JP7287967B2 - Tlr阻害剤として有効なアミノインドール化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年12月20日に出願された米国仮特許出願第62/608032号に対する優先権を主張し、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
本発明は、一般にToll様受容体7、8、または9(TLR7、TLR8、TLR9)またはその組み合わせを介したシグナル伝達の阻害剤として有効なアミノインドール化合物に関するものである。本発明はアミノインドール化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。さらに本発明は、TLR調節に関わる病状(例えば炎症性疾患および自己免疫性疾患)の治療に有効な、少なくとも本発明に記載の1つの化合物を含む医薬組成物、および哺乳類におけるTLRの活性を阻害する方法に関連するものである。
本発明の第1態様は、少なくとも1つの式(I):
Gは、
(i)
(v)以下から選択される10員のヘテロ環:
各R2は独立して、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノオキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または-C(O)(チアゾリル)であり;
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはフェニルであり;
各R2bは独立して、H、ハロゲン、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRx、または-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり;
R2cは、R2aまたはR2bであり;
R2dは、R2aまたはR2bであるが;但し、R2cおよびR2dの一方がR2aであり、R2cおよびR2dのもう一方がR2bであり;
各R5は独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、または-OCH3であり;
R7は、
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2、または-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2であるか;または
(ii)-NRx(CH2)2-3NRyRy、-NRx(メチルピペリジニル)、-NRx(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、およびピペラジニル(かかる基は、C1-4アルキル、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニル、およびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される)から選択される1つの置換基で置換された、C3-6シクロアルキルであり;
R7aは、C1-3アルキル、-NH2、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)および-OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0~1個の置換基、および-CH3から選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはピロリルであり;
R7bは、
(i)C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d、または-OR7dであるか;または
(ii)それぞれ0~1個のR8a、および0~3個のR8bで置換された、アゼパニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり;
各R7cは独立して、F、Cl、-CN、C1-2アルキル、-CF3、または-CH2CNであり;
R7dは、C1-3アルキル、-NRxRx、-C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)、および-OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0~1個の置換基、および-CH3から選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり;
R8は、HまたはC1-3アルキルであり;
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0~1個のR7b、および0~2個のR7cで置換され;
R8aは、-OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-C(O)(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)1-3(メチルフェニル)、-(CH2)1-3(ピロリジニル)、-(CH2)1-3(メチルピラゾリル)、-(CH2)1-3(チオフェニル)、-NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり;
各R8bは独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、または-CF3であり;
Rvは、H、C1-2アルキル、またはC1-2フルオロアルキルであり;
各Rxは独立して、Hまたは-CH3であり;
各Ryは独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
nは、0、1、または2であり;および
pは、0、1、2、3、または4である]
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
[式中、
Gは、
R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R5、R7、R8、n、およびpは第1態様で定義される]
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、
R2aは、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、またはフェニルであり;および
各R2bは独立して、H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CH2、または-CH=CH(C3-6シクロアルキル)である化合物を包含する。
また、この実施態様は、
R2aは、-CH3であり;および
各R2bは独立して、H、Cl、または-CH3である化合物を包含する。
[式中、
Gは、
R1、R2、R2a、R2b、R5、R7、R8、n、およびpは第1態様で定義される]
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
R1は、-CH3、-CH2CH3、または-CH(CH3)2であり;
各R2は独立して、Cl、-CH3、または-OCH3であり;
R2aは、-CH3であり;
各R2bは独立して、H、Cl、または-CH3であり;
R7は、
(i)-CH2(イソプロピルアザスピロ[3.5]ノナニル)、-CH2(メチルピロリジニル)、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2、-C(O)CH(NH2)(シクロヘキシル)、-C(O)CH(NH2)(フェニル)、-C(O)(アミノシクロヘキシル)、-C(O)(モルホリニル)、-C(O)(ピロリジニル)、ペンタメチルピペリジニル、メチルピペリジニル-ピペリジニル、メチルピロリジニル-ピロリジニル、またはフェニル(かかる基は、-OCH2CH2(ピロリジニル)または-OCH2CH2NHCH2CH3で置換される)であるか;または
(ii)-NRx(CH2)2-3N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCH3、-NH(メチルピペリジニル)、-NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、またはピペラジニル(かかる基は、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(O)CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、シクロペンチル、ピリジニル、またはメチルピペリジニルで置換される)で置換されたシクロヘキシルであり;
R8は、H、-CH3または-CH2CH3であるか;または
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、およびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0~1個のR7b、および0~2個のR7cで置換され;
R7bは、
(i)-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2CH2N(CH3)2、-NRxRx、-NHCH2CH2NH(CH3)、-NHCH2CH2N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2NH2、-NRxCH2CH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2N(CH3)2、-CH2(フェニル)、-CH2(メチルピラゾリル)、-CH2CH2(ピロリジニル)、-NH(メチルピペリジニル)、-NH(イソプロピルピペリジニル)、-NH(ペンタメチルピペリジニル)、-NH(アセチルピペリジニル)、-NHCH2CH2(モルホリニル)、-O(ピペリジニル)、-O(メチルピペリジニル)、-O(エチルピペリジニル)、-O(イソプロピルピペリジニル)、または-O(ピペリジニル)-(テトラメチルピペリジニル)であるか;または
(ii)それぞれ0~1個のR8a、および0~3個のR8bで置換された、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり;
各R7cは独立して、-CH3または-CH2CNであり;
R8aは、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CF3、-C(O)CH3、-CH2(シクロプロピル)、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、-CH2(メチルピラゾリル)、-CH2(チオフェニル)、-NRxRx、シクロペンチル、メチルピペリジニル、またはピリジニルであり;
各R8bは、-CH3であり;
各R5は独立して、-CH3または-CH(CH3)2であり;
各Rxは独立して、Hまたは-CH3であり;
nは、0または1であり;および
pは、0、1、2、または3である化合物を包含する。
[式中、
R1は、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、または-C(O)O(C1-3アルキル)であり;および
G、R5、R7、R8、およびnは第1態様で定義される]
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
R1は、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、または-C(O)O(C1-2アルキル)である化合物を包含する。
また、この実施態様は、
R1は、-CH3、-CH2CH3、または-CH(CH3)2である化合物を包含する。
[式中、
各R2は独立して、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-OCH2OH、-(CH2)0-2O(C1-4アルキル)、C1-2フルオロアルコキシ、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-2アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-S(O)2(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノオキサジアゾリル、イミダゾリル、またはトリアゾリルであり;および
G、R1、R5、R7、R8、Rx、Ry、n、およびpは第1態様で定義される]
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
各R2は独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-4アルコキシ、-NRyRy、-C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-4アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-S(O)2(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、フェニル、またはジメチルピラゾリルである化合物を包含する。
また、この実施態様は、
各R2は独立して、Cl、-CH3、または-OCH3である化合物を包含する。
さらに、この実施態様は
各R2は独立して、Cl、-CH3、または-OCH3であり;および
pは、0、1、2、または3である化合物を包含する。
[式中、
R7は、-CH2R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)R7a、またはR7aであり;
R8は、HまたはC1-3アルキルであり;および
G、R1、R5、R7a、およびnは第1態様の化合物で定義される]
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
R7は、-CH2R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)R7a、またはR7aである化合物を包含する。
また、この実施態様は、
R7は、-CH2(イソプロピルアザスピロ[3.5]ノナニル)、-CH2(メチルピロリジニル)、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2、-C(O)CH(NH2)(シクロヘキシル)、-C(O)CH(NH2)(フェニル)、-C(O)(アミノシクロヘキシル)、-C(O)(モルホリニル)、-C(O)(ピロリジニル)、ペンタメチルピペリジニル、メチルピペリジニル-ピペリジニル、メチルピロリジニル-ピロリジニル、またはフェニル(かかる基は、-OCH2CH2(ピロリジニル)または-OCH2CH2NHCH2CH3で置換される)であり;および
R8は、HまたはC1-2アルキルである化合物を包含する。
[式中、
R7は、-NRx(CH2)2-3NRyRy、-NRx(メチルピペリジニル)、-NRx(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、およびピペラジニル(かかる基は、C1-4アルキル、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニル、およびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される)から選択される1つの置換基で置換された、C3-6シクロアルキルであり;
R8は、HまたはC1-3アルキルであり;および
G、R1、R5、Rx、Ry、およびnは第1態様で定義される]
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NH(CH2)2-3NHCH3、-NH(メチルピペリジニル)、-NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、およびピペラジニル(かかる基は、C1-4アルキル、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニル、およびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される)から選択される1つの置換基で置換された、C3-6シクロアルキルである化合物を包含する。
また、この実施態様は、
R8は、-NRx(CH2)2-3N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCH3、-NH(メチルピペリジニル)、-NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、またはピペラジニル(かかる基は、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(O)CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、シクロペンチル、ピリジニル、またはメチルピペリジニルで置換される)で置換されたシクロヘキシルであり;および
R8は、HまたはC1-2アルキルである化合物を包含する。
[式中、
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0~1個のR7b、および0~2個のR7cで置換され;および
G、R1、R5、R7b、R7c、およびnは第1態様で定義される]
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、およびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0~1個のR7b、および0~2個のR7cで置換される化合物を包含する。
また、この実施態様は、
R7bは、
(i)-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2CH2N(CH3)2、-NRxRx、-NHCH2CH2NH(CH3)、-NHCH2CH2N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2NH2、-NRxCH2CH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2N(CH3)2、-CH2(フェニル)、-CH2(メチルピラゾリル)、-CH2CH2(ピロリジニル)、-NH(メチルピペリジニル)、-NH(イソプロピルピペリジニル)、-NH(ペンタメチルピペリジニル)、-NH(アセチルピペリジニル)、-NHCH2CH2(モルホリニル)、-O(ピペリジニル)、-O(メチルピペリジニル)、-O(エチルピペリジニル)、-O(イソプロピルピペリジニル)、または-O(ピペリジニル)-(テトラメチルピペリジニル)であるか;または
(ii)それぞれ0~1個のR8a、および0~3個のR8bで置換された、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり;および
各R7cは独立して、-CH3または-CH2CNであり;および
Rx、R8a、およびR8bは第1態様で定義される化合物を包含する。
[式中、
R7bは、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)0-3NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-N(CH3)CH2CH2NH2、-O(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NRxR7d、-NRx(CH2)1-2R7d、または-OR7dであり;および
G、R1、R5、R7、R8、R7d、Rx、およびnは第1態様で定義される]
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
R7bは、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)0-3NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-N(CH3)CH2CH2NH2、-O(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d、または-OR7dである化合物を包含する。
また、この実施態様は、
R7bは、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2CH2N(CH3)2、-NRxRx、-NHCH2CH2NH(CH3)、-NHCH2CH2N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2NH2、-NRxCH2CH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2N(CH3)2、-CH2(フェニル)、-CH2(メチルピラゾリル)、-CH2CH2(ピロリジニル)、-NH(メチルピペリジニル)、-NH(イソプロピルピペリジニル)、-NH(ペンタメチルピペリジニル)、-NH(アセチルピペリジニル)、-NHCH2CH2(モルホリニル)、-O(ピペリジニル)、-O(メチルピペリジニル)、-O(エチルピペリジニル)、-O(イソプロピルピペリジニル)、または-O(ピペリジニル)-(テトラメチルピペリジニル)である化合物を包含する。
[式中、
R7bは、それぞれ0~1個のR8a、および0~3個のR8bで置換された、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり;
各R7cは独立して、F、Cl、-CN、C1-2アルキル、-CF3、または-CH2CNであり;および
G、R1、R5、R7、R8、およびnは第1態様で定義される]
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
R7bは、それぞれ0~1個のR8a、および0~3個のR8bで置換された、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり;
R8aは、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)1-2(メチルフェニル)、-(CH2)1-3(ピロリジニル)、-(CH2)1-2(メチルピラゾリル)、-(CH2)1-2(チオフェニル)、-NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニル、またはピリジニルであり;
各R8bは独立して、Fまたは-CH3であり;および
各Rxは独立して、Hまたは-CH3である化合物を包含する。
また、この実施態様は、
R7bは、それぞれ0~1個のR8a、および0~3個のR8bで置換された、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルである化合物を包含する。
[式中、
各R5は独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、-CF3、または-OCH3であり;
nは、0、1、または2であり;および
G、R1、R7、R8、およびnは、第1態様で定義される]
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
各R5は独立して、F、Cl、C1-3アルキル、-CF3、または-OCH3である化合物を包含する。
また、この実施態様は、
各R5は独立して、-CH3または-CH(CH3)2である化合物を包含する。
この実施態様はまた、
nは、0または1である化合物を包含する。
(R)-N-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (9);
(S)-N-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (10);
2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アセトアミド (11);
4-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド (12);
N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (13);
(R)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ペンタンアミド (14);
N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリン-2-カルボキサミド (15);
(R)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-メチルペンタンアミド (16);
(2R,3R)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-メチルペンタンアミド (17);
(S)-2-アミノ-N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)スクシンアミド (18);
(R)-2-アミノ-N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)スクシンアミド (19);
(S)-2,5-ジアミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ペンタンアミド (20);
(1R,2S)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド (21);
(R)-2-アミノ-N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ペンタンジアミド (22);
(S)-2,6-ジアミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ヘキサンアミド (23);
(S)-4-アミノ-5-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アミノ)-5-オキソペンタン酸 (24);
(S)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-2-フェニルアセトアミド (25);
(S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アセトアミド (26);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N,3-ジエチル-N-(1'-メチル-1,4'-ビピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン (28);
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-(メチルアミノ)エチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (30-31);
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (32-33);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (34);
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン (35);
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル) シクロヘキサン-1,4-ジアミン (36-37);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル) シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (38-39);
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (40-41);
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(3-(ジメチルアミノ) プロピル)-N4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン (42-43);
1-(4-(4-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アミノ) シクロヘキシル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (44-45);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (46);
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-モルホリノエチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (47-48);
N-(4-(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル) シクロヘキシル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (49-50);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (51-53);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (54);
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(3-モルホリノプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (55-56);
N-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル) シクロヘキシル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (57-58);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (59-60);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (61-62);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル) シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (63-64);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (65-66);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル) シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (67);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン (103);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-メチル-N-((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-5-アミン (104);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(2-(エチルアミノ)エトキシ)フェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (105);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ) フェニル)-1H-インドール-5-アミン (106);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-((7-イソプロピル-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)メチル)-1H-インドール-5-アミン (124)であるか;または
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(1'-メチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール-5-アミン (125)
で示される式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-3-((2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)ピロリジン-2-オン (1);
3-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン (2);
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-2-オン (3-4);
1-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (5-6);
3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン (7);
1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン (8);
1-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン (27);
5-(3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (29);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(2,2,6,6-テトラメチル-1l2-ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (68);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (69);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (70);
2-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン (71);
N1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N2-メチルエタン-1,2-ジアミン (72);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (73);
4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)モルホリン (74);
N1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (75);
N1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン (76-77);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール (78);
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペリジン-4-アミン (79);
4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリン (80);
N1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N1,N3,N3-トリメチルプロパン-1,3-ジアミン (81);
1-(4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (82);
1'-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-アミン (83);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール (84);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (85);
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(2-モルホリノエチル)ピペリジン-4-アミン (86);
5-(4-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (87);
1-(4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタン-1-オン (88);
1-(4-((1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル) エタン-1-オン (89);
5-(4-(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (90);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール (91);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (92);
5-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (93);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (94);
N-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-アミン (95);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル)-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-1H-インドール (96);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-1H-インドール (97);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-(チオフェン-3-イルメチル)-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-1H-インドール (98);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (99);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (100);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (101);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (102);
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1,4-ジアゼパン-5-オン (107);
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン (108);
2-(4-アミノ-1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)アセトニトリル (109);
2-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール (110);
3-クロロ-5-(5-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,4-ジメチル-1l4,2l5-ピリジン-2-オン (111);
2-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-(メチルアミノ)ピペリジン-4-イル)アセトニトリル (112);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(2-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (113);
2-((1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン (114);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (115);
1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン (116);
4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)モルホリン (117);
6-ベンジル-1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン (118);
1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (119);
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン (120);
5-(4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (121);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルアゼパン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (122);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (123);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール・TFA (126);
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタナミン (127);
4-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (128);
2-(2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)-3-エチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (129);
4-(3-イソプロピル-6-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (130);
5-([4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール (131);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (132);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (133);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (134);
6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン (135);
2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン (136);
2-(4-(3-エチル-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (137);
2-(4-(3-イソプロピル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (138);
3-エチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (139);
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (140);
4-(3-メチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (141);
3-エチル-5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (142);
3-エチル-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (143);
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (144);
4-(5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (145);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(ペント-4-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (146);
3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (147);
3-エチル-5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール (148);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (149);
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (150);
4-(5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (151);
3-エチル-5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (152);
3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール (153);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (154);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール (155);
2-(2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)-3-エチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (156);
4-(3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (157);
4-(5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (158);
4-(3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (159);
3-エチル-5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール (160);
3-エチル-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-(4-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (161);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (162);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (163);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール (164);
4-(3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (165);
4-(3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (166);
4-(3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (167-168);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (169);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール (170);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(4-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (171);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(2,2-ジメチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-エチル-1H-インドール (172);
2-(2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)-3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (173-174);
4-(3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-6-メチル-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (175);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (176);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (177);
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (178);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-インドール (179);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-インドール (180);
3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-9-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(181);
3-エチル-5-(4-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (182);
3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(183);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (184);
4-(3-エチル-5-(4-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (185);
3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(186);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (187);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-((1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (188);
3-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル)-9-(3-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(189);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-((1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール (190);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (191);
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペリジン-4-アミン (192)であるか;または
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-((2',2',6',6'-テトラメチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (193)
で示される式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。明瞭にするために、別の実施態様の文脈の前後に記載される本発明のある特徴を、組み合わせて1つの実施態様を形成してもよいと理解される。逆にまた、簡潔にするために単一の実施態様の文脈に記載される本発明の種々の特徴を、組み合わせてそのサブコンビネーションを形成してもよい。ここで例示または好適として特定される実施態様は、実例を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991);および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
ヒト免疫系は、感染、疾患または死亡の原因となり得る微生物、ウイルスおよび寄生生物から体を守るために進化してきた。複雑な制御機構は、免疫系の種々の細胞成分が、個体に永続的または顕著な損傷をもたらすことなく、外来物質または生物を標的とすることを確実にする。開始事象は現時点では十分に理解されていないが、自己免疫性疾患状態において、免疫系はその炎症性応答を罹患個体のターゲット臓器に向けさせる。種々の自己免疫性疾患は、罹患した主なまたは最初の標的臓器または組織により一般に特徴付けられ、例えば、関節リウマチにおける場合の関節、橋本甲状腺炎の場合の甲状腺、多発性硬化症の場合の中枢神経系、I型糖尿病の場合の膵臓および炎症性腸疾患の場合の腸などである。
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の、多くの方法によって製造することができる。本発明の化合物は下記に記載の方法を、有機合成化学の技術において公知の合成方法を共に用いて、または該当業者に評価されているそれらの類似合成方法を用いて合成出来る。好ましい方法としてはこれらに限定されないが、下記に記載の方法が挙げられる。本明細書で引用する全ての参照はその参照内容により援用される。
QC-ACN-AA-XB: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV (220 nm)
5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール
5-ブロモ-2-ヨード-3-イソプロピル-1H-インドール
5-ブロモ-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール
3-ブロモ-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
2,4-ジブロモ-N-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド(0.28 g, 0.568 mmol)/DCM(10 mL)溶液に50% NaOH水溶液(0.091 g, 2.271 mmol)を滴下して加えた。該混合物を周囲温度で2時間撹拌した。該反応を氷水(50 mL)でクエンチした。該反応物質をDCM(2 X 50 mL)で抽出した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製生成物を得た。該粗製物質はカラムクロマトグラフィー(24g シリカカラム)を用いて精製した。生成物を60-80% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮して3-ブロモ-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン(0.15 g, 0.364 mmol, 64 % 収率)を黄色固体として得た。 LCMS 保持時間:2.38分[D]. MS m/z: 412.2 (M+2H).
1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-3-((2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)ピロリジン-2-オン(1)および
3-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン(2)
実施例1: LCMS 保持時間:1.25分[C1]. MS m/z: 406.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.83 (s, 1H), 8.94 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.95-7.84 (m, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.53-7.23 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 3H), 3.54 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.96-2.90 (m, 6H), 2.88-2.83 (m, 3H), 2.48 (d, J=10.3 Hz, 2H), 1.72 (dd, J=7.1, 5.4 Hz, 6H).
実施例2: LCMS 保持時間:1.32分[C1]. MS m/z: 406.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.96 (s, 1H), 9.00 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (br. s., 2H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.58-7.30 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 3H), 3.71 (dt, J=14.0, 7.1 Hz, 2H), 3.38 (br. s., 4H), 3.02-2.97 (m, 3H), 2.93 (br. s., 3H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.54-2.44 (m, 2H), 1.73 (dd, J=7.1, 2.7 Hz, 6H).
1-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン(5-6)
1-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-(ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン(0.095 g, 0.220 mmol)およびアセトン(0.048 mL, 0.660 mmol)/メタノール(4 mL)溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(0.077 mL, 0.264 mmol)を滴下して加えた。得られた薄黄色溶液を窒素雰囲気下25℃で4時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.014 g, 0.220 mmol)を加え、混合物を周囲温度で12時間撹拌した。該反応物質を水(10 mL)でクエンチし、DCM(2 X 10 mL)で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製サンプルはキラルHPLCクロマトグラフィー(カラム: Luxセルロース-4 (250 X 4.6)mm; 5μm; 注入量: 10; 共溶媒: 0.2% DEA/メタノール)を用いて精製し、1-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン(0.012 g, 12%, キラル流出時間: 5.72)を淡黄色固体として、および1-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン(0.011 g, 11%, キラル流出時間: 11.97)を淡黄色固体として得た。
実施例5: LCMS 保持時間:1.62分[E]. MS m/z: 474.4 (M+H). キラル流出時間: 5.72分 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.18 (s, 1H), 7.95 (s., 1H), 7.34 (s, 2H), 7.16 (s, 2H), 3.78-3.52 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.87 (m, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.59-2.53 (m, 6), 2.33 (s, 1H),2.07 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 6H), 0.97- 0.95(m, 6H)
実施例6: LCMS 保持時間:1.62分[E]. MS m/z: 474.4 (M+H). キラル流出時間: 11.97分 1H NMR (400M Hz, DMSO-d6) δ ppm 11.18 (s, 1H), 7.95 (s., 1H), 7.34 (s, 2H), 7.16 (s, 2H), 3.78-3.52 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.87 (m, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.59-2.53 (m, 6), 2.33 (s, 1H),2.07 (s, 2H), 1.79 (m, 2H) , 1.42-1.39 (m, 6H), 0.97- 0.95(m, 6H).
3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-オキソピロリジン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.04 g, 0.083 mmol)、2-(ジメチルアミノ)エタノール(0.022 g, 0.249 mmol)およびK2CO3(0.011 g, 0.083 mmol)/アセトニトリル(2 mL)溶液を室温で12時間撹拌した。該反応を水(10 mL)でクエンチし、反応混合物を酢酸エチル(3 X 10 mL)で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。該粗製物質は分取LCMS(条件: Waters Xbridge C18; 19x150 mm, 5μm;ガードカラム: Waters XBridge C18, 19x10mM, 5μm; 移動相 A: 5:95 メタノール:水(10mM NH4OAc含有); 移動相 B: 95:5 メタノール:水(10mM NH4OAc含有); グラジエント:15-65%Bで25分かけて溶出後、続いて65%Bで10分溶出し、100%Bで5分間溶出; 流速:15 mL/分)を用いて精製した。フラクションを回収し、濃縮し、凍結乾燥して3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン(11.1 mg, 32 %)を淡黄色固体として得た。LCMS 保持時間:1.27分[E]. MS m/z: 421.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 8.82 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 5.17 (t, J=9.7 Hz, 1H), 4.25-4.13 (m, 4H), 4.05-4.00 (m, 3H), 3.55 (s, 4H), 2.82 (s, 4H), 1.84 (s, 2H), 1.70 (dd, J=7.0, 4.3 Hz, 6H).
1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン
(R)-N-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(R)-tert-ブチル3-((3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.03 g, 0.061 mmol)/DCM(2 mL)溶液に、4M 塩酸/ジオキサン(0.090 mL, 0.368 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。該反応物質を濃縮して粗製生成物を得た。該生成物は分取LCMS(条件: Waters Xbridge C18,19x150 mm, 5μm; ガードカラム: Waters XBridge C18,19 x 10 mm, 5μm; 移動相 A: 5:95 メタノール:水(10mM NH4OAc含有); 移動相 B : 95:5 メタノール:水(10mM NH4OAc含有); グラジエント: 15-65%Bで25分かけて溶出後、続いて65%Bで10分間溶出し、100%Bで5分間溶出; 流速:15mL/分)を用いて精製した。フラクションを回収し、濃縮し、凍結乾燥して、(R)-N-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(4.5 mg, 19 %)を淡黄色固体として得た。 LCMS 保持時間:1.14分[C1]. MS m/z: 389.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.80 (br. s., 1H), 11.27 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.65-8.56 (m, 1H), 8.26 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.22 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.27-3.14 (m, 4H), 2.89 (s, 1H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.51-1.39 (m, 6H).
(S)-N-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N,3-ジエチル-N-(1'-メチル-1,4'-ビピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N,3-ジエチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン2,2,2-トリフルオロアセテート(0.025 g)にDMF(1.0 mL)、TEA(0.035 mL, 0.250 mmol)、酢酸(0.01 mL)および1-メチルピペリジン-4-オン(0.017 g, 0.150 mmol)を加えた。続いて15分間室温で撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(9.43 mg, 0.150 mmol)を加え、混合物を14時間撹拌した。MeOH(0.5 mL)を加え、混合物を窒素雰囲気下で濃縮した。この残渣をDMF(2.0 mL)に希釈し、シリンジフィルターを介して濾過し、分取HPLCを用いて精製し、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N,3-ジエチル-N-(1'-メチル-1,4'-ビピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミンを得た。 HPLC 保持時間:1.46分[メソッドC]. MS m/z: 505.4(M+H). HPLC 保持時間:1.00分[メソッドD]. MS m/z: 505.3(M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.71-11.39 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28-7.07 (m, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.83 (d, J=11.8 Hz, 8H), 3.76 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 3.66-3.49 (m, 1H), 3.37 (br s, 1H), 3.13-2.93 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 4H), 2.74 (br d, J=12.5 Hz, 5H), 2.22 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 1.83 (br d, J=11.1 Hz, 4H), 1.27 (t, J=7.6 Hz, 4H), 1.00 (br t, J=6.9 Hz, 4H).
5-(3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-(メチルアミノ)エチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン
中間体30A: 2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール-5-アミン
2ドラム反応バイアルに、tert-ブチル5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.310 g, 0.721 mmol)、炭酸セシウム(0.705 g, 2.16 mmol)、第2世代XPhos触媒前駆体(0.057 g, 0.072 mmol)および1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-アミン(227 mg, 1.442 mmol)/ジオキサン(3 mL)を加えた。バイアルをテフロン加工キャップで蓋をし、窒素ガスで3回置換した。該混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、窒素雰囲気下で乾固するまで濃縮して、DCMおよび水に希釈した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、続いて類似のフラクションを濃縮し、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール-5-アミン(0.200 g, 0.363 mmol, 50 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間:1.20分[F1]. MS m/z: 450.4 (M+H).
tert-ブチル5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.053 g, 0.096 mmol)/DCM(0.5 mL)にTFA(1000 μL, 12.98 mmol)を加えた。該反応バイアルに蓋をした。反応混合物を90℃で7時間撹拌した。揮発性物質を窒素雰囲気下で除去し、4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イルアミノ)シクロヘキサノン(0.040 g, 0.099 mmol, 100 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間:0.988分[F1]. MS m/z: 407.4 (M+H).
反応バイアル中の4-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アミノ)シクロヘキサノン(0.018 g, 0.044 mmol)に、DCM(1 mL)、tert-ブチル(2-アミノエチル)(メチル)カルバメート(0.023 g, 0.133 mmol)および酢酸(2.53 μL, 0.044 mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(8.35 mg, 0.133 mmol)を加えた。同温度で1時間撹拌を続けた。サンプルを乾固するまで濃縮し、次いでDCM(1 mL)およびTFA(1 mL)を加えた。反応混合物を15分間撹拌し、乾固するまで濃縮した。残渣をDMFに希釈し、分取HPLCを用いて精製し、N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-(メチルアミノ)エチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミンインドール(0.0013 g, 0.0015 mmol, 3.50 % 収率)を得た。 HPLC 保持時間:1.21分[メソッドC]. MS m/z: 465.4 (M+H). HPLC 保持時間:0.95分[メソッドD]. MS m/z: 465.3 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.49-11.31 (m, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25-7.00 (m, 4H), 3.83 (d, J=7.7 Hz, 6H), 3.58-3.42 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.24 (br d, J=9.8 Hz, 4H), 3.13 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.55 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 1.47-1.34 (m, 8H).
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン
2ドラム反応バイアルに、tert-ブチル5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.018 g, 0.042 mmol)、炭酸セシウム(0.041 g, 0.126 mmol)、第2世代Xphos触媒前駆体(3.29 mg, 4.19 μmol)、1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-アミン(7.13 mg, 0.042 mmol)およびジオキサン(1 mL)を加えた。該混合物をテフロン加工キャップで蓋をし、窒素ガスで3回置換した。該混合物を100℃に設定して2時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮して、DCM/MeOH(3.0 mL)に希釈し、シリンジフィルターを介して濾過した。濾液を帯褐色の残渣になるまで濃縮した。残渣に4M HCl/ジオキサン(1.0 mL)を加えた。反応混合物を1時間室温で撹拌した。該混合物を乾固するまで窒素雰囲気下で濃縮し、次いでDMSO(2.0 mL)に希釈し、分取HPLCを用いて精製し、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン(0.0029 g, 0.0060 mmol, 14.3 % 収率)を得た。HPLC 保持時間:1.44分[メソッドC]. MS m/z: 464.4 (M+H). HPLC 保持時間:1.14分[メソッドD]. MS m/z: 464.5 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.05-10.72 (m, 1H), 8.48-8.17 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.37-7.19 (m, 1H), 7.16-6.96 (m, 4H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.82 (d, J=8.8 Hz, 3H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.80-2.68 (m, 4H), 2.56 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.14 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 1.73 (br s, 2H), 1.50-1.17 (m, 15H).
5-(4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール
中間体121A: tert-ブチル2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
tert-ブチル5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.040 g, 2.419 mmol)、炭酸セシウム(2.364 g, 7.26 mmol)/ジオキサン(10 mL)に、第2世代Xphos触媒前駆体(0.190 g, 0.242 mmol)および1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(0.693 g, 4.84 mmol)を加えた。該反応容器をテフロン加工キャップで蓋をし、窒素ガスで3回置換した。反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、乾固するまで窒素雰囲気下で濃縮し、DCMおよび水に希釈した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、tert-ブチル2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.30 g, 2.422 mmol, 100 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間:1.205分[F1]. MS m/z: 537.5 (M+H).
2ドラム反応バイアルに、tert-ブチル2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.175 g, 0.326 mmol)、DCM(2.0 mL)およびTFA(4000 μL, 51.9 mmol)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を90℃で7時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、窒素雰囲気下で乾固するまで濃縮し、粗製1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-オン(0.135 g, 0.344 mmol, 100% 収率)を得た。 LCMS 保持時間:0.995分[F1]. MS m/z: 393.0 (M+H).
反応バイアル中の1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-オン(0.025 g, 0.064 mmol)に、DCM(1 mL)、tert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(0.038 g, 0.191 mmol)および酢酸(3.63 μL, 0.064 mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.012 g, 0.191 mmol)を加えた。同温度で1時間撹拌を続け、サンプルを乾固するまで濃縮した。次に、DCM(1 mL)およびTFA(1 mL)を加えた。反応混合物を15分間撹拌し、乾固するまで濃縮した。残渣をDMFに希釈した、分取HPLCを用いて精製し、5-(4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(0.0043 g, 0.009 mmol, 14 % 収率)を得た。 HPLC 保持時間:1.36分[メソッドC]. MS (E-) m/z: 477.3 (M+H). HPLC 保持時間:0.98分[メソッドD]. MS m/z: 477.3 (M+H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.24-11.01 (m, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.38 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21-7.00 (m, 4H), 3.83 (d, J=8.1 Hz, 8H), 3.71 (br d, J=11.4 Hz, 3H), 3.58-3.43 (m, 1H), 3.39-3.25 (m, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.27-1.97 (m, 7H), 1.42 (br d, J=6.7 Hz, 8H), 0.84-0.84 (m, 1H).
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルアゼパン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール
中間体122A: tert-ブチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
2ドラムバイアルに、tert-ブチル5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.215 g, 0.500 mmol)、炭酸セシウム(0.489 g, 1.500 mmol)、第2世代XPhos触媒前駆体(0.039 g, 0.050 mmol)およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.279 g, 1.500 mmol)/ジオキサン(3.0 mL)を加えた。該混合物をテフロン加工キャップで蓋をし、窒素ガスで3回置換した。該混合物を100℃で48時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、窒素雰囲気下で乾固するまで濃縮し、酢酸エチルおよび水に希釈した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、続いて類似のフラクションを濃縮し、tert-ブチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.225 g, 0.322 mmol, 78 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間:1.10分[B1]. MS m/z: 580.4 (M+H).
2ドラム反応バイアルに、tert-ブチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.055 g, 0.095 mmol)、DCM(0.5 mL)およびTFA(0.073 mL, 0.949 mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで窒素雰囲気下で濃縮し、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール・TFA(0.045 g, 0.95 mmol, 100 % 収率)を帯黄色残渣として得た。 LCMS 保持時間:1.16分[D]. MS m/z: 380.3 (M+H).
2ドラムバイアルに、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール2,2,2-トリフルオロアセテート(0.030 g, 0.061 mmol)およびDMF(1 mL)を加えた。次に、TEA(0.042 mL, 0.304 mmol)、tert-ブチル4-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(0.026 g, 0.122 mmol)、および酢酸(0.010 mL)を加えた。反応混合物を1時間室温で撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.011 g, 0.182 mmol)を加えた。反応混合物を16時間室温で撹拌し、次いで水(0.5 mL)に希釈し、濃縮した。DCM(0.5 mL)およびTFA(0.5 mL)を加え、20分間撹拌した。これを濃縮して帯黄色残渣、5-(4-(アゼパン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール・2TFAを得た。 LCMS 保持時間:1.09分[C]. MS m/z: 477.4 (M+H).
2ドラムバイアルに、5-(4-(アゼパン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドールビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(0.020 g, 0.028 mmol)およびDMF(1 mL)を加えた。次に、TEA(0.020 mL, 0.142 mmol)、プロパン-2-オン(4.95 mg, 0.085 mmol)および酢酸(0.010 mL)を加えた。反応混合物を1時間室温で撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.35 mg, 0.085 mmol)を加えた。反応混合物を16時間室温で撹拌し、水(0.1 mL)およびMeOH(1.0 mL)に希釈した。固形物を濾過し、得られた溶液は分取HPLCを用いて精製して、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルアゼパン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール(0.0042 g, 0.0077 mmol, 27 % 収率)を得た。 HPLC 保持時間:1.39分[メソッドC]. MS m/z: 519.4 (M+H). HPLC 保持時間:1.14分[メソッドD]. MS m/z: 519.5 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (br s, 1H), 7.18 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.04-6.90 (m, 3H), 6.81 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 3.75 (d, J=9.1 Hz, 8H), 3.38 (br s, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.20-3.01 (m, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.25-1.58 (m, 8H), 1.34 (br d, J=7.1 Hz, 6H), 1.18 (br d, J=5.7 Hz, 8H).
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール・TFA
2ドラム反応バイアルに、tert-ブチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.055 g, 0.095 mmol)、DCM(0.5 mL)およびTFA(0.073 mL, 0.949 mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで窒素雰囲気下で濃縮して帯黄色残渣を得た。残渣をDMFに希釈し、分取HPLCを用いて精製し、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール(0.0076 g, 0.019 mmol, 20 % 収率)を得た。HPLC 保持時間:1.17分[メソッドC]. MS m/z: 380.3 (M+H). HPLC 保持時間:1.16分[メソッドD]. MS m/z: 380.3 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86-10.74 (m, 1H), 8.73 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12-6.98 (m, 3H), 6.88 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J=8.8 Hz, 6H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.38-3.20 (m, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.41 (br d, J=7.1 Hz, 6H).
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタナミン
2ドラム反応バイアルに、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール、2,2,2-トリフルオロアセテート(0.015 g, 0.030 mmol)およびDMF(1 mL)を加えた。次に、TEA(0.021 mL, 0.152 mmol)、tert-ブチルメチル(2-オキソエチル)カルバメート(0.011 g, 0.061 mmol)および酢酸(0.010 mL)を加えた。反応混合物を1時間室温で撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.73 mg, 0.091 mmol)を加えた。反応混合物を一夜室温で撹拌した。反応混合物を水(0.5 mL)に希釈し、窒素雰囲気下で濃縮した。この残渣をDCM(0.5 mL)およびTFA(0.5 mL)に希釈し、30分間室温で撹拌した。サンプルを濃縮して、DMF(2.0 mL)に希釈し、濾過し、分取HPLCを用いて精製し、2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタナミンインドール(0.013 g, 0.0080 mmol, 27 % 収率)を得た。 HPLC 保持時間:1.62分[メソッドC]. MS m/z: 519.4 (M+H). HPLC 保持時間:1.15分[メソッドD]. MS m/z: 519.5 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.06-10.85 (m, 1H), 7.31 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13-6.95 (m, 4H), 3.82 (d, J=8.4 Hz, 6H), 3.46 (br s, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.23 (br s, 2H), 3.14-2.93 (m, 3H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.64 (s, 4H), 1.71-1.47 (m, 1H), 1.48-1.18 (m, 7H), 1.37-1.18 (m, 1H).
本発明の化合物の薬理的性質は多数の生物学的アッセイにより確認され得る。次に示される生物学的アッセイを、本発明の化合物に対して行った。
ヒトTLR7、TLR8またはTLR9受容体を過剰発現させるHEK-BlueTM細胞(Invivogen)を、5つのNF-κBおよびAP-1の結合部位と融合したIFN-β最小プロモーターのコントロール下で、誘導性SEAP(分泌型胎盤アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を用いて、これらの受容体の阻害剤をスクリーニングするのに使用した。簡潔に言えば、384ウェルプレート(Greiner)に細胞を播種し(細胞数:15000/ウェル(TLR7)、20,000/ウェル(TLR8)、および25,000/ウェル(TLR9))、次いで被験化合物/DMSO溶液で処理し、0.05 nM-50 μMの最終用量反応の濃度範囲を得る。予め室温で30分化合物で処理した後、細胞を次いでTLR7リガンド(最終濃度7.5μMのガーディキモド)、TLR8リガンド(最終濃度15.9μMのR848)またはTLR9リガンド(最終濃度5nMのODN2006)で刺激し、SEAP産生を誘発するNF-κBおよびAP-1を活性化する。22時間インキュベート(37℃, 5% CO2)後、SEAPレベルは、メーカーの仕様書に従って、HEK-BlueTM検出薬(Invivogen)およびSEAPの検出が可能である細胞培養液を加えて決定する。阻害率は、DMSOのみをプラスしたアゴニストで処理したウェル中に存在するHEK-Blueシグナルの減少率(%)を、公知の阻害剤で処理したウェルと比較して決定する。
Claims (12)
- 式(I)
[式中、
Gは、
(i)
(v)以下から選択される10員のヘテロ環:
各R2は独立して、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノオキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または-C(O)(チアゾリル)であり;
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはフェニルであり;
各R2bは独立して、H、ハロゲン、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRx、または-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり;
R2cは、R2aまたはR2bであり;
R2dは、R2aまたはR2bであるが;但し、R2cおよびR2dの一方がR2aであり、R2cおよびR2dのもう一方がR2bであり;
各R5は独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、または-OCH3であり;
R7は、
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2、または-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2であるか;または
(ii)-NRx(CH2)2-3NRyRy、-NRx(メチルピペリジニル)、-NRx(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、およびピペラジニル(ピペラジニルは、C1-4アルキル、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニル、およびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される)から選択される1つの置換基で置換された、C3-6シクロアルキルであり;
R7aは、C1-3アルキル、-NH2、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)および-OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0~1個の置換基、および-CH3から選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはピロリルであり;
R7bは、
(i)C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d、または-OR7dであるか;または
(ii)それぞれ0~1個のR8a、および0~3個のR8bで置換された、アゼパニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり;
各R7cは独立して、F、Cl、-CN、C1-2アルキル、-CF3、または-CH2CNであり;
R7dは、C1-3アルキル、-NRxRx、-C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)、および-OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0~1個の置換基、および-CH3から選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり;
R8は、HまたはC1-3アルキルであり;
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0~1個のR7b、および0~2個のR7cで置換され;
R8aは、-OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-C(O)(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)1-3(メチルフェニル)、-(CH2)1-3(ピロリジニル)、-(CH2)1-3(メチルピラゾリル)、-(CH2)1-3(チオフェニル)、-NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり;
各R8bは独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、または-CF3であり;
Rvは、H、C1-2アルキル、またはC1-2フルオロアルキルであり;
各Rxは独立して、Hまたは-CH3であり;
各Ryは独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
nは、0、1、または2であり;および
pは、0、1、2、3、または4である]
の化合物、またはその塩。 - 式中、
各R2は独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-4アルキル)、-NRyRy、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-4アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)0-1(C3-6シクロアルキル)、モルホリニル、-(CH2)0-1(フェニル)、またはジメチルピラゾリルであり;
R2aは、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、またはフェニルであり;
各R2bは独立して、H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CH2、または-CH=CH(C3-6シクロアルキル)であり;
各R5は独立して、F、Cl、-CN、C1-2アルキル、または-OCH3であり;
R7は、
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2、または-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2であるか;または
(ii)-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NH(CH2)2-3NHCH3、-NH(メチルピペリジニル)、-NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、およびピペラジニル(ピペラジニルは、C1-4アルキル、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニル、およびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される)から選択される1つの置換基で置換された、C3-6シクロアルキルであり;
R7bは、
(i)C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d、または-OR7dであるか;または
(ii)それぞれ0~1個のR8a、および0~3個のR8bで置換された、アゼパニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり;
各R7cは独立して、F、-CH3または-CH2CNであり;
R7dは、C1-3アルキル、-NH2、-C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)、および-OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0~1個の置換基、および-CH3から選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり;
R8は、HまたはC1-2アルキルであり;
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0~1個のR7b、および0~2個のR7cで置換され;
R8aは、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)1-2(メチルフェニル)、-(CH2)1-3(ピロリジニル)、-(CH2)1-2(メチルピラゾリル)、-(CH2)1-2(チオフェニル)、-NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニル、またはピリジニル;および
各R8bは独立して、Fまたは-CH3である、
請求項1に記載の化合物、またはその塩。 - 式中、Gは、
各R2は独立して、Cl、-CH3、または-OCH3であり;
R2aは、-CH3であり;
各R2bは独立して、H、Cl、または-CH3であり;
各R5は独立して、-CH3または-CH(CH3)2であり;
R7は、
(i)-CH2(イソプロピルアザスピロ[3.5]ノナニル)、-CH2(メチルピロリジニル)、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2、-C(O)CH(NH2)(シクロヘキシル)、-C(O)CH(NH2)(フェニル)、-C(O)(アミノシクロヘキシル)、-C(O)(モルホリニル)、-C(O)(ピロリジニル)、ペンタメチルピペリジニル、メチルピペリジニル-ピペリジニル、メチルピロリジニル-ピロリジニル、またはフェニル(かかる基は、-OCH2CH2(ピロリジニル)または-OCH2CH2NHCH2CH3で置換される)であるか;または
(ii)-NRx(CH2)2-3N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCH3、-NH(メチルピペリジニル)、-NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、またはピペラジニル(ピペラジニルは、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(O)CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、シクロペンチル、ピリジニル、またはメチルピペリジニルで置換される)で置換されたシクロヘキシルであり;
R8は、H、-CH3または-CH2CH3であり;
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、およびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0~1個のR7b、および0~2個のR7cで置換され;
R7bは、
(i)-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2CH2N(CH3)2、-NRxRx、-NHCH2CH2NH(CH3)、-NHCH2CH2N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2NH2、-NRxCH2CH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2N(CH3)2、-CH2(フェニル)、-CH2(メチルピラゾリル)、-CH2CH2(ピロリジニル)、-NH(メチルピペリジニル)、-NH(イソプロピルピペリジニル)、-NH(ペンタメチルピペリジニル)、-NH(アセチルピペリジニル)、-NHCH2CH2(モルホリニル)、-O(ピペリジニル)、-O(メチルピペリジニル)、-O(エチルピペリジニル)、-O(イソプロピルピペリジニル)、または-O(ピペリジニル)-(テトラメチルピペリジニル)であるか;または
(ii)それぞれ0~1個のR8a、および0~3個のR8bで置換された、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり;
各R7cは独立して、-CH3または-CH2CNであり;
R8aは、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CF3、-C(O)CH3、-CH2(シクロプロピル)、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、-CH2(メチルピラゾリル)、-CH2(チオフェニル)、-NRxRx、シクロペンチル、メチルピペリジニル、またはピリジニルであり;
各R8bは、-CH3であり;
各Rxは独立して、Hまたは-CH3であり;
nは、0、または1であり;および
pは、0、1、2、または3である、
請求項1に記載の化合物、またはその塩。 - 式中、R7は、-CH2R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)R7a、またはR7aである、
請求項1に記載の化合物、またはその塩。 - 式中、R7は、-NRx(CH2)2-3NRyRy、-NRx(メチルピペリジニル)、-NRx(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、およびピペラジニル(ピペラジニルは、C1-4アルキル、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニル、およびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される)から選択される1つの置換基で置換された、C3-6シクロアルキルである、
請求項1に記載の化合物、またはその塩。 - 式中、R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0~1個のR7b、および0~2個のR7cで置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその塩。 - (R)-N-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (9);
(S)-N-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (10);
2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アセトアミド (11);
4-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド (12);
N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (13);
(R)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ペンタンアミド (14);
N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリン-2-カルボキサミド (15);
(R)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-メチルペンタンアミド (16);
(2R,3R)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-メチルペンタンアミド (17);
(S)-2-アミノ-N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)スクシンアミド (18);
(R)-2-アミノ-N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)スクシンアミド (19);
(S)-2,5-ジアミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ペンタンアミド (20);
(1R,2S)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド (21);
(R)-2-アミノ-N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ペンタンジアミド (22);
(S)-2,6-ジアミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ヘキサンアミド (23);
(S)-4-アミノ-5-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アミノ)-5-オキソペンタン酸 (24);
(S)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-2-フェニルアセトアミド (25);
(S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アセトアミド (26);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N,3-ジエチル-N-(1'-メチル-1,4'-ビピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン (28);
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-(メチルアミノ)エチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (30-31);
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (32-33);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (34);
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン (35);
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (36-37);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (38-39);
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (40-41);
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン (42-43);
1-(4-(4-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アミノ) シクロヘキシル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (44-45);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (46);
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-モルホリノエチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (47-48);
N-(4-(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (49-50);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (51-53);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (54);
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(3-モルホリノプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (55-56);
N-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル) シクロヘキシル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (57-58);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (59-60);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (61-62);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル) シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (63-64);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (65-66);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル) シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (67);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン (103);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-メチル-N-((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-5-アミン (104);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(2-(エチルアミノ)エトキシ)フェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (105);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ) フェニル)-1H-インドール-5-アミン (106);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-((7-イソプロピル-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)メチル)-1H-インドール-5-アミン (124);または
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(1'-メチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール-5-アミン (125)
で示される請求項1に記載の化合物、またはその塩。 - 1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-3-((2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)ピロリジン-2-オン (1);
3-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン (2);
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-2-オン (3-4);
1-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (5-6);
3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン (7);
1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン (8);
1-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン (27);
5-(3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (29);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(2,2,6,6-テトラメチル-1l2-ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (68);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (69);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (70);
2-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン (71);
N1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N2-メチルエタン-1,2-ジアミン (72);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (73);
4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)モルホリン (74);
N1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (75);
N1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン (76-77);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール (78);
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペリジン-4-アミン (79);
4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリン (80);
N1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N1,N3,N3-トリメチルプロパン-1,3-ジアミン (81);
1-(4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (82);
1'-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-アミン (83);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール (84);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (85);
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(2-モルホリノエチル)ピペリジン-4-アミン (86);
5-(4-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (87);
1-(4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタン-1-オン (88);
1-(4-((1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル) エタン-1-オン (89);
5-(4-(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (90);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール (91);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (92);
5-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (93);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (94);
N-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-アミン (95);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル)-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-1H-インドール (96);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-1H-インドール (97);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-(チオフェン-3-イルメチル)-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-1H-インドール (98);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (99);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (100);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (101);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (102);
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1,4-ジアゼパン-5-オン (107);
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン (108);
2-(4-アミノ-1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)アセトニトリル (109);
2-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール (110);
3-クロロ-5-(5-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,4-ジメチル-1l4,2l5-ピリジン-2-オン (111);
2-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-(メチルアミノ)ピペリジン-4-イル)アセトニトリル (112);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(2-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (113);
2-((1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン (114);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (115);
1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン (116);
4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)モルホリン (117);
6-ベンジル-1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン (118);
1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (119);
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン (120);
5-(4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (121);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルアゼパン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (122);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (123);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール・TFA (126);
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタナミン (127);
4-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (128);
2-(2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)-3-エチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (129);
4-(3-イソプロピル-6-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (130);
5-([4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール (131);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (132);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (133);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (134);
6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン (135);
2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン (136);
2-(4-(3-エチル-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (137);
2-(4-(3-イソプロピル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (138);
3-エチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (139);
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (140);
4-(3-メチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (141);
3-エチル-5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (142);
3-エチル-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (143);
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (144);
4-(5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (145);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(ペント-4-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (146);
3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (147);
3-エチル-5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール (148);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (149);
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (150);
4-(5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (151);
3-エチル-5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (152);
3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール (153);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (154);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール (155);
2-(2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)-3-エチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (156);
4-(3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (157);
4-(5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (158);
4-(3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (159);
3-エチル-5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール (160);
3-エチル-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-(4-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (161);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (162);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (163);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール (164);
4-(3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (165);
4-(3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (166);
4-(3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (167-168);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (169);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール (170);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(4-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (171);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(2,2-ジメチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-エチル-1H-インドール (172);
2-(2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)-3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (173-174);
4-(3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-6-メチル-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (175);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (176);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (177);
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (178);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-インドール (179);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-インドール (180);
3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-9-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(181);
3-エチル-5-(4-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (182);
3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(183);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (184);
4-(3-エチル-5-(4-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (185);
3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(186);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (187);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-((1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (188);
3-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル)-9-(3-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(189);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-((1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール (190);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (191);
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペリジン-4-アミン (192);または
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-((2',2',6',6'-テトラメチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (193)
で示される請求項1に記載の化合物、またはその塩。 - 請求項1-9のうちのいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患の治療に用いるための、請求項1-9のうちのいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 前記自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、多発性硬化症(MS)、およびシェーグレン症候群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
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