TWI711611B - Ｃｏｔ調節劑及其使用方法 - Google Patents

Ｃｏｔ調節劑及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI711611B
TWI711611B TW105121276A TW105121276A TWI711611B TW I711611 B TWI711611 B TW I711611B TW 105121276 A TW105121276 A TW 105121276A TW 105121276 A TW105121276 A TW 105121276A TW I711611 B TWI711611 B TW I711611B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
cycloalkyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
TW105121276A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201713643A (zh
Inventor
伊麗莎白Ｍ 貝肯
格雅特力 巴藍
堅鴻 周
克里斯多幅Ｔ 克萊克
傑瑞米Ｊ 柯特爾
穆松 金
索爾斯坦Ａ 柯許伯格
約翰Ｏ 林克
蓋瑞 菲利浦斯
史考特Ｄ 施若德爾
尼爾Ｈ 斯奎爾斯
克爾柯Ｌ 史蒂芬斯
詹姆士Ｇ 泰勒
納森Ｅ 萊特
西拉Ｍ 力普菲爾
威廉Ｊ 瓦特金恩斯
Original Assignee
美商基利科學股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商基利科學股份有限公司 filed Critical 美商基利科學股份有限公司
Publication of TW201713643A publication Critical patent/TW201713643A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI711611B publication Critical patent/TWI711611B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si

Abstract

本發明大體上係關於Cot(大阪甲狀腺癌)之調節劑及其使用及製造方法。

Description

COT調節劑及其使用方法 相關申請案之交叉參考
本申請案根據35 U.S.C.119(e)主張2015年7月6日提交之美國臨時申請案第62/189,155號及2015年12月17日提交之美國臨時申請案第62/269,061號的權益，其中各臨時申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明大體上係關於Cot(大阪甲狀腺癌，cancer Osaka thyroid)之調節劑及其使用及製造方法。
Cot(大阪甲狀腺癌)蛋白質為絲胺酸/蘇胺酸激酶，其為MAP激酶激酶激酶(MAP3K)家族之成員。其亦稱為「Tpl2」(腫瘤進展基因座)、「MAP3K8」(有絲分裂原活化之蛋白激酶激酶激酶8)或「EST」(尤文氏肉瘤轉型體，Ewing sarcoma transformant)。Cot藉由其在細胞中之致癌轉型活性來加以鑑別，且已展示其調控致癌及發炎路徑。
已知Cot在MEK-ERK路徑中上游，且對LPS誘導之腫瘤壞死因子-α(TNF-α)產生為至關重要的。已展示Cot涉及TNFα之產生及信號傳導兩者。TNFα為促炎性細胞激素，且在發炎性疾病中起重要作用，該等發炎性疾病諸如類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)、發炎性腸病(IBD)、糖尿病、敗血症、牛皮癬、調控異常之TNFα表現及移植排斥。
在一些實施例中，藉由投與本文中所描述之組合物之化合物來治療的疾病或病狀包括急性痛風及僵直性脊椎炎、過敏性病症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、肌肉萎縮性側索硬化及多發性硬化症、動脈粥樣硬化、細菌感染、骨癌疼痛及歸因於子宮內膜異位之疼痛、耐BRAF性黑色素瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤、灼傷、滑囊炎、肛門區癌、內分泌系統癌、腎臟或尿管癌(例如腎細胞癌、腎盂癌)、陰莖癌、小腸癌、甲狀腺癌、尿道癌、血癌(諸如急性骨髓性白血病)、舌癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、輸卵管癌、腎盂癌、陰道癌或外陰癌、慢性骨髓性白血病、慢性或急性白血病、慢性疼痛、典型巴特症候群(classic Bartter syndrome)、感冒、結膜炎、冠心病、皮膚或眼內黑色素瘤、皮炎、痛經、濕疹、子宮內膜異位、家族性腺瘤性息肉病、肌肉纖維疼痛、真菌感染、痛風、婦科腫瘤、子宮肉瘤、輸卵管癌、頭痛、嗜血性關節病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、AIDS、帶狀疱疹、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、亨廷頓氏症(Huntington's)、前列腺素E過多症候群、流感、虹膜炎、幼年期關節炎、幼年期發作型類風濕性關節炎、幼年期類風濕性關節炎、下背及頸部疼痛、淋巴球淋巴瘤、肌筋膜病症、肌炎、神經痛、神經退化性病症(諸如阿茲海默氏病)、神經發炎性病症、神經痛、外陰癌、帕金森氏病、兒童惡性疾病、肺纖維化、直腸癌、鼻炎、類肉瘤病、軟組織肉瘤、鞏膜炎、皮膚癌、兒童實體腫瘤、脊椎軸腫瘤、扭傷及拉傷、胃癌、中風、亞急性及慢性肌肉骨骼痛症候群(諸如滑囊炎)、手術或牙科手術、與流感或其他病毒感染相關聯之症狀、關節膜炎、牙痛、潰瘍、子宮癌、子宮肉瘤、葡萄膜炎、脈管炎、病毒感染、病毒感染(例如流感)及傷口癒合。
因此，調節Cot之表現或活性的藥劑及方法可適用於預防或治療此類疾病。
本發明提供調節Cot之表現或活性的化合物。本發明亦提供組合物(包括醫藥組合物)、包括該等化合物之套組、及使用(或投與)及製造該等化合物之方法。本文中所提供之化合物適用於治療由Cot介導之疾病、病症或病狀。本發明亦提供用於治療之化合物。本發明進一步提供用於治療由Cot介導之疾病、病症或病狀之方法中的化合物。此外，本發明提供該等化合物之用途，其用於製造用於治療由Cot介導(或至少部分地由Cot介導)之疾病、病症或病狀的藥劑。
在一個態樣中，提供一種具有式I結構之化合物：
Figure 105121276-A0202-12-0003-510
其中R1為氫、-O-R7、-N(R8)(R9)、-C(O)-R7、-S(O)2-R7、-C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中各C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、雜環基、芳基及雜芳基可視情況經一至四個Z1取代；R2為氫、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基或雜芳基；其中各C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z2取代；或R1及R2與其所連接之氮一起以形成雜環基或雜芳基，其中各雜環基或雜芳基視情況經一至四個Z2取代；R3為雜環基或雜芳基，其中各雜環基或雜芳基視情況經一至四個Z3取代； R4為芳基，其中該芳基視情況經一至四個Z4取代；R5為氫、鹵基、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基或雜芳基；其中各C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z5取代；R6為氫、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基或雜芳基；其中各C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z6取代；各R7獨立地為氫、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基或雜芳基；其中各C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z7取代；R8及R9在每次出現時獨立地為氫、-S(O)2R10、-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-C(O)N(R10)(R11)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基或雜芳基；其中各C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z8取代；R10及R11在每次出現時獨立地為氫、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中各C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基視情況經一至四個Z1b取代； 各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7及Z8獨立地為氫、側氧基、鹵基、-NO2、-N3、-CN、硫(酮)基、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、C1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1a基團取代；各Z1a獨立地為側氧基、鹵基、硫(酮)基、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、C1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12 或-S(O)2N(R13)(R14)；其中任何烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b基團取代；各R12獨立地為氫、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b基團取代；R13及R14在每次出現時各自獨立地為氫、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b基團取代，或R13及R14與其所連接之氮一起形成雜環基，其中該雜環基視情況經一至四個Z1b基團取代；各R15獨立地為鹵基、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基或雜芳基；及各Z1b獨立地為側氧基、硫(酮)基、羥基、鹵基、-NO2、-N3、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、C1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C1-9烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15環烷基)、-O(C1-8鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15環烷基)、-NH(C1-8鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15環烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15環烷基)2、-N(C1-8鹵烷基)2、-N(芳基)2、-N(雜芳基)2、-N(雜環基)2、-N(C1-9烷基)(C3-15環烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、- N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15環烷基)、-N(C1-9烷基)(C1-8鹵烷基)、-N(C1-9烷基)(芳基)、-N(C1-9烷基)(雜芳基)、-N(C1-9烷基)(雜環基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15環烷基)、-C(O)(C1-8鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15環烷基)、-C(O)O(C1-8鹵烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15環烷基)、-C(O)NH(C1-8鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C3-15環烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15環烷基)2、-C(O)N(C1-8鹵烷基)2、-C(O)N(芳基)2、-C(O)N(雜芳基)2、-C(O)N(雜環基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15環烷基)、-NHC(O)(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15環烷基)、-NHC(O)O(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15環烷基)、-NHC(O)NH(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C1-9烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15環烷基)、-S(C1-8鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15環烷基)、-S(O)(C1-8鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)2(C1-9烷基)、- S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15環烷基)、-S(O)2(C1-8鹵烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(雜芳基)、-S(O)2(雜環基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；其中任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個以下基團取代：鹵基、C1-9烷基、C1-8鹵烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C3-15環烷基)、-NH(C1-8鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15環烷基)2、-NHC(O)(C3-15環烷基)、-NHC(O)(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15環烷基)、-NHC(O)O(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C3-15環烷基)、-S(O)2(C1-8鹵烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(雜芳基)、-S(O)2(雜環基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)、-S(O)2N(C1-9烷基)2、-O(C3-15環烷基)、-O(C1-8鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)或-O(C1-9烷基)；m為0、1或2；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物。
一些實施例提供一種使用(或投與)式I化合物或通篇所描述其他式之化合物的方法，其用於在哺乳動物(尤其人類)中治療能夠藉由Cot調節劑治療之疾病或病狀。
在某些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含治療有效量之本發明化合物(例如式I化合物或通篇所描述其他式之化合物)及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
定義及一般參數
以下描述闡述例示性方法、參數及其類似者。然而，應認識到，此描述並不意欲作為本發明之範疇的限制，而是替代地作為例示性實施例之描述而提供。
如本說明書中所用，以下字語、片語及符號一般意欲具有如在下文中所闡述之含義，但使用其之上下文另有說明之情況除外。
不在兩個字母或符號之間的短劃(「-」)用於指示取代基之連接點。舉例而言，-C(O)NH2經由碳原子連接。在化學基團之前端或末端之短劃為出於方便之目的；可在存在或不存在一或多個短劃之情況下描繪化學基團而不丟失其普通含義。穿過結構中之線所畫之波浪線指示基團之連接點。除非在化學上或在結構上需要，否則化學基團所書寫或命名之次序不指示或暗示方向性。
前綴「Cu-v」指示以下基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C1-6烷基」指示該烷基具有1至6個碳原子。
本文中提及「約」某一值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量±10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量±5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量±1%。此外，術語「約X」包括「X」之描述。此外，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。因此，例如提及「該化合物」包括複數種此類化合物且提及「該分析」包括提及一或多個分析及其熟習此項技術者已知之等效物。
「烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。如本文中所用，烷基具有1至20個碳原子(亦即C1-20烷基)、1至8個碳原子(亦即C1-8烷 基)、1至6個碳原子(亦即C1-6烷基)或1至4個碳原子(亦即C1-4烷基)。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當具有特定數目之碳的烷基殘基藉由化學名稱命名或藉由分子式鑑別時，可涵蓋具有該數目之碳的所有位置異構體；因此，舉例而言，「丁基」包括正丁基(亦即-(CH2)3CH3)、第二丁基(亦即-CH(CH3)CH2CH3)、異丁基(亦即-CH2CH(CH3)2)及第三丁基(亦即-C(CH3)3)；且「丙基」包括正丙基(亦即-(CH2)2CH3)及異丙基(亦即-CH(CH3)2)。
「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子(亦即C2-20烯基)、2至8個碳原子(亦即C2-8烯基)、2至6個碳原子(亦即C2-6烯基)或2至4個碳原子(亦即C2-4烯基)之烷基。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
「炔基」係指含有至少一個碳-碳參鍵且具有2至20個碳原子(亦即C2-20炔基)、2至8個碳原子(亦即C2-8炔基)、2至6個碳原子(亦即C2-6炔基)或2至4個碳原子(亦即C2-4炔基)之烷基。術語「炔基」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之彼等基團。
「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。
「鹵烷氧基」係指如上文所定義之烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。
「烷基硫基」係指基團「烷基-S-」。
「醯基」係指基團-C(O)R，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文中所定義，其中之每一者可視情況經取代。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲 基-羰基及苯甲醯基。
「醯胺基」係指以下兩者：係指基團-C(O)NRyRz之「C-醯胺基」基團及係指基團-NRyC(O)Rz之「N-醯胺基」基團，其中Ry及Rz獨立地選自由氫、烷基、芳基、鹵烷基或雜芳基組成之群；其中之每一者可視情況經取代。
「胺基」係指基團-NRyRz，其中Ry及Rz獨立地選自由氫、烷基、鹵烷基、芳基或雜芳基組成之群；其中之每一者可視情況經取代。
「甲脒基」係指-C(NH)(NH2)。
「芳基」係指具有單個環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環)(包括稠合系統)之芳族碳環基。如本文中所用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即C6-20芳基)、6至12個碳環原子(亦即C6-12芳基)或6至10個碳環原子(亦即C6-10芳基)。芳基之實例包括苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基無論如何不涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所得環系統為雜芳基。若一或多個芳基與雜環基稠合，則所得環系統為雜環基。
「疊氮基」係指-N3。
「胺甲醯基」係指以下兩者：係指基團-O-C(O)NRyRz之「O-胺甲醯基」基團及係指基團-NRyC(O)ORz之「N-胺甲醯基」基團，其中Ry及Rz獨立地選自由氫、烷基、芳基、鹵烷基或雜芳基組成之群；其中之每一者可視情況經取代。
「羧基」係指-C(O)OH。
「羧基酯」係指-OC(O)R及-C(O)OR兩者，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文中所定義，其中之每一者可視情況經取代。
「氰基」或「甲腈」係指基團-CN。
「環烷基」係指具有單個環或多個環(包括稠合、橋連及螺環系 統)之飽和或部分不飽和環烷基。術語「環烷基」包括環烯基(亦即具有至少一個雙鍵之環基)。如本文中所用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即C3-20環烷基)、3至12個環碳原子(亦即C3-12環烷基)、3至10個環碳原子(亦即C3-10環烷基)、3至8個環碳原子(亦即C3-8環烷基)或3至6個環碳原子(亦即C3-6環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
「胍基」係指-NHC(NH)(NH2)。
「肼基」係指-NHNH2。
「亞胺基」係指基團-C(NR)R，其中各R為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文中所定義，其中之每一者可視情況經取代。
「鹵素」或「鹵基」包括氟、氯、溴及碘。
「鹵烷基」係指如上文所定義之非分支鏈或分支鏈烷基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。舉例而言，在殘基經超過一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分之數目的前綴來提及。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可為(但並非必須為)相同鹵素。鹵烷基之實例包括二氟甲基(-CHF2)及三氟甲基(-CF3)。
「雜烷基」係指其中碳原子(及任何相關氫原子)中之一或多者各自獨立地經相同或不同雜原子基團置換之烷基。術語「雜烷基」包括具有碳及雜原子之非分支鏈或分支鏈飽和鏈。舉例而言，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同雜原子基團置換。雜原子基團包括(但不限於)-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及其類似基團，其中R為H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基或雜環基，其中之每一者可視情況經取代。雜烷基之實例包括-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、-NRCH3及-CH2NRCH3，其中R為氫、烷基、芳基、芳烷 基、雜烷基或雜芳基，其中之每一者可視情況經取代。如本文中所用，雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；以及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。
「雜芳基」係指具有單個環、多個環或多個稠合環之芳族基，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文中所用，雜芳基包括1至20個環碳原子(亦即C1-20雜芳基)、3至12個環碳原子(亦即C3-12雜芳基)或3至8碳環原子(亦即C3-8雜芳基)；及獨立地選自氮、氧及硫之1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子雜芳基之實例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、苯并噻唑基及吡唑基。稠合-雜芳基環之實例包括(但不限於)苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中該雜芳基可經由稠合系統之任一環結合。不論與分子其餘部分之連接如何(亦即，經由稠合環中之任一者)，具有單個或多個稠合環、含有至少一個雜原子之任何芳族環均視為雜芳基。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。
「雜環基」係指具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的飽和或不飽和環烷基。術語「雜環基」包括雜環烯基(亦即具有至少一個雙鍵之雜環基)、橋連-雜環基、稠合-雜環基及螺-雜環基。雜環基可為單環或多環，其中多環可為稠合環、橋連環或螺環。不論連接如何(亦即，可經由碳原子或雜原子結合)，含有至少一個雜原子之任何非芳族環均視為雜環基。此外，不論與分子其餘部分之連接如何，術語雜環基意欲涵蓋含有至少一個雜原子之任何非芳族環，該環可與芳基或雜芳基環稠合。如本文中所用，雜環基具有2至20個環碳原子(亦即C2-20雜環基)、2至12個環碳原子(亦即C2-12雜環基)、2至10個環碳原子(亦即C2-10雜環基)、2至8個環碳原子(亦即C2-8雜環基)、3 至12個環碳原子(亦即C3-12雜環基)、3至8個環碳原子(亦即C3-8雜環基)或3至6個環碳原子(亦即C3-6雜環基)；具有獨立地選自氮、硫或氧之1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜環基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁基、二氧戊環基、氮雜環丁基及嗎啉基。如本文中所用，術語「橋連-雜環基」係指在雜環基之兩個不相鄰原子處連接的四員至十員環狀部分，其中一或多個(例如1或2個)四員至十員環狀部分具有至少一個雜原子，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文中所用，橋連-雜環基包括雙環及三環之環系統。如本文中亦使用，術語「螺-雜環基」係指其中三員至十員雜環基具有一或多個額外環之環系統，其中該一或多個額外環為三員至十員環烷基或三員至十員雜環基，其中該一或多個額外環之單個原子亦為該三員至十員雜環基之原子。螺-雜環基環之實例包括雙環及三環之環系統，諸如2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基。稠合-雜環基環之實例包括(但不限於)1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基及異吲哚啉基，其中該雜環基可經由稠合系統之任一環結合。
「羥基(hydroxy或hydroxyl)」係指基團-OH。
「側氧基」係指基團(=O)或(O)。
「硝基」係指基團-NO2。
「磺醯基」係指基團-S(O)2R，其中R為烷基、鹵烷基、雜環基、環烷基、雜芳基或芳基。磺醯基之實例為甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯磺醯基及甲苯磺醯基。「烷基磺醯基」係指基團-S(O)2R，其中R為烷基。
「烷基亞磺醯基」係指基團-S(O)R，其中R為烷基。
「硫氰酸酯」-SCN。
「硫醇」係指基團-SR，其中R為烷基、鹵烷基、雜環基、環烷基、雜芳基或芳基。
「硫(酮)基」或「硫(酮)」係指基團(=S)或(S)。
可使用某些常用替代性化學名稱。舉例而言，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等二價基團亦可分別稱為「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」、「伸芳基(arylene或arylenyl)」。此外，除非另外明確指示，否則在本文中將基團組合稱為一個部分(例如芳烷基)之情況下，最後提及之基團含有該部分連接至分子其餘部分之原子。
術語「視情況選用之」或「視情況地」意謂隨後所描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。此外，術語「視情況經取代」係指指定原子或基團上之任何一或多個氫原子可經除氫以外之部分置換或可不經置換。
化合物中之一些以互變異構體之形式存在。互變異構體彼此處於平衡。舉例而言，含醯胺化合物可與亞胺酸互變異構體平衡存在。不論展示何種互變異構體且不論互變異構體之間的平衡性質如何，一般技術者將化合物均理解為包含醯胺及亞胺酸互變異構體兩者。因此，含醯胺化合物理解為包括其亞胺酸互變異構體。同樣，含亞胺酸化合物理解為包括其醯胺互變異構體。
本文中所給出之任何式或結構亦意欲表示化合物的未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中所給出之式所描繪的結構，其例外之處在於一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl及125I。本發明的經各種同位素標記之化合物，例如將諸如3H、13C及14C 之放射性同位素併入至其中的彼等化合物。此類經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或用於患者之放射性治療。
本發明亦包括式I化合物之「氘化類似物」，其中連接至碳原子之1至n個氫經氘置換。其中氮為分子中氫之數目。此類化合物展現增加之代謝抗性，且因此適用於當向哺乳動物(尤其人類)投與時增加任何式I化合物之半衰期。參見例如，Foster,「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」,Trends Pharmacol.Sci.5(12)：524-527(1984)。此類化合物藉由此項技術中熟知之手段來合成，舉例而言，藉由採用其中一或多個氫已經氘置換之起始物質。
本發明的經氘標記或取代之治療性化合物可具有經改良之DMPK(藥物代謝及藥物動力學)特性，該等特性與分佈、代謝及排泄(ADME)相關。用較重同位素(諸如氘)取代可得到由更大代謝穩定性而產生之某些治療性優點，例如增加之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數改良。經18F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本發明的經同位素標記之化合物及其前藥一般可藉由進行流程中所揭示之程序或下文所描述之或實例及製備，藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。應理解，在此上下文中，氘視為式I化合物之取代基。
可藉由同位素增濃因子來界定此類較重同位素(尤其氘)之濃度。在本發明之化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子意欲表示彼原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當位置被具體指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明之化合物中，具體指定為氘(D)之任何原子意欲表示氘。
在許多情況下，本發明之化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或與其類似之基團的存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
亦提供本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、多晶型物及前藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質適用於製備適合於獸醫學或人類醫藥使用之醫藥組合物。
所給出之化合物的術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留所給出之化合物的生物學有效性及特性且在生物學上或其他方面並非不合需要的鹽。「醫藥學上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」包括例如與無機酸所成之鹽及與有機酸所成之鹽。另外，若本文中所描述之化合物以酸加成鹽形式獲得，則可藉由使酸鹽之溶液鹼化來獲得游離鹼。反之，若產物為游離鹼，則可根據自鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將該游離鹼溶解於適合之有機溶劑中且用酸處理該溶液來產生加成鹽，尤其醫藥學上可接受之加成鹽。熟習此項技術者將認識到可用於製備無毒性醫藥學上可接受之加成鹽的各種合成方法。醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者之鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似者之鹽。同樣，醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。僅舉例而言，衍生自無機鹼之鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽以及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級、二級及三級胺之鹽，該等胺諸如烷基胺(亦即NH2(烷基))、二烷基胺(亦即HN(烷基)2)、三烷基胺(亦即N(烷基)3)、經取代之烷基胺(亦即NH2(經取代之烷基))、二(經取代之烷基)胺(亦即HN(經取代之烷基)2)、三(經取代之 烷基)胺(亦即N(經取代之烷基)3)、烯基胺(亦即NH2(烯基))、二烯基胺(亦即HN(烯基)2)、三烯基胺(亦即N(烯基)3)、經取代之烯基胺(亦即NH2(經取代之烯基))、二(經取代之烯基)胺(亦即HN(經取代之烯基)2)、三(經取代之烯基)胺(亦即N(經取代之烯基)3、單-、二-或三-環烷基胺(亦即NH2(環烷基)、HN(環烷基)2、N(環烷基)3)、單-、二-或三-芳基胺(亦即NH2(芳基)、HN(芳基)2、N(芳基)3)或混合胺等。僅舉例而言，適合之胺的具體實例包括異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及其類似胺。
術語「經取代」意謂指定原子或基團上之任何一或多個氫原子經一或多個除氫以外之取代基置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價。一或多個取代基包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、甲脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、硫(酮)或其組合。藉由無限地用所附接之其他取代基定義取代基(例如經取代之芳基具有經取代之烷基，該經取代之烷基本身經一經取代之芳基取代，該經取代之芳基進一步經一經取代之雜烷基取代等等)達成之聚合物或類似無限結構不意欲包含在本文中。除非另外指出，否則本文中所描述之化合物中的連續置換之最大數目為三。舉例而言，用兩個其他經取代之芳基連續取代經取代之芳基限於經(經(經取代之芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，以上定義不意欲包括不允許之取代模式(例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基)。此類不許可之取代模式為熟習此項技術者所熟知。當用於修飾化學基團時，術語「經取代」可描述本文中所定義之其他化學基團。除非另外規定，否則在基 團描述為視情況經取代之情況下，該基團之任何取代基本身未經取代。舉例而言，在一些實施例中，術語「經取代之烷基」係指具有一或多個取代基之烷基，該等取代基包括羥基、鹵基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。在其他實施例中，該一或多個取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之每一者均經取代。在其他實施例中，取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之每一者均未經取代。
如本文中所用，「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌及抗真菌劑、等滲及吸收延遲劑及其類似物。此類介質及藥劑在醫藥學上活性之物質中的用途為此項技術中熟知的。除非任何習知介質或試劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於治療性組合物中。亦可將補充活性成分併入組合物中。
「溶劑合物」藉由溶劑與化合物之相互相用形成。亦提供本文中所描述之化合物之鹽的溶劑合物。亦提供本文中所描述之化合物之水合物。
縮寫及首字母縮寫詞之列表
Figure 105121276-A0202-12-0019-511
Figure 105121276-A0202-12-0020-512
Figure 105121276-A0202-12-0021-513
Figure 105121276-A0202-12-0022-514
Figure 105121276-A0202-12-0023-515
化合物
本文提供充當Cot之調節劑的化合物。在一個態樣中，提供一種具有式I結構之化合物：
Figure 105121276-A0202-12-0023-736
其中 R1為氫、-O-R7、-N(R8)(R9)、-C(O)-R7、-S(O)2-R7、-C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中各C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、雜環基、芳基及雜芳基可視情況經一至四個Z1取代；R2為氫、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基或雜芳基；其中各C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z2取代；或R1及R2與其所連接之氮一起以形成雜環基或雜芳基，其中各雜環基或雜芳基視情況經一至四個Z2取代；R3為雜環基或雜芳基，其中各雜環基或雜芳基視情況經一至四個Z3取代；R4為芳基，其中該芳基視情況經一至四個Z4取代；R5為氫、鹵基、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基或雜芳基；其中各C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z5取代；R6為氫、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基或雜芳基；其中各C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z6取代；各R7獨立地為氫、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、 C3-15環烷基、芳基、雜環基或雜芳基；其中各C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z7取代；R8及R9在每次出現時獨立地為氫、-S(O)2R10、-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-C(O)N(R10)(R11)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基或雜芳基；其中各C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z8取代；R10及R11在每次出現時獨立地為氫、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中各C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基視情況經一至四個Z1b取代；各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7及Z8獨立地為氫、側氧基、鹵基、-NO2、-N3、-CN、硫(酮)基、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、C1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、- P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1a基團取代；各Z1a獨立地為側氧基、鹵基、硫(酮)基、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、C1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；其中任何烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b基團取代；各R12獨立地為氫、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b基團取代；R13及R14在每次出現時各自獨立地為氫、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b基團取代，或R13及R14與其所連接之氮一起形成雜環基，其中該雜環基視情況經一至四個Z1b基團取代；各R15獨立地為鹵基、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、- OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫基、C1-6鹵烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基或雜芳基；及各Z1b獨立地為側氧基、硫(酮)基、羥基、鹵基、-NO2、-N3、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、C1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C1-9烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15環烷基)、-O(C1-8鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15環烷基)、-NH(C1-8鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15環烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15環烷基)2、-N(C1-8鹵烷基)2、-N(芳基)2、-N(雜芳基)2、-N(雜環基)2、-N(C1-9烷基)(C3-15環烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15環烷基)、-N(C1-9烷基)(C1-8鹵烷基)、-N(C1-9烷基)(芳基)、-N(C1-9烷基)(雜芳基)、-N(C1-9烷基)(雜環基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15環烷基)、-C(O)(C1-8鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15環烷基)、-C(O)O(C1-8鹵烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15環烷基)、-C(O)NH(C1-8鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C3-15環烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15環烷基)2、-C(O)N(C1-8鹵烷基)2、-C(O)N(芳基)2、-C(O)N(雜芳基)2、-C(O)N(雜環基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15環烷基)、-NHC(O)(C1-8鹵烷基)、- NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15環烷基)、-NHC(O)O(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15環烷基)、-NHC(O)NH(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C1-9烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15環烷基)、-S(C1-8鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15環烷基)、-S(O)(C1-8鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15環烷基)、-S(O)2(C1-8鹵烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(雜芳基)、-S(O)2(雜環基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；其中任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個以下基團取代：鹵基、C1-9烷基、C1-8鹵烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C3-15環烷基)、-NH(C1-8鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15環烷基)2、-NHC(O)(C3-15環烷基)、-NHC(O)(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15環烷基)、-NHC(O)O(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C3-15環烷基)、-S(O)2(C1-8鹵烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(雜芳基)、-S(O)2(雜環基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)、-S(O)2N(C1-9烷基)2、- O(C3-15環烷基)、-O(C1-8鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)或-O(C1-9烷基)；m為0、1或2；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物。
在某些實施例中，式I化合物由式IA表示：
Figure 105121276-A0202-12-0029-517
其中R1-R6、R15及m如本文中所描述。
在某些實施例中，式I化合物由式IB表示：
Figure 105121276-A0202-12-0029-518
其中R1-R6、R15及m如本文中所描述。
在某些實施例中，m為0。在某些實施例中，R2為氫。
在某些實施例中，提供式II化合物：
Figure 105121276-A0202-12-0029-519
其中R1、R3、R4、R5及R6如本文中所定義。
在某些實施例中，提供式IIA化合物：
Figure 105121276-A0202-12-0029-520
其中R1、R3、R4、R5及R6如本文中所定義。
在某些實施例中，式I化合物由式III表示：
Figure 105121276-A0202-12-0030-521
其中R1、R4、R5及R6如本文中所定義，W、X及Y各自獨立地為N或C；n為1、2或3；各Z3獨立地為氫、側氧基、鹵基、-NO2、-N3、-CN、硫(酮)基、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、C1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基 或雜環基視情況經一至四個Z1a基團取代；各Z1a獨立地為側氧基、鹵基、硫(酮)基、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、C1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；其中任何烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b基團取代；各R12獨立地為氫、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b基團取代；R13及R14在每次出現時各自獨立地為氫、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b基團取代，或R13及R14與其所連接之氮一起形成雜環基，其中該雜環基視情況經一至四個Z1b基團取代；及各Z1b獨立地為側氧基、硫(酮)基、羥基、鹵基、-NO2、-N3、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、C1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C1-9烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15環烷基)、-O(C1-8鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15環烷基)、-NH(C1-8鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環 基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15環烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15環烷基)2、-N(C1-8鹵烷基)2、-N(芳基)2、-N(雜芳基)2、-N(雜環基)2、-N(C1-9烷基)(C3-15環烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15環烷基)、-N(C1-9烷基)(C1-8鹵烷基)、-N(C1-9烷基)(芳基)、-N(C1-9烷基)(雜芳基)、-N(C1-9烷基)(雜環基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15環烷基)、-C(O)(C1-8鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15環烷基)、-C(O)O(C1-8鹵烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15環烷基)、-C(O)NH(C1-8鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C3-15環烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15環烷基)2、-C(O)N(C1-8鹵烷基)2、-C(O)N(芳基)2、-C(O)N(雜芳基)2、-C(O)N(雜環基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15環烷基)、-NHC(O)(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15環烷基)、-NHC(O)O(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15環烷基)、-NHC(O)NH(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C1-9烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15環烷基)、-S(C1-8鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、 -S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15環烷基)、-S(O)(C1-8鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15環烷基)、-S(O)2(C1-8鹵烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(雜芳基)、-S(O)2(雜環基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；其中任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個以下基團取代：鹵基、C1-9烷基、C1-8鹵烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C3-15環烷基)、-NH(C1-8鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15環烷基)2、-NHC(O)(C3-15環烷基)、-NHC(O)(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15環烷基)、-NHC(O)O(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C3-15環烷基)、-S(O)2(C1-8鹵烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(雜芳基)、-S(O)2(雜環基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)、-S(O)2N(C1-9烷基)2、-O(C3-15環烷基)、-O(C1-8鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)或-O(C1-9烷基)；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物。
在某些實施例中，式I化合物由式IIIA表示：
Figure 105121276-A0202-12-0033-522
其中R1、R4、R5及R6如本文中所定義，W、X及Y各自獨立地為N或C；n為1、2或3；各Z3獨立地為氫、側氧基、鹵基、-NO2、-N3、-CN、硫(酮)基、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、C1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1a基團取代；各Z1a獨立地為側氧基、鹵基、硫(酮)基、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、C1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、- N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；其中任何烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b基團取代；各R12獨立地為氫、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b基團取代；R13及R14在每次出現時各自獨立地為氫、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b基團取代，或R13及R14與其所連接之氮一起形成雜環基，其中該雜環基視情況經一至四個Z1b基團取代；及各Z1b獨立地為側氧基、硫(酮)基、羥基、鹵基、-NO2、-N3、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、C1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C1-9烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15環烷基)、-O(C1-8鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15環烷基)、-NH(C1-8鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15環烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15環烷基)2、-N(C1-8鹵烷基)2、-N(芳基)2、-N(雜芳基)2、-N(雜環基)2、-N(C1-9烷基)(C3-15環烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15環烷基)、-N(C1-9烷基)(C1-8鹵烷基)、-N(C1-9烷基)(芳基)、-N(C1-9烷基)(雜芳基)、-N(C1-9烷 基)(雜環基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15環烷基)、-C(O)(C1-8鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15環烷基)、-C(O)O(C1-8鹵烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15環烷基)、-C(O)NH(C1-8鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C3-15環烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15環烷基)2、-C(O)N(C1-8鹵烷基)2、-C(O)N(芳基)2、-C(O)N(雜芳基)2、-C(O)N(雜環基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15環烷基)、-NHC(O)(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15環烷基)、-NHC(O)O(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15環烷基)、-NHC(O)NH(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C1-9烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15環烷基)、-S(C1-8鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15環烷基)、-S(O)(C1-8鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15環烷基)、-S(O)2(C1-8鹵烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(雜芳基)、-S(O)2(雜環基)、- S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；其中任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個以下基團取代：鹵基、C1-9烷基、C1-8鹵烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C3-15環烷基)、-NH(C1-8鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15環烷基)2、-NHC(O)(C3-15環烷基)、-NHC(O)(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15環烷基)、-NHC(O)O(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C3-15環烷基)、-S(O)2(C1-8鹵烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(雜芳基)、-S(O)2(雜環基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)、-S(O)2N(C1-9烷基)2、-O(C3-15環烷基)、-O(C1-8鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)或-O(C1-9烷基)；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物。
在某些實施例中，W為N，X為N-Z3，且Y為C-Z3。在某些實施例中，W為C-Z3，X為N-Z3，且Y為C-Z3。
在某些實施例中，式I化合物由式IV或式V表示：
Figure 105121276-A0202-12-0037-523
其中Z3、R1、R4、R5及R6如本文中所定義，且Z9為氫、鹵基、-CN或-O-R12。
在某些實施例中，式I化合物由式IVA或式VA表示：
Figure 105121276-A0202-12-0038-524
其中Z3、R1、R4、R5及R6如本文中所定義，且Z9為氫、鹵基、-CN或-O-R12。
在某些實施例中，式I化合物由式VI或式VII表示：
Figure 105121276-A0202-12-0038-525
其中Z3、R1、R4、R5及R6如本文中所定義。
在某些實施例中，式I化合物由式VIA或式VIIA表示：
Figure 105121276-A0202-12-0038-526
其中Z3、R1、R4、R5及R6如本文中所定義。
在某些實施例中，R6為氫。
在某些實施例中，Z3為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；且 其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-O(C1-9烷基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、C1-9烷基及雜環基。
在某些實施例中，Z3為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；且其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、-O(C1-9烷基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、C1-9烷基及雜環基。
在某些實施例中，Z3為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基或雜環基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；且其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-O(C1-9烷基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、C1-9烷基及雜環基。
在某些實施例中，Z3為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基或雜環基可視情況經一至四 個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；且其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、-O(C1-9烷基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、C1-9烷基及雜環基。
在某些實施例中，Z3為氫或C1-9烷基；其中該C1-9烷基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；且其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-O(C1-9烷基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、C1-9烷基及雜環基。
在某些實施例中，Z3為氫或視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群之取代基取代的C1-9烷基：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)O-R12、-OC(O)-R12、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、C1-9烷基、雜環基及雜芳基。
在某些實施例中，Z3為C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；且其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基或雜芳基可視情況 經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-O(C1-9烷基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、C1-9烷基及雜環基。
在某些實施例中，Z3為C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C3-15環烷基、雜環基或芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；且其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-O(C1-9烷基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、C1-9烷基及雜環基。
在某些實施例中，Z3為C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C3-15環烷基、雜環基或芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；且其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、-O(C1-9烷基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、C1-9烷基及雜環基。
在某些實施例中，Z3為氫或視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群之取代基取代的C1-9烷基：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)O-R12、-OC(O)-R12、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、C1-9烷基、雜環基及雜芳基。
在某些實施例中，Z3為C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且該C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一至四個獨立地選 自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)O-R12、-OC(O)-R12、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、C1-9烷基、雜環基及雜芳基。
在某些實施例中，Z3為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基或雜環基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-O(C1-9烷基)、-C(O)-N(C1-9烷基)2、C1-9烷基及雜環基；R1為氫、-O-R7、-N(R8)(R9)、-C(O)-R7、-S(O)2-R7、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-N(R13)(R14)、-N(R12)C(O)O-R12、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C3-15環烷基及芳基；R4為芳基；其中該芳基視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-S(O)2-R12、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)S(O)2R12、-C(O)N(R13)(R14)、- N(R13)(R14)、C1-9烷基、雜環基、芳基及雜芳基；其中該C1-9烷基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-O-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基及雜環基；R5為-CN、鹵基、-O-R7、-C(O)R7、-N(R8)C(O)(R7)、-C(O)N(R8)(R9)、C1-9烷基、C2-6炔基、C3-15環烷基、芳基或雜芳基；其中該C1-9烷基、芳基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-O-R12及C1-9烷基；各R7獨立地為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基；其中該C1-9烷基或雜環基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-O-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、芳基及雜芳基；各R12獨立地為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基；其中該C1-9烷基或雜環基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、-O(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)2、C1-9烷基、芳基及雜芳基；及各R13及R14獨立地為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基；其中該C1-9烷基或雜環基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、-O(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)2、C1-9烷基、芳基及雜芳基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物。
在某些實施例中，Z3為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基或雜環基可視情況經一至四 個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、-O(C1-9烷基)、-C(O)-N(C1-9烷基)2、C1-9烷基及雜環基；R1為氫、-O-R7、-N(R8)(R9)、-C(O)-R7、-S(O)2-R7、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-N(R13)(R14)、-N(R12)C(O)O-R12、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C3-15環烷基及芳基；R4為芳基；其中該芳基視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-S(O)2-R12、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)S(O)2R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、雜環基、芳基及雜芳基；其中該C1-9烷基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-O-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基及雜環基；R5為-CN、鹵基、-O-R7、-C(O)R7、-N(R8)C(O)(R7)、-C(O)N(R8)(R9)、-S(O)2R7、C1-9烷基、C2-6炔基、C3-15環烷基、芳基或 雜芳基；其中該C1-9烷基、芳基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-O-R12及C1-9烷基；各R7獨立地為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基；其中該C1-9烷基或雜環基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-O-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、芳基及雜芳基；各R12獨立地為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基；其中該C1-9烷基或雜環基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、-O(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)2、C1-9烷基、芳基及雜芳基；及各R13及R14獨立地為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基；其中該C1-9烷基或雜環基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、-O(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)2、C1-9烷基、芳基及雜芳基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物。
在某些實施例中，Z3為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基或雜環基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基可視情況經一至三 個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、-O(C1-9烷基)、-C(O)-N(C1-9烷基)2、C1-9烷基及雜環基；R1為氫、-O-R7、-N(R8)(R9)、-C(O)-R7、-S(O)2-R7、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜環基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-N(R13)(R14)、-N(R12)C(O)O-R12、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C3-15環烷基及芳基；R4為芳基；其中該芳基視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-S(O)2-R12、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)S(O)2R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、-O-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基及雜環基；R5為-CN、鹵基、-O-R7、-C(O)R7、-N(R8)C(O)(R7)、-C(O)N(R8)(R9)、-S(O)2R7、C1-9烷基、C2-6炔基、C3-15環烷基、芳基或雜芳基；其中該C1-9烷基、芳基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-O-R12及C1-9烷基；各R7獨立地為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基； 其中該C1-9烷基或雜環基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-O-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、芳基及雜芳基；各R12獨立地為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基；其中該C1-9烷基或雜環基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、-O(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)2、C1-9烷基、芳基及雜芳基；及各R13及R14獨立地為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基；其中該C1-9烷基或雜環基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、-O(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)2、C1-9烷基、芳基及雜芳基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物。
在某些實施例中，R1為C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、C1-9烷基及芳基。在某些實施例中，R1為C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、-O-R12、C1-9烷基及芳基。
在某些實施例中，R1為視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群之取代基取代的C1-9烷基：鹵基、-CN、-O-R12、-C(O)O-R12、C1-9烷基及芳基。在某些實施例中，R1為視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群之取代基取代的C1-9烷基：鹵基、-CN、- O-R12、C1-9烷基及芳基。
在某些實施例中，R1為C3-15環烷基、雜環基或雜芳基；其中該C3-15環烷基、雜環基或雜芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-N(R13)(R14)、-NH-C(O)O-R12、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C3-15環烷基及芳基。
在某些實施例中，R1為C3-15環烷基、雜環基或雜芳基，其中該C3-15環烷基、雜環基或雜芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、-O-R12、C1-9烷基及芳基。
在某些實施例中，R1為芳基；其中該芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-N(R13)(R14)、-NH-C(O)O-R12、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C3-15環烷基及芳基。
在某些實施例中，R1為芳基；其中該芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-N(R13)(R14)、-NH-C(O)O-R12、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基或雜芳基可視情況經一至三 個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C3-15環烷基及芳基。
在某些實施例中，R1為視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群之取代基取代的芳基：鹵基、-CN、-O-R12、-C(O)-R12、C1-9烷基及芳基。在某些實施例中，R1為視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群之取代基取代的芳基：鹵基、-CN、-O-R12、C1-9烷基及芳基。
在一個實施例中，R1為((1R,2R)-2-(羥甲基)環己基、((1R,2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)環己-1-基)胺基、((1S,2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)環己-1-基)胺基、((1S,2S)-2-(羥甲基)環己基、(1-(二氟甲基)環丁基)甲基、(1-(二氟甲基)環丙基)甲基、(1-(三氟甲基)環丙基)甲基、(1-環丙基環丁基)甲基、(1-乙基環丁基)甲基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基、(1-甲基環丁基)甲基、(1-甲基環丙基)甲基、(1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙基、(1R,2R)-2-乙基環丙基、(1R,2S)-2-胺基環己基、(1R,3R)-3-羥基環己基、(1R,3R,6S,8S)-三環[4.3.1.13,8]十一烷-3-基、(1R,3S)-3-羥基環己基、(1r,4S)-4-羥基環己基、(1R,5S)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基、(1R,5S)-雙環[3.1.0]己-6-基、(1R,5S)-雙環[3.3.1]壬-3-基、(1R,5S,6s)-雙環[3.1.0]己-6-基、(1S,2R)-2-胺基環己基、(1S,2S)-2-羥基環己基、(1S,3R)-3-羥基環己基、(1S,3S)-3-羥基環己基、(1S,3S,5S,7S)-金剛烷-2-基、(1s,4s)-雙環[2.2.2]辛-2-基、(2-(甲基磺醯基)-1-苯基乙基、(2-(三甲基矽烷基)乙基、(3-(三氟甲基)苯基、(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基、(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基、(3R,4R)-1-乙基-3-羥基哌啶-4-基、(3R,4R)-3-羥基哌啶-4-基、(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基、(4-((二甲胺基)甲基)苯基、(4-氟苯基)甲基、(4-甲基四氫-2H-哌 喃-4-基)甲基、(R)-((1R,2R)-2-氰基環丙基)(苯基)甲基、(R)-((1S,2S)-2-氰基環丙基)(苯基)甲基、(R)-1-(2-氟苯基)乙基、(R)-1-(3-氟苯基)乙基、(R)-1-(3-氟苯基)丙基、(R)-1-(4-氟苯基)乙基、(R)-1-(間甲苯基)丙基、(R)-1-(鄰甲苯基)乙基、(R)-1-(鄰甲苯基)丙基、(R)-1-(對甲苯基)丙基、(R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基、(R)-1-氰基-3,3-二甲基丁-2-基、(R)-1-環己基乙基、(R)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基、(R)-1-甲氧基丙-2-基、(R)-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙基、(R)-1-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙基、(R)-1-苯基丁基、(R)-1-苯基乙基、(R)-1-苯基丙基、(R)-2-(甲基磺醯基)-1-苯基乙基、(R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基、(R)-2,2-二甲基環己基、(R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基、(R)-2-氰基-1-苯基乙基、(R)-2-氰基-1-苯基乙基、(R)-2-甲基-1-苯基丙基、(R)-2-苯基丙基、(R)-3,3-二甲基丁-2-基、(R)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基、(R)-3-氰基-1-苯基丙基、(R)-3-氟-1-苯基丙基、(R)-3-羥基-1-苯基丙基、(R)-3-(N-嗎啉基)-1-苯基丙基、(R)-
Figure 105121276-A0202-12-0050-507
烷-4-基、(R)-環丙基(苯基)甲基、(R)-第二丁基、(R)-四氫-2H-哌喃-3-基、(S)-((1R,2R)-2-氰基環丙基)(苯基)甲基、(S)-((1S,2S)-2-氰基環丙基)(苯基)甲基、(S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、(S)-1,2,3,4-四氫萘-1-基、(S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基、(S)-1-甲氧基丙-2-基、(S)-1-苯基乙基、(S)-2-(甲基磺醯基)-1-苯基乙基、(S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基、(S)-2,2-二甲基環己基、(S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基、(S)-2-氰基-1-苯基乙基、(S)-2-羥基-1-苯基乙基、(S)-2-甲氧基-1-苯基乙基、(S)-2-苯基丙基、(S)-3,3-二甲基丁-2-基、(S)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基、(S)-3-氰基-1-苯基丙基、(S)-3-羥基-1-苯基丙基、(S)-
Figure 105121276-A0202-12-0050-508
烷-4-基、(S)-第二丁基、(S)-四氫-2H-哌喃-3-基、(四氫-2H-哌喃-2-基)甲基、(四氫-2H-哌喃-3-基)甲基、(四氫呋喃-3-基)甲基、(三甲基矽烷基)甲基、[1,1'-雙(環丙)]-1-基、1-((3R,4R)-3-羥基-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4- 基、1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基、1-(5,6-二氟吡啶-3-基)丙基、1-(吡啶-2-基)乙基、1-(吡啶-3-基)乙基、1-(第三丁基)環丙基、1-(第三丁基)哌啶-4-基、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙基、1,1-二氧離子基硫雜環丁-3-基、1-苯甲基-1H-吲唑-5-基、1-氰基環丙基、1-乙基環丁基、1-乙基環丙基、1-羥基-2-甲基丙-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、1-甲基環丁基、(1-甲基環丁基)甲基、1-甲基-環庚基、1-甲基環己基、1-甲基環丙基、1-甲基環丙基、1-甲基哌啶-4-基、1-苯基丁-2-基、1-苯基環丙基、2-(1H-咪唑-2-基)乙基、2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基、2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(噻唑-2-基)乙基、2-(三氟甲氧基)苯基、2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,3-三甲基丁基、2,2-二氟丙基、2,2-二甲基-1-苯基丙基、2,2-二甲基丁基、2,2-二甲基環戊基、2,2-二甲基環丙基、2,2-二甲基丙基-1,1-d2、2,3,4-三氟苯基、2,3-二氯-4-氟苯基、2,3-二氯苯基、2,3-二氟苯甲基、2,3-二甲基丁-2-基、2,4,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2,4-二氯-5-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二甲基環己基、2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基、2-氯苯甲基、2-氯噻吩-3-基、2-氰基-1-苯基乙基、2-氰基-2-甲基丙基、2-氰基-4-氟苯基、2-氰基乙基、2-環丙基乙基、2-氟-2-甲基丙基、2-氟苯甲基、2-氟苯基、2-氟吡啶-3-基、2-羥基-2-甲基丙基、2-甲氧基-2-甲基丙基、2-甲氧基苯甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基吡啶-3-基、2-甲基-2-苯基丙基、2-甲基苯甲基、2-甲基環己基、2-(N-嗎啉基)-1-苯基乙基、2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基、3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、3-(二氟甲基)苯基、3-(二甲胺基)丙基、3,3,3-三氟-1-苯基丙基、3,3-二氟-1-甲基環丁基、3,3-二氟環丁基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基環丁基、3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基、3,4-二氯-2-氟苯基、3,4-二氯苯 基、3,4-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3-溴-4-氟苯基、3-溴苯基、3-氯-2,2-二甲基丙基、3-氯-2,4-二氟苯基、3-氯-2,6-二氟苯基、3-氯-2-環丙氧基苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4,5-二氟苯基、3-氯-4-氰基苯基、3-氯-4-乙氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-羥基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯苯基、3-氰基-1-苯基丙基、3-氰基-2,2-二甲基丙基、3-氰基-2,4-二氟苯基、3-氰基苯基、3-氟苯基、3-羥基-2,2-二甲基丙基、3-羥基環己基、3-甲氧基-2,2-二甲基丙基、3-甲基苯甲基)、3-甲基氧雜環丁-3-基、3-苯基丙基、4-(苯甲氧基)-3-氯苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4,5-二氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氯噻吩-3-基、4-氟-3-(甲基磺醯基)苯基、4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、4-羥基丁-2-基、4-甲基苯甲基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-2,4-二氟苯基、5-氯-2-氟苯基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氯噻吩-3-基、5-氟吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-氯-5-氟吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、氮雜環庚-1-基、苯甲基、雙環[1.1.1]戊-1-基、雙環[2.2.1]庚-2-基、雙環[3.1.0]己-2-基、雙環[3.1.0]己-6-基、雙環[4.1.0]庚-2-基、環丁基、環丁基甲基、-環庚基、環己基、環戊基、環丙基、環丙基甲基、H、異丁基、異戊基、異丙基、(N-嗎啉基)、間甲苯基、N-環己基胺基、新戊基、N-乙基-N-苯基胺基、氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-3-基甲基、苯乙基、苯基、苯基羰基、苯基磺醯基、哌啶-1-基、對甲苯基、吡啶-3-基、吡咯啶-1-基、
Figure 105121276-A0202-12-0052-506
啶-3-基、螺[2.5]辛-1-基、第三丁氧基、第三丁基、第三丁胺基、第三丁基羰基、第三戊基、四氫-2H-哌喃-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-基甲基、噻唑-5-基甲基、噻吩-2-基甲基或噻吩-3-基甲基。
在一個實施例中，R1為(1R,2R)-2-(羥甲基)環己基、(1R,2S)-2-(第 三丁氧基羰基胺基)環己-1-基)胺基、(1S,2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)環己-1-基)胺基、(1S,2S)-2-(羥甲基)環己基、(1-(二氟甲基)環丁基)甲基、(1-(二氟甲基)環丙基)甲基、(1-(三氟甲基)環丙基)甲基、(1-環丙基環丁基)甲基、(1-乙基環丁基)甲基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基、(1-甲基環丁基)甲基、(1-甲基環丙基)甲基、(1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙基、(1R,2R)-2-乙基環丙基、(1R,2S)-2-胺基環己基、(1R,3R)-3-羥基環己基、(1R,3R,6S,8S)-三環[4.3.1.13,8]十一烷-3-基、(1R,3S)-3-羥基環己基、(1r,4S)-4-羥基環己基、(1R,5S)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基、(1R,5S)-雙環[3.1.0]己-6-基、(1R,5S)-雙環[3.3.1]壬-3-基、(1R,5S,6s)-雙環[3.1.0]己-6-基、(1S,2R)-2-胺基環己基、(1S,2S)-2-羥基環己基、(1S,3R)-3-羥基環己基、(1S,3S)-3-羥基環己基、(1S,3S,5S,7S)-金剛烷-2-基、(1s,4s)-雙環[2.2.2]辛-2-基、(2-(甲基磺醯基)-1-苯基乙基、(2-(三甲基矽烷基)乙基、(3-(三氟甲基)苯基、(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基、(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基、(3R,4R)-1-乙基-3-羥基哌啶-4-基、(3R,4R)-3-羥基哌啶-4-基、(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基、(4-((二甲胺基)甲基)苯基、(4-氟苯基)甲基、(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、(R)-(1R,2R)-2-氰基環丙基)(苯基)甲基、(R)-(1S,2S)-2-氰基環丙基)(苯基)甲基、(R)-1-(2-氟苯基)乙基、(R)-1-(3-氟苯基)乙基、(R)-1-(3-氟苯基)丙基、(R)-1-(4-氟苯基)乙基、(R)-1-(間甲苯基)丙基、(R)-1-(鄰甲苯基)乙基、(R)-1-(鄰甲苯基)丙基、(R)-1-(對甲苯基)丙基、(R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基、(R)-1-氰基-3,3-二甲基丁-2-基、(R)-1-環己基乙基、(R)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基、(R)-1-甲氧基丙-2-基、(R)-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙基、(R)-1-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙基、(R)-1-苯基丁基、(R)-1-苯基乙基、(R)-1-苯基丙 基、(R)-2-(甲基磺醯基)-1-苯基乙基、(R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基、(R)-2,2-二甲基環己基、(R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基、(R)-2-氰基-1-苯基乙基、(R)-2-氰基-1-苯基乙基、(R)-2-甲基-1-苯基丙基、(R)-2-苯基丙基、(R)-3,3-二甲基丁-2-基、(R)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基、(R)-3-(甲基磺醯基)-1-苯基丙基、(R)-3-羧基-1-苯基丙基、(R)-3-氰基-1-苯基丙基、(R)-3-氟-1-苯基丙基、(R)-3-羥基-1-苯基丙基、(R)-3-甲氧基-1-苯基丙基、(R)-3-(N-嗎啉基)-1-苯基丙基、(R)-
Figure 105121276-A0202-12-0054-504
烷-4-基、(R)-環丙基(苯基)甲基、(R)-第二丁基、(R)-四氫-2H-哌喃-3-基、(S)-(1R,2R)-2-氰基環丙基)(苯基)甲基、(S)-(1S,2S)-2-氰基環丙基)(苯基)甲基、(S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、(S)-1,2,3,4-四氫萘-1-基、(S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基、(S)-1-甲氧基丙-2-基、(S)-1-苯基乙基、(S)-2-(甲基磺醯基)-1-苯基乙基、(S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基、(S)-2,2-二氟-3-羥基-1-苯基丙基、(S)-2,2-二甲基環己基、(S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基、(S)-2-氰基-1-苯基乙基、(S)-2-羥基-1-苯基乙基、(S)-2-甲氧基-1-苯基乙基、(S)-2-苯基丙基、(S)-3,3-二甲基丁-2-基、(S)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基、(S)-3-氰基-1-苯基丙基、(S)-3-羥基-1-苯基丙基、(S)-
Figure 105121276-A0202-12-0054-505
烷-4-基、(S)-第二丁基、(S)-四氫-2H-哌喃-3-基、(四氫-2H-哌喃-2-基)甲基、(四氫-2H-哌喃-3-基)甲基、(四氫呋喃-3-基)甲基、(三甲基矽烷基)甲基、[1,1'-雙(環丙)]-1-基、1-((3R,4R)-3-羥基-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基、1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基、1-(5,6-二氟吡啶-3-基)丙基、1-(二氟甲基)環丙基、1-(吡啶-2-基)乙基、1-(吡啶-3-基)乙基、1-(第三丁基)環丙基、1-(第三丁基)哌啶-4-基、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙基、1,1-二氧離子基硫雜環丁-3-基、1-苯甲基-1H-吲唑-5-基、1-氰基環丙基、1-乙基環丁基、1-乙基環丙基、1-羥基-2-甲基丙-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、1-甲基環丁基、(1-甲基環丁基)甲基、1-甲基-環庚基、1-甲基環 己基、1-甲基環丙基、1-甲基環丙基、1-甲基哌啶-4-基、1-苯基丁-2-基、1-苯基環丙基、2-(1H-咪唑-2-基)乙基、2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基、2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(噻唑-2-基)乙基、2-(三氟甲氧基)苯基、2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,3-三甲基丁基、2,2-二氟丙基、2,2-二甲基-1-苯基丙基、2,2-二甲基丁基、2,2-二甲基環戊基、2,2-二甲基環丙基、2,2-二甲基丙基-1,1-d2、2,3,4-三氟苯基、2,3-二氯-4-氟苯基、2,3-二氯苯基、2,3-二氟苯甲基、2,3-二甲基丁-2-基、2,4,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2,4-二氯-5-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二甲基環己基、2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基、2-乙醯基-3-氯苯基、2-氯苯甲基、2-氯噻吩-3-基、2-氰基-1-苯基乙基、2-氰基-2-甲基丙基、2-氰基-4-氟苯基、2-氰基乙基、2-環丙基乙基、2-氟-2-甲基丙基、2-氟苯甲基、2-氟苯基、2-氟吡啶-3-基、2-羥基-2-甲基丙基、2-甲氧基-2-甲基丙基、2-甲氧基苯甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基吡啶-3-基、2-甲基-2-苯基丙基、2-甲基苯甲基、2-甲基環己基、2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙基、2-(N-嗎啉基)-1-苯基乙基、2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基、3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、3-(二氟甲基)苯基、3-(二甲胺基)丙基、3,3,3-三氟-1-苯基丙基、3,3-二氟-1-甲基環丁基、3,3-二氟環丁基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基環丁基、3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基、3,4-二氯-2-氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3-溴-4-氟苯基、3-溴苯基、3-氯-2,2-二甲基丙基、3-氯-2,4-二氟苯基、3-氯-2,6-二氟苯基、3-氯-2-環丙氧基苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4,5-二氟苯基、3-氯-2-氰基苯基、3-氯-4-氰基苯基、3-氯-4-乙氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-羥基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯苯基、3-氯-2-(甲基磺醯基)苯基、 3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基、3-氰基-1-苯基丙基、3-氰基-2,2-二甲基丙基、3-氰基-2,4-二氟苯基、3-氰基苯基、3-氟苯基、3-羥基-2,2-二甲基丙基、3-羥基環己基、3-甲氧基-2,2-二甲基丙基、3-甲基苯甲基)、3-甲基氧雜環丁-3-基、3-苯基丙基、4-(苯甲氧基)-3-氯苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4,5-二氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氯噻吩-3-基、4-氰基-1-苯基丁基、4-氟-3-(甲基磺醯基)苯基、4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、4-羥基丁-2-基、4-甲基苯甲基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-2,4-二氟苯基、5-氯-2-氟苯基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氯噻吩-3-基、5-氟吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-氯-5-氟吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、氮雜環庚-1-基、苯甲基、雙環[1.1.1]戊-1-基、雙環[1.1.1]戊-1-基甲基、雙環[2.2.1]庚-2-基、雙環[3.1.0]己-2-基、雙環[3.1.0]己-6-基、雙環[4.1.0]庚-2-基、環丁基、環丁基甲基、-環庚基、環己基、環戊基、環丙基、環丙基甲基、H、異丁基、異戊基、異丙基、(N-嗎啉基)、間甲苯基、萘-1-基、N-環己基胺基、新戊基、N-乙基-N-苯基胺基、氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-3-基甲基、苯乙基、苯基、苯基羰基、苯基磺醯基、哌啶-1-基、對甲苯基、吡啶-3-基、吡咯啶-1-基、
Figure 105121276-A0202-12-0056-503
啶-3-基、螺[2.5]辛-1-基、第三丁氧基、第三丁基、第三丁胺基、第三丁基羰基、第三戊基、四氫-2H-哌喃-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-基甲基、噻唑-5-基甲基、噻吩-2-基甲基或噻吩-3-基甲基
在某些實施例中，R1為(R)-1-苯基乙基、(R)-1-苯基丙基、3,4-二氯-2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、5,6-二氟吡啶-3-基或新戊基。
在一個實施例中，R2為氫。在一個實施例中，R2為C1-6烷基。在一個實施例中，R2為甲基。
在一個實施例中，R1及R2與其所連接之氮原子一起形成雜環基或 雜環基。在某些實施例中，R1及R2與其所連接之氮一起以形成雜環基或雜芳基，其中該雜環基可視情況經一至三個C1-9烷基取代。在某些實施例中，R1及R2與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之吡唑基。在某些實施例中，R1及R2與其所連接之氮原子一起形成3,3-二甲基哌啶-1-基。
在一個實施例中，R3為雜環基或雜芳基，其中各雜環基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下各者組成之群的取代基(亦即Z3)取代：((2-羥基羰基)-2,2-二甲基)乙基、((R)-吡咯啶-2-基)甲基、((S)-1-乙基吡咯啶-3-基、(1-(三氟甲基)環丙基、(1-乙基氮雜環丁-3-基)甲基、(1-羥基環丙基)甲基、(1-甲基環丁基)甲基、(1-甲基環丙基)甲基、(1R,2S)-2-(三氟甲基)環丙基、(1R,5S,6R)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、(1R,5S,6S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、(2R)-1-(二甲胺基羰基)吡咯啶-2-基、(3-(吡咯啶-1-基)氧雜環丁-3-基)甲基、(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基、(3R)-1-(苯甲氧基羰基)吡咯啶-3-基、(3R,4R)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基、(3R,4R)-1-乙基-3-羥基哌啶-4-基、(3R,4R)-3-氟哌啶-4-基、(3R,4R)-3-羥基-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基、(3R,4R)-3-羥基哌啶-4-基、(3S)-1-(苯甲氧基羰基)吡咯啶-4-基、(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基、(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基、(R)-1,1,1-三氟丙-2-基、(R)-1-乙基吡咯啶-3-基、(R)-2,2-二甲基哌啶-4-基、(R)-吡咯啶-3-基、(S)-1-乙基吡咯啶-3-基、(S)-1-氟丙-2-基、(S)-吡咯啶-3-基、(三甲基矽烷基)甲基、1-(2,2,2-三氟乙基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基、1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基、1-(3,3-二氟環丁基)哌啶-4-基、1-(苯甲氧基羰基)2,2-二甲基哌啶-4-基、1-(苯甲氧基羰基)哌啶-4-基、1-(二甲胺基羰基)甲基哌啶-4-基、1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基、1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基、1-(第三丁基)哌啶-4-基、1-(第三丁基氧基羰基)哌啶-4-基、1-(三氟甲基)環丙基、1,1-二氟-2-羥基乙 基、1,1-二氟丙-2-基、1,1-二氧離子基硫雜環丁-3-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-氰基環丙基、1-環丙基哌啶-4-基、1-乙基-2,2-二甲基哌啶-4-基、1-乙基-5,5-二氟哌啶-3-基、1-乙基氮雜環丁-3-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-甲基環丙基、1-甲基哌啶-4-基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(二乙基(甲基)銨基)乙基、2-(二甲胺基)乙基、2-(三氟甲基)苯基、2,2,2-三氟乙基、2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基、2,2-二氟環丙基、2,2-二氟乙基、2,2-二甲基哌啶-4-基、2,6-二氟苯甲基、2-胺基乙基、2-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2-氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基、2-(N-嗎啉基)乙基、3-(二甲胺基)丙基、3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、3-(吡咯啶-1-基)丙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙基、3,3-二甲基哌啶-4-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、3-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、3-氟氧雜環丁-3-基)甲基、3-氟丙基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基丙基、3-甲基氧雜環丁-3-基、4-氟苯基、5,5-二氟-1-甲基哌啶-3-基、5,5-二氟哌啶-3-基、5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基、胺基羰基甲基、氮雜環丁-3-基、苯甲基、雙環[1.1.1]戊-1-基、氰基甲基、環戊基、環丙基、二氟甲基、氟甲基、羥基羰基甲基、異丙基、甲基、新戊基、噁唑-2-基、氧雜環丁-2-基甲基、氧雜環丁-3-基、苯基、哌啶-4-基、新戊醯甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、吡咯啶-1-基)乙基、
Figure 105121276-A0202-12-0058-502
啶-3-基、第三丁基及四氫-2H-哌喃-4-基。
在一個實施例中，R3為雜環基或雜芳基，其中該雜環基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下各者組成之群的取代基(亦即Z3)取代：((2-羥基羰基)-2,2-二甲基)乙基、((R)-吡咯啶-2-基)甲基、(S)-1-乙基吡咯啶-3-基、(1-(三氟甲基)環丙基、(1-乙基氮雜環丁-3-基)甲基、(1-羥基環丙基)甲基、(1-甲基環丁基)甲基、(1-甲基環丙基)甲基、 (1R,2S)-2-(三氟甲基)環丙基、(1R,5S,6R)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、(1R,5S,6S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、(1R,5S,6s)-3-環丙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、(2R)-1-(二甲胺基羰基)吡咯啶-2-基、(3-(吡咯啶-1-基)氧雜環丁-3-基)甲基、(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基、(3R)-1-(苯甲氧基羰基)吡咯啶-3-基、(3R,4R)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基、(3R,4R)-1-乙基-3-羥基哌啶-4-基、(3R,4R)-3-氟哌啶-4-基、(3R,4R)-3-羥基-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基、(3R,4R)-3-羥基哌啶-4-基、(3S)-1-(苯甲氧基羰基)吡咯啶-4-基、(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基、(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基、(R)-1,1,1-三氟丙-2-基、(R)-1-乙基吡咯啶-3-基、(R)-2,2-二甲基哌啶-4-基、(R)-吡咯啶-3-基、(S)-1-乙基吡咯啶-3-基、(S)-1-氟丙-2-基、(S)-吡咯啶-3-基、(三甲基矽烷基)甲基、[1,1'-雙(環丙)]-1-基、1-(1-(三氟甲基)環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基、1-(1-甲基環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基、1-(2,2,2-三氟乙基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基、1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基、1-(3-(羥甲基)氧雜環丁-3-基、1-(3,3-二氟環丁基)哌啶-4-基、1-(苯甲氧基羰基)2,2-二甲基哌啶-4-基、1-(苯甲氧基羰基)哌啶-4-基、1-(二氟甲基)環丙基、1-(二甲胺基羰基)甲基哌啶-4-基、1-(氟甲基)環丙基、1-(羥甲基)環丙基、1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基、1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基、1-(吡嗪-2-基)環丙基、1-(噠嗪-3-基)環丙基、1-(吡啶-2-基)環丙基、1-(吡啶-3-基)環丙基、1-(吡啶-4-基)環丙基、
Figure 105121276-A0202-12-0059-501
啶-4-基、1-(第三丁基)氮丙啶-2-基)乙基、1-(第三丁基)哌啶-4-基、1-(第三丁基氧基羰基)哌啶-4-基、1-(三氟甲基)環丁基、1-(三氟甲基)環丙基、1,1-二氟-2-羥基乙基、1,1-二氟丙-2-基、1,1-二氧離子基硫雜環丁-3-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-胺甲醯基環丁-1-基、1-胺甲醯基環戊-1-基、1-氰基環丁基、1-氰基環丙基、1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基、1-環丙基哌啶-4-基、1-乙基-2,2-二甲基哌啶- 4-基、1-乙基-5,5-二氟哌啶-3-基、1-乙基氮雜環丁-3-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-甲基環丙基、1-甲基哌啶-4-基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(二乙基(甲基)銨基)乙基、2-(二甲胺基)乙基、2-(三氟甲基)苯基、2,2,2-三氟乙基、2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基、2,2-二氟環丙基、2,2-二氟乙基、2,2-二甲基哌啶-4-基、2,6-二氟苯甲基、2-胺基-1,1-二氟-2-側氧基乙-1-基、2-胺基-1,1-二甲基-2-側氧基乙基、2-胺基-2-側氧基乙-1-基、2-胺基乙基、2-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2-氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基、2-(N-嗎啉基)乙基、3-(二甲胺基)丙基、3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、3-(吡咯啶-1-基)丙基、3-(第三丁胺基)-2-羥基丙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙基、3,3-二甲基哌啶-4-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、3-胺甲醯基四氫呋喃-3-基、3-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、3-氟氧雜環丁-3-基)甲基、3-氟丙基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基丙基、3-甲基氧雜環丁-3-基、4-胺甲醯基四氫哌喃-4-基、4-氟苯基、5,5-二氟-1-甲基哌啶-3-基、5,5-二氟哌啶-3-基、5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基、胺基羰基甲基、氮雜環丁-3-基、苯甲基、雙環[1.1.1]戊-1-基、氰基甲基、環戊基、環丙基、二氟甲基、氟甲基、羥基羰基甲基、異丙基、甲基、新戊基、噁唑-2-基、氧雜環丁-2-基甲基、氧雜環丁-3-基、苯基、哌啶-4-基、新戊醯甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、吡咯啶-1-基)乙基、
Figure 105121276-A0202-12-0060-500
啶-3-基、第三丁基及四氫-2H-哌喃-4-基。
在一個實施例中，R3為三唑基、吡唑基、異噁唑基、異噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻二唑基、四唑基或噁二唑基，其中各自視情況由一或多個如本文中所描述之Z3基團取代。在一個實施例中，R3為視情況經取代之三唑基(例如1H-1,2,3-三唑 基)。
在某些實施例中，R3為經一或多個選自由以下各者組成之群之取代基取代的三唑基：1-(苯甲氧基羰基)哌啶-4-基、1-(第三丁基)哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、環丙基、異丙基、甲基及哌啶-4-基。
在一個實施例中，R3為
Figure 105121276-A0202-12-0061-527
、
Figure 105121276-A0202-12-0061-528
、
Figure 105121276-A0202-12-0061-529
、
Figure 105121276-A0202-12-0061-530
、
Figure 105121276-A0202-12-0061-531
Figure 105121276-A0202-12-0062-532
Figure 105121276-A0202-12-0063-533
Figure 105121276-A0202-12-0064-534
在一個實施例中，R3為
Figure 105121276-A0202-12-0064-535
、
Figure 105121276-A0202-12-0064-536
、
Figure 105121276-A0202-12-0064-537
、
Figure 105121276-A0202-12-0064-538
、
Figure 105121276-A0202-12-0064-539
Figure 105121276-A0202-12-0065-540
Figure 105121276-A0202-12-0066-541
Figure 105121276-A0202-12-0067-542
Figure 105121276-A0202-12-0068-543
在某些實施例中，R4為視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群之取代基取代的芳基：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、C1-9烷基、C1-9鹵烷基及雜環基。
(2-(二氟甲基)苯基、(2-(羥甲基)苯基、[1,1'-聯二苯]-2-基、[1,1'-聯二苯]-3-基、1-甲基苯基、2-((二甲胺基)甲基)苯基、2-(二氟甲基)苯基、2-(羥基羰基)苯基、2-(羥甲基)苯基、2-((N-嗎啉基)甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,3-二氯苯基、2,3-二氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-3-氰基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氰基苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯苯基、2-氰基苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基、2-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基、2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)苯基、2-甲基-3-(1H-四唑-1-基)苯基、2-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、2-甲基-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基、2-甲基-3-(噁唑-2-基)苯基、3-(((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)甲基)苯基、3-(((2-(二甲胺基)乙基)胺基)甲基)苯基、3-((2-(二甲胺基)乙氧基)甲基)苯基、3-((3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基)苯基、3-((二甲胺基)甲基)苯基、3-(1,1-二氧雜離子基異噻唑啶-2-基)苯基、3-(1,3-二氧環戊-2-基)苯基、3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基、3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯基、3-(1H-咪唑-1-基)苯基、3-(1H-吡唑-1-基)苯基、3-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)苯基、3-(1-羥基乙基)苯基、3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基、3-(2-羥基丙-2-基)苯基、3-(2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基、3-(2-側氧基氮雜環丁-1-基)苯基、3-(2-側氧基哌啶-1-基)苯基、3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基、3-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-羰基)苯基、3-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)苯基、3-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)苯基、3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基、3-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基、3-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基、3-(二甲胺基)苯基、3-(二甲基胺甲醯基)苯基、3-(乙基(甲基)胺甲 醯基)苯基、3-(羥基羰基)苯基、3-(羥甲基)苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3-(甲氧基甲基)苯基、3-(甲胺基)苯基、3-(甲基胺甲醯基)苯基、3-(甲基磺醯胺基)苯基、3-(甲基磺醯基)苯基、3-((N-嗎啉基)甲基)苯基、3-(N,N-二甲基胺基磺醯基)苯基、3-(N-甲基乙醯胺基)苯基、3-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基、3-(噁唑-2-基)苯基、3-(哌啶-1-羰基)苯基、3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基、3-(吡咯啶-1-羰基)苯基、3-(噻唑-2-基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,5-雙(三氟甲基)苯基、3-乙醯胺基苯基、3-乙醯基苯基、3-胺基苯基、3-胺甲醯基苯基、3-氯苯基、3-氰基-2-甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基苯基、3-氟苯基、3-甲醯基苯基、3-碘苯基、3-甲氧基苯基、3-第三丁基羰基苯基、4-((二甲胺基)甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、萘-1-基、萘-2-基、N-甲基-3-胺甲醯基苯基或苯基。
在一個實施例中，R4為
Figure 105121276-A0202-12-0070-544
、
Figure 105121276-A0202-12-0070-545
、
Figure 105121276-A0202-12-0070-546
、
Figure 105121276-A0202-12-0070-547
、
Figure 105121276-A0202-12-0070-548
、
Figure 105121276-A0202-12-0070-549
Figure 105121276-A0202-12-0071-550
Figure 105121276-A0202-12-0072-551
在一個實施例中，R4為
Figure 105121276-A0202-12-0072-552
、
Figure 105121276-A0202-12-0072-553
、
Figure 105121276-A0202-12-0072-556
、
Figure 105121276-A0202-12-0072-555
、
Figure 105121276-A0202-12-0072-554
、
Figure 105121276-A0202-12-0072-557
Figure 105121276-A0202-12-0073-558
Figure 105121276-A0202-12-0074-559
在一個實施例中，R4為2-氯苯基、3-(二甲基胺甲醯基)苯基、3-氰基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或苯基。
在某些實施例中，R5為氫、鹵基、-CN、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-SO2N(R7)2、-C(O)R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、芳基、雜環基或雜芳基；其中各C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個 Z5取代。
在一個實施例中，R5為氫、鹵基、-CN、-C(O)R7、-S(O)2R7或雜芳基。在一個實施例中，R5為氫、鹵基、-CN、-C(O)R7或雜芳基。在另一個實施例中，R5為鹵基。
在某些實施例中，R5為1H-吡唑-4-基、1-羥基乙基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、4-(乙醯胺基)苯基、6-氟吡啶-3-基、乙醯基、溴、氯、氰基、環丙基、二甲胺基羰基、乙炔基、氟、碘、甲氧基、甲基、羥基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基或三氟甲基。在一個實施例中，R5為氯。在某些實施例中，R5為1H-吡唑-4-基、1-羥基乙基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、4-(乙醯胺基)苯基、6-氟吡啶-3-基、乙醯基、溴、氯、氰基、環丙基、二甲胺基羰基、乙炔基、氟、碘、甲氧基、甲基、甲基磺醯基、羥基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基或三氟甲基。在一個實施例中，R5為氯。
在一個實施例中，m為0。在另一個實施例中，m為1。
一般而言，本文中所例示之具體化合物使用ChemBioDraw Ultra來命名。然而，應理解，可使用其他名稱來鑑別相同結構之化合物。特定言之，化合物亦可使用在化學技術中公認之其他命名系統及符號命名，包括例如化學摘要服務社(Chemical Abstract Service；CAS)及國際純化學與應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry；IUPAC)。其他化合物或基團可用常見名稱或系統性或非系統性名稱命名。
在某些實施例中，提供本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合物的光學異構體、外消旋體或其其他混合物。在彼等情形中，單一對映異構體或非對映異構體(亦即光學活性形式)可藉由不對稱合成或藉由解析來獲得。解析可例如藉由習知方法實現，諸如在存在解析劑情況下之結晶，或使用例如對掌性高效液相層析 (HPLC)管柱之層析。
本文中所提供的包括本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物的組合物可包括外消旋混合物、或含有對映異構體過量之一種對映異構體的混合物、或單一非對映異構體或非對映異構體混合物。此等化合物之所有此類異構形式明確地包括在本文中，如同具體地且分別地列舉每一種異構形式一般。
本文亦提供一種組合物，其包含本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之對映異構體(或非對映異構體)的混合物。在一些實施例中，組合物包含化合物之單一對映異構體，且基本上不含另一對映異構體。在某些實施例中，式I化合物(或如本文中所描述之另一個式的化合物)含有一或多個額外立體對稱原子(例如在R1及/或R3處)。在此類情況下，組合物可含有非對映異構體之混合物。在一些實施例中，組合物包含化合物之單一對映異構體，且基本上不含(亦即，具有小於或約40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、1%、0.05%或0.01%)一或多種非對映異構體。
在某些實施例中，提供一種組合物，其包含式IA或其醫藥學上可接受之鹽及式IB或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。
Figure 105121276-A0202-12-0076-560
其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R15如本文中所定義。
式IA中所描繪之R4基團的立體化學可以替代性方式表示，其限制條件為其所連接之碳原子的組態不改變。舉例而言，式1A化合物可描繪於下文所示之式IA等效表示中之任一者中。
Figure 105121276-A0202-12-0077-563
在一個實施例中，混合物為外消旋混合物。在其他實施例中，組合物包含式IA或其醫藥學上可接受之鹽及式IB或其醫藥學上可接受之鹽的混合物，其中式IA存在超過式IB或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，提供基本上不含式IB，具有小於或約40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、1%0.05%或0.01%之式IB化合物的組合物。
在某些實施例中，本文提供包含式I化合物立體異構體之混合物的組合物：
Figure 105121276-A0202-12-0077-737
其中該混合物以至少約3：1之比率包含式IA及式IB化合物：
Figure 105121276-A0202-12-0077-562
其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R15如本文中所定義。
在其他實施例中，混合物分別以至少或約3：1、至少或約4：1、至少或約5：1、至少或約6：1、至少或約7：1、至少或約8：1、至少或約9：1、至少或約10：1、至少或約11：1、至少或約12：1、至少或約20：1、至少或約30：1、至少或約40：1、至少或約80：1、至少或約160：1、或至少或約320：1之莫耳比包含式IA及式IB化合物。
在某些實施例中，亦提供本文中所描述之化合物或其醫藥學上 可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的螯合物、非共價複合物及其混合物。「螯合物」藉由使化合物在兩個(或超過兩個)點處配位至金屬離子來形成。「非共價複合物」藉由化合物與另一分子之相互作用形成，其中在該化合物與該分子之間不形成共價鍵。舉例而言，複合可經由凡得瓦爾力(van der Waals)相互作用、氫鍵結及靜電相互作用(亦稱作離子鍵結)發生。
在某些實施例中，提供本文中所描述之化合物的前藥。「前藥」係指當向生物學系統投與時，由於自發化學反應、酶催化化學反應、光解及/或代謝化學反應而產生原料藥或活性成分的任何化合物。因此，前藥為治療學上之活性化合物的經共價修飾之類似物或潛伏形式。前藥之非限制性實例包括酯部分、四級銨部分、二醇部分及其類似部分。
在某些實施例中，提供式I、式IA、式IB、式II、式IIA、式III、式IIIA、式IV、式IVA、式V、式VA、式VI、式VIA、式VII、式
VIIA、式VIII或式VIIIA化合物，其中R6為
Figure 105121276-A0202-12-0078-564
、
Figure 105121276-A0202-12-0078-565
Figure 105121276-A0202-12-0079-566
 其中各R12獨立地為氫、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b基團取代；及各Z1b獨立地為側氧基、硫(酮)基、羥基、鹵基、-NO2、-N3、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、C1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C1-9烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15環烷基)、-O(C1-8鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15環烷基)、-NH(C1-8鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15環烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15環烷基)2、-N(C1-8鹵烷基)2、-N(芳基)2、-N(雜芳基)2、-N(雜環基)2、-N(C1-9烷基)(C3-15環烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15環烷基)、-N(C1-9烷基)(C1-8鹵烷基)、-N(C1-9烷基)(芳基)、-N(C1-9烷基)(雜芳基)、-N(C1-9烷基)(雜環基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15環烷基)、-C(O)(C1-8鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15環烷基)、-C(O)O(C1-8鹵烷基)、- C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15環烷基)、-C(O)NH(C1-8鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C3-15環烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15環烷基)2、-C(O)N(C1-8鹵烷基)2、-C(O)N(芳基)2、-C(O)N(雜芳基)2、-C(O)N(雜環基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15環烷基)、-NHC(O)(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15環烷基)、-NHC(O)O(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15環烷基)、-NHC(O)NH(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C1-9烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15環烷基)、-S(C1-8鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15環烷基)、-S(O)(C1-8鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15環烷基)、-S(O)2(C1-8鹵烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(雜芳基)、-S(O)2(雜環基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；其中任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個以下基團取代：鹵基、C1-9烷基、C1-8鹵烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C3-15環烷基)、-NH(C1-8鹵烷基)、-NH(芳基)、- NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15環烷基)2、-NHC(O)(C3-15環烷基)、-NHC(O)(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15環烷基)、-NHC(O)O(C1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C3-15環烷基)、-S(O)2(C1-8鹵烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(雜芳基)、-S(O)2(雜環基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)、-S(O)2N(C1-9烷基)2、-O(C3-15環烷基)、-O(C1-8鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)或-O(C1-9烷基)。
在某些實施例中，R6為
Figure 105121276-A0202-12-0081-568
，且各R12獨立地如本文 中所定義。
在某些實施例中，R6為
Figure 105121276-A0202-12-0081-567
。
R6亦包括所有個別立體異構體及其混合物，包括(但不限於)在磷原子處之對掌性，諸如在上文所示之例示性部分中。
本文亦提供本文中所描述之化合物的活體內代謝產物。此類產物可例如由所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化及其類似作用產生，主要由於酶促過程產生。
化合物之治療性用途
「治療(treatment)或(treating)」為用於獲得有益或所要結果(包括臨床結果)之途徑。有益或所要臨床結果可包括以下各者中之一或多者：a)抑制疾病或病狀(例如，減少由該疾病或病狀產生之一或多種症狀及/或減輕該疾病或病狀之程度)；b)減緩或停止與該疾病或病狀 相關之一或多種臨床症狀的發展(例如，使該疾病或病狀穩定、預防或延遲該疾病或病狀之惡化或進展及/或預防或延遲該疾病或病狀之擴散(例如轉移))；及/或c)減輕該疾病，亦即使臨床症狀消退(例如，改善疾病病況、提供該疾病或病狀之部分或總體緩解、增強另一種藥物療法之作用、延遲該疾病之進展、提高生命品質及/或延長存活期)。
「預防(prevention或preventing)」意謂疾病或病狀之促使該疾病或病狀之臨床症狀不發展的任何治療。在一些實施例中，化合物可向具有該疾病或病狀之風險或具有該疾病或病狀之家族史的個體(包括人類)投與。
「個體」係指已成為或將成為治療、觀察或實驗之對象的動物，諸如哺乳動物(包括人類)。本文中所描述之方法可適用於人類療法及/或獸醫學應用。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一個實施例中，個體為人類。
本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的術語「治療有效量」或「有效量」意謂當向個體投與時足以實現治療以提供治療效益(諸如改善症狀或減緩疾病進展)的量。舉例而言，治療有效量可為足以響應於Cot活性之抑制而減少疾病或病狀之症狀的量。治療有效量可視待治療之個體及疾病或病狀、個體之體重及年齡、疾病或病狀之嚴重程度及投藥方式而變化，其可容易地由一般技術者確定。
術語「抑制」指示生物活動或過程之基線活動減少。「抑制Cot活性」或其變化形式係指Cot之活性直接或間接響應於本申請案之化合物的存在，相對於在無本申請案之化合物存在下之Cot活性而減少。「抑制Cot」係指Cot活性直接或間接響應於本文中所描述之化合物的存在，相對於在無本文中所描述之化合物存在下之Cot活性而減少。 在一些實施例中，可在治療之前的同一個體或未接受該治療之其他個體中比較Cot活性之抑制。
本文中所描述之方法可應用於活體內或離體細胞群體。「活體內」意謂在活的個體內，如在動物或人類內。在此上下文中，可在個體中在治療學上使用本文中所描述之方法。「離體」意謂在活的個體外部。離體細胞群體之實例包括活體外細胞培養物及生物樣品，包括自個體獲得之體液或組織樣品。此類樣品可藉由此項技術中熟知之方法獲得。例示性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。例示性組織樣品包括腫瘤及其生檢。在此上下文中，本文中所描述之化合物及組合物可用於多種目的，包括治療性及實驗目的。舉例而言，可離體使用本文中所描述之化合物及組合物來確定對所給出之適應症、細胞類型、個體及其他參數而投與Cot抑制劑的最佳時程及/或劑量。自此類用法搜集之資訊可用於實驗目的或臨床中以設定活體內治療方案。本文中所描述之化合物及組合物可能適合之其他離體用途描述於下文中或將對熟習此項技術者變得顯而易見。所選化合物可進一步經表徵以檢查在人類或非人類個體中之安全性或耐受劑量。此類特性可使用熟習此項技術者通常已知之方法檢查。
本文中所揭示之化合物適用於治療由Cot介導之疾病或病狀。由Cot介導之疾病或病狀的非限制性實例包括(但不限於)癌症、糖尿病及發炎性疾病，諸如類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)、發炎性腸病(IBD)、敗血症、牛皮癬、調控異常之TNF表現及移植排斥。
在其他實施例中，提供用於減輕由Cot介導之疾病或病症之症狀的方法。在一些實施例中，該方法包括鑑別具有由Cot介導之疾病或病症之症狀的哺乳動物，及向該哺乳動物提供有效改善症狀(亦即，減輕該症狀之嚴重性)之量的如本文中所描述之化合物。
在一些實施例中，由Cot介導之疾病或病狀為實體腫瘤。在特定實施例中，實體腫瘤來自胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌症、腦瘤(例如神經膠質瘤、退行性少突神經膠質瘤、成人多形性膠質母細胞瘤及成人退行性星形細胞瘤)、骨癌或軟組織肉瘤。在一些實施例中，實體腫瘤來自非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、CNS癌症、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌或乳癌。
在一些實施例中，由Cot介導之疾病或病狀為糖尿病，其包括由胰島素產生及葡萄糖耐受性異常表徵之任何代謝病症。在一些實施例中，糖尿病包括1型及2型糖尿病、妊娠期糖尿病、前驅糖尿病、胰島素抗性、代謝症候群、空腹血糖異常及葡萄糖耐量異常。1型糖尿病亦稱為胰島素依賴性糖尿病(IDDM)。2型亦稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。
在一些實施例中，由Cot介導之疾病或病狀為發炎性疾病或LPS誘導之內毒素休克。在一些實施例中，該疾病為自體免疫疾病。在特定實施例中，自體免疫疾病為全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、類風濕性關節炎(RA)、急性瀰漫性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化症(MS)、發炎性腸病(IBD)、敗血症、牛皮癬、休格連氏症候群、牛皮癬、自體免疫溶血性貧血、哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。在其他實施例中，該疾病為炎症。在又其他實施例中，該疾病為過度或破壞性免疫反應，諸如哮喘、類風濕性關節炎、多發性硬化症、慢性阻塞性肺病(COPD)及狼瘡。
在一些實施例中，由Cot介導之疾病或病狀為發炎性腸病(IBD)。如本文中所用之術語「發炎性腸病」或「IBD」為描述胃腸道之發炎性病症的集合術語，其最常見形式為潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病 (Crohn's disease)。可用本發明之化合物、組合物及方法治療的IBD之其他形式包括改道性結腸炎、缺血性結腸炎、感染性結腸炎、化學性結腸炎、顯微性結腸炎(包括膠原性結腸炎及淋巴細胞性結腸炎)、非典型結腸炎、偽膜性結腸炎、突發性結腸炎、自閉性小腸結腸炎、不確定性結腸炎、貝賽特氏病(Behçet's disease)、胃與十二指腸CD、空腸迴腸炎、迴腸炎、迴腸結腸炎、克羅恩氏(肉芽腫性)結腸炎、腸激躁症候群、黏膜炎、放射誘導腸炎、短腸症候群、乳糜瀉、胃潰瘍、憩室炎、貯存袋炎、直腸炎及慢性腹瀉。
治療或預防IBD亦包括減輕或減少IBD之一或多種症狀。如本文中所用，術語「IBD之症狀」係指所偵測之症狀，諸如腹痛、腹瀉、直腸出血、體重減輕、發熱、食慾不振，及其他更嚴重併發症，諸如脫水、貧血及營養不良。對多種此類症狀進行定量分析(例如體重減輕、發熱、貧血等)。一些症狀容易由血液測試(例如貧血)或偵測血液存在之測試(例如直腸出血)來確定。術語「其中該症狀減少」係指可偵測症狀之定性或定量減少，包括(但不限於)對疾病恢復速率(例如體重增加速率)之可偵測影響。通常藉助於黏膜之內窺鏡觀察及內窺鏡生檢樣本之病理性檢查來確定診斷。
IBD之病程變化，且常常與疾病緩解及疾病惡化之間歇性時間段相關聯。已描述表徵IBD之疾病活性及嚴重性以及患有IBD之個體對治療之反應的各種方法。根據本發明方法之治療一般可適用於患有具任何疾病活性水準或程度之IBD的個體。
適用於評定患有潰瘍性結腸炎之個體中疾病活性的準則可見於例如Truelove等人(1955)Br Med J 2：1041-1048。使用此等準則，可將患有IBD之個體中的疾病活性表徵為輕度疾病活性或嚴重疾病活性。不滿足嚴重疾病活性之所有準則且超過輕度疾病活性準則的個體分類為具有中度疾病活性。
本發明所揭示之治療方法亦可應用於疾病過程中任何時間點處。在某些實施例中，該方法在緩解(亦即無活性疾病)時間段期間應用於患有IBD之個體。在此類實施例中，本發明方法藉由延長緩解時間段(例如延長無活性疾病之時段)或藉由預防、減少或延遲活動性疾病發作來提供益處。在其他實施例中，方法可在活動性疾病時段期間應用於患有IBD之個體。此類方法藉由減少活動性疾病時段之持續時間、減少或減輕IBD之一或多種症狀或治療IBD來提供益處。
已描述用於在臨床實踐中測定治療IBD之功效的量測，且其包括例如以下：症狀控制；瘺閉合術；所需皮質類固醇療法程度；及生活品質改良。健康相關生活品質(HRQL)可使用發炎性腸病調查表(IBDQ)來評定，該調查表在臨床實踐中廣泛用於評定患有IBD之個體的生活品質。(參見Guyatt等人(1989)Gastroenterology 96：804-810。)前述反應準則中任一者之改良具體由本發明之方法提供。
組合療法
在一個實施例中，本文中所揭示之化合物可與一或多種正用於及/或研發用於治療發炎性病症(例如IBD)的額外治療劑組合使用。該一或多種額外治療劑可為α4β7抑制劑、類固醇、MMP-9抗體、S1P1促效劑、TNF生物製劑或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑可為α4β7整合素抑制劑，或抑制α4β7整合素之表現及/或活性的藥劑。抑制劑可為小分子或生物製劑。舉例而言，α4β7整合素抑制劑可為那他珠單抗(natalizumab)或維多珠單抗(vedolizumab)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑可為類固醇，包括(但不限於)皮質類固醇。皮質類固醇可藉由各種途徑投與，包括靜脈內(亦即，甲潑尼龍(methylprednisolone)、氫皮質酮)，經口(亦即，潑尼松(prednisone)、潑尼龍(prednisolone)、布地奈德(budesonide)、地塞米 松(dexamethasone))或局部(亦即，灌腸、栓劑或泡沫製劑)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑可為MMP9抑制劑，或抑制MMP9之表現及/或活性的藥劑。MMP9之代表性蛋白質序列為GenBank寄存編號NP_004985。抑制劑可為小分子或生物製劑。舉例而言，Gu等人，The Journal of Neuroscience,25(27)：6401-6408(2005)揭示特異性MMP9抑制劑，SB-3CT(CAS 292605-14-2)。此外，亦已展現siRNA、反義RNA及抗體抑制MMP9之表現或活性，且其處於本發明之範疇內。在一個實施例中，MMP9抑制劑為單株抗MMP9抗體。在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括MMP9抑制劑及核苷類似物，諸如吉西他濱(gemcitabine)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑可為神經鞘胺醇1-磷酸酯受體(S1P1)抑制劑，或抑制S1P1之表現及/或活性的藥劑。抑制劑可為小分子或生物製劑。舉例而言，S1P1抑制劑可為RPC1063。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑可為TNF抑制劑，或抑制TNF之表現及/或活性的藥劑。抑制劑可為小分子或生物製劑。舉例而言，TNF抑制劑可為戈利木單抗(golimumab)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑正用於及/或研發用於治療潰瘍性結腸炎(UC)及/或克羅恩氏病(CD)。藥劑可為生物製劑或小分子。在一些實施例中，藥劑為S1P1、IL-6、CX3CL1、DHODH、α4、β7、JAK、TNF、CB、IL-12/IL-23、CCL20、TLR9、MAdCAM、CCR9、CXCL10、Smad7、PDE4、MC、VLA-1、GC、GATA-3、嗜酸性粒細胞趨化因子(Eotaxin)、FFA2、LIGHT、FMS、MMP9、CD40、類固醇、5-ASA、Immunomod、STAT3及/或EP4之調節劑(例如促效劑或拮抗劑)。
正用於及/或研發用於治療潰瘍性結腸炎(UC)之藥劑的非限制性實例包括GSK3050002(CCL20調節劑，由GSK生產)、GS-5745 (MMP9調節劑，由Gilead生產)、AVX-470(TNF調節劑，由Avaxia生產)、柏替木單抗(Bertilimumab)(嗜酸性粒細胞趨化因子調節劑，由Immune Pharma生產)、Simponi(TNF調節劑，由Johnson & Johnson and Merck生產)、RX-10001(由Resolvyx生產)、IBD-98(5-ASA調節劑，由Holy Stone生產)、SP-333(GC調節劑，由Synergy生產)、KAG-308(EP4調節劑，由Kaken生產)、SB012(GATA-3調節劑，由Sterna生產)、AJM300(α4調節劑，由Ajinomoto生產)、BL-7040(TLR9調節劑，由BiolineRx生產)、TAK-114(SAT3調節劑，由Takeda生產)、CyCol(由Sigmoid生產)、GWP-42003(CB調節劑，由GW Pharma生產)、ASP3291(MC調節劑，由Drais生產)、GLPG0974(FFA2調節劑，由Galapagos生產)、奧紮尼莫(Ozanimod)(S1P1調節劑，由Receptos生產)、ASP015K(JAK調節劑，由Astellas生產)、阿普司特(Apremilast)(PDE4調節劑，由Celgene生產)、Zoenasa(由Altheus生產)、Kappaproct(TLR9調節劑，由InDex生產)、磷脂醯膽鹼(由Dr Falk/Lipid Tx生產)、托法替尼(Tofacitinib)(JAk調節劑，由Pfizer生產)、Cortment(類固醇調節劑，由Ferring生產)、Uceris(Steroid調節劑，由Salix生產)及5-ASA調節劑，諸如Delzicol(由Actavis生產)、Canasa(由Aptalis生產)、Asacol(由Actavis生產)、Pentasa(由Shire/Ferring生產)、Lialda(由Shire生產)、Mezavant(由Shire生產)、Apriso(由Salix生產)、Colazal(由Salix生產)、Giazo(由Salix生產)及Salofalk(由Dr Falk生產)。正用於及/或研發用於治療克羅恩氏病(CD)之藥劑的非限制性實例包括FFP102(CD40調節劑，由Fast Forward生產)、E6011(CX3CL1調節劑，由Eisai生產)、PF-06480605(由Pfizer生產)、QBECO SSI(Immunomod調節劑，由Qu Biologics生產)、PDA-001(由Celgene生產)、BI 655066(IL-12/IL-23調節劑，由Boehringer生產)、TNFα經化學處理細胞因子(TNFα kinoid)(TNF調節劑，由 Neovacs生產)、AMG 139/MEDI-2070(IL-12/IL-23調節劑，由AstraZeneca生產)、PF-04236921(IL-6調節劑，由Pfizer生產)、Tysabri(β7調節劑，由Biogen Idec在美國銷售)、Cimzia(由UCB在美國銷售)、JNJ-40346527(FMS調節劑，由J&J生產)、SGX-203(類固醇調節劑，由Solgenix生產)、CyCron(由Sigmoid生產)、CCX507(CCR9調節劑，由ChemoCentryx生產)、MT1303(S1P1調節劑，由Mitsubishi生產)、6-MP(由Teva生產)、ABT-494(JAk調節劑，由Abbvie生產)、Tofacitinib(JAk調節劑，由Pfizer生產)、GLPG0634(JAk調節劑，由Galapagos生產)、TRK-170(β7調節劑，由Toray生產)、Mongersen(Smad7調節劑，由Celgene生產)、RHB-104(由Redhill生產)、Rifaxmin EIR(由Salix生產)、Budenofalk(由Dr Falk生產)及Entocort(由AstraZeneca生產)。
正用於及/或研發用於治療潰瘍性結腸炎(UC)及克羅恩氏病(CD)之藥劑的非限制性實例包括PF-06410293(由Pfizer生產)、SAN-300(VLA-1調節劑，由Salix生產)、SAR252067(LIGHT調節劑，由Sanofi生產)、PF-00547659(MAdCAM調節劑，由Pfizer生產)、艾德魯單抗(Eldelumab)(Smad7調節劑，由BMS生產)、AMG 181/MEDI-7183(β7調節劑，由Amgen/AstraZeneca生產)、艾托珠單抗(Etrolizumab)(β7調節劑，由Roche生產)、優特克單抗(Ustekinumab)(IL-12/IL-23調節劑，由J&J生產)、雷米卡德(Remicade)(TNF調節劑，由J&J and Merck生產)、Entyvio(β7調節劑，由Takeda生產)、Humira(TNF調節劑，由Abbvie生產)、英利昔單抗(Infliximab)(由Celtrion生產)、PF-06651600(由Pfizer生產)、GSK2982772(由GSK生產)、GLPG1205(FFA2調節劑，由Galapagos生產)、AG014(由Intrexon生產)及Vidofludimus(DHODH調節劑，由4SC生產)
在一些實施例中，一或多種額外治療劑可為JAK抑制劑，尤其 JAK-1選擇性抑制劑。抑制劑可為小分子或生物製劑。舉例而言，JAK抑制劑可為菲戈替尼(Filgotinib)、GLPG0634(JAK調節劑，由Galápagos生產)。
套組
本文亦提供套組，其包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物，及適合之包裝。在一個實施例中，套組進一步包括使用說明書。在一個態樣中，套組包括式I化合物(或本文中所描述之任何其他式的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物，及在治療本文中所描述之適應症(包括疾病或病狀)中使用該等化合物的標籤及/或使用說明書。
本文亦提供製品，其包括處於適合之容器中的本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物。該容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預裝載注射器及靜脈內袋。
醫藥組合物及投藥模式
本文中所提供之化合物化合物通常以醫藥組合物形式投與。因此，本文亦提供醫藥組合物，其含有本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物中之一或多者及一或多種選自載劑、佐劑及賦形劑的醫藥學上可接受之媒劑。適合之醫藥學上可接受之媒劑可包括例如惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、穿透增強劑、增溶劑及佐劑。此類組合物以醫藥技術中熟知之方式製備。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker及C.T.Rhodes編)。
醫藥組合物可以單一劑量或多劑量形式投與。醫藥組合物可藉由各種方法投與，包括例如經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑。在某些實施例中，醫藥組合物可藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部或以吸入劑形式投與。
一種投藥模式為非經腸，例如藉由注射。本文中所描述之醫藥組合物可併入以用於藉由注射投與的形式包括例如水性或油性懸浮液，或與芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油之乳液，以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑。
經口投藥可為用於投與本文中所描述之化合物化合物的另一個途徑。舉例而言，可經由膠囊或包覆腸溶包衣錠劑投與。在製造包括至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的醫藥組合物中，活性成分通常由賦形劑稀釋及/或密封於可呈膠囊、藥囊、紙張或其他容器形式之此類載劑內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體材料形式，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。
適合賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。
可藉由採用此項技術中已知之程序來調配包括至少一種本文中 所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的醫藥組合物以便在向個體投與之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。用於經口投藥之控制釋放藥物遞送系統包括含有經聚合物塗佈之儲集囊或藥物-聚合物基質調配物的滲透泵系統及溶解系統。控制釋放系統之實例在美國專利第3,845,770號、第4,326,525號、第4,902,514號及第5,616,345號中給出。另一種用於本文中所揭示之方法中的調配物採用經皮遞送裝置(「貼片」)。此類經皮貼片可用於提供本文中所描述之化合物以控制量連續或非連續輸注。用於遞送藥劑之經皮貼片的構造及用法為此項技術中所熟知。參見例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。此類貼片可經構造以連續、脈衝式或按需求遞送醫藥劑。
對於製備固體組合物(諸如錠劑)，可將主活性成分與醫藥賦形劑混合以形成固體預調配組合物，該組合物含有本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的均勻混合物。當提及此等預調配組合物為均勻組合物時，活性成分可均勻分散在整個組合物中，以使得該組合物可容易地再分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
本文中所描述之化合物的錠劑或丸劑可經包衣包覆或以其他方式混配以得到提供長作用時間或保護免受胃之酸性條件影響之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包括內部劑量及外部劑量組分，後者呈前者上之包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用以防止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或釋放延遲。各種材料可用於此類腸溶層或腸溶包衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
用於吸入或吹入之組合物可包括於醫藥學上可接受之水性或有 機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及粉末。液體或固體組合物可含有如本文中所描述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，為局部或全身性作用，藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與組合物。在其他實施例中，於醫藥學上可接受之溶劑中之組合物可藉由使用惰性氣體進行霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或霧化裝置可連接至面罩托或間歇性正壓呼吸機。可以恰當方式自遞送該調配物之裝置較佳地經口或經鼻投與溶液、懸浮或粉末組合物。
給藥
本申請案之化合物用於任何特定個體的具體劑量水準將視多種因素而定，包括所採用具體化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投藥時間、投藥途徑及排泄速率、藥物組合及進行治療之個體中特定疾病之嚴重性。舉例而言，劑量可表示為每公斤個體體重的本文中所描述之化合物之毫克數(mg/kg)。介於約0.1與150mg/kg之間的劑量可為恰當的。在一些實施例中，介於約0.1與100mg/kg之間可為恰當的。在其他實施例中，介於0.5與60mg/kg之間的劑量可為恰當的。當在大小廣泛不同之個體之間調整劑量時，諸如當在兒童及成人兩者中使用藥物時或當將諸如犬之非人類個體中之有效劑量轉換成適合於人類個體之劑量時所發生的，根據個體之體重標準化為特別適用的。
日劑量亦可描述為每劑量或每天投與的本文中所描述之化合物之總量。式I化合物之日劑量可在約1mg與4,000mg之間，在每天約2,000至4,000mg之間，在每天約1至2,000mg之間，在每天約1至1,000mg之間，在每天約10至500mg之間，在每天約20至500mg之間，在每天約50至300mg之間，在每天約75至200mg之間或在每天約15至150mg之間。
當經口投與時，人類個體之每日總劑量可在1mg與1,000mg之 間，在每天約1,000-2,000mg之間，在每天約10-500mg之間，在每天約50-300mg之間，在每天約75-200mg之間或在每天約100-150mg之間。
本申請案之化合物或其組合物可使用上文所描述的任何適合之模式每天投與一次、兩次、三次或四次。另外，用化合物投與或治療可持續多天；舉例而言，對一個治療週期，共同治療將持續至少7天、14天或28天。治療週期在癌症化學療法中為熟知的，且常常與介於週期之間的約1至28天、通常約7天或約14天之休息期交替。在其他實施例中，治療週期亦可為連續的。
在一個特定實施例中，該方法包含向個體投與約1至800mg本文中所描述之化合物的初始日劑量，及遞增地增加劑量直至達成臨床功效為止。可使用約5、10、25、50或100mg之增量來增加劑量。劑量可每天、每隔一天、每週兩次或每週一次地增加。
式I化合物之合成
化合物可使用本文中所揭示之方法及鑒於本文中之揭示內容及此項技術中熟知之方法將顯而易見的其常規修改來製備。除本文中之教示內容之外，亦可使用習知且熟知之合成方法。本文中所描述之典型化合物的合成可如以下實例中所描述來實現。若可獲得，則試劑可在商業上購買，例如購自Sigma Aldrich或其他化學供應商。
通用合成
本文中所描述之化合物的典型實施例可使用下文所描述之一般反應流程來合成。鑒於本文中之描述將顯而易見的，可藉由用具有類似結構之其他物質取代起始物質來改變通用流程，從而產生對應不同的產物。隨後為合成描述，用於提供可如何改變起始物質來提供對應產物之數個實例。鑒於已限定取代基之所要產物，必需起始物質一般可藉由檢查來確定。起始物質通常自商業來源獲得或使用公開方法合 成。為合成作為本發明中所描述之實施例的化合物，待合成之化合物的結構之檢查將提供各取代基之身分。鑒於本文中之實例，最終產物之鑑別一般將使得必需起始物質之身分藉由簡單檢查方法而變得顯而易見。一般而言，本文中所描述之化合物在室溫及室壓下通常為穩定且可分離的。
合成反應參數
本發明之化合物可使用例如以下通用方法及程序來由可容易獲得之起始物質製備。應瞭解，當給定典型或較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比率、溶劑、壓力等)時，除非另外陳述，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
另外，如熟習此項技術者將顯而易見的，可能必需習知保護基來防止某些官能基經歷非所要反應。適用於各種官能基之保護基以及適用於保護特定官能基及使特定官能基脫保護之條件在此項技術中已為熟知的。舉例而言，諸多保護基描述於T.W.Greene及G.M.Wuts(1999)Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley,New York及其所引用之參考文獻中。
此外，本發明之化合物可含有一或多個對掌性中心。因此，必要時，此類化合物可製備或分離為純立體異構體，亦即製備或分離為個別對映異構體或非對映異構體，或製備或分離為立體異構體增濃混合物。除非另外指示，否則所有此類立體異構體(及增濃混合物)均包括於本發明之範疇內。純立體異構體(或增濃混合物)可使用例如此項技術中熟知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑來製備。或者，此類化合物之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析、對掌性解析劑及其類似物來分離。
以下反應之起始物質為一般已知之化合物或可藉由已知程序或其明顯修改來製備。舉例而言，許多起始物質可購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)。其他起始物質可藉由描述於標準參考文本中之程序或其明顯修改來製備，該等標準參考文本諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley and Sons,1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(埃塞維爾科學 出版社(Elsevier Science Publishers),1989)organic Reactions，第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)、March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons，第5版，2001)，及Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。
術語「溶劑」一般係指在與其結合描述之反應條件下惰性的溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、乙醚、甲醇及其類似物)。除非相反地說明，否則反應中所用之溶劑為惰性有機溶劑，且反應可在惰性氣體(較佳地，氬氣或氮氣)下進行。
術語「足量(q.s.)」意謂添加足以達成所陳述之功能(例如使溶液達到所要體積(亦即100%))之量。
式I化合物可藉由以下來製備：首先提供經取代之喹啉核心，及視情況視需要進一步修飾該核心以提供本文中所揭示之取代基。流程1展示製備喹啉核心以提供式1-e化合物，其中m、R5及R15如本文中所定義，或為可使用標準反應條件向其轉化之官能基。
流程1
Figure 105121276-A0202-12-0097-569
在流程1中，使經適合取代之1-a及1-b於適合之溶劑(例如DMF等)中，在催化劑(例如Cs2CO3等)存在下在高溫(例如約40℃-50℃)下縮合以提供1-c。隨後在熱環化條件(亦即約250℃)下或在微波條件下將化合物1-c轉化成1-d。在高溫(例如約110℃-120℃)下，在鹼(例如吡啶、二甲基苯胺、二乙基苯胺等)或催化劑(例如DMF、DEF等)存在下且在適合之溶劑(例如氯苯、CH3CN等)中或無溶劑條件(亦即純淨的)下使用適合之氯化劑(例如POCl3、SOCl2等)達成1-d之氯化以提供1-e。
流程2展示式化合物2-c及2-d之合成，其中m、R1、R2、R5及R15如本文中所定義。
流程2
Figure 105121276-A0202-12-0098-570
在流程2中，使1-e與適合之胺在標準親核芳族取代條件下，在鹼(例如NEt3等)存在下且在高溫(例如150℃)下反應以獲得2-a。藉由使2-a與適合之氰化劑(例如CuCN、Zn(CN)2等)在催化劑(例如鈀、鎳、銅等)存在下反應來提供其中R5及/或R15為氰基之式I化合物。隨後經由分別使化合物2-a或2-b之硝基還原(使用例如Fe、SnCl2等)來提供化合物2-c及2-d。
流程3展示化合物3-d及3-e之合成，其中R4如本文中所定義。
Figure 105121276-A0202-12-0098-571
在流程3中，藉由以下來提供氘化3-c：用含氘化物之還原劑(例如NaBD4)使經適合取代之醛3-a，繼而在標準氧化條件(例如MnO2、Fe2O3、NiO、CuO、ZnO、ZrO2、La2O3、Sm2O3、Eu2O3、Yb2O3等) 下將3-b氧化為對應的醛3-c。在兩個步驟中藉由以下來獲得化合物3-d：使3-c與乙炔基格林納反應，繼而用乙酸酐在鹼(例如吡啶、TEA等)存在下使所得醇醯化。在類似之兩步製程中藉由以下來獲得化合物3-e：使經適合取代之醛3-a與乙炔基格林納反應，繼而用乙酸酐使所得醇醯化。
流程4展示受適合保護之式4-b疊氮化合物的合成，其中Lg為離去基且Z3如本文中所定義。
Figure 105121276-A0202-12-0099-573
在流程4中，用重氮基轉移劑(例如咪唑-1-磺醯基疊氮化物鹽酸鹽)處理經適合取代之胺4-a，得到對應的4-b。或者，可在兩個步驟中藉由以下自醇4-c獲得之4-b：將羥基部分轉化成適合之離去基(Lg)(例如TsO-、MsO-、NsO-、TfO-等)，繼而用疊氮化物進行親核置換。
流程5展示式5-c中間化合物之合成，其中R50為烷基且Z3如本文中所定義。
Figure 105121276-A0202-12-0099-572
在流程5中，藉由使用標準1,3-偶極環加成條件使4-b與5-a反應來獲得經適合取代之三唑5-b。在標準羰基脫保護條件(例如水性酸)下將縮醛5-b轉化成對應的醛5-c。
流程6展示例示性式I化合物之通用合成，其中Z3、m、R1、R2、R4、R5及R15如本文中所定義。
Figure 105121276-A0202-12-0100-574
在流程6中，可經由以下來提供式6-c化合物：用3-d(或3-e)使胺2-d N-烷基化，繼而在標準1,3-偶極環加成條件下與疊氮化物4-b環化。分離式6-a之異構體以得到式6-b化合物可使用標準對掌性分離/解析技術(例如對掌性層析，結晶等)來進行。或者，式6-b化合物可經由使用對掌性金屬錯合物(例如[Cu(CH3CN)4]PF6、CuOTf．苯、Cu(OAc)2或Cu(I)I等，與對掌性配位體一起)用3-d(或3-e)對2-d進行對映選擇性N-烷基化來提供。適合之反應條件及例示性對掌性配位體/錯合物可見於文獻中(參見例如Detz等人Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,3777- 3780)。使化合物6-c與疊氮化物4-b在標準1,3-偶極環加成條件下接觸提供化合物6-b。6-c可或可不在添加化合物4-b之前經分離。
流程7展示式I化合物經由亞胺形成及後續親核加成之替代性合成，其中Z3、m、R1、R2、R3、R4、R5及R15如本文中所定義。
Figure 105121276-A0202-12-0101-575
在流程7中，使胺2-d與醛7-a在標準亞胺形成條件下反應以得到對應的亞胺7-b。隨後使化合物7-b與格林納試劑7-c反應以提供式I。或者，可使2-d與醛7-d反應以得到亞胺7-e，隨後使其與乙炔基格林納反應以提供化合物7-f。隨後如流程6中所示，可在標準1,3-偶極環加成條件下用4-b將化合物7-f轉化成化合物7-g。此外，解析式I或化合物7-g之異構體可使用標準對掌性分離/解析條件(例如對掌性層析、結晶等)來進行。
流程8展示式I化合物之另一個替代性通用合成，其中m、R1、R2、R3、R4、R5及R15如本文中所定義。
流程8
Figure 105121276-A0202-12-0102-576
在流程8中，使胺2-d與經恰當取代之8-a在親核取代條件下在鹼存在下反應以提供式I化合物，其中Lg為適合之離去基，諸如鹵離子(例如氟、氯、溴、碘)或活化醇(例如AcO-、TsO-、TfO-、MsO-等)。或者，使胺2-d與酮8-b反應以提供8-c，隨後使其還原以提供式I化合物。解析式I異構體可使用標準對掌性分離/解析條件(例如對掌性層析、結晶等)來進行。
實例
包括以下實例以展現本發明之具體實施例。熟習此項技術者應瞭解，以下實例中所揭示之技術代表在實踐本發明中良好運行之技術，且因此可視為構成其實踐之具體模式。然而，根據本發明，熟習此項技術者應瞭解，在不背離本發明之精神及範疇的情況下可對所揭示之特定實施例作出許多改變且仍獲得相同或相似結果。
中間物製備
氰基喹啉核心之實例合成：
Figure 105121276-A0202-12-0103-577
將2-氯-4-硝基苯胺(1當量)、(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.3當量)及Cs2CO3(1.3當量)於DMF中之混合物在45℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫之後，將混合物傾入水中。過濾所形成之固體，且用水洗滌，且乾燥，得到呈固體狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(DMSO-d 6,300MHz)：δ 11.28(d,J=12.9Hz,1H),8.84(d,J=12.9Hz,1H),8.42(d,J=2.4Hz,1H),8.26-8.22(m,1H),8.02(d,J=9.3Hz,1H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
合成8-氯-6-硝基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲腈
Figure 105121276-A0202-12-0103-578
在氮氣下，在加熱套中用沙浴將(Z)-3-((2-氯-4-硝基苯基)胺基)-2-氰基丙烯酸乙酯於二苯醚中之懸浮液加熱至回流，持續24小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物傾入己烷中，且攪拌2小時。過濾混合物，且用己烷洗滌濾餅兩次，得到呈棕色固體狀之標題化合物。
1H NMR(DMSO-d 6,300MHz)：δ 12.86(br s,1H),8.73-8.71(m,3H)。
合成4,8-二氯-6-硝基喹啉-3-甲腈
Figure 105121276-A0202-12-0103-579
將8-氯-6-硝基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲腈及五滴DMF於POCl3中之懸浮液在115℃下加熱隔夜。使棕色透明溶液冷卻至室溫，且移除過量POCl3。將殘餘物溶解於DCM中，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。過濾溶液且濃縮，得到粗產物。用己烷及EtOAc濕磨殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物。
1H NMR(DMSO-d 6,300MHz)：δ 9.50(s,1H),8.98(d,J=2.4Hz,1H),8.89(d,J=2.4Hz,1H)。
乙酸炔酯之實例合成
Figure 105121276-A0202-12-0104-581
3-(1-乙醯氧基丙-2-炔-1-基)苯甲酸甲酯：將3-甲醯基苯甲酸甲酯(1.00g，6.09mmol)溶解於THF(30mL)中，且使其達到0℃。緩慢添加溴化乙炔基鎂(於THF中之0.5M溶液，12.8mL，6.40mmol)，且使所得溶液攪拌30分鐘。隨後添加乙酸酐(1.15mL，12.2mmol)，移除冷浴，且歷經2小時使反應混合物升溫至室溫。藉由添加飽和NH4Cl水溶液(10mL)來使反應內容物淬滅，將其傾入水(10mL)中，且用EtOAc(3×30mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌經合併之有機相，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由急驟層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗殘餘物，得到所要產物。
所選醛之合成：
Figure 105121276-A0202-12-0104-580
4-氯苯甲醛-α-d：在室溫下將4-氯苯甲醛(250mg，1.78mmol)溶 解於MeOH(8mL)中。隨後一次性添加NaBD4(89mg，2.13mmol)，且攪拌反應混合物20分鐘。小心地用水(5mL)使反應混合物淬滅，且用EtOAc(3×15mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，且濃縮，得到粗物質醇，其不經進一步純化即繼續使用。將粗物質醇再溶解於DCM(10mL)中，且在室溫下添加氧化錳(IV)(1.54g，17.8mmol)。在2小時之後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，用DCM及EtOAc沖洗。隨後濃縮濾液，得到氘併入為大約95%之所要產物。乙酸炔酯之合成如上文所概述。
3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)苯甲醛
Figure 105121276-A0202-12-0105-582
(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)苯基)甲醇：在室溫下將1,3-伸苯基二甲醇(3.00g，21.7mmol)及咪唑(2.22g，32.6mmol)溶解於DMF(40mL)中。隨後添加第三丁基二甲基氯矽烷(3.27g，21.7mmol)且攪拌反應物隔夜。在減壓下移除DMF，將粗物質分配於水(30mL)與EtOAc(50mL)之間。再一次用EtOAc(50mL)萃取水相。隨後合併有機層，用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4乾燥，且濃縮。對殘餘物進行急驟層析(溶離劑：乙酸乙酯/己烷)，得到(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)苯基)甲醇。
3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)苯甲醛：在室溫下將(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)苯基)甲醇(2.57g，10.2mmol)溶解於DCM(50mL)中。隨後添加氧化錳(IV)(2.66g，30.6mmol)，且攪拌反應物2小時。隨後添加額外氧化錳(IV)(2.66g，30.6mmol)，且攪拌反應物隔夜。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且隨後濃縮濾 液，得到3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)苯甲醛，其不經進一步純化即使用。
Figure 105121276-A0202-12-0106-584
3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲醛. 如Z.S.Han等人Org.Lett. 2014,16,4142-4145中所描述來製備。
N-(3-甲醯基苯基)-N-甲基乙醯胺
Figure 105121276-A0202-12-0106-583
N-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)苯基)乙醯胺：在室溫下將N-(3-(羥甲基)苯基)乙醯胺(250mg，1.51mmol)及咪唑(155mg，2.27mmol)溶解於DMF(6mL)中。隨後添加第三丁基二甲基氯矽烷(240mg，1.59mmol)，且攪拌反應物隔夜。在減壓下移除DMF，將粗物質分配於水(10mL)與EtOAc(30mL)之間。再一次用EtOAc(20mL)萃取水相。隨後合併有機層，用鹽水(10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，且濃縮。對殘餘物進行急驟層析(溶離劑：乙酸乙酯/己烷)，得到(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)苯基)甲醇。
N-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)苯基)-N-甲基乙醯胺：將N-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)苯基)乙醯胺(353mg，1.26mmol)溶解於THF(10mL)中，且使其達到0℃。添加NaH(於礦物油中之60%分散液，152mg，3.79mmol)，且使反應混合物攪拌20分鐘，其後添加碘甲烷(0.39mL，6.3mmol)。歷經1小時使反應混合物升溫至室溫，其後用水(5mL)使其淬滅，且用EtOAc(3×15 mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌經合併之有機相，經MgSO4乾燥，且濃縮，得到粗產物，其不經進一步純化即繼續使用。
N-(3-(羥甲基)苯基)-N-甲基乙醯胺：將N-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)苯基)-N-甲基乙醯胺(370mg，1.26mmol)溶解於THF(8mL)中，且在室溫下用氟化四丁基銨(於THF中之1.0M溶液，2.52mL，2.52mmol)處理30分鐘。藉由添加飽和NH4Cl水溶液(5mL)來使反應內容物淬滅，將其傾入水(5mL)中，且用EtOAc(3×15mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機相，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由急驟層析(溶離劑：MeOH/乙酸乙酯/己烷)來純化粗殘餘物，得到所要產物。
N-(3-甲醯基苯基)-N-甲基乙醯胺：將N-(3-(羥甲基)苯基)-N-甲基乙醯胺(159mg，0.89mmol)溶解於DCM(8mL)中，且添加氧化錳(IV)(1.54g，17.7mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物。在2小時之後，經由矽藻土過濾反應混合物，且濃縮濾液，得到所要醛產物，其不經進一步純化即使用。
Figure 105121276-A0202-12-0107-585
N-(3-甲醯基苯基)-N-甲基甲磺醯胺：在室溫下將N-(3-甲醯基苯基)甲磺醯胺(465mg，2.33mmol)溶解於丙酮(10mL)中。隨後添加粉末狀K2CO3(968mg，7.00mmol)及碘甲烷(0.29mL，4.67mmol)，且使反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物傾入水(5mL)中，且用EtOAc(3×15mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌經合併之有機相，經MgSO4乾燥，且濃縮，得到粗產物，其不經進一步純化即繼續使用。
3-(2-側氧基氮雜環丁-1-基)苯甲醛
Figure 105121276-A0202-12-0108-586
1-(3-(羥甲基)苯基)氮雜環丁-2-酮：向用氬氣吹掃之小瓶中添加CuI(19mg，0.10mmol)及K3PO4(849mg，4.00mmol)。隨後添加N,N'-二甲基乙二胺(0.022mL，0.2mmol)、3-(碘苯基)甲醇(468mg，2.00mmol)及2-氮雜環丁酮(171mg，2.4mmol)，繼而添加甲苯(2mL)。將反應混合物加熱至80℃，持續90分鐘，其後使其冷卻至室溫，在用EtOAc及MeOH沖洗的情況下穿過短二氧化矽塞，且濃縮。隨後藉由急驟層析(溶離劑：MeOH/DCM)來純化粗殘餘物，得到所要產物。
3-(2-側氧基氮雜環丁-1-基)苯甲醛：將1-(3-(羥甲基)苯基)氮雜環丁-2-酮(350mg，1.98mmol)溶解於DCM(8mL)中，且添加氧化錳(IV)(2.61g，30.0mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物。在2小時之後，經由矽藻土過濾反應混合物，且濃縮濾液，得到所要醛產物，其不經進一步純化即使用。
3-(噁唑-2-基)苯甲醛
Figure 105121276-A0202-12-0108-587
(3-(噁唑-2-基)苯基)甲醇：將3-(碘苯基)甲醇(0.13mL，1.04mmol)、2-(三-正丁基錫烷基)噁唑)(1.27mL，4.15mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(240mg，0.21mmol)及氯化鋰(88mg，2.08mmol)全部在DMF(5mL)中組合，且用氬氣吹掃。隨後將反應混合物在90℃下加 熱隔夜，其後在用MeOH及MeCN沖洗的情況下使其穿過二氧化矽-硫醇塞，且濃縮。藉由急驟層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗殘餘物，得到所要產物。
3-(噁唑-2-基)苯甲醛：將(3-(噁唑-2-基)苯基)甲醇(174mg，0.99mmol)溶解於DCM(8mL)中，且添加氧化錳(IV)(1.30g，14.9mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物。在2小時之後，經由矽藻土過濾反應混合物，且濃縮濾液，得到所要醛產物，其不經進一步純化即使用。
Figure 105121276-A0202-12-0109-589
2-甲基-3-(吡啶-4-基)苯甲醛：在DMF(2.0mL)中組合3-溴-2-甲基苯甲醇(200mg，1.0mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(115mg，0.10mmol)及4-三丁基錫吡啶(439mg，1.2mmol)，且用氬氣吹掃。在微波反應器中將反應混合物加熱至200℃，持續45分鐘。過濾固體，且用二氯甲烷(10mL)稀釋所得濾液。隨後在環境氛圍下一次性添加氧化錳(IV)(2.2g，25mmol)，且在25℃下攪拌1小時，此時添加額外部分之氧化錳(IV)(2.2g，25mmol)。在額外攪拌1小時之後，經由過濾通過矽藻土墊來移除氧化錳(IV)。濃縮濾液，隨後經由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化，得到產物醛。
註釋：此方案成功地用於其他雜芳基錫烷偶合搭配物。
所選胺之合成：
Figure 105121276-A0202-12-0109-588
(2,2-二甲基丙基-1,1-d2)胺鹽酸鹽：在室溫下將LiAlD4(252mg， 6.02mmol)懸浮於Et2O(10mL)中。隨後以Et2O(6mL)中之溶液的形式緩慢添加三甲基乙腈(0.67mL，6.02mmol)，從而將溫度保持在低於回流。在30分鐘之後，藉由小心緩慢添加水來使反應混合物淬滅，直至氣體逸出停止為止。隨後添加飽和羅謝爾鹽(Rochelle's salt)水溶液(50mL)，且將所得溶液劇烈攪拌2小時。隨後分離各相，且用Et2O(3×30mL)萃取水相。用鹽水(15mL)洗滌經合併之有機相，經MgSO4乾燥，且過濾。向於乙醚中之產物溶液中添加HCl(於乙醚中之1.0M溶液，15mL，15mmol)，其後藉由過濾來收集新形成之鹽酸鹽。
(R)-1-苯基丙-1-胺-d7
Figure 105121276-A0202-12-0110-590
埃爾曼輔助縮合(Ellman auxiliary condensation)：將(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(862mg，7.12mmol)溶解於DCM(15mL)中。隨後添加PPTS(81mg，0.32mmol)、MgSO4(3.89g，32.3mmol)及苯甲醛-d，且使所得混合物在室溫下攪拌4小時。在用DCM沖洗的情況下經由矽藻土過濾反應混合物，濃縮，且藉由急驟層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化，得到所要產物。
格林納形成及向亞磺醯亞胺中添加：向鎂屑(426mg，17.5mmol)於無水THF(7mL)中之懸浮液中添加呈無水THF(2mL)中之溶液形式的乙基溴-d5(1.00g，8.77mmol)，且在室溫下攪拌2小時。熱產生及褪色指示格林納試劑成功形成，得到EtMgBr-d5於THF中之大約1.0M溶液。在-78℃下向亞磺醯亞胺(752mg，3.58mmol)於DCM(10mL)中之溶液中逐滴添加EtMgBr-d5(於THF中之1.0M溶液，7.2 mL，7.2mmol)。在於-78℃下攪拌3小時之後，使反應混合物升溫至室溫，持續隔夜。藉由添加飽和NH4Cl水溶液(5mL)來使反應內容物淬滅，將其傾入水(5mL)中，且用EtOAc(3×30mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌經合併之有機相，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由急驟層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗殘餘物，得到所要產物。
輔助移除：在室溫下將起始物質(451mg，1.84mmol)溶解於MeOH(0.9mL)中。添加HCl(於二噁烷中之4.0M溶液，0.92mL，3.69mmol)，且攪拌溶液30分鐘。用Et2O(20mL)稀釋反應混合物，且藉由過濾來收集所得沈澱，得到呈鹽酸鹽形式之所要產物。
(1R,2R)-2-((S)-胺基(苯基)甲基)環丙烷甲腈
Figure 105121276-A0202-12-0111-591
2-苯甲醯基環丙烷甲腈：在室溫下將苯甲醯甲基氯(10.0g，64.7mmol)及DABCO(7.26g，64.7mmol)溶解於THF(200mL)及DMSO(50mL)中，且攪拌30分鐘。隨後添加Na2CO3(10.3g，97.0mmol)及丙烯腈(8.48mL，129.4mmol)，將所得混合物加熱至90℃，持續隔夜。藉由添加飽和NH4Cl水溶液(40mL)來使反應內容物淬滅，將其傾入水(20mL)中，且用EtOAc(3×150mL)萃取。用鹽水(40mL)洗滌經合併之有機相，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由急驟層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗殘餘物，得到分開的反-2-苯甲醯基環丙烷甲腈及順-2-苯甲醯基環丙烷甲腈及呈外消旋混合物形式之兩者。
(R)-N-(((1S,2S)-2-氰基環丙基)(苯基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(R)-N-(((1R,2R)-2-氰基環丙基)(苯基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：組合外消旋反-2-苯甲醯基環丙烷甲腈(1.00g，5.84mmol)、 (R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(2.12g，17.5mmol)及乙醇鈦(IV)(7.35mL，35.1mmol)，且將其加熱至85℃，持續3小時。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(100mL)稀釋，繼而用水(5mL)稀釋，且使其攪拌30分鐘。經由過濾移除白色沈澱，且用鹽水洗滌濾液，且濃縮。藉由急驟層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗殘餘物，得到呈純對映異構體形式之(R)-N-(((1R,2R)-2-氰基環丙基)(苯基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(R)-N-(((1S,2S)-2-氰基環丙基)(苯基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
(R)-N-((S)-((1R,2R)-2-氰基環丙基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：將(R)-N-(((1R,2R)-2-氰基環丙基)(苯基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(250mg，0.91mmol)溶解於THF中，且使其達到-78℃。一次性添加NaBH4(70.0mg，1.85mmol)，且使反應混合物緩慢升溫至室溫。在達到室溫後，用水(2mL)使反應內容物淬滅，且用EtOAc(3×8mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌經合併之有機相，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由急驟層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗殘餘物，得到呈純對映異構體形式之(R)-N-((R)-((1R,2R)-2-氰基環丙基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(R)-N-((S)-((1R,2R)-2-氰基環丙基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
(1R,2R)-2-((S)-胺基(苯基)甲基)環丙烷甲腈：在室溫下將(R)-N-((S)-((1R,2R)-2-氰基環丙基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(143mg，0.52mmol)溶解於MeOH(0.5mL)中。添加HCl(於二噁烷中之4.0M溶液，0.26mL，1.04mmol)，且攪拌溶液30分鐘。用Et2O(20mL)稀釋反應混合物，且藉由過濾來收集所得沈澱，得到呈鹽酸鹽形式之所要產物。
3-氯-2-環丙氧基苯胺
Figure 105121276-A0202-12-0113-593
1-氯-2-環丙氧基-3-硝基苯：向NaH(於礦物油中之60%分散液，319mg，7.98mmol)於THF(10mL)中之溶液中緩慢添加環丙醇(0.35mL，5.58mmol)。在攪拌15分鐘之後，添加1-氯-2-氟-3-硝基苯(700mg，3.99mmol)，且使所得溶液加熱至75℃，持續1小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水(5mL)使其淬滅，且用EtOAc(3×15mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌經合併之有機相，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由急驟層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗殘餘物，得到所要產物。
3-氯-2-環丙氧基苯胺：在室溫下將1-氯-2-環丙氧基-3-硝基苯(420mg，1.97mmol)溶解於EtOH(8mL)中隨後添加鐵(549mg，9.83mmol)、CaCl2(327mg，2.95mmol)及水(1mL)，且將所得混合物加熱至75℃，持續3小時。藉由在用MeOH及EtOAc沖洗的情況下過濾來移除固體，濃縮濾液，且隨後再溶解於EtOAc(100mL)中。用飽和NaHCO3(2×20mL)水溶液、鹽水(20mL)洗滌有機相，經MgSO4乾燥，且濃縮，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
重氮基轉移反應及疊氮化物產生
Figure 105121276-A0202-12-0113-592
向1H-咪唑-1-磺醯基疊氮化物鹽酸鹽(118.5mg，0.56mmol)、碳酸鉀(125mg，0.90mmol)及五水合硫酸銅(II)(11.2mg，0.045mmol)於甲醇(1.0mL)中之懸浮液中添加甘胺醯胺鹽酸鹽(50mg，0.45mmol)。將藍色混合物在室溫下攪拌16小時，且不經鍵擊化學(Click chemistry)(程序4)中之處理即使用。參考文獻：E.D.Goddard等人，Org.Lett.,2007，第3797頁。
哌啶-三唑醛
Figure 105121276-A0202-12-0114-738
4-(甲苯磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(2)：將4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯(1)(17.2g，73.1mmol)及對甲苯磺醯氯(15.3g，80.4mmol)溶解於吡啶(50mL)中，且在室溫下攪拌。在23小時之後，在減壓下移除吡啶，且將殘餘物溶解於EtOAc(300mL)中。用水(2×150mL)及飽和氯化銨(100mL)洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下移除溶劑。對殘餘物進行急驟層析(溶離劑：乙酸乙酯/己烷)。合併含有產物之溶離份，且在減壓下移除溶劑，得到4-(甲苯磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(2)。
4-疊氮基哌啶-1-甲酸苯甲酯(3)：向4-(甲苯磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(2)(12.4g，31.8mmol)於二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(2.48g，38.2mmol)。將混合物在90℃下加熱30分鐘。使混合物冷卻，且用乙酸乙酯(250mL)稀釋，且用水(2×15mL)、5%氯化鋰水溶液(10mL)及鹽水(10mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有 機相，且濃縮(不至乾燥)，得到所要物質。假設產率為100%，且所有物質用於下一步驟中。
4-(4-(二乙氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(4)：向4-疊氮基哌啶-1-甲酸苯甲酯(3)(8.2g，31.5mmol)、3,3-二乙氧基丙-1-炔(4.44g，34.6mmol)及飽和硫酸銅(II)(8mL)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中添加銅粉末(2.0g，31.5mmol)。在17小時之後，經由矽藻土墊過濾混合物。在減壓下移除溶劑，且使殘餘物溶於乙酸乙酯(200mL)中。用鹽水(3×100mL)洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。對殘餘物進行矽膠急驟層析(溶離劑：乙酸乙酯/己烷)。合併含有產物之溶離份，且在減壓下移除溶劑，得到4-(4-(二乙氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(4)。
4-(4-甲醯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(5)：向4-(4-(二乙氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(4)(429mg，1.1mmol)於四氫呋喃(4mL)及水(2mL)中之溶液中添加鹽酸水溶液(1M，2.2mL，2.2mmol)。在減壓下移除有機溶劑。用乙腈(2mL)稀釋水性混合物，且對其進行凍乾。假設產率為100%。
化合物實例 實例1程序1
Figure 105121276-A0202-12-0115-595
8-氯-4-(新戊基胺基)-6-硝基喹啉-3-甲腈：在微波條件下將含4,8-二氯-6-硝基喹啉-3-甲腈(615mg，2.29mmol)、新戊胺(220mg，0.25mmol)及三乙胺(278mg，2.75mmol)之異丙醇(4mL)在150℃下加熱45分鐘。使反應物冷卻至室溫。添加水，且經由過濾收集所得沈澱。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
ES/MS(M+H+)319.1。
此轉化之替代性反應條件：將含4,8-二氯-6-硝基喹啉-3-甲腈(3000mg，11.2mmol)、新戊胺(1073mg，12.3mmol)及三乙胺(1246mg，12.3mmol)之異丙醇(60mL)在80℃下加熱4小時。使反應物冷卻至室溫。移除溶劑，且經由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗反應產物，從而得到產物。
ES/MS(M+H+)319.1。
6-胺基-8-氯-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈：將8-氯-4-(新戊基胺基)-6-硝基喹啉-3-甲腈(699mg，2.2mmol)、氯化鈣(483.6mg，3.28mmol)、鐵粉(612.3mg，10.96mmol)在乙醇(22mL)/水(2.2mL)中在60℃下加熱1小時。使反應物冷卻至室溫，且經由過濾移除固體。用EtOAc洗滌固體，且用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。過濾及蒸發所有揮發物得到產物。
ES/MS 289.1(M+H+)。
使用氯化錫之替代性還原條件：將8-氯-4-(新戊基胺基)-6-硝基喹啉-3-甲腈(2,000mg，6.2mmol)及氯化錫(7079mg，31.3mmol)在70℃下加熱4小時，此時添加更多氯化錫(2832mg，12.6mmol)。在5小時之後，反應完成。使反應物冷卻至室溫。在減壓下移除一半乙醇。將混合物添加至NaHCO3(200mL)中，且用EtOAc(500mL)稀釋。用鹽水(200mL)洗滌有機相，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，得到所要粗物質。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.19(s,1H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),7.29(t,J=7.3Hz,1H),7.18(d,J=2.3Hz,1H),5.74(s,2H),3.66(d,J=6.6Hz,2H),0.96(s,9H)。
ES/MS 289.1(M+H+)。
(S)-8-氯-6-(((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)-甲基-d)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈：在MeOH(3.5mL)中對6-胺基-8-氯-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈(75mg，0.26mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)及2,6-雙((4S,5R)-4,5-二苯基-4,5-二氫噁唑-2-基)吡啶[噁唑啉配位體](13.6mg，0.026mmol)進行音波處理持續約1分鐘。添加乙酸炔酯(60.2mg，0.31mmol)及二-異丙基乙胺(40.3mg，0.31mmol)，且攪拌反應物隔夜。添加環丙基疊氮化物(26mg，0.31mmol)，且將反應物在室溫下再攪拌2小時。在真空中移除溶劑，且經由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)及RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.34(d,J=1.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.72(s,1H),7.59(d,J=2.2Hz,1H),7.52(m,2H),7.40(s,1H),7.12(m,4H),3.96(m,2H),3.46(dd,J=13.9/5.5Hz,1H),1.11(m,4H),0.88(s,9H).ES/MS 505.3(M+H+)。
實例2程序2：
Figure 105121276-A0202-12-0118-596
(R)-8-氯-6-硝基-4-((1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈：在微波條件下將含4,8-二氯-6-硝基喹啉-3-甲腈(200mg，0.75mmol)、(R)-乙基苯甲胺(121mg，0.895mmol)之異丙醇(3mL)在150℃下加熱45分鐘。使反應物冷卻至室溫。添加水及EtOAc。用EtOAc萃取水層，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層。過濾及蒸發溶劑得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
ES/MS 367.1(M+H+)。
6-胺基-8-氯-4-((1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈：將(R)-6-胺基-8-氯-4-((1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈(287mg，0.78mmol)、氯化鈣(172.6mg，1.17mmol)、鐵粉(218.5mg，3.91mmol)在乙醇(5mL)/水(0.5mL)中在60℃下加熱1小時。使反應物冷卻至室溫，且經由過濾移除固體。用EtOAc洗滌固體，且用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。過濾及蒸發所有揮發物得到產物。
ES/MS 337.1(M+H+)。
(S)-8-氯-6-(((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)-甲基-d)胺基)-4-((1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈：在MeOH(2.0mL)中對((R)-6-胺基-8-氯-4-((1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈(55mg，0.16mmol)、CuI (3.1mg，0.016mmol)及2,6-雙((4S,5R)-4,5-二苯基-4,5-二氫噁唑-2-基)吡啶[噁唑啉配位體](8.5mg，0.016mmol)進行音波處理持續約1分鐘。添加乙酸炔酯(34.1mg，0.18mmol)及二-異丙基乙胺(25.3mg，0.2mmol)，且攪拌反應物隔夜。添加含環丙基疊氮化物(17mg，0.2mmol)之MeOH(1mL)，且將反應物在室溫下再攪拌24小時。在真空中移除溶劑，且用RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.26(s,1H),8.03(s,1H),7.62-7.51(m,3H),7.45-7.29(m,3H),7.29-7.20(m,4H),7.20-7.12(m,2H),5.52-5.36(m,1H),4.00-3.94(m,1H),2.19-2.09(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.19-1.12(m,2H),1.13-1.06(m,2H),0.99-0.88(m,3H)。
ES/MS 553.2(M+H+)。
實例3程序3
Figure 105121276-A0202-12-0119-597
(S)-8-氯-6-(((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)-甲基)胺基)-4-(新戊基)喹啉-3-甲腈：在MeOH(5.0mL)中對CuI(2.0mg，0.01mmol)及2,6-雙((4S,5R)-4,5-二苯基-4,5-二氫噁唑-2-基)吡啶[噁唑啉配位體](6.5mg，0.012mmol)進行音波處理持續約5分鐘。添加含乙酸炔酯(23.5mg，0.13mmol)之MeOH(2mL)、6-胺基-8-氯-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈(30mg，0.104mmol)及二-異丙基乙胺(16.1mg，0.13mmol)，且攪拌反應物1小時。經矽膠(溶離劑：EtOAc/己烷)過濾粗反 應產物，且此產物用於下一步驟中。
ES/MS 417.3(M+H+)。
在室溫下將來自N-烷基化之產物溶解於THF(1mL)中，且添加噻吩甲酸銅(I)(7.8mg，0.041mmol)。添加含環丙基疊氮化物(8.5mg，0.014mmol)之THF(1mL)，且將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將反應物分配於碳酸氫鈉水溶液與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層，且用鹽水洗滌經合併之層，且經硫酸鈉乾燥。過濾及蒸發溶劑得到粗物質。用RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)純化粗物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.48(s,1H),7.75(s,1H),7.61(s,1H),7.28-7.13(m,4H),6.90(s,1H),6.17(s,1H),3.99(d,J=13.8Hz,1H),3.92-3.83(m,2H),2.38(s,3H),1.25-1.08(m,4H),0.94(s,9H)。
ES/MS 500.2(M+H+)。
實例4程序4：
Figure 105121276-A0202-12-0120-739
(S)-2-(4-(((8-氯-3-氰基-4-(新戊基胺基)喹啉-6-基)胺基)(2-氯苯基)甲基-d)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺：向2-疊氮基乙醯胺(45mg，0.045mmol)之儲備溶液中添加2-氘化(R)-8-氯-6-((1-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈(20mg，0.046mmol)、銅粉末(15mg，0.23mmol)、乙酸(108μL，1.8mmol)及飽和硫酸銅(II)水溶液(0.1mL)。在2小時之後，反應完成。藉由過濾移除固體。用乙 酸乙酯(15mL)稀釋溶液，且用飽和碳酸氫鈉(8mL)、鹽水(8mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮。使殘餘物溶於含2滴TFA之水(1mL)及MeOH(1mL)中，且對其進行RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)。合併含有所要產物之溶離份，且對其進行凍乾，得到所要化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.52(s,1H),7.83(s,1H),7.63(t,J=1.5Hz,1H),7.50(d,J=7.3Hz,2H),7.40-7.30(m,2H),7.02(d,J=2.3Hz,1H),5.25-5.12(m,2H),4.11(d,J=13.8Hz,1H),3.84(d,J=13.8Hz,1H),1.00(s,9H)。
實例5程序5
Figure 105121276-A0202-12-0121-599
(R)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-((1-(4-氟苯基)丙-2-炔-1-基)胺基)喹啉-3-甲腈：在MeOH(10mL)中對CuI(27.0mg，0.144mmol)及2,6-雙((4S,5R)-4,5-二苯基-4,5-二氫噁唑-2-基)吡啶[噁唑啉配位體](90.1mg，3.46mmol)進行音波處理持續約5分鐘。添加額外MeOH(40mL)。添加含乙酸炔酯(23.5mg，0.13mmol)之MeOH(2mL)、6-胺基-8-氯-4-((4-氯-3-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈(1000mg，2.88mmol) 及二-異丙基乙胺(484mg，3.75mmol)，且將反應物在-15℃下攪拌23小時。經由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗反應產物，得到產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.42(s,1H),8.42(d,J=0.9Hz,1H),7.65-7.56(m,4H),7.53(dt,J=6.6,1.9Hz,1H),7.48-7.39(m,3H),7.32-7.26(m,2H),7.26-7.20(m,3H),7.18(d,J=9.0Hz,1H),5.64(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),3.49(d,J=2.2Hz,1H)。
ES/MS 479.2(M+H+)。
(S)-4-(4-(((8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基喹啉-6-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯：將(R)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-((1-(4-氟苯基)丙-2-炔-1-基)胺基)喹啉-3-甲腈(1000mg，2.086mmol)及N-Cbz哌啶4疊氮化物(543mg，2.086mmol)溶解於THF(20mL)中。添加銅金屬(132mg，2.086mmol)，繼而添加飽和硫酸銅水溶液(1mL)。在16小時之後，反應完成。藉由經由矽藻土墊過濾來移除固體。在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份，且在減壓下移除溶劑，得到產物。
ES/MS 739.1(M+H+)。
或者，環加成可用噻吩甲酸銅(I)催化劑或使用由N-烷基化提供之Cu(I)來進行。
經由再結晶增加ee：將1.08g(S)-4-(4-(((8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基喹啉-6-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(83% ee)溶解於THF(15mL)中。在減壓下移除溶劑。將殘餘物與EtOH(30mL)一起攪拌。形成精細固體，且藉由過濾分離。再重複循環兩次，得到ee>95%之標題化合物。
(S)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-(((1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H- 1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基)胺基)喹啉-3-甲腈：將(S)-4-(4-(((8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基喹啉-6-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(130mg，0.176mmol)溶解於EtOAc(12mL)中。添加Pd-C(37.3mg；10%)，且用氫氣置換氛圍。添加乙醛(77.4mg，1.75mmol)，且將反應物在室溫下攪拌2.5小時。藉由過濾移除Pd/C，且在減壓下移除溶劑。對殘餘物進行急驟層析(溶離劑：(含20% MeOH之EtOAc)/己烷)。合併含有產物之溶離份，且在減壓下移除溶劑。使殘餘物溶於含2滴TFA之DMF(0.4ml)及MeOH(2mL)中，且對其進行RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)。合併產物溶離份且凍乾，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H),9.31(s,1H),8.40(s,1H),8.11(s,0H),7.98(s,1H),7.66(d,J=2.2Hz,1H),7.51-7.43(m,4H),7.42-7.32(m,2H),7.21(qd,J=4.3,2.7Hz,3H),7.14(t,J=8.8Hz,3H),6.14-6.01(m,1H),4.85(d,J=7.6Hz,0H),4.72(ddd,J=11.8,7.7,4.1Hz,1H),3.60(d,J=13.7Hz,4H),3.41(m,0H),3.25-3.10(m,3H),3.06(dt,J=13.3,10.2Hz,1H),2.41-2.25(m,2H),2.24-2.07(m,2H),1.22(t,J=7.3Hz,3H)。
ES/MS 633.1(M+H+)。
在無反應搭配物存在下移除保護基得到對應的未烷基化之胺衍生物。
實例6程序6：
Figure 105121276-A0202-12-0124-600
4-(4-(((8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基喹啉-6-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯：
在回流下加熱6-胺基-8-氯-4-((4-氯-3-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈(204mg，0.65mmol)、醛(225mg，0.65mmol)及pTSA(12.4mg，0.065mmol)於甲苯(15mL)中之懸浮液(配備有希克曼蒸餾頭(Hickman still)之50mL RBF)。在4小時之後，在減壓下移除溶劑。將固體溶解於甲基-THF中，且在-10℃下逐滴添加溴化4-氯-苯基鎂(2.6mmol；2.6mL 1-M THF)。在30分鐘之後，用飽和NH4Cl(3mL)使反應淬滅。分離各層，且用EtOAc(15mL)萃取水相。用鹽水(5mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。對殘餘物進行矽膠急驟層析(溶離劑：EtOAc/己烷)。合併含有產物之溶離份，且移除溶劑，得到產物。
ES/MS 753.5(M+H+)。
8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-(((4-氯苯基)(1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H- 1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)喹啉-3-甲腈
在氫氣氛圍下攪拌含起始物質(94mg，0.124mmol)及Pd-C(39mg，10%)之EtOH(3mL)/EtOAc(2mL)。在18小時之後，過濾反應物，且在真空中移除揮發物，且經由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN 0.1%TFA)來純化粗物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.42-9.32(m,2H),8.40(s,1H),8.13(s)& 8.00(s,1H),7.66(d,J=2.2Hz,1H),7.48-7.20(m,13H),6.07(m,1H),4.84(m)& 4.73(m,1H),3.67-3.56(m,3H),3.25-2.98(m,6H),2.42-2.25(m,2H),2.24-2.08(m,2H),1.21(t,J=7.3Hz,3H)。
ES/MS 648.(M+H+)。
在無反應搭配物存在下移除保護基得到對應的未烷基化之胺衍生物。
實例7程序7
Figure 105121276-A0202-12-0125-601
8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-(((4-氟苯基)(異噁唑-3-基)甲基)胺基)喹啉-3-甲腈：向6-胺基-8-氯-4-((4-氯-3-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈(50mg，0.144mmol)及(4-氟苯基)(異噁唑-3-基)甲酮(28mg，0.144mmol)於DCM(2mL)中之懸浮液中添加三乙胺(35mg，0144mmol)，繼而添加含TiCl4之DCM(0.86mmol/0.086mL)。將反應物在室溫下攪拌隔夜。用MeOH(2mL)對其進行稀釋，且添加硼氫化鈉(16mg，0.43mmol)。攪拌反應物2小時，隨後用水稀釋，且用1M NaOH處 理，直至達至pH約13為止。用DCM對其萃取三次，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化產物，得到呈油狀之物質，自MeCN/水使其凍乾，得到呈固體狀之產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.44(s,1H),8.89(dd,J=1.7,0.5Hz,1H),8.42(s,1H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.58-7.41(m,5H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.27(ddd,J=8.9,4.2,2.7Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),6.62(d,J=1.7Hz,1H),6.21(d,J=9.4Hz,1H)。
ES/MS 522.1(M+H+)。
實例8程序8
Figure 105121276-A0202-12-0126-602
(4-氟苯基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇：在0℃下向1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(500mg，4.5mmol)於THF(30mL)中之攪拌溶液中添加1.0M(THF)溴化(4-氟苯基)鎂(4.9mL，4.9mmol)。使所得溶液升溫至室溫，隨後再攪拌16小時。用飽和NH4Cl水溶液(30mL)使反應混合物淬滅，且用EtOAc(3×30mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到粗醇。層析得到標題化合物。ES/MS 208.0(M+H+)。
4-(氯(4-氟苯基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑：向(4-氟苯基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(520mg，2.5mmol)於DCM(50mL)中之攪拌溶液中添加SOCl2(0.9mL，12mmol)。攪拌反應混合物16小時，隨後濃縮，得到粗氯化物。所得化合物不經進一步純化即用於下一步 驟中。
8-溴-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-(((4-氟苯基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)喹啉-3-甲腈：向6-胺基-8-溴-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈(100mg，0.25mmol)於ACN(10mL)中之攪拌溶液中添加4-(氯(4-氟苯基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(86mg，0.38mmol)及二-異丙基乙胺(0.2mL，1.28mmol)。將反應混合物在90℃下加熱16小時。使溶液冷卻至室溫，隨後濃縮，得到粗產物。RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.85(s,1H),9.42(s,1H),8.38(s,1H),7.88-7.81(m,2H),7.57-7.31(m,5H),7.28-7.06(m,3H),6.05(s,1H),3.97(s,3H)。
ES/MS 580.1(M+H+)。
實例9程序9：
Figure 105121276-A0202-12-0127-603
(S)-N-(3-((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)((3,8-二氰基-4-(新戊基胺基)喹啉-6-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基乙醯胺：在微波小瓶中向(S)-N-(3-(((8-溴-3-氰基-4-(新戊基胺基)喹啉-6-基)胺基)(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)苯基)-N-甲基乙醯胺(92mg，0.15mmol)及CuCN(41mg，0.46mmol)中添加DMF(2mL)。在微波中將小瓶加熱至200℃，持續15分鐘，且使其冷卻至室溫。將反應混合物傾入水(4mL)中，且用EtOAc(3×8mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌經合併之有機相，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
ES/MS 548.1(M+H+)。
8-氰基核心之替代性獲取方法
Figure 105121276-A0202-12-0128-604
6-胺基-4-(新戊基胺基)喹啉-3,8-二甲腈：向6-胺基-8-溴-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈(500mg，1.5mmol)於NMP(20mL)中之溶液中添加固體Zn(CN)2(211mg，1.8mmol)及Pd(PPh)4(35mg，0.03mmol)。藉由使氬氣鼓泡通過來使所得混合物脫氣5分鐘。密封反應容器，隨後加熱至120℃，持續16小時。使反應混合物冷卻，隨後直接加載至二氧化矽管柱上，得到純腈。ES/MS 280.3(M+H+)。
進一步細加工(elaboration)成最終化合物可根據本文中所概述之程序來進行。
實例10程序10
Figure 105121276-A0202-12-0128-605
8-氯-4-((5-氯-6-氟吡啶-3-基)胺基)-6-硝基喹啉-3-甲腈：將含4,8-二氯-6-硝基喹啉-3-甲腈(300mg，1.12mmol)、5-氯-6-氟吡啶-3-胺(180mg，1.23mmol)及吡啶鹽酸鹽(388mg，3.36mmol)之異丙醇(7mL)在60℃下加熱隔夜。使反應物冷卻至室溫。添加水，且經由過濾收集所得沈澱。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。ES/MS 377.9(M+H+)。
6-胺基-8-氯-4-((5-氯-6-氟吡啶-3-基)胺基)喹啉-3-甲腈：將8-氯-4-((5-氯-6-氟吡啶-3-基)胺基)-6-硝基喹啉-3-甲腈(405mg，1.07mmol)、氯化鈣(178mg，1.61mmol)、鐵粉(179mg，3.21mmol)在乙醇(10mL)/水(1mL)中在60℃下加熱隔夜。使反應物冷卻至室溫，且經由過濾移除固體。用EtOAc洗滌固體，且用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。過濾及蒸發所有揮發物得到粗產物。ES/MS 348.0(M+H+)。
(S)-6-(((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(苯基)甲基)胺基)-8-氯-4-((5-氯-6-氟吡啶-3-基)胺基)喹啉-3-甲腈：在MeOH(9mL)中對6-胺基-8-氯-4-((5-氯-6-氟吡啶-3-基)胺基)喹啉-3-甲腈(242mg，0.69mmol)、CuI(13mg，0.07mmol)及2,6-雙((4S,5R)-4,5-二苯基-4,5-二氫噁唑-2-基)吡啶[噁唑啉配位體](36mg，0.07mmol)進行音波處理持續約1分鐘。添加乙酸炔酯(145mg，0.83mmol)及二-異丙基乙胺(108mg，0.83mmol)，且攪拌反應物隔夜。添加4-疊氮基-1-(第三丁基)哌啶(152mg，0.83mmol)，且將反應物在室溫下攪拌兩天。在真空中移除溶劑，且經由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)及RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.61(s,1H),9.22(m,1H),8.46(s,1H),8.18-8.09(m,2H),7.99(s,1H),7.72(d,J=2.2Hz,1H),7.53 -7.42(m,3H),7.38-7.19(m,4H),6.12-6.04(m,1H),4.87-4.73(m,1H),3.65(d,J=11.7Hz,2H),3.12(dt,J=13.1,10.2Hz,2H),2.43-2.17(m,4H),1.36(s,9H).ES/MS 644.2(M+H+)。
實例11程序11
Figure 105121276-A0202-12-0130-607
(S)-8-乙醯基-6-(((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈：向含(S)-8-溴-6-(((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈(85mg，0.16mmol)之DMF(1mL)及水(0.1mL)中添加4-(乙烯氧基)丁-1-醇(72mg，0.62mmol)、乙酸鈀(II)(1mg，0.005mmol)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷(3mg，0.009mmol)及碳酸鉀(32mg，0.23mmol)。用氮氣吹掃反應混合物，且隨後在100℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫之後，添加1N HCl(1mL)，且攪拌混合物10小時。用水稀釋反應物，且用EtOAc萃取三次。用水及鹽水洗滌經合併之有機物，且乾燥(Na2SO4)。濃縮濾液，得到粗標題化合物物質，藉由HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來對其進行純化。獲得呈固體狀之產物。
ES/MS 513.3(M+H+)。
實例12程序12
Figure 105121276-A0202-12-0130-606
(S)-6-(((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)-4-(新戊基胺基)-8-(嘧啶-5-基)喹啉-3-甲腈：向(S)-8-溴-6-(((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈(35mg，0.06mmol)、嘧啶-5-基
Figure 105121276-A0202-12-0131-499
酸(9mg，0.08mmol)及與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(2mg，0.003mmol)中添加二噁烷(0.5mL)及1.5M碳酸銫水溶液(0.13mL)。用氮氣吹掃反應混合物，且在80℃下加熱隔夜。用水稀釋反應物，且用EtOAc萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機物，乾燥(Na2SO4)，過濾，且濃縮。藉由HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗物質，得到產物。ES/MS 549.3(M+H+)。
實例13程序13
Figure 105121276-A0202-12-0131-608
(S)-8-溴-6-(((1-環丙基-5-(甲基硫基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈在-78℃下，在氮氣氛圍下向含(S)-8-溴-6-(((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈(55mg，0.10mmol)之THF(1mL)中添加正丁基鋰(0.2mL，1.6M)。攪拌混合物15分鐘，其後逐滴添加二硫化二甲基(11mg，0.12mmol)於THF(0.5mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫，持續隔夜，且小心地用水淬滅。用EtOAc萃取產物，且用水、鹽水洗滌經合併之有機物，且乾燥(Na2SO4)。過濾及在真空中移除溶劑得到粗物質，藉由HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來對其進行純化，得到呈固體狀之產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.33(s,1H),7.88(d,J=2.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.58-7.50(m,2H),7.39(s,1H),7.15-7.07(m,3H),4.03(dd,J=13.9,8.1Hz,1H),3.98-3.88(m,1H),3.41(dd,J=13.9,5.3Hz,1H),2.26(d,J=0.5Hz,3H),1.28-1.14(m,4H),0.85(s,9H)。
ES/MS 595.2(M+H+)。
實例14程序14
Figure 105121276-A0202-12-0132-609
(S)-8-乙醯基-6-(((2-氯苯基)(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-d)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈：向含(S)-8-溴-6-(((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈(65mg，0.12mmol)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(8mg，0.01mmol)之甲苯(1mL)中添加三丁基(2-乙氧基烯丙基)錫烷(47mg，0.13mmol)。用氮氣吹掃反應混合物，且在100℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫之後，添加2N HCl(1mL)，且攪拌混合物2小時。用水稀釋反應物，且用EtOAc萃取三次。用水及鹽水洗滌經合併之有機物，且乾燥(Na2SO4)。濃縮濾液，得到粗物質，藉由HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來對其純化兩次，得到產物。ES/MS 529.2(M+H+)。
實例15程序15
Figure 105121276-A0202-12-0133-610
8-氯-6-(((S)-(3-氰基苯基)(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-d)胺基)-4-(((R)-1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈：將起始炔烴(133mg，0.28mmol)溶解於THF(2mL)中。添加噻吩-2-甲酸銅(I)(11mg，0.084mmol)及特戊酸疊氮基甲氧酯(0.056mL，0.36mmol)，且將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。將反應內容物傾入飽和NaHCO3水溶液(5mL)中，且用EtOAc(3×8mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，且濃縮。隨後將所得粗殘餘物溶解於MeOH(2mL)中。添加NaOH(1.0M水溶液，0.61mL，0.61mmol)，且使反應物在室溫下攪拌30分鐘。隨後添加HCl(1.0M水溶液，0.61mL，0.61mmol)，將所得溶液傾入水(5mL)中，且用EtOAc(3×15mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來經純化所得粗殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
ES/MS 520.0(M+H+)。
實例16程序16
Figure 105121276-A0202-12-0134-611
N-(8-氯-3-氰基-6-硝基喹啉-4-基)苯甲醯胺：向4,8-二氯-6-硝基喹啉-3-甲腈(300mg，1.12mmol)、苯甲醯胺(163mg，1.34mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(51mg，0.06mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(65mg，0.11mmol)及碳酸銫(1.1g，3.36mmol)中添加二噁烷，且用氮氣吹掃反應物。隨後將混合物在65℃下加熱隔夜。在冷卻之後，在真空中移除溶劑，且藉由二氧化矽層析(MeOH/EtOAc)來純化粗物質，得到黃色固體。ES/MS 553.3(M+H+)。
N-(6-胺基-8-氯-3-氰基喹啉-4-基)苯甲醯胺：將N-(8-氯-3-氰基-6-硝基喹啉-4-基)苯甲醯胺(216mg，0.61mmol)、氯化鈣(102mg，0.92mmol)、鐵粉(102mg，1.8mmol)在乙醇(10mL)及水(1mL)中在60℃下加熱4小時。使反應物冷卻至室溫，且經由過濾移除固體。用EtOAc洗滌固體，且用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且乾燥(Na2SO4)。過濾及蒸發所有揮發物得到粗產物，其按原樣繼續使用。
ES/MS 323.05(M+H+)。
(S)-N-(6-(((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基)胺基)-8-氯-3-氰基喹啉-4-基)苯甲醯胺：開始於N-(6-胺基- 8-氯-3-氰基喹啉-4-基)苯甲醯胺，遵循實例2之最終步驟來製備標題化合物。ES/MS 637.2(M+H+)。
實例17程序17
Figure 105121276-A0202-12-0135-612
(S)-6-(((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(3-(羥甲基)苯基)甲基)胺基)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈：
在室溫下將(S)-6-(((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)苯基)甲基)胺基)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈(247mg，0.31mmol)溶解於THF(10mL)中。添加氟化四丁基銨(於THF中之1.0M溶液，0.38mL，0.38mmol)，且攪拌所得溶液30分鐘。向反應混合物中添加飽和NH4Cl水溶液(3mL)，且用EtOAc(3×15mL)萃取所得溶液。用鹽水(5mL)洗滌有機相，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.44(s,1H),7.78(s,1H),7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.47(d,J=4.8Hz,2H),7.38-7.23(m,5H),7.18(d,J=2.4Hz,1H),6.02(s,1H),4.89-4.71(m,1H),4.58(s,2H),3.79(d,J=12.8Hz,2H),3.21(t,J=13.0Hz,2H),2.42(d,J=25.2Hz,4H),1.46(s,9H).ES/MS 673.1(M+H+)。
實例18程序18
Figure 105121276-A0202-12-0136-613
(S)-6-(((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(3-((二甲胺基)甲基)苯基)甲基)胺基)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈：在室溫下將(S)-6-(((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(3-(羥甲基)苯基)甲基)胺基)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈(30.0mg，0.045mmol)溶解於DCM(2mL)中。添加亞硫醯氯(0.13mL，1.78mmol)，且攪拌所得溶液10分鐘，之後將其濃縮至乾燥。向粗殘餘物中添加DCM(2mL)，繼而添加二甲基胺(40%水溶液，1mL)。在4小時之後，移除溶劑，藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.45(s,1H),8.00(s,1H),7.67(d,J=2.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.53-7.40(m,3H),7.36-7.23(m,2H),7.21(d,J=2.3Hz,1H),6.09(s,1H),4.80(d,J=5.1Hz,1H),4.35-4.21(m,2H),3.79(d,J=12.7Hz,2H),3.28-3.16(m,2H),2.80(s,6H),2.45(m,4H),1.46(s,9H)。ES/MS 700.2(M+H+)。
實例19程序19
Figure 105121276-A0202-12-0137-615
(S)-3-((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)((8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基喹啉-6-基)胺基)甲基)苯甲酸：將(S)-3-((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)((8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基喹啉-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(50.0mg，0.071mmol)溶解於MeOH(2mL)及水(0.5mL)中，其後添加固體NaOH(14.3mg，0.36mmol)，且使反應混合物在室溫下攪拌隔夜。用EtOAc(30mL)稀釋混合物，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
ES/MS 687.0(M+H+)。
實例20程序20
Figure 105121276-A0202-12-0137-614
(S)-3-((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)((8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基喹啉-6-基)胺基)甲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺：在室溫下將(S)-3-((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)((8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基喹啉-6-基)胺基)甲基)苯甲酸 (30.0mg，0.044mmol)溶解於DMF(2mL)中。隨後添加二甲基胺(於MeOH中之2.0M溶液，0.22mL，0.44mmol)、二異丙基乙胺(0.023mL，0.131mmol)及HATU(25mg，0.065mmol)，且攪拌反應混合物12小時。將反應混合物傾入水(3mL)中，且用EtOAc(3×8mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌有機相，經MgSO4乾燥，且濃縮。隨後藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.43(s,1H),7.84(s,1H),7.65(d,J=2.3Hz,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.46(t,J=7.7Hz,2H),7.37(d,J=7.6Hz,1H),7.32(t,J=8.8Hz,1H),7.25(d,J=2.9Hz,1H),7.15(d,J=2.4Hz,1H),6.07(s,1H),4.82-4.72(m,1H),3.81(d,J=13.0Hz,2H),3.21(d,J=12.3Hz,2H),3.06(s,3H),2.88(s,3H),2.54-2.32(m,4H),1.46(s,9H)。ES/MS 714.0(M+H+)。
實例21程序21
Figure 105121276-A0202-12-0138-616
(S)-6-(((3-乙醯基苯基)(1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈：將6-(((1S)-(1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(3-(1-羥基乙基)苯基)甲基)胺基)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈(41mg，0.060mmol)溶解於DCM(2mL)中，其後在室溫下添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(30.4mg，0.072mmol)。在30分鐘之 後，藉由添加飽和Na2SO3水溶液(3mL)來使反應內容物淬滅，且劇烈攪拌5分鐘。隨後將反應混合物傾入飽和NaHCO3水溶液(5mL)中，且用EtOAc(2×15mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌經合併之有機相，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
實例22程序22
Figure 105121276-A0202-12-0139-617
6-(((1S)-(1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(3-(1-羥基乙基)苯基)甲基)胺基)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈：將(S)-6-(((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(3-甲醯基苯基)甲基)胺基)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈(78mg，0.12mmol)溶解於THF(5mL)中，且使其達到0℃。逐滴添加氯化甲基鎂(於THF中之3.0M溶液，0.077mL，0.23mmol)。在5分鐘之後，藉由添加水來使反應內容物淬滅，且用EtOAc(3×8mL)萃取水相。用鹽水(5mL)洗滌有機相，經MgSO4乾燥，且濃縮。隨後藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.47(s,1H),7.81(d,J=3.4Hz,1H),7.68(d,J=2.3Hz,1H),7.53(dd,J=11.1,4.7Hz,2H),7.41-7.24(m,6H),6.06(s,1H),4.80(m,2H),3.79(d,J=12.6Hz,2H),3.23(d,J=12.6Hz,2H),2.43(m,4H),1.46(s,9H),1.37(d,J=6.4Hz, 3H)。ES/MS 687.2(M+H+)。
實例23程序23
Figure 105121276-A0202-12-0140-618
(S)-6-(((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(3-(噁唑-2-基)苯基)甲基)胺基)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈：在DMF(1.5mL)中組合(S)-6-(((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(3-碘苯基)甲基)胺基)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈(93mg，0.26mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(15mg，0.013mmol)、2-三丁基錫噁唑(21mg，0.065mmol)及氯化鋰(5.5mg，0.13mmol)，且用氬氣吹掃。將反應混合物加熱至90℃，持續隔夜。在使反應混合物穿過二氧化矽-硫醇塞之後，移除溶劑，且藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
ES/MS 710.1(M+H+)。
實例24程序24
Figure 105121276-A0202-12-0140-619
(S)-6-(((3-胺基苯基)(1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑- 4-基)甲基)胺基)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈：將(S)-N-(3-((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)((8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基喹啉-6-基)胺基)甲基)苯基)乙醯胺(20.0mg，0.029mmol)溶解於EtOH(5mL)中，其後添加NaOH(3.0M水溶液，2.5mL，7.5mmol)，且將所得溶液加熱至70℃，持續24小時。將反應內容物傾入水(5mL)中，且用EtOAc(3×15mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌經合併之有機相，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
ES/MS 658.0(M+H+)。
實例25程序25
Figure 105121276-A0202-12-0141-620
(S)-N-(3-((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)((8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基喹啉-6-基)胺基)甲基)苯基)甲磺醯胺：在室溫下將(S)-N-(3-((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)((8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基喹啉-6-基)胺基)甲基)苯基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺(47mg，0.061mmol)溶解於MeOH(2mL)中。添加NaOH(1.0M水溶液，0.30mL，0.30mmol)，且攪拌反應物30分鐘。添加HCl(1.0M水溶液，0.30mL，0.30mmol)，其後將反應混合物傾入水(3mL)中，且用EtOAc(3×8mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌經合併之有機相，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由RP-HPLC(溶離 劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
ES/MS 736.0(M+H+)。
實例26程序26 GS-713242 (S)-8-氯-6-(((2-氯苯基)(1-(1,1-二氟-2-羥乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-d)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈
Figure 105121276-A0202-12-0142-621
向8-氯-6-((1-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基-1-d)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈(20mg，0.046mmol)及噻吩-2-甲酸銅(I)(0.9mg，0.005mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加2-疊氮基-2,2-二氟乙酸乙酯(11.2mg，0.068mmol)。在45分鐘之後，用EtOAc(10mL)稀釋反應物。用飽和碳酸氫鈉(5mL)及鹽水(5mL)洗滌有機相。經硫酸鈉乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑。使殘餘物溶於MeOH(3mL)及硼氫化鈉(35mg，0.91mmol)中。在15分鐘之後，用EtOAc(20ml)稀釋混合物，且用飽和碳酸氫鈉(5mL)及鹽水(5mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑。對殘餘物進行急驟層析。合併含有產物之溶離份，且在減壓下移除溶劑。對產物進行經由RP-HPLC之進一步純化。合併含有產物之溶離份，且對其進行凍乾，得到(S)-8-氯-6-(((2-氯苯基)(1-(1,1-二氟-2-羥乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-d)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈。
ES/MS 561.1(M+H+)。
實例27程序27 8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-(((1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基)胺基)喹啉-3-甲腈
Figure 105121276-A0202-12-0143-622
4-(4-甲醯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向1H-咪唑-4-甲醛(1g，10.4mmol)於二甲基甲醯胺(16mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(於礦物油中之60%懸浮液)(458mg，11.5mmol)。在於0℃下30分鐘之後，使混合物升溫至室溫，且添加4-((甲磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.9g，10.5mmol)。將混合物在100℃下加熱16小時。使反應物冷卻，且用乙酸乙酯(75mL)稀釋。用水(2×25mL)及鹽水(25mL)洗滌有機相，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，且對殘餘物進行急驟層析(0%-100%乙酸乙酯/己烷)以移除副產物及非所要區位異構體。在減壓下移除溶劑，得到4-(4-甲醯 基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。
4-(4-(羥基(苯基)甲基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-(4-甲醯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(325mg，1.16mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加溴化苯基鎂(於四氫呋喃中之1M溶液)(1.3mL，1.28mmol)。在2小時之後，用飽和氯化銨(10mL)使反應物淬滅，且用乙酸乙酯(25mL)稀釋。用鹽水(10mL)洗滌有機相，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，得到4-(4-(羥基(苯基)甲基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。
4-(4-苯甲醯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-(4-(羥基(苯基)甲基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(408mg，1.1mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(515mg，1.4mmol)於二氯甲烷(10mL)之溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑，且使殘餘物溶於乙酸乙酯(25mL)中。用飽和碳酸氫鈉(10mL)洗滌有機相。形成固體，藉由過濾來對其進行移除。再次用飽和碳酸氫鈉(10mL)及鹽水(10mL)來洗滌有機相。經硫酸鈉乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑。對殘餘物進行急驟層析(0%-100%乙酸乙酯/己烷)。合併含有產物之溶離份，且在減壓下移除溶劑，得到4-(4-苯甲醯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。
4-(4-(((8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基喹啉-6-基)胺基)(苯基)甲基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在氬氣下使6-胺基-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈(98mg，0.28mmol)及4-(4-苯甲醯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.28mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液冷卻至0℃。添加三乙胺(125μL，0.90mmol)，繼而添加四氯化鈦(IV)(0.21mL，0.21mmol，於DCM中之1M溶液)。在20小時之後，用甲醇(1mL)稀釋反應物，且添加硼氫化鈉(43mg，1.1mmol)。在40小時之後，用飽和碳 酸氫鈉(5mL)使反應物淬滅，且用乙酸乙酯(15mL)分配。用飽和碳酸氫鈉(10mL)、鹽水(10mL)洗滌有機相，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，且對殘餘物進行急驟層析(0%-100%乙酸乙酯/己烷)。合併含有產物之溶離份，且在減壓下移除溶劑，得到4-(4-(((8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基喹啉-6-基)胺基)(苯基)甲基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。
8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-((苯基(1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)胺基)喹啉-3-甲腈
向4-(4-(((8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基喹啉-6-基)胺基)(苯基)甲基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(64mg，0.094mmol)於硝基甲烷(1mL)中之溶液中添加溴化鋅(105mg，0.47mmol)。在3小時之後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物分配於乙酸乙酯(20mL)與飽和碳酸氫鈉(10mL)之間。形成固體，藉由過濾來對其進行移除。用飽和碳酸氫鈉(10mL)及鹽水(10mL)來洗滌有機相。經硫酸鈉乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑，得到8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-((苯基(1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)胺基)喹啉-3-甲腈。
ES/MS 585.9(M+H+)。
8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-(((1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基)胺基)喹啉-3-甲腈
將8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-((苯基(1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)胺基)喹啉-3-甲腈(41mg，0.070mmol)、乙醛(9.7μL，0.17mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(59mg，0.28mmol)溶解於四氫呋喃(1mL)及1,1-二氯乙烷(1mL)中，且在室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(10mL)稀釋混合物，且用飽和碳酸氫鈉(5mL)及鹽水(5mL)洗滌兩次。經硫酸鈉乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑。對殘餘物進行急驟 層析。合併含有產物之溶離份，且在減壓下移除溶劑。使殘餘物溶於含兩滴三氟乙酸之甲醇及水中，且將其付諸製備型HPLC。合併更潔淨之溶離份，且對其進行凍乾，得到8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-(((1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基)胺基)喹啉-3-甲腈。
1H NMR D2O交換(400MHz,DMSO-d6)δ 9.05(s,1H),8.97(s,1H),8.42(s,1H),7.64(d,J=2.4Hz,1H),7.55(s,0H),7.47-7.42(m,4H),7.42-7.36(m,4H),7.36-7.30(m,2H),7.19(qd,J=4.1,2.8Hz,3H),5.96(s,1H),4.51-4.38(m,1H),3.58(d,J=13.0Hz,4H),3.25(d,J=12.2Hz,1H),3.12(q,J=7.3Hz,2H),3.06-2.93(m,2H),2.35-2.25(m,3H),2.05-1.91(m,2H),1.20(t,J=7.3Hz,3H)。
ES/MS 613.9(M+H+)。
實例28程序28
Figure 105121276-A0202-12-0146-623
(S)-6-(((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)-4-(新戊基胺基)-8-(吡啶-2-基)喹啉-3-甲腈：向(S)-6-(((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)-8-碘-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈(55mg，0.09mmol)、6-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(32mg，0.13mmol)、與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(6mg，0.009mmol)、二乙醇胺(10mg，0.09mmol)、乙酸銅(8mg，0.046mmol)及磷酸三鉀(98mg，0.46mmol)中添加DMF(1mL)，且用氮氣使反應混合物脫氣。隨後將反應混合物在85℃下加熱隔夜。在經由矽藻土墊過濾固體之後，濃縮粗濾 液，且藉由HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化，得到標題化合物。ES/MS 548.2(M+H+)。
實例29程序29
Figure 105121276-A0202-12-0147-624
6-(((S)-(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)-8-(1-羥基乙基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈：藉由用三乙醯氧基硼氫化鈉使(S)-8-乙醯基-6-(((2-氯苯基)(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-d)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈還原來製造。ES/MS 515.3(M+H+)。
實例30程序30
Figure 105121276-A0202-12-0147-625
6-(((S)-(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)-8-乙炔基-4-(((R)-1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈：向含8-溴-6-(((S)-(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)-4-(((R)-1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈(80mg，0.13mmol)之DMF(0.5mL)中添加乙炔基三甲基矽烷(40mg，0.4mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(9mg，0.013mmol)、碘化銅(I)(3mg，0.013mmol)及三乙胺(0.3mL)。用氮氣吹掃反應混合物，且在95℃下加熱3小時。在於真空中移除大部分 溶劑之後，藉由HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS 543.3(M+H+)。
實例31程序31
Figure 105121276-A0202-12-0148-626
將(S)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-(((4-氟苯基)(1-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)喹啉-3-甲腈鹽酸鹽(30mg，0.05mmol)溶解於0.50mL之3：1 2-甲基四氫呋喃：乙酸中，且用氧雜環丁酮10mg，0.14mmol)及PS-BH3CN(聚苯乙烯負載之氰基硼氫化物，22mg，2.17mmol/g)處理。攪拌混合物隔夜。過濾樹脂，且濃縮所得濾液。使用RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)純化得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
ES/MS 661.1(M+H+)
實例32程序32 8-氯-6-(((S)-(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基)胺基)-4-(((R)-3-氟-1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈
Figure 105121276-A0202-12-0149-627
步驟1. (R)-8-氯-4-((3-羥基-1-苯基丙基)胺基)-6-硝基喹啉-3-甲腈：在微波條件下將含4,8-二氯-6-硝基喹啉-3-甲腈(400mg，1.49mmol)、(R)-3-胺基-3-苯基丙-1-醇(270.76mg，1.79mmol)之異丙醇(1.5mL)在150℃下加熱45分鐘。使反應物冷卻至室溫。添加水及Et2O。用Et2O萃取水層，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層。過濾及蒸發溶劑得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
ES/MS 383.1(M+H+)。
步驟2. (R)-8-氯-4-((3-氟-1-苯基丙基)胺基)-6-硝基喹啉-3-甲腈：在室溫下用deoxofluor(0.6mL)處理(R)-8-氯-4-((3-羥基-1-苯基丙基)胺基)-6-硝基喹啉-3-甲腈(100mg，0.26mmol)持續16小時。使反應混合物在冰浴中冷卻，小心地用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，隨後用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且濃縮，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
ES/MS 385.1(M+H+)。
步驟3. (R)-6-胺基-8-氯-4-((3-氟-1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈：將(R)-8-氯-4-((3-氟-1-苯基丙基)胺基)-6-硝基喹啉-3-甲腈(115mg，0.3mmol)、二水合氯化鈣(65.91mg，0.45mmol)及鐵粉(83.5mg， 1.49mmol)在乙醇(3mL)/水(0.3mL)中在60℃下加熱12小時。使反應物冷卻至室溫，且經由過濾移除固體。用EtOAc洗滌固體，且用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。過濾及蒸發所有揮發物得到產物。
ES/MS 355.0(M+H+)。
步驟4. 8-氯-6-(((S)-(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基)胺基)-4-(((R)-3-氟-1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈：在MeOH(2.0mL)中對(R)-6-胺基-8-氯-4-((3-氟-1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈(45mg，0.13mmol)、CuI(1.2mg，0.05mmol)及2,6-雙((4S,5R)-4,5-二苯基-4,5-二氫噁唑-2-基)吡啶[噁唑啉配位體](3.9mg，0.06mmol)進行音波處理持續約1分鐘。添加乙酸炔酯(29mg，0.15mmol)及二-異丙基乙胺(19.7mg，0.15mmol)，且攪拌反應物隔夜。添加環丙基疊氮化物(43mg，0.52mmol)，且將反應物在室溫下再攪拌16小時。將物質分配於乙酸乙酯與水之間，經硫酸鈉乾燥有機相，且過濾。在真空中移除溶劑，且藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.41(s,1H),7.83(m,1H),7.65(m,1H),7.54-7.18(m,8H),7.16-7.03(m,2H),6.17-6.05(m,2H),4.93-4.76(m,2H),4.67-4.58(m,1H),4.51(m,1H),3.93-3.82(m,1H),1.26-1.09(m,4H)。
ES/MS 570.1(M+H+)。
實例33程序33 N-(8-氯-3-氰基-6-(((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)喹啉-4-基)特戊醯胺
Figure 105121276-A0202-12-0151-628
步驟1. 4-胺基-8-氯-6-硝基喹啉-3-甲腈：在室溫下用deoxofluor(0.6mL)處理(S)-8-氯-4-((2-羥基-1-苯基乙基)胺基)-6-硝基喹啉-3-甲腈(256mg，0.69mmol)持續16小時。使反應混合物在冰浴中冷卻，小心地用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，隨後用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且濃縮，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
ES/MS 249.1(M+H+)。
步驟2. N-(8-氯-3-氰基-6-硝基喹啉-4-基)特戊醯胺：合併4-胺基-8-氯-6-硝基喹啉-3-甲腈(163mg，0.66mmol)、特戊醯氯(0.32ml，2.62mmol)、99%三乙胺(398.04mg，3.93mmol)及DCM(6ml)，且攪拌2天。濃縮反應混合物，隨後使其溶於乙酸乙酯中，且用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥。過濾及蒸發所有揮發物得到產物。
ES/MS 333.0(M+H+)。
步驟3. N-(6-胺基-8-氯-3-氰基喹啉-4-基)特戊醯胺：向N-(8-氯-3-氰基-6-硝基喹啉-4-基)特戊醯胺(48mg，0.14mmol)於EtOH(1.4ml)中之懸浮液中添加二水合氯化亞錫(65.1mg，0.29mmol)。將所得懸浮液在60℃下加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，且小心地用飽和碳酸氫鈉淬滅。用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮得到 產物。
ES/MS 303.2(M+H+)。
步驟4. N-(8-氯-3-氰基-6-(((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)喹啉-4-基)特戊醯胺：在MeOH(2.0mL)中對CuI(1.3mg，0.007mmol)及2,6-雙((4S,5R)-4,5-二苯基-4,5-二氫噁唑-2-基)吡啶[噁唑啉配位體](4.1mg，0.06mmol)進行音波處理持續約1分鐘。添加乙酸炔酯(29mg，0.15mmol)、N-(6-胺基-8-氯-3-氰基喹啉-4-基)特戊醯胺(40mg，0.13mmol)及二-異丙基乙胺(19.7mg，0.15mmol)，且攪拌反應物1小時。添加環丙基疊氮化物(20mg，0.50mmol)，且在室溫下攪拌反應物，直至完成為止。使粗反應混合物穿過直接過濾注射器，且藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.11(s,1H),7.84(s,1H),7.70(m,2H),7.56(m,2H),7.10(m,2H),4.96-4.86(m,1H),3.93-3.82(m,1H),1.46(s,9H),1.25-1.09(m,4H)。
ES/MS 519.3(M+H+)。
實例34程序34 8-氯-6-(((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)-4-(((R)-3-(N-嗎啉基)-1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈
Figure 105121276-A0202-12-0153-629
(R)-3-((8-氯-3-氰基-6-硝基喹啉-4-基)胺基)-3-苯基丙基甲磺酸酯：向(R)-8-氯-4-((3-羥基-1-苯基丙基)胺基)-6-硝基喹啉-3-甲腈(1000mg，2.61mmol)及99%三乙胺(0.62ml，4.44mmol)於DCM(12ml)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.3ml，3.92mmol)。在1小時之後，添加額外部分之甲磺醯氯及三乙胺兩者。在15分鐘之後，添加冰，且將產物萃取至乙酸乙酯中，且用鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
ES/MS 461.0(M+H+)。
(R)-8-氯-4-((3-(N-嗎啉基)-1-苯基丙基)胺基)-6-硝基喹啉-3-甲腈：將(R)-3-((8-氯-3-氰基-6-硝基喹啉-4-基)胺基)-3-苯基丙基甲磺酸酯(100mg，0.22mmol)及嗎啉(0.19ml，2.17mmol)一起在70℃下加熱1小時。添加水，且將產物萃取至乙酸乙酯中，經水及鹽水洗滌， 且經硫酸鈉乾燥。過濾及蒸發所有揮發物得到粗產物。
ES/MS 452.1(M+H+)。
(R)-6-胺基-8-氯-4-((3-(N-嗎啉基)-1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈：向(R)-8-氯-4-((3-(N-嗎啉基)-1-苯基丙基)胺基)-6-硝基喹啉-3-甲腈(106mg，0.23mmol)於EtOH(2.3ml)中之懸浮液中添加二水合氯化亞錫(89.0mg，0.47mmol)。將所得懸浮液在70℃下加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，且小心地用飽和碳酸氫鈉淬滅。用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮得到粗產物，其不經純化即繼續用於下一步驟。
ES/MS 422.0(M+H+)。
8-氯-6-(((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)-4-(((R)-3-(N-嗎啉基)-1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈.在MeOH(2.0mL)中對CuI(1.3mg，0.007mmol)及2,6-雙((4S,5R)-4,5-二苯基-4,5-二氫噁唑-2-基)吡啶[噁唑啉配位體](4.1mg，0.06mmol)進行音波處理持續約1分鐘。添加乙酸炔酯(45mg，0.24mmol)、(R)-6-胺基-8-氯-4-((3-(N-嗎啉基)-1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈(50mg，0.12mmol)及二-異丙基乙胺(18.3mg，0.14mmol)，且攪拌反應物16小時。添加環丙基疊氮化物(20mg，0.50mmol)，且在室溫下攪拌反應物，直至完成為止。使粗反應混合物穿過直接過濾注射器，且藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
ES/MS 638.0(M+H+)
實例35程序35 (S)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-(((4-氟苯基)(1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)喹啉-3-甲腈
Figure 105121276-A0202-12-0155-630
用碳酸銫(45.7mg，0.14mmol)及2-溴乙基甲基醚(0.005ml，0.05mmol)處理(S)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-(((4-氟苯基)(1-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)喹啉-3-甲腈鹽酸鹽(30mg，0.05mmol)於0.5mL乙腈中之溶液，且攪拌隔夜，隨後在50℃下加熱3小時。添加一滴2-溴乙基甲基醚，且在50℃下繼續反應12小時。藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)純化得到產物。
ES/MS 663.3(M+H+)
實例36程序36 8-氯-6-(((3-氰基苯基)(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-d)胺基)-5-氟-4-(((R)-1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈
Figure 105121276-A0202-12-0155-631
向8-氯-6-(((S)-(3-氰基苯基)(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-d)胺基)-4-(((R)-1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈(23.9mg，0.043mmol)於乙腈(0.8ml)中之溶液中添加Selectfluor® II試劑(16.38mg，0.05mmol)。藉由LCMS監測反應。一旦完成，使其穿過針筒過濾器，且藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化，得到呈三氟乙 酸鹽形式之產物。
實例37程序37 8-氯-6-(((S)-(3-氰基苯基)(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基-d)胺基)-4-(((R)-1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈
Figure 105121276-A0202-12-0156-632
在氬氣氛圍下，在烘箱乾燥之小瓶中，向8-氯-6-(((R)-1-(3-氰基苯基)丙-2-炔-1-基-1-d)胺基)-4-(((R)-1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈(25mg，0.052mmol)及氯(五甲基環戊二烯基)(環辛二烯)釕(II)(4.5mg，0.010mmol)於甲苯(用氬氣脫氣20分鐘)(2mL)中之溶液中添加環丙基疊氮化物(15.6mg，0.068mmol)。在於室溫下攪拌1小時之後，在減壓下移除溶劑。對殘餘物進行急驟層析(0%-100%(含20%甲醇之乙酸乙酯)/己烷)。合併含有產物之溶離份，且在減壓下移除溶劑。使殘餘物溶於含2滴三氟乙酸之水及甲醇中，且將其付諸製備型HPLC。合併潔淨溶離份，且對其進行凍乾，得到8-氯-6-(((S)-(3-氰基苯基)(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基-d)胺基)-4-(((R)-1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈[催化劑：J.Am.Chem.Soc.,2008第8923頁]
實例38程序38 (S)-6-(((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(3-(甲氧基甲基)苯基)甲基)胺基)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈：
Figure 105121276-A0202-12-0157-634
將(S)-6-(((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(3-(羥甲基)苯基)甲基)胺基)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈(20.0mg，0.030mmol)溶解於DMF(2mL)中，且使其達到0℃。隨後添加NaH(於礦物油中之60%分散液，1.5mg，0.060mmol)，且攪拌所得混合物30分鐘。隨後添加碘甲烷(0.007mL，0.12mmol)，移除冷浴，且歷經1小時使反應混合物升溫至室溫。藉由添加水(3mL)來使反應內容物淬滅，用EtOAc(3×8mL)對其進行萃取。用鹽水(5mL)洗滌有機相，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
實例39程序39 (S)-3-((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)((8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基喹啉-6-基)(甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯：
Figure 105121276-A0202-12-0157-740
在丙酮(2mL)中組合(S)-3-((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)((8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基喹啉-6-基)胺基)甲基)苯甲酸(30.0mg，0.044mmol)、碳酸鉀(60.3mg，0.44mmol)及碘甲烷(0.011mL，0.18mmol)，且在室溫下攪拌4小時。將反應混合物 傾入水(3mL)中，且用EtOAc(3×8mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌有機相，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
實例40程序40 (S)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-(((3-((2-(二甲胺基)乙氧基)甲基)苯基)(1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)喹啉-3-甲腈：
Figure 105121276-A0202-12-0158-635
在室溫下將(S)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-(((3-(羥甲基)苯基)(1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)喹啉-3-甲腈(15.0mg，0.026mmol)溶解於DCM(2mL)中。添加亞硫醯氯(0.13mL，1.78mmol)，且攪拌所得溶液10分鐘，之後將其濃縮至乾燥。在分開之燒瓶中，在0℃下用NaH(於礦物油中之60%分散液，28mg，1.2mmol)處理二甲基乙醇胺(0.13mL，1.3mmol)於DMF(2mL)中之溶液持續30分鐘。使新形成之氯化物溶於DMF(1mL)中，且在0℃下將其添加至醇鹽溶液終，其後移除冷浴，且歷經1小時使反應混合物升溫至室溫。藉由添加水來使反應內容物淬滅，且用EtOAc(3×8mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌有機相，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
實例41程序41
Figure 105121276-A0202-12-0159-637
(S)-3-(((8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基喹啉-6-基)胺基)(1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺：將(S)-4-(4-(((8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基喹啉-6-基)胺基)(3-(二甲基胺甲醯基)苯基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(123mg，0.12mmol)溶解於DCM(4mL)及TFA(1mL)中，且在室溫下攪拌30分鐘。隨後將反應混合物濃縮至乾燥，且溶解於MeOH(4.5mL)及AcOH(1.5mL)中。隨後添加乙醛(0.068mL，1.2mmol)及PS-CNBH3(聚苯乙烯負載之氰基硼氫化物，480mg，2.17mmol/g)，且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。過濾樹脂，且濃縮所得濾液，且藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
實例42程序42 (S)-6-(((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(3-甲醯基苯基)甲基)胺基)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈：
Figure 105121276-A0202-12-0159-741
將(S)-6-(((1-(1-(第三丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(3-(羥甲基)苯基)甲基)胺基)-8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹啉-3-甲腈(15.0 mg，0.022mmol)溶解於DCM(2mL)中，且添加氧化錳(IV)(58mg，0.67mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物。在12小時之後，經由矽藻土過濾反應混合物，且濃縮濾液。隨後藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
實例43程序43 (S)-6-(((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)-8-羥基-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈
Figure 105121276-A0202-12-0160-638
將起始物質(30mg，0.06mmol)溶解於DBN(2mL)中，且在150℃下加熱20小時，且在170℃下再加熱20小時。使混合物冷卻至室溫，且分配於EtOAc與水之間。用鹽水洗滌有機層，且經Na2SO4乾燥。過濾及蒸發溶劑得到粗產物。經由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)純化得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.35(s,1H),7.97(s,1H),7.49(dd,J=8.6,5.6Hz,2H),7.10(t,J=8.8Hz,2H),6.91(s,1H),6.70(s,1H),6.05(d,J=7.6Hz,1H),4.08(s,1H),4.00-3.86(m,1H),3.51(s,1H),1.16-1.00(m,4H),0.89(s,9H)。
實例44程序44
Figure 105121276-A0202-12-0160-639
(S)-8-氯-4-((5,6-二氟吡啶-3-基)胺基)-6-((f(1-(氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)喹啉-3-甲腈：向(S)-8-氯-4-((5,6-二氟吡啶-3-基)胺基)-6-(((4-氟苯基)(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-d)胺基)喹啉-3-甲腈(133mg，0.26mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中添加固體K2CO3(145mg，1.05mmol)。將所得懸浮液加熱至120℃，隨後使F2CHCl鼓泡通過(10個氣泡/秒)持續15分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，隨後用EtOAc(20mL)稀釋。用飽和NaHCO3(20mL)、鹽水(20mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到粗產物。HPLC得到標題化合物及區位異構體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.56(s,1H),8.44(s,1H),8.25(s,1H),8.04-7.94(m,2H),7.70-7.60(m,1H),7.55-7.42(m,3H),7.25-7.11(m,3H),6.51-6.39(m,1H),6.32(s,1H)。ES/MS 540.1(M+H+)。
實例45程序45
Figure 105121276-A0202-12-0161-640
(S)-8-氯-4-((5,6-二氟吡啶-3-基)胺基)-6-(((2-氟苯基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)喹啉-3-甲腈：向(S)-8-氯-4-((5,6-二氟吡啶-3-基)胺基)-6-(((2-氟苯基)(1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)喹啉-3-甲腈(60mg，0.1mmol，按實例10獲得)於THF(2mL)中之攪拌溶液中添加含1.0M TBAF之THF(0.15mL，0.15mmol)。攪拌反應混合物1小時，隨後濃縮，得到粗甲基三唑。HPLC純化得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.70(s,1H),8.49(s,1H),8.05-7.89(m,3H),7.73(d,J=2.2Hz,1H),7.46(td,J=7.9,1.9Hz,1H),7.41-7.28(m,2H),7.24-7.11(m,3H),6.25(s,1H), 4.00(s,3H)。ES/MS 521.1(M+H+)。
實例46程序46
Figure 105121276-A0202-12-0162-641
在0℃下向1-丁烯疊氮化物(0.1g，1mmol)於DCM/NaHCO3(3mL/5mL)中之攪拌溶液中添加過硫酸氫鉀(1.5g，5.1mmol)及丙酮(3.7mL，51mmol)。使所得混合物升溫至室溫，且攪拌1.5小時。用DCM萃取溶液，且乾燥及濃縮經合併之有機層，得到粗環氧化物。將粗物質再溶解於t-BuNH2(2.1mL，20mmol)中。向溶液中添加過氯酸鋰(21mg，0.2mmol)，且在室溫下攪拌隔夜。所得溶液按原樣用於下一步驟。
Figure 105121276-A0202-12-0162-642
6-(((1S)-(1-(4-(第三丁胺基)-3-羥丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)-8-氯-4-(((R)-1-苯基丙基)胺基)喹啉-3-甲腈：根據實例2使用在先前步驟中合成之疊氮化物來合成；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.30-8.18(m,2H),8.00-7.94(m,1H),7.63-7.53(m,3H),7.44-7.12(m,10H),5.52-5.31(m,1H),4.84(brs),4.57-4.40(m,2H),3.81-3.66(m,1H),2.96(t,J=11.0Hz,1H),2.74(d,J=11.4 Hz,1H),2.19-2.00(m,2H),1.98-1.85(m,2H),1.24(s,9H),0.99-0.86(m,3H)。ES/MS 656.3(M+H+)。
實例47程序47
Figure 105121276-A0202-12-0163-643
將CuI(6.6mg，0.035mmol)及配位體(22mg，0.042mmol)懸浮於MeOH(5mL)中，且在氬氣下進行音波處理持續5分鐘。添加乙酸酯(72mg，0.42mmol)，繼而在室溫下按以下順序添加胺(100mg，0.35mmol)及DIPEA(54mg，0.42mmol)。在1小時之後，N-烷基化反應完成。蒸發及矽膠純化(溶離劑：EtOAc/己烷)得到96mg N-烷基化產物。使48mg物質溶於THF(2mL)中。添加疊氮化物儲備液(1毫升/1當量)、Cu及CuSO4。在室溫下攪拌30分鐘。用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。過濾、蒸發及經由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1 TFA)純化得到呈TFA鹽形式之產物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.45(s,1H),7.84(s,1H),7.65(d,J=2.3Hz,1H),7.47(d,J=7.2Hz,2H),7.41-7.32(m,2H),7.35-7.26(m,1H),7.07(d,J=2.3Hz,1H),6.08(s,1H),5.93(t,J=54.7Hz,1H),4.15(d,J=13.9Hz,1H),3.74(d,J=14.0Hz,1H),1.51(s,4H),0.97(s,9H)。
實例48程序48
Figure 105121276-A0202-12-0164-644
在二甲基乙醯胺(1mL)中組合起始物質(43mg，0.08mmol)、Zn(0.7mg，0.01mmol)、PddppfCl2(1.2mg，0.002mmol)及Zn(CN)2(11.4mg，0.097mmol)，且脫氣2分鐘。在微波反應器中將混合物在200℃加熱20分鐘。過濾混合物，且經由RP-HPLC來純化。合併產物溶離份，且對其進行凍乾，得到呈TFA鹽形式之所要化合物。(註釋：在一些情況下，觀測到部分轉化。添加更多催化劑及再經受反應條件得到進一步轉化。)
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.35(s,1H),7.86(s,1H),7.80(d,J=2.5Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.36(dd,J=8.5,6.6Hz,2H),7.33-7.27(m,1H),7.26(d,J=2.5Hz,1H),6.08(s,1H),5.93(t,J=54.7Hz,1H),4.03(d,J=13.8Hz,1H),3.63(d,J=13.9Hz,1H),1.51(s,4H),0.94(s,9H)。
實例49程序49
Figure 105121276-A0202-12-0164-645
在N-甲基吡咯啶酮(4mL)中組合溴化物起始物質(200mg，1.0mmol)、吡唑(271mg，3.98mmol)、氧化亞銅(14.2mg，0.10mmol)及第三丁醇鈉(195mg，1.99mmol)，且在微波反應器中在200℃下加熱2小時。用EtOAc稀釋反應內容物，用水、鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾 燥。在過濾及濃縮之後，使粗產物溶於二氯甲烷(10mL)中，且添加氧化錳(IV)(2.16g，25mmol)，且將反應物在室溫下攪拌1小時。經由矽藻土墊過濾反應內容物，濃縮，且經由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化，得到產物。
實例50程序50
Figure 105121276-A0202-12-0165-646
將苯胺(1.5g，9.1mmol)溶解於吡啶(45mL)中，且一次性添加二甲醯肼(2.4g，27.2mmol)。逐滴添加氯三甲基矽烷(17.3mL，136.2mmol)，繼而逐滴添加三乙胺(8.9mL，63.6mmol)。將反應物隔夜加熱至100℃，其後使之冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。過濾及濃縮之後為矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)，得到產物。
將酯(900mg，4.1mmol)溶解於THF(15mL)中，且使其達到0℃，其後逐滴添加氫化鋰鋁(於Et2O中之1.0M溶液，4.1mL，4.1mmol)。在30分鐘之後，小心地藉由添加水來使反應內容物淬滅，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。隨後使新形成之醇溶於DCM(20mL)中，且添加氧化錳(IV)(4.6g，53mmol)，且將反應物在室溫下攪拌1小時。經由矽藻土墊過濾反應內容物，且濃縮，得到醛產物。
實例51程序51
Figure 105121276-A0202-12-0165-647
將苯胺SM(1.0g，6.1mmol)溶解於6N HCl溶液(20mL)中，使其 在冰/水浴中達到0度。逐滴用NaNO2(418mg，6.1mmol)於1mL水中之水溶液處理。使之在0度下攪拌10分鐘，隨後添加2mL水中之水溶液形式的NaN3(472mg，7.3mmol)。移除冷浴，且使反應混合物升溫至室溫。在30分鐘之後，觀測到充分轉化。將反應混合物傾入水中，且用EtOAct萃取。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗疊氮化物產物。
將新形成之疊氮化物(338mg，1.78mmol)、丙炔酸(186mg，2.65mmol)、碘化亞銅(67mg，0.35mmol)、抗壞血酸鈉(140mg，0.71mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.13mL，0.88mmol)全部在DMF(5mL)中組合，且用氬氣使其脫氣。將反應混合物加熱至100℃，持續15小時，其後用EtOAc對其進行稀釋，用水、鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。經由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗產物，得到產物。
將酯(79mg，0.36mmol)溶解於THF(5mL)中，且使其達到0℃，其後逐滴添加氫化鋰鋁(於Et2O中之1.0M溶液，0.36mL，0.36mmol)。在30分鐘之後，小心地藉由添加水來使反應內容物淬滅，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。隨後使新形成之醇溶於DCM(5mL)中，且添加氧化錳(IV)(790mg，9.1mmol)，且將反應物在室溫下攪拌1小時。經由矽藻土墊過濾反應內容物，且濃縮，得到醛產物。
實例52程序52
Figure 105121276-A0202-12-0166-648
將苯胺(500mg，3.03mmol)及疊氮化鈉(364mg，5.6mmol)溶解於乙酸(10mL)中，繼而使原甲酸三乙酯(2.4mL，14.5mmol)溶解。 將反應混合物在室溫下攪拌15小時，隨後在100℃下攪拌3小時。直接濃縮反應內容物，且經由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化，得到產物。
將酯(290mg，1.3mmol)溶解於THF(10mL)中，且使其達到0℃，其後逐滴添加氫化鋰鋁(於Et2O中之1.0M溶液，1.3mL，1.3mmol)。在30分鐘之後，小心地藉由添加水來使反應內容物淬滅，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。隨後使新形成之醇溶於DCM(10mL)及DMF(2mL)中，且添加氧化錳(IV)(2.65g，30mmol)，且將反應物在室溫下攪拌1小時。經由矽藻土墊過濾反應內容物，且濃縮，得到醛產物。
實例53程序53
Figure 105121276-A0202-12-0167-649
在DMF(4mL)中組合溴化物(300mg，1.5mmol)、錫烷(0.46mL，1.5mmol)及Pd(PPh3)4，且將其加熱至160℃，持續15分鐘。隨後用EtOAc稀釋反應內容物，用水、鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。經由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗產物，得到所要醛。
實例54程序54
Figure 105121276-A0202-12-0167-650
將起始物質(30mg，0.06mmol)溶解於DCM(1.5mL)中，其後添 加二異丙基乙胺(0.03mL，0.18mmol)及氯甲酸氯甲酯(9.2mg，0.07mmol)，且攪拌所得混合物30分鐘。隨後添加氯甲酸氯甲酯(154mg，1.2mmol)，且再攪拌反應混合物1小時。在完成後，直接濃縮反應物，且經由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化，得到所要氯化物。
將所得氯化物(34mg，0.057mmol)與二第三丁基磷酸鉀鹽(28mg，0.11mmol)及碘化四丁銨(2.0mg，0.006mmol)組合，且在60℃下攪拌12小時。隨後用EtOAc稀釋反應內容物，用水、鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。經由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗產物，得到所要產物。
將起始物質(28mg，0.036mmol)溶解於乙酸(0.5mL)、水(0.5mL)、乙腈(0.5mL)中，且加熱至50℃，持續6小時。在完成後，經由RP-HPLC來直接純化反應混合物。合併產物溶離份，且對其進行凍乾，得到呈TFA鹽形式之所要化合物。
實例55程序55
Figure 105121276-A0202-12-0168-651
使Boc胺(39mg，0.059mmol)溶於DCM(1mL)及三氟乙酸(1mL)中，且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮至乾燥，使其溶於THF(1mL)中，且在室溫下用氰基硼氫化鈉(37mg，0.59mmol)及環丙基混合縮酮(102mg，0.59mmol)處理持續隔夜。隨後用EtOAc稀釋反應內容物，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且藉由RP-HPLC來純 化。合併產物溶離份，且對其進行凍乾，得到呈TFA鹽形式之所要化合物。
實例56程序56
Figure 105121276-A0202-12-0169-652
在DMF(1mL)中組合碘化物(50mg，0.074mmol)、錫烷(269mg，0.74mmol)及催化劑(27mg，0.037mmol)，用氬氣進行脫氣，且將其加熱至100℃，持續12小時。隨後經由矽藻土墊過濾反應內容物，用EtOAc沖洗，且濃縮。使粗產物混合物溶於甲醇(1mL)及1N HCl(1mL)中，且在室溫下攪拌15小時。將反應內容物傾入飽和NaHCO3水溶液中，且用EtOAc萃取。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾，濃縮，且藉由RP-HPLC來純化。合併產物溶離份，且對其進行凍乾，得到呈TFA鹽形式之所要酮(4.9mg，11%)以及脫鹵素產物。
實例57程序57
Figure 105121276-A0202-12-0169-653
在微波反應器中將(S)-6-(((4-氟苯基)(1-(1-(吡嗪-2-基)環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)-8-碘-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈(26.9mg，0.040mmol)、氰化銅(I)(10.7mg，0.12mmol)於二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液在140℃下加熱15分鐘。用乙酸乙酯(10mL)稀釋混合 物，且用5%氯化鋰(2×5mL)及鹽水(5mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑。使殘餘物溶於含2滴TFA之水(0.5ml)及MeOH(1mL)中，且將其付諸製備型HPLC。合併潔淨溶離份，且對其進行凍乾，得到所要物質。
實例58程序58
Figure 105121276-A0202-12-0170-654
(S)-6-(((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)-8-(甲基磺醯基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈：向(S)-6-(((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)胺基)-8-碘-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈(50mg，0.084mmol)中添加L-脯胺酸(1.9mg，0.017mmol)、碘化銅(I)(1.6mg，0.008mmol)、甲烷亞磺酸鈉(10mg，0.101mmol)、碳酸銫(27mg，0.084mmol)及DMSO(0.5mL)。用氮氣吹掃反應混合物，且將其加熱至83℃，持續隔夜。隨後使反應物冷卻至室溫，且用水及EtOAc稀釋。用EtOAc再一次萃取水層。用水、鹽水洗滌經合併之有機物，乾燥(Na2SO4)，且濃縮，得到粗產物，其藉由HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來進行純化，得到標題產物。ES/MS 549.43(M+H+)。
實例59程序59
Figure 105121276-A0202-12-0170-655
(S)-8-氯-6-(((2-氯-6-氟苯基)(1-(1-甲基環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4- 基-5-d)甲基-d)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈：在室溫下用疊氮化物(14mg，0.145mmol)及噻吩甲酸銅(I)(0.7mg，0.006mmol)處理(R)-8-氯-6-((1-(2-氯-6-氟苯基)丙-2-炔-1-基-1-d)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈(55mg，0.121mmol)於氘化甲醇(CD3OD，2.5mL)中之溶液。在12小時之後，用EtOAc稀釋反應物，且經由矽藻土過濾。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc：己烷)，繼而藉由HPLC純化(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗物質，得到標題產物。ES/MS 554.32(M+H+)。
實例60程序60
Figure 105121276-A0202-12-0171-656
(S)-8-氯-6-(((2-氯苯基)(5-碘-1-(1-甲基環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈：向(S)-8-氯-6-(((2-氯苯基)(5-甲氧基-1-(1-甲基環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈(430mg，0.98mmol)於THF中之溶液中添加碘化銅(I)(37.4.5mg，0.906mmol)及N-碘嗎啉氫碘酸鹽(402mg，1.2mmol)。在14小時之後，用EtOAc稀釋反應物，用碳酸氫鈉溶液洗滌，且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除揮發物得到粗固體，其不經進一步純化即用於下一步驟中。向起始物質及碘化銅(20mg，0.1mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加環丙基疊氮化物(97mg，1.0mmol)及三乙胺(101mg，1.0mmol)。在16小時之後，用乙酸乙酯(5mL)稀釋反應物。經由過濾以沈澱形式分離產物(190mg)。
Figure 105121276-A0202-12-0172-657
(S)-8-氯-6-(((2-氯苯基)(5-氟-1-(1-甲基環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈：在微波小瓶中向(S)-8-氯-6-(((2-氯苯基)(5-碘-1-(1-甲基環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈(190mg，0.288mmol)及KHF2(157.3mg，2.014mmol)中添加乙腈(4.0mL)及水(4.0mL)。密封小瓶，且在微波反應器中將反應物在180℃下加熱10分鐘。用乙酸乙酯(10mL)稀釋反應物，且用鹽水(5mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑。對殘餘物進行急驟層析(0%-100%乙酸乙酯/己烷)。合併含有產物之溶離份，且在減壓下移除溶劑。使殘餘物溶於甲醇及水中，且將其付諸製備型HPLC。合併潔淨溶離份，且對其進行凍乾，得到(S)-8-氯-6-(((2-氯苯基)(5-氟-1-(1-甲基環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈。
實例61程序61
Figure 105121276-A0202-12-0172-658
(S)-8-氯-6-(((2-氯苯基)(5-甲氧基-1-(1-甲基環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈：向(S)-8-氯-6-(((2-氯苯基)(5-氟-1-(1-甲基環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈(72mg，0.13mmol)於四氫呋喃(3.0mL)中之溶液中添加甲醇鈉(28μL，25% MeOH)。將溶液在90℃下加熱3小時，且 用2滴乙酸使反應淬滅。用乙酸乙酯稀釋溶液，且用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑。對殘餘物進行急驟層析(0%-100%乙酸乙酯/己烷)。合併含有產物之溶離份，且在減壓下移除溶劑。使殘餘物溶於甲醇/水中，且將其付諸製備型HPLC。合併含有產物之潔淨溶離份，且對其進行凍乾，得到(S)-8-氯-6-(((2-氯苯基)(5-甲氧基-1-(1-甲基環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈。
實例62程序62
Figure 105121276-A0202-12-0173-659
(S)-8-氯-6-(((2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)苯基)(1-(1-(三氟甲基)環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈：在DMF(1.5mL)中組合(S)-6-(((3-溴-2-甲基苯基)(1-(1-(三氟甲基)環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)-8-氯-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈(50mg，0.077mmol)、[1 1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(9.4mg，0.015mmol)、1-Boc-吡唑-4-
Figure 105121276-A0202-12-0173-498
酸頻哪醇酯(27mg，0.093mmol)及碳酸銫(76mg，0.23mmol)，且用氬氣吹掃。在微波反應器中將反應混合物加熱至180℃，持續20分鐘。在使反應混合物穿過二氧化矽-硫醇塞之後，移除溶劑，且藉由RP-HPLC(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。註釋：此程序可在碘化物代替溴化物的情況下進行。
根據本文中所描述(及在實例/程序下之表1中所指示)之實例及程序，按需要使用恰當起始物質及恰當保護基化學製備以下化合物。
Figure 105121276-A0202-12-0174-660
Figure 105121276-A0202-12-0175-661
Figure 105121276-A0202-12-0176-662
Figure 105121276-A0202-12-0177-663
Figure 105121276-A0202-12-0178-664
Figure 105121276-A0202-12-0179-665
Figure 105121276-A0202-12-0180-666
Figure 105121276-A0202-12-0181-667
Figure 105121276-A0202-12-0182-668
Figure 105121276-A0202-12-0183-669
Figure 105121276-A0202-12-0184-670
Figure 105121276-A0202-12-0185-671
Figure 105121276-A0202-12-0186-672
Figure 105121276-A0202-12-0187-673
Figure 105121276-A0202-12-0188-674
Figure 105121276-A0202-12-0189-675
Figure 105121276-A0202-12-0190-676
Figure 105121276-A0202-12-0191-677
Figure 105121276-A0202-12-0192-678
Figure 105121276-A0202-12-0193-679
Figure 105121276-A0202-12-0194-680
Figure 105121276-A0202-12-0195-681
Figure 105121276-A0202-12-0196-682
Figure 105121276-A0202-12-0197-683
Figure 105121276-A0202-12-0198-684
Figure 105121276-A0202-12-0199-685
Figure 105121276-A0202-12-0200-686
Figure 105121276-A0202-12-0201-687
Figure 105121276-A0202-12-0202-688
Figure 105121276-A0202-12-0203-689
Figure 105121276-A0202-12-0204-690
Figure 105121276-A0202-12-0205-691
Figure 105121276-A0202-12-0206-692
Figure 105121276-A0202-12-0207-693
Figure 105121276-A0202-12-0208-694
Figure 105121276-A0202-12-0209-695
Figure 105121276-A0202-12-0210-696
Figure 105121276-A0202-12-0211-697
Figure 105121276-A0202-12-0212-698
Figure 105121276-A0202-12-0213-699
Figure 105121276-A0202-12-0214-700
Figure 105121276-A0202-12-0215-701
Figure 105121276-A0202-12-0216-702
Figure 105121276-A0202-12-0217-703
Figure 105121276-A0202-12-0218-704
Figure 105121276-A0202-12-0219-705
Figure 105121276-A0202-12-0220-706
Figure 105121276-A0202-12-0221-707
Figure 105121276-A0202-12-0222-708
Figure 105121276-A0202-12-0223-709
Figure 105121276-A0202-12-0224-710
Figure 105121276-A0202-12-0225-711
Figure 105121276-A0202-12-0226-712
Figure 105121276-A0202-12-0227-713
Figure 105121276-A0202-12-0228-714
Figure 105121276-A0202-12-0229-715
Figure 105121276-A0202-12-0230-716
Figure 105121276-A0202-12-0231-717
Figure 105121276-A0202-12-0232-718
Figure 105121276-A0202-12-0233-719
Figure 105121276-A0202-12-0234-720
Figure 105121276-A0202-12-0235-721
Figure 105121276-A0202-12-0236-722
Figure 105121276-A0202-12-0237-723
Figure 105121276-A0202-12-0238-724
Figure 105121276-A0202-12-0239-725
Figure 105121276-A0202-12-0240-726
Figure 105121276-A0202-12-0241-727
Figure 105121276-A0202-12-0242-728
Figure 105121276-A0202-12-0243-729
Figure 105121276-A0202-12-0244-730
Figure 105121276-A0202-12-0245-731
Figure 105121276-A0202-12-0246-732
Figure 105121276-A0202-12-0247-733
Figure 105121276-A0202-12-0248-734
Figure 105121276-A0202-12-0249-735
Figure 105121276-A0202-12-0250-219
Figure 105121276-A0202-12-0251-220
Figure 105121276-A0202-12-0252-221
Figure 105121276-A0202-12-0253-222
Figure 105121276-A0202-12-0254-223
Figure 105121276-A0202-12-0255-224
Figure 105121276-A0202-12-0256-225
Figure 105121276-A0202-12-0257-226
Figure 105121276-A0202-12-0258-227
Figure 105121276-A0202-12-0259-228
Figure 105121276-A0202-12-0260-229
Figure 105121276-A0202-12-0261-230
Figure 105121276-A0202-12-0262-231
Figure 105121276-A0202-12-0263-232
Figure 105121276-A0202-12-0264-233
Figure 105121276-A0202-12-0265-234
Figure 105121276-A0202-12-0266-235
Figure 105121276-A0202-12-0267-236
Figure 105121276-A0202-12-0268-237
Figure 105121276-A0202-12-0269-238
Figure 105121276-A0202-12-0270-239
Figure 105121276-A0202-12-0271-240
Figure 105121276-A0202-12-0272-241
Figure 105121276-A0202-12-0273-242
Figure 105121276-A0202-12-0274-243
Figure 105121276-A0202-12-0275-244
Figure 105121276-A0202-12-0276-245
Figure 105121276-A0202-12-0277-246
Figure 105121276-A0202-12-0278-247
Figure 105121276-A0202-12-0279-248
Figure 105121276-A0202-12-0280-249
Figure 105121276-A0202-12-0281-250
Figure 105121276-A0202-12-0282-251
Figure 105121276-A0202-12-0283-252
Figure 105121276-A0202-12-0284-253
Figure 105121276-A0202-12-0285-254
Figure 105121276-A0202-12-0286-255
Figure 105121276-A0202-12-0287-256
Figure 105121276-A0202-12-0288-257
Figure 105121276-A0202-12-0289-258
Figure 105121276-A0202-12-0290-259
Figure 105121276-A0202-12-0291-262
Figure 105121276-A0202-12-0292-261
Figure 105121276-A0202-12-0293-263
Figure 105121276-A0202-12-0294-264
Figure 105121276-A0202-12-0295-265
Figure 105121276-A0202-12-0296-266
Figure 105121276-A0202-12-0297-267
Figure 105121276-A0202-12-0298-268
Figure 105121276-A0202-12-0299-269
Figure 105121276-A0202-12-0300-270
Figure 105121276-A0202-12-0301-271
Figure 105121276-A0202-12-0302-272
Figure 105121276-A0202-12-0303-273
Figure 105121276-A0202-12-0304-274
Figure 105121276-A0202-12-0305-275
Figure 105121276-A0202-12-0306-276
Figure 105121276-A0202-12-0307-277
Figure 105121276-A0202-12-0308-278
Figure 105121276-A0202-12-0309-279
Figure 105121276-A0202-12-0310-280
Figure 105121276-A0202-12-0311-281
Figure 105121276-A0202-12-0312-282
Figure 105121276-A0202-12-0313-283
Figure 105121276-A0202-12-0314-284
Figure 105121276-A0202-12-0315-285
Figure 105121276-A0202-12-0316-286
Figure 105121276-A0202-12-0317-288
Figure 105121276-A0202-12-0318-289
Figure 105121276-A0202-12-0319-290
Figure 105121276-A0202-12-0320-291
Figure 105121276-A0202-12-0321-292
Figure 105121276-A0202-12-0322-293
Figure 105121276-A0202-12-0323-294
Figure 105121276-A0202-12-0324-295
Figure 105121276-A0202-12-0325-296
Figure 105121276-A0202-12-0326-297
Figure 105121276-A0202-12-0327-298
Figure 105121276-A0202-12-0328-299
Figure 105121276-A0202-12-0329-300
Figure 105121276-A0202-12-0330-301
Figure 105121276-A0202-12-0331-302
Figure 105121276-A0202-12-0332-303
Figure 105121276-A0202-12-0333-304
Figure 105121276-A0202-12-0334-305
Figure 105121276-A0202-12-0335-306
Figure 105121276-A0202-12-0336-307
Figure 105121276-A0202-12-0337-308
Figure 105121276-A0202-12-0338-309
Figure 105121276-A0202-12-0339-310
Figure 105121276-A0202-12-0340-311
Figure 105121276-A0202-12-0341-312
Figure 105121276-A0202-12-0342-313
Figure 105121276-A0202-12-0343-314
Figure 105121276-A0202-12-0344-315
Figure 105121276-A0202-12-0345-316
Figure 105121276-A0202-12-0346-317
Figure 105121276-A0202-12-0347-318
Figure 105121276-A0202-12-0348-319
Figure 105121276-A0202-12-0349-320
Figure 105121276-A0202-12-0350-321
Figure 105121276-A0202-12-0351-322
Figure 105121276-A0202-12-0352-323
Figure 105121276-A0202-12-0353-324
Figure 105121276-A0202-12-0354-325
Figure 105121276-A0202-12-0355-326
Figure 105121276-A0202-12-0356-327
Figure 105121276-A0202-12-0357-328
Figure 105121276-A0202-12-0358-329
Figure 105121276-A0202-12-0359-330
Figure 105121276-A0202-12-0360-331
Figure 105121276-A0202-12-0361-332
Figure 105121276-A0202-12-0362-333
Figure 105121276-A0202-12-0363-334
Figure 105121276-A0202-12-0364-335
Figure 105121276-A0202-12-0365-336
Figure 105121276-A0202-12-0366-337
Figure 105121276-A0202-12-0367-338
Figure 105121276-A0202-12-0368-341
所選化合物之質子NMR資料展示於下文表2中。
Figure 105121276-A0202-12-0368-342
Figure 105121276-A0202-12-0369-343
Figure 105121276-A0202-12-0370-344
Figure 105121276-A0202-12-0371-345
Figure 105121276-A0202-12-0372-346
Figure 105121276-A0202-12-0373-347
Figure 105121276-A0202-12-0374-348
Figure 105121276-A0202-12-0375-349
Figure 105121276-A0202-12-0376-350
Figure 105121276-A0202-12-0377-351
Figure 105121276-A0202-12-0378-352
Figure 105121276-A0202-12-0379-353
Figure 105121276-A0202-12-0380-356
Figure 105121276-A0202-12-0381-357
Figure 105121276-A0202-12-0382-358
Figure 105121276-A0202-12-0383-359
Figure 105121276-A0202-12-0384-361
Figure 105121276-A0202-12-0385-362
Figure 105121276-A0202-12-0386-363
Figure 105121276-A0202-12-0387-364
Figure 105121276-A0202-12-0388-365
Figure 105121276-A0202-12-0389-366
Figure 105121276-A0202-12-0390-367
Figure 105121276-A0202-12-0391-368
Figure 105121276-A0202-12-0392-369
Figure 105121276-A0202-12-0393-370
Figure 105121276-A0202-12-0394-371
Figure 105121276-A0202-12-0395-372
Figure 105121276-A0202-12-0396-373
Figure 105121276-A0202-12-0397-374
Figure 105121276-A0202-12-0398-375
Figure 105121276-A0202-12-0399-376
Figure 105121276-A0202-12-0400-377
Figure 105121276-A0202-12-0401-378
Figure 105121276-A0202-12-0402-379
Figure 105121276-A0202-12-0403-380
Figure 105121276-A0202-12-0404-381
Figure 105121276-A0202-12-0405-384
Figure 105121276-A0202-12-0406-383
Figure 105121276-A0202-12-0407-385
Figure 105121276-A0202-12-0408-386
Figure 105121276-A0202-12-0409-387
Figure 105121276-A0202-12-0410-388
Figure 105121276-A0202-12-0411-389
Figure 105121276-A0202-12-0412-390
Figure 105121276-A0202-12-0413-391
Figure 105121276-A0202-12-0414-392
Figure 105121276-A0202-12-0415-393
Figure 105121276-A0202-12-0416-394
Figure 105121276-A0202-12-0417-395
Figure 105121276-A0202-12-0418-397
生物學分析
以下實例(實例60至62)描述用於量測某些測試化合物針對TNFα、Cot(亦稱為Tpl2)及EGFR之活性的生物學分析。如表3中所概述，測試化合物為Cot之有效抑制劑。
實例60：基於Cot單核球TNFα細胞之分析
使冷凍保存之人類單核球(Stem Cell Technologies)解凍，在RPMI中用含有10% FBS之Glutamax(10mM HEPES、1×青-鏈黴素(Pen-Strep)、55μM β-巰基乙醇、1mM丙酮酸鈉)培養基稀釋至0.125×10^6個細胞/毫升，且在37℃下復原2小時。隨後將細胞懸浮液以5,000個細胞/孔之密度接種至黑色384孔Greiner透明底部培養盤上。培養盤經測試化合物預點樣，且在DMSO中連續稀釋，其中使用Echo 550聲學液體分配器(Labcyte®)遞送200奈升/孔以得到最終DMSO濃度0.5%。在37℃下用化合物處理經接種之細胞持續1小時。隨後用50pg/ml LPS(Sigma)刺激細胞，從而排除用於未經刺激之細胞對照孔的培養盤外側欄。將細胞在37℃下再培育4小時。隨後自培養基旋轉出細胞，且取得5μl樣品且使用TR-FRET人類TNFα偵測系統(CisBio)來分析總TNFα含量。此系統利用兩種經標記之抗體(穴狀化合物(cryptate)及XL665)，其結合於TNFα分子之兩個不同抗原決定基且產生與樣品中TNFα之濃度成比例的FRET信號。50：50混合偵測抗體，且將5μL分配至各孔中。用透明密封件覆蓋培養盤，且在室溫下培育隔夜。在此日早晨，使用Envision 2103多標記讀取器(珀金埃爾默)用分別處於340nm/615nm/665nm下之激發/發射/FRET發射來讀取培養盤。處於615nm及665nm發射波長下之螢光強度表示為比率(665nm/615nm)。對照百分比如下計算： 對照%=100×(比率樣品-比率0%刺激)/(比率100%刺激-比率0%刺激)
其中未經刺激之細胞(0%刺激為陰性對照，且經刺激之細胞(100%刺激)用作陽性對照。
實例61：高通量Cot生物化學分析
使用KinEASE(Cisbio)(時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)免疫分析)來量測人類Cot酶活性。在此分析中，Cot催化經XL665標記之肽受質的磷酸化。銪結合(conjugate)之磷酸-酪胺酸特異抗體結合(bind)所得經磷酸化之肽。在2步終點分析中，藉由TR-FRET用銪作為供體及XL665作為受體來量化經磷酸化之肽的形成。經純化之重組人類Cot催化域(30-397個胺基酸)購自Carna Biosciences。簡言之，使用Echo 550聲學液體分配器(Labcyte®)將在DMSO中連續稀釋之測試化合物遞送至Proxy白色、較小體積之384孔培養盤中。使用Multi-Flo(Bio-Tek Instruments)將Cot酶及受質分配於分析盤中。標準5μL反應混合物在反應緩衝液(10mM MOPS(pH 7.0)、0.02% NaN3、0.5mg/mL BSA、10mM MgOAc、1mM DTT、0.025% NP-40、1.5%甘油)及0.1% DMSO中含有400μM ATP、1μM STK3肽、5nM Cot。在於室溫下培育2.5小時之後，添加5μL終止及偵測溶液(1：200經銪穴狀化合物標記之抗磷酸化肽抗體溶液，及於含有足夠EDTA之50mM Hepes(pH 7.0)偵測緩衝液中之125nM鏈黴親和素-XL665示蹤劑)。隨後在室溫下再對該培養盤培育120分鐘，且使用Envision 2103多標記讀取器(PerkinElmer)用分別處於340nm/615nm/665nm下之激發/發射/FRET發射來讀取。處於615nm及665nm發射波長下之螢光強度表示為比率(665nm/615nm)。抑制百分比如下計算： 抑制%=100×(比率樣品-比率0%抑制)/(比率100%抑制-比率0%抑制)
其中0.1% DMSO(0%抑制)為陰性對照，且100μM比較實例1(100%抑制)用作陽性對照。
實例62：高通量EGFR生物化學分析
使用KinEASE(Cisbio)(時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)免疫分析)來量測EGFR活性。在此分析中，EGFR催化經XL665標記之通用 酪胺酸激酶肽受質的磷酸化。銪結合(conjugate)之磷酸-酪胺酸特異抗體結合(bind)所得經磷酸化之肽。藉由TR-FRET用銪作為供體及XL665作為受體來量化經磷酸化之肽的形成。在兩個主要步驟中進行分析。第一步驟為激酶反應步驟，且第二步驟為使用TR-FRET試劑之偵測步驟。簡言之，使用Echo 550聲學液體分配器(Labcyte®)將在DMSO中1：3連續稀釋之測試化合物遞送至Corning白色、較小體積、非結合之384孔培養盤中。使用Multi-Flo(Bio-Tek Instruments)將EGFR酶(來自Carna Biosciences之人類EGFR，細胞質域[669-1210]，目錄號08-115)及受質TK受質-生物素(包括於Cisbio HTRF KinEASE-TK套組中，目錄號62TK0PEJ)分配至分析盤中。標準10μL反應混合物在反應緩衝液(10mM MOPs(pH 7.0)、1.5%甘油、0.5mg/ml BSA、10mM乙酸鎂、1mM DTT、0.025% NP-40)中含有6μM ATP(1×Km)或12μM ATP(2×Km)、1μM生物素標記肽、0.3nM EGFR(用於1×Km ATP)或0.1nM EGFR(用於2×Km ATP)。在於室溫下培育60分鐘之後，添加10μL終止及偵測溶液(1：400經銪穴狀化合物標記之抗磷酸化肽抗體溶液，及於含有足夠EDTA之50mM Hepes(pH 7.0)偵測緩衝液中之125nM鏈黴親和素-XL665示蹤劑)。隨後在室溫下再對該培養盤培育超過60分鐘，且使用Envision 2103多標記讀取器(PerkinElmer)用分別處於340nm/615nm/665nm下之激發/發射/FRET發射來讀取。處於615nm及665nm發射波長下之螢光強度表示為比率(665nm/615nm)。抑制百分比如下計算： 抑制%=100×(比率樣品-比率0%抑制)/(比率100%抑制-比率0%抑制)
其中0.05% DMSO(0%抑制)為陰性對照，且100μM星形孢菌素(Staurosporine)及吉非替尼(Gefitinib)(100%抑制)用作陽性對照。
如表3中所示，式I化合物為Cot大阪甲狀腺癌)之抑制劑。
表3
Figure 105121276-A0202-12-0422-398
Figure 105121276-A0202-12-0423-399
Figure 105121276-A0202-12-0424-400
Figure 105121276-A0202-12-0425-401
Figure 105121276-A0202-12-0426-402
Figure 105121276-A0202-12-0427-403
Figure 105121276-A0202-12-0428-404
Figure 105121276-A0202-12-0429-406
Figure 105121276-A0202-12-0430-407
Figure 105121276-A0202-12-0431-408
Figure 105121276-A0202-12-0432-409
Figure 105121276-A0202-12-0433-410
Figure 105121276-A0202-12-0434-411
Figure 105121276-A0202-12-0435-412
Figure 105121276-A0202-12-0436-413
Figure 105121276-A0202-12-0437-414
Figure 105121276-A0202-12-0438-415
Figure 105121276-A0202-12-0439-416
Figure 105121276-A0202-12-0440-417
Figure 105121276-A0202-12-0441-418
Figure 105121276-A0202-12-0442-419
Figure 105121276-A0202-12-0443-420
Figure 105121276-A0202-12-0444-421
Figure 105121276-A0202-12-0445-422
Figure 105121276-A0202-12-0446-423
Figure 105121276-A0202-12-0447-424
Figure 105121276-A0202-12-0448-425
Figure 105121276-A0202-12-0449-426
Figure 105121276-A0202-12-0450-427
Figure 105121276-A0202-12-0451-428
Figure 105121276-A0202-12-0452-429
Figure 105121276-A0202-12-0453-430
Figure 105121276-A0202-12-0454-431
Figure 105121276-A0202-12-0455-432
Figure 105121276-A0202-12-0456-434
Figure 105121276-A0202-12-0457-435
Figure 105121276-A0202-12-0458-436
Figure 105121276-A0202-12-0459-437
Figure 105121276-A0202-12-0460-438
Figure 105121276-A0202-12-0461-439
Figure 105121276-A0202-12-0462-440
Figure 105121276-A0202-12-0463-441
Figure 105121276-A0202-12-0464-442
Figure 105121276-A0202-12-0465-444
Figure 105121276-A0202-12-0466-445
Figure 105121276-A0202-12-0467-446
Figure 105121276-A0202-12-0468-447
Figure 105121276-A0202-12-0469-448
Figure 105121276-A0202-12-0470-449
Figure 105121276-A0202-12-0471-450
Figure 105121276-A0202-12-0472-451
Figure 105121276-A0202-12-0473-452
Figure 105121276-A0202-12-0474-453
Figure 105121276-A0202-12-0475-455
Figure 105121276-A0202-12-0476-456
表4及表5中之資料展示，本文中所揭示之化合物為大阪甲狀腺 癌(Cot)之有效抑制劑。另外，所主張之化合物不為顯著EGFR配位體。
Figure 105121276-A0202-12-0477-458
Figure 105121276-A0202-12-0477-459
Figure 105121276-A0202-12-0478-460
Figure 105121276-A0202-11-0002-509

Claims (46)

  1. 一種式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，
    Figure 105121276-A0305-02-0481-2
     其中W、X及Y各自獨立地為N或C；n為1、2或3；Z3為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基或雜環基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、-O(C1-9烷基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、C1-9烷基及雜環基；R1為C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜芳基、-S(O)2-R12及芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基可視情況經一 至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：C1-9烷基、芳基或CN；R4為芳基；其中該芳基視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-S(O)2-R12、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)S(O)2R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、-O-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基及雜環基；R5為氫、鹵基、-CN、-O-R7、-C(O)R7、-S(O)2R7、C3-15環烷基、芳基或雜芳基；其中該芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-N(R7)C(O)-R7、鹵基、-O-R12及C1-9烷基；R6為氫；各R7獨立地為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基；其中該C1-9烷基或雜環基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-O-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、芳基及雜芳基；各R12獨立地為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基，其中該C1-9烷基或雜環基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、-O(C1-9烷基)、N(C1-9烷基)2、C1-9烷基、芳基及雜芳基；且各R13及R14獨立地為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳 基；其中該C1-9烷基或雜環基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、-O(C1-9烷基)、N(C1-9烷基)2、C1-9烷基、芳基及雜芳基；其中該芳基係指具單環或多環，且具有6至10個碳環原子之芳族碳環基；該雜芳基係指具有單環、多環或多個稠合環，且具有3至8碳環原子及1至3個選自氮、氧及硫之環雜原子之芳族基；以及該雜環基係指具有單環或多環，且具有3至8個環碳原子以及一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子之飽和或不飽和環烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中該化合物由式IIIA表示，
    Figure 105121276-A0305-02-0483-4
     其中W、X、Y、n、Z3、R1、R4、R5及R6如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中R5為氫、鹵基、-CN、-C(O)R7、-S(O)2R7或雜芳基。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中R1為C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且該C1-9烷基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、C1-9烷基及芳基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中R1為視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群之取代基取代的C1-9烷基：鹵基、-CN、-O-R12、-C(O)O-R12、C1-9烷基及芳基。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中R1為C3-15環烷基、雜環基或雜芳基；其中該C3-15環烷基、雜環基或雜芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)O-R12、-S(O)2-R12、C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基及雜芳基；且其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、C1-9烷基及芳基。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中R1為C3-15環烷基、雜環基或雜芳基，其中該C3-15環烷基、雜環基或雜芳基視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、-O-R12、C1-9烷基及芳基。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中R1為芳基；其中該芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O- R12、-S(O)2-R12、C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基及雜芳基；且其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、C1-9烷基及芳基。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中R1為芳基，其中該芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、-O-R12、-C(O)-R12、C1-9烷基及芳基。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中W為N，X為N-Z3，且Y為C-Z3。
  11. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中Z3為氫、C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基或雜環基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；且其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-O(C1-9烷基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、C1-9烷基及雜環基。
  12. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中Z3為氫或C1-9烷基； 其中該C1-9烷基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；且其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-O(C1-9烷基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、C1-9烷基及雜環基。
  13. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中Z3為氫或視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群之取代基取代的C1-9烷基：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)O-R12、-OC(O)-R12、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、C1-9烷基、雜環基及雜芳基。
  14. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中Z3為C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C3-15環烷基、芳基或雜環基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；且其中該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基或芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、-O(C1-9烷基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、C1-9烷基及雜環基。
  15. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立 體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中Z3為C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且該C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)O-R12、-OC(O)-R12、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、C1-9烷基、雜環基及雜芳基。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中該化合物由式VIA表示：
    Figure 105121276-A0305-02-0487-5
     其中Z3、R1、R4、R5及R6如請求項1中所定義。
  17. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中：R1為C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且該C1-9烷基、C3-15環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、C1-9烷基及芳基；及R5為氫鹵基、-CN、-C(O)R7、-S(O)2R7或雜芳基。
  18. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中R5為氰基或鹵基。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中R4為視情況經一至三個獨立地選自由以下各者組成之群之取代基取代的芳 基：-CN、鹵基、-O-R12、-C(O)-R12、C1-9烷基、C1-9鹵烷基及雜環基。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中R4為
    Figure 105121276-A0305-02-0488-7
    Figure 105121276-A0305-02-0488-9
    Figure 105121276-A0305-02-0489-12
    Figure 105121276-A0305-02-0490-13
  21. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其中R4為2-氯苯基、3-(二甲基胺甲醯基)苯基、3-氰基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或苯基。
  22. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物，其係選自：
    Figure 105121276-A0305-02-0491-14
    Figure 105121276-A0305-02-0492-16
    Figure 105121276-A0305-02-0493-17
    Figure 105121276-A0305-02-0494-18
    Figure 105121276-A0305-02-0495-19
    Figure 105121276-A0305-02-0496-20
    Figure 105121276-A0305-02-0497-21
    Figure 105121276-A0305-02-0498-22
    Figure 105121276-A0305-02-0499-23
    Figure 105121276-A0305-02-0500-24
    Figure 105121276-A0305-02-0501-25
    Figure 105121276-A0305-02-0502-26
    Figure 105121276-A0305-02-0503-27
    Figure 105121276-A0305-02-0504-28
    Figure 105121276-A0305-02-0505-29
    Figure 105121276-A0305-02-0506-30
    Figure 105121276-A0305-02-0507-31
    Figure 105121276-A0305-02-0508-32
    Figure 105121276-A0305-02-0509-33
    Figure 105121276-A0305-02-0510-34
    Figure 105121276-A0305-02-0511-35
    Figure 105121276-A0305-02-0512-36
    Figure 105121276-A0305-02-0513-37
    Figure 105121276-A0305-02-0514-38
    Figure 105121276-A0305-02-0515-39
    Figure 105121276-A0305-02-0516-40
    Figure 105121276-A0305-02-0517-41
    Figure 105121276-A0305-02-0518-42
    Figure 105121276-A0305-02-0519-43
    Figure 105121276-A0305-02-0520-44
    Figure 105121276-A0305-02-0521-45
    Figure 105121276-A0305-02-0522-46
    Figure 105121276-A0305-02-0523-47
    Figure 105121276-A0305-02-0524-48
    Figure 105121276-A0305-02-0525-49
    Figure 105121276-A0305-02-0526-50
    Figure 105121276-A0305-02-0527-51
    Figure 105121276-A0305-02-0528-52
    Figure 105121276-A0305-02-0529-53
    Figure 105121276-A0305-02-0530-54
    Figure 105121276-A0305-02-0531-55
    Figure 105121276-A0305-02-0532-56
    Figure 105121276-A0305-02-0533-57
    Figure 105121276-A0305-02-0534-58
    Figure 105121276-A0305-02-0535-59
    Figure 105121276-A0305-02-0536-60
    Figure 105121276-A0305-02-0537-61
    Figure 105121276-A0305-02-0538-62
    Figure 105121276-A0305-02-0539-63
    Figure 105121276-A0305-02-0540-64
    Figure 105121276-A0305-02-0541-65
    Figure 105121276-A0305-02-0542-66
    Figure 105121276-A0305-02-0543-67
    Figure 105121276-A0305-02-0544-68
    Figure 105121276-A0305-02-0545-69
    Figure 105121276-A0305-02-0546-70
    Figure 105121276-A0305-02-0547-71
    Figure 105121276-A0305-02-0548-72
    Figure 105121276-A0305-02-0549-73
    Figure 105121276-A0305-02-0550-74
    Figure 105121276-A0305-02-0551-75
    Figure 105121276-A0305-02-0552-76
    Figure 105121276-A0305-02-0553-77
    Figure 105121276-A0305-02-0554-78
    Figure 105121276-A0305-02-0555-79
    Figure 105121276-A0305-02-0556-80
    Figure 105121276-A0305-02-0557-81
    Figure 105121276-A0305-02-0558-82
    Figure 105121276-A0305-02-0559-83
    Figure 105121276-A0305-02-0560-84
    Figure 105121276-A0305-02-0561-85
    Figure 105121276-A0305-02-0562-86
    Figure 105121276-A0305-02-0563-87
    Figure 105121276-A0305-02-0564-88
    Figure 105121276-A0305-02-0565-89
    Figure 105121276-A0305-02-0566-90
    Figure 105121276-A0305-02-0567-91
    Figure 105121276-A0305-02-0568-92
    Figure 105121276-A0305-02-0569-93
    Figure 105121276-A0305-02-0570-94
    Figure 105121276-A0305-02-0571-95
    Figure 105121276-A0305-02-0572-96
    Figure 105121276-A0305-02-0573-97
    Figure 105121276-A0305-02-0574-98
    Figure 105121276-A0305-02-0575-99
    Figure 105121276-A0305-02-0576-100
    Figure 105121276-A0305-02-0577-101
    Figure 105121276-A0305-02-0578-102
    Figure 105121276-A0305-02-0579-103
    Figure 105121276-A0305-02-0580-104
    Figure 105121276-A0305-02-0581-105
    Figure 105121276-A0305-02-0582-106
    Figure 105121276-A0305-02-0583-107
    Figure 105121276-A0305-02-0584-108
    Figure 105121276-A0305-02-0585-109
    Figure 105121276-A0305-02-0586-110
    Figure 105121276-A0305-02-0587-111
    Figure 105121276-A0305-02-0588-112
    Figure 105121276-A0305-02-0589-113
    Figure 105121276-A0305-02-0590-118
    Figure 105121276-A0305-02-0591-115
    Figure 105121276-A0305-02-0592-116
    Figure 105121276-A0305-02-0593-117
    Figure 105121276-A0305-02-0594-119
    Figure 105121276-A0305-02-0595-120
    Figure 105121276-A0305-02-0596-121
    Figure 105121276-A0305-02-0597-122
    Figure 105121276-A0305-02-0598-123
    Figure 105121276-A0305-02-0599-124
    Figure 105121276-A0305-02-0600-125
    Figure 105121276-A0305-02-0601-126
    Figure 105121276-A0305-02-0602-127
    Figure 105121276-A0305-02-0603-128
    Figure 105121276-A0305-02-0604-129
    Figure 105121276-A0305-02-0605-130
    Figure 105121276-A0305-02-0606-131
    Figure 105121276-A0305-02-0607-132
    Figure 105121276-A0305-02-0608-133
    Figure 105121276-A0305-02-0609-134
    Figure 105121276-A0305-02-0610-135
    Figure 105121276-A0305-02-0611-136
    Figure 105121276-A0305-02-0612-137
    Figure 105121276-A0305-02-0613-138
    Figure 105121276-A0305-02-0614-139
    Figure 105121276-A0305-02-0615-140
    Figure 105121276-A0305-02-0616-141
    Figure 105121276-A0305-02-0617-142
    Figure 105121276-A0305-02-0618-143
    Figure 105121276-A0305-02-0619-144
    Figure 105121276-A0305-02-0620-145
    Figure 105121276-A0305-02-0621-146
    Figure 105121276-A0305-02-0622-147
    Figure 105121276-A0305-02-0623-148
    Figure 105121276-A0305-02-0624-149
    Figure 105121276-A0305-02-0625-150
    Figure 105121276-A0305-02-0626-151
    Figure 105121276-A0305-02-0627-152
    Figure 105121276-A0305-02-0628-153
    Figure 105121276-A0305-02-0629-154
    Figure 105121276-A0305-02-0630-155
    Figure 105121276-A0305-02-0631-156
    Figure 105121276-A0305-02-0632-157
    Figure 105121276-A0305-02-0633-158
    Figure 105121276-A0305-02-0634-159
    Figure 105121276-A0305-02-0635-160
    Figure 105121276-A0305-02-0636-161
    Figure 105121276-A0305-02-0637-162
    Figure 105121276-A0305-02-0638-163
    Figure 105121276-A0305-02-0639-164
    Figure 105121276-A0305-02-0640-165
    Figure 105121276-A0305-02-0641-166
    Figure 105121276-A0305-02-0642-167
    Figure 105121276-A0305-02-0643-171
    Figure 105121276-A0305-02-0644-173
    Figure 105121276-A0305-02-0645-174
    Figure 105121276-A0305-02-0646-175
    Figure 105121276-A0305-02-0647-176
    Figure 105121276-A0305-02-0648-177
    Figure 105121276-A0305-02-0649-180
    Figure 105121276-A0305-02-0650-179
    Figure 105121276-A0305-02-0651-181
    Figure 105121276-A0305-02-0652-182
    Figure 105121276-A0305-02-0653-183
    Figure 105121276-A0305-02-0654-184
    Figure 105121276-A0305-02-0655-185
    Figure 105121276-A0305-02-0656-186
    Figure 105121276-A0305-02-0657-187
    Figure 105121276-A0305-02-0658-188
    Figure 105121276-A0305-02-0659-189
    Figure 105121276-A0305-02-0660-190
    Figure 105121276-A0305-02-0661-191
    Figure 105121276-A0305-02-0662-192
    Figure 105121276-A0305-02-0663-193
    Figure 105121276-A0305-02-0664-194
    Figure 105121276-A0305-02-0665-261
    Figure 105121276-A0305-02-0666-196
    Figure 105121276-A0305-02-0667-197
    Figure 105121276-A0305-02-0668-198
    Figure 105121276-A0305-02-0669-199
    Figure 105121276-A0305-02-0670-200
    Figure 105121276-A0305-02-0671-201
    Figure 105121276-A0305-02-0672-202
    Figure 105121276-A0305-02-0673-203
    Figure 105121276-A0305-02-0674-204
    Figure 105121276-A0305-02-0675-262
    Figure 105121276-A0305-02-0676-206
    Figure 105121276-A0305-02-0677-207
    Figure 105121276-A0305-02-0678-208
    Figure 105121276-A0305-02-0679-209
    Figure 105121276-A0305-02-0680-210
    Figure 105121276-A0305-02-0681-211
    Figure 105121276-A0305-02-0682-212
    Figure 105121276-A0305-02-0683-213
    Figure 105121276-A0305-02-0684-214
    Figure 105121276-A0305-02-0685-215
    Figure 105121276-A0305-02-0686-216
    Figure 105121276-A0305-02-0687-217
    Figure 105121276-A0305-02-0688-218
    Figure 105121276-A0305-02-0689-219
    Figure 105121276-A0305-02-0690-220
    Figure 105121276-A0305-02-0691-221
    Figure 105121276-A0305-02-0692-222
    Figure 105121276-A0305-02-0693-223
    Figure 105121276-A0305-02-0694-224
    Figure 105121276-A0305-02-0695-225
    Figure 105121276-A0305-02-0696-226
    Figure 105121276-A0305-02-0697-227
    Figure 105121276-A0305-02-0698-228
    Figure 105121276-A0305-02-0699-229
    Figure 105121276-A0305-02-0700-230
    Figure 105121276-A0305-02-0701-231
    Figure 105121276-A0305-02-0702-232
    Figure 105121276-A0305-02-0703-233
    Figure 105121276-A0305-02-0704-234
    Figure 105121276-A0305-02-0705-235
    Figure 105121276-A0305-02-0706-236
    Figure 105121276-A0305-02-0707-237
    Figure 105121276-A0305-02-0708-238
    Figure 105121276-A0305-02-0709-239
    Figure 105121276-A0305-02-0710-240
    Figure 105121276-A0305-02-0711-241
    Figure 105121276-A0305-02-0712-242
    Figure 105121276-A0305-02-0713-243
    Figure 105121276-A0305-02-0714-244
    Figure 105121276-A0305-02-0715-245
    Figure 105121276-A0305-02-0716-246
    Figure 105121276-A0305-02-0717-247
    Figure 105121276-A0305-02-0718-248
    Figure 105121276-A0305-02-0719-249
    Figure 105121276-A0305-02-0720-250
    Figure 105121276-A0305-02-0721-251
    Figure 105121276-A0305-02-0722-252
    Figure 105121276-A0305-02-0723-253
    Figure 105121276-A0305-02-0724-256
     。
  23. 一種組合物，其包含如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物及醫藥學上可接受之載劑。
  24. 一種組合物，其包含如請求項1之式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物的立體異構體混合物：
    Figure 105121276-A0305-02-0724-258
     其中該混合物以至少約3：1之比率包含式IIIA及其立體異構體：
    Figure 105121276-A0305-02-0724-260
     其中W、X、Y、n、R1、R4、R5、R6及Z3如請求項1中所定義。
  25. 一種如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物或如請求項23或24之組合物的用途，其用於製造藥劑。
  26. 一種如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物或如請求項23或24之組合物的用途，其用於製造用於在人類患者中治療由大阪甲狀腺癌(Cot)介導之疾病或病狀的藥劑。
  27. 如請求項26之用途，其中該疾病或病狀係癌症。
  28. 如請求項26之用途，其中該疾病或病狀為糖尿病。
  29. 如請求項26之用途，其中該疾病或病狀為發炎性疾病。
  30. 如請求項26之用途，其中該疾病或病狀為發炎性腸病(IBD)。
  31. 如請求項26之用途，其中該疾病或病狀為選自以下各者之實體腫瘤：胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌症、腦瘤、骨癌或軟組織肉瘤。
  32. 如請求項26之用途，其中該疾病或病狀為神經膠質瘤、退行性少突神經膠質瘤、成人多形性膠質母細胞瘤或成人退行性星形細胞瘤。
  33. 如請求項26之用途，其中該疾病或病狀係選自1型及2型糖尿病、妊娠期糖尿病、前驅糖尿病、胰島素抗性、代謝症候群、空腹血糖異常及葡萄糖耐量異常。
  34. 如請求項26之用途，其中該疾病或病狀係選自全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、類風濕性關節炎(RA)、急性瀰漫性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化症(MS)、發炎性腸 病(IBD)、敗血症、牛皮癬、休格連氏症候群(Sjoegren's syndrome)、自體免疫溶血性貧血、哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)、僵直性脊椎炎、反應性關節炎、單關節性關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎及牛皮癬性關節炎。
  35. 如請求項26之用途，其中該疾病或病狀為幼年期關節炎。
  36. 如請求項26之用途，其中該疾病或病狀係選自幼年期發作型類風濕性關節炎及幼年期類風濕性關節炎。
  37. 如請求項26之用途，其中該疾病或病狀係選自改道性結腸炎、缺血性結腸炎、感染性結腸炎、化學性結腸炎、顯微性結腸炎、非典型結腸炎、偽膜性結腸炎、突發性結腸炎、自閉性小腸結腸炎、不確定性結腸炎、貝賽特氏病(Behçet's disease)、胃與十二指腸CD、空腸迴腸炎、迴腸炎、迴腸結腸炎、克羅恩氏結腸炎、腸激躁症候群、黏膜炎、放射誘導腸炎、短腸症候群、乳糜瀉、胃潰瘍、憩室炎、貯存袋炎、直腸炎及慢性腹瀉。
  38. 如請求項26之用途，其中該疾病或病狀為膠原性結腸炎或淋巴細胞性結腸炎。
  39. 如請求項26之用途，其中該疾病或病狀為酒精性肝炎。
  40. 如請求項26之用途，其中該疾病或病狀為狼瘡相關病症。
  41. 如請求項26之用途，其中該疾病或病狀為自體免疫病症。
  42. 如請求項26之用途，其中該疾病或病狀為全身性紅斑狼瘡(SLE)。
  43. 如請求項26之用途，其中該疾病或病狀為狼瘡性腎炎。
  44. 如請求項26之用途，其中該疾病或病狀為SLE症狀。
  45. 一種組合物，其包含如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合 物或氘化類似物及額外消炎劑。
  46. 如請求項45之組合物，其中該額外消炎劑為α4β7抑制劑、類固醇、MMP-9抗體、S1P1促效劑、TNF生物製劑或其任何組合。
TW105121276A 2015-07-06 2016-07-05 Ｃｏｔ調節劑及其使用方法 TWI711611B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562189155P 2015-07-06 2015-07-06
US62/189,155 2015-07-06
US201562269061P 2015-12-17 2015-12-17
US62/269,061 2015-12-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201713643A TW201713643A (zh) 2017-04-16
TWI711611B true TWI711611B (zh) 2020-12-01

Family

ID=56497863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105121276A TWI711611B (zh) 2015-07-06 2016-07-05 Ｃｏｔ調節劑及其使用方法

Country Status (19)

Country Link
US (2) US9815818B2 (zh)
EP (1) EP3319955B1 (zh)
JP (1) JP6525362B2 (zh)
KR (2) KR102082331B1 (zh)
CN (1) CN108026067B (zh)
AU (1) AU2016289817B2 (zh)
BR (1) BR112018000187A2 (zh)
CA (1) CA2991572A1 (zh)
EA (1) EA201792612A1 (zh)
ES (1) ES2849953T3 (zh)
HK (1) HK1252613A1 (zh)
IL (1) IL256432A (zh)
MX (1) MX2017017124A (zh)
NZ (1) NZ738538A (zh)
PL (1) PL3319955T3 (zh)
PT (1) PT3319955T (zh)
SI (1) SI3319955T1 (zh)
TW (1) TWI711611B (zh)
WO (1) WO2017007694A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10118890B2 (en) 2014-10-10 2018-11-06 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
EP3319955B1 (en) 2015-07-06 2020-11-25 Gilead Sciences, Inc. 6-amino-quinoline-3-carbonitrils as cot modulators
EP3896064A1 (en) * 2015-07-06 2021-10-20 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-quinoline-3-carbonitrile derivatives as cancer osaka thyroid (cot) modulators for treating crohn's disease and ulcerative colitis
WO2018005435A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diaminoquinazolines as cot modulators and methods of use thereof
CN107089977B (zh) * 2017-07-09 2018-07-31 王善梅 一种用于治疗艾滋病的药物及其制备方法
JPWO2019065516A1 (ja) * 2017-09-26 2020-09-10 日本曹達株式会社 キノリン化合物および農園芸用殺菌剤
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
CA3175541A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (s)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1h-1,2,3-triazol-4-yl)2-methyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinolin-5-yl)methyl)))amino)8-chloro-(neopentylamino)quinoline-3-carb onitrile a cot inhibitor compound
AU2021245924B2 (en) 2020-04-02 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Process for preparing a Cot inhibitor compound
TW202304435A (zh) 2021-06-04 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 治療ｎａｓｈ之方法
CN115433096B (zh) * 2022-09-16 2024-02-06 浙江省农业科学院 一种抗臭氧剂的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101223143A (zh) * 2005-05-18 2008-07-16 惠氏公司 作为tpl2激酶抑制剂的3-氰基喹啉以及其制备和应用方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
KR20060066733A (ko) 2003-08-19 2006-06-16 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 4-아미노-3-퀴놀린카보니트릴의 제조방법
WO2006124944A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Wyeth 4, 6-diamino-[1,7] naphthyridine-3-carbonitrile inhibitors of tpl2 kinase and methods of making and using the same
MX2008012482A (es) 2006-03-31 2008-10-10 Abbott Lab Compuestos de indazol.
WO2008055950A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2791247C (en) 2010-03-09 2019-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
EP2911655A1 (en) 2012-10-24 2015-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tpl2 kinase inhibitors for preventing or treating diabetes and for promoting -cell survival
EP3319955B1 (en) 2015-07-06 2020-11-25 Gilead Sciences, Inc. 6-amino-quinoline-3-carbonitrils as cot modulators
EP3896064A1 (en) 2015-07-06 2021-10-20 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-quinoline-3-carbonitrile derivatives as cancer osaka thyroid (cot) modulators for treating crohn's disease and ulcerative colitis
WO2018005435A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diaminoquinazolines as cot modulators and methods of use thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101223143A (zh) * 2005-05-18 2008-07-16 惠氏公司 作为tpl2激酶抑制剂的3-氰基喹啉以及其制备和应用方法

Also Published As

Publication number Publication date
SI3319955T1 (sl) 2021-01-29
WO2017007694A1 (en) 2017-01-12
NZ738538A (en) 2019-06-28
EP3319955B1 (en) 2020-11-25
US10316017B2 (en) 2019-06-11
CA2991572A1 (en) 2017-01-12
JP2018520160A (ja) 2018-07-26
US20170362201A1 (en) 2017-12-21
MX2017017124A (es) 2018-03-09
HK1252613A1 (zh) 2019-05-31
US20170008873A1 (en) 2017-01-12
PT3319955T (pt) 2021-01-05
IL256432A (en) 2018-02-28
AU2016289817B2 (en) 2019-01-31
KR102082331B1 (ko) 2020-02-27
JP6525362B2 (ja) 2019-06-05
US9815818B2 (en) 2017-11-14
KR20180022981A (ko) 2018-03-06
CN108026067A (zh) 2018-05-11
BR112018000187A2 (pt) 2018-09-04
TW201713643A (zh) 2017-04-16
AU2016289817A1 (en) 2018-01-18
PL3319955T3 (pl) 2021-05-04
CN108026067B (zh) 2021-01-12
KR20200022527A (ko) 2020-03-03
EA201792612A1 (ru) 2018-07-31
ES2849953T3 (es) 2021-08-24
EP3319955A1 (en) 2018-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI711611B (zh) Ｃｏｔ調節劑及其使用方法
TWI634112B (zh) Ｃｏｔ調節劑及其使用方法
CN109348715B (zh) 作为tam抑制剂的吡咯并三嗪化合物
TWI592413B (zh) 作為ｊａｋ１抑制劑之哌啶-４-基三亞甲亞胺衍生物
US9187464B2 (en) TRPV4 antagonists