CN112313228A - 用于治疗自身免疫性疾病的新型杂芳基杂环基化合物 - Google Patents

用于治疗自身免疫性疾病的新型杂芳基杂环基化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN112313228A
CN112313228A CN201980039631.5A CN201980039631A CN112313228A CN 112313228 A CN112313228 A CN 112313228A CN 201980039631 A CN201980039631 A CN 201980039631A CN 112313228 A CN112313228 A CN 112313228A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
morpholin
carbonitrile
tetrahydro
piperazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980039631.5A
Other languages
English (en)
Inventor
F·戴伊
寇步雨
刘海侠
沈宏
王晓卿
张卫星
张志森
张志伟
朱伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN112313228A publication Critical patent/CN112313228A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，
Figure DDA0002831261710000011
其中R1至R3和L如文本所述，及其药学上可接受的盐、对映体或非对映体，以及包括所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。

Description

用于治疗自身免疫性疾病的新型杂芳基杂环基化合物
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，尤其涉及可用于治疗系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂。
技术领域
自身免疫性结缔组织病(CTD)包括典型的自身免疫综合征，诸如系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSjS)、混合性结缔组织病(MCTD)、皮肌炎/多发性肌炎(DM/PM)、类风湿关节炎(RA)和系统性硬化症(SSc)。除RA以外，对患者来说，没有真正有效且安全的疗法。SLE代表典型的CTD，其患病率为20-150/100,000，并在不同器官引起广泛的炎症和组织损伤，从皮肤和关节的常见症状到肾、肺或心力衰竭。传统上，SLE已使用非特异性抗炎药或免疫抑制剂进行治疗。但是，长期使用免疫抑制药物，例如，皮质类固醇仅部分有效，并伴有非预期毒性和副作用。贝利尤单抗是过去50年中唯一获得FDA批准的用于狼疮的药物，尽管仅对部分SLE患者具有适度延迟的疗效(Navarra,S.V.等人，Lancet2011,377,721.)。其他生物制剂，诸如抗CD20mAb、抗特定细胞因子的mAb或其可溶受体，在大多数临床研究中均失败了。因此，需要新型疗法，其在更大比例的患者群组中提供持续改善，并且对于在许多自身免疫以及自身炎症性疾病中的长期使用而言更安全。
Toll样受体(TLR)是模式识别受体(PRR)的重要家族，可以引发多种免疫细胞产生广泛的免疫应答。核内体TLR 7、8和9作为天然的宿主防御传感器，可识别衍生自病毒、细菌的核酸；具体地，TLR7/8和TLR9分别识别单链RNA(ssRNA)和单链CpG-DNA。然而，TLR7、8、9的异常核酸传感被认为是广泛的自身免疫和自身炎性疾病的关键节点(Krieg,A.M.等人，Immunol.Rev.2007,220,251.Jiménez-Dalmaroni,M.J.等人，Autoimmun Rev.2016,15,1.Chen,J.Q.等人，Clinical Reviews in Allergy&Immunology 2016,50,1.)。抗RNA和抗DNA抗体是SLE的公认诊断标志物，这些抗体可以将自身RNA和自身DNA传递至内体。尽管自身RNA复合物可以被TLR7和TLR8识别，但是自身DNA复合物可以触发TLR9活化。实际上，在SLE(系统性红斑狼疮)患者中，自身RNA和自身DNA从血液和/或组织的清除缺陷明显。已有报道表明TLR7和TLR9在SLE组织中被上调，并分别与狼疮肾炎的长期性和活动性有关。在SLE患者的B细胞中，TLR7表达与抗RNP抗体产生相关，而TLR9表达与IL-6和抗dsDNA抗体水平相关。同样地，在狼疮小鼠模型中，抗RNA抗体需要TLR7，而抗核小体抗体则需要TLR9。另一方面，小鼠中TLR7或人TLR8的过度表达促进自身免疫和自身炎症。此外，TLR8活化特别有助于mDC/巨噬细胞的炎性细胞因子分泌、中性粒细胞NETosis、Th17细胞的诱导和Treg细胞的抑制。除了所述的TLR9在促进B细胞自身抗体产生中的作用外，pDC中自身DNA导致的TLR9活化还导致诱导I型IFN和其他炎症细胞因子。考虑到pDC和B细胞中TLR9的这些作用，二者均是自身免疫性疾病发病机理的关键因素，并且在许多自身免疫性疾病患者中广泛存在的自身DNA复合物可以很容易地活化TLR9，因此在抑制TLR7和TLR8通路的基础上进一步阻断自身DNA介导的TLR9通路可能具有额外益处。总之，TLR7、8和9通路代表了治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的新治疗靶点，对于这些疾病，尚无有效的不含类固醇和无细胞毒性的口服药物，并且从最上游抑制所有这些通路可能会产生令人满意的治疗效果。因此，我们发明了靶向和抑制TLR7、TLR8和TLR9的口服化合物，用于治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。
发明内容
本发明涉及式(I)或(Ia)的新型化合物，
Figure BDA0002831261700000021
其中
R1是
Figure BDA0002831261700000031
Figure BDA0002831261700000032
Figure BDA0002831261700000033
其中R4是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素、硝基或氰基；R4a是H或氘；R4b是H、氘或C1-6烷基；R4c是C1-6烷基或C3-7环烷基；R5是H或卤素；
R2是1,2,3,4-四氢异喹啉基，其未被取代或被C1-6烷氧基、羟基或羟基C1-6烷基取代；
2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；
被羟基和C1-6烷基二取代的3,4-二氢-1H-异喹啉基；
4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；
4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基；
5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基；
5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基；
6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基；
被C1-6烷基取代的7,8-二氢-5H-1,6-萘啶基；或
异吲哚啉基，其未被取代或被羟基C1-6烷基或C1-6烷基取代；
R3是C1-6烷基；
L是1,4-二氮杂环庚烷基；羟基-1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(羟基C1-6烷基)哌嗪基；1,6-二氮杂螺[3.3]庚基；氨基氮杂环丁烷基；吡咯烷基氨基；或3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基；2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3,3-二甲基哌嗪基；3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛基；或5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的涉及式(I)或(Ia)的新型化合物、其生产、基于根据本发明化合物的药物及其制备以及式(I)或(Ia)的化合物作为TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗剂的用途，及用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的用途。式(I)或(Ia)的化合物显示出优异的TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗活性。另外，式(I)或(Ia)的化合物还显示出良好的细胞毒性、溶解性、hPBMC、人微粒体稳定性和SDPK特征，以及低CYP抑制作用。
具体实施方式
定义
术语“C1-6烷基”表示含有1至6个，特别是1至4个碳原子的饱和、直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。特别地，“C1-6烷基”基团是甲基、乙基和正丙基。
术语“卤素”和“卤代”在本文可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。
术语“对映体”表示化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。
术语“非对映体”表示具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。
术语“药学上可接受的盐”表示在生物学上或其他方面均不是非期望的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。
术语“药学上可接受的酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些药学上可接受的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，所述有机酸选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双氢萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“药学上可接受的碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药学上可接受的盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺，赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂)的盐。
术语“药物活性代谢物”表示通过特定化合物或其盐在体内的代谢产生的药理活性产物。进入人体后，大多数药物均是化学反应的底物，可能改变其物理性质和生物学效应。这些通常影响本发明化合物极性的代谢转化改变了药物在体内分布和从体内排泄的方式。然而，在某些情况下，药物代谢是治疗效果所必需的。
术语“治疗有效量”是指本发明的化合物或分子施用于受试者时的量：(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物、待治疗的疾病状态、待治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治医学或兽医的判断、以及其他因素。
术语“药物组合物”是指包括治疗有效量的活性药物成分以及药学上可接受的辅料的混合物或溶液，其将被施用于哺乳动物，例如，对其有需要的人。
TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂
本发明涉及(i)，其是式(I)的化合物，
Figure BDA0002831261700000061
其中
R1是
Figure BDA0002831261700000062
Figure BDA0002831261700000063
Figure BDA0002831261700000071
其中R4是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素、硝基或氰基；R4a是H或氘；R4b是H、氘或C1-6烷基；R4c是C1-6烷基或C3-7环烷基；R5是H或卤素；
R2是1,2,3,4-四氢异喹啉基，其未被取代或被C1-6烷氧基、羟基或羟
基C1-6烷基取代；
2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；
被羟基和C1-6烷基二取代的3,4-二氢-1H-异喹啉基；
4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；
4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基；
5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基；
5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基；
6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基；
被C1-6烷基取代的7,8-二氢-5H-1,6-萘啶基；或
异吲哚啉基，其未被取代或被羟基C1-6烷基或C1-6烷基取代；
R3是C1-6烷基；
L是1,4-二氮杂环庚烷基；羟基-1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(羟基C1-6烷基)哌嗪基；1,6-二氮杂螺[3.3]庚基；氨基氮杂环丁烷基；吡咯烷基氨基；或3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基；2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3,3-二甲基哌嗪基；3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛基；或5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基；
或其药学上可接受的盐。
本发明的进一步实施例是(ii)，其是式(I)的化合物，其中
R1是
Figure BDA0002831261700000081
Figure BDA0002831261700000082
其中R4是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或氰基；R4a是H或氘；R4b是H、氘或C1-6烷基；R4c是C1-6烷基或C3-7环烷基；R5是卤素；
R2是1,2,3,4-四氢异喹啉基，其未被取代或被C1-6烷氧基、羟基或羟基C1-6烷基取代；
2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；
被羟基和C1-6烷基二取代的3,4-二氢-1H-异喹啉基；
4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；
4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基；
5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基；
5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基；
6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基；
被C1-6烷基取代的7,8-二氢-5H-1,6-萘啶基；或
异吲哚啉基，其未被取代或被羟基C1-6烷基或C1-6烷基取代；
R3是C1-6烷基；
L是1,4-二氮杂环庚烷基；羟基-1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(羟基C1-6烷基)哌嗪基；1,6-二氮杂螺[3.3]庚基；氨基氮杂环丁烷基；吡咯烷基氨基；或3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基；2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3,3-二甲基哌嗪基；3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛基；或5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施例是(iii)，其是式(Ia)的化合物，
Figure BDA0002831261700000091
其中
R1是
Figure BDA0002831261700000092
Figure BDA0002831261700000093
其中R4是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或氰基；R4a是H或氘；R4b是H、氘或C1-6烷基；R4c是C1-6烷基或C3-7环烷基；R5是卤素；
R2是1,2,3,4-四氢异喹啉基，其未被取代或被C1-6烷氧基、羟基或羟基C1-6烷基取代；
2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；
被羟基和C1-6烷基二取代的3,4-二氢-1H-异喹啉基；
4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；
4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基；
5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基；
5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基；
6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基；
被C1-6烷基取代的7,8-二氢-5H-1,6-萘啶基；或
异吲哚啉基，其未被取代或被羟基C1-6烷基或C1-6烷基取代；
R3是C1-6烷基；
L是1,4-二氮杂环庚烷基；羟基-1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(羟基C1-6烷基)哌嗪基；1,6-二氮杂螺[3.3]庚基；氨基氮杂环丁烷基；吡咯烷基氨基；或3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基；2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3,3-二甲基哌嗪基；3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛基；或5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基；
或其药学上可接受的盐。
本发明的进一步实施例是(iv)，其是根据(i)至(iii)中任一项的式(I)或(Ia)的化合物，其中
R1是
Figure BDA0002831261700000111
Figure BDA0002831261700000112
其中R4是甲基、三氟甲基、甲氧基或氰基；R4a是H或氘；R4b是H、氘或甲基；R4c是甲基、乙基或异丙基；R5是氟；
R2是1-(羟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基；1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基；1-甲基异吲哚啉-5-基；2-(2-羟乙基)异吲哚啉-5-基；2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基；2-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；3-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-1-基；4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基；4-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基；4-羟基-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基；4-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基；5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2-基；5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-基；5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基；5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基；5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基；5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基；5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基；5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基；5-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基；5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基；6-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基；6-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基；7-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基；7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基；异吲哚啉-4-基；或异吲哚啉-5-基；
R3是甲基；
L是1,4-二氮杂环庚烷基；羟基-1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(羟甲基)哌嗪基；1,6-二氮杂螺[3.3]庚基；氨基氮杂环丁烷基；吡咯烷基氨基；或3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基；2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3,3-二甲基-哌嗪基；3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛基；或5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基；
或其药学上可接受的盐。
本发明的进一步实施例是(v)，其是根据(i)至(iv)中任一项的(I)或(Ia)，其中R1是
Figure BDA0002831261700000121
其中R4是氰基；R4a是H或氘；R4b是H或氘。
本发明的进一步实施例是(vi)，其是根据(i)至(v)中任一项的(I)或(Ia)，其中L是
Figure BDA0002831261700000122
Figure BDA0002831261700000131
其中Ra是H或羟基；Rb是H或羟基C1-6烷基；Rc是C1-6烷基。
本发明的进一步实施例是(vii)，其是根据(i)至(vi)中任一项的式(I)或(Ia)的化合物，其中L是
Figure BDA0002831261700000132
Figure BDA0002831261700000133
其中Ra是H；Rb是H或羟基C1-6烷基。
本发明的进一步实施例是(viii)，其是根据(i)至(vii)中任一项的式(I)或(Ia)的化合物，其中L是
Figure BDA0002831261700000134
本发明的另一个实施例是(ix)，其是根据(i)至(viii)中任一项的式(I)或(Ia)的化合物，其中R2是1,2,3,4-四氢异喹啉基，其未被取代或被羟基取代；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基；5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶基；或6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代。
本发明的进一步实施例是(x)，其是根据(i)至(ix)中任一项的式(I)或(Ia)的化合物，其中R2是1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基；4-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基；5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基；5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基；5-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基；5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；或7-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基。
本发明的进一步实施例是(xi)，其是根据(i)至(x)中任一项的式(I)或(Ia)的化合物，其中
R1是
Figure BDA0002831261700000141
其中R4是氰基；R4a是H或氘；R4b是H或氘；
R2是1,2,3,4-四氢异喹啉基，其未被取代或被羟基取代；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基；5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶基；或6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
R3是C1-6烷基；
L是
Figure BDA0002831261700000142
或其药学上可接受的盐。
本发明的进一步实施例是(xii)，其是根据(i)至(xi)中任一项的式(I)或(Ia)的化合物，其中
R1是
Figure BDA0002831261700000143
其中R4是氰基；R4a是H或氘；R4b是H或氘；
R2是1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基；4-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基；5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基；5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基；5-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基；5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；或7-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基；
R3是甲基；
L是
Figure BDA0002831261700000151
或其药学上可接受的盐。
本发明涉及(i’)，其是式(I)的化合物，
Figure BDA0002831261700000152
其中
R1是
Figure BDA0002831261700000153
Figure BDA0002831261700000154
其中R4是氰基；R5是卤素；
R2是1,2,3,4-四氢异喹啉基，其未被取代或被羟基或羟基C1-6烷基取代；
2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；
4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；
4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基；
5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶基；
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基；
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基；
5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基；
被C1-6烷基取代的6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基；
6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基；
被C1-6烷基取代的7,8-二氢-5H-1,6-萘啶基；或
异吲哚啉基，其未被取代或被羟基C1-6烷基或C1-6烷基取代；
R3是C1-6烷基；
L是1,4-二氮杂环庚烷基；羟基-1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(羟基C1-6烷基)哌嗪基；1,6-二氮杂螺[3.3]庚基；氨基氮杂环丁烷基；吡咯烷基氨基；或3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
本发明的另一实施例是(ii')，其是式(Ia)的化合物，
Figure BDA0002831261700000161
其中
R1是
Figure BDA0002831261700000162
Figure BDA0002831261700000163
其中R4是氰基；R5是卤素；
R2是1,2,3,4-四氢异喹啉基，其未被取代或被羟基或羟基C1-6烷基取代；
2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；
4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；
4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基；
5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶基；
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基；
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基；
5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基；
被C1-6烷基取代的6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基；
6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基；
被C1-6烷基取代的7,8-二氢-5H-1,6-萘啶基；或
异吲哚啉基，其未被取代或被羟基C1-6烷基或C1-6烷基取代；
R3是C1-6烷基；
L是1,4-二氮杂环庚烷基；羟基-1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(羟基C1-6烷基)哌嗪基；1,6-二氮杂螺[3.3]庚基；氨基氮杂环丁烷基；吡咯烷基氨基；或3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
本发明的进一步实施例是(iii')，其是根据(i)或(ii)的式(I)或(Ia)，其中R1是
Figure BDA0002831261700000171
其中R4是氰基，R5是卤素。
本发明的进一步实施例是(iv')，其是根据(iii)的式(I)或(Ia)，其中L是
Figure BDA0002831261700000181
Figure BDA0002831261700000182
其中Ra是H或羟基；Rb是H或羟基C1-6烷基。
本发明的进一步实施例是(v')，其是根据(iv)的式(I)或(Ia)，其中L是
Figure BDA0002831261700000183
Figure BDA0002831261700000184
其中Ra是H；Rb是H或羟基C1-6烷基。
本发明的进一步实施例是(vi')，其是根据(v)的式(I)或(Ia)，其中L是
Figure BDA0002831261700000185
本发明的进一步实施例是(vii')，其是根据(vi)的式(I)或(Ia)，其中R2是1,2,3,4-四氢异喹啉基，其未被取代或被羟基取代；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基；5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶基；或5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶基。
本发明的另一实施例是(viii')，其是根据(i)或(ii)的式(I)或(Ia)的化合物，其中
R1是
Figure BDA0002831261700000191
其中R5是氰基；
R2是1,2,3,4-四氢异喹啉基，其未被取代或被羟基取代；
6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基；
5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶基；或
5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶基；
R3是C1-6烷基；
L是
Figure BDA0002831261700000192
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
本发明的进一步实施例是(ix')，其是根据(viii)的式(I)或(Ia)，其中
R1是
Figure BDA0002831261700000193
其中R5是氰基；
R2是1,2,3,4-四氢异喹啉基；
羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉基；
6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基；
5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶基；或
5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶基；
R3是甲基；
L是
Figure BDA0002831261700000201
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
本发明的另一实施例是(xi)，其是选自以下项的式(I)或(Ia)的化合物：
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[(4-异吲哚啉-4-基哌嗪-1-基)甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[(3S)-3-(羟甲基)-4-异吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[(3R)-3-(羟甲基)-4-异吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[(4-异吲哚啉-5-基哌嗪-1-基)甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
7-[(2S,6R)-2-[[4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-(羟甲基)-4-异吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[-2-(羟甲基)-4-异吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(2-羟乙基)异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(4-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[1-(羟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(1-甲基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[(6R)-6-羟基-4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[(6S)-6-羟基-4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[1-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[9-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-(异吲哚啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[[1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[[1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[8-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[(4aR,7aR)-4-(5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-基)-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]甲基]-6-甲基吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
顺式-5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
反式-5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛-7-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3,3-二甲基-4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(4-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(4-羟基-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(3-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(7R)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(7S)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(7S)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(7R)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(6R)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(6S)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(8S)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(7S)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(7R)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(7S)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(7R)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(6R)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(6S)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(8S)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
(2R,6S)-4-(8-甲氧基喹喔啉-5-基)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉；
2-甲基-8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-4-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]吗啉；
(2R,6S)-2-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)-6-[[4-[(5R)-5-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉；
(2R,6S)-2-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)-6-[[4-[(5S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉；
2,3-二氘-8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(8S)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
2,3-二氘-8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
2,3-二氘-8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
2,3-二氘-8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
2-氘-5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
2-二氘-5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
1-甲基-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮；
1-异丙基-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮；和
1-甲基-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
专利US20150105370中公开了多种用作本文参比的化合物，其显示了表1中汇总的TLR7和TLR9效能数据(未获得TLR8数据)。表1中的所有化合物均在末端位置具有芳香环(苯基或吡啶基)。然而，根据公开的效能数据，表1中仅一些化合物显示出良好的TLR7效能，而所有这些化合物均缺乏TLR9效能。US20150105370中公开的具有相同结构特征的更多实例证实了这种趋势，这表明末端芳基/杂芳基环不利于TLR9活性。
同时，合成了US20150105370中公开的化合物的更多类似物，诸如在末端芳基环上带有一些取代基的化合物R1、化合物R2，以确认SAR(结构-活性-关系)。但是根据表2所示的效能数据，末端芳基环上的取代基不一定能提高TLR9的效能。因此，本领域技术人员不会从US20150105370公开的信息中获得任何启发来进一步优化这种化学结构。
令人惊讶地，本发明的化合物显著改善了TLR9效能(与ER-888286相比＞8倍)，同时保持了优异的TLR7和TLR8效能。在另一实施例中，与来自US20150105370的参考化合物以及本文合成的参考化合物R1和R2相比，hERG特征和安全性比大大提高(参见表3)。式(I)或(Ia)的化合物还显示出良好hPBMC、细胞毒性、溶解性、人微粒体稳定性和SDPK特征，以及低CYP抑制作用。
表1.US20150105370中公开的化合物的TLR7和TLR9效能
Figure BDA0002831261700000271
Figure BDA0002831261700000281
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和实例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是R1至R4如上所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员熟知的含义。
制备式(I)或(Ia)化合物的一般合成路线如下所示。
方案1
Figure BDA0002831261700000291
其中X是卤素；LG是离去基团，诸如OTf、OT和OM；PG是保护基团，诸如Boc和Cbz。
式(II)的化合物与R1-X的偶联可以通过在高温下，在碱(诸如DIPEA或K2CO3)存在的情况下或在Buchwald-Hartwig胺化条件下(参见：Acc.Chem.Res.1998,31,805-818；Chem.Rev.2016,116,12564-12649；Topics in Current Chemistry,2002,219,131-209；和其中引用的参考文献)，使用催化剂(诸如RuPhos Pd G2)和碱(诸如Cs2CO3)而直接偶联实现，以提供式(III)的化合物。随后，在碱性条件(诸如DIPEA、TEA、K2CO3或2,6-二甲基吡啶)下使用Tf2O、TsCl或MsCl，将式(III)的化合物的羟基转变为离去基团(诸如OTf、OT或OM)。式(V)的化合物与(VI)的偶联可以通过在高温下，在碱(诸如DIPEA或K2CO3)存在的情况下或在Buchwald-Hartwig胺化条件下(参见：Acc.Chem.Res.1998,31,805-818；Chem.Rev.2016,116,12564-12649；Topics in Current Chemistry,2002,219,131-209；以及其中引用的参考文献)，使用催化剂(诸如RuPhos Pd G2、BrettPhos Pd G3、XPhos Pd G3、Pd2(dba)3/BINAP或Pd2(dba)3/XantPhos)和碱(诸如Cs2CO3或t-BuONa)直接偶联而实现，以提供式(VII)的化合物。式(VII)的化合物的保护基可以在高温下或在酸性条件下(诸如TFA)，或在氢化条件下，使用催化剂(诸如Pd/C或Pd(OH)2/C)除去。在碱(诸如K2CO3、DIPEA或Cs2CO3)存在的情况下，将式(VIII)的化合物进一步与式(IV)的化合物偶联，得到式(I)的化合物。另一方面，在碱性条件(诸如K2CO3、DIPEA或Cs2CO3)下，降式(IV)的化合物与(IX)反应，得到式(X)的化合物。可以在高温或在酸性条件(诸如TFA)下，或在氢化条件下，使用催化剂(诸如Pd/C或Pd(OH)2/C)除去保护基，得到式(XI)的化合物，其进一步在Buchwald-Hartwig胺化条件下(参考：Acc.Chem.Res.1998,31,805-818；Chem.Rev.2016,116,12564-12649；Topicsin Current Chemistry,2002,219,131-209；和其中引用的参考文献)，使用催化剂(诸如Ruphos Pd G2)和碱(诸如Cs2CO3)与(VI)结合，以提供式(I)的化合物。在一些实施例中，式(VIII)和(IV)的化合物或式(XI)和(VI)的化合物的偶联可以得到源自(VIII)或(VI)的含有保护基的产物，例如，Boc或Cbz，其将在获得最终的式(I)的化合物之前被除去。
本发明的化合物可以以非对映体或对映体的混合物形式获得，它们可以通过本领域熟知的方法分离，例如，(手性)HPLC或SFC。
本发明还涉及制备式(I)或(Ia)的化合物的方法，所述方法包括以下任何步骤：
a)将式(IV)的化合物，
Figure BDA0002831261700000311
与式(VIII)的化合物在碱存在下偶联；
b)将式(XI)的化合物，
Figure BDA0002831261700000312
与式(VI)的化合物在催化剂和碱存在下进行Buchwald-Hartwig胺化；
其中
在步骤a)中，碱可以是，例如，K2CO3、DIPEA或Cs2CO3；
在步骤b)中，催化剂可以是，例如，Ruphos Pd G2；碱可以是，例如，DIPEA或Cs2CO3。
根据上述方法生产的式(I)或(Ia)的化合物也是本发明的目的。
适应症和治疗方法
本发明提供了可以用作TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗剂的化合物，其抑制通过TLR7和/或TLR8和/或TLR9通路的活化以及相应的下游生物学事件，包括但不限于通过产生所有类型的细胞因子和各种形式的自身抗体介导的先天性和适应性免疫应答。因此，本发明的化合物可用于在表达此类受体的所有类型的细胞中阻断TLR7和/或TLR8和/或TLR9，所述细胞包括但不限于浆细胞样树突细胞、B细胞、T细胞、巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、角质形成细胞、上皮细胞。如此，该化合物可用作系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的治疗剂或预防剂。
本发明提供了治疗或预防有需要的患者的系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的方法。
另一实施例包括治疗或预防需要这种治疗的哺乳动物中系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
实例
通过参考以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
缩写
通过参考以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
本文使用的缩写如下：
ACN：乙腈
ACECl：1-氯乙基氯甲酸酯
AIBN:2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)
BINAP:(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基)
Boc2O：二碳酸二叔丁酯
BrettPhos Pd G3：[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸盐
t-Bu XPhosPd G3：[(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)
CbzCl：氯甲酸苄酯
cataCXium A Pd G2：氯[(二(1-金刚烷基)-N-丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)
DAST:二乙基氨基三氟化硫
DCM:二氯甲烷
DIAD:偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺
DMA:二甲基乙酰胺
DMEDA:1,2-二甲基乙二胺
DMFDMA:N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
EtOAc or EA：乙酸乙酯
FA:甲酸
HATU:六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基铀
HLM:人肝微粒体
IC50：半数抑制浓度
IPA:异丙醇
LCMS液相色谱-质谱
MS:质谱
NCS:N-氯琥珀酰亚胺
NMP：N-甲基吡咯烷-2-酮
PdCl2(dtbpf)1,1'-双(二叔-丁基膦基)二茂铁二氯化钯
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PdCl2(dppf)：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯
PE:石油醚
prep-HPLC：制备型高效液相色谱
prep-TLC:制备型薄层色谱
PPh3：三苯膦
Rf：保留因子
rt：室温
RuPhos Pd G2：氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)第二代
SelectFluor：1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)
SFC:超临界流体色谱
TEA:三甲胺
Teoc-OSu：1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰氧基]吡咯烷-2,5-二酮
TFA:三氟乙酸
Tf2O：三氟甲磺酸酐
THF:四氢呋喃
v/v：体积比
XantPhos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
XPhos：2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
XPhos Pd G2：氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)
一般实验条件
使用以下一种仪器通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块，ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL
Figure BDA0002831261700000341
粒径：40-60μm；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)ZCX来自Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物使用XBridgeTM Prep-C18(5μm,OBDTM 30×100mm)色谱柱、SunFireTM Prep-C18(5μm,OBDTM 30×100mm)色谱柱、Phenomenex Synergi-C18(10μm,25×150mm)或Phenomenex Gemini-C18(10μm,25×150mm)在反相色谱柱上通过制备型HPLC纯化。Waters AutoP纯化系统(样品管理器2767，泵2525，检测器：Micromass ZQ和UV 2487，溶剂系统：乙腈和0.1％氢氧化铵在水中的溶液；乙腈和0.1％FA在水中的溶液，或乙腈和0.1％TFA在水中的溶液)。或Gilson-281纯化系统(泵322，检测器：UV 156，溶剂系统：乙腈和0.05％氢氧化铵在水中的溶液；乙腈和0.225％FA在水中的溶液；乙腈和0.05％HCl在水中的溶液；乙腈和0.075％TFA在水中的溶液；或乙腈和水)。
为了进行SFC手性分离，中间体分离通过手性柱(Daicel chiralpak IC,5μm,30×250mm)、AS(10μm,30×250mm)或AD(10μm,30×250mm)，使用Mettler Toledo MultigramIII系统SFC、Waters 80Q制备型SFC或Thar 80制备型SFC，溶剂系统：CO2和IPA(0.5％TEA在IPA中的溶液)或CO2和MeOH(0.1％NH3·H2O在MeOH中的溶液)，背压100bar，检测UV@254或220nm。
使用LC/MS(WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ、Shimadzu Alliance2020-Micromass ZQ或Agilent Alliance 6110-Micromass ZQ)获得化合物的LC/MS光谱，LC/MS条件如下(运行时间3或1.5分钟)：
酸性条件I：A：0.1％TFA在H2O中的溶液；B：0.1％TFA在乙腈中的溶液；
酸性条件II：A：0.0375％TFA在H2O中的溶液；B：0.01875％TFA在乙腈中的溶液；
碱性条件I：A：0.1％NH3·H2O在H2O中的溶液；B：乙腈；
碱性条件II：A：0.025％NH3·H2O在H2O中的溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(MH)+。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR谱。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty微波合成仪中进行。所有涉及对空气敏感的试剂的反应均在氩气或氮气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按从商业供应商获得的原样使用，未经进一步纯化。
制备实例
以下实例旨在说明本发明的含义，但绝不代表对本发明含义的限制：
中间体A
[(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002831261700000351
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700000361
步骤1：制备[(2R，6R)-6-甲基吗啉-2-基]甲醇；2，2，2-三氟乙酸(化合物A1)
向(2R，6R)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯(CAS：1700609-48-8，供应商：WuXi Apptec，1.35g，5.84mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入2，2，2-三氟乙酸(2.66g，23.30mmol)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物化合物A1(1.43g)，其直接用于下一步。MS：计算132(MH+)，测量132(MH+)。
步骤2：制备5-[(2R，6R)-2-(羟甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物A3)
5-溴喹啉-8-腈(化合物A2，CAS：507476-70-2，供应商：BePharm，1.50g，6.42mmol)、[(2R，6R)-6-甲基吗啉-2-基]甲醇；2，2，2-三氟乙酸(化合物A1，1.43g，5.83mmol)、RuPhos Pd G2(136mg，175μmol)和Cs2CO3(5.70g，17.50mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物充入N2，并加热至90℃过夜。冷却后，将固体滤出并用EA(10mL)洗涤两次。浓缩滤液并将残余物通过快速柱纯化(EA/PE＝0至100％)，得到化合物A3(709mg)，为浅黄色固体。MS：计算284(MH+)，测量284(MH+)。
步骤3：制备[(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A)
向烧瓶中加入5-[(2R，6R)-2-(羟甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物A3，709mg，2.50mmol)、DCM(10mL)和2，6-二甲基吡啶(536mg，577μL，5.00mmol)。然后将反应混合物用冰浴冷却，并逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.06g，634μL，3.75mmol)。搅拌2小时后，将混合物浓缩并通过快速柱纯化(EA/PE＝0至40％)，得到中间体A(720mg)，为黄色固体。MS：计算416(MH+)，测量416(MH+)。
中间体B
[(2R，6R)-4-(4-氰基-1，3-苯并噻唑-7-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002831261700000371
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700000372
步骤1：制备1-(5-氯-2-碘苯基)硫脲(化合物B2)
在10-20℃下，向5-氯-2-碘-苯胺(化合物B1，5.00g，19.70mmol)在THF(87mL)中的溶液加入苯甲酰基异硫氰酸酯(6.40g，39.40mmol)。反应在20℃下搅拌16小时后，除去溶剂，并将固体用EtOH/PE(50mL，v/v＝4/1)洗涤，然后风干，得到中间体(8.70g)。中间体进一步溶解于甲醇(100mL)中，并用K2CO3(8.20g，59.20mmol)在水(40mL)中的溶液处理。将反应混合物在70℃下加热4小时后，在真空下除去溶剂，然后加入水(20mL)。过滤收集固体，进一步用水(20mL)洗涤，并干燥得到化合物B2(5.00g)，为黄色固体。
步骤2：制备7-氯-4-碘-1，3-苯并噻唑-2-胺(化合物B3)
向1-(5-氯-2-碘苯基)硫脲(化合物B2，4.00g，12.80mmol)在CHCl3(32mL)中的溶液加入溴(0.66mL，12.80mmol)。将反应混合物在78℃下加热18小时。冷却后，真空除去溶剂，并将固体溶解于DCM/MeOH(100mL，v/v＝1/1)中，然后加入Na2S2O3(20mL)的水溶液。然后在真空下除去溶剂，并加入水(30mL)。过滤后，收集固体并干燥，得到化合物B3(3.50g)，为黄色固体。MS：计算311(MH+)，测量311(MH+)。
步骤3：制备7-氯-4-碘-1，3-苯并噻唑(化合物B4)
向7-氯-4-碘-1，3-苯并噻唑-2-胺(化合物B3，3.00g，9.70mmol)在1，4-二噁烷(60mL)中的溶液加入亚硝酸叔丁酯(2.00g，19.30mmol)。在90℃下搅拌18小时后，将反应混合物浓缩并通过快速柱纯化，得到粗产物，将其在PE(15mL)中研磨，得到化合物B4(1.50g)，为白色固体。MS：计算296(MH+)，测量296(MH+)。
步骤4：制备7-氯-1，3-苯并噻唑-4-腈(化合物B5)
向7-氯-4-碘-1，3-苯并噻唑(化合物B4，1.50g，5.10mmol)在DMA(40mL)中的溶液加入Zn(CN)2(0.89g，7.60mmol)和Pd(PPh3)4(0.20g，0.17mmol)。在100℃下搅拌18小时后，将反应混合物倒入水(100mL)中。通过过滤收集固体，并将其溶解于EtOAc(400mL)中，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物B5(0.90g)，为白色固体。MS：计算195(MH+)，测量195(MH+)。
步骤5：制备7-[(2R，6R)-2-(羟甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1，3-苯并噻唑-4-腈(化合物B6)
在室温下，向(2R，6R)-2-(羟甲基)-6-甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯(61mg，0.26mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入HCl(0.5mL，10％在MeOH中)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩并将残余物溶解于DMA(0.5mL)中。向溶液中加入7-氯-1，3-苯并噻唑-4-腈(化合物B5，52mg，0.31mmol)和DIPEA(0.13mL，0.77mmol)。将反应混合物在150℃下搅拌2小时后，加入水(10mL)。然后将混合物冷却并用EtOAc(10mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(PE/EA＝2/1)纯化，得到化合物B6(15mg)，为黄色胶状物。MS：计算290(MH+)，测量290(MH+)。
步骤6：制备[(2R，6R)-4-(4-氰基-1，3-苯并噻唑-7-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体B)
向7-[(2R，6R)-2-(羟甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1，3-苯并噻唑-4-腈(化合物B6，15mg，0.05mmol)在DCM(1mL)中的溶液加入2，6-二甲基吡啶(22mg，0.21mmol)和三氟甲磺酸酐(29mg，0.10mmol)。在0℃下搅拌1h后，将反应混合物倒入冰水(10mL)中，并用DCM(10mL)萃取，经Na2SO4干燥，浓缩，得到中间体B(20mg)，为黄色固体。MS：计算422(MH+)，测量422(MH+)。
中间体C
[(2R，6R)-4-(8-羟基喹喔啉-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002831261700000391
与中间体A的制备类似，标题化合物通过使用8-溴喹啉-5-腈(合成参考US20170174653 A1)代替5-溴喹啉-8-腈(化合物A2)进行制备。获得中间体C(825mg)，为灰白色固体。MS：计算417(MH+)，测量417(MH+)。
中间体D
[(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002831261700000401
与中间体A的制备类似，标题化合物通过使用4-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈(CAS：1268520-74-6，供应商：PharmaBlock)代替5-溴喹啉-8-腈(化合物A2)进行制备。获得中间体D(166mg)，为白色固体。MS：计算405(MH+)，测量405(MH+)。
中间体E
[(2R，6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002831261700000402
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700000411
步骤1：制备4-氯-3-氟-吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈(化合物E1)
向4-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈(CAS：1268520-74-6，供应商：Pharmablock，600mg，3.38mmol)在乙腈(50mL)中的溶液加入SelectFluor(2.39g，6.76mmol)。在室温下搅拌24小时后，将混合物浓缩并用水(30mL)稀释，用DCM(30mL)萃取两次。有机层用sat.NH4Cl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱纯化，得到化合物E1(419mg)，为淡黄色粉末。MS：计算196(MH+)，测量196(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.17(d，J＝3.5Hz，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝7.7Hz，1H)。
步骤2：制备3-氟-4-[(2R，6R)-2-(羟甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑啉酮[1，5-a]吡啶-7-腈(化合物E2)
在N2下，向4-氯-3-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈(化合物E1，419mg，2.14mmol)、[(2R，6R)-6-甲基吗啉-2-基]甲醇；2，2，2-三氟乙酸(化合物A1，526mg，2.14mmol)和Cs2CO3(2.79g，8.57mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液加入RuPhos Pd G2(116mg，0.15mmol)。将反应混合物在90℃下加热2小时。冷却后，将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到棕色油状物，将其通过快速柱纯化，得到化合物E2(325mg)，为黄色油状物。MS：计算291(MH+)，测量291(MH+)。
步骤3：制备(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体E)
在室温下，向3-氟-4-[(2R，6R)-2-(羟甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈(化合物E2，325mg，1.12mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入2，6-二甲基吡啶(240mg，258μL，2.24mmol)和Tf2O(474mg，284μL，1.68mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用DCM稀释，用sat.NH4Cl和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱纯化，得到中间体E(180mg)，为黄色固体。MS：计算423(MH+)，测量423(MH+)。
中间体F
[(2R，6R)-4-(8-氰基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002831261700000421
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700000431
步骤1：制备N′-(6-氯-3-碘-2-吡啶基)-N，N-二甲基-甲脒(化合物F2)
向6-氯-3-碘-吡啶-2-胺(化合物F1，CAS：800402-06-6，供应商：BePharm，25.00g，98.25mmol)在乙醇(340mL)中的溶液加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(19.55g，164.07mmol)。在90℃下加热18小时后，将混合物浓缩，得到化合物F2(30.41g)，为淡黄色固体。MS：计算310(MH+)，测量310(MH+)。
步骤2：制备N-(6-氯-3-碘-2-吡啶基)-N′-羟基-甲脒(化合物F3)
向N′-(6-氯-3-碘-2-吡啶基)-N，N-二甲基-甲脒(化合物F2，30.00g，96.92mmol)在甲醇(300mL)中的溶液加入盐酸羟胺(10.10g，145.38mmol)。在15℃下搅拌1.5小时后，将混合物过滤。干燥固体，得到化合物F3(24.00g)，为白色固体。MS：计算298(MH+)，测量298(MH+)。
步骤3：制备5-氯-8-碘-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(化合物F4)
将N-(6-氯-3-碘-2-吡啶基)-N′-羟基-甲脒(化合物F3，10.00g，33.62mmol)在多磷酸(66.00g，275.07mmol)中的溶液在80℃下加热4小时。然后将混合物倒入冰水(500mL)中，用50％KOH溶液碱化至pH＝8，并用DCM(200mL)萃取两次。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到化合物F4(9.30g)，为白色固体。MS：计算280(MH+)，测量280(MH+)。
步骤4：制备[(2R，6R)-4-(8-碘-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲醇(化合物F5)
在室温下，向(2R，6R)-2-(羟甲基)-6-甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯(CAS：1700609-48-8，供应商：WuXi Apptec，497mg，2.15mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入HCl(2.50mL，在MeOH中10％)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，除去溶剂，并将残余物溶解于DMA(4mL)。向溶液中加入5-氯-8-碘-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(化合物F4，600mg，2.15mmol)和三乙胺(1.50mL，10.73mmol)。在100℃下搅拌18小时后，将混合物浓缩并通过快速柱纯化(EA/异己烷＝70％)，得到化合物F5(500mg)，为无色胶状物。MS：计算375(MH+)，测量375(MH+)。
步骤5：制备5-[(2R，6R)-2-(羟甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-腈(化合物F6)
向[(2R，6R)-4-(8-碘-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲醇(化合物F5，500mg，1.34mmol)和氰化锌(314mg，2.67mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液加入锌(87mg，1.34mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(74mg，0.13mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(122mg，0.13mmol)。将混合物在N2气氛下于120℃下搅拌4小时，然后过滤。滤液通过快速柱(EA/PE＝80％)纯化，得到化合物F6(300mg)，为白色固体。MS：计算274(MH+)，测量274(MH+)。
步骤6：制备[(2R，6R)-4-(8-氰基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体F)
在0℃下，向5-[(2R，6R)-2-(羟甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-腈(化合物F6，150mg，0.55mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.09mL，0.77mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入三氟甲磺酸酐(0.08mL，1.10mmol)。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物用水(30mL)淬灭，并用EA(30mL)萃取。将有机层干燥并浓缩，并通过制备型TLC(EA/PE＝50％)纯化，得到中间体F(100mg)，为黄色固体。MS：计算406(MH+)，测量406(MH+)。
中间体G
[(2R，6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002831261700000451
与制备中间体A类似，标题化合物通过使用5-溴-8-甲基-喹喔啉(CAS：1360599-43-4，供应商：Bepharm)代替5-溴喹啉-8-腈(化合物A2)，在Buchwald-Hartwig胺化反应中将RuPhos Pd G2和Cs2CO3取代为Pd2(dba)3、BINAP和t-BuONa进行制备。获得中间体G(200mg)，为棕色固体。MS：计算406(MH+)，测量406(MH+)。
中间体H
[(2R，6R)-4-(8-甲氧基喹喔啉-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002831261700000452
与中间体A的制备类似，标题化合物通过使用5-溴-8-甲氧基-喹喔啉(化合物H1)代替5-溴喹啉-8-腈(化合物A2)进行制备。获得中间体H(56mg)，为黄色胶状物。MS：计算422(MH+)，测量422(MH+)。
根据以下方案制备化合物H1：
Figure BDA0002831261700000461
制备5-溴-8-甲氧基-喹喔啉(化合物H1)
将5，8-二溴喹喔啉(800mg，2.78mmol)、碘化亚铜(529mg，2.78mmol)、甲醇钠(5.4M在MeOH中，0.57mL，3.06mmol)在DMF(20mL)中的溶液在100℃下搅拌18小时。浓缩后，将混合物通过快速柱(PE/EA＝2/1)纯化，得到化合物H1(310mg)，为黄色固体。MS计算239(MH+)，测量239(MH+)。
中间体I
[(2R，6R)-4-(8-氰基-3-甲基-喹喔啉-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002831261700000462
与中间体A的制备类似，标题化合物通过使用8-溴-2-甲基-喹喔啉-5-腈(化合物I2)代替5-溴喹啉-8-腈(化合物A2)进行制备。获得中间体I(150mg)，为深色胶状物，纯度为51％。MS：计算431(MH+)，测量431(MH+)。
根据以下方案制备化合物I2：
Figure BDA0002831261700000463
步骤1：制备5，8-二溴-2-甲基-喹喔啉(化合物I1)
将3，6-二溴苯-1，2-二胺(3500mg，13.16mmol)、丙酮醛(4267mg，23.69mmol)在乙醇(35mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。在N2气氛中在回流下于85℃搅拌2小时后，将混合物过滤并将固体用EtOH(50mL)洗涤，并在减压下干燥以得到化合物I1(2200mg)，为黄色固体。MS：计算301(MH+)，测量301(MH+)。
步骤2：制备8-溴-2-甲基-喹喔啉-5-腈和8-溴-3-甲基-喹喔啉-5-腈(化合物I2和I2′)
将5，8-二溴-2-甲基-喹喔啉(化合物I1，1200mg，3.97mmol)和氰化亚铜(356mg，3.97mmol)在DMF(10mL)中的混合物在130℃下搅拌5小时。冷却后，将反应混合物用H2O(100mL)稀释，并用DCM(40mL)萃取五次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物I2和I2′(200mg)，为黄色固体。MS：计算248(MH+)，测量248(MH+)。
中间体J
[(2R，6R)-6-甲基-4-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002831261700000471
与中间体A的制备类似，标题化合物通过使用5-溴-8-(三氟甲基)喹喔啉(CAS：2101944-93-6，供应商：Bepharm)代替5-溴喹啉-8-腈(化合物A2)进行制备。获得中间体J(200mg)，为棕色固体。MS：计算460(MH+)，测量460(MH+)。
中间体K
[(2R，6R)-4-(8-氰基-2，3-二氘代-喹喔啉-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002831261700000481
与中间体A的制备类似，标题化合物通过使用8-溴-2，3-二氘代-喹喔啉-5-腈(化合物K8)替代5-溴喹啉-8-腈(化合物A2)进行制备。获得中间体K(200mg)，为黄色固体。MS：计算419(MH+)，测量419(MH+)。
根据以下方案制备化合物K8：
Figure BDA0002831261700000482
步骤1：制备5-甲基喹喔啉-2，3-二醇(化合物K1)
向2，3-二氨基甲苯(CAS：2687-25-4，供应商：Aldrich，150g，1228mmol)和氯化氢(4N，3750mL)的溶液中加入草酸(221g，2456mmol)。将混合物在100℃下搅拌3小时。冷却后，将混合物倒入3000mL冰水中。出现黑色固体。将混合物过滤，并将湿饼用500mL水洗涤，并在真空下干燥，得到化合物K1(230g)，为黑色固体。MS计算177(MH+)，测量177(MH+)。
步骤2：制备2，3-二氯-5-甲基-喹喔啉(化合物K2)
向5-甲基喹喔啉-2，3-二醇(化合物K1，220g，1249mmol)在1，2-二氯乙烷(500mL)中的溶液加入亚硫酰氯(500mL，2498mmol)和DMF(0.97mL，12.49mmol)。将最终混合物在80℃下搅拌6小时。冷却后，将混合物浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物K2(152g)，为黄色固体。MS计算213(MH+)，测量213(MH+)。
步骤3：制备2，3-二氘代-5-甲基-喹喔啉(化合物K3)
向2，3-二氯-5-甲基-喹喔啉(化合物K2，46g，215.90mmol)在1，4-二噁烷(760mL)和氧化氘(160mL)的溶液中加入2N NaOH在D2O中的水溶液(215.9mL，431.80mmol)和Pd/C(10wt.％，9200mg)。将混合物在氘气氛下于室温下搅拌3小时。然后将混合物过滤并用800mL水稀释，用250mL EA萃取三次。合并的有机层用300mL水洗涤两次，并用200mL盐水洗涤一次。经Na2SO4干燥后，浓缩有机层，得到粗产物，将其通过快速柱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物K3(16g)，为棕色油状物。MS计算147(MH+)，测量147(MH+)。
步骤4：制备5-溴-2，3-二氘代-8-甲基-喹喔啉(化合物K4)
在80℃下将2，3-二氢5-甲基-喹喔啉(化合物K3，10g，58.14mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(20697mg，116.29mmol)在ACN(250mL)中的溶液搅拌18小时。冷却后，将溶液浓缩，得到粗固体，将其用300mL水洗涤。粗产物通过快速柱(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物K4(8500mg)，为淡黄色固体。MS计算225(MH+)，测量225(MH+)。
步骤5：制备5-溴-2，3-二氘代-8-(二溴甲基)喹喔啉(化合物K5)
将5-溴-2，3-二氘代-8-甲基-喹喔啉(化合物K4，8500mg，37.76mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(26886mg，151.06mmol)、2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(1240mg，7.55mmol)在四氯化碳(250mL)中的溶液在80℃下搅拌18小时。冷却后，将混合物浓缩，得到油状物，将其用300mL水稀释。将混合物搅拌1h并过滤。湿饼通过快速柱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物K5(10000mg)，为黄色固体。MS计算381(MH+)，测量381(MH+)。
步骤6：制备8-溴-2，3-二氘代-喹喔啉-5-甲醛(化合物K6)
将硝酸银(17747mg，104.47mmol)在水(200mL)中的溶液加入5-溴-2，3-二氘代-8-(二溴甲基)喹喔啉(化合物K5，10000mg，26.12mmol)在乙醇(400mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，将混合物浓缩至约300mL并过滤。将滤液用500mL水稀释，并用200mL EA萃取三次。合并的有机层用200mL水洗涤两次，并用100mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物(批次1)。将湿饼在500mL DCM中搅拌1h，过滤，并将湿饼用100mL DCM洗涤两次。浓缩滤液，得到粗产物，为油状物(批次2)。将两批次合并，得到化合物K6(5500mg)，为黄色固体。MS计算239(MH+)，测量239(MH+)。
步骤7：制备(5E)-8-溴-2，3-二氘代-喹喔啉-5-甲醛肟(化合物K7)
将8-溴-2，3-二氘代-喹喔啉-5-甲醛(化合物K6，5500mg，23.01mmol)、盐酸羟胺(2078mg，29.91mmol)、乙酸钠(4150mg，50.61mmol)在乙醇(250mL)中的溶液在70℃下搅拌16小时。冷却后，将溶液浓缩，得到残余物，将其用300mL水处理并搅拌0.5h。过滤悬浮液，并将湿饼用300mL MeCN处理。浓缩后，获得为化合物K7(4500mg)，为黄色固体。MS计算254(MH+)，测量254(MH+)。
步骤8：制备8-溴-2，3-二氘代-喹喔啉-5-腈(化合物K8)
将(5E)-8-溴-2，3-二氘代-喹喔啉-5-甲醛肟(化合物K7，4500mg，17.71mmol)、乙酸铜(II)(965mg，5.31mmol)、乙酸(1382mg，23.02mmol)在乙腈(120mL)中的溶液在80℃下搅拌18小时。冷却后，将溶液浓缩，得到油状物，将其溶于500mL DCM中。将悬浮液搅拌1h，过滤，并将湿饼用100mL DCM洗涤两次。浓缩滤液并通过快速柱(PE/EA/DCM＝3/1/1)纯化，得到化合物K8(2600mg)，为黄色固体。MS计算236(MH+)，测量236(MH+)。
中间体L
[(2R，6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002831261700000511
与中间体B的制备类似，标题化合物通过使用2-氘代-5-氟-喹啉-8-腈(化合物L5)代替7-氯-1，3-苯并噻唑-4-腈(化合物B5)进行制备。获得中间体L(10.55g)，为黄色固体。MS：计算417(MH+)，测量417(MH+)。
根据以下方案制备化合物L5：
Figure BDA0002831261700000512
步骤1：制备N-(2-溴-5-氟-苯基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺(化合物L1)
在0℃下，向2-溴-5-氟苯胺(CAS：1003-99-2，供应商：TCI，50g，263.14mmol)和甲基3，3-二甲氧基丙酸酯(CAS：7424-91-1，供应商：Accela，45mL，315.77mmol)在THF(150mL)中的溶液逐滴加入在THF中的NaHMDS(1M，394mL，394.72mmol)。在0℃下搅拌10min后，将混合物温热至15℃并搅拌18小时。通过加入100mL sat.NH4Cl猝灭反应并浓缩至约300mL。将溶液用500mL水稀释，并用200mL EA萃取三次。合并的有机层用200mL水洗涤两次，并用100mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物L1(100g)，为棕色油状物。MS计算321(MH+)，测量321(MH+)。
步骤2：制备8-溴-5-氟-1H-喹啉-2-酮(化合物L2)
在0℃下，将N-(2-溴-5-氟-苯基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺(化合物L1，100g，238.46mmol)在DCM(500mL)中的溶液加入浓硫酸(300mL)。在15℃下搅拌2小时后，将混合物缓慢倒入2000mL冰水中，出现黄色沉淀。过滤混合物，并将湿饼用500mL水、200mL异丙醇和300mL PE洗涤。通过抽真空干燥固体，得到化合物L2(50g)，为黄色固体。MS计算242(MH+)，测量242(MH+)。
步骤3：制备5-氟-2-氧代-1H-喹啉-8-腈(化合物L3)
将8-溴-5-氟-1H-喹啉-2-酮(化合物L2，50g，206.58mmol)、氰化锌(48.50g，413.15mmol)、Pd(PPh3)4(24.29g，21.02mmol)在DMF(1000mL)中的溶液在120℃下搅拌5小时。冷却后，将反应混合物用300mL饱和的NH4Cl淬灭，用2000mL水稀释，并用500mL DCM萃取三次。合并的有机层用500mL水洗涤两次，并用200mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱(PE/EA＝3/1)纯化，得到化合物L3(29g)，为黄色固体。MS计算189(MH+)，测量189(MH+)。
步骤4：制备(8-氰基-5-氟-2-喹啉基)三氟甲磺酸盐(化合物L4)
在0℃下，向5-氟-2-氧代-1H-喹啉-8-腈(化合物L3，17000mg，90.35mmol)、2，6-二甲基吡啶(38705mg，361.39mmol)在DCM(500mL)中的溶液加入三氟甲磺酸酐(50975mg，180.70mmol)。在0℃下搅拌1h后，将混合物用500mL水稀释并用200mL DCM萃取三次。合并的有机层用200mL水洗涤两次，并用100mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物L4(23000mg)，为黄色固体。MS计算321(MH+)，测量321(MH+)。
步骤5：制备2-氘代-5-氟-喹啉-8-腈(化合物L5)
向(8-氰基-5-氟-2-喹啉基)三氟甲磺酸盐(化合物L4，23000mg，71.83mmol)在THF(230mL)和氧化氘(100mL)中的溶液加入碳酸钾(19853mg，143.65mmol)和Pd/C(10wt.％，6000mg)。将混合物在氘气氛下于40℃下搅拌5小时。然后将混合物过滤并浓缩滤液并通过快速柱(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物L5(11400mg)，为淡黄色固体。MS计算174(MH+)，测量174(MH+)。
中间体M
[(2R，6R)-6-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002831261700000531
与中间体A的制备类似，标题化合物通过使用4-溴-1-甲基-1，8-萘啶-2-酮(化合物M1)代替5-溴喹啉-8-腈(化合物A2)进行制备。获得中间体M(140mg)，为黄色固体。MS：计算422(MH+)，测量422(MH+)。
根据以下方案制备化合物M1：
Figure BDA0002831261700000532
制备4-溴-1-甲基-1，8-萘啶-2-酮(化合物M1)
向4-溴-1，8-萘啶-2(1H)-酮(CAS：72235-36-0，供应商：Accela，370mg，1.64mmol)在DMF(15mL)中的溶液加入碘甲烷(2.33g，16.40mmol)和Cs2CO3(1.07g，3.29mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却后，通过加入冰水(30mL)淬灭反应。通过过滤收集固体，得到粗化合物M1(419mg)，其直接用于下一步。MS计算239(MH+)，测量239(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.72(dd，J＝1.7，4.7Hz，1H)，8.39(dd，J＝1.7，7.9Hz，1H)，7.43(dd，J＝4.7，8.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，3.83(s，3H)。
中间体N
[(2R，6R)-4-(1-乙基-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002831261700000541
与中间体M的制备类似，标题化合物通过使用碘乙烷代替碘甲烷进行制备。获得中间体N(56mg)，为黄色固体。MS：计算436(MH+)，测量436(MH+)。
中间体O
[(2R，6R)-4-(1-异丙基-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002831261700000542
与中间体M的制备类似，标题化合物通过使用2-碘丙烷代替碘甲烷进行制备。获得中间体O(78mg)，为黄色固体。MS：计算450(MH+)，测量450(MH+)。
参比化合物R1
5-[(2S，6R)-2-[[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000543
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700000551
向烧瓶中加入[(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A，30mg，72μmol)、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CAS：38212-30-5，供应商：Accela，21mg，108μmol)、碳酸钾(30mg，217μmol)和乙腈(4mL)。在85℃下搅拌2小时后，将混合物通过硅藻土过滤，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物R1(22mg)，为黄色固体。MS：计算458(MH+)，测量458(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.00(dd，J＝1.7，4.2Hz，1H)，8.67(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.9Hz，1H)，7.05-6.98(m，2H)，6.93-6.85(m，2H)，4.55-4.46(m，1H)，4.26-4.16(m，1H)，3.89-3.56(m，7H)，3.50-3.37(m，6H)，3.25-3.00(m，2H)，2.84-2.71(m，2H)，1.33(d，J＝6.2Hz，3H)。
参比化合物R2
5-[(2S，6R)-2-[[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000552
与化合物R1的制备类似，标题化合物通过使用1-(4-氯苯基)哌嗪(CAS：38212-33-8，供应商：BePharm)代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪进行制备。获得化合物R2(24mg)，为黄色固体。MS：计算462(MH+)，测量462(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.00(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.67(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.34-7.26(m，3H)，7.07-6.98(m，2H)，4.55-4.47(m，1H)，4.25-4.15(m，1H)，3.99-3.55(m，3H)，3.55-3.32(m，7H)，3.28-3.04(m，2H)，2.85-2.71(m，2H)，1.33(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例1
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000561
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700000562
步骤1：制备2-(4-苄氧基羰基哌嗪-1-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯(化合物1a)
向烧瓶中加入2-溴-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯(CAS：1250998-21-0，供应商：WuXi Apptec，300mg，993μmol)、哌嗪-1-羧酸苄酯(437mg，1.99mmol)、Cs2CO3(970mg，2.98mmol)和1，4-二噁烷(6mL)，向悬浮液中通入N2鼓泡5min，并加入Ruphos Pd G2(39mg，50μmol)。将混合物在微波下于120℃下加热3小时。然后将混合物用EA(10mL)稀释，并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到棕色油状物，将其通过快速柱(EA/PE＝0至50％)纯化，得到化合物1a(55mg)，为黄色固体。MS：计算442(MH+)，测量442(MH+)。
步骤2：制备2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯(化合物1b)
向包含2-(4-苄氧基羰基哌嗪-1-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯(化合物1a，55mg，125μmol)的烧瓶加入Pd/C(10wt.％，13mg，125μmol)和MeOH(10mL)。将反应混合物在室温下在氢气球下搅拌18小时，然后过滤并浓缩，得到粗化合物1b(38mg)，其无需纯化即可用于下一步骤。MS：计算308(MH+)，测量308(MH+)。
步骤3：制备2-[4-[[(2S，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯(化合物1c)
向试管中加入[(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A，40mg，96μmol)、2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯(化合物1b，38mg，125μmol)、K2CO3(67mg，481μmol)和乙腈(5mL)。将混合物加热至回流2小时。冷却后，将混合物用乙腈稀释并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到化合物1c(55mg)，其无需纯化即可用于下一步。MS：计算573(MH+)，测量573(MH+)。
步骤4：制备5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例1)
向2-[4-[[(2S，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯(化合物1c，55mg，96μmol)在DCM(2mL)中的溶液加入TFA(0.30mL)。在室温下搅拌3小时后，将混合物浓缩得到黄色油状物，将该黄色油状物经制备型HPLC纯化得到实例1(44mg)，为黄色固体。MS：计算473(MH+)，测量473(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.01(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，8.68(dd，J＝1.6，8.6Hz，1H)，8.18(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，5.92(s，1H)，4.57-4.49(m，1H)，4.48(s，2H)，4.28(t，J＝5.8Hz，2H)，4.25-4.16(m，1H)，4.03-3.55(m，6H)，3.52-3.36(m，6H)，3.30-3.08(m，2H)，2.86-2.69(m，2H)，1.33(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例2
5-[(2S，6R)-2-[(4-异吲哚啉-4-基哌嗪-1-基)甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000581
与实例1的制备类似，标题化合物通过使用4-溴异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(CAS：1035235-27-8，供应商：BePharm)代替2-溴-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯进行制备。获得实例2(38mg)，为黄色固体。MS：计算469(MH+)，测量469(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.69(dd，J＝1.6，8.6Hz，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，7.49-7.42(m，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，4.66(d，J＝5.4Hz，4H)，4.59-4.50(m，1H)，4.27-4.16(m，1H)，3.83(br s，2H)，3.56-3.38(m，8H)，3.32-3.16(m，2H)，2.87-2.71(m，2H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例3
5-[(2S，6R)-2-[[(3S)-3-(羟甲基)-4-异吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000582
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700000591
步骤1：制备5-溴异吲哚啉-2-羧酸苄酯(化合物3a)
向烧瓶中加入5-溴异吲哚盐酸盐(CAS：919346-89-7，供应商：PharmaBlock，1.00g，4.26mmol)、TEA(1.29g，1.78mL，12.80mmol)和DCM(20mL)。然后将其用冰浴冷却，并逐滴加入Cbz-Cl(873mg，730μL，5.12mmol)。在室温下搅拌1h后，将混合物用水(20mL)稀释，并用EA(20mL)萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到棕色油状物，其通过快速柱(EA/PE＝0至20％)纯化，得到化合物3a(1.10g)，为白色固体。MS：计算332，334(MH+)，测量332，334(MH+)。
步骤2：制备5-[(2S)-4-叔丁氧基羰基-2-(羟甲基)哌嗪-1-基]异吲哚啉-2-羧酸苄酯(化合物3b)
向烧瓶中加入5-溴异吲哚啉-2-羧酸苄酯(化合物3a，200mg，602μmol)、(3S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(CAS：314741-40-7，供应商：PharmaBlock，195mg，903μmol)、叔丁醇钠(116mg，1.20mmol)和1，4-二噁烷(4mL)，向悬浮液中通入N2鼓泡5min，并加入t-BuXPhos Pd G3(48mg，60μmol)。将混合物在微波下于90℃下加热2小时。冷却后，将混合物用EA(10mL)稀释并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到棕色油状物，将其通过快速柱(MeOH/DCM＝0至10％)纯化，得到化合物3b(183mg)，为淡黄色油状物。MS：计算468(MH+)，测量468(MH+)。
步骤3：制备5-[(2S)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基]异吲哚啉-2-羧酸苄酯；2，2，2-三氟乙酸(化合物3c)
向5-[(2S)-4-叔丁氧基羰基-2-(羟甲基)哌嗪-1-基]异吲哚啉-2-羧酸苄酯(化合物3b，183mg，391μmol)在DCM(5mL)中的溶液加入TFA(1mL)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物真空浓缩，得到粗化合物3c(188mg)，其直接用于下一步。MS：计算368(MH+)，测量368(MH+)。
步骤4：制备5-[(2S)-4-[[(2S，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]-2-(羟甲基)哌嗪-1-基]异吲哚啉-2-羧酸苄酯(化合物3d)
向试管中加入[(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A，40mg，96μmol)、5-[(2S)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基]异吲哚啉-2-羧酸苄酯；2，2，2-三氟乙酸(化合物3c，188mg，390μmol)、碳酸钾(67mg，481μmol)和乙腈(5mL)。将混合物在55℃下加热2小时。冷却后，将混合物用乙腈稀释并通过硅藻土过滤。浓缩滤液并通过快速柱(EA/PE＝0至90％)纯化，得到目标产物化合物3d(22mg)，为黄色固体。MS：计算633(MH+)，测量633(MH+)。
步骤5：制备5-[(2S，6R)-2-[[(3S)-3-(羟甲基)-4-异吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例3)
向含5-[(2S)-4-[[(2S，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]-2-(羟甲基)哌嗪-1-基]异吲哚啉-2-羧酸苄酯(化合物3d，22mg，35μmol)的烧瓶中加入Pd/C(10wt.％，20mg，188μmol)和MeOH(2mL)。将反应混合物在室温下在氢气球下搅拌2小时，然后过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到实例3(2mg)，为淡黄色固体。MS：计算499(MH+)，测量499(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.03(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.71(dd，J＝1.7，8.7Hz，1H)，8.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.36(br s，1H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.10(br s，2H)，4.59(br d，J＝13.3Hz，5H)，4.41-4.29(m，1H)，4.27-4.19(m，1H)，4.19-4.10(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.93-3.80(m，2H)，3.79-3.69(m，2H)，3.52-3.40(m，5H)，3.17-3.13(m，1H)，2.90-2.75(m，2H)，1.34(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例4
5-[(2S，6R)-2-[[(3R)-3-(羟甲基)-4-异吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000611
与实例3的制备类似，标题化合物通过使用(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(CAS：278788-66-2，供应商：Accela ChemBio Inc)代替(3S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯进行制备。获得实例4(8mg)，为淡黄色固体。MS：计算499(MH+)，测量499(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd，J＝1.6，4.2Hz，1H)，8.70(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.38(br d，J＝8.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11(br s，2H)，4.67-4.50(m，5H)，4.41-4.29(m，1H)，4.28-4.19(m，1H)，4.18-4.04(m，1H)，4.02-3.82(m，3H)，3.79-3.61(m，2H)，3.56-3.38(m，6H)，2.88-2.70(m，2H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)。
实例5
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000612
与实例1的制备类似，标题化合物通过使用6-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(CAS：893566-74-0，供应商：Titan)代替2-溴-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯，并在氢化反应中用异丙醇取代MeOH进行制备。获得实例5(17mg)，为黄色固体。MS：计算483(MH+)，测量483(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.00(dd，J＝1.6，4.2Hz，1H)，8.67(dd，J＝1.6，8.5Hz，1H)，8.17(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(dd，J＝4.3，8.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，6.93(d，J＝2.1Hz，1H)，4.60-4.51(m，1H)，4.31(s，2H)，4.25-4.16(m，1H)，4.05-3.34(m，13H)，3.31-3.19(m，1H)，3.12(t，J＝6.3Hz，2H)，2.85-2.70(m，2H)，1.34(d，J＝6.3Hz，3H)。
实例6
5-[(2S，6R)-2-[[4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000621
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700000622
步骤1：制备4-(4-苄氧基羰基哌嗪-1-基)-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(化合物6a)
向烧瓶中加入4-氯-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(CAS：1053657-15-0，供应商：PharmaBlock，150mg，587μmol)、哌嗪-1-羧酸苄酯(129mg，587μmol)、DIPEA(227mg，307μL，1.76mmol)和DMA(2mL)。将反应混合物用N2鼓泡5min，然后在微波下于120℃下加热2小时。冷却后，将混合物浓缩，得到棕色油状物，将其通过快速柱(EA/PE＝0至70％)纯化，得到化合物6a(221mg)，为淡黄色油状物。MS：计算440(MH+)，测量440(MH+)。
步骤2：制备4-哌嗪-1-基-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(化合物6b)
向含4-(4-苄氧基羰基哌嗪-1-基)-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(化合物6a，221mg，503μmol)的烧瓶中加入Pd/C(10wt.％，11mg，101μmol)和MeOH(5mL)。将反应混合物在室温下在氢气球下搅拌18小时，然后过滤并浓缩，得到粗化合物6b(154mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS：计算306(MH+)，测量306(MH+)。
步骤3：制备5-[(2S，6R)-2-[[4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例6)
向试管中加入[(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A，50mg，120μmol)、4-哌嗪-1-基-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(化合物6b，44mg，144μmol)、碳酸钾(50mg，361μmol)和乙腈(6mL)。将混合物在55℃下加热2小时。冷却后，将混合物用乙腈稀释并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其溶解于DCM(6mL)中，并加入TFA(625μL，120μmol)。在室温下搅拌2小时后，将混合物浓缩，得到油状物，将其通过制备型HPLC，得到实例6(32mg)，为淡黄色固体。MS：计算471(MH+)，测量471(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.00(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.68(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.27(d，J＝7.9Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.27-4.17(m，1H)，4.16-4.06(m，1H)，4.01(s，2H)，3.78(t，J＝5.0Hz，4H)，3.53-3.38(m，2H)，2.80-2.50(m，8H)，1.28(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例7
5-[(2S，6R)-2-[(4-异吲哚啉-5-基哌嗪-1-基)甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000641
与实例1的制备类似，标题化合物通过使用5-溴异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(化合物7a)代替2-溴-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯进行制备。获得实例7(46mg)，为黄色固体。MS：计算469(MH+)，测量469(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd，J＝2.0Hz，4.4Hz，1H)，8.69(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝4.4Hz，8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝9.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13-7.12(m，2H)，4.60-4.57(m，5H)，4.24-4.19(m，1H)，3.89-3.79(m，10H)，3.39-3.30(m，2H)，2.84-2.73(m，2H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)。
根据以下方案制备化合物7a：
Figure BDA0002831261700000642
制备5-溴异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(化合物7a)
在0℃下，向5-溴异吲哚盐酸盐(CAS：919346-89-7，供应商：PharmaBlock，1.00g，4.26mmol)和DIPEA(2.42mL，13.90mmol)在DCM(21mL)中的溶液加入Boc2O(1.16g，5.33mmol)。在室温下搅拌18小时后，将混合物用1N HCl(10mL)洗涤五次，并用盐水(10mL)洗涤两次，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到化合物7a(1.00g)，为白色固体。MS：计算298(MH+)，测量242(MH+-56)。
实例8
7-[(2S，6R)-2-[[4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1，3-苯并噻唑-4-腈
Figure BDA0002831261700000651
与实例7的制备类似，标题化合物通过使用3-溴-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶盐酸盐(CAS：1394117-24-8，供应商：PharmaBlock)和中间体B替代5-溴异吲哚盐酸盐和中间体A进行制备，获得实例8(20mg)，为白色固体。MS：计算476(MH+)，测量476(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.40(s，1H)，8.08(d，J＝2.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.10(s，2H)，4.08-4.01(m，1H)，3.99-3.90(m，1H)，3.87(br d，J＝12.2Hz，1H)，3.70(br d，J＝11.9Hz，1H)，3.28(t，J＝5.0Hz，4H)，2.89-2.80(m，2H)，2.78-2.69(m，4H)，2.68-2.56(m，2H)，1.30(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例9
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000652
与实例5的制备类似，标题化合物通过使用7-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(CAS：258515-65-0，供应商：BePharm)代替6-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯。获得实例9(35mg)，为黄色固体。MS：计算483(MH+)，测量483(MH+)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ＝8.96(dd，J＝1.3，4.1Hz，1H)，8.64(dd，J＝1.4，8.6Hz，1H)，8.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.55(br t，J＝9.3Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.26-4.13(m，1H)，3.99-3.36(m，13H)，3.27-3.15(m，1H)，3.06(br t，J＝6.2Hz，2H)，2.84-2.68(m，2H)，1.32(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例10
5-[(2S，6R)-2-[[4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000661
与实例7类似，标题化合物通过使用3-溴-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶盐酸盐替代5-溴异吲哚盐酸盐进行制备。获得实例10(18mg)，为黄色固体。MS：计算470(MH+)，测量470(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.98(dd，J＝1.6，4.1Hz，1H)，8.66(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，8.35(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝4.1，8.7Hz，1H)，7.57(d，J＝2.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.53(s，3H)，4.24-4.14(m，1H)，3.60(br s，6H)，3.50-3.32(m，6H)，2.83-2.68(m，2H)，1.32(d，J＝6.3Hz，3H)。
实例11
5-[(2S，6R)-2-[[4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000662
与实例6的制备类似，标题化合物通过使用2-氯-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(化合物11a)代替4-氯-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯，并在氢化反应中用THF取代MeOH进行制备。获得实例11(30mg)，为黄色固体。MS：计算471(MH+)，测量471(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.96(d，J＝4.3Hz，1H)，8.63(d，J＝8.3Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝4.3，8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.54(br t，J＝9.3Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.24-4.15(m，1H)，4.13-3.47(m，4H)，3.47-3.32(m，6H)，3.13(br s，2H)，2.81-2.67(m，2H)，1.31(d，J＝6.3Hz，3H)。
根据以下方案制备化合物11a：
Figure BDA0002831261700000671
制备2-氯-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(化合物11a)
在0℃下，向2-氯-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(CAS：1314790-85-6，供应商：PharmaBlock，200mg，1.04mmol)在THF(4mL)和水(2mL)中的溶液加入NaHCO3(442mg，4.17mmol)和Boc2O(273mg，1.25mmol)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物浓缩至干并将残余物在EtOAc(50mL)中吸收。有机层用水(50mL)洗涤两次，并用盐水(50mL)洗涤一次，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过快速柱(EA/PE＝1/3)纯化，得到化合物11a(220mg)，为白色固体。MS：计算256(MH+)，测量256(MH+)。
实例12
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000672
与实例6的制备类似，标题化合物通过使用2-氯-6，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(CAS：1196156-15-6，供应商：PharmaBlock)代替4-氯-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯，并在氢化反应中用异丙醇/NH3H2O(v/v＝200/1)取代MeOH进行制备。获得实例12(17mg)，为黄色固体。MS：计算485(MH+)，测量485(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.01(dd，J＝4.3，1.6Hz，1H)，8.68(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.6，4.3Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，4.89-4.76(m，2H)，4.59-4.50(m，1H)，4.29-4.15(m，3H)，3.89-3.59(m，2H)，3.54(br t，J＝6.2Hz，3H)，3.48-3.37(m，5H)，3.32-3.20(m，2H)，3.00(t，J＝6.1Hz，2H)，2.85-2.71(m，2H)，1.34(d，J＝6.3Hz，3H)。
实例13
5-[(2S，6R)-2-[[-3-(羟甲基)-4-异吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000681
与实例7的制备类似，标题化合物通过使用3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(CAS：191739-40-9，供应商：BePharm)代替哌嗪-1-羧酸苄酯，并在氢化反应中用异丙醇取代MeOH进行制备。获得实例13(5mg)，为淡黄色固体。MS：计算499(MH+)，测量499(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.98(d，J＝4.3Hz，1H)，8.68(br d，J＝8.2Hz，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(dd，J＝4.2，8.5Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，7.04-6.90(m，2H)，4.53(d，J＝12.1Hz，4H)，4.22(br d，J＝8.2Hz，1H)，4.17-4.04(m，1H)，3.97-3.82(m，2H)，3.63(br d，J＝12.0Hz，1H)，3.55-3.48(m，1H)，3.45-3.35(m，3H)，3.21-3.12(m，1H)，2.99(brd，J＝10.5Hz，1H)，2.78-2.55(m，4H)，2.54-2.36(m，2H)，1.36-1.23(m，3H)。
实例14
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000691
与实例7的制备类似，标题化合物通过使用2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶(CAS：210539-05-2，供应商：BePharm)代替5-溴异吲哚盐酸盐，在Buchwald-Hartwig胺化反应中，用Pd2(dba)3、XantPhos，t-BuONa和甲苯取代RuPhos Pd G2、Cs2CO3和1，4-二噁烷，在Boc保护反应中用TEA取代DIPEA，并在氢化反应中用异丙醇取代MeOH进行制备。获得实例14(21mg)，为黄色固体。MS：计算484(MH+)，测量484(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.01(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.68(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，4.54(br d，J＝8.2Hz，1H)，4.30(s，2H)，4.26-4.17(m，1H)，3.98-3.34(m，12H)，3.33-3.19(m，2H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)，2.84-2.71(m，2H)，1.34(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例15
5-[(2S，6R)-2-[[2-(羟甲基)-4-异吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000692
与实例1的制备类似，标题化合物通过使用5-[4-苄氧羰基-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(化合物15c)代替2-(4-苄氧基羰基哌嗪-1-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯(化合物1a)进行制备。获得实例15(14mg)，为黄色固体。MS：计算499(MH+)，测量499(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.00(dd，J＝4.2，1.5Hz，1H)，8.68(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，8.18(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.6，4.3Hz，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(br s，2H)，4.59(d，J＝14.8Hz，5H)，4.27-4.04(m，2H)，4.03-3.40(m，11H)，3.29(br s，1H)，2.85(t，J＝11.0Hz，1H)，2.79-2.69(m，1H)，1.37-1.29(m，3H)。
根据以下方案制备化合物15c：
Figure BDA0002831261700000701
步骤1：制备5-溴异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(化合物15a)
在0℃下，向5-溴异吲哚盐酸盐(2.50g，10.66mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TEA(4.46mL，31.98mmol)和Boc2O(2.79g，12.79mmol)。在室温下搅拌4小时后，将混合物用DCM(100mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱(PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到化合物15a(2.50g)，为白色固体。MS：计算298(MH+)，测量242(MH+-56)。
步骤2：制备O1-苄基O2-甲基4-(2-叔丁氧基羰基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1，2-二羧酸酯(化合物15b)
向5-溴异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(化合物15a，1.12g，3.75mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液加入O1-苄基O2-甲基哌嗪-1，2-二羧酸酯(CAS：126937-43-7，供应商：BePharm，950mg，3.41mmol)、Cs2CO3(1.67g，5.12mmol)和XPhos Pd G3(289mg，0.34mmol)。将混合物于100℃下在N2下搅拌12小时冷却后，将混合物过滤并浓缩。将残余物用EtOAc(10mL)稀释，并用水(3mL)和盐水(3mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱(PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到化合物15b(420mg)，为黄色油状物。MS：计算496(MH+)，测量496(MH+)。
步骤3：制备5-[4-苄氧羰基-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(化合物15c)
向O1-苄基O2-甲基4-(2-叔丁氧基羰基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1，2-二羧酸酯(化合物15b，220mg，0.44mmol)和氯化钙(69mg，0.62mmol)在THF(2mL)和乙醇(2mL)中的溶液加入硼氢化钠(40mg，1.07mmol)。将混合物在15℃下搅拌18小时。用饱和的NH4Cl淬灭后，将反应混合物用EtOAc(10mL)萃取三次。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，然后通过制备型TLC(石油/EtOAc＝1/1)纯化，得到化合物15c(80mg)，为无色油状物。MS：计算468(MH+)，测量468(MH+)。
实例16
5-[(2S，6R)-2-[[4-[2-(2-羟乙基)异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000711
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700000721
步骤1：制备2-(5-溴异吲哚啉-2-基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(化合物16a)
向5-溴异吲哚盐酸盐(400mg，1.71mmol)在DMA(2mL)中的溶液加入碳酸铯(1.67g，5.12mmol)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(449mg，1.88mmol)。在100℃下搅拌12小时后，将混合物用EtOAc(100mL)稀释，过滤并浓缩。残余物通过快速柱(EA/PE＝1/3)纯化，得到化合物16a(200mg)，为黄色油状物。MS：计算356(MH+)，测量356(MH+)。
步骤2：制备4-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-羧酸苄酯(化合物16b)
向2-(5-溴异吲哚啉-2-基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(化合物16a，200mg，0.56mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液加入哌嗪-1-羧酸苄酯(136mg，0.62mmol)、Cs2CO3(549mg，1.68mmol)和RuPhos Pd G2(22mg，0.03mmol)。在85℃下搅拌12小时后，将混合物用EtOAc(100mL)稀释，过滤并浓缩。残余物通过快速柱(EA/PE＝2/1)纯化，得到化合物16b(90mg)，为黄色油状物。MS：计算496(MH+)，测量496(MH+)。
步骤3：制备叔丁基-二甲基-[2-(5-哌嗪-1-基异吲哚啉-2-基)乙氧基]硅烷(化合物16c)
向4-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-羧酸苄酯(化合物16b，90mg，0.18mmol)在THF(5mL)中的溶液加入Pd/C(10wt.％，50mg，0.18mmol)。将反应混合物在室温下在H2气球气氛下搅拌5小时，然后过滤并浓缩滤液，得到化合物16c(40mg)，为无色胶状物，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS：计算362(MH+)，测量362(MH+)。
步骤4：制备5-[(2S，6R)-2-[[4-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物16d)
向叔丁基-二甲基-[2-(5-哌嗪-1-基异吲哚啉-2-基)乙氧基]硅烷(化合物16c，38mg，0.11mmol)在乙腈(1mL)中的溶液加入碳酸钾(17mg，0.12mmol)和[(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A，20mg，0.05mmol)。在60℃下搅拌3小时后，将混合物过滤并浓缩，得到化合物16d(30mg)，为黄色胶状物。MS：计算627(MH+)，测量627(MH+)。
步骤5：制备5-[(2S，6R)-2-[[4-[2-(2-羟乙基)异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例16)
将5-[(2S，6R)-2-[[4-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物16d，30mg，0.05mmol)在三氟乙酸(5mL)中的溶液于40℃下搅拌5小时。浓缩混合物，残余物通过制备型HPLC纯化，得到实例16(15mg)，为黄色固体。MS：计算513(MH+)，测量513(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.00(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.67(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(dd，J＝4.4，8.6Hz，1H)，7.37-7.27(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)，4.83(br s，1H)，4.65-4.48(m，3H)，4.24-3.95(m，3H)，3.95-3.89(m，2H)，3.88-3.63(m，4H)，3.54-3.53(m，1H)，3.57-3.52(m，1H)，3.49-3.35(m，7H)，2.82-2.71(m，2H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)。
实例17
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000741
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700000742
步骤1：制备吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-醇(化合物17a)
向3，4-二氨基吡啶(CAS：54-96-6，供应商：Alfa Aesar，13.00g，119.12mmol)在乙醇(170mL)中的溶液加入乙醛酸乙酯(25.63mL，131.04mmol)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时，然后在90℃下搅拌18小时。冷却后，将混合物过滤并用EtOH(10mL)洗涤。将固体干燥，得到粗化合物17a(8.00g)，为黄色固体，其无需纯化即可用于下一步。
步骤2：制备2-氯吡啶并[3，4-b]吡嗪(化合物17b)
向吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-醇(化合物17a，8.00g，54.37mmol)在(238mL)甲苯中的溶液加入三氯磷酸(26.05mL，271.87mmol)和DMF(10μL)。在100℃下搅拌18小时后，将反应混合物用aq.NaHCO3淬灭，并过滤。将滤液用EA(100mL)萃取两次。有机层用盐水(20mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到化合物17b(2.00g)，为黄色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS：计算166(MH+)，测量166(MH+)。
步骤3：制备4-吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物17c)
向2-氯吡啶并[3，4-b]吡嗪(化合物17b，2.00g，12.08mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(40mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(4.21mL，24.16mmol)和1-Boc-哌嗪(4.50g，24.16mmol)。在100℃下搅拌1h后，将混合物用EA(100mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物通过快速柱(PE/EA＝1/1)纯化，得到化合物17c(930mg)，为黄色固体。MS：计算316(MH+)，测量316(MH+)。
步骤4：制备4-(6-苄基-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物17d)
向4-吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物17c，430mg，1.36mmol)在乙腈(5mL)中的溶液加入苄基溴(0.17mL，1.40mmol)。将混合物在80℃加热1.5小时。冷却后，将混合物过滤并干燥，得到4-(6-苄基吡啶并[3，4-b]吡嗪-6-鎓-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溴化物(330mg)，为黄色固体，其无需纯化即可用于下一步。
在0℃下，向4-(6-苄基吡啶并[3，4-b]吡嗪-6-鎓-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溴化物(330mg，0.68mmol)在乙腈(5mL)中的溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(719mg，3.39mmol)。在20℃下搅拌3小时后，将反应混合物用aq.NaHCO3(10mL)淬灭，并保持温度低于10℃，并用EtOAc(30ml)萃取。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物17d(200mg)，为黄色固体。MS：计算410(MH+)，测量410(MH+)。
步骤5：制备6-苄基-2-哌嗪-1-基-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪(化合物17e)
向4-(6-苄基-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物17d，80mg，0.20mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(2mL)。在20℃下搅拌1小时后，将混合物浓缩并将残余物用aq.NaHCO3调节至pH＝8。将混合物用DCM(20mL)萃取三次。有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到化合物17e(60mg)，为黄色固体，其无需纯化即可用于下一步。
步骤6：制备5-[(2S，6R)-2-[[4-(6-苄基-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物17f)
向6-苄基-2-哌嗪-1-基-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪(化合物17e，60mg，0.19mmol)在乙腈(4mL)中的溶液加入碳酸钾(50mg，0.36mmol)和[(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A，60mg，0.14mmol)。在55℃下搅拌0.5h后，将混合物用EA(10mL)稀释、过滤并浓缩，得到化合物17f(90mg)，为黄色胶状物。MS：计算575(MH+)，测量575(MH+)。
步骤7：制备5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例17)
在0℃下，向5-[(2S，6R)-2-[[4-(6-苄基-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物17f，90mg，0.16mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的溶液加入1-氯乙基氯甲酸酯(45mg，0.32mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。除去溶剂后，加入甲醇(4mL)。然后将混合物在72℃下进一步加热5小时。除去溶剂后，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到实例17(13mg)，为黄色固体。MS：计算485(MH+)，测量485(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.69(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz 1H)，7.67(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz 1H)，4.55-4.50(m，1H)，4.35(s，2H)，4.26-4.15(m，1H)，3.84-3.75(m，1H)，3.68-3.36(m，8H)，3.32-3.25(m，4H)，3.18-3.08(m，3H)，2.85-2.70(m，2H)，1.34(d，J＝6.4Hz3H)。
实例18
5-[(2S，6R)-2-[[4-(2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000771
与实例7制备类似，标题化合物通过使用6-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶盐酸盐(CAS：905273-90-7，供应商：Wuhan Kaymke Chemical Co.，Ltd.)代替5-溴异吲哚盐酸盐，在Buchwald-Hartwig胺化反应中，用Pd2(dba)3、XantPhos、t-BuONa和甲苯取代RuPhosPd G2、Cs2CO3和1，4-二噁烷，并在Boc保护反应中用TEA取代DIPEA进行制备。获得实例18(26mg)，为黄色固体。MS：计算470(MH+)，测量470(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(d，J＝4.2Hz，1H)，8.69(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.6，4.2Hz，1H)，7.31(d，J＝7.9Hz，1H)，7.04(s，1H)，5.02-4.91(m，2H)，4.61(d，J＝7.8Hz，4H)，4.54(br d，J＝9.7Hz，1H)，4.27-4.18(m，1H)，3.79-3.34(m，10H)，2.86-2.71(m，2H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例19
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000772
与实例7的制备类似，标题化合物通过使用6-氯-1，2，3，4-四氢-2，7-萘啶盐酸盐(CAS：1335053-26-3，供应商：BePharm)代替5-溴异吲哚盐酸盐，在Buchwald-Hartwig胺化反应中，用Pd(OAc)2、(R)-BINAP和t-BuONa取代RuPhos Pd G2和Cs2CO3，在氢化反应中用异丙醇取代MeOH进行制备。获得实例19(18mg)，为黄色固体。MS：计算484(MH+)，测量484(MH+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.98(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，8.15(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.64(dd，J＝4.3，8.7Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.58-4.48(m，1H)，4.32(s，2H)，4.24-4.14(m，1H)，4.14-3.53(m，6H)，3.50(t，J＝6.5Hz，3H)，3.46-3.33(m，5H)，3.12(t，J＝6.4Hz，2H)，2.83-2.69(m，2H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)。
实例20
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000781
与实例1的制备类似，标题化合物通过使用7-氯-3，4-二氢-2，6-萘吡啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(CAS：1060816-50-3，供应商：Shanghai Hong-chuang Pharma Tech Co.，Ltd.)代替2-溴-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯，在Buchwald-Hartwig胺化反应中，用Pd2(dba)3、XantPhos、t-BuONa和甲苯取代RuPhos Pd G2、Cs2CO3和1，4-二噁烷，并在氢化反应中用异丙醇取代MeOH进行制备。获得实例20(33mg)，为黄色固体。MS：计算484(MH+)，测量484(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.99(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，8.67(dd，J＝1.6，8.6Hz，1H)，8.17-8.12(m，2H)，7.65(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.55(br t，J＝9.3Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.27-4.17(m，1H)，4.17-3.34(m，14H)，3.06(t，J＝6.2Hz，2H)，2.85-2.68(m，2H)，1.33(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例21
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000791
与实例7的制备类似，标题化合物通过使用3-溴-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶盐酸盐(CAS：1159010-96-4，供应商：PharmaBlock)代替5-溴异吲哚盐酸盐，在Buchwald-Hartwig胺化反应中，用Pd2(dba)3、XantPhos，t-BuONa和甲苯取代RuPhos Pd G2、Cs2CO3和1，4-二噁烷，并在氢化反应中用异丙醇取代MeOH进行制备。获得实例21(34mg)，为棕色固体。MS：计算484(MH+)，测量484(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.98(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.6，8.6Hz，1H)，8.47(d，J＝2.7Hz，1H)，8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，4.63-4.49(m，3H)，4.26-4.15(m，1H)，4.09-3.50(m，10H)，3.50-3.38(m，4H)，3.33-3.26(m，2H)，2.85-2.68(m，2H)，1.33(d，J＝6.4Hz，3H)。
实例22
5-[(2S，6R)-2-[[4-(4-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000792
与实例5的制备类似，标题化合物通过使用6-溴-4-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(化合物22f)代替6-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯进行制备。获得实例22(12mg)，为黄色固体。MS：计算499(MH+)，测量499(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd，J＝1.7，4.3Hz，1H)，8.69(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，8.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(dd，J＝4.2，8.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16-7.08(m，2H)，4.96-4.91(m，1H)，4.54(br s，1H)，4.40-4.30(m，2H)，4.23(br s，1H)，3.85-3.41(m，13H)，3.27-3.13(m，1H)，2.87-2.72(m，2H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
根据以下方案制备化合物22f：
Figure BDA0002831261700000801
步骤1：制备N-[(4-溴苯基)甲基]氨基甲酸苄酯(化合物22a)
在0℃下，向4-溴苄胺(20.00g，107.50mmol)和碳酸钠(34.18g，322.49mmol)在THF/水(450mL，v/v＝2/1)中的溶液加入氯甲酸苄酯(36.68g，215.00mmol)。在25℃下搅拌2小时后，通过加入水(200mL)淬灭反应混合物，并用EA(200mL)萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速柱(EtOAc/异己烷＝30％)纯化，得到化合物22a(23.00g)，为白色固体。MS：计算320(MH+)，测量320(MH+)。
步骤2：制备2[苄氧基羰基-[(4-溴苯基)甲基]氨基]乙酸乙酯(化合物22b)
在0℃下，向N-[(4-溴苯基)甲基]氨基甲酸苄酯(22.00g，68.71mmol)在THF(264mL)中的溶液加入sodium hydride(3.92g，97.90mmol)。将混合物搅拌30min，然后加入溴乙酸乙酯(8.38mL，75.58mmol)。在20℃下再搅拌18小时后，通过加入水(30mL)淬灭反应混合物，并用EA(20mL)萃取两次。有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物通过快速柱纯化，得到化合物22b(20.00g)，为无色油状物。MS：计算406(MH+)，测量406(MH+)。
步骤3：制备2-[苄氧基羰基-[(4-溴苯基)甲基]氨基]乙酸(化合物22c)
在0℃下，向2-[苄氧基羰基-[(4-溴苯基)甲基]氨基]乙酸乙酯(20.00g，49.23mmol)在THF(300mL)中的溶液逐滴加入一水合氢氧化锂(2.48g，59.07mmol)在水(100mL)中的溶液。在25℃下搅拌4小时后，通过加入水(200mL)淬灭反应混合物，并用MTBE(100mL)萃取。将水相酸化至pH＝3，并用EA(200mL)萃取两次。将有机层干燥并浓缩，得到化合物22c(18.00g)，其为无色油状物。MS：计算400(M+Na+)，测量400(M+Na+)。
步骤4：制备6-溴-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-酮(化合物22d)
向2-[苄氧基羰基-[(4-溴苯基)甲基]氨基]乙酸(10.00g，26.44mmol)在DCM(215mL)中的溶液加入亚硫酰氯(3.15mL，39.66mmol)。回流3小时后，将反应混合物浓缩。将残余物溶于DCM(215mL)中，并在0℃下加入氯化铝(14.10g，105.76mmol)。将该溶液在20℃下搅拌18小时，然后用冰水稀释，并用aq.NaHCO3中和至pH＝7-8。过滤混合物，并用DCM(500mL)洗涤五次。有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到粗产物化合物22d(6.00g)，为黄色固体。MS：计算226(MH+)，测量226(MH+)。
步骤5：制备6-溴-4-氧代-1，3-二氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯(化合物22e)
在0℃下，向6-溴-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-酮(2.00g，8.85mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入三乙胺(3.17mL，22.73mmol)和Boc2O(2.90g，13.27mmol)。在25℃下搅拌18小时后，将反应混合物浓缩并通过快速柱纯化，得到化合物22e(1.00g)，为黄色固体。
步骤6：制备6-溴-4-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(化合物22f)
在0℃下，向6-溴-4-氧代-1，3-二氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯(400mg，1.23mmol)在甲醇(13mL)中的溶液加入硼氢化钠(56mg，1.47mmol)。在0℃搅拌2小时后，通过加入水(10mL)淬灭反应，并将混合物用DCM(10mL)萃取三次。有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到化合物22f(350mg)，为黄色胶状物。MS：计算328(MH+)，测量328(MH+)。
实例23
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000821
与实例21的制备类似，标题化合物通过使用3-溴-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶(CAS：1196156-01-0，供应商：PharmaBlock)代替3-溴-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶盐酸盐进行制备。获得实例23(27mg)，为黄色固体。MS：计算484(MH+)，测量484(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.96(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.64(dd，J＝1.6，8.7Hz，1H)，8.33(d，J＝2.7Hz，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝4.4，8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，4.59-4.50(m，1H)，4.39(s，2H)，4.24-4.15(m，1H)，4.14-3.51(m，9H)，3.50-3.34(m，5H)，3.18(t，J＝6.2Hz，2H)，2.82-2.68(m，2H)，1.35-1.27(m，3H)。
实例24
5-[(2S，6R)-2-[[4-[1-(羟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000831
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700000832
步骤1：制备N-[2-(3-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物24a)
在0℃下，向3-溴苯乙胺(CAS：58971-11-2，供应商：Aldrich，3.00g，14.99mmol)在甲醇(60mL)中的溶液加入Boc2O(4.58g，20.99mmol)。在25℃下搅拌18小时后，将混合物浓缩并将残余物溶解在DCM(50mL)中。然后将混合物用5％柠檬酸(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到粗化合物24a(4.00g)，为无色油状物，其无需纯化即可用于下一步。MS：计算300(MH+)，测量300(MH+)。
步骤2：制备4-[3-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]苯基]哌嗪-1-羧酸苄酯(化合物24b)
向N-[2-(3-溴苯基)乙基]羧酸苄酯(化合物24a，1.00g，3.33mmol)、哌嗪-1-羧酸苄酯(734mg，3.33mmol)、叔丁醇钠(640mg，6.66mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(386mg，0.67mmol)在甲苯(28mL)中的溶液加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(305mg，0.33mmol)，并将混合物在N2气氛下在90℃下搅拌18小时。然后将混合物浓缩并通过快速柱(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物24b(600mg)，为黄色油状物。MS：计算440(MH+)，测量440(MH+)。
步骤3：制备4-[3-(2-氨基乙基)苯基]哌嗪-1-羧酸苄酯(化合物24c)
在0℃下，向4-[3-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]苯基]哌嗪-1-羧酸苄酯(化合物24b，600mg，1.37mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入三氟乙酸(1.00mL，12.98mmol)。在25℃下搅拌2小时后，将混合物浓缩并将残余物通过加入aq.NaHCO3中和至
Figure BDA0002831261700000841
将混合物用DCM(20mL)萃取三次。有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到目标产物化合物24c(400mg)，为黄色胶状物。MS：计算340(MH+)，测量340(MH+)。
步骤4：制备6-(4-苄氧基羰基哌嗪-1-基)-1-(苄氧基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(化合物24d)
在0℃下，向4-[3-(2-氨基乙基)苯基]哌嗪-1-羧酸苄酯(化合物24c，200mg，0.59mmol)在DCM/2，2，2-三氟乙醇(3.5mL，v/v＝6/1)中的溶液加入4A分子筛(200mg)、乙酸(88mg，1.47mmol)和苄氧基乙醛(97mg，0.65mmol)在DCM(1mL)中的溶液。在10℃下搅拌18小时后，将混合物过滤并浓缩，得到粗制的4-[1-(苄氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]哌嗪-1-甲酸苄酯(280mg)，为黄色胶状物，其无需纯化即可用于下一步。
在0℃下，向4-[1-(苄氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]哌嗪-1-羧酸苄酯(280mg，0.59mmol)在甲醇(5mL)中的溶液加入三乙胺(0.25mL，1.78mmol)、Boc2O(259mg，1.19mmol)。在15℃下搅拌2小时后，将混合物浓缩并将残余物通过制备型TLC(PE∶EA＝2∶1)纯化，得到化合物24d(160mg)，为黄色胶状物。MS：计算572(MH+)，测量572(MH+)。
步骤5：制备1-(羟甲基)-6-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(化合物24e)
向6-(4-苄氧基羰基哌嗪-1-基)-1-(苄氧甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(化合物24d，160mg，0.28mmol)在MeOH/THF(5mL，v/v＝1/1)中的溶液加入Pd(OH)2/C(10wt.％，50mg，0.38mmol)。将混合物在H2气球下于45℃下搅拌36小时。过滤后，除去溶剂，得到化合物24e(70mg)，为黄色胶状物，其无需纯化即可用于下一步。MS：计算348(MH+)，测量348(MH+)。
步骤6：制备5-[(2S，6R)-2-[[4-[1-(羟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-yl]喹啉-8-腈(实例24)
向1-(羟甲基)-6-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(化合物24e，22mg，0.06mmol)在乙腈(3mL)中的溶液加入碳酸钾(17mg，0.12mmol)和[(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A，20mg，0.05mmol)。在55℃下搅拌0.5h后，将混合物用EA(10mL)稀释、过滤并浓缩，得到黄色胶状物，其直接用于下一步。
将粗产物溶解于DCM(2mL)中，并加入三氟乙酸(0.52mL，6.69mmol)。在20℃下搅拌1h后，将混合物浓缩，并将残留物溶解于乙腈(10mL)中，并用固体NaHCO3碱化至pH＝7。过滤后，除去溶剂，残余物通过制备型HPLC纯化，得到实例24(12mg)，为白色固体。MS：计算513(MH+)，测量513(MH+)。1H NMR(400MHz，甲基-d4)δ＝9.00(dd，J＝2.0，4.4Hz，1H)，8.67(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，4.59-4.46(m，2H)，4.28-4.16(m，1H)，4.15-4.07(m，1H)，3.43(br s，15H)，3.16-3.08(m，2H)，2.86-2.71(m，2H)，1.33(d，J＝6.4Hz，3H)。
实例25
8-[(2S，6R)-2-[[4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002831261700000851
与实例e8的制备类似，标题化合物通过使用中间体C代替中间体B进行制备。获得实例25(11mg)，为黄色固体。MS：计算471(MH+)，测量471(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.97(d，J＝1.7Hz，1H)，8.89(d，J＝1.7Hz，1H)，8.34(d，J＝2.7Hz，1H)，8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.53(s，2H)，4.51-4.43(m，1H)，4.30(br d，J＝12.0Hz，1H)，4.18-4.10(m，2H)，4.05-3.53(m，6H)，3.53-3.33(m，4H)，2.90-2.78(m，2H)，1.33(d，J＝6.1Hz，3H)。
实例26
4-[(2S，6R)-2-[[4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002831261700000861
与实例8的制备类似，标题化合物通过使用中间体E代替中间体B进行制备。获得实例26(16mg)，为黄色固体。MS：计算477(MH+)，测量477(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.36(d，J＝2.2Hz，1H)，8.01(d，J＝3.5Hz，1H)，7.57(d，J＝2.3Hz，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，6.56(d，J＝8.1Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.55(s，2H)，4.43-4.33(m，1H)，4.12-4.00(m，1H)，3.61(br t，J＝11.2Hz，8H)，3.53-3.34(m，4H)，2.85-2.67(m，2H)，1.32(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例27
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]-[1，2，4]三唑[1，5-a]吡啶-8-腈
Figure BDA0002831261700000871
与实例21的制备类似，标题化合物通过使用中间体F代替中间体A进行制备。获得实例27(19mg)，为白色固体。MS：计算474(MH+)，测量474(MH+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.50(s，1H)，8.36(d，J＝2.6Hz，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(s，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，4.56-4.39(m，4H)，4.32(br d，J＝12.5Hz，1H)，4.16-4.05(m，1H)，3.98-3.34(m，12H)，3.20(t，J＝6.4Hz，2H)，3.02-2.87(m，2H)，1.36(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例28
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(1-甲基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000872
与实例5的制备类似，标题化合物通过使用5-溴-1-甲基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(化合物28a)代替6-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯进行制备。获得实例28(40mg)，为白色固体。MS：计算483(MH+)，测量483(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，8.69(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.16-7.10(m，2H)，4.97(q，J＝6.7Hz，1H)，4.64-4.47(m，3H)，4.27-4.14(m，1H)，4.06-3.35(m，11H)，3.15(br s，1H)，2.89-2.68(m，2H)，1.67(d，J＝6.7Hz，3H)，1.34(d，J＝6.2Hz，3H)。
根据以下方案制备化合物28a：
Figure BDA0002831261700000881
制备5-溴-1-甲基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(化合物28a)
将5-溴-1-甲基异吲哚啉(CAS：335428-62-1，供应商：BePharm，250mg，1.18mmol)、Boc2O(386mg，1.77mmol)和碳酸氢钠(396mg，4.71mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的溶液于25℃下在N2下搅拌2小时。通过加入水(20mL)淬灭后，将反应混合物用EA(20mL)萃取。将有机层干燥并在真空下浓缩，并通过制备型TLC(EA/PE＝1/3，Rf＝0.3)纯化，得到化合物28a(300mg)，为无色胶状物。MS计算312(MH+)，测量312(MH+)。
实例29
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000882
与实例6的制备类似，标题化合物通过使用2-氯-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(化合物29a)代替4-氯-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯进行制备。获得实例29(11mg)，为淡黄色粉末。MS：计算485(MH+)，测量485(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd，J＝1.7，4.2Hz，1H)，8.69(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.19(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，4.57-4.49(m，1H)，4.31(s，2H)，4.27-4.17(m，1H)，3.60(t，J＝6.5Hz，5H)，3.49-3.39(m，5H)，3.39-3.34(m，3H)，3.31-3.18(m，1H)，3.08(t，J＝6.4Hz，2H)，2.85-2.79(m，1H)，2.78-2.72(m，1H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)。
根据以下方案制备化合物29a：
Figure BDA0002831261700000891
向烧瓶中加入2-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶盐酸盐(CAS：1314723-39-1，供应商：PharmaBlock，206mg，1.00mmol)和DCM(5mL)。然后滴加TEA(303mg，418μL，3.00mmol)和Boc2O(327mg，348μL，1.50mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。用DCM(30mL)稀释后，将混合物用sat.NH4Cl(20mL)洗涤两次。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到油状物，将其通过快速柱(EA/PE＝0至40％)纯化，得到化合物29a(250mg)，为白色固体。MS：计算270(MH+)，测量270(MH+)。
实例30
5-[(2S，6R)-2-[[4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000892
与实例7的制备类似，标题化合物通过使用2-氯-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶盐酸盐(CAS：1841081-37-5，供应商：PharmaBlock)代替5-溴异吲哚盐酸盐，在Buchwald-Hartwig胺化反应中，用Pd2(dba)3、BINAP、t-BuONa和甲苯取代RuPhos Pd G2、Cs2CO3和1，4-二噁烷，在氢化反应中用Pd(OH)2/C取代Pd/C，在Boc保护反应中用TEA取代DIPEA进行制备。获得实例30(29mg)，为淡黄色粉末。MS：计算470(MH+)，测量470(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.01(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.68(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73-7.64(m，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.58-4.52(m，1H)，4.47(s，3H)，4.26-4.17(m，1H)，3.91-3.56(m，3H)，3.54-3.37(m，6H)，3.25(br s，2H)，2.86-2.78(m，1H)，2.78-2.70(m，1H)，1.34(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例31
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000901
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700000902
步骤1：制备5-[(2R，6S)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物31a)
向烧瓶中加入[(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A，100mg，241μmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(54mg，289μmol)、碳酸钾(100mg，722μmol)和乙腈(4mL)。将反应混合物在85℃下搅拌2小时。冷却后，将混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液，得到棕色油状物，将其通过快速柱(EA/PE＝0至100％)纯化，得到黄色油状物。然后将其溶于DCM(2mL)和TFA(1mL)中。将混合物在室温下搅拌1h，并直接浓缩，得到化合物31a(100mg)，为油状物。MS：计算352(MH+)，测量352(MH+)。
步骤2：制备2-[4-[[(2S，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(化合物31c)
向烧瓶中加入2-溴-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(化合物31b，CAS：365996-06-1，供应商：PharmaBlock，64mg，200μmol)、5-[(2R，6S)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物31a，70mg，0.2mmol)、Cs2CO3(261mg，800μmol)和1，4-二噁烷(4mL)。将该悬浮液用N2鼓泡5min，并加入Ruphos Pd G2(16mg，20μmol)。将混合物在90℃下搅拌16小时。冷却后，将混合物用EA(10mL)稀释并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到化合物31c(150mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS：计算590(MH+)，测量590(MH+)。
步骤3：制备5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例31)
向烧瓶中加入2-[4-[[(2S，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(化合物31c，150mg)、DCM(2mL)和TFA(1mL)。将混合物在室温下搅拌2小时并直接浓缩，得到油状物，将其通过制备型HPLC纯化，得到实例31(16mg)，为浅棕色固体。MS：计算490(MH+)，测量490(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.99(dd，J＝1.6，4.2Hz，1H)，8.66(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，4.55-4.45(m，1H)，4.32(s，2H)，4.24-4.13(m，1H)，4.03-3.71(m，4H)，3.71-3.49(m，6H)，3.47-3.37(m，4H)，3.00-2.88(m，2H)，2.82-2.68(m，2H)，1.32(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例32
5-[(2S，6R)-2-[[3-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000911
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700000921
步骤1：制备5-[(2S，6R)-2-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物32a)
向烧瓶中加入[(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A，100mg，241μmol)、吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(CAS：99724-19-3，供应商：TCI，67mg，361μmol)、K2CO3(67mg，481μmol)和乙腈(4mL)。将溶液在85℃下搅拌2小时。冷却后，将混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到油状物，将其通过快速柱(EA/PE＝0至100％)纯化，得到黄色油状物。
将油状物溶解于DCM(2ml)和TFA(1mL)中，并在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，得到化合物32a(77mg)，为油状物。MS：计算352(MH+)，测量352(MH+)。
步骤2&3：制备5-[(2S，6R)-2-[[3-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例32)
向微波管中加入5-[(2S，6R)-2-[(3-氨基吡咯烷酮-1-基)甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物32a，77mg，220μmol)、2-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(化合物32b，CAS：1211581-47-3，供应商：PharmaBlock，56mg，220μmol)、DIPEA(1.48g，2.00mL，11.50mmol)和2-丙醇(4mL)。将管密封并在150℃的微波下反应2小时。冷却后，将混合物浓缩，得到油状物，将其溶于DCM(2mL)和TFA(1mL)中，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到实例32(39mg)，为淡黄色粉末。MS：计算471(MH+)，测量471(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd，J＝1.53，4.22Hz，1H)，8.68(br d，J＝8.80Hz，1H)，8.47-8.40(m，1H)，8.19(d，J＝7.95Hz，1H)，7.67(dd，J＝4.40，8.68Hz，1H)，7.30(d，J＝8.07Hz，1H)，4.71(br s，1H)，4.60(s，2H)，4.51-4.35(m，3H)，4.25-3.97(m，2H)，3.80(br s，1H)，3.63(br s，1H)，3.54-3.39(m，5H)，2.84-2.70(m，2H)，2.69-2.41(m，1H)，2.25(br s，1H)，1.36-1.24(m，3H)。
实例33
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000931
与实例31的制备类似，标题化合物通过使用1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(CAS：112275-50-0，供应商：Acros Organics)代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯进行制备。获得实例33(11mg)，为淡黄色固体。MS：计算504(MH+)，测量504(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd，J＝1.59，4.28Hz，1H)，8.68(dd，J＝1.59，8.56Hz，1H)，8.19(d，J＝7.95Hz，1H)，7.67(dd，J＝4.28，8.56Hz，1H)，7.30(d，J＝8.07Hz，1H)，4.49(br t，J＝9.48Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.26-4.11(m，2H)，3.86-3.62(m，4H)，3.56(br t，J＝6.17Hz，3H)，3.49-3.35(m，6H)，2.94(br t，J＝6.17Hz，2H)，2.82-2.69(m，2H)，2.51-2.32(m，2H)，1.33(d，J＝6.24Hz，3H)。
实例34
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000941
与实例1的制备类似，标题化合物通过使用2-氯-6-甲基-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶(化合物34a)代替2-溴-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯进行制备，但未进行步骤4。获得实例34(2mg)，为黄色油状物。MS：计算498(MH+)，测量498(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.00(dd，J＝1.65，4.22Hz，1H)，8.67(dd，J＝1.65，8.62Hz，1H)，8.17(d，J＝8.07Hz，1H)，7.66(dd，J＝4.28，8.56Hz，1H)，7.47(d，J＝8.68Hz，1H)，7.29(d，J＝8.07Hz，1H)，6.90(d，J＝8.80Hz，1H)，4.58-4.33(m，3H)，4.33-3.97(m，3H)，3.96-3.33(m，12H)，3.26-3.12(m，2H)，3.06(s，3H)，2.83-2.71(m，2H)，1.38-1.27(m，3H)。
根据以下方案制备化合物34a：
Figure BDA0002831261700000942
制备2-氯-6-甲基-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶(化合物34a)
向烧瓶中加入2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶盐酸盐(CAS：766545-20-4，供应商：PharmaBlock，60mg，293μmol)、甲基碘(62mg，27μL，439μmol)、K2CO3(40mg，293μmol)和THF(4mL)，将该悬浮液加热至50℃保持2小时。冷却后，将混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到化合物34a(55mg)，为浅黄色固体。MS：计算183(MH+)，测量183(MH+)。
实例35A和实例35B
5-[(2S，6R)-2-[[(6R)-6-羟基-4-(5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈和5-[(2S，6R)-2-[[(6S)-6-羟基-4-(5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000951
与实例31的制备类似，标题化合物通过使用6-羟基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(CAS：956317-40-1，供应商：WuXi Apptec)和2-氯-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-羧酸叔丁酯(CAS：1151665-15-4，供应商：PharmaBlock)代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-溴-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(化合物31b)进行制备。在步骤3通过制备型HPLC(梯度：水中5-20％ACN(0.05％TFA)，柱：Sunfire C18，直径：距Waters 3cm)分离实例35A(较快洗脱)和实例35B(较慢洗脱)。
获得实例35A(6mg)，为淡黄色固体。MS：计算514(MH+)，测量514(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.99(dd，J＝1.59，4.28Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.71，8.56Hz，1H)，8.16(d，J＝8.07Hz，1H)，7.65(dd，J＝4.16，8.56Hz，1H)，7.42(d，J＝8.80Hz，1H)，7.27(d，J＝8.07Hz，1H)，6.79(d，J＝8.80Hz，1H)，4.54-4.31(m，2H)，4.25(s，2H)，4.19-4.05(m，2H)，3.99-3.68(m，3H)，3.63-3.52(m，3H)，3.51-3.33(m，5H)，3.28-3.15(m，2H)，3.06(t，J＝6.42Hz，2H)，2.83-2.66(m，2H)，1.34-1.19(m，3H)。
获得实例35B(6mg)，为淡黄色固体。MS：计算514(MH+)，测量514(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.00(dd，J＝1.59，4.16Hz，1H)，8.64(dd，J＝1.65，8.50Hz，1H)，8.17(d，J＝7.95Hz，1H)，7.65(dd，J＝4.28，8.56Hz，1H)，7.43(d，J＝8.80Hz，1H)，7.28(d，J＝8.07Hz，1H)，6.81(d，J＝8.80Hz，1H)，4.52-4.41(m，2H)，4.32-4.22(m，3H)，4.20-4.12(m，1H)，4.12-3.88(m，3H)，3.86-3.73(m，2H)，3.70-3.63(m，1H)，3.61-3.50(m，3H)，3.45-3.36(m，4H)，3.07(br t，J＝6.24Hz，2H)，2.85-2.67(m，2H)，1.29-1.14(m，3H)。
实例36
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[1-(5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000961
与实例31的制备类似，标题化合物通过使用1，6-二氮杂螺[3.3]庚-1-羧酸叔丁酯(CAS：1330763-95-5，供应商：PharmaBlock)和2-氯-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-羧酸叔丁酯(CAS：1151665-15-4，供应商：PharmaBlock)代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-溴-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(化合物31b)进行制备。获得实例36(2mg)，为淡黄色固体。MS：计算496(MH+)，测量496(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd，J＝1.59，4.28Hz，1H)，8.69(d，J＝8.44Hz，1H)，8.19(d，J＝8.07Hz，1H)，7.68(dd，J＝4.22，8.62Hz，1H)，7.57-7.43(m，1H)，7.32(dd，J＝4.58，8.01Hz，1H)，6.49-6.30(m，1H)，5.20(d，J＝12.10Hz，1H)，4.59-4.45(m，2H)，4.40-4.23(m，3H)，4.22-4.09(m，1H)，4.00-3.90(m，2H)，3.90-3.70(m，1H)，3.65-3.49(m，3H)，3.48-3.37(m，3H)，3.29-3.21(m，1H)，3.19-3.13(m，1H)，2.91-2.81(m，1H)，2.81-2.72(m，2H)，2.71-2.63(m，1H)，1.31(t，J＝5.99Hz，3H)。
实例37
5-[(2S，6R)-2-[[9-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000962
与实例10的制备类似，标题化合物通过使用7-苄基-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(CAS：1357353-12-8，供应商：Wuxi Apptec)代替哌嗪-1-羧酸苄酯并在Buchwald-Hartwig胺化反应中用Pd2(dba)3、XantPhos、t-BuONa和甲苯取代RuPhos Pd G2、Cs2CO3和1，4-二噁烷进行制备。获得实例37(3mg)，为黄色固体。MS：计算512(MH+)，测量512(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.01(dd，J＝1.5，4.3Hz，1H)，8.67(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，8.35(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.54(s，3H)，4.40-4.06(m，7H)，3.98(brd，J＝12.5Hz，2H)，3.61(br t，J＝12.9Hz，2H)，3.46(br dd，J＝6.2，12.2Hz，2H)，3.35(brs，2H)，2.79(q，J＝11.2Hz，2H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)。
实例38
5-[(2S，6R)-2-[[3-(异吲哚啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000971
与实例7的制备类似，标题化合物通过使用3-氨基吡咯烷-1-羧酸苄酯(CAS：185057-50-5，供应商：PharmaBlock)代替哌嗪-1-羧酸苄酯，在Buchwald-Hartwig胺化反应中，用Pd2(dba)3、(R)-BINAP取代RuPhos Pd G2，并在氢化反应中用异丙醇取代MeOH进行制备。获得实例38(12mg)，为黄色固体。MS：计算469(MH+)，测量469(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.97(d，J＝3.9Hz，1H)，8.64(br d，J＝8.6Hz，1H)，8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(br dd，J＝4.4，8.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75-6.67(m，2H)，4.51(d，J＝15.9Hz，4H)，4.44-4.25(m，2H)，4.22-3.54(m，4H)，3.54-3.35(m，5H)，2.81-2.67(m，2H)，2.48(br s，1H)，2.11(br s，1H)，1.29(br d，J＝5.4Hz，3H)。
实例39
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000981
与实例32的制备类似，标题化合物通过使用1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(CAS：112275-50-0，供应商：Acros Organics)和2-氯-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(化合物29a)代替吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯和2-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(化合物32b)，并在SNAr反应中用DMA取代2-丙醇进行反应。获得实例39(11mg)，为黄色固体。MS：计算499(MH+)，测量499(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.00-8.95(m，1H)，8.65(br d，J＝8.6Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.18-8.12(dd，1H)，7.64(dd，J＝4.4，8.6Hz，1H)，7.26(br d，J＝8.1Hz，1H)，4.54-4.32(m，2H)，4.27(s，2H)，4.20-4.11(m，1H)，4.09-3.67(m，5H)，3.57(t，J＝6.5Hz，2H)，3.52-3.33(m，6H)，3.05(t，J＝6.5Hz，2H)，2.73(q，J＝10.8Hz，2H)，2.40-2.26(m，2H)，1.30(br d，J＝6.1Hz，3H)。
实例40
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700000982
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700000991
步骤1：制备吡啶并[3，4-b]吡嗪-2，3-二醇(化合物40b)
向3，4-二氨基吡啶(化合物40a，CAS：54-96-6，供应商：Alfa Aesar，10.00g，91.63mmol)在HCl(4N，100mL)中的溶液加入草酸(9.90g，109.96mmol)。将反应在100℃下搅拌18小时。冷却后，通过过滤收集固体，用EtOH(50mL)洗涤，干燥，得到化合物40b(12.00g，为黄色固体)。
步骤2：制备2，3-二氯吡啶并[3，4-b]吡嗪(化合物40c)
向吡啶并[3，4-b]吡嗪-2，3-二醇(化合物40b，12.00g，73.56mmol)在三氯磷酸(122.00mL，1.27mol)中的溶液加入三乙胺(10.25mL，73.56mmol)。将反应混合物在130℃下加热48小时。然后将混合物浓缩并用aq.NaHCO3淬灭。过滤后，将水溶液用EA(500mL)萃取两次。有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物通过快速柱(PE∶EA＝5∶1)纯化，得到化合物40c(900mg)，为白色固体。MS：计算200(MH+)，测量200(MH+)。
步骤3：制备3-氯-2-甲基硫烷基-吡啶并[3，4-b]吡嗪(化合物40d)
在0℃下，向2，3-二氯吡啶并[3，4-b]吡嗪(化合物40c，800mg，4.00mmol)在THF(60mL)的溶液加入硫代甲醇钠(308mg，4.40mmol)。在0℃下搅拌1h后，将反应混合物用aq.NH4Cl(40mL)淬灭，并用EA(40mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤两次，经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物通过快速柱(PE∶EA＝5∶1)纯化，得到化合物40d(750mg)，为黄色胶状物。MS：计算212(MH+)，测量212(MH+)。
步骤4：制备4-(2-甲基磺酰胺基吡咯并[3，4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物40e)
向3-氯-2-甲基硫烷基-吡啶并[3，4-b]吡嗪(化合物40d，750mg，3.54mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(36mL)中的溶液加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(726mg，3.90mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.23mL，7.09mmol)。在50℃下搅拌4小时后，将反应混合物用EA(50mL)稀释，然后用盐水(20mL)洗涤。浓缩有机层，并通过快速柱(PE∶EA＝5∶1)纯化，得到化合物40e(500mg)，为黄色胶状物。MS：计算362(MH+)，测量362(MH+)。
步骤5：制备4-(6-苄基-2-甲基硫烷基-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物40f)
向4-(2-甲基硫烷基吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物40e，500mg，1.38mmol)在乙腈(10mL)中的溶液加入苄基溴(0.17mL，1.46mmol)。在80℃下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，得到黄色胶状物，将其再次溶于乙腈(30mL)中。在0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.45g，6.85mmol)，并将反应在20℃下搅拌4小时。浓缩后，残余物通过快速柱(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化，得到化合物40f(500mg)，为黄色胶状物。MS：计算456(MH+)，测量456(MH+)。
步骤6：制备4-(6-苄基-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物40g)
在0℃下，向4-(6-苄基-2-甲基硫烷基-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物40f，500mg，1.10mmol)在THF(30mL)中的溶液逐滴加入Pd/C(10wt.％，300mg，1.10mmol)和三乙基硅烷(3.00g，25.86mmol)。在20℃下搅拌18小时后，将反应混合物过滤并浓缩。残余物通过快速柱(PE∶EA＝5∶1至1∶1)纯化，得到化合物40g(250mg)，为黄色固体。MS：计算410(MH+)，测量410(MH+)。
步骤7：制备4-(5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物40h)
在0℃下，向4-(6-苄基-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物40g，200mg，0.49mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(0.26mL，1.47mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(173mg，1.22mmol)。在25℃下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩并加入甲醇(4mL)。将混合物在60℃下进一步加热2小时。浓缩后，残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化，得到化合物40h(150mg)，为白色固体。MS：计算320(MH+)，测量320(MH+)。
步骤8：制备2-三甲基甲硅烷基乙基3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪嗪-1-基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-6-羧酸酯(化合物40i)
向4-(5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物40h，100mg，0.31mmol)在THF(2mL)中的溶液加入碳酸钠(83mg，0.78mmol)和Teoc-OSu(162mg，0.63mmol)。在20℃下搅拌4小时后，将反应混合物浓缩并溶解在EA(20ml)中。有机层用水(20mL)洗涤两次并用盐水(20mL)洗涤一次，经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过制备型TLC(PE∶EA＝1∶1)纯化，得到化合物40i(60mg)，为黄色胶状物。MS：计算464(MH+)，测量464(MH+)。
步骤9：制备2-三甲基甲硅烷基乙基3-哌嗪-1-基-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-6-羧酸酯(化合物40j)
向2-三甲基甲硅烷基乙基3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-6-羧酸酯(化合物40i，60mg，0.13mmol)在甲醇(2mL)中的溶液加入对甲苯磺酸(33mg，0.19mmol)。在55℃下搅拌5小时后，将反应混合物浓缩并通过制备型TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化，得到化合物40j(40mg)，为黄色固体。MS：计算364(MH+)，测量364(MH+)。
步骤10：制备2-三甲基甲硅烷基乙基3-[4-[[(2S，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-6-羧酸酯(化合物40k)
向[(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A，40mg，0.10mmol)在乙腈(4mL)中的溶液加入碳酸钾(40mg，0.29mmol)和2-三甲基甲硅烷基乙基3-哌嗪-1-基-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-6-羧酸酯(化合物40j，40mg，0.11mmol)。在55℃下搅拌2小时后，将反应混合物过滤，浓缩并通过制备型TLC(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化，得到化合物40k(40mg)，为黄色胶状物。MS：计算629(MH+)，测量629(MH+)。
步骤11：制备5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例40)
向2-三甲基甲硅烷基乙基3-[4-[[(2S，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-6-羧酸酯(化合物40k，40mg，0.06mmol)在DCM(4mL)中的溶液加入三氟乙酸(0.93mL，12.07mmol)。在20℃下搅拌1h后，将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到实例40(24mg)，为白色固体。MS：计算485(MH+)，测量485(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.01(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.69(d，J＝8.4Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，4.67-4.50(m，1H)，4.33(s，2H)，4.27-4.10(m，1H)，3.96-3.33(m，14H)，3.25-3.15(m，2H)，2.81-2.76(m，2H)，1.34(d，J＝6.0Hz，3H)。
实例41
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001031
与实例40，步骤8-11的制备类似，标题化合物通过使用4-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物41i)代替4-(5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物40h)进行制备。获得实例41(20mg)，为棕色固体。MS：计算484(MH+)，测量484(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.98(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.66(dd，J＝1.6，8.7Hz，1H)，8.37(d，J＝2.3Hz，1H)，8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，7.57(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，5.11(q，J＝6.8Hz，1H)，4.61-4.51(m，3H)，4.26-4.18(m，1H)，4.15-3.39(m，12H)，2.86-2.71(m，2H)，1.75(d，J＝6.8Hz，3H)，1.33(d，J＝6.2Hz，3H)。
根据以下方案制备化合物41i：
Figure BDA0002831261700001032
步骤1：制备5-溴-N-甲氧基-N，2-二甲基-吡啶-3-羧酰胺(化合物41b)
在0℃下，向5-溴-2-甲基-吡啶-3-羧酸(化合物41a，2.50g，11.57mmol)、DIPEA(5.98g，46.29mmol)和HATU(5.28g，13.89mmol)在DMF(40mL)中的溶液加入N-甲氧基甲胺盐酸盐(2.26g，23.14mmol)。在40℃下搅拌18小时后，通过加入aq.NH4Cl(50mL)淬灭反应。用水(100mL)稀释混合物，并用EtOAc(80mL)萃取三次。将合并的有机层用水(60mL)洗涤两次，用盐水(40mL)洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过快速柱(PE∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到化合物40b(2.40g)，为无色油状物。MS：计算259(MH+)，测量259(MH+)。
步骤2：制备1-(5-溴-2-甲基-3-吡啶基)乙酮(化合物41c)
在0℃下，向5-溴-N-甲氧基-N，2-二甲基-吡啶-3-羧酰胺(化合物41b，2.40g，9.26mmol)在THF(40mL)中的溶液加入甲基溴化镁(3.0M在乙醚中，4.63mL，13.89mmol)。在15℃下搅拌3小时后，通过加入aq.NH4Cl(40mL)淬灭反应，用水(60mL)稀释，并用EtOAc(40mL)萃取三次。将合并的有机层用水(50mL)洗涤两次，用盐水(30mL)洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过快速柱(PE∶EtOAc＝10∶1)纯化，得到化合物41c(1.60g)，为无色油状物。MS：计算214(MH+)，测量214(MH+)。
步骤3：制备1-[5-溴-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙酮(化合物41d)
向1-(5-溴-2-甲基-3-吡啶基)乙酮(化合物41c，1.50g，7.01mmol)在乙腈(30mL)中的溶液加入NCS(1.50g，11.24mmol)和AIBN(173mg，1.05mmol)。在80℃下搅拌16小时后，通过加入aq.NH4Cl(40mL)淬灭反应，用水(60mL)稀释，并用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机层用水(50mL)洗涤两次，用盐水(30mL)洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过快速柱纯化，得到化合物41d(700mg)，为无色油状物。MS：计算248(MH+)，测量248(MH+)。
步骤4：制备1-[5-溴-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙醇(化合物41e)
在0℃下，向1-[5-溴-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙酮(化合物41d，700mg，2.82mmol)在甲醇(20mL)中的溶液加入硼氢化钠(213mg，5.63mmol)并搅拌0.5h。然后通过加入aq.NH4Cl(10mL)淬灭反应，用水(60mL)稀释，并用EtOAc(40mL)萃取三次。将合并的有机层用水(30mL)洗涤两次，并用盐水(20mL)洗涤一次，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物化合物41e(600mg)，为粉红色油状物。MS：计算250(MH+)，测量250(MH+)。
步骤5：制备5-溴-3-(1-氯甲基)-2-(氯甲基)吡啶(化合物41f)
在0℃下，向1-[5-溴-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙醇(化合物41e，600mg，2.40mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入亚硫酰氯(1.42g，11.98mmol)。在15℃下搅拌18小时后，将反应混合物浓缩，得到化合物41f(550mg)，为黄色油状物。MS：计算268(MH+)，测量268(MH+)。
步骤6：制备6-苄基-3-溴-5-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶(化合物41g)
向5-溴-3-(1-氯甲基)-2-(氯甲基)吡啶(化合物41f，550mg，2.05mmol)在乙醇(5mL)中的溶液加入碳酸钾(488mg，3.53mmol)和苄胺(0.19mL，1.76mmol)。在65℃下搅拌3小时后，将反应混合物过滤，浓缩并通过快速柱(PE∶EtOAc＝5∶1)纯化，得到化合物41g(300mg)，为无色油状物。MS：计算303(MH+)，测量303(MH+)。
步骤7：制备4-(6-苄基-5-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物41h)
向6-苄基-3-溴-5-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶(化合物41g)(300mg，0.99mmol)，tert-butyl哌嗪-1-羧酸酯(205mg，1.10mmol)、叔丁醇钠(192mg，2.00mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(116mg，0.20mmol)在甲苯(4mL)中的溶液加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(92mg，0.10mmol)。于110℃下在N2下搅拌3小时后，将反应混合物过滤，浓缩并通过制备型TLC(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化，得到化合物41h(150mg)，为黄色固体。MS：计算409(MH+)，测量409(MH+)。
步骤8：制备4-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物41i)
向4-(6-苄基-5-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物41h，130mg，0.32mmol)在甲醇(8mL)中的溶液加入Pd/C(10wt.％，130mg)。于50℃下在H2气氛下搅拌18小时后，将混合物过滤并浓缩，得到化合物41i(80mg)，为黄色油状物。MS：计算319(MH+)，测量319(MH+)。
实例42
5-[(2S，6R)-2-[[[1-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001061
与实例32的制备类似，标题化合物通过使用3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(CAS：193269-78-2，供应商：PharmaBlock)代替吡咯烷-3-氨基甲酸叔丁酯进行制备。获得实例42(13mg)，为黄色固体。MS：计算457(MH+)，测量457(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.01(dd，J＝1.6，4.2Hz，1H)，8.68(dd，J＝1.6，8.6Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.57-4.44(m，4H)，4.40-4.26(m，4H)，4.25-4.11(m，1H)，3.53-3.37(m，3H)，3.23(dd，J＝9.9，12.8Hz，1H)，2.86-2.70(m，2H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)。
实例43
5-[(2S，6R)-2-[[[1-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001071
与实例31的制备类似，标题化合物通过使用3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和3-溴-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-溴-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(化合物31b)进行制备。获得实例43(22mg)，为黄色固体。MS：计算456(MH+)，测量456(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.68(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86(d，J＝2.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(d，J＝2.3Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.50(s，2H)，4.43-4.29(m，4H)，4.24-4.09(m，3H)，3.53-3.36(m，3H)，3.23(dd，J＝9.8，12.9Hz，1H)，2.88-2.68(m，2H)，1.34(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例44
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[8-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001072
与实例31的制备类似，标题化合物通过使用5-氧杂2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-羧酸叔丁酯(CAS：1251005-61-4，供应商：PharmaBlock)和6-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(CAS：893566-74-0，供应商：Wuxi)代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-溴-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(化合物31b)进行制备。获得实例44(25mg)，为淡黄色固体。MS：计算525(MH+)，测量525(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.01(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.67(dd，J＝1.3，8.6Hz，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，6.91(d，J＝2.2Hz，1H)，4.58-4.38(m，2H)，4.38-4.20(m，5H)，4.19-4.09(m，1H)，4.03-3.87(m，2H)，3.63-3.56(m，1H)，3.63-3.56(m，1H)，3.55-3.46(m，3H)，3.46-3.39(m，3H)，3.22-3.06(m，4H)，2.80(t，J＝11.1Hz，1H)，2.72(dd，J＝10.3，12.2Hz，1H)，1.31(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例45
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[8-(5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-2-基)-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001081
与实例31的制备类似，标题化合物通过使用5-氧杂2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-羧酸叔丁酯(CAS：1251005-61-4，供应商：PharmaBlock)和2-氯-6，8-二氢-5H-1，7-萘啶-7-羧酸叔丁酯(CAS：1211581-54-2，供应商：Bepharm)代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-溴-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(化合物31b)进行制备。获得实例45(12mg)，为淡黄色固体。MS：计算526(MH+)，测量526(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.98(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，4.46-4.27(m，4H)，4.22(s，2H)，4.16-4.07(m，1H)，3.93-3.73(m，4H)，3.58-3.38(m，9H)，3.00(t，J＝6.1Hz，2H)，2.81-2.66(m，2H)，1.29(d，J＝6.4Hz，3H)。
实例46
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[8-(5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-基)-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001091
与实例31的制备类似，标题化合物通过使用5-氧杂2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-羧酸叔丁酯(CAS：1251005-61-4，供应商：PharmaBlock)和3-溴-6，8-二氢-5H-1，7-萘啶-7-羧酸叔丁酯
(CAS：1184950-48-8，供应商：PharmaBlock)代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-溴-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(化合物31b)进行制备。获得实例46(14mg)，为淡黄色固体。MS：计算526(MH+)，测量526(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.99(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，8.66(d，J＝8.4Hz，1H)，8.31(d，J＝2.4Hz，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，7.46(d，J＝2.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，4.62-4.23(m，7H)，4.19-4.09(m，1H)，3.94(br s，2H)，3.65-3.48(m，6H)，3.42(br d，J＝12.2Hz，2H)，3.26(br s，2H)，3.18(t，J＝6.2Hz，2H)，2.85-2.65(m，2H)，1.31(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例47
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[8-(5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-3-基)-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001092
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700001101
步骤1：制备2-三甲基甲硅烷基乙基3-溴-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-羧酸酯(化合物47a)
向3-溴-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶盐酸盐(CAS：1159010-96-4，供应商：PharmaBlock，300mg，1.20mmol)、碳酸钠(382mg，3.61mmol)在THF(3mL)和水(3mL)中的溶液加入N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰氧基]琥珀酰亚胺(624mg，2.40mmol)。在25℃下搅拌5小时后，通过加入饱和的NH4Cl(aq.20mL)淬灭反应，用50mL水稀释，用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用水(30mL)洗涤两次，并用盐水(20mL)洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物47a(400mg)，为白色固体。MS计算357(MH+)，测量357(MH+)。
步骤2：制备8-[6-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-3-基]-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(化合物47b)
向2-三甲基甲硅烷基乙基3-溴-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-羧酸酯(化合物47a，150mg，0.42mmol)、5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(CAS：1251011-05-8，供应商：PharmaBlock，105mg，0.46mmol)、叔丁醇钠(101mg，1.05mmol)、R-BINAP(52mg，0.08mmol)在甲苯(4mL)中的溶液加入Pd2(dba)3(38mg，0.04mmol)。溶液在N2气氛下于110℃下搅拌3小时。冷却后，通过加入饱和的NH4Cl(aq.20mL)淬灭混合物，用50mL水稀释，用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用水(30mL)洗涤两次，并用盐水(20mL)洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱(PE/EA＝1/1)纯化，得到化合物47b(140mg)，为黄色油状物。MS计算419(MH+)，测量419(MH+)。
步骤3：制备2-三甲基甲硅烷基乙基3-(5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基)-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-羧酸酯(化合物47c)
将8-[6-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-3-基]-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(化合物47b，110mg，0.22mmol)和TsOH(75mg，0.44mmol)在甲醇(3mL)中的溶液在55℃下搅拌5小时。冷却后，将混合物浓缩并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到化合物47c(80mg)，为黄色胶状物。MS计算405(MH+)，测量405(MH+)。
步骤4：制备2-三甲基甲硅烷基乙基3-[2-[[(2S，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基]-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-羧酸酯(化合物47d)
将[(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A，40mg，0.10mmol)、2-三甲基甲硅烷基乙基3-(5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基)-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-羧酸酯(化合物47c，58mg，0.14mmol)、碳酸钾(33mg，0.24mmol)在乙腈(2mL)中的溶液在55℃下搅拌2小时。冷却后，将混合物过滤，浓缩并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到化合物47d(30mg)，为黄色胶状物。MS计算670(MH+)，测量670(MH+)。
步骤5：制备5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[8-(5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-3-基)-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例47)
在0℃下，向2-三甲基甲硅烷基乙基3-[2-[[(2S，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基]-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-羧酸酯(化合物47d，30mg，0.04mmol)在DCM(1mL)中的溶液加入三氟乙酸(0.40mL)。在25℃下搅拌1h后，将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到实例47(20mg)，为黄色固体。MS计算526(MH+)，测量526(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.98(dd，J＝1.6，4.2Hz，1H)，8.64(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，8.40(d，J＝2.6Hz，1H)，8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.65(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，4.62-4.25(m，7H)，4.18-4.08(m，1H)，3.96(br s，2H)，3.72-3.57(m，5H)，3.57-3.49(m，1H)，3.46-3.38(m，2H)，3.32-3.24(m，4H)，2.86-2.67(m，2H)，1.30(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例48
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[8-(5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基)-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001121
与实例31的制备类似，标题化合物通过使用5-氧杂2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-羧酸叔丁酯(CAS：1251005-61-4，供应商：PharmaBlock)和7-氯-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸叔丁酯(CAS：1060816-50-3，供应商：SCRC)代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-溴-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(化合物31b)进行制备。获得实例48(15mg)，为淡黄色固体。MS：计算526(MH+)，测量526(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.89(dd，J＝1.7，4.3Hz，1H)，8.55(dd，J＝1.6，8.6Hz，1H)，8.07(d，J＝7.9Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.55(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.18(d，J＝7.9Hz，1H)，6.67(s，1H)，4.42-4.10(m，7H)，4.06-3.96(m，1H)，3.85-3.64(m，4H)，3.48-3.37(m，4H)，3.36-3.28(m，4H)，2.93(t，J＝6.2Hz，2H)，2.72-2.65(m，1H)，2.61(dd，J＝10.4，12.2Hz，1H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)。
实例49
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[8-(5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001131
与实例31的制备类似，标题化合物通过使用5-氧杂2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-羧酸叔丁酯(CAS：1251005-61-4，供应商：PharmaBlock)和2-氯-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(CAS：1151665-15-4，供应商：PharmaBlock)代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-溴-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(化合物31b)进行制备。获得实例49(11mg)，为淡黄色固体。MS：计算526(MH+)，测量526(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.98(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.64(dd，J＝1.6，8.6Hz，1H)，8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，4.51-4.17(m，7H)，4.16-4.06(m，1H)，3.97-3.71(m，4H)，3.61-3.53(m，3H)，3.52-3.44(m，3H)，3.40(br d，J＝11.6Hz，2H)，3.08(t，J＝6.4Hz，2H)，2.82-2.74(m，1H)，2.70(dd，J＝10.4，12.2Hz，1H)，1.29(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例50
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[8-(5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001132
与实例47的制备类似，标题化合物通过使用8-[6-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基]-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(化合物50c)代替8-[6-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-3-基]-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(化合物47b)进行制备。获得实例50(12mg)，为黄色固体。MS计算527(MH+)，测量527(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.97(dd，J＝1.2，4.2Hz，1H)，8.63(d，J＝8.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.13(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，4.33(s，7H)，4.16-4.05(m，1H)，3.90(brs，4H)，3.66-3.54(m，5H)，3.53-3.44(m，1H)，3.40(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.11(br t，J＝6.2Hz，2H)，2.81-2.65(m，2H)，1.28(d，J＝6.1Hz，3H)。
根据以下方案制备化合物50c：
Figure BDA0002831261700001141
步骤1：制备8-(3-氯吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁醇(化合物50a)
向2，3-二氯吡啶并[3，4-b]吡嗪(CAS：35251-99-1，供应商：Aldrich，300mg，1.51mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(0.39mL，2.26mmol)和5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(CAS：1251011-05-8，供应商：PharmaBlock，348mg，1.52mmol)。在40℃下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，得到化合物50a(550mg)，为黄色油状物。MS计算392(MH+)，测量392(MH+)。
步骤2：制备8-(6-苄基-3-氯-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁醇(化合物50b)
向8-(3-氯吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(化合物50a，500mg，1.28mmol)在ACN(10mL)中的溶液加入苄基溴(0.16mL，1.35mmol)。在70℃下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，得到粗产物，将其溶于ACN(10mL)中。然后在0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(1129mg，5.33mmol)。将反应在室温下搅拌16小时，然后加入冰水(50ml)。将混合物用EA(50mL)萃取三次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，残余物通过快速柱(PE/EA＝3/1)纯化，得到化合物50b(250mg)，为无色油状物。MS计算486(MH+)，测量486(MH+)。
步骤3：制备8-[6-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基]-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(化合物50c)
将8-(6-苄基-3-氯-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(化合物50b，210mg，0.43mmol)、乙酸钠(106mg，1.30mmol)、Pd/C(10wt.％，55mg，0.52mmol)在甲醇(9mL)中的溶液在25℃下在H2气氛下搅拌3小时。过滤后，将混合物浓缩以得到8-(5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(150mg)，为无色油状物。
向8-(5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(150mg，0.42mmol)和碳酸钠(132mg，1.25mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的溶液加入2，5-二氧杂吡咯烷-1-基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)羧酸酯(215mg，0.83mmol)。在25℃下搅拌3小时后，通过加入饱和的NH4Cl(10mL)淬灭反应，用水(30mL)稀释，用EA(50mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤两次，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(PE/EA＝2/1)纯化，得到化合物50c(150mg)，为无色油状物。MS计算506(MH+)，测量506(MH+)。
实例51
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[8-(5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001151
与实例47的制备类似，标题化合物使用8-[6-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(化合物51c)代替8-[6-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-3-基]-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(化合物47b)进行制备。获得实例51(12mg)，为黄色固体。MS计算527(MH+)，测量527(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.01-8.99(m，1H)，8.65(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，4.55-4.20(m，7H)，4.18-4.0(m，3H)，3.9-3.7(m，4H)，3.65-3.45(m，4H)，3.4-3.35(m，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.84-2.7(m，2H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)。
根据以下方案制备化合物51c：
Figure BDA0002831261700001161
步骤1：制备2-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶盐酸盐(化合物51a)
向2-氯-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(CAS：1092352-55-0，供应商：PharmaBlock，250mg，0.93mmol)在甲醇(2mL)中的溶液加入HCl(1.25M在MeOH中10mL，125.00mmol)。在室温下搅拌1h后，将混合物浓缩，得到化合物51a(190mg)，为黄色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS计算170(MH+)，测量170(MH+)。
步骤2：制备2-三甲基甲硅烷基乙基2-氯-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-羧酸酯(化合物51b)
向2-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶盐酸盐(化合物51a，190mg，0.92mmol)和碳酸钠(293mg，2.77mmol)在THF(3mL)和水(3mL)中的溶液加入2，5-二氧杂吡咯烷-1-基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)羧酸酯(478mg，1.84mmol)。在室温下搅拌3小时后，通过加入饱和的NH4Cl(10mL)淬灭反应，用水(30mL)稀释，并用EA(20mL)萃取三次。将合并的有机层用水(20mL)洗涤两次，用盐水(20mL)洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型TLC(PE/EA＝3/1)纯化，得到化合物51b(270mg)，为黄色胶状物。MS计算314(MH+)，测量314(MH+)。
步骤3：制备8-[6-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(化合物51c)
向2-三甲基甲硅烷基乙基2-氯-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-羧酸酯(化合物51b，200mg，0.64mmol)在1-丁醇(3mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.27mmol)和5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(CAS：1251011-05-8，供应商：PharmaBlock；218mg，0.96mmol)。将溶液在微波下在140℃下反应2小时。浓缩后，将残余物通过制备型TLC(PE/EA＝2/1)纯化，得到化合物51c(140mg)，为黄色胶状物。MS计算506(MH+)，测量506(MH+)。
实例52
5-[(2S，6R)-2-[[(4aR，7aR)-4-(5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-基)-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基]甲基]-6-甲基吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001171
与实例31的制备类似，标题化合物通过使用(4aR，7aR)-3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯(CAS：1932337-68-2，供应商：PharmaBlock)和3-溴-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(CAS：1823228-83-6，供应商：Wuxi)代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-溴-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(化合物31b)进行制备。获得实例52(7mg)，为淡黄色固体。MS：计算526(MH+)，测量526(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.99(dd，J＝1.7，4.2Hz，1H)，8.66(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.48(d，J＝2.3Hz，1H)，7.27(d，J＝7.9Hz，1H)，4.45-4.38(m，1H)，4.35(s，2H)，4.21-4.12(m，2H)，4.10-3.90(m，4H)，3.65-3.47(m，5H)，3.46-3.34(m，5H)，3.21-3.13(m，2H)，2.99(dt，J＝3.7，12.1Hz，1H)，2.81-2.66(m，2H)，1.29(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例53
顺式-5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001181
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700001182
步骤1：制备顺式-1 2-(3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-4-基)-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-羧酸苄酯(化合物53a)
向微波管中加入2-氯-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-羧酸苄酯(116mg，383μmol)、顺式-(4a，7a)-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-羧酸叔丁酯(CAS：159991-15-8，供应商：Pharmablock，96mg，421μmol)、2-甲基丙-2-油酸钠(74mg，766μmol)、Pd2(dba)3(35mg，38μmol)、BINAP(48mg，77μmol)和1，4-二噁烷(4mL)。将混合物加热至100℃持续16小时。冷却后，将混合物用EA(10mL)稀释并过滤。将滤液浓缩并通过快速柱(EA/PE＝0至60％)纯化，得到油状物，将其用HCl在二噁烷(2N，10mL)中的溶液处理2小时。浓缩混合物，得到化合物53a，为白色固体。MS：计算395(MH+)，测量395(MH+)。
步骤2：制备顺式-2-[6-[[(2S，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-4-基]-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-羧酸苄酯(化合物53b)
向烧瓶中加入[(2R，6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(100mg，241μmol)、顺式-2-(3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-4-基)-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-羧酸苄酯(化合物53a，104mg，265μmol)、碳酸钾(100mg，722μmol)和乙腈(4mL)，将混合物加热至85℃保持1小时。冷却后，将混合物过滤，将滤液浓缩并通过快速柱(EA/PE＝0至100％)纯化，得到化合物53b，为油状物。MS：计算660(MH+)，测量660(MH+)。
步骤3：制备顺式-5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物53)
向顺式-2-[6-[[(2S，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-4-基]-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-羧酸苄酯(化合物53b)在MeOH(2mL)中的混合物加入Pd/C(10wt.％，26mg，241μmol)。将混合物在r.t.下搅拌。用氢气球过夜。过滤后，将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到浅黄色粉末状的实例53(13mg)。MS：计算526(MH+)，测量526(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.99(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.65(br d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(br dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.28(d，J＝7.9Hz，1H)，6.82(br d，J＝8.8Hz，1H)，4.45-4.30(m，2H)，4.27(s，2H)，4.19-4.10(m，2H)，4.06-3.80(m，3H)，3.80-3.67(m，2H)，3.63-3.48(m，5H)，3.46-3.35(m，3H)，3.27-3.15(m，1H)，3.08(br t，J＝6.5Hz，2H)，2.84-2.65(m，2H)，1.30(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例54
反式-5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[3-(5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)-3，7-二氮杂双环[4.2.0]辛-7-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001201
实例55
顺式-5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[3-(5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)-3，7-二氮杂双环[4.2.0]辛-7-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001202
与实例31的制备类似，实例54和55的混合物通过使用3，7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯(CAS：885271-67-0，供应商：PharmaBlock)和2-氯-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(CAS：1151665-15-4，供应商：PharmaBlock)代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-溴-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(化合物31b)进行制备。实例54(较慢洗脱)和55(较快洗脱)通过制备型HPLC(梯度：10％-25％ACN在水中(0.05％TFA)，色谱柱：Waters Atlantis T3C18，30×100mm，5μm)进行分离。
获得实例54(3mg)，为淡黄色固体。MS：计算510(MH+)，测量510(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.99(dd，J＝1.7，4.2Hz，1H)，8.62(dd，J＝1.6，8.6Hz，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.9Hz，1H)，7.27(d，J＝7.9Hz，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，4.42-4.22(m，4H)，4.22-4.03(m，3H)，4.02-3.89(m，1H)，3.81-3.62(m，2H)，3.61-3.50(m，3H)，3.48-3.35(m，4H)，3.27-3.16(m，1H)，3.08(t，J＝6.4Hz，2H)，2.82-2.66(m，2H)，2.59-2.47(m，1H)，2.44-2.31(m，1H)，1.35-1.25(m，3H)。
获得实例55(6mg)，为淡黄色固体。MS：计算510(MH+)，测量510(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02-8.93(m，1H)，8.66-8.57(m，1H)，8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67-7.59(m，1H)，7.51(d，J＝8.9Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，6.82(br d，J＝8.8Hz，1H)，4.44-4.32(m，1H)，4.32-4.21(m，3H)，4.21-3.94(m，3H)，3.94-3.81(m，1H)，3.80-3.62(m，1H)，3.61-3.47(m，3H)，3.46-3.36(m，3H)，3.36-3.32(m，2H)，3.27-3.16(m，1H)，3.16-3.04(m，2H)，2.83-2.65(m，2H)，2.62-2.26(m，2H)，1.34-1.25(m，3H)。
实例56
5-[(2S，6R)-2-[[3，3-二甲基-4-(5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001211
与实例47的制备类似，标题化合物通过使用3，3-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(CAS：259808-67-8，供应商：PharmaBlock)代替5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(CAS：1251011-05-8，供应商：PharmaBlock)进行制备。获得实例56(24mg)，为淡黄色胶状物。MS：计算512(MH+)，测量512(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.01-8.94(m，1H)，8.68-8.60(m，1H)，8.39(br s，1H)，8.19-8.10(m，1H)，7.79-7.60(m，2H)，7.30-7.23(m，1H)，4.57(br t，J＝8.82Hz，1H)，4.47(br s，2H)，4.26-4.15(m，1H)，4.02-3.52(m，5H)，3.50-3.34(m，5H)，3.29-3.01(m，4H)，2.77(q，J＝12.05Hz，2H)，1.37-1.19(m，9H)。
实例57
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[3-(5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001221
与实例6的制备类似，标题化合物通过使用2-氯-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(CAS：1092352-55-0，供应商：PharmaBlock)和3-氨基吡咯烷-1-羧酸苄酯(CAS：185057-50-5，供应商：PharmaBlock)代替4-氯-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯和哌嗪-1-羧酸苄酯进行制备。获得实例57(26mg)，为黄色固体。MS：计算485(MH+)，测量485(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.95(dd，J＝1.5，4.4Hz，1H)，8.62(br d，J＝8.6Hz，1H)，8.27-8.22(m，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，4.73-4.61(m，1H)，4.40(br s，1H)，4.27(s，2H)，4.22-3.95(m，2H)，3.80(br s，1H)，3.58(br t，J＝6.5Hz，3H)，3.54-3.35(m，5H)，3.12-2.98(m，2H)，2.81-2.50(m，3H)，2.22(br s，1H)，1.34-1.20(m，3H)。
实例58
5-[(2S，6R)-2-[[4-(4-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001222
与实例31的制备类似，通过使用6-溴-4-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(化合物58b)代替2-溴-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(化合物31b)进行制备。获得实例58(14mg)，为黄色固体。MS：计算513(MH+)，测量513(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.99(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，8.66(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.31-7.22(m，2H)，7.19-7.09(m，2H)，4.61-4.48(m，2H)，4.38-4.26(m，2H)，4.25-4.16(m，1H)，4.11-3.34(m，17H)，2.86-2.70(m，2H)，1.34(d，J＝6.2Hz，3H)。
根据以下方案制备化合物58b：
Figure BDA0002831261700001231
步骤1：制备6-溴-4-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(化合物58a)
在0℃下，向6-溴-4-氧代-1，3-二氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯(CAS：1935005-74-5，供应商：Aldrich，200mg，0.61mmol)在甲醇(4mL)中的溶液加入硼氢化钠(47mg，1.23mmol)。在0℃下搅拌1h后，通过加入饱和的NH4Cl(20mL)淬灭反应，用水(50mL)稀释，并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用水(40mL)洗涤两次，并用盐水(30mL)洗涤一次，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物58a(210mg)，为黄色胶状物。MS：计算328(MH+)，测量328(MH+)。
步骤2：制备6-溴-4-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(化合物58b)
在0℃下，向6-溴-4-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(化合物58a，210mg，0.41mmol)在THF(5mL)中的溶液加入氢化钠(60％在油中，32mg，0.81mmol)。搅拌10min后，在0℃下将碘甲烷(86mg，0.61mmol)加入到混合物中。在室温下搅拌2小时后，通过加入饱和的NH4Cl(20mL)淬灭反应，用水(50mL)稀释，并用EA(20mL)萃取三次。将合并的有机层用水(20mL)洗涤两次，用盐水(20mL)洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型TLC(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物58b(100mg)，为白色固体。MS：计算342(MH+)，测量342(MH+)。
实例59
5-[(2S，6R)-2-[[4-(4-羟基-2-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001241
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700001242
步骤1：制备6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇2，2，2-三氟乙酸(化合物59a)
在0℃下，向6-溴-4-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(化合物58a，260mg，0.79mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(600μL)。在室温下搅拌2小时后，将混合物浓缩，得到化合物59a(260mg)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。MS：计算228(MH+)，测量228(MH+)。
步骤2：制备6-溴-2-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-4-醇(化合物59b)
将6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇2，2，2-三氟乙酸(化合物59a、230mg，0.67mmol)、甲醛(164mg，2.02mmol)在甲醇(3mL)中的溶液在50下搅拌2小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(427mg，2.02mmol)，并将混合物在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到化合物59b(120mg)，为黄色油状物。MS：计算242(MH+)，测量242(MH+)。
步骤3：制备4-(4-羟基-2-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物59c)
向6-溴-2-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-4-醇(化合物59b，100mg，0.29mmol)、1-Boc-哌嗪(108mg，0.58mmol)、碳酸铯(235mg，0.72mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的溶液加入Ruphos Pd G2(22mg，0.03mmol)。在N2气氛下在90℃下搅拌2小时后，将混合物浓缩并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到化合物59c(30mg)，为无色油状物。MS：计算348(MH+)，测量348(MH+)。
步骤4：制备2-甲基-6-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-4-醇2，2，2-三氟乙酸(化合物59d)
在0℃下，向4-(4-羟基-2-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物59c，30mg，0.07mmol)在DCM(1mL)中的溶液加入三氟乙酸(400μL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩，得到化合物59d(20mg)，为棕色油状物，直接用于下一步。MS：计算248(MH+)，测量248(MH+)。
步骤5：制备5-[(2S，6R)-2-[[4-(4-羟基-2-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物59)
将[(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A，15mg，0.04mmol)、碳酸钾(12mg，0.09mmol)、2-甲基-6-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-4-醇(化合物59d，17mg，0.05mmol)在乙腈(1mL)中的溶液在55℃下搅拌2小时。过滤后，将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到实例59(2mg)，为黄色胶状物。MS：计算513(MH+)，测量513(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.69(dd，J＝1.6，8.6Hz，1H)，8.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24-7.11(m，3H)，4.83-4.74(m，1H)，4.51(br d，J＝18.6Hz，2H)，4.32-4.16(m，2H)，4.00-3.39(m，13H)，3.29-3.17(m，1H)，3.09(s，3H)，2.86-2.70(m，2H)，1.34(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例60
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(3-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001261
与实例47的制备类似，标题化合物通过使用2-三甲基甲硅烷基乙基2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3-甲基-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-6-羧酸酯(化合物60h)代替8-[6-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-3-基]-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(化合物47b)进行制备。获得实例60(12mg)，为黄色固体。MS计算499(MH+)，测量499(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.95(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.63(dd，J＝1.6，8.6Hz，1H)，8.11(d，J＝7.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，4.57(br t，J＝9.9Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.25-4.12(m，1H)，3.82(br s，4H)，3.63(t，J＝6.4Hz，2H)，3.58-3.34(m，8H)，3.17(br t，J＝6.2Hz，2H)，2.82-2.67(m，2H)，2.54(s，3H)，1.31(d，J＝6.2Hz，3H)。
根据以下方案制备化合物60h：
Figure BDA0002831261700001262
步骤1：制备吡啶并[3，4-b]吡嗪-2，3-二醇(化合物60a)
向3，4-二氨基吡啶(CAS：54-96-6，供应商：Alfa Aesar，20.00g，183.27mmol)在氯化氢水溶液(4N，200mL，800.00mmol)中的溶液加入草酸(19.80g，219.92mmol)。将反应在100℃下搅拌18小时。冷却后，将混合物过滤，并将湿滤饼用EtOH(200mL)洗涤，干燥，得到化合物60a(33.00g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝13.01(br s，1H)，12.60(br s，1H)，8.50(s，1H)，8.42(d，J＝6.2Hz，1H)，7.52(d，J＝6.2Hz，1H)。
步骤2：制备2，3-二氯吡啶并[3，4-b]吡嗪(化合物60b)
向吡啶并[3，4-b]吡嗪-2，3-二醇(化合物60a，10.00g，61.30mmol)在三氯磷酸(102mL，1.06mol)中的溶液加入三乙胺(8mL，61.30mmol)。将反应加热至130℃持续18小时。冷却后，将混合物浓缩并将残余物用aq.NaHCO3溶液淬灭。过滤后，将混合物用EA(500mL)萃取两次。有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤后，浓缩混合物，得到粗产物，将其通过快速柱(PE/EA＝5∶1)纯化，得到化合物60b(400mg)，为白色固体。MS：计算200(MH+)，测量200(MH+)。
步骤3：制备4-(3-氯吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物60c)
向2，3-di氯吡啶并[3，4-b]吡嗪(化合物60b，400mg，2.00mmol)在1，4-二噁烷(14mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(0.52mL，3.00mmol)和1-Boc-哌嗪(376mg，2.02mmol)。将混合物在40℃下搅拌2小时。冷却后，浓缩反应混合物，并通过快速柱(PE/EA＝3/1)纯化，得到化合物60c(620mg)，为黄色固体。MS：计算350(MH+)，测量350(MH+)。
步骤4：制备4-(3-甲基吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物60d)
向三甲基环硼氧烷(CAS：823-96-1，Vendor：sigma-aldrich，9329mg，74.32mmol)和4-(3-氯吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物60c，520mg，1.49mmol)在1，4-二噁烷(12mL)和水(2mL)中的溶液加入Pd(dppf)2Cl2(108mg，0.15mmol)和碳酸钾(308mg，2.23mmol)。将混合物在100℃下在氮气下搅拌5小时。冷却后，将反应混合物浓缩并通过快速柱(PE/EA＝5/1至3/1)纯化，得到化合物60d(495mg)，为黄色油状物。MS：计算330(MH+)，测量330(MH+)。
步骤5：制备4-(6-苄基-3-甲基-吡啶并[3，4-b]吡嗪-6-鎓-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；溴化物(化合物60e)
向4-(3-甲基吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物60d，495mg，1.50mmol)在ACN(12mL)中的溶液加入苄基溴(0.18mL，1.50mmol)。将反应加热至70℃ 2小时。冷却后，将混合物浓缩以得到粗产物60e(735mg)，为棕色固体，其无需纯化即可用于下一步。MS：计算420(MH+)，测量420(MH+)。
步骤6：制备4-(6-苄基-3-甲基-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物60f)
在0℃下，向4-(6-苄基-3-甲基-吡啶并[3，4-b]吡嗪-6-鎓-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溴化物(化合物60e，730mg，1.46mmol)在ACN(14mL)中的溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(3091mg，14.59mmol)。在40℃下搅拌3小时后，通过加入水(50mL)淬灭反应，并用EA(80mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱(PE/EA＝1/1)纯化，得到化合物60f(360mg)，为黄色固体。MS：计算424(MH+)，测量424(MH+)。
步骤7：制备4-(3-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物60g)
向4-(6-苄基-3-甲基-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物60f，360mg，0.85mmol)在甲醇(5mL)中的溶液加入Pd/C(10wt.％，36mg，0.19mmol)。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌2小时。过滤后，将混合物浓缩，得到化合物60g(250mg)，为黄色胶状物。MS：计算334(MH+)，测量334(MH+)。
步骤8：制备2-三甲基甲硅烷基乙基2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3-甲基-7，8-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-6-羧酸酯(化合物60h)
向4-(3-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物60g，250mg，0.75mmol)、碳酸钠(159mg，1.50mmol)在1，4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中的溶液加入2，5-二氧杂吡咯烷-1-基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)羧酸酯(583mg，2.25mmol)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物浓缩并通过快速柱(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物60h(290mg)，为黄色油状物。MS：计算478(MH+)，测量478(MH+)。
实例61
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001291
与实例6的制备类似，标题化合物通过使用4-氯-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(CAS：1056934-87-2，供应商：Bepharm)代替4-氯-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯进行制备。获得实例61(45mg)，为黄色固体。MS：计算485(MH+)，测量485(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.00(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.66(dd，J＝1.6，8.7Hz，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，4.6-4.5(m，1H)，4.43(s，2H)，4.3-4.1(m，1H)，3.95(br s，4H)，3.8-3.5(m，6H)，3.5-3.4(m，4H)，3.24(t，J＝6.5Hz，2H)，2.8-2.7(m，2H)，1.33(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例62
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-1-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001292
与实例47的制备类似，标题化合物通过使用2-三甲基甲硅烷基乙基5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸酯(化合物62b)代替8-[6-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-3-基]-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(化合物47b)进行制备。获得实例62(2mg)，为黄色固体。MS：计算484(MH+)，测量484(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，8.70(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝4.4，8.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(d，J＝5.4Hz，1H)，4.54(br s，1H)，4.43(s，2H)，4.22(br d，J＝8.1Hz，1H)，3.80(br s，2H)，3.60(br s，2H)，3.56-3.49(m，3H)，3.49-3.40(m，5H)，3.08(br t，J＝6.1Hz，2H)，2.87-2.69(m，4H)，1.35(d，J＝6.1Hz，3H)。
根据以下方案制备化合物62b：
Figure BDA0002831261700001301
步骤1：制备4-(6-苄基-7，8-二氢-5H-2，6-萘啶-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物62a)
将哌嗪(6.00g，69.65mmol)和2-苄基-5-氯-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶(CAS：1104027-46-4，供应商：Bepharm，300mg，1.16mmol)的混合物在140℃下搅拌8小时。冷却后，将混合物溶于水(50mL)中，并用EA(50mL)萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。然后将其溶解在DCM(5mL)中，并加入N，N-二甲苯基乙胺(0.36mL，2.08mmol)和二碳酸二叔丁酯(339mg，1.56mmol)。在室温下搅拌2小时后，通过加入水(50mL)和aq.NaHCO3(30mL)淬灭混合物，用EA(50mL)萃取三次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，残余物通过制备型TLC(EA/PE＝1/3)纯化，得到化合物62a(100mg)，为黄色油状物。MS：计算409(MH+)，测量409(MH+)。
步骤2：制备2-三甲基甲硅烷基乙基5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸酯(化合物62b)
向4-(6-苄基-7，8-二氢-5H-2，6-萘啶-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物62a，90mg，0.22mmol)在甲醇(3mL)中的溶液加入Pd/C(10wt.％，50mg，0.22mmol)。在50℃下搅拌3小时后，将反应混合物过滤并浓缩，得到残余物(90mg)，为黄色油状物。
向上述残余物(90mg，0.28mmol)和碳酸钠(89mg，0.85mmol)在THF(2mL)和水(2mL)中的溶液加入2，5-二氧杂吡咯烷-1-基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)羧酸酯(146mg，0.57mmol)。在室温下搅拌3小时后，通过加入饱和的NH4Cl(10mL)淬灭反应，用水(30mL)稀释，并用EA(20mL)萃取三次。将合并的有机层用水(20mL)洗涤两次，用盐水(20mL)洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型TLC(PE/EA＝2/1)纯化，得到化合物62b(50mg)，为无色油状物。MS：计算463(MH+)，测量463(MH+)。
实例63
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001311
实例64
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001312
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700001321
步骤1：制备6-溴-N-甲氧基-N，2-二甲基-吡啶-3-羧酰胺(化合物63a)
向6-溴-2-甲基-吡啶-3-羧酸(CAS：1060805-97-1，供应商：Bepharm，7.00g，32.40mmol)、DIPEA(16.75g，129.60mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基铀六氟磷酸盐(15.00g，38.90mmol)在DMF(140mL)中的溶液加入O，N-二甲基羟胺盐酸盐(CAS：6638-79-5，供应商：TCI，6.32g，64.81mmol)。在室温下搅拌4小时后，通过加入饱和的NH4Cl(100mL)淬灭反应，用水(500mL)稀释，并用EA(400mL)萃取三次。将合并的有机层用水(300mL)洗涤两次，用盐水(100mL)洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过快速柱(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物63a(7.50g)，为黄色油状物。MS：计算259(MH+)，测量259(MH+)。
步骤2：制备1-(6-溴-2-甲基-3-吡啶基)乙酮(化合物63b)
在0℃下，向6-溴-N-甲氧基-N，2-二甲基-吡啶-3-羧酰胺(化合物63a，7.50g，28.95mmol)在THF(130mL)中的溶液加入甲基溴化镁(3.0M在THF中，19mL，57.89mmol)。在室温下搅拌2小时后，通过加入饱和的NH4Cl(80mL)淬灭反应，用水(200mL)稀释，并用EA(80mL)萃取三次。将合并的有机层用水(100mL)洗涤两次，用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过快速柱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物63b(5.70g)，为黄色油状物。MS：计算214(MH+)，测量214(MH+)。
步骤3：制备1-[6-溴-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙酮和1-[6-氯-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙酮的混合物(化合物63c)
将1-(6-溴-2-甲基-3-吡啶基)乙酮(化合物63b，3.00g，14.01mmol)、2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(345mg，2.10mmol)和NCS(3.74g，28.03mmol)在乙腈(100mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时。反应用40mL饱和的NH4Cl淬灭，用100mL水稀释，并用60mL EA萃取三次。合并的有机层用60mL水洗涤两次，并用40mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到化合物63c(1.70g)，为黄色油状物。MS：计算248/204(MH+)，测量248/204(MH+)。
步骤4：制备1-[6-溴-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙醇和1-[6-氯-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙醇的混合物(化合物63d)
在0℃下，向1-[6-溴-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙酮和1-[6-氯-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙酮(化合物63c，1.70g，5.91mmol)在甲醇(40mL)中的溶液加入氢化钠(447mg，11.83mmol，)。在0℃下搅拌1小时后，将反应用20mL饱和的NH4Cl淬灭，用100mL水稀释，并用60mL EA萃取三次。合并的有机层用60mL水洗涤两次，并用40mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物化合物63d(1.60g)，为无色油状物。MS：计算250/206(MH+)，测量250/206(MH+)。
步骤5：制备6-溴-3-(1-氯甲基)-2-(氯甲基)吡啶和6-氯-3-(1-氯甲基)-2-(氯甲基)吡啶的混合物(化合物63e)
在0℃下，向1-[6-溴-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙醇和1-[6-氯-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙醇(化合物63d，1.60g，5.57mmol)在DCM(30mL)中的溶液加入亚硫酰氯(3.31g，27.83mmol)。在室温下搅拌3小时后，将混合物直接浓缩，并通过快速柱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物63e(1.20g)，为无色油状物。MS：计算268/224(MH+)，测量268/224(MH+)。
步骤6：制备6-苄基-2-氯-5-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶(化合物63f)
向6-溴-3-(1-氯甲基)-2-(氯甲基)吡啶和6-氯-3-(1-氯甲基)-2-(氯甲基)吡啶(化合物63e，1.20g，4.00mmol)在乙醇(15mL)中的溶液加入碳酸钾(1.11g，8.00mmol)和苄胺(0.48mL，4.40mmol)。在65℃下搅拌3小时后，将混合物用20mL饱和的NH4Cl淬灭，用100mL水稀释，用50mL EA萃取三次。合并的有机层用60mL水洗涤两次，并用40mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物63f(1.10g)，为黄色固体。MS：计算259(MH+)，测量259(MH+)。
步骤7：制备4-(6-苄基-5-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物63g)
向1-Boc-哌嗪(874mg，4.69mmol)、6-苄基-2-氯-5-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶(化合物63f，900mg，3.13mmol)、叔丁醇钠(601mg，6.25mmol)、Xantphos(362mg，0.63mmol)在甲苯(25mL)中的溶液加入Pd2(dba)3(286mg，0.31mmol)。在N2气氛下在110℃下搅拌18小时后，将混合物浓缩并通过快速柱(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物63g(1.20g)，为黄色固体。MS：计算409(MH+)，测量409(MH+)。
步骤8：制备4-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物63h)
向4-(6-苄基-5-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物63g，1.20g，2.54mmol)在甲醇(30mL)中的溶液加入Pd/C(10wt.％，300mg，1.32mmol)。在H2气氛下于40℃下搅拌18小时后，将混合物过滤并浓缩，得到化合物63h(800mg)，为黑色油状物。MS：计算319(MH+)，测量319(MH+)。
步骤9：制备2-三甲基甲硅烷基乙基2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-5-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羧酸酯(化合物63i)
向4-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物63h，800mg，2.01mmol)和碳酸钠(639mg，6.03mmol)在THF(10mL)和水(10mL)中的溶液加入2，5-二氧杂吡咯烷-1-基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)羧酸酯(1042mg，4.02mmol)。在室温下搅拌3小时后，通过加入20mL饱和的NH4Cl淬灭反应，用60mL水稀释，用40mL EA萃取三次。合并的有机层用50mL水洗涤两次并用20mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱(PE/EA＝3/1)纯化，得到化合物63i(900mg)，为黄色油状物。MS：计算463(MH+)，测量463(MH+)。
步骤10：制备2-三甲基甲硅烷基乙基5-甲基-2-哌嗪-1-基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羧酸酯(化合物63j)
将2-三甲基甲硅烷基乙基2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-5-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羧酸酯(化合物63i，900mg，1.62mmol)和对甲苯磺酸(557mg，3.24mmol)在甲醇(14mL)中的溶液在55℃下搅拌5小时。浓缩后，将混合物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到化合物63j(600mg)，为白色固体。MS：计算363(MH+)，测量363(MH+)。
步骤11：制备2-三甲基甲硅烷基乙基2-[4-[[(2S，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羧酸酯(化合物63k)
将[(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A，500mg，1.20mmol)、碳酸钾(416mg，3.0mmol)和2-三甲基甲硅烷基乙基5-甲基-2-哌嗪-1-基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羧酸酯(化合物63j，567mg，1.56mmol)在乙腈(20mL)中的溶液在60℃下搅拌2小时。冷却后，将混合物浓缩并通过快速柱(PE/EA＝1/1)纯化，得到的化合物63k(420mg)，为黄色胶状物。MS：计算628(MH+)，测量628(MH+)。
步骤12：制备5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例63)和5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例64)
2-三甲基甲硅烷基乙基2-[4-[[(2S，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羧酸酯(化合物63k)通过手性SFC(梯度：50％乙醇(0.1％NH3H2O)在CO2中，色谱柱：《Column_3》)得到两种异构体：A(较慢洗脱，200mg)为黄色胶状物，B(较快洗脱，190mg)为白色胶状物。
将两种异构体用TFA(1mL)在DCM(5mL)中处理过夜，得到相应的实例63和E实例64。
获得实例63(135mg)，为红色固体。MS：计算484(MH+)，测量484(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.07(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，8.64(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，8.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74-7.62(m，2H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，4.94-4.80(m，1H)，4.66-4.54(m，1H)，4.46-4.31(m，4H)，4.07-4.02(m，1H)，3.77(br d，J＝12.3Hz，1H)，3.59-3.36(m，6H)，3.30-3.11(m，3H)，2.79-2.63(m，2H)，1.57(d，J＝6.7Hz，3H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H)。
获得实例64(121mg)，为红色固体。MS计算484(MH+)，测量484(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.07(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，8.63(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，8.29(d，J＝7.9Hz，1H)，7.74-7.64(m，2H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，4.93-4.82(m，1H)，4.57(br t，J＝9.0Hz，1H)，4.45-4.28(m，4H)，4.14-4.03(m，1H)，3.68-3.64(m，1H)，3.56(br d，J＝11.7Hz，1H)，3.50-3.33(m，5H)，3.30-3.10(m，3H)，2.79-2.63(m，2H)，1.57(d，J＝6.7Hz，3H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例63和64的结构通过相应MTPA胺的NMR证实。(参考文献：The Assignment ofAbsolute Configuration by NMR.José Manuel Seco，Emilio
Figure BDA0002831261700001362
and RicardoRiguera，Chem.Rev.2004，104，17-117.)
Figure BDA0002831261700001361
实例65和实例66
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(7R)-7-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈和5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(7S)-7-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001371
与实例63和64的制备类似，标题化合物通过使用1-[6-溴-3-(羟甲基)-2-吡啶基]乙酮(化合物65d)代替1-[6-溴-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙酮和1-[6-氯-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙酮的混合物(化合物63c)进行制备。Teoc护的实例65(较快洗脱)和66(较慢洗脱)的中间体通过手性SFC分离(梯度：60％异丙醇(0.1％NH3H2O)在CO2中，色谱柱：Daicelchiralcel OD 250×30mm，10μm)。
获得实例65(7mg)，为黄色固体。MS：计算484(MH+)，测量484(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.02(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.69(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，8.2(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，4.87-4.78(m，1H)，4.65-4.40(m，3H)，4.30-4.16(m，1H)，4.12-3.30(m，12H)，2.81-2.76(m，2H)，1.69(d，J＝6.8Hz，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)。
获得实例66(6mg)，为黄色固体。MS：计算484(MH+)，测量484(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.02(dd，J＝2.0，4.4Hz，1H)，8.69(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，8.2(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝9.2Hz，1H)，4.80-4.75(m，1H)，4.60-4.45(m，3H)，4.30-4.16(m，1H)，4.12-3.4(m，12H)，2.80-2.70(m，2H)，1.67(d，J＝6.4Hz，3H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)。
根据以下方案制备化合物65d：
Figure BDA0002831261700001381
步骤1：制备6-溴-N-甲氧基-N，3-二甲基-吡啶-2-羧酰胺(化合物65a)
向6-溴-3-甲基-吡啶-2-羧酸(CAS：1211516-18-5，供应商：PharmaBlock；7.36g，34.07mmol)在DMF(110mL)中的溶液加入DIPEA(17.61g，136.28mmol)，HATU(15.55g，40.88mmol)和O，N-二甲基羟胺盐酸盐(CAS：6638-79-5，供应商：TCI，6.65g，68.14mmol)，在0℃下。在室温下搅拌18小时后，通过加入500mL水淬灭反应，并用400mL EA萃取三次。合并的有机层用100mL水洗涤两次，并用100mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物65a(9.20g)，为黄色固体。MS：计算259(MH+)，测量259(MH+)。
步骤2：制备6-溴-3-(溴甲基)-N-甲氧基-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺(化合物65b)
向6-溴-N-甲氧基-N，3-二甲基-吡啶-2-羧酰胺(化合物65a，7.40g，28.56mmol)在四氯化碳(296mL)中的溶液加入2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(938mg，5.71mmol)和1-溴吡咯烷-2，5-二酮(12.24g，68.54mmol)。在80℃下搅拌5小时后，将混合物浓缩并通过快速柱(EA/PE＝1/10)纯化，得到化合物65b(3.00g)，为无色油状物。MS：计算337(MH+)，测量337(MH+)。
步骤3：制备[6-溴-2-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-3-吡啶基]乙酸甲酯(化合物65c)
向6-溴-3-(溴甲基)-N-甲氧基-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺(化合物65b，4.00g，11.83mmol)在DMF(80mL)中的溶液加入乙酸钠(4.48mL，59.17mmol)。将反应在70℃下搅拌2小时。冷却后，将混合物倒入EA(200mL)中，并用50mL水洗涤两次以及50ml饱和盐水洗涤一次。有机相经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物65c(2.00g)，为黄色油状物。MS：计算273(MH+)，测量273(MH+)。
步骤4：制备1-[6-溴-3-(羟甲基)-2-吡啶基]乙酮(化合物65d)
在0℃下，向[6-溴-2-[m乙氧基(甲基)氨基甲酰基]-3-吡啶基]乙酸甲酯(化合物65c，1.90g，5.99mmol)在THF(46mL)中的溶液逐滴加入甲基溴化镁(3.0M在THF中，9.5mL，28.5mmol)。在0℃下搅拌2.5小时后，反应通过加入MeOH(10mL)淬灭。浓缩混合物，得到粗产物化合物65d(1.38g)，为黄色胶状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS：计算230(MH+)，测量230(MH+)。
实例67和实例68
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(7S)-7-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈和5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(7R)-7-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001391
与实例31的制备类似，标题化合物通过使用3-溴-7-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羧酸叔丁酯(化合物67h)代替2-溴-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(化合物31b)进行制备。Boc保护的实例67(较快洗脱)和68(较慢洗脱)通过手性SFC分离(梯度：55％乙醇(0.1％NH3H2O)在CO2中，色谱柱：Daicel chiralpak AD 250×30mm，10μm)。
获得实例67(29mg)，为棕色固体。MS：计算484(MH+)，测量484(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.97(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，8.37(d，J＝2.6Hz，1H)，8.14(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(dd，J＝4.3，8.7Hz，1H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，4.89-4.86(m，1H)，4.71-4.52(m，3H)，4.26-4.17(m，1H)，4.15-3.36(m，12H)，2.85-2.69(m，2H)，1.71(d，J＝6.8Hz，3H)，1.33(d，J＝6.2Hz，3H)。
获得实例68(27mg)，为棕色固体。MS：计算484(MH+)，测量484(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.98(dd，J＝1.5，4.3Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，8.37(d，J＝2.6Hz，1H)，8.14(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，4.89-4.84(m，1H)，4.71-4.53(m，3H)，4.26-4.17(m，1H)，4.15-3.35(m，12H)，2.86-2.69(m，2H)，1.71(d，J＝6.8Hz，3H)，1.33(d，J＝6.2Hz，3H)。
根据以下方案制备化合物67h：
Figure BDA0002831261700001401
步骤1：制备5-溴-N-甲氧基-N，3-二甲基-吡啶-2-羧酰胺(化合物67a)
在0℃下，向HATU(21g，55.55mmol)和5-溴-2-羧基-3-甲基吡啶(CAS：886365-43-1，供应商：PharmaBlock，23.14mL，46.29mmol)的混合物加入DIPEA(24mL，138.87mmol)在DMF(97mL)和O，N-二甲基羟胺HCl(5g，50.92mmol)中的溶液。在20℃下搅拌18小时后，将反应混合物用2000mL水稀释，并用EA(1000mL)萃取3次。合并的有机层用盐水(2000mL)洗涤两次，经Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其通过快速柱(PE/EA＝2/1)纯化，得到化合物67a(16g)，为黄色油状物。MS计算259(MH+)，测量259(MH+)。
步骤2：制备5-溴-3-(溴甲基)-N-甲氧基-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺(化合物67b)
向5-溴-N-甲氧基-N，3-二甲基-吡啶-2-羧酰胺(化合物67a，14g，54.03mmol)在四氯化碳(420mL)中的溶液加入2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)(2660mg，16.21mmol)和1-溴吡咯烷-2，5-二酮(23g，129.68mmol)。在80℃下搅拌6小时后，将反应混合物浓缩，得到残留物，将其通过快速柱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物67b(3800g)。MS计算337(MH+)，测量337(MH+)。
步骤3：制备[5-溴-2-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-3-吡啶基]乙酸甲酯(化合物67c)
向5-溴-3-(溴甲基)-N-甲氧基-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺(化合物67b，1500mg，4.44mmol)在DMF(15mL)中的溶液加入乙酸钠(1mL，13.31mmol)。在70℃下搅拌1小时后，将反应混合物用500mL水稀释，并用EA(400mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤三次，经Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其通过快速柱(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物67c(1220mg)，为黄色油状物。MS计算317(MH+)，测量317(MH+)。
步骤4：制备1-[5-溴-3-(羟甲基)-2-吡啶基]乙酮(化合物67d)
在0℃下，向[5-溴-2-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-3-吡啶基]乙酸甲酯(化合物67c，1000mg，3.15mmol)在THF(24mL)中的溶液逐滴加入甲基溴化镁(3M在THF中，4.2mL，12.61mmol)。将混合物在0℃下搅拌2.5小时，然后用MeOH(50mL)淬灭。将混合物直接浓缩，得到化合物67d(700mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS计算230(MH+)，测量230(MH+)。
步骤5：制备1-[5-溴-3-(羟甲基)-2-吡啶基]乙醇(化合物67e)
在0℃下，向1-[5-溴-3-(羟甲基)-2-吡啶基]乙酮(化合物67d，700mg，3.04mmol)在甲醇(19.3mL)中的溶液加入硼氢化钠(345mg，9.13mmol)。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩，得到残留物。将残留物用H2O(50mL)淬灭，并用EA(50mL)萃取六次。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤两次，经Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其通过快速柱(PE/EA＝3/1)纯化，得到化合物67e(420mg)，为黄色油状物。MS计算232(MH+)，测量232(MH+)。
步骤6：制备5-溴-2-(1-氯甲基)-3-(氯甲基)吡啶(化合物67f)
在0℃下，向1-[5-溴-3-(羟甲基)-2-吡啶基]乙醇(化合物76e，420mg，1.81mmol)在DCE(7mL)中的溶液加入亚硫酰氯(1.4mL，18.83mmol)。在25℃下搅拌18小时后，将反应混合物浓缩，得到残留物，将其用DCM(20mL)和冰水(20mL)稀释。用sat.NaHCO3(2mL)调节混合物的pH至6，并用DCM(20mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤两次，经Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其通过快速柱(PE/EA＝100∶1)纯化，得到化合物67f(380mg)，为无色油状物。MS计算268(MH+)，测量268(MH+)。
步骤7：制备3-溴-6-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶(化合物67g)
向5-溴-2-(1-氯甲基)-3-(氯甲基)吡啶(化合物67f，380mg，1.41mmol)在乙醇(5.65mL)中的溶液加入碳酸钾(390mg，2.83mmol)和2，4-二甲氧基苄胺(0.23mL，1.55mmol)。在65℃下搅拌2小时后，将混合物过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物67g(420mg)，为淡黄色固体。MS计算363(MH+)，测量363(MH+)。
步骤8：制备3-溴-7-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羧酸叔丁酯(化合物67h)
将3-溴-6-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶(化合物67g，400mg，1.10mmol)在三氟乙酸(7mL，91.13mmol)中的溶液加热至80℃并搅拌2小时。冷却后，将反应混合物浓缩以得到3-溴-7-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶；2，2，2-三氟乙酸(350mg)，为紫色油状物，其溶解在甲醇(8mL)中，并加入碳酸钾(443mg，3.21mmol)和二碳酸二叔丁酯(467mg，2.14mmol)。在25℃下搅拌18小时后，浓缩混合物，得到粗产物，将其通过快速柱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物67h(280mg)，为黄色油状物。MS计算313(MH+)，测量313(MH+)。
实例69
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001431
与实例1的制备类似，标题化合物通过使用2-氯-6，8-二氢-5H-1，7-萘啶-7-羧酸叔丁酯(CAS：1211581-54-2，供应商：PharmaBlock)代替2-溴-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯进行制备。获得实例69(46mg)，为黄色固体。MS：计算484(MH+)，测量484(MH+)。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝8.95(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，8.62(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，4.80-4.30(m，3H)，4.24(s，2H)，4.22-4.13(m，1H)，4.07-3.54(m，3H)，3.54-3.45(m，3H)，3.44-3.34(m，5H)，3.30-3.14(m，1H)，3.01(br t，J＝6.1Hz，2H)，2.80-2.67(m，2H)，1.31(d，J＝6.1Hz，3H)。
实例70和实例71
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(6R)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈和5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(6S)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001432
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700001441
步骤1：制备5-溴-2-甲氧基-4-[(Z)-2-硝基丙-1-烯基]吡啶(化合物70a)
将5-溴-2-甲氧基-吡啶-4-甲醛(CAS：936011-17-5，供应商：Bide，25.00g，115.72mmol)和乙酸铵(4.46g，57.86mmol)在硝基乙烷(150mL)中的溶液在100℃下搅拌16小时。冷却后，浓缩混合物，并通过快速柱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物70a(23.00g)，为绿色固体。MS：计算273(MH+)，测量273(MH+)。
步骤2：制备5-溴-2-甲氧基-4-(2-硝基丙基)吡啶(化合物70b)
在0℃下，向5-溴-2-甲氧基-4-[(Z)-2-硝基丙-1-烯]吡啶(化合物70a，23.00g，75.80mmol)在THF(300mL)中的溶液加入硼氢化钠(4.30g，113.70mmol)。在0℃下搅拌1h后，将混合物通过加入200mL饱和的NH4Cl淬灭，用500mL水稀释，并用200mL EA萃取三次。合并的有机层用200mL水洗涤两次，并用80mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物70b(12.60g)，为黄色固体。MS：计算275(MH+)，测量275(MH+)。
步骤3：制备N-[2-(5-溴-2-甲氧基-4-吡啶基)-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物70c)
向5-溴-2-甲氧基-4-(2-硝基丙基)吡啶(化合物70b，12.60g，42.00mmol)、氯化铵(26.96g，504.00mmol)在甲醇(300mL)和水(15mL)中的溶液加锌(16.48g，252.00mmol)3次。在室温下搅拌18小时后，将混合物过滤，并向滤液中加入DIPEA(15mL，84.00mmol)和二碳酸二叔丁酯(13.75g，63.00mmol)。在室温下再搅拌4小时后，通过加入60mL饱和NH4Cl淬灭反应，用200mL水稀释并用100mL EA萃取三次。合并的有机层用100mL水洗涤两次，并用50mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物70c(8.50g)，为黄色固体。MS：计算345(MH+)，测量345(MH+)。
步骤4：制备甲基4-[2-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-6-甲氧基-吡啶-3-羧酸酯(化合物70d)
将N-[2-(5-溴-2-甲氧基-4-吡啶基)-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物70c，8.50g，19.52mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(3.22g，7.81mmol)、TEA(141mL，97.62mmol)在甲醇(170mL)中的溶液在100℃下在CO气氛下搅拌20小时。冷却后，通过加入50mL饱和的NH4Cl淬灭反应，用400mL水稀释并用100mL EA萃取三次。合并的有机层用50mL水洗涤两次，并用100mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物70d(7.10g)，为白色固体。MS：计算325(MH+)，测量325(MH+)。
步骤5：制备N-[2-[5-(羟甲基)-2-甲氧基-4-吡啶基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物70e)
在0℃下，向4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-6-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯(化合物70d，7.10g，17.4mmol)在THF(150mL)中的溶液加入氢化铝锂(1.32g，34.80mmol)。在0℃下搅拌2小时后，通过加入60mL饱和的NH4Cl淬灭反应，用300mL水稀释，并用100mL EA萃取三次。合并的有机层用100mL水洗涤两次，并用60mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱(PE/EA＝3/1)纯化，得到化合物70e(3.10g)，为白色固体。MS：计算297(MH+)，测量297(MH+)。
步骤6：制备6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-1H-2，7-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物70f)
在0℃下，向N-[2-[5-(羟甲基)-2-甲氧基-4-吡啶基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物70e，3.10g，9.94mmol)、DIPEA(5mL，29.81mmol)在DCM(70mL)中的溶液加入甲磺酸酐(3.46g，19.87mmol)。在室温下搅拌18小时后，通过加入40mL饱和的NH4Cl淬灭反应，用150mL水稀释并用60mL DCM萃取三次。合并的有机层用60mL水洗涤两次，并用40mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物70f(2.00g)，为白色固体。MS：计算279(MH+)，测量279(MH+)。
步骤7：制备6-羟基-3-甲基-3，4-二氢-1H-2，7-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物70g)
将6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-1H-2，7-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物70f，2.00g，7.19mmol)在氢溴酸(20mL)中的溶液在100℃下搅拌18小时。冷却后，将混合物浓缩并重新溶解在甲醇(30mL)中。用K2CO3碱化至pH＝8后，加入二碳酸二叔丁酯(2.35g，10.78mmol)。将溶液在室温下再搅拌2小时。然后将其浓缩并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到化合物70g(1.10g)，为黄色固体。MS：计算265(MH+)，测量265(MH+)。
步骤8：制备3-甲基-6-(三氟甲基磺酰氧基)-3，4-二氢-1H-2，7-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物70h)
在0℃下，向6-羟基-3-甲基-3，4-二氢-1H-2，7-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物70g，300mg，0.99mmol)在DCM(10mL)中的溶液逐滴加入2，6-二甲基吡啶(424mg，3.96mmol)和三氟甲磺酸酐(558mg，1.98mmol)。在0℃下搅拌1h后，通过加入冰水(30mL)淬灭反应，并用DCM(20mL)萃取三次。合并的有机层用20mL水洗涤两次，经Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型TLC(PE/EA＝1/1)纯化，得到化合物70h(310mg)，为白色固体。MS：计算398(MH+)，测量398(MH+)。
步骤9：制备3-甲基-6-[4-[[(2S，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-3，4-二氢-1H-2，7-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物70i)
向3-甲基-6-(三氟甲基磺酰氧基)-3，4-二氢-1H-2，7-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物70h，276mg，0.63mmol)、5-[(2R，6S)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物31a，110mg，0.31mmol)、BINAP(39mg，0.06mmol)、碳酸铯(255mg，0.78mmol)在甲苯(3mL)中的溶液加入Pd2(dba)3(28mg，0.03mmol)。在N2气氛下在100℃下搅拌18小时后，将混合物浓缩并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化三次，得到化合物70i(30mg)，为黄色胶状物。MS：计算598(MH+)，测量598(MH+)。
步骤10：制备5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(6R)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈和5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(6S)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例70和71)
3-甲基-6-[4-[[(2S，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-3，4-二氢-1H-2，7-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物70i)通过手性SFC分离(梯度：35％乙醇(0.1％NH3H2O)在CO2中，色谱柱：Daicel chiralpak AS-H 250×30mm，5μm)得到两种异构体：A(较快洗脱，13mg)为黄色胶状物，B(较慢洗脱，14mg)为白色胶状物。MS：计算598(MH+)，测量598(MH+)。
将两种异构体用TFA(1mL)在DCM(5mL)中处理过夜，得到相应的实例70和实例71。
获得实例70(8mg)，为棕色固体。MS：计算498(MH+)，测量498(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.00(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，8.68(dd，J＝1.6，8.6Hz，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.67(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.61-4.50(m，1H)，4.47-4.15(m，4H)，4.14-3.34(m，12H)，3.20(dd，J＝4.6，18.2Hz，1H)，2.90(dd，J＝10.9，17.9Hz，1H)，2.78(td，J＝11.2，18.1Hz，2H)，1.50(d，J＝6.5Hz，3H)，1.34(d，J＝6.2Hz，3H)。
获得实例71(7mg)，为棕色固体。MS：计算498(MH+)，测量498(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.00(dd，J＝1.6，4.2Hz，1H)，8.68(dd，J＝1.6，8.7Hz，1H)，8.18(d，J＝7.9Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.67(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.9Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.60-4.50(m，1H)，4.46-4.16(m，4H)，4.15-3.36(m，12H)，3.24-3.14(m，1H)，2.90(dd，J＝10.9，18.0Hz，1H)，2.85-2.71(m，2H)，1.50(d，J＝6.5Hz，3H)，1.34(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例72和实例73
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(8S)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈和5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(8R)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001481
与实例70和71的制备类似，标题化合物通过使用N-[2-[5-(1-hydr氧乙基)-2-甲氧基-4-吡啶基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物72g)代替N-[2-[5-(羟甲基)-2-甲氧基-4-吡啶基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物70e)进行制备。Boc保护的实例72(较快洗脱)和73(较慢洗脱)通过手性SFC分离(梯度：55％甲醇(0.1％NH3H2O)在CO2中，色谱柱：Daicel chiralcel OD 250×30mm，10μm)。
获得实例72(17mg)，为黄色固体。MS：计算498(MH+)，测量498(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.02(dd，J＝2.0，6.4Hz，1H)，8.70(dd，J＝2.0，11.6Hz，1H)，8.20-8.17(m，2H)，7.67(dd，J＝6.0，11.6Hz，1H)，7.31(d，J＝10.4Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.70-4.45(m，2H)，4.35-3.35(m，16H)，3.25-3.00(m，2H)，2.80-2.70(m，1H)，1.71(d，J＝8.8Hz，3H)，1.34(d，J＝8.0Hz，3H)。
获得实例73(18mg)，为黄色固体。MS：计算498(MH+)，测量498(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.03-9.01(m，1H)，8.68(dd，J＝2.0，11.6Hz，1H)，8.21-8.18(m，2H)，7.67(dd，J＝5.2，11.2Hz，1H)，7.31(d，J＝10.8Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.75-4.45(m，2H)，4.35-3.35(m，16H)，3.15-3.05(m，2H)，2.80-2.70(m，1H)，1.71(d，J＝8.8Hz，3H)，1.34(d，J＝8.4Hz，3H)。
根据以下方案制备化合物72g：
Figure BDA0002831261700001491
步骤1和2：制备5-溴-2-甲氧基-4-[(E)-2-硝基乙烯基]吡啶(化合物72b)
向5-溴-2-甲氧基-吡啶-4-甲醛(CAS：936011-17-5，供应商：Bide，25.00g，115.72mmol)在DCM(500mL)中的溶液加入硝基甲烷(7.52mL，138.87mmol)和TEA(33mL，231.45mmol)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物浓缩，得到粗产物，将其溶于DCM(500mL)中，并加入TEA(50.81mL，364.53mmol)。将混合物用冰浴冷却，并逐滴加入甲磺酰氯(27mL，347.17mmol)。在室温下搅拌0.5h后，通过加入H2O(400mL)和饱和的NaHCO3(100mL)淬灭反应混合物。分离有机层，并将水层用DCM(150mL)萃取三次。合并的有机层用H2O(400mL)和饱和的NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到油状物，将其通过快速柱(PE/EA＝25/1)纯化，得到化合物72b(15.00g)，为淡黄色固体。MS：计算259(MH+)，测量259(MH+)。
步骤3：制备5-溴-2-甲氧基-4-(2-硝基乙基)吡啶(化合物72c)
在0℃下，向5-溴-2-甲氧基-4-[(E)-2-硝基乙烯基]吡啶(化合物72b，13.80g，53.27mmol)在THF(140mL)中的溶液加入硼氢化钠(6.00g，159.81mmol)。在0℃下搅拌2小时后，通过加入饱和的NH4Cl(30mL)淬灭反应，并用H2O(70mL)稀释。将混合物用EA(150mL)萃取四次。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱(PE/EA＝9/1)纯化，得到化合物72c(6.00g)，为淡黄色油状物。MS：计算261(MH+)，测量261(MH+)。
步骤4：制备N-[2-(5-溴-2-甲氧基-4-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物72d)
将5-溴-2-甲氧基-4-(2-硝基乙基)吡啶(化合物72c，6.00g，21.61mmol)、氯化铵(9.30g，173.86mmol)、锌(8.50g，130.01mmol)在THF(150mL)和甲醇(150mL)的混合物在室温下搅拌18小时。过滤混合物，并将湿饼用DCM/MeOH＝2/1(V/V，1200mL)洗涤。浓缩合并的有机层，得到粗产物，将其溶于DCM(100mL)和甲醇(100mL)中。向溶液中加入DIPEA(15mL，86.12mmol)和二碳酸二叔丁酯(9.50g，43.53mmol)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。浓缩后，将混合物用H2O(300mL)和饱和的NaHCO3(50mL)稀释。将混合物用EA(100mL)萃取四次。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其通过快速柱(PE/EA＝9/1)纯化，得到化合物72d(6.10g)，为白色固体。MS：计算331(MH+)，测量331(MH+)。
步骤5：制备N-[2-[5-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基-4-吡啶基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物72e)
将N-[2-(5-溴-2-甲氧基-4-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物72d，5.70g，17.21mmol)、Pd(PPh3)4(2.00g，1.73mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(12.43g，34.42mmol)在甲苯(120mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后在110℃下在N2气氛下搅拌18小时。冷却后，通过加入KF水溶液(50mL)淬灭反应，并用EA(100mL)萃取两次。有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过HPLC纯化，得到化合物72e(4.70g)，为白色固体。MS：计算323(MH+)，测量323(MH+)。
步骤6：制备N-[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-4-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物72f)
在0℃下，向N-[2-[5-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基-4-吡啶基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物72e，4.50g，13.96mmol)在THF(61mL)中的溶液逐滴加入氯化氢(1M在H2O中6.14mL，6.14mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，将反应混合物加入低于5℃的100mL饱和NaHCO3中。然后将其用H2O(50mL)稀释并用EA(100mL)萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物72f(3.50g)，为白色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS：计算295(MH+)，测量295(MH+)。
步骤7：制备N-[2-[5-(1-羟乙基)-2-甲氧基-4-吡啶基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物72g)
在0℃下，向N-[2-(5-acety1-2-甲氧基-4-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物72f，3.50g，11.89mmol)在甲醇(70mL)中的溶液加入硼氢化钠(675mg，17.84mmol)。在0℃下搅拌2小时后，将混合物浓缩并通过HPLC纯化，得到化合物72g(3.40g)，为白色固体。MS：计算297(MH+)，测量297(MH+)。
实例74和实例75
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈和5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001511
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700001521
步骤1：制备1-(5-溴-2-甲氧基-4-吡啶基)乙醇(化合物74b)
在-78℃下，向5-溴-2-甲氧基-吡啶-4-甲醛(化合物74a，25.00g，115.70mmol)在THF(250mL)中的溶液逐滴加入MeMgBr(3M在2-Me-THF中，50.20mL，150.40mmol)30min以上。在-78℃下搅拌0.5h后，将混合物缓慢加热至rt，然后用100mL饱和NH4Gl淬灭，用400mL水稀释并用150mL EA萃取两次。合并的有机层用180mL水和100mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物化合物74b(27.00g)，为黄色油状物。MS计算232(MH+)，测量232(MH+)。
步骤2：制备5-溴-2-甲氧基-4-(1-四氢吡喃-2-基氧乙基)吡啶(化合物74c)
向1-(5-溴-2-甲氧基-4-吡啶基)乙醇(化合物74b，27.00g，103.31mmol)、二氢吡喃(12.25mL，134.31mmol)在DCM(300mL)中的溶液加入p-TsOH(1.78g，10.30mmol)。在室温下搅拌18小时后，将反应用20mL饱和的NaHCO3淬灭，用500mL水稀释，并用150mL DCM萃取两次。合并的有机层用150mL水洗涤并用100mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物74c(30.00g)，为黄色油状物。MS计算316(MH+)，测量316(MH+)。
步骤3：制备6-甲氧基-4-(1-四氢吡喃-2-基氧乙基)吡啶-3-甲醛(化合物74d)
在-60℃下，向5-溴-2-甲氧基-4-(1-四氢吡喃-2-基氧乙基)吡啶(化合物74c，30.00g，86.34mmol)在THF(300mL)中的溶液加入n-BuLi(51.80mL，129.51mmol)30mins以上。然后将其在-60℃下搅拌0.5h，并加入DMF(20.06mL，259.02mmol)。在该温度下再搅拌1h后，将溶液温热至rt，并用50mL饱和的NH4Cl淬灭，用500mL水稀释并用200mL EA萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物74d(16.00g)，为黄色油状物。MS计算266(MH+)，测量266(MH+)。
步骤4：制备2-甲氧基-5-[(E)-2-硝基乙烯基]-4-(1-四氢吡喃-2-基氧乙基)吡啶(化合物74e)
将6-甲氧基-4-(1-四氢吡喃-2-基氧苄)甲醛-3-甲醛(化合物74d，15.50g，58.42mmol)、乙酸铵(2.25g，29.20mmol)在硝基甲烷(300mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。冷却后，将混合物浓缩并通过快速柱(PE/EA＝20/1)纯化，得到化合物74e(10.00g)，为绿色固体。MS计算309(MH+)，测量309(MH+)。
步骤5：制备N-[2-[6-甲氧基-4-(1-四氢吡喃-2-基氧乙基)-3-吡啶基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物74f)
在0℃下，向2-甲氧基-5-[(E)-2-硝基乙烯基]-4-(1-四氢吡喃-2-基氧乙基)吡啶(化合物74e，9.00g，25.00mmol)在THF(225mL)中的溶液加入LiAlH4(2.85g，74.96mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在0℃下将20mL K2CO3(1N，水溶液)加入混合物中，并将其搅拌10min。过滤混合物，并将湿饼用300mL DCM/MeOH(V/V＝20/1)洗涤。将滤液浓缩并再溶解于DCM(270mL)中，然后加入DIPEA(13.06mL，74.96mmol)和二碳酸二叔丁酯(11.00g，49.97mmol)。将混合物在室温下再搅拌2小时。用50mL饱和NH4Cl淬灭反应，用水稀释并用50mL DCM萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物74f(4.00g)，为黄色油状物。MS计算381(MH+)，测量381(MH+)。
步骤6：制备N-[2-[4-(1-羟乙基)-6-甲氧基-3-吡啶基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物74g)
向N-[2-[6-甲氧基-4-(1-四氢吡喃-2-基氧乙基)-3-吡啶基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物74f，4.50g，10.05mmol)(两批次)在甲醇(80mL)中的溶液加入p-TsOH(2.87g，15.08mmol)。在室温下搅拌2小时后，将混合物用1N K2CO3水溶液调节至pH＝7，然后真空除去大部分甲醇，并将残余物重新溶于EA(50mL)。溶液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗化合物74g(3.50g)，为黄色油状物。MS计算297(MH+)，测量297(MH+)。
步骤7：制备1-[5-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-2-甲氧基-4-吡啶基]甲磺酸乙酯(化合物74h)
在0℃下，向N-[2-[4-(1-hydr氧乙基)-6-甲氧基-3-吡啶基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物74g，3.50g，10.39mmol)、DIPEA(5.43mL，31.18mmol)在DCM(70mL)中的溶液加入甲磺酸酐(3.60g，20.79mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应用饱和NH4Cl淬灭。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到的粗化合物74h(4.30g)，为黄色油状物。MS计算375(MH+)，测量375(MH+)。
步骤8：制备7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物74i)
将1-[5-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-2-甲氧基-4-吡啶基]甲磺酸乙酯(化合物74h，4.30g，9.65mmol)、叔丁醇钠(2.78g，28.94mmol)、KI(157mg，4.82mmol)在DMF(60mL)中的混合物在100℃下搅拌20mins。用水(100mL)淬灭反应，并用EA(60mL)萃取三次。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物74i(2.40g)，为黄色油状物。MS计算279(MH+)，测量279(MH+)。
步骤9：制备7-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物74j)
在室温下，向7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物74i，700mg，2.51mmol)在甲苯(5mL)中的混合物加入氢溴酸磷(2.88g，10.10mmol)。将小瓶加盖并在120℃下搅拌2小时。然后加入第二批溴氧化磷(2.88g，10.10mmol)，并将混合物在125℃下再搅拌2小时。冷却后，将混合物用THF(50mL)稀释，并用10mL K2CO3(2M，aq.)淬灭。然后将DIPEA(8.78ml，50.3mmol)和Boc2O(1.75mL，7.54mmol)加入混合物中，并在室温下搅拌1h。将反应浓缩，并通过快速柱(EA/己烷＝0％至30％)纯化，得到化合物74j(170mg)，为无色油状物。MS计算327(MH+)，测量327(MH+)。
步骤10：制备1-甲基-7-[4-[[(2S，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物74k)
将5-[(2R，6S)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物31a，100mg，285μmol)、7-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物74j，93mg，285μmol)、叔丁醇钠(137mg，1.42mmol)、BINAP(35mg，57μmol)和Pd2(dba)3(26mg，29μmol)在甲苯(5mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。将反应浓缩并通过快速柱纯化，得到化合物74k(80mg)，为淡黄色固体。MS计算598(MH+)，测量598(MH+)。
步骤11：制备5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈和5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例74和75)
1-甲基-7-[4-[[(2S，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物74k，80mg)通过手性SFC分离(梯度：50％异丙醇(0.1％NH3H2O)在CO2中，色谱柱：《Column_3》)得到两种异构体：A(较快洗脱，30mg)为黄色胶状物，B(较慢洗脱，30mg)为白色胶状物。MS：计算598(MH+)，测量598(MH+)。将两种异构体在室温下在1M HCl的EA(5mL)溶液中搅拌16小时。然后浓缩反应混合物，并将残余物溶于NaOH(1M，5mL)中，并用EA(10mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到相应的实例74和75。
获得实例74(25mg)，为黄色固体。MS计算498(MH+)，测量498(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.97(dd，J＝1.7，4.2Hz，1H)，8.66(dd，J＝1.6，8.6Hz，1H)，8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.64(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.9Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.27-4.15(m，1H)，4.14-4.00(m，2H)，3.46(t，J＝5.3Hz，5H)，3.39(br d，J＝11.9Hz，1H)，3.26-3.18(m，1H)，2.95(ddd，J＝5.0，8.3，12.9Hz，1H)，2.84-2.50(m，10H)，1.48(d，J＝6.7Hz，3H)，1.26(d，J＝6.2Hz，3H)。
获得实例75(25mg)，为黄色固体。MS计算498(MH+)，测量498(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.88(dd，J＝1.7，4.3Hz，1H)，8.56(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，8.05(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.54(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.16-4.06(m，1H)，4.04-3.88(m，2H)，3.37(t，J＝5.3Hz，5H)，3.29(br d，J＝11.9Hz，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.91-2.80(m，1H)，2.70-2.41(m，10H)，1.43-1.31(m，3H)，1.20-1.11(m，3H)。
实例76和实例77
5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(7S)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈和5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(7R)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001561
与实例70和71的制备类似，标题化合物通过使用7-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物76f)代替6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-1H-2，7-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物70f)进行制备。Boc保护的实例76(较快洗脱)和77(较慢洗脱)通过手性SFC分离(梯度：35％乙醇(0.1％NH3H2O)在CO2中，色谱柱：Daicel chiralpak AS-H 250×30mm，5μm)。
获得实例76(24mg)，为黄色固体。MS：计算498(MH+)，测量498(MH+)，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.70-8.67(m，1H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.68(dd，J＝2.4，4.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.53-4.50(m，1H)，4.42(s，2H)，4.25-4.18(m，1H)，3.80-3.30(m，11H)，3.20-3.10(m，1H)，2.81-2.76(m，5H)，1.51(d，J＝6.8Hz，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)。
获得实例77(22mg)，为黄色固体。MS：计算498(MH+)，测量498(MH+)，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.68(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.68(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.53-4.50(m，1H)，4.42(s，2H)，4.25-4.18(m，1H)，3.85-3.30(m，13H)，3.20-3.10(m，1H)，2.84-2.76(m，3H)，1.51(d，J＝6.4Hz，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)。
根据以下方案制备化合物76f：
Figure BDA0002831261700001571
步骤1：制备5-溴-4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-吡啶(化合物76a)
向5-溴-2-甲氧基-吡啶-4-甲醛(CAS：936011-17-5，供应商：Bidepharm，25.0g，115.72mmol)在甲醇(500mL)中的溶液加入硫酸(14.19mL，231.5mmol)。在室温下搅拌18小时后，将混合物浓缩并加入到aq.Na2CO3(150mL)和EA(150mL).的混合溶剂。分离混合物，有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物76a(28.0g)，为黄色油状物。MS：计算262(MH+)，测量262(MH+)。
步骤2：制备4-(二甲氧基甲基)-6-甲氧基-吡啶-3-甲醛(化合物76b)
在-58℃下，向5-溴-4-(dim乙氧基甲基)-2-甲氧基-吡啶(化合物76a，23.00g，87.75mmol)在THF(230mL)中的溶液加入正丁基锂(42.12mL，105.30mmol)。将混合物在-58℃下搅拌0.5h，并在该温度下加入DMF(19.22g，263.3mmol)。15min后，将反应混合物温热至-30℃并搅拌15分钟。然后通过加入冷aq.NH4Cl(100mL)使其淬灭，并用EA(150mL)萃取两次。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤两次，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物化合物76b(24.0g)，为黑色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS：计算212(MH+)，测量212(MH+)。
步骤3：制备4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-5-[(E)-2-硝基丙-1-烯]吡啶(化合物76c)
将4-(二甲氧基甲基)-6-甲氧基-吡啶-3-甲醛(化合物76b，23.00g，108.90mmol)和乙酸铵(6.72g，87.12mmol)在硝基乙烷(230mL)中的溶液在100℃下搅拌18小时。将混合物浓缩并通过快速柱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物76c(16.00g)，为黄色胶状物。MS：计算269(MH+)，测量269(MH+)。
步骤4：制备2-甲氧基-5-[(E)-2-硝基丙-1-烯]吡啶-4-甲醛(化合物76d)
在0℃下，向4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-5-[(E)-2-硝基丙-1-烯]吡啶(化合物76c，16.00g，59.64mmol)在丙酮(160mL)中的溶液加入氯化氢(6N，100mL，600mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时后，加入水(250mL)和EA(25mL)，并调节混合物的pH＝7～8。混合物用EA(200mL)萃取两次，有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物76d(11.00g)，为黄色固体。MS：计算223(MH+)，测量223(MH+)。
步骤5：制备N-[2-[4-(羟甲基)-6-甲氧基-3-吡啶基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物76e)
在0℃下，向2-甲氧基-5-[(E)-2-硝基丙-1-烯]吡啶-4-甲醛(化合物76d，5.00g，22.50mmol)在THF(250mL)中的溶液加入硼氢化钠(3.00g，79.30mmol)。在0℃下搅拌3小时后，将混合物过滤。向滤液中加入MeOH(50mL)、Pd/C(10wt.％，1.00g)和二碳酸二叔丁酯(9.65g，44.20mmol)。将反应混合物在室温下在H2气氛下搅拌18小时。过滤后，浓缩混合物，得到粗产物，将其通过快速柱(PE/EA＝10/1至2/1)纯化，得到化合物76e(2.00g)，为白色固体。MS：计算297(MH+)，测量297(MH+)。
步骤6：制备7-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物76f)
在0℃下，向N-[2-[4-(羟甲基)-6-甲氧基-3-吡啶基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物76e，2.00g，6.75mmol)、DIPEA(3.53mL，20.25mmol)在DCM(40mL)中的溶液加入甲磺酸酐(2.35g，13.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，并用40mL饱和NH4Cl淬灭。将混合物用150mL水稀释，并用80mL DCM萃取三次。合并的有机层用80mL水洗涤两次，并用60mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物(2.53g)，将其溶于DMF(35mL)中。将KI(0.56g，3.37mmol)和叔丁醇钠(1.95g，20.25mmol)加入到混合物中。在10℃下搅拌0.5h后，将反应用50mL饱和NH4Cl淬灭。将混合物用200mL水稀释，并用80mL EA萃取三次。合并的有机层用80mL水洗涤两次，并用40mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物76f(1.30g)，为黄色固体。MS计算279(MH+)，测量279(MH+)。
实例78和实例79
8-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈和8-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002831261700001591
与实例1的制备类似，标题化合物通过使用2-氯-5-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羧酸叔丁酯(化合物78a)和中间体C代替2-溴-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯和中间体A进行制备。Boc保护的实例78(较快洗脱)和79(较慢洗脱)通过手性SFC分离(梯度：60％甲醇(0.1％NH3H2O)在CO2中，色谱柱：Daicel chiralcel OD 250×30mm，10μm)。
获得实例78(15mg)，为黄色固体。MS：计算485(MH+)，测量485(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.05-8.88(m，2H)，8.17(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，5.01(q，J＝6.6Hz，1H)，4.86-4.76(m，1H)，4.70-4.38(m，4H)，4.30(br d，J＝12.0Hz，1H)，4.22-4.10(m，2H)，3.63(q，J＝7.0Hz，3H)，3.54-3.36(m，4H)，3.15(br d，J＝1.8Hz，1H)，2.93-2.81(m，2H)，1.68(d，J＝6.7Hz，3H)，1.35(d，J＝6.1Hz，3H)。
获得实例79(15mg)，为黄色固体。MS：计算485(MH+)，测量485(MH+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.04-8.88(m，2H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，5.01(q，J＝6.8Hz，1H)，4.85-4.72(m，1H)，4.64-4.41(m，4H)，4.31(br d，J＝12.1Hz，1H)，4.22-4.10(m，2H)，3.63(q，J＝7.1Hz，3H)，3.52-3.36(m，4H)，2.95-2.62(m，3H)，1.68(d，J＝6.7Hz，3H)，1.35(d，J＝6.1Hz，3H)。
根据以下方案制备化合物78a：
Figure BDA0002831261700001601
步骤1：制备2-氯-5-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羧酸叔丁酯(化合物78a)
向烧瓶中加入6-苄基-2-氯-5-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶(化合物63f，500mg，1.93mmol)、MeOH(5ml)、Boc-酐(670mg，3.07mmol)和Pd/C(10％wt.％，100mg，940μmol)。将混合物在室温下用氢气球搅拌2小时。过滤后，浓缩混合物，得到化合物78a(500mg)，为油状物，其直接用于下一步。MS：计算269(MH+)，测量269(MH+)。
实例80
8-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
Figure BDA0002831261700001611
与实例1的制备类似，标题化合物通过使用7-氯-3，4-二氢-2，6-萘吡啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(CAS：1060816-50-3，供应商：Shanghai Hong-chuang Pharma Tech Co.，Ltd.)和中间体C代替2-溴-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯和中间体A，在Buchwald-Hartwig胺化反应中，用Pd2(dba)3、BINAP、t-BuONa取代RuPhos Pd G2，Cs2CO3。获得实例80(42mg)，为黄色固体。MS：计算485(MH+)，测量485(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.00(d，J＝1.8Hz，1H)，8.91(d，J＝1.8Hz，1H)，8.24-8.12(m，2H)，7.29(d，J＝8.3Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.00-4.88(m，3H)，4.87-4.77(m，3H)，4.47(br d，J＝8.8Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.31(br d，J＝11.7Hz，1H)，4.21-4.13(m，2H)，3.53(t，J＝6.3Hz，3H)，3.47-3.37(m，3H)，3.05(t，J＝6.2Hz，2H)，2.92-2.81(m，2H)，1.36(d，J＝6.1Hz，3H)。
实例81和实例82
8-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(7S)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈和8-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(7R)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002831261700001612
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002831261700001621
步骤1：制备7-(4-苄氧基羰基哌嗪-1-基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物81b)
向(R)-BINAP(20mg，0.03mmol)、碳酸铯(103mg，0.32mmol)、Pd2(dba)3(16mg，0.02mmol)、1-Cbz-哌嗪(56mg，0.25mmol)在甲苯(2mL)中的溶液加入3-甲基-7-(三氟甲基磺酰氧基)-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物81a)，化合物81a的合成是指化合物70h(50mg，0.13mmol)的合成，并在100℃下在N2气氛下搅拌18小时。冷却后，将反应混合物过滤。浓缩滤液，并通过制备型TLC(PE/EA＝2/1)纯化，得到化合物81b(50mg)，为黄色胶状物。MS：计算467(MH+)，测量467(MH+)。
步骤2：制备3-甲基-7-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物81c)
向7-(4-苄氧基羰基哌嗪-1-基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物81b，130mg，0.28mmol)在甲醇(5mL)中的溶液加入Pd/C(10wt.％，20mg，0.28mmol)。于20℃下在H2气氛下搅拌2小时后，将混合物过滤，并将滤液浓缩，得到化合物81c(80mg)，为黄色胶状物。MS：计算333(MH+)，测量333(MH+)。
步骤3：制备7-[4-[[(2S，6R)-4-(8-羟基喹喔啉-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-3-甲基-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物81d)
向3-甲基-7-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物81c，76mg，0.23mmol)、碳酸钾(79mg，0.57mmol)在乙腈(4mL)中的溶液加入[(2R，6R)-4-(8-羟基喹喔啉-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体C，95mg，0.23mmol)。在55℃下搅拌2小时后，将混合物过滤，浓缩并通过制备型TLC(PE/EA＝1/1)陈乃宏，得到为黄色固体的化合物81d(70mg)。MS：计算599(MH+)，测量599(MH+)。
步骤4：制备8-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(7S)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈和8-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(7R)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈(实例81和82)
外消旋化合物81d通过手性SFC分离(梯度：35％甲醇(0.1％NH3H2O)在CO2中，色谱柱：Daicel chiralpak AS-H 250×30mm，5μm)，得到两种异构体：A(较快洗脱，30mg)为黄色胶状物，B(较慢洗脱，38mg)，为黄色胶状物。将两种异构体在室温下在TFA(2mL)和DCM(5mL)中搅拌16小时，然后将反应混合物浓缩，得到相应的实例81和82。
获得实例81(23mg)，为黄色固体。MS：计算499(MH+)，测量499(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.99(d，J＝2.4Hz，1H)，8.91(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17(d，J＝10.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.28(d，J＝11.2Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.55-4.25(m，5H)，4.20-4.10(m，2H)，3.85-3.30(m，10H)，3.20-3.10(m，1H)，2.87-2.70(m，3H)，1.51(d，J＝8.8Hz，3H)，1.35(d，J＝8.0Hz，3H)。
获得实例82(18mg)，为黄色固体。MS：计算499(MH+)，测量499(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.99(d，J＝2.4Hz，1H)，8.91(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17(d，J＝10.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.28(d，J＝11.2Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.55-4.20(m，5H)，4.18-4.04(m，2H)，3.80-3.30(m，10H)，3.20-3.10(m，1H)，2.95-2.75(m，3H)，1.51(d，J＝8.8Hz，3H)，1.35(d，J＝8.4Hz，3H)。
实例83和实例84
8-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(6R)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈和8-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(6S)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002831261700001631
与实例81和82的制备类似，标题化合物通过使用3-甲基-6-(三氟甲基磺酰氧基)-3，4-二氢-1H-2，7-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物70h)i代替3-甲基-7-(三氟甲基磺酰氧基)-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物81a)进行制备。Boc保护的实例83(较快洗脱)和84(较慢洗脱)通过手性SFC分离(梯度：55％乙醇(0.1％NH3H2O)在CO2中，色谱柱：Daicel chiralpak AY 250×50mm，10μm)。
获得实例83(30mg)，为棕色固体。MS：计算499(MH+)，测量499(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.99(d，J＝1.6Hz，1H)，8.91(d，J＝1.6Hz，1H)，8.17(d，J＝8.3Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.60-4.08(m，8H)，4.06-3.37(m，9H)，3.19(br dd，J＝4.6，18.1Hz，1H)，2.96-2.79(m，3H)，1.50(d，J＝6.5Hz，3H)，1.35(d，J＝6.1Hz，3H)。
获得实例84(32mg)，为棕色固体。MS：计算499(MH+)，测量499(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.99(d，J＝1.7Hz，1H)，8.91(d，J＝1.7Hz，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.58-4.08(m，8H)，4.07-3.38(m，9H)，3.19(dd，J＝4.7，18.0Hz，1H)，2.96-2.80(m，3H)，1.50(d，J＝6.5Hz，3H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例85和实例86
8-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(8S)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈和8-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(8R)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002831261700001641
与实例81和82的制备类似，标题化合物通过使用1-甲基-6-(三氟甲基磺酰氧基)-3，4-二氢-1H-2，7-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物85c)代替3-甲基-7-(三氟甲基磺酰氧基)-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物81a)进行制备。Boc保护的实例85(较快洗脱)和86(较慢洗脱)通过手性SFC分离(梯度：60％异丙醇(0.1％NH3H2O)在CO2中，色谱柱：Daicel chiralpak AD 250×50m，10μm)。
获得实例85(49mg)，为黄色胶状物。MS：计算499(MH+)，测量499(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.01-8.85(m，2H)，8.20-8.11(m，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.61(q，J＝6.7Hz，1H)，4.55-4.24(m，3H)，4.21-3.91(m，3H)，3.80-3.35(m，9H)，3.30-3.23(m，1H)，3.20-3.00(m，2H)，2.91-2.77(m，2H)，1.70(d，J＝6.8Hz，3H)，1.34(d，J＝6.1Hz，3H)。
获得实例86(50mg)，为黄色胶状物。MS：计算499(MH+)，测量499(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.98(d，J＝1.8Hz，1H)，8.89(d，J＝1.8Hz，1H)，8.19-8.13(m，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.61(q，J＝6.6Hz，1H)，4.52-4.41(m，1H)，4.28(br d，J＝12.0Hz，2H)，4.24-3.92(m，3H)，3.82-3.34(m，9H)，3.30-3.24(m，1H)，3.18-3.02(m，2H)，2.91-2.78(m，2H)，1.70(d，J＝6.8Hz，3H)，1.34(d，J＝6.1Hz，3H)。
根据以下方案制备化合物85c：
Figure BDA0002831261700001651
步骤1：制备6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-2，7-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物85a)
在0℃下，向N-[2-[5-(1-hydr氧乙基)-2-甲氧基-4-吡啶基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物72g，3.40g，11.47mmol)、DIPEA(5.99mL，34.42mmol)在DCM(68mL)中的溶液加入甲磺酸酐(4.00g，22.95mmol)。在室温下搅拌18小时后，将反应用50mL水淬灭，用100mL DCM萃取三次。合并的有机层用80mL水洗涤两次，并用60mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱纯化，得到化合物85a(2.30mg)，为白色固体。MS：计算279(MH+)，测量279(MH+)。
步骤2：制备6-羟基-1-甲基-3，4-二氢-1H-2，7-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物85b)
将6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-2，7-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物85a，2.30g，8.26mmol)在氢溴酸(33％在AcOH中，24mL)中的溶液加热至100℃16小时。浓缩后，将残余物重新溶解于MeOH(36mL)中，并用aq.K2CO3调节至
Figure BDA0002831261700001662
然后加入二碳酸二叔丁酯(2.65g，12.16mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩后，残余物通过快速柱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到化合物85b(1.80g)，为黄色固体。MS：计算265(MH+)，测量265(MH+)。
步骤3：制备1-甲基-6-(三氟甲基磺酰氧基)-3，4-二氢-1H-2，7-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物85c)
在0℃下，向6-羟基-1-甲基-3，4-二氢-1H-2，7-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物85b，200mg，0.76mmol)在DCM(5mL)中的溶液逐滴加入2，6-二甲基吡啶(324mg，3.03mmol)和三氟甲烷磺酸酐(427mg，1.51mmol)。在0℃下搅拌1h后，将反应用冰水(20mL)淬灭，并用DCM(20mL)萃取两次。有机层用10ml 5％柠檬酸(水溶液)洗涤两次，再用盐水(10mL)洗涤一次，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物化合物85c(300mg)，为黄色胶状物，其无需纯化用于下一步。MS：计算397(MH+)，测量397(MH+)。
实例87和实例88
8-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈和8-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002831261700001661
与实例74和75的制备类似，标题化合物通过使用中间体C代替中间体A进行制备。Boc保护的实例87(较快洗脱)和88(较慢洗脱)通过手性SFC分离(梯度：40％异丙醇(0.1％NH3H2O)在CO2中，色谱柱：《Column_3》)。
获得实例87(21mg)，为深棕色固体。MS：计算499(MH+)，测量499(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.99(d，J＝1.7Hz，1H)，8.92(d，J＝1.8Hz，1H)，8.22-8.09(m，2H)，7.50(s，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，4.87-4.80(m，1H)，4.62-4.42(m，3H)，4.38-4.28(m，1H)，4.26-4.14(m，2H)，4.04-3.76(m，4H)，3.71-3.44(m，6H)，3.22-3.15(m，2H)，2.98-2.81(m，2H)，1.84(d，J＝7.1Hz，3H)，1.36(d，J＝6.1Hz，3H)。
获得实例88(22mg)，为深棕色固体。MS：计算499(MH+)，测量499(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.99(d，J＝1.8Hz，1H)，8.92(d，J＝1.7Hz，1H)，8.26-8.07(m，2H)，7.48(s，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，4.84(q，J＝7.0Hz，1H)，4.59-4.38(m，3H)，4.37-4.27(m，1H)，4.23-4.12(m，2H)，4.04-3.76(m，4H)，3.71-3.47(m，6H)，3.22-3.11(m，2H)，2.95-2.78(m，2H)，1.84(d，J＝7.0Hz，3H)，1.36(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例89
(2R，6S)-4-(8-甲氧基喹喔啉-5-基)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉
Figure BDA0002831261700001671
与实例1的制备类似，标题化合物通过使用7-氯-3，4-二氢-2，6-萘吡啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(CAS：1060816-50-3，供应商：Shanghai Hong-chuang Pharma Tech Co.，Ltd.)和中间体H代替2-溴-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯和中间体A，在Buchwald-Hartwig胺化反应中，用Pd2(dba)3、BINAP、t-BuONa取代RuPhos Pd G2，Cs2CO3。获得实例89(16mg)，为黄色胶状物。MS：计算490(MH+)，测量490(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.94(d，J＝1.8Hz，1H)，8.86(d，J＝1.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95-6.85(m，1H)，4.57-4.47(m，1H)，4.38(s，2H)，4.24-4.14(m，1H)，4.07(s，3H)，3.96-3.46(m，10H)，3.45-3.34(m，3H)，3.32-3.17(m，1H)，3.06(t，J＝6.2Hz，2H)，2.66(dt，J＝4.0，10.8Hz，2H)，1.33(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例90
2-甲基-8-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002831261700001681
与实例1的制备类似，标题化合物通过使用7-氯-3，4-二氢-2，6-萘吡啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(CAS：1060816-50-3，供应商：Shanghai Hong-chuang Pharma Tech Co.，Ltd.)和中间体I代替2-溴-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯和中间体A，在Buchwald-Hartwig胺化反应中，用Pd2(dba)3、BINAP、t-BuONa取代RuPhos Pd G2，Cs2CO3。获得实例90(22mg)，为黄色胶状物。MS：计算499(MH+)，测量499(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.81(s，1H)，8.11(s，1H)，8.01(d，J＝8.31Hz，1H)，7.17(d，J＝8.31Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.48(br t，J＝9.90Hz，1H)，4.38(s，2H)，4.25(br d，J＝11.74Hz，1H)，4.15(br dd，J＝10.51，1.71Hz，2H)，3.89(br s，3H)，3.68-3.35(m，9H)，3.04(t，J＝6.24Hz，2H)，2.89-2.78(m，2H)，2.76(s，3H)，1.33(d，J＝6.11Hz，3H)。
实例91
(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-4-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]吗啉
Figure BDA0002831261700001691
与实例1的制备类似，标题化合物通过使用7-氯-3，4-二氢-2，6-萘吡啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(CAS：1060816-50-3，供应商：Shanghai Hong-chuang Pharma Tech Co.，Ltd.)和中间体J代替2-溴-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯和中间体A，在Buchwald-Hartwig胺化反应中，用Pd2(dba)3、BINAP、t-BuONa取代RuPhos Pd G2，Cs2CO3。获得实例91(17mg)，为黄色胶状物。MS：计算528(MH+)，测量528(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02-8.86(m，2H)，8.19-8.05(m，2H)，7.29(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(s，1H)，5.05(s，2H)，4.75(br s，2H)，4.57-4.44(m，1H)，4.39(s，2H)，4.22-3.97(m，4H)，3.64-3.50(m，5H)，3.47-3.40(m，2H)，3.06(t，J＝6.2Hz，2H)，2.78(dt，J＝6.7，11.1Hz，2H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例92和实例93
(2R，6S)-2-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)-6-[[4-[(5R)-5-甲基-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉和(2R，6S)-2-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)-6-[[4-[(5S)-5-甲基-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉
Figure BDA0002831261700001692
与实例74和75的制备类似，标题化合物通过使用(2R，6S)-2-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)-6-(哌嗪-1-亚甲基)吗啉(化合物92a)代替5-[(2R，6S)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物31a)进行制备。Boc保护的实例92(较快洗脱)和93(较慢洗脱)通过手性SFC分离(梯度：35％乙醇(0.1％NH3H2O)在CO2中，色谱柱：Daicel chiralcelOJ-H 250×30mm，5μm)。
获得实例92(9mg)，为黄色胶状物。MS：计算488(MH+)，测量488(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.93-8.79(m，2H)，8.12(s，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.68-4.46(m，2H)，4.38-4.09(m，2H)，4.04-3.66(m，4H)，3.66-3.45(m，4H)，3.44-3.35(m，4H)，3.30-3.24(m，1H)，3.10-2.97(m，2H)，2.69(s，3H)，2.64(t，J＝10.8Hz，2H)，1.72(d，J＝7.0Hz，3H)，1.31(d，J＝6.2Hz，3H)。
获得实例93(8mg)，为黄色胶状物。MS：计算488(MH+)，测量488(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.89(s，1H)，8.83(d，J＝1.6Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.74-4.48(m，2H)，4.40-4.13(m，2H)，4.02-3.66(m，4H)，3.66-3.46(m，4H)，3.45-3.34(m，4H)，3.30-3.15(m，1H)，3.08-3.00(m，2H)，2.69(s，3H)，2.64(t，J＝10.9Hz，2H)，1.72(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31(d，J＝6.2Hz，3H)。
根据以下方案制备化合物92a：
Figure BDA0002831261700001701
步骤1：制备(2R，6S)-2-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)-6-(哌嗪-1-亚甲基)吗啉(化合物92a)
向哌嗪-1-羧酸苄酯(33mg，0.15mmol)和碳酸钾(35mg，0.25mmol)在ACN(3mL)中的溶液加入[(2R，6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体G，50mg，0.12mmol)。在85℃下搅拌1h后，将反应混合物过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱(EA/PE＝0至75％)纯化，得到苯甲基4-[[(2S，6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-羧酸苄酯(50mg)，为黄色固体，其复溶于MeOH(3mL)并加入Pd/C(10wt.％，20mg)。在室温下在H2气氛下搅拌2小时后，将混合物过滤并浓缩，得到化合物92a(50mg)，为胶状物，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS：计算342(MH+)，测量342(MH+)。
实例94和实例95
2，3-二氘代-8-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(8S)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈和2，3-二氘代-8-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(8R)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002831261700001711
与实例81和82的制备类似，标题化合物通过使用1-甲基-6-(三氟甲基磺酰氧基)-3，4-二氢-1H-2，7-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物85c)和中间体K代替3-甲基-7-(三氟甲基磺酰氧基)-3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-羧酸叔丁酯(化合物81a)和中间体C进行制备。Boc保护的实例94(较快洗脱)和95(较慢洗脱)通过手性SFC分离(梯度：40％异丙醇(0.1％NH3H2O)在CO2中，色谱柱：《Column_3》)。
获得实例94(25mg)，为黄色胶状物。MS：计算501(MH+)，测量501(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.22-8.14(m，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，4.68(q，J＝6.5Hz，1H)，4.58-4.36(m，3H)，4.35-4.27(m，1H)，4.23-4.13(m，2H)，4.05-3.73(m，3H)，3.72-3.62(m，3H)，3.56-3.42(m，5H)，3.30-3.24(m，1H)，2.88(dt，J＝10.7，12.7Hz，2H)，1.75(d，J＝6.8Hz，3H)，1.36(d，J＝6.2Hz，3H)。
获得实例95(26mg)，为黄色胶状物。MS：计算501(MH+)，测量501(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.22-8.14(m，2H)，7.35-7.27(m，2H)，4.69(q，J＝6.6Hz，1H)，4.60-4.36(m，3H)，4.35-4.28(m，1H)，4.23-4.13(m，2H)，4.03-3.75(m，3H)，3.72-3.62(m，3H)，3.57-3.42(m，5H)，3.30-3.25(m，1H)，2.94-2.82(m，2H)，1.76(d，J＝6.8Hz，3H)，1.37(d，J＝6.1Hz，3H)。
实例96和实例97
2，3-二氘-8-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈和2，3-二氘-8-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002831261700001721
与实例1的制备类似，标题化合物通过使用2-氯-5-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羧酸叔丁酯(化合物78a)和中间体K代替2-溴-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯和中间体A进行制备。Boc保护的实例96(较快洗脱)和97(较慢洗脱)通过手性SFC分离(梯度：45％乙醇在CO2中，色谱柱：《Column_3》)。
获得实例96(40mg)，为棕色固体。MS：计算487(MH+)，测量487(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，5.04(q，J＝6.7Hz，1H)，4.61-4.46(m，5H)，4.34-4.28(m，1H)，4.23-4.12(m，2H)，3.93-3.84(m，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.59-3.42(m，4H)，3.42-3.35(m，2H)，2.95-2.88(m，1H)，2.88-2.81(m，1H)，1.70(d，J＝6.7Hz，3H)，1.36(d，J＝6.2Hz，3H)。
获得实例97(41mg)，为棕色固体。MS：计算487(MH+)，测量487(MH+).1H NMR(400MHz，测量-d4)δ＝8.17(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.3Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，5.03(q，J＝6.8Hz，1H)，4.63-4.46(m，5H)，4.35-4.28(m，1H)，4.24-4.13(m，2H)，3.87(br d，J＝11.2Hz，1H)，3.80(br d，J＝12.0Hz，1H)，3.55-3.41(m，4H)，3.40-3.34(m，2H)，2.94-2.88(m，1H)，2.87-2.80(m，1H)，1.69(d，J＝6.7Hz，3H)，1.36(d，J＝6.1Hz，3H)。
实例98
2-氘-5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001731
实例99
2-二氘-5-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002831261700001732
与实例1的制备类似，标题化合物通过使用2-氯-5-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羧酸叔丁酯(化合物78a)和中间体C代替2-溴-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯和中间体A进行制备。Boc保护的实例98(较快洗脱)和99(较慢洗脱)通过手性SFC分离(梯度：45％乙醇在CO2中，色谱柱：《Column_3》)。
获得实例98(22mg)，为橙色固体。MS：计算485(MH+)，测量485(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.96(d，J＝8.7Hz，1H)，8.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，5.02(q，J＝7.0Hz，1H)，4.65-4.60(m，1H)，4.60-4.49(m，2H)，4.47(s，2H)，4.29-4.19(m，1H)，3.90-3.77(m，2H)，3.56-3.40(m，6H)，3.39-3.34(m，2H)，2.91-2.85(m，1H)，2.84-2.78(m，1H)，1.69(d，J＝6.7Hz，3H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)。
获得实例99(27mg)，为橙色固体。MS：计算485(MH+)，测量485(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.06(d，J＝8.7Hz，1H)，8.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，5.03(q，J＝6.4Hz，1H)，4.69-4.49(m，3H)，4.48(s，2H)，4.30-4.20(m，1H)，3.91-3.76(m，2H)，3.60-3.40(m，6H)，3.40-3.34(m，2H)，2.93-2.80(m，2H)，1.69(d，J＝6.7Hz，3H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例100
1-甲基-4-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]-1，8-萘啶-2-酮
Figure BDA0002831261700001741
与实例1的制备类似，标题化合物通过使用(5R)-2-氯-5-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羧酸叔丁酯(化合物100a)和中间体M代替2-溴-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯和中间体A进行制备。获得实例100(41mg)，为淡黄色固体。MS：计算490(MH+)，测量490(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.59-8.52(m，1H)，8.16(dd，J＝1.7，8.1Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝4.6，8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.92-4.83(m，1H)，4.47-4.27(m，4H)，4.03(ddd，J＝2.0，6.3，10.2Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.59-3.18(m，11H)，2.62-2.47(m，2H)，1.56(d，J＝6.7Hz，3H)，1.20(d，J＝6.2Hz，3H)。
化合物100a(较慢洗脱)和100b(较快洗脱)与化合物78a通过手性SFC分离(梯度：20％甲醇(0.1％NH3H2O)在CO2中，色谱柱：Daicel《Column_3》)。与实例63和64相似，通过de-Boc胺的相应MTPA酰胺的NMR证实了化合物100a和100b的结构。(The Assignment ofAbsolute Configuration by NMR.José Manuel Seco，Emilio
Figure BDA0002831261700001742
and RicardoRiguera，Chem.Rev.2004，104，17-117.)
Figure BDA0002831261700001751
实例101
1-乙基-4-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]-1，8-萘啶-2-酮
Figure BDA0002831261700001752
与实例100的制备类似，标题化合物通过使用中间体N代替中间体M进行制备。获得实例101(25mg)，为淡黄色固体。MS：计算504(MH+)，测量504(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.68(dd，J＝1.7，4.6Hz，1H)，8.29(dd，J＝1.7，8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝4.6，8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.20(s，1H)，5.01(q，J＝6.7Hz，1H)，4.57(q，J＝7.0Hz，2H)，4.51-4.41(m，3H)，4.15(ddd，J＝2.1，6.3，10.2Hz，1H)，3.91-3.34(m，12H)，2.76-2.58(m，2H)，1.68(d，J＝6.7Hz，3H)，1.36-1.26(m，6H)。
实例102
1-异丙基-4-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]-1，8-萘啶-2-酮
Figure BDA0002831261700001753
与实例100的制备类似，标题化合物通过使用中间体O代替中间体M进行制备。获得实例102(36mg)，为淡黄色固体。MS：计算518(MH+)，测量518(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.65(dd，J＝1.8，4.6Hz，1H)，8.26(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝4.6，8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，6.13(s，1H)，6.09-5.93(m，1H)，5.01(q，J＝6.6Hz，1H)，4.49-4.43(m，3H)，4.14(ddd，J＝2.3，6.2，10.2Hz，1H)，3.92-3.34(m，12H)，2.74-2.55(m，2H)，1.68(d，J＝6.8Hz，3H)，1.62(d，J＝7.0Hz，6H)，1.36-1.30(m，3H)。
实例103
1-甲基-4-[(2R，6S)-2-甲基-6-[[4-(5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]-1，8-萘啶-2-酮
Figure BDA0002831261700001761
与实例20的制备类似，标题化合物通过使用中间体M代替中间体A进行制备。获得实例103(6.5mg)，为淡黄色固体。MS：计算490(MH+)，测量490(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.54(dd，J＝1.7，4.6Hz，1H)，8.17(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.21(dd，J＝4.6，7.9Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.05(s，1H)，4.09-4.00(m，1H)，3.97-3.87(m，1H)，3.81(s，2H)，3.66(s，3H)，3.40-3.27(m，6H)，2.97(t，J＝6.0Hz，2H)，2.69-2.59(m，4H)，2.57-2.38(m，6H)，1.14(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例104
为了确定式(I)和(Ia)的化合物在HEK293-Blue-hTLR-7/8/9细胞测定中的活性，进行以下检测。
HEK293-Blue-hTLR-7细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-7细胞系购自InvivoGen(Cat.#：hkb-htlr7，SanDiego，California，USA)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB活化来研究人TLR7刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR7配体刺激HEK-Blue hTLR7细胞使NF-κB和AP-1活化以诱导SEAP。因此，在配体(诸如R848(Resiquimod))的刺激下孵育20小时，报告基因表达被TLR7拮抗剂降低。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(Cat.#：rep-qb1，Invivogen，San Diego，Ca，USA)在640nm波长下测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性，在碱性磷酸酶下该检测培养基变成紫色或蓝色。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco′s Modified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR7细胞以
Figure BDA0002831261700001771
个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在最终DMSO中以1％的最终稀释度添加20μL供试化合物和10μL的20uM R848，在37℃的CO2培养箱中进行20小时的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在
Figure BDA0002831261700001772
下读取吸光度。TLR7活化导致下游NF-κB活化的信号传导通路已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR7拮抗剂。
HEK293-Blue-hTLR-8细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-8细胞系购自InvivoGen(Cat.#：hkb-htlr8，SanDiego，California，USA)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB活化来研究人TLR8刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR8配体刺激HEK-Blue hTLR8细胞使NF-κB和AP-1活化以诱导SEAP。因此，在配体(诸如R848)的刺激下孵育20小时，报告基因表达被TLR8拮抗剂降低。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(Cat.#：rep-qb1，Invivogen，San Diego，Ca，USA)在640nm波长下测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性，在碱性磷酸酶下该检测培养基变成紫色或蓝色。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco′s Modified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR8细胞以
Figure BDA0002831261700001773
个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在最终DMSO中以1％的最终稀释度添加20μL供试化合物和10μL的60uM R848，在37℃的CO2培养箱中进行20小时的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在
Figure BDA0002831261700001782
下读取吸光度。TLR8活化导致下游NF-κB活化的信号传导通路已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR8拮抗剂。
HEK293-Blue-hTLR-9细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-9细胞系购自InvivoGen(Cat.#：hkb-htlr9，SanDiego，California，USA)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB活化来研究人TLR9刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR9配体刺激HEK-Blue hTLR9细胞使NF-κB和AP-1活化以诱导SEAP。因此，在配体(诸如ODN2006(Cat.#：tlrl-2006-1，Invivogen，San Diego，Califomia，USA))的刺激下孵育20小时，报告基因表达被TLR9拮抗剂降低。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(Cat.#：rep-qb1，Invivogen，San Diego，California，USA)在640nm波长下测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性，在碱性磷酸酶下该检测培养基变成紫色或蓝色。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco′s Modified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR9细胞以
Figure BDA0002831261700001783
个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在最终DMSO中以1％的最终稀释度添加20μL供试化合物和10μL的20uM ODN2006，在37℃的CO2培养箱中进行20小时的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在
Figure BDA0002831261700001784
下读取吸光度。TLR9活化导致下游NF-κB活化的信号传导通路已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR9拮抗剂。
式(I)或(Ia)的化合物具有人TLR7和/或TLR8抑制活性(IC50值)＜0.5μM。此外，某些化合物还具有人TLR9抑制活性＜0.5μM。表2显示了本发明化合物的活性数据。
表2.本发明化合物在HEK293-Blue-hTLR-7/8/9细胞测定中的活性
Figure BDA0002831261700001781
Figure BDA0002831261700001791
Figure BDA0002831261700001801
Figure BDA0002831261700001811
实例105
hERG通道抑制测定：
hERG通道抑制测定是一种高度灵敏的测量方法，可鉴定显示出与体内心脏毒性相关的hERG抑制作用的化合物。将hERG K+通道克隆到人体内，并在CHO(中国仓鼠卵巢)细胞系中稳定表达。CHOhERG细胞用于膜片钳(电压钳，全细胞)实验。电压模式刺激细胞活化hERG通道并传导IKhERG电流(hERG通道的快速延迟向外整流钾电流)。细胞稳定几分钟后，以0.1Hz(6bpm)的刺激频率记录IKhERG的振幅和动力学。此后，将供试化合物以递增浓度加入制剂中。对于每种浓度，均尝试达到稳态效果，通常在3-10min内达到此效果，然后再施加下一个最高浓度。记录IKhERG的振幅和动力学，并将其与对照值(取100％)进行比较。(参考文献：Redfern WS，Carlsson L，Davis AS，Lynch WG，MacKenzie I，Palethorpe S，Siegl PK，Strang I，Sullivan AT，Wallis R，Camm AJ，Hammond TG.2003；Relationships betweenpreclinical cardiac electrophysiology，clinical QT interval prolongation andtorsade de pointes for a broad range of drugs：evidence for a provisionalsafety margin in drug development.Cardiovasc.Res.58：32-45，Sanguinetti MC，Tristani-Firouzi M.2006；hERG potassium channels and cardiac arrhythmia.Nature440：463-469，Webster R，Leishman D，Walker D.2002；Towards a drug concentrationeffect relationship for QT prolongation and torsades depointes.Curr.Opin.Drug Discov.Devel.5：116-26)。
hERG的结果如表3所示。安全比(hERG IC20/EC50)＞30表示通过抑制TLR7/8/9通路与潜在的hERG相关心脏毒性来区分药理学的充分安全窗。根据hERG IC20/TLR7/8/9IC50的计算(以下作为评估hERG责任的早期选择性指标)，显然参比化合物ER-887258、ER-888285、ER-888286、R1和R2与本发明的化合物相比，具有更窄的安全窗。
表3.hERG和安全比结果
Figure BDA0002831261700001821
实例106
预期这些化合物具有最小DDI指标。因此，确定式(I)或(Ia)的化合物对CYP2D6的作用。
CYP抑制测定
这是一种高通量筛选试验，用于评估早期发现阶段人肝微粒体(HLM)中供试化合物对CYP2D6活性的可逆抑制。
表4.CYP抑制额定中使用的化学品和材料
Figure BDA0002831261700001822
Figure BDA0002831261700001831
程序
将供试化合物的10mM DMSO储备溶液在DMSO中稀释，以生成2mM中间储备溶液。将250nL中间储备溶液一式两份转移到3个单独的384孔微量滴定板(待测板)中。制备HLM和每种底物的混合物。然后将45μL HLM底物混合物转移到待测板的每个孔中并混合。阴性(溶剂)和阳性对照(CYP 2D6的标准抑制剂)包括在每个待测板中。将待测板在培养箱中温热至37℃放置10分钟。向每个培养孔中加入5μL预热的NADPH再生系统以开始反应。最终孵育体积为50μL。然后将测定板放回37℃的培养箱中。孵育10分钟后，通过添加50μL含内标(20ng/mL D3-右旋糖酐)的100％乙腈淬灭孵育物。收集上清液用于RapidFire/MS/MS分析。
使用RapidFire在线固相萃取/样品进样系统(Agilent)偶联API4000三重四极杆质谱仪(AB Sciex)进行样品分析。流动相由乙腈和补充0.1％甲酸的水组成。使用C4固相萃取柱体进行样品分离。MS检测在阳离子MRM模式下完成。
数据分析
使用RapidFire积分器软件(版本3.6.12009.12296)确定底物、代谢物和内标的峰面积。然后计算代谢物和内标(稳定标记的代谢物)的峰面积比(PAR)。然后定义每个实验的测量窗：
PAR(0％活性)＝含有浓缩抑制剂的所有孵育的平均PAR；
Par(100％活性)＝不包含抑制剂的所有孵育的平均PAR(DMSO对照)；
活性％(供试抑制剂)
＝[PAR(供试抑制剂)-PAR(0％活性)]/[PAR(100％活性)-PAR(0％活性)]；
抑制％(供试抑制剂)＝100-活性％(供试抑制剂)。
发现在上述测定中确定的本发明化合物对CYP2D6具有低CYP抑制作用。
表5.CYP对本发明化合物的CYP2D6抑制作用
Figure BDA0002831261700001841
Figure BDA0002831261700001851
ND：未检出；抑制百分比＜0：不抑制或弱抑制
实例107
人微粒体稳定性测定
人微粒体稳定性测定用于早期评估人肝微粒体中供试化合物的代谢稳定性。
将人肝微粒体(Cat.NO.：452117，Corning，USA；Cat.NO.：H2610，Xenotech，USA)在37℃下于100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中预孵育10分钟。通过添加NADPH再生系统来引发反应。最终的孵育混合物在100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中含1μM供试化合物、0.5mg/mL肝微粒体蛋白、1mM MgCl2、1mM NADP、1单位/mL异柠檬酸脱氢酶和6mM异柠檬酸。在37℃下孵育0、3、6、9、15和30分钟后，将300μL冷乙腈(包括内标)添加到100μL孵育混合物中以终止反应。沉淀和离心后，通过LC-MS/MS测定样品中残留的化合物量。还制备并分析了零和30分钟无NADPH再生系统的对照。通过上述测定进行检测，本发明的化合物显示出良好的人肝微粒体稳定性，结果示如下表6所示。
表6.人肝微粒体对本发明化合物的稳定性
Figure BDA0002831261700001861
Figure BDA0002831261700001871

Claims (24)

1.一种式(I)的化合物，
Figure FDA0002831261690000011
其中
R1是
Figure FDA0002831261690000012
Figure FDA0002831261690000013
Figure FDA0002831261690000014
其中R4是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素、硝基或氰基；R4a是H或氘；R4b是H、氘或C1-6烷基；R4c是C1-6烷基或C3-7环烷基；R5是H或卤素；
R2是1,2,3,4-四氢异喹啉基，其未被取代或被C1-6烷氧基、羟基或羟基C1-6烷基取代；
2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；
被羟基和C1-6烷基二取代的3,4-二氢-1H-异喹啉基；
4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；
4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基；
5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基；
5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基；
6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基；
被C1-6烷基取代的7,8-二氢-5H-1,6-萘啶基；或
异吲哚啉基，其未被取代或被羟基C1-6烷基或C1-6烷基取代；
R3是C1-6烷基；
L是1,4-二氮杂环庚烷基；羟基-1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(羟基C1-6烷基)哌嗪基；1,6-二氮杂螺[3.3]庚基；氨基氮杂环丁烷基；吡咯烷基氨基；或3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基；2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3,3-二甲基哌嗪基；3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛基；或5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基；
或其药学上可接受的盐。
2.一种式(I)的化合物，其中
R1是
Figure FDA0002831261690000031
Figure FDA0002831261690000032
其中R4是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或氰基；R4a是H或氘；R4b是H、氘或C1-6烷基；R4c是C1-6烷基或C3-7环烷基；R5是卤素；
R2是1,2,3,4-四氢异喹啉基，其未被取代或被C1-6烷氧基、羟基或羟基C1-6烷基取代；
2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；
被羟基和C1-6烷基二取代的3,4-二氢-1H-异喹啉基；
4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；
4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基；
5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基；
5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基；
6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基；
被C1-6烷基取代的7,8-二氢-5H-1,6-萘啶基；或
异吲哚啉基，其未被取代或被羟基C1-6烷基或C1-6烷基取代；
R3是C1-6烷基；
L是1,4-二氮杂环庚烷基；羟基-1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(羟基C1-6烷基)哌嗪基；1,6-二氮杂螺[3.3]庚基；氨基氮杂环丁烷基；吡咯烷基氨基；或3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基；2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3,3-二甲基哌嗪基；3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛基；或5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基；
或其药学上可接受的盐。
3.一种式(Ia)的化合物，
Figure FDA0002831261690000041
其中
R1是
Figure FDA0002831261690000042
Figure FDA0002831261690000043
其中R4是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或氰基；R4a是H或氘；R4b是H、氘或C1-6烷基；R4c是C1-6烷基或C3-7环烷基；R5是卤素；
R2是1,2,3,4-四氢异喹啉基，其未被取代或被C1-6烷氧基、羟基或羟基C1-6烷基取代；
2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；
被羟基和C1-6烷基二取代的3,4-二氢-1H-异喹啉基；
4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；
4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基；
5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基；
5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基；
5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基；
6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基；
被C1-6烷基取代的7,8-二氢-5H-1,6-萘啶基；或
异吲哚啉基，其未被取代或被羟基C1-6烷基或C1-6烷基取代；
R3是C1-6烷基；
L是1,4-二氮杂环庚烷基；羟基-1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(羟基C1-6烷基)哌嗪基；1,6-二氮杂螺[3.3]庚基；氨基氮杂环丁烷基；吡咯烷基氨基；或3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基；2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3,3-二甲基哌嗪基；3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛基；或5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求2或3所述的化合物，其特征在于，
R1是
Figure FDA0002831261690000061
Figure FDA0002831261690000062
其中R4是甲基、三氟甲基、甲氧基或氰基；R4a是H或氘；R4b是H、氘或甲基；R4c是甲基、乙基或异丙基；R5是氟；
R2是1-(羟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基；1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基；1-甲基异吲哚啉-5-基；2-(2-羟乙基)异吲哚啉-5-基；2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基；2-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；3-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-1-基；4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基；4-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基；4-羟基-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基；4-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基；5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2-基；5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-基；5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基；5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基；5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基；5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基；5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基；5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基；5-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基；5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基；6-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基；6-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基；7-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基；7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基；异吲哚啉-4-基；或异吲哚啉-5-基；
R3是甲基；
L是1,4-二氮杂环庚烷基；羟基-1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(羟甲基)哌嗪基；1,6-二氮杂螺[3.3]庚基；氨基氮杂环丁烷基；吡咯烷基氨基；或3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基；2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3,3-二甲基-哌嗪基；3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛基；或5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求2或3所述的化合物，其特征在于，
R1是
Figure FDA0002831261690000071
其中R4是氰基；R4a是H或氘；R4b是H或氘。
6.根据权利要求2、3或5所述的化合物，其特征在于，L是
Figure FDA0002831261690000072
Figure FDA0002831261690000081
Figure FDA0002831261690000082
其中Ra是H或羟基；Rb是H或羟基C1-6烷基；Rc是C1-6烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，L是
Figure FDA0002831261690000083
Figure FDA0002831261690000084
其中Ra是H；Rb是H或羟基C1-6烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，L是
Figure FDA0002831261690000085
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，R2是1,2,3,4-四氢异喹啉基，其未被取代或被羟基取代；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基；5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶基；或6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代。
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，R2是1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基；4-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基；5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基；5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基；5-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基；5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；或7-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，
R1是
Figure FDA0002831261690000091
其中R4是氰基；R4a是H或氘；R4b是H或氘；
R2是1,2,3,4-四氢异喹啉基，其未被取代或被羟基取代；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基；5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶基；或6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未被取代或被C1-6烷基取代；
R3是C1-6烷基；
L是
Figure FDA0002831261690000092
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，
R1是
Figure FDA0002831261690000093
其中R4是氰基；R4a是H或氘；R4b是H或氘；
R2是1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基；4-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基；5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基；5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基；5-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基；5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；或7-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基；
R3是甲基；
L是
Figure FDA0002831261690000101
或其药学上可接受的盐。
13.一种选自以下项的化合物：
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[(4-异吲哚啉-4-基哌嗪-1-基)甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[(3S)-3-(羟甲基)-4-异吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[(3R)-3-(羟甲基)-4-异吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[(4-异吲哚啉-5-基哌嗪-1-基)甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
7-[(2S,6R)-2-[[4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-(羟甲基)-4-异吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[-2-(羟甲基)-4-异吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(2-羟乙基)异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(4-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[1-(羟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(1-甲基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[(6R)-6-羟基-4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[(6S)-6-羟基-4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[1-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[9-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-(异吲哚啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[[1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[[1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[8-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[(4aR,7aR)-4-(5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-基)-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]甲基]-6-甲基吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
顺式-5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
反式-5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛-7-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3,3-二甲基-4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(4-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(4-羟基-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(3-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(7R)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(7S)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(7S)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(7R)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(6R)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(6S)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(8S)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(7S)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(7R)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(7S)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(7R)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(6R)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(6S)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(8S)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
(2R,6S)-4-(8-甲氧基喹喔啉-5-基)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉；
2-甲基-8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-4-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]吗啉；
(2R,6S)-2-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)-6-[[4-[(5R)-5-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉；
(2R,6S)-2-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)-6-[[4-[(5S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉；
2,3-二氘-8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(8S)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
2,3-二氘-8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
2,3-二氘-8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
2,3-二氘-8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
2-氘-5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
2-二氘-5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5S)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
1-甲基-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮；
1-异丙基-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[(5R)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮；和
1-甲基-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
14.一种用于制备根据权利要求1至11中任一项的化合物的方法，包括以下步骤中的任一项：
a)将式(IV)的化合物，
Figure FDA0002831261690000171
与式(VIII)的化合物在碱存在下偶联；
b)将式(XI)的化合物，
Figure FDA0002831261690000172
与式(VI)的化合物在催化剂和碱存在下进行Buchwald-Hartwig胺化；
其中步骤a)和b)中的所述碱是K2CO3、DIPEA或Cs2CO3；步骤b)中的所述催化剂是RuphosPd G2；LG是离去基团；R1、R3和L如权利要求1至12中任一项所定义。
15.根据权利要求1至13中任一项的化合物或药学上可接受的盐，用作治疗活性物质。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项的化合物和治疗惰性载体。
17.根据权利要求1至13中任一项的化合物在治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎中的用途。
18.根据权利要求1至13中任一项的化合物在制备用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的药物中的用途。
19.根据权利要求1至13中任一项的化合物作为TLR7或TLR8或TLR9拮抗剂的用途。
20.根据权利要求1至13中任一项的化合物作为TLR7和TLR8拮抗剂的用途。
21.根据权利要求1至13中任一项的化合物在制备用于TLR7和TLR8和TLR9拮抗剂的药物中的用途。
22.根据权利要求1至13中任一项的化合物或药学上可接受的盐，用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎。
23.根据权利要求1至13中任一项的化合物或药学上可接受的盐、对映体或非对映体，根据权利要求12的方法进行制备。
24.一种用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求1至13中任一项所定义的化合物。
CN201980039631.5A 2018-06-12 2019-06-11 用于治疗自身免疫性疾病的新型杂芳基杂环基化合物 Pending CN112313228A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2018/090783 2018-06-12
CN2018090783 2018-06-12
EP18193919.0 2018-09-12
EP18193919 2018-09-12
CN2019082889 2019-04-16
CNPCT/CN2019/082889 2019-04-16
PCT/EP2019/065091 WO2019238616A1 (en) 2018-06-12 2019-06-11 Novel heteroaryl heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112313228A true CN112313228A (zh) 2021-02-02

Family

ID=66794018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980039631.5A Pending CN112313228A (zh) 2018-06-12 2019-06-11 用于治疗自身免疫性疾病的新型杂芳基杂环基化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11713327B2 (zh)
EP (1) EP3807270B1 (zh)
JP (1) JP7434186B2 (zh)
CN (1) CN112313228A (zh)
TW (1) TW202016105A (zh)
WO (1) WO2019238616A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112673007A (zh) * 2018-09-11 2021-04-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的吡唑并吡啶胺化合物
CN117682980A (zh) * 2024-02-02 2024-03-12 济南悟通生物科技有限公司 一种2-乙酰基四氢吡啶的制备方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112584903A (zh) * 2018-07-23 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于自身免疫性疾病治疗的新型哌嗪化合物
EP3847169A1 (en) * 2018-09-04 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Benzothiazole compounds for the treatment of autoimmune diseases
US11548884B2 (en) 2018-09-06 2023-01-10 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic amidine compounds for the treatment of autoimmune disease
EP4192588A1 (en) * 2020-08-04 2023-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Imidazo[1,2-a]pyridine compounds for the treatment of autoimmune disease
EP4192822A1 (en) * 2020-08-04 2023-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Pyridinone compounds for the treatment of autoimmune disease
WO2022067462A1 (en) * 2020-09-29 2022-04-07 Beigene (Beijing) Co., Ltd. Process for preparing inhibitors of kras g12c
GB202212000D0 (en) * 2022-08-17 2022-09-28 Mironid Ltd Compounds and their use as PDE4 activators

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3057964T1 (sl) 2013-10-14 2020-03-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selektivno substituirane spojine kinolina
RU2671496C2 (ru) 2013-10-14 2018-11-01 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Производные 5-пиперидин-8-цианохинолина
SG10202001146PA (en) 2015-12-17 2020-03-30 Merck Patent Gmbh Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
MX2019000694A (es) 2016-07-30 2019-07-10 Squibb Bristol Myers Co Compuestos indol sustituidos con dimetoxifenilo como inhibidores de receptores tipo toll 7, 8 o 9 (tlr7, tlr8 o tlr9).
RU2758686C2 (ru) 2016-08-08 2021-11-01 Мерк Патент Гмбх Антагонисты tlr7/8 и их применение
HUE057254T2 (hu) 2016-09-09 2022-04-28 Novartis Ag Vegyületek és készítmények az endoszomális Toll-szerû receptorok inhibitoraiként
ES2902504T3 (es) 2016-09-09 2022-03-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol sustituidos con piridilo
CA3070171A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Merck Patent Gmbh Tlr7/8 antagonists and uses thereof
CN110997656B (zh) 2017-08-04 2023-04-14 百时美施贵宝公司 用作tlr7/8/9抑制剂的取代的吲哚化合物
US11130756B2 (en) 2017-08-04 2021-09-28 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]Triazolo[4,3-A]pyridinyl substituted indole compounds
WO2019099336A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole compounds
ES2927960T3 (es) 2017-12-15 2022-11-14 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol éter sustituidos
JP7289301B2 (ja) 2017-12-18 2023-06-09 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ４－アザインドール化合物
RU2020123151A (ru) 2017-12-19 2022-01-20 Мерк Патент Гмбх Антагонисты tlr7/8 и их применение
CA3085761A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Triazole n-linked carbamoylcyclohexyl acids as lpa antagonists
BR112020011979A2 (pt) 2017-12-19 2020-11-17 Bristol-Myers Squibb Company compostos de indol substituídos por amida úteis como inibidores de tlr
MX2020005462A (es) 2017-12-19 2020-09-07 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol sustituidos utiles como inhibidores de receptores tipo toll (tlr).
MX2020006014A (es) 2017-12-20 2020-08-17 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de diazaindol.
CA3085942A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Aryl and heteroaryl substituted indole compounds
ES2904676T3 (es) 2017-12-20 2022-04-05 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de amino indol útiles como inhibidores de TLR
JP2021507889A (ja) 2017-12-22 2021-02-25 ノバルティス アーゲー ピラゾロピペリジン誘導体の新規な使用
CN112119078A (zh) 2018-05-18 2020-12-22 诺华股份有限公司 Tlr7/tlr8抑制剂的晶型
US20210269451A1 (en) 2018-06-13 2021-09-02 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridinyl heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease
CN112638901A (zh) 2018-08-28 2021-04-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的新型吡咯烷基酰胺化合物
EP3847169A1 (en) 2018-09-04 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Benzothiazole compounds for the treatment of autoimmune diseases
US11548884B2 (en) 2018-09-06 2023-01-10 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic amidine compounds for the treatment of autoimmune disease
CN112654620B (zh) 2018-09-06 2023-08-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的新型吡唑并吡啶化合物
WO2020048605A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrrolidine amine compounds for the treatment of autoimmune disease
EP3849974A1 (en) 2018-09-11 2021-07-21 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyridine amine compounds for the treatment of autoimmune disease
EP3623369B1 (en) 2018-09-12 2023-10-25 F. Hoffmann-La Roche AG Novel morpholinyl amine compounds for the treatment of autoimmune disease
WO2020064792A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease
EP3877388B1 (en) 2018-11-09 2023-07-26 F. Hoffmann-La Roche AG 5-[6-[[3-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)azetidin-1-yl]methyl]morpholin-4-yl]quinoline-8-carbonitrile derivatives and similar compounds as tlr7-9 antagonists for treating systemic lupus erythematosus
EP4028125A1 (en) 2019-09-10 2022-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Novel quinoline compounds for the treatment of autoimmune disease
US20220395496A1 (en) 2019-09-16 2022-12-15 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidinyl amine compounds for the treatment of autoimmune disease
WO2021099406A1 (en) 2019-11-20 2021-05-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro(isobenzofuranazetidine) compounds for the treatment of autoimmune disease

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112673007A (zh) * 2018-09-11 2021-04-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的吡唑并吡啶胺化合物
CN117682980A (zh) * 2024-02-02 2024-03-12 济南悟通生物科技有限公司 一种2-乙酰基四氢吡啶的制备方法
CN117682980B (zh) * 2024-02-02 2024-05-10 济南悟通生物科技有限公司 一种2-乙酰基四氢吡啶的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021526535A (ja) 2021-10-07
EP3807270A1 (en) 2021-04-21
US20210300947A1 (en) 2021-09-30
JP7434186B2 (ja) 2024-02-20
EP3807270C0 (en) 2023-09-13
WO2019238616A1 (en) 2019-12-19
US11713327B2 (en) 2023-08-01
TW202016105A (zh) 2020-05-01
EP3807270B1 (en) 2023-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112313228A (zh) 用于治疗自身免疫性疾病的新型杂芳基杂环基化合物
CN111511738B (zh) 杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用
TW202144349A (zh) 作為ｋｒａｓ抑制劑的雜環化合物的製備及其應用方法
CN115413275A (zh) 取代的1,1,-联苯化合物及其使用方法
AU2019280728A1 (en) Tetrahydro-1 H-pyrazino[2,1 -ajisoindolylquinoline compounds for the treatment of autoimmune disease
JP2022527588A (ja) 自己免疫疾患の治療のためのヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン化合物
TW202031650A (zh) 用於治療自體免疫疾病之吡唑化合物
CN114302886A (zh) 三唑并哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
EP3623369B1 (en) Novel morpholinyl amine compounds for the treatment of autoimmune disease
JP7504898B2 (ja) 二環式エーテルｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤
EP4061821A1 (en) Spiro(isobenzofuranazetidine) compounds for the treatment of autoimmune disease
WO2021099284A1 (en) Hydro-1h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine compounds for the treatment of autoimmune disease
US20230339970A1 (en) Casein kinase 1 delta modulators
EP4061814A1 (en) Triazatricycle compounds for the treatment of autoimmune disease
CN114599652B (zh) 用于治疗自身免疫性疾病的氢吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂䓬化合物
CN114728987B (zh) 用于治疗自身免疫性疾病的1,8-萘啶-2-酮化合物
JP2023503165A (ja) 自己免疫疾患の処置のための１，８－ナフチリジン－２－オン化合物
AU2022244189A1 (en) Tetrahydrothieno pyridine derivatives as ddrs inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40039183

Country of ref document: HK