропилазетидин-3 -ил)окси)-1 Н-пирроло[3 ,2-Ь]пиридин-2-ил)8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

- 63 041852

В сосуд емкостью 1 драм, содержащий 6-(5-(азетидин-3-илокси)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь] пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (10 мг, 0,026 ммоль), добавляли DMF (1 мл), DIEA (0,014 мл, 0,079 ммоль) и пропан-2-он (1,535 мг, 0,026 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Уксусную кислоту (1,513 мкл, 0,026 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (28,0 мг, 0,132 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge С18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 15-55% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0%В -100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 1: Наблюдаемая масса: 421,04 (М+Н); Время удерживания: 1,4 мин. Условия вкола 2: Колонка: Waters Xbridge C18, 2,1 мМх50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0%В - 100%В в течение 3 мин, затем 0,75 мин выдерживание при 100%В; Элюция: 1 мл/мин; Детекция: МС и УФ (220 нм). Результаты вкола 2: Наблюдаемая масса: 420,96 (М+Н); Время удерживания: 1,17 мин. Выделяли 6-(3-изопропил-5-((1изопропилазетидин-3-ил)окси)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (5,2 мг, 0,012 ммоль, 44,9% выход).

Пример 613. 1 -(4-((3 -Изопропил-2-(8-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-6-ил)-1 Н-пирроло[3 ,2b] пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол

В сосуд емкостью 1 драм, содержащий 6-(3-изопропил-5-(пиперидин-4-илокси)-1П-пирроло[3,2b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 2 TFA (15 мг, 0,024 ммоль), добавляли МеОН (500 мкл), карбонат калия (9,80 мг, 0,071 ммоль), и 2,2-диметилоксиран (1,705 мг, 0,024 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в DMF и очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge C18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 15-55% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. ЖХ/МС использовали для анализа конечного соединения. Условия вкола 1: Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Температура: 50°С; Градиент: 0-100% В в течение 3 минут, затем 0,75-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 1,0 мл/мин; Детекция: УФ при 220 нм. Условия вкола 2: Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Температура: 50°С; Градиент: 0-100% В в течение 3 минут, затем 0,75-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 1,0 мл/мин; Детекция: УФ при 220 нм. Выделяли 1-(4-((3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1П-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (9,8 мг, 0,019 ммоль, 81% выход). Время удерживания при ЖХМС 1,20 мин, m/z = 479,2 (М+Н) [QC-ACN-AA-XB].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,30 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,55 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,98 (br s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,25 (dt, J=13,6, 6,6 Hz, 1H), 2,91 (br d, J=11,0 Hz, 2H), 2,38 (br t, J=9,2 Hz, 2H), 2,06 (br d, J=10,7 Hz, 2H), 1,79-1,62 (m, 2H), 1,57-1,46 (m, 6H), 1,23 (s, 3H), 1,10 (s, 6H).

Пример 649. 6-(5-(Азетидин-3-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

- 64 041852

Промежуточное соединение 649А: трет-бутил-5-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-3изопропил-1 Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1 -карбоксилат

Суспензию трет-бутил-5-бром-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (150 мг, 0,442 ммоль), трет-бутил-3-бромазетидин-1-карбоксилата (209 мг, 0,884 ммоль), триз(триметилсилил)силана (165 мг, 0,663 ммоль), [Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆ (1,24 мг, 1,11 мкмоль) и Na₂CO₃ (187 мг, 1,77 ммоль) в 1,4-диоксане (3,5 мл) в сосуде с крышкой с предохранительной диафрагмой и магнитной мешалкой дегазировали газообразным азотом в течение 5 мин. В отдельный сосуд добавляли комплекс хлорида никеля(П), этиленгликоля и диметилового эфира (7,29 мг, 0,033 ммоль) и 4,4'ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин (10,7 мг, 0,040 ммоль), затем вакуумировали и обратно наполняли газооб разным азотом с последующим добавлением 1,4-диоксана (0,88 мл). Эту смесь дегазировали газообразным азотом в течение 10 мин и перемешивали. Полученный раствор, содержащий комплекс никеля, добавляли к суспензии, содержавшей все остальные реагенты, и затем полученную смесь далее дегазировали газообразным азотом в течение еще 10 мин. Сосуд затем герметично укупоривали и помещали в штатив с перемешиванием и облучением голубыми фитолампами Kessil KSH 150В мощностью 34 Вт и охлаждающим вентилятором в течение 17 ч. По завершении, реакционную смесь разбавляли DCM, фильтровали, и концентрировали. Неочищенное вещество переносили в гексанах со следами DCM для растворимости и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с помощью прибора Teledyne Isco, элюируя Hex/DCM 0-100%, затем Hex/EtOAc 0-50% с получением трет-бутил-5-(1-(третбутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-3 -изопропил-1 Н-пирроло[3 ,2-Ь]пиридин- 1 -карбоксилата (100 мг, 0,241 ммоль, 54,4% выход). Время удерживания при ЖХМС 1,04 [TS]. МС (Е⁺) m/z: 416,3 (М+Н). Эту реакцию повторяли несколько раз с получением более высоких количеств вещества.

Промежуточное соединение 649В: трет-бутил-5-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-3изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат

Раствор, содержащий трет-бутил-5-( 1 -(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (456 мг, 1,10 ммоль) и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (448 мкл, 2,195 ммоль) в сухом THF (5,5 мл) в атмосфере азота, охлаждали на сухой бане лед/ацетон до -78°С и обрабатывали LDA (2M в THF, 2,75 мл, 5,50 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до -30°С в течение 30 мин и перемешивали при -30°С в течение 30 мин. Реакцию затем гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl, водой и DCM. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество объединяли с неочищенным веществом из сходного эксперимента после той же процедуры с использованием 100 мг (0,241 ммоль) исходного вещества трет-бутил-5 -(1 -(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3 -ил)-3 -изопропил-1 H-пирроло [3,2-b] пиридин-1-карбоксилата. Объединенные неочищенные вещества очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с помощью прибора Teledyne Isco с загрузкой в гексанах и, элюируя Нех/EtOAc 050% с получением трет-бутил-5-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-3-изопропил-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (340 мг), объединенного из двух экспериментов. Время удерживания при ЖХМС 1,18 [TS]. MC (E⁺) m/z: 542,3 (М+Н).

1H ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 7,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,34-4,27 (m, 2H), 4,27-4,22 (m, 2H), 3,99-3,89 (m, 1H), 3,37-3,26 (m, 1H), 1,66 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,48 (br d, J=7,0 Hz, 6H), 1,44 (s, 12H).

Промежуточное соединение 649С: трет-бутил-3-(3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)азетидин-1-карбоксилат

В реакционном сосуде с крышкой с предохранительной диафрагмой и магнитной мешалкой чистый

- 65 041852 трет-бутил-5-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилат (340 мг, 0,628 ммоль) в атмосфере азота нагревали до 160°С при медленном перемешивании в течение 45 мин. По завершении вещество растворяли в DCM и концентрировали с получением трет-бутил-3-(3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)азетидин-1-карбоксилата в виде беловатой пены, что оценивалось как количественный выход. Переносили далее как есть. Примечание: вещество превращалось в свободную бороновую кислоту на ЖХМС и наблюдалось в неизменном виде, хотя ЯМР свидетельствовал о том, что продукт представлял собой чистое соединение. Время удерживания при ЖХМС (бороновой кислоты) 0,67 [TS]. МС (Е⁺) m/z: 360,2 (М+Н, бороновой кислоты).

Ή ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 8,23 (br s, 1Н), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,364,24 (m, 4H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,73 (spt, J=7,0 Hz, 1H), 1,53 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,48 (s, 9H), 1,36 (s, 12H).

Промежуточное соединение 649D: трет-бутил-3-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)азетидин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-3-(3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпирроло [3,2-Ь] пиридин-5-ил)азетидин-1 -карбоксилата (138 мг, 0,313 ммоль), 6-бром-7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (78 мг, 0,344 ммоль), и Xphos предкатализатора 2-го поколения (12,3 мг, 0,016 ммоль) в 1,4-диоксане (2,1 мл) добавляли водный К3РО4 (ЗМ, 0,31 мл, 0,93 ммоль) и двухфазную смесь дегазировали газообразным азотом в течение 10 мин. Реакционный сосуд герметично укупоривали и перемешивали при 65°С в течение 1,5 ч. По завершении, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенное вещество суспендировали в DCM и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с помощью прибора Teledyne Isco, элюируя Hex/EtOAc ΟΙ 00%, с получением трет-бутил-3-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (111 мг, 0,241 ммоль, 77% выход). Время удерживания при ЖХМС 0,72 [TS]. МС (Е⁺) m/z: 461,3 (М+Н).

Пример 649.

К раствору трет-бутил-3-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (111 мг, 0,241 ммоль) в DCM (4,8 мл) при комнатной температуре добавляли 4М НС1 в 1,4-диоксане (1,2 мл, 4,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. По завершении, реакционную смесь концентрировали с получением 6-(5-(азетидин-3-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридина, НС1 (0,241 ммоль) с выходом, который оценивался как количественный.

Большую часть этого вещества переносили далее как есть. Аликвоту этого вещества (приблизительно 0,012 ммоль) очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge С18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 5-90% В в течение 20 минут, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 6-(5-(азетидин-3-ил)-3изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (2,5 мг, 6,80 мкмоль). Время удерживания при ЖХМС 0,69 [QC-ACN-TFA-ХВ]. МС (Е⁺) m/z: 361,3 (М+Н).

Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,80 (s, 1Н), 8,47 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,18-4,09 (m, 1H), 4,09-3,96 (m, 2H), 3,91-3,80 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,42 (br d, J=6,7 Hz, 6H).

Пример 653. 6-(3-Изопропил-5-(1 -(2-(метилсульфонил)этил)азетидин-3-ил)-1 Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин

К раствору 6-(5-(азетидин-3-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, НС1 (18,26 мг, 0,046 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли Et₃N (0,032 мл, 0,230 ммоль) и 1-бром-2-(метилсульфонил)этан (12,9 мг, 0,069 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре и затем еще одну аликвоту 1-бром-2 (метилсульфонил)этана (12,9 мг, 0,069 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 60 минут и затем разбавляли несколькими каплями воды, DMF, и очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge С18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза

- 66 041852

А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 10-100% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 6-(3-изопропил-5-(1-(2-(метилсульфонил)этил)азетидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (15,7 мг, 0,033 ммоль, 71,7% выход).

Время удерживания при ЖХМС 0,8 мин [QC-ACN-TFA-XB]. MC (E⁺) m/z: 467,4 (М+Н).

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,17 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,83 (quin, J=7,6 Hz, 1H), 3,75-3,69 (m, 2H), 3,38 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,20-3,12 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,93-2,83 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,40 (br d, J=7,0 Hz, 6H).

Пример 660. 4-Изопропил-2-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Hпирроло [3,2-b] пиридин-5 -ил)морфолин

2-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5ил)морфолин, TFA (22,99 мг, 0,0454 ммоль) и Et₃N (0,05 мл, 0,359 ммоль) смешивали в DMF (0,454 мл). Ацетон (0,018 мл, 0,245 ммоль) добавляли к реакционный сосуд с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (28,9 мг, 0,136 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. В это время, еще одну аликвоту ацетона (0,018 мл, 0,245 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (28,9 мг, 0,136 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 7 часов при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением воды, 1,5 М водный K2HPO4 раствор, и DCM. Органический слой отделяли, концентрировали, и разбавляли DMSO. Вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge C18, 200 мМх19 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0-минутное выдерживание при 11% В, 11-51% В в течение 20 минут, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам МС и УФ. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. Вещество далее очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge С18, 200 мМх19 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Градиент: 0-минутное выдерживание при 12% В, 12-35% В в течение 25 минут, затем 2-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам УФ. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения.

Вещество далее очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge C18, 200 мМх30 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0-минутное выдерживание при 10% В, 10-50% В в течение 20 мин, затем 2-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 45 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам МС и УФ. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. Вещество далее очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge C18, 200 мМх19 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Градиент: 0-минутное выдерживание при 11% В, 11-35% В в течение 25 мин, затем 2-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам УФ.. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 4изопропил-2-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин5-ил)морфолина, TFA (10,5 мг, 0,019 ммоль, 41,2% выход). Время удерживания при ЖХМС 1,02 [QCACN-TFA-XB]. МС (Е⁺) m/z: 435,1 (М+Н).

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 11,49 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,82 (br d, J=8,3 Hz, 1H), 7,32 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,06-4,89 (m, 1H), 4,36-4,17 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,01 (brt, J=12,l Hz, 1H), 3,77-3,15 (m, 6H), 1,58-1,47 (m, 6H), 1,40-1,26 (m, 6H).

Пример 671. 2-(3-Изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)морФолин

Промежуточное соединение 671А: трет-бутил-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-изопропил-1H

- 67 041852 пирроло[3,2-Ь] пиридин-5-ил)морфолин-4-карбоксилат

Раствор трет-бутил-5-бром-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (0,925 г, 2,73 ммоль), 4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-2-карбоновой кислоты (0,946 г, 4,09 ммоль), [Ir(dF(Me)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆ (0,028 г, 0,027 ммоль), 2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидина (0,701 г, 4,09 ммоль), комплекса хлорида никеля(П), этиленгликоля и диметилового эфира (0,030 г, 0,136 ммоль), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридина (0,037 г, 0,136 ммоль) в DMSO (27,3 мл) в сосуде с крышкой с предохранительной диафрагмой и магнитной мешалкой дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученный раствор герметично укупоривали и помещали в штатив с перемешиванием и облучением голубыми фитолампами Kessil KSH 150В мощностью 34 Вт и охлаждающим вентилятором в течение 68 ч. Эту реакцию запускали в двух параллельных сосудах. По завершении, дублированные реакционные сосуды объединяли и разбавляли водой и DCM. Органический слой промывали водой три раза, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали с получением неочищенного вещества коричневого масла. Это вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с помощью прибора Teledyne Isco, элюируя Hex/EtOAc 0-50%, с получением трет-бутил-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)морфолин-4-карбоксилата (1,7 г). Время удерживания при ЖХМС 1,23 [TS]. MC (E⁺) m/z: 446,3 (М+Н).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,29 (br s, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,39 (d, J=8,5 Hz, 1Н), 4,64 (dd, J=10,5, 2,7 Hz, 1H), 4,55-4,25 (m, 1H), 4,16-3,88 (m, 2H), 3,76 (td, J=11,7, 2,4 Hz, 1H), 3,38-3,25 (m, 1H), 3,18-3,01 (m, 1H), 3,00-2,91 (m, 1H), 1,67 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 1,38 (d, J=6,6 Hz, 6H).

Промежуточное соединение 671В: трет-бутил-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-изопропил-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)морфолин-4-карбоксилат

Раствор, содержащий трет-бутил-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)морфолин-4-карбоксилат (1,67 г, 3,75 ммоль) и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (0,918 мл, 4,50 ммоль) в сухом THF (19 мл) в атмосфере азота, охлаждали на сухой бане лед/ацетон до -78°С и обрабатывали LDA (2M в THF, 2,81 мл, 5,62 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до -20°С медленно в течение 2 часов. Реакционную смесь затем повторно охлаждали до -60°С и дополнительное количество 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,31 мл, 1,52 ммоль) и LDA (2M в THF, 0,93 мл, 1,86 ммоль) добавляли последовательно. Реакционная смесь потемнела, баню быстро меняли на баню с температурой -40°С и реакцию вскоре завершали. По завершении, реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, водой и DCM. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный изолят очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с помощью прибора Teledyne Isco, элюируя Hex/EtOAc 0-50%. Концентрирование содержащих продукт фракций позволяло получить трет-бутил-2(1 -(трет-бутоксикарбонил)-3 -изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)морфолин-4-карбоксилат (1,65 г, 2,89 ммоль, 77% выход). Время удерживания при ЖХМС 1,32 [TS]. MC (E⁺) m/z: 572,5 (М+Н).

1H ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 8,01 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,67-4,55 (m, 1H), 4,54-4,34 (m, 1H), 4,16-3,84 (m, 2H), 3,81-3,70 (m, 1H), 3,36-3,26 (m, 1H), 3,16-2,90 (m, 2H), 1,66 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,46-1,42 (m, 18H).

Промежуточное соединение 671С: трет-бутил-2-(3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоkсаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)морфолин-4-kарбоксилат

Сосуд с крышкой с предохранительной диафрагмой, содержащий трет-бутил-2-(1-(трет бутоксикарбонил)-3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)морфолин-4-карбоксилат (1,65 г, 2,89 ммоль), нагревали при медленном перемешивании при 165°С в атмосфере азота с подачей газообразного азота из магистрали и затем оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Затем нагревание продолжали в течение 90 мин, пока вещество не образовывало коричневый расплав, который затвердевал в коричневое стекло после охлаждения до комнатной температуры. Вещество растворяли в DCM, переносили в круглодонную колбу и концентрировали с по

- 68 041852 лучением беловатой пены, трет-бутил-2-(3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)морфолин-4-карбоксилата, что оценивалось как количественный выход (2,88 ммоль), и переносили далее как есть. Примечание: при ЖХМС анализе наблюдали конверсию в бороновую кислоту, хотя ЯМР свидетельствовал о том, что продукт представлял собой чистое соединение. Время удерживания при ЖХМС 0,73 (бороновой кислоты) [TS]. MC (E⁺) m/z: 390,2 (бороновой кислоты).

¹H ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 8,27 (br s, 1H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,654,61 (m, 1H), 4,59-4,32 (m, 1H), 4,13-3,86 (m, 2H), 3,82-3,67 (m, 2H), 3,04 (br dd, J=13,4, 10,7 Hz, 2H), 1,521,48 (m, 15H), 1,36 (s, 12H).

Промежуточное соединение 671D: трет-бутил-2-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)морфолин-4-карбоксилат н₃с |γ у-сн₃ о-сн₃

BocN. J\.N. 7 /=/ .Г/— ^H N (67 ID)

К раствору трет-бутил-2-(3-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)морфолин-4-карбоксилата (197 мг, 0,418 ммоль), 6-бром-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (105 мг, 0,460 ммоль), и Xphos предкатализатора 2-го поколения (16,4 мг, 0,021 ммоль) в 1,4-диоксане (2,8 мл) добавляли водный K₃PO₄ (2M, 627 мкл, 1,254 ммоль) и двухфазную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционный сосуд герметично укупоривали и перемешивали при 70°С в течение 2 ч. По завершении реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенное вещество суспендировали в DCM и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с помощью прибора Teledyne Isco, элюируя Hex/EtOAc 0-100% с получением трет-бутил-2-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин5-ил)морфолин-4-карбоксилата (177 мг, 0,359 ммоль, 86% выход). Время удерживания при ЖХМС 0,82 [TS]. МС (ES⁺) m/z: 493,6 (М+Н).

Пример 671.

К раствору трет-бутил-2-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)морфолин-4-карбоксилата (8,9 мг, 0,018 ммоль) в DCM (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (0,5 мл). Реакционную смесь концентрировали через 30 мин с получением неочищенного вещества, которое переносили в DMF с несколькими каплями Et₃N и очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Xbridge С18, 19x200 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 3-40% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Элюция: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 2-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)морфолина (5,3 мг, 0,013 ммоль, 72,4% выход). Время удерживания при ЖХМС 0,97 [QC-ACN-AA-XB]. MC (E⁺) m/z: 393,1.

Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,43 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,73 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,22 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,57 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,93 (br d, J=10,4 Hz, 1H), 3,74-3,62 (m, 1H), 3,56-3,44 (m, 1H), 3,36-3,23 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 1H), 2,81 (br s, 2H), 2,71 (brt, J=11,3 Hz, 1H), 1,52 (br d, J=6,7 Hz, 6H).

В ходе дериватизации этого вещества эту методику повторяли в более крупном масштабе, как описано здесь: К раствору трет-бутил-2-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)морфолин-4-карбоксилата (112 мг, 0,227 ммоль) в DCM (6 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (3 мл). Реакционную смесь концентрировали через 30 мин с получением вещества, что оценивалось как количественный выход 2-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)морфолина, TFA (0,227 ммоль). Переносили далее как есть.

Пример 680. 6-(3-Изопропил-5-(пиперазин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь трет-бутил-5-бром-2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (72,3 мг, 0,100 ммоль), 1,4-бис(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2карбоновой кислоты (49,6 мг, 0,150 ммоль), [Ir(dF(Me)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆ (1,0 мг, 1,000 мкмоль), 2-третбутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидина (25,7 мг, 0,150 ммоль), комплекса хлорида никеля(П), этиленгликоля и диметилового эфира (1,1 мг, 5,00 мкмоль) и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридина (1,3 мг, 5,00 мкмоль) в

- 69 041852

DMSO (3 мл) в сосуде с крышкой с предохранительной диафрагмой и магнитной мешалкой дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную смесь герметично укупоривали и помещали в штатив с перемешиванием и облучением голубыми фитолампами Kessil KSH 150В мощностью 34 Вт и охлаждающим вентилятором в течение 48 ч. По завершении реакционную смесь разбавляли водой и DCM. Органический слой промывали водой три раза, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали с получением неочищенного вещества коричневого масла. Неочищенное вещество частично очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с помощью прибора Teledyne Isco, элюируя Hex/EtOAc 0-50% с получением вещества, которое все еще содержало значительное количество примесей. Это вещество переносили далее и суспендировали в DCM (1 мл) и TFA (1 мл) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. По завершении, вещество концентрировали и суспендировали в TFA (2 мл) с перемешиванием в течение 3 часов при комнатной температуре. По завершении реакционную смесь концентрировали, растворяли в метаноле с несколькими каплями Et₃N, и очищали при следующих условиях: Колонка: Xbridge C18, 200 мМх30 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Градиент: 0-минутное выдерживание при 0% В, 0-40% В в течение 20 мин, затем 2-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 45 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам МС и УФ. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 6-(3-изопропил-5-(пиперазин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, TFA (9,5 мг, 0,019 ммоль, 19% выход). Время удерживания при ЖХМС 0,91 [QC-ACN-TFA-XB]. МС (Е+) m/z: 390,0 (М+Н). Выбранные пики ЯМР:

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 11,60 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,30 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 4,83 (br d, J=10,4 Hz, 1H), 3,92 (br d, J=13,4 Hz, 1H), 2,97 (dt, J=13,5, 6,5 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,40 (br d, J=4,9 Hz, 6H)

Соединения согласно следующим примерам получали в соответствии с общими методиками, описанными в приведенных выше примерах.

Таблица 1

№ np.	Структура	Мол. масса	ЖХМС м+	Bp. удер ж. (мин)	ВЭЖХ Метод ика
12	CH3 ό _ нз% CH h3c X y-CH3 N T [ __(/ \=N H H3c CH3	403,53	404,3	1,2	QC- ACN- АА-ХВ

- 70 041852

13	CH3 ό нзСх н3с ΎΑ у-снз о-сн3 Vn. .n__7 /=/ Ύ —<C/^n H N	405,51	406,3	0,71	QC- ACN- TFA- ХВ
314	h2n_ H3Cvch3 ы Yn n / ν' у Y \>_# \=N YY )=( H H3C CH3	375,48	376,3	0,96	QC- ACN- АА-ХВ
15	SVm н’сусн3 N снз ο νΝγΝγ%τΟ H H3C CH3	460,59	461,5	0,76	QC- ACN- TFA- ХВ
16	И2м h,c o cHa V-N. _N. 7 .—/ LIH^n	377,45	378,2	0,67	QC- ACN- TFA- ХВ
17	H3C^ Нз\ pu 3 νΛτ VT УСНз o-ch3 ch3 0 /=( h JL /—A /*N ^N4 H N·^	462,56	463,4	1,06	QC- ACN- АА-ХВ
18	9 H H3C. Д. N нзСч rH 3 X-CH3 o-CH3 Дц .N. 7 .—/ 3 Y YW\_ L JL /—/^N H N	462,56	463,2	0,7	QC- ACN- TFA- ХВ
19	CH3 НзУсНз CH3 0 н Н3с сн3	474,61	475,1	1	QC- ACN- TFA- ХВ
20	N Н3С__ Н3СХ У 3 N. #-N Т| Т \>__# \=N NZ )=/ Н Н3С СН3	389,51	390,2	1Д4	QC- ACN- АА-ХВ

- 71 041852

21	О СН3 h3c.n^n н3с \ί^Ν /=% н н3с сн3	474,61	475,2	0,76	QC- ACN- TFA- ХВ
22	т О Ο-Ζ ΖΙ d О * О	460,59	460,9	0,97	QC- ACN- TFA- ХВ
23	N Н3С__ Н3С %% У^з N. || | \>__# \^Ν н н3с СН3	389,51	390,1	1,05	QC- ACN- TFA- ХВ
24	СН3 Η Н3С СН3	473,63	474,2	1,52	QC- ACN- АА-ХВ
25	сн3 HsC'N-Y^ H3%chs сн, о N )=\ н Н3с сн3	474,61	475,1	1,18	QC- ACN- TFA- ХВ
26	9 н ™= νγγ%%ρΝ Н Н3С СН3	460,59	460,9	0,68	QC- ACN- TFA- ХВ
27	9 н H’VCH= О-СН3 СН3 Ln YM /Ц JL /—А λ=Ν Η	462,56	463,4	0,81	QC- ACN- АА-ХВ
28	СН3 н’с'^^ Η’%0Η3 0_СНз сн3 о ^NvNvA аК Н J 7—A λ=Ν н Ν	476,59	477,4	1,04	QC- ACN- АА-ХВ

- 72 041852

29	aSv^; H ΪΓ	461,57	462,1	0,73	QC- ACN- TFA- XB
30	OA н не V-K мзА Ги vn У 3 /°~снз НзС t-N =/ L JL/—С /=N н	461,57	462,3	1,41	QC- ACN- AA-XB
31	Ν Н3С_сн Н3С у-СНз о-СНз V-N. J ,=/ Ύ Xj/—^C/^N	391,48	392,2	0,67	QC- ACN- TFA- XB
32	h2n^ НзСу-сн3 V-N. .Ν. J ,CH3 Ύ Yy^J й и	360,47	361,2	1,19	QC- ACN- AA-XB
33	Q ZI d О г ^сда I ° ,___/Αχ ι См ” ^2Г о I	444,58	445,1	1,37	QC- ACN- AA-XB
34	I о c><? ^>=o ZI d W X 12 i ° Γ0 “ о I	445,57	446,1	0,82	QC- ACN- TFA- XB
35	ΗςΝ^ HA-CH3 V-N. .N. 7 ,CH3 V N V=7m н о	360,47	361,1	0,82	QC- ACN- AA-XB
36	z=\ - CM t AA о I ο·%Δηι f О P ΞΕΖ й	444,58	445,2	1,12	QC- ACN- AA-XB

- 73 041852

37	Το ο-ζ <? ^=ο ΖΙ d Ο ΐ 1 ο См χ ο I	445,57	446,1	0,72	QC- ACN- TFA- ΧΒ
38	Η0 Н3С \ ' / I'M \-Ν ν' у ΊΓ \>__<7 \=Ν н н3с СН3	376,46	377,2	0,88	QC- ACN- TFA- ΧΒ
39	k/C H3Vch. Μ-Д Мснз Ν ν / ν' у j __<7 \=Ν Η Н3С СН3	445,57	446,1	0,77	QC- ACN- TFA- ΧΒ
40	Η0^% нз% ch VA y-CH3 Ν у φ \>__<7 \=Ν н н3с СН3	459,60	460,1	1,25	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
41	0¾% %Νν НзУсНз % >νυΜ Μ 7 у j __# \=N н Н3С сн3	493,63	494	1,46	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
42	0 <А^ снз %Ν НзСусн3 Ν Un -N- ==) у ΊΓ χ>__(7 \=Ν Μ^-Ν )=\ н н3с СН3	502,62	503,1	1,66	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
43	Η|Ά^, НзМсн у-сн3 Ν ^νυΜ /Γ\ у φ ( )=Ν Μ^'Ν )=\ н н3с 0Η3	429,57	430,4	1,1	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ

- 74 041852

44	СН3 И3С Н3С о γοΗ3 Ν %Ν Ν ^Ν' Э ]| γΝ Η H3C СН3	514,68	515,4	1,29	QC- ACN- AA-XB
45	Η3ογ o' нзсч Сн ОГЛ γθΗ3 |\к +N N / Э || YY_# γΝ H H3C CH3	535,71	536,4	0,84	QC- ACN- TFA- XB
46	CH3 Н3АЛ h3C On Y^3 N λ—N' у γ _(7 γΝ YYn/ Υγ H H3C CH3	471,65	472,1	1,42	QC- ACN- AA-XB
47	on H3C О УСНз Ν. \-N^NO. Z^N' у Y +>_<7 γΝ Η Н3С СН3	485,64	486,4	0,8	QC- ACN- TFA- XB
48	Ν=Ν L ΝΗ Ν=Ν Υ^7 ΗΝχΥ^Ν^/\ Н3с О УСНз у Υ^>_<7 γΝ Υ+Υ γ=ς н н3с сн3	565,69	566,6	0,81	QC- ACN- TFA- XB
49	Η Yen. 0-Υ <^ν ν^7 ν у γ γΝ ΥΥΥ γγ Η Н3С СН3	487,65	488,3	1,46	QC- ACN- AA-XB
50	η2ν^\ н3с Τ 1 γεΗ3 Ν ν^7 у γ \>_# γΝ ν γγ н Н3С сн3	403,53	404,3	0,74	QC- ACN- TFA- XB

- 75 041852

51	^CN NC. H3C 1 ] у-снз k/N\ ,Ν. 7 _ „СНз о	466,59	467,2	1,27	QC- ACN- AA-XB
52	^CN NC. H3C γη 3 усн3 k/N___N. 7 .,(¾ V YyY N о	466,59	467,2	1,36	QC- ACN- AA-XB
53	О Н н r% Т 1 >^сн3 3 ° k/k/N^ 7 ,СН3 γ Тук ι О	494,66	495,2	1,56	QC- ACN- AA-XB
54	H3C.N,CH3 0 ^^0 ^'Ν^γΥ НзСусн3 CH3 k/N. ,Ν^ 7 _ ,CH3 γ υυυυ kk^N \k\ н о	558,73	559,2	1,64	QC- ACN- AA-XB
55	СН3 rfp V» >-, °J ui»Y Н Н3С СН3	501,68	502,2	0,8	QC- ACN- TFA- XB
56	р ZI ύ X bjl ? Οω ’il-f	501,66	502,2	1,62	QC- ACN- AA-XB
57	Η нзС сн // Τ Ί γθΗ3 Ν ν^7 ν у ηΥ_# γΝ kY-N γγ н Н3С сн3	457,63	458,2	0,85	QC- ACN- TFA- XB

- 76 041852

58	Л ?Нз *ги. nW H H3C СНз	471,65	472,3	0,89	QC- ACN- TFA- ХВ
59	СН3 ^СНз N )=\ Н Н3С СН3	471,65	471,9	1,58	QC- ACN- АА-ХВ
60	рм СНз НзС МФ Н Н3С СНз	509,66	510,2	1,49	QC- ACN- АА-ХВ
61	СН3 ί V 9Нз ΝΛΝη НзС Гн3 bw н Н3С сн3	569,71	570,2	1,64	QC- ACN- АА-ХВ
62	СН3 ТО УСНз Н3С z^n' 1 у ф \>__V \=N Н Н3С СН3	511,68	512,2	0,85	QC- ACN- TFA- ХВ
63	,Γ-Ν СН3 НзС Н3С ,-n' 7 у у __V \=N )=\ н Н3С сн3	512,67	513	0,82	QC- ACN- TFA- ХВ
64	H’CY% СНз НзС^СН Т 1 VCH3 %'νΎ'ν^Α у j у__y=N н н3с СН3	523,69	524,2	1,72	QC- ACN- АА-ХВ

- 77 041852

65	CH3 — Н Н3С СН3	473,63	474,2	0,79	QC- ACN- TFA- XB
66	сн3 Ста НзУснз % Н Н3С СН3	445,62	446,1	1,22	QC- ACN- AA-XB
67	Η30'°γ% СН3 Н3С 1 1 лСНз n. || Ц __(7 \=N Н Н3С СН3	539,69	540,3	0,84	QC- ACN- TFA- XB
68	СН3 СНз Н Н3С СН3	512,67	513,2	1,28	QC- ACN- AA-XB
69	СН3 н Ύ н нз\ ей Т Т 1 ГСНз Ν. нз° у η У__# ν=Ν \T^N }=\ Н Н3с СНз	555,69	556,1	1,14	QC- ACN- TFA- XB
70	Н3С^ н Н3С сн3	459,64	460,3	1,39	QC- ACN- AA-XB
71	СНз 'hPOn ^Νγ° (Г N^J^/N^2/CH3 н3С Т 1 1 VCH3 N H3C ji __(7 \^Ν \ί^Ν )=\ н Н3с сн3	707,84	708,5	1,13	QC- ACN- TFA- XB

- 78 041852

72	η H,c 3 Lw H H3C CH3	525,66	526,3	1,64	QC- ACN- АА-ХВ
73	n-n h3c-Y^ /ίΌΧΧτ H3C H H3C 'DH3	593,74	594,1	1,56	QC- ACN- АА-ХВ
74	XX XXX H3c CH3	615,79	616,2	1,18	QC- ACN- TFA- ХВ
75	ZO4X h3c γ > N^XX XxXr О H H3C CH3 сн3	647,79	648,5	1,07	QC- ACN- TFA- ХВ
76	/Г-N N' A •Qp V· ., B,c'i· Ain-· H H3C CH3	593,74	594,2	1,54	QC- ACN- АА-ХВ
77	CH3 Х|П\Х,^\ H3C YX y-CH3 N N / X у Y _// \=N H H3C CH3	515,68	516,8	1,67	QC- ACN- АА-ХВ
78	f^N CH3 H3C N || __(/ \=N Xy^n х=/ н н3с СН3	509,66	510,3	1,15	QC- ACN- АА-ХВ

- 79 041852

79	h2n^^ h3c T ] \--0H3 у—OH k.N. /N. 7 /=< IXM/An N J H	405,51	406,1	0,65	QC- ACN- TFA- ΧΒ
80	Q ΖΞ ύ w ? TZ\0^0 1 ° Гт АГ 1	489,62	490,4	0,73	QC- ACN- TFA- ΧΒ
81	Η •'-AT Η	461,57	462,3	0,62	QC- ACN- TFA- ΧΒ
82	? ДА ТО ° 1 ° Vj1 f =0 ΧΖ СИ ο-^ τ	489,62	489,9	1,32	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
83	Η Η3Ο 1 ] y-CH3 ^ΟΗ 7 J-7—(7Γν ^й Vv	444,54	445,4	1,33	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
84	X О Ο-Ζ c? ΖΙ ύ Ο ϊ Ι2/Λγ” Ok ΑΓ A I	490,61	491	1,24	QC- ACN- TFA- ΧΒ
85	τ Ο 0' < 0 ΙΖ £ ζ-° ο Τ	490,61	490,9	0,9	QC- ACN- TFA- ΧΒ
86	0^1 H3VCH3 Ν. д Νϊ5>^Ν V н НзС^2Η3	459,60	460	0,83	QC- ACN- TFA- ΧΒ

- 80 041852

87	3 У-СНз Л/xRr fcH3 H H3C СН3 0* *0	535,71	536,2	0,89	QC- ACN- TFA- XB
88	т 0 W f 1 Ο ζ 1ζ ω	375,48	376,3	1,09	QC- ACN- AA-XB
89	Τ 0 Ο X / \ ω ΙΖ 1 Ο Λ“ νϊό I CO	391,48	392,3	0,98	QC- ACN- AA-XB
90	СН3 0 нзс 3 VCH3 О-СНз Л/N N^7 /=/ X JX?/—С H	476,59	477,22	1,44	QC- ACN- AA-XB
91	H3Ck H3C y-CH3 o-CH3 k/N. _N. 7 /=/ ΊΓ X//—^C/^N ^й Vfj%	405,51	406,2	1,48	QC- ACN- AA-XB
92	CH3 H3C 3 y-CH3 o-CH3 /=/ Ύ Tj/—<C/^N H 'N^	433,56	434,4	1,01	QC- ACN- TFA- XB
93	/ 0 W z / \ co i ° O Vi A I ω	447,54	448,4	0,93	QC- ACN- TFA- XB
94	MG 3 УСНз O-CH3 1^N /=/ L J-/—C N H N	430,52	431,3	1,58	QC- ACN- AA-XB

- 81 041852

95	Н3С./ н г о .s''''''·'*. χΧ*4*». П *3 О o' 7 1 VCH3 0-СН3 k/N. 7 /=/ Ύ X/— ^й Vv	497,62	498,2	1,6	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
96	Н3С. Х\ Н3С О УСНз N. n / n у [ __# \=Ν Ν )=ζ н н3с СН3	403,53	404,3	1,31	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
97	НзС 3 \—СН3 м ή / I 1 / у # \^Ν Ν /=\ Η Н3С СН3	473,63	474,4	1,84	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
98	Нз-N^p зуснз у η У_# \=ν /=\ Η Н3С СН3	488,64	489,4	1,23	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
99	HSC o_cHj СН3 /=( х ХС/—С ^N4 H N	490,61	491,2	1,12	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
100	сн3 H3C^N^ НзСу-CH3 N у ΊΓ^_# \^N Η Н3С СН3	431,59	432,11	1,62	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
101	'Χ^Ν’Ζ^Ί НзСу-сн3 Ν 1 1 Г у J # \=^Ν Н Н3С СН3	473,63	474,4	1,5	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
102	НзС н ] 3 V-СНз о-СН3 U~^ Χ/Ν\/Ν. 7 ,=/ Ύ jXJ/—N 'Μ Η	475,60	476,4	0,84	QC- ACN- TFA- ΧΒ

- 82 041852

103	H’C4-CH I 1 у-СНз о-СНз к .N. /N. 7 /=/ ^й Vv	461,57	462,2	1,47	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
104	0 0 1 О ,Oi V A	475,60	476,4	0,84	QC- ACN- TFA- ΧΒ
105	H3C. H3C но^О УСНз CH3 k^N N^/ ^-n ¥ [ \>__(/ \=N H H3C СН3	461,61	461,9	1,92	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
106	Н3С. н3с но^О УСНз о-СНз СН3 N^7 /=/ Ύ Χ/ζ—C /=ν Μ Η Гч	463,59	464	1,5	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
107	ck'/l ^^1 3 УСНз О-СН3 V-J k/N. 7 ,=/ Ύ JX^—C H	475,60	476,2	1,72	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
108	W H3C y-CH3 0-CH3 k/N^N^A /=/ XT JXJz— N N J H 'N^	445,57	446,2	1,13	QC- ACN- TFA- ΧΒ
109	НзС^ы^ НзС\^ен III y-CH3 o-CH3 CH3 %/N N^7 /=/ к J- / A H N	447,59	447,9	2,18	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
110	I 0 к > 0 w ? 1 ° ,cv Vz ό I co	461,61	462,2	2,07	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
111	НзС^м^ НзС\ ГН н3сИ ΐ 1 У-СНз р-сн3 3 СН3 k^Nx.Nx_7 /=/ XJL/—С Η	461,61	462,2	1,3	QC- ACN- TFA-

- 83 041852

					XB
112	СН3 1 ^Х НзСУ-снз о-сн3 О'СН^М/Ч. 0 JL /—A /^N н	463,59	464,2	1,7	QC- ACN- AA-XB
ИЗ	Н3С 7 | у-СН3 о-СН3 k^hk^hL J =( Ύ X/—O=N ^й Vv	489,62	490,2	1,04	QC- ACN- TFA- XB
114	Х?Х НЗХСНз О-СН3 АН-тоЯу н >Г	475,64	475,9	1,42	QC- ACN- TFA- XB
115	Х^Х НзС\-сн3 о-СНз J ^txKb н	447,59	448,3	1,89	QC- ACN- AA-XB
116	Χ'^^^Ί 3 Уснз о-сн3 CF3 k^N N^7 ==/ X XX-У XN k^-N % H	487,53	488,3	2,06	QC- ACN- AA-XB
117	CH3 H°Xu/\ H3C 7 | у-СНз о-СНз k^N.^N. J ,=( X Xv—XX n ^й Vv	449,56	450,3	1,47	QC- ACN- AA-XB
118	CH3 |XX 3 У'СНз о-сн3 1! JL /—у λ=Ν N- 4 H	463,59	463,9	1,42	QC- ACN- AA-XB
119	HsC^N'X 3 y-CH3 o-CH3 Xn^n^X /=< H	419,53	420,13	1,04	QC- ACN- TFA- XB

- 84 041852

120	H3C \/l ] УСНз О-СНз /=( Ύ ΧΧ— Μ Η Ν	445,57	446,2	0,97	QC- ACN- TFA- ХВ
121	CH3 ι JL /ч. η с X 1 3 Хснз о-СНз Ύ ΧΧ—ΧΧ^ν 'Μ Η	516,65	517,1	1,54	QC- ACN- АА-ХВ
122	CO τ 4 Ζ=λ тЛУ £ οζ^Ύ>τ £ ο 0-	375,48	376,11	1,17	QC- ACN- АА-ХВ
123	CH3 0 НзС^'Х’Х^ НзСу-сн3 L.N___Ν. 7 . ZCH3 Ύ ТуХ] Γ^ν н JJ	460,59	461,2	0,88	QC- ACN- TFA- ХВ
124	Нз%/\А^ Н3С СН3 LzN. ,N4 J _ ,СН3 V Vy^N Γ'Ν X J/	474,61	475,4	0,67	QC- ACN- TFA- ХВ
125	^z=\ £ о ] £ О rj о	389,51	390,3	1,25	QC- ACN- АА-ХВ
126	I ω О _ο О т 1 О .__ т ω 2 ш	417,56	418,3	0,75	QC- ACN- TFA- ХВ

- 85 041852

127	CO τ °' /Ч I о T o%Azi f о a 0	459,60	460,4	1,43	QC- ACN- AA-XB
128	Ln „Yj T о T Q £ V° o-z ъ ΞΕ	476,59	477,4	1,41	QC- ACN- AA-XB
129	Нз\ CH N' // 7 ] УСНз o-CH3 </N N^7 /=/ H3C fl J VL Ln H N	486,58	487,4	0,87	QC- ACN- TFA- XB
130	H2N>^n^ НзС\ ГИ π । I y-CH3 0-CH3 X XX—CV H N	448,53	449,4	1,29	QC- ACN- AA-XB
131	нзС 3 yCH3 0-CH3 ^N^N.7 =/ X XX—C Xn H N	449,56	450,37	0,93	QC- ACN- TFA- XB
132	НзС%снз О-СНз 3 0 L/N^/N^7 =/ x Χχ—C H 'N^	511,65	512,2	1,51	QC- ACN- AA-XB
133	% О 0 Xz ? X 0 .0^ Vi A I co	523,66	524,3	1,65	QC- ACN- AA-XB
134	£ M 0 o^x>x £ a Xzx ^0 xW °' 4 T	512,63	513,3	1,47	QC- ACN- AA-XB

- 86 041852

135	3 yCH3 o-CH3 кЖЖ J ,=/ Ύ Xj/—<C/^N H	501,56	502,4	1,14	QC- ACN- TFA- ХВ
136	0 ^CH, o-CH, CH3 k^N N^7 /=/ X JO*—a n H N	490,61	491,2	1,08	QC- ACN- TFA- ХВ
137	0 H2N'^X/^Nx^X| 3 \—CH3 o-CH3 %/N N.,7 /=/ ΊΓ JXf/—A \=N H N	462,56	463	1,28	QC- ACN- АА-ХВ
138	H H Нз%ГН H3G Π 1 1 XGH3 o-CH3 о k/N. ,Ν. 7 ,=/ к 7/7—( км Vv	462,56	463,4	1,4	QC- ACN- АА-ХВ
139	нО НзУснз ν> ΥϊχΗ7 Η Н3С СН3	403,49	404,2	0,87	QC- ACN- TFA- ХВ
140	°л YtxHF Н Н3С СН3	459,55	460,3	1,05	QC- ACN- TFA- ХВ
141	СН3 H3C'N^N^ НзСу-СН3 n ° YOHF н Н3С сн3	488,60	489,4	1,28	QC- ACN- АА-ХВ
142	н3с. Н3С О >-СНз N. /ток·1 Н Н3С СН3	417,52	418,3	1,34	QC- ACN- АА-ХВ

- 87 041852

143	0 Нзу-з n z^N Y T # \=n N /=\ H H3C CH3	516,65	517,4	1,49	QC- ACN- AA-XB
144	CH3 h3c'nY-n^ НзСусн3 N 0 Z^N Y ΊΓ _v \=n N )=\ H H3C CH3	474,61	475,1	1,H	QC- ACN- TFA- XB
145	HVH= N \^-N )=\ H H3C CH3	500,65	501,2	1,47	QC- ACN- TFA- XB
146	hvh3 n Y [ # \=n N )=( H H3C CH3	486,62	487,4	0,8	QC- ACN- TFA- XB
147	h । 1 %сн3 N 3 0 Ν44Γ N Y __<7 \=ν )=ζ Η H3c СН3	509,67	510,4	1,41	QC- ACN- AA-XB
148	NC.^K1^ H3C О Г^3 N. 7| ΊΓ^__(/ \=N N )=\ н H3C CH3	442,57	443,2	1,82	QC- ACN- AA-XB
149	0 11 ______ _______ u n 3 y-CH3 N /г^ T T __// \=N a^-n )=( H H3C CH3	460,59	460,9	1,41	QC- ACN- AA-XB
150	HN^ НзСуСН3 N O^N N / N' ° | Y / V=N H H3C CH3	403,49	404,4	1,36	QC- ACN- AA-XB

- 88 041852

151	°\/° _ H,C CH3 Э || __(/ \=N xAn )=( H H3C CH3	524,69	525,1	1,74	QC- ACN- АА-ХВ
152	HO N. tw H H3C CH3	403,53	404,1	1,95	QC- ACN- АА-ХВ
153	НзС\ CH πν η у-снз Ν ζ—νζ = Γ II %__с Υν CH3 )=( н Н3С сн3	403,53	404,1	1,31	QC- ACN- АА-ХВ
154	О'^ N 1 У-СНз м 1 1 / IA O^N N / Э ° у γΝ \Αν )=( н Н3С сн3	516,65	517,2	1,14	QC- ACN- TFA- ХВ
155	L Н3С ? 1 УСНз N ° у ίΓ^_# \^ν Н Н3С СН3	516,65	517,2	1,49	QC- ACN- АА-ХВ
156	% ΗΝ^ НзС ν ^YyV-гР Ν )=( н Н3с сн3	500,65	501,2	1,4	QC- ACN- АА-ХВ
157	н U Н3С. А Н3С Ύ УСНз СНз </N Ί γ |y / γΝ H H3C СН3	488,64	488,9	1,38	QC- ACN- АА-ХВ

- 89 041852

158	Ар ν. ΗΝ /-ν' 7 Ί Τ' φ _<7 vn όη /=\ Μ Н3С сн3	490,61	491,1	1,05	QC- ACN- TFA- ХВ
159	0 Λρ НзуНз HN k^N N^J | [ π %__(7 >N к0,сн3 H H3c CH3	504,64	1009,4 (2М+Н)	1,4	QC- ACN- АА-ХВ
160	'йл-, -v„ 1 1 n ^-n' Э ( J __Δ \=N TT-n )=\ H H3c CH3	530,68	531,2	1,35	QC- ACN- АА-ХВ
161	о Лр Ν. 1 L ΡΡ Ρ Δ ^р >=< н Н3С сн3	500,65	501,20	1,43	QC- ACN- TFA- ХВ
162	ΗΝ-Χ Н3С / Ί y-CH3 Ν OvVi Τ Ρ +>_Δ V=N \Ρ^Ν pp Η Н3С СН3	403,53	404,3	0,8	QC- ACN- TFA- ХВ
163	/—\ H3C нзС /— Ν 1 V-CH3 Ν N'T V/N N / Ν' НзС ° Τ W\ )^Ν \Ρν /=\ н н3с сн3	488,64	489,3	1,38	QC- ACN- АА-ХВ
164	нзС /Т УСН3 Ν Η >^Ν b> )={ Н3с сн3	445,57	446,4	1,43	QC- ACN- АА-ХВ
165	ии /—NH НзС-S-Z V Н3С оТ> Л 3 уснз N у ф # \=N N )=( н Н3С сн3	521,68	522,4	0,83	QC- ACN- TFA- ХВ

- 90 041852

166	CH3 Н3С гн у-СН3 о-СНз NC и А /—a AN 'М н N	471,61	471,9	1,06	QC- ACN- TFA- XB
167	Н H3C^N^^ Н3С Т|| у-СНз о-СНз СН3 МАМА /=( 1 JL /—a /^n н N	446,60	447,2	1,06	QC- ACN- TFA- XB
168	СН3 H3C^N^^ Н3С III у-СНз О-СНз СН3 МА^хМА /=( I JL /—A /^N н Ν	460,63	461,2	1,35	QC- ACN- AA-XB
169	СН3 χΝ^% H3C [ Τ 1 у-СНз О-СНз НО^ NyX/Xv |i JL /—A /==141 H N	462,60	463	1,21	QC- ACN- AA-XB
170	CH3 H3C^N^^ H3C III y-cH3 о-сн3 ch3 JAzjJ /=( 1 JL /—a Ln H	460,63	461	1,56	QC- ACN- AA-XB
171	ch3 НзС V I 1 y-CH3 0-CH3 LA/N. 7 /=/ Xj/— H	458,61	459,4	0,77	QC- ACN- TFA- XB
172	ch3 H3C4 \A II \-ch3 0-CH3 LA/N. 7 =/ ХГ/—X/^n vn%	458,61	459,3	1,49	QC- ACN- AA-XB
173	abs/^-QH HAch 1 ] y-CH3 o-CH3 xX—O^n H	488,64	489	1,28	QC- ACN- AA-XB

- 91 041852

174	н3с T 1 YCH3 о-сн3 kAnA /=^ ^^χ хХ—ΧΧ^ν On	458,61	459,2	1,02	QC- ACN- TFA- ΧΒ
175	CH3 H3C III γοΗ3 о-снз ng ^^VNYy_/=V 11 JL /—A /^N %N H	471,61	472,2	0,75	QC- ACN- TFA- ΧΒ
176	H3C 1 1 YCH3 o-ch3 kA/N. J /=/ 1/IW-n H	403,49	404,2	1,68	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
177	CH3 H HOch H3G | | γθΗ3 o-CH3 kA/N. J ,=/ ^^X XX—X/^N H N	432,57	433,1	1,29	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
178	H H3C //11 y-cH3 0-CH3 k^k J =/ XX—XX^ О N H N	460,58	461,4	0,73	QC- ACN- TFA- ΧΒ
179	ch3 h НАен нзО T 1 γοΗ3 o-CH3 kA/N. J /=/ XT/—X/^n AA~N ^Ns H	432,57	433,1	1	QC- ACN- TFA- ΧΒ
180	H Н3Сч // Y 1 γΟΗ3 р-СНз /А X XX—C Χν Η	460,58	461,1	1,6	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
181	? Η Η3°'ΝΑΝγ^ нзС. ρμ Υ ] γοΗ3 о-сн3 снз ΑΑ^Ν.7 /=/ X XX—С Χν Α^ν Αν Η Ν-^	489,62	490,3	1,14	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ

- 92 041852

182	II н Н3С СН3 ΡΑχ/Ν^7 /^м'СНз Ύ VyAY	472,64	473,4	0,92	QC- ACN- TFA- ΧΒ
183	Η H НзС^А/N^ h3c СНз АУхк __rCH3 A ул»_ о	472,64	473,3	1,42	QC- ACN- AA-XB
184	H ЛУ Tl У-сн3 °7 ^A^N^7 /-M'CH3 J Yy^i \iA~N н о	443,60	444,2	1,51	QCACNAA-XB
185	H H3C ' / T 1 у-сн3 ^ΧΗ3 Ύ YykY	443,60	444,3	0,88	QC- ACN- TFA- XB
186	Η (CY У-СНз р-СНз Η	460,58	461,5	0,75	QC- ACN- TFA- XB
187	сн3 ,Ν. Н3С нзС у У у-сн3 о-сн3 кЛ/N. 7 /=/ ХГ/—Can н	432,57	433,3	1,26	QCACNAA-XB
188	Η нзС ι \--сн3 о-сн3 кА/УУ /=/ JX/—^C/^N H	418,55	419,2	0,67	QC- ACN- TFA- XB
189	H N. H3C нзС ] У-сн3 о-сн3 X//—Ο^Ν ^Ν4 у Η	418,55	419,1	1,28	QCACNAA-XB

- 93 041852

190	Η /Ν. Н3С Г II \-СН3 о-СНз н Ln ϋ JL /—A /=N 1 п CH3 N	510,65	511,2	1,23	QC- ACN- AA-XB
191	CH3 H3C 111 y-CH3 o-CH3 h° nyO=V [I JL /—L /^n H N	462,60	463	1,07	QC- ACN- AA-XB
192	Yn. H3C || V-ch3 0-CH3 J /=/ ^^X XX—X/^N V'V	458,61	459,1	1,31	QC- ACN- AA-XB
193	H H3C^N^^ H3C T I 1 /СНз 0-CH3 СНз L^^n.7 =/ X XX—4 Yn H	446,60	447,1	1,48	QC- ACN- AA-XB
194	O'X НзС T 1 У-СНз о-СНз Xj/—Γαν 'Μ Η Ν	474,61	475,2	0,98	QC- ACN- TFA- XB
195	Υν.H3C γη у-сн3 о-сн3 /=/ X XX—4 /=ν Η Ν	458,61	459,3	0,76	QC- ACN- TFA- XB
196	Η ^уСН3 о.СНз Ln -LLLn~j CH3 Ν	510,65	511,5	1,43	QC- ACN- AA-XB

- 94 041852

197	abs/^QH H3C рн Т 1 / СНз О-СНз ^^ХXX—χχ^Ν Η Ν	488,64	489	1,16	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
198	СНз Н3С ? II у-сн3 о-сн3 СНз 7 =/ ^х χχ—o^n ^й Vv	476,63	477,3	1,19	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
199	О^\ н3с Т 1 у-СНз о-СНз Υ/ΎΥ /=/ X XX—С Χν N N J Η 'N^	458,61	459,2	0,79	QC- ACN- TFA- ΧΒ
200	I ω О Ο-Ζ ω Z-O __/ I W 1 jX-x cX ^z о c?	486,66	487,4	1,58	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
201	I ω О ο-ζ' ω Ζ-Ο __/ I Ο * jΧχ χχ ^Ζ ο с?	486,66	487,1	1,53	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
202	НзС/Х СН3 Н3С о_снз ^Χί χΧ—ΧΧν Vv	524,67	525,2	0,81	QC- ACN- TFA- ΧΒ
203	НзСХт ?Нз Н,С o_cHj ^Χί χχ—CX^n Η Ν	524,67	525,4	0,81	QC- ACN- TFA- ΧΒ
204	/^9 и Ν\Αχ/Νχ^. НзС^сн 1 ] у-СНз о-СНз <Αζν. J /=( ^^χχχ—χχ^Ν Η Ν	485,59	486,3	1,26	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ

- 95 041852

205	H3C N H3C IN T 1 \^^Пз ΙΛ/Ν___7 ,снз μ YyYY ΑΑν \=Α Η ο	493,66	494,2	1,17	QC- ACN- TFA- XB
206	НзС ρΗ 1 1 АСН3 о-сн3 X/z— AA N H N	485,59	486,2	1,7	QC- ACN- AA-XB
207	H3C_N. H3C in T 1 /—^^3 LA.N___7 γ YyYJ \AN \=A H V	493,66	494,2	0,94	QC- ACN- TFA- XB
208	XY CH3 H3C N T 1 Vch3 o-ch3 XX—^Γζ==ν H	510,65	511,4	0,87	QC- ACN- TFA- XB
209	XX CH3 H3C pH N II %сн3 o-ch3 7AzNv 7 =/ ^^Χί Х/S—Xz^N AS vn H	510,65	511,32	1,19	QC- ACN- AA-XB
210	0 CH3 H3C H3C ΰ T 1 %GH3 O-CH3 LA/na /=( —C~7n Vv	489,62	490,4	1,06	QC- ACN- TFA- XB
211	0 CH3 HsC^A/N,/. h3c У 11 ACH3 o-ch3 СНз AA^n^J =/ Ίί X/z—a Yn H	503,65	504,4	1,H	QC- ACN- AA-XB
212	0 CH3 hn^YNY% НзС\ ch h2n i | \^сн3 o-ch3 kA^NvJ =/ ^lTHTYn H N	475,60	476,1	1,17	QC- ACN- AA-XB

- 96 041852

213	II н нз% н3с СНз к/к^^У /=/ Ьн3 1 А /—A /==N н Ν	503,65	504,3	1,16	QC- ACN- АА-ХВ
214	Η га ιι УСНз а / \ 'СНз [I Д /—Τ Αν Η	474,61	475,3	0,85	QC- ACN- TFA- ХВ
215	Η Н3С γ^Ύ II VCH3 он ^Ίί ХГ/—^Αν VV	460,58	461,1	1,21	QC- ACN- АА-ХВ
216	? Η H3C'mAnv% н 3С ги У II Аснз он снз /Аум /=< А ХА—С An Η	489,62	490,3	0,78	QC- ACN- TFA- ХВ
217	H3CV^N Τ ι Η ν^Αν^ h3c Τ 1 VCH3 ^ΟΗ ΧΑ—χ^Ν αα νν	510,65	511,4	0,83	QC- ACN- TFA- ХВ
218	Ρ ΖΞ W ϊ IZV% ο Ух ι A Mi I	485,60	486,1	1,06	QC- ACN- АА-ХВ
219	о \/ н λΧχΝ.^ н3с НзХЪ кЗХ Ν ДСНД°“СНз ХС/—	536,70	537,3	1,62	QC- ACN- АА-ХВ
220	н пД τι УСНз ^он XX/—рА	460,58	461,3	0,76	QC- ACN- TFA- ХВ

- 97 041852

221	P ZI w ? 1 о СП I	485,60	486,1	0,63	QC- ACN- TFA- XB
222	Η Η У I Ί γοΗ3 он CH3 ΠνΝΗ ΎXX—C Xn H N·^	489,62	490,3	1,07	QC- ACN- AA-XB
223	НзПсн Нз^% ΤΧ Ν XX^Нз χχ—χχ^Ν Η	536,70	537,3	0,85	QC- ACN- TFA- XB
224	НзС^М 1 I Η Н3С Τ 1 лиМз ^°Η кАх 7 /=< χΧ—ΧΧν π у Η Ν-^	510,65	511,3	1,03	QC- ACN- AA-XB
225	о СНз η2ν ~ΤΧ 3 НСНз О-СНз L ΑΧ J ,=( ^lXMTXn	475,60	476,4	1,37	QC- ACN- AA-XB
226	0 CH3 H3C'NX^ h3c у | | VCH3 о-СНз сн3 \/ПП =/ χ XX—C Χν Η	503,65	504,4	1,32	QC- ACN- AA-XB
227	о СНз H3C й II YCH3 о-СНз м кЛ/N___/ /=/ ^lXXXXn H	489,62	490,1	0,73	QC- ACN- TFA- XB
228	0 CH3 H3C N || \-СНз о-СНз CAxN. J ,=/ ^Xi Ty<XN H	489,62	490,3	1,53	QCACNAA-XB

- 98 041852

229	Η н3с ΊΟ УСНз /0 СНз У JL /—а Ον Η 0	474,61	475,1	0,76	QC- ACN- TFA- ХВ
230	? Η Нз%Л^^ НзС СНз ΤΧνΟ _/ qh3 I JL /—A On Η Ν	503,65	504,3	1,24	QC- ACN- АА-ХВ
231	Η Η Η3^ НзС 7 Τ %СН3 ο-СНз СНз /=/ L —(О Η	489,62	490,3	1Д	QC- ACN- АА-ХВ
232	9 H AC^/O^-N.^-^ НзС T| V-СНз ο-СНз СНз /=( L ДО—С н N	489,62	490,3	1,26	QC- ACN- АА-ХВ
233	Н h’c Vch, °J кХ%А Ny у у у_y=N Н Н3С СН3	458,61	459,4	1,27	QC- ACN- АА-ХВ
234	Н НзС у ТУ_/ y^N 00-N )=\ Н Н3С СН3	458,61	459,3	1,09	QC- ACN- АА-ХВ
235	7 ΖΣ О I 1 О Ок АГУ	460,58	461,3	0,62	QC- ACN- TFA- ХВ
236	о V н нсО°^ HVH= НзС 0 OJk^N / ,СН3 у ТуО н О	519,71	520	1,8	QC- ACN- АА-ХВ

- 99 041852

237	Y oJ υΧμ у / yN Ν )={ Η Н3С СН3	498,68	499,2	1,79	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
238	о \/ н нД%н^ HVH> 3 0 к Λ + J ,сн3 Ύ ТУУ! «о	519,71	520,3	0,93	QC- ACN- TFA- ΧΒ
239	Y н3с у ф Y)_Y yN ν Уу Н Н3С СН3	498,68	499,3	1,9	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
240	СН3 ут Υι УСНз /о-снз хх— 'Μ Η	474,61	475,2	1,53	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
241	CH3 НзС^сн нзА XX ν Уснъ°-СНз X/—ΧΧν Η Ν·^	524,68	525,2	0,76	QC- ACN- TFA- ΧΒ
242	о ?Нз Нз% ΓΗ Нзс Λ XX Ν УСНзР-СНз ^(ΤΗΓΧν ^Ν4 Η Ν	524,68	525,3	1,58	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
243	4 Χζ,? 1 ° ___/Αχ Си I	427,60	428,1	1,52	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ

- 100 041852

244	H3C Ύ] у-СНз o-CH3 ^itXX—O- Vv	486,62	487,3	1,1	QC- ACN- АА-ХВ
245	OA 'ύ-Ν. H3C γη у-снз WrUf Ху	469,63	470,3	1,35	QC- ACN- АА-ХВ
246	СН3 Н3С су Τι УСНз ^он °7 ТА/к / /=< XX—XXn Vv	474,61	475,3	0,63	QC- ACN- TFA- ХВ
247	т £ tX> Χχ?τ τ ο ΙΖ ° 4 τ	493,67	494,3	0,92	QC- ACN- TFA- ХВ
248	0 w _ °ΧΧ Η30 | | усн3 о-сн3 %/-k/N.7 /=/ X XX—C Xn Η	534,68	535,2	1,52	QC- ACN- АА-ХВ
249	СН3 нзС рн n / I 1 / C 3 /СНз A'yM /г\ 1 I /—/ )=° N Г=\ H Н3С СН3	462,64	463,1	0,75	QC- ACN- TFA- ХВ
250	СН3 Н3С оСТ XX хсНз /сн* 1/ХХХ° н СН3	448,61	449	1,55	QC- ACN- АА-ХВ

- 101 041852

251	I ω ,Ο „с/Г Ί ΖΙ W * 1 ° I fv о I	493,67	494,3	1,47	QC- ACN- AA-XB
252	CH3 H3C / / T 1 у-сн3 0H XX—X/^N H	474,61	475,3	1,34	QC- ACN- AA-XB
253	0 \\ _ o-s% H3C ] ] Vch3 0-CH3 kAx J ,=( ^X X/—X/^N H	534,68	535,2	1,32	QC- ACN- AA-XB
254	ch3 ZT XX УСНз ph3 X X/—\ )=° N H H3C CH3	462,64	463,3	1,55	QC- ACN- AA-XB
255	О °'sCXa \^-N. H3C γη у-снз ^^MzCH3 H 0	517,69	518,1	1,45	QC- ACN- AA-XB
256	0 0 _ °=ΥΥ\ H3C γη у-СНз 4MvYf H О	517,69	518,2	1	QC- ACN- TFA- XB
257	η %ΛΗ3 H,C Sb н’с'Ао ~'^ύν СН’	564,75	565,3	1,3	QCACNAA-XB

- 102 041852

258	0 сн % Xе Η 3 Wn. /х H3C У γη 3 усн3 Г О ^^ΎΝγγ_γΝ й u	561,75	562,4	1,23	QC- ACN- АА-ХВ
259	О \__ ΖΣΓ О 1 Jγ/ 1 о С0 “ ζ 4--\ У ω' О' о т ω	611,82	612,2	1,52	QC- ACN- АА-ХВ
260	I о Су Ζ 1 о ,__Ух. т Гн 4--\ У _сУ о' О I	480,63	481,3	1,49	QC- ACN- АА-ХВ
261	н ( Υ1 НСН 3 Н3с χΟ Нз%А) сн3 ΥΑ/ΛΥ н о	564,75	565,5	0,9	QC- ACN- АА-ХВ
262	I 'С -о _СЛ' о-\__ X ZI W 1 τζχΛγ° 1 О Ух I fp .о .ω' °х о с?	611,82	612,4	1,74	QC- ACN- АА-ХВ
263	н H3CN^^ НзСуСН3 NC /^кУ у Ύγ^ί1 н о	426,57	427,3	1,28	QC- ACN- АА-ХВ
264	н НА н3с /S н3с γ η 3 ^сн3 г 'о /-кУ у Yy^iN н о	493,67	494,1	0,88	QC- ACN- TFA- ХВ

- 103 041852

265	Η H3C ιι Τι УСНз Ck J Z^^CH 3 Ύ н О	471,65	472,4	1,37	QC- ACN- AA-XB
266	н НзСч ζθ H3C /S7 IT II ХСНз \ О О% LA/N.7 J Ύ Wxfj \An V=X н о	563,76	564,2	0,92	QC- ACN- TFA- XB
267	Q ZI W 1 τζνΎ° 1 о C0 * ^Z^ о I	471,65	472,4	1,48	QC- ACN- AA-XB
268	Η НзС МС °-k nt+x~j	496,66	497,4	1,47	QC- ACN- AA-XB
269	b ZI W x / \ w iz\A^/° ϊ ° ωΙ 2 —\ О О'Ъ	493,67	494,4	1,27	QC- ACN- AA-XB
270	O—\ 7 ζ© о T o%_7x £ o TZ ъ T	426,57	427,3	1,38	QC- ACN- AA-XB
271	H нзА xo НзС /S' Г T T I xGM3 । о nTmΪ о	563,76	564,1	1,44	QC- ACN- AA-XB

- 104 041852

272	x 0-7 о ] ωΧΧ £ Ο ιζ °Χ £ ζ-ο ο	497,65	498,4	0,98	QC- ACN- TFA- ХВ
273	ο η HVH3 s ° о	518,68	519,1	1,57	QC- ACN- AA-XB
274	Η Η,Ο °o UyUzJ ο	496,66	497,2	1,44	QC- ACN- AA-XB
275	Η H3Vch3 ν9 V 00^7 3 9 '% ΙχΗα Η θ'	518,68	519,3	1,47	QC- ACN- AA-XB
276	0 Η 3°'^^ ^ΟΗ, NC СН3 J ΎΧΧΟ ο	497,65	498,4	1,41	QC- ACN- AA-XB
277	Н3С Г II \--сн3 о-сн3 CN __J Ν Η	499,62	500	1,27	QC- ACN- TFA- XB
278	Η нсГМ^ НзСусн, 4Μνη>γ 0 'сн3 VA.. н о	521,72	522,3	0,99	QC- ACN- TFA- XB

- 105 041852

279	Η сП XXn/У пСНз XX—ΧΧ^ν Η	444,58	445,3	1,31	QC- ACN- AA-XB
280	9 η H3C'nXNVY нз\ ch Ν II VCH3 Сн3 СН3 =/ 1 X /—A Xn H N	473,63	474,4	0,81	QC- ACN- TFA- XB
281	°·^\ ^Χ-Ν. H3C II У-сн3 СНз < ,ν. 7 /=/ xx—χχ^Ν H	470,62	471,2	0,77	QC- ACN- TFA- XB
282	Η H3C 1 / T Ί у-сн3 СНз °7 kX\/N. 7 =/ ^ххмэ Н СН3	418,59	419	1,55	QC- ACN- AA-XB
283	°^\ \_-hL Н3С II у-СН3 СНз kA/N. 7 =/ (XXI 'М: н 'сн3	444,62	445	1,45	QC- ACN- AA-XB
284	н Н3с 7/11 у-сн3 СНз 7 =/	444,58	445,3	0,79	QC- ACN- TFA- XB
285	0 H3c-s=o H Xn HVH= 3 ^mXn-ch3 ^0	521,72	522,4	1,96	QC- ACN- AA-XB

- 106 041852

286	O\ H 3C T 1 у-снз СНз kA+.J /=/ i TVO \Αν Μ Н СН3	444,62	445,19	1,57	QC- ACN- TFA- ХВ
287	н Н3С оА Сл ν гΥ ТМА \Αν Μ н сн3	418,59	419,3	0,62	QC- ACN- TFA- ХВ
288	ογ__ НАСН Т 1 Аснз СНз к /А__( /=/ —«C/^n H	470,62	471,2	0,79	QC- ACN- TFA- ХВ
289	H H3C u _ f γ || Усн3 н3с O,J LA/ΝΑ ,./1 Ύ \=A H M	485,68	486,3	1,07	QC- ACN- TFA- ХВ
290	AA НзСу-CH3 H3c '''^АТ/А й о	483,66	484,4	1,05	QC- ACN- TFA- ХВ
291	ΞΓ О o-z ΖΞΕ W X 1 О См X \-о	486,66	487,4	1,06	QC- ACN- TFA- ХВ
292	н нз\ пи нс | | | | )—СН3 нзС оМ > о	485,68	486,4	1,58	QC- ACN- АА-ХВ

- 107 041852

293	НО. н3с ш _ γη усн3 н3с но	402,54	403,2	1,62	QCACNAA-XB
294	о-д Н3СЧ гц НС | \—СН3 Н3О о	483,66	484,3	1,52	QCACNAA-XB
295	Н3С /ОН н3с 3 у-сн3 ( н О	431,58	432,2	1,12	QC- ACN- TFA- XB
296	н н НзС\^сн пзСг । Ί \—СН3 __J /^к1,СНз μ YyZд кд/	402,55	403,3	1,06	QC- ACN- AA-XB
297	Н Н3С н3с γη 3 усн3 /~-кГСН3 μ РкТ У у\	402,55	403,32		QCACNAA-XB
299	LJ H3C'N0<% НзСу сн3 <0Н ^JNYy_ZN и V	431,58	432,4	0,78	QC- ACN- TFA- XB
300	н Н3С н3с γη 3 усн3 /^К/СН3 η тут j 0% y^N	402,55	403,1	1,49	QC- ACN- TFA- XB

- 108 041852

301	Η H3C н3с γη 3 γ-снз \J\zNs J —..СНз у YyXi NZ VX. Η / Ν 4 7	402,55	403,3	1,14	QCACNAA-XB
302	Η H3C н3с γη \-сн3 WvMrr3 о	401,56	402,1	0,8	QC- ACN- TFA- XB
303	и н H3%A/N^ НзС έΗ3 ML η ν Μ	473,63	474,2	1,14	QC- ACN- AA-XB
304	° H3C Η С^' Ύι уснз 3 0 L Λ ^|\L 7 ,СН3 Ύ ηχ^γχ Γν Η J	494,66	495,2	0,64	QC- ACN- TFA- XB
305	Η Н3С Г Τ Τ 1 /—υΗ3 XX 7 /^,'СН 3 Ύ ΥΥΧΐ Η Ν 4 7	472,64	473,3	1,22	QC- ACN- AA-XB
306	СН3 НзС 1 γ 1 у-СН3 он ό YxQX γ	526,66	527,1	1,68	QC- ACN- AA-XB
307	Η H3C Γ γ 1 У-снз /—он f3X У. /7 /--A /=N H	500,57	501,4	1,53	QC- ACN- AA-XB

- 109 041852

308	Η H3C ΓΤ| у-СН3 ^ОН f3X Н А /—A An н	500,57	501,1	ι,οι	QC- ACN- TFA- XB
309	н Н3С /у 1 ] Уснз р-СНз LAznA /=( X ХС /—A XN H,C^^N ^N.y	474,61	475,3	1,6	E
310	Н3С н AyN^x НзС сн 1 / Т ] У СНз р-СНз ^хх хх—χχ^Ν НзС^А-n	488,64	489	1,66	E
311	Н3С н ΑΝ^Α НзС 1 / Т ] У СНз р-СНз кААМ =/ A Tfz—//«Ν V	488,64	489,4	1,81	E
312	Η ,Ν. H3C Iх 7/ ι \—СН3 о-СН H3cJ [1м / / 3 υ Λ JL /—Ά Αν	502,66	503,3	1,5	E
313	CH3 /Ν^χ НзСч.гн ί Τ ] у-СНз о-СНз СНз \Ax/NxA. /=( A JL7—С An ИзС^^м '-w.y	460,63	461,3	1,44	E
314	Η <N^x H3C III у-СНз О-СНз h3cAoh^A^n^A /=< нзс Ύ %Ул>=ы НзС^^Н VN,y	490,65	491,4	1,46	E
315	н Н3С НУ UUnM %0-СНз о JL TLA (TAn 0 нзСА=% vN.y	502,66	503	1,67	E

- 110 041852

316	Η Н3С _и // I 1 YCH3 p-CH3 °7 kA/Ν. J =( A Jxk—C/=N Нз+Ά V	474,61	475,4	1,69	Е
317	on. H3C _h 1 1 Аснз o-CH3 к J\.N. J =( к nk—ckw H3C^^N A*1	500,65	501,3	1,51	Е
318	h2n^^ h3c ги T 1 ACH3 0-CH3 kA/Ν. A /=/ XX—XV и3(00	418,55	419,3	1,24	Е
319	оц k?N^^ H3C 1 1 АСНз o-ch3 kA+A /=/ A цк— H3C^^N	500,65	501,3	1,5	Е
320	CH3 H3C III ΥΆ o-CH3 CH3 O^n.7 /=< X XX—a Xn h3c^^n An^	460,63	461,4	1,44	Е
321	H H3% rH III ACH3 0-CH3 нзс + /Э—( An Нзс^^й A*1	490,65	491,4	1,4	Е
322	H НзС\^рн 111 / снз о-сн3 F^F OU /=< L II 7—к An HaC^k/^N Yp	482,58	483,3	2,01	Е
323	H2NxZx H3C 1 1 Аснз o-ch3 к /к /Ν.__/ /А οι Хх—ΧΧ^ν Н3сЛО Ογ	418,55	419,3	1,26	Е

- 111 041852

324	Η НзСУ-снз О-СНз F F L II / <x /= n H3O^N VN^	482,58	483	2,16	Е
325	On. h3c || \--CH3 o-CH3 k>\/N. 7 /=< Т/—Ом H3C^^N	458,61	459	1,39	Е
326	On. h3c Ύ| Y-CH3 0-CH3 к A,n4 7 =/ 0/—0/= N H3C^^N	458,61	459	1,15	Е
327	H ,N. H3C 6 ]] γ-СПз 0-CH3 нСГИС 3 нрр	476,63	477,4	1,46	Е
328	H -^N^y H3C < T T 1 рсн3 o-ch3 Cr +ONO /=( L £ /—A An ИзС'Цр	488,64	489	1,45	Е
329	H H3C < / T 1 pCH3 o-CH3 0-^ /=( L I /—к Xn H 3CUp ^N.NiJ	488,64	489	1,52	Е
330	CH3 H3c. // 1 1 рСНз 0-CH3 kA/Ν. 7 /=/ ^OX 0м—0+=n изсМр	488,64	489	1,8	Е
331	CH3 PvP НзС\ РИ / / I ] АСНз р-СНз kP\/N. 7 /=/ —Акм н=с^^н V	488,64	489,3	1,83	Е

- 112 041852

332	CH3 Н3С III у-СН3 о-СНз Λ __7 =/ ν ν ν γ \ %к| Л JL / А A h3cA^n Ά сн3 ° Н н	527,68	528,4	1,51	Ε
333	СН3 III у-сн3 о-сн3 N N Y Уа / \ Ύκί J А /—a An A HjcA n Vn J СН3 ° Н н	527,68	528,4	1,49	Ε
334	СНз нзСч ГН III у-СНз о-СНз /к к 7 ,—/ НзС^СНз^^ СН3 || 1 / \\ AN ИзС^^М	502,71	503	1,8	Ε
335	н <Ν^\ Н3С III у-сн3 о-сн3 A ТАЖа =/ снаа^й	476,63	477	1,43	Ε
336	СН3 НзС\ ГН [|] у-СНз О-СНз H3CXH>^Vw^ H3X^N	502,71	503	1,89	Ε
337	F F V?N^a НзС\ си 1 | y-CH3 o-CH3 kA/ΝκΑ /=/ X?—An нзС^~А A.n^j	494,59	495,3	2,1	Ε
338	F. F An^a НзС\ γη T 1 у-сн3 о-сн3 ΧΛ.ν, 7 =/ Ύχ χ5—Υγν	494,59	495,3	2,35	Ε

- 113 041852

339	CH3 НзСусн3 о-СНз L II z—An НзС^^Й	485,64	486,3	1,95	E
340	СН3 ΓΝγΡ НзСУ-сн3 0-CH3 CN A L / a An H3C^^N	485,64	486,4	2	E
341	н Г Т1 У-сн3 о-сн3 /—Г к /Г Л. J .—/ о^нуг хму F-А V	506,63	507	1,57	E
342	н Н3С Г Т ] у-СНз о-СНз оС/ сн3АА\/ NyA /=\ Л А /—у An ^ns д Η	506,63	507	1,76	E
343	оу, \?Ν^χ Н3С Τ 1 у-СНз о-СНз к/X /Ν__J =( 'кС/С/—СУ f>x^n Vn^	504,61	505,3	1,65	E
344	οη \Z-N^x h3c T 1 у-СНз о-СНз к /X /N__J =( X/—*C>An Η N	504,61	505,3	1,71	E
345	H N^^ H3C / / I 1 усн3 p-CH3 υ~^ кА/N. 7 =( f^a Vv	478,57	479,3	1,65	E
346	H N^^ H3C nl 1 1 yCH3 0-CH3 υ~^ kA/Nx J =( ^~X ДЭ—	478,57	479,3	1,77	E

- 114 041852

347	Η H3C'N^^ Нз+ рн 3 Т 1 γΟΗ3 о-СНз /=( X XX—С Χν F^^-N у Η	436,54	437	1,33	Е
348	Η НзС'ы\/\ Н3С 3 1 ] у-СНз о-СНз к^к/ПН /=( Хх—ХХ^ +Ή -V	436,54	437	1,41	Е
349	¢4^ НзС сн | ] у-СН3 N к/кИ^Х у η_к γΝ \Υν χχ н H3C СН3	401,51	402,3	1,69	QC- ACN- АА-ХВ
350	Η ,Ν. Н3С оСЛ ΤΊ +СНз у η \>_# γΝ kkN XX Η Н3С СН3	458,61	459,5	1,32	QC- ACN- АА-ХВ
351	Η Н3С о'З/ Τ 1 / С 3 ,Ν^ ΜγΝ<Χ у φ \>__</ γΝ мк χχ н Н3с сн3	458,61	459	1,67	QC- ACN- АА-ХВ
352	и н H,C^N_ H,C снз η у фу—/ YN kk^N XX н H3C сн3	487,65	488,5	0,8	QC- ACN- TFA- ХВ
353	сн3 H3C'N^ НзСусн3 N ^NYkrNP kk^N Χ=ς н н3с СН3	430,60	431,5	1,19	QC- ACN- АА-ХВ
354	II н Η3%Α/Νχ/\ нзС „н Ν γη усн3 Ν Снз kk\/N^k Ζ^Ν Э у фу_U γΝ kk^N γγ н н3с сн3	487,65	488,4	0,8	QC- ACN- TFA- ХВ

- 115 041852

355	CH3 ,/х Н3С н3с 3 усн3 Ν Ζ^Ν 0 у γη_# уы н Н3с сн3	430,60	431,3	0,8	QC- ACN- TFA- ХВ
356	сн3 н нз% сн ПзО Т 1 у-ОН3 Ν кУху^У ζγ 0 у γ η_(/ уы 04 yy н Н3С СН3	430,60	431,1	1,31	QC- ACN- АА-ХВ
357	Ok о 00 % \ 1 т £ О Tvyy	508,67	509	1,26	QC- ACN- АА-ХВ
358	Η Н3С. ^х Н3С Ύ УХ УСНз у γ η_(/ уы 04 yy н Н3С СН3	444,63	445,4	0,81	QC- ACN- TFA- ХВ
359	Н 00 ·; · СН3 Н нзС СНз	508,67	509	1,42	QC- ACN- АА-ХВ
360	О^У Н3С Т | усн3 N к у γη_(/ уы н н3с сн3	456,64	457,1	0,85	QC- ACN- TFA- ХВ
361	сн3 У^уу НзСкСН III уснз ν. к . Ύ Хгу ОУ-Ν уу н Н3С СНз	469,64	470,2	0,74	QC- ACN- TFA- ХВ

- 116 041852

362	H3C гн Τ 1 АСНз Ν. кЛ/Д ζΑ у φ / V=N \Αν н н3с СН3	472,64	473,2	1,28	QC- ACN- АА-ХВ
363	Η H3C. .Ν. Н3С Ύ ΥΥ Днз СНз ДаД Д у # V=N \An /=\ н Н3С сн3	444,63	445,4	1,37	QC- ACN- АА-ХВ
364	СН3 Н3с. /N. Н3С τ ДА дсНз а СНз Ох/АД Д у Д\>_# \=N \An ДД н Н3С сн3	458,65	459,1	1,43	QC- ACN- АА-ХВ
365	СН3 Н3С Г м УСНз а ДХАд^Д ,Д он и 1 /_\ А \ΑνΖ ДД н Н3С сн3	460,63	461,2	1,25	QC- ACN- АА-ХВ
366	СН3 Н3С Г ΥΊ АСНз а CN У 1 у__к AN н Н3С сн3	469,64	470	1,69	QC- ACN- АА-ХВ
367	н НзДен мзС Τ Ί у-ОН3 N у у X)__<7 \==N н Н3С сн3	416,57	418,3	1,2	QC- ACN- АА-ХВ
368	СН3 Сур HVHs n> ^-Ао W Д7 СНз АДДД Н Н3С СН3	501,68	502,3	1,23	QC- ACN- АА-ХВ

- 117 041852

369	Η НзС\_сн н3и γ η \-сн3 Ν ζ^Ν Э у φ \> # \=Ν та/ у=х н Н3С сн3	416,57	417,1	1,32	QC- ACN- АА-ХВ
370	F F t-N. H3C II z^N Э у у _(/ γ \An χχ H H3c CH3	478,59	478,9	2,06	QC- ACN- АА-ХВ
371	„fT Ο О co \ 1 t oA/ 1 о IZ \ =	440,60	440,9	1,7	QC- ACN- АА-ХВ
372	/-ab^OH XX H3C Ti УСНз A у J __// \^N TAn χχ H H3C CH3	486,66	486,9	1,08	QC- ACN- TFA- ХВ
373	H ,N H3C r γΧ ycH3 \An XX H H3C CH3	498,60	498,9	1,87	QC- ACN- АА-ХВ
374	F F t-N. H3C γη 3 у-сн3 ... Γ ζγ Э у £ \>—# \ί=Ν \Αν χυ н Н3С сн3	478,59	479,2	1,12	QC- ACN- TFA- ХВ
375	н Н Н3С СН3	440,60	441,2	1,06	QC- ACN- TFA- ХВ

- 118 041852

376	Η H3C 111 УСНз n. CF3 у # \=ν Η Н3С СН3	498,60	499,2	1,68	QC- ACN- AA-XB
377	~ab%'^OH н3с | 1 У-сНз N n' |j 1 \>___(/ V^N )=( н н3с СН3	486,66	486,9	1,32	QC- ACN- AA-XB
378	Н3С^ HRzX Н3С Т | У-ьн3 N Z^N у ) __7 )=^Ν Ν )=( Н Н3С СН3	458,65	458,97	1,1	QC- ACN- TFA- XB
379	Н .N. Н3С г τΊ УСНз он Ϊ 1 /__\ N )=( Н Н3С СН3	446,60	446,9	0,95	QC- ACN- TFA- XB
380	сн3 Н3С гн V Т 1 У-СНз N [1 ΊΓ / )=Ν н н3с СН3	456,64	457,1	1,41	QC- ACN- AA-XB
381	F. НзС гн 1 1 у-сНз N Z^N Т )Г^>_7 )=N н н3с СН3	506,65	506,9	1,14	QC- ACN- TFA- XB
382	О Н3% пн Т 1 у-СНз N Z^N' у [ __7 )=^N Н Н3С СН3	520,70	521,2	1,08	QC- ACN- TFA- XB

- 119 041852

383	0 ΧΧ УСНз Ν. у γ γ__(/ \=ν н Н3С сн3	520,70	521,1	1,82	QC- ACN- АА-ХВ
384	Η /Ν^\ Н3С Γ Τ 1 УСНз CN у γ / χ=ν н Н3С сн3	455,61	456,2	1,45	QC- ACN- АА-ХВ
385	F FiX H3C XX ХСНз N. л-ή Л у γ # v=n н Н3С сн3	506,65	506,9	1,13	QC- ACN- TFA- ХВ
386	XX н3с Τ I У-сн3 ... л-ή л у ф / y=N N )=\ н Н3С сн3	442,61	443,19	ι,θι	QC- ACN- АА-ХВ
387	сн3 .N. Н3С \Х XX ХСНз у γ # \^ν н Н3С сн3	456,64	457,2	0,78	QC- ACN- TFA- ХВ
388	сн3 Г XX У^Из снз =N у η уу ΥΝ N )=\ н Н3с сн3	444,63	445,3	0,78	QC- ACN- TFA- ХВ
389	сн3 Н3С г УХ усн3 ° γ 1 УХ y=N СН3 Х=\ н н3с сн3	474,65	475,1	1,27	QC- ACN- АА-ХВ

- 120 041852

390	CH3 нзС 1 | ] у-снз N снз </00 0 0 у ГТ 00 0N \An /=\ Н Н3С СН3	444,63	445,3	1,3	QC- ACN- АА-ХВ
391	СН3 .N. Н3С Г О 0Нз N 0 ДА/0 0 0 9 у у 00 ум СН3 /=\ Н Н3С СН3	474,65	475,3	1,36	QC- ACN- АА-ХВ
392	00ΌΗ Нз0сн Т 1 \-сн3 N z^N 0 у 0_V 0N 00-N уу Н Н3С СН3	486,66	487,4	0,79	QC- ACN- TFA- ХВ
393	y^bs/^QH Нз0СН Т ] усн3 N О0\^ N0 y^N 0 у у у_0N 00-N ^0 Н Н3С СН3	486,66	487	1,17	QC- ACN- АА-ХВ
394	СН3 А-А< р СН3 Н нзС СН3	522,70	523,1	1,56	QC- ACN- АА-ХВ
395	СН3 /О203 i н Н3С сн3 сн3	538,70	539,3	1,85	QC- ACN- АА-ХВ
396	СН3 00 0Нз HsC^J 00С СН3 ОО-|\| /=ξ Н Н3С СН3	501,68	502,3	1,27	QC- ACN- АА-ХВ

- 121 041852

397	CH3 Н Н3С СН3	497,65	498,2	1,3	QC- ACN- АА-ХВ
398	СН3 Н3С Г Т 1 / 3 Ά А Э ΥΑ )=( н Н3С СН3	473,63	474,3	1,56	QC- ACN- АА-ХВ
399	СНз 3¾ Н Н3С СНз	497,65	520,1	1,4	QC- ACN- АА-ХВ
400	СНз /N. Н3С < Т । У-сНз м Г „N СН3 Н Н3С СН3	487,65	488,2	0,79	QC- ACN- TFA- ХВ
401	СН3 нзС А / I I ГСНз у £ __<7 V=N \An у=( н Н3С СНз	472,64	473,2	1,54	QCACNАА-ХВ
402	СН3 СН3 Н НзС СНз	522,70	523,2	1,8	QC- ACN- АА-ХВ
403	СН3 НзСх_ен III У-снз N нАо СНз AAn)=( Н Н3С СН3	487,65	488,1	1,66	QC- ACN- АА-ХВ

- 122 041852

404	CH3 VTA % н,су ^м^р СН3 Н Н3С СНз	501,68	502,2	1,49	QC- ACN- АА-ХВ
405	СН3 С-УсбУ о. н Н3С сн3 сн3	538,70	539,2	0,86	QC- ACN- TFA- ХВ
406	сн3 ζΝγ% Н3С ill ГСНз ή н2Ло н Н3С сн3	473,63	474,1	1,53	QC- ACN- АА-ХВ
407	Н3С Т Ί рсн3 Ν у [ η_# pN ν )=ς н Н3С СНз	456,64	457,2	1,43	QC- ACN- АА-ХВ
408	СНз Уух НзУсн3 -у У 4vLrQ Н Н3С СН3	501,68	502,2	1,44	QC- ACN- АА-ХВ
409	Н .Ν. /х Н3С Г уснз ОН у η _У ΥΝ Н Н3С СН3	446,60	447	0,99	QC- ACN- TFA- ХВ
410	СН3 Уух Ych3 ^Ао Мур СН3 \3Υ^'Ν/ /==\ Н Н3С СН3	501,68	502,2	0,84	QC- ACN- TFA- ХВ

- 123 041852

411	H3C^ Н3С. _N. Н3С 3 3 усн3 ΑΑ^νΑ ζ^ν γ у фу_с ΑΝ Н Н3С СН3	458,65	459,4	1,39	QC- ACN- AA-XB
412	Н .Ν. Н3С ( УСНз n. /А г V ,,N II 7 W >n ΗΝ-Ν ААр )—( Η Н3С СН3	483,62	484,1	1,19	QC- ACN- AA-XB
413	Η /Ν. Н3С ( ΊΟ УСНз /А A^^VA ζ^Ν А ν 9 II ГW pN Ν ζ ААру=( н Н3с сн3	483,62	484,4	1,48	QC- ACN- AA-XB
414	СН3 rNr+ Ύη ^ΛΜΑ Ρ СН3 Η нзС СН3	522,70	523,2	0,83	QC- ACN- TFA- XB
415	СН3 f Г+ Н%снз N> СН3 Н НзС СН3	522,70	523,4	1,37	QC- ACN- AA-XB
416	н НзС. г γη усиз Ν ν 9 γ 7 VP pN n=/ v^n3=( H H3C CH3	483,62	484,1	1,57	QC- ACN- AA-XB
417	CH3 uj ^Ύν-τΑ AA AAn )=( H H3C CH3	508,67	509,2	1,41	QC- ACN- AA-XB

- 124 041852

418	CH3 Н3С Г Т 1 / СНз у и У ДУуД н Н3с СНз	508,67	509,3	1,55	QC- ACN- АА-ХВ
419	Ω \/ Н ΡΟγ-Χ %СН НзСГ ъ CLn/У 3 а у Д # )=Ν кУ-N У( Н Н3С СН3	534,72	535,3	1,66	QC- ACN- АА-ХВ
420	СН3 НзС [ Т 1 уснз м СНз 0А/)=/ н Н3С СНз	487,65	488,3	1,37	QC- ACN- АА-ХВ
421	н НзС V Т 1 у-СНз Ν кУу^У ζ^Ν у η уы УЧ )=( Н Н3С СН3	442,61	443,1	1,29	QC- ACN- АА-ХВ
422	СН3 У^\ Н3С III усн3 N С Н з УУ* )—( Н Н3С СН3	487,65	488,29	1,48	QC- ACN- АА-ХВ
423	н У^\ Н3С О Г Т 1 / 3 Ν. F=c 'ь I TV/ 0N H H3C CH3	562,66	563,4	1,39	QC- ACN- TFA- ХВ
424	ch3 H3C4 +У 1 1 \--ch3 M П / / у η _# уы У^н )=( н Н3с СН3	472,64	473,3	1,38	QC- ACN- АА-ХВ

- 125 041852

425	СНз н3с о ( U УСНз ,Ν. нзс ь Ύ ТУл ΧΝ МА )=( н н3с сн3	522,71	523,2	1,44	QC- ACN- АА-ХВ
426	н Н3С VII / 3 Ά || С 7__К А14 ААУ )=( н н3с СН3	442,61	443,3	1,31	QC- ACN- АА-ХВ
427	0 '”3 s^N\M НзС^сн ы г А Т 1 Мимз N 0 %Аа л у А С \=N W )=( Н Н3С СНз	522,71	523,2	1,62	QC- ACN- АА-ХВ
428	Y CnVl нАСНз х УАа )=( н Н3С СНз	495,68	496,2	2,22	QC- ACN- АА-ХВ
429	н Н3С Г п УСНз А θ у TyJ VN СНз УА/)=( Н Н3С СН3	460,63	461	1,21	QC- ACN- АА-ХВ
430	СН3 Н3С оСЛ ТУ УСНз ή. у Y)_MN AA-n )=( н Н3С СНз	472,64	473,4	0,77	QC- ACN- TFA- ХВ
431	н ,Ν. Н3с Г ΥΊ УСНз А аЧ ° Т Ί УУ W сн3 yAN^)=( н н3с сн3	460,63	461	0,83	QC- ACN- TFA- ХВ

- 126 041852

432	Η ,Ν. Н3С ( ΥΧ УСНз CN Τ 1 >_Κ ΥΝ н Н3С сн3	455,61	456,2	1,23	QC- ACN- TFA- XB
433	Y rNr+ ΎΎΥ—с н H3C СН3	495,68	496,1	2,34	QC- ACN- AA-XB
434	NC._ Н3С 1 1 y-СНз N ΜγΜ у J / \=Ν XX Н Н3С СН3	467,62	467,9	0,79	QC- ACN- TFA- XB
435	О\ н3с | 1 Y-СНз N Uv%4 у у х>__γ \=ν LY-n χχ н Н3С СН3	484,65	485,2	0,81	QC- ACN- TFA- XB
436	NC._ Ln. н3с ΥΥ УСНз у Гу __Υ \=Ν χΑν χχ н н3с сн3	467,62	468,3	1,96	QC- ACN- AA-XB
437	О') H3c 1 I ПСНз N. Z^N у ΊΓ __/ \=^N l^n χχ H H3C CH3	484,65	485,3	1,14	QC- ACN- AA-XB
438	0 w _ °^SOr\ H3c 1 1 y-CH3 N Z^N' у [ __(/ \^N L7n z χχ H H3c CH3	532,71	533,4	1,41	QC- ACN- AA-XB

- 127 041852

439	CH3 н3с 1 Τ 1 / 3 СНз k/XVi =ν η у γχχ \=ή kY^N /=\ н Н3с СН3	458,61	459,4	ι,οι	QC- ACN- TFA- XB
440	сн3 НзС ill уснз снз z^N 1 Т J Χ^Ν kY^N XX н н3с СН3	458,61	459,3	0,97	QC- ACN- TFA- XB
441	^CN нз% гн оМ Τ 1 / Нз к^^ь^Х Ζ^Ν у ф }>__Г χΝ kY-N XX Н Н3С СН3	497,65	497,9	1,77	QC- ACN- AA-XB
442	H=C'N^ 0Л^Г н3с XX н Н3с сн3	499,66	500,2	1,51	QC- ACN- AA-XB
443	Нз%^ 0 Υ ХСНз у η У__(7 \^Ν kk^-N χχ η н3с сн3	499,66	500,2	1,58	QC- ACN- AA-XB
444	Н3С (ΥΊ УСНз ν. ΟΗ Τ ι /_\ ΧΝ kk-'N χχ Н Н3С СН3	502,66	503,1	1,45	QC- ACN- AA-XB
445	Н3СуР 0 Χ-Χ Н3С ΥΧ УСНз Ζ^Ν γ у γ \=Ν kT^N XX η Н3С СН3	520,70	521,4	0,81	QC- ACN- TFA- XB

- 128 041852

446	о н Η3% CH нх ч° ΧΛααΓ ха у фу_(7 γΝ \Αν γγ Н Н3с СН3	509,67	510,3	0,78	QC- ACN- TFA- ХВ
447	о н нх ч° XXyXZVa у фу_\ ΥΝ \Αν γγ н Н3С сн3	509,67	510,4	0,8	QC- ACN- TFA- ХВ
448	НзСА 0 НЗС /г у ф у_# γΝ \Αν Υγ н Н3С сн3	520,70	521,4	0,83	QC- ACN- TFA- ХВ
449	ΥγΜ Н3С Г Т 1 ych3 м о%АуСгQ снз kANA=( н Н3с сн3	529,69	530,3	1,4	QC- ACN- АА-ХВ
450	Н3С н г А Τι γοΗ3 Ν 0 Ам А у у у_(7 γΝ \Αν γγ н Н3С сн3	508,69	509,4	1,25	QC- ACN- АА-ХВ
451	н НзС си 1 1 1 1 YCH3 N Л-Ν' у А у—# γΝ μΑ-ν Υγ н н3с СН3	486,66	487,3	0,9	QC- ACN- TFA- ХВ
452	н сА Υ^Ί γθΗ3 Ν у фу_7 γΝ \Αν γγ н Н3с сн3	508,69	509,4	0,84	QC- ACN- TFA- ХВ

- 129 041852

453	Η Н3С сн । Т Т 1 уснз N η т т \>_V \^Ν )=( н Н3с СН3	486,66	487,4	1,41	QC- ACN- AA-XB
454	СН3 0=У°н H3C^^N^x Н3С Н3С Т ] УиМз N Т фу_& MN )=( Н Н3С СН3	536,74	537,2	0,84	QC- ACN- TFA- XB
455	СН3 °Т°н H3C^^N^x Н3С Н3С Т ] у-^н3 N JA^mA у фу_<7 )=Ν LAn )=( Η Н3С СНз	536,74	537,4	1,86	QC- ACN- AA-XB
456	^CN rNM нУснз % ηΆ MUy□ СНз н Н3с СНз	526,69	527,4	1,09	QC- ACN- TFA- XB
457	^CN н3с НзС ( ТХ N. ° ъ X JaW an н Н3с СН3	547,72	548,4	1,86	QC- ACN- AA-XB
458	^CN ζΝχ/\ НзС Нос Г Т 1 л 3 3%> U-yM. 7 0'Ь I J7M AN )=( H H3c CH3	547,72	548,1	1,78	QC- ACN- AA-XB
459	^CN _N. ^x H3C Г TX У-СНз n H3C'N^O 1 ° II Ί VA MN ch3 AAn^)=( H H3c CH3	526,69	527,4	1,8	QC- ACN- AA-XB

- 130 041852

460	^СН3 _N. Н3С Г ТО ТСНз НзС. > п^о у ТУТ TN о кАмр( Н Н3С СН3	536,74	537,2	0,77	QC- ACN- TFA- ХВ
461	он гТ НЗрНз ы Т UCnP л 0 'о 1 ТУд М УРР рр н н3с сн3	552,74	553,4	0,86	QC- ACN- TFA- ХВ
462	^СНз .N. Н3С Г ТА рснз Ν ΡΝ 1 ° Т Ί э__е ΡΝ СН3 AAn рр н Н3С сн3	515,71	516,1	0,94	QC- ACN- TFA- ХВ
463	он Н3С III /с 3 ν. Нз%Υ /MN 1 ° Η Т А 7 pN СН3 ΜίΤ'Ν / \ Н Н3С СН3	531,71	532,4	0,95	QC- ACN- TFA- ХВ
464	II н нзТсн Л Т 1 рснз N 0 0 у ΊΓ Δ pN \An рр н Н3с СН3	548,75	549,1	0,85	QC- ACN- TFA- ХВ
465	н НзСх сн < Т т | гСНз ν. λ-ν OXq у [ А_С pN \An Уа н Н3с сн3	520,70	521,4	1,46	QC- ACN- АА-ХВ
466	H2N. Н3СЧ 11 У-сн3 м Г N^ Z^N у ΊΓ\>_# pN \An рр н Н3С сн3	402,55	403,3	0,85	QC- ACN- TFA- ХВ

- 131 041852

467	γΗ3 ΥνΛ НзС\ ей [ΤΙ γοΗ3 N нАло А*А>а СН3 АА/ )=\ н Н3с СН3	515,71	516,4	0,78	QC- ACN- TFA- XB
468	ОН гХ H’VCH= η Ηχχ γ ΑΑΝΡ СНз <АА=( н Н3с СН3	531,71	532,4	1,52	QC- ACN- AA-XB
469	Н21\к^\ н3с ΥΧ УСНз Ν. || [ у__// γΝ XX Н Н3С СН3	402,55	403,3	0,87	QC- ACN- TFA- XB
470	Н Н3с < 1 Т 1 У-снз Ν ζ^Ν О у £ у_γ γΝ Α=^·ν XX н н3с сн3	520,70	521,4	1,84	QC- ACN- AA-XB
471	II н к н3с ΥΧ УСНз 0 0 AA^n^J =n' Y у Y _Λ' ΑΑΝ Ζ )=ζ н н3с сн3	548,75	549,4	0,96	QC- ACN- TFA- XB
472	ϋ H3c οΥ ΥΊ г- а у Υ Υ_( >=Ν \Αν XX Η Н3С СН3	472,64	473,4	0,8	QC- ACN- TFA- XB
473	НзС н H3c О / Τ 1 / СНЗ ζΝ^ у Υ γ_/ >=Ν \Αν )=\ н Н3С СНз	472,64	473,4	0,82	QC- ACN- TFA- XB

- 132 041852

474	Η н Н3С сн3	486,66	487,1	1,18	QC- ACN- AA-XB
475	^CN НзС\_сн U с Г Т 1 Г 3 N. sA7 ^VNA A Y °%v Ύ ТДГ ΧΝ н Н3с СН3	573,76	574,5	1,86	QC- ACN- AA-XB
476	СН3 н НзС7 сн3	548,75	549,4	2,17	QC- ACN- AA-XB
477	н /М· Н Н3С СН3	486,66	487,5	1,34	QC- ACN- AA-XB
478	^CN °V АдкуN н Н3С сн3	573,76	574,2	1,62	QC- ACN- TFA- XB
479	СНз Н3С А АдкуN Н Н3С СН3	548,75	549,5	1,95	QC- ACN- AA-XB
480	н3у Н Н3С СН3	562,78	563,5	0,93	QC- ACN- TFA- XB

- 133 041852

481	ОН н Н3С сн3	578,78	579,3	1,85	QC- ACN- АА-ХВ
482	он X» н н3с7 сн3	578,78	579,5	1,85	QC- ACN- АА-ХВ
483	н Н3С О /У 1 1 ДСНз ΖΝ. 1 ΤΛ/Ν,_7 ζ—Ν он if А14 \Αν ДД н н3с сн3	488,64	489,4	0,76	QC- ACN- TFA- ХВ
484	н Н3Сч оОчтч дснз 1 Α\ζΝΑ z— N он^Д TrA A уД дд н Н3С сн3	488,64	489,2	1,04	QC- ACN- TFA- ХВ
485	н Н3С сн 111 У-снз ν ° Н3сфсН3 АД ДД сн3 н Н3с сн3	515,71	516,5	1,59	QC- ACN- АА-ХВ
486	Н н НАЪП hsc n 7 Д уСд н Н3с сн3	531,71	267	1,13	QC- ACN- TFA- ХВ
487	Н3С н H3C7NY% У-СН3 ГЦ αόΤυ Н Н3С СНз	501,68	502,4	0,81	QC- ACN- TFA- ХВ

- 134 041852

488	ίϊ Η 1САП н3с Ν к Оги ΝΡ °'сн3 Н3с сн3	531,71	532,6	1,52	QC- ACN- АА-ХВ
489	ίϊ н Н3С НзСХСН3 Нз ^у у=( н Н3С сн3	515,71	516,5	1,9	QC- ACN- АА-ХВ
490	н н3сч ( YX УСНз n> ^ν+ο УгуИтС! оУ н Н3с сн3	529,69	552,2	1,38	QC- ACN- АА-ХВ
491	Ή н’с^сн Ό | усн3 N кУх^уО Z^N 4 у η η </ у ν ОО Ν уу н Н3С сн3	428,58	429,4	1,26	QC- ACN- АА-ХВ
492	сн3 НзсЛЬ>% н3с кУх/уО 4 у ητ η_/ y=N Ο^Ν yy H H3C сн3	470,67	236,1	1,51	QC- ACN- АА-ХВ
493	сн3 Нз°ЛП^ ΗΟ,ΓΗ п | уСНз N. у у η_/ y=N O^N yy H H3C сн3	470,67	471,4	2,55	QC- ACN- TFA- ХВ
494	/Ή Н ( НзС\^гн Т 1 уснз N НзСиО0 кУх/УУ z^N 4 снз н Н3с сн3	541,74	542,3	2,34	QC- ACN- АА-ХВ
495	НзС н ΗΌΌ У- ν> У ΠχηΥ Н Н3С СНз	515,71	516,5	0,88	QC- ACN- TFA- ХВ

- 135 041852

496	АХ н’сусн, N Г Ао ХХО °Х ΧΧ^χχ н Н3С сн3	557,74	558,3	1,03	QC- ACN- TFA- XB
497	АаХя Н Н3С СНз	541,74	564,2	2,33	QC- ACN- AA-XB
498	НзХХ Н3С НзС“У ТХХ СН3 ν Г A χγχρ °Х ΧΧ^χχ н Н3с СНз	557,74	558,4	0,92	QC- ACN- TFA- XB
499	НзС^ НзС „н оJS Т 1 / 3 ж 1 __J л~N | OH [f Yz-X YN \An χχ H H3c CH3	546,72	547,4	1,56	QC- ACN- AA-XB
500	НзС^ H3C nX T 1 / 3 zN<, 1 X^s/X T^N OH у Yz_X AN xv χχ H H3c CH3	546,72	547	1,09	QC- ACN- TFA- XB
501	CH3 ИзХсН [Tl / c 3 x h2nX ^YNwryN x^n χχ H H3C CH3	473,63	474,5	0,87	QC- ACN- TFA- XB
502	H НзСх,гн О / T 1 / 3 [1 Y _# V=N h3cXXn )=( n H3C CH3	472,64	473,4	1,69	E

- 136 041852

503	Η H3C О / Τ 1 / 3 Η у γ^_/ γΝ Ν >=< п3^ |_| / \ И Н3С СН3	472,64	473,3	1,74	Ε
504	Н НзС „Н Г Τ Т 1 ych3 N C>Y kYY Э у γ _ν γΝ ρΥ-ν χχ н н3с СН3	504,65	505,3	1,48	Ε
505	н Н3С Г Τ Т 1 ych3 N °Υ <Υγ.γ ζγ ι у Υ # γΝ рккы XX н Н3с сн3	504,65	505,4	1,54	Ε
506	η2ν^^ h3c γ η γοΗ3 Ν UvNY ,γ к FYkN χχ н Н3с сн3	420,54	421,3	1,31	Ε
507	η2ν^^ h3c Τ 1 гСНз Ν kY^HY ,γ к у ] Ν_γΝ FkkN γγ н Н3С сн3	420,54	421,3	1,36	Ε
508	^СН3 Н3С сн 111 ych3 N Нз%А) =N η । ° II T к—e kN CH3 fYYYY H H3c CH3	533,70	534	1,59	Ε
509	^CH3 Хи НзПен III γ^Η3 N НзС^Х ккм к । ° Η Ί к__e k=N CH3 fAYn^Y H H3C CH3	533,70	534,3	1,66	Ε
510	^CH3 kvk НзС\ сн 0 1 1 1 / 3 zN^ нз+% Ύ XXX ΧΝ υ f^+^n γγ н Н3с сн3	554,73	555,4	2,09	Ε

- 137 041852

511	γΗ3 НзС О / 3 н=с 'о I IH AN н Н3с СН3	554,73	555,3	2,03	Ε
512	HN^ НзС\—-СН3 СНз кЛ Л_7 /=/ Х/Л/ N н <зн3	348,49	349,3	1,63	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
513	О со II X А £ 0 и oXj1 £ Q z—'	350,47	351,3	0,58	QC- ACN- TFA- ΧΒ
514	HN^ НзСу-СН3 СНз к^к „N.__/ /=/ ^ιΓ Ν N-N н сн3	365,48	366	0,67	QC- ACN- TFA- ΧΒ
515	HN^X НзС\ ри । η у-сн3 СНз кЛ/N. 7 ,=/ н СНз	364,49	365,3	0,99	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
516	нм^Х НзС\ ГЦ ην η у-сн3 СНз kJ\„N4 7 /=/ Хх— 'Μ Η	374,49	375,1	1,15	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
517	Ο'> „Ίο τ ο Τ ° ν_7τ τ Ο Z—f τ	375,48	376	0,99	QC- ACN- TFA- ΧΒ
518	ΗΝ^ НзСу-СН3 СНз к „Ν. 7 /=/ ^ίΤΜ^Ν Лм	374,49	374,9	0,95	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ

- 138 041852

519	HN^ НзСу СНз СНз У I/—\ Х° A^n )=( Н Н3С СН3	378,52	379	1,47	QC- ACN- AA-XB
520	3 АСНз о-сн3 к/ОА /А У/—Ο=ν A Η Ν	390,49	391,4	0,52	Bl
521	ΗΝ^ НзАсН3 Ν ΥΑ-α<Α /А у £ χ,__/ \==ν ΑΑν )=( н Н3С СН3	388,52	389,3	0,58	Bl
522	3 АСНз СН3 k/AA =/ ALIh) h3cAYn A н СНз	362,52	363,3	1,46	E
523	ΗΝ А 3 УСНз О-СН3 7Лх А /А ХХ—СА НзС^А-N	404,52	405,1	1,25	E
524	Ύ^Χ 3 CH3 О-СНз Ха—^(α^ν fAAn vv	408,48	409,1	1,23	E
525	HN^ НзСу СНз СНз ^7777—7>7n НзС^^Й	388,52	389,2	2,46	R
526	ΗΨ^Χ 3 АСНз О-СНз ΥΥ\/Ν\Υ /=( TAn CH3 Π	379,50	380,7	2,524	D

- 139 041852

527	3 усн3 Сн3 ΙΛ/NA /=/ Н СН3	448,61	449,3	0,52	Bl
528	ОУ 'Ά.,ΖΧ Н3С уснз СНз кЛжД /=/ ГТН>0 Н СНз	420,56	421,3	0,51	Bl
529	O^/χ. Н3С 1| | Нсн3 СНз Η30'Ν^Η34^γΝγ4/=( U А /—а УА н СНз	449,60	450,3	0,52	Bl
530	Н3с 111 Vch3 СНз ,,^ΝΗ \Α/Ν 1 3 ΥΗα ''У У Н СН3	435,57	436,3	0,51	Bl
531	О Ла СНз H3C'%H3^^%A/=^ ΑΑ-ν αν н СНз	449,60	450,3	0,51	Bl
532	ί г% -О Т уУ О Т с/ТГт со \_____/ 1 о й о о 1?	445,57	446,3	0,54	Bl
533	со 2—Л т II А У А У -О Т Уу о Т Аут £ о У о о со т	459,60	460,3	0,55	Bl
534	°-р 3 Нсн3 СНз Ч//—Ο^Ν Η	430,56	431,3	0,55	Bl

- 140 041852

535	£ /—-Z. Ο ΐ 1 ° ΓΓ Ай A I	446,56	447	0,53	Bl
536	°ГП Нз%сн3 O-CH, H3crNH Н J 7—A >N 0 Vv	461,57	462	1,4	QC- ACN- AA-XB
537	00 ’% o-CH, H.C'N'CH>ΑγΝ·γ%/=( |l J Z—A 0N H N	475,60	476,1	0,72	QC- ACN- TFA- XB
538	oy 0N%V%NU 00-N yy H H3C CH3	444,58	445,3	0,55	Bl
539	H3C 0-1-% H C-NH X/V»% p нз° у η ж__(/ у n h yy H H3C CH3	459,60	460,3	0,55	Bl
540	CH3 H3c'NY^N0 НзСу-сн3 N О U%M 00 T 1 A_(/ vn 00- N yy H H3C CH3	473,63	474,4	0,56	Bl
541	H3C^N0 Нз(0СН НоИ 7 1 УСН3 ,Ν. СНз 0νΝ0 0 у ГТ (/ y=N 00-N yy н H3C CH3	460,63	461,4	0,58	Bl
542	oy %0 H3C П 0CH3 CH3 00140 Z^N У £ >—/ )=0 N yy H H3C CH3	434,58	435,4	0,53	Bl

- 141 041852

543	кХ..^ Н3СЧ 1 УСНз сн3 k^^N^k z^N У I /—\ к0 )=( H H3C CH3	462,64	463,4	0,55	Bl
544	%^N^ Нз<к^Н III у-СНз СНз H C/NH =N 3 T Th >° VS )=( н H3C CH3	449,60	450,4	0,52	Bl
545	°<^N^ НзС\^РН 1 7 | y-CH3 CH3 μ ЛуцкА/УЛ H3U UH3 Э| A__H \θ кк'''к )=( H H3c CH3	463,63	464,4	0,54	Bl
546	H3C H c HsC^nO 3 у-СНз Ch3 °H / _N' У I/—\ k° )=( H H3c CH3	450,63	451,4	0,55	Bl
547	НзС\ ей нох Ou rx H N	446,60	447,3	0,55	Bl
548	H3C. H3C нскХХ У-СНз ο-СНз СНз kk\^N.7 =( ΐ JL /—Ά ки Η	462,60	463,9	0,52	Bl
549	СН3 0 η kkAN/\ н3с H3C Ν Ί \-СН3 0-СН3 кЛж J r=( —CXXn H N	475,60	476,4	1,15	QC- ACN- AA-XB
550	СИз 0 НзС'' 3 VCH3 CH3 kxxk^N'^k /=( X X/—С км ^^N 4 H N^	459,60	460	1,4	QC- ACN- AA-XB

- 142 041852

551	CH3 0 H3C'N/+n^| Η’θ\_ΟΗ, n || | ___(/ \=N AP^n )=( H H3C CH3	473,63	474	0,53	Bl
552	h3 c./ НС o' У ] 3 Уснз ch3 ΤΛ,νΥ /=( T JL /—A An H	480,63	481,3	0,53	Bl
553	NC^N^P 3 yCH3 CH3 A^^n^A /=( T JL /—4 /^N H	413,53	414,3	0,63	Bl
554	Н3Щ'Р НС θ' У ] 3 VCH3 O-CH3 X/S—C/^N Vv	496,63	497,3	0,56	Bl
555	NC^N^ 3 усн3 o-CH3 AAx/N^A /=( X X/—4 An N N J H 'N^	429,53	430,9	0,58	Bl
556	НзСА° НС 0' У А 3 >-СНз Ν. AA^n )=( H H3c CH3	494,66	495,3	0,6	Bl
557	/\ H3C NC N I pCH3 N z^N ]| 1 \>___// )=N A^n )=( H H3C CH3	427,56	428,3	0,66	Bl
558	H2N^n^ НзС\ ГН T 7 i Уснз о-сн3 θ A/A/N. к /=/ ^Τί LJ/—^C/^N AAn vv	447,54	448	1,12	QC- ACN- AA-XB

- 143 041852

559	О T co \_____/ 1 о 0 z T	431,54	432,4	0,67	QC- ACN- АА-ХВ
560	H2N. H3C 3+1T УСНз N. у Y V>__<7 )i=N xAn )=/ H H3C CH3	445,57	446	1,16	QC- ACN- АА-ХВ
561	I ω О 1 W τ 1 о A-	471,61	471,9	0,53	В1
562	нзС-\У /. н3С У У 3 усн3 о-СНз 0 /Ад. / /=( X//—	487,61	487,9	0,51	В1
563	V' у η __<7 )=Ν \Αν г=\ Η Н3С СН3	485,64	485,9	0,52	В1
564	^У ИУ-'СНз СНз кУУ μ 1т—\ )=° )=( Н Н3С Cl	483,05	471,9	0,53	В1
565	НзУсН3 СНз 0 УуУ У У £/—7 )=о \ί0^Ν )=( Н Н3С CI	470,01	470,3	1,46	QC- ACN- АА-ХВ
566	°γ ^У НзС^сн3 СНз У у 1 /—\ У0 )=( Н Н3С CI	455,00	455,4	0,71	QC- ACN- TFA- ХВ

- 144 041852

567	CH3 Н3С НзС ΐί 1 I У-СН3 СН3 0 /У у 1У\ У° мА )=( Н Н3С CI	484,04	484,5	0,74	QC- ACN- TFA- XB
568	НзС^ы^ НзУсн 1 1 У-СНз СН3 /У у \ Уо мА )=( н Н3С CI	441,02	441,1	1,39	QC- ACN- AA-XB
569	НзС^ы^ Н 3С Т 1 | МСН3 СНз СНз УОУ л-N у ТУТ >о мА )=/ Н Н3С CI	455,04	455,15	0,84	QC- ACN- TFA- XB
570	НзСУсН3 рн3 H3C'%hS^Y%XaNx о МА /=\ Н Н3С CI	484,04	483,9	0,53	Bl
571	НзСТ\^ НзУсн Til У-снз СНз СНз кА/А у Т Уу >0 хАм )=( Н Н3С CI	471,04	471,9	0,54	Bl
572	Η3οψ\^ Н 3С Til \—сн3 СНз СНз k/k/NA /=/ ΎJ/z—4 /=n ИзС^А ^NNtfl	460,63	461,2	1,6	E
573	НзСУ _ _ нс 0' 3 УСНз О-СНз	514,62	515,2	2,14	E
574	^z о 1 О .У” с?	464,55	465,2	1,66	E

- 145 041852

575	07 £ Μ Ο οΑΑ £ Q /—\ 9, d	472,64	473,2	1,5	E
576	сн3 0 нзС' l 3 \^СН3 O-СНз к/к -N. 7 =/ YlXMAn НзС^П VN/	489,62	490,2	1,52	E
577	СН3 0 Н3с нзс n η псн3 о-сн3 7Α^νχ 7 =/ ΧΧ—С Χν fAAn vv	493,59	494,1	1,85	E
578	i 17 £ M О oYd1 £ Q /—\ ° r	444,58	445,2	1,94	E
579	I \ / ω \ / o 2— О z 1 о Ok ζ' k/y 7-Ζ о	460,58	461,2	1,88	E
580	СНз н Н3С рн н 3с γ ν η у-сн3 СНз 0 kA^N. 7 =/ OXmAn Vv	477,59	478,3	1,4	E
581	СН3 Hp,N^ H3C H3C γ Ν η у-СНз сн3 о к __1 ΧΧ—C/^n H3C^^N VN^	473,63	474,2	1,54	E
582	H’CO H3C o' 7 1 Усн’ CH3 kA/N4__J ^ITMAn fA^n Vn^	498,62	499,3	1,63	E

- 146 041852

583	CH3 Н3С н3с μ ν η усн3 о-сн3	493,59	494,3	1,36	Е
584	сн3 нзС' Ύ'^Ν'Χ 3 усн3 о-СН3 о 7 =/ ^ХХ XX/—Ο=Ν H3C'^<N	489,62	490,2	1,5	Е
585	CH3 О H3C'N^X^ НзСу-СН3 СНз Л г=( XX/—C/=n f^^Y η н Ν	477,59	478,2	1,89	Е
586	СИз О Н3С нзс ν η \—сн3 СНз LA^n. 7 _/ jf 7L—C/Ln H3C^^N N.^	473,63	474,2	1,55	Е
587	нзС\кхх /х H3C Τ 7 ] у-сн3 о-сн3 СН3 \ΖΧζΝ\Α /=/ X XX/—С Xn НзС^^Й	476,63	477,2	1,56	Е
588	°к НзСу-СН3 сн3 к __( =/ ^yx jxX—χχ^Ν	448,55	449,3	1,71	Е
589	°^Ί kY н3с 7 ] у-СН3 о-СНз ΧχΧ—CX=N	488,64	489,2	1,46	Е
590	ρτΑττ· \7 « \л Н3С	434,54	435,4	0,94	QC- ACN- TFA- ХВ

- 147 041852

591	Mr V й чу ό '	504,64	505,5	1,23	QC- ACN- AA-XB
592	СН3 НзСА-д НзС\_сн AAn Л \о-СНз А?	434,54	435,2	1,08	QC- ACN- TFA- ХВ
593	Н3С п ДСНз /°~сн3 НзС-^^ну (/ JTy/y -г	448,57	448,9	1,3	QC- ACN- AA-XB
594	нзС у-СНз сн3 i J 1 Т/-4 Z®N НзС' А А	404,52	405,4	1,01	QC- ACN- TFA- ХВ
595	н3с /^Ан/УСНз /°~снз Г\А У ПАЛ °\У An Η Ν Ί	462,55	463,3	1,31	QC- ACN- АА-ХВ
596	НзС /О-СНз H3C-NA У ТУ/у \Ανζ An Η Ν Ί	392,46	393,2	1	QC- ACN- TFA- ХВ
597	НзС Аре й чу Ссн3 N ЛСН3 НО	492,62	493,6	1,28	QC- ACN- AA-XB

- 148 041852

598	CO т о // ” - ХУ о со 1 -C--L. Т 1__/ с; '-—г \ о \ 2 А о со т	462,60	463	1,22	QC- ACN- TFA- ХВ
599	ΗθΥγ-l н3с НзС Αο Ν ХСНз о-сн3 1 Тыл η N j A	464,57	465,2	1,И	QC- ACN- TFA- ХВ
600	н3с ArMA Ύ, й чЛу hr	420,52	421,2	1,17	QC- ACN- АА-ХВ
601	н3с ~ Асн3 VW /А СНз АА/ VmAn Н J	337,38	338	0,77	В1
602	όΑγ СН3\> й H3C'Nyk Ύ 0	505,62	506,2	1,01	QC- ACN- TFA- ХВ
603	т с? О °Y Q о сх /—( -1 V/ ? ζ о т ω	448,57	449	1,22	QCACNАА-ХВ
604	I ω °s О чс/\ о XX /1 г^ 1 ω Ά\χ° гАк о -А1 м7? о I со	526,66	527,5	0,98	QC- ACN- TFA- ХВ
605	“-.о+А· н3с	504,68	505,5	1,51	QC- ACN- АА-ХВ

- 149 041852

606	Н3С^_ N^X к J НзС ^°VN Дз n к Ада СНз Ал	462,60	462,9	1,51	QC- ACN- АА-ХВ
607		490,61	491,2	1,33	QC- ACN- АА-ХВ
608	CO Τ О 7—с „ТУ о с/γ F со \ / т о о А о со т	406,49	407,3	0,96	QC- ACN- TFA- ХВ
609	н3с ДАД н,с МЧЛ X	491,60	492	1,28	QC- ACN- АА-ХВ
610	Н3С СНз Р'СНз ла Дл Нзг Ур	448,57	449,4	1,11	QC- ACN- АА-ХВ
611	НзС ХПХГ 3 S Н3С	504,68	505,5	1,3	QC- ACN- TFA- ХВ
612	НзС н.с СН!/°'снз yj τ Υ5-/Κ н3с VmA 3 Η Ν 1	420,52	421	1,4	QC- ACN- АА-ХВ
613	н3\ _ НзСуСН’УУДДА 3 HO^AN A Vn Д Н	478,60	479,2	1,2	QC- ACN- АА-ХВ

- 150 041852

614	нзС г ХХл	448,57	449,4	0,99	QC- ACN- TFA- ХВ
615	СН3 н%сн3 би3 о xAn /=\ н Н3с СН3	473,63	474,25	1,31	QC- ACN- АА-ХВ
616	9А н нс Μ мзС\ гн XX XX N X ХСНз ^Х XX—Χ~Χν н	460,58	461,3	1,38	QC- ACN- АА-ХВ
617	НзСусн3 N ζ^ν' [1 ΊΓ у__<7 \=Ν ΑΑ-ν )=( Η Н3с СН3	374,49	375	0,7	QC- ACN- TFA- ХВ
618	СН3 НзЛ _ Н3С МЛ У 3 Ν. АА.%7 λ Т ф _(7 ΜΝ λα-'ν у=\ н Н3С СНз	402,55	403,2	0,99	QC- ACN- TFA- ХВ
619	η3%Μύλ НзУснз °-сн> СНз 0 \ΧφΝνΧ/Χ |l J 7—\ Мы Αν 'М у Η Ν	461,57	462,2	1,24	QC- ACN- АА-ХВ
620	Н2_ н'сусн, 0_СНз \-Ά/Ν. 7 =/ А тЛ—L'=n	376,46	377,4	0,96	QC- ACN- АА-ХВ
621	СН3 НМ НзАсн ΎΛ У-СНз 0 0 Α-Αν^Λ Λ μ м y-A MN AAJ )=( н H3c СН3	494,66	495,2	0,77	QC- ACN- TFA- ХВ

- 151 041852

622	0 сн3 Н3С. Д___N.__НзС\_СН 3 N рД рснз N Аи \___J n' J 3 [Г ΤταΥ \An ρρ H Н3С СН3	473,63	474,1	0,98	QC- ACN- TFA- ХВ
623	сн3 N Н3С нзс ΎΛ ГСНз N. ММ Э у [ +>__# pN АА N рр н Н3С сн3	402,55	402,9	0,72	QC- ACN- TFA- ХВ
624	Н3С. НзАсн ТУ м / '% о о АлА ζ^ν η у Т \>_<7 pN \Αν ρρ н Н3с сн3	480,63	481,4	1,19	QC- ACN- АА-ХВ
625	сн3 ДдХ н’УСНз °-сн= СН3 0 /=< 11 А /—к An Vn Η Ν'-’	475,60	476,3	1,22	QC- ACN- АА-ХВ
626	СН3 \ A N н3с 3 усн3 N НзС VA^ у XT А_(7 pN \An рр н Н3с сн3	472,64	473,2	0,78	QC- ACN- TFA- ХВ
627	0 СН3 %-+% pH, 0_CHj 7’ ΜίΝγγ_/Α Ц J /—\ /=Ν н	475,60	476,2	0,73	QC- ACN- TFA- ХВ
628	о н Η3ΜνΑ^Ν НзусНз 0 н /=( 1! А /—к An н Ν-^	447,54	448,2	0,67	QC- ACN- TFA- ХВ
629	СН3 А НзС\-ен Н3С рр рсн3 о-СН3 /=/ Т ТО—С On AAn н N	404,52	405	1,1	QC- ACN- АА-ХВ

- 152 041852

630	СН3 А1* о-сн3 СНз 0 /=К Н А /—A An X An у η Ν	475,60	476,4	0,74	QC- ACN- TFA- ХВ
631	9 Η н3т ,Χα._ НзС^сн Η у фр_αν \Αν χχ н Н3С сн3	445,57	446,2	1,19	QCACNАА-ХВ
632	^γΝ НзСуСН3 о-СНз ^|fNYv-/=4H А /—A An X у H [A	460,58	461,2	1,19	QCACNАА-ХВ
633	НзСХ/° нзС γ—Д )--^3 N НзС у γ _// AN \An χχ H H3C CH3	542,73	543,3	1,04	QC- ACN- TFA- ХВ
634	HA N. H3A PH VA Аснз 0-CH3 0 'ο νγ,Ν^Τ Y Y X%—a Yn vV	482,60	483	1,22	QCACNАА-ХВ
635	X НзСгнз у Y^_(/ V=N X=An χχ H H3C CH3	458,61	459,22	1,23	QCACNАА-ХВ
636	CH3 HA НзСХсН γ-д у-снз Ν XnJ χχ у γ XX An ΑΑ-ν XX Η Н3С СНз	494,66	495,2	1,54	QCACNАА-ХВ
637	9Ά Η μ о V-An НзС НзС VAnA N-Y у Υ^>_(/ AN \An XX н Н3С сн3	458,61	459,1	1,43	QCACNАА-ХВ

- 153 041852

638	I ω О ο-ζ А ΖΙ Ο / \ W у 1 Ο I О/ ζ' Α> νί ό ζ	461,57	462,4	0,74	QC- ACN- TFA- ХВ
639	СНз Ν Н3С НзС^АЛ У-СНз о-СНз Аж 7 =/ ХГ/— АА А у Η N	404,52	405	1Д2	QC- ACN- АА-ХВ
640	СН3 Н3С. Н3С 3 V3 уСН3 О-СНз о О =/ X Ху С Хи Η N	496,63	497,1	1,42	QC- ACN- АА-ХВ
641	НО 9Нз 9Нз >Х N.__, НзС. „н Н3С^^ АЛ /СНз N. А/А А у у у_# γΝ Aya χχ н Н3С СНз	460,63	461,1	0,78	QC- ACN- АА-ХВ
642	СНз Η%^ΝΎΛ Н’Усн’ о-сн, о'о А^У =/ X Ху—С Хи A A Η N	496,63	497,1	1,47	QC- ACN- АА-ХВ
643	о-л 9Нз НзАсн XX n >CHY-3 ХХ—’С^Хи AY vv	474,61	475,3	0,71	QC- ACN- TFA- ХВ
644	з'усНз бн3 о αΥυΥ y^N XX н Н3С сн3	459,60	460,5	1,2	QC- ACN- АА-ХВ
645	H2N>YNy зСу-СН3 о-СНз ° I'iXyC /X И А /—A An АА γ у Η ν	419,49	420,3	0,93	QC- ACN- АА-ХВ

- 154 041852

646	H3N^^^x___г НзС.__ Э1 ΝΆ у-СНз Ν о Ν' η у J η_# An 04 yy H H3c CH3	417,52	418,4	0,96	QC- ACN- AA-XB
647	0,,0 S ^3% h3cx усн3 o-CH3 A-А. n.7 =/ X XX—C Xn H	468,58	469,4	0,78	QC- ACN- TFA- XB
648	H3C HNy yCH3 0-CH3 A\.N, / /—/ iXM+n	362,44	363,3	0,65	QC- ACN- TFA- XB
649	H3C HNy усн3 N A/А ^N; 4 у γη_/ AN O^N yy H H3C CH3	360,47	361,3	0,69	QC- ACN- TFA- XB
650	CH3 0 N А H3C ΑΆη УСНз N у γ η_// an yy H H3c CH3	445,57	446	0,98	QC- ACN- TFA- XB
651	M H3C VCH3 о-сн3 ™ (ХА» H N^	443,52	444,4	0,74	QC- ACN- TFA- XB
652	сиз 0 АЛ НзАсн H3C — Ny y-CH3 o-CH3 A^nA /=( X XX—aXXn H	447,54	448,4	0,68	QC- ACN- TFA- XB
653	c> 0 'q' НзА H3CS^^Ny Уснз N o^yj ^N; 4 у γ η_(/ hn 4A-n yy H H3C CH3	466,60	467,4	0,8	QC- ACN- TFA- XB

- 155 041852

654	V1 .% сн, Лму H H3C CH3	432,57	433,4	0,84	QC- ACN- TFA- XB
655	CH3 Ϊ H3C H3C NA y-CH3 o-CH3 X/N. 7 ,=/ XX—XX^n H	404,52	405,2	1,2	QC- ACN- AA-XB
656	CH3 1 H3C H3C^N-A У-снз N УМ H у к у_yN y=( H H3C CH3	402,55	403,3	0,89	QC- ACN- TFA- XB
657	I I H3C 3 >y-N-A ХСНз o-CH3 У/NX X 3 η Υν/χ к JL /—A AN H	434,54	435,41	0,83	QC- ACN- TFA- XB
658	н3с f 0 3 \—-CH3 N HsC^N^^N. / =n Л 1 H TVa >Ν СНз H H3c CH3	432,57	433,2	1,48	QC- ACN- AA-XB
659	H3C4 [ 9 у-сн3 о-сн3 /к „N. J /=/ oXT Xx—XXn °a -A Vv	476,58	477,4	1,42	QCACNAA-XB
660	1^9 у-сн3 o-ch3 ηχν^Λ/NX /=/ CH 4. ' \\ °н3 N j H	434,54	435,1	1,02	QC- ACN- TFA- XB
661	нзСч |γ у-сн3 о-сн3 Н3С у/ А\\ / к JL /—А /^Ν Н Ν	406,49	407,3	1,26	QC- ACN- AA-XB

- 156 041852

662	Н3СЧ Г 9 УСНз Ν. ΗΝΑ/νΑ X у £ >_V W aAn )=\ H H3C CH3	390,49	391,2	0,99	QC- ACN- AA-XB
663	О H A % yAU. а СНз о AnA=( H H3C CH3	475,60	476,2	0,79	QC- ACN- TFA- XB
664	H3c O’ 3 усн, л-N X Г T 11 Г Y / On oj <AA=f H H3C CH3	474,61	475,3	1,41	QC- ACN- AA-XB
665	H3C ΓΥ y--CH3 СНз ..αΑΆχΑ /А 3 YHr° Ά'Ν H CH3	380,49	381,1	1,34	QCACNAA-XB
666	H3c | 9 У-СН3 0-CH3 hn. Λ. _n. 7 /—( AX4Y A Vv	392,46	393,2	0,75	QC- ACN- TFA- XB
667	H3c | 9 У-СНз СНз oA XC/^C/^ A A H СНз	422,53	423,2	0,75	QC- ACN- TFA- XB
668	H3c A? УСНз о-сн3 H3C, /\.N. A. .N. J ,—( N п A\ / \ cun L 7L· ' vi /¾ N CH3 o ^_n i H Yr	477,57	478,3	1,06	QC- ACN- AA-XB
669	H3C γ 3 V-ch3 СНз hn\^AaA /А ΥΥθ=° H CH3	366,47	367,1	0,86	QC- ACN- AA-XB

- 157 041852

670	н3с I 9 Псн3 СНз NC..N. A .Ν. 7 =/ ΪΗ А A н сн3	405,50	406,3	1,38	QC- ACN- АА-ХВ
671	н3сч [γ Нсн3 о-сн3 ΗΝ. Α. .Ν. 7 =/ Η	392,46	393,1	0,97	QC- ACN- АА-ХВ
672	9+ НзСАСН3 о-СНз н ϋ Μ3υ ΤΓ ]ί 'К___/ \ η L A /—Α Αν Η ν	491,60	492,3	1,06	QC- ACN- АА-ХВ
673	H3c А? уснз ν. Η s-b^YNU л-N э Н3С у 1 т__к AN kk^N XX н Н3с СН3	404,52	405,2	1,2	QC- ACN- АА-ХВ
674	γ-. Нз+ А? УСН3 N. H3C ^^N sAzNH =n к Л II | W/ An ° ° н Н3С сн3	496,63	497,3	1,35	QC- ACN- АА-ХВ
675	Н3с | 9 Псн3 СНз ΗΝ. 7 =/ υν γ н СН3	366,47	367	0,77	QC- ACN- TFA- ХВ
676	X? НзСПСНз о-сн3 ΗΝχ/ΥχΝ^Υ. /=( X XX—С Χν н	392,46	393,3	0,76	QC- ACN- TFA- ХВ
677	н3+ 1 9 Иснз СНз HaY^N^NY/Y сн3 о LA aLA Н СН3	451,57	452,2	0,95	QC- ACN- АА-ХВ
678	Н3С 1 9 Псн3 СНз сн ίХиЛ х° СН3 ΗΝ н сн3	408,55	409,3	0,82	QC- ACN- TFA- ХВ

- 158 041852

679	н3с I ? у-сн3 СНз HN. k.N.J ,=/ ΑΑ-ν Αν н сн3	366,47	367,2	0,97	QC- ACN- AA-XB
680	^νη НзСусн3 Ν HN^^N^ yN' у Ф η_# Уы УУ-N γγ н Н3С СН3	389,51	390,1	1ДЗ	QC- ACN- AA-XB
681	Н3с fl УСНз СНз к_А/У.А./ /=к JX/—O^n \An J η	402,55	403,1	1,24	QC- ACN- AA-XB
682	H3c О 3 V-СНз р-сн3 /=/ ί Xa\ ΛΝ УУ-N N J н	418,55	419,4	0,77	QC- ACN- TFA- XB
683	CH3 HscVn А A О	458,61	458,9	1,31	QC- ACN- AA-XB
684	co I °> /X - ζΆ т У/ о ] £ о J ά	479,64	480,1	1,47	QC- ACN- AA-XB
685	СНз 0 ύ I НзС\ ен н3с усн3 Ν η у η η_7 γΝ Η Н3С СН3	473,63	474,3	1,49	QC- ACN- AA-XB
686	°СХ Н3С ^Ny У-СНз N =N у η X>__# HN yy-N A==\ H H3C CH3	444,58	445,2	0,92	QC- ACN- AA-XB

- 159 041852

687	°ΓΪ H3C 3 У-СНз N у [ 5)__7 \=N kAN )=( н Н3С сн3	444,58	445,1	0,73	QC- ACN- TFA- ХВ
688	Л -О т ° 1 Хм - X к Ζ т	471,57	472,2	1	QC- ACN- AA-XB
689	сн3 Ν Н3С У-сн3 о-сн3 Н JL /—A AN н N	475,60	475,9	1,28	QC- ACN- AA-XB
690	н3с hna \-сн3	373,50	374,1	0,84	QC- ACN- TFA- XB
691	^z О j TZ\kk/° 1 О (Л “ о I	457,62	457,9	1,64	QC- ACN- AA-XB
692	_ Нз% гн HNA у-СН3 N =N; к у ΊΓ __7 \=:Ν W-N )=( Н Н3С СН3	388,52	389,1	0,72	QC- ACN- TFA- XB
693	HP Н3С Hk>vNo VCH3 О_СН3 н0 сн Л/X/NO /=/ СНз Y Y\^/V |l J /—\ AN Η	462,60	463	1,29	QC- ACN- AA-XB
694	f А - С0 т А/ о Т к0х т О к	429,57	430,2	0,71	QC- ACN- TFA- XB

- 160 041852

695	хА нМсн н / усн3 Ν у ф > С YN н н3с сн3	494,66	495,4	1,14	QC- ACN- АА-ХВ
696	СН3 ώ Нз\ гн Н3С Y NX Ύ 3 А о э у УУ/ >n A^n )=( Н Н3С СНз	473,63	474,37	1,07	QC- ACN- АА-ХВ
697	н3с НМА V-СНз о-СНз Амх/У /=( Т XT—С Tn У н	390,49	391,3	0,95	QC- ACN- АА-ХВ
698	Οχ Ρ up Ao' Π3Ο u / ГСНз O-CH3 зС A/X.N. J _/ —C/^N A H	496,63	497,3	1,09	QC- ACN- АА-ХВ
699	CH3 0 ,<A НзС\ ГН H3C ГСН3 0-CH3 ylHV У +n H N·^	475,60	476,4	0,76	QC- ACN- TFA- ХВ
700	АЛ H3C NA У-СНз 0_СНз У у н	446,56	447,3	1,08	QC- ACN- АА-ХВ
701	η/ΑΝ,Ά УСНз .Ν^ НО Дн Vx^x-N. 7 _N Э СНз ТУТ Т \An )=( Н Н3С СН3	460,63	461,4	1,1	QC- ACN- АА-ХВ
702	НзСх_сн Ar NA у-СНз N ом _n э у Т/_\ У4 мА мА Н Н3С СН3	472,64	473,4	1,12	QC- ACN- АА-ХВ
703	СНз о ν Л н3с HgC^x^NM усн3 пх.гснз у YyMy ΑμΎ V=a н о	458,61	459,4	1,2	QC- ACN- АА-ХВ

- 161 041852

704	Ι,Ζ Η ^ζ Ά χ 1 ο C0 “ ο I	454,58	454,9	1,35	QC- ACN- AA-XB
705	Ν Η3% ηΗ к рАкА У 3 ν. h'nJ/ n к HN у ηρ у—к ΡΝ н Н3с СН3	469,60	470,47	0,74	QC- ACN- TFA- XB
706	Н3С Н3с АУРУ рсн3 о-СН3 kJ A/x/NA ,=/ θ ]f У А / |1 А /—A Η	474,61	475,4	1,1	QC- ACN- AA-XB
707	7 ΙΖ <C(Z I / \ ω 1 ° ΓΓ I ω	474,61	475,4	1,27	E
708	ο4 ΧΝΗ2 Η 0 \ /А 3 усиз О-СНз / vA/NX /=( рн2 СХуХ An 0 н 'р	504,60	505	1,26	E
709	со х М АА1 1 О ΖΙ Ο=ω=ο о <о Т	496,63	497	1,05	E
710	н’с\ пн IXmAn Vv	474,61	475,3	1,27	E
711	РН3 н г r—L—κ /--, нзС. οΑΑν-<χ ν уснр°-сНз Χχ—ν Α=^ν 'М н	474,61	475,3	1,33	E
712	_ НзС ην-<7 АСрс^ °°S lXH + H3C-N H 'N^ CH3	475,60	476,3	1,55	E

- 162 041852

713	NC-\ /у НзС\—CH3 0-СН NC 1 ΧΜΓον н Ν	468,57	469	1,8	E
714	нз\ ем 0T^AnAA°CH3 НзС-N УЛ Ύ ЮС ° 0Ν 0. % Η	515,66	516,4	1,35	E
715	НзС\ CH ААХо о°’СНз о 1L JX— H	446,56	447,3	1,43	E
716	_ H3C hn-Ό 0СНз /о-СНз on L JO—A 0n CN 00 N An \ H 'n	429,53	430,3	1,94	E
717	0 *0 °' 4 \lO НзС0СНз О-СНз о-/ T A /—4 /=n Oo 00 0 <1 H3C H N	602,77	603,3	1,34	E
718	AJ /—, Нз0сн 00-0 N УСН’ О-СНз ιΧΜ0 00 0 H N	474,61	475,4	1,34	E
719	H3% ΗΝ-/Ί JCH3 /о-СНз H/N /=( >o ΎJ00 Xn H3C-NH H N'0	461,57	462,3	1,29	E
720	h2n X°/0 НзСАСН \|__/| уСН3 0_СНз / v\zN /=( 0O L JO—A XN 0 \0N An I H2N η Ά	504,60	505,3	1,26	E
721	„ Yj о T - M ZI 0	474,61	475	1,27	E

- 163 041852

722	CH3 H3C-N 3 \=о Г г-. Нз% гн у-сн3 о-СНз 4=0 к X/z—A Xn / VS J H3C—N H 'N0 CH3	560,70	561	1,5	Ε
723	/-, H=c\ ™ “Αν/Τ Ta нзс+сн UIH+n CH3 N j H A	432,57	433,3	1,32	Ε
724	У ΓΗ hn TS 0 Д 1 3—/— СН3 N J H A	458,61	459,3	1,46	Ε
725	/_ H3C HN^l N il Xa—<C>y HN H Ά CH3	461,57	462,3	1,3	Ε
726	! r% -To о £ О VXL °' о к £ I	602,77	603	1,34	Ε
727	_ /-, н=сх ГН Ι,ΧΜΓΤν	474,61	475,4	1,38	Ε
728	™-<1 n А т°СНз 0\Ίί ДЭ—(/н Н3сЛ>	474,61	475,3	1,35	Ε
729	_ /-^ н3с {b<Vу у°-СНз 0< н Ок / \ НзСДД II Л УЛ Αν СНз Ν \ Η	502,66	503,3	1,41	Ε
730	_ Н3с NC—\ / 1 у-СН3 о-СН3 NC ТДУЧ А Η	468,57	469	1,8	Ε

- 164 041852

731	сн3 А н3с НзС+γ-Μ о 3 усн3 0-сн3 YrA-X /Y н II J 7—A /==N	489,62	490,1	1,34	E
732	CH3 CH3H3C нзС N \--CH3 o-CH3	449,56	450,1	1,19	E
733	n НзС\ CH О у-СНз 0-CH3 0 N	475,55	476,1	1,29	E
734	F3^N+H3H3C N y-CH3 o-CH3 __A /=( НзС^^Й	474,49	475,1	1,86	E
735	-kJ t О T 1 О О z ό T	440,56	441,2	1,32	QC- ACN- AA-XB
736	/--\ M H3C 0 УСНз CH3 -- 7 /=/ nr ++—	470,58	470,9	1,57	QC- ACN- AA-XB

Пример 737. 6-(5-((2S,5R)-2,5-Диметилпиперазин-1-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2ил)-7,8 -диметил- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин

Промежуточное соединение 737А: трет-бутил-5-((2S,5R)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1 -карбоксилат

Суспензию трет-бутил-5-бром-2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилата (600 мг, 1,24 ммоль), трет-бутил (2R,5S)-2,5-диметилпиперазин1-карбоксилата, HCl (466 мг, 1,86 ммоль), Pd₂(dba)₃ (113 мг, 0,124 ммоль), дициклогексил(2',6'-диизопропокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (69,4 мг, 0,149 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,82 г, 5,57 ммоль) в 1,4диоксане (12,5 мл) в реакционном сосуде с крышкой с предохранительной диафрагмой и магнитной мешалкой дегазировали газообразным азотом в течение 5 мин. Реакционный сосуд герметично укупоривали и помещали в нагревательный блок с перемешиванием при 105°С в течение 6,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию затем возобновляли добавлением трет-бутил (2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата, HCl (233 мг, 0,93 ммоль), Pd₂(dba)₃ (57 мг, 0,062 ммоль), дициклогексил(2',6'-ди-изопропокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (35 мг, 0,075 ммоль), и Cs₂CO₃ (908 мг, 2,79 ммоль), дегазировали газообразным азотом, и нагревали до 105°С с перемешиванием в течение еще 4 ч. По завершении реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтровали, концентрировали, и переносили в DCM. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с помощью прибора Teledyne Isco с элюцией Нех/EtOAc 0-100% с получением трет-бутил-5-((2S,5R)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилата (698 мг, 1,130 ммоль, 91% выход). Время удерживания при ЖХМС 1,26 [TS]. МС (Е⁺) m/z: 618,7 (М+Н).

Пример 737.

трет-Бутил-5-((2 S, 5 R)-4-(трет-бутоксикарбонил) -2,5 -диметилпиперазин-1 -ил)-2-(7,8 -диметил- 165 041852

[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (698 мг, 1,13 ммоль) суспендировали в TFA (6 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрировали, повторно растворяли в CHCl₃/iPrOH 3/1 и нейтрализовали 1,5М водным раствором K₂HPO₄ в делительной воронке. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали с получением вещества, что оценивалось как количественный выход 6-(5-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (1,13 ммоль). Для целей определения характеристик, порцию неочищенного продукта из отдельного препарата 6-(5-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-изопропил1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, полученного в меньшем масштабе, очищали методом препаративной ЖХ/МС с использованием следующих условий: Колонка: XBridge C18, 200 мМх19 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Градиент: 0-минутное выдерживание при 0% В, 0-40% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам МС и УФ. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 6-(5-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, TFA (15,5 мг). Время удерживания при ЖХМС 0,93 [QC-ACN-TFA-XB]. МС (Е⁺) m/z: 418,5 (М+Н). Выбранные пики ЯМР:

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,03 (br s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,64 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 6,82 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 4,18-4,04 (m, 1H), 3,67-3,53 (m, 1H), 3,45-3,33 (m, 1H), 3,11-2,97 (m, 1H), 2,86-2,75 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,42-1,35 (m, 6H), 1,29 (br d, J=6,4 Hz, 3H), 1,16 (br d, J=6,4 Hz, 3H).

Пример 738.

-((2R,5S)-4-(2-(7,8-диметил-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-6-ил)-3 -изопропил-1 Н-пирроло[3 ,2b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1 -ил)-2-(пирролидин-1 -ил)этан-1 -он

Промежуточное соединение 738А: 2-хлор-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)этан-1-он

6-(5-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (0,496 ммоль) суспендировали в DCM (4 мл). Et₃N (0,346 мл, 2,48 ммоль) и 2-хлорацетилхлорид (0,079 мл, 0,992 ммоль) добавляли последовательно. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Еще одну аликвоту 2-хлорацетилхлорида (0,025 мл, 0,314 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 мин. Реакцию гасили добавлением воды, DCM и 1,5 М водного раствора K2HPO4. Слои разделяли и водный слой экстрагировали добавлением DCM. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали с получением неочищенного вещества, что оценивалось как количественный выход 2-хлор-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)этан-1-она (0,496 ммоль). Время удерживания при ЖХМС 0,70 [TS]. МС (Е+) m/z: 494,4 (М+Н).

Пример 738.

2-Хлор-1 -((2R,5S)-4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3 -изопропил-1 Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)этан-1-он (0,0496 ммоль) суспендировали в DMF (1 мл). Пирролидин (0,050 мл, 0,609 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 19 ч при комнатной температуре. По завершении реакционную смесь разбавляли несколькими каплями воды, DMF, фильтровали, и очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge C18, 200 мМх19 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0-минутное выдерживание при 16% В, 16-56% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам МС. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 1((2R,5S)-4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин- 166 041852

5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(пирролидин-1-ил)этан-1-она (14,2 мг, 0,027 ммоль, 54,1% выход). Время удерживания при ЖХМС 1,46 [QC-ACN-AA-XB]. MC (E+) m/z: 529,5 (M+H). Выбранные пики ЯМР (присутствовали ротамеры):

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,82 (s, 1H), 8,70 (br s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,71 (br dd, J=8,8, 6,0 Hz, 1H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,76-1,61 (m, 4H), 1,36 (br d, J=5,8 Hz, 6H), 1,29-0,93 (m, 6H).

Пример 739. 1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-он

Промежуточные соединения 739А и 739В: 3-хлор-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)пропан-1-он и 1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5 -ил)-2,5 -диметилпиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он

6-(5-((2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (0,496 ммоль) суспендировали в DCM (4 мл). Et₃N (0,35 мл, 2,48 ммоль) и 3-хлорпропаноилхлорид (0,095 мл, 0,992 ммоль) добавляли последовательно и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. По завершении реакцию гасили. Реакционную смесь обрабатывали путем разбавления водой, DCM и 1,5М водным раствором K₂HPO₄. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали добавлением DCM. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали с получением неочищенного вещества, которое переносили на следующие стадии как есть и оценивалось как количественный выход обоих веществ (0,496 ммоль всего) в виде смеси неопределенного соотношения 3-хлор-1-((2R,5S)-4-(2(7,8-диметил- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-6-ил)-3 -изопропил-1 H-пирроло [3 ,2-Ь]пиридин-5 -ил)-2,5 -диметилпиперазин-1-ил)пропан-1-она (Время удерживания при ЖХМС 0,72 [TS]. MC (E+) m/z: 508,5 (М+Н)) и 1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (Время удерживания при ЖХМС 0,68 [TS]. MC (E⁺) m/z: 472,5 (М+Н).

Пример 739.

Смесь 3-хлор-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)пропан-1-она и 1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (0,0413 ммоль) суспендировали в DMF (1 мл). Пирролидин (0,05 мл, 0,609 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. По завершении реакционную смесь разбавляли несколькими каплями воды, DMF, фильтровали и очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge C18, 200 мМх19 мМ, 5мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0-минутное выдерживание при 15% В, 1555% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам МС. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-она (18,0 мг, 0,032 ммоль, 78% выход). Время удерживания при ЖХМС 1,07 [QC-ACN-TFA-XB]. MC (E⁺) m/z: 543,4 (М+Н). Выбранные пики ЯМР (присутствовали ротамеры):

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,73 (br s, 1H), 8,47-8,44 (m, 1H), 7,54 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,76-6,67 (m, 1H), 2,81-2,62 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,68 (br d, J=2,8 Hz, 4H), 1,37 (br d, J=6,6 Hz, 6H), 1,30-0,94 (m, 6H).

Пример 740. 6-(3-Изопропил-5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

- 167 041852

Промежуточное соединение 740А: трет-бутил-5-(6-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-1 -карбоксилат

Суспензию трет-бутил-5-бром-2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилата (150 мг, 0,310 ммоль), трет-бутил 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2карбоксилата, 0,5 оксалата (113 мг, 0,464 ммоль), предкатализатора 2-го поколения RuPhos (11 мг, 0,014 ммоль) и Cs₂CO₃ (353 мг, 1,084 ммоль) в 1,4-диоксане (3,1 мл) дегазировали азотом в течение 5 мин в реакционном сосуде с крышкой с предохранительной диафрагмой. Реакционный сосуд герметично укупоривали и помещали в нагревательный блок при 100°С с перемешиванием. Через 2 ч еще предкатализатор 2-го поколения RuPhos (27 мг, 0,035 ммоль) добавляли, суспензию далее дегазировали, и реакционную смесь возвращали обратно к 100°С с перемешиванием в течение 2 ч. По завершении реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя Hex/EtOAc 0-100%, с получением трет-бутил-5-(6-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-nирроло[3,2Ь]пиридин-1-карбоксилата (124 мг, 66,5% выход), содержащего некоторое количество совместно элюируемых примесей. Время удерживания при ЖХМС 0,99 [TS]. MC (E⁺) m/z: 602,3 (М+Н).

Пример 740.

Раствор трет-бутил-5-(6-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилата (124 мг, 0,206 ммоль) в TFA (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. По завершении реакционную смесь концентрировали и оценивали как количественный выход 6-(3-изопропил-5-(2,6диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-uл)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, TFA (0,206 ммоль). 90% этого вещества использовали далее как есть. 10% этого вещества очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge C18, 200 мМх19 мМ, 5мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Градиент: 0-минутное выдерживание при 0% В, 0-40% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам МС и УФ. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. Вещество далее очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge C18, 200 мМх19 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0-минутное выдерживание при 0% В, 0-40% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25 С. Отбор фракции запускали по сигналам МС. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 6-(3-изопропил-5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (3,1 мг, 0,0075 ммоль). Время удерживания при ЖХМС 1,21 [QC-ACN-AA-XB]. МС (Е⁺) m/z: 402,0 (М+Н). Выбранные пики ЯМР:

Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,52 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 6,28 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 4,00 (s, 4H), 2,84-2,77 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,36 (br d, J=6,7 Hz, 6H).

Пример 741. 6-(3-Изопропил-5-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

6-(3-Изопропил-5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пирuдин-2-ил)-7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, TFA (15,93 мг, 0,0309 ммоль) и Et₃N (0,05 мл, 0,359 ммоль) смешивали в DMF (1 мл). Формальдегид (37 мас.% в воде, 25 мкл, 0,336 ммоль) добавляли в реакционный сосуд с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (54 мг, 0,255 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. По завершении реакцию гасили добавлением воды, 1,5 М водным раствором K2HPO4, и DCM. Органический слой отделяли и концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в DMF для очистки методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge C18, 200 мМх19 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторук

- 168 041852 сусной кислотой; Градиент: 0-минутное выдерживание при 0% В, 0-40% В в течение 20 мин, затем 4минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам МС и УФ. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. Вещество далее очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge C18, 200 мМх19 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0-минутное выдерживание при 1%В, 1-41%Вв течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам МС. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 6-(3-изопропил-5-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (3,2 мг, 7,70 мкмоль, 25% выход). Время удерживания при ЖХМС 1,29 [QC-ACN-AA-XB]. МС (Е⁺) m/z: 415,9 (М+Н). Выбранные пики ЯМР:

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,82 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,26 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 4H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,34 (br d, J=6,7 Hz, 6H).

Пример 742. 2-(6-(2-(7,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирРОло[3,2-Ь] пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-N,N-диметилацетамид

СН₃

γγ ^Η Н₃С СН₃ ¢742) 6-(3-изопропил-5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, TFA (15,93 мг, 0,0309 ммоль) и DBU (0,05 мл, 0,332 ммоль) смешивали в DMF (1 мл). Избыток 2-хлор-N,N-диметилацетамида (приблизительно 18 мкл) добавляли к реакционный сосуд и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. По завершении, реакционную смесь разбавляли несколькими каплями воды, DMF, и неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge C18, 200 мМх19 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0-минутное выдерживание при 10% В, 10-50% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам МС. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 2-(6-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-N,N-диметилацетамида (6,6 мг, 0,013 ммоль, 43,6% выход). Время удерживания при ЖХМС 1,33 [QC-ACN-AA-XB]. МС (Е⁺) m/z: 486,9 (М+Н). Выбранные пики ЯМР:

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,27 (d, J=8,5 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,35 (br d, J=6,4 Hz, 6H).

Пример 743. 1-(6-(2-(7,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-Ь] пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(диметиламино)этан-1-он

Раствор 6-(3-изопропил-5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b] пиридин-2-ил)-7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, TFA (15,93 мг, 0,0309 ммоль) в метаноле превращали в форму HCl соли путем добавления 1 мл 4 н HCl в диоксане и концентрирования досуха. Вещество переносили в метанол повторно, 1 мл 4н HCl в диоксане вновь добавляли, и вещество концентрировали досуха. Вещество затем суспендировали в DMF (1 мл) и N,N-диметилглицин (20 мг, 0,194 ммоль), Et₃N (0,1 мл, 0,717 ммоль), и Т3Р (50% в DMF, 0,090 мл, 0,155 ммоль) добавляли последовательно при комнатной температуре с перемешиванием. Через 1,5 ч еще одну аликвоту N,N-диметилглицина (9 мг, 0,087 ммоль), Et₃N (0,1 мл, 0,717 ммоль) и ТЗР (50% в DMF, 0,090 мл, 0,155 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 26 ч при комнатной температуре. По завершении реакцию гасили добавлением воды, 1,5 М водного раствора K₂HPO₄ и DCM. Органический слой отделяли, концентрировали, и неочищенный изолят разбавляли DMF. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge С18, 200 мМх19 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0-минутное выдерживание при 16% В, 16-56% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции

- 169 041852 запускали по сигналам МС. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. Вещество далее очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge Phenyl, 200 мМх19 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0минутное выдерживание при 12% В, 12-52% В в течение 25 мин, затем 6-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам МС. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 1 -(6-(2-(7,8-диметил- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-6-ил)-3 -изопропил-1 Н-пирроло[3 ,2-b] пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(диметиламино)этан-1-она (2,5 мг, 5,03 мкмоль, 16% выход). Время удерживания при ЖХМС 1,17 [QC-ACN-AA-XB]. МС (Е⁺) m/z: 487,1 (М+Н).

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,53 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 6,29 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,07 (br s, 2H), 4,04 (s, 4H), 2,90 (s, 2H), 2,84-2,74 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,17 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 1,34 (br d, J=6,4 Hz, 6H).

Пример 744. 6-(5-(6-Этил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин2 -ил)-7,8 -диметил- [1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин н₃с

Альтернативный синтез промежуточного

Н₃С СН₃ (₇₄₄) соединения 740А: трет-бутил-5-(6-(третбутоксикарбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1 Н-пирроло[3 ,2-Ъ]пиридин-1 -карбоксилат

СН₃ СН₃ (удод)

Суспензию трет-бутил-5-бром-2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Нпирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилαта (332 мг, 0,685 ммоль), Pd₂(dba)₃ (62,8 мг, 0,069 ммоль), дициклогексил(2',6'-ди-изопропокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (38,4 мг, 0,082 ммоль), и Cs₂CO₃ (902 мг, 2,77 ммоль) в 1,4-диоксане (6,9 мл) в сосуде с крышкой с предохранительной диафрагмой и магнитной мешалкой дегазировали азотом в течение 5 мин. Смесь герметично укупоривали и помещали в нагревательный блок при 105°С с перемешиванием в течение 7 ч и затем оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали, и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя Hex/EtOAc 0-100%, с получением трет-бутил-5-(6-(третбутоксикарбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (0,685 ммоль), что оценивалось как количественный выход.

Альтернативный синтез соединения согласно примеру 740: 6-(3-изопропил-5-(2,6диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Раствор трет-бутил-5-(6-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(7,8-диметил

[1,2,4]триαзоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (0,685 ммоль) в TFA (3,5 мл) при комнатной температуре перемешивали в течение 2 ч. По завершении, вещество концентрировали, переносили в 3/1 CHCl₃/z'PrOH и нейтрализовали путем смешивания с 1,5 М водным раствором K₂HPO₄ и водой в делительной воронке. Водный слой экстрагировали добавлением 3/1 CHCl₃/PrOH. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали с получением неочищенного вещества, что оценивалось как количественный выход 6-(3-изопропил-5-(2,6диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (0,685 ммоль). Время удерживания при ЖХМС 0,53 [TS]. MC (E+) m/z: 402,3 (М+Н).

Промежуточное соединение 744А: 1-(6-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диαзαспиро[3.3]гептан-2-ил)этан-1-он

- 170 041852

К перемешиваемой суспензии 6-(3-изопропил-5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (0,173 ммоль) в DCM (3 мл) последовательно добавляли Et₃N (0,121 мл, 0,865 ммоль) и уксусный ангидрид (0,025 мл, 0,260 ммоль). Через 10 минут, реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного вещества. Это вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с помощью прибора Teledyne Isco, элюируя Hex/EtOAc 0-100%, затем DCM/MeOH 0-10%, с получением 1-(6-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)этан-1-она (66 мг, 0,149 ммоль, 86% выход). Время удерживания при ЖХМС 0,60 [TS]. МС (Е⁺) m/z: 444,5 (М+Н).

Пример 744.

К перемешиваемому раствору 1-(6-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1 H-пирроло [3 ,2-Ь]пиридин-5 -ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)этан-1 -она (66 мг, 0,149 ммоль) в THF (3 мл) добавляли LiAlH4 (17 мг, 0,446 ммоль), и сосуд герметично укупоривали при комнатной температуре. Через 90 мин реакцию гасили добавлением DCM и 1,5 М водного раствора K₂HPO₄. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали добавлением DCM. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Получали неочищенное вещество переносили в DMF и очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge С18, 200 мМх30 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0минутное выдерживание при 9% В, 9-49% В в течение 20 мин, затем 2-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 45 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам МС и УФ. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. Вещество далее очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge С18, 200 мМх19 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0-минутное выдерживание при 8% В, 8-48% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам МС и УФ. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 6-(5(6-этил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-3-изопропил-1H-пиролло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (43,4 мг, 0,100 ммоль, 67,5% выход). Время удерживания при ЖХМС 1,31 [QC-ACN-AA-XB]. MC (E⁺) m/z: 430,1 (М+Н).

Л ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,83 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,28 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 4H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,68-2,59 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,32 (br d, J=6,4 Hz, 6H), 0,93 (brt, J=7,0 Hz, 3H).

Пример 745. 6-(3-Изопропил-5-(2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8диметил-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин

Промежуточное соединение 745А: трет-бутил-6-((метилсульфонил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2карбоксилат

IBocN OMs „ _ч

А V (745А)

К раствору трет-бутил-6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (2,0 г, 9,38 ммоль) в DCM (45 мл) при комнатной температуре добавляли Et₃N (3,27 мл, 23,4 ммоль) и MsCl (1,1 мл, 14,1 ммоль) последовательно. Через 3,25 ч реакцию гасили добавлением воды и DCM. Слои разделяли и водный слой экстрагировали добавлением DCM. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали с получением неочищенного вещества, что оценивалось как количественный выход трет-бутил-6-((метилсульфонил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (9,38 ммоль, 100% выход).

Промежуточное соединение 745В: трет-бутил-6-йод-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат

IBocnX/X- I _{z ч} \Z\Z (745В) трет-Бутил-6-((метилсульфонил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (4,69 ммоль) суспендировали в этилметилкетоне (19 мл) и йодид натрия (3,52 г, 23,5 ммоль) добавляли. Смесь дегазировали газообразным азотом в течение 10 минут, затем реакционный сосуд герметично укупоривали с крышкой с предохранительной диафрагмой и нагревали до 100°С с перемешиванием в течение 19,75 ч. Параллельно запускали идентичную реакцию. По завершении, реакционные смеси охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды и DCM. Параллельные реакционные смеси объединяли во время обработки. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали добавлением DCM.

Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали с получением неочищенного масла. Это вещество растворяли в DCM и очищали методом колоночной

- 171 041852 хроматографии на силикагеле с помощью прибора Teledyne Isco, элюируя Hex/EtOAc 0-60%. Содержащие вещество фракции концентрировали и повторно очищали, как описано выше, элюируя Hex/EtOAc 040%, с получением трет-бутил-6-йод-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (2,1 г) всего с учетом объединения обеих параллельных реакций в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 4,29 (quin, J=7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 2,97-2,87 (m, 2H), 2,75-2,66 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).

Промежуточное соединение 745С: трет-бутил-5-(2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6ил)-2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат

В круглодонной колбе емкостью 100 мл с магнитной мешалкой, суспензию трет-бутил-5-бром-2(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилата (1,57 г, 3,25 ммоль), трет-бутил-6-йод-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (2,1 г, 6,50 ммоль), триз(триметилсилил)силана (1,21 г, 4,87 ммоль), [Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆ (0,036 г, 0,032 ммоль) и Na₂CO₃ (1,38 г, 13,0 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) дегазировали с помощью резиновой диафрагмы с подачей газообразного азота в течение 15 мин. В сосуд с магнитной мешалкой добавляли комплекс хлорида никеля(П), этиленгликоля и диметилового эфира (0,018 г, 0,081 ммоль) и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'бипиридин (0,026 г, 0,097 ммоль), что барботировали газообразным азотом. 1,4-Диоксан (6 мл) добавляли и полученную смесь дегазировали газообразным азотом в течение 10 мин и перемешивали. Полученный раствор затем добавляли в реакционную колбу. Полученную смесь далее дегазировали газообразным азотом в течение еще 15 мин и затем подачу газообразного азота удаляли и к колбе с помощью иглы сквозь диафрагму присоединяли баллон с азотом. Реакционный сосуд устанавливали на плиту мешалки для перемешивания, вентиляции, и облучением голубыми фитолампами Kessil KSH 150В мощностью 34 Вт (на расстоянии 12 см, колба посередине) в течение 66 ч. По завершении реакционную смесь фильтровали, концентрировали, и повторно растворяли в DCM. Вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с помощью прибора Teledyne Isco, элюируя Нех/EtOAc 0-60%, с получением трет-бутил-5-(2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилата (1,27 г, 2,11 ммоль, 65,1% выход), содержащий небольшое количество совместно элюируемых примесей. Время удерживания при ЖХМС 1,13 [TS]. MC (E+) m/z: 601,7 (М+Н).

¹Н ЯМР (499 МГц, хлороформ-d) δ 8,35 (s, 1H), 8,34 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,60 (quin, J=8,1 Hz, 1H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,65-2,56 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,46-1,41 (m, 15H), 1,22 (s, 9H).

Пример 745.

Раствор трет-бутил-5-(2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксилатα (584 мг, 0,972 ммоль) в TFA (6 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. По завершении реакционную смесь концентрировали и растворяли в 3/1 CHCl₃/PrOH. Этот органический слой нейтрализовали путем смешивания в делительной воронке с 1,5 М водный К₂НРО₄ раствор. Водный слой экстрагировали добавлением 3/1 CHCl₃/iPrOH, и объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали с получением вещества, что оценивалось как количественный выход 6-(3-изопропил-5-(2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (0,972 ммоль). Большую часть этого вещества переносили далее как есть. Порцию (5%) этого вещества очищали методом препаративной ЖХМС с использованием следующих условий: Колонка: XBridge С18, 200 мМх19 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0-минутное выдерживание при 5% В, 5-45% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам МС и УФ. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения. Вещество далее очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge C18, 200 мМх19 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0минутное выдерживание при 5% В, 5-55% В в течение 20 мин, затем 4-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам МС. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 6-(3-изопропил-5-(2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (4,5 мг, 0,0106 ммоль). Время удерживания при ЖХМС 1,05 [QC-ACNTFA-XB]. MC (E⁺) m/z: 401,3 (М+Н). Выбранные пики ЯМР:

- 172 041852

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,2 Hz, 1H), 2,93-2,83 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,39 (br d, J=6,7 Hz, 6H).

Пример 746. 1 -(6-(2-(7,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1 H-пирроло[3,2-Ь] пиридин-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-3-(диметиламино)пропан-1-он

К раствору 6-(3-изопропил-5-(2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b] пиридин-2-ил)-7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (19,5 мг, 0,0486 ммоль), 3-(диметиламино)пропановой кислоты (18 мг, 0,154 ммоль), и Et₃N (0,05 мл, 0,359 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли Т3Р (0,057 мл, 0,097 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. По завершении реакцию гасили. Реакционную смесь обрабатывали добавлением воды, 1,5 М водного раствора K2HPO4 и DCM. Органический слой отделяли, концентрировали и разбавляли DMF. Вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge С18, 200 мМх19 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0-минутное выдерживание при 10% В, 10-50% В в течение 25 мин, затем 4минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Отбор фракции запускали по сигналам МС. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 1-(6-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-3-(диметиламино)пропан-1-она (6,2 мг, 0,012 ммоль, 24% выход). Время удерживания при ЖХМС 1,31 [QC-ACN-AA-XB]. МС (Е⁺) m/z: 500,3 (М+Н). Выбранные пики ЯМР, присутствовали ротамеры:

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,13 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,97 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,62-3,52 (m, 1H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 1,47-1,37 (m, 6H).

Соединения согласно следующим примерам получали в соответствии с общими методиками, описанными в приведенных выше примерах.

Таблица 2

- 173 041852

742	CH3 НзС^ЭУ'Н'Д Η3%_ 0 UA УСНз Ν. An n.7 =N А II у \>_# AN μΆ χχ Н Н3С СН3	487,20	0,96	QC- ACN- TFA- XB
743	СНз 0 h3c'nX^na_ н3с Ϊ-ΑΛ у-СНз N An Ny χ Ί у у \>_# αν χχ Н Н3С СН3	486,90	0,99	QC- ACN- TFA- XB
744	H3C^NA Н3С ААЛ V-СНз N Αν^νΧ χ Э у у У>_# AN \An XX Н Н3С СН3	430,10	1,21	QC- ACN- AA-XB
745	HNA Н3С UH V-СНз N А/А /-Ч у у _(/ AN \αν χχ н Н3С СНз	401,30	1,04	QC- ACN- TFA- XB
746	0 Ха снз Ύ ХАГ А )=\ н Н3с СН3	500,30	1,31	QC- ACN- AA-XB
747	НзС 9 ,νΧν^ н3с Н3С X АСНз N p-N аа =ν η 1 11 z__\ YN χχ H H3C CH3	501,50	1,45	QC- ACN- AA-XB
748	I о oXy О / z X z <Hz \=/ j: xJL s XT	522,30	1,17	QC- ACN- TFA- XB

- 174 041852

749	н Н3С сн3	487,20	1,55	QC- ACN- АА-ХВ
750	н3с 9 ζΝΜ Ν-A Н3С ~ н3с A усн3 Ν АрА /А A J # pN aan ур н Н3С сн3	515,40	1,02	QC- ACN- TFA- ХВ
751	ТаД н3с \ п рСН3 N Н3С'Т ΟΝ /mN 0 о Т ιΓ /_\ ΤΝ ч+ч ур н Н3С сн3	536,20	2,02	QC- ACN- АА-ХВ
752	СН3 0 ύ Α лСН3 Н,с Н А рсн3 Ν wy н Н3С сн3	503,40	1,42	QC- ACN- АА-ХВ
753	0 А лСНз Н,с H2N N р 3 рсн3 N ΥνΆμΑ. /г^ 1 Т |Г Э__С y=N СНз н Н3С СНз	489,40	0,87	QC- ACN- TFA- ХВ
754	НзС 9 ,Ν-Α^Ν—Н3С Н3С А СН3 Ν Ааа /А р Tw pN yAn ур Н Н3С СН3	487,10	1,53	QC- ACN- АА-ХВ
755	Н3С н Н3С НзС Ж УСН3 N. NAA mN 1 I Т у_Δ pN ур н Н3С сн3	444,20	1,33	QC- ACN- АА-ХВ

- 175 041852

756	H3C 0 ΝΗ У 3 Ν. p Y \>_# \=N L+n )=/ H H3c CH3	473,40	1,16	QCACNAA-XB
757	CH3 HNY H3C_ HN Ί \-CH3 N H3C γ γΰ ЧА/ οο н H3C сн3	418,20	1,22	QCACNAA-XB
758	0 СНз н3с n н XvU нз° Т F \>_я ΟΝ ΑΑ-ν οο н Н3С сн3	489,00	1,38	QC- ACN- AA-XB
759	η2ν^ο 1 1 3 LA N. AY'n оо Н Н3С СН3	475,20	1,73	QC- ACN- AA-XB
760	СНз 0 СН3 НзС^Х^и^ НзСусн3 N J =NZ X H3C γ ΥΟη+Γ γΝ οο Η H3C СН3	503,30	0,84	QC- ACN- TFA- XB
761	0 сн3 НЗ%-СН3 Ν СН3 Η Γν'·</Ν =Ν H3C Τ' 0 # ν^Ν AY-Ν οο н Н3С СНз	517,30	0,87	QC- ACN- TFA- XB
762	1 НзС\^-сн Λ ГСНз Α^Ν Ύ ί ΥΥ ΥΝ η2ν 00 н н3с сн3	459,40	0,76	QC- ACN- TFA- XB

- 176 041852

763	- н3с. il 3 \--CH3 ... JI / ύ ζΝ У к γ_( >Ν ί 0 X \ н Н3С СНз νη2	472,90	1,33	QC- ACN- АА-ХВ
764	Н3С А УСНз χ ζ^ν η <Ν у ТУ/ Уы Οχ J / \ X н Н3С СНз °' СН3	508,10	0,98	QC- ACN- TFA- ХВ
765	- Н3с А УСНз N. СН3 .,ΥχΝ^/ΝΧ /Л / 1 Т /_\ У N n )=/ О ш / \ м Н3С СН3	522,50	0,81	QC- ACN- TFA- ХВ
766	н3с А УСНз х Ζ^Ν η ζΝ У φ 5_\ Уы CN Η / ' м н3с СН3	440,90	1,76	QC- ACN- АА-ХВ
767	н3с А УСНз Ζ^Ν η <Ν У 1 7__\ УΝ \ y=( °У н Н3с СН3 zNCH Н3С СНз	501,20	1,49	QC- ACN- АА-ХВ
768	°п 1 н>н3 Н Н3С СН3	458,10	0,96	QC- ACN- TFA- ХВ
769	О^\ - Н3сч ? ) Я УСНз X Л-ή Ί N у Y)_7 W У=\ н Н3С СНз	243,60	1,44	QC- ACN- АА-ХВ
770	оч 07s^ НзСх сн к / Т / С 3 Ν У 1 ζ__\ УΝ )=( Н Н3С СН3	534,10	1,64	QCACNАА-ХВ

- 177 041852

771	О А нАСНз γγ н Н3С СН3	470,10	1,66	QCACNAA-XB
772	4 Из^СН Я Υ°Η3 Ν. .ΥνΥΥ Л-Ч / O^N у фу_7 γΝ ЪНз )=( Ч н н3с СН3 сн3	244,00	1,50	QCACNAA-XB
773	4 НзС^СН Я YGH3 N л-ν' ] ζχΝ У Т)_\ ΥΝ ' о )=( H3c'N'CH3 H НзС СНз	501,20	1,48	QCACNAA-XB
774	f нз% сн h YCH3 N л-ν' i /N^ Ύ γΝ ί \Αν γγ Η2Ν 0 н Н3С СНз	459,10	1,58	QCACNAA-XB
775	F НзС<СН h YCH3 N Л-ν' Ί γ У 1т C YN „ ; АМы )=( °Y H3c CH3 nh2	473,40	1,20	QCACNAA-XB
776	f НзС\^ен h YCH3 N. к г У I 7__\ YN ( 0 χΛν )=( у M H3C CH3 H3C'N CH3	501,00	1,42	QCACNAA-XB
777	F НзС\^СН ych3 N z^n η <N у ТУ/ AN Y СНз ^-N >=< 0A H H3C CH3 U 0	508,40	0,99	QC- ACN- TFA- XB

- 178 041852

778	'' w 1 A ж „fT О co \ 1 x ПА£ о X Д-О nA	522,20	1,40	QC- ACN- АА-ХВ
779	9η h НзСпсн3 N \Anz уу н Н3с сн3	458,10	0,98	QC- ACN- TFA- ХВ
780	оА - НзС ГН Г / ,-Д у-СН3 N А z-N 1 Ν ϋ Т 7_\ А \Αν уу н Н3С сн3	486,20	1,43	QC- ACN- АА-ХВ
781	A . Н3С Г 1 __Д Лс 3 А А ΑνΝΥ Y ' Ν 11 7_\ ΑΝ \An уу н Н3с СН3	534,40	0,98	QC- ACN- TFA- ХВ
782	оЖ к ^У^з W уу н Н3с сн3	236,30	0,99	QC- ACN- TFA- ХВ
783	СНз 1 Нусн3 „ нзсЛ^у^уур 1An уу н Н3с СНз	444,40	1,40	QC- ACN- АА-ХВ
784	t НзАсн К У-СНз N z^n / N у у у_# γΝ А'СНз ''^н W Ч н Н3с СН3 сн3	487,50	1,33	QC- ACN- АА-ХВ

- 179 041852

785	t нз% сн h У-сиз N kX\Ny nA Λ-Ν 1 o^/N + у γη_/ an kO^N yy \ H H3C CH3 H3C,N CH3	501,50	0,82	QC- ACN- TFA- ХВ
786	fM НзСу-сн3 N кАн yy н H3c СН3	444,20	0,81	QC- ACN- TFA- ХВ
787	N У 3 ,Ν. H3c'N 3 н Н3С сн3	497,30	0,80	QC- ACN- TFA- ХВ
788	0 сн3 кА н%-3 н3с сн3 γ у γ у_# ум СН3 С^ы)=\ н Н3С сн3	503,00	1,13	QC- ACN- TFA- ХВ
789	0 сн3 кА н=у-3 нзСу ХуАУур сн3 сн3 <Аи)у н Н3С сн3	517,40	0,92	QC- ACN- TFA- ХВ
790	0 сн3 кА НзСу3 Ν НзСА OYM А к У A TVa a=n сн3 ΑΑΝ^γ=η н Н3С сн3	503,40	0,84	QC- ACN- TFA- ХВ
791	Н3С. и с и 3 У-СН3 ы V их II η \_// ΗΝ η2ν \+^ν γς н н3с сн3	475,30	0,80	QC- ACN- TFA- ХВ

- 180 041852

792	Н3С Ч Н3С г 3 Н3С \ Nv nA / А/ η γ # pN \Αν ρ=( н Н3С сн3	446,20	1,15	QC- ACN- TFA- XB
793	НзС НЧ Н3С Ar/Λ / 3 Ж нзс ηΎ vrAp CH3 )=( м H3C сн3	460,30	ι,ιο	QC- ACN- TFA- XB
794	Н3С Н 3С А'Акг Η2Ν сн3 )=( Н Н3С СН3	489,30	0,98	QC- ACN- TFA- XB
795	Н3С н г 1 пзи ° СНз Η ηΥ х СНз	538,30	1,00	QC- ACN- TFA- XB
796	О СН3 ЛА й-з Ν н.ЛнАМгО СНз Н Н3С СН3	503,30	1,49	QC- ACN- AA-XB
797	О сн3 Ай ^ΟΗ, н3с > Xм мУ ^Ν' Ί У - ιι η \> // >ν CH3 CH3 ΑΑ-ν У=( Н Н3С СН3	517,40	0,95	QC- ACN- TFA- XB
798	НзС н _ ί НзС\ ГН V А/ Ρι Ύ p # ν^Ν Α^ο ί к / \ / Η2Ν сн3 \^Ν )=ζ Η Н3с СНз	489,00	0,86	QC- ACN- TFA- XB

- 181 041852

799	Н3С н e Λ-. 3 у-снз м /А νη2 i УГ Т/—\ ΧΝ сн3 ΑΑ )=( Н3С СНз	475,20	0,88	QC- ACN- TFA- ХВ
800	н3с Η с /О 3 \—-СН3 °^XN\ ,ΝγΝνΓ A X nh2 a Ύ TyX yN ch3 )=( H3c CH3	475,20	0,86	QC- ACN- TFA- ХВ
801	0 A H ^nThVnynA AN Y H 3C CH3 γ Y γ _// γ CH3 н Н3С сн3	489,50	1,36	QC- ACN- АА-ХВ
802	НзАыЛ НзАсн ноИ 9 1 УСНз Ν. 7ΎΗγ Н Н3С СН3	476,20	1,70	QC- ACN- АА-ХВ
803	Ар НзУНз ν. “'OtSfr Н Н3С СНз	489,60	1,69	QC- ACN- АА-ХВ
804	-ААр Н Н3С СН3	475,10	0,76	QC- ACN- TFA- ХВ
805	Н3С Н Н3С СН3	524,50	0,71	QC- ACN- TFA- ХВ
806	Л YC Н Н3С СН3	524,10	1,05	QC- ACN- TFA- ХВ

- 182 041852

807	χί; > Η Н3С СН3	474,90	1,49	QCACNAA-XB
808	СН3 0 НзС^^А НзСу-сн3 Ν Mn =N Λ = II η Λ__/ СН3 )=( Η Н3С СН3	489,50	1,44	QC- ACN- AA-XB
809	h2nnAnA НзС\ ен Т 7 । У 3 ν. ° ttiHr н Н3С сн3	461,10	1,58	QC- ACN- AA-XB
810	_____ _____ |_| р ’уСНз н Н3С сн3	443,10	2,02	QC- ACN- AA-XB
811	сн3 сн3 АМ/ у/ Н Н3С СН3	502,90	1,45	QC- ACN- AA-XB
812	Ох /х Н3С УСНз N · шд н Н3С сн3	475,10	1,60	QCACNAA-XB
813	А Ύ> Ύ“· , н Н3С сн3	460,10	1,85	QC- ACN- AA-XB
814	°~Ί н Н3С сн3	474,20	1,95	QC- ACN- AA-XB

- 183 041852

815	оч ок'Л НзкСНз s Шй1 н Н3С сн3	536,20	1,80	QC- ACN- AA-XB
816	сн3 НзС'Х НзСу-сн3 N н Н3С сн3	446,20	1,62	QCACNAA-XB
817	ср НзСгНз а н Н3С сн3	510,10	1,66	QC- ACN- AA-XB
818	ΧίιΟΧ Н Н3С СН3	489,50	1,54	QC- ACN- AA-XB
819	н Н3С сн3	525,10	1,70	QC- ACN- AA-XB
820	kk'Ai'O, Н3С Н Н3С СН3	487,90	1,94	QCACNAA-XB
821	сн ΗΝ η усн3 Ν 7tiHr Н Н3С СН3	418,40	1,27	QC- ACN- AA-XB
822	HN^ НзСуСН3 N Лллк =n к H3c у ΊΓ __7 V=N \An /==\ Н Н3С СН3	404,40	1,16	QC- ACN- AA-XB

- 184 041852

823	/р И» N сн3 сн3 ΥΥ Н Н3С СН3	503,50	1,24	QC- ACN- AA-XB
824	0 Αρ о ΧοΧχ Н Н3С СН3	501,13	1,08	QC- ACN- TFA- XB
825	Ар НрСН3 к ХХхнХ Н Н3С СН3	515,60	1,00	QC- ACN- TFA- XB
826	0 Ар НзСрз ^NH XyhX н Н3С сн3	500,90	1,13	QC- ACN- TFA- XB
827	0 Лр НзСр „ СНз сн3 ΥΑ/γγ н Н3С сн3	502,90	1,15	QC- ACN- TFA- XB
828	0 Υρ рСн3 н’с Υγγγ τυ χχ Н Н3С СН3	487,30	1,35	QCACNAA-XB
829	0 гТр НзСуСН3 N H3C'N'7 П л-ν' 7 Υ н Ту_/ AN CH3 kkN / Xp H H3C CH3	501,30	1,41	QCACNAA-XB

- 185 041852

830	0 НзАсНз ά НзС,мн \Ον )=ς н н3с сн3	460,90	0,98	QC- ACN- TFA- XB
831	0 Ло НзС+СНз % к .Ν. _N. 7 = ν' Ί D3C CD3 + AAn )=o H H3C CH3	481,60	1,30	QC- ACN- AA-XB
832	0 Ao 0-3 N nh2 n^7 λ—n' 7 || η \>___(/ \On )=0 H H3C CH3	447,10	1,26	QC- ACN- AA-XB
833	CH3 Υγ НзСусн3 N N^7 =n' η A ]| 7 \__(/ >=N CH3 ΥΑ/γγ H H3C CH3	446,50	1,02	QC- ACN- TFA- XB
834	0 Ao H3VCH3 n> ν n^7 =n' η a Η Ί э/ ON сн3 %ΑΝγ=< н Н3С сн3	501,20	1,42	QC- ACN- AA-XB
835	0 Αο ОсНз n> Ν Ν^7 =ν η \ / a η 1 χ>__/ ΟΝ CH3 ΥΑν7 θ\ н Н3С сн3	515,40	1,57	QC- ACN- AA-XB
836	0 Αο НзАСНз _XNH A/N^,N^7 ^n' 1 V/ a Τ η \ (/ \=N v CH3 H H3C CH3	501,10	1,00	QC- ACN- TFA- XB

- 186 041852

837	Н II Н3С ν СНз ΑΝνΝΧ Λ = II η \__/ ΜΝ СНз y H H3C СН3	503,20	1,57	QCACNAA-XB
838	CD3 0 □3ΓΝΧμ НзСу-сн3 Ν СНз JAAy H H3C СН3	495,20	1,53	QC- ACN- AA-XB
839	0 СНз ЛА НзУснз % н с'Чн^^АА MN НзС сн3 ; || | \__/ MN СН3 ЧА/ Н Н3с СНз	503,00	1,64	QC- ACN- AA-XB
840	О СН3 ЛА НзУснз ν. н3с J ЛМх/МА ζ^ν η У ДНТ Э Λ ΜΝ СНз СНз Н Н3С СНз	517,70	0,98	QC- ACN- TFA- XB
841	СНз СНз А А НзС НзМу^у 3 у-СНз Ν 4Νχ/Ν<Χ Ζ^Ν Λ = π Μ_Λ ΜΝ снз ΑΑΑ)={ н Н3С сн3	460,40	1,01	QC- ACN- TFA- XB
842	СН3 О сн3 цс-МА НзСусн3 Ν Н Н3С СН3	503,40	1,52	QCACNAA-XB
843	О СН3 НзС-м^х^мА Н3С Ν Ν у уСН3 Ν Н Н3С СН3	517,00	1,51	QC- ACN- AA-XB

- 187 041852

844	СН3 сн3 H3JnA Η3°ν-ΟΗ3 N ША н Н3С сн3	460,40	1,59	QC- ACN- АА-ХВ
845	сн3 О PnA О <00 Ζ^Ν 0 НзС'% 4н 1X0 У u СН3 0—N у=/ н Н3С сн3	538,30	1,66	QC- ACN- АА-ХВ
846	сн3 н Н3С сн3	538,30	0,95	QC- ACN- TFA- ХВ
847	0 сн3 Η2νΟ^ν^ Н3С ν <00 0 0 = н η Λ__// у ν сн3 <Α/>=( н Н3С сн3	488,90	1,56	QC- ACN- АА-ХВ
848	О сн3 Н1усз, 7:0% н Н3С сн3	489,20	1,56	QC- ACN- АА-ХВ
849	СН3 о ηγ,νχ/Α н3с н3с ν η у-ин3 Ν Н Λ нзс η у %_# ум <An z yy н н3с сн3	489,20	1,52	QCACNАА-ХВ
850	о HVH’ А сн= 00-N уу н н3с СН3	503,20	1,41	QC- ACN- АА-ХВ

- 188 041852

851	CH3 н3сУу НзСусн3 N н %У у нз° у η А_# γΝ мУ-N Н Н3С СН3	446,00	0,92	QC- ACN- TFA- ХВ
852	0 н2ыХм^ НзУсн3 ν Η C^N N / _N; А нзС Ύ ητ # γΝ УУ/ )=( н Н3С сн3	474,90	1,45	QC- ACN- АА-ХВ
853	СН3 0 н3с'УУ НзСусн3 Ν СНз k/N NA у Г \=N \An )=( н Н3С СНз	489,30	0,92	QC- ACN- TFA- ХВ
854	СН3 0 н/У У % у ] А__# \=N \Anz )=( н Н3С сн3	501,10	1,69	QC- ACN- АА-ХВ
855	СН3 0 НзС'Ум НзСусн3 N СНз У^У у ΊΓ __(/ V=n )=( н Н3с СНз	245,30	1,02	QC- ACN- TFA- ХВ
856	3 0 н yTN Ум-У /У нзС τ ητ А_# мУ-N )=( Н Н3С СН3	524,30	0,88	QC- ACN- TFA- ХВ
857	D D HnT^d НзС n У У D Л Т || \__(/ >N D ° UL/y=( н Н3С сн3	398,20	1,12	QC- ACN- АА-ХВ

- 189 041852

858	CH3 0 D D h3czNXnX^D НзСусн3 N D Λ T |T \/ pN D D H H3C CH3	483,10	0,78	QC- ACN- TFA- ХВ
859	CD3 0 D D НзС n PWA Z^' A D A I F v_/ YN D D ^N^>=( H H3C CH3	489,20	0,78	QC- ACN- TFA- ХВ
860	0 CH3 н=усн3 СНз нЛукгй PA )=( H H3C CH3	517,00	1,60	QC- ACN- АА-ХВ
861	n N / N- = Г II \__(/ pN CH3 ΑΑΆ)=( H H3C CH3	418,20	0,82	QC- ACN- TFA- ХВ
862	СИзО СНз НзС'^А н=Мн, N Ρ^Ν )=( Η H3C СН3	503,30	1,52	QCACNАА-ХВ
863	0 А^СНзНзС Ν Η C'NCH^N^N<^X н3с υι-ι3 Ξ ’η γ а__// γΝ CH3 н H3C сн3	503,20	1,38	QC- ACN- АА-ХВ
864	ΑνΥη=η=Ύ3 ν изсУ %γΡγρΝ сн3 сн3 Wn^)=( н Н3С сн3	517,40	1,33	QC- ACN- АА-ХВ

- 190 041852

865	CH3 cAN^xCH3 Н3С нзЬ Ν у \—-СН3 м ΑνΆ а А = η | Д/ уы сн3 кА/ ДД н Н3С сн3	460,40	1,66	QCACNАА-ХВ
866	А ен Т 7 т УСНз ν. NH2 kz^Ny 7 ξ у η к_/ уы сн3 кА/ ДД н Н3С сн3	475,10	0,84	QC- ACN- TFA- ХВ
867	НХ° сн3 L Л н3с ν η усн3 Ν н (Λ-Μνί X 7 нз° у η У_# χν kAN ДД н Н3с сн3	475,10	1,56	QC- ACN- АА-ХВ
868	сн3 Дк Д /А-n ДД Н Н3С СН3	538,20	0,93	QC- ACN- TFA- ХВ
869	/А Н Н3С СН3	538,10	1,64	QCACNАА-ХВ
870	0 Ар НЗУСН= N. н сх + vU 7 нз° । ГН э_С An сн3 кАыДД н н3с сн3	489,00	1,38	QC- ACN- АА-ХВ
871	0 /у ДсНз H3C^N /ν ν.7 Ί ι Τ 1ГУД A CH3 Αν ДД н н3с сн3	503,40	1,42	QCACNАА-ХВ

- 191 041852

872	0 Ар A n. h3AN An nA A 4 | CH3 γ у /χ__// СНз МЧ'Уу н H3C СНз	503,40	1,42	QC- ACN- АА-ХВ
873	0 Лр V и. А уУр ксн3 ЛЛ н Н3с СН3	503,40	0,87	QC- ACN- TFA- ХВ
874	0 Ло ^4^3 N. у ЛЛ/ уу СН3 Н НзС СНз	517,10	1,Ю	QC- ACN- TFA- ХВ
875	СН3 О .N. А Н3С 0 N Т 3 \--СНз К| н3сУн3 ^NyNy4AOy^ У^Ы /=\ Н Н3С СН3	517,00	2,03	QCACNАА-ХВ
876	0 Ло N. H3C^^N У AN А А Ч η у н УУ У СН3 УА|/уу Н Н3С СНз	531,40	1,74	QC- ACN- АА-ХВ
877	н с н II HC30NxAN0 НзУсН нзс 7 ν η у-сНз Ν н3с ^ν' Λ у уи УЧ уу н Н3С сн3	503,00	1,Ю	QC- ACN- TFA- ХВ
878	СН3 0 Н3С. у. А Н3С нX АТ +СНз 3 сн3 Уи а А А ч Т О уи 4kN уу н Н3С СНз	517,50	1,48	QC- ACN- АА-ХВ

- 192 041852

879	Н3сУНз 3 γ о НзС СНз У N N./ =Ν 7 у Гуу/ γΝ ЧУ /==\ н Н3с сн3	517,40	1,40	QC- ACN- AA-XB
880	НзСуСТ Х„; 1 । Г Н С^сн УΝνΝΧ ' мз^ ^мз Т || Л__л γΝ УУ-Н )=( Н Н3С СН3	545,40	2,02	QC- ACN- AA-XB
881	СНз Η3ο^η о NX Н3С /к к „N. J =ν' Ί H3C^CH3 γ ГН У W )=( Н Н3С СН3	559,50	2,53	QCACNAA-XB
882	НзСуСНзо NX н3с к СН3 УУУ>=( н Н3С СНз	545,20	1,85	QC- ACN- AA-XB
883	СН3 Нзсу о h3cvnX н3с Т 7 । УСНз ν. СН3 =Ν η Ύ J # Αν ΥΧ'Ν )=( Η H3C СН3	531,20	1,51	QC- ACN- AA-XB
884	СН3 ηνΎ НзСусн3 Ν Η c^/n-ANaX xk Н3С Τ γ Л_# γΝ УУ-N )=( Η Н3С СН3	418,30	1,23	QC- ACN- AA-XB

- 193 041852

885	сн3 о СН3 HANOy>p нз%СН3 Ν н Λ/ΝΥΝΑ аЧ нз° у у А_/ pN ЧА/ ур н Н3С СНз	503,10	1,43	QC- ACN- AA-XB
886	0 СН3 Нз%А р Н3С СНз нзсАрА^р тр ур Н Н3С СН3	517,00	1,02	QC- ACN- TFA- XB
887	сн3 о сн3 НзС'АА н 3с N T^AAA Т у фУ_<7 pN \An ур н н3с сн3	489,40	0,85	QC- ACN- TFA- XB
888	CD3 О оАд AH’ N D D An^NA р у ТУ_A pN \An ур н н3с сн3	483,00	1,26	QC- ACN- AA-XB
889	сн3 о нАМ Μ СНз . D D N^A J у Tz_\ ΤΝ кА/ ур н н3с сн3	477,00	1,02	QC- ACN- TFA- XB
890	А Из0' Τ’0 D D oTNTyD нзск СН3 N DkvNAA A d Δ T T \_/7 y=N d D M-N^yy H H3C CH3	485,40	1,25	QC- ACN- AA-XB
891	03° D3CX У D D qOn^P0 НзСрСН3 N d A T if A__A \=N D D M-N^yp H H3C CH3	491,30	0,76	QC- ACN- TFA- XB

- 194 041852

892	0 CH3 Ла Нзусн3 снз ΧΑΥχχ Н Н3С СН3	529,50	1,39	QC- ACN- AA-XB
893	0 сн3 ЛА Аснз н сХ VNVNY А^ н3с η Ϊ | Г \/ AN сн3 сн3 X/ у/ н н3с сн3	517,50	1,48	QC- ACN- AA-XB
894	о сн3 ЛА НзС Гнз „ Нзс'% АЛ/О н3А СНз н3с сн3	531,50	1,00	QC- ACN- TFA- XB
895	0 СН3 Ла Нзу n А ΛγΧΛ сн3 сн3 сн3 X/ у/ Н Н3С СН3	531,00	1,72	QC- ACN- AA-XB
896	О СН3 Ла Нзхснз ν. g XXXVQ- V н н3с сн3	557,00	1,62	QCACNAA-XB
897	СН3 0 η3ΑνΤΛνα н3с 7 1 У 3 а н cYNvM АЧ нзс р || # an τΑν уу н Н3С сн3	503,30	0,86	QC- ACN- TFA- XB
898	нз<А „ 3 η о Н3С 7 1 УСНз ν. μ pvXn Ν^ =ΝΖ Λ Ά γ F # Αν ΛΑν Η H3C СН3	517,30	1,46	QCACNAA-XB

- 195 041852

899	НзСусн3 Ν ΜγΑρ ЧУ/ )=( Н Н3С СН3	515,30	0,85	QC- ACN- TFA- ХВ
900	0 Нз\ ги 7 । У 3 ν. н сУум у НзС А |Г А_# ДЫ )=\ н Н3с сн3	543,40	0,87	QC- ACN- TFA- ХВ
901	Л~~Z со и \\ 1 „СТ δ ^|σ> \ 1 т А ( У0 °У ^z уу°	543,40	1,35	QC- ACN- AA-XB
902	0 Уд НзС>-сн’ ν а к/Чг А сн3 сн3 сн3 /А/ у/ н Н3С сн3	517,30	1,37	QC- ACN- АА-ХВ
903	НзуСНзо НзДыД /х Н3С т 7 । УСНз ν. “ сад н Н3С сн3	545,40	1,15	QC- ACN- TFA- ХВ
904	СН3 0 Η3ΑΝχΜ /X И3С н3сИ У 1 У-сн3 СНз и У Ν N A к НзС γ |Г 'Ν__# y=:N ΑΜν н Н3С сн3	531,50	1,53	QC- ACN- АА-ХВ
905	НзСУСНз ν. ϊχ^ΥτΤγΡ 3 СНз СНз Н Н3С СН3	531,40	1,59	QC- ACN- AA-XB

- 196 041852

906	0 CH3 н3к сн3 Н3с СНз	531,00	1,59	QCACNAA-XB
907	0 СНз оЙ+Й? н Н3С сн3	559,00	1,75	QC- ACN- AA-XB
908	°~Ί фо ,—ζ О—< У'О ω Ζ' со V \--/ I кА х О“ йл	571,40	0,91	QC- ACN- TFA- XB
909	о сн3 5...........ΪΥ Н Н3С СНз	561,00	1,79	QCACNAA-XB
910	Н3С. /СН3 3 Υ О сн3 Н3С Ν^Λ А Н3С °”· /ой? Н Н3С СН3	559,50	1,64	QCACNAA-XB
911	Лу 'γ»., н Н3С сн3	545,50	1,60	QC- ACN- AA-XB
912	О сн3 Δη НзУснз НзС т+ ΑγγΑηΑ сн3 сн3 сн3 АА/ γγ Н Н3С СНз	545,50	1,04	QC- ACN- TFA- XB

- 197 041852

913	0 H3C 1 УСНз Ν ν Ί СН < Τ ΥΥΥ ΥΝ СНз ΥΥχοο н Н3С СН3	515,40	0,90	QC- ACN- TFA- XB
914	0 СН3 Нзс+сНз СНз к+й>=< снз м Н3С СН3	559,50	1,52	QC- ACN- AA-XB
915	0 Ло нАСНз Ν Λο ν./ =ν χ х UkMON НзС СНз Н НзСМСНз	515,30	1,38	QC- ACN- AA-XB
916	0 Ло НзСоНз n> %Н3 Н нзС СН3	517,30	0,81	QC- ACN- TFA- XB
917	О Ло s Ч ЧХ>0Г F н Н3С сн3	519,20	1,51	QC- ACN- AA-XB
918	О Ло НзЛСНз s л ко +О >=< \/ и н3с сн3	529,20	1,60	QC- ACN- AA-XB
919	О Ло НзЛСНз % ΖΝ =Ν; А ^^H / \ F M H3C CH3	537,40	0,90	QC- ACN- TFA- XB

- 198 041852

920	О НЗУ СН3 n 0 н н3с сн3	555,40	1,36	QCACNАА-ХВ
921	0 <\к1 н3с Г А АСНз <% Ам А А 7 VJ г Т γ уу γΝ W уу н н3с сн3	527,20	1,49	QC- ACN- АА-ХВ
922	0 Да НзУснз ,ν rY ЛYrCyP СНз АА/ н Н3с СНз	515,20	0,93	QC- ACN- TFA- ХВ
923	0 Н3С 1 у-сн3 Ν нАПн, AAA А A ' T Гм А СНз Ά-νΎα Н Н3С СНз	529,40	0,96	QC- ACN- TFA- ХВ
924	0 Н3С сн 1 у-сн3 Ν нзсу%н3 XX γ .Г а НзС сн Т iTVy yn 3 4an уу н Н3с СНз	543,40	1,00	QC- ACN- TFA- ХВ
925	0 Н3С 1 у-сн3 N нзс х% fnX НзСДн 1 Г Т Туу YN сн3 \ АА- / \_/ он Г~\ м Н3С СН3	573,50	1,49	QC- ACN- АА-ХВ
926	СН3 0 СН3 H3cYA ΝΫ н3с Н3сИ Υ 1 Ν. 3 СН3 н Γλ/Ν ΝΥ ν нзС у у у_# уы УУ-ν уу н Н3С СНз	545,50	1,59	QC- ACN- АА-ХВ

- 199 041852

927	Нз<Й 0 СН3 h3c'n^n^ НзСусн3 N Η ΓΧΝνΜ ζΟΝ' нзи ρ || А__# \=sN ЧА/ )=( Η H3C СН3	517,20	0,84	QC- ACN- TFA- ХВ
928	А. ?Нз сАр нрсн3 N н Az4vNU Э нзС у |Г # ViN VS )=( Н Н3С СН3	529,30	1,51	QCACNAA-XB
929	О^\ Э СНз ОЛ0 О™’ N н Αν·4 О 7 нзС р || А__# pN W )=( Н Н3С СН3	557,40	1,40	QC- ACN- AA-XB
930	ОН X о СНз Н3С. .N. А А Н3С 3 Y y-СНз N 3 СНз н cXUNXT НзС γ |Г # V^N WN Z )=( Н Н3С СН3	575,00	1,75	QC- ACN- AA-XB
931	0 Ло нЛнз N л An^n A _N Э к ^н’кхк)к о м Н3с сн3	543,00	1,03	QC- ACN- TFA- XB
932	0 Ло НзСуснз нзР WAp Я СН3 СН3 ЧоА/)^ н Н3С сн3	503,50	1,41	QCACNAA-XB

- 200 041852

933	0 Лр А™’ м γΟγγρΟ СНз СН3 н Н3С сн3	517,20	1,48	QCACNАА-ХВ
934	Лр НА= N> Н3сИ СНз А ] KW pN СН3 СН3 )=( Н Н3С СН3	531,50	0,96	QC- ACN- TFA- ХВ
935	О СН3 ЛА НзА ν. л ЛрАрр Л енз АА V Н Н3С СН3	557,40	1,47	QC- ACN- АА-ХВ
936	О сн3 ЛА А Ν Ν ΑΝρΑ Λ \ / ί г Η Λ__Λ ΌΝ CH3 ΑνΧ=( Η Н3С СН3	529,50	1,44	QC- ACN- АА-ХВ
937	О сн3 ЛА НзСр, „ н cA ΥΝνΝΑ A н3с η = Τ μ у_Л pN CH3 CH3 4AnX=( Н Н3С СН3	517,30	1,Ю	QC- ACN- TFA- ХВ
938	О сн3 ЛА Нзуснз N рАуЛгй СН3 СН3 AnXX Н Н3С сн3	531,50	1,53	QC- ACN- АА-ХВ
939	СН3 О СН3 ААЛ АНз 3 СН3 ζ^Ν Λ ξ f II \__// >=Ν СН3 УЛ|ЧН )=( H3C СН3	545,10	1,73	QCACNАА-ХВ

- 201 041852

940	О A. 1 гЛыП нз+ ΓΗ ° 1 1 у-СН3 Ν Η ΧΝνΝΥ иЧ нз° у || к__# pN χχ н Н3С сн3	543,20	1,52	QC- ACN- АА-ХВ
941	к+Ц н3с n н XNvNY /гЛ Ή у |Г У_# pN ОА χχ Н Н3С СН3	515,30	1,50	QC- ACN- АА-ХВ
942	Ш „ОС О Т чаХ1 т /=р СО СО .---- V Q о X	503,20	1,44	QCACNАА-ХВ
943	СН3 0 pAYp Н3С т 7 । У 3 ν. СН3 μ N / Ν' нзс γ γ 'Х__# y=:N чл/ χχ н Н3С сн3	517,00	1,07	QC- ACN- TFA- ХВ
944	СН3 0 H3cYyY Н3С Н3с+ ϊ 1 УСНз N. снз н cA/N ν Υ =ν к нз° у у Ν# y=N ΟΥ-Ν χχ н Н3С сн3	531,30	1,59	QC- ACN- АА-ХВ
945	0 НзУО Нз+ ^ΝχΧγΧ Υ н Н3С сн3 о	571,30	0,85	QC- ACN- TFA- ХВ

- 202 041852

946	0 Ар НзСу-снз ν. л но снз Н н/У	517,30	1,00	QC- ACN- TFA- ХВ
947	Ар НзСр3 ,ν AVA Ч \ 7 Сррр Я/0 н Н3с сн3	557,00	1,03	QC- ACN- TFA- ХВ
948	Αρ Ηρ^3 Л AyUpQ ' Асн3 /=( ОН н Н3С сн3	531,00	1,01	QC- ACN- TFA- ХВ
949	0 Ар НзСр3 У/ ΑγАрр н3с Арн3 /—( он н н3с сн3	533,30	1,04	QC- ACN- TFA- ХВ
950	οΎ 0 УУх нрн3 Н3С СН3 λ Τ' |Г^_(/ pN %αν УЧ н Н3С сн3	545,00	1,81	QC- ACN- АА-ХВ
951	О Ар НзСрн3 л ^уЛрр <> йй Д Н3С сн3 о''о	577,20	1,01	QC- ACN- TFA- ХВ
952	Н || D3CN^^N^ НзСуСН3 N ЧйхйхЯ Л у |Г _А уы 4An у=( н Н3С сн3	464,00	0,98	QC- ACN- TFA- ХВ

- 203 041852

953	ОН S J НзС^М^А н3с Н3сИ 1 1 /СНз N. 3 СН3 N =Ν η Ξ \ |[ # \=Ν СН3 4An)={ Η Н3С СН3	561,20	1,65	QC- ACN- АА-ХВ
954	он S О сн3 ОлЛ ОСНз .% 3 СН3 =n Л а \ у у__(/ ΌΝ CH3 Η Η3ΟΖ CH3	575,50	0,98	QC- ACN- TFA- ХВ
955	ОН S ° ΑϊΊ Όη= ν 3 —з Η CA^MN>A 7 нзс р О \>__# )^N кА/ )=^ н Н3с СН3	561,50	1,55	QC- ACN- АА-ХВ
956	0 Ао НзС+СНз % л AN п-А А Y А нзС СН3	543,40	1,35	QC- ACN- АА-ХВ
957	О Ар HV-3 Υο / \ ‘-о м Н3С сн3	543,50	1,37	QC- ACN- АА-ХВ
958	о сн3 н Н3С сн3	571,20	1,55	QC- ACN- АА-ХВ

- 204 041852

959	О СН3 о н3с сн3	619,30	1,08	QC- ACN- TFA- XB
960	0 сн3 qjr снз 4ΛΝ )=( н Н3С сн3	585,50	1,42	QC- ACN- AA-XB
961	и Ι—-Ζ. ок УО 1 А / 1 ω Ζ—' ω лЧ \—/ т к X 2 Хг	585,30	1,09	QC- ACN- TFA- XB
962	О сн3 кА ОСНз s 9 X W0r F M H3C CH3	579,30	1,92	QCACNAA-XB
963	0 CH3 H3CCH3AX НзСусн3 N key vaa zA к η Ν Y T ЩШ AN oO снз W γ H H3C CH3	587,20	1,85	QC- ACN- AA-XB
964	0 CH3 -i Ша CD3 CH3 A/^N kA H H3C CH3	506,30	1,54	QC- ACN- AA-XB
965	0 CH3 AX A .% °Ч ХШа- 0% CH3 A/^N kA H H3C CH3	523,40	1,46	QC- ACN- AA-XB

- 205 041852

966	0 н3с% ^γΑγρ △ >=< Н3с СН3	515,60	1,01	QC- ACN- TFA- ХВ
967	0 Λ γ Нз%снз % СНз Т О_\ XN xAn )=( н Н3С СН3	517,60	0,91	QC- ACN- TFA- ХВ
968	0 Λγ Нз%СНз Ν _ ΝΗ 7/Ν,.νΜ ,—ν' 7 ξ/ Τ' |J \>__# γΝ н Н3С сн3	487,20	1,46	QC- ACN- AA-XB
969	0 Λγ Нзунз γ γΑγΡ Τη ΛΑν Γ\ м н3с сн3	505,20	1,24	QC- ACN- AA-XB
970	о Αγ н%снз ч ΗΝ Ζ^Ν Λ Ί Τ KW Μν СН3 ΑΑν)=( н Н3С сн3	475,50	0,92	QC- ACN- TFA- XB
971	он ч НзСусн3 Ν ζ^Ν' А т ф Л_С W н Н3С СН3	545,40	1,25	QCACNAA-XB
972	АТУ Н H3CZ сн3	432,10	1,25	QCACNAA-XB

- 206 041852

973	ΗίΖΑ НзСрСН3 м ΑγΥρΥ AP^N )=( н Н3с СН3	416,10	1,29	QC- ACN- АА-ХВ
974	hnAA НзСусн3 N Ζ^' γ p О_A pN AAn )=( H H3C CH3	430,00	1,44	QC- ACN- АА-ХВ
975	HN^ НзСрСн3 N Z^N γ 1 ύ γ \>_# pN H3C^CH3 ΑΛ N )=( M H3C CH3	223,90	1,28	QC- ACN- TFA- ХВ
976	CH3 HN'X НзСрСН3 N h нзс p |[ A_# pN AP-n )=( H H3C CH3	418,10	1,07	QC- ACN- TFA- ХВ
977	HN^ НзСрСН3 N НзС I Г Η э/ PN сн3 ΑΡ-ν)=( н Н3С сн3	418,10	1,08	QC- ACN- TFA- ХВ
978	ΗΝ^ НзСрСН3 Ν AJn^NxV ζ^Ν γ ρ |px>_A pN AP^n )=( H H3C CH3	402,10	1,01	QC- ACN- TFA- ХВ
979	HY H3C 3 Р-n n^7 Э A' 7__\ PN 4An )=( H H3c CH3	416,10	1,31	QC- ACN- АА-ХВ
980	Y н=суснз ^υυΡυΡ Α/Ά )=( н Н3с СН3	416,10	1,02	QC- ACN- TFA- ХВ

- 207 041852

981	G IZA? XX	402,10	0,99	QC- ACN- TFA- ХВ
982	HN^J Изу CH3 N On N0 0 Λ p |T __(/ у N <O N yy H H3c CH3	416,20	1,31	QC- ACN- АА-ХВ
983	HN^ НзСуСН3 N НзСкс'-<00 Z^N Λ Ί у ryJ уы CH3 C0-N yy H H3C CH3	432,10	1,19	QC- ACN- TFA- ХВ
984	HN^ НзС N Onn.7 0 Λ у у у_(/ у ν 00 N yy н Н3С сн3	402,10	1,01	QC- ACN- TFA- ХВ
985	игу нусн3 сУгиР 00 N уу н Н3с сн3	402,10	1,32	QC- ACN- АА-ХВ
986	/СН3 HNy' НзСу-СН3 N <00 0 Л у Т р_/ уи н Н3с сн3	432,40	1,45	QC- ACN- АА-ХВ
987	HN^ 0СН3 N Н0\/00 /0 Λ У у \>_# уы 00 Ν уу н Н3с сн3	420,00	1,27	QC- ACN- АА-ХВ
988	НЫУ0Н3 зСу-СН3 Ν О000 0 т ] у уы 00 Ν Ут и Н3С сн3	418,40	1,36	QC- ACN- АА-ХВ

- 208 041852

989	ΗΝ^ Ун3 N H сТАУ /У НзС у А А_# V^N АаУ /=\ Н Н3С СН3	404,40	1,25	QCACNАА-ХВ
990	ΗΝ^ΜΑ^ N УЧ7 Т\ н н3с сн3	418,40	1,26	QCACNАА-ХВ
991	СНз HN^ НзУсН3 N ама У Т II Т\_/ VN СНз )=/ Н Н3С СНз	418,20	1,50	QC- ACN- АА-ХВ
992	СНз НЫ^УснТу-СНз N УN nV у Т А/ \=ν \Αν /=\ Η Н3С СН3	432,30	0,94	QC- ACN- TFA- ХВ
993	СНз ηνΤ НзСусн3 Ν УN vNy У = II η \# an СНз н Н3С сн3	418,50	1,37	QCACNАА-ХВ
994	нгУ НзУсн3 N ноУ/N nA =n у А _# MN ΑίΑ-Ν )=( н Н3с СНз	420,00	1,20	QC- ACN- АА-ХВ
995	н .Νχ НзС н3с у·! 3 усн3 Ν Tn ν^7 у __<7 ΑΝ ΑίΑ-Ν )=( н Н3С СНз	418,10	1,15	QC- ACN- АА-ХВ
996	СНз rNA НзАсн’ ν. НзА ATP н н3с сн3	502,30	0,81	QC- ACN- TFA- ХВ

- 209 041852

997	CH3 Н3С III У 3 Ν. Н3%A An nA А э 1 ° II I \ СН3 кА/ ДД Н Н3С СН3	503,30	0,81	QC- ACN- TFA- ХВ
998	СН3 Н3с О 1 / N^ V Μ Ν 7 _n g н3с'% Ύ Τ>—/ τν \Д дд н н3с сн3	524,20	0,82	QC- ACN- TFA- ХВ
999	н3с^сн3 ΗΝ ДсНз Ν Ζν νΥ z-N у Ду_/ ^N \An дд н Н3С сн3	418,10	1,00	QC- ACN- TFA- ХВ
1000	χΝ^-д НзСч сн г А\ Г 3 N к A N А А 0 I V к ДИ снз An ДД Н3с сн3	434,30	1,00	QC- ACN- TFA- ХВ
1001	nh2 Ч А ГН । У 3 N. hn n А^ /г^ ( д Дк—/ д^м χΑ-ν дд н Н3С сн3	364,00	1,09	QCACNАА-ХВ
1002	н3сч Н ДСНз Ν. hn/^n n A к Hj у Д к_\ ΥΝ од г\ Ν Н3С СН3 н3сх +н3	449,10	0,79	QC- ACN- TFA- ХВ
1003	СН3 hYh НзС\.гн Ду у-снз N z-N j у Дк_/ А YA/ дд н Н3С сн3	444,30	0,81	QC- ACN- TFA- ХВ

- 210 041852

1004	ΪοΑΑ h3c А А. ы У ’ .% 3 WN Ν<7' Λ-Ν / у Τ Д_Η yN ΛΑν уу н Н3с СН3	473,90	0,99	QC- ACN- TFA- ХВ
1005	нзС η2ν^ο =ν 4 у /Г \>__<7 yN уу н Н3С сн3	473,50	1,07	QC- ACN- АА-ХВ
1006	О Аа СН3 X X/—\ XN An у=( н Н3С сн3	500,90	1,32	QC- ACN- АА-ХВ
1007	ο,Α Аз . НзС< АМгр уу н Н3С сн3	522,10	1,44	QC- ACN- АА-ХВ
1008	NC^NH Н3С. АПЛ УСНз N. АА А Ч у ΊΓ __<7 у Ν мЧ уу н Н3С СНз	440,90	1,57	QC- ACN- АА-ХВ
1009	HVNX Аснз Ν снз АУ ДА Т к Д/ yN 4a^n уу Н Н3С СН3	458,20	1,36	QCACNАА-ХВ
1010	u \ _ Нз°\ СИ НзССН3 ИЛ м У 3 N 3 on nA ,-n ] у η \>__<7 у Ν ΑΑνΖ УУ н Н3С СН3	472,20	1,53	QC- ACN- АА-ХВ
1011	СИ н3с Аул УСНз Ν- kNv NA А 1 у ίΓ\>_/ yN 4A^n уу н Н3С сн3	458,20	0,76	QC- ACN- TFA- ХВ

- 211 041852

1012	^NA H3C аУл Уснз n. A N N./ ^Nz Л Y Y \>_# AN УУ|ЧН )=( H3c CH3	486,20	0,79	QC- ACN- TFA- ΧΒ
1013	ГИ Η3°. rH Q. / 3 XCH3 An n.7 η у γ γ \=Ν УУ^Ы /=( Η Н3С СН3	460,20	1,02	QC- ACN- TFA- ΧΒ
1014	У ил н3с 1 \ \--Апз К| CN ИЦ. м / ,% AN.,N^7 Z^N / у γ γ_# \=ν УЧ у=( Н Н3С СН3	455,10	1,44	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
1015	Н3С сн3 Αγγ м / 3 /А, A-Ν л—N / Υ γγ_Г Α=Ν УУ У( Η Н3С СН3	444,20	0,83	QC- ACN- TFA- ΧΒ
1016	ΗΝχ Н3С ААЛ ХСН3 о-СН3 An /=/ τ χχ—С Χν Η Ν	404,20	1,06	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
1017	НзСх..^ Η г Ν^ НзС\ rui ΑΧΛ у-сНз о-СНз Αν. ,ν. 7 /=/ Ца—CAn Vv	418,20	1,13	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ
1018	HjC^NA H3C A-Ал у-сНз о-СНз An Νχ^7 /=/ X XX—C Xn Η	432,10	1,00	QC- ACN- TFA- ΧΒ
1019	УУД нзС снз Ат, n Ус7а°-сн·- χχχ—ΓχΝ Α^ν ^-ν4 Η Ν	446,20	1,32	QC- ACN- ΑΑ-ΧΒ

- 212 041852

1020	СНз НзС^ЫП Н3С CA-p у-СН3 о-СН3 V-N. /N. 7 ,=/ —О^ Η	446,20	1,27	QC- ACN- AA-XB
1021	НзСХи Н3с н0 сн Асн3 о-сн3 СНз AL· nA /=/ ί ХХ—С Χν Η hr	476,20	1,23	QC- ACN- AA-XB
1022	H3CNM Η С Ν \ Н3С μυ У 3 А А/А к Т ф \>_γΝ \Αν γγ н Н3с СН3	415,10	1,35	QC- ACN- AA-XB
1023	СНз Η3ΧνΥ н3с ΜΥ γΟΗ3 Ν z^N к T ф \>_# γΝ \An W н Н3С сн3	443,20	1,46	QC- ACN- AA-XB
1024	ο^γ Н3С ν—у \ / з А/М ζ^Ν к φ| ф \>__γΝ γγ Н Н3С СН3	485,20	1,44	QC- ACN- AA-XB
1025	н3с YAny Н3С \ \ Ι-An у-сн3 0 ,χΧ у ф # γΝ \Αν γγ н Н3С сн3	485,20	1,37	QC- ACN- AA-XB
1026	Мму Н3С о4=о мл ы У 3 .% 1 А л—ν / СН3 ф γγ_А γΝ ΑΔν γγ н Н3с сн3	507,30	1,46	QC- ACN- AA-XB

- 213 041852

1027	О Н3С N У™3 N н3с' хн3 ΛΑνΑ η у у Υ# An γχ н Н3с сн3	971,40	1,51	QC- ACN- АА-ХВ
1028	иА \ НЗи\ ГН СН3 АД .. У 5 Υ 3 Х/Х =Ν 7 у у Υ# AN xXn уу н Н3С сн3	473,10	1,34	QCACNАА-ХВ
1029	Дм-; н3с ί Ад У-сн= ν. H2nX ХЛХ ] у У # AN aAn УХ н Н3С сн3	472,30	0,93	QC- ACN- TFA- ХВ
1030	y^NA Н3с А АД Д' ·νυ нзС 'φ у у_χ AN \Yn ух н Н3С сн3	521,30	1,31	QC- ACN- АА-ХВ
1031	ХИ Н3САСН о Ад \ 3 ,Ν^ сн3 ΙΧνΧ =ν Λ у У S# An xXn УХ н Н3С сн3	459,30	0,82	QC- ACN- TFA- ХВ
1032	0 /Л НуСНз ,Ν^ Λ ^N^N^ J ^n Y H3C FhX у XyXyN χΥΝ УХ H H3C CH3	475,30	1,45	QC- ACN- АА-ХВ
1033	САХА v )=° О X X s 71/	529,40	1,27	QC- ACN- АА-ХВ
1034	0 CH3 ΛΑ НзАснз л Хууа сн3 CH3 XAN/yx н Н3С сн3	503,00	1,43	QCACNАА-ХВ

Пример 1035. 1 -(Аминометил)-4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил1 Н-пирроло[3 ,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексан-1 -ол

Промежуточное соединение 1035А:

4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1 H-пирроло [3 ,2-Ь]пиридин-5 -ил)-1 -(нитрометил)циклогексанол он o₂n

Н₃С СН₃ (_1035А)

В сосуд емкостью 2 драм добавляли 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексан-1-он (0,200 г, 0,498 ммоль), МеОН (5 мл), диэтиламин (0,052 мл, 0,498 ммоль) и нитрометан (0,269 мл, 4,98 ммоль). Затем 20 мкл воды добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 5 суток при 25°С. Реакционную смесь концентрировали в потоке газообразного азота, разбавляли водой и перемешивали в течение 30 мин. Белый осадок отфильтровывали и промывали водой и сушили воздухом с получением 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-1-(нитрометил)циклогексанола (0,200 г, 0,552 ммоль, 100% выход) в виде белого твердого вещества. Время удерживания при ЖХМС 0,64 мин [Методика А]. МС m/z: 363,2 (М+Н).

- 214 041852

Пример 1035.

В бомбу Парра добавляли 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-1-(нитрометил)циклогексанол, и 1:1 этилацетат: МеОН (7 мл). Сосуд барботировали газообразным азотом и 10% Pd-C (0,053 г, 0,050 ммоль) добавляли. Бомбу помещали на аппарат Парра и с помощью насоса барботировали газообразным азотом три раза и обратно наполняли газообразным водородом. Реакционный сосуд оставляли встряхиваться в течение 6 часов при 40 фунтов на кв. дюйм. Реакционную смесь разбавляли МеОН и затем фильтровали через слой целита и концентрировали. Остаток суспендировали в DMF (2 мл), фильтровали через шприцевой фильтр с найлоновой мембраной 0,45 мкм. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: XBridge С18, 200 мМх19 мМ, 5-мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 0-минутное выдерживание при 6% В, 6-42% В в течение 28 мин, затем 6-минутное выдерживание при 100% В; Скорость элюции: 20 мл/мин; Температура колонки: 25°С. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили методом центробежного испарения с получением 1-(аминометил)-4-(2(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]πиридин-6-ил)-3-изоπроπил-1H-πирроло[3,2-b]πиридин-5-ил)циклогексан-1-ола (0,8 мг, 0,00185 ммоль, 0,4% выход), m/z (432,9, М+Н). Время удерживания, 1,253 мин с использованием ЖХМС Колонка: Waters Acquity UPLC BEHC18, 2,1 х50 мм, 1,7 мкм частицы; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,15-10,98 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,60 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,08-6,93 (m, 1H), 4,80-4,80 (m, 1H), 3,33-3,19 (m, 1H), 2,91 (br d, J=7,0 Hz, 2H), 2,68 (br d, J=7,0 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,70 (br t, J=15,9 Hz, 4H), 1,40 (br d, J=6,4 Hz, 8H).

Соединения согласно следующим примерам получали в соответствии с общими методиками, опи санными в приведенных выше примерах.

Таблица 3

№ np.	Структура	Набл. МС ион	вр. удер ж.	QC Методи ка
1035	HO _ НС н3% Г1, / ] | уснз N Η3Ν /А у [ У__(/ pN к+Р yp н H3C СНз	433,10	1,24	QC- ACN- АА-ХВ

- 215 041852

1036	^уСНз YyAJ \ΥΝ \^κ, Η ο	470,30	1,27	QC- ACN- АА-ХВ
1037	Ο'·') НзС сн Τ 1 у-СНз о-СНз кЛ/N. 7 =/ H	487,30	0,75	QC- ACN- TFA- ХВ
1038	A НзС ill уснз N CH3 =N η у yyy yN \An oo H H3C CH3	487,40	0,82	QC- ACN- TFA- ХВ
1039	A ,N. H3C Г ΥΊ Υ™3 CH3 =n A у у YY yN \Y o=\ H H3c CH3	487,40	0,82	QC- ACN- TFA- ХВ
1040	H3C H3cY kN./\ H3C YY УСНз y Z^N' Λ у у \>_# ум \YN oo H H3C CH3	471,40	1,00	QC- ACN- TFA- ХВ
1041	H3Y _ H3Y.CH HO-A N^/Y у-СНз N X-Z у у # O^N \YN n\ H H3C CH3	473,20	1,38	QC- ACN- АА-ХВ
1042	ζ°Όλ НзС\-сн НзС Ln γ Χ-Ζ ]| у X)__# O^N γγγ οο н Н3с сн3	473,40	1,39	QC- ACN- АА-ХВ

- 216 041852

1043	н ΗΑ CH ΝΑ \ V-СНз N А V AA Ач \ \ А А А 'Ν_// y=N \An /={ 0 н H3C сн3	535,10	0,99	QC- ACN- TFA- ХВ
1044	А НзМсн НОЛыД \ / 3 А ν аМ а; </ ]| у \>_# )^n \An )=( н н3с сн3	473,30	0,84	QC- ACN- TFA- ХВ
1045	ζ°Ά+ НзС\_сн н3с vnA) γΆ n V АМ Ач A А А Л_# γ=Ν ЧЧ )=( н Н3С СНз	473,30	1,01	QC- ACN- TFA- ХВ
1046	Η0Ά НзС\-сн VnA / 3 А V АМ А ΑΎ Αγ_# ν^ν \Αν )=\ Н Н3С СН3	459,30	0,81	QC- ACN- TFA- ХВ
1047	0 Кд _ Н 3С ей Н3С-Д \.nA+ у-СН3 Ν ГН \ AnA z^n I СН3 AZA АЛ # γ=Ν ΚΜνζ )=( н H3c СН3	514,40	1,22	QC- ACN- AA-XB
1048	СН3 Η3ΑΝ^χ H3C T Т 1 А 3 А СНз VvNA A Y Т А у_7 vn \Kn )=( н Н3С сн3	459,00	1,08	QC- ACN- TFA- ХВ
1049	Н°А НзСАСН MnA АНз N. t АА Ач A A A γ_# γ^Ν \An )=( н Н3С СН3	459,10	0,75	QC- ACN- TFA- ХВ
1050	0 Л____ Н3С H3C-N^ \ N-АК уСНз N сн ν АА z^n ' СН3 А/А АЛ <7 TN \An )=( н Н3С сн3	514,40	0,87	QC- ACN- TFA- ХВ

- 217 041852

1051	On НзС Τ 1 У-СНз Ν кк^лл αν к W-N )=( Η Н3С СН3	443,10	1,45	QC- ACN- AA-XB
1052	Н3С НзсАо An-xOo h3c Τ ι УСНз ν. У __7 \^Ν Vk )=( Н Н3С СН3	471,10	1,04	QC- ACN- TFA- XB
1053	0 \' _ 0=S^\ V?N^^ Нз% пн 1 1 λ^3 N k^^Nok ON a у T _7 \O \An )=( H H3C CH3	533,50	0,56	Al
1054	H H3C N^. H3C nu н3сИ I I УСНз Ν. 3 СНз UvNV An A у j __7 V^N \An )=( H H3C CH3	459,50	1,54	QC- ACN- AA-XB
1055	r° ΧγΑ пр Τ 1 у-снз Ν Τ Г \>__# \==N )=( H H3C CH3	485,50	1,45	QC- ACN- AA-XB
1056	H H3C N^^ H3C ch Н3сИ I I r^3 N. СНз =N к у ηΤ^)_7 \^N W^N )=( H H3C CH3	459,10	1,48	QC- ACN- AA-XB
1057	r° \-N^^ H3C Τ 1 у-сн3 N /О' к У ΊΓ __7 \^N \An )=( H H3c CH3	485,20	0,81	QC- ACN- TFA- XB

- 218 041852

1058	Оснз \Αν Υς н Н3с сн3	475,00	1,59	QC- ACN- АА-ХВ
1059	\ Ζ^Ν Λ =-/ || 1 γ__(/ ΟΝ \Αν )=ο н Н3с сн3	513,40	0,85	QC- ACN- TFA- ХВ
1060	ο-, ТОл ΑΗ3 =, AvtmOn )=ο н Н3С сн3	499,10	1,41	QC- ACN- АА-ХВ
1061	PO Н3С QCnvy УСНз о, L ААаА zO =-/ у ητ 'к__# )=ν ΑΑν Υς н н3с сн3	499,40	0,83	QC- ACN- TFA- ХВ
1062	/—\ н3с ΥΥθΛ УСНз .о =-/ у ф +__/ )=N %an уо н Н3С сн3	475,00	1,80	QC- ACN- АА-ХВ
1063	0-J Оал НзУНз % ΡΑν )=о н Н3С сн3	499,40	1,02	QC- ACN- TFA- ХВ
1064	°^η НзС Τ 1 >-CH3 Ν. /А у Г )==Ν M=N )=о н Н3С сн3	473,00	1,82	QC- ACN- АА-ХВ

- 219 041852

1065	НзС Mays МСНз a v AM Ά л О у ΊΓ _(/ V?N yOn ρ=\ H H3C CH3	499,20	1,61	QC- ACN- AA-XB
1066	нАсн iM Λ AM Γν χ YA'N M( H H3C CH3	513,50	0,85	QC- ACN- TFA- XB
1067	/—\ H3C ρΧ/ΝΆΛ АСНЗ /°“СНз F \ A^N\A /=( Ao—C An H n	477,20	0,77	QC- ACN- TFA- XB
1068	0-j A—\ H3C / nA ΜΗ3 /°“СНз о \ Y/N^V =/ ^MLAo—C An H	501,30	0,78	QC- ACN- TFA- XB
1069	9~\/\ H3C M?NY--\ ACH3 O-CH3 \ a^n^a /=( Ao—C An A^n A H N	501,00	0,99	QC- ACN- TFA- XB
1070	?O _ ^зС\^сн \/\ Nx/7 pCH3 o-CH3 Ao—C An ^^N A H N	501,00	1,00	QC- ACN- TFA- XB
1071	°A An^o ha rH T 1 рсн3 o-ch3 A^^N^O. /=( X Ao—C An H N	475,30	1,52	QC- ACN- AA-XB
1072	A НзАен Α,νΑ АСНз о-сн3 F \ Ар^Д /А Ао—С An н	477,40	0,81	QC- ACN- TFA- XB

- 220 041852

Биологические анализы

Фармакологические свойства соединений по настоящему изобретению можно подтвердить с помощью ряда биологических анализов. На соединениях по настоящему изобретению были проведены представленные далее иллюстративные биологические анализы.

Анализы с использованием репортера ингибирования TLR7/8/9

Для скрининга ингибиторов человеческих рецепторов TLR7, TLR8 или TLR9 с применением индуцируемого репортерного гена SEAP (секретируемой эмбриональной щелочной фосфатазы) под управлением минимального промотора гена IFN-β, слитого с пятью сайтами связывания NF-кВ и АР-1, использовали клетки HEK-Blue™ (Invivogen), сверхэкспрессирующие данные рецепторы. Если вкратце: клетки высевали в 384-луночные планшеты Greiner (15000 клеток на лунку в случае TLR7, 20000 в случае TLR8 и 25000 в случае TLR9), а затем обрабатывали тестируемыми соединениями в DMSO с получением конечного диапазона концентраций зависимости ответа от дозы, т.е. диапазона от 0,05 нМ до 50 мкМ. После 30-минутной предварительной обработки соединением при комнатной температуре клетки затем подвергали стимуляцией лигандом TLR7 (гардиквимодом в конечной концентрации 7,5 мкМ), лигандом TLR8 (R848 в конечной концентрации 15,9 мкМ) или лигандом TLR9 (ODN2006 в конечной концентрации 5 нМ) для активации NF-kB и АР-1, которые индуцируют выработку SEAP. После 22-часовой инкубации при 37°С, 5% СО₂, уровни SEAP определяли путем добавления реагента для детекции HEK-Blue™ (Invivogen), среды для культивирования клеток, которая позволяет детектировать SEAP, в соответствии с указаниями производителя. Процент ингибирования определяли как% снижения сигнала HEK-Blue, присутствующих в лунках, обработанных агонистом плюс DMSO, по сравнению с лунками, обработанными известным ингибитором.

- 221 041852

Таблица 4. Данные анализа с использованием репортера для TLR7/8/9 (NT = не тестировали)

№ примера	TLR7 1С50 (нМ)	TLR8 1С50 (нМ)	TLR9 IC50 (нМ)		№ примера	IC50 TLR7 (нМ)	IC50 TLR8 (нМ)	IC50 TLR9 (нМ)
1	20	3,8	7734		540	1,1	1,4	1951
2	1,7	0,27	7325		541	1,2	0,36	1429
3	0,93	1,1	8542		542	24	17	9235
4	0,60	0,71	1072		543	14	5,3	2279
5	471	4063	37		544	И	6,4	5660
6	0,30	3,2	625		545	22	7,5	2464
7	4,4	52	8124		546	9,5	1,6	1379
8	4,7	21	8554		547	0,27	0,55	789
9	1,7	8,2	2248		548	0,71	0,98	1090
10	0,42	5,3	1053		549	1,8	18	401
11	1,7	21	6794		550	0,87	15	796
12	10	1,6	10102		551	0,94	5,5	582
13	3,2	1,9	5020		552	0,83	2,1	4099
14	11	4,2	4331		553	0,63	3,2	537
15	7,3	4,3	1940		554	1,5	2,5	2861
16	0,60	2,1	635		555	0,85	з,о	341
17	3,7	7,7	1097		556	1,7	1,1	5079
18	14	14	1494		557	0,66	1,2	440
19	125	73	6023		558	1,2	5,6	3427
20	2,7	1,3	614		559	0,72	4,6	4923
21	91	46	>50000		560	1,2	1,0	3821
22	56	12	21148		561	0,64	з,о	5653
23	>3125	>3125	>50000		562	1,9	1,1	6484
24	40	2,7	13976		563	0,83	2,4	4257
25	181	117	11662		564	7,9	4,2	1764
26	1769	2131	>50000		565	8,8	6,9	3224
27	>3125	>3125	>50000		566	24	18	18988
28	263	1496	>50000		567	18	18	2325
29	4,6	2,7	2832		568	6,0	3,8	2081
30	70	43	22593		569	И	з,о	2183
31	13	19	6059		570	10	57	143
32	7,3	6,9	1883		571	7,5	2,1	813
33	6,5	1,9	1915		572	4,6	25	1197
34	17	6,0	1218		573	0,99	9,1	3234
35	589	282	13783		574	з,о	47	11936
36	>3125	>3125	22084		575	0,44	121	1352
37	1269	465	>50000		576	NT	NT	NT
38	21	5,2	44362		577	0,69	7,4	1881
39	40	4,8	NT		578	0,53	287	4190
40	24	1,7	7956		579	0,39	79	1838
41	264	177	>50000		580	0,41	8,7	1789
42	178	57	>50000		581	0,30	79	4920
43	2,0	7,8	560		582	0,99	12	7463
44	12	15	3374		583	0,32	5,1	1552
45	22	20	7280		584	0,24	29	2006
46	4,3	4,9	1682		585	0,46	8,6	1839
47	NT	NT	NT		586	0,75	98	2897
48	7,4	9,3	31274		587	0,31	27	1408
49	1,0	0,62	2673		588	2,3	42	16107
50	0,49	0,39	2839		589	0,25	62	1062
51	5,1	7,0	16309		590	з,о	4,7	3549
52	7,9	20	NT		591	4,8	7,7	2852
53	0,62	0,23	1988		592	2,9	7,4	2244

- 222 041852

54	2,9	2,8	10376		593	1,4	2,6	974
55	2,1	0,39	3340		594	3,9	16	7906
56	2,0	1,1	6340		595	122	>3125	10867
57	7,4	1,3	5070		596	13	67	3204
58	1,3	0,72	1969		597	1,3	1,2	918
59	1,3	1,1	2376		598	0,81	3,1	949
60	5,6	5,9	20242		599	2,7	4,8	3047
61	4,4	1,8	2411		600	0,75	6,2	2051
62	3,8	1,5	11497		601	46	46	>50000
63	7,4	4,0	42357		602	1,2	6,8	1430
64	3,8	1,6	5084		603	1,5	5,2	1190
65	1,9	1,3	25112		604	2,8	2,5	5914
66	1,4	0,98	3870		605	13	17	4244
67	0,98	0,42	963		606	2,3	3,9	1711
68	1,4	0,79	6300		607	2,1	2,6	1142
69	1310	1314	25816		608	1,1	6,1	1713
70	2,3	1,2	2967		609	2,6	23	2718
71	99	31	3897		610	1,5	14	1771
72	2,9	0,90	3416		611	8,4	17	1933
73	29	5,7	24942		612	13	56	3927
74	2468	2562	>50000		613	2,0	3,2	1243
75	18	9,8	>50000		614	1,9	13	1014
76	34	15	>50000		615	2,4	7,9	1958
77	4,8	2,0	11648		616	3,6	1,5	1282
78	3,7	10	3171		617	2219	1325	20509
79	373	355	9724		618	4,8	4,6	3699
80	1,3	1,6	4558		619	0,43	з,о	865
81	1,3	0,95	20099		620	0,73	2,4	223
82	0,77	0,41	6376		621	7,0	7,5	14661
83	3,6	6,9	5445		622	30	14	5071
84	2196	>3125	>50000		623	1,6	2,0	3127
85	1,8	5,8	5178		624	з,о	2,0	2568
86	7,5	2,9	>50000		625	0,72	10	978
87	3,5	0,58	>50000		626	29	8,0	13454
88	68	91	3595		627	7,9	18	4504
89	0,51	0,59	3258		628	2,1	3,3	343
90	0,57	4,2	4999		629	2,6	6,5	1920
91	0,68	0,53	6311		630	1,9	14	1284
92	0,87	0,78	3992		631	4,0	1,9	3067
93	5,3	7,2	35043		632	3,1	2,2	439
94	1,0	1,4	9352		633	40	33	25537
95	4,9	3,6	>50000		634	2,0	3,0	2374

- 223 041852

96	1,5	0,28	9430		635	5,7	1,1	1785
97	28	4,1	>50000		636	46	28	21593
98	0,74	0,72	5226		637	3,8	0,53	1359
99	0,51	2,9	4303		638	2,9	7,3	1272
100	3,2	0,55	6146		639	0,98	1,9	1472
101	3,7	0,25	6402		640	4,9	4,9	13508
102	12	5,1	>50000		641	9,2	3,5	3344
103	7,3	2,6	NT		642	14	26	18090
104	2,3	0,75	4161		643	5,4	5,3	3170
105	3,9	0,15	9237		644	2,7	4,5	2690
106	2,2	0,28	7779		645	21	303	4087
107	2,2	0,37	5627		646	2,1	11	4140
108	2,5	0,99	3512		647	2,3	26	5888
109	3,6	1,3	8014		648	2,1	40	2073
ПО	1,9	0,76	4544		649	6,2	10	3283
111	NT	NT	NT		650	6,7	18	3125
112	2,2	1,2	6009		651	1,7	24	687
ИЗ	1,4	0,95	3363		652	3,0	22	1600
114	4,7	1,8	7590		653	5,5	13	13221
115	1,2	0,49	3482		654	6,4	9,6	4917
116	9,7	5,0	35642		655	1,4	11	2069
117	1,4	0,81	5643		656	1,4	4,7	1853
118	1,8	0,86	5581		657	2,1	10	842
119	1,8	0,96	14141		658	3,8	8,2	13603
120	2,3	0,60	5487		659	12	24	8538
121	3,4	0,80	6348		660	3,3	15	14410
122	1,7	1,1	7251		661	2,3	5,5	13871
123	1,9	6,3	8648		662	1,8	1,0	9030
124	1,2	4,7	5786		663	3,5	9,9	21144
125	2,6	0,66	6544		664	22	14	38509
126	5,9	1,5	6117		665	34	17	>50000
127	4,6	0,48	5898		666	0,73	1,6	6563
128	5,4	2,6	35374		667	145	711	>50000
129	6,7	1,3	22827		668	1,7	22	17531
130	4,3	4,7	>50000		669	7,4	5,6	31553
131	з,з	0,63	8572		670	56	58	>50000
132	2,8	0,51	7393		671	1,4	2,1	4480
133	4,3	1,4	>50000		672	4,7	90	6244
134	3,7	1,1	26146		673	5,2	6,9	14419
135	4,7	1,6	13167		674	32	48	>50000
136	5,7	0,79	8223		675	9,7	4,6	14462
137	5,6	1,3	8446		676	1,0	2,5	5718

- 224 041852

138	И	4,6	>50000		677	17	53	>50000
139	37	14	>50000		678	36	29	>50000
140	127	186	>50000		679	16	5,8	20652
141	134	148	>50000		680	12	5,2	1058
142	107	45	>50000		681	104	199	4236
143	7,8	4,5	>50000		682	16	24	1052
144	8,4	1,2	>50000		683	12	13	322
145	1,5	0,49	8201		684	14	13	365
146	5,6	2,5	12892		685	32	39	1576
147	5,0	0,26	18656		686	>3125	>3125	>50000
148	97	16	>50000		687	39	16	5774
149	9,3	0,40	19497		688	8,4	23	177
150	12	2,7	>50000		689	И	42	433
151	1,2	1,2	11995		690	15	31	288
152	2,7	1,6	5877		691	И	9,2	315
153	0,87	1,6	7150		692	43	58	1528
154	1919	600	>50000		693	6,5	15	437
155	401	56	>50000		694	2309	2850	14611
156	1,5	0,79	6752		695	42	20	3952
157	2,2	1,2	8844		696	75	36	1311
158	2,3	0,96	8256		697	20	111	919
159	2,4	1,0	7735		698	12	28	1004
160	1,8	1,2	10645		699	12	46	430
161	1,4	0,92	5918		700	26	43	2328
162	2,8	2,8	23098		701	49	15	1748
163	9,7	5,0	24797		702	41	14	2228
164	33	2,0	19767		703	8,9	16	326
165	И	0,68	22656		704	И	13	166
166	1,5	18	2189		705	18	15	655
167	0,43	1,7	156		706	8,5	18	1020
168	0,89	3,4	658		707	1,5	5,3	1412
169	3,1	21	1224		708	12	280	>50000
170	2,0	17	1411		709	2330	>3125	>50000
171	0,45	1,8	560		710	2,0	3,2	4665
172	1,9	13	1792		711	2,0	2,9	1699
173	2,0	10	578		712	1,9	И	3145
174	4,3	37	1468		713	6,2	28	4878
175	0,35	2,0	926		714	1,8	9,3	203
176	5,2	84	16006		715	1,7	И	8707
177	0,28	2,5	148		716	0,74	6,7	2526
178	0,48	1,8	895		717	1062	1101	2525
179	0,92	7,0	1741		718	9,6	3,6	6211

-225 041852

180	2,8	И	1871		719	2,8	7,0	2596
181	1,7	13	561		720	13	94	20336
182	0,48	1,1	301		721	0,41	0,53	982
183	5,6	15	1031		722	6,5	46	18477
184	8,8	18	2054		723	0,99	2,4	4391
185	38	110	10316		724	0,63	2,0	2194
186	2,2	9,3	1011		725	0,62	1,9	2059
187	2,1	20	4221		726	1357	2090	39366
188	0,29	2,5	158		727	3,6	3,2	3352
189	1,6	6,7	313		728	0,74	0,67	3538
190	0,80	2,8	353		729	1,1	1,3	1941
191	0,90	2,7	202		730	3,3	23	10526
192	3,1	19	1106		731	4,6	15	1640
193	1,5	6,0	648		732	10	70	4834
194	8,6	47	3594		733	53	1014	>50000
195	0,80	4,3	530		734	26	252	>50000
196	1,7	10	712		735	25	61	262
197	0,34	1,7	134		736	631	269	>50000
198	ι,ο	7,8	1142		737	0,59	0,55	7774
199	0,16	6,4	1189		738	0,46	0,89	6226
200	1,8	8,5	773		739	0,85	1,6	5324
201	1,5	6,0	570		740	2,2	5,1	623
202	3,8	28	2030		741	1,9	6,5	3034
203	2,0	7,9	537		742	2,9	3,1	4580
204	0,98	2,9	1332		743	3,6	8,4	1881
205	0,42	ι,ο	134		744	2,0	7,1	3058
206	9,5	22	2389		745	2,2	5,8	2446
207	1,9	4,4	253		746	1,1	10	3106
208	2,2	16	1350		747	0,59	4,1	7379
209	0,71	4,0	641		748	7,5	15	37886
210	>3125	>3125	>50000		749	2,9	2,6	14893
211	1,1	6,8	585		750	1,2	3,7	6145
212	3,4	6,8	1192		751	13	7,3	26035
213	9,5	17	706		752	0,38	0,53	10266
214	3,9	6,3	833		753	3,8	12	27862
215	6,0	7,6	2254		754	5,2	1,7	5432
216	5,1	18	416		755	2,8	6,2	3734
217	5,0	8,6	522		756	3,9	6,0	9055
218	8,5	20	389		757	0,70	1,9	5215
219	3,9	8,0	2484		758	0,89	1,7	18200
220	6,7	6,1	1020		759	3,8	14	38197
221	3,7	13	435		760	4,2	27	7629

- 226 041852

222	5,8	21	657		761	9,0	14	8170
223	0,60	1,4	485		762	3,8	8,6	18318
224	1,5	4,2	718		763	3,8	2,6	4579
225	4,0	35	3360		764	1,9	2,8	14428
226	2,7	14	1790		765	5,6	3,5	10263
227	2,0	7,7	926		766	0,86	1,2	3512
228	з,з	23	2387		767	5,4	2,9	8300
229	19	18	1709		768	6,4	9,6	20957
230	38	33	2460		769	1,3	4,5	5569
231	0,61	з,о	365		770	И	24	18183
232	з,о	9,8	484		771	4,3	9,2	9843
233	И	24	2662		772	3,2	10	4713
234	1,6	5,0	435		773	3,0	4,6	2706
235	ι,ο	2,0	929		774	3,7	5,7	18596
236	3,9	2,8	376		775	3,8	4,4	8447
237	20	19	18183		776	6,0	5,3	13088
238	0,71	0,97	297		777	9,2	7,4	14795
239	106	181	>50000		778	2,7	2,3	7908
240	5,4	16	5076		779	7,3	И	34519
241	2,0	2,9	1754		780	1,9	5,4	5225
242	1,5	15	2407		781	И	18	14380
243	7,6	9,5	999		782	1,3	4,7	5736
244	1,6	8,2	2349		783	1,8	3,9	8377
245	2,7	4,7	343		784	2,9	9,4	4527
246	1,9	2,6	4283		785	8,0	13	4684
247	1,2	1,2	825		786	7,7	12	14676
248	1,5	13	1785		787	9,4	4,9	12254
249	25	7,3	5978		788	2,1	3,2	8302
250	26	57	13721		789	3,2	3,7	13321
251	8,6	13	1754		790	0,42	0,85	8810
252	8,0	10	7255		791	5,3	1,1	18146
253	0,65	0,72	1149		792	4,0	1,0	8555
254	72	27	8734		793	1,4	1,4	7829
255	0,60	0,25	218		794	1,4	1,5	18048
256	1,2	3,7	335		795	12	8,1	>50000
257	35	25	175		796	6,0	15	11322
258	13	3,5	100		797	10	14	17578
259	19	7,1	321		798	4,2	5,7	22334
260	527	173	10867		799	5,0	21	>50000
261	262	90	381		800	20	26	>50000
262	170	19	354		801	0,57	0,56	10960
263	6,2	7,6	338		802	з,о	0,65	17918

- 227 041852

264	55	42	255		803	4,3	4,0	39663
265	0,59	0,91	392		804	1,2	0,56	18116
266	45	13	322		805	2,1	0,57	24156
267	1,9	2,6	453		806	1,1	1,1	29426
268	94	32	578		807	0,95	1,3	16263
269	223	88	670		808	0,19	1,4	8946
270	38	28	322		809	2,2	3,1	35999
271	120	40	228		810	0,64	0,63	7355
272	76	50	398		811	0,36	0,59	5596
273	75	66	1114		812	2,2	3,6	>50000
274	8,5	3,7	474		813	3,7	9,1	>50000
275	14	8,5	684		814	1,9	2,3	>50000
276	8,9	9,0	309		815	1,8	1,4	>50000
277	0,40	1,6	1378		816	1,7	1,7	8723
278	1,5	1,2	837		817	2,1	2,9	>50000
279	0,31	1,4	1817		818	0,78	0,43	12846
280	1,1	7,2	1268		819	2,2	0,58	21064
281	0,48	1,7	880		820	2,7	2,0	9396
282	0,32	0,91	661		821	1,3	1,3	6694
283	0,92	1,4	298		822	1,1	0,24	6914
284	з,о	15	4038		823	0,49	1,2	6932
285	3,6	5,5	2310		824	1,6	2,1	5791
286	5,2	9,2	1566		825	0,53	1,1	6277
287	25	33	2361		826	0,70	1,0	15739
288	28	114	6454		827	0,46	0,34	4852
289	3,5	И	967		828	0,88	1,4	7157
290	2,1	6,3	425		829	3,7	12	17264
291	2,6	И	735		830	0,62	0,63	7443
292	99	127	1615		831	1,5	2,3	8550
293	75	208	5641		832	4,0	2,3	16779
294	85	174	2270		833	1,9	4,9	9782
295	И	И	883		834	0,46	2,5	4367
296	0,59	6,8	600		835	0,70	4,1	5560
297	8,4	15	885		836	2,4	4,1	16449
299	10	6,0	680		837	0,70	1,6	7822
300	48	286	9048		838	0,60	3,5	9891
301	2,0	42	4089		839	0,37	3,2	7869
302	0,74	4,9	739		840	0,38	1,5	7401
303	0,55	6,9	1233		841	5,6	28	14253
304	0,53	1,8	1068		842	0,38	0,47	6919
305	4,0	16	8237		843	0,52	1,4	5479
306	13	61	10058		844	2,0	И	8817

- 228 041852

307	0,86	2,7	2978		845	7,2	14	21276
308	И	И	3965		846	0,55	1,2	22620
309	0,31	4,6	268		847	4,9	8,3	22521
310	0,39	4,1	1782		848	1,2	2,2	17494
311	2,8	44	2017		849	0,53	1,6	8120
312	0,26	1,6	577		850	0,72	1,6	6540
313	0,21	7,0	1200		851	5,9	2,2	9978
314	2,4	47	5508		852	5,2	0,82	16163
315	1,8	29	5223		853	0,51	0,66	9571
316	1,4	41	3018		854	И	5,0	32272
317	4,8	94	3611		855	2,4	4,6	14322
318	0,17	2,1	1060		856	7,3	0,46	27144
319	0,44	4,1	1690		857	0,65	0,40	4396
320	ι,ο	22	1480		858	1,1	1,3	7132
321	NT	з,о	1041		859	0,97	1,5	7308
322	1,7	19	7409		860	0,30	0,62	5062
323	1,1	31	1357		861	0,31	4,2	5010
324	6,6	240	20509		862	0,29	2,2	7037
325	1,5	38	3110		863	0,52	17	6065
326	0,13	3,7	988		864	1,5	12	5693
327	>3125	>3125	>50000		865	1,3	72	8891
328	0,08	1,1	576		866	3,2	74	47596
329	1,6	23	2066		867	4,5	И	>50000
330	0,14	4,8	2970		868	12	6,1	>50000
331	1,7	34	1914		869	1,9	34	40301
332	1,3	88	2663		870	0,56	3,3	14448
333	0,60	12	1456		871	1,6	5,1	12728
334	4,6	127	2400		872	0,97	3,8	9539
335	NT	4,0	1927		873	3,1	1,8	12788
336	2,8	48	3439		874	1,2	5,3	15548
337	21	350	>50000		875	6,6	3,2	40475
338	81	1170	>50000		876	644	517	13255
339	0,20	7,1	5888		877	1,5	1,6	12556
340	1,4	51	1869		878	0,48	2,2	9042
341	0,12	0,32	2643		879	ι,ο	3,4	7546
342	0,98	3,9	1906		880	6,4	30	19328
343	0,19	0,54	1251		881	25	68	43465
344	0,72	4,8	2789		882		И	7764
345	0,21	0,68	1675		883	7,4	2,3	12546
346	0,32	6,0	6294		884	0,90	0,17	6501
347	0,27	ι,ο	2466		885	1,6	3,8	7846
348	0,82	8,3	6961		886	2,8	1,7	2568

- 229 041852

349	7,7	63	>50000		887	0,50	0,68	8121
350	0,72	1,0	1155		888	1,2	0,59	12211
351	2,3	4,3	1688		889	1,5	0,76	9839
352	5,4	9,2	2321		890	1,8	1,4	14745
353	0,64	0,96	940		891	0,64	0,93	17965
354	ι,ο	2,3	790		892	0,62	1,4	3285
355	2,6	10	4497		893	0,34	0,74	7440
356	2,8	5,1	2865		894	0,37	0,89	10763
357	3,9	4,4	1050		895	0,74	1,1	7926
358	0,95	2,8	1325		896	0,69	0,37	8435
359	9,1	29	4870		897	0,86	1,5	11982
360	1,3	3,4	1414		898	2,1	3,2	17320
361	0,79	ι,ο	1251		899	ι,ο	1,7	9780
362	1,6	5,1	1634		900	1,1	1,4	15593
363	3,3	6,6	1476		901	0,72	0,15	13255
364	1,5	9,6	2523		902	1,1	1,4	15789
365	4,2	7,9	3197		903	3,0	4,1	35228
366	5,3	15	4693		904	1,0	4,2	14798
367	1,5	3,5	838		905	0,51	0,82	12016
368	1,5	2,5	1612		906	0,39	0,67	7799
369	0,46	1,3	402		907	0,76	0,45	>50000
370	8,6	23	>50000		908	0,89	0,26	6457
371	6,0	14	4358		909	0,54	0,91	6707
372	3,2	7,6	1464		910	0,68	0,86	5398
373	8,6	8,3	1956		911	0,68	1,5	7016
374	36	187	21615		912	0,98	2,2	9330
375	0,87	4,4	2716		913	ι,ο	1,8	8845
376	0,71	1,2	1027		914	0,73	0,94	6046
377	2,1	2,2	767		915	2,3	ι,ο	11137
378	1,6	4,6	1636		916	18	И	14537
379	2,6	4,7	909		917	5,2	2,9	43171
380	1,4	1,6	1878		918	3,2	6,3	20583
381	3,7	5,5	8062		919	23	ι,ο	13895
382	7,8	22	>50000		920	2,6	5,9	12088
383	33	167	>50000		921	0,61	3,4	5267
384	13	25	1526		922	0,55	2,1	9372
385	22	46	11236		923	1,2	3,6	6556
386	1,5	4,2	1440		924	1,7	4,9	7234
387	7,2	19	5513		925	0,79	9,2	10082
388	0,87	2,2	891		926	3,3	з,о	3040
389	0,45	1,6	923		927	2,9	3,7	4357
390	1,6	7,6	3094		928	1,5	6,9	3640

- 230 041852

391	2,6	14	2451		929	2,6	3,9	5086
392	3,2	6,1	1746		930	22	7,4	24293
393	0,47	1,3	360		931	2,5	3,9	14927
394	1,4	1,5	1412		932	0,66	10	14343
395	7,4	10	1621		933	0,63	18	18442
396	1,7	17	1531		934	0,86	8,6	9746
397	6,3	10	2402		935	0,48	2,9	5613
398	3,8	17	4119		936	0,56	3,5	4638
399	0,83	1,8	988		937	0,52	14	14243
400	0,74	2,9	1549		938	2,6	4,9	8560
401	5,7	6,4	5719		939	1,5	9,8	11863
402	31	43	5146		940	1,7	0,66	8343
403	7,7	44	4281		941	0,66	0,66	7198
404	3,8	9,3	1544		942	0,50	3,4	12005
405	3,6	2,5	1425		943	1,1	1,1	10046
406	1,4	з,о	1466		944	3,1	4,9	17114
407	7,2	8,5	2457		945	4,8	0,94	7846
408	18	43	6440		946	1,4	1,8	8950
409	1,7	1,6	550		947	1,9	0,66	8773
410	5,0	6,5	4925		948	2,8	1,4	12817
411	6,3	8,0	2297		949	2,6	1,6	31028
412	2,2	2,1	727		950	7,2	4,9	36119
413	17	18	4737		951	6,5	1,5	>50000
414	5,1	12	1756		952	1,8	0,70	7862
415	2,5	3,5	1240		953	0,92	5,3	12031
416	0,85	1,2	1622		954	1,9	36	20896
417	5,2	7,1	9504		955	0,76	2,0	20450
418	NT	3,9	2865		956	ι,ο	1,9	9650
419	4,1	2,5	1744		957	0,92	2,9	24415
420	1,2	2,8	3530		958	0,27	2,3	11244
421	1,6	1,8	2058		959	1,4	0,29	7681
422	15	35	6239		960	0,77	0,32	3166
423	175	83	>50000		961	0,35	0,80	8337
424	0,89	0,74	1531		962	3,7	17	>50000
425	0,87	0,50	2915		963	0,84	1,9	35268
426	2,5	2,6	1398		964	0,53	0,25	3095
427	2,4	7,6	4904		965	0,39	1,1	6483
428	7,4	6,4	9858		966	2,4	1,3	6022
429	3,4	5,2	7002		967	7,9	1,2	38697
430	13	14	15105		968	1,9	0,69	16436
431	16	И	4657		969	1,3	0,12	7175
432	0,37	0,55	584		970	3,1	0,92	10709

- 231 041852

433	42	60	>50000		971	з,о	0,85	9246
434	1,5	2,4	7432		972	3,3	3,1	6915
435	2,7	5,5	2176		973	6,7	1,7	15804
436	8,9	27	8941		974	1,1	0,71	3918
437	5,1	И	3752		975	12	0,61	6463
438	0,77	0,39	1458		976	2,5	0,96	13425
439	3,5	32	24228		977	1,4	2,1	8600
440	6,4	14	>50000		978	И	1,8	11451
441	0,79	0,63	1660		979	1,1	0,80	4291
442	3,7	3,5	18317		980	2,2	2,3	6271
443	15	57	NT		981	0,95	0,51	3066
444	16	5,2	39175		982	9,8	20	32827
445	1,5	3,6	4887		983	0,82	0,12	6525
446	0,91	0,91	364		984	ι,ο	0,85	3427
447	1,7	2,3	1637		985	1,6	1,1	3897
448	7,5	24	7692		986	0,63	0,38	2821
449	323	165	17986		987	2,9	0,50	11253
450	0,61	0,71	1193		988	0,36	0,23	3767
451	0,48	0,63	1045		989	0,69	0,31	7098
452	2,7	4,4	3091		990	0,80	4,0	6024
453	4,0	3.3	1440		991	0,27	0,32	5986
454	1,2	0,68	2393		992	0,66	0,72	6311
455	14	12	9203		993	0,82	1,5	7230
456	2,6	8,1	7726		994	13	3,4	11830
457	0,32	0,30	622		995	0,56	0,48	7020
458	5,0	10	9840		996	1,3	0,40	11011
459	6,2	4,3	2790		997	2,4	2,4	13578
460	0,88	0,79	2063		998	1,9	0,44	20008
461	2,6	1,7	8471		999	7,5	2,1	10466
462	6,9	8,4	4538		1000	18	3,2	6438
463	7,4	24	16002		1001	70	40	11739
464	0,68	0,85	1774		1002	10	4,6	1099
465	1,1	1,9	5660		1003	1,8	3,7	3164
466	59	204	5796		1004	2,1	1,3	2794
467	1,2	3,5	413		1005	4,4	7,4	1659
468	46	99	NT		1006	3,6	9,6	339
469	0,98	2,9	1709		1007	3,2	4,0	2337
470	1,3	6,0	7422		1008	15	32	13326
471	2,8	3,2	4706		1009	4,5	7,7	2657
472	0,34	1,1	2511		1010	3,6	4,7	2431
473	7,1	9,6	7373		1011	И	22	23736
474	0,46	0,43	1450		1012	0,59	1,4	1686

- 232 041852

475	1,4	2,2	3504		1013	11	9,2	7677
476	0,81	2,6	9749		1014	21	26	21927
477	8,3	6,0	6162		1015	1,3	7,8	2384
478	13	15	24545		1016	2,9	38	641
479	2,9	10	23712		1017	1,3	16	3302
480	2,0	14	11749		1018	1,7	8,9	2782
481	0,82	3,9	13037		1019	1,7	16	3278
482	96	238	>50000		1020	1,8	17	3863
483	0,94	1,2	5126		1021	4,3	11	5329
484	6,1	И	7071		1022	0,91	1,9	3650
485	1,1	2,2	2516		1023	10	3,6	6939
486	1,2	1,9	2367		1024	1,8	1,2	4538
487	0,75	0,49	2289		1025	3,0	0,86	5861
488	И	8,4	5364		1026	4,5	6,3	14488
489	20	20	6674		1027	0,60	9,2	3003
490	1,2	3,4	2127		1028	7,6	2,1	16992
491	0,89	8,0	677		1029	1,4	5,0	8378
492	1,4	1,9	1478		1030	3,1	1,9	6278
493	1755	3791	>50000		1031	18	2,0	12671
494	5,2	2,8	14070		1032	1206	196	25365
495	з,з	1,3	3603		1033	1086	974	22372
496	7,5	2,1	2615		1034	1398	>3125	26595
497	52	67	>50000		1035	1,7	21	3666
498	NT	NT	NT		1036	1,3	2,7	1931
499	607	833	>50000		1037	3,1	6,2	1609
500	19	39	>50000		1038	0,98	1,3	1910
501	6,3	16	9553		1039	7,2	6,4	3068
502	0,79	5,1	2897		1040	0,17	0,66	1106
503	1,4	9,2	2503		1041	0,49	0,85	2424
504	0,55	0,64	3743		1042	2,2	3,3	3316
505	3,5	4,9	7601		1043	2,1	1,6	1749
506	0,41	0,42	3183		1044	4,1	9,2	3595
507	1,1	2,4	8492		1045	4,8	3,6	3236
508	1,1	з,з	6846		1046	0,64	2,4	2502
509	17	30	9105		1047	1,3	3,5	4493
510	5,9	28	>50000		1048	4,4	13	9827
511	5,8	4,8	>50000		1049	1,6	5,4	2599
512	1,1	5,6	304		1050	2,8	4,8	2657
513	319	307	545		1051	0,41	1,5	1908
514	38	44	7111		1052	8,9	17	5920
515	7,9	21	223		1053	2,5	4,8	4807
516	0,22	1,9	155		1054	5,4	1,7	1692
517	1,1	6,0	150		1055	4,3	8,3	5471
518	1,6	32	721		1056	2,1	1,2	2992
519	8,3	12	362		1057	0,81	1,7	2698
520	0,80	7,0	285		1058	1,9	3,5	5275
521	0,62	1,3	238		1059	1,6	1,4	2247
522	2,6	495	144		1060	0,50	0,50	2598
523	1,2	147	1470		1061	2,7	4,8	3175
524	0,88	6,7	407		1062	13	25	10182
525	0,18	48	771		1063	10	18	8057
526	8,8	14	666		1064	0,34	0,96	2455
527	7,3	з,о	1157		1065	1,1	1,1	2796
528	NT	23	5701		1066	9,0	11	4291
529	2,9	12	1833		1067	1,0	4,5	5396
530	7,1	8,8	4764		1068	0,88	1,8	2957
531	19	21	1289		1069	0,09	0,17	735
532	0,58	4,4	3594		1070	0,54	0,72	845
533	0,50	з,з	1459		1071	3,7	25	5951
534	1,2	8,0	4276		1072	2,9	35	5841
535	2,0	8,6	5717		1073	4,6	28	5832
536	0,66	4,1	2659		1074	0,59	1,9	2126
537	2,1	7,1	2853		1075	1,8	11	3354
538	2,0	з,з	8184		1076	1,6	1,8	10583
539	0,47	0,82	3322		1077	18	38	21801
-	-	-	-		1078	9,8	216	>50000

- 233 041852

In vivo мышиная модель PD TLR7

Для экспериментов использовали взрослых самцов мышей C57BL/6. Мышей (7-10 на группу) случайным образом распределяли по группам обработки в зависимости от массы тела. Мышам из соответствующих групп обработки перорально вводили наполнитель лекарственной формы или тестируемое соединение. Спустя тридцать минут после перорального введения наполнителя лекарственной формы или тестируемого соединения мышам вводили провокационную внутрибрюшинную инъекцию гардиквимода для моделирования PD TLR7. Спустя 90 мин после инъекции гардиквимода у мышей брали кровь под анестезией изофлураном и с помощью коммерчески доступного набора для ELISA (BD Biosciences, PBL Life Sciences) оценивали уровни IL-6 и IFN-альфа в плазме крови. В конце эксперимента данные по средним уровням цитокинов откладывали на графике и проводили однофакторный дисперсионный анализ с использованием критерия Даннета для вычисления значимости группы с обработкой тестируемым соединением в сравнении с контрольной группой с наполнителем лекарственной формы. Процент ингибирования индукции цитокинов рассчитывали для группы с обработкой тестируемым соединением в сравнении с контрольной группой с наполнителем лекарственной формы. В табл. 5 представлены данные, полученные в ходе нескольких исследований с разными тестируемыми соединениями.

Таблица 5. Процент ингибирования IL-6 и IFN-альфа в мышиной модели PD TLR7

Модель PD TLR7
№ примера	Доза (мг/кг)	% ингибировани яШ6	% ингибирования IFN-альфа
3	0,005	0	29
0,01	24	37
0,05	75	94
0,25	90	99
0,5	91	100
4	0,0015	0	0
0,003	23	33
0,015	75	74
0,075	76	93
0,15	95	99
438	0,003	25	36
0,006	41	57
0,03	56	67
0,15	78	96
0,3	82	98

MRL/lpr модель SLE

Самцов мышей MRL/lpr в возрасте 12-14 недель подвергали скринингу и рандомизировали по титрам антител к dsDNA и уровню NGAL в моче (липокалина, связанного с нейтрофильной желатиназой). Мышей перорально обрабатывали один раз в сутки в течение 8 недель наполнителем лекарственной формы или тестируемым соединением. Влияние тестируемого соединения на степень тяжести заболевания оценивали путем измерения конечных точек, в том числе протеинурии, уровня NGAL в моче, уровня TIMP1 в моче, азота мочевины крови (BUN), антител к dsDNA, титра антител к smRNP и уровней IL10 и IL2p40 в плазме крови. В конце эксперимента всех мышей умерщвляли асфиксией в атмосфере CO₂ и проводили гистологическое исследование с образцами почек. Для расчета значимости группы с обработкой тестируемым соединением в сравнении с контрольной группой с наполнителем лекарственной формы проводили однофакторный дисперсионный анализ с критерием Даннета. Процент снижения степени тяжести заболевания рассчитывали для каждого параметра для группы с обработкой тестируемым соединением в сравнении с контрольной группой с наполнителем лекарственной формы. В табл. 6 представлены данные, полученные в ходе исследования с тестируемым соединением.

Таблица 6. Ингибирование развития заболевания ингибиторами TLR7/8 у MRL/lpr модели волчанки

№ пр.	Доза (мг/кг)	Протеи нурия	NGAL в моче	TIMP1 в моче	Титр антител к SmRNP	Титр антител к dsDNA	IL12р40	IL-10
438	0,1	31	34	0	23	0	16	0
0,3	80	58	42	44	28	33	18
1	73	63	54	49	39	26	19
з	82	67	56	43	44	28	21
10	84	67	79	51	37	41	22

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (15)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I)

   или его фармацевтически приемлемая соль, где G представляет собой

   - 234 041852

   А представляет собой:

   (i) -OR6 или -O(CR_xR_x)i—2-R6;

   (ii) -NR₇R8;

   (iii) -C(O)NR9R_w;

   (vi) -CH2CH2R11;

   (v) -CR_xR₁₂R₁₃, где R₁₂ и R₁₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, выбранную из азетидинила, С_3-6 циклоалкила, морфолинила или пиперидинила, каждый замещен от 0 до 3 R_12a; или (vi) пиразолил, замещенный от 0 до 1 R_14a;

   R1 представляет собой -СН₃ или -СН(СН₃)₂;

   каждый R₂ независимо представляет собой Cl, -СН₃, -CH₂CH₃, -CH₂OH, -СН₂СН₂ОН, -CH2CN, -ОСН3, -СН2ОСН3 или -CH2CH2S(O)2CH3;

   R_2a представляет собой C_1-6алкил;

   R_2b представляет собой Н, галоген или C_1-6алкил;

   R5 представляет собой F или C_1-3алкил;

   R6 представляет собой:

   (a) -СН₃ или (b) азетидинил, циклогексил или пиперидинил, каждый замещен от 0 до 2 R_6a;

   каждый R6a независимо представляет собой -СН3, -CH2CH2CH3, -С(СН3)2, -СН2С(СН3)2ОН, -N(CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)N(CH3)2 или тетрагидропиранил;

   R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из азетидинила, диазепанила, диазаспиро[3.5]нонанила, пиперазинонила, пиперазинила, пиперидинила и пирролидинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено от 0 до 1 R7b и от 0 до 2R7c;

   R7b представляет собой:

   (a) -NR_xR_x, С_1-6алкил, С_2-3фторалкил, C_1-4гидроксиалкил, €_1-2цианоалкил, -CHR_xCH₂OCH₃, -CH2C(O)NRxRx, -CH2CH2C(O)NRxRx, -(CH₂)₂-₃S(O)₂CH₃, -CH2CH2NHS(O)2CH3, -N(CH₃)(CH₂CH₃), -N(CH2CH3)2, -NH(CH2CN), -N(CH2CN)2, -NRxCH2C(O)N(CH3)2, -NRxC(O)CH2N(CH3)2,

   -NH(CH₂CH₂S(O)₂CH₃), -N(CH₂C(O)N(CH₃)₂)₂, -S(O)₂CH₂CH₂N(CH₃)₂, -C(O)CH₂CH₂N(CH₃)₂,

   -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2N(CD3)2, -C(O)CD2N(CH3)2, -C(O)CD2N(CD3)2, -C(O)CH2NH(CH(CH3)2), -C(O)CH₂NH(CH₂CH₂OCH₃), -C(O)CH₂NH(CH₂CH₂OH), -СН₂(циклопропил), -СН₂(метилоксетанил), -СН₂(тетрагидрофуранил), -СН₂(метилтриазолил), -СН₂СН₂(морфолинил), -NR_x(циклобутил), -NR_x(оксетанил), -NR_x(пиримидинил), -NR_x(тетрагидропиранил), -NHCH₂(метилсульфонилциклопропил), -NHCH₂(метилоксетанил), -NHCH₂(метоксипиримидинил), -С(О)CH₂NH(циклобутил), -N(СН₂(диметоксипиримидинил))₂, -N(СН₂(метоксипиримидинил))₂, -N(СН₂(триазолил))₂, -N(СН₂(метилтриазолил))₂, -N(СН₃)СН₂(циклопропил), -N(СН₃)СН₂(метилпиразолил), -N(СН₃)СН₂(пиримидинил), -N(СН₃)СН₂(метилпиримидинил), -N(СН₃)СН₂(диметоксипиримидинил), -N(СН₃)СН₂(метоксипиримидинил), -N(СН₃)СН₂(тиадиазолил), -N(СН₃)СН₂(метилтриазолил), -NH(СН₂(метилпиримидинил))₂, -NH(СН₂(тиадиазолил), -С(О)СН₂(азетидинил), -С(О)СН₂(морфолинил), -С(О)СН₂(гидроксипиперидинил), -С(О)СН₂(пирролидинил) или -C(O)CH₂NHCH₂(циклопропил); или (b) циклобутил, циклогексил, диоксотиоморфолинил, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, каждый замещен от 0 до 1 R_8a и от 0 до 3 R_8b;

   каждый R7c независимо представляет собой -СН3 или -CH2CN;

   R8a представляет собой -ОН, -СН₃, -СН2СН3, -СН(СНз)2, -С(СН₃)₃, -СН2СН(СНз)2, -CH2CH2OCH3, -CH₂CH₂CF₃, -С(О)СН_з, -С(О)ОСН_з, -СН₂(циклопропил), -СН₂(метилфенил), -(СН₂)_2-3(пирролидинил), -СН₂(метилпиразолил), -СН₂(тиофенил), -NR_xR_x, циклопентил, метилпиперидинил или пиридинил;

   каждый R_8b представляет собой -СН₃;

   R9 представляет собой -CH2CH2CF3 или -CH2CH2N(CH3)2,

   - 235 041852

   R₁₀ представляет собой Н или C₁.₂алкил;

   или R₉ и R₁₀ вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из пиперидинила, замещенного -С(О)СН3 или -СН(СН3)₂;

   R11 представляет собой азетидинил или пиперидинил, каждый замещен заместителями в количестве от 0 до 1, выбранными из -СН₂(триазолил), -СН₂(метилоксетанил), -C(O)CH2N(CH3)2, -СН2С(СНз)2ОН, -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2CH2S(O)2CH3 и оксетанила;

   каждый R_12a независимо представляет собой -ОН, -СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН₃)₂, -СН₂СН(СН₃)₂, -CH2CN, -СН2С(СН3)2ОН, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NH2, -C(CH3)2CH2C(O)N(CH3)2, -CH₂CH₂S(O)₂CH₃, -NR_xRy, -NR_xCH₂NR_xR_x, -NR_x(CH₂CHF₂), -N(R_x)(CH₂CH₂CF₃), -NR_x(CH₂CH₂OCH₃), -NR_x(C₁_₂цианоалкил), -NR_x(CH₂CH₂OH), -N(CH₂CH₂OH)(CH₂C(O)N(CH₃)₂), -N(CH₂CH₂OH)(CH2CH2S(O)2CH3), -N(CH2CH2S(O)2CH3)2, -NRxCH2CRxRxS(O)2CH3, -NRxCH2CH2S(O)2CF3,

   - NRxCH2CH2S(O)2NH2, -NRxC(O)CH3, -NRxC(O)CH2N(CH3)2, -NRx(CRxRxC(O)NRxRx),

   - NHCH2C(O)NRx(C(CH3)3), -NRx(CRxRxC(O)CH2NRxRx), -NH(CH2C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3),

   - N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)(CH2C(O)N(CH3)2), -N(CH2CH3)(CH2CH2S(O)2CH3), -N(CH2CN)2,

   - N(CH2CN)(CH2C(O)N(CH3)2), -N(CH2CN)(CH2CH2S(O)2CH3), -N(CH2C(O)NRxRx)2, , -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, R12b, -C^Rnb, -NR.xR.12b, -N(циклопропил)R12b, -NRxCHRxR_nb -NHC(O)R_nb -NHCRxRxC(O)R12b, -N(CH2CH3)(CH2R12b), -N(CH2CH2OH)R12b, -N(CH2CH2OH)(CH2R12b), -N(CH2CN)R12b, -N(CH₂CN)(CH₂R_12b) или -N(СН₂(метилоксетанил))₂ или два R_12a и атом углерода, к которому они присоединены, образуют С=О;

   R_12b представляет собой азаспиро[3.5]нонанил, азетидинил, циклопропил, циклопентил, диоксотетрагидротиофуранил, диоксидотетрагидротиопиранил, диоксотиаазаспиро[3.3]гептанил, морфолинил, оксаазаспиро[3.3]гептанил, оксазолил, оксетанил, фенил, пиперазинонил, пиперидинил, пиразинил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролидинонил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или триазолил, каждый замещен заместителями в количестве от 0 до 4, независимо выбранными из F, -CN, -СН₃, -СН(СН₃)₂, -СН₂СН(СН₃)₂, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, C₁_₂цианоалкила, -ОСН3, -CH₂C(O)NH(CH₃), -C(O)NRxRx, -S(O)2CH3 и -CH2S(O)2CH3; и

   R_14a представляет собой пиперидинил или -СН₂СН₂(морфолинил);

   каждый R_x независимо представляет собой Н или -СН₃;

   Ry представляет собой Н или С_1-6алкил;

   n представляет собой 0 или 1 и р представляет собой 0, 1, 2 или 3.
2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

   G представляет собой

   А представляет собой -CR_xR₁₂R₁₃, где R₁₂ и R₁₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, выбранную из азетидинила, С₄_₆циклоалкила или пиперидинила, каждый замещен от 0 до 3 R12a;

   где R2a, R2b, R2, R12a и р имеют указанные в п.1 значения.
3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

   G представляет собой (R₂)_p

   А представляет собой -CR_xR₁₂R₁₃, где R₁₂ и R₁₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, выбранную из циклопентила и циклогексила, каждый замещен от 0 до 1 R12a;

   R₁ представляет собой -СН(СН₃)₂;

   R12a представляет собой -NRxRy, -NRx(CH2CHF2), -N(Rx)(CH2CH2CF3), -NRx(CH2CH2OCH3), -NRχ(C1_2ЦИаHOаЛKИЛ), -NRxCH2NRxRx, -NRx№CH2OH), -NRx(CH2C(O)NRxRx), -CH2R12b, -NRxR12b или -NRxCHRxR12b и

   R_12b представляет собой циклопропил, циклопентил, диоксотетрагидротиофуранил, диоксидотетрагидротиопиранил, морфолинил, оксаазаспиро[3.3]гептанил, оксазолил, оксетанил, фенил, пиперидинил, пиразинил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролидинонил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или триазолил, каждый замещен заместителями в количестве от 0 до 4, независимо выбранными из F, -CN, -СНз, -СН(СНз)2, -СН2СН(СНз)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, Роианоалкила, -ОСН3, -CH2C(O)NH(CH3), -C(O)NRxRx, -S(O)2CH3 и -CH2S(O)2CH3;

   где R2, Rx, R12, R13 и Ry имеют указанные в п.1 значения.
4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

   - 236 041852

   G представляет собой

   А представляет собой -NR₇R₈;

   где R2, R₇, R₈ и р имеют указанные в п.1 значения.
5. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где G представляет собой

   R₁ представляет собой -СН(СН3)₂ и

   А представляет собой пиперазинил;

   где R2 и р имеют указанные в п.1 значения.
6. 6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой
7. 7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой
8. 8. Соединение, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.

   - 237 041852
9. 9. Соединение, представляющее собой о o=sn

   или его фармацевтически приемлемая соль.
10. 10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой
11. 11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, причем указанное соединение выбрано из 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)азетидин-3-амин (1); 6-(3-изопропил-5-(пиперазин-1 -ил)-1 Н-пирроло[3 ,2b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (2); 1 -(4-(2-(7,8-диметил-[ 1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)-2-(диметиламино)этан-1он (3); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)-N-((1-(метилсульфонил)циклопропил)метил)циклогексан-1-амин (4); 2-(3,4-диметоксифенил)-5-(1'изобутил-[1,4'-бипиперидин]-4-ил)-3-метил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин (5); N-(2-(диметиламино)этил)-Nэтил-3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6-метил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин5-карбоксамид (6); 3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)циклопентан-1-он (7-9); 2-((3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклопентил)амино)-N-метилацетамид (10); 6-(6-фтор-3- изопропил-5-(пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (11); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)-N,N-диметилазетидин-3-амин (12); 1-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N,N-диметилазетидин-3-амин (13); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)азетидин-3-амин (14); N-(1-(2(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)-2-(диметиламино)ацетамид (15); 1-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)азетидин-3-амин (16); 2-(диметиламино)-N-(1-(3-изопропил-2-(8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)ацетамид (17); 2-((1-(3 -изопропил-2-(8-метокси- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-6-ил)-1 И-пирроло[3 ,2-Ь]пиридин-5ил)азетидин-3-ил)амино)-N,N-диметилацетамид (18, 27); N-( 1 -(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)-2-(диметиламино)-Nметилацетамид (19, 25); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метилазетидин-3-амин (20, 23); 2-((1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)(метил)амино)-N,N-диметилацетамид (21); 2-((1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)амино)-N,N-диметилацетамид (22, 26); 1-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)азетидин-3-амин (24); 2-(диметиламино)-N-(1-(3-изопропил-2-(8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)-N-метилацетамид (28); 1-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)азетидин-3-амин (29); 1-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-((3-метилоксетан-3-ил)метил)азетидин-3-амин (30); 1-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-Nметилазетидин-3-амин (31); 1-(3-изопропил-2-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н

    - 238 041852 пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)азетидин-3-амин (32, 35); 1-(3-изопропил-2-(1-метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)азетидин-3-амин (33, 36); 2-((1-(3-изопропил-2-(1-метил-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)азетидин-3-ил)амино)-N,N-диметилацетамид (34, 37); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)азетидин-3-ол (38); 4-(1-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)морфолин (39); 1-(1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-4-ол (40); 4-(1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин6-ил)-3 -изопропил-1 Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)тиоморфолин-1,1 -диоксид (41); метил4-(1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)азетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат (42); 6-(3-изопропил-5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (43); 2-(2-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)-N,N-диметилацетамид (44); 6-(3-изопропил-5-(7-(2-(метилсульфонил)этил)-2,7диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (45); 6-(3-изопропил-5-(7-изопропил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (46); 6-(3-изопропил-5-(7-(оксетан-3-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (47); N,N-бис((1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-4-амин (48); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-амин (49); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-4-амин (50); 2,2'-((1-(3-изопропил-2-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)азандиил)диацетонитрил (51-52); 2,2'-((1-(3изопропил-2-(1-метил-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-4ил)азандиил)диацетонитрил (53); 2,2'-((1-(3-изопропил-2-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)азандиил)бис(N,N-диметилацетамид) (54); 1-(2-(7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метил-N(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-амин (55); №((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-1-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-4-амин (56); №циклобутил-1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-4-амин (57); №(циклопропилметил)-1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метилпиперидин-4-амин (58); Nциклобутил-1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метилпиперидин-4-амин (59); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метил-N-(пиримидин-2-илметил)пиперидин-4-амин (60); N-((4,6-диметоксипиримидин-5-ил)метил)-1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метилпиперидин-4-амин (61); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил)пиперидин-4-амин (62); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метил-N-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)метил)пиперидин-4-амин (63, 68); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)-N-метил-N-((2-метилпиримидин-5-ил)метил)пиперидин-4-амин (64); 1-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метил-N-(оксетан3-ил)пиперидин-4-амин (65); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-этил-N-метилпиперидин-4-амин (66); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)-N-метилпиперидин-4-амин (67); N-((4,6-диметоксипиримидин-5-ил)метил)-1-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-4-амин (69); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)-N,N-диэтилпиперидин-4-амин (70); N,N-бис((4,6-диметоксипиримидин-5-ил)метил)-1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-4-амин (71); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)-N-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиперидин-4-амин (72); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N,N-бис((1-метил-1H-1,2,3-триазол-4ил)метил)пиперидин-4-амин (73, 76); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N,N-бис((2-метилпиримидин-4-ил)метил)пиперидин-4-амин (74); 1 -(2-(7,8-диметил-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3 -изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)N,N-бис((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиперидин-4-амин (75); N-((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-1-(2(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-Nметилпиперидин-4-амин (77); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метил-N-(пиримидин-2-илметил)пиперидин-4-амин (78); (6-(5-(4-амино

    - 239 041852 пиперидин-1-ил)-3-изопропил-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)метанол (79); (6-(3-uзопропuл-5-(4-((тетрагuдро-2Н-пuран-4-uл)амuно)пuперuдuн-1-uл)-1H-пuрроло[3,2Ь]пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)метанол (80); (6-(3-изопропил-5-(4-(оксетан-3иламино)пиперидин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)метанол (81); (6-(3 -изопропил-5 -(4-(((3 -метилоксетан-3-ил)метил)амино)пиперидин-1 -ил)-1 Н-пuрроло[3,2-Ь]пuрuдин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)метанол (82); 2-((1-(2-(8-(гидроксиметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил)-3-изопроnил-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)nиnеридин-4-ил)амино)ацетонитрил (83); 2-((1-(2-(8-(гидроксиметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)амино)-N,N-диметилацетамид (84-85); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-(оксетан-3-ил)пиперидин-3амин (86); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-К-((1-(метилсульфонил)циклопропил)метил)пиперидин-3-амин (87); 6-(3-изопропил-5(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (88); 6-(3изопропил-5-(пиперазин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (89); 2-(диметиламино)-1-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5 -ил)пиперазин-1 -ил)этан-1 -он (90); 6-(3 -изопропил-5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нпирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (91); 6-(3-изопропил-5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (92); 6-(3изопропил-5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (93); 2-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетонитрил (94); 6-(3-изопропил-5-(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (95); 6-(3-изопропил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ш-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (96); 6-(3-изопропил-5-(4-((3-метилоксетан-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1Hnирроло[3,2-Ь]nиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин (97); 1-(4-(2-(7,8-диметил[1,2,4]трuазоло[1,5-а]πuрuдuн-6-uл)-3-uзоπроπuл-Ш-πuрроло[3,2-b]πuрuдuн-5-uл)πuπеразuн-1-uл)-3(диметиламино)пропан-1-он (98); 3-(диметиламино)-1-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он (99); 6-(3-изопропил-5-(4изопропилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (100); 6-(3-изопропил-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (101); 6-(3-изопропил-5-(4-((3-метилоксетан-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (102); 6-(3изопропил-5-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (103); 6-(3-изопропил-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (104); 1-(4-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)-2метилпропан-2-ол (105); 1-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (106); 6-(3-изопропил-5-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (107); 6-(5-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (108); 6-(5-(4-изобутилпиперазин-1-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (109); 6-(5-(4-изопентилпиперазин-1-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (110); 6-(3-изопропил-5-(4-неопентилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (111); 6-(3-изопропил-5-(4-(1-метоксипропан-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (112); 4-(4-(3-изопропил-2-(8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)циклогексан-1-ол (113); 6-(5-(4-(3,3-диметилбутил)пиперазин-1-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (114); 6-(5-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-изопропил-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (115); 6-(3-изопропил-5-(4-(3,3,3трифторпроnил)nиnеразин-1-ил)-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин (116); 2-(4-(3-изоπроπил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]πиридин-6-ил)-1H-πирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-ол (117); 3-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-ол (118); 6-(5-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (119); 6-(5-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (120); 1-(4-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-он (121); 5-(3изопропил-5-(пиперазин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (122); 2-(диметиламино)-1-(4-(3-изопропил-2-(7-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5 -ил)пиперазин-1 -ил)этан-1 -он (123); 3 -(диметиламино)-1 -(4-(3 -изопропил-2-(7-метил7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он (124);

    - 240 041852

    5-(3-изопропил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3d]nupuMuguH (125); 5-(3-изопропил-5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (125); 5-(3-изопропил-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (127); 2-(4-(3-изопропил-2(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-иирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пииеразин-1-ил)^^диметилацетамид (128); 6-(3 -изопропил-5-(4-(( 1 -метил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1 -ил)-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (129); 2-(4-(3-изопропил-2-(8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетамид (130); 6-(3-изопропил-5-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (131); 6-(3-изопропил-5-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (132); 4-(4-(3-изопропил-2-(8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)тетрагидро-2Н-тиопиран-1,1 -диоксид (133); N-(2-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)метансульфонамид (134); 6-(3-изопропил-5-(4(4,4,4-трифторбутил)пиперазин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин (135); 3-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)-N,N-диметилпропанамид (136); 3-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1 -ил)пропанамид (137); 2-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)-N-метилацетамид (138); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-2-он (139); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-2-он (140); 2(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3оксопиперазин-1-ил-N,N-диметилацетамид (141); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-4-метилпиперазин-2-он (142); 1-(4-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)-2-морфолиноэтан-1-он (143); 2-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5 -ил)пиперазин-1 -ил)-N,N-диметилацетамид (144); 1 -(4-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)-2(пирролидин-1-ил)этан-1-он (145); 2-(азетидин-1-ил)-1-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он (146); 6-(3-изопропил-5-(4(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (147); 3-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)пропаннитрил (148); 3-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид (149); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-2-он (150); 2-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-N,N-диметилэтан-1-амин (151); (S)-6-(3-изопропил-5-(2-метилпиперазин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (152); (R)-6-(3-изопропил-5-(2-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (153); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-1-(2-морфолиноэтил)пиперазин-2-он (154-155); 2-(циклобутиламино)-1(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он (156); 1-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1 -ил)-2-(изопропиламино)этан-1 -он (157); 1 -(4-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)-2-((2гидроксиэтил)амино)этан-1-он (158); 1-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метоксиэтил)амино)этан-1-он (159); 1-(4-(2(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этан-1-он (160); 2-((циклопропилметил)амино)-1-(4-(2-(7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1ил)этан-1-он (161); 6-(5-(1,4-диазепан-1-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (162); 2-(4-(2-(7,8-диметил-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-1,4-диазепан-1-ил)-N,N-диметилацетамид (163); 1-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-амин (164); 1-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-((1-(метилсульфонил)циклопропил)метил)пирролидин-3-амин (165); 3-((4(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)(метил)амино)пропаннитрил (166, 175); №изопропил-4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексан-1-амин (167, 193); N-изопропил4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)метилциклогексан-1-амин (168, 170); 2-((4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6

    - 241 041852 ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)(метил)амино)этан-1-ол (169, 191); №циклопропил-4(3-изоnроnил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил)-1H-nирроло[3,2-b]nиридин-5-ил)-Nметилциклогексан-1-амин (171, 172);(S)-(1-(4-(3-изоnроnил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)пирролидин-2-ил)метанол (173, 197); 6-(3-изопропил5-(4-(пирролидин-1-ил)циклогексил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин (174, 192, 195, 199); 4-(3-изоnроnил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил)-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексан-1-он (176); 4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]nиридин-6-ил)-1H-nирроло[3,2-b]nиридин-5-ил)-N,N-диметилциклоreксан-1-амин (177, 179, 187); N-(4(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)оксетан-3-амин (178, 180, 186); 2-((4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)-N,N-диметилацетамид (181, 231, 232); 2-((4-(3изоnроnил-2-(1-метил-1H-nирроло[2,3-b]nиридин-3-ил)-1Н-nирроло[3,2-b]nиридин-5-ил)циклогексил)амино)-N,N-диметилацетамид (182, 183); N-(4-(3-изоnроnил-2-(1-метил-1H-nирроло[2,3-b]nиридин3-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)оксетан-3-амин (184, 185); 4-(3-изопропил-2-(8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил)-1H-nирроло[3,2-b]nиридин-5-ил)-N-метилциклогексан-1амин (188, 189); 4-(3-изоnропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)-N-((5-метилпиразин-2-ил)метил)циклогексан-1-амин (190, 196); 4-(4-(3-изопропил-2-(8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)морфолин (194); 4-(3-изоnроnил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил)-1H-nирроло[3,2-b]nиридин-5ил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилциклогексан-1-амин (198); 2-((4-(3-изопропил-2-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-b]nиридин-3-ил)-1H-nирроло[3,2-b]nиридин-5-ил)циклогексил)(метил)амино)-N,N-диметилацетамид (200, 201); 4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)-N-метил-N-((5-метилпиразин-2-ил)метил)циклогексан-1-амин (202, 203); 4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-(оксазол-5илметил)циклогексан-1 -амин (204, 206); 4-(3-изопропил-2-(1 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1 Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-((5-метилпиразин-2-ил)метил)циклогексан-1-амин (205, 207); 4-(3изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-метилN-(пиримидин-2-илметил)циклогексан-1-амин (208-209); 2-((4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)(метил)амино)-N-метилацетамид (210, 227, 228); 2-((4-(3-изоnроnил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил)-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)(метил)амино)-N,N-диметилацетамид (211, 226); 2-((4-(3изопроπил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]πиридин-6-ил)-1H-πирроло[3,2-b]πиридин-5-ил)циклогексил)(метил)амино)ацетамид (212, 225); 2-((4-(3-изопропил-2-(8-(метоксиметил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)-N,N-диметилацетамид (213, 230); N-(4-(3-изопропил-2-(8-(метоксиметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин5-ил)циклогексил)оксетан-3-амин (214, 229); (6-(3-изопропил-5-(4-(оксетан-3-иламино)циклогексил)-1Нпирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)метанол (215, 220); 2-((4-(2-(8(гидроксиметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)-N,N-диметилацетамид (216, 222); (6-(3-изопропил-5-(4-(((5-метилпиразин-2ил)метил)амино)циклогексил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)метанол (217); (6-(5-(4-(((1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)амино)циклогексил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2b]пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)метанол (218, 221); 4-(3-изопропил-2-(8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-((1-(метилсульфонил)циклопропил)метил)циклогексан-1-амин (219); 4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-((1-(метилсульфонил)циклопропил)метил)циклогексан-1-амин (223); N-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5ил)циклогексил)оксетан-3-амин (233-234); (6-(3-изопропил-5-(4-(оксетан-3-иламино)циклогексил)-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)метанол (235); 4-(3-изопропил-2-(1метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-((1-(метилсульфонил)циклопропил)метил)циклогексан-1-амин (236, 238); N-циклопроπил-N-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[4,3а]nиридин-6-ил)-3-изоnроnил-1H-nирроло[3,2-b]nиридин-5-ил)циклогексил)оксетан-3-амин (237, 239); N-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)-N-метилоксетан-3-амин (240); 4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-метил-N-(2-(метилсульфонил)этил)циклогексан-1-амин (241, 242); N-циклопропил-4-(3-изопропил-2-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексан-1-амин (243); 6-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (244); 6-(4-(3-изопропил2-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)-2-окса-6азаспиро[3.3]гептан (245); (6-(3-изопропил-5-(4-(метил(оксетан-3-ил)амино)циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]πиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]πиридин-8-ил)метанол (246, 252); 4-(3-изопропил-2-(1метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-(2-(метилсульфонил)этил)циклогексан-1-амин (247, 251); 6-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

    - 242 041852

    6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксид (248); 5-(3изопропил-5-(4-(метил(оксетан-3-ил)амино)циклогексил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,3,4-триметилпиридин-2(1Н)-он (249, 254); 5-(3-изопропил-5-(4-(метил(оксетан-3-ил)амино)циклогексил)-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (250); 6-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксид (253); 6-(4-(3-изопропил-2-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксид (255-256); 2-((4-(3изопропил-2-(1-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин5-ил)циклогексил)амино)-МОдиметилацетамид (257, 261); 6-(4-(3-изопропил-2-(1-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (258); 4-(3-изопропил-2-(1-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-((1-(метилсульфонил)циклопропил)метил)циклогексан-1-амин (259, 262); 4-(3 -изопропил-2-(1 -(2-(метилсульфонил)этил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)- 1 Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)циклогексан-1-ол (260); 2-(3-(3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогексил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил)ацетонитрил (263, 270); 4-(3-изопропил-2-(1(2-(метилсульфонил)этил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метилциклогексан-1-амин (264, 269); N-(4-(3-изопропил-2-(1-метил-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (265, 267); N-(4-(3-изоnроnил-2(1-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (266, 271); 2-(3-(3-изопропил-5-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)амино)циклогексил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил)ацетонитрил (268, 274); 2-((4-(2-(1-(цианометил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)-N,N-диметилацетамид (272, 276); 2-(3-(3-изопропил-5-(4-((2(метилсульфонил)этил)амино)циклогексил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил)ацетонитрил (273, 275); 2-((4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)(оксетан-3-ил)амино)ацетонитрил (277); 4-(3-изопропил-2(1-метил-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-(2-метил-2-(метилсульфонил)пропил)циклогексан-1-амин (278, 285); N-(4-(3-изопропил-2-(8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)оксетан-3-амин (279, 284); 2-((4-(3изопропил-2-(8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)-N,N-диметилацетамид (280); 6-(4-(3-изопропил-2-(8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (281, 288); N-(4-(2-(2,6диметилпиридин-4-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)оксетан-3-амин (282, 287); 6-(4-(2-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)-2окса-6-азаспиро[3.3]гептан (283, 286); N-(4-(2-(1-этил-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (289); 6-(4-(2-(1-этил-1Н-пирРоло[2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-3-изопропил-1 Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5 -ил)циклогексил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (290, 294); 2-((4-(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)-N,N-диметилацетамид (291); N-(4-(2-(1-этил-1H-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (292); 4-(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексан-1-ол (293); 2-(3-(3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогексил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил)этан-1-ол (295, 299); 4-(3-изопропил-2-(7-метил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метилциклогексан-1-амин (296, 301); 4-(3изопропил-2-(5-метил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метилциклогексан-1-амин (297, 300); 4-(3-изопропил-2-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)-N-метилциклогексан-1-амин (302); 2-((4-(3-изопропил-2-(7-метил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)-N,N-диметилацетамид (303); 4(3-изопропил-2-(7-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-(2-(метилсульфонил)этил)циклогексан-1-амин (304); N-(4-(3-изопропил-2-(7-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (305); (6-(5-(4((4-фторбензил)(метил)амино)циклогексил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)метанол (306); (6-(3-изопропил-5-(4-((3,3,3-трифторпропил)амино)циклогексил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)метанол (307, 308); N-(4-(3изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)циклогексил)оксетан-3-амин (309, 316); N-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)-3-метилоксетан-3-амин (310, 311); 4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-((3-метилоксетан-3-ил)метил)циклогексан-1-амин (312, 315); N-этил-4-(3-изопропил-2-(8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6-метил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метилциклогексан-1-амин (313); 1-((4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6-метил-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)-2-метилпропан-2-ол (314, 321); 6-(4-(3-изопропил-2-(8

    - 243 041852 метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6-метил-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)-2окса-6-азаспиро[3.3]гептан (317, 319); 4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)6-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексан-1-амин (318, 323); Аэтил-4-(3-изопропил-2-(8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6-метил-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метилциклогексан-1-амин (320); N-(2,2-дифторэтил)-4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)-6-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексан-1-амин (322, 324); 6-(5-(4-(азетидин-1ил)циклогексил)-3-изопропил-6-метил-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин (325, 326); 4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6-метил-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)циклогексан-1-амин (327, 335); N-(4-(3-изопропил-2-(8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6-метил-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)тетрагидрофуран-3-амин (328, 329); N-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклоreксил)-N-метилоксетан-3-амин (330, 331); 4-(3-изопропил2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6-метил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метил-N((1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)циклогексан-1-амин (332, 333); 4-(3-изопропил-2-(8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6-метил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метил-N-неопентилциклогексан-1 -амин (334, 336); 6-(5-(4-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)циклогексил)-3-изопропил-6-метил-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (337, 338); 3-((4-(3-изопропил-2(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6-метил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)(метил)амино)пропаннитрил (339, 340); 4-(6-фтор-3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-((3-метилоксетан-3-ил)метил)циклогексан-1-амин (341, 342); 6-(4-(6-фтор-3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-Ш-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)циклогексил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (343, 344); А(4-(6-фтор-3-изопропил-2-(8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)оксетан-3амин (345, 346); 4-(6-фтор-3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Ы-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-метилциклогексан-1-амин (347, 348); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексан-1-он (349); N-(4-(2-(7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)оксетан-3-амин (350, 351); 2-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)-N,N-диметилацетамид (352, 354); 4-(2-(7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N,N-диметилциклогексан-1-амин (353, 355, 356); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-((5-метилпиразин-2-ил)метил)циклогексан-1-амин (357, 359); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)-N-изопропилциклогексан-1-амин (358, 363); 6-(3-изопропил-5-(4-(пирролидин-1-ил)циклогексил)1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (360, 407); 3-((4-(2-(7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)(метил)амино)пропаннитрил (361); 4-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)морфолин (362); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-Ш-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-изопропил-N-метилциклогексан-1-амин (364); 2-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)(метил)амино)этан-1-ол (365); 3-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)(метил)амино)пропаннитрил (366); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Ы-пирроло[3,2b]πиридин-5-ил)-N-метилциклогексан-1-амин (367, 369); 2-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)(метил)амино)-N,N-диметилацетамид (368); 6-(5-(4-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)циклогексил)-3 -изопропил-1 Н-пирроло[3,2Ь]nиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин (370, 374); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]πиридин-6-ил)-3-изоπроπил-1H-πирроло[3,2-Ь]πиридин-5-ил)-N-(πроπ-2-ин-1-ил)циклогексан-1-амин (371, 375); (R)-(1-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)пирролидин-2-ил)метанол (372, 377); 4-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-(3,3,3-трифторпропил)циклогексан-1-амин (373, 376); (R)-(1-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)пирролидин-2-ил)метанол (377); 4-(2-(7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N,N-диэтилциклогексан-1-амин (378-411); 2-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)этан-1-ол (379, 409); N-циклопропил-4-(2-(7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метилциклогексан-1-амин (380, 387); 6-(5-(4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)циклогексил)-3-изопропил-1Hnирроло[3,2-Ь]nиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин (381, 385); 4-(4-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-3-изоπропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)тиоморфолин-1,1-диоксид (382-383); 3-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)пропаннитрил (384, 432); 6-(5-(4-(азетидин-1-ил)ци

    - 244 041852 клогексил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (386); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изоnропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)-N-этил-N-метилциклогексан-1-амин (388, 390); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилциклогексан-1-амин (389); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N(2-метоксиэтил)-N-метилциклогексан-1-амин (391); (S)-(1-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)пирролидин-2-ил)метанол (392-393); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил)-3-изоnроnил-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)-N-метил-N-((2-метилnиримидин-5-ил)метил)циклогексан-1-амин (394, 402); 4-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)-N-метилциклогексан-1-амин (395, 405); N-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]nиридин-6-ил)-3-изоnроnил-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)циклогексил)-2-(диметиламино)-N-метилацетамид (396, 404); N-((1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метилциклогексан-1-амин (397, 399); 2-((4-(2-(7,8дuметил-[1,2,4]Ίриазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изоnропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)(метил)амино)ацетамид (398, 406); 2-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)(метил)амино)-N-метилацетамид (400, 403, 420, 422); N-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изоnропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин5-ил)циклогексил)-N-метилоксетан-3-амин (401, 424, 430); 2-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]nиридин-6-ил)-3-изоnроnил-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)циклогексил)(метил)амино)-N,N-диметилацетамид (408, 410); N-((1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексан-1-амин (412); 4-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-(оксазол-5-илметил)циклогексан-1-амин (413, 416); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метил-N-((5-метилпиразин-2-ил)метил)циклогексан-1-амин (414415); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил)-3-изоnроnил-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5ил)-N-метил-N-(nиримидин-2-илметил)циклогексан-1-амин (417, 418); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-((1-(метилсульфонил)циклопропил)метил)циклогексан-1-амин (419); 2-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)(метил)амино)-N-метилацетамид (420); Nциклопропил-4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексан-1-амин (421, 426); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-(2-((трифторметил)сульфонил)этил)циклогексан-1-амин (423); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил)-3-изоnроnил-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5ил)-N-метил-N-(2-(метилсульфонил)этил)циклогексан-1-амин (425, 427); 3-(циклопропил(4-(2-(7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил)-3-изоnроnил-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)циклогексил)амино)пропаннитрил (428, 433); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)циклогексан-1-амин (429, 431); 3-((4-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил)-3-изоnроnил-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)циклогексил)амино)пропаннитрил (433); 1 -(4-(2-(7,8-диметил-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3 -изопропил-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)азетидин-3-карбонитрил (434, 436); 6-(4-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил)-3-изоnроnил-1Н-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)циклогексил)-2-окса6-азаспиро[3.3]гептан (435, 437); 6-((1r,4r)-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксид (438);

    N-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изоnропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)циклогексил)-N-метилацетамид (439-440); 2-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)(оксетан-3-ил)амино)ацетонитрил (441); 4-(4(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил)-3-изоnроnил-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)циклогексил)-1-метилпиперазин-2-он (442, 443); 2-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)3 -изопропил- 1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)(оксетан-3 -ил)амино)этан-1 -ол (444); 6-(3 изопропил-5-(4-(3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)циклогексил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (445, 448); 2-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)-3-изоnроnил-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)циклогексил)амино)этан-1-сульфонамид (446-447); 2((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]πиридин-6-ил)-3-изопроπил-1H-πирроло[3,2-Ь]πиридин-5ил)циклогексил)(оксетан-3-ил)амино)-N-метилацетамид (449); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]nиридин-6-ил)-3-изоnроnил-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)-N-(2-(метилсульфонил)этил)циклогексан-1-амин (450, 452); N-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (451, 453); 4-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-(2-метил-2-(метилсульфонил)пропил)циклогексан-1-амин (454, 455); 2-((цианометил)(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]πиридин-6-ил)-3-изопроπил-1H-πирроло[3,2-Ь]πиридин-5-ил)циклогексил)амино)-N,N-диметилацетамид (456, 459); 2-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н

    - 245 041852 пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)(2-(метилсульфонил)этил)амино)ацетонитрил (457, 458); 4-(2(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-Ш-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-этилN-(2-(метилсульфонил)этил)циклогексан-1-амин (460); 2-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-Ш-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)(2-(метилсульфонил)этил)амино)этан-1-ол (461); 2-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)(этил)амино)-N,N-диметилацетамид (462, 467); 2-((4-(2(7,8-диметил-[1,2,4]триαзоло[1,5-α]nиридин-6-ил)-3-изопроnил-1H-nирроло[3,2-b]nиридин-5-ил)циклогексил)(2-гидроксиэтил)амино)-N,N-диметилацетамид (463, 468); 2-(((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)метил)тетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид (464); 3-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)тетрагидротиофен-1,1-диоксид (465); 4(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексан-1-амин (466-469); 3-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Нпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)тетрагидротиофен-1,1-диоксид (470); 2-(((4-(2-(7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)метил)тетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид (471); N-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)-3-метилоксетан-3-амин (472-473); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-((3-метилоксетан-3-ил)метил)циклогексан-1-амин (474, 477); 2-((4-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)((1-(метилсульфонил)циклопропил)метил)амино)ацетонитрил (475, 478); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-метил-N-((1-(метилсульфонил)циклопропил)метил)циклогексан-1-амин (476, 479); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-этил-N-((1-(метилсульфонил)циклопропил)метил)циклогексан-1-амин (480); 2-((4-(2-(7,8-диметил-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3 -изопропил-Шпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)((1-(метилсульфонил)циклопропил)метил)амино)этан-1-ол (481, 482); (3-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)оксетан-3-ил)метанол (483, 484); №(трет-бутил)-2-((4-(2-(7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)ацетамид (485); 2-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Нпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилацетамид (486, 488); 2-((4(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триαзоло[1,5-α]nиридин-6-ил)-3-изопроnил-1H-nирроло[3,2-b]nиридин-5-ил)циклогексил)амино)-N,2-диметилпропанамид (487); N-(трет-бутил)-2-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]πиридин-6-ил)-3-изоπроπил-1H-πирроло[3,2-b]πиридин-5-ил)циклогексил)амино)ацетамид (489); 2-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин5-ил)циклогексил)амино)-1-морфолиноэтан-1-он (490); 6-(3-изопропил-5-(2-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (491); 6-(3-изопропил-5-(2изопропил-2-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин (492-493); 1-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)-N,N-диметилциклопентан-1-карбоксамид (494, 497); 2((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триαзоло[1,5-α]nиридин-6-ил)-3-изопроnил-1Н-nирроло[3,2-b]nиридин-5ил)циклогексил)амино)-N,N,2-триметилπроπанамид (495); 2-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)амино)-2-метил-1-морфолинопропан-1-он (496, 498); (3-((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил)(2-метоксиэтил)амино)оксетан-3-ил)метанол (499, 500); 2((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триαзоло[1,5-α]nиридин-6-ил)-3-изопроnил-1H-nирроло[3,2-b]nиридин-5ил)циклогексил)(метил)амино)ацетамид (501); N-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триaзоло[1,5-a]пиридин-6-ил)3-изоπроπил-6-метил-1H-πирроло[3,2-b]πиридин-5-ил)циклогексил)оксетан-3-амин (502-503); N-(4-(2(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6-фтор-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5ил)циклогексил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (504, 505); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-6-фтор-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексан-1-амин (506, 507); 2((4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6-фтор-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин5-ил)циклогексил)(этил)амино)-N,N-диметилацетамид (508-509); 4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-6-фтор-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-этил-N-(2-(метилсульфонил)этил)циклогексан-1-амин (510, 511); 2-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-3-изопропил-5-(пиперидин-4-ил)1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин (512); 5-(3-изопропил-5-(пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-1метилпиридин-2(1Н)-он (513); 6-(3-изопропил-5-(пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-2,4диметилпиридазин-3(2Н)-он (514); 5-(3-изопропил-5-(пиперидин-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (515); 6-(3-изопропил-5-(пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2ил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (516, 518); 6-(3-изопропил-5-(пиперидин-4-ил)-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метилтетразоло[1,5-а]пиридин (517); 5-(3-изопропил-5-(пиперидин-4-ил)1 Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)- 1,3,4-триметилпиридин-2(1 Н)-он (519); 6-(3 -изопропил-5 -(пиперидин

    - 246 041852

    4-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (520); 6-(3-изопропил-5(пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (521); 2(2,6-диметилпиридин-4-ил)-3-изопропил-6-метил-5-(пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин (522); 6-(3-изопропил-6-метил-5-(пиперидин-4-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (523); 6-(6-фтор-3-изопропил-5-(пиперидин-4-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (524); 6-(3-изопропил-6-метил-5-(пиперидин-4-ил)-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (525); 2-(3,4-диметоксифенил)-3изопропил-5-(пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин (526); 5-(3-изопропил-5-(1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (527); 5-(3изопропил-5-(1-(оксетαн-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,3-диметилпиридин2(1 Н)-он (528); 2-(4-(2-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3 -изопропил-1 Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамид (529); 2-(4-(2-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)-N-метилацетамид (530); 5(5-( 1 -(диметилглицил)пиперидин-4-ил)-3-изопропил- 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)- 1,3-диметилпиРидин-2(1Н)-он (531); 2-(4-(3-изопропил-2-(8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)-N-метилацетамид (532); 2-(4-(3-изопропил-2-(8-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамид (533); 6-(3-изопропил-5-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (534); 6-(3-изопропил-5-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (535); 2-(4-(3-изопропил-2-(8метокси-[1,2,4]триαзоло[1,5-α]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)-N-метилацетамид (536); 2-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамид (537); 6-(3-изопропил-5-(1-(оксетан-3ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (538); 2-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триαзоло[1,5-α]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)пиперидин-1-ил)-N-метилацетамид (539); 2-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамид (540); 1-(4-(2-(7,8диметил-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3 -изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1 ил)-2-метилпропан-2-ол (541); 5-(3-изопропил-5-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-2-ил)-1,3,4-триметилпиридин-2(1H)-он (542); 5-(3-изопропил-5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,3,4-триметилпиридин-2(1 Н)-он (543); 2-(4-(3изопропил-2-(1,4,5-триметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)-N-метилацетамид (544); 2-(4-(3-изопропил-2-(1,4,5-триметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамид (545); 5-(5-(1-(2-гидрокси-2метилпропил)пиперидин-4-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,3,4-триметилпиридин2(1Н)-он (546); 1-(4-(3-изопропил-2-(8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (547); 1-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (548); 2-(диметиламино)-1-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-он (549-550); 1-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)-2-(диметилaмино)этaн-1-он (551); 6-(3-изопропил-5-(1-(2-(метилсульфонил)этил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (552); 2-(4-(3-изопропил-2-(8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)ацетонитрил (553); 6-(3-изопропил-5-(1-(2(метилсульфонил)этил)пиперидин-4-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин (554); 6-(3-изопропил-5-(1-(2-(метилсульфонил)этил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триαзоло[1,5-α]пиридин (556); 2-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)ацетонитрил (557); 2-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триαзоло[1,5-α]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)пиперидин-1-ил)ацетамид (558); 2-(4-(3-изопропил-2-(8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)ацетамид (559); 2-(4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)ацетамид (560); 3-(4-(3-изопропил-2-(8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)-1-метилпирролидин-2-он (561); 3-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)-1-метилпирролидин-2-он (562); 3-(4-(2(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)-1-метилпирролидин-2-он (563); 3-хлор-5-(3-изопропил-5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пиперидин-4-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,4-диметилпиридин-2(1H)-он (564); 2-(4-(2-(5хлор-1,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)-N-метилацетамид (565); 3-хлор-5-(3-изопропил-5-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,4-диметилпиридин-2(1H)-он (566); 2-(4-(2-(5-хлор-1,4-диметил-6-оксо1,6-дигидропиридин-3-ил)-3 -изопропил-1 Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5 -ил)пиперидин-1 -πλ)-Ν,Ν-диметил

    - 247 041852 ацетамид (567); 3-хлор-5-(3-изоироиил-5-(1-ироиилиииеридин-4-ил)-1H-иирроло[3,2-Ь]ииридин-2-ил)1,4-диметилпиридин-2(1Н)-он (568); 3-хлор-5-(5-(1-изобутилиииеридин-4-ил)-3-изоироиил-1H-иирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,4-диметилпиридин-2(1Н)-он (569); 3-хлор-5-(5-(1-(диметилглицил)пиперидин4-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,4-диметилпиридин-2(Ш)-он (570); 3-хлор-5-(5-(1(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-3-изопропил- 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1 ,4-диметилпиридин-2(1Н)-он (571); 1-(4-(3-изоироиил-6-метил-2-(8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6-ил)1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (572); 6-(6-фтор-3-изоироиил-5-(1(2-(метилсульфонил)этил)иииеридин-4-ил)-1Н-иирроло[3,2-Ь]ииридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (573); 6-(6-фтор-3-изоироиил-5-(1-(оксетан-3-ил)иииеридин-4-ил)-1H-иирроло[3,2b]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (574); 6-(3-изоироиил-6-метил-5-(1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)иииеридин-4-ил)-1H-иирроло[3,2-Ь]ииридин-2-ил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин (575); 2-(диметиламино)-1-(4-(3-изоироиил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6-ил)-6метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-он (576); 2-(диметиламино)-1-(4-(6-фтор3-изоироиил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6-ил)-1H-иирроло[3,2-Ь]ииридин-5-ил)иииеридин-1 -ил)этан-1 -он (577); 6-(3 -изопропил-6-метил-5-( 1 -(оксетан-3 -ил)пиперидин-4-ил)-1 Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (578); 6-(3-изоироиил-6-метил-5-(1(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (579); 2-(4-(6-фтор-3-изоироиил-2-(8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6-ил)-1H-иирроло[3,2Ь]ииридин-5-ил)иииеридин-1-ил)-N,N-диметилацетамид (580); 2-(4-(3-изоироиил-6-метил-2-(8-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамид (581); 6-(6-фтор-3-изопропил-5 -(1 -(2-(метилсульфонил)этил)иииеридин-4-ил)-1Н-иирроло[3,2Ь]пиридин-2-ил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (582); 2-(4-(6-фтор-3-изоироиил-2-(8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6-ил)-1H-иирроло[3,2-Ь]ииридин-5-ил)иииеридин-1-ил)-N,N-диметилацетамид (583); 2-(4-(3-изоироиил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6-ил)-6-метил-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5 -ил)пиперидин-1 -rn)-N,N-диметилацетамид (584); 2-(диметиламино)-1 -(4-(6фтор-3-изоироиил-2-(8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6-ил)-1H-иирроло[3,2-Ь]ииридин-5-ил)ииперидин-1-ил)этан-1 -он (585); 2-(диметиламино)-1 -(4-(3-изопропил-6-метил-2-(8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6-ил)-1H-иирроло[3,2-Ь]ииридин-5-ил)иииеридин-1-ил)этан-1-он (586); 1-(4-(3изоироиил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6-ил)-6-метил-1Н-иирроло[3,2-Ь]ииридин-5ил)иииеридин-1-ил)-2-метилироиан-2-ол (587); 6-(6-фтор-3-изоироиил-5-(1-(оксетан-3-ил)иииеридин-4ил)-1H-иирроло[3,2-Ь]ииридин-2-ил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин (588); 6-(3-изопропил-6метил-5-(1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)иииеридин-4-ил)-1H-иирроло[3,2-Ь]ииридин-2-ил)-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (589); 6-(3-изоироиил-5-((1-метилиииеридин-4-ил)метокси)-1H-иирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (590); 6-(3-изопропил-5-((1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)иииеридин-4-ил)метокси)-1Н-иирроло[3,2-Ь]ииридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (591); 6-(3-изоироиил-5-((1-изоироиилазетидин-3-ил)метокси)-1Н-иирроло[3,2Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (592); 6-(3-изоироиил-5-((1-ироиилиииеридин4-ил)окси)-1H-иирроло[3,2-Ь]ииридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин (593); 6-(3изоироиил-5-((1-метилиииеридин-4-ил)окси)-1Н-иирроло[3,2-Ь]ииридин-2-ил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (594); 6-(3-изоироиил-5-((1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)азетидин-3-ил)окси)-1Hиирроло[3,2-Ь]ииридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин (595); 6-(3-изопропил-5-((1метилазетидин-3-ил)окси)-1H-иирроло[3,2-Ь]ииридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин (596); 1-(4-(((3-изоироиил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6-ил)-1H-иирроло[3,2-Ь]ииридин5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (597); 6-(3-изопропил-5-((1-изопропилпиперидин4-ил)метокси)-1Н-иирроло[3,2-Ь]ииридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин (598); 1-(3-(((3изоироиил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6-ил)-1H-иирроло[3,2-Ь]ииридин-5-ил)окси)метил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (599); 6-(3-изопропил-5-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-1Ниирроло[3,2-Ь]ииридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин (600); 6-(3-изопропил-5-метокси1H-иирроло[3,2-Ь]ииридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин (601); 2-(4-(((3-изопропил-2(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6-ил)-1Н-иирроло[3,2-Ь]ииридин-5-ил)окси)метил)иииеридин1 -ил)-N,N-диметилацетамид (602); 6-(3 -изопропил-5 -((1 -изоироиилиииеридин-4-ил)окси)-1Н-иирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (603); 6-(3-изопропил-5-((1-(2(метилсульфонил)этил)иииеридин-4-ил)метокси)-1H-иирроло[3,2-Ь]ииридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (604); 4-((3-изоироиил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6-ил)-1Hиирроло[3,2-Ь]ииридин-5-ил)окси)-N,N-диироиилциклогексан-1-амин (605, 611); 6-(3-изопропил-5-((1ироиилиииеридин-4-ил)метокси)-1Н-иирроло[3,2-Ь]ииридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин (606); 6-(3-изоироиил-5-((1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)иииеридин-4-ил)окси)-1Н-иирроло[3,2Ь]ииридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин (607); 6-(3-изоироиил-5-((1-метилазетидин-3ил)метокси)-1Н-иирроло[3,2-Ь]ииридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин (608); 2-(4-((3изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)окси)пииеридин-1-ил)-N,N-диметилацетамид (609); 4-((3-изоироиил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин6-ил)-1H-иирроло[3,2-Ь]ииридин-5-ил)окси)-N,N-диметилциклогексан-1-амин (610); 6-(3-изопропил-5- 248 041852 ((1-изопропилазетидин-3-ил)окси)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (612); 1-(4-((3-изоnропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (613); N-(3-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изоnропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклобуmил)-2-(диметиламино)N-метилацетамид (615); 3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-((3-метилоксетан-3-ил)метил)циклобутан-1-амин (616); 3-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил)-3-изоnроnил-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)циклобутан-1-амин (617); 3-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)-N,N-диметилциклобутан-1-амин (618-623); 2-(диметиламино)-N-(3-(3-изопропил-2-(8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклобутил)ацетамид (619, 638); 3(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклобутан-1-амин (620); 3-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)-N-метил-N-(2-(метилсульфонил)этил)циклобутан-1-амин (621, 636); 2-((3-(2-(7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]πиридин-6-ил)-3-изоπроπил-1H-πирроло[3,2-Ь]πиридин-5-ил)циклобутил)(метил)амино)-N,N-диметилацетамид (622); 3-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изоnроnил-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)-N-(2-(метилсульфонил)этил)циклобутан-1-амин (624); 2(диметиламино)-N-(3-(3-изоπроπил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]πиридин-6-ил)-1H-πирроло[3,2Ь]nиридин-5-ил)циклобутил)-N-метилацетамид (625, 630); 3-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-метил-N-((3-метилоксетан-3-ил)метил)циклобутан-1-амин (626); 2-((3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклобутил)(метил)амино)-N,N-диметилацетамид (627); 2-((3-(3-изопропил2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]πиридин-6-ил)-1H-πирроло[3,2-Ь]πиридин-5-ил)циклобутил)амино)N-метилацетамид (628); 3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)-N,N-диметилциклобутан-1-амин (629, 639); 2-((3-(2-(7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклобутил)амино)-Nметилацетамид (631); N-(3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклобутил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (632); 3-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N,N-бис((3-метилоксетан-3ил)метил)циклобутан-1-амин (633); 3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-(2-(метилсульфонил)этил)циклобутан-1-амин (634); N-(3-(2-(7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклобутил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (635); 3-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-((3-метилоксетан-3-ил)метил)циклобутан-1-амин (637); 3(3-изопроπил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]πиридин-6-ил)-1Н-πирроло[3,2-Ь]πиридин-5-ил)-N-метил-N-(2-(метилсульфонил)этил)циклобутан-1-амин (640, 642); 1-((3-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]nиридин-6-ил)-3-изоnроnил-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)циклобутил)(метил)амино)-2-метилnропан-2-ол (641); 3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)-N-метил-N-((3-метилоксетан-3-ил)метил)циклобутан-1-амин (643); N-(3-(2-(7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]πиридин-6-ил)-3-изопроπил-1H-πирроло[3,2-Ь]πиридин-5-ил)циклобутил)2-(диметиламино)ацетамид (644); 2-(3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)азетидин-1-ил)ацетамид (645); 2-(3-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)азетидин-1-ил)ацетамид (646); 6-(3изопропил-5-(1-(2-(метилсульфонил)этил)азетидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (647, 653); 6-(5-(азетидин-3-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (648); 6-(5-(азетидин-3-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2Ь]πиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]πиридин (649); 1-(3-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил)-3-изоnроnил-1Н-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)азетидин-1-ил)-2-(диметиламино)этан-1 -он (650); 6-(5-(1 -((1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3 -ил)-3-изопропил- Ш-пирроло[3,2Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (651); 2-(диметиламино)-1-(3-(3-изопропил-2(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)азетидин-1-ил)этан-1-он (652); 1-(3-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин5-ил)азетидин-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол (654); 6-(3 -изопропил-5 -(1 -изопропилазетидин-3 -ил)-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (655); 6-(3-изопропил-5-(1изопропилазетидин-3-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (656); 1-(3-(3-изопроπил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]πиридин-6-ил)-1H-πирроло[3,2-Ь]πиридин-5ил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (657); 2-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-4-изопропилморфолин (658); 2-(3-изопропил-2-(8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)морфолин (659); 4-изопропил-2-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирРоло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)морФолин (660); 2-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-4-метилморфолин (661); 2-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)морфолин (662); 1-(2-(2-(7,8-диметил- 249 041852

    [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)морфолино)-2-(диметиламино)этан-1-он (663); 2-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)морфолин (664); 5-(3-изопропил-5-(4-метилморФолин-2-ил)-1Н-пиРРОло[3,2-Ь]пиРидин-2-ил)- 1,3-диметилпиридин-2(1 Н)-он (665); 2-(3-изопропил-2(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)морфолин (666, 671, 676); 5-(3-изопропил-5-(4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (667); 2-(диметиламино)-1-(2-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)морфолино)этан-1-он (668); 5-(3-изопропил-5-(морфолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-1,3-диметилпиридин-2(1H)-он (669, 675, 679); 2-(2-(2-(1,5диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)морфолино)ацетонитрил (670); 3-(диметиламино)-1-(2-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)морфолино)пропан-1-он (672); 2-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-4-метилморфолин (673); 2-(2-(7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-4-(2-(метилсульфонил)этил)морфолин (674); 5-(5-(4-(диметилглицил)морфолин-2-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2b]пиридин-2-ил)-1,3-диметилпиридин-2(1H)-он (677); 5-(3-изопропил-5-(4-изопропилморфолин-2-ил)1 Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)- 1,3-диметилпиридин-2(1 Н)-он (678); 6-(3 -изопропил-5 -(пиперазин-2ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (680); 6-(3-изопропил-5(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (681); 6-(3-изопропил-5-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (682); 2-(3-(2-(3-изопропил-2-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Нпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)этил)азетидин-1-ил)-N,N-диметилацетамид (683); 3-изопропил-2-(1-метил1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-5-(2-( 1 -(2-(метилсульфонил)этил)азетидин-3 -ил)этил)-1 Н-пирроло[3,2Ь]пиридин (684); 1-(3-(2-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)этил)азетидин-1-ил)-2-(диметиламино)этан-1-он (685); 6-(3-изопропил-5-(2-(1(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)этил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин (686, 687); 6-(5-(2-(1-((1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-ил)этил)-3-изопропил-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (688); 2-(3-(2-(3-изопропил-2-(8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил)-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)этил)азетидин-1-ил)-N,Nдиметилацетамид (689); 5-(2-(азетидин-3-ил)этил)-3-изопропил-2-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин (690); 3-изопропил-2-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-5-(2-(1((3 -метилоксетан-3 -ил)метил)азетидин-3-ил)этил)-1 Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин (691); 6-(5-(2-(азетидин-3 ил)этил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (692); 1-(3-(2-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)этил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (693); 3-изопропил-2-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)-5-(2-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)этил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин (694); 6-(3-изопропил-5-(2-(1(2-(метилсульфонил)этил)азетидин-3-ил)этил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (695); 2-(3-(2-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1Нπирроло[3,2-Ь]πиридин-5-ил)этил)азетидин-1-ил)-N,N-диметилацетамид (696); 6-(5-(2-(азетидин-3ил)этил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (697); 6(3 -изопропил-5-(2-( 1 -(2-(метилсульфонил)этил)азетидин-3-ил)этил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (698); 2-(диметиламино)-1-(3-(2-(3-изопропил-2-(8-метокси[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)этил)азетидин-1-ил)этан-1 -он (699); 6-(3-изопропил-5-(2-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)этил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (700); 1-(3-(2-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)этил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (701); 6-(3изопропил-5-(2-(1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)азетидин-3-ил)этил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (702); 2-(диметиламино)-1-(3-(2-(3-изопропил-2-(1-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)этил)азетидин-1-ил)этан-1-он (703); 5-(2(1-((1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3 -ил)этил)-3-изопропил-2-( 1 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин (704); 6-(5-(2-(1-((1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3ил)этил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (705); 6-(3 -изопропил-5-(2-( 1 -((3 -метилоксетан-3 -ил)метил)азетидин-3-ил)этил)-1 Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (706); К-(3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклопентил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (707, 710, 721, 727); 2,2'-((3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)циклопентил)азандиил)диацетамид (708, 720); 3-(3-изопропил-2-(8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-К-(2-(метилсульфонил)этил)циклопентан-1-амин (709); 3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-К-((3-метилоксетан-3-ил)метил)циклопентан-1-амин (711, 718, 728); 2(диметиламино)-N-(3-(3-изоnроnил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил)-1H-nирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)циклопентил)ацетамид (712); 2,2'-((3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5

    - 250 041852

    а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклопентил)азандиил)диацетонитрил (713, 730); N-(3(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклопентил)-1 -метилпиперидин-4-карбоксамид (714); N-(3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклопентил)оксетан-3-амин (715); 2-((3-(3-изопропил2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклопентил)амино)ацетонитрил (716); 3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)-N,N-бис(2-(метилсульфонил)этил)циклопентан-1-амин (717, 726); 2-((3-(3-изопропил-2(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклопентил)амино)-Nметилацетамид (719, 725); 2,2'-((3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Нпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклопентил)азандиил)бис(N,N-диметилацетамид) (722); N-изопропил-3-(3изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклопентан-1-амин (723); N-(1-циклопропилэтил)-3-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)циклопентан-1-амин (724); N-(3-(3-изопропил-2-(8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклопентил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин (729); 3-изопропил-N-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-2-(8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-карбоксамид (731); N-(2(диметиламино)этил)-3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-N,6-диметил-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-карбоксамид (732); 1-(4-(3-изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-6-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-карбонил)пиперазин-1-ил)этан-1-он (733); 3изопропил-2-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-N,6-диметил-N-(3,3,3-трифторпропил)-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-карбоксамид (734); 6-(3-изопропил-5-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (735); 4-(2-(4-(3-изопропил-2-(8метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-Ш-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-Ш-пиразол-1-ил)этил)морфолин (736); (2S,5R)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6-ил}-3-(ироиан-2-ил)-1Нпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин (737); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1ил]-2-(пирролидин-1-ил)этан-1-он (738); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(пирролидин-1ил)пропан-1-он (739); 2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6-ил}-3-(ироиан-2-ил)-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан (740); 2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан (741); 2-[6-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6-ил}-3-(ироиан-2-ил)-1Н-иирроло[3,2-b]ииридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-N,N-диметилацетамид (742); 1-[6-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (743); 2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-6-этил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан (744); 6-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан (745); 1-[6-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил]-3-(диметиламино)пропан-1-он (746); 1[(1R,5S)-8-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (747); (1R,5S)-8-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3-(2-метансульфонилэтил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан (748); 3-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил]пропанамид (749); 1-[(1R,5S)-3-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6-ил}-3-(ироиан-2-ил)1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (750); (1R,5S)-3-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-9-(2-метансульфонилэтил)-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан (751); l-[(3S,5S)-4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (752); 3-[(3S,5S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]пропанамид (753); l-[(1R,5S)-3-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (754); (lR,5S)-3-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-6-(пропан-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан (755); 3-[(1R,5S)-3-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил]пропанамид (756); (3S,5S)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6-ил}-3-(ироиан-2ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3,5-диметилпиперазин (757); 3-[(2S,6S)-4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]пропанамид (758); 2-[(2S,6S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]ацетамид (759); 1-[(2S,6S)-4(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)

    - 251 041852

    2,6-диметилпиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (760); 1-[(28,68)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1ил]-3-(диметиламино)пропан-1-он (761); 2-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]ацетамид (762); 3-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]пропанамид (763); (1R,4R)-2-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-5-(2метансульфонилэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (764); (1R,4R)-2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-5-(3-метансульфонилпропил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (765); 2-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]ацетонитрил (766); 3-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-N,N-диметилпропанамид (767); (1R,4R)-2(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (768); (1R,4R)-2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-5-(оксан-4-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (769); 4-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1] гептан-2-ил]-1λ⁶-тиан-1,1-дион (770); (1R,4R)2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)-5-(оксолан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (771); 1-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (772); l-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3-(диметиламино)пропан-1-он (773); 2-[(18,48)-5-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]ацетамид (774); 3-[(18,48)-5-(2{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]пропанамид (775); 3-[(18,48)-5-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]Ν,Ν-диметилпропанамид (776); (18,48)-2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-5-(2-метансульфонилэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (777); (18,48)-2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)-5-(3-метансульфонилпропил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (778); (18,48)-2-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (779); (18,48)-2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-5-(оксан-4-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (780); 4-[(18,48)-5-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-1λ⁶-тиан-1,1-дион (781); (18,48)-2-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-5-(оксолан-3-ил)2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (782); (18,48)-2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-5-(пропан-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (783); 1[(18,48)-5-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (784); l-[(18,48)-5-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3-(диметиламино)пропан-1-он (785); (1R,4R)-2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-5-(пропан-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (786); (18,48)-2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-5-[(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (787); 1-[(28,58)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (788); 1[(28,58)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(диметиламино)пропан-1-он (789); 1-[(28)-4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-(диметиламино)пропан-1-он (790); 3-[(28)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропанамид (791); (28)4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)-2-метил-1-(пропан-2-ил)пиперазин (792); (28,58)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диметил-4-(пропан-2-ил)пиперазин (793); 3[(28,58)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]пропанамид (794); (28,58)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-4-(3-метансульфонилпропил)-2,5-диметилпиперазин (795); 1-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2

    - 252 041852 ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (796); 1[(2R,5R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(диметиламино)пропан-1-он (797); 3-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]пропанамид (798); 2-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]ацетамид (799); 1-[(3S)-4-(2{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3метилпиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (801); 1-[(3S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метилпропан-2-ол (802); 2-[(3S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]-N,N-диметилацетамид (803); 3-[(3S)-4-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропанамид (804); (2S)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-4-(3-метансульфонилпропил)-2-метилпиперазин (805); (2R)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин5-ил)-4-(3-метансульфонилпропил)-2-метилпиперазин (806); 3-[(3R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3-(проnан-2-ил)-1Н-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)-3-метилnиnеразин-1-ил]пропанамид (807); 1-[(3R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (808); 2-[(3S)-4-(2{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3-(nроnан-2-ил)-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)-3метилпиперазин-1-ил]ацетамид (809); 2-[(3S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]ацетонитрил (810); 1-[(3S)-4-(2{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3метилпиперазин-1 -ил] -3-(диметиламино)пропан-1 -он (811); 2-[(3 S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3-(проnан-2-ил)-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)-3-метилnиnеразин-1-ил]-Nметилацетамид (812); (2S)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3-(проnан-2-ил)-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин (813); (2S)-1-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2-метил-4-(оксолан-3-ил)пиперазин (814); 4-[(3S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3-(проnан-2ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]-1λ⁶-тиан-1,1-дион (815); (2S)-1-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2-метил4-(пропан-2-ил)пиперазин (816); (2S)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3-(проnан2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-4-(2-метансульфонилэтил)-2-метилпиперазин (817); 3-[(3S)-4-(2{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3-(nроnан-2-ил)-1Н-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)-3метилпиперазин-1-ил]-К-метилпропанамид (818); 3-[(3S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]-N,N-диметилпропанамид (819); (2S)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3-(проnан-2-ил)-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2-метил-4-(оксан-4-ил)пиперазин (820); (2S,6S)-1-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин (821); (3R)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин (822); 1-[(3R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил} -3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3 -метилпиперазин-1 -ил] -3 -(диметиламино)пропан-1-он (823); 2-(азетидин-1-ил)-1- [(3S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]этан-1-он (824); 1-[(3S)-4(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)3-метилпиперазин-1-ил]-2-(пирролидин-1-ил)этан-1-он (825); 2-(циклопропиламино)-1-[(3S)-4-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]этан-1-он (826); 1-[(3S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-[(пропан-2-ил)амино]этан-1он (827); 1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[l,5-a]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)-4-(1-метилазетидин-3-карбонил)пиперазин (828); (2S)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2-метил-4-(1-метилазетидин3-карбонил)пиперазин (829); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-(метиламино)этан-1-он (830); 2-[di(²Н₃)метиламино]1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он (831); 2-амино-1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он (832); (2R)-1-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2-метил-4-(пропан-2-ил)пиперазин (833); 2-(азетидин-1-ил)-1-[(3R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]этан-1-он (834); 1-[(3R)-4(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)3-метилпиперазин-1-ил]-2-(пирролидин-1-ил)этан-1-он (835); 2-(циклопропиламино)-1-[(3R)-4-(2-{7,8

    - 253 041852 диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]этан-1-он (836); 1-[(3R)-4-(2-{7,8-дuметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-[(пропан-2-ил)амино]этан-1он (837); 2-[di(²Н3)метиламино]-1-[(3R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]этан-1-он (838); 1-[(2S,5R)-4-(2{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (839); 1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1ил]-3-(диметиламино)пропан-1-он (840); (2R,5S)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диметил-4-(пропан-2-ил)пиперазин (841); 1[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (842); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(диметиламино)пропан-1-он (843); (2S,5R)-1-(2-{7,8-диметuл-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диметил-4-(пропан-2-ил)пиперазин (844); (2R,5S)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-4-(3-метансульфонилпропил)-2,5-диметилпиперазин (845); (2S,5R)-1-(2{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-4(3-метансульфонилпропил)-2,5-диметилпиперазин (846); 3-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1ил]пропанамид (847); 3-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]пропанамид (848); 1-[(2R)-4-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (849); 1-[(2R)-4-(2-{7,8-диметuл-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-(диметиламино)пропан-1-он (850); (2R)-4-(2-{7,8-диметuл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]nuридин-6-uл}-3-(nроnан-2-ил)1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-метил-1-(пропан-2-ил)пиперазин (851); 3-[(2R)-4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропанамид (852); (2S)-1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3-(nроnан-2ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)пропан-1-он (853); 1-[4-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-карбонил-К,К-диметилциклопропан-1-амин (854); (2R)-1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)пропан-1-он (855); (2R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-1-(3-метансульфонилпропил)-2-метилпиперазин (856); 1-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)(2,2,3,3,5,5,6,6²Н8)пиперазин (857); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Нпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)(2,2,3,3,5,5,6,6-²Н8)пиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (858); 2[di(²Н3)метиламино]-1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)(2,2,3,3,5,5,6,6-²Н₈)пиперазин-1-ил]этан-1-он (859); 1-[(2R,6S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]-3-(диметиламино)пропан-1-он (860); (2R,6R)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин (861); 1[(2R,6S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (862); 1-[(3R,5R)-4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (863); 1-[(3R,5R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(диметиламино)пропан-1-он (864); (2R,6R)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диметил-4-(пропан-2-ил)пиперазин (865); 2-[(3R,5R)-4-(2-{7,8диметuл-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-uл}-3-(nроnан-2-uл)-1Н-nuрроло[3,2-Ь]nuридин-5-uл)-3,5диметилпиперазин-1-ил]ацетамид (866); 2-[(2R,6S)-4-(2-{7,8-диметuл-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]ацетамид (867); (2R,6S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-1-(3-метансульфонилпропил)-2,6-диметилпиперазин (868); (2R,6R)-1-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-4-(3-метансульфонилпропил)-2,6-диметилпиперазин (869); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-[этил(метил)амино]этан-1-он (870); 2(диэтиламино)-1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он (871); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-[метил(пропан-2-ил)амино]этан-1-он (872); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H

    - 254 041852 пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-[метил(пропил)амино]этан-1-он (873); 2-[бутил(метил)амино]-1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он (874); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-[метил(2-метилпропил)амино]этан-1-он (875); 2-[бутил(этил)амино]-1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он (876); 2-(трет-бутиламино)-1[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-b]пиридин-5ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он (877); 2-[трет-бутил(метил)амино]-1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он (878); 1-[4(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-b]пиридин-5ил)пиперазин-1-ил]-2-[этил(пропан-2-ил)амино]этан-1-он (879); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-[(2-метилпропил)(пропан-2-ил)амино]этан-1-он (880); 2-[бис(2-метилпропил)амино]-1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он (881); 2-[бутил(пропан-2-ил)амино]-1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он (882); 2-[бис(пропан-2-ил)амино]-1-[4(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он (883); (3R,5R)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3,5-диметилпиперазин (884); 1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (885); 1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]-3-(диметиламино)пропан-1-он (886); 1-[(2S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3-(проnан-2ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)этан-1-он (887); 2[ди(²Н3)метиламино]-1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил](²Н2)этан-1-он (888); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)(²Н2)этан-1-он (889); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)(2,2,3,3,5,5,6,6-²Н8)пиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)(²Н2)этан-1-он (890); 2-[di(²Н3)метиламино]-1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)(2,2,3,3,5,5,6,6-²Н8)пиперазин-1-ил](²Н₂)этан-1-он (891); 3-(азетидин-1-ил)1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]пропан-1-он (892); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2[этил(метил)амино]этан-1-он (893); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-[метил(пропил)амино]этан-1-он (894); 2-(диэтиламино)-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этан-1-он (895); 1-[(2R,5S)-4(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-{2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}этан-1-он (896); 1-[(2S)-4-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-[этил(метил)амино]этан-1-он (897); 2-(диэтиламино)-1-[(2S)-4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]этан-1-он (898); 1-[(2S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3-(проnан-2-ил)1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-(пирролидин-1-ил)этан-1-он (899); 1-[(2S)-4(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)2-метилпиперазин-1-ил]-2-{2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}этан-1-он (900); 1-[(3S)-4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-{2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}этан-1-он (901); 2-(диэтиламино)-1-[(3S)-4-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]этан-1 -он (902); 2-[бис(пропан-2-ил)амино]-1-[(3 S)-4-(2- {7,8-диметил-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]этан-1он (903); 2-[трет-бутил(метил)амино]-1-[(2S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]этан-1-он (904); 2-[трет-бутил(метил)амино]-1-[(3 S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]этан-1-он (905); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-[этил(метил)амино]пропан-1-он (906); l-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(морфолин-4-ил)пропан-1-он (907); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-{2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}пропан-1-он (908); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3- 255 041852 (пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(3-фторпирролидин-1ил)пропан-1-он (909); 2-[бис(nроnан-2-ил)амино]-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этан-1-он (910); 2-[трет-бутил(метил)амино]-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этан-1-он (911); 1-[(2R,5S)-4(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-[этил(пропан-2-ил)амино]этан-1-он (912); 1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]-3-(диметиламино)пропан-1-он (913); 3-[трет-бутил(метил)амино]-1-[(2R,5S)-4-(2{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5диметилпиперазин-1-ил]пропан-1-он (914); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-(3,3-диметилазетидин-1-ил)этан-1-он (915); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этан-1-он (916); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-(3-фторпирролидин-1-ил)этан-1-он (917); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил] -2-{1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}этан-1-он (918); 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он (919); 1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]-2-{2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}этан-1-он (920); 1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]-2-(пирролидин-1-ил)этан-1-он (921); l-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан3-ил]-2-[этил(метил)амино]этан-1-он (922); 1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]-2-[метил(пропан-2-ил)амино]этан-1-он (923); 2-[трет-бутил(метил)амино]-1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]этан-1-он (924); 2-[трет-бутил(2-гидроксиэтил)амино]-1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]этан-1-он (925); 2-[трет-бутил(метил)амино]-1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1ил]этан-1-он (926); 1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]-2-[этил(метил)амино]этан-1-он (927); 1[(2R,6R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]-2-(пирролидин-1-ил)этан-1-он (928); 1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]-2-{2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}этан-1-он (929); 2-[трет-бутил(2-гидроксиэтил)амино]-1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]этан-1-он (930); l-[(3R)-4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-{2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}этан-1-он (931); 1-[(3R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2[этил(метил)амино]этан-1-он (932); 1-[(3R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-[метил(пропан-2-ил)амино]этан-1-он (933); 2-[трет-бутил(метил)амино]-1-[(3R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]этан-1-он (934); 1[(2S,5R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-{2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}этан-1-он (935); 1-[(2S,5R)4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-(пирролидин-1-ил)этан-1-он (936); 1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-[этил(метил)амино]этан-1-он (937); 1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил] -2-[метил(пропан-2-ил)амино]этан-1-он (938); 2-[трет-бутил(метил)амино]-1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этан-1-он (939); 1-[(2R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-{2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6ил}этан-1-он (940); 1-[(2К)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Hпирроло[3,24э]пиридин-5-ил)-2-метилпиперазин-1 -ил]-2-(пирролидин-1 -ил)этан-1 -он (941); 1-[(2R)-4-(2{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2метилпиперазин-1-ил]-2-[этил(метил)амино]этан-1-он (942); 1-[(2R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]три

    - 256 041852 азоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]-2[метил(пропан-2-ил)амино]этан-1-он (943); 2-[трет-бутил(метил)амино]-1-[(2R)-4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]этан-1-он (944); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-3-метил-3-{2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}бутан-1-он (945); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)этан-1-он (946); 1-[4-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-{2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-ил}этан-1-он (947); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-(3гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)этан-1-он (948); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-[(2-гидрокси-2-метилпропил)(метил)амино]этан-1-он (949); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1 -ил] -2-(3,3-диметилморфолин-4-ил)этан-1 -он (950); 6{2-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2λ⁶-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-дион (951); 1-[4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2[(²Н3)метиламино]этан-1-он (952); 2-[трет-бутил(2-гидроксиэтил)амино]-1-[(3R)-4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]этан-1-он (953); 2-[трет-бутил(2-гидроксиэтил)амино]-1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этан-1-он (954); 2-[трет-бутил(2-гидроксиэтил)амино]-1-[(2R)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-метилпиперазин-1ил]этан-1-он (955); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Нпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-{6-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил}этан-1-он (956); 1-[4(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5ил)пиперазин-1-ил]-2-{2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил}этан-1-он (957); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил] -3-{1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}пропан-1-он (958); 6-{3-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропил}-2λ⁶-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-дион (959); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-{6-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил}пропан-1-он (960); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-{2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил}пропан-1-он (961); 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]пропан-1-он (962); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-дuметил-[1,2,4]трuазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1ил]-3-(3,3-диметилморфолин-4-ил)пропан-1-он (963); 1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-дuметuл-[1,2,4]трuазоло[1,5a]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3[(²Н3)метиламино]пропан-1-он (964); 3-[di(²Н₃)метиламино]-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин-1ил]пропан-1-он (965); 2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он (966); 1-[4(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-b]пиридин-5ил)пиперазин-1-ил]-2-[метил(оксетан-3-ил)амино]этан-1-он (967); 2-(циклопропиламино)-1-[4-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он (968); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]этан-1-он (969); 1-[4-(2{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-(этиламино)этан-1-он (970); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1ил]этан-1-он (971); 9-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан (972); 3-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан (973); (1R,5S)-3-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан (974); (3S)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3-(2-метилпропил)пиперазин (975); (3R,5S)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3,5-диметилпиперазин (976); 1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,3-диметилпиперазин (977); 6-(2-{7,8-диметил- 257 041852

    [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан (978); (1R,5S)-8-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3-(проnан-2-ил)1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан (979); (1R,4R)-2-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан (980); (1R,4R)-2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (981); 4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан (982); (3S)1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-b]пиридин-5ил)-3-(пропан-2-ил)пиперазин (983); (1S,4S)-2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (984); (1R,5S)-3-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3,6диазабицикло[3.1.1]гептан (985); (2S)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3-(проnан2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-пропилпиперазин (986); [(2S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-2-ил]метанол (987); (2S)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин5-ил)-2-этилпиперазин (988); (3S)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3-(проnан-2ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3-метилпиперазин (989); (2R,5S)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин (990); (2S,5S)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин (991); (2S)-1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-(пропан-2-ил)пиперазин (992); (2R,5R)-1-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,5-диметилпиперазин (993); [(2S)-4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3-(проnан-2-ил)-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-2-ил]метанол (994); 1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-метилпиперидин-4-амин (995); 1(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)К-метил-К-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]пиперидин-4-амин (996); 2-{[1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3-(проnан-2-ил)-1Н-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)nиnеридин-4-ил](метил)амино}-К,К-диметилацетамид (997); 1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)1Н-πирроло[3,2-Ь]πиридин-5-ил)-N-(2-метансульфонилэтил)-N-метилπиπеридин-4-амин (998); 1-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-(пропан-2-ил)азетидин-3-амин (999); 1-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)азетидин-3-амин (1000); К1-(2-{7,8-диметил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил} -3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)этан-1,2-диамин (1001); N-{2-[(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-6-ил}-3-(проnан-2-ил)-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)амино]этил}-2-(диметиламино)ацетамид (1002); 2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]πиридин-6-ил}-3-(πроπан-2-ил)-1Н-πирроло[3,2-Ь]πиридин-5-ил)-6-(πроπан-2-ил)-2,6-диазасπиро[3.3]гептан (1003); 1-[6-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-метилпропан-2-ол (1004); 3-[6-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]пропанамид (1005); 1-[6-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-3-(диметиламино)пропан-1-он (1006); 2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)-6-(3-метансульфонилпропил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан (1007); 2-[6-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]ацетонитрил (1008); 2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-6-(2-метилпропил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан (1009); 2(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)6-(2,2-диметилпропил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан (1010); 2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-6-(оксетан-3-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан (1011); 2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)-6-(оксан-4-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан (1012); 2-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-6-(2-метоксиэтил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан (1013); 3-[6-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]пропаннитрил (1014); 2-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-6-пропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан (1015); 2-(2-{8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Шпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан (1016); 2-(2-{8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан (1017); 2-этил-6-(2-{8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан (1018); 2-(2-{8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-6-пропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан (1019); 2-(2-{8

    - 258 041852 метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-6-(пропан-2-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан(1020); 1-[6-(2-{8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-метилпропан-2-ол (1021); б-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан (1022); 6-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2-(пропан-2-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан (1023); 6-(2{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2(оксан-4-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан (1024); 6-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2-[(3-метилоксетан-3-ил)метил] -2-азаспиро[3.3]гептан (1025); б-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-б-ил}-3-(проnан-2-ил)-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)-2-(2-метансульфонилэтил)-2-азаспиро[3.3]гептан (1026); 1-[6-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил]2-(диметиламино)этан-1-он (1027); 1-[6-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-метилпропан-2-ол (1028); 3-[6-(2{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2азаспиро[3.3]гептан-2-ил]пропанамид (1029); 6-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2-(3-метансульфонилпропил)-2-азаспиро[3.3]гептан (1030); б-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-б-ил}-3-(проnан-2-ил)-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)-2-(2-метоксиэтил)-2-азаспиро[3.3]гептан (1031); 4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-1-[2-(диметиламино)этил]пиперазин2-он (1032); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил]-2-{2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}этан-1-он (1033); 1-[(2R,5S)-4-(2{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-2,5диметилпиперазин-1 -ил]-3-(метиламино)пропан-1 -он (1034); 1 -(аминометил)-4-(2-{7,8-диметил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил} -3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексан-1 -ол (1035); 6-[4-(2-{1-метил-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)циклогексил]-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (1036); 6-[4-(2-{8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил]-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (1037); N-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-б-ил}-3-(проnан-2-ил)-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5-ил)циклогексил]-К-этилоксетан-3-амин (1038); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]πиридин-6-ил}-3-(πроπан-2-ил)-1H-πирроло[3,2-Ь]πиридин-5-ил)циклогексил]-3,3-диметилазетидин (1040); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2Ь]πиридин-5-ил)циклогексил]-3-метилазетидин-3-ол (1041); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил]-3-метоксиазетидин (1042); 4-{[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)циклогексил]амино}-1λ⁶-тиан-1,1-дион (1043); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил]азетидин-3-ол (1046); 1[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-б-ил}-3-(nроnан-2-ил)-1H-nирроло[3,2-Ь]nиридин-5ил)циклогексил]-К,К-диметилазетидин-3-карбоксамид (1047); 4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]πиридин-6-ил}-3-(πроπан-2-ил)-1H-πирроло[3,2-Ь]πиридин-5-ил)-N-метил-N-(πроπан-2-ил)циклогексан-1-амин (1048); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил]азетидин (1051); 1-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил]-3,3-диметилазетидин (1052); 6-((1S,4S)-4-(2-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-1H-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил)циклогексил)-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксид (1053); К-трет-бутил-4-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексан-1-амин (1054); 6-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил]-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (1055); 1-[4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил]-3фторпирролидин (1058); 7-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил]-2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан (1059); 6-[4-(2-{7,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил]-2окса-6-азаспиро[3.4]октан (1060); 2-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил]-6-окса-2-азаспиро[3.4]октан (1061); 4-[4-(2-{7,8диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил]морфолин (1064); 3-фтор-1-[4-(2-{8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил]пирролидин (1067); 6-[4-(2-{8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил]-2-окса-6азаспиро[3.4]октан (1068); 2-[4-(2-{8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Hпирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил]-6-окса-2-азаспиро[3.4]октан (1069); 4-[4-(2-{8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил]морфолин (1071); б-[4-(2-{8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]nиридин-б-ил}-3-(nроnан-2-ил)-1H-nирроло[3,2- 259 041852

    Ь]пиридин-5-ил)циклогексил]-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (1074); 6-[4-(2-{7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-3-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)циклогексил]-1Х^б-тиа-6азаспиро [3.3] гептан-1,1-дион (1076) и Л-мстил-4-(2- |7-мстил-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил }-3(пропан-2-ил)-1 Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-5 -ил)циклогексан-1 -амин (1078).
12. 12. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, выбранного из аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания, содержащая соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, выбранного из аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания.
14. 14. Применение по п.13, причем указанное аутоиммунное заболевание или хроническое воспалительное заболевание выбрано из системной красной волчанки (SLE), ревматоидного артрита, рассеянного склероза (MS) и синдрома Шегрена.
15. 15. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, выбранного из аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания, где указанное соединение выбрано из