CN102574788A - 作为crac调节剂的吲哚衍生物 - Google Patents

作为crac调节剂的吲哚衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102574788A
CN102574788A CN2010800426038A CN201080042603A CN102574788A CN 102574788 A CN102574788 A CN 102574788A CN 2010800426038 A CN2010800426038 A CN 2010800426038A CN 201080042603 A CN201080042603 A CN 201080042603A CN 102574788 A CN102574788 A CN 102574788A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
methyl
indoles
fluoro
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800426038A
Other languages
English (en)
Inventor
M·阿拉姆
D·J·杜波伊斯
R·C·海利
J·肯尼迪-史密斯
A·E·密纳蒂
W·S·帕尔默
T·席尔瓦
R·S·威廉姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN102574788A publication Critical patent/CN102574788A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

式(I)化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3和R4如说明书所定义。还公开了制备该化合物的方法以及将该化合物用于治疗与钙释放激活钙通道(CRAC)有关的疾病的方法。

Description

作为CRAC调节剂的吲哚衍生物
本发明涉及用于通过调节钙释放激活钙通道来治疗与IL-2抑制有关的自身免疫性和炎性疾病的化合物。
细胞因子白介素2(IL-2)是一种对于T-细胞增殖非常重要的T-细胞促细胞分裂剂并且是一种B细胞生长因子。由于其对T细胞和B细胞的作用，IL-2被认为是免疫反应的重要调节剂。IL-2涉及炎症、肿瘤的发展和血细胞生成，并且IL-2影响其它细胞因子例如TNAα、TNFβ、IFNγ的产生。因此，IL-2产生的抑制与免疫抑制疗法和炎性和免疫病症的治疗有关。
在炎性事件中T-细胞抗原的结合通过钙释放激活钙通道(CRAC)导致T-细胞引起的钙流入。响应于钙离子的流入，T-细胞分泌IL-2。因此，CRAC的调节提供了控制IL-2和其它与炎性有关的细胞因子的产生的机理。CRAC抑制已被公认为治疗类风湿性关节炎、哮喘、过敏反应和其它炎性状况的可能途径(参见例如Chang等，Acta Pharmacologica Sinica(2006)Vol.7，813-820)，并且在动物模型中CRAC抑制剂已表现出可通过Th2细胞因子抑制预防抗原诱导的气道嗜曙红细胞增多和晚期的哮喘反应(Yoshino等，Eur.J.Pharm.(2007)Vol.560(2)，225-233)。因此，需要CRAC抑制剂。
本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000146437950000011
其中：
R1是：
-被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的苯基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；氨基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；羟基；磺酰基吗啉；磺酰基甲基哌嗪；杂环基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；
-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的吡啶基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；杂环基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；
-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的嘧啶基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；杂环基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；或
-任选地被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的5元杂芳基环：C1-6烷基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；杂环基；可任选取代的苯基；和可任选取代的杂芳基；或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与5-元杂芳基环稠合的苯基；
R2是：
-C3-6环烷基；
-被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的苯基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基羟基；卤素；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C1-6烷基羰基羟基；C1-6烷氧基氰基；氨基；羟基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；
-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的吡啶基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；
-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的嘧啶基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；或
-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的5元杂芳基环：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；C3-6环烷基；卤代-C1-6烷氧基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；可任选取代的苯基；和可任选取代的杂芳基；或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与所述5-元杂芳基环稠合的苯基；
R3是氢
R3′是氢或C1-6烷基；
n是0至3；
各R4独立地选自：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；和卤代-C1-6烷基，并且
所述的虚线是键或不存在。
本发明还提供了包含该化合物的药物组合物、使用该化合物的方法、该化合物的用途、用于治疗或预防的化合物以及制备该化合物的方法。
除非另有指明，用于本申请(包括说明书和权利要求书)的下列术语具有以下给出的定义。必须注意到，正如在说明书和所附权利要求书中使用的那样，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有清楚地指示。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、具有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔-丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“链烯基”是指含有至少一个双键的2至6个碳原子的直链单价烃基或3至6个碳原子的支链单价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的2至6个碳原子的直链单价烃基或3至6个碳原子的支链单价烃基，例如乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
可相互交换使用的“烷氧基”和“烷基氧基”是指式-OR的基团，其中R是本文所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指式Ra′-O-Rb′-的基团，其中Ra′是本文所定义的烷基且Rb′是本文所定义的亚烷基。示例性的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷氧基烷氧基”是指式-O-R-R’的基团，其中R是本文所定义的亚烷基并且R’是本文所定义的烷氧基。
“烷基羰基“是指式-C(O)-R的基团，其中R是本文所定义的烷基。
“烷氧基羰基”是指式-C(O)-R的基团，其中R是本文所定义的烷氧基。
“烷基羰基烷基”是指式-R-C(O)-R’的基团，其中R是本文所定义的亚烷基并且R’是本文所定义的烷基。
“烷氧基羰基烷基”是指式-R-C(O)-R’的基团，其中R是本文所定义的亚烷基并且R’是本文所定义的烷氧基。
“烷氧基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-R’的基团，其中R是本文所定义的亚烷基并且R’是本文所定义的烷氧基。
“羟基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是本文所定义的亚烷基。
“烷基氨基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-NHR’的基团，其中R是本文所定义的亚烷基并且R’是本文所定义的烷基。
“二烷基氨基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-NR’R”的基团，其中R是本文所定义的亚烷基并且R’和R”是本文所定义的烷基。
“烷基氨基烷氧基”是指式-O-R-NHR’的基团，其中R是本文所定义的亚烷基并且R’是本文所定义的烷基。
“二烷基氨基烷氧基”是指式-O-R-NR’R”的基团，其中R是本文所定义的亚烷基并且R’和R”是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”是指式-SO2-R的基团，其中R是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”是指式-R′-SO2-R″的基团，其中R’是本文所定义的亚烷基且R″是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷氧基”是指式-O-R-SO2-R’的基团，其中R是本文所定义的亚烷基并且R’是本文所定义的烷基。
“氨基”是指式-NRR′的基团，其中R和R’彼此独立地是氢或本文所定义的烷基。因此“氨基”包括“烷基氨基”(其中R和R’中的一个是烷基，另一个是氢)和“二烷基氨基”(其中R和R’都是烷基)。
“氨基羰基”是指式-C(O)-R的基团，其中R是本文所定义的氨基。
“烷氧基氨基”是指式-NR-OR′的基团，其中R是氢或烷基且R′是本文所定义的烷基。
“烷硫基”是指式-SR的基团，其中R是本文所定义的烷基。
“氨基烷基”是指基团-R-R′，其中R′是氨基且R是本文所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可被烷基取代1次或2次以分别提供“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基“是指基团-OR-R′，其中R′是氨基且R是本文所定义的亚烷基。
“烷基磺酰氨基”是指式-NR′SO2-R的基团，其中R是烷基且R′是氢或烷基。
“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”是指式-R-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R是亚烷基且R′、R″彼此独立地是氢或本文所定义的烷基。
“炔基烷氧基”是指式-O-R-R′的基团，其中R是亚烷基且R′是本文所定义的炔基。
“芳基”是指具有单-、二-或三环芳族环的单价环状芳族烃基。芳基可如本文所定义的那样任选地被取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、戊搭烯基、
Figure BDA0000146437950000061
基、氧基二苯基、联苯、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二
Figure BDA0000146437950000062
烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并
Figure BDA0000146437950000063
嗪基、苯并
Figure BDA0000146437950000064
嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物，它们均是任选取代的。
可相互交换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”是指基团-Ra′Rb′，其中Ra′是亚烷基且Rb′是本文所定义的芳基；例如苯基烷基例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的例子。
“芳基磺酰基”是指式-SO2-R的基团，其中R是本文所定义的芳基。
“芳氧基”是指式-O-R的基团，其中R是本文所定义的芳基。
“芳烷氧基”是指式-O-R-R′的基团，其中R是亚烷基且R′是本文所定义的芳基。
可相互交换使用的“羧基”或“羟基羰基”是指式-C(O)-OH的基团。
“氰基烷基”是指式-R’-R”的基团，其中R’是本文所定义的亚烷基且R”是氰基或腈。
“环烷基”是指具有单-或二环的单价饱和碳环基团。优选的环烷基是未取代的或被烷基取代。环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，其中各取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，除非另有具体地指示。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和(环烯基)衍生物。
“环烷基烷基”是指式-R’-R”的基团，其中R’是亚烷基且R”是本文所定义的环烷基。
“环烷基烷氧基”是指式-O-R-R’的基团，其中R是亚烷基并且R’是本文所定义的环烷基。
“杂烷基”是指其中的一个、两个或三个氢原子被独立地选自-ORa′、-NRb’Rc’和-S(O)nRd’的取代基代替的本文所定义的烷基(其中n是0至2的整数)，应理解成，杂烷基的连接点是通过碳原子，其中Ra’是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb’和Rc’彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当n是0时，Rd′是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当n是1或2时，Rd’是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”是指具有至少一个芳环的5至12个环原子的单环或二环基团，其含有1、2、3或4个选自N、O或S的环杂原子，剩余的环原子是C，应理解成，杂芳基的连接点在芳环上。杂芳基环可如本文所定义的那样任选地被取代。杂芳基的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、
Figure BDA0000146437950000071
唑基、异
Figure BDA0000146437950000081
唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA0000146437950000082
二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并硫代吡喃基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA0000146437950000083
唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、四唑基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure BDA0000146437950000085
基、二氮杂
Figure BDA0000146437950000086
基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物，它们均是任选取代的。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指式-R-R′的基团，其中R是亚烷基且R′是本文所定义的杂芳基。
“杂芳基磺酰基”是指式-SO2-R的基团，其中R是本文所定义的杂芳基。
“杂芳氧基”是指式-O-R的基团，其中R是本文所定义的杂芳基。
“杂芳烷氧基”是指式-O-R-R’的基团，其中R是亚烷基且R′是本文所定义的杂芳基。
可相互交换使用的术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”是指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指其中的一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。示例性的卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“卤代烷氧基”是指式-OR的基团，其中R是本文所定义的卤代烷基。示例性的卤代烷氧基是二氟甲氧基。
“杂环氨基”是指其中的至少一个环原子是N、NH或N-烷基并且剩余的环原子形成亚烷基的饱和环。
“杂环基”是指具有1至3个环、含有1、2或3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和基团。杂环基环可如本文所定义的那样任选地被取代。杂环基的实例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、
Figure BDA0000146437950000088
唑烷基、异
Figure BDA0000146437950000089
唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“杂环基烷基”是指式-R-R′的基团，其中R是亚烷基且R′是本文所定义的杂环基。
“杂环基氧基”是指式-OR的基团，其中R是本文所定义的杂环基。
“杂环基烷氧基“是指式-OR-R′的基团，其中R是亚烷基且R′是本文所定义的杂环基。
“羟基烷氧基”是指式-OR的基团，其中R是本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基”是指式-NR-R′的基团，其中R是氢或烷基且R′是本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R″的基团，其中R是亚烷基、R′是氢或烷基且R″是本文所定义的羟基烷基。
“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”是指式-R-(CO)-OH的基团，其中R是本文所定义的亚烷基。
“羟基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是本文所定义的亚烷基。
“羟基烷氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”是指式-R-C(O)-O-R-OH的基团，其中各R是亚烷基并且可以相同或不同。
“羟基烷基”是指被一个或多个、优选1、2或3个羟基取代的本文所定义的烷基，条件是同一个碳原子不会带有一个以上的羟基。代表性的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”是指其中环烷基中的1、2或3个氢原子被羟基取代基代替的本文所定义的环烷基。代表性的实例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。
可相互交换使用的“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”是指被羟基取代至少一次并且被烷氧基取代至少一次的本文所定义的烷基。“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”由此包括例如2-羟基-3-甲氧基-丙烷-1-基等。
“脲”或“脲基”是指式-NR′-C(O)-NR″R″′的基团，其中R′、R″和R″′彼此独立地是氢或烷基。
“氨基甲酸酯”是指式-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R′和R″彼此独立地是氢或烷基。
“羧基”是指式-O-C(O)-OH的基团。
“磺酰氨基”是指式-SO2-NR′R″的基团，其中R′和R″彼此独立地是氢或烷基。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”联用时，“任选取代的”是指任选地独立地被1至4个、优选1或2个选自下列的取代基所取代的芳基、苯基、杂芳基、环烷基或杂环基：烷基、烷基磺酰基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR、-SO2R(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n是0至5的整数、R’和R”独立地是氢或烷基且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRa’Rb’(其中n是0至5的整数、R’和R”独立地是氢或烷基且Ra’和Rb’彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”的某些优选的任选取代基包括烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基和烷基磺酰基。更优选的取代基是甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氨基和甲磺酰基。
“离去基团”是指具有在合成有机化学中通常与其相关的含义的基团，即，在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃-或亚芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基、二卤代次膦酰氧基(膦基yloxy)、任选取代的苄氧基、异丙基氧基、酰氧基等。
“调节剂”是指可与靶相互作用的分子。该相互作用包括但不限于本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生但不是必须发生，该描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况没有发生的情形。
“疾病”和“疾病状态”是指任何疾病、状况、症状、病症或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其相关的所述反应条件下是惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二恶烷、吡啶等。除非另有相反指定，本发明的反应中所用的溶剂是惰性溶剂。
“可药用的”是指可用于制备药物组合物的，即，通常是安全、无毒的，并且既不是生物学上也不是其它方面不希望的，并且包括对于兽医以及人用制药应用来说是可接受的。
化合物的“可药用盐”是指如本文所定义的那样是可药用的并且具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。该盐包括：与无机酸所形成的酸加成盐，例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐；或与有机酸所形成的盐，例如与乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的盐；或当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铵离子所代替而形成的盐；或与有机或无机碱配位所形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。优选的可药用盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁所形成的盐。应该理解，所有提及的可药用盐包括相同酸加成盐的本文所定义的溶剂加合形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型)。
“保护基”是指在与合成化学有关的常规含义上，能选择性阻断多官能团化合物中的一个反应位点从而可在另一个未保护的反应位点上选择性地进行化学反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基以阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，本文中的术语“氨基保护基”和“氮保护基”可相互交换地使用并且是指在合成过程中可防止氮原子发生不需要的反应的那些有机基团。示例性的氮保护基包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄酯基、CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员将会知道如何选择易于除去并且能够经受住随后的反应的基团。
“溶剂化物”是指含有化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加合形式。某些化合物在结晶固体状态具有捕集固定摩尔比的溶剂分子的趋势，由此形成溶剂化物。如果溶剂是水，所形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一个或多个分子的水与其中的水保留其分子状态如H2O的物质之一相结合所形成的，该结合能够形成一个或多个水合物。
“个体”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人类的灵长类例如黑猩猩和其它猿类和猴子种类；农场动物例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜动物例如兔子、狗和猫；实验室动物包括啮齿动物、例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示特殊的年龄或性别。
“关节炎”是指对人体关节损伤的疾病或状况以及与该关节损伤有关的疼痛。关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、脓毒性关节炎和痛风性关节炎。
“疼痛”包括但不限于炎性疼痛；手术疼痛；内脏痛；牙痛；经前期疼痛；中枢性疼痛；因烧伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激综合征有关的疼痛。
“治疗有效量”是指当施用给个体以治疗疾病状态时足以对该疾病状态产生治疗效果的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、待治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、主治医师或兽医的判断和其它因素而变化。
当是指变量时，术语“以上所定义的”和“本文所定义的”引入该变量的宽泛定义以及优选的、更优选的和最优选的定义作为参考，如果可以的话。
疾病状态的“治疗”包括：预防疾病状态，即使得该疾病状态的临床症状不在可能患有或倾向于患有该疾病状态但还没有经历或显示该疾病状态的症状的个体中出现：抑制疾病状态，即阻止该疾病状态或其临床症状的发展，或缓解疾病状态，即使得该疾病状态或其临床症状暂时性地或永久性地消退。
当提及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当的条件下加入或混合两种或多种试剂以生成所示的和/或所需的产物。应该意识到，生成所示的和/或所需的产物的反应未必是直接由最初加入的两种试剂的组合所引起，即，在最终形成所示的和/或所需的产物的混合物中可以存在一种或多种所生成的中间体。
通常，本申请中所用的命名法是基于AUTONOMTM 4.0版，一种产生IUPAC系统命名的Beilstein研究所的计算机化系统。本文所示的化学结构利用
Figure BDA0000146437950000131
2.2版制备。本文结构式中在碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放式化合价均表示存在氢原子，除非另有表示。当含氮杂芳基环显示在氮原子上具有开放式化合价并且在杂芳基环上显示具有变量例如Ra、Rb或Rc时，该变量可结合或连接到开放式化合价的氮上。当结构中存在手性中心但没有显示出该手性中心的具体立体化学时，与该手性中心有关的两种对映体都包括在该结构内。在本文所示的结构可以以多种互变异构形式存在的情况下，所有这些互变异构体都包括在该结构内。在本文的结构中所表示的原子意指包括该原子的所有天然存在的同位素。因此，例如，本文所表示的氢原子意指包括氘和氚，并且碳原子意指包括C13和C14同位素。
在此将本文所述的所有专利和出版物以其全文引入作为参考。
本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000146437950000141
其中：
R1是：
-被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的苯基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；氨基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；羟基；磺酰基吗啉；磺酰基甲基哌嗪；杂环基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；
-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的吡啶基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；杂环基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；
-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的嘧啶基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；杂环基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；或
-任选地被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的5元杂芳基环：C1-6烷基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；杂环基；可任选取代的苯基；和可任选取代的杂芳基；或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与5-元杂芳基环稠合的苯基；
R2是：
-C3-6环烷基；
-被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的苯基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基羟基；卤素；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C1-6烷基羰基羟基；C1-6烷氧基氰基；氨基；羟基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；
-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的吡啶基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；
-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的嘧啶基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；或
-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的5元杂芳基环：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；C3-6环烷基；卤代-C1-6烷氧基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；可任选取代的苯基；和可任选取代的杂芳基；或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与所述5-元杂芳基环稠合的苯基；
R3是氢；
R3′是氢或C1-6烷基；
n是0至3；
各R4独立地选自：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；和卤代-C1-6烷基，并且所述的虚线是键或不存在。
此外，还应该理解，本文所公开的涉及具体残基R1、R2、R3、R3’和R4的每一种实施方案可与本文所公开的涉及另外的残基R1、R2、R3、R3’和R4的任何其它实施方案相组合。
在式I的某些实施方案中，R3′是氢。
在式I的某些实施方案中，R3′是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R3′是甲基。
在式I的某些实施方案中，n是0至2。
在式I的某些实施方案中，n是0或1。
在式I的某些实施方案中，n是0。
在式I的某些实施方案中，R4是卤素。
在式I的某些实施方案中，虚线是键。
在式I的某些实施方案中，R1是被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的苯基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；氨基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；羟基；磺酰基吗啉；磺酰基甲基哌嗪；杂环基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，R1是被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的苯基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；氨基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；羟基；杂环基；可任选地被独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代一次或两次的苯基；和可任选地被独立地选自卤素、C1-6烷基或卤代-C1-6烷基的基团取代一次或两次的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，R1是被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的苯基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；氨基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；羟基；选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基或异噻唑烷基的杂环基，所述的杂环基任选地被氧代或C1-6烷基取代；可任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代一次或两次的苯基；和选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、
Figure BDA0000146437950000171
唑基、噻唑基、异
Figure BDA0000146437950000172
唑基、异噻唑基、呋喃基或噻吩基的杂芳基，所述的杂芳基任选地被独立地选自卤素、氧代、C1-6烷基或卤代-C1-6烷基的基团取代一次或两次。
在式I的某些实施方案中，R1是被独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代-C1-6烷基、腈、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基或5元杂芳基的基团取代一次或两次的苯基，所述的5元杂芳基任选地被独立地选自卤素、氧代、C1-6烷基或卤代-C1-6烷基的基团取代一次或两次。
在式I的某些实施方案中，R1是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的苯基：甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、腈、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲硫基、
Figure BDA0000146437950000173
唑基和噻唑基。
在式I的某些实施方案中，R1是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的苯基：卤素、腈、卤代-C1-6烷基、唑基和噻唑基。
在式I的某些实施方案中，R1是：2-氯-5-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、5-甲氧基羰基-2-甲基-苯基、2-甲硫基-苯基、4-氯-苯基、3-氰基-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-甲基羰基-氨基-苯基、4-甲氧基羰基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基、3-
Figure BDA0000146437950000181
唑-2-基-苯基、2-氯-4-甲氧基羰基-苯基、4-氨基-2-甲基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2-甲基-4-氟-苯基、2，4-二-三氟甲基-苯基、2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基、4-氨基羰基-2-甲基-苯基、4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯基、4-氨基-2-氯-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-甲基-4-三氟甲基-苯基、4-二甲基氨基磺酰基-2-甲基-苯基、4-羟基-2-甲基-苯基、4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、4-(2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮-1-基)-2-甲基-苯基、2-甲基-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基、2-甲基-4-(吡咯烷-3-酮-1-基-苯基、4-([1，3，5]三嗪-2-基)-2-甲基-苯基、2-甲基-4-(四唑-1-基)-苯基、4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-异噻唑烷-2-基)-2-甲基-苯基、2-甲基-4-(哌啶-2-酮-1-基)-苯基、2-甲基-4-(哌啶-4-酮-1-基)-苯基、2-甲基-4-(哌啶-2，6-二酮-1-基)-苯基、2-甲基-4-(吡咯烷-2-酮-1-基-苯基、2-甲基-4-(吡咯烷-2，5-二酮-1-基-苯基、2-三氟甲基-4-(吡咯烷-1-基)-苯基、2-甲基-5-
Figure BDA0000146437950000182
唑-2-基-苯基、3-噻唑-2-基-苯基、4-氰基-2-甲基-苯基、4-甲氧基-2-甲基-苯基，2，4-二甲基-苯基、4-甲氧基羰基-2-甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、4-氰基-苯基、4-甲基-苯基或4-氯-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2-氯-5-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、5-甲氧基羰基-2-甲基-苯基、2-甲硫基-苯基、4-氯-苯基、3-氰基-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-甲基羰基-氨基-苯基、4-甲氧基羰基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基或3-
Figure BDA0000146437950000183
唑-2-基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是式A1或A2的取代的苯基
Figure BDA0000146437950000184
其中：
Ra是：氢；卤素；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷硫基；或C1-6烷氧基；并且
Rb是：卤素；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；氰基；氨基；C1-6烷氧基-羰基；氨基；氨基羰基；氨基磺酰基；羟基；杂环基；C1-6烷基磺酰基；羟基；或5-元杂芳基，其任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次：卤素、氧代、C1-6烷基或卤代-C1-6烷基。
在某些实施方案中，R1是式A1的取代的苯基。
在某些实施方案中，R1是式A2的取代的苯基。
在式A1或式A2的某些实施方案中，Rb是：卤素；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；氨基；C1-6烷氧基-羰基；氨基；氰基；氨基羰基；氨基；羟基；选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基或异噻唑烷基的杂环基，所述的杂环基任选地被氧代或C1-6烷基取代；或选自四唑基；三唑基；
Figure BDA0000146437950000191
二唑基；噻二唑基；吡唑基；咪唑基；噻唑基；异噻唑基；
Figure BDA0000146437950000192
唑基；异
Figure BDA0000146437950000193
唑基；吡咯基；呋喃基；或噻吩基的5元杂芳基；所述的杂芳基任选地被独立地选自卤素、氧代、C1-6烷基、C3-6环烷基或卤代-C1-6烷基的基团取代一次或两次。
在式A1或式A2的某些实施方案中，Ra是：氢；卤素；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；或C1-6烷氧基。
在式A1或式A2的某些实施方案中，Ra是：氢；氯；甲基；三氟甲基；或甲氧基。
在式A1或式A2的某些实施方案中，Rb是：卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-羰基；氰基；
Figure BDA0000146437950000194
唑基；或噻唑基。
在式A1或式A2的某些实施方案中，Rb是：三氟甲基；甲氧基；甲氧基羰基(甲酸甲酯)；氰基；唑-2-基；或噻唑-2-基。
在式A1或式A2的某些实施方案中，Rb是三氟甲基。
在式A1或式A2的某些实施方案中，Ra是氯。
在式A1或式A2的某些实施方案中，Ra是甲基。
在式A1或式A2的某些实施方案中，Ra是甲基、卤素或三氟甲基且Rb是
Figure BDA0000146437950000196
唑基、噻唑基或吡唑基，它们均任选地被卤素或甲基取代。
在式A1或式A2的某些实施方案中，Ra是甲基、卤素或三氟甲基且Rb是任选地被卤素或甲基取代的
Figure BDA0000146437950000201
唑基。
在式A1或式A2的某些实施方案中，Ra是甲基、卤素或三氟甲基且Rb是任选地被卤素或甲基取代的噻唑基。
在式A1或式A2的某些实施方案中，Ra是甲基、卤素或三氟甲基且Rb是任选地被卤素或甲基取代的吡唑基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的吡啶基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；杂环基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的吡啶基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代-C1-6烷基、氰基、乙酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、可任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代-C1-6烷基或氰基取代的苯基；或可任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代-C1-6烷基或氰基取代的5元杂芳基。
在式I的某些实施方案中，R1是：2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基；4-甲基-2-氧代-吡啶-5-基；6-甲基-2-氧代-吡啶5-基；3-甲基-吡啶-4-基；3-氯-4-甲基-吡啶-4-基；2，6-二甲氧基-吡啶-5-基；或2-甲氧基-6-甲基-吡啶-5-基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的嘧啶基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；杂环基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，R1是2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次的5元杂芳基环：C1-6烷基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；可任选取代的苯基；可任选取代的杂芳基(例如吡啶基、吡咯基、
Figure BDA0000146437950000211
唑基、哒嗪基或嘧啶基)；杂环基(例如四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基)；或两个该取代基与它们所连接的原子一起可形成与5-元杂芳基环稠合的苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的5元杂芳基环：C1-6烷基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；杂环基；可任选取代的苯基；和可任选取代的杂芳基；或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与5-元杂芳基环稠合的苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的5元杂芳基环：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、氨基、氧代、羟基、可任选取代的苯基、可任选取代的杂芳基(例如吡啶基、吡咯基、
Figure BDA0000146437950000212
唑基、哒嗪基或嘧啶基)、杂环基(例如四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基)或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与5-元杂芳基环稠合的苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是选自下列的5元杂芳基环：四唑基；三唑基；
Figure BDA0000146437950000213
二唑基；噻二唑基；吡唑基；咪唑基；噻唑基；异噻唑基；唑基；异
Figure BDA0000146437950000215
唑基；吡咯基；呋喃基；或噻吩基；它们均任选地被独立地选自下列的基团取代一次、两次或三次：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代-C1-6烷基、腈、乙酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氧代、可任选取代的苯基和可任选取代的杂芳基(例如吡啶基)，或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与所述5-元杂芳基环稠合的苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是选自下列的5元杂芳基环：四唑基；三唑基；二唑基；噻二唑基；吡唑基；咪唑基；噻唑基；异噻唑基；唑基；异
Figure BDA0000146437950000218
唑基；吡咯基；呋喃基；或噻吩基；它们均任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、氧代、可任选取代的苯基、可任选取代的杂芳基(例如吡啶基或吡咯基)、杂环基(例如四氢吡喃基)，或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与5-元杂芳基环稠合的苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被选自下列的基团所取代的四唑基：C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、可任选取代的苯基或可任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次的三唑基：C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基、氧代、可任选取代的苯基、可任选取代的杂芳基，或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与三唑基环稠合的苯基(即苯并三唑基)。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次的
Figure BDA0000146437950000221
二唑基：C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基、氧代、可任选取代的苯基或可任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次的噻二唑基：C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基、氧代、可任选取代的苯基或可任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次的吡唑基：C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基、氧代、可任选取代的苯基、可任选取代的杂芳基，或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与吡唑基环稠合的苯基(即吲唑基)。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次的吡唑基：C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基、氧代、可任选取代的苯基、可任选地被C1-6烷基取代的吡啶基、可任选地被C1-6烷基取代的吡咯基，或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与吡唑基环稠合的苯基(即吲唑基)。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次的咪唑基：C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基、氧代、可任选取代的苯基、可任选取代的杂芳基，或两个所述取代基与它们所连接的原子一起形成与咪唑基环稠合的苯基(即苯并咪唑基)。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次的噻唑基：C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基、氧代、可任选取代的苯基、可任选取代的杂芳基，或两个所述取代基与它们所连接的原子一起形成与噻唑基环稠合的苯基(即苯并噻唑基)。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次的异噻唑基：C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基、氧代、可任选取代的苯基或可任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次的
Figure BDA0000146437950000231
唑基：C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基、氧代、可任选取代的苯基、可任选取代的杂芳基，或两个所述取代基与它们所连接的原子一起形成与
Figure BDA0000146437950000232
唑基环稠合的苯基(即苯并
Figure BDA0000146437950000233
唑基)。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次的异
Figure BDA0000146437950000234
唑基：C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基、氧代、可任选取代的苯基或可任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次的吡咯基：C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基、氧代、可任选取代的苯基、可任选取代的杂芳基，或两个所述取代基与它们所连接的原子一起形成与吡咯基环稠合的苯基(即吲哚基)。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次的呋喃基：C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基、氧代、可任选取代的苯基、可任选取代的杂芳基，或两个所述取代基与它们所连接的原子一起形成与呋喃基环稠合的苯基(即苯并呋喃基)。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次的噻吩基：C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基、氧代、可任选取代的苯基、可任选取代的杂芳基，或两个所述取代基与它们所连接的原子一起形成与噻吩基环稠合的苯基(即苯并噻吩基)。
在式I的某些实施方案中，R1是选自下列的5元杂芳基：吡唑基；咪唑基；噻唑基；或唑基；它们均任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次：C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基、氧代、可任选取代的苯基、可任选取代的吡啶基，或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与5-元杂芳基环稠合的苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是选自下列的5元杂芳基：吡唑基；咪唑基；或噻唑基；它们均任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次：C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基、氧代、可任选取代的苯基、可任选取代的吡啶基，或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与5-元杂芳基环稠合的苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的吡唑基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代-C1-6烷基、腈、乙酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、苯基或吡啶基，或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与所述5-元杂芳基环稠合的苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的吡唑基：C1-6烷基、卤素和卤代-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R1是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的吡唑基：C1-6烷基和卤代-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R1是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的吡唑基：C1-6烷基和卤代-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R1是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的吡唑-3-基：C1-6烷基和卤代-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R1是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的吡唑基：甲基和三氟甲基。
在式I的某些实施方案中，R1是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的吡唑-3-基：甲基和三氟甲基。
在式I的某些实施方案中，R1是3，5-二-三氟甲基-吡唑-1-基、2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基或3-三氟甲基-吡唑-1-基。
在式I的某些实施方案中，R1是2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基。
在式I的某些实施方案中，R1是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的咪唑基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代-C1-6烷基、腈、乙酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、苯基或吡啶基，或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与所述5-元杂芳基环稠合的苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的咪唑基：C1-6烷基、卤素和卤代-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R1是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的咪唑基：C1-6烷基和卤代-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R1是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的咪唑基：甲基和三氟甲基。
在式I的某些实施方案中，R1是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的苯并咪唑基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和卤代-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R1是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的苯并咪唑基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R1是5-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑、2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、2-异丙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、2-三氟甲基-1H-苯并咪唑、5-甲氧基-2-五氟乙基-1H-苯并咪唑或5-甲氧基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑。
在式I的某些实施方案中，R1是噻唑基、
Figure BDA0000146437950000251
唑基或吡唑基，它们均被C1-6烷基或卤代-C1-6烷基取代一次并且被苯基、吡啶基或嘧啶基取代一次。
在式I的某些实施方案中，R1是噻唑基或吡唑基，它们均被C1-6烷基或卤代-C1-6烷基取代一次并且被苯基、吡啶基或嘧啶基取代一次。
在式I的某些实施方案中，R1是被C1-6烷基或卤代-C1-6烷基取代一次并且被苯基、吡啶基或嘧啶基取代一次的噻唑基。
在式I的某些实施方案中，R1是吡唑基，其被C1-6烷基或卤代-C1-6烷基取代一次并且被苯基、吡啶基或嘧啶基取代一次。
在式I的某些实施方案中，R1是被C1-6烷基或卤代-C1-6烷基取代一次并且被苯基、吡啶基或嘧啶基取代一次的
Figure BDA0000146437950000261
唑基。
在式I的某些实施方案中，R1是：5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基；4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基；5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基；2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基；2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基；2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基；5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基；2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基；2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基；2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基；2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基；2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基；2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-甲基-噻唑-4-基；2-环丙基-5-甲基-噻唑-4-基；2-异丙基-5-甲基-噻唑-4-基，5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基、1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基、2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基、3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、5-甲基-2-
Figure BDA0000146437950000262
唑-2-基-噻唑-4-基、5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基、1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基、5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基、2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基、3，5-二-三氟甲基-吡唑-1-基或2-甲基-5-嘧啶-4-基-2H-吡唑-3-基。
在式I的某些实施方案中，R1是式B1的基团
Figure BDA0000146437950000263
其中：
Het是选自下列的5元杂芳基：四唑基；三唑基；
Figure BDA0000146437950000264
二唑基；噻二唑基；吡唑基；咪唑基；噻唑基；异噻唑基；
Figure BDA0000146437950000265
唑基；异
Figure BDA0000146437950000266
唑基；吡咯基；呋喃基；和噻吩基；
Rc是：氢；C1-6烷基；或卤代-C1-6烷基；并且
Rd是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；苯基；吡啶基；嘧啶基或哒嗪基；其中所述的苯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基均任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次：卤素、C1-6烷基；卤代-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Het是：
Figure BDA0000146437950000271
二唑基；噻二唑基；吡唑基；咪唑基；噻唑基；异噻唑基；
Figure BDA0000146437950000272
唑基；或异
Figure BDA0000146437950000273
唑基。
在式B1的某些实施方案中，Het是：
Figure BDA0000146437950000274
二唑基；噻二唑基；或吡唑基。
在式B1的某些实施方案中，Het是
Figure BDA0000146437950000275
二唑基。
在式B1的某些实施方案中，Het是噻二唑基。
在式B1的某些实施方案中，Het是吡唑基。
在式B1的某些实施方案中，Rc是：C1-6烷基；或卤代-C1-6烷基。
在式B1的某些实施方案中，Rc是C1-6烷基。
在式B1的某些实施方案中，Rc是卤代-C1-6烷基。
在式B1的某些实施方案中，Rc是甲基或三氟甲基。
在式B1的某些实施方案中，Rc是甲基。
在式B1的某些实施方案中，Rc是三氟甲基。
在式B1的某些实施方案中，Rd是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的苯基：卤素、C1-6烷基；卤代-C1-6烷基。
在式B1的某些实施方案中，Rd是任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的吡啶基：卤素、C1-6烷基；卤代-C1-6烷基。
在式B1的某些实施方案中，Rd是吡啶-2-基。
在式B1的某些实施方案中，Rd是吡啶-3-基。
在式B1的某些实施方案中，Rd是吡啶-4-基。
在式B1的某些实施方案中，Rd是任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的嘧啶基：卤素、C1-6烷基；卤代-C1-6烷基。
在式B1的某些实施方案中，Rd是嘧啶-2-基。
在式B1的某些实施方案中，Rd是嘧啶-4-基。
在式B1的某些实施方案中，Rd是嘧啶-5-基。
在式B1的某些实施方案中，Rd是任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次的哒嗪基：卤素、C1-6烷基；卤代-C1-6烷基。
在式B1的某些实施方案中，Rd是哒嗪-2-基。
在式B1的某些实施方案中，Rd是哒嗪-3-基。
在式I的某些实施方案中，R2是被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的苯基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；羟基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，R2是被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代-C1-6烷基、腈、乙酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2是被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、腈、乙酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、腈或C1-6烷硫基。
在式I的某些实施方案中，R2是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的苯基：卤素、卤代-C1-6烷基或卤代-C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R2是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的苯基：氟、氯和三氟甲氧基。
在式I的某些实施方案中，R2是卤代-苯基或二卤代-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2是2-卤代-苯基、2，3-二卤代-苯基、2，4-二卤代-苯基、2-5-二卤代-苯基或2，6-二卤代-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2是2-卤代-苯基或2，6-二卤代-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2是2-卤代-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2是2，6-二卤代-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2是2，6-二氟-苯基、2-氯-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基、2，5-二氯-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2，6-二氯苯基、2，3-二氟-苯基、2，3-二氯-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲基-苯基、4-甲氧基羰基-2-甲基-苯基或4-三氟甲氧基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2是2，6-二氟-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2是任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的吡啶基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，R2是被独立地选自下列的基团取代一次或两次的吡啶基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代-C1-6烷基、腈、乙酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2是任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的吡啶基：氟、氯和三氟甲氧基。
在式I的某些实施方案中，R2是吡啶-4-基、3-氟-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-4-基、2-甲基-吡啶-3-基或2-甲氧基-吡啶-3-基。
在式I的某些实施方案中，R2是吡啶-4-基。
在式I的某些实施方案中，R2是2-甲基-吡啶-4-基或2-甲基-吡啶-3-基。
在式I的某些实施方案中，R2是2-甲基-吡啶-4-基。
在式I的某些实施方案中，R2是2-甲基-吡啶-3-基。
在式I的某些实施方案中，R2是任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的嘧啶基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，R2是嘧啶-5-基。
在式I的某些实施方案中，R2是任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的5元杂芳基环：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；C3-6环烷基；卤代-C1-6烷氧基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；可任选取代的苯基；和可任选取代的杂芳基；或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与所述5-元杂芳基环稠合的苯基。
在式I的某些实施方案中，R2是含有1或2个氮原子并且任选地包括硫原子的5元杂芳基环，其任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、腈、乙酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基，或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与所述5-元杂芳基环稠合的苯基。
在式I的某些实施方案中，R2是任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次的吡唑基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代-C1-6烷基、腈、乙酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基，或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与所述5-元杂芳基环稠合的苯基。
在式I的某些实施方案中，R2是任选地被独立地选自下列的基团取代一次或两次的咪唑基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代-C1-6烷基、腈、乙酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基，或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与所述5-元杂芳基环稠合的苯基。
在式I的某些实施方案中，R2是任选地被选自下列的基团取代一次的噻二唑基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代-C1-6烷基、腈、乙酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2是C3-6环烷基。
在式I的某些实施方案中，R2是3，6-二氢-2H-吡喃-4-基。
在式I的某些实施方案中，提供了：
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
1-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-5-甲氧基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-1H-吲哚；
5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2-(2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(3-氟-吡啶-4-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(3-甲基-吡啶-4-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-
Figure BDA0000146437950000311
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(3-唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚；
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，4-二甲基-苯基)-1H-吲哚；
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯；
5-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚；
2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(3-氯-吡啶-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(3-甲基-吡啶-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
3-甲基-4-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸甲酯；
3-甲基-4-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸甲酯；
2-(2，3-二氯-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(3-氟-吡啶-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(3，5-二甲基-异
Figure BDA0000146437950000322
唑-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-4-
Figure BDA0000146437950000331
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚；
5-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚；
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(3-氟-吡啶-4-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
3-甲基-4-[5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸甲酯；
2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(4-异丙基-嘧啶-5-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(2-异丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-异丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-异丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
5-(2-环丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-
Figure BDA0000146437950000332
唑-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑-4-基]-1H-吲哚；
2-(2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚；
5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，3-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，3-二氯-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，5-二氯-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-氯-苯甲酸甲酯；
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚；
5-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吲哚；
5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚；
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-N，N-二甲基-3-三氟甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-4-
Figure BDA0000146437950000341
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲氧基-4-
Figure BDA0000146437950000342
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-哒嗪-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-碘-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
5-{5-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(1-甲基-1H，1′H-[3，3′]联吡唑-5-基)-1H-吲哚；
5-[2-(2-氟-6-甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-
Figure BDA0000146437950000351
唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
5-(5-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2-氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-4-[1，3，4]
Figure BDA0000146437950000352
二唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
5-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯；
5-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(4-甲基-6-[1，3，4]
Figure BDA0000146437950000353
二唑-2-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[4-甲基-6-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA0000146437950000354
二唑-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-
Figure BDA0000146437950000355
唑-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯；
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺；
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺；
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈；
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3，N，N-三甲基-苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲氧羰基-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯；
4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈；
4-[2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈；
4-[2-(2-氟-3-氰基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈；
4-(2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2，4-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
3-甲基-4-(2-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈；
3-甲基-4-(2-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈；
3-甲基-4-(2-(3-甲基噻吩-2-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈；
3-甲基-4-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈；
4-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
3-甲基-4-(2-(4-甲基噻吩-3-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈；
3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-唑-5-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈；
4-(2-(3，5-二甲基异
Figure BDA0000146437950000361
唑-4-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
2-氟-3-(5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基)苄腈；
4-(2-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2，6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(4-(3-氰基丙氧基)-2，6-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2，6-二氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基苄腈；
4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3，N，N-三甲基-苯磺酰胺；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基烟腈；
5-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-4-甲基吡啶甲腈；
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚；
4-(5-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-4-甲基吡啶-2-基)吗啉；
5-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-N，4-二甲基吡啶-2-胺；
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-N，N，5-三甲基吡啶-3-磺酰胺；
4-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-N，3-二甲基苯磺酰胺；
4-(4-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苯基磺酰基)吗啉；
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吲哚；
4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲氧基-苄腈；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(6-甲磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
5-(6-氯-4-乙基-吡啶-3-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚；
4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]-5-乙基-2-(吡啶-3-基)噻唑；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-嘧啶-5-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-乙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-异丙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-异丙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[2-吡啶-3-基-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-噻唑-4-基]-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氯-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡嗪-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H-吲哚；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
2-环己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
2-环己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚；
2-环己基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
[2-(2-环己基-乙基)-4-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲基-胺；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲哚；
1-(4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-基)乙酮；
2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
4-(2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟苯基)-5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-乙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲基-6-
Figure BDA0000146437950000381
唑-2-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
5-{5-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲基-吡啶-2-基}-嘧啶-2-基胺；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲基-6-嘧啶-5-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚；
4-甲基-5-[2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-甲腈；
4-甲氧基-5-[2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-甲腈；
5-(6-甲磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
5-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二甲基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二甲基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氟-6-甲基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚。
2-(2-氟-6-甲基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-环己基-5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
4-(2-环己基-1H-吲哚-5-基)-N，N，3-三甲基苯磺酰胺；
2-环己基-5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚；
4-(2-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-N，N，3-三甲基苯磺酰胺；
N，N，3-三甲基-4-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)苯磺酰胺；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吲哚；
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-3，N，N-三甲基-苯磺酰胺；和
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚。
在式I的某些实施方案中，提供了：
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
1-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-5-甲氧基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-1H-吲哚；
5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2-(2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(3-氟-吡啶-4-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(3-甲基-吡啶-4-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；或
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚。
在式I的某些实施方案中，提供了：
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-
Figure BDA0000146437950000401
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(3-
Figure BDA0000146437950000402
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚；
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，4-二甲基-苯基)-1H-吲哚；
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯；
5-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚；
2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(3-氯-吡啶-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(3-甲基-吡啶-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
甲基-4-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸甲酯；
或
甲基-4-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸甲酯。
在式I的某些实施方案中，提供了：
2-(2，3-二氯-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(3-氟-吡啶-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(3，5-二甲基-异
Figure BDA0000146437950000411
唑-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-4-
Figure BDA0000146437950000412
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚；
5-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；或
5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚。
在式I的某些实施方案中，提供了：
2-(2-氯-苯基)-5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚；
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(3-氟-吡啶-4-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
甲基-4-[5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸甲酯；
2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(4-异丙基-嘧啶-5-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(2-异丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-异丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-异丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
5-(2-环丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-
Figure BDA0000146437950000421
唑-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑-4-基]-1H-吲哚；
2-(2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚；或
5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚。
在式I的某些实施方案中，提供了：
2-(2-氯-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，3-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，3-二氯-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，5-二氯-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-氯-苯甲酸甲酯；
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚；
5-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吲哚；
5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚；
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-N，N-二甲基-3-三氟甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚；或
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚。
在式I的某些实施方案中，提供了：
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-4-
Figure BDA0000146437950000431
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲氧基-4-唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-哒嗪-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-碘-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
5-{5-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(1-甲基-1H，1′H-[3，3′]联吡唑-5-基)-1H-吲哚；
5-[2-(2-氟-6-甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-
Figure BDA0000146437950000441
唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
5-(5-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2-氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-4-[1，3，4]
Figure BDA0000146437950000442
二唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
5-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯；
5-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(4-甲基-6-[1，3，4]
Figure BDA0000146437950000443
二唑-2-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；或
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[4-甲基-6-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA0000146437950000444
二唑-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚。
在式I的某些实施方案中，提供了：
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-
Figure BDA0000146437950000445
唑-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯；
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺；
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺；
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈；
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3，N，N-三甲基-苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲氧羰基-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯；
4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈；
4-[2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈；
4-[2-(2-氟-3-氰基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈；
4-(2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；或
4-(2-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈。
在式I的某些实施方案中，提供了：
4-(2-(2，4-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
甲基-4-(2-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈；
甲基-4-(2-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈；
甲基-4-(2-(3-甲基噻吩-2-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈；
甲基-4-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈；
4-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
甲基-4-(2-(4-甲基噻吩-3-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈；
甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈；
4-(2-(3，5-二甲基异
Figure BDA0000146437950000451
唑-4-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
氟-3-(5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基)苄腈；
4-(2-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2，6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(4-(3-氰基丙氧基)-2，6-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2，6-二氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基苄腈；
4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3，N，N-三甲基-苯磺酰胺；或
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚。
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基烟腈；
5-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-4-甲基吡啶甲腈；
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚；
4-(5-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-4-甲基吡啶-2-基)吗啉；
5-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-N，4-二甲基吡啶-2-胺；
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-N，N，5-三甲基吡啶-3-磺酰胺；
4-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-N，3-二甲基苯磺酰胺；
4-(4-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苯基磺酰基)吗啉；
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吲哚；
4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲氧基-苄腈；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(6-甲磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
5-(6-氯-4-乙基-吡啶-3-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚；
4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]-5-乙基-2-(吡啶-3-基)噻唑；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-嘧啶-5-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-乙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-异丙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；或
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-异丙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚。
在式I的某些实施方案中，提供了：
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[2-吡啶-3-基-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-噻唑-4-基]-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氯-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡嗪-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H-吲哚；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
环己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
环己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚；
环己基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；或
[2-(2-环己基-乙基)-4-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲基-胺。
在式I的某些实施方案中，提供了：
[2-(2-环己基-乙基)-4-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲基-胺；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲哚；
1-(4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-基)乙酮；
2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
4-(2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟苯基)-5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-乙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲基-6-
Figure BDA0000146437950000481
唑-2-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
5-{5-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲基-吡啶-2-基}-嘧啶-2-基胺；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲基-6-嘧啶-5-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚；
甲基-5-[2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-甲腈；
甲氧基-5-[2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-甲腈；
5-(6-甲磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
5-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氯-苯基)-5-(5-甲基-2-啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二甲基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二甲基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氟-6-甲基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚。
2-(2-氟-6-甲基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
环己基-5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
4-(2-环己基-1H-吲哚-5-基)-N，N，3-三甲基苯磺酰胺；
环己基-5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚；
4-(2-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-N，N，3-三甲基苯磺酰胺；
N，N，3-三甲基-4-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)苯磺酰胺；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吲哚；
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-3，N，N-三甲基-苯磺酰胺；或
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚。
本发明还提供了治疗通过CRAC受体介导的或与CRAC受体有关的疾病或状况的方法，该方法包括向需要所述治疗的个体施用有效量的本发明化合物。
本发明还提供了治疗炎性、呼吸性或糖尿病状况的方法，该方法包括向需要所述治疗的个体施用有效量的本发明化合物和有效量的CRAC抑制剂。
所述的疾病可以是炎性疾病例如关节炎，尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、过敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、气道高反应性、脓毒性休克、肾小球性肾炎、肠易激综合征和克罗恩氏病。
所述的疾病可以是疼痛状况，例如炎性疼痛；手术疼痛；内脏痛；牙痛；经前期疼痛；中枢性疼痛；因烧伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激综合征有关的疼痛。
所述的疾病可以是呼吸障碍，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或支气管痉挛，或胃肠道(GI)紊乱例如肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆汁障碍、肾绞痛、腹泻主导型IBS、与GI腹胀有关的疼痛。
本发明包括用作治疗活性物质的以上所述的化合物。
本发明还包括用于治疗或预防通过CRAC受体介导的或与CRAC受体有关的疾病或状况的以上所述的化合物。
本发明还包括用于治疗或预防关节炎或选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和支气管痉挛的呼吸障碍的以上所述的化合物。
本发明进一步包括治疗通过CRAC受体介导的或与CRAC受体有关的疾病或状况的方法，所述的方法包括向需要所述治疗的个体施用有效量的以上所定义的化合物。
本发明进一步包括治疗关节炎或选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和支气管痉挛的呼吸障碍的方法，所述的方法包括向需要所述治疗的个体施用有效量的以上所定义的化合物。
本发明进一步包括治疗关节炎的方法，所述的方法包括向需要所述治疗的个体施用有效量的以上所定义的化合物。
本发明进一步包括治疗选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和支气管痉挛的呼吸障碍的方法，所述的方法包括向需要所述治疗的个体施用有效量的以上所定义的化合物。
本发明进一步包括以上所述的化合物在治疗通过CRAC受体介导的或与CRAC受体有关的疾病或状况中的用途。
本发明进一步包括以上所述的化合物在治疗或预防关节炎或选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和支气管痉挛的呼吸障碍中的用途。
本发明进一步包括以上所述的化合物在制备用于治疗或预防通过CRAC受体介导的或与CRAC受体有关的疾病或状况的药物中的用途。
本发明进一步包括以上所述的化合物在制备用于治疗或预防关节炎或选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和支气管痉挛的呼吸障碍的药物中的用途。
本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明化合物或单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物、和至少一种可药用载体和任选的其它治疗性和/或预防性成分。
本发明进一步包括包含：(a)可药用载体；和(b)治疗有效量的本发明化合物的药物组合物。
本发明化合物可通过以下所示的和所述的说明性合成反应流程中所描述的各种方法来制备。
在制备这些化合物中所用的原料和试剂通常可购买自商用供应商例如Aldrich Chemical Co.，或通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献所述的方法制备，例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：New York，1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry of CarbonCompounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增刊；和Organic Reactions，Wiley & Sons：New York，1991，第1-40卷。
下面的合成反应流程仅用于举例说明一些可以用于合成本发明化合物的方法，可以对这些合成反应方案进行各种改变，本领域技术人员参考本申请的公开内容将可进行这些改变。
如果需要的话，可将合成反应流程的原料和中间体用常规技术分离并纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。此类物质可以用常规方法鉴定，包括物理常数和波谱数据。
除非另有相反指示，本文所述的反应优选在惰性气氛下在大气压下在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、且最优选并且方便地在大约室温(或环境温度)、例如约20℃C下进行。
流程1a：
Figure BDA0000146437950000511
如流程1a所示，将芳基肼i(其中X＝卤素)与适当的苯乙酮ii反应以得到腙iii。然后将腙iii在多磷酸的存在下在Fischer吲哚合成条件下反应以得到2-芳基-5-卤代-吲哚iv。然后将吲哚iv与适当的硼酸或酯进行Suzuki偶联以得到2，5-二芳基-吲哚v。
流程1b：
Figure BDA0000146437950000512
如流程1b所示，还可将2-芳基-5-卤代-吲哚iv在钯催化剂和联硼酸频那醇酯的存在下转化成吲哚-硼酸酯vi。然后将吲哚-硼酸酯vi与适当的芳基卤化物或三氟甲磺酸酯进行Suzuki偶联以得到2，5-二芳基-吲哚v。
流程1c：
Figure BDA0000146437950000521
如流程1c所示，将2-芳基-5-卤代-吲哚iv中的吲哚N-H官能团进行保护以得到保护的吲哚vii。然后将吲哚vii在钯催化剂和联硼酸频那醇酯的存在下转化成保护的吲哚-硼酸酯viii。然后将吲哚viii与适当的芳基卤化物或三氟甲磺酸酯进行Suzuki偶联以得到保护的2，5-二芳基-吲哚ix。将吲哚ix在碱性条件下脱保护以得到2，5-二芳基-吲哚v。
流程2：
Figure BDA0000146437950000522
如流程2所示，将硝基酮x溴化以得到溴代酮xi。然后将溴代酮xi与适当的硫酰胺反应生成硝基-苯基噻唑xii。然后将硝基-苯基噻唑xii还原得到氨基-苯基噻唑xiii。将该氨基-苯基噻唑xiii转化成芳基-腙xiv可通过与亚硝酸钠反应以生成中间体亚硝基化合物并随后将其还原来实现。可将该芳基腙xiv与适当的苯乙酮反应以得到腙xv。然后将腙xv在多磷酸的存在下在Fischer吲哚合成条件下反应以得到噻唑-吲哚xvi。
流程3：
如流程3所示，将芳基肼i(其中X＝卤素)与适当的芳基酮xvii在乙酸的存在下在Fischer吲哚合成条件下反应以直接得到2-芳基-3-取代的-5-卤代-吲哚xviii。然后将吲哚xviii与适当的硼酸或酯进行Suzuki偶联以得到2，5-二芳基-吲哚xix。
Figure BDA0000146437950000532
如流程4所示，将氨基-苯基-硼酸或酯xx在Suzuki偶联条件下与适当的芳基卤化物或三氟甲磺酸酯反应生成苯胺xxi。将苯胺xxi在亲电性芳族取代条件下卤化以得到卤化物xxii。然后进行末端炔烃Sonogashira偶联以得到炔烃取代的苯胺xxiii，其中R＝芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或烷基。然后将苯胺xxiii在碱或过渡金属催化剂存在下进行转化得到2-取代的-5-芳基-吲哚xxiv。
流程5：
Figure BDA0000146437950000541
如流程5所示，将4-溴-2-碘-苯胺xxv在Sonogashira偶联条件下与适当的末端炔烃反应以得到炔烃取代的苯胺xxvi，其中R＝芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或烷基。然后将苯胺xxvi在碱或过渡金属催化剂的存在下转化得到2-取代的-5-溴-吲哚xxvii。然后吲哚xxvii与适当的硼酸或酯进行Suzuki偶联以得到2-取代的-5-芳基-吲哚xxiv。
Figure BDA0000146437950000542
如流程6所示，还可将2-取代的-5-溴-吲哚xxvii在钯催化剂和联硼酸频那醇酯的存在下转化成吲哚-硼酸酯xxviii。然后将吲哚硼酸酯xxviii与适当的芳基卤化物或三氟甲磺酸酯进行Suzuki偶联以得到2，5-二芳基-吲哚xxiv。
流程7a：
Figure BDA0000146437950000551
如流程7a所示，还可将5-卤代-羟吲哚xxix在钯催化剂和联硼酸频那醇酯的存在下转化成羟吲哚-硼酸酯xxx。然后将羟吲哚硼酸酯xxx与适当的芳基卤化物或三氟甲磺酸酯进行Suzuki偶联以得到5-芳基-羟吲哚xxxi。5-芳基-羟吲哚xxxi生成氨基甲酸乙酯xxxii的转化在两个步骤内通过与氯甲酸乙酯和碳酸铵反应来进行。三氟甲磺酸酯xxxii的形成可用三氟甲磺酸酐或苯基三氟甲磺酰胺和适当的碱来实现。然后将三氟甲磺酸酯xxxii与适当的硼酸或酯进行Suzuki偶联以得到保护的2，5-二芳基-吲哚xxxiii。然后碱性水解生成2，5-二芳基-吲哚xxxiv。
流程7b：
Figure BDA0000146437950000552
如流程7b所示，5-芳基-羟吲哚xxxi生成2-溴吲哚xxxv的转化可通过将该物质在三溴化磷的存在下加热来实现。然后2-溴吲哚xxxv与适当的硼酸或酯的Suzuki偶联直接得到2，5-二芳基-吲哚xxxiv。
流程7c：
Figure BDA0000146437950000561
如流程7c所示，5-芳基-羟吲哚xxxi生成单-三氟甲磺酸酯xxxvi的转化可利用三氟甲磺酸酐处理、然后进行水解后处理来实现。然后单-三氟甲磺酸酯xxxvi与适当的硼酸或酯的Suzuki偶联直接得到2，5-二芳基-吲哚xxxiv。
流程7d：
Figure BDA0000146437950000562
如流程7d所示，5-芳基-羟吲哚xxxi生成二-三氟甲磺酸酯xxxvii的转化可利用三氟甲磺酸酐来实现。然后二-三氟甲磺酸酯xxxvii与适当的硼酸或酯的Suzuki偶联得到三氟甲磺酸酯保护的-2，5-二芳基-吲哚xxxviii。然后在碱性条件下脱保护得到2，5-二芳基-吲哚xxxiv。
流程8：
Figure BDA0000146437950000571
如流程8所示，羟吲哚xxxix生成溴代酮xl的转化可在Friedel-Crafts酰化条件下用三氯化铝和适当的酰氯来实现。然后酮xl与适当的硫酰胺反应生成5-噻唑基-羟吲哚xli。5-噻唑基-羟吲哚xli生成氨基甲酸乙酯xliii的转化在两个步骤内通过与氯甲酸乙酯和碳酸铵反应来进行。三氟甲磺酸酯xliv的形成可用三氟甲磺酸酐或苯基三氟甲磺酰胺和适当的碱来实现。然后三氟甲磺酸酯xliv与适当的硼酸或酯的Suzuki偶联得到保护的2，5-二芳基-吲哚xlv。然后碱性水解生成2，5-二芳基-吲哚xlvi。
流程9：
Figure BDA0000146437950000581
如流程9所示，5-碘羟吲哚xlvii生成氨基甲酸乙酯xlix的转化在两个步骤内通过与氯甲酸乙酯和碳酸铵反应来进行。氨基甲酸乙酯保护的三氟甲磺酸酯l的形成可用三氟甲磺酸酐或苯基三氟甲磺酰胺和适当的碱来实现。然后三氟甲磺酸酯l与适当的硼酸或酯的选择性Suzuki偶联得到保护的2-芳基-5-碘-吲哚li。然后碘化物li与适当的硼酸或酯的Suzuki偶联得到保护的2，5-二芳基-吲哚lii。然后碱性水解生成2，5-二芳基-吲哚v。
流程10：
Figure BDA0000146437950000582
如流程10所示，将2-甲基-4-卤代-硝基苯lii在苯甲醛和碱的存在下反应以形成修饰的Reissert反应产物liii。将该醇liii用戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane)氧化后形成酮liv。然后伴随着环化的硝基还原得到2-芳基-5-卤代-吲哚iv。然后吲哚iv与适当的硼酸或酯的Suzuki偶联得到2，5-二芳基-吲哚v。
流程11：
Figure BDA0000146437950000591
如流程11，将氨基腙lv和苯甲酸lvi在羰基二咪唑的存在下缩合以得到三唑lvii。然后将三唑lvii在苯甲醛和碱的存在下反应以形成修饰的Reissert反应产物lviii。将该醇lviii用戴斯-马丁氧化剂氧化后形成酮lix。然后伴随着环化的硝基还原得到2-芳基-5-三唑基-吲哚xl。
流程12：
Figure BDA0000146437950000601
如流程12所示，苯甲酸lvi在碳酸钾和烯丙基溴的存在下可转化成烯丙基酯。然后将烯丙基酯xli在苯甲醛和碱的存在下反应以形成修饰的Reissert反应产物xlii。将该醇xlii用戴斯-马丁氧化剂氧化后形成酮xliii。然后伴随着环化的硝基还原得到2-芳基-5-酯取代的吲哚xliv。将吲哚N-H基团用适当的基团保护得到xlv。然后在四钯的存在下脱烯丙基化得到5-羧基吲哚xlvi。然后将该物质与氨基腙在羰基二咪唑的存在下缩合生成三唑xlvii。随后脱保护得到xlviii。
可以对上述流程的方法进行许多改变，本领域技术人员将会进行这些改变。制备本发明化合物的具体细节如以下的实施例部分所述。
本发明化合物可用于治疗宽范围的炎性疾病和状况例如关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮和少年关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎状况。本发明化合物可用于治疗肺病或肺炎，包括成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、硅肺和慢性肺炎疾病。
此外，本发明化合物还可用于治疗呼吸障碍，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
本发明包括包含至少一种本发明化合物或单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物以及至少一种可药用载体和任选的其它治疗性和/或预防性成分的药物组合物。
通常将本发明化合物以治疗有效量通过具有类似用途的活性剂的可接受的给药方式进行给药。适当的剂量范围通常是1-500mg/每天、优选1-100mg/每天、最优选1-30mg/天，这取决于许多因素，例如所治疗疾病的严重程度、患者的年龄和一般健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式、给药治疗的适应症以及相关医师的喜好和经验。本领域技术人员在治疗所述疾病时，能够根据个人知识和本申请的公开内容确定本发明化合物对于给定疾病而言的治疗有效量而无需过度实验。
本发明化合物可以药物制剂的形式给药，所述的药物制剂包括适于口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻内、局部、肺部、阴道或胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂，或以适于通过吸入或吹入给药的形式给药。优选的给药方式通常为采用方便的日剂量方案的口服给药，所述方案可以根据疾病程度进行调节。
本发明化合物可以与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物形式和单位剂型。所述药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分，它可以含有或不含另外的活性化合物或成分，单位剂型可以包含任何适当的有效量(与将要应用的预期日剂量范围相称)的活性成分。药物组合物可以以如下形式使用：对于口服使用而言，以固体(例如片剂或填装胶囊)、半固体、散剂、缓释制剂或液体(如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填装的胶囊)使用；或对于直肠或阴道施用而言，以栓剂形式使用；或对于胃肠外使用而言，以无菌注射液形式使用。每片含有约一(1)毫克活性成分，或更宽泛的约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是适当的代表性单位剂型。
可以将本发明化合物配制在各种口服给药剂型中。药物组合物和剂型可包含作为活性成分的一种或多种本发明化合物或其可药用盐。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体通常为微粉化的固体，它为含有微粉化的活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有所需粘合力的载体以适当比例混合，并压制成所需形状和大小。散剂和片剂优选含有约百分之一(1)至约百分之七十(70)的活性化合物。适当的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括活性化合物与作为载体的包胶囊材料的制剂，得到其中活性成分与或不与载体一起被与其有关的载体包围的胶囊。类似地包括扁囊剂和含片。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和含片是适于口服给药的固体形式。
适于口服给药的其它形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、含水溶液剂、含水混悬剂，或用于在临使用前转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液(例如丙二醇水溶液)中制备，或者可以含有如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶的乳化剂。含水溶液剂可以通过将活性成分溶解在水中并加入适当的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。含水混悬剂可以通过将微粉化的活性成分分散在含有粘稠物质的水中进行制备，所述粘稠物质例如为天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除了活性成分外还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明化合物可以配制成用于胃肠外给药(例如通过注射，如推注或连续输注)的制剂，并可以以单位剂量形式存在于安瓿、预填装的注射器、小容量输注容器或加有防腐剂的多剂量容器中。所述组合物可以为下列形式：混悬剂、溶液剂或在油性或含水溶媒中的乳剂，例如在含水聚乙二醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并可以含有配方成分，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为通过无菌分离无菌固体或者通过冷冻干燥溶液得到的粉末形式，其用于在使用前用适当的溶媒(例如无菌无热原的水)配制。
本发明化合物可以配制成用于表皮局部给药的制剂，如软膏、霜剂或洗剂，或用作透皮贴剂。例如，可以用含水或油性基质并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制软膏和霜剂。洗剂可以用含水或油性基质来配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于口腔局部给药的制剂包括：在矫味的基质中含有活性剂的锭剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分的软锭剂；以及在合适的液体载体中含有活性成分的漱口剂。
本发明化合物可以配制成栓剂给药。先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化，然后例如通过搅拌将活性成分分散均匀。然后将熔化的均匀混合物倒入适当大小的模具中，使其冷却并固化。
本发明化合物可以配制成用于阴道给药的制剂。适宜制剂是除了活性成分外还含有本领域已知载体的子宫托、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
本发明化合物可以配制成鼻内给药制剂。通过常规方式例如用滴管、吸管或喷雾，将溶液或混悬液直接应用于鼻腔。该制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在后者以滴管或吸管给药的情况下，通过给予患者适当的、预定体积的溶液或混悬液来实现。在喷雾的情况下，通过例如计量喷雾泵的方式来实现。
本发明化合物可以配制成气雾剂给药的形式，特别是用于呼吸道并包括鼻内给药的形式。该化合物通常具有很小的颗粒大小，例如五(5)微米或更小。这种颗粒大小可通过本领域熟知的方式获得，例如微粉化。活性成分和适当的抛射剂(如含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体)一起形成加压包装。气雾剂也可方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过计量阀控制。或者活性成分可以是干燥粉末的形式，例如化合物在适当的粉末基质(如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP))中的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以为单位剂量形式，如明胶的胶囊或药筒或铝塑包装，从其中可以将粉末通过吸入器进行给药。
当需要时，可以采用肠溶包衣制备制剂，以使得活性成分适于缓释给药或控释给药。例如，本发明化合物可以配制在透皮或皮下药物传递装置中。当化合物的缓释是必要的且患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些传递系统是有优势的。在透皮传递系统中的化合物通常附着在皮肤粘附性固体载体上。所关注的化合物还可以与渗透促进剂(例如，氮酮(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮))组合。通过手术或注射将缓释传递系统植入皮下层中。皮下埋植剂将化合物包埋在脂溶性膜(例如硅橡胶)或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)中。
药物制剂优选以单位剂型存在。在此类剂型中，将制剂再分为含有适当量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装包含各独立量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。而且，单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是包装形式的适当数量的任何上述形式。
其它适当的药物载体及其制剂描述在“雷明顿：药学科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中。含有本发明化合物的代表性药物制剂如下所述。
实施例
提供下面的这些实施例和制备方法，以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应将其理解为限制本发明的范围，而应理解为它们仅是说明性和代表性的。
除非另有指示，所有温度(包括熔点(即MP))都是摄氏度(℃)。应该意识到，生成所示的和/或所需的产物的反应未必是直接由最初加入的两种试剂的组合所产生的，即，在最终形成所示的和/或所需的产物的混合物中可以存在一种或多种所生成的中间体。
在制备例和实施例中使用下列缩写词。
CDI    1，1′-羰基二咪唑
DBU    1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM    二氯甲烷
DME    1，2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚)
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO    二甲基亚砜
dppf    1，1’-二(二苯基膦)二茂铁
EDCI    1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc   乙酸乙酯
EtOH    乙醇
HOBt    N-羟基苯并三唑
hplc    高效液相色谱
IPA     异丙醇
mCPBA   间-氯过苯甲酸
MeOH    甲醇
NBS     N-溴-丁二酰亚胺
NMP     N-甲基吡咯烷酮
PPA     多磷酸
TEA     三乙胺
THF    四氢呋喃
TLC    薄层色谱
第1部分：优选中间体的制备
中间体1：
三氟甲磺酸5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基酯
Figure BDA0000146437950000661
5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-醇：
向2-氰基吡啶(5g，48mmol)和硫羟乳酸(5.1g，48mmol)中加入吡啶(0.97mL，12mmol)并将混合物在100℃下搅拌。3小时后，将混合物冷却至25℃并加入EtOH(50mL)。30分钟后除去溶剂并将残余物用二乙醚洗涤(3 x 30mL)以得到5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-醇(7g，76％)。
三氟甲磺酸5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基酯：
向5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-醇(500mg，2.6mmol)的THF溶液中在0℃下加入NaH(81.12mg，3.38mmol)，然后加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(1.08g，3.02mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，然后在0℃下加入水并将全部混合物用EtOAc萃取(3 x 20mL)。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并将粗品化合物通过柱色谱纯化(10-20％EtOAc-己烷)得到三氟甲磺酸5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基酯(200mg，24％)。中间体2：
三氟甲磺酸2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基酯
Figure BDA0000146437950000662
2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-醇：
向3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(1g，5.2mmol)和乙基肼草酸盐(1.17g，7.8mmol)中加入AcOH并将混合物在110℃下搅拌24小时。一旦反应完成就加入Na2CO3水溶液并将混合物用EtOAc萃取(3 x 20mL)。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化(35％EtOAc-己烷)得到2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-醇(0.65g，66％)。
三氟甲磺酸2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基酯：
将2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-醇(100mg，0.53mmol)的THF溶液冷却至-78℃。向其中加入TEA(271mg，2.66mmol)，然后滴加Tf2O(300mg，1.06mmol)。将混合物在该温度下搅拌15分钟，然后升至25℃并搅拌1小时。反应完成后在0℃下加入水并将混合物用EtOAc萃取(3 x 20mL)。将有机相用1N HCl洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化(10％EtOAc-己烷)得到三氟甲磺酸2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基酯(90mg，53％)。
中间体3：
三氟甲磺酸2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基酯
Figure BDA0000146437950000671
2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-醇：
将3-氧代-3-吡啶-2-基-丙酸乙酯(500mg，2.59mmol)和乙基肼草酸盐(389mg，2.59mmol)溶于EtOH并在80℃下搅拌。反应完成后除去EtOH并用Et2O研制得到白色固体状的2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-醇(200mg，40％)。
三氟甲磺酸2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基酯：
将2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-醇(200mg，1.06mmol)的THF溶液冷却至0℃，向该溶液中加入NaH(33mg，1.37mmol)，然后加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(567mg，1.58mmol)并将混合物在25℃下搅拌1小时。反应完成后在0℃下加入水并将混合物用EtOAc萃取(3 x 20mL)。将有机相用1N NaOH洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化(20％EtOAc-己烷)得到三氟甲磺酸2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基酯(90mg，27％)。
中间体4：
三氟甲磺酸2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基酯
Figure BDA0000146437950000681
3-氧代-3-吡啶-4-基-丙酸乙酯：
向乙基丙二酸钾(6.25g，36.7mmol)的THF(30mL)溶液中加入MgCl2(2.71g，28.4mmol)并将混合物加热至50℃。在另一个烧瓶中，将CDI(6g，36.6mmol)在10℃下加入到异烟酸(3g，24.4mmol)的THF(30mL)溶液中。将该混合物在25℃下搅拌1小时，然后将其加入到乙基丙二酸钾/MgCl2悬浮液中并搅拌18小时。反应完成后加入水，并将含水混合物用EtOAc萃取(3 x 50mL)。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化(30％EtOAc-己烷)得到3-氧代-3-吡啶-4-基-丙酸乙酯(1.2g，25％)。
得到3-氧代-3-吡啶-4-基-丙酸乙酯后，中间体4的合成与关于中间体3所述的方法相同，用甲基肼代替乙基肼草酸盐。
中间体5：
三氟甲磺酸2-乙基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基酯
Figure BDA0000146437950000691
中间体5按照与中间体3所用的相同的方式制得。
中间体6：
三氟甲磺酸2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基酯
Figure BDA0000146437950000692
中间体6按照与中间体3所用的相同的方式制得。
中间体7：
三氟甲磺酸2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基酯
中间体7按照与中间体3所用的相同的方式制得。
中间体8：
三氟甲磺酸5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基酯
Figure BDA0000146437950000694
5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-醇：
向4-氰基吡啶(5g，48mmol)和硫羟乳酸(5.1g，48mmol)中加入吡啶(0.97mL，12mmol)并将混合物在100℃下搅拌。反应完成后将混合物冷却至25℃，加入EtOH(50mL)并搅拌30分钟。将形成的固体过滤并用Et2O洗涤(3 x 30mL)得到5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-醇(7g，76％)。三氟甲磺酸-5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基酯：
向5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-醇(4g，20.8mmol)的THF溶液中在0℃下加入NaH(0.65g，24.14mmol)，然后加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(8.62g，27.1mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后在0℃下加入水。将混合物用EtOAc萃取(3 x 20mL)，然后将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化(10-20％EtOAc-己烷)得到三氟甲磺酸5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基酯(4.5g，67％)。
中间体9：
2-(3-溴-4-甲基-苯基)-
Figure BDA0000146437950000701
唑
Figure BDA0000146437950000702
3-溴-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺：
向3-溴-4-甲基-苯甲酸(1g，4.65mmol)的THF溶液中加入N-甲基吗啉(0.517mg，5.16mmol)和氯甲酸异丙酯(0.569mg，4.65mmol)，然后在10℃下加入2，2-二甲氧基乙基胺(0.489mg，4.65mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后将其用EtOAc萃取(3 x 20mL)。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并将粗品化合物通过柱色谱纯化(10-20％EtOAc-己烷)得到3-溴-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(560mg，40％)。
2-(3-溴-4-甲基-苯基)-唑：
将3-溴-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(430mg，1.42mmol)和Eton’s试剂(P2O5.MeSO3H)(10.64g，37.5mmol)的混合物在110℃下搅拌。18小时后将反应液用冰水终止反应并用EtOAc萃取(3 x 30mL)。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，然后通过柱色谱纯化(10-20％EtOAc-己烷)得到2-(3-溴-4-甲基-苯基)-唑(50mg，14％)。
中间体10：
2-(3-溴-4-甲基-苯基)-噻唑
Figure BDA0000146437950000712
3-溴-4-甲基-苯甲酰胺：
向3-溴-4-甲基-苯甲酸(1g，4.65mmol)的DCM和二甲基甲酰胺(催化量)溶液中在0℃下加入草酰氯(0.69g，5.44mmol)。然后将反应混合物在25℃下搅拌4小时，然后除去溶剂并用THF代替。然后将该溶液冷却至-78℃并加入NH3的THF溶液。然后将反应混合物升温至25℃并继续搅拌30分钟。将形成的固体过滤并用少量THF洗涤。然后将THF滤液蒸发至干得到3-溴-4-甲基-苯甲酰胺(913mg，99％)。
3-溴-4-甲基-硫代苯甲酰胺：
向3-溴-4-甲基-苯甲酰胺(200mg，0.93mmol)的DCM溶液中在25℃下加入Lawesson’s试剂(180mg，0.46mmol)。然后将反应混合物在该温度下搅拌48小时，然后除去DCM，加入水并将含水混合物用EtOAc萃取(3x 20mL)。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，然后通过柱色谱纯化(30％EtOAc-己烷)得到3-溴-4-甲基-硫代苯甲酰胺(170mg，79％)。
2-(3-溴-4-甲基-苯基)-噻唑：
向3-溴-4-甲基-硫代苯甲酰胺(170mg，0.74mmol)的THF溶液中加入2，2-二甲氧基乙基胺(727mg，3.69mmol)。然后将混合物在70℃下加热24小时，然后除去DCM，加入水并将含水混合物用EtOAc萃取(3 x 20mL)。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，然后通过柱色谱纯化(30％EtOAc-己烷)得到2-(3-溴-4-甲基-苯基)-噻唑(150mg，80％)。
中间体11：
三氟甲磺酸2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基酯
Figure BDA0000146437950000721
2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-醇：
向4，4，4-三氟-3-氧代-丁酸乙酯(10g，54.34mmol)的EtOH(40ml)溶液中加入甲基肼(2.9ml，54.34mmol)和HCl(2ml)。将混合物回流2天，然后蒸发EtOH并将水加入到反应混合物中。然后将其用EtOAc萃取并将有机相蒸发得到米白色固体状的2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-醇(8g，89％)。
三氟甲磺酸2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基酯：
向2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-醇(5g，30.1mmol)的DCM(80mL)溶液中在0℃下加入TEA(8.42mL，60.2mmol)，然后滴加Tf2O(7.47mL，45.1mmol)。将反应混合物升温至25℃并搅拌1小时。然后加入水以终止反应并用DCM萃取。然后将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩得到三氟甲磺酸2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基酯(5.5g，80％)，其足够纯可用于进一步的反应。
中间体12：
三氟甲磺酸2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基酯
Figure BDA0000146437950000731
中间体12按照与中间体11所用的相同的方式进行制备，在缩合中用乙基肼草酸盐代替。在此还描述另一种方法：
乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5(4H)-酮：
将4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(11.0g，59.7mmol)和乙基肼草酸盐(8.96g，59.7mmol)的乙酸(60ml)混合物在120℃下在微波反应器中加热1.5小时。照射后将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。然后将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并将粗产物通过快速色谱纯化(5-10％EtOAc/己烷)得到黄色固体状的2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-醇(4.62g，43％)。
乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基三氟甲磺酸酯：
向2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-醇(4.41g，24.5mmol)的H2Cl2(100ml)和DIPEA(4.75g，36.7mmol)溶液中在0℃下滴加三氟甲磺酸酐(8.98g，31.8mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入冰冷的氯化铵水溶液和二氯甲烷。将混合物分配，并将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并将粗产物通过二氧化硅垫过滤进行纯化(8％EtOAc/己烷)得到黄色油状的1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基三氟甲磺酸酯(6.12g，80％)。
中间体13：
三氟甲磺酸5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基酯
Figure BDA0000146437950000732
中间体13按照与中间体8所用的相同的方式制得。
中间体14：
2-(4-溴-3-甲基-苯基)- 唑
Figure BDA0000146437950000742
2-(4-溴-3-甲基-苯基)-
Figure BDA0000146437950000743
唑：
将4-溴-3-甲基-苯甲酰胺(1g，4.67mmol)和碳酸亚乙烯酯(0.4ml，6.30mmol)在PPA(15ml)中的混合物在170℃下加热3小时。反应完成后将反应液冷却，用水终止反应并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化得到2-(4-溴-3-甲基-苯基)-
Figure BDA0000146437950000744
唑(400mg，36％)。
中间体15：
5-溴-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑
Figure BDA0000146437950000745
5-溴-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑：
向2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-醇(5g，30.12mmol)中加入POBr3(8.63g，30.12mmol)并将混合物在120℃下加热1小时。反应完成后将反应混合物冷却至25℃，加入冰水，然后将pH用NaOH(1M)调节至8-9，然后将混合物用EtOAc萃取(3 x 30mL)。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到5-溴-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(2.8g，41％)。
中间体16：
三氟甲磺酸5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基酯
Figure BDA0000146437950000746
环丙基-3-氧代-丙酸乙酯：
向乙基丙二酸钾(6.5g，38.26mmol)的乙腈溶液中加入MgCl2(4.55g，47.8mmol)并将混合物在25℃下搅拌5分钟。然后加入TEA(10.7mL，76.54mmol)，随后滴加环丙烷羰基氯(2g，19.13mmol)并在25℃下继续搅拌16小时，然后将混合物用水稀释，用6N HCl酸化至pH 3，用二乙醚萃取(3x 40mL)，用Na2SO4干燥并浓缩得到3-环丙基-3-氧代-丙酸乙酯(1.8g，60％)。
5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-醇：
向3-环丙基-3-氧代-丙酸乙酯(1.8g，11.54mmol)的EtOH溶液中加入甲基肼(0.584g，12.7mmol)。将该混合物在80℃下加热至通过TLC证实反应完成，然后除去EtOH。将所得到的固体研制得到白色固体状的5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-醇(1.3g，81.5％)。
三氟甲磺酸5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基酯：
向5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-醇(100mg，0.724mmol)的THF溶液中在0℃中加入NaH(33mg，1.37mmol)，然后加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(310mg，0.87mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后在0℃下加入水。将含水混合物用DCM萃取(3 x 20mL)，然后将有机相用1NNaOH洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到三氟甲磺酸5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基酯(90mg，46％)。
中间体17：
2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶
甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-醇：
向3-氧代-3-吡啶-2-基-丙酸乙酯(5g，25.9mmol)的EtOH(12ml)溶液中加入甲基肼(1.38ml，25.9mmol)并将混合物回流4小时。反应完成后蒸发EtOH并将形成的黄色固体用己烷洗涤得到米白色固体状的2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-醇(3.6g，79％)。
2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶：
将2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-醇(1.19g，6.8mmol)和POBr3(13.64g，47.6mmol)的混合物在120℃下加热1小时。反应完成后将混合物冷却，然后加入冰水以终止反应并将水相用EtOAc萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化得到2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶(765mg，47％)。
中间体18：
2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-
Figure BDA0000146437950000761
唑
Figure BDA0000146437950000762
中间体18按照与中间体14所用的相同的方式制得。
中间体19：
三氟甲磺酸5-甲基-2-哒嗪-4-基-噻唑-4-基酯
甲基-2-哒嗪-4-基-噻唑-4-醇：
向4-氰基哒嗪(100mg，0.95mmol)和硫羟乳酸(100mg，0.95mmol)中加入吡啶(0.01ml，0.24mmol)。然后将混合物在100℃下加热3小时，然后将其冷却并加入EtOH(3ml)，搅拌10分钟，过滤并干燥得到5-甲基-2-哒嗪-4-基-噻唑-4-醇(150mg，81％)。
三氟甲磺酸5-甲基-2-哒嗪-4-基-噻唑-4-基酯：
向冷却至0℃的5-甲基-2-哒嗪-4-基-噻唑-4-醇(150mg，0.777mmol)的THF(2ml)溶液中加入NaH(24mg，1.0mmol)，然后加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(416mg，1.17mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后在0℃下加入水并将混合物用EtOAc萃取。将有机相分离，用NaOH溶液(0.1N)、盐水洗涤，干燥，浓缩并通过柱色谱纯化得到三氟甲磺酸5-甲基-2-哒嗪-4-基-噻唑-4-基酯(100mg，40％)。
中间体20：
溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺
Figure BDA0000146437950000771
3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑：
向1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(2g，20.59mmol)、己烷-2，5-二酮(2.82g，24.71mmol)的甲苯(35ml)溶液中加入PTSA.H2O(392mg，2.059mmol)。将混合物回流20小时，然后除去甲苯并加入水。然后将水层用EtOAc萃取，分离并将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化得到3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.9g，52％)。
溴-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑：
向3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(4.5g，25.71mmol)的干燥THF(40ml)溶液中在-78℃下加入n-BuLi(1.7M，16.4ml，28.02mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后加入溶于THF(5ml)的CNBr(2.97g，28.02mmol)。将混合物升温至室温并继续搅拌2小时，然后加入冰水并将含水混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化得到5-溴-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(4.4g，68％)。
5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺：
向5-溴-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(179mg，0.7mmol)和羟基胺盐酸盐(502mg，7.0mmol)的EtOH(2ml)溶液中加入KOH水溶液(2.3M，3ml)。将混合物回流65小时，然后将其冷却，蒸发EtOH并加入冰水。然后将混合物用EtOAc萃取并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化得到5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(90mg，71％)。
中间体21：
3-(5-溴-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶
Figure BDA0000146437950000781
吡啶-3-硫羰基氨基甲酸乙酯：
将n-BuLi(2.5M的THF溶液，60mL，150mmol，1eq)在氩气下加入到配备有机械搅拌器和两个滴液漏斗(一个含有3-溴吡啶(14.46mL，150mmol，1eq)的220ml无水乙醚溶液，另一个含有O-异硫氰酰甲酸乙酯(20.4mL，180mmol，1.2eq)的500mL无水THF溶液)的3-颈2000ml圆底烧瓶中。将溶液冷却至-78℃。在45分钟内滴加3-溴吡啶溶液并在-7℃下搅拌30分钟。在75分钟内滴加O-异硫氰酰甲酸乙酯的溶液。继续搅拌并将反应混合物升温至室温过夜。加入50mL饱和氯化铵并将反应混合物浓缩至小体积，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到红色油。进行硅胶快速色谱(600g)，利用60分钟内0-50％EtOAc/己烷的梯度洗脱得到黄色固体状的5.2g(16.5％)吡啶-3-硫羰基氨基甲酸乙酯。LC-MS(ES)计算值C9H10N2O2S，210.26；实测值m/z 211.1[M+H]+。
甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5-醇：
将吡啶-3硫羰基氨基甲酸乙酯(4.6g，21.9mmol，1eq)和甲基肼(46mL，873mmol，39.9eq)的46mL THF溶液在80℃下在油浴中加热40分钟。将反应混合物冷却并蒸发。进行硅胶快速色谱(240g)，利用60分钟内20-100％EtOAc/己烷的梯度洗脱得到米白色固体状的2.65g(69％)1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5-醇。LC-MS(ES)计算值C8H8N4O，176.18；实测值m/z 177.1[M+H]+。
3-(5-溴-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶：
将1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5-醇(1.2g，11.33mmol，1eq)和磷酰溴(14.56g，50.84mmol，3.98eq)在微波反应容器中混合并密封。将混合物在120℃下在油浴中加热2小时。将反应混合物在丙酮/干冰浴中冷却并小心地用饱和碳酸氢钠溶液中和，用EtOAc萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。进行硅胶快速色谱(120g)，利用45分钟内0-60％EtOAc/己烷的梯度洗脱得到白色固体状的2.28g(74％)3-(5-溴-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶。LC-MS(ES)计算值C8H7BN4，239.08；实测值m/z 240.0[M+H]+。
中间体22：
2-(4-溴-3-甲基-苯基)-[1，3，4]
Figure BDA0000146437950000791
二唑
4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯：
向4-溴-3-甲基-苯甲酸(3g，13.19mmol)的MeOH(15ml)溶液中加入浓H2SO4(0.6ml)。将混合物回流14小时，冷却至0℃，用饱和NaHCO3中和，过滤得到固体。将该产物通过柱色谱纯化得到白色固体状4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(3.1g，97％)。
4-溴-3-甲基-苯甲酸酰肼：
向4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(2g，8.73mmol)的MeOH(20ml)溶液中加入水合肼(1.1ml)。将混合物回流18小时，冷却至室温，浓缩并通过柱色谱纯化得到白色固体状的4-溴-3-甲基-苯甲酸酰肼(1gm，50％)。
2-(4-溴-3-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑：向4-溴-3-甲基-苯甲酸酰肼(1g，4.36mmol)中加入原甲酸三乙酯(10ml)。将混合物回流18小时，冷却至室温，过滤并通过柱色谱纯化得到浅棕色固体状的2-(4-溴-3-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑(900mg，90％)。
中间体23：
5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000146437950000803
5-溴-4-甲基-2-乙烯基-吡啶：
向2，5-二溴-4-甲基-吡啶(10g，39.8mmol)和三乙烯基环三硼氧烷(6.44g，39.8mmol)的DME(150ml)溶液中加入K2CO3(5.5gm，39.8mmol)的水(30mL)溶液，然后加入Pd(PPh3)4(460mg，0.398mmol)。将混合物在100℃下搅拌4小时，然后将其通过硅藻土过滤。将滤液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化得到浅黄色固体状的5-溴-4-甲基-2-乙烯基-吡啶(7.04gm，70％)。
5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸：
向5-溴-4-甲基-2-乙烯基-吡啶(600mg，3mmol)的丙酮-水(1∶1，54ml)溶液中加入KMnO4(957mg，6mmol)。将混合物在室温下搅拌3天，然后将其过滤，浓缩并通过柱色谱纯化得到白色固体状的5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸(700mg，92％)。
5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯：
向5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸(650mg，3.0mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入浓H2SO4(0.06ml)。将混合物回流14小时，然后将其冷却至0℃，用饱和NaHCO3中和，过滤，浓缩并通过柱色谱纯化得到白色固体状的5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(340mg，49％)。
中间体24：
5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
Figure BDA0000146437950000811
5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺：
向5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，0.869mmol)和甲基胺(135mg，11.34mmol)中加入(CH3)3Al(0.6mg，0.008mmol)。将混合物置于密封试管中并在100℃下加热1小时，然后将混合物冷却，用水终止反应并用EtOAc萃取。将有机相干燥，浓缩并通过柱色谱纯化得到5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(130mg，65％)，为米白色固体。
中间体25：
5-溴-4-甲基-2-[1，3，4] 二唑-2-基-吡啶
Figure BDA0000146437950000813
按照与中间体22相同的方式制备。
5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸酰肼：米白色固体，700mg(70％)。
5-溴-4-甲基-2-[1，3，4]
Figure BDA0000146437950000814
二唑-2-基-吡啶：米白色固体，60mg(20％)。
中间体26：
5-溴-4-甲基-2-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA0000146437950000815
二唑-2-基)-吡啶
Figure BDA0000146437950000821
按照与中间体22相同的方式制备，在缩合步骤中用原乙酸三乙酯代替。
5-溴-4-甲基-2-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA0000146437950000822
二唑-2-基)-吡啶：白色固体，250mg(83％)。
中间体27：
3-(5-溴-1-乙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶
Figure BDA0000146437950000823
烟亚氨酸甲酯：
向搅拌着的3-氰基吡啶(5.0g，48.07mmol)的甲醇-1，4-二恶烷(1∶1；50ml)溶液中在0℃下加入甲醇钠(2.85g，52.88mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后除去溶剂并将水(20mL)加入到所形成的物质中。将该混合物用乙酸乙酯萃取(2 x 50)并将有机层干燥，真空浓缩并通过柱色谱纯化(20％EtOAc/己烷)得到烟亚氨酸甲酯(3.6g，55％)，为浅黄色液体。
N′-乙基烟亚氨酸酰肼：
向搅拌着的烟亚氨酸甲酯(2.0g，14.70mmol)的干燥吡啶(10mL)溶液中在室温下加入乙基肼草酸盐(2.34g，15.58mmol)。将混合物搅拌12小时，然后除去溶剂得到粗产物。将该产物用二乙醚研制得到白色固体状的N′-乙基烟亚氨酸酰肼(2.1g，87％)。
乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-醇：
向搅拌着的N′-乙基烟亚氨酸酰肼(0.500g，3.05mmol)的干燥DMF(15mL)溶液中在室温下加入CDI(0.524g，3.23mmol)。然后将混合物搅拌12小时，然后真空除去DMF，将产物重新溶于二氯甲烷(25mL)并通过烧结的漏斗过滤。将滤液减压浓缩得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(20％甲醇的DCM溶液)得到白色固体状的2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-醇(0.200g，35％)。
3-(5-溴-1-乙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶：
将2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-醇(0.240g，1.26mmol)的三溴氧化磷(1.44g，5.05mmol)溶液在140℃下搅拌1小时。然后将其冷却至0℃并将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH～9。将含水混合物用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)，然后将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱色谱纯化(20％EtOAc/己烷)得到棕色固体状的3-(5-溴-1-乙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(0.160g，50.19％)。
中间体28：
三氟甲磺酸5-甲基-2- 唑-2-基-噻唑-4-基酯
Figure BDA0000146437950000832
5-甲基-2-唑-2-基-噻唑-4-醇：
向2-氰基
Figure BDA0000146437950000834
唑(500mg，5.32mmol)和硫羟乳酸(564mg，5.32mmol)的混合物中加入吡啶(0.1ml，1.32mmol)。将混合物在100℃下加热3小时，然后将其冷却至室温，加入EtOH(3ml)并将悬浮液搅拌10分钟，过滤并将固体干燥。通过柱色谱进一步纯化(30％EtOAc/己烷)得到米白色固体状的5-甲基-2-
Figure BDA0000146437950000835
唑-2-基-噻唑-4-醇(492mg，51％)。
三氟甲磺酸5-甲基-2-
Figure BDA0000146437950000836
唑-2-基-噻唑-4-基酯：
向5-甲基-2-
Figure BDA0000146437950000841
唑-2-基-噻唑-4-醇(492mg，2.70mmol)的THF(35ml)溶液中加入NaH(95mg，4.05mmol)，然后在0℃下加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(1.32g，3.24mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，此时于0℃下加入水并将形成的溶液用EtOAc萃取。将有机相用NaOH溶液(0.1N)、盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化(8％EtOAC-己烷)得到白色固体状的三氟甲磺酸5-甲基-2-
Figure BDA0000146437950000842
唑-2-基-噻唑-4-基酯(551mg，65％)。
中间体29：
5-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶
Figure BDA0000146437950000843
5-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶：
向5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(0.50g，2.4mmol)的NMP(4ml)溶液中加入甲醇钠溶液(21％的EtOH溶液，1.2ml，3.2mmol)，将混合物置于微波反应器中并在150℃下加热30分钟，将冷却的反应混合物在EtOAc和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将粗产物通过硅胶垫过滤进行纯化(10％EtOAc/己烷)得到浅黄色油状的5-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶(0.42g，80％)。
中间体30：
氯-5-甲基-吡啶-3-磺酸二甲基酰胺
Figure BDA0000146437950000844
6-氯-5-甲基-吡啶-3-磺酸二甲基酰胺：
向6-氯-5-甲基吡啶-3-磺酰氯(1.0g，4.4mmol)和三乙胺(492mg，0.68mL，4.9mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中滴加二甲基胺(2.4ml，4.9mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在CH2Cl2和水之间进行分配，将有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物6-氯-5-甲基-吡啶-3-磺酸二甲基酰胺不经进一步纯化即可使用。
中间体31：
溴-N，3-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0000146437950000851
溴-N，3-二甲基苯磺酰胺：
利用以上关于中间体30所述的方法类似地制备，但用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯代替6-氯-5-甲基吡啶-3-磺酰氯并用甲基胺盐酸盐代替二甲基胺得到4-溴-N，3-二甲基苯磺酰胺，其不经纯化即可使用。
中间体32：
4-(4-氯-3-甲基-苯磺酰基)-吗啉
4-(4-氯-3-甲基-苯磺酰基)-吗啉：
利用以上关于中间体30所述的方法类似地制备，但用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯代替6-氯-5-甲基吡啶-3-磺酰氯并用吗啉代替二甲基胺得到4-(4-氯-3-甲基-苯磺酰基)-吗啉，其不经纯化即可使用。
中间体33：
1-(4-溴-3-甲基-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪
Figure BDA0000146437950000853
1-(4-溴-3-甲基-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪：
利用以上关于中间体30所述的方法类似地制备，但用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯代替6-氯-5-甲基吡啶-3-磺酰氯，并用1-甲基哌嗪代替二甲基胺得到1-(4-溴-3-甲基-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪，其不经纯化即可使用。
中间体34：
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吲哚
5-(4-溴-3-甲基苯基)-2H-四唑：
向100ml圆底烧瓶中加入4-溴-3-甲基苄腈(2.0g，10mmol)、叠氮化钠(0.86mg，13mmol)、三乙胺盐酸盐(1.83g，13.3mmol)和二甲苯(20ml)得到米白色悬浮液。将混合物在140℃下加热过夜，在EtOAc和水之间进行分配，将水溶液用浓HCl调节至pH＜2，收集固体并用水洗涤三次，在真空烘箱中干燥得到米白色固体状的5-(4-溴-3-甲基苯基)-2H-四唑(2.25g，92％)。
5-(4-溴-3-甲基苯基)-2-甲基-2H-四唑：
向5-(4-溴-3-甲基苯基)-2H-四唑(1.02g，4.27mmol)的THF(20ml)溶液中在室温下滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(4.69ml，9.39mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，加入水，用EtOAc萃取并将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶垫过滤进行纯化(5-10％EtOAc/己烷)得到白色固体状的5-(4-溴-3-甲基苯基)-2-甲基-2H-四唑(664mg，61％)。
中间体35：
溴-2-甲磺酰基-4-甲基-吡啶
Figure BDA0000146437950000871
溴-4-甲基-2-甲硫基-吡啶：
将5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(1.81g，8.8mmol)和硫代甲醇钠(0.68g，9.8mmol)在10mL二恶烷中的混合物在110℃油浴中放置3小时，冷却并在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到浅黄色液体状粗产物(1.83g)。该粗产物不经进一步纯化即可用于氧化步骤。
5-溴-2-甲磺酰基-4-甲基-吡啶：
向0℃的5-溴-4-甲基-2-(甲硫基)吡啶(1.83g，8.4mmol)的25mL二氯甲烷溶液中加入MCPBA(3.50g，55％纯度，11mmol)。将反应混合物搅拌1小时，在水和二氯甲烷之间进行分配，然后将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗黄色固体。将粗混合物负载到硅胶上并通过快速色谱纯化(20∶80-1∶1乙酸乙酯/己烷，然后是100％乙酸乙酯)得到浅黄色固体状产物(0.64g，29％，两步)。MS(M+H)＝252。
中间体36：
氯-4-乙基-5-碘-吡啶
Figure BDA0000146437950000872
乙基-5-碘吡啶-2-胺：
将4-乙基吡啶-2-胺(2g，16.4mmol，Eq：1.00)和乙酸钾(1.61g，16.4mmol，Eq：1.00)溶于20mL乙酸并加热至80℃。加入一氯化碘(2.66g，820μL，16.4mmol，Eq：1.00)的乙酸(10mL)溶液并在80℃下继续加热4小时。用饱和亚硫酸氢钠(3mL)终止反应，然后真空除去乙酸。用EtOAc/NaHCO3稀释。用NaHCO3(1x)和水(1x)洗涤。将有机层在硅胶上干燥并用10-50％EtOAc/Hex梯度纯化。得到白色固体状的4-乙基-5-碘吡啶-2-胺(2.58g，10.4mmol，64％的收率)。
2-氯-4-乙基-5-碘吡啶：
将4-乙基-5-碘吡啶-2-胺(2.58g，10.4mmol，Eq：1.00)溶于盐酸(28.8g，24mL，790mmol，Eq：75.9)并冷却至0℃。将亚硝酸钠(1.44g，20.8mmol，Eq：2)溶于水(8mL)并在0℃下滴加到溶液中。在0℃下搅拌2小时。温热至室温1小时。在室温下继续搅拌经过周末。将混合物冷却至0℃并加入NaOH(饱和)至pH～12。用DCM萃取(2x)。在硅胶上干燥，利用10-50％EtOAc/Hex梯度纯化。得到无色液体状的2-氯-4-乙基-5-碘吡啶(1.58g，57％的收率)。
中间体37：
三氟甲磺酸5-乙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基酯
Figure BDA0000146437950000881
三氟甲磺酸5-乙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基酯：
向吡啶-3-硫代甲酰胺(1g，7.24mmol)的EtOH(15mL)和吡啶(1mL，12.3mmol)溶液中加入2-溴丁酸甲酯(1mL，8.68mmol)。将混合物加热回流18小时，然后将其冷却并浓缩。然后将粗产物5-乙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-醇在0℃下重新溶于DMF(36mL)并向混合物中加入60％氢化钠(751mg，18.8mmol)。在室温下搅拌15分钟后加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(3.87g，10.8mmol)。将混合物反应20分钟，用饱和NH4Cl终止反应，用二乙醚稀释。将混合物用水和盐水洗涤。将有机层浓缩并将形成的产物进行色谱纯化(5-55％EtOAc/己烷)得到橙色油状的三氟甲磺酸5-乙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基酯(0.85g)。
中间体38：
三氟甲磺酸5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基酯
Figure BDA0000146437950000891
甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-醇：
在250mL圆底烧瓶中将吡嗪-2-甲腈(10g，95.1mmol)、吡啶(2.26g，2.33ml，28.5mmol，)和2-巯基丙酸(10.1g，95.1mmol)混合得到浅黄色溶液。将反应混合物加热至100℃并搅拌2小时。冷却后将稠厚的黄色混合物用100mL乙醇稀释并搅拌30分钟。然后将浆液过滤并用二乙醚洗涤(2x100mL)得到黄色固体状的5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-醇(17.86g，97.1％)，其不经进一步纯化即可直接使用。
三氟甲磺酸5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基酯：
在500mL圆底烧瓶中，将5-甲基-2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-醇(12.24g，63.3mmol)在THF(110ml)中冷却至0℃并搅拌33分钟。加入60％氢化钠(3.32g，83.0mmol)，然后加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(26.6g，72.8mmol)，将形成的反应混合物升温至25℃并搅拌1小时。将反应混合物倒入50mL H2O中并用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(硅胶，120g，25％至45％乙酸乙酯的己烷溶液)得到无色油状的三氟甲磺酸5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基酯(7.45g，36.2％)，其固化成米白色固体。
中间体39：
三氟甲磺酸5-甲基-2-嘧啶-5-基-噻唑-4-基酯
Figure BDA0000146437950000892
甲基-2-(嘧啶-2-基)-噻唑-4-醇：
在250mL圆底烧瓶中将嘧啶-5-甲腈(1.5g，14.3mmol)、吡啶(0.339g，0.35ml，28.5mmol，)和2-巯基丙酸(1.51g，14.3mmol)混合得到浅黄色溶液。将反应混合物加热至100℃并搅拌2小时。冷却后将稠厚的黄色混合物用100mL乙醇稀释并搅拌30分钟。然后将浆液过滤，用二乙醚洗涤(2 x100mL)得到黄色固体状的5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-噻唑-4-醇(2.33g，85％)，其不经进一步纯化即可直接使用。
三氟甲磺酸5-甲基-2-嘧啶-5-基-噻唑-4-基酯：
在100mL圆底烧瓶中将5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-噻唑-4-醇(0.74g，3.83mmol)在DMF(7ml)中冷却至0℃并搅拌33分钟。加入60％氢化钠(0.201g，5mmol)，然后加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(1.61g，4.4mmol)并将形成的反应混合物升温至25℃并搅拌1小时。将反应混合物倒入50mL水中并用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(硅胶，40g，25％至45％乙酸乙酯的己烷溶液)得到棕色油状的三氟甲磺酸5-甲基-2-嘧啶-5-基-噻唑-4-基酯(0.32g，26％)。
中间体40：
三氟甲磺酸5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基酯
Figure BDA0000146437950000901
按照与实施例38相同的方式制备。
中间体41：
三氟甲磺酸5-乙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基酯
Figure BDA0000146437950000911
乙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-醇：
将吡嗪-2-硫代甲酰胺(1g，7.19mmol)的乙醇(20ml)溶液用2-溴丁酸甲酯(1.56g，992μl，8.62mmol)和吡啶(853mg，872μl，10.8mmol)处理并加热回流2小时。将反应混合物冷却并减压浓缩至干，将形成的固体过滤并用二乙醚洗涤得到5-乙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-醇(0.740g，50％)，其不经进一步纯化即可直接使用。MS(M+H)＝208。
三氟甲磺酸5-乙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基酯：
在100mL圆底烧瓶中，将5-乙基-2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-醇(0.74g，3.57mmol)在THF(110ml)中冷却至0℃并搅拌30分钟。加入60％氢化钠(0.187g，4.68mmol)，然后加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(1.5g，4.11mmol)并将形成的反应混合物升温至25℃并搅拌1小时。将反应混合物倒入50mL H2O中并用乙酸乙酯萃取(3x 20mL)。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(硅胶，120g，20％至25％乙酸乙酯的己烷溶液)得到浅黄色油状的三氟甲磺酸5-乙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基酯(0.34g，28.1％)，其在静置时固化。
中间体42
三氟甲磺酸5-异丙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基酯
Figure BDA0000146437950000912
5-异丙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-醇：
将吡啶-3硫代甲酰胺(0.2g，1.45mmol)的乙醇(10ml)溶液用2-溴异戊酸甲酯(0.423g，2.17mmol)处理并与吡啶(172mg，176μl，2.17mmol)相混合得到深棕色悬浮液。在密封试管中在160℃下加热6小时。将反应混合物冷却并减压浓缩至干，将形成的悬浮液用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。将有机层合并，用饱和NaHCO3(1 x 50mL)、饱和氯化钠(2 x 20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩得到5-异丙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-醇(300mg，94％)，其不经进一步纯化即可直接使用。
三氟甲磺酸5-异丙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基酯：
在100mL圆底烧瓶中将粗产物5-异丙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-醇(0.30g，1.36mmol)在DMF(10ml)中冷却至0℃并搅拌30分钟。加入60％氢化钠(0.116g，2.89mmol)，然后加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.59g，1.66mmol)并将形成的反应混合物升温至25℃并搅拌16小时。将反应混合物倒入50mL水中并用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(硅胶，40g，20％至25％乙酸乙酯的己烷溶液)得到浅黄色油状的三氟甲磺酸5-异丙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基酯(0.110g，22％)。
中间体43：
三氟甲磺酸5-异丙基-2-吡嗪-2-基--噻唑-4-基酯
Figure BDA0000146437950000921
5-异丙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-醇：
将吡嗪-2-硫代甲酰胺(1g，7.19mmol)的乙醇(10ml)溶液用2-溴异戊酸乙酯(2.25g，10.8mmol)处理并与吡啶(853mg，872μl，10.8mmol)相混合得到深棕色悬浮液，然后在密封试管中在100℃下加热6小时。将反应混合物冷却并减压浓缩至干，将形成的悬浮液用乙酸乙酯萃取(3 X 50mL)。将有机层合并，用饱和NaHCO3(1 x 50mL)、饱和氯化钠(2 x 20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩得到5-异丙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-醇(260mgs，16％)，其不经进一步纯化即可直接使用。
三氟甲磺酸5-异丙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基酯：
在250mL梨形烧瓶中将5-异丙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-醇(0.260g，1.17mmol)在DMF(10ml)中冷却至0℃并搅拌3分钟。加入60％氢化钠(0.61.6g，1.54mmol)，然后加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.483g，1.35mmol)并将形成的反应混合物升温至25℃并搅拌2小时。将反应混合物倒入50mL H2O中并用EtOAc萃取(3 x 50mL)。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(硅胶，40g，10％至20％乙酸乙酯的己烷溶液)得到无色油状的三氟甲磺酸5-异丙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基酯(0.225g，54％)。MS(M+H)＝354。
中间体44：
三氟甲磺酸2-吡啶-3-基-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-噻唑-4-基酯
Figure BDA0000146437950000931
2-(吡啶-3-基)-5-(1，1，1-三氟丙烷-2-基)噻唑-4-醇：
将吡啶-3-硫代甲酰胺(1.0g，7.24mmol)的乙醇(7ml)溶液用2-溴-3-甲基-4，4，4-三氟丁酸乙酯(3g，11.04mmol)处理并与吡啶(577mg，590μl，7.29mmol)相混合得到深棕色悬浮液，然后在密封试管中在160℃下加热16小时。将反应混合物冷却并减压浓缩至干，将形成的悬浮液用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用饱和NaHCO3(1 x 50mL)、饱和氯化钠(2 x 20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(硅胶，40g，10％至30％乙酸乙酯的己烷溶液)得到2-(吡啶-3-基)-5-(1，1，1-三氟丙烷-2-基)噻唑-4-醇(0.273g，14％)。
三氟甲磺酸2-吡啶-3-基-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-噻唑-4-基酯：
在50mL圆底烧瓶中将2-(吡啶-3-基)-5-(1，1，1-三氟丙烷-2-基)噻唑-4-醇(0.27g，984μmol)在DMF(10ml)中冷却至0℃并搅拌30分钟。加入60％氢化钠(0.052g，1.29mmol)，然后加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(404mg，1.13mmol)并将形成的反应混合物升温至25℃并搅拌1.5小时。将反应混合物倒入50mL H2O中并用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(硅胶，40g，10％至30％乙酸乙酯的己烷溶液)得到无色油状的三氟甲磺酸2-吡啶-3-基-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-噻唑-4-基酯(0.204g，51％)。MS(M+H)＝407。
中间体45：
三氟甲磺酸2-乙基-5-吡嗪-2-基-2H-吡唑-3-基酯
Figure BDA0000146437950000941
3-氧代-3-(吡嗪-2-基)丙酸甲酯：向配备有机械搅拌器、冷凝器和滴液漏斗的3-颈烧瓶中的搅拌着的甲醇钠(25％的MeOH溶液，27.54mL，72.4mmol，1eq)的90mL甲苯溶液中在110℃下于约35-40分钟内滴加吡嗪-2-甲酸甲酯(10g，72.4mmol，1eq)的115mL乙酸甲酯溶液。形成黄色沉淀。在110℃下继续搅拌3小时。将反应液冷却并将黄色沉淀过滤，用少量甲苯洗涤。向该固体中加入200mL饱和氯化铵和400mL EtOAc。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到6.52g(50％)黄色固体状的3-氧代-3-(吡嗪-2-基)丙酸甲酯。
乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-醇：
将乙基肼草酸盐(6.89g，45.9mmol，1eq)与450mL无水乙醇一起搅拌10分钟。向其中加入3-氧代-3-(吡嗪-2-基)丙酸甲酯(8.27g，45.9mmol，1eq)并将混合物回流10小时。将反应液冷却，蒸发，向其中加入300ml EtOAc，用水和盐水萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到红色油状的8.7g 1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-醇。该产物不经进一步纯化即可使用。
三氟甲磺酸2-乙基-5-吡嗪-2-基-2H-吡唑-3-基酯：
向搅拌着的1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-醇(8.7g，45.7mmol，1eq)的230mL DMF溶液中在0℃下加入NaH(2.93g，73.2mmol，1.6eq)。将混合物升温至室温并搅拌1小时。加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(24.5g，68.6mmol，1.5eq)并在室温下搅拌90分钟。将混合物在冰浴中冷却，用饱和氯化铵终止反应，蒸发并向其中加入EtOAc，用水和盐水萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到油。进行硅胶快速色谱(400g)，利用10-30％EtOAC/己烷梯度洗脱得到9.27g(62.9％)白色固体状的三氟甲磺酸2-乙基-5-吡嗪-2-基-2H-吡唑-3-基酯。LC-MS(ES)计算值C10H9F3N4O3S，322.27；实测值m/z 322.9[M+H]+。
中间体46：
乙炔基-4-甲基吡啶
Figure BDA0000146437950000951
甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶：
将3-溴-4-甲基吡啶(9.37g，54.5mmol，Eq：1.00)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(1.91g，2.72mmol，Eq：0.05)、碘化亚铜(I)(519mg，2.72mmol，Eq：0.05)加入到无水DMF(93.9ml)中。加入乙炔基三甲基硅烷(6.42g，9.17ml，65.4mmol，Eq：1.2)和三乙胺(22.0g，30.4ml，218mmol，Eq：4)并在N2下在115℃下加热16小时。用DCM和水稀释。用水(2x)和盐水(1x)洗涤。将有机层干燥，其中仍含有显著量的DMF。用乙醚和水稀释。用水(2x)和盐水(1x)洗涤。收集有机层并在硅胶上干燥，用15-25％EtOAc/Hex梯度纯化。得到棕色油状的4-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(6.78g，35.8mmol，66％的收率)。
乙炔基-4-甲基吡啶：
向4-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(1g，5.28mmol，Eq：1.00)的MeOH(35.2ml)混合物中加入碳酸钾(1.09g，7.92mmol，Eq：1.5)并在室温下搅拌过夜。用水稀释，然后加入Et2O。用水洗涤(2x)。将有机层用MgSO4干燥并除去溶剂。得到橙色油状的3-乙炔基-4-甲基吡啶(340mg，2.9mmol，55％的收率)。
中间体47：
13-二氯-2-乙炔基-苯
1，3-二氯-2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯：
向搅拌着的2，6-二氯苯甲醛(2gm，11.42mmol)的DCM(15ml)溶液中在0℃下加入PPh3(6gm，22.85mmol)和CBr4(4.16g，12.56mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌4小时，蒸发，将粗产物通过柱色谱纯化(用己烷洗脱)得到白色固体状的1，3-二氯-2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯(1.5gm，40％)。
1，3-二氯-2-乙炔基-苯：
向搅拌着的1，3-二氯-2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯(1gm，3.03mmol)的THF(7ml)溶液中在氩气下在-78℃下加入n-BuLi(1.26M，5ml，6.06mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时，然后用饱和NH4Cl终止反应并用EtOAc萃取。然后将有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩，将粗产物通过柱色谱纯化(用己烷洗脱)得到白色固体状的1，3-二氯-2-乙炔基-苯(500mg，97％)。
中间体48：
2-乙炔基-1，3-二甲基-苯
Figure BDA0000146437950000971
按照与中间体47相同的方式制备。
中间体49：
2-乙炔基-1-氟-3-甲基-苯
Figure BDA0000146437950000972
按照与中间体47相同的方式制备。
实施例1：
Figure BDA0000146437950000973
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
(4-溴-苯基)-[1-(2，6-二氟-苯基)乙-(E)-亚基]-胺：
向1-(2，6-二氟-苯基)-乙酮(1.4g，8.95mmol)和4-溴-苯肼(2g，8.95mmol)的EtOH溶液中加入KOAc(0.88g，8.94mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后用己烷萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物(4-溴-苯基)-[1-(2，6-二氟-苯基)乙-(E)-亚基]-胺(2g，69％)，其不经进一步纯化即可直接使用。
溴-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚：
将多磷酸加热至70℃并加入(4-溴-苯基)-[1-(2，6-二氟-苯基)乙-(E)-亚基]-胺(2g，6.15mmol)。将反应混合物在130℃下加热2小时，然后冷却至室温并用冰水稀释。将混合物用EtOAc萃取并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩得到5-溴-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚(1.35g，72％)，其不经进一步纯化即可直接使用。
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
将溴-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚(270mg)在氮气氛下加入到干燥DMF中，然后加入1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-3-基硼酸(203mg)和Na2CO3(139.5mg，1.5equiv)。将反应混合物脱气，然后加入水(1mL)，随后加入Pd(dppf)Cl2＊CH2Cl2(101.26ug)。将反应混合物再次脱气，然后在90℃下加热6小时。将反应混合物冷却并减压浓缩。将残余物用水和EtOAc稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(30％EtOAc的己烷溶液)得到2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚，MS(M+H)＝378。
实施例2：
Figure BDA0000146437950000981
1-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-5-甲氧基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000146437950000991
2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚：
向搅拌着的苯肼(2.4ml，1.06equiv)和2’，6’-(二氟)苯乙酮(3ml，23mmol)的EtOH(15ml)和H2O(6ml)溶液中加入冰乙酸(两滴)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，分离出油状物，将其萃取入己烷中。将有机相用1M HCl、水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥并减压除去溶剂。将形成的油状物加入到多磷酸(70g)中并将混合物在130℃下加热1小时。将反应混合物倒入冰水(500ml)中。将形成的固体滤出并干燥得到固体状的2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚(3.97g，17.3mmol)，其不经进一步纯化即可用于随后的步骤。
2-(2，6-二氟-苯基)-5-硝基-1H-吲哚：
向冷却至5℃的2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚(3.97g，17.3mmol)的浓H2SO4(100ml)溶液中在5℃下加入NaNO3(1.56g，1.06equiv)的浓H2SO4(50ml)溶液。将反应混合物在5℃下搅拌5分钟，然后倒入冰(500ml)中。将形成的沉淀物通过过滤回收并溶于EtOAc。将有机相用盐水洗涤并用MgSO4干燥。减压除去溶剂并将剩余的残余物通过硅胶快速色谱纯化(己烷：EtOAc 10％-80％)得到黄色固体状的2-(2，6-二氟-苯基)-5-硝基-1H-吲哚(0.9g)。
2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基胺：
向2-(2，6-二氟-苯基)-5-硝基-1H-吲哚(0.9g，3.28mmol)的EtOAc(40ml)溶液中加入Pd/C(10％，150mg)。将反应混合物抽空并用氮气回填。将该步骤重复两次。然后将反应混合物抽空并用氢气回填。给烧瓶装配充满氢气的气囊，然后将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液减压浓缩得到黄色固体状的2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基胺(定量收率)。
[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-胺：
将2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基胺(329mg，1.35equiv)、4-氯-3-硝基苯甲醚(169mg，0.9mmol)、Pd2dba3(8.2mg，1mol％)、2-二环己基-膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(22mg，5mol％)和K2CO3(311mg，2.5equiv)置于配备有橡胶隔膜的可重新封闭的试管中。将试管抽空并用氮气回填。将该步骤重复两次。将固体溶于t-BuOH(3ml)并将反应混合物在110℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。减压除去溶剂并将剩余的残余物通过硅胶快速色谱纯化(己烷：EtOAc 10％-70％)得到红色固体状的[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-胺(307mg，0.78mmol)。
N＊1＊-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲氧基-苯-1，2-二胺：
向[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-胺(307g，0.78mmol)的EtOAc(20ml)溶液中加入Pd/C(10％，150mg)。将反应混合物抽空并用氮气回填。将该步骤重复两次。然后将反应混合物抽空并用氢气回填。给烧瓶装配充满氢气的气囊，然后将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并减压除去溶剂得到黄色固体状的N＊1＊-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲氧基-苯-1，2-二胺(275mg，0.751mmol)。
1-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-5-甲氧基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑：
将三氟乙酸酐(40μl，1.5equiv)在室温下加入到化合物N＊1＊-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲氧基-苯-1，2-二胺(70mg，0.19mmol)的苯(2ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。减压除去溶剂并将剩余的残余物通过硅胶快速色谱纯化(己烷：EtOAc 10％-70％)得到橙色固体状化合物1-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-5-甲氧基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(64mg)，MS(M+H)＝444。
实施例3：
Figure BDA0000146437950001011
5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001012
5-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚
向搅拌着的对-溴苯肼单盐酸盐(4.47g，20mmol)和4′-(三氟甲氧基)苯乙酮(3.19ml，1equiv)的EtOH(200ml)和H2O(66ml)溶液中一次性加入NaOAc(2.72g，1equiv)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后减压浓缩。将形成的固体通过过滤收集并溶于EtOAc，将溶液用MgSO4干燥。减压除去溶剂并将残余物加入到多磷酸(70g)中。将形成的混合物在140℃下加热1小时，然后倒入冰水(500ml)中。将形成的固体通过过滤回收并通过硅胶快速色谱纯化(己烷：EtOAc 10％-50％)得到黄色固体状的5-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚(3.44g，9.65mmol)，MS(M+H)＝426。
实施例4：
Figure BDA0000146437950001021
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001022
2-溴-1-(4-硝基-苯基)-丙烷-1-酮：
向1-(4-硝基-苯基)-丙烷-1-酮(J.Med.Chem.2005，48，6066-6083-4.37g，24.4mmol)的CCl4(32mL)溶液中在室温下滴加溴(3.89g，24.4mmol)的CCl4(16mL)溶液。将混合物搅拌1小时，然后用10％硫代硫酸钠终止反应。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩得到2-溴-1-(4-硝基-苯基)-丙烷-1-酮(6.13g，97％的收率)。
2-[5-甲基-4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶：
向2-溴-1-(4-硝基-苯基)-丙烷-1-酮(6.13g，23..75mmol)的无水EtOH(200ml)溶液中加入吡啶-2-硫代甲酸酰胺(3.28g，23.75mmol)。将混合物加热回流2小时，然后将其浓缩至干并将形成的固体过滤，用Et2O洗涤得到固体状的2-[5-甲基-4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶(6.08g，85％)。
4-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯基胺：
向3-[5-甲基-4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶(80mg，0.27mmol)的EtOAc(10ml)溶液中加入10％Pd/C(20mg)并将混合物在氢气氛下氢化18小时。将反应混合物用氩气真空净化(3x)并通过硅藻土短柱利用DCM过滤。将滤液浓缩得到61mg(85％)黄色固体状的4-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯基胺。
[4-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯基]-肼二盐酸盐：
在0℃下向浓HCl溶液(27ml)中加入固体4-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯基胺(1.0g，3.74mmol)。向形成的红色溶液中滴加NaNO2(645mg，9.35mmol)的去离子水(1.0ml)溶液，然后在0℃下搅拌3小时，将溶于3ml浓HCl的SnCl2(3.19g，16.83mmol)滴加到反应混合物中。将形成的稠厚的黄色反应混合物用3ml浓HCl处理并在室温下搅拌2天。将形成的黄色固体过滤，用己烷冲洗并在40℃下真空干燥1小时得到4-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯基]-肼二盐酸盐2.2克(100％)。
N-[1-(2，6-二氟-苯基)-乙-(E)-亚基]-N′-[4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯基]-肼：
将4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯基胺(393mg，1.1mmol)、1-(2，6-二氟-苯基)-乙酮(173mg，1.1mmol)和NaOAc(273mg，3.3mmol)在EtOH(6.5ml)和水(2.2ml)中搅拌2天。将反应混合物在EtOAc/水之间进行分配并收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，用5-50％EtOAc/Hex作为洗脱剂得到N-[1-(2，6-二氟-苯基)-乙-(E)-亚基]-N′-[4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯基]-肼(90mg，20％)。
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚：
将N-[1-(2，6-二氟-苯基)-乙-(E)-亚基]-N′-[4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯基]-肼(90mg，0.214mmol)加入到多磷酸(～2g)中并将反应混合物在130℃下加热2小时。然后将混合物冷却至室温，用冰水稀释，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩并将残余物通过色谱纯化(5％至50％EtOAc/Hex)得到2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(8.1mg，9％)，MS(M+H)＝404。
实施例5：
Figure BDA0000146437950001041
2-(2-氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001051
N-(4-溴-苯基)-N′-[1-(2-氯-苯基)-乙-(Z)-亚基]-肼：
向1-(2-氯-苯基)-乙酮(6.9g，44.74mmol)和4-溴-苯肼盐酸盐(10g，44.74mmol)的EtOH溶液中加入KOAc(4.39g，44.74mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时，然后将其用己烷萃取(4 x 70mL)，将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到N-(4-溴-苯基)-N′-[1-(2-氯-苯基)-乙-(Z)-亚基]-肼(11.05g，76％)。
5-溴-2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚：
向加热至70℃的PPA(33.52g，0.34mol)中加入N-(4-溴-苯基)-N′-[1-(2-氯-苯基)-乙-(Z)-亚基]-肼(11.05g，0.034mol)。然后将反应混合物在120℃下加热2小时，随后将其冷却，加入冰水并将深色溶液用EtOAc萃取(3 x 25mL)。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到5-溴-2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚(5g，48％)。
苯磺酰基-5-溴-2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚：
向5-溴-2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚(1g，3.26mmol)的DMF溶液中在0℃中加入NaH(0.117g，4.9mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后在0℃下滴加苯磺酰氯(0.69g，3.92mmol)。继续搅拌至25℃，2小时后将混合物用冰水终止反应，用EtOAc萃取(3 x 50mL)。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并通过色谱纯化得到1-苯磺酰基-5-溴-2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚(1.05g，72％)。
苯磺酰基-2-(2-氯-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚：
向1-苯磺酰基-5-溴-2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚(2.85g，6.39mmol)的1，4-二恶烷溶液中加入联硼酸频那醇酯(3.24g，12.78mmol)，然后加入KOAc(1.56g，15.97mmol)。将混合物脱气并用氮气净化(10min)，然后加入Pd(dppf)Cl2(10mol％，0.521g)。将反应混合物在100℃下搅拌14小时，然后将其通过硅藻土过滤。将滤液用EtOAc萃取(3 x 60mL)并将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化(2％EtOAc-己烷)得到1-苯磺酰基-2-(2-氯-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(1g，32％)。
苯磺酰基-2-(2-氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚：
向三氟甲磺酸5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基酯(中间体1，150mg，0.46mmol)和1-苯磺酰基-2-(2-氯-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(200mg，0.41mmol)的1，4-二恶烷(3mL)溶液中加入K2CO3水溶液(2M，0.3mL)，然后加入Pd(dppf)Cl2(10mol％，0.025g)。将混合物脱气，密封并在100℃下搅拌10小时。冷却后将混合物通过硅藻土过滤并将滤液用EtOAc萃取(3 x 20mL)。将有机相(EtOAc层)用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化(10％EtOAc-己烷)得到1-苯磺酰基-2-(2-氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(100mg，40％)。
2-(2-氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚：
向1-苯磺酰基-2-(2-氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(130mg，0.24mmol)的THF/MeOH(4∶3)(6mL)溶液中加入Cs2CO3(234mg，0.72mmol)。将混合物在25℃下搅拌24小时，然后除去溶剂并用EtOAc代替。将其用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化(10-20％EtOAc-己烷)得到2-(2-氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(15mg，16％)，MS(M+H)＝402。
实施例6：
Figure BDA0000146437950001071
5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001072
N-(4-溴-苯基)-N′-[1-邻-甲苯基-乙-(Z)-亚基]-肼：
向1-(2-甲基-苯基)-乙酮(3g，22.37mmol)和4-溴-苯肼盐酸盐(5g，22.37mmol)的EtOH溶液中加入KOAc(2.19g，22.37mmol)并将混合物在25℃下搅拌。16小时后，将混合物用己烷萃取(3 x 50mL)，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到N-(4-溴-苯基)-N′-[1-邻-甲苯基-乙-(Z)-亚基]-肼(5.7g，84％)。
5-溴-2-邻-甲苯基-1H-吲哚：
向加热至70℃的PPA(18.43g，0.18mol)中加入N-(4-溴-苯基)-N′-[1-邻-甲苯基-乙-(Z)-亚基]-肼(5.7g，18.81mmol)。然后将反应混合物在120℃下加热2小时，随后将其冷却，加入冰水并将深色溶液用EtOAc萃取(4 x60mL)。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到5-溴-2-邻-甲苯基-1H-吲哚(2g，37％)。
苯磺酰基-5-溴-2-邻-甲苯基-1H-吲哚：
向5-溴-2-邻-甲苯基-1H-吲哚(1.7g，5.94mmol)的DMF溶液中在0℃下加入NaH(0.213g，8.91mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后在0℃下滴加苯磺酰氯(1.25g，7.13mmol)。继续搅拌至25℃，2小时后将混合物用冰水终止反应，用EtOAc萃取(3 x 50mL)。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并通过色谱纯化得到1-苯磺酰基-5-溴-2-邻-甲苯基-1H-吲哚(2.3g，82％)。
1-苯磺酰基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚：
向1-苯磺酰基-5-溴-2-邻-甲苯基-1H-吲哚(200mg，0.47mmol)的1，4-二恶烷(6ml)溶液中加入联硼酸频那醇酯(237mg，0.94mmol)和KOAc(92mg，0.93mmol)。将混合物脱气并用氮气净化(10min)，然后加入Pd(dppf)Cl2(10mol％，38mg)。将反应混合物在100℃下搅拌14小时，然后将其通过硅藻土过滤。将滤液用EtOAc萃取(3 x 60mL)并将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化(2％EtOAc-己烷)得到1-苯磺酰基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚(90mg，41％)。
苯磺酰基-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚：
向三氟甲磺酸5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基酯(中间体1，68.5mg，0.21mmol)和1-苯磺酰基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚(100mg，0.21mmol)的1，4-二恶烷(2mL)溶液中加入K2CO3水溶液(2M，0.31mL)，然后加入Pd(dppf)Cl2(10mol％，17.2mg)。将混合物脱气，密封并在100℃下搅拌10小时。冷却后将混合物通过硅藻土过滤并将滤液用EtOAc萃取(3x 20mL)。将有机相(EtOAc层)用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化(10％EtOAc-己烷)得到1-苯磺酰基-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚(40mg，36.5％)。
5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚：
向1-苯磺酰基-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚(100mg，0.19mmol)的THF/MeOH(4∶3)(6mL)溶液中在25℃下加入Cs2CO3(188mg，0.58mmol)。将混合物在25℃下搅拌24小时，然后除去溶剂并用EtOAc代替。将其用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化(10-20％EtOAc-己烷)得到5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚(20mg，27％)，MS(M+H)＝382。
实施例7：
Figure BDA0000146437950001091
2-(2-氯-苯基)-5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001101
4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-苯基胺：
将5-溴-4-甲基-2-苯基-噻唑(1.0g，3.93mmol，1eq)、4-氨基苯基频那醇硼酸酯(0.95g，4.33mmol，1.1eq)、Pd(PPh3)4(0.225g，0.20mmol，5mol％)、Na2CO3(1.15g，10.8mmol，2.74eq)的悬浮液在甲苯/EtOH/H2O(40mL，40mL，20mL)混合物中在90℃下加热18小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将残余物进行快速色谱(SiO2，27％EtOAc/己烷)得到黄色固体状的4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-苯基胺(0.993g，95％)。
溴-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-苯基胺：
向4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-苯基胺(0.993g，3.75mmol，1.0eq)的DCM(25mL)悬浮液中在0℃下加入NBS(0.664g，3.73mmol，1.0eq)。悬浮液溶解，颜色变成橙色。20分钟后减压除去溶剂并将得到的黄色油进行快速色谱(25g SiO2，10-15％EtOAc/己烷)得到2-溴-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-苯基胺(0.427g，33％)。
2-(2-氯-苯基乙炔基)-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-苯基胺：
向2-溴-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-苯基胺(0.200g，0.579mmol，1.0eq)、2-氯苯基乙炔(0.079g，0.070mL，0.579mmol，1.0eq)、PdCl2(PPh3)2(0.020g，0.029mmol，0.05eq)和CuI(0.011g，0.0579mmol，0.10eq)的DMF(1mL)溶液中加入TEA(0.352g，0.482mL，3.47mmol，6eq)。将反应混合物在110℃下加热4小时，然后冷却并倒入饱和NH4Cl水溶液中。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到橙色固体，将其首先进行快速色谱(15-20％EtOAc/己烷)，然后在制备型TLC板上进一步纯化(20％EtOAc/己烷)得到橙色油状的2-(2-氯-苯基乙炔基)-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-苯基胺(0.086g，37％)。
2-(2-氯-苯基)-5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-1H-吲哚：
将2-(2-氯-苯基乙炔基)-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-苯基胺(0.086g，0.215mmol，1.0eq)和叔丁醇钾(0.072g，0.644mmol，3.0eq)的NMP(1mL)溶液在70℃下加热3小时。将橙色混合物冷却至室温并倒入饱和NH4Cl水溶液和EtOAc中。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到黄色固体，将其进行快速色谱(20％EtOAc/己烷)，然后在制备型TLC板上再次纯化(20％EtOAc/己烷)得到2-(2-氯-苯基)-5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-1H-吲哚(0.009g，10％)，MS(M+H)＝402。
实施例8：
5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2-(2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001121
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮：
将5-溴羟吲哚(4.407g，20.7mmol，1.0eq)、联硼酸频那醇酯(6.33g，24.9mmol，1.2eq)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(1.69g，2.07mmol，0.10eq)和KOAc(4.06g，41.4mmol，2eq)的二恶烷(207mL，0.1M)溶液在90℃下加热18小时。冷却后将混合物用盐水洗涤，浓缩并进行色谱(40％EtOAc/己烷)得到固体，将其用Et2O研制得到桃色固体状的5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(3。313g)。
5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮：
向5-溴-4-甲基-2-苯基-噻唑(0。100g，0。393mmol，1eq)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0。133g，0。512mmol，1。3eq)的EtOH/二恶烷/H2O(1∶1∶1，各0。6mL)溶液中加入PdCl2(PPh3)2(0.014g，0.02mmol，5mol％)、2-(二环己基膦基)联苯(0.021g，0.059mmol，0.15eq)和Na2CO3(0.062g，0.589mmol，1.5eq)。将混合物在微波中在130℃下照射30分钟。然后将深色混合物在饱和NH4Cl和EtOAc之间进行分配并将有机层用盐水洗涤，干燥，浓缩并进行色谱(40％EtOAc/己烷)得到5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.086g，71％)。注意：将该方法以0.500g的规模重复得到相同的产物(0.352g，58％)。
5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸乙酯：
向5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(352mg，1.149mmol)的THF(4.5mL)和TEA(1mL，6.894mmol)溶液中在0℃下加入氯甲酸乙酯(0.547mL，5.74mmol)。将反应混合物升温至室温并通过LC/MS监测。在原料完全消耗后将混合物浓缩。将产物重新溶于DCM并用水和盐水洗涤。分离出有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。然后将所得到的油状物在0℃下重新溶于DMF(4mL)并加入精细研磨的碳酸铵(110mg，1.149mmol)。将混合物从0℃搅拌至室温2小时，此时经LC/MS证实反应完成。将混合物倒入水中并用DCM萃取。用盐水洗涤后将有机层用MgSO4干燥，浓缩并直接进行色谱(40％EtoAc/hex)得到黄色固体状的5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸乙酯(327mg，75％)。
5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2-三氟甲磺酰氧基-吲哚-1-甲酸乙酯：
向5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸乙酯(47mg，0.124mmol)的DCM(0.750mL)和DIPEA(32mg，0.248mmol)溶液中在0℃中加入Tf2O(46mg，0.162mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后通过用饱和NH4Cl终止反应。将该混合物用EtOAc萃取(2 x 20mL)并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化(10-30％EtOAc-己烷)得到5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2-三氟甲磺酰氧基-吲哚-1-甲酸乙酯(41mg，65％)。
5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2-(2-甲基-吡啶-3-基)-吲哚-1-甲酸乙酯：
向5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2-三氟甲磺酰氧基-吲哚-1-甲酸乙酯(30mg，0.061mmol)和2-甲基吡啶-3-硼酸(9mg，0.067mmol)的甲苯(0.67mL)溶液中加入EtOH(0.44mL)，然后加入饱和NaHCO3(0.30mL)。将混合物用氮气净化(20min)，然后加入Pd(PPh3)4(10mol％，7mg)。在100℃下搅拌18小时后，将混合物通过硅藻土过滤并加入EtOAc(30mL)。将该混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化(40％EtOAc-己烷)得到5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2-(2-甲基-吡啶-3-基)-吲哚-1-甲酸乙酯(13mg)。
5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2-(2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚：
向5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2-(2-甲基-吡啶-3-基)-吲哚-1-甲酸乙酯(52mg，0.017mmol)的THF(0.2mL)和MeOH(0.2mL)溶液中在室温下加入固体K2CO3(16mg，0.115mmol)。1小时后将混合物通过硅藻土过滤并加入EtOAc(60mL)。然后将该混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化(40％EtOAc-己烷)得到5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2-(2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚(4mg)，MS(M+H)＝382。
实施例9：
Figure BDA0000146437950001141
2-(3-氟-吡啶-4-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001151
5-(2-溴-丙酰基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮：
向搅拌着的羟吲哚(1g，7.51mmol)和AlCl3(3g，22.53mmol)的DCM悬浮液中加入2-溴-丙酰氯(2.5g，15.02mmol)。将混合物回流6小时，然后冷却至室温并倒入冰水中。搅拌30分钟后，将形成的固体过滤得到5-(2-溴-丙酰基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.5g，75％)。
5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮：
向5-(2-溴-丙酰基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(3g，11.2mmol)的EtOH溶液中加入吡啶-2-硫代甲酸酰胺(1.85g，13.43mmol)。将混合物在80℃下加热18小时，然后将其倒入冰水中并用EtOAc萃取(3 x 30mL)。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(3.4g，99％)。
乙氧基羰基氧基-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-吲哚-1-甲酸乙酯：
向5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(10g，0.033mol)的THF(130mL)和三乙胺(27mL，0.195mol)溶液中在0℃下加入氯甲酸乙酯(15.6mL，0.162mol)。将反应液升温至室温并在该温度下搅拌20小时。然后除去溶剂并将产物重新溶于DCM，用水和盐水洗涤，分离，用Na2SO4干燥并浓缩得到2-乙氧基羰基氧基-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-吲哚-1-甲酸乙酯(10.7g，73％)。
5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸乙酯：
向2-乙氧基羰基氧基-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-吲哚-1-甲酸乙酯(3.2g，7.08mmol)的DMF(5mL)溶液中在0℃下加入(NH4)2CO3(0.686g，7.08mmol)。将混合物从0℃至25℃搅拌3小时。然后将全部混合物倒入水中并将固体通过过滤收集得到5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸乙酯(1.5g，56％)。
5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-2-三氟甲磺酰氧基-吲哚-1-甲酸乙酯：
向5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸乙酯(500mg，1.32mmol)的DCM(10mL)和DIPEA(496mg，3.96mmol)溶液中在0℃下加入Tf2O(559mg，1.98mmol)。将混合物在该温度下搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl终止反应。将其用DCM萃取(2 x 20mL)并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并将粗产物通过色谱纯化(10-30％EtOAc-己烷)得到5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-2-三氟甲磺酰氧基-吲哚-1-甲酸乙酯(600mg，89％)。
2-(3-氟-吡啶-4-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-吲哚-1-甲酸乙酯：
向5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-2-三氟甲磺酰氧基-吲哚-1-甲酸乙酯(70mg，0.137mmol)和3-氟吡啶-4-硼酸(21mg，0.150mmol)的甲苯(1.5mL)和EtOH(1mL)溶液中加入饱和NaHCO3(0.67mL)。将该混合物用氮气净化(20min)，然后加入Pd(PPh3)4(10mol％，16mg)。在100℃下搅拌18小时后，将混合物通过硅藻土过滤并加入EtOAc(60mL)。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化(33-66％EtOAc-己烷)得到2-(3-氟-吡啶-4-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-吲哚-1-甲酸乙酯(8mg)。
2-(3-氟-吡啶-4-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚：
向2-(3-氟-吡啶-4-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-吲哚-1-甲酸乙酯(8mg，0.017mmol)的THF(0.2mL)和MeOH(0.2mL)溶液中在室温下加入固体K2CO3。1小时后，将混合物通过硅藻土过滤并加入EtOAc(60mL)。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化(50-95％EtOAc-己烷)得到2-(3-氟-吡啶-4-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(4mg)，MS(M+H)＝387。
实施例10：
Figure BDA0000146437950001171
2-(3-甲基-吡啶-4-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照以上在实施例9中所述相同的方式制备，在倒数第二步中替换为3-甲基-吡啶-4-硼酸。MS(M+H)＝383。
实施例11：
Figure BDA0000146437950001172
2-(2-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照以上在实施例4中所述的相似方式制备，但在噻唑合成中替换为硫代烟酰胺并在倒数第二步中替换为2’-氯苯乙酮。MS(M+H)＝386。
实施例12：
Figure BDA0000146437950001181
2-(2-氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照以上在实施例4中所述的相类似的方式制备，但在噻唑合成中替换为硫代烟酰胺并在倒数第二步中替换为2’-氯苯乙酮。MS(M+H)＝402。
实施例13：
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001183
苯磺酰基-5-溴-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚：
向5-溴-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚(2g，6.49mmol)的DMF溶液中在0℃C下加入NaH(0.233g，9.74mmol)并搅拌30分钟。在0℃下滴加苯磺酰氯(1.37g，7.79mmol)并在25℃下搅拌2小时。将反应液用冰水终止反应，用EtOAc、盐水萃取，干燥，浓缩并通过柱色谱纯化得到1-苯磺酰基-5-溴-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚(2.1g，73％)。
苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯：
向用氮气净化20分钟的1-苯磺酰基-5-溴-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚(2g，4.45mmol)的MeOH(50ml)和三乙胺(0.25ml，1.78mmol)溶液中加入1，3-二(二苯基膦)丙烷(550mg，1.33mmol)和Pd(OAc)2(149mg，0.668mmol)。将混合物在高压釜中在220psi(CO压力)下于80℃下搅拌12小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化得到1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(1.2g，63％)。
苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸：
将1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(1.3g，3mmol)溶于THF-MeOH-H2O(20ml-10ml-5ml)并加入LiOH·2H2O(251mg，6mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。完成后，真空除去溶剂并将残余物用HCl(1M)酸化至pH 1并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化得到1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸(800mg，64％)。
苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸甲氧基-甲基-酰胺：
向1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸(1.1g，2.66mmol)的干燥DMF(10ml)溶液中加入EDCI(1.02g，5.32mmol)、DMAP(590mg，4.84mmol)和Weinreb酰胺(363mg，3.72mmol)并在室温下搅拌10分钟。加入三乙胺(1.35ml，9.68mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应液用冰水终止反应并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化得到1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(700mg，79％)。
1-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙烷-1-酮：
将1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(3.1g，6.79mmol)溶于干燥的THF(20ml)。加入新制备的EtMgBr(4M，6.79ml)并在60℃下搅拌6小时。完成后，用饱和NH4Cl溶液终止反应并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化得到1-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙烷-1-酮(2.4g，83％)。
1-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-溴-丙烷-1-酮：
将1-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙烷-1-酮(500mg，1.17mmol)溶于CCl4(15ml)并冷却至0℃。将溶于CCl4(5ml)的溴(0.07ml，1.17mmol)加入到反应混合物中并在室温下搅拌12小时。完成后用Na2S2O3水溶液终止反应并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化得到1-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-溴-丙烷-1-酮(410mg，69％)。
苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚：
将1-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-溴-丙烷-1-酮(150mg，0.298mmol)和硫代烟酰胺(82mg，0.595mmol)溶于EtOH(10ml)并回流12小时。完成后将反应液浓缩并通过柱色谱纯化得到1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(110mg，68％)。
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚：
将1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(76mg，0.183mmol)溶于THF/MeOH(2∶1，3ml)并加入Cs2CO3(120mg，0.366mmol)。将上述反应物质在25℃下搅拌24小时。然后将反应物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化得到2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(20mg，27％)，MS(M+H)＝404。
实施例14：
Figure BDA0000146437950001211
2-(2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例1相类似的方式制备，所不同的是将5-溴-2-(2-氟-苯基)-1H-吲哚用5-溴-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚代替。MS(M+H)＝360。
实施例15：
Figure BDA0000146437950001212
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001213
苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚：
在25℃下向1-苯磺酰基-5-溴-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚(2.1g，11.68mmol)的1，4-二恶烷溶液中加入联硼酸频那醇酯(1.37g，5.39mmol)和K2CO3(1.94g，14.06mmol)。将混合物在110℃下搅拌14小时(TLC)。反应完成后，将混合物用EtOAc萃取(3x 50mL)。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化(2％EtOAc-己烷)得到1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(1g，44％)。
苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
将1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(150mg，0.30mmol)溶于1，4-二恶烷。加入三氟甲磺酸2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基酯(中间体2，87mg，0.27mmol)和K2CO3水溶液(2M，0.48mL)。将反应混合物用氮气净化10分钟，加入Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)并在100℃下搅拌10小时(TLC)。将反应混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc萃取(3x 20mL)。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化(20％EtOAc-己烷)得到1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(80mg，50％)。
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
将1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(105mg，0.19mmol)溶于1，4-二恶烷并加入NaOH水溶液(5M，0.8mL)。将反应混合物在100℃下搅拌4小时(TLC)。然后将反应物的pH用5％HCl调节至7并用EtOAc萃取(3 x 20mL)。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化(20-30％EtOAc-己烷)得到2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(45mg，58％)，MS(M+H)＝400。
实施例16：
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001232
按照实施例15所述的方式制备，所不同的是在Suzuki偶联步骤中将三氟甲磺酸2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基酯(中间体3)与1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚偶联。
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
将1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(102mg，0.19mmol)溶于THF/MeOH(2∶1)并加入Cs2CO3(184mg，0.57mmol)。将上述反应物在25℃下搅拌24小时(TLC)。将反应物用EtOAc萃取(3 x 20mL)。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化(20-30％EtOAc-己烷)得到2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(15mg，20％)，MS(M+H)＝401。
实施例17：
Figure BDA0000146437950001241
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照实施例16所述的方法制备，在Suzuki偶联步骤中替换为三氟甲磺酸2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基酯(中间体4)。MS(M+H)＝387。
实施例18：
Figure BDA0000146437950001242
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照实施例16所述的方法制备，在Suzuki偶联步骤中替换为三氟甲磺酸2-乙基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基酯(中间体5)。MS(M+H)＝401。
实施例19：
Figure BDA0000146437950001243
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照实施例16所述的方法制备，在Suzuki偶联步骤中替换为三氟甲磺酸2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基酯(中间体6)。MS(M+H)＝387。
实施例20：
Figure BDA0000146437950001251
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照实施例16所述的方法制备，在Suzuki偶联步骤中替换为三氟甲磺酸2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基酯(中间体7)。MS(M+H)＝401。
实施例21：
Figure BDA0000146437950001252
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚：
将1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(300mg，0，81mmol)和三氟甲磺酸5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基酯(中间体8，169mg，0.88mmol)的1，4-二恶烷(2mL)溶液用氮气净化(10min)并加入K2CO3水溶液(2M，0.6mL)。将混合物用氮气净化20分钟。将Pd(PPh3)4(10mol％，85mg)加入到上述反应混合物中并在100℃下搅拌。反应完成后(10小时，TLC监测)，将混合物通过硅藻土过滤并将滤液用EtOAc萃取(3 x 20mL)。将有机相(EtOAc层)用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(10％EtOAc-己烷)得到1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(123mg，37％)。
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚：
向1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(93mg，0.22mmol)的THF/MeOH(2∶1)(6mL)溶液中加入Cs2CO3(215mg，0.66mmol)并在25℃下搅拌24小时(TLC)。反应完成后，除去溶剂并将残余物用EtOAc萃取(3 x 10mL)。将有机相(EtOAc层)用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化(10-20％EtOAc-己烷)得到2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(52mg，58％)，MS(M+H)＝404。
实施例22：
Figure BDA0000146437950001261
2-(2-氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照与实施例21所述的相类似的方法制备，所不同的是将1-苯磺酰基-2-(2-氯-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚用1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚代替。MS(M+H)＝402。
实施例23：
Figure BDA0000146437950001262
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-
Figure BDA0000146437950001263
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001271
苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基-5-(2-甲基-5-
Figure BDA0000146437950001272
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚：
将1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(46mg，0.191mmol)和2-(3-溴-4-甲基-苯基)-
Figure BDA0000146437950001273
唑(中间体9，95mg，0.191mmol)的1，4-二恶烷溶液用氮气净化(10min)，然后加入K2CO3水溶液(2M，0.2mL)。将混合物用氮气净化20分钟。将Pd(PPh3)4(10mol％，22mg)加入到上述反应混合物中并在100℃下搅拌。反应完成后(18小时，TLC监测)，将混合物通过硅藻土过滤并将滤液用EtOAc萃取(3 x 20mL)。将有机相(EtOAc层)用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-
Figure BDA0000146437950001274
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚(20mg，20％)。
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-
Figure BDA0000146437950001275
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚：
将1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-
Figure BDA0000146437950001276
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚(17mg，0.032mmol)溶于THF/MeOH(2∶1)。加入Cs2CO3(31mg，0.097mmol)并在25℃下搅拌。反应完成后(24小时，TLC监测)除去溶剂并用EtOAc萃取(3 x 10mL)。将有机相(EtOAc层)用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过Combiflash柱色谱纯化(10％EtOAc-己烷)得到2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-
Figure BDA0000146437950001277
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚(7mg，56％)，MS(M+H)＝387。
实施例24：
Figure BDA0000146437950001281
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(3-
Figure BDA0000146437950001282
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例23相同的方式制备。MS(M+H)＝373。
实施例25：
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例23相同的方式制备，在Suzuki偶联步骤中替换为中间体10。MS(M+H)＝403。
实施例26：
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例23相同的方式制备。MS(M+H)＝366。
实施例27：
Figure BDA0000146437950001285
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈
按照与实施例23相同的方式制备。MS(M+H)＝345。
实施例28：
Figure BDA0000146437950001291
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例23相同的方式制备。MS(M+H)＝350。
实施例29：
Figure BDA0000146437950001292
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，4-二甲基-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例23相同的方式制备。MS(M+H)＝334。
实施例30：
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯
按照与实施例23相同的方式制备。MS(M+H)＝378。
实施例31：
Figure BDA0000146437950001294
5-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例23相同的方式制备。MS(M+H)＝353。
实施例32：
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例23相同的方式制备。MS(M+H)＝388。
实施例33：
Figure BDA0000146437950001302
2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001303
溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮：
向1，3-二氢-吲哚-2-酮(20g，133.15mmol)的乙腈(300ml)溶液中在0℃下分几批加入NBS(30.76gm，173.8mmol)并将溶液在该温度下搅拌3小时。有白色固体沉淀析出后将水加入到反应混合物中。将固体通过过滤收集，用热水洗涤并真空干燥得到化合物5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮(28g，88％)。
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮：
向5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮(10g，47.1mmol)的二恶烷(120ml)溶液中加入联硼酸频那醇酯(26.25gm，103.7mmol)；将反应液用氮气净化30分钟，然后补加乙酸钾(13.86g，141mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.92g 2.3mmol)。将反应混合物升温至100℃并在该温度下搅拌16小时。反应完成后，将其通过硅藻土过滤并将滤液用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化得到5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，(7.8g，64％)。5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮：
将三氟甲磺酸2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基酯(中间体11，1.5g，5.03mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(3.45g，11.54mmol)的1，4-二恶烷(50mL)溶液通过用氮气净化(20分钟)而脱气，然后加入K2CO3水溶液(2M的水溶液，7.14mL)并用氮气净化(30分钟)。然后将Pd(dppf)Cl2(10mol％，472mg)加入到上述反应混合物中并在100℃下搅拌4小时。完成后将反应液通过硅藻土过滤并将滤液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化得到5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(810mg，49％)。
乙氧基羰基氧基-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸乙酯：
将氯甲酸乙酯(1.36mL，14.23mmol)在0℃下加入到5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(800mg，2.84mmol)的THF(16mL)和三乙胺(2.39mL，17.07mmol)溶液中。将反应液升温至室温并在该温度下搅拌20小时。然后除去溶剂并重新溶于DCM，用水和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥并浓缩得到2-乙氧基羰基氧基-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸乙酯：氯甲酸乙酯(1.2g，95％)。
5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸乙酯：
将2-乙氧基羰基氧基-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸乙酯(1.2g，2.82mmol)在0℃下溶于DMF(10mL)并加入(NH4)2CO3(0.57g，5.64mmol)，然后从0℃至25℃搅拌1小时。将全部混合物倒入水中并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化得到5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸乙酯(570mg，52.5％)。
5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-三氟甲磺酰氧基-吲哚-1-甲酸乙酯：
向5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸乙酯(540mg，1.52mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中在0℃下加入DIPEA(1.01mL，6.116mmol)，然后加入Tf2O(0.76mL，4.58mmol)并在该温度下搅拌1小时。然后将反应混合物用冰水终止反应并用DCM萃取。将合并的有机层层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。然后将粗品化合物通过柱色谱纯化得到5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-三氟甲磺酰氧基-吲哚-1-甲酸乙酯(220mg，29％)。
2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸乙酯：
将5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-三氟甲磺酰氧基-吲哚-1-甲酸乙酯(135mg，0.312mmol)和2-氟-5-氯-硼酸(82mg，0.468mmol)的1，4-二恶烷(4mL)溶液脱气并用氮气净化(10分钟)，然后加入K2CO3水溶液(2M，0.2mL)并用氮气再次净化(20min)。将Pd(dppf)Cl2(10mol％，23mg)加入到上述反应混合物中并在100℃下搅拌4小时。反应完成后将其通过硅藻土过滤并浓缩。将粗产物通过CombiFlash柱色谱纯化得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸乙酯(62mg，48％)。
2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
将2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸乙酯(62mg，0.150mmol)溶于EtOH(5ml)并在0℃下加入NaOH(3M，0.1mL)。然后将其升温至25℃并在该温度下搅拌3小时。反应完成后除去溶剂并将水加入到残余物中，将其用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(32mg，63％)。MS(M+H)＝394。
实施例34：
Figure BDA0000146437950001331
2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例33所述相同的方式制备。MS(M+H)＝410。
实施例35：
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例33所述相同的方式制备。MS(M+H)＝393。
实施例36：
Figure BDA0000146437950001341
2-(3-氯-吡啶-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例33所述相同的方式制备。MS(M+H)＝377。
实施例37：
Figure BDA0000146437950001342
2-(3-甲基-吡啶-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例33所述相同的方式制备。MS(M+H)＝375。
实施例38：
Figure BDA0000146437950001343
2-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲 哚
按照与实施例33所述相同的方式制备。MS(M+H)＝387。
实施例39：
Figure BDA0000146437950001344
3-甲基-4-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000146437950001351
2-(4-甲氧基羰基-2-甲基-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸乙酯：
将5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-三氟甲磺酰氧基-吲哚-1-甲酸乙酯(60mg，0.124mmol)和4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯硼酸(68mg，0.247mmol)的1，4-二恶烷(4mL)溶液脱气并用氮气净化(10min)，然后加入K2CO3水溶液(2M，0.15mL)并用氮气再次净化(20min)。将Pd(dppf)Cl2(10mol％，12mg)加入到上述反应混合物中并在100℃下搅拌4小时。反应完成后将其通过硅藻土过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化得到2-(4-甲氧基羰基-2-甲基-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸乙酯(25mg，41％)。
甲基-4-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸甲酯：
将2-(4-甲氧基羰基-2-甲基-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸乙酯(40mg，0.08mmol)溶于MeOH(4ml)并在0℃下加入NaOH(3M，0.027mL)。然后将其在0℃下搅拌3小时。反应完成后除去溶剂并通过HCl水溶液(1N)中和，用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化得到3-甲基-4-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸甲酯(20mg，58％)，MS(M+H)＝414。
实施例40：
3-甲基-4-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸甲酯
3-甲基-4-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸甲酯：
将2-(4-甲氧基羰基-2-甲基-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸乙酯(40mg，0.08mmol)溶于MeOH(4ml)并在0℃下加入NaOH(3M，0.054mL)。将其升温至25℃并在该温度下搅拌3小时(TLC)。反应完成后除去溶剂并用HCl水溶液(1N)中和，用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化得到3-甲基-4-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸甲酯(12mg，36％)，MS(M+H)＝400。
实施例41：
2-(2，3-二氯-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001362
溴-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
向化合物5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.8g，2.85mmol)的二氯乙烷溶液中加入POBr3(1.63g，5.7mmol)和咪唑(0.232g，3.42mmol)并将反应液在90℃下加热2小时。反应完成后将其冷却至25℃并加入饱和NaHCO3并将混合物用EtOAc萃取(2 x 20mL)。将有机相(EtOAc层)用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到2-溴-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(100mg，10％)。
2-(2，3-二氯-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
将2-溴-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(80mg，0.28mmol)和2，3-二氯苯硼酸(53mg，0.28mmol)的1，4-二恶烷(2mL)溶液脱气并用氮气净化(10min)，然后加入K2CO3水溶液(2M，0.2mL)并用氮气再次净化(20min)。将Pd(dppf)2Cl2(10mol％，21mg)加入到上述反应混合物中并在100℃下搅拌。18小时后将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液用EtOAc萃取(3 x 20mL)。将有机相(EtOAc层)用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至残余物，将其通过柱色谱纯化(10-30％EtOAc-己烷)得到2-(2，3-二氯-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(25mg，26％)，MS(M+H)＝410。
实施例42：
Figure BDA0000146437950001371
2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例41所述相同的方式制备。MS(M+H)＝394。
实施例43：
Figure BDA0000146437950001372
2-(3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲 哚：
Figure BDA0000146437950001373
三氟甲磺酸5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-基酯：
在0℃下向5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(100mg，0.36mmol)的DCM(8ml)溶液中加入2，6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(109.5mg，0.54mmol)并在该温度下搅拌10分钟，然后加入三氟甲磺酸酐(109.5mg，0.54mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，用水终止反应并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化得到三氟甲磺酸5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-基酯(120mg，82％)。
2-(3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
将三氟甲磺酸5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-基酯(100mg，0.2427mmol)和(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(101mg mg，0.4720mmol)的1，4-二恶烷(2mL)溶液脱气并用氮气净化(10min)，然后加入K2CO3水溶液(2M，0.4mL)并用氮气再次净化(20min)。将Pd(dppf)Cl2(20mol％，40mg)加入到上述反应混合物中并在100℃下搅拌2小时。反应完成后将其通过硅藻土过滤并将滤液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化得到2-(3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(20mg，20％)，MS(M+H)＝407。
实施例44：
Figure BDA0000146437950001381
2-(3-氟-吡啶-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例43所述相同的方式制备。MS(M+H)＝361。
实施例45：
Figure BDA0000146437950001382
2-(3，5-二甲基-异
Figure BDA0000146437950001391
唑-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例43所述相同的方式制备。MS(M+H)＝362。
实施例46：
Figure BDA0000146437950001392
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001393
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚：
向5-溴-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚(200mg，0.64mmol)的乙腈(7ml)溶液中加入联硼酸频那醇酯(328mg，1.29mmol)和乙酸钾(191mg，1.94mmol)。将上述反应物用氮气净化20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(30mol％，47mg)并在100℃下搅拌14小时。反应完成后将其通过硅藻土过滤并将滤液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化得到2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(130mg，60％)。
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
将得到的2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(100mg，0.28mmol)和三氟甲磺酸2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基酯(中间体12，131.83mg，0.422mmol)的1，4-二恶烷(4mL)溶液脱气并用氮气净化(10min)，然后加入K2CO3水溶液(2M，0.6mL)并用氮气再次净化(20min)。将Pd(dppf)Cl2(10mol％，23mg)加入到上述反应混合物中并在100℃下搅拌4小时。反应完成后将其通过硅藻土过滤并将滤液用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化得到2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(15mg，13％)，MS(M+H)＝392。
实施例47：
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
N-(4-溴-苯基)-N′-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-乙-(E)-亚基]-肼：
向1-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酮(3g，17mmol)和(4-溴-苯基)-肼(4.66g，20.9mmol)的EtOH(15ml)溶液中加入KOAc水溶液(5.12g，52.1mmol的10ml水溶液)并在25℃下搅拌16小时，用水稀释并用己烷萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到N-(4-溴-苯基)-N′-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-乙-(E)-亚基]-肼(2.5g，42％)。
溴-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚：
将N-(4-溴-苯基)-N′-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-乙-(E)-亚基]-肼(400mg，1.17mmol)用加热至110℃的多磷酸(1g)处理并搅拌1小时。将温度降至70℃，然后加入水和EtOAc的(1∶5)混合物。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化得到5-溴-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚(350mg，92％)。
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚：
向5-溴-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚(1.5g，4.6mmol)的乙腈(28ml)溶液中加入二-频那醇二硼烷(2.34g，9.25mmol)和乙酸钾(1.35g，13.8mmol)。将反应混合物用氮气净化20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(30mol％，1.13g)并在100℃下搅拌14小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化得到2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(900mg，52％)。
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
按照与实施例46的最后步骤相类似的方式用2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚代替2-(2，6-二-氟苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚来制备。MS(M+H)＝408。
实施例48：
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例47相同的方式利用实施例47中制备的产物和中间体11来制备。MS(M+H)＝394。
实施例49：
Figure BDA0000146437950001421
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例47相同的方式利用实施例47制备的物质和中间体6来制备。MS(M+H)＝417。
实施例50：
Figure BDA0000146437950001422
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照与实施例47相同的方式利用实施例47制备的物质和中间体13来制备。MS(M+H)＝420。
实施例51：
Figure BDA0000146437950001423
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例47相同的方式利用实施例47制备的物质和中间体4来制备。MS(M+H)＝403。
实施例52：
Figure BDA0000146437950001431
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-4-
Figure BDA0000146437950001432
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例47相同的方式利用实施例47制备的物质和中间体9来制备。MS(M+H)＝403。
实施例53：
Figure BDA0000146437950001433
4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯
按照与实施例47相同的方式利用实施例47制备的物质和可购买的4-碘-3-甲基-苯甲酸甲酯来制备。MS(M+H)＝394。
实施例54：
Figure BDA0000146437950001434
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚
将5-溴-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚(100mg，0.308mmol)和2，4-二甲氧基-苯基-硼酸(56mg，0.31mmol)的1，4-二恶烷(2mL)溶液脱气并用氮气净化(10min)，然后加入K2CO3水溶液(2M，0.2mL)并用氮气再次净化(20min)。将Pd(dppf)Cl2(10mol％，25mg)加入到上述反应混合物中并在100℃下搅拌4小时。将冷却的反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液用水稀释，用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(10-30％EtOAc/己烷)得到2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚(20mg，18％)，MS(M+H)＝382。
实施例55：
Figure BDA0000146437950001441
5-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例54相同的方式利用可购买的2，4-二-三氟甲基-苯基-硼酸来制备。MS(M+H)＝458。
实施例56：
Figure BDA0000146437950001442
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例54相同的方式利用可购买的2-氯-4-三氟甲基-苯基-硼酸来制备。MS(M+H)＝424。
实施例57：
Figure BDA0000146437950001443
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照与以上实施例9所述相同的方式在倒数第二步中替换为可购买的2-氯-4-氟-苯基-硼酸来制备。MS(M+H)＝420。
实施例58：
Figure BDA0000146437950001451
2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照与以上实施例9所述相同的方式在倒数第二步中替换为可购买的2-氯-5-氟-苯基硼酸来制备。MS(M+H)＝420。
实施例59：
2-(2-氯-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例5所述相同的方式在Suzuki步中替换为中间体15来制备。MS(M+H)＝376。
实施例60：
Figure BDA0000146437950001453
5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚
按照与实施例6所述相同的方式在Suzuki步中替换为中间体15来制备。MS(M+H)＝356。
实施例61：
Figure BDA0000146437950001461
2-(2-氯-苯基)-5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例5所述相同的方式在Suzuki步中替换为中间体16来制备。MS(M+H)＝349。
实施例62：
Figure BDA0000146437950001462
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚
按照与实施例6所述相同的方式在Suzuki步中替换为中间体16来制备。MS(M+H)＝328。
实施例63：
Figure BDA0000146437950001463
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例15所述相同的方式在Suzuki步中替换为中间体16来制备。MS(M+H)＝350。
实施例64：
Figure BDA0000146437950001464
2-(3-氟-吡啶-4-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照与实施例9所述相同的方式在噻唑形成中替换为硫代烟酰胺来制备。MS(M+H)＝387。
实施例65：
Figure BDA0000146437950001471
甲基-4-[5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸甲酯
按照与实施例9所述相同的方式在噻唑形成中替换为硫代烟酰胺并且在Suzuki步骤中利用可购买的4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基硼酸来制备。MS(M+H)＝440。
实施例66：
Figure BDA0000146437950001472
2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照与实施例9所述相同的方式在噻唑形成中替换为硫代烟酰胺并且在Suzuki步骤中利用可购买的2，6-二氟-4-甲氧基苯基硼酸来制备。MS(M+H)＝434。
实施例67：
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照与实施例9所述相同的方式在噻唑形成中替换为硫代烟酰胺并且在Suzuki步骤中利用可购买的2-氯-4-氟-苯基-硼酸来制备。MS(M+H)＝420。
实施例68：
2-(4-异丙基-嘧啶-5-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照与实施例9所述相同的方式在噻唑形成中替换为硫代烟酰胺并且在Suzuki步骤中利用可购买的4-异丙基嘧啶-5-硼酸来制备。MS(M+H)＝412。
实施例69：
Figure BDA0000146437950001482
2-(2-氯-苯基)-5-(2-异丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照与实施例9所述相同的方式在噻唑形成中替换为硫代异丁酰胺并且在Suzuki步骤中利用可购买的2-氯-苯基硼酸在Suzuki步骤中来制备。MS(M+H)＝367。
实施例70：
Figure BDA0000146437950001483
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-异丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照与实施例9所述相同的方式在噻唑形成中替换为硫代异丁酰胺并且在Suzuki步骤中利用可购买的2，6-二氟-苯基硼酸来制备。MS(M+H)＝369。
实施例71：
Figure BDA0000146437950001491
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-异丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照与实施例9所述相同的方式在噻唑形成中替换为环丙烷硫代甲酰胺并且在Suzuki步骤中利用可购买的2-氯-苯基硼酸来制备。MS(M+H)＝365。
实施例72：
Figure BDA0000146437950001492
5-(2-环丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例9所述相同的方式在噻唑形成中替换为环丙烷硫代甲酰胺并且在Suzuki步骤中利用可购买的2，6-二氟苯基硼酸来制备。MS(M+H)＝367。
实施例73：
Figure BDA0000146437950001493
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2- 唑-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照与实施例9所述相同的方式在噻唑形成中替换为
Figure BDA0000146437950001501
唑-2-硫代甲酰胺并且在Suzuki步骤中利用可购买的2，6-二氟苯基硼酸来制备。MS(M+H)＝394。
实施例74：
Figure BDA0000146437950001502
2-(2，6-二氟-苯基)-5-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑-4-基]-1H-吲哚
按照与实施例9所述相同的方式在噻唑形成中替换为四氢吡喃-4-硫代甲酰胺并且在Suzuki步骤中利用可购买的2，6-二氟苯基硼酸来制备。MS(M+H)＝411。
实施例75：
Figure BDA0000146437950001503
2-(2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001504
N-(4-溴-苯基)-N’-[1-(2-氟-苯基)-乙-(E)-亚基]-肼：
向1-(2-氟-苯基)-乙酮(3.1g，22mmol)和(4-溴苯基)-肼(5.0g，22mmol)的EtOH溶液中加入KOAc(2.2g，22mmol)并在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用己烷萃取(4 x 50mL)并将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到N-(4-溴-苯基)-N’-[1-(2-氟-苯基)-乙-(E)-亚基]-肼(5.5g，80％)。
溴-2-(2-氟-苯基)-1H-吲哚(3)：
向多磷酸的70℃溶液中加入N-(4-溴-苯基)-N’-[1-(2-氟-苯基)-乙-(E)-亚基]-肼(5.5g，18mmol)。然后将反应混合物在110℃下加热2小时。将温度降至25℃，加入冰水并用EtOAc萃取(3 x 50mL)。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将其通过柱色谱纯化(己烷)得到5-溴-2-(2-氟-苯基)-1H-吲哚(2g，39％)。
苯磺酰基-5-溴-2-(2-氟-苯基)-1H-吲哚：
向0℃的5-溴-2-(2-氟-苯基)-1H-吲哚(1.8g，6.2mmol)的DMF溶液中加入NaH(0.22g，9.3mmol)，搅拌30分钟，然后在0℃下滴加苯磺酰氯(1.31g，7.44mmol)，将反应混合物升温至25℃并搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc萃取(3 x 50mL)。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并通过Combiflash色谱纯化得到1-苯磺酰基-5-溴-2-(2-氟-苯基)-1H-吲哚(2.0g，74％)。
苯磺酰基-2-(2-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚：
向1-苯磺酰基-5-溴-2-(2-氟-苯基)-1H-吲哚(1.6g，3.7mmol)的1，4-二恶烷溶液中加入二-频那醇二硼烷(1.88g，7.44mmol)和KOAc(0.73g，7.4mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌14小时，然后将冷却的反应混合物用EtOAc萃取(3 x 50mL)。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过Combiflash柱色谱纯化(2％EtOAc-己烷)得到1-苯磺酰基-2-(2-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(0.80g，44％)。
苯磺酰基-2-(2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
将1-苯磺酰基-2-(2-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(150mg，0.31mmol)和中间体6(144mg，0.47mmol)的1，4-二恶烷(2mL)溶液脱气并用氮气净化(10min)，然后加入K2CO3水溶液(2M，0.31mL)并用氮气再次净化(20min)。将Pd(dppf)2Cl2(10mol％，25mg)加入到上述反应混合物中并在100℃下搅拌18小时。将冷却的反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液用EtOAc萃取(3 x 20mL)。将有机相(EtOAc层)用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(1％MeOH/CH2Cl2)得到1-苯磺酰基-2-(2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(100mg，63％)。
2-(2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
向1-苯磺酰基-2-(2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(90mg，0.18mmol)的THF/MeOH(2∶1)溶液中加入Cs2CO3(175mg，0.535mmol)并在25℃下搅拌24小时。将反应混合物浓缩并用EtOAc萃取(3 x 10mL)。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过Combiflash柱色谱纯化(1∶99MeOH/CH2Cl2)得到2-(2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(26mg，39％)，MS(M+H)＝369。
实施例76：
Figure BDA0000146437950001521
2-(2-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例75所述相同的方式在Suzuki步骤中替换为中间体7来制备。MS(M+H)＝383。
实施例77：
2-(2-氯-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例75所述相同的方式用可购买的1-(2-氯-苯基)-乙酮作为原料并且在Suzuki步骤中利用中间体6来制备。MS(M+H)＝385。
实施例78：
Figure BDA0000146437950001532
2-(2-氯-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例75所述相同的方式用可购买的1-(2-氯-苯基)-乙酮作为原料并且在Suzuki步骤中利用中间体7来制备。MS(M+H)＝399。
实施例79：
5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚
按照与实施例75所述相同的方式用可购买的2′-甲基苯乙酮作为原料并且在Suzuki步骤中利用中间体6来制备。MS(M+H)＝365。
实施例80：
Figure BDA0000146437950001541
5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚
按照与实施例75所述相同的方式用可购买的2′-甲基苯乙酮作为原料并且在Suzuki步骤中利用中间体7来制备。MS(M+H)＝379。
实施例81：
Figure BDA0000146437950001542
2-(2-氯-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例75所述相同的方式用可购买的1-(2-氯-苯基)-乙酮作为原料并且在Suzuki步骤中利用中间体17来制备。MS(M+H)＝385。
实施例82：
2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001544
5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮：
将中间体17(760mg，3.16mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(820mg，3.16mmol)的1，4-二恶烷(25mL)溶液用氮气净化(20min)，然后加入K2CO3水溶液(2M，1.2mL)并用氮气再次净化(30min)。然后将Pd(dppf)Cl2(10mol％，258mg，0.316mmol)加入到上述反应混合物中并在100℃下搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化得到5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(340mg，37％)。
溴-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
向5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(500mg，1.72mmol)的干燥二氯乙烷(35ml)溶液中加入POBr3溶液(1M的二氯乙烷溶液，3.4ml，3.4mmol)。将反应混合物回流30分钟，然后冷却至70℃，加入咪唑(140mg，2.06mmol)并回流90分钟。向冷却的反应混合物中加入冰水，然后用NaHCO3水溶液中和并用二氯甲烷萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化得到2-溴-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(300mg，49％)。
2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
将2-溴-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(65mg，0.19mmol)和2-氯-5-氟苯基硼酸(38mg，0.22mmol)的乙腈(1.5mL)溶液用氮气净化(10min)，然后加入K2CO3水溶液(2M，0.16mL)并用氮气再次净化(20min)。将Pd(dppf)Cl2(10mol％，14mg)加入到上述反应混合物中并在100℃下搅拌4小时。将冷却的反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化得到2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(27mg，37％)，MS(M+H)＝403。
实施例83：
Figure BDA0000146437950001561
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照实施例82所述的方法在最后步骤中利用2-氯-4-氟硼酸来制备。MS(M+H)＝403。
实施例84：
Figure BDA0000146437950001562
2-(2，3-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001563
5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮：
将中间体6(2.0g，6.4mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.68g，6.4mmol)的1，4-二恶烷(60mL)溶液脱气并用氮气净化(20min)，然后加入K2CO3水溶液(2M，4mL)并用氮气再次净化(30min)。然后将Pd(dppf)Cl2(10mol％，562mg)加入到上述反应混合物中并在100℃下搅拌4小时。将冷却的反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化得到5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.2g，64％)。
溴-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
向5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(290mg，0.68mmol)的干燥二氯乙烷(10ml)溶液中加入POB3溶液(1M的二氯乙烷溶液，1.3ml，1.3mmol)，然后回流30分钟。将反应混合物冷却至70℃，加入咪唑(60mg，0.75mmol)并回流90分钟。反应完成后将其冷却至室温。然后加入水以终止反应，用NaHCO3水溶液中和并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗品化合物通过柱色谱纯化，然后通过制备型-HPLC纯化得到2-溴-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(100mg，28％)。
2-(2，3-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
将2-溴-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(80mg，0.23mmol)和2，3-二氟苯基硼酸(43mg，0.27mmol)的二恶烷(4mL)溶液用氮气净化(10min)，然后加入K2CO3水溶液(2M，0.2mL)并用氮气再次净化(20min)，加入Pd(dppf)Cl2(10mol％，18mg)，然后在100℃下搅拌4小时。将冷却的反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化得到2-(2，3-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(25mg，29％)，MS(M+H)＝387。
实施例85：
Figure BDA0000146437950001571
2-(2，3-二氯-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照实施例84所述的方法在最后步骤利用可购买的2，3-二氯-苯基硼酸来制备。MS(M+H)＝419。
实施例86：
Figure BDA0000146437950001581
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照实施例84所述的方法在最后的步骤利用可购买的2-氯-4-氟硼酸来制备。MS(M+H)＝403。
实施例87：
Figure BDA0000146437950001582
2-(2，5-二氯-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
按照实施例84所述的方法在最后的步骤利用可购买的2，5-二氯苯基硼酸来制备。MS(M+H)＝419。
实施例88：
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-氯-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000146437950001584
4-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-氯-苯甲酸甲酯：
将1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(200mg，0.40mmol)和4-溴-3-氯-苯甲酸甲酯(82mg，0.60mmol)的1，4-二恶烷(5mL)溶液用氮气净化(10min)，然后加入Cs2CO3(263mg，0.80mmol)和Pd(dppf)Cl2(33mg，0.040mmol)并用氮气再次净化(5min)。将反应混合物在100℃下搅拌4小时。反应完成后将其通过硅藻土过滤并将滤液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过CombiFlash柱色谱纯化得到4-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-氯-苯甲酸甲酯(90mg，41％)。
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-氯-苯甲酸甲酯：
向4-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(90mg，0.167mmol)的THF/MeOH(2∶1，3ml)溶液中加入Cs2CO3(148mg，0.45mmol)并在25℃下搅拌24小时。将反应混合物浓缩，然后加入水并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品化合物通过CombiFlash柱色谱纯化得到4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(7mg，11％)，MS(M+H)＝398。
实施例89：
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺
按照与实施例88相同的方式在Suzuki步骤中利用可购买的4-溴-3-甲基-苯甲酰胺来制备。MS(M+H)＝363。
实施例90：
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例88相同的方式在Suzuki步骤中利用可购买的1-溴-2，4-二甲氧基-苯来制备。MS(M+H)＝366。
实施例91：
Figure BDA0000146437950001601
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例88相同的方式在Suzuki步骤中利用可购买的1-溴-4-氟-2-甲基-苯来制备。MS(M+H)＝338。
实施例92：
Figure BDA0000146437950001602
5-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例88相同的方式在Suzuki步骤中利用可购买的1-溴-2，4-二-三氟甲基-苯来制备。MS(M+H)＝442。
实施例93：
Figure BDA0000146437950001603
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吲哚
按照与实施例88相同的方式在Suzuki步骤中利用可购买的1-溴-2，4-二甲氧基-苯来制备。MS(M+H)＝368。
实施例94：
Figure BDA0000146437950001611
5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例88相同的方式在Suzuki步骤中利用可购买的1-溴-2-氯-4-三氟甲基-苯来制备。MS(M+H)＝408。
实施例95：
Figure BDA0000146437950001612
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例88相同的方式在Suzuki步骤中利用可购买的3-溴-2，6-二甲氧基-吡啶来制备。MS(M+H)＝367。
实施例96：
Figure BDA0000146437950001613
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001614
采用与实施例88所述相同的Suzuki反应条件用5-溴-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚(实施例1所述)和4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基硼酸作为偶联伴侣来制备。MS(M+H)＝452。
实施例97：
Figure BDA0000146437950001621
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-N，N-二甲基-3-三氟甲基-苯磺酰胺
按照与实施例96相同的方式利用可购买的4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-三氟甲基-苯基硼酸来制备。MS(M+H)＝427。
实施例98：
Figure BDA0000146437950001622
5-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例96相同的方式利用可购买的2-氯-4-甲氧基-苯基硼酸来制备。MS(M+H)＝370。
实施例99：
Figure BDA0000146437950001623
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例96相同的方式利用可购买的4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基硼酸来制备。MS(M+H)＝404。
实施例100：
Figure BDA0000146437950001631
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001632
采用与实施例88所述相同的Suzuki反应条件用2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚和可购买的1-溴-2-甲基-4-三氟甲氧基-苯作为偶联伴侣来制备。MS(M+H)＝404。
实施例101：
Figure BDA0000146437950001633
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例100相同的方式利用3-溴-6-甲氧基-2-甲基-吡啶来制备。MS(M+H)＝351。
实施例102：
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-4-
Figure BDA0000146437950001635
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例100相同的方式利用中间体14来制备。MS(M+H)＝387。
实施例103：
Figure BDA0000146437950001641
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲氧基-4-
Figure BDA0000146437950001642
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚
按照与实施例100相同的方式利用中间体18来制备。MS(M+H)＝403。
实施例104：
Figure BDA0000146437950001643
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例100相同的方式利用1-(5-溴-4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪来制备。MS(M+H)＝405。
实施例105：
Figure BDA0000146437950001644
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-哒嗪-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001651
苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-哒嗪-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚：
将中间体19(72mg，0.22mmol)和1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(100mg，0.20mmol)的1，4-二恶烷(5mL)溶液用氮气净化(10min)，然后加入K2CO3水溶液(2M，0.2mL)并用氮气再次净化(5min)。然后将Pd(dppf)Cl2(10mol％，17mg，0.02mmol)加入到上述反应混合物中并在100℃下搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液用水稀释，然后用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥，真空浓缩并通过柱色谱纯化得到1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-哒嗪-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(65mg，59％)。
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-哒嗪-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚：
向1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-哒嗪-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(65mg，0.12mmol)的THF/MeOH(2∶1，6ml)溶液中加入Cs2CO3(116mg，0.358mmol)并在25℃下搅拌24小时。将反应混合物浓缩，然后加入水并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥，真空浓缩并通过柱色谱纯化得到2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-哒嗪-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(30mg，62％)，MS(M+H)＝405。
实施例106：
Figure BDA0000146437950001661
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-碘-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001662
4-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-5-甲基-噻唑-2-基胺：
向1-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-溴-丙烷-1-酮(1.5g，2.98mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入硫脲(452mg，5.95mmol)。将反应液回流12小时，然后除去溶剂并将粗产物通过柱色谱纯化得到4-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-5-甲基-噻唑-2-基胺(1.2g，84％)。
苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-碘-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚：
向4-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-5-甲基-噻唑-2-基胺(200mg，0.415mmol)的二氯甲烷/二碘甲烷(10/0.5ml)和CH2I2(0.5ml)溶液中加入t-BuONO(0.15ml，1.24mmol)。将反应液在室温下搅拌30分钟，然后除去溶剂并将粗产物通过柱色谱纯化得到1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-碘-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(160mg，65％)。
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-碘-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚：
向1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-碘-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(100mg，0.167mmol)的THF/MeOH(2∶1)(3ml)溶液中加入Cs2CO3(108mg，0.334mmol)。将混合物在25℃下搅拌24小时，然后除去溶剂并用EtOAc代替，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化得到2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-碘-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(22mg，29％)，MS(M+H)＝453。
实施例107：
5-{5-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-嘧啶-2-基胺：
Figure BDA0000146437950001672
5-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺：
将5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(1.28g，7.27mmol)和1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(4g，8.08mmol)的1，4-二恶烷(40mL)溶液用氮气脱气(10min)，然后加入K2CO3水溶液(2M，8.1ml，16.16mmol)并将混合物用氮气再次净化(10min)。然后将Pd(dppf)Cl2(660mg，0.808mmol)加入到上述反应混合物中并在100℃下搅拌4小时。冷却后将混合物通过硅藻土过滤并将滤液用EtOAc萃取(3 x 20mL)。将有机相(EtOAc层)用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化得到5-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(2.05g，55％)。
1-苯磺酰基-5-(5-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚：
在冰冷却下向5-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(50mg，0.107mmol)的乙腈(2ml)的酸性溶液(催化量硫酸)中滴加NaNO2(8mg，0.107mmol)的水溶液并将混合物搅拌30分钟。将溴化亚铜(I)(24mg，0.161mmol)的HBr(0.05ml)溶液加入到反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用NaHCO3水溶液碱化并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化得到1-苯磺酰基-5-(5-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚(20mg，35％)。
5-{5-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-嘧啶-2-基胺：
将1-苯磺酰基-5-(5-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚(50mg，0.09mmol)和嘧啶-2-基胺-4-硼酸(21mg，0.09mmol)的1，4-二恶烷(2mL)溶液用氮气脱气(10min)，然后加入K2CO3水溶液(2M，0.09mL)并将混合物再次净化(5min)。然后将Pd(dppf)Cl2(8mg，0.009mmol)加入到上述反应混合物中并在100℃下搅拌4小时。冷却后将混合物通过硅藻土过滤并将滤液用EtOAc萃取(3 x 20mL)。将有机相(EtOAc层)用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化得到5-{5-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-嘧啶-2-基胺(18mg，35％)。
5-{5-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-嘧啶-2-基胺：
向5-{5-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-嘧啶-2-基胺(18mg，0.033mmol)的THF/MeOH(2∶1)(6ml)溶液中加入Cs2CO3(32mg，0.099mmol)。将混合物在25℃下搅拌24小时，然后除去溶剂并用EtOAc代替，将其用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化得到5-{5-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-嘧啶-2-基胺(10mg，75％)，MS(M+H)＝403。
实施例108：
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(1-甲基-1H，1′H-[3，3′]联吡唑-5-基)-1H-吲哚
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(1-甲基-1H，1′H-[3，3′]联吡唑-5-基)-1H-吲哚
按照与5-{5-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-嘧啶-2-基胺相同的方式利用1-苯磺酰基-5-(5-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚和5-吡唑硼酸来制备。MS(M+H)＝376。
实施例109：
Figure BDA0000146437950001692
5-[2-(2-氟-6-甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000146437950001701
5-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯：
将1-苯磺酰基-5-(5-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚(100mg，0.189mmol)的MeOH(10ml)溶液用氮气脱气(10min)，然后加入TEA(0.5ml)。然后将1，3-二(二苯基膦)丙烷(9mg，0.0189mmol)和Pd(OAc)2(3mg，0.009mmol)加入到上述混合物中并在高压釜下在220psi(CO压力)下于80℃搅拌18小时。冷却后将混合物通过硅藻土过滤并将滤液用EtOAc萃取。将有机相(EtOAc层)用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化得到5-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(30mg，31％)。
5-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸：
向5-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(85mg，0.16mmol)的THF/MeOH/H2O(6∶3∶2)(11ml)溶液中加入氢氧化锂(11mg，0.25mmol)。将混合物在25℃下搅拌6小时，然后除去溶剂并用HCl(1M)酸化至pH-1，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化得到5-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(41mg，50％)。
5-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺：
向5-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(40mg，0.08mmol)的DMF(3ml)溶液中在室温下加入EDCI(23mg，0.122mmol)、HOBt(15mg，0.097mmol)、DIPEA(0.034ml，0.249mmol)和二甲基胺(2M，0.1ml，0.2mmol)。继续搅拌12小时，然后除去溶剂并用二氯甲烷代替，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化得到5-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺(25mg，59％)。
5-[2-(2-氟-6-甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺按照与5-{5-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-嘧啶-2-基胺相同的方式利用5-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺来制备。MS(M+H)＝382。
实施例110：
Figure BDA0000146437950001711
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-
Figure BDA0000146437950001712
唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
Figure BDA0000146437950001721
2-(2，6-二氟-苯基)-1-[((E)-己-1，3，5-三烯)-3-磺酰基]-5-(5-碘-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
向5-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(100mg，0.215mmol)的二氯甲烷(5ml)和二碘甲烷(0.5ml)溶液中加入t-BuONO(0.04ml，0.323mmol)。将混合物在25℃下搅拌30分钟，然后将二氯甲烷蒸发并将粗产物通过柱色谱纯化得到2-(2，6-二氟-苯基)-1-[((E)-己-1，3，5-三烯)-3-磺酰基]-5-(5-碘-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(50mg，40％)。
苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-
Figure BDA0000146437950001722
唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
将2-(2，6-二氟-苯基)-1-[((E)-己-1，3，5-三烯)-3-磺酰基]-5-(5-碘-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(100mg，0.173mmol)和2-三丁基锡基-
Figure BDA0000146437950001723
唑(124mg，0.347mmol)的1，4-二恶烷(3mL)溶液用氮气脱气(10min)。然后将Pd(dppf)Cl2(10mol％，15mg，0.0173mmol)加入到上述反应混合物中并在100℃下搅拌4小时。冷却后将混合物通过硅藻土过滤并将滤液用EtOAc萃取。将有机相(EtOAc层)用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化得到1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-
Figure BDA0000146437950001724
唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(40mg，44.57％)。
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-
Figure BDA0000146437950001731
唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚：
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-
Figure BDA0000146437950001732
唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚按照与5-{5-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-嘧啶-2-基胺相同的方式利用1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-
Figure BDA0000146437950001733
唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚来制备。MS(M+H)＝377。
实施例111：
Figure BDA0000146437950001734
5-(5-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚：
Figure BDA0000146437950001735
5-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺：
将5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(2.057g，11.68mmol)和2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(4g，12.98mmol)的1，4-二恶烷(60mL)溶液用氮气脱气(20min)，然后加入K2CO3水溶液(2M，13mL)并将混合物再次净化(10min)。然后将Pd(dppf)Cl2(10mol％，1.0597g，1.298mmol)加入到上述反应混合物中并在100℃下搅拌4小时。冷却后将混合物通过硅藻土过滤并将滤液用EtOAc萃取。将有机相(EtOAc层)用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化得到5-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(2g，53％)。
5-(5-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚：
5-(5-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚按照与1-苯磺酰基-5-(5-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚相同的方式利用5-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺来制备。MS(M+H)＝388。
实施例112：
Figure BDA0000146437950001741
2-(2-氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
2-(2-氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚：
2-(2-氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚按照与2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚相同的方式利用1-苯磺酰基-5-溴-2-(2-氟-苯基)-1H-吲哚和2-甲氧基-4-甲基吡啶-5-硼酸来制备。MS(M+H)＝333。
实施例113：
Figure BDA0000146437950001742
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚：
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚按照与2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚相同的方式利用2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚和5-溴-2-甲氧基-4-甲基-吡啶来制备。MS(M+H)＝351。
实施例114：
Figure BDA0000146437950001743
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚：
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚按照与2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚相同的方式利用2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚和3-(5-溴-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(中间体20)来制备，MS(M+H)＝388。
实施例115：
Figure BDA0000146437950001751
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-4-[1，3，4]
Figure BDA0000146437950001752
二唑-2-基-苯基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950001753
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-4-[1，3，4]
Figure BDA0000146437950001754
二唑-2-基-苯基)-1H-吲哚：
将2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(100mg，0.269mmol)和2-(4-溴-3-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑(64mg，0.27mmol)的1，4-二恶烷(3mL)溶液用氮气脱气(10min)，然后加入K2CO3水溶液(74mg，0.54mmol)并用氮气再次净化(10min)。然后将Pd(dppf)Cl2(21mg，0.027mmol)加入到上述反应混合物中并在100℃下搅拌4小时。冷却后将混合物通过硅藻土过滤并将滤液用EtOAc萃取。将有机相(EtOAc层)用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化得到浅黄色固体状的2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-4-[1，3，4]
Figure BDA0000146437950001756
二唑-2-基-苯基)-1H-吲哚(20mg，20％)，MS(M+H)＝404。
实施例116：
Figure BDA0000146437950001761
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例115相同的方式制备。在Suzuki偶联步骤中替换为中间体20。MS(M+H)＝404。
实施例117：
Figure BDA0000146437950001762
5-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
按照与实施例115相同的方式制备。在Suzuki偶联步骤中替换为中间体22。MS(M+H)＝395。
实施例118：
Figure BDA0000146437950001763
5-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
按照与实施例115相同的方式制备。在Suzuki偶联步骤中替换为中间体23。MS(M+H)＝394。
实施例119：
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(4-甲基-6-[1，3，4]
Figure BDA0000146437950001772
二唑-2-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例115相同的方式制备。在Suzuki偶联步骤中替换为中间体24。MS(M+H)＝405。
实施例120：
Figure BDA0000146437950001773
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[4-甲基-6-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA0000146437950001774
二唑-2-基)-吡啶-3-基]-1H- 吲哚
按照与实施例115相同的方式制备。在Suzuki偶联步骤中替换为中间体26。MS(M+H)＝419。
实施例121：
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例100相同的方式利用适当的芳基卤化物来制备。MS(M+H)＝367。
实施例122：
Figure BDA0000146437950001781
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚
按照与实施例100相同的方式利用适当的芳基卤化物来制备。MS(M+H)＝367。
实施例123：
Figure BDA0000146437950001782
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例100相同的方式利用适当的芳基卤化物来制备。MS(M+H)＝367。
实施例124：
Figure BDA0000146437950001783
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例115相同的方式制备。在Suzuki偶联步骤中替换为中间体27。MS(M+H)＝418。
实施例125：
Figure BDA0000146437950001784
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-
Figure BDA0000146437950001791
唑-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照与实施例115相同的方式制备。在Suzuki偶联步骤中替换为中间体28。MS(M+H)＝410。
实施例126：
Figure BDA0000146437950001792
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000146437950001793
碘-羟吲哚：
向羟吲哚(4.43g，33.3mmol)的AcOH(35mL)溶液中在室温下加入NIS(9g，40.0mmol)。将混合物搅拌1.5小时，然后缓慢滴加水(60mL)，随后加入约5mL EtOAc以溶解杂质。将固体过滤，用少量EtOAc洗涤，然后用二乙醚洗涤得到浅粉色固体状的5-碘-羟吲哚(5.4g，62％)，经质子NMR在DMSO证实其为纯净的。
2-(乙氧基羰基氧基)-5-碘-1H-吲哚-1-甲酸乙酯：
向0℃的5-碘二氢吲哚-2-酮(4.67g，18.0mmol)的无水THF(75mL)和Et3N(7.53mL，54.0mmol)溶液中滴加氯甲酸乙酯(5.14mL，54.0mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间进行分配，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到2-(乙氧基羰基氧基)-5-碘-1H-吲哚-1-甲酸乙酯(～7g)，其纯度足以进行下一步骤。
5-碘-2-氧代二氢吲哚-1-甲酸乙酯：
向0℃的2-(乙氧基羰基氧基)-5-碘-1H-吲哚-1-甲酸乙酯(5.95g，14.8mmol)的50mL DMF溶液中加入碳酸铵(1.42g，14.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在将温度维持在0℃至15℃的同时搅拌3小时，在EtOAc和水之间进行分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到浅棕色固体状的5-碘-2-氧代二氢吲哚-1-甲酸乙酯(4.92g，100％)。
5-碘-2-(三氟甲基磺酰氧基)-1H-吲哚-1-甲酸乙酯：
向0℃的5-碘-2-氧代二氢吲哚-1-甲酸乙酯(4.90g，14.8mmol)和DIPEA(5mL，29mmol)的200mL CH2Cl2溶液中滴加三氟甲磺酸酐(3.80mL，22.6mmol)，将反应温度保持在0至4℃，将反应混合物搅拌3小时，缓慢升温至室温，加入冰水和CH2Cl2，分配，将有机层用5％碳酸钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱纯化(4∶96EtOAc/己烷)得到浅棕色固体状的5-碘-2-(三氟甲基磺酰氧基)-1H-吲哚-1-甲酸乙酯(4.19g，61％)。
2-(2-氯苯基)-5-碘-1H-吲哚-1-甲酸乙酯：
向烧瓶中加入5-碘-2-(三氟甲基磺酰氧基)-1H-吲哚-1-甲酸乙酯(4.19g，9.05mmol)、2-氯苯基硼酸(1.84g，11.8mmol)、2M NaHCO3溶液(36mL，72mmol)、甲苯(90mL)和EtOH(54mL)，然后将反应混合物用N2脱气并加入Pd(PPh3)4(523mg，5mol％)。将反应混合物在60℃下加热6小时，在室温下搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间进行分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱纯化(5∶95EtOAc/己烷)得到浅黄色固体状的2-(2-氯苯基)-5-碘-1H-吲哚-1-甲酸乙酯(2.4g，62％)。
2-(2-氯苯基)-5-(4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)-1H-吲哚-1-甲酸乙酯：
向烧瓶中加入2-(2-氯苯基)-5-碘-1H-吲哚-1-甲酸乙酯(1.02g，2.4mmol)、3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯(0.86g，3.1mmol)、K2CO3(0.38g，3.6mmol)、二恶烷(15mL)和水(3mL)。将反应混合物用N2脱气并加入Pd(dppf)Cl2＊CH2Cl2(98mg，5mol％)。将反应混合物在60℃下加热6小时，在室温下搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间进行分配，将水层用EtOAc萃取两次以上，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱纯化两次(3∶97和5∶95EtOAc/己烷)得到无色液体状的2-(2-氯苯基)-5-(4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)-1H-吲哚-1-甲酸乙酯(0.67g，63％)。
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯：向氨基甲酸酯(0.297g，0.663mmol)的6.6mL MeOH和3mL THF溶液中加入K2CO3(101mg，0.729mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，在EtOAc和水之间进行分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(0.230g，92％)，MS(M+H)＝376。
实施例127：
Figure BDA0000146437950001811
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000146437950001821
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸：
向4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(0.12g，0.32mmol)的EtOH(5ml)溶液中加入KOH的水(5ml)溶液。将反应混合物在100℃下加热4小时；蒸除大部分EtOH，将水溶液调节至pH＜2，收集固体并用水洗涤三次，真空干燥后得到浅黄色固体状的4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸(115mg，99％)。
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺：
向4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸(34mg，0.94mmol)、甲基胺盐酸盐(9mg，0.13mmol)和HBTU(43mg，0.11mmol)的DMF(2ml)溶液中加入DIPEA(18mg，0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，加入水，将形成的固体通过过滤收集并用水洗涤三次，将粗品化合物通过快速色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)得到4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺，为白色固体(0.030g，85％)。MS(M+H)＝375。
实施例128：
Figure BDA0000146437950001822
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺：
向4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸(0.043g，0.12mmol)中加入碳酸氢铵(28mg，0.36mmol)和2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(35mg，0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1天，在EtOAc和水之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(利用30∶70、然后70∶30的EtOAc/己烷)得到白色固体状的4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺(28mg，65％)，MS(M+H)＝361。
实施例129：
Figure BDA0000146437950001831
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈
Figure BDA0000146437950001832
步骤1：2-(2-氯-苯基)-5-(4-氰基-2-甲基-苯基)-吲哚-1-甲酸乙酯
将2-(2-氯苯基)-5-碘-1H-吲哚-1-甲酸乙酯(100mg，235μmol，Eq：1.00)、4-氰基-2-甲基苯基硼酸(49.2mg，305μmol，Eq：1.3)、碳酸钾(97.4mg，705μmol，Eq：3)的二恶烷(3.00ml)和水(0.6ml)悬浮液用氮气净化(10min)，然后加入1，1′-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(19.2mg，23.5μmol，Eq：0.1)并将反应混合物在100℃下加热4小时。通过硅藻土垫过滤，用DCM洗涤，真空除去溶剂，将残余物重新溶于DCM，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。浓缩，进行色谱纯化(硅胶，10％EtOAc-己烷)得到米白色粉末状的2-(2-氯苯基)-5-(4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吲哚-1-甲酸乙酯(60mg，145μmol，61.6％的收率)。LC/MS：(M+H)＝415。
步骤2：4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈
将室温下的2-(2-氯苯基)-5-(4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吲哚-1-甲酸乙酯(60.0mg，145μmol，Eq：1.00)和碳酸钾(22.0mg，159μmol，Eq：1.1)在THF(2ml)和MeOH(1.00ml)混合物中的悬浮液搅拌10小时。将反应混合物在饱和NH4Cl水溶液和EtOAc之间进行分配。将有机层分离，干燥(硫酸镁)。浓缩，进行色谱纯化(硅胶，5％EtOAc-己烷)得到米白色粉末状的4-(2-(2-氯苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈(45mg，131μmol，90.8％的收率)。LC/MS：(M+H)＝343。
实施例130：
Figure BDA0000146437950001841
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3，N，N-三甲基-苯磺酰胺
在步骤1中利用4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-甲基苯基硼酸类似地进行制备。4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3，N，N-三甲基-苯磺酰胺，LC/MS(M+H)＝426。
实施例131：
Figure BDA0000146437950001851
4-[5-(4-甲氧羰基-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯
在第一次Suzuki偶联中替换为3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯来类似地制备。MS(M+H)＝414。
实施例132：
Figure BDA0000146437950001852
4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈
Figure BDA0000146437950001853
步骤13-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-苄腈
向压力烧瓶中加入5-溴二氢吲哚-2-酮(10.0g，47.2mmol)、4-氰基-2-甲基苯基硼酸(9.11g，56.6mmol)和DMF(370ml)得到浅棕色溶液，加入碳酸钠的水溶液(37ml)，同时将混合物用氮气脱气，加入催化量的Pd(dppf)Cl2＊CH2Cl2并将烧瓶密封。将反应混合物在90℃下加热15小时，加入水，收集黑色固体，将固体用水、MeOH和20％EtOAc/己烷洗涤得到深紫色固体状的3-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-苄腈(12.1g，103％)。
步骤2三氟甲磺酸5-(4-氰基-2-甲基-苯基)-1-三氟甲磺酰基-1-吲哚-2-基 酯
向3-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-苄腈(11g，44.3mmol)和DIPEA(22.9g，177mmol)的CH2Cl2(660ml)溶液中在0℃下滴加(CF3SO2)2O，在0℃下搅拌约2小时，加入冰水，在CH2Cl2和0.5N HCl水溶液之间进行分配，将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶垫过滤进行纯化(利用5∶95、8∶92和20∶80的EtOAc/己烷)得到粗品黄色固体，将其用EtOAc/己烷重结晶得到米白色结晶状的三氟甲磺酸5-(4-氰基-2-甲基-苯基)-1-三氟甲磺酰基-1-吲哚-2-基酯6.74g。另一批产物通过将滤液通过快速色谱纯化(5％-8％EtOAc/己烷)得到，得到第二批浅黄色泡沫状的三氟甲磺酸5-(4-氰基-2-甲基-苯基)-1-三氟甲磺酰基-1-吲哚-2-基酯，3.90g(总收率＝10.64g，47％)。
步骤34-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-三氟甲磺酰基-1H-吲哚-5-基]-3-甲基 -苄腈
将三氟甲磺酸5-(4-氰基-2-甲基-苯基)-1-三氟甲磺酰基-1-吲哚-2-基酯(31mg，0.06mmol)和2-氯-4-甲氧基苯基硼酸(13.5mg，0.073mmol)与甲苯(0.5ml)、EtOH(0.3ml)和NaHCO3(19.2mg，0.018mmol)水溶液(0.2ml)相混合，同时将混合物用氮气脱气，加入催化量的Pd(Ph3P)4，将反应混合物在80℃下加热3小时，在室温下搅拌过夜；在EtOAc和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过用硅胶垫过滤进行纯化(5％EtOAc/己烷)得到白色固体状的4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-三氟甲磺酰基-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈(30mg，98％)。
步骤44-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈
向4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-三氟甲磺酰基-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈(30mg)的THF(1ml)和MeOH(1ml)溶液中加入K2CO3(50mg)，将混合物在室温下搅拌1天，在EtOAc和水之间进行分配(3x)，用盐水洗涤，将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将残余物通过快速色谱纯化(10-30％EtOAc/己烷)得到浅黄色固体状粗产物，用制备型TLC板再次纯化(20％EtOAc/己烷)得到米白色泡沫状的4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈(19mg，86％)。MS(M+H)＝373。
实施例133：
Figure BDA0000146437950001871
4-[2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈
Figure BDA0000146437950001872
步骤14-[2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1-三氟甲磺酰基-1H-吲哚-5-基]-3-甲 基-苄腈
类似地按照实施例132制备，但用2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基硼酸代替2-氯-4-甲氧基苯基硼酸得到4-[2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1-三氟甲磺酰基-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈。
步骤24-[2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈
向4-[2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1-三氟甲磺酰基-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈(0.157g，0.293mmol)的THF(4ml)溶液中加入3N NaOH水溶液(4ml)，将混合物在室温下搅拌1天；在EtOAc和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将残余物通过硅胶垫过滤进行纯化(20∶80至35∶65EtOAc/己烷)得到黄色固体，将其用EtOAc/己烷重结晶得到黄色固体状的4-[2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈(59mg，49％，2个步骤)。MS(M+H)＝405。
实施例134：
Figure BDA0000146437950001881
4-[2-(2-氟-3-氰基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈
按照与前述实施例相类似的方式用3-二羟硼基-2-氟苄腈代替实施例133的步骤1的2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基硼酸得到4-[2-(2-氟-3-氰基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈。MS(M+H)＝352。
实施例135：
Figure BDA0000146437950001882
4-(2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈
按照与前述实施例相类似的方式用2，6-二氟-4-甲氧基苯基硼酸代替实施例133的步骤1中的2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基硼酸得到4-(2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈。MS(M+H)＝375。
实施例136：
4-(2-(2-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈
按照与前述实施例相类似的方式用2-氟苯基硼酸代替实施例133的步骤1中的2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基硼酸得到4-(2-(2-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈。MS(M+H)＝327。
实施例137：
Figure BDA0000146437950001892
4-(2-(4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈
按照与前述实施例相类似的方式用4-氰基-2-甲基苯基硼酸代替实施例133的步骤1中的2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基硼酸得到4-(2-(4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈。MS(M+H)＝348。
实施例138：
Figure BDA0000146437950001893
4-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈
按照与前述实施例相类似的方式用2-氯-5-氰基苯基硼酸代替实施例133的步骤1中的2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基硼酸得到4-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈。MS(M+H)＝368。
实施例139：
Figure BDA0000146437950001901
4-(2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈
Figure BDA0000146437950001902
4-(2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲 基苄腈
向反应小瓶中加入：5-(4-氰基-2-甲基苯基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-2-基三氟甲磺酸酯(250mg，0.49mmol)、2-甲基-6-甲氧基吡啶-3-硼酸(98mg，0.59mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(28mg，0.24mmol)、甲苯(2.5ml)、乙醇(1.5ml)和水(1.00ml)。将反应混合物用氮气脱气，将小瓶密封并在搅拌下在80℃下加热3小时。将冷却的反应混合物在乙酸乙酯和水之间进分配，将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物4-(2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈不经进一步纯化即可用于下一步骤。
4-(2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈
向4-(2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈(237mg，0.49mmol)的THF(3ml)溶液中加入3N NaOH水溶液(3ml)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间进行分配，将有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将残余物通过硅胶垫过滤进行纯化(0％至35％EtOAc/己烷)得到粉红色固体状的4-(2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈(83mg，48％，2步)。MS(M+H)＝354。
实施例140：
Figure BDA0000146437950001911
4-(2-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈
按照与实施例139相同的方式制备，但用3-氯-2-甲氧基吡啶-4-硼酸代替2-甲基-6-甲氧基吡啶-3-硼酸。MS(M+H)＝374。
实施例141：
Figure BDA0000146437950001912
4-(2-(2，4-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈
按照与实施例139相同的方式制备，但用二氟苯基硼酸代替2-甲基-6-甲氧基吡啶-3-硼酸。MS(M+H)＝345。
实施例142：
Figure BDA0000146437950001913
4-(2-(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈
按照与实施例139相同的方式制备，但用2，6-二氟-3-甲氧基苯基硼酸代替2-甲基-6-甲氧基吡啶-3-硼酸。MS(M+H)＝375。
实施例143：
Figure BDA0000146437950001921
4-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈
按照与实施例139相同的方式制备，但用2-甲氧基-4-甲基吡啶-5-硼酸代替2-甲基-6-甲氧基吡啶-3-硼酸。MS(M+H)＝354。
实施例144：
Figure BDA0000146437950001922
3-甲基-4-(2-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈
按照与实施例139相同的方式制备，但用4-甲基吡啶-3-硼酸代替2-甲基-6-甲氧基吡啶-3-硼酸。MS(M+H)＝324。
实施例145：
Figure BDA0000146437950001923
3-甲基-4-(2-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈
按照与实施例139相同的方式制备，但用3-甲基吡啶-4-硼酸代替2-甲基-6-甲氧基吡啶-3-硼酸。MS(M+H)＝324。
实施例146：
3-甲基-4-(2-(3-甲基噻吩-2-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈
按照与实施例139相同的方式制备，但用3-甲基噻吩-2-硼酸代替2-甲基-6-甲氧基吡啶-3-硼酸。MS(M+H)＝329。
实施例147：
Figure BDA0000146437950001932
3-甲基-4-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈
按照与实施例139相同的方式制备，但用2-甲基吡啶-3-硼酸频那醇酯代替2-甲基-6-甲氧基吡啶-3-硼酸。MS(M+H)＝324。
实施例148：
Figure BDA0000146437950001933
4-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈
按照与实施例139相同的方式制备，但用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-噻唑代替2-甲基-6-甲氧基吡啶-3-硼酸。MS(M+H)＝344。
实施例149：
Figure BDA0000146437950001941
3-甲基-4-(2-(4-甲基噻吩-3-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈
按照与实施例139相同的方式制备，但用4-甲基-3-噻吩硼酸代替2-甲基-6-甲氧基吡啶-3-硼酸。MS(M+H)＝329。
实施例150：
Figure BDA0000146437950001942
3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈
按照与实施例139相同的方式制备，但用1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频那醇酯代替2-甲基-6-甲氧基吡啶-3-硼酸。MS(M+H)＝313。
实施例151：
Figure BDA0000146437950001943
4-(2-(3，5-二甲基异
Figure BDA0000146437950001944
唑-4-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈
按照与实施例139相同的方式制备，但用3，5-二甲基异
Figure BDA0000146437950001945
唑-4-硼酸代替2-甲基-6-甲氧基吡啶-3-硼酸。MS(M+H)＝328。
实施例152：
Figure BDA0000146437950001946
2-氟-3-(5-(6-甲氢基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基)苄腈
Figure BDA0000146437950001951
步骤15-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮
向压力烧瓶中加入5-溴二氢吲哚-2-酮(1.1g，5.19mmol)和6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基硼酸(996mg，5.97mmol)的DMF(30ml)混合物得到浅棕色溶液，加入碳酸钠水溶液(3ml)，同时将混合物用氮气脱气，加入催化量[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物并将烧瓶密封。将反应混合物加热至90℃并搅拌7小时。将反应混合物冷却后加入水，收集深色固体并按照以下方法洗涤：用水洗涤两次，用20％EtOAc/己烷溶液洗涤(3次)，用少量乙酸乙酯洗涤(两次)和用MeOH洗涤(两次)，得到深色固体状的5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮(0.94g，71％)。
步骤25-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-2-基 三氟甲磺酸酯
向5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮(0.2g，0.079mmol)的DMF(5ml)溶液中在0℃下加入NaH(60％的矿物油分散液，0.094g，2.36mmol)，在室温下搅拌约15分钟，加入N-苯基-二(三氟甲磺酰亚胺)(0.843g，2.36mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(4-8％EtOAc/己烷)得到5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-2-基三氟甲磺酸酯(0.050g，12％)。
步骤32-氟-3-(5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲 哚-2-基)苄腈
类似地按照实施例133的步骤1制备，但用3-二羟硼基-2-氟苄腈代替2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基硼酸得到2-氟-3-(5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)苄腈。
步骤42-氟-3-(5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基)苄腈
类似地按照实施例133的步骤2制备，得到2-氟-3-(5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基)苄腈。MS(M+H)＝358。
实施例153：
4-(2-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈
Figure BDA0000146437950001962
步骤14-(2-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)-3- 甲基苄腈
将4-(2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈(1.27g，2.51mmol)和LiI(1.01g，7.53mmol)的可力丁溶液在180℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并加入10％HCl溶液，用CH2Cl2萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(0％至35％EtOAc/己烷)得到白色固体状的4-(2-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈(1.13g，92％)。
步骤24-(2-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H- 吲哚-5-基)-3-甲基苄腈
向4-(2-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈(80mg，0.16mmol)的DMF溶液中加入碳酸钾(90mg，0.65mmol)和2-溴乙基甲基醚(34mg，23μl，0.22mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，然后升温至120℃搅拌2小时，向冷却的反应混合物中加入并将形成的沉淀物过滤，用水洗涤并减压干燥得到4-(2-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。
步骤34-(2-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄 腈
向4-(2-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈(89.2mg，162μmol，Eq：1.00)的THF(3ml)溶液中加入3N NaOH水溶液(3ml)。将混合物在室温下搅拌过夜；在EtOAc和水之间进行分配，将EtOAc相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(0％至35％EtOAc/己烷)得到白色固体状的4-(2-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈(54mg，80％，2步)。MS(M+H)＝419。
实施例154：
Figure BDA0000146437950001981
AutoNom命名：4-{2-[2，6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吲哚-5-基}-3-甲基苄腈
4-(2-(2，6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈
类似地按照关于前述实施例所述的方法制备，但在实施例153的步骤2中用2-溴乙醇代替2-溴乙基甲基醚得到白色固体状的4-(2-(2，6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈。MS(M+H)＝405。
实施例155：
Figure BDA0000146437950001982
4-(2-(4-(3-氰基丙氧基)-2，6-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈
类似地按照关于前述实施例所述的方法制备，但在实施例153的步骤2中用4-溴丁腈代替2-溴乙基甲基醚并将反应液在120℃下加热2小时以上直至脱保护完成，直接得到白色固体状产物4-(2-(4-(3-氰基丙氧基)-2，6-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈，由此避免了步骤3。MS(M+H)＝428。
实施例156：
Figure BDA0000146437950001983
4-(2-(2，6-二氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈
类似地按照关于前述实施例所述的方法制备，但在实施例153的步骤2中用3-溴丙烷-1-醇代替2-溴乙基甲基醚并将反应液在120℃下加热2小时以上直至脱保护完成，直接得到白色固体状产物4-(2-(2，6-二氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈，由此避免了步骤3。MS(M+H)＝419。
实施例157：
Figure BDA0000146437950001991
4-(2-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈
该化合物作为唯一的副产物在按照与前述实施例相类似的方式进行的反应中分离得到，但在实施例153的步骤2中用溴乙腈代替2-溴乙基甲基醚并将反应液在120℃下加热2小时以上直至脱保护完成，直接得到米白色固体状产物4-(2-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈，由此避免了步骤3。MS(M+H)＝361。
实施例158：
4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基苄腈
Figure BDA0000146437950002001
步骤12-(5-溴-2-硝基苯基)-1-(2-氯-6-氟苯基)乙醇
向4-溴-2-甲基-1-硝基苯(6.54g，30mmol)和2-氯-6-氟苯甲醛(4.78g，30mmol)的DMSO(10ml)溶液中滴加DBU(4.5ml，30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后在EtOAc和水之间进行分配，将有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶垫过滤进行纯化(0％至20％EtOAc/己烷)得到产物(7.2g，64％)。MS(M-H)＝374。
步骤22-(5-溴-2-硝基苯基)-1-(2-氯-6-氟苯基)乙酮
向0℃的2-(5-溴-2-硝基苯基)-1-(2-氯-6-氟苯基)乙醇(7.2g，19mmol)的二氯甲烷(90ml)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(8.97g，21.1mmol)并将反应混合物搅拌2小时，将其升温至室温，在EtOAc和水之间进行分配，将有机相用水、碳酸氢钠水溶液(3次)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到产物(7.15g，100％)。MS(M-H)＝372。
步骤35-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚
向2-(5-溴-2-硝基苯基)-1-(2-氯-6-氟苯基)乙酮(7.15g，19.2mmol)的乙酸(200ml)和甲醇(200ml)溶液中加入铁粉(8.58g，154mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，通过滤纸过滤，减压浓缩，加入水并用EtOAc萃取。将有机相用水、碳酸氢钠水溶液(2次)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0％至20％EtOAc/己烷)得到结晶固体状产物(5.68g，91％)。MS(M+H)＝326。
4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基苄腈：
将5-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚(100mg，308μmol，Eq：1.00)、4-氰基-2-甲基苯基硼酸(64.5mg，401μmol，Eq：1.3)和碳酸钾(128mg，924μmol，Eq：3)的二恶烷(3.00ml)和水(0.6ml)悬浮液用氮气净化(10min)，然后加入1，1′-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(22.5mg，30.8μmol，Eq：0.1)并将反应混合物在100℃下加热3小时。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。汽提得到油状物(0.13g)，进行色谱纯化(硅胶，10％EtOAc-己烷)得到白色泡沫状的4-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈(90.4mg，251μmol，81％的收率)。LC/MS：(M+H)＝361。
实施例159：
Figure BDA0000146437950002011
4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3，N，N-三甲基-苯磺酰胺
按照实施例158所述的方法利用4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-甲基苯基硼酸和5-溴-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚来制备。
4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3，N，N-三甲基-苯磺酰胺，LC/MS(M+H)＝443
实施例160：
Figure BDA0000146437950002012
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚：
将溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚(73mg，225μmol)、6-氯-4-甲基吡啶-3-硼酸(50mg，292μmol)和[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(33mg，45.1μmol)与二恶烷(4mL)相混合并用氮气净化。加入碳酸钾(94mg，680μmol)的水(1mL)溶液并将混合物在密封试管中在80℃下加热1小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将得到的粗品化合物通过快速柱色谱纯化(硅胶，25g，10％至20％乙酸乙酯的己烷溶液)得到2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚。MS(M+H)＝371。
实施例161：
Figure BDA0000146437950002021
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基烟腈
Figure BDA0000146437950002022
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
向反应小瓶中加入：5-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚(5.68g，18mmol)、二(频那醇)二硼(5.78g，22.8mmol)、1，1′-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(1.43g，9.7mol％)、乙酸钾(6.87g，70.0mmol)、二恶烷(20ml)。将反应混合物用氮气脱气，密封小瓶并在搅拌下在110℃下加热3小时。将冷却的反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOH和EtOAc洗脱并减压浓缩。将残余物重新溶于EtOAc并用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，然后通过快速色谱纯化(10∶90EtOAc/己烷至100％EtOAc)得到浅棕色固体状产物(4.46g，69％)。
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基烟腈
向反应小瓶中加入：2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(125mg，0.34mmol)、6-溴-5-甲基烟腈(80mg，0.40mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(19mg，0.17mmol，5mol％)、碳酸氢钠(85mg，1.0mmol)、甲苯(2.5ml)、乙醇(1.5ml)和水(1.00ml)。将反应混合物用氮气脱气，密封小瓶并在80℃下加热3小时。将冷却的反应混合物在EtOAc和水之间进行分配，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶垫过滤进行纯化(0％至35％EtOAc/己烷)得到黄色固体状的6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]-5-甲基烟腈(74mg，61％)。MS(M+H)＝362。
实施例162：
Figure BDA0000146437950002031
5-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-4-甲基吡啶甲腈
类似地利用以上实施例161所述的方法来制备，但用5-溴-4-甲基吡啶甲腈代替6-溴-5-甲基烟腈。MS(M+H)＝362。
实施例163：
Figure BDA0000146437950002032
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚
类似地利用以上实施例161所述的方法来制备，但用5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶代替6-溴-5-甲基烟腈。MS(M+H)＝411。
实施例164：
Figure BDA0000146437950002041
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚
类似地利用以上实施例161所述的方法来制备，但用5-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶代替6-溴-5-甲基烟腈。MS(M+H)＝381
实施例165：
Figure BDA0000146437950002042
4-(5-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-4-甲基吡啶-2-基)吗啉
类似地利用以上实施例161所述的方法来制备，但用4-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)吗啉代替6-溴-5-甲基烟腈。MS(M+H)＝422。
实施例166：
Figure BDA0000146437950002043
5-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-N，4-二甲基吡啶-2-胺
类似地利用以上实施例161所述的方法来制备，但用5-溴-N，4-二甲基吡啶-2-胺代替6-溴-5-甲基烟腈。MS(M+H)＝366。
实施例167：
Figure BDA0000146437950002051
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-N，N，5-三甲基吡啶-3-磺酰胺
类似地利用以上实施例161所述的方法来制备，但用6-氯-5-甲基-吡啶-3-磺酸二甲基酰胺代替6-溴-5-甲基烟腈。MS(M+H)＝444。
实施例168：
Figure BDA0000146437950002052
4-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-N，3-甲基苯磺酰胺
类似地利用以上实施例161所述的方法来制备，但用4-溴-N，3-甲基苯磺酰胺代替6-溴-5-甲基烟腈。MS(M+H)＝429。
实施例169：
Figure BDA0000146437950002053
4-(4-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苯基磺酰基)吗啉
类似地利用以上实施例161所述的方法来制备，但用4-(4-氯-3-甲基-苯磺酰基)-吗啉代替6-溴-5-甲基烟腈。MS(M+H)＝485。
实施例170：
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-1H-吲哚
类似地利用以上实施例161所述的方法来制备，但用1-(4-氯-3-甲基-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪代替6-溴-5-甲基烟腈。MS(M+H)＝499。
实施例171：
Figure BDA0000146437950002062
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吲哚
类似地利用以上实施例161所述的方法来制备，但用5-(4-溴-3-甲基苯基)-2-甲基-2H-四唑代替6-溴-5-甲基烟腈。MS(M+H)＝418。
实施例172：
Figure BDA0000146437950002063
4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲氧基-苄腈
类似地利用以上实施例161所述的方法来制备，但用4-溴-3-甲氧基苄腈代替6-溴-5-甲基烟腈。MS(M+H)＝377。
实施例173：
Figure BDA0000146437950002071
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(6-甲磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
类似地利用以上实施例161所述的方法来制备，但用5-溴-4-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶代替6-溴-5-甲基烟腈。MS(M+H)＝415。
实施例174：
Figure BDA0000146437950002072
5-(6-氯-4-乙基-吡啶-3-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950002073
步骤35-(6-氯-4-乙基-吡啶-3-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚
将2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(80mg，215μmol，Eq：1.00)、2-氯-4-乙基-5-碘吡啶(57.6mg 215μmol，Eq：1.00)、四(三苯基膦)钯(0)(24.9mg，21.5μmol，Eq：0.1)和碳酸钾(89.3mg，646μmol，Eq：3)的二恶烷(3.83ml)/水(957μl)溶液在93℃下加热3小时。在硅胶上干燥，利用5-15％EtOAc/Hex梯度纯化。得到白色固体状的5-(6-氯-4-乙基-吡啶-3-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚(63mg，76％的收率)；MS(M+H)＝386。
实施例175：
Figure BDA0000146437950002081
4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]-5-乙基-2-(吡啶-3-基)噻唑
Figure BDA0000146437950002082
4-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-(吡啶-3-基)噻唑：
将2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(200mg，538μmol，Eq：1.00)、三氟甲磺酸5-乙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基酯(中间体37，218mg，646μmol，Eq：1.2)、1，1′-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(39.4mg，53.8μmol，Eq：0.1)和碳酸钾(223mg，1.61mmol，Eq：3)的二恶烷(4.00ml)和水(1.0ml)悬浮液用氮气净化(10min)并在100℃下加热3小时。用水稀释，用DCM萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。汽提，进行色谱纯化(硅胶，30％EtOAc-己烷)得到浅黄色粉末状的4-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-(吡啶-3-基)噻唑(112mg，258μmol，48.0％的收率)。LC/MS：(M+H)＝434
实施例176：
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照实施例175所述的方法用中间体38作为三氟甲磺酸酯偶联伴侣来制备。
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚，LC/MS(M+H)＝421
实施例177：
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-嘧啶-5-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950002092
在50mL圆底烧瓶中将2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(54mg，145μmol)、5-甲基-2-(嘧啶-5-基)噻唑-4-基三氟甲磺酸酯(47.3mg，145μmol)、[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(21.3mg，29.1μmol，Eq：0.2)和碳酸钾(60.2mg，436μmol)与二恶烷(6.67ml)相混合得到红色悬浮液。将形成的反应液加热至80℃并搅拌1小时。将反应混合物倒入50mL H2O中并用乙酸乙酯萃取(3x 20mL)。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(硅胶，12g，15％至25％乙酸乙酯的己烷溶液)。将级分21-26混合得到浅黄色固体状的33mg2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-嘧啶-5-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚。通过制备型反相HPLC进行第二次纯化(SupercosilTM Cat#59174，25cm x 21.2mm x12微米，含有0.05％TFA的20至95％乙腈/水)得到冻干固体状的2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-嘧啶-5-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚，为TFA盐(13mg，9.02％)。MS(M+H)＝421。
实施例178：
Figure BDA0000146437950002093
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-1H-吲哚
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-1H-吲哚按照与实施例177相同的方式利用2-(2，6-二氟苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚和三氟甲磺酸5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基酯来制备。MS(M+H)＝434。
实施例179：
Figure BDA0000146437950002101
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-乙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950002102
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-乙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚：
在10mL圆底烧瓶中将2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(80mg，215μmol)、三氟甲磺酸5-乙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基酯(73mg，215μmol)、[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(32mg，43μmol)和碳酸钾(89mg，646μmol)与二恶烷(7ml)相混合得到红色悬浮液并将形成的反应液在加热至80℃并搅拌1小时。将反应混合物倒入50mL H2O中并用EtOAc萃取(3 x 20mL)。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(硅胶，12g，20％至25％乙酸乙酯的己烷溶液)得到浅黄色固体状的2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-乙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(33mg，35.2％)。MS(M+H)＝435。
实施例180：
Figure BDA0000146437950002111
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-异丙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950002112
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-异丙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚：
在10mL圆底烧瓶中将2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(150mg，404μmol)、三氟甲磺酸5-异丙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基酯(171mg，485μmol)、[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(59mg，80.7μmol)和碳酸钾(167mg，1.21mmol)与二恶烷(10ml)相混合得到红色悬浮液并将形成的反应液加热至80℃并搅拌12小时。将反应混合物倒入50mL H2O中并用EtOAc萃取(3 x 20mL)。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(硅胶，40g，20％至25％乙酸乙酯的己烷溶液)得到浅黄色固体状的2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-异丙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(28mg)。通过快速柱色谱进行第二次纯化(硅胶，12g，20％至25％EtOAc的己烷溶液)得到2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-异丙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(16mg，8.85％)。MS(M+H)＝448。
实施例181：
Figure BDA0000146437950002113
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-异丙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-异丙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚按照与2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚相同的方式利用2-(2，6-二氟苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚和三氟甲磺酸5-异丙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基酯制备。MS(M+H)＝449。
实施例182：
Figure BDA0000146437950002121
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[2-吡啶-3-基-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-噻唑-4- 基]-1H-吲哚
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[2-吡啶-3-基-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-噻唑-4-基]-1H-吲哚按照与2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚相同的方式利用2-(2，6-二氟苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚和三氟甲磺酸2-吡啶-3-基-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-噻唑-4-基酯来制备。MS(M+H)＝502。
实施例183：
Figure BDA0000146437950002122
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950002123
将2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(75mg，202μmol，Eq：1.00)、1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基三氟甲磺酸酯(78.0mg，242μmol，Eq：1.2)、碳酸钾(83.7mg，605μmol，Eq：3)和四(三苯基膦)钯(0)(23.3mg，20.2μmol，Eq：0.1)的二恶烷(3.59ml)/水(897μl)溶液在90℃下加热3小时。在硅胶上干燥，用15-60％EtOAc/Hex梯度纯化。得到棕色固体状的2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚(11mg，26.3μmol，13.0％的收率)；MS(M+H)＝419。
实施例184：
Figure BDA0000146437950002131
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950002132
吡啶-2-甲亚氨酸甲酯：
向搅拌着的2-吡啶甲腈(3g，28.8mmol，Eq：1.00)的甲醇(25ml)溶液中以4.6M甲醇溶液(Aldrich)的形式滴加甲醇钠(12.5ml，57.6mmol，Eq：2)。在室温下搅拌24小时。通过旋转蒸发除去大部分甲醇，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，抽干得到油状物(3.4g，87％)吡啶-2-甲亚氨酸甲酯，其不经纯化即可使用。
步骤2N′-甲基-吡啶-2-甲亚氨酸酰肼
向搅拌着的吡啶甲亚氨酸甲酯(1.65g，12.1mmol，Eq：1.00)的吡啶(10ml)溶液中加入甲基肼(558mg，12.1mmol，Eq：1)，在室温下搅拌1.5小时。真空除去溶剂，将吡啶加入到浓稠的油状物中。产物在真空泵下缓慢结晶，用乙醚研制4次得到黄色固体白色固体(365mg，20％)N′-甲基-吡啶-2-甲亚氨酸酰肼，其不经纯化即可使用。
步骤32-(1-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶
在试管中在氮气下搅拌3-甲基-4-硝基苯甲酸(120mg，662μmol，Eq：1.00)的THF(3ml)溶液。加入羰基二咪唑(118mg，729μmol，Eq：1.1)，在室温下搅拌1小时。加入N′-甲基-吡啶-2-甲亚氨酸酰肼(99.5mg，662μmol，Eq：1.00)，加热至80C。共加热8小时。冷却，在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释，用水(2次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，用Analogix系统进行色谱纯化(20％至100％乙酸乙酯的己烷溶液)得到白色固体状的2-(1-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(90mgs，46％)。
步骤41-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硝基苯基)乙醇
在N2下搅拌2-(1-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(85mg，288μmol，Eq：1.00)的DMSO(2ml)溶液，加入2-氯-6-氟苯甲醛(45.6mg，288μmol，Eq：1.00)和DBU(43.8mg，43.4μl，288μmol，Eq：1.00)。在室温下搅拌24小时，用乙酸乙酯稀释，用水(3次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到泡沫状粗产物1-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硝基苯基)乙醇(115mg，88％)，其不经进一步纯化即可使用。
步骤51-(2-氯-6-氟-苯基)-2-[5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-硝基-苯基]-乙酮
向搅拌着的1-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硝基苯基)乙醇(115mg，253μmol，Eq：1.00)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(107mg，253μmol，Eq：1.00)，在室温下搅拌18小时。用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液(2次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，进行色谱纯化(80％至100％乙酸乙酯/己烷)得到油状物1-(2-氯-6-氟-苯基)-2-[5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-硝基-苯基]-乙酮(36mg，31％)。
步骤62-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚
向搅拌着的1-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硝基苯基)乙酮(35mg，77.5μmol，Eq：1.00)的乙酸(2ml)溶液中加入铁(34.6mg，620μmol，Eq：8)，在室温下搅拌16小时，然后在80℃下加热8小时，加入铁35mg，在80℃下加热4小时，冷却至室温，通过滤纸过滤，用二氯甲烷稀释，用水、碳酸氢钠(2次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，进行色谱纯化(50％至80％乙酸乙酯的己烷溶液)得到固体35mg。将该产物在两个板上通过制备型TLC纯化，用5％甲醇在二氯甲烷和0.1％氢氧化铵中的溶液洗脱。收集从顶部起的第二条带，在5％甲醇/二氯甲烷中搅拌3小时，过滤，真空除去溶剂得到2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚(10mg，32％)：MS(M+H)＝405。
实施例185：
Figure BDA0000146437950002151
2-(2-氯-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950002161
步骤1N′-乙基烟亚氨酸酰肼
将烟亚氨酸乙酯二盐酸盐(按照J.Am.Chem.Soc.1986，108，1989-1996所报道的方法制备，4g，17.9mmol，Eq：1.00)加入到吡啶(20ml)中，搅拌5分钟，然后加入乙基肼草酸盐(2.96g，19.7mmol，Eq：1.1)。在室温下搅拌过夜。加入乙醚，通过烧结玻璃漏斗过滤，将沉淀物用乙醚洗涤3次，抽干得到黄色固体状的N′-乙基烟亚氨酸酰肼(2.9g，100％)。不经进一步纯化即可使用。
步骤23-(1-乙基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶
向搅拌着的3-甲基-4-硝基苯甲酸(3.52g，19.4mmol，Eq：1.1)的THF(50ml)溶液中加入羰基二咪唑(3.15g，19.4mmol，Eq：1.1)，在50℃下加热20分钟。稍微冷却并加入N′-乙基烟亚氨酸酰肼(2.9g，17.7mmol，Eq：1.00)，然后加入吡啶(2.79g，2.86ml，35.3mmol，Eq：2)，在80℃下加热45分钟。冷却，在室温下搅拌过夜。在90℃下继续加热9小时。冷却，在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(3次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，进行色谱纯化(在20分钟内从30％至100％乙酸乙酯/己烷，然后在100％乙酸乙酯下洗脱5分钟)。收集最后洗脱的点得到2.3g固体。将该产物在相同的条件下进行色谱纯化得到2.1g3-(1-乙基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶，约66％的纯度，其直接使用。
步骤31-(2-氯苯基)-2-(5-(1-乙基-3-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硝 基苯基)乙醇
向搅拌着的3-(1-乙基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(530mg，1.71mmol，Eq：1.00)和2-氯苯甲醛(241mg，1.71mmol，Eq：1.00)的DMSO溶液中滴加DBU(287mg，284μl，1.88mmol，Eq：1.1)。在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释，用水(3次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，进行色谱纯化(20％至100％乙酸乙酯/己烷)得到不纯油状的1-(2-氯苯基)-2-(5-(1-乙基-3-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硝基苯基)乙醇299mg(约80％的纯度)，其直接使用。
步骤41-(2-氯-苯基)-2-[5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-硝 基-苯基]-乙酮
在室温下搅拌1-(2-氯苯基)-2-(5-(1-乙基-3-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硝基苯基)乙醇(300mg，667μmol，Eq：1.00)的二氯甲烷(5ml)溶液，一次性加入戴斯-马丁氧化剂(283mg，667μmol，Eq：1.00)。在室温下搅拌过夜。加入戴斯-马丁氧化剂(283mg，667μmol，Eq：1.00)，在室温下搅拌4小时。用二氯甲烷稀释，用水(2次)、饱和碳酸氢钠溶液(水溶液，2次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将水层用二氯甲烷反萃取2次，合并有机层，干燥，真空除去溶剂，进行色谱纯化(50％至100％乙酸乙酯/己烷)得到油状的1-(2-氯-苯基)-2-[5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-硝基-苯基]-乙酮(105mg，35％)。
步骤52-(2-氯-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲 哚
将1-(2-氯苯基)-2-(5-(1-乙基-3-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硝基苯基)乙酮(101mg，226μmol)在室温下搅拌4小时。用二氯甲烷稀释，用水(2次)、饱和碳酸氢钠水溶液(2次)、盐水洗涤，将碳酸氢钠加入到水层至pH约为9，将水层用二氯甲烷萃取2次，合并有机层并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，进行色谱纯化(45％至100％乙酸乙酯/己烷)，回收67mg油状物。进行色谱纯化(0％至5％甲醇的二氯甲烷溶液，进行20分钟)，洗脱出两个峰，主要的峰具有较长的保留时间。收集该峰，置于干燥枪中真空干燥过夜得到2-(2-氯-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚(14mg，14％)MS(M+H)＝401。
实施例186：
Figure BDA0000146437950002181
2-(2，6-二氯-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950002182
步骤11-(2，6-二氯苯基)-2-(5-(1-乙基-3-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5- 基)-2-硝基苯基)乙醇
向搅拌着的3-(1-乙基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(550mg，1.78mmol，Eq：1.00)的DMSO(10ml)溶液中加入2，6-二氯苯甲醛(467mg，2.67mmol，Eq：1.5)和DBU(271mg，268μl，1.78mmol，Eq：1.00)，在室温下搅拌过夜。用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，用水(2次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，进行色谱纯化(0至5％甲醇的二氯甲烷溶液，在Analogix 40g柱上进行20分钟)得到固体状的1-(2，6-二氯苯基)-2-(5-(1-乙基-3-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硝基苯基)乙醇(144mg，17％)。
步骤21-(2，6-二氯苯基)-2-(5-(1-乙基-3-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5- 基)-2-硝基苯基)乙酮
向搅拌着的1-(2，6-二氯苯基)-2-(5-(1-乙基-3-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硝基苯基)乙醇(144mg，297μmol，Eq：1.00)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(139mg，327μmol，Eq：1.1)，搅拌4小时。用二氯甲烷稀释，用水、碳酸氢钠(2次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到粗产物1-(2，6-二氯苯基)-2-(5-(1-乙基-3-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硝基苯基)乙酮(135mg，94％)，其不经纯化即可用于下一反应。
步骤32-(2，6-二氯-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3- 基)-1H-吲哚
将乙酸加入到1-(2，6-二氯苯基)-2-(5-(1-乙基-3-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硝基苯基)乙酮(135mg，280μmol，Eq：1.00)中，然后加入铁屑(125mg，2.24mmol，Eq：8)，在室温下搅拌6小时，用水、饱和碳酸氢钠水溶液(2次)洗涤，将固体碳酸氢钠加入到水层至pH约为9，将水层用二氯甲烷反萃取1次，合并二氯甲烷层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在12gAnalogix柱上进行色谱纯化(0至6％甲醇/二氯甲烷)，进行20分钟，得到2-(2，6-二氯-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚(13mg，11％)，MS(M+H)＝435。
实施例187：
Figure BDA0000146437950002201
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡嗪-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950002202
步骤1吡嗪-2-甲亚氨酸甲酯
在室温下搅拌吡嗪-2-甲腈(5g，47.6mmol，Eq：1.00)的甲醇(50ml)溶液，以4.6M甲醇溶液的形式(Aldrich)缓慢加入甲醇钠(15.5ml，71.4mmol，Eq：1.5)。在室温下搅拌；5分钟后形成沉淀。搅拌2小时，真空蒸发大部分甲醇，过滤，将白色固体用甲醇洗涤(3次)，置于烧瓶中并抽干得到吡嗪-2-甲亚氨酸甲酯(5.1g，78％)
步骤2N′-乙基吡嗪-2-甲亚氨酸酰肼草酸盐
在室温下搅拌吡嗪-2-甲亚氨酸甲酯(5.1g，37.2mmol，Eq：1.00)的吡啶(75ml)溶液，加入乙基肼草酸盐(6.7g，44.6mmol，Eq：1.2)，在室温下搅拌过夜。用乙醚稀释，将形成的固体过滤，将固体用乙醚洗涤3次，在真空下置于烧瓶中得到固体状的N′-乙基吡嗪-2-甲亚氨酸酰肼草酸盐(8.4g，88％)。
步骤32-(1-乙基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡嗪
在室温下搅拌3-甲基-4-硝基苯甲酸(4.47g，24.7mmol，Eq：1.5)的THF(50ml)溶液，加入CDI(4.00g，24.7mmol，Eq：1.5)，在60℃下加热1小时。冷却至室温，加入吡啶(2.6g，2.66ml，32.9mmol，Eq：2)，然后一次性加入N′-乙基吡嗪-2-甲亚氨酸酰肼草酸盐(4.2g，16.5mmol)。在60℃下加热过夜，然后在85℃下加热5小时。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液(2次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，进行色谱纯化(0至6％甲醇的二氯甲烷溶液，150g Analogix柱；然后将主要产物进行色谱纯化，50％至100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到缓慢结晶的油状2-(1-乙基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡嗪(1.2g，23％)。
步骤41-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5- 基)-2-硝基苯基)乙醇
搅拌2-(1-乙基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡嗪(0.600g，1.93mmol，Eq：1.00)的DMSO(5ml)溶液，加入2-氯-6-氟苯甲醛(460mg，2.9mmol，Eq：1.5)，然后通过注射器加入DBU(324mg，321μl，2.13mmol，Eq：1.1)。在室温下搅拌过夜。用水稀释，用乙酸乙酯萃取(2次)，用水(2次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，进行色谱纯化(65％至100％乙酸乙酯的己烷溶液，进行20分钟，40g Analogix柱)，得到1-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硝基苯基)乙醇(401mg，44％)。
步骤51-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5- 基)-2-硝基苯基)乙酮
搅拌1-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硝基苯基)乙醇(401mg，855mol，Eq：1.00)的二氯甲烷(5ml)溶液，在室温下一次性加入戴斯-马丁氧化剂(399mg，941mol，Eq：1.1)。搅拌1.5小时，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到1-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硝基苯基)乙酮(385mg，96％)。不经进一步纯化即可使用。
步骤62-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡嗪-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3- 基)-1H-吲哚
搅拌1-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硝基苯基)乙酮(385mg，825μmol，Eq：1.00)的乙酸(10ml)溶液，加入铁屑(368mg，6.6mmol，Eq：8)。在室温下搅拌过夜。通过滤纸过滤，将滤纸用二氯甲烷洗涤，将有机层用水(2次)、饱和碳酸氢钠水溶液(2次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，进行色谱纯化(0至5％甲醇的二氯甲烷溶液，然后将收集的主要产物用60至100％乙酸乙酯/己烷再次进行色谱纯化)，得到固体状的2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡嗪-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚(129mg，37％)，MS(M+H)＝420。
实施例188：
Figure BDA0000146437950002221
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950002231
N′-甲基嘧啶-5-甲亚氨酸酰肼
在室温下搅拌嘧啶-5-甲腈(2g，19.0mmol，Eq：1.00)的甲醇(16.0ml)溶液，以4.6M甲醇溶液(Aldrich)的形式缓慢加入甲醇钠(8.27ml，38.1mmol，Eq：2)，在室温下搅拌过夜。真空除去大部分溶剂，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。旋转蒸发得到油状的嘧啶-5-甲亚氨酸甲酯(1.6g，61％)。该产物不经纯化即可用于下一反应。
在室温下搅拌嘧啶-5-甲亚氨酸甲酯(400mg，2.92mmol，Eq：1.00)的吡啶(5ml)溶液，加入甲基肼(148mg，3.21mmol，Eq：1.1)，搅拌4小时。旋转蒸发，抽干得到橙色固体状的N′-甲基嘧啶-5-甲亚氨酸酰肼(452mg，＞100％)，约90％的纯度，将其直接用于以下制备的步骤7中。
步骤13-甲基-4-硝基苯甲酸烯丙酯
搅拌3-甲基-4-硝基苯甲酸(5g，27.6mmol，Eq：1.00)的DMF(50ml)溶液，加入3-溴丙-1-烯(3.67g，30.4mmol，Eq：1.1)和碳酸钾(4.58g，33.1mmol，Eq：1.2)，在室温下搅拌过夜。用乙醚稀释，用水(1次)、饱和碳酸氢钠水溶液(2次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。旋转蒸发得到油状的3-甲基-4-硝基苯甲酸烯丙酯(6.0g，98％)。
步骤23-(2-(2-氯-6-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-硝基苯甲酸烯丙酯
搅拌3-甲基-4-硝基苯甲酸烯丙酯(2g，9.04mmol，Eq：1.00)的DMSO(20ml)溶液，加入2-氯-6-氟苯甲醛(2.15g，13.6mmol，Eq：1.5)，然后通过注射器加入DBU(1.51g，1.5ml，9.95mmol，Eq：1.1)。在室温下搅拌过夜。用约250ml水稀释，用乙醚/乙酸乙酯(1∶1)萃取2次，合并有机层，用水(2次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。旋转蒸发得到油状物。进行色谱(2％至15％乙酸乙酯/己烷，120g Analogix柱，进行22分钟)得到3-(2-(2-氯-6-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-硝基苯甲酸烯丙酯(1.1g，32％)。
步骤33-(2-(2-氯-6-氟苯基)-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸烯丙酯
搅拌3-(2-(2-氯-6-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-硝基苯甲酸烯丙酯(1.1g，2.9mmol，Eq：1.00)的二氯甲烷(15ml)溶液，加入戴斯-马丁氧化剂(1.35g，3.19mmol，Eq：1.1)，在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释，用水、碳酸氢钠(3次)、盐水洗涤，用MgSO4干燥。旋转蒸发，进行色谱纯化(5％至50％乙酸乙酯的己烷溶液)得到油状的3-(2-(2-氯-6-氟苯基)-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸烯丙酯(855mg，78％)。
步骤42-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-甲酸烯丙酯
搅拌3-(2-(2-氯-6-氟苯基)-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸烯丙酯(855mg，2.26mmol，Eq：1.00)的乙酸(10ml)溶液，加入铁(758mg，13.6mmol，Eq：6)，在室温下搅拌过夜。通过滤纸过滤，用二氯甲烷洗涤3次，用水、碳酸氢钠(2次)、盐水洗涤二氯甲烷，用硫酸镁干燥。旋转蒸发得到缓慢固化的油状的2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-甲酸烯丙酯(550mg，74％)。
步骤55-烯丙基1-叔-丁基2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-1，5-二甲酸酯
搅拌2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-甲酸烯丙酯(550mg，1.67mmol，Eq：1.00)的二氯甲烷溶液，加入二碳酸二叔丁酯(400mg，426μl，1.83mmol，Eq：1.1)，然后加入DMAP(20mg，167μmol，Eq：0.1)，搅拌3小时。用二氯甲烷稀释，用水(2次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。进行色谱纯化(3％至15％乙酸乙酯的己烷溶液)得到油状的5-烯丙基1-叔-丁基2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-1，5-二甲酸酯(385mg，54％)。
步骤61-(叔-丁氧基羰基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-甲酸
搅拌5-烯丙基1-叔-丁基2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-1，5-二甲酸(357mg，830μmol，Eq：1.00)的THF(5ml)溶液，加入四(三苯基膦)钯(0)(96.0mg，83.0μmol，Eq：0.1)，然后加入吗啉(362mg，362μl，4.15mmol，Eq：5)，在室温下搅拌30分钟。用水稀释，加入500μl乙酸(冰乙酸)，用乙酸乙酯萃取3次(乳液形式，加入约100μl AcOH)，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。旋转蒸发得到泡沫状的1-(叔-丁氧基羰基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-甲酸(425mg.，＞100％)。其可直接使用。
步骤72-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-甲基-3-(嘧啶-5-基)-1H-1，2，4-三唑-5- 基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
搅拌1-(叔-丁氧基羰基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-甲酸(100mg，257μmol，Eq：1.00)的THF(3ml)溶液，加入羰基二咪唑(45.8mg，282μmol，Eq：1.1)。在室温下搅拌1.5小时。加入N′-甲基嘧啶-5-甲亚氨酸酰肼(38.8mg，257μmol，Eq：1.00，按照以下所述的方法制备)，在50℃下加热1小时，加入80mg N′-甲基嘧啶-5-甲亚氨酸酰肼。在60℃下加热2小时，然后冷却至45℃并加热72小时。反应物变干。将残余物溶于乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。旋转蒸发，进行色谱纯化(5％至50％乙酸乙酯的己烷溶液)得到2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-甲基-3-(嘧啶-5-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(35mg，27％)。
步骤82-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-2H-[1，2，4]三唑-3- 基)-1H-吲哚
搅拌2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-甲基-3-(嘧啶-5-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(35mg，69.3μmol，Eq：1.00)的二氯甲烷溶液，加入TFA(474mg，320μl，4.16mmol，Eq：60)并在室温下搅拌过夜。加入TFA＝100μl。搅拌5小时，加入5滴氢氧化铵水溶液(至停止形成沉淀)，在微型滤纸上过滤，收集固体，用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液将固体洗到分液漏斗中，分层，将饱和碳酸氢钠水溶液用二氯甲烷萃取1次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，旋转蒸发得到2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚(3mg，11％)，MS(M+H)＝406。
实施例189：
Figure BDA0000146437950002261
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚
步骤15-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮
向5-溴二氢吲哚-2-酮(5.00g，23.6mmol)的干燥二恶烷(60ml)溶液中加入二(频那醇)二硼(7.78g，30.7mmol)和KOAc(4.63g，47.2mmol)，在将混合物用氮气脱气的同时，加入Pd(dppf)Cl2＊CH2Cl2(0.96g，1.18mmol)，将混合物在80℃下加热过夜，然后将冷却的反应混合物在EtOAc和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将残余固体用MeOH、EtOAc和己烷洗涤得到浅棕色固体状的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(2.89g)。通过将洗涤液合并并且通过硅胶垫过滤进行纯化(利用EtOAc/己烷溶液的2∶8、4∶6、6∶4和8∶2混合物)得到第二批产物，由此得到更多的橙色固体状的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(2.63g，总收率＝5.53g，90％)。
步骤25-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-2-酮
向5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(1.2g，4.63mmol)和1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基三氟甲磺酸酯(中间体12，2.17g，6.95mmol)的1，4-二恶烷(35ml)溶液中加入7mL K2CO3水溶液(1.92，13.9mmol)，在将混合物用氮气脱气的同时，加入[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.378g，0.046mmol)，将混合物在80℃下加热过夜，将冷却的反应混合物在EtOAc和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将粗产物通过快速色谱纯化(5-25％EtOAc/己烷)得到浅黄色固体状的5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-2-酮(0.55g，40％)。
步骤35-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H- 吲哚-2-基三氟甲磺酸酯
向0℃的5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-2-酮(0.97g，3.29mmol)和DIPEA(1.27g，9.86mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中滴加(F3SO2)2O(2.32g，8.21mmol)，在冰浴中搅拌40分钟，然后加入饱和NH4Cl水溶液，在CH2Cl2和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将粗产物通过硅胶垫过滤进行纯化(5-8％EtOAc/己烷)得到浅黄色油，其在高真空下固化得到米白色固体状的5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-2-基三氟甲磺酸酯(1.47g，80％)。
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)-1-(三氟甲基磺 酰基)-1H-吲哚
向烧瓶中加入5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-2-基(96mg，0.17mmol)、3-甲基吡啶-4-硼酸(25mg，0.18mmol)、甲苯(2.5ml)、EtOH(1.5ml)、NaHCO3(43mg，0.52mmol)的水(1mL)溶液，将混合物用N2脱气的同时，加入Pd(Ph3P)4(10mg，0.009mmol)。将反应混合物在80℃下加热过夜，然后将冷却的反应混合物在EtOAc和水之间进行分配，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到5-(1-乙基-3-[三氟甲基]-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚，其不经纯化即可直接用于下一步骤。
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚
将5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚的THF(3ml)溶液和3N NaOH水溶液(3ml)的混合物在室温下搅拌1天，在EtOAc和水之间进行分配，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将粗产物通过制备型TLC用(8∶2EtOAc/己烷)纯化两次，并且通过制备型TLC用(5∶95MeOH/CH2Cl2和0.1％NH4OH)进一步纯化得到5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(7mg，10％，2步)。MS(M+H)＝371。
实施例190：
Figure BDA0000146437950002291
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H- 吲哚
按照与实施例189相同的方式制备，得到5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚。MS(M+H)＝401。
实施例191：
Figure BDA0000146437950002292
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例189相同的方式制备，得到5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚。MS(M+H)＝371。
实施例192：
Figure BDA0000146437950002301
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H-吲哚
按照与实施例189相同的方式制备，得到5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H-吲哚。MS(M+H)＝375。
实施例193：
Figure BDA0000146437950002302
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1H- 吲哚
按照与实施例189相同的方式制备，得到5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚。MS(M+H)＝401。
实施例194：
Figure BDA0000146437950002303
2-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲 哚
按照与实施例189相同的方式制备，得到2-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚。MS(M+H)＝421。
实施例195：
Figure BDA0000146437950002311
2-环己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚
和
2-环己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-(三氟甲基磺酰 基)-1H-吲哚
按照与实施例189相同的方式制备，但用1-环己烯-1-基-硼酸代替3-甲基吡啶-4-硼酸得到产物的混合物，将其分离并通过制备型TLC纯化(20∶80EtOAc/己烷)得到浅黄色固体状的(2-环己烯基-5-[1-乙基-3-{三氟甲基}-1H-吡唑-5-基]-1H-吲哚)，MS(M+H)＝360，和无色胶状的中间体195b(2-环己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚)。
实施例196：
Figure BDA0000146437950002321
2-环己基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚和[2-(2-环己基-乙 基)-4-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲基-胺
Figure BDA0000146437950002322
步骤12-环己基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-(三氟甲基磺 酰基)-1H-吲哚
在氮气下向2-环己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚(80mg，0.16mmol)的EtOAc(5ml)溶液中加入10％Pd/C(80mg)，将反应混合物在室温下在H2气囊下搅拌10天；将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将粗产物通过快速色谱纯化(5-10％EtOAc/己烷)得到无色胶状的2-环己基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚(中间体196a)(33mg，41％)和无色胶状的2-环己基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-(三氟甲基磺酰基)二氢吲哚(中间体196b)(30mg，37％)。
步骤22-环己基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚
按照与实施例189所述相同的方式脱保护得到2-环己基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚。MS(M+H)＝362。
实施例197：
Figure BDA0000146437950002331
[2-(2-环己基-乙基)-4-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲基-胺
Figure BDA0000146437950002332
向2-环己基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-(三氟甲基磺酰基)二氢吲哚(中间体196b，30mg，0.61mmol)的5mL二乙醚溶液中加入氢化铝锂(14g，0.36mmol)并回流4小时，然后在45℃下搅拌过夜。将冷却的反应混合物在水和EtOAc之间进行分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物负载到硅胶上并通过快速色谱纯化(5∶95-13∶87EtOAc/己烷)，然后在高真空下干燥1天得到浅黄色胶状的[2-(2-环己基-乙基)-4-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲基-胺(16mg，65％)。MS(M+H)＝364。
实施例198：
Figure BDA0000146437950002341
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950002342
步骤12-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5- 基)-1H-吲哚
按照与实施例189相同的方式制备，但用3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频那醇酯代替3-甲基吡啶-4-硼酸得到2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚。
步骤25-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲哚
在氮气下向2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚(38mg，105μmol)和甲酸铵(66.3mg，1.05mmol)的MeOH(5ml)混合物中加入10％钯碳(38mg，35.7μmol)。将反应混合物回流30分钟，滤出催化剂，用MeOH洗涤，将合并的滤液蒸发，将残余物在CH2Cl2和盐水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将粗产物通过快速色谱纯化(15-50％EtOAc/己烷)得到白色固体状的5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚(36mg，94％)。MS(M+H)＝364。
实施例199：
Figure BDA0000146437950002351
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例198相同的方式制备，但用2-(3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷代替3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频那醇得到2-(3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚。MS(M+H)＝364。
实施例200：
1-(4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BDA0000146437950002361
步骤14-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢 吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Suzuki偶联按照与实施例189相同的方式进行，但用[1-(叔-丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]硼酸代替3-甲基吡啶-4-硼酸得到4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-基)5，6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤24-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯
氢化按照与实施例198相同的方式进行，但用4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯代替2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚得到4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤35-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吲哚
将4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，173μmol)和三氟乙酸(1.48g，1ml，13.0mmol)在CH2Cl2(5ml)中的混合物在室温下搅拌3小时，将混合物倒入冰和NaHCO3水溶液的浆液中(pH＝7-8)，在CH2Cl2和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将粗产物直接用于下一步骤。
步骤41-(4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-基)哌啶 -1-基)乙酮
向5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(30mg，0.83mmol)和TEA(17mg，23μL，0.17mmol)的CH2Cl2(5ml)悬浮液中滴加乙酸酐(13mg，12μL，0.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在EtOAc和盐水之间进行分配，将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将粗产物通过快速色谱纯化(4∶96MeOH/EtOAc和0.1％NH4OH)得到浅黄色固体状的1-(4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-基)乙酮(22mg，65％)。MS(M+H)＝405。
实施例201：
Figure BDA0000146437950002371
2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲 哚
Figure BDA0000146437950002381
步骤1(3-氯-5-氟苯氧基)三异丙基硅烷
向3-氯-5-氟苯酚(5g，34.1mmol)的THF(70ml)溶液中加入Et3N(5.18g，51.2mmol)，然后在室温下加入三异丙基氯硅烷(7.24g，37.5mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜，将反应混合物浓缩，将形成的固体滤出，用EtOAc洗涤，将合并的滤液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(5％EtOAc/己烷)得到无色油状的(3-氯-5-氟苯氧基)三异丙基硅烷(10.4g，101％)。
步骤22-氯-6-氟-4-羟基苯甲醛
向预冷却(-78℃)的叔丁醇钾(1M，36.9ml，36.9mmol)的干燥THF(100ml)溶液与n-BuLi(1.6M的己烷溶液，23.1ml，36.9mmol)的混合物中在-75至-72℃下滴加(3-氯-5-氟苯氧基)三异丙基硅烷的THF(20ml)溶液，将混合物在-75℃下搅拌45分钟，然后在-75℃下加入DMF(2.7g，36.9mmol)并在相同的温度下搅拌2小时，加入水，然后将混合物在EtOAc和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶垫过滤进行纯化(10％，20％EtOAc/己烷)得到黄色固体状的2-氯-6-氟-4-羟基苯甲醛(3.5g，65％)。
步骤32-氯-6-氟-4-甲氧基苯甲醛
向2-氯-6-氟-4-羟基苯甲醛(3.42g，19.6mmol)与K2CO3(10.8g，78.4mmol)在干燥DMF(80ml)中的混合物中加入碘甲烷(9.08g，64mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜，在EtOAc和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶垫过滤进行纯化(20％EtOAc/己烷)得到黄色固体状的2-氯-6-氟-4-甲氧基苯甲醛(3.67g，99％)。
化合物4-溴-2-甲基-1-硝基苯的制备
向0℃的3-甲基-4-硝基苯胺的丙酮(200ml)溶液中加入48％HBr水溶液(22ml)，然后在-10至-6℃下滴加NaNO2(4.76g，69mmol)的水(20ml)溶液，将混合物在-6℃至1℃下搅拌20分钟，分批加入固体CuBr(1.89g，133.1mmol)(将温度保持在15℃以下)，将混合物在14℃以下搅拌至氮气停止鼓泡。蒸发大部分的丙酮，将固体过滤并用更多的水洗涤，将固体溶于二氯甲烷，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将粗产物通过快速色谱纯化(0-2％EtOAc/己烷)得到粗品黄色固体，将其用非常最小量的己烷结晶得到浅黄色固体状化合物4-溴-2-甲基-1-硝基苯(6.66g，47％)。
步骤42-(5-溴-2-硝基苯基)-1-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)乙醇
向4-溴-2-甲基-1-硝基苯(4.17g，19.3mmol)和2-氯-6-氟-4-甲氧基苯甲醛(3.64g，19.3mmol)在DMSO(50ml)中的混合物中在室温下滴加2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂或DBU(3.53g，3.49ml，23.2mmol)，将混合物在室温下搅拌4小时，TLC显示原料中的两种均有剩余，因此补加1ml DBU，继续搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取并将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将粗产物通过快速色谱纯化(2％-40％EtOAc/己烷)得到黄色固体状的2-(5-溴-2-硝基苯基)-1-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)乙醇(5.4g，69％)。
步骤52-(5-溴-2-硝基苯基)-1-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)乙酮
向2-(5-溴-2-硝基苯基)-1-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)乙醇(5.4g，13.3mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(6.79g，16.0mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，在NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间进行分配，将水溶液用EtOAc萃取两次，将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到浅棕色油状的2-(5-溴-2-硝基苯基)-1-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(8.74g)，其不经纯化即可用于下一步骤。
步骤65-溴-2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚
向圆底烧瓶中加入2-(5-溴-2-硝基苯基)-1-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(5.37g，13.3mmol)和冰乙酸(300ml)得到悬浮液。向悬浮液中加入100mlEtOH(以增加溶解度)和铁(10.96g，196.3mmol)。将混合物在室温下搅拌1天(所有原料均溶解)，将固体过滤，用EtOAc洗涤，然后蒸除大部分EtOH和EtOAc，将HOAc溶液倒入冰中并将形成的固体通过过滤收集，用水洗涤，将固体溶于EtOAc并将有机溶液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将粗产物通过快速色谱纯化(10-20％EtOAc/己烷)得到黄色固体状的5-溴-2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚(4.45g，94％)。
步骤72-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5- 基)-1H-吲哚
向小瓶中加入5-溴-2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚(50mg，0.14mmol)、1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-三氟甲基)-1H-吡唑(0.047g，0.169mmol)和DMF(2ml)得到浅棕色溶液，加入碳酸钠(0.022g，0.212mmol)的水(0.2ml)溶液，同时将混合物用氮气脱气，加入1，1′-二(二苯基膦)-二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(5.8mg，4mol％)并将小瓶密封。将反应混合物加热至80℃并搅拌过夜，加入水，在EtOAc和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将粗产物通过制备型TLC板纯化两次(20％EtOAc/己烷)得到黄色胶状物，将其溶于EtOAc，用水洗涤三次，用盐水洗涤1次，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到黄色固体，用己烷洗涤两次得到米白色固体状的2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚(11mg，18％)。MS(M+H)＝424。
实施例202：
Figure BDA0000146437950002411
4-(2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈
按照与实施例201相同的方式制备，但在Suzuki步骤中用4-氰基-2-甲基苯基硼酸代替1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-三氟甲基)-1H-吡唑得到4-(2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈。MS(M+H)＝391。
实施例203：
2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲 哚
Figure BDA0000146437950002421
步骤12-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊 硼烷-2-基)-1H-吲哚
按照与实施例189相同的方式制备，但用5-溴-2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚代替5-溴二氢吲哚-2-酮得到2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚。
步骤22-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5- 基)-1H-吲哚
按照与实施例189相同的方式制备，用2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚和三氟甲磺酸2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基酯(中间体12)得到2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚。MS(M+H)＝438。
实施例204：
Figure BDA0000146437950002422
2-(2，6-二氟苯基)-5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950002431
步骤12-(2，6-二氟苯基)-5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1-(苯基 磺酰基)-1H-吲哚
将2-(2，6-二氟苯基)-1-(苯基磺酰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(94mg，190μmol，Eq：1.00)、1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基三氟甲磺酸酯(79.5mg，247μmol，Eq：1.3)、四(三苯基膦)钯(0)(21.9mg，19.0μmol，Eq：0.1)和碳酸钾(78.7mg，569μmol，Eq：3)的二恶烷(3.37ml)/水(843μl)溶液在90℃下在N2下加热2小时。将反应液在硅胶上干燥，用30-60％EtOAc/Hex梯度纯化。得到白色粉末状的2-(2，6-二氟苯基)-5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(80mg，148μmol，78％的收率)。
步骤22-(2，6-二氟苯基)-5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚
将2-(2，6-二氟苯基)-5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(80mg，148μmol，Eq：1.00)和碳酸铯(120mg，369μmol，Eq：2.5)的THF(1.97ml)/MeOH(985μl)溶液在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物用乙醚和水稀释。用水和盐水洗涤。将水相用DCM反洗。将有机液混合并用MgSO4干燥。滤出MgSO4并除去溶剂。得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚(54mg，135μmol，91％的收率)，为米白色固体；MS(M+H)＝402。
实施例205：
Figure BDA0000146437950002441
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚
按照与实施例46相同的方式进行制备，在Suzuki偶联步骤中替换为中间体27。MS(M+H)＝402。
实施例206：
Figure BDA0000146437950002442
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950002443
在10mL圆底烧瓶中将2-(2，6-二氟苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(75mg，211μmol)、三氟甲磺酸5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基酯(82.4mg，253μmol)、[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(30.9mg，42.2μmol，Eq：0.2)和碳酸钾(87.5mg，633μmol)与二恶烷(5ml)相混合得到红色悬浮液，将形成的反应液加热至80℃并搅拌1小时。将反应混合物倒入50mL H2O中并用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(硅胶，12g，15％至25％乙酸乙酯的己烷溶液)得到浅黄色固体状的2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(33mg，38.6％)。MS(M+H)＝405。
实施例207：
Figure BDA0000146437950002451
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-乙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
将2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-乙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚按照与2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚相同的方式用2-(2，6-二氟苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚和5-乙基-2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-基三氟甲磺酸酯来制备。MS(M+H)＝418。
实施例208：
Figure BDA0000146437950002452
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲基-6- 唑-2-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950002454
步骤15-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲 哚
将2-(2，6-二氟苯基)-1-(苯基磺酰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(500mg，1.01mmol，Eq：1.00)、5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(188mg，908μmol，Eq：0.9)、1，1′-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(165mg，202μmol，Eq：0.2)和碳酸钾(419mg，3.03mmol，Eq：3)的二恶烷(17.9ml)和水(4.49ml)溶液在80℃下在N2下加热2小时。用EtOAc稀释并用盐水(1x)和水(1x)洗涤。将有机层干燥，在硅胶上用10-40％EtOAc/Hex梯度纯化。得到白色固体状的5-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(370mg，748μmol，74.1％的收率)。
步骤25-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲 哚
向5-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(500mg，1.01mmol，Eq：1.00)的二恶烷(5.05ml)溶液中加入2-(三丁基锡基)
Figure BDA0000146437950002461
唑(470mg，1.31mmol，Eq：1.3)，然后加入1，1′-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(165mg，202μmol，Eq：0.2)并在90℃下加热过夜。将反应混合物干燥，在硅胶上用30-60％EtOAc/Hex梯度纯化。得到固体状的5-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(56mg，11％的收率)。
步骤32-(5-(2-(2，6-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-4-甲基吡啶-2-基)
Figure BDA0000146437950002462
唑
将2-(5-(2-(2，6-二氟苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)-4-甲基吡啶-2-基)唑(56mg，106μmol，Eq：1.00)和碳酸铯(69.2mg，212μmol，Eq：2)的THF(1.42ml)/甲醇(708μl)溶液在室温下搅拌一周末。用Et2O稀释并用水洗涤(1次)。将有机层干燥，在硅胶上用30-40％EtOAc/Hex梯度纯化。得到白色蜡状固体2-(5-(2-(2，6-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-4-甲基吡啶-2-基)
Figure BDA0000146437950002464
唑(39mg，101μmol，94.8％的收率)；MS(M+H)＝388
实施例209：
Figure BDA0000146437950002465
5-{5-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲基-吡啶-2-基}-嘧啶-2-基胺
Figure BDA0000146437950002471
步骤15-{5-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲基-吡啶 -2-基}-嘧啶-2-基胺
将5-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(150mg，303μmol，Eq：1.00)、2-氨基嘧啶-5-基硼酸(63.2mg，455μmol，Eq：1.5)、碳酸铯(296mg，909μmol，Eq：3)、四(三苯基膦)钯(0)(17.5mg，15.2μmol，Eq：0.05)的二恶烷(6.25ml)/水(1.25ml)溶液在90℃下在N2下加热3小时。干燥，在硅胶上利用60-100％EtOAc/Hex梯度纯化。得到白色固体状的5-{5-[1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲基-吡啶-2-基}-嘧啶-2-基胺(168mg，95.4％的收率)。
步骤25-{5-[2-(26-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲基-吡啶-2-基}-嘧啶-2- 基胺
将5-(5-(2-(2，6-二氟苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)-4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(160mg，289μmol，Eq：1.00)和碳酸铯(235mg，723μmol，Eq：2.5)的THF(7.71ml)/甲醇(3.85ml)溶液在室温下搅拌过夜。在60℃下加热8小时。干燥，在硅胶上用5-30％DCM/(20％DCM/MeOH)梯度纯化。用HPLC进一步纯化。得到5-{5-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲基-吡啶-2-基}-嘧啶-2-基胺(32mg，26.8％的收率)，为米白色固体；MS(M+H)＝414。
实施例210：
Figure BDA0000146437950002481
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲基-6-嘧啶-5-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950002482
步骤11-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲基-6-嘧啶-5-基-吡啶-3- 基)-1H-吲哚
将5-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(150mg，303μmol，Eq：1.00)、嘧啶-5-基硼酸(56.3mg，455μmol，Eq：1.5)、碳酸铯(296mg，909μmol，Eq：3)、四(三苯基膦)钯(0)(17.5mg，15.2μmol，Eq：0.05)的二恶烷(6.25ml)/水(1.25ml)溶液在90℃下在N2下加热2小时。干燥，在硅胶上用30-70％EtOAc/Hex梯度纯化。得到白色固体状的1-苯磺酰基-2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲基-6-嘧啶-5-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚(160mg，98％的收率)。
步骤22-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲基-6-嘧啶-5-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
将2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-甲基-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(160mg，297μmol，Eq：1.00)和碳酸铯(242mg，743μmol，Eq：2.5)的THF(7.92ml)/MeOH(3.96ml)溶液在室温下搅拌过夜。升温至60℃并加热8小时。干燥，在硅胶上用5-10％DCM/(20％DCM/MeOH)梯度纯化。通过HPLC进一步纯化。得到白色固体状的2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲基-6-嘧啶-5-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚(16mg，13.5％的收率)；MS(M+H)＝399。
实施例211：
Figure BDA0000146437950002491
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲 哚
Figure BDA0000146437950002492
步骤14-溴-2-(4-甲基-吡啶-3-基乙炔基)-苯基胺
将溴-2-碘苯胺(2.07g，6.95mmol)、3-乙炔基-4-甲基吡啶(中间体46，915mg，7.81mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(401mg，347μmol)和碘化亚铜(I)(66.2mg，347μmol)与DMF(28.3mL)和三乙胺(13.8mL)混合，用氮气净化并在55℃下加热4小时。将反应混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将形成的粗品化合物通过快速柱色谱纯化(硅胶，120g，50％至80％乙酸乙酯的己烷溶液)得到4-溴-2-(4-甲基-吡啶-3-基乙炔基)-苯基胺(1.86g，93％)，其不经进一步纯化即可直接使用。MS(M+H)＝287。
步骤25-溴-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
将溴-2-((4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)苯胺(1.86g，6.48mmol)和氯化金(III)(118mg，389μmol)与乙醇(85mL)混合并在67℃下加热5小时。加入乙酸乙酯(60mL)，通过硅藻土过滤，减压浓缩，用热乙酸乙酯研制，冷却并过滤得到5-溴-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚(1.38g，74％)，其不经进一步纯化即可直接使用。MS(M+H)＝287。
步骤32-(4-甲基-吡啶-3-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-1H-吲哚
将溴-2-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚(0.45g，1.57mmol)、二(频那醇)二硼(517mg，2.04mmol)和乙酸钾(308mg，3.13mmol)与二恶烷(8mL)混合并用氮气净化。加入1，1’-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(128mg，157μmol)。将混合物在100℃下加热2小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将形成的粗品化合物通过快速柱色谱纯化(硅胶，40g，50％至80％乙酸乙酯的己烷溶液)得到2-(4-甲基-吡啶-3-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(0.325g，62％)。MS(M+H)＝335。
5-(2-乙基-5-吡嗪-2-基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
将2-(4-甲基吡啶-3-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(115mg，344μmol)、1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基三氟甲磺酸酯(133mg，413μmol)和碳酸钾(142mg，1.03mmol)与二恶烷(6mL)和水(1.5mL)混合。加入四(三苯基膦)钯(0)(40mg，34.6μmol)。将混合物用氮气净化并在90℃下加热4小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将形成的粗品化合物通过快速柱色谱纯化(硅胶，40g，80％至100％乙酸乙酯的己烷溶液)，然后用制备型反相HPLC进行第二次纯化(SupercosilTM Cat#59174，25cm x 21.2mm x 12微米，含有0.05％TFA的20至95％乙腈/水)，通过乙酸乙酯/碳酸氢钠水溶液进行后处理除去TFA，得到5-(2-乙基-5-吡嗪-2-基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚(6mg，5％)。MS(M+H)＝381。
实施例212：
Figure BDA0000146437950002511
甲基-5-[2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-甲腈
Figure BDA0000146437950002512
向反应瓶中加入2-(4-甲基吡啶-3-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(80mg，239μmol)、5-溴-4-甲基吡啶-2-甲腈(47.2mg，239μmol)、四(三苯基膦)钯(0)(27.8mg，24.1μmol)和碳酸氢钠(60.3mg，718μmol)的甲苯(3mL)、乙醇(2mL)和水(1mL)溶液。将反应混合物用氮气脱气，密封并加热至80℃，搅拌2小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土过滤，分配，用MgSO4干燥，过滤，然后通过快速柱色谱纯化(硅胶，25g，20％至80％乙酸乙酯的己烷溶液)得到白色固体状的4-甲基-5-[2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-甲腈(26mg)。通过制备型反相HPLC进行第二次纯化(SupercosilTM Cat#59174，25cm x 21.2mm x 12微米，含有0.05％TFA的20至95％乙腈/水)，通过乙酸乙酯/碳酸氢钠水溶液进行后处理除去TFA，得到冻干固体状的4-甲基-5-[2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-甲腈(7mg，9.02％)。MS(M+H)＝325。
实施例213：
Figure BDA0000146437950002521
甲氧基-5-[2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-甲腈
甲氧基-5-[2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-甲腈按照与4-甲基-5-[2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-甲腈相同的方式用(2-(4-甲基吡啶-3-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚和4-溴-3-甲氧基苄腈来制备。MS(M+H)＝340。
实施例214：
5-(6-甲磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
5-(6-甲磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚按照与4-甲基-5-[2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-甲腈相同的方式用(2-(4-甲基吡啶-3-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚和5-溴-4-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶来制备。MS(M+H)＝378。
实施例215：
Figure BDA0000146437950002523
5-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950002524
将溴-2-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚(500mg，1.74mmol)、2-氯-4-甲基吡啶-5-硼酸(518mg，3.02mmol)和碳酸钾(722mg，5.22mmol)与二恶烷(20mL)和水(2mL)混合。加入四(三苯基膦)钯(0)(161mg，139μmol)。将混合物用氮气净化并在80℃下加热23小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用丙酮和甲醇处理，通过硅藻土热过滤并减压浓缩。将得到的粗品化合物通过快速柱色谱纯化(硅胶，120g，1％至5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到5-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚(133.4mg，23％)。MS(M+H)＝334。
实施例216：
5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950002532
向反应瓶中加入5-溴-2-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚(100mg，348μmol)、2-甲氧基-4-甲基吡啶-5-硼酸(75.6mg，453μmol)、四(三苯基膦)钯(0)(34.8mg，30.1μmol)、碳酸氢钠(87.8mg，1.04mmol)的甲苯(3mL)、乙醇(2mL)和水(1mL)溶液。将反应混合物用氮气脱气，密封并加热至80℃，同时搅拌2小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土过滤，分配，用MgSO4干燥，过滤并通过快速柱色谱纯化(硅胶，25g，20％至80％乙酸乙酯的己烷溶液)并冻干得到5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚(89mg，77.6％)。MS(M+H)＝330。
实施例217：
Figure BDA0000146437950002541
2-(2，6-二氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950002542
4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯基胺：
向三氟甲磺酸5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基酯(中间体1，500mg，1.26mmol)和4-氨基苯基硼酸(417mg，1.9mmol)的DMF(8mL)溶液中加入K2CO3水溶液(2M，1.26ml，2.52mmol)。然后将混合物用氮气净化(10min)，加入Pd(PPh3)4(88mg，0.076mmol)并将混合物在100℃下加热12小时。冷却后将混合物通过硅藻土过滤并将滤液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩，将粗产物通过柱色谱纯化(25-30％EtOAC-己烷)得到白色固体状的4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯基胺(700mg，94.8％)。
碘-4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯基胺：
向搅拌着的4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯基胺(3g，11.85mmol)的DCM-AcOH(2∶1，90ml)溶液中加入苄基三甲基二氯碘酸铵(4.95gm，14.22mmol)。将反应混合物在55℃下加热1.5小时，然后减压蒸发，将粗产物通过柱色谱纯化(40％EtOAc-己烷)得到黄色固体状的2-碘-4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯基胺(1.9gm，40.1％)。
N，N-二-叔丁基氨基甲酸酯-2-碘-4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯基胺：
将2-碘-4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯基胺(1.8g，4.57mmol)溶于THF(9ml)并加入催化量的DMAP，然后加入BOC酐(1.8ml，9.15mmol)。将反应混合物加热回流1小时，减压蒸发并将粗产物通过柱色谱纯化(25％EtOAc-己烷)得到黄色固体状的N，N-二-叔丁基氨基甲酸酯-2-碘-4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯基胺(1.5gm，55.2％)。
2-(2，6-二氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚：
向N，N-二-叔丁基氨基甲酸酯-2-碘-4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯基胺(150mg，0.253mmol)、1，3-二氯-2-乙炔基-苯(中间体47，64.5mg，0.3794mmol)和i-Pr2NH(0.5ml，0.35mmol)的DMAC-水(1∶1，1ml)(28ml)混合物中加入Pd(PPh3)4(18mg，0.015mmol)和CuI(5mg，0.025mmol)。将混合物在100℃下在微波条件下搅拌10分钟。然后将反应液冷却至室温，用水稀释并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化(15％EtOAC-己烷)得到米白色固体状的2-(2，6-二氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚(20mg，18％)，MS(M+H)＝436。
实施例218：
2-(2，6-二甲基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照与实施例217相同的方式制备。在最初的Suzuki偶联步骤中替换为中间体1并且在Sonagashira偶联步骤中替换为中间体48。MS(M+H)＝396。
实施例219：
2-(2，6-二甲基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照与实施例217相同的方式制备。在Sonagashira偶联步骤中替换为中间体48。MS(M+H)＝396。
实施例220：
Figure BDA0000146437950002562
2-(2-氟-6-甲基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照与实施例217相同的方式制备。在Sonagashira偶联步骤中替换为中间体49。MS(M+H)＝400。
实施例221：
Figure BDA0000146437950002563
2-(2-氟-6-甲基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚
按照与实施例217相同的方式制备。在最初的Suzuki步骤中替换为中间体13并且在Sonagashira偶联步骤中替换为中间体49。MS(M+H)＝400。
实施例222：
Figure BDA0000146437950002571
环己基-5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
步骤14-溴-2-(环己基乙炔基)苯胺
Figure BDA0000146437950002572
将溴-2-碘苯胺(2g，6.71mmol，Eq：1.00)、乙炔基环己烷(799mg，7.38mmol，Eq：1.1)、四(三苯基膦)钯(0)(388mg，336μmol，Eq：0.05)和碘化亚铜(I)(63.9mg，336μmol，Eq：0.05)的三乙胺(13.4ml，6.71mmol，Eq：1.00)和DMF(26.9ml)溶液在120℃下加热过夜。用EtOAc稀释并用水(2次)和盐水(1次)洗涤。将有机层干燥，在硅胶上用10-22％EtOAc/Hex梯度纯化。得到棕色油状半固体状的4-溴-2-(环己基乙炔基)苯胺(585mg，2.1mmol，31.3％的收率)。
步骤25-溴-2-环己基-1H-吲哚
将溴-2-(环己基乙炔基)苯胺(585mg，2.1mmol，Eq：1.00)和氯化金(III)(38.3mg，126μmol，Eq：0.06)在67℃下在EtOH(42.1ml)中加热过夜。将反应液干燥，在硅胶上用7-17％EtOAc/Hex梯度纯化。得到白色固体状的5-溴-2-环己基-1H-吲哚(370mg，1.33mmol，63.2％的收率)。
步骤32-环己基-5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚
将溴-2-环己基-1H-吲哚(45mg，162μmol，Eq：1.00)、1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基硼酸(31.4mg，162μmol，Eq：1.00)、1，1′-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(26.4mg，32.4μmol，Eq：0.2)和碳酸钾(67.1mg，485μmol，Eq：3)的二恶烷(2.88ml)/水(719μl)溶液在80℃下加热4小时。将反应混合物干燥，在硅胶上用8-18％EtOAc/Hex梯度纯化。得到白色固体状的2-环己基-5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(14mg，24.9％的收率)；MS(M+H)＝348。
实施例223：
Figure BDA0000146437950002581
4-(2-环己基-1H-吲哚-5-基)-N，N，3-三甲基苯磺酰胺
将溴-2-环己基-1H-吲哚(100mg，359μmol，Eq：1.00)、4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-甲基苯基硼酸(114mg，467μmol，Eq：1.3)、四(三苯基膦)钯(0)(41.5mg，35.9μmol，Eq：0.1)和碳酸钾(149mg，1.08mmol，Eq：3)的二恶烷(6.39ml)/水(1.6ml)溶液在93℃下在N2下加热1.5小时。将反应液在硅胶上干燥并用EtOAc/Hex梯度纯化。得到白色固体状的4-(2-环己基-1H-吲哚-5-基)-N，N，3-三甲基苯磺酰胺(90mg，227μmol，63％的收率)；MS(M+H)＝398。
实施例224：
Figure BDA0000146437950002582
环己基-5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚
将溴-2-环己基-1H-吲哚(80mg，288μmol，Eq：1.00)、6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基硼酸(62.4mg，374μmol，Eq：1.3)、碳酸钾(119mg，863μmol，Eq：3)和四(三苯基膦)钯(0)(33.2mg，28.8μmol，Eq：0.1)的二恶烷(5.11ml)/水(1.28ml)溶液在93℃下加热2小时。在硅胶上干燥，用10-30％EtOAc/Hex梯度纯化。得到黄色固体状的2-环己基-5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚(67mg，209μmol，73％的收率)；MS(M+H)＝321。
实施例225：
Figure BDA0000146437950002591
4-(2-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-N，N，3-三甲基苯磺酰胺
Figure BDA0000146437950002592
步骤1：5-溴-2-(2-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
将(4-溴苯基)肼盐酸盐(1g，4.47mmol，Eq：1)和1-(2-氟苯基)丙烷-1-酮(681mg，4.47mmol，Eq：1)的乙酸(11.2mL)溶液回流2小时。冷却至室温并真空除去乙酸。用EtOAc、水、盐水萃取。收集有机层并用5％至30％EtOAc/Hex梯度纯化。得到浅橙色固体状的5-溴-2-(2-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚(950mg，70％的收率)。
步骤2：4-(2-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-N，N，3-三甲基苯磺酰胺
将溴-2-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚(100mg，329μmol，Eq：1.00)、4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-甲基苯基硼酸(79.9mg，329μmol，Eq：1.00)、碳酸钾(136mg，986μmol，Eq：3)、四(三苯基膦)钯(0)(38.0mg，32.9μmol，Eq：0.1)在90℃下加热4小时。在硅胶上干燥，用EtOAc/Hex梯度纯化。得到4-(2-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-N，N，3-三甲基苯磺酰胺(50mg，118μmol，36％的收率)，为米白色固体；MS(M+H)＝424
实施例226：
N，N，3-三甲基-4-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000146437950002602
步骤1：
将(4-溴苯基)肼盐酸盐(1g，4.47mmol，Eq：1)和苯基乙基酮(600mg，4.47mmol，Eq：1)的乙酸(11.2mL)混合物回流2小时。冷却至室温并真空除去乙酸。用EtOAc、水、盐水萃取。收集有机层并用5％至30％EtOAc/Hex梯度纯化。得到浅棕色固体状的5-溴-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚(750mg，59％的收率)。
步骤2：
将5-溴-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚(77mg，269μmol，Eq：1.00)、4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-甲基苯硼酸(78.5mg，323μmol，Eq：1.20)和碳酸钾(112mg，807μmol，Eq：3.0)的二恶烷(3.00ml)和水(0.8ml)溶液用氮气净化(10min)，然后将1，1′-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(19.7mg，26.9μmol，Eq：0.1)加入到反应混合物中并在110C下加热1小时。通过硅藻土垫过滤，用DCM洗涤，真空除去溶剂，将残余物重新溶于DCM，用水洗涤，干燥(MgSO4)。浓缩，进行色谱纯化(硅胶，20％EtOAc-己烷)得到白色粉末状的N，N，3-三甲基-4-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)苯磺酰胺(61mg，151μmol，56％的收率)。LC/MS(M+H)＝405。
实施例227：
Figure BDA0000146437950002611
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吲哚
Figure BDA0000146437950002612
步骤1：5-溴-2-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚
将(4-溴苯基)肼盐酸盐(1g，4.47mmol，Eq：1)和1-(2，6-二氟苯基)丙烷-1-酮(7611mg，4.47mmol，Eq：1)在乙酸(11.2mL)中的混合物回流2小时。冷却至室温形成沉淀。用EtOAc和Et2O研制并滤出固体。将母液进行色谱纯化，用15-50％EtOAc/Hex梯度洗脱。得到结晶固体状的5-溴-2-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚(1.0g，69.8％的收率)。
步骤2：2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吲哚
将溴-2-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚(100mg，310μmol，Eq：1.00)、1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基硼酸(78.3mg，404μmol，Eq：3)、碳酸钾(129mg，931μmol，Eq：3)、四(三苯基膦)钯(0)(31.0mg，35.9μmol，Eq：0.1)在93℃下加热2小时。在硅胶上干燥并纯化，用10-25％EtOAc/Hex梯度洗脱。得到2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吲哚(56mg，46.1％的收率)，为米白色固体；MS(M+H)＝392。
实施例228：
Figure BDA0000146437950002621
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-3，N，N-三甲基-苯磺酰胺
将溴-2-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚(90mg，279μmol，Eq：1.00)、4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-甲基苯基硼酸(88.3mg，363μmol，Eq：1.3)、四(三苯基膦)钯(0)(32.3mg，27.9μmol，Eq：0.1)和碳酸钾(116mg，838μmol，Eq：3)的二恶烷(4.97ml)/水(1.24ml)溶液在93℃下加热1小时。在硅胶上干燥并纯化，用10-30％EtOAc/Hex梯度洗脱。得到4-[2-(2，6-二氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-3，N，N-三甲基-苯磺酰胺(84mg，68.3％的收率)，为米白色固体；MS(M+H)＝442。
实施例229：
Figure BDA0000146437950002622
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚
将溴-2-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚(90mg，279μmol，Eq：1.00)、6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基硼酸(60.6mg，363μmol，Eq：1.3)、四(三苯基膦)钯(0)(32.3mg，27.9μmol，Eq：0.1)和碳酸钾(116mg，838μmol，Eq：3)的二恶烷(4.97ml)/水(1.24ml)溶液在93℃下加热1小时。在硅胶上干燥并纯化，用10-25％EtOAc/Hex梯度洗脱。得到结晶白色固体状的2-(2，6-二氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚(43mg，42.2％)；MS(M+H)＝365。
实施例230
制剂
用于通过各种途径给药的药物制剂按照下表中所示的配方进行配制。表中所用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I化合物。
用于口服给药的组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将各成分混合并分装入胶囊中，每个胶囊约含100mg；一个胶囊大约含有一个总日剂量。
用于口服给药的组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲基纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯基吡咯烷)   1.0％
将各成分混合并用溶剂例如甲醇造粒。然后将制剂干燥并用适当的压片机形成片剂(含有约20mg活性化合物)。
用于口服给药的组合物
  成分   量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
  砂糖   25.5g
  山梨醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  矫味剂   0.035ml
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量至100ml
将各成分混合以形成用于口服给药的混悬剂。
胃肠外制剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量以使等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶于一部分注射用水。然后在搅拌下加入足量的氯化钠以制得等渗溶液。用剩余的注射用水使该溶液达到重量，通过0.2微米膜过滤器过滤并在无菌条件下包装。
栓剂制剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将各成分一起在蒸汽浴上熔化并混合，然后倒入含有总重2.5g的模具中。
局部制剂
  成分  克
  活性化合物  0.2-2
  Span 60  2
  Tween 60  2
  矿物油  5
  石蜡油  10
  对羟基苯甲酸甲酯  0.15
  对羟基苯甲酸丙酯  0.05
  BHA(丁基化羟基苯甲醚)  0.01
  水  适量至100
将除水之外的所有成分混合并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下在约60℃下加入足量水以乳化各成分，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾制剂
将含有约0.025-0.5％活性化合物的几种水性混悬液以鼻喷雾制剂的形式制备。该制剂任选地含有非活性成分例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可通过鼻喷雾计量泵传送，每次启动通常传送约50-100微升的制剂。常用的剂量方案是每4-12小时喷雾2-4次。
实施例231
Jurkat IL-2产生试验
细胞：使Jurkat细胞(ATCC)在含有10％FBS和1％青霉素/链霉素的RPMI 1640中生长。在接种入培养板之前，将培养瓶中的细胞密度保持在1.2～1.8x106/mL，在培养板中的细胞密度是0.5x106/200μL/孔。
培养基：用于高血清试验的含有1％FBS或30％FBS的RPMI 1640。
待测化合物：在100％DMSO中进行系列稀释，并且用含有1％FBS的RPMI 1640进行中间的稀释。培养孔中DMSO的终浓度是0.25％。
刺激剂：将PHA(Sigma#L9017-10MG)用于在培养基中含有1％FBS的试验，并在细胞接触化合物/DMSO 10分钟后加入。培养孔中PHA的终浓度是5μg/mL。将PMA(Sigma#P-81395MG)/离子霉素(Sigma#I0634-5MG)用于在培养基中含有30％FBS的试验，并在与1％FBS培养试验相同的时间点加入。PMA的终浓度是50ng/mL，离子霉素的终浓度是500ng/mL。
培养：在37℃下以5％CO2和95％湿度培养18小时～20小时。
IC50：IC50用数据分析软件XLfit4，一般药理学模型251计算得到。
利用以上方法计算本发明化合物的IC50值，如表1所示：
Figure BDA0000146437950002671
Figure BDA0000146437950002691
Figure BDA0000146437950002701
Figure BDA0000146437950002711
Figure BDA0000146437950002721
Figure BDA0000146437950002731
Figure BDA0000146437950002741
Figure BDA0000146437950002751
尽管参照其具体的实施方案描述了本发明，但本领域的技术人员应该理解，可以进行各种改变并且可以进行等同替换而不偏离本发明的真实实质和范围。另外，还可进行各种修饰以使特定的情形、物质、物质的组成、方法、方法步骤与本发明的客观实质和范围相适应。所有这些修饰都在本文所附的权利要求的范围内。

Claims (23)

1.式I化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000146437940000011
其中：
R1是：
-被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的苯基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；氨基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；羟基；磺酰基吗啉；磺酰基甲基哌嗪；杂环基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；
-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的吡啶基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；杂环基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；
-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的嘧啶基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；杂环基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；或
-任选地被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的5元杂芳基环：C1-6烷基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；杂环基；可任选取代的苯基；和可任选取代的杂芳基；或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与5-元杂芳基环稠合的苯基；
R2是：
-C3-6环烷基；
-被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的苯基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基羟基；卤素；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C1-6烷基羰基羟基；C1-6烷氧基氰基；氨基；羟基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；
-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的吡啶基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；
-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的嘧啶基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；或
-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的5元杂芳基环：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；C3-6环烷基；卤代-C1-6烷氧基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；可任选取代的苯基；和可任选取代的杂芳基；或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与所述5-元杂芳基环稠合的苯基；
R3是氢；
R3′是氢或C1-6烷基；
n是0至3；
各R4独立地选自：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；和卤代-C1-6烷基；并且
所述的虚线是键或不存在。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的苯基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；氨基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；羟基；磺酰基吗啉；磺酰基甲基哌嗪；杂环基；可任选地被选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代一次或两次的苯基；和可任选地被独立地选自卤素、C1-6烷基或卤代-C1-6烷基的基团取代一次或两次的杂芳基。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1是：2-氯-5-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、5-甲氧基羰基-2-甲基-苯基、2-甲硫基-苯基、4-氯-苯基、3-氰基-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-甲基羰基-氨基-苯基、4-甲氧基羰基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基、3-
Figure FDA0000146437940000031
唑-2-基-苯基、2-氯-4-甲氧基羰基-苯基、4-氨基-2-甲基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2-甲基-4-氟-苯基、2，4-二-三氟甲基-苯基、2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基、4-氨基羰基-2-甲基-苯基、4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯基、4-氨基-2-氯-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-甲基-4-三氟甲基-苯基、4-二甲基氨基磺酰基-2-甲基-苯基、4-羟基-2-甲基-苯基、4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、4-(2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮-1-基)-2-甲基-苯基、2-甲基-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基、2-甲基-4-(吡咯烷-3-酮-1-基-苯基、4-([1，3，5]三嗪-2-基)-2-甲基-苯基、2-甲基-4-(四唑-1-基)-苯基、4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-异噻唑烷-2-基)-2-甲基-苯基、2-甲基-4-(哌啶-2-酮-1-基)-苯基、2-甲基-4-(哌啶-4-酮-1-基)-苯基、2-甲基-4-(哌啶-2，6-二酮-1-基)-苯基、2-甲基-4-(吡咯烷-2-酮-1-基-苯基、2-甲基-4-(吡咯烷-2，5-二酮-1-基-苯基、2-三氟甲基-4-(吡咯烷-1-基)-苯基、2-甲基-5-
Figure FDA0000146437940000041
唑-2-基-苯基、3-噻唑-2-基-苯基、4-氰基-2-甲基-苯基、4-甲氧基-2-甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、4-甲氧基羰基-2-甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、4-氰基-苯基、4-甲基-苯基或4-氯-苯基。
4.权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的吡啶基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；杂环基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基。
5.权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的5元杂芳基环：C1-6烷基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；杂环基；可任选取代的苯基；和可任选取代的杂芳基；或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与5-元杂芳基环稠合的苯基。
6.权利要求1所述的化合物，其中R1是：5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基；4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基；5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基；2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基；2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-苯基-2H-唑-3-基；2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基；5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基；2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基；2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基；2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基；2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基；2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基；2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-甲基-噻唑-4-基；2-环丙基-5-甲基-噻唑-4-基；2-异丙基-5-甲基-噻唑-4-基、5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基、1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基、2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基、3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、5-甲基-2-
Figure FDA0000146437940000051
唑-2-基-噻唑-4-基、5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基、1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基、5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基或2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基。
7.权利要求1所述的化合物，其中R2是被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的苯基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基羟基；卤素；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C1-6烷基羰基羟基；C1-6烷氧基氰基；氨基；羟基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基。
8.权利要求1所述的化合物，其中R2是卤代-苯基或二卤代-苯基。
9.权利要求2所述的化合物，其中R2是2，6-二氟-苯基、2-氯-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基、2，5-二氯-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2，6-二氯苯基、2，3-二氟-苯基、2，3-二氯-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲基-苯基、4-甲氧基羰基-2-甲基-苯基或4-三氟甲氧基-苯基。
10.权利要求1所述的化合物，其中R2是任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的吡啶基：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基。
11.权利要求1所述的化合物，其中R2是吡啶-4-基、3-氟-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-4-基、2-甲基-吡啶-3-基或2-甲氧基-吡啶-3-基。
12.权利要求1所述的化合物，其中R2是任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的5元杂芳基环：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；卤代-C1-6烷基；C3-6环烷基；卤代-C1-6烷氧基；腈；乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-磺酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基；氧代；羟基；可任选取代的苯基；和可任选取代的杂芳基；或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与所述5-元杂芳基环稠合的苯基。
13.权利要求1所述的化合物，其中R3′是氢或其中R3′是甲基。
14.权利要求1所述的化合物，其中n是0。
15.权利要求1所述的化合物，其中所述的虚线是键。
16.权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物选自：
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
1-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-5-甲氧基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-1H-吲哚；
5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2-(2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(3-氟-吡啶-4-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(3-甲基-吡啶-4-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-
Figure FDA0000146437940000071
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(3-
Figure FDA0000146437940000072
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚；
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，4-二甲基-苯基)-1H-吲哚；
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯；
5-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚；
2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(3-氯-吡啶-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(3-甲基-吡啶-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
甲基-4-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸甲酯；
甲基-4-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸甲酯；
2-(2，3-二氯-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(3-氟-吡啶-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(3，5-二甲基-异
Figure FDA0000146437940000073
唑-4-基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-4-
Figure FDA0000146437940000081
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚；
5-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚；
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(3-氟-吡啶-4-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
甲基-4-[5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸甲酯；
2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(4-异丙基-嘧啶-5-基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(2-异丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-异丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-异丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
5-(2-环丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-
Figure FDA0000146437940000082
唑-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑-4-基]-1H-吲哚；
2-(2-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚；
5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，3-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，3-二氯-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-4-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，5-二氯-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-氯-苯甲酸甲酯；
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚；
5-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吲哚；
5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚；
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-N，N-二甲基-3-三氟甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-4-唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲氧基-4-
Figure FDA0000146437940000092
唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-哒嗪-4-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-碘-5-甲基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
5-{5-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(1-甲基-1H，1′H-[3，3′]联吡唑-5-基)-1H-吲哚；
5-[2-(2-氟-6-甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-
Figure FDA0000146437940000101
唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
5-(5-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚；
2-(2-氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-4-[1，3，4]二唑-2-基-苯基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
5-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯；
5-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(4-甲基-6-[1，3，4]
Figure FDA0000146437940000103
二唑-2-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[4-甲基-6-(5-甲基-[1，3，4]
Figure FDA0000146437940000104
二唑-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-唑-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯；
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺；
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺；
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈；
4-[2-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3，N，N-三甲基-苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲氧羰基-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯；
4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈；
4-[2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈；
4-[2-(2-氟-3-氰基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈；
4-(2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2，4-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
甲基-4-(2-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈；
甲基-4-(2-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈；
甲基-4-(2-(3-甲基噻吩-2-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈；
甲基-4-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈；
4-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
甲基-4-(2-(4-甲基噻吩-3-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈；
甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-5-基)苄腈；
4-(2-(3，5-二甲基异
Figure FDA0000146437940000111
唑-4-基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
氟-3-(5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基)苄腈；
4-(2-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2，6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(4-(3-氰基丙氧基)-2，6-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2，6-二氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基苄腈；
4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3，N，N-三甲基-苯磺酰胺；或
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚。
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基烟腈；
5-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-4-甲基吡啶甲腈；
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚；
4-(5-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-4-甲基吡啶-2-基)吗啉；
5-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-N，4-二甲基吡啶-2-胺；
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-N，N，5-三甲基吡啶-3-磺酰胺；
4-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-N，3-二甲基苯磺酰胺；
4-(4-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苯基磺酰基)吗啉；
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吲哚；
4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲氧基-苄腈；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(6-甲磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
5-(6-氯-4-乙基-吡啶-3-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-吲哚；
4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]-5-乙基-2-(吡啶-3-基)噻唑；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-甲基-2-嘧啶-5-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-乙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-异丙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(5-异丙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[2-吡啶-3-基-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-噻唑-4-基]-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氯-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡嗪-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H-吲哚；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
环己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
环己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-(三氟甲基磺酰基)-1H-吲哚；
环己基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
[2-(2-环己基-乙基)-4-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲基-胺；
[2-(2-环己基-乙基)-4-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲基-胺；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚；
5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲哚；
1-(4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-基)乙酮；
2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
4-(2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；
2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟苯基)-5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(5-乙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲基-6-
Figure FDA0000146437940000141
唑-2-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
5-{5-[2-(2，6-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲基-吡啶-2-基}-嘧啶-2-基胺；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲基-6-嘧啶-5-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚；
甲基-5-[2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-甲腈；
甲氧基-5-[2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-甲腈；
5-(6-甲磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
5-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二氯-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二甲基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2，6-二甲基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
2-(2-氟-6-甲基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚。
2-(2-氟-6-甲基-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-1H-吲哚；
环己基-5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚；
4-(2-环己基-1H-吲哚-5-基)-N，N，3-三甲基苯磺酰胺；
环己基-5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚；
4-(2-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-N，N，3-三甲基苯磺酰胺；
N，N，3-三甲基-4-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)苯磺酰胺；
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吲哚；
4-[2-(2，6-二氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-3，N，N-三甲基-苯磺酰胺；和
2-(2，6-二氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚。
17.用作治疗活性物质的权利要求1至16中的任一项所述的化合物。
18.包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物和可药用载体的药物组合物。
19.权利要求1至16中的任一项所述的化合物在治疗或预防关节炎或选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和支气管痉挛的呼吸障碍中的应用。
20.权利要求1至16中的任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防关节炎或选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和支气管痉挛的呼吸障碍的药物中的应用。
21.用于治疗或预防关节炎或选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和支气管痉挛的呼吸障碍的权利要求1至16中的任一项所述的化合物。
22.用于治疗关节炎或选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和支气管痉挛的呼吸障碍的方法，所述方法包括向需要治疗的个体施用有效量的权利要求1的化合物。
23.如上所述的本发明。
CN2010800426038A 2009-09-24 2010-09-21 作为crac调节剂的吲哚衍生物 Pending CN102574788A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24552109P 2009-09-24 2009-09-24
US61/245,521 2009-09-24
US37806210P 2010-08-30 2010-08-30
US61/378,062 2010-08-30
PCT/EP2010/063838 WO2011036130A1 (en) 2009-09-24 2010-09-21 Indole derivatives as crac modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102574788A true CN102574788A (zh) 2012-07-11

Family

ID=43432437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800426038A Pending CN102574788A (zh) 2009-09-24 2010-09-21 作为crac调节剂的吲哚衍生物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20110071150A1 (zh)
EP (1) EP2480529A1 (zh)
JP (2) JP2013505913A (zh)
KR (1) KR20120068947A (zh)
CN (1) CN102574788A (zh)
AR (1) AR078408A1 (zh)
BR (1) BR112012006630A2 (zh)
CA (1) CA2771026A1 (zh)
MX (1) MX2012003539A (zh)
RU (1) RU2012116207A (zh)
TW (1) TW201121952A (zh)
WO (1) WO2011036130A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104755461A (zh) * 2012-10-17 2015-07-01 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为trp通道拮抗剂的6-氨基吲哚衍生物
CN111491918A (zh) * 2017-12-20 2020-08-04 百时美施贵宝公司 芳基和杂芳基取代的吲哚化合物
CN112930346A (zh) * 2018-09-28 2021-06-08 金其尤泰克斯瑞士股份有限公司 作为nadph氧化酶抑制剂的新型化合物
CN115124410A (zh) * 2022-08-13 2022-09-30 上海珂华生物科技有限公司 一种2-氟-4-羟基苯甲醛的制备方法

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI423962B (zh) * 2009-10-07 2014-01-21 Lg Life Sciences Ltd 有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、其製備方法及含該化合物之醫藥組成物
EP2582666B1 (en) * 2010-06-16 2014-08-13 Purdue Pharma L.P. Aryl substituted indoles and their use as blockers of sodium channels
US20130109720A1 (en) * 2011-11-01 2013-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. Indole inhibitors of crac
WO2013092444A1 (en) * 2011-12-20 2013-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Diazaindole inhibitors of crac
US20130158066A1 (en) * 2011-12-20 2013-06-20 Hoffmann-La Roche Inc. 4-azaindole inhibitors of crac
WO2013092467A1 (en) * 2011-12-20 2013-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 7-azaindole inhibitors of crac
JP5758864B2 (ja) 2012-11-08 2015-08-05 ファナック株式会社 ブレーキの状態を解放状態から締結状態に迅速に変更するブレーキ駆動制御装置
EP2738172A1 (en) 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
US9650375B2 (en) * 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2848615A1 (en) 2013-07-03 2015-03-18 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators
AR097325A1 (es) * 2013-08-13 2016-03-09 Gruenenthal Gmbh Pirroles anillados
WO2015086636A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
MX370010B (es) 2013-12-13 2019-11-28 Hoffmann La Roche Inhibidores de tirosina cinasa de bruton.
CN104447490B (zh) * 2014-11-19 2017-06-06 连云港恒运医药有限公司 一种质子泵抑制剂的晶型、制备中间体及其合成方法和医药用途
HUE045546T2 (hu) 2015-06-03 2020-01-28 Bristol Myers Squibb Co 4-hidroxi-3-(heteroaril)piridin-2-on APJ agonisták felhasználásra cardiovascularis megbetegedések kezelésében
TW201835036A (zh) 2017-02-27 2018-10-01 瑞士商隆薩有限公司 製備1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-醇的方法
WO2019018562A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 Ideaya Biosciences, Inc. AMIDO COMPOUND AS MODULATORS OF AHR
ES2945435T3 (es) 2017-11-14 2023-07-03 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol sustituidos
WO2019118799A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole ether compounds
CA3085761A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Triazole n-linked carbamoylcyclohexyl acids as lpa antagonists
JP7313354B2 (ja) 2017-12-19 2023-07-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｔｌｒ阻害剤として有用なアミド置換されたインドール化合物
SG11202005696YA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co Substituted indole compounds useful as tlr inhibitors
KR20200100760A (ko) 2017-12-20 2020-08-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 디아자인돌 화합물
US11306092B2 (en) 2017-12-20 2022-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Amino indole compounds useful as TLR inhibitors
BR112021004893A2 (pt) 2018-09-14 2021-06-01 Rhizen Pharmaceuticals A G composições compreendendo um inibidor de crac e um corticosteroide e métodos de uso dos mesmos
ES2963696T3 (es) 2018-10-24 2024-04-01 Bristol Myers Squibb Co Compuestos diméricos de indol sustituidos
CN115043770B (zh) * 2022-07-21 2023-09-08 南京大学 一种吲哚/氮杂吲哚类化合物的光诱导合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03188064A (ja) * 1989-12-16 1991-08-16 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd ２―フエニルインドール誘導体
WO2003099206A2 (en) * 2002-05-21 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Indole compounds useful as impdh inhibitors
US20040138287A1 (en) * 2001-05-17 2004-07-15 Martine Barth Novel 5-phenyl-1h-indole derivatives as antagonists of interleukine-8 receptors
CN101420950A (zh) * 2006-02-10 2009-04-29 萨米特公开有限公司 杜兴肌营养不良的治疗
US20090142832A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 James Dalton Indoles, Derivatives, and Analogs Thereof and Uses Therefor

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5785055A (en) * 1980-11-18 1982-05-27 Konishiroku Photo Ind Co Ltd Silver halide photographic recording material
PT1986633E (pt) * 2006-02-10 2014-11-05 Summit Corp Plc Tratamento da distrofia muscular de duchenne
US8785489B2 (en) * 2008-10-17 2014-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl substituted indole compounds useful as MMP-13 inhibitors
KR20100092909A (ko) * 2009-02-13 2010-08-23 주식회사 엘지생명과학 잔틴 옥시다제 저해제로서 효과적인 신규 화합물, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물
PE20120765A1 (es) * 2009-03-27 2012-06-29 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de la replicacion del virus de la hepatitis c

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03188064A (ja) * 1989-12-16 1991-08-16 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd ２―フエニルインドール誘導体
US20040138287A1 (en) * 2001-05-17 2004-07-15 Martine Barth Novel 5-phenyl-1h-indole derivatives as antagonists of interleukine-8 receptors
WO2003099206A2 (en) * 2002-05-21 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Indole compounds useful as impdh inhibitors
CN101420950A (zh) * 2006-02-10 2009-04-29 萨米特公开有限公司 杜兴肌营养不良的治疗
US20090142832A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 James Dalton Indoles, Derivatives, and Analogs Thereof and Uses Therefor

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALFRED MERTENS,等: "Nonsteroidal Cardiotonics. 3. New 4,5-Dihydro-6-(1H-indol-5-yl)pyridazin-3(2H)-ones and Related Compounds with Positive Inotropic Activities", 《 J. MED. CHEM.》, vol. 33, no. 10, 31 October 1990 (1990-10-31), pages 2870 - 2875, XP002901789, DOI: doi:10.1021/jm00172a031 *
DUCKHYUN KIM,等: "Molecular engineering of organic sensitizers containing indole moiety for dye-sensitized solar cells", 《TETRAHEDRON》, vol. 64, no. 45, 3 November 2008 (2008-11-03), XP025465367, DOI: doi:10.1016/j.tet.2008.08.045 *
S P HIREMATH,等: "Synthesis of substituted 2,5-bis(1,3,4-oxadiazolyl/thiadiazolyl/1,2,4-triazolyl)indoles and study of their biological activities", 《INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》, vol. 29, no. 12, 31 December 1990 (1990-12-31) *
S. P. HIREMATH,等: "Synthesis of substituted 2,5-bis(oxadiazolyl/thiazolidino/pyrazolyl/pyrimidinediono)indoles and oxa diazolyl/thiadiazolyl/ triazolyl/thiazolidinone analogs of benzothiophene and their antibacterial activity", 《INDIAN JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》, vol. 1, 31 March 1992 (1992-03-31) *
SCOTT H. WATTERSON, 等: "Novel Indole-Based Inhibitors of IMPDH: Introduction of Hydrogen Bond Acceptors at Indole C-3", 《 BIOORG. MED. CHEM. LETT.》, vol. 13, no. 7, 7 April 2003 (2003-04-07), XP002524653, DOI: doi:10.1016/S0960-894X(03)00109-4 *
高尚邦,等: "钙释放激活钙通道研究进展", 《现代生物医学进展》, vol. 9, no. 02, 30 January 2009 (2009-01-30), pages 350 - 353 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104755461A (zh) * 2012-10-17 2015-07-01 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为trp通道拮抗剂的6-氨基吲哚衍生物
CN111491918A (zh) * 2017-12-20 2020-08-04 百时美施贵宝公司 芳基和杂芳基取代的吲哚化合物
CN111491918B (zh) * 2017-12-20 2023-10-24 百时美施贵宝公司 芳基和杂芳基取代的吲哚化合物
CN112930346A (zh) * 2018-09-28 2021-06-08 金其尤泰克斯瑞士股份有限公司 作为nadph氧化酶抑制剂的新型化合物
CN115124410A (zh) * 2022-08-13 2022-09-30 上海珂华生物科技有限公司 一种2-氟-4-羟基苯甲醛的制备方法
CN115124410B (zh) * 2022-08-13 2024-06-04 上海珂华生物科技有限公司 一种2-氟-4-羟基苯甲醛的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
TW201121952A (en) 2011-07-01
US20110071150A1 (en) 2011-03-24
JP2013505913A (ja) 2013-02-21
KR20120068947A (ko) 2012-06-27
BR112012006630A2 (pt) 2016-05-03
CA2771026A1 (en) 2011-03-31
WO2011036130A1 (en) 2011-03-31
JP2012246302A (ja) 2012-12-13
RU2012116207A (ru) 2013-10-27
EP2480529A1 (en) 2012-08-01
AR078408A1 (es) 2011-11-02
MX2012003539A (es) 2012-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102574788A (zh) 作为crac调节剂的吲哚衍生物
US20220056038A1 (en) Nuclear transport modulators and uses thereof
JP7033079B2 (ja) 芳香族スルホンアミド誘導体
KR101637337B1 (ko) 5-ｈｔ2ｂ 수용체 길항활성을 가지는 신규 피라졸-3-카복사미드 유도체
CN101309918B (zh) 作为IKK-β抑制剂用于治疗癌症和炎性疾病的[4-(苯并[B]噻吩-2-基)嘧啶-2-基]-胺衍生物
CN114728950A (zh) 可作为helios蛋白质抑制剂的化合物
CN109923114A (zh) 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物和其用于治疗癌症的用途
TWI711611B (zh) Ｃｏｔ調節劑及其使用方法
CN114456175A (zh) 作为tam抑制剂的吡咯并三嗪化合物
CN115850268A (zh) 作为cftr增效剂的吡咯并嘧啶
CN101103026A (zh) 用于治疗病毒感染的吲哚衍生物
CN103649076A (zh) 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物
TW200403226A (en) Aminoindazole derivatives, preparation process and intermediates of this process as medicinal products, and pharmaceutical compositions containing them
JP2020196723A (ja) Ｅｂｎａ１阻害剤およびそれらの使用方法
CN101687844A (zh) 用作ccr2受体拮抗剂的咪唑衍生物
JP2019535747A (ja) ＥＮａＣ阻害剤としてのベンゾジアゾリウム化合物
EP1268419B1 (en) Pyrrolidine derivatives useful as bax inhibitors
CN101558062A (zh) 作为激酶抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
CN103261185B (zh) 连续芳环化合物
CN101321765A (zh) 可用作vr1受体拮抗剂的苯并吡喃酮衍生物
CN110325523B (zh) 作为缓激肽b1受体拮抗剂的羧酸芳族酰胺
CN108863850B (zh) 联芳基类化合物及其制备方法和用途
CN105980381A (zh) 取代的尿嘧啶及其用途
WO2007020426A1 (en) Pyrazolone derivatives for the treatment of tuberculosis
US12012398B2 (en) Bicyclic compounds as androgen receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120711