CN107089977B - 一种用于治疗艾滋病的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗艾滋病的药物及其制备方法，其化学结构为式（Ⅰ），在5μg/ml的浓度时，式（Ⅰ）所示的化合物HIV‑1整合酶的抑制率在45%‑95%之间，Ⅰb的抑制率最高达到94.8%，超过了已上市药物埃替拉韦的抑制率。Ⅰa的抑制率偏低，不足50%。式（Ⅰ）所示的化合物可以作为HIV‑1整合酶抑制剂，用于治疗艾滋病。

Description

一种用于治疗艾滋病的药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于治疗艾滋病的药物及其制备方法。
背景技术
艾滋病是一种危害性极大的传染病，已上市的治疗药物主要有逆转录酶抑制剂（reversetranscriptase inhibitors）、蛋白酶抑制剂（proteaseinhibitors）、融合抑制剂（fusion inhibitors）、HIV整合酶抑制剂（integrase inhibitors）等。
HIV整合酶抑制剂是一种全新作用机制的抗HIV/AIDS药物，可与其他抗逆转录病毒药物联合用药有效治疗HIV感染，且临床不易产生耐药性。
HIV-1整合酶是逆转录病毒复制的必需酶，而且在人类细胞中没有类似物，因此成为治疗艾滋病的富有吸引力和合理的靶标。整合酶抑制剂是指抑制整合酶的药物，即抑制逆转录病毒复制过程，阻断催化病毒DNA与宿主染色体DNA的整合。
本发明所涉及化合物式（Ⅰ）一开始是用于癌症方面的研发，然而其对癌细胞的抑制活性并不理想，经进一步的活性测试惊喜的发现具有HIV整合酶抑制活性。为艾滋病治疗提供了新的结构类型，提供了更多的整合酶抑制剂的选择，可以作为艾滋病药物进一步深入研发，以期应用于临床实践。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗艾滋病的药物，其化学结构为式（Ⅰ），
其中，R为、、、或中的一种。
其中，*相邻C原子为与N原子成键的C原子。
进一步地，式（Ⅰ）表示的化合物、其盐或其溶剂化合物。
本发明的另一目的在于提供一种用于治疗艾滋病的药物，其化学结构为式（Ⅰ）的合成路线为：
其中，R为、、、或中的一种。
本发明的另一目的在于提供一种用于治疗艾滋病的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式（Ⅰ）和药学上可接受的载体。
进一步地，所述药学上可接受的载体为填料或增容剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、吸收加速剂、润湿剂、吸附剂、润滑剂中的一种或几种。
进一步地，所述药物组合物为注射剂或口服制剂。
进一步地，所述口服制剂选自胶囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
本发明的另一目的在于提供一种用于治疗艾滋病的药物，其化学结构为式（Ⅰ），
其中，R为、、、或中的一种。
具体实施方式
实施例1：中间体N-（噻唑-2-亚甲基）-8-氯喹唑啉-2-胺的合成
将8-氯喹唑啉-2-胺（10 mmol）和2-噻唑甲醛（11 mmol）溶于30ml甲醇/四氢呋喃（2:1）混合溶剂中，回流1小时，然后降至室温，向体系中加入水（50 ml），用50 ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸除溶剂，用丙酮和乙醇（1:4）重结晶，过滤，50℃真空干燥。得到2.6 g深黄色N-（噻唑-2-亚甲基）-8-氯喹唑啉-2-胺固体，产率95%。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.41-7.48(m,2H), 7.80-7.84(m,2H), 8.12(d,1H), 8.66(s,1H), 9.74(s,1H).
实施例2：中间体N-（噻唑-2-甲基）-8-氯喹唑啉-2-仲胺的合成
将N-（噻唑-2-亚甲基）-8-氯喹唑啉-2-胺（10 mmol）溶于40 ml甲醇中，再加入5毫升冰乙酸，降温至0-5℃，然后加入1.2克硼氢化钠，低温下搅拌2小时，升至室温继续搅拌半小时，然后向体系中加入100 ml水，搅拌1小时，过滤，50℃真空干燥，得到2.54 g棕黄色N-（噻唑-2-甲基）-8-氯喹唑啉-2-仲胺固体粉末，产率92%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:3.29(s,1H), 4.65(s,2H), 7.20(d,1H), 7.48(t,1H), 7.65(d,1H), 7.79(m,1H), 8.12(m,1H), 9.43(s,1H).
实施例3：N-（噻唑-2-甲基）-8-苯基喹唑啉-2-仲胺的合成
将N-（噻唑-2-甲基）-8-氯喹唑啉-2-仲胺（10 mmol）溶于30毫升氮氮二甲基甲酰胺中，体系鼓氩气二十分钟，排空体系中的空气，然后加入四三苯基膦钯(1 mmol)，升温至60℃，继续搅拌半小时，向其中加入苯硼酸(12 mmol)，再加入10毫升碳酸钠(1克)水溶液，升温至90℃，搅拌5小时，整个过程保持通入氩气，然后降温，减压蒸除溶剂，固体快速通过色谱柱，得到2.9 g类白色固体，即为N-（噻唑-2-甲基）-8-苯基喹唑啉-2-仲胺，产率91%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.18(s,1H), 4.65(s,2H), 7.18-7.21(m,5H), 7.41(m,1H), 7.65-7.73(m,2H), 7.99-8.04(m,2H), 9.43(s,1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ:38.26, 117.16, 120.14, 125.67, 126.42, 128.09, 128.58, 129.47, 134.64,135.93, 138.45, 139.57, 157.2, 159.86, 160.6, 164.92. LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 319[M+1].
实施例4：N-（噻唑-2-甲基）-8-苯基喹唑啉-2-仲胺富马酸盐的合成
将N-（噻唑-2-甲基）-8-苯基喹唑啉-2-仲胺(10 mmol)溶于100毫升乙腈中形成澄清溶液，常温下向此溶液中加入富马酸（10 mmol），有大量白色不溶物，然后加热至回流，直到所有的固体都溶解，开始自然降温，直到降至10℃左右，有大量白色粉末析出，过滤，用乙腈洗涤，40℃真空干燥5小时，可得3.8gN-（噻唑-2-甲基）-8-苯基喹唑啉-2-仲胺富马酸盐，产率87%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.51(s,1H), 4.62(s,2H), 6.29(s,2H), 7.18(m,5H), 7.39(m,1H), 7.63-7.72(m,2H), 7.97-7.99(m,4H), 9.41(s,1H), 14.92(s,2H).13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ:38.26, 117.16, 120.14, 125.67, 126.42, 128.09,128.58, 129.47, 133.23, 134.64, 135.93, 138.45, 139.57, 157.2, 159.86, 160.6,164.92, 169.68.
实施例5：N-（噻唑-2-甲基）-8-(2-萘基)喹唑啉-2-胺的合成
合成路线：
合成步骤：
将N-（噻唑-2-甲基）-8-氯喹唑啉-2-仲胺（10 mmol）溶于30毫升氮氮二甲基甲酰胺中，体系鼓氩气二十分钟，排空体系中的空气，然后加入四三苯基膦钯(1 mmol)，升温至60℃，继续搅拌半小时，向其中加入2-萘硼酸(12 mmol)，再加入10毫升碳酸钠(1克)水溶液，升温至90℃，搅拌5小时，整个过程保持通入氩气，然后降温，减压蒸除溶剂，固体快速通过色谱柱，得到3.4 g类白色固体，即为N-（噻唑-2-甲基）-8-(2-萘基)喹唑啉-2-胺，产率92%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.16(s,1H), 4.65(s,2H), 7.20(d,1H), 7.38(dd,1H), 7.55-7.73(m,5H), 7.99-8.09(m,5H), 9.43(s,1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ:38.26, 117.16, 120.14, 125.67, 126.42, 128.09, 128.58, 129.47, 134.64,135.93, 138.45, 139.57, 157.2, 159.86, 160.6, 164.92. LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 369[M+1].
实施例6：N-（噻唑-2-甲基）-8-对氰基苯基喹唑啉-2-胺的合成
合成路线：
合成步骤：
将N-（噻唑-2-甲基）-8-氯喹唑啉-2-仲胺（10 mmol）溶于30毫升氮氮二甲基甲酰胺中，体系鼓氩气二十分钟，排空体系中的空气，然后加入四三苯基膦钯(1 mmol)，升温至60℃，继续搅拌半小时，向其中加入对氰基苯硼酸(12 mmol)，再加入10毫升碳酸钠(1克)水溶液，升温至90℃，搅拌5小时，整个过程保持通入氩气，然后降温，减压蒸除溶剂，固体快速通过色谱柱，得到3.1 g类白色固体，即为N-（噻唑-2-甲基）-8-对氰基苯基喹唑啉-2-胺，产率90%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.26(s,1H), 4.65(s,2H), 7.20(d,1H), 7.65-8.03(m,8H), 9.43(s,1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 38.26, 114.26, 117.16, 118.94,120.14, 125.67, 126.42, 130.22, 130.8, 134.64, 135.93, 139.57, 142.47, 157.2,159.86, 160.6, 164.92. LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 344[M+1].
实施例7：N-（噻唑-2-甲基）-8-对异丙基苯基喹唑啉-2-胺的合成
合成路线：
合成步骤：
将N-（噻唑-2-甲基）-8-氯喹唑啉-2-仲胺（10 mmol）溶于30毫升氮氮二甲基甲酰胺中，体系鼓氩气二十分钟，排空体系中的空气，然后加入四三苯基膦钯(1 mmol)，升温至60℃，继续搅拌半小时，向其中加入对异丙基苯硼酸(12 mmol)，再加入10毫升碳酸钠(1克)水溶液，升温至90℃，搅拌5小时，整个过程保持通入氩气，然后降温，减压蒸除溶剂，固体快速通过色谱柱，得到3.15 g类白色固体，即为N-（噻唑-2-甲基）-8-对异丙基苯基喹唑啉-2-胺，产率87%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.20(d,6H), 2.87(m,1H), 3.21(s,1H), 4.65(s,2H), 7.20(d,1H), 7.54-7.73(m,6H), 7.98-8.02(m,2H), 9.44(s,1H). 13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ: 23.38, 33.96, 38.26, 117.16, 120.14, 125.54, 125.67, 126.42,130.05, 134.54, 134.64, 135.93, 139.57, 151.4, 157.2, 159.86, 160.6, 164.92.LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 361[M+1].
实施例8：N-（噻唑-2-甲基）-8-（3,5二氟苯基）喹唑啉-2-胺的合成
合成路线：
合成步骤：
将N-（噻唑-2-甲基）-8-氯喹唑啉-2-仲胺（10 mmol）溶于30毫升氮氮二甲基甲酰胺中，体系鼓氩气二十分钟，排空体系中的空气，然后加入四三苯基膦钯(1 mmol)，升温至60℃，继续搅拌半小时，向其中加入3,5二氟苯基苯硼酸(12 mmol)，再加入10毫升碳酸钠(1克)水溶液，升温至90℃，搅拌5小时，整个过程保持通入氩气，然后降温，减压蒸除溶剂，固体快速通过色谱柱，得到3.4 g类白色固体，即为N-（噻唑-2-甲基）-8-（3,5二氟苯基）喹唑啉-2-胺，产率96%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.25(s,1H), 4.65(s,2H), 6.97(m,1H),7.20-7.29(m,3H), 7.65-7.73(m,2H), 7.99-8.04(m,2H), 9.51(s,1H). 13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ: 38.26, 103.59, 109.73, 117.16, 120.14, 126.08, 127.8, 135.54,135.81, 139.57, 140.97, 157.2, 159.86, 160.6, 163.94, 164.92. LC-MS(ESI, pos,ion) m/z: 355[M+1].
试验例：整合酶活性测试
一、实验原理
整合酶活性试验采用XpressBio公司的非放射性试剂盒XpressBio HIV-1Integrase Assay Kit，其测试原理为：链霉亲和素覆盖的96孔板上附上末端经生物素标记的双链HIV-1 LTRU5 供体（DS）DNA。全长重组HIV-1整合酶蛋白结合到DS DNA上。测试化合物加入到酶反应中，然后一个3’-末端修饰过的双链靶标（TS）DNA也被加入到反应混合物中。整合酶经化合物抑制后，不能发挥正常作用，经wash buffer洗涤除去未结合的TS DNA后，kit反应终止；在正常的kit流程中，HIV-1整合酶从HIV-1 LTR DS DNA暴露的3’-末端裂解末端的两个碱基然后催化链转移重组反应，将DS DNA整合入TS DNA。接下来加入的HRP-标记的TS DNA 3’-末端修饰物的抗体就会结合到反应链上，加入HRP底物后即可通过酶标仪比色读数，经进一步计算得出抑制率。
二、试验方法
（1）预热试剂
实验前将reaction buffer和blocking solution置于37℃水浴10min，除HIV-1整合酶以外，将kit里所有其他成分放至室温条件预热。
（2）DS DNA覆盖
将需要量的DS DNA用reaction buffer稀释100倍。每孔加入100μL 1×DS DNA溶液，37℃孵育30min，将reaction buffer再放入37℃水浴。
（3）封板
将液体从96孔板中吸出，用300μL 1×washing buffer洗5次。每孔加入200μLblocking buffer并于37℃孵育30min。
（4）加入整合酶
用前将整合酶在湿冰上解冻（或2-8℃）5min并用离心机简单离心。用reactionbuffer将酶稀释300倍。吸出96孔板中的液体，用200μL reaction buffer洗3次，每孔加入100μL reaction buffer（空白对照）或整合酶溶液（阴性对照和实验组），37℃孵育30min。空白对照做复孔。将reaction buffer再放入37℃水浴。
（5）加入抑制剂
将要测试的化合物用reaction buffer稀释至终浓度的两倍。本实验设置终浓度为5μg/ml，叠氮溶液稀释至0.3%（2×浓度）大概抑制50%整合酶的活性。设50μL reactionbuffer的空白和阴性对照复孔。化合物最多可含有5%DMSO体积比的终浓度。
将液体从孔里吸出，用200μL reaction buffer洗三次。每孔加入50μL 含化合物的reaction buffer溶液（空白和阴性对照只有reaction buffer无测试化合物），室温孵育5min。
（6）加入TS DNA
将需要量的100×TS DNA用reaction buffer稀释100倍，每孔加入50μL 1×TSDNA，在桌上水平轻摇平板3-5次将反应液混匀，37℃孵育30min。
（7）加入HRP抗体
吸出孔里的液体，用300μL wash buffer洗五遍。每孔加入100μL辣根抗体溶液，37℃孵育30min。
（8）加入TMB过氧化物酶底物
吸出孔里的液体，用300μL wash buffer洗五遍。每孔加入100μL TMB过氧化物酶底物溶液，室温孵育10min。
（9）加入TMB终止液
向含有TMB底物的孔里加入100μL TMB终止液。用酶标仪在450nm下读取吸光值。读数应该在加入TMB终止液10min内完成。
（10）数据处理
阴性对照与实验组每孔读数均减去空白对照组平均吸光度得到校正后吸光度。计算吸光度平均值以及SD值和CV值（SD/mean×100%）。
整合酶活性=测试化合物的平均吸光度/阴性对照的平均吸光度×100%。
SD校正=整合酶活性×CV阴性对照
抑制率=1-整合酶活性±SD校正
三、实验结果
以埃替拉韦作为阳性对照，抗HIV-1整合酶的活性数据见下表：
表1 5μg/ml化合物抗HIV-1整合酶的活性
化合物 R 抑制率（%）
Ⅰa 45.1±1.2
Ⅰb 94.8±0.8
Ⅰc 63.1±0.8
Ⅰd 72.8±1.1
Ⅰe 60.9±0.7
埃替拉韦 93.9±1.0
在5μg/ml的浓度时，式（Ⅰ）所示的化合物HIV-1整合酶的抑制率在45%-95%之间，Ⅰb的抑制率最高达到94.8%，超过了已上市药物埃替拉韦的抑制率。Ⅰa的抑制率偏低，不足50%。
综上所述，式（Ⅰ）所示的化合物可以作为HIV-1整合酶抑制剂，用于治疗艾滋病。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。

Claims (5)

1.一种用于治疗艾滋病的药物，其化学结构为式（Ⅰ）
其中，R为中的一种。
2.一种用于治疗艾滋病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含有效量的式（Ⅰ）化合物和药学上可接受的载体，
其中，R为中的一种。
3.如权利要求2所述的一种用于治疗艾滋病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射剂或口服制剂。
4.如权利要求3所述的一种用于治疗艾滋病的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂选自胶囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
5.化学结构为式（Ⅰ）的化合物在制备治疗艾滋病药物中的应用，
其中，R为中的一种。
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