JP5707335B2 - ジヒドロインデンアミド化合物の製造方法、それらの化合物を含有する医薬組成物、及びプロテインキナーゼ阻害剤としての使用 - Google Patents
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Description
(式中、
R1は、1、2、3又は4つのR1aで任意に置換され得る飽和環状アミノ基であり、
R1aは、H、ハロゲン、シアノ基、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、ORa、SRa、NRbRc、NRbC(O)Rd、NRbS(O)2Rd、C(O)NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、シアノ基、ハロゲン、ORa、SRa、NRbRc、NRb(CO)Rd、NRbS(O)2Rd、C(O)NRbRc、S(O)2NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
代替的に、結合する原子と一体として2つのR1a基は、3、4、5、6又は7員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、シアノ基、ハロゲン、ORa、SRa、NRbRc、NRb(CO)Rd、NRbS(O)2Rd、C(O)NRbRc、S(O)2NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
R2は、H、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル又はC2−6アルキニルであり、
代替的に、結合する原子と一体として2つのR2基は、3、4、5、6又は7員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、シアノ基、ハロゲン、ORa、SRa、NRbRc、NRb(CO)Rd、NRbS(O)2Rd、C(O)NRbRc、S(O)2NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
R3は、H、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
代替的に、結合する原子と一体として2つのR3基は、5、6又は7員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
W−Xはアミド結合であり、
Yは、1、2又は3つのR4で任意に置換され得るヘテロアリールであり、
Zは、1、2又は3つのR5で任意に置換され得るヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、
R4及びR5は、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、NRb(CO)Rd、C(O)NRbRc、NRbS(O)2Rd、S(O)2NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、
代替的に、結合する原子と一体として2つのR4基又は2つのR5基はそれぞれ、5、6又は7員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
Ra、Rb、Rc及びRdは、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、
代替的に、結合する窒素原子と一体としてRb基及びRc基は、4、5、6又は7員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
nは0〜4の整数であり、
mは0〜2の整数である)。
(式中、
R1は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びモルホリニルから選択され得る飽和環状アミノ基であり、各々が1、2、3又は4つのR1aで任意に置換されていてもよく、
R1aは、H、ハロゲン、シアノ基、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、ORa、SRa、NRbRc、NRbC(O)Rd、NRbS(O)2Rd、C(O)NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、シアノ基、ハロゲン、ORa、SRa、NRbRc、NRb(CO)Rd、NRbS(O)2Rd、C(O)NRbRc、S(O)2NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
代替的に、結合する原子と一体として2つのR1a基は、3、4、5、6又は7員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、シアノ基、ハロゲン、ORa、SRa、NRbRc、NRb(CO)Rd、NRbS(O)2Rd、C(O)NRbRc、S(O)2NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
Yは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル又はピラゾリルから選択され、1、2又は3つのR4で置換されていてもよく、
Zは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、含窒素(azotic)オキサゾリル、ピリンドール、ピロロピリミジル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択され、1、2又は3つのR5で任意に置換されていてもよく、
R4及びR5は、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、NRb(CO)Rd、C(O)NRbRc、NRbS(O)2Rd、S(O)2NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、
代替的に、結合する原子と一体として2つのR4基又は2つのR5基はそれぞれ、5、6又は7員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
Ra、Rb、Rc及びRdは、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
代替的に、結合する窒素原子と一体としてRb及びRcはそれぞれ、4、5、6又は7員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよい)。
(式中、
R6及びR7は、H、ハロゲン、シアノ基、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルから独立して選択され、
代替的に、結合する原子と一体としてR6及びR7は、5、6又は7員環の炭素環又は複素環を形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
R8は、H、C1−6アルキル、C2−6ヒドロキシアルキル、C2−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキル、C(O)NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa及びNRbRcから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
Yは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル又はピラゾリルから選択され、1、2又は3つのR4で任意に置換されていてもよく、
Zは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、含窒素オキサゾリル、ピリンドール、ピロロピリミジル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択され、1、2又は3つのR5で任意に置換されていてもよく、
R4及びR5は、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、NRb(CO)Rd、C(O)NRbRc、NRbS(O)2Rd、S(O)2NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、
代替的に、結合する原子と一体として2つのR4基又は2つのR5基はそれぞれ、5、6又は7員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
Ra、Rb、Rc及びRdは、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
代替的に、結合する窒素原子と一体としてRb及びRcはそれぞれ、4、5、6又は7員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
pは0〜2の整数である)。
(式中、
R9及びR10は、H、C1−6アルキル、C2−6ヒドロキシアルキル、C2−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキル、C(O)NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa及びNRbRcから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
代替的に、結合する原子と一体としてR9及びR10は、5、6又は7員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
R11は、H、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルであり、
Yは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル又はピラゾリルから選択され、1、2又は3つのR4で任意に置換されていてもよく、
Zは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、含窒素オキサゾリル、ピリンドール、ピロロピリミジル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択され、1、2又は3つのR5で任意に置換されていてもよく、
R4及びR5は、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、NRb(CO)Rd、C(O)NRbRc、NRbS(O)2Rd、S(O)2NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、
代替的に、結合する原子と一体として2つのR4基又は2つのR5基はそれぞれ、5、6又は7員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
Ra、Rb、Rc及びRdは、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
また、結合する窒素原子と一体としてRb及びRcはそれぞれ、4、5、6又は7員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
qは0〜3の整数である)。
(i)疾患を予防すること、即ち、疾患の臨床症状の発現を何らもたらさないこと、
(ii)疾患を抑制すること、即ち、臨床症状が発現するのを防ぐこと、及び/又は
(iii)疾患を緩和させること、即ち、臨床症状を無くすこと、
を含む、哺乳動物において疾患を処置する任意の療法を意味する。
1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミドの調製
(s, 1H); 9.20 (s, 1H); 8.95 (s, 1H); 8.62 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 8.42 (d, J= 4.8
Hz, 1H); 8.40 (d, J= 9.0 Hz, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.72 (d, J=9.0
Hz, 1H); 7.45 (dd, J=8.2 Hz, 4.8 Hz, 1H); 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.38 (d,
J=4.8 Hz, 1H); 7.28 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.15 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.26 (t, J=9.0
Hz, 1H); 2.2-2.9 (m, 1H); 2.15 (s, 3H); 2.08 (s, 3H); 2.0 (m, 2H).
tert−ブチル4−{5−[({4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}アミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1−H−インデン−1−イル}ピペラジン−1−カルボキシレートの調製
(s, 1H); 9.25 (s, 1H); 8.99 (s, 1H); 8.67 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 8.50 (d, J= 5.2
Hz, 1H); 8.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.76 (d, J=8.0
Hz, 1H); 7.50 (dd, J=8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H); 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.41 (d,
J=5.2 Hz, 1H); 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H); 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.35 (t, J=7.2
Hz, 1H); 3.30 (m, 3H); 3.05 (m, 1H); 2.08 (s, 2H); 2.42 (m, 2H); 2.30 (m, 2H);
2.20 (s, 3H); 2.04 (m, 2H); 1.36 (s, 9H).
N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−1−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミドの調製
(s, 1H); 9.20 (s, 1H); 8.93 (s, 1H); 8.62 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 8.44 (d, J= 5.2
Hz, 1H); 8.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.72 (s, 1H); 7.70 (d, J=8.0
Hz, 1H); 7.45 (dd, J=8.2 Hz, 4.8 Hz, 1H); 7.41 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.36 (d,
J=5.2 Hz, 1H); 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.22 (t, J=6.8
Hz, 1H); 2.80 (m, 2H); 2.60 (m, 4H); 2.35 (m, 2H); 2.22 (m, 2H); 2.15 (s, 3H);
2.00 (m, 2H).
1−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミドの調製
8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.46 (d, J= 8.6 Hz, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.77 (s, 1H);
7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.50 (dd, J=8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H); 7.46 (d, J=8.2 Hz,
1H); 7.41 (d, J=5.2 Hz, 1H); 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H); 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H);
4.31 (t, J=6.8 Hz, 1H); 2.2-3.0 (m, 12H); 2.20 (s, 3H); 2. 03 (m, 2H); 0.95 (t,
J=7.0 Hz, 3H).
1−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミドの調製
8.49 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 8.46 (d, J= 8.4 Hz); 8.05 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.74
(d, J=8.0 Hz, 1H); 7.51 (dd, J=8.0 & 4.8 Hz, 4.8 Hz, 1H); 7.46 (d, J=8.2
Hz, 1H); 7.41 (d, J=5.2 Hz, 1H); 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H); 7.17 (d, J=8.4 Hz,
1H); 4.30 (t, J=7.0 Hz, 1H); 2.91 (m, 12H); 2.81 (s, 3H); 2.3-2.6 (m, 9H); 2.02
(m, 2H); 0.92 (t, J=6.4 Hz,6H).
1−[4−(2−ヒドロキシエチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミドの調製
8.48 (d, J= 6.0 Hz, 1H); 8.46 (d, J= 4.8 Hz); 8.02 (s, 1H); 7.82 (m, 2H); 7.51
(m, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H); 2.6-3.7 (m, 17H); 2.16 (s, 3H).
1−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミドの調製
8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.45 (d, J= 8.4 Hz); 8.05 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.76
(d, J=8.0 Hz, 1H); 7.50 (dd, J=8.0 & 4.8 Hz, 1H); 4.37 (t, J=7.0 Hz, 1H);
3.42 (m, 1H); 3.40 (m, 3H); 2.91 (m, 1H); 2.83 (m, 1H); 2.2-2.5 (m, 4H); 2.20
(s, 3H); 2.06 (m, 2H); 1.95 (s, 3H).
N−[3−(4,5’−ビピリミジン−2−イルアミノ)−4−メチルフェニル]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミドの調製
5.7 Hz, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.74 (s, 1H);7.70 (d, J= 9.0 Hz, 1H); 7.46 (d, J=
5.7 Hz, 1H); 7.42 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.32 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.15 (d, J=9.0 Hz,
1H); 4.25 (t, J=5.7 Hz, 1H); 2.2-2.9 (m, 10H); 2.15 (s, 3H); 2.07 (s, 3H); 2.0
(m, 2H).
1−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−{4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミドの調製
(d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.72 (s, 1H); 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 7.44
(d, J= 5.2 Hz, 1H); 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 7.28 (d,
J= 5.2 Hz, 1H); 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 4.18 (m, 2H); 3.01 (m, 1H); 2.90 (m,
1H); 2.80 (m, 2H); 2.72 (m, 2H); 2.60 (m, 1H); 2.37 (m, 1H); 2.22 (s, 3H); 2.16
(m, 1H); 2.14 (s, 6H); 1.95 (m, 1H); 1.62 (m, 1H).
1−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−{4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミドの調製
(d, J=5.2 Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.72 (s, 1H); 7.6.7 (d, J=7.2 Hz, 1H); 7.44
(d, J=7.2 Hz, 1H); 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H); 7.28 (d,
J=5.2 Hz, 1H); 7.15 (d, J=7.2 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 3.02 (m, 1H); 2.95 (m,
1H); 2.85 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 2.65 (m, 1H), 2.39 (m, 1H); 2.24 (s, 3H); 2.20
(m, 1H); 2.15 (s, 3H); 1.98 (m, 1H); 1.65 (m, 1H).
(1S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミドの調製
8.48 (d, J= 6.0 10 Hz, 1H); 8.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.77 (s,
1H); 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H);7.40 (d, J= 6.0 Hz,
1H); 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H); 4.26 (t, J=8.4 Hz, 1H);
2.2-3.0 (m, 10H); 2.20 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.02 (m, 2H).
(1R)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミドの調製
8.46 (d, J= 6.0 Hz, 1H); 8.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.75 (s, 1H);
7.72 (d, J= 9.0 Hz, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.45 (dd, 1H);7.40 (d, J= 5.4 Hz, 1H);
7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.18 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.26 (t, J=6.0 Hz, 1H); 2.2-3.0
(m, 10H); 2.20 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.3 (m, 2H).
(1S)−N−[3−(4,5’−ビピリミジン−2−イルアミノ)−4−メチルフェニル]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミドの調製
4.8 Hz, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.74 (s, 1H); 7.70 (d, J= 9.0 Hz, 1H); 7.46 (d, J=
4.8 Hz, 1H); 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 1H); 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.15 (d, J=9.0
Hz, 1H); 4.25 (t, J=7.8 Hz, 1H); 2.2-2.9 (m, 10H); 2.15 (s, 3H); 2.07 (s, 3H);
2.0 (m, 2H).
(1R)−N−[3−(4,5’−ビピリミジン−2−イルアミノ)−4−メチルフェニル]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミドの調製
5.7 Hz, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.74 (s, 1H); 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 7.46 (d, J=
5.7 Hz, 1H); 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 7.32 (d, J=8.40 Hz, 1H); 7.15 (d, J=8.4
Hz, 1H); 4.25 (t, J=7.5 Hz, 1H); 2.2-2.9 (m, 10H); 2.15 (s, 3H); 2.07 (s, 3H);
2.0 (m, 2H).
(1S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−4−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミドの調製
J=4.8Hz, 1H); 8.06 (s, 1H); 8.04 (d, J=4.4Hz, 2H); 7.78 (s, 1H); 7.75 (d,
J=8.8Hz, 1H); 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H); 7.44 (d, J=4.8 Hz, 1H); 7.35 (d, J=7.6
Hz, 1H); 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.31 (t, J=7.2 Hz, 1H); 2.0-3.0 (m, 10H); 2.19
(s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.04 (m, 2H).
(1S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミドサルフェートの調製
Abl、c−Kit及びPDGFRキナーゼに関する本発明の化合物の活性は、移動度シフトアッセイ(MSA)によって試験した。ATP濃度は、各キナーゼのKm、即ち、Abl Km ATP=12μM、c−Kit Km ATP=87μM、PDGFR Km ATP=38μMである。
1.キナーゼバッファ及び停止バッファの調製;
(1)キナーゼバッファ:62.5mMのHEPES(pH7.5);0.001875%のBrij−35;12.5mMのMgCl2;2.5mMのDTT;
(2)停止バッファ:100mMのHEPES(pH7.5);0.015%のBrij−35;0.2%のコーティング剤#3;50mMのEDTA;
2.化合物をDMSOに溶解した後、段階希釈溶液を調製した;
3.キナーゼ溶液の調製:キナーゼ溶液は、キナーゼを上述のキナーゼバッファに溶解することによって得た。c−Kitキナーゼに関して、事前活性化処理は以下のように行うものとする。700nMのc−Kit、2mMのATP、4mMのDTT及び10mMのMgCl2をキナーゼバッファに溶解した。溶液は、28℃で15分間インキュベートした後、キナーゼバッファに添加した;
4.ポリペプチド溶液の調製:ポリペプチドFAM及びATPをキナーゼバッファに溶解した;
5.キナーゼ溶液を培養プレートに移し、室温で10分間インキュベートした。Abl、c−Kit及びPDGFRの最終濃度は、それぞれ0.45nM、12nM、8nMであった;
6.ポリペプチド溶液を培養プレートに移した。Abl、c−Kit及びPDGFR環境中のATPの最終濃度は、それぞれ12μM、87μM及び38μMであった。全環境中のMgCl2の最終濃度は全て10mMであった;
7.プレートの各ウェル中の混合物を28℃で、Ablについて1時間、c−Kitについて40分、PDGFRについて5時間インキュベートした。その後、停止バッファを添加して、反応を終わらせた;
8.Caliperにおいてデータを回収した後、ソフトウェアXLfitに入力して、IC50値を算出した。
Abl、c−Kit及びPDGFR突然変異体キナーゼに関する本発明の化合物の阻害活性は、リン同位体標識ATP(33P−ATP)アッセイによって試験した。
2.必要な補酵素を上記基剤溶液に添加した;
3.キナーゼを添加し穏やかに混合した;
4.被験化合物をDMSOに溶解した後、音響技法(Echo550、ナノリットル範囲)を用いて上記キナーゼ溶液に添加し、20分間インキュベートした;
5.33P−ATPを上記反応混合物に添加して、反応を開始させた;
6.混合物を室温で2時間インキュベートした;
7.キナーゼの活性は、フィルター結合法(filtration-combination)によって試験した;
8.データはExcelで処理し、対照データを減算した。GraphPad Prismソフトウェアによってカーブを描き、IC50値を得た。
慢性骨髄性白血病細胞K562の増殖に関する本発明の化合物の阻害活性は、CellTiter−Gloアッセイを用いて試験した。
1.細胞のプレート播種(plating)
(1)完全培養液の調製:完全培養液は、十分に混合した90%のIMDM及び10%のウシ胎児血清からなるものとした;
(2)良好な増殖状態にある細胞株を選択した;
(3)細胞懸濁液を、ピペットを用いて遠心管に移し、その後800RPM〜1000RPMで3分〜5分間遠心分離した;
(4)管内の上清を、ピペットを用いて除去した;
(5)適切な容量の培養液を管に添加し、穏やかに上下にピペッティングすることによって細胞を再懸濁させた;
(6)血球計算盤を用いて細胞を計数した;
(7)細胞懸濁液を4×104細胞/mlの細胞濃度に調節した;
(8)細胞懸濁液を96ウェルの底面が透明な培養プレート(1ウェル当たり100μl、即ち、1ウェル当たり4000細胞)に添加した。プレートをインキュベータ内においてCO2と共に一晩インキュベートした。
(1)化合物をDMSOに溶解した後、DMSOで10通りの異なる濃度に希釈した;
(2)0.5μLの化合物溶液を培養プレートに移した;
(3)培養プレートをインキュベータ内において37℃で72時間インキュベートした。
(1)細胞形態を倒立顕微鏡において観測した;
(2)100μLの細胞生存率アッセイ試薬を各ウェルに添加した;
(3)プレートを振とう器内で2分間振とうし、細胞溶解を行った;
(4)プレートを室温で10分間維持し、蛍光シグナルを安定化させた;
(5)白色の膜がプレートの底面に付着した時点で、Flexstation 3(蛍光、積分時間500ms)を用いてプレートを検出した;
(6)結果を記録し、その後分析した。
また、本発明では、本発明の化合物の阻害活性を、慢性骨髄性白血病細胞K562、KU812及びMEG−01、急性骨髄性白血病細胞Kasumi−1、並びに急性リンパ性白血病細胞Sup−B15の増殖に関して試験した。
1.アッセイ溶液の調製
(1)PMS溶液の調製:0.92g/mlの濃度を得るようにPMSをDPBSに溶解した。その後、溶液を耐光性の滅菌容器に濾過して入れた;
(2)MTS溶液の調製:a)21mlのDPBSを耐光性容器に添加し;b)42mgのMTS粉末を秤量した後、DPBSに添加し;c)上記のものを電磁スターラで粉末が溶解するまで混合し;d)pH値を測定し(好ましい値は6.0〜6.5であるものとする。pHが6.5よりも高ければ、1NのHClで6.5に調節するべきである);e)溶液を耐光性の滅菌容器に濾過して入れた;
(3)MTS/PMS混合物の調製:a)2mlのMTS溶液を管に移し;b)100μLのPMS溶液を管に添加し;c)管を穏やかにボルテックスして溶液を十分に混合させた。
(1)細胞が或る一定の数まで増殖した後、血球計算盤を用いて細胞を計数した;
(2)10%のFBSを含有するPRMI1640培養液(K562、KU812、MEG−01又はKasumi−1細胞)又は0.05mMの2−メルカプトエタノールと20%のFBSとを含有するIMDM培養液(Sup−B15細胞)を用いて、細胞濃度を2.78×104細胞数/mlに調節した;
(3)180μLの細胞懸濁液を96ウェルの培養プレートの各ウェルに添加して、最終細胞密度が1ウェル当たり5×103となるようにした。
(1)被験化合物をDMSOに溶解した後、10通りの異なる濃度に希釈した;
(2)各濃度を20μLずつ、細胞懸濁液を既に含有する各ウェルに移した(濃度毎に3ウェル);
(3)プレートを37℃、5%CO2及び95%湿度で72時間インキュベートした。
(1)40μLのMTS/PMS溶液を、1ウェル当たりの最終容量が240μLとなるように、200μLの培養液を含有する各ウェルにピペットで入れた;
(2)プレートを37℃、5%CO2及び95%湿度で1時間〜4時間インキュベートした;
(3)490nmの波長における吸収をSpectraMax Plusを用いて記録した;
(4)IC50値はバージョン5のGraphPad Prismソフトウェアを用いて算出した。
Claims (15)
- 式Iの化合物:
(式中、
R1は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びモルホリニルから選択される飽和環状アミノ基であって、それぞれ1、2、3又は4つのR1aで任意に置換され得る飽和環状アミノ基であり、
R1aは、H、ハロゲン、シアノ基、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、ORa、SRa、NRbRc、NRbC(O)Rd、NRbS(O)2Rd、C(O)NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、シアノ基、ハロゲン、ORa、SRa、NRbRc、NRb(CO)Rd、NRbS(O)2Rd、C(O)NRbRc、S(O)2NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
代替的に、結合する原子と一体として2つのR1a基は、3、4、5、6又は7員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、シアノ基、ハロゲン、ORa、SRa、NRbRc、NRb(CO)Rd、NRbS(O)2Rd、C(O)NRbRc、S(O)2NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
R2は、H、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル又はC2−6アルキニルであり、
代替的に、結合する原子と一体として2つのR2基は、3、4、5、6又は7員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、シアノ基、ハロゲン、ORa、SRa、NRbRc、NRb(CO)Rd、NRbS(O)2Rd、C(O)NRbRc、S(O)2NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
R3は、H、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
代替的に、結合する原子と一体として2つのR3基は、5、6又は7員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
W−Xはアミド結合であって、WがNHであり、Xが(CO)であり、
Yは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル又はピラゾリルから選択され、1、2又は3つのR 4 で置換されていてもよく、
Zは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、含窒素オキサゾリル、ピリンドール、ピロロピリミジル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択され、1、2又は3つのR 5 で置換されていてもよく、
R4及びR5は、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、NRb(CO)Rd、C(O)NRbRc、NRbS(O)2Rd、S(O)2NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、
代替的に、結合する原子と一体として2つのR4基又は2つのR5基はそれぞれ、5、6又は7員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
Ra、Rb、Rc及びRdは、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
代替的に、結合する窒素原子と一体としてRb基及びRc基は、4、5、6又は7員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
nは0〜4の整数であり、
mは0〜2の整数である)。 - 式IIa:
R6及びR7は、H、シアノ基、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルから独立して選択され、
代替的に、結合する原子と一体としてR6及びR7はそれぞれ、5、6又は7員環の炭素環又は複素環を形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
R8は、H、C1−6アルキル、C2−6ヒドロキシアルキル、C2−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C(O)NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa及びNRbRcから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
Yは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル又はピラゾリルから選択され、1、2又は3つのR4で置換されていてもよく、
Zは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、含窒素オキサゾリル、ピリンドール、ピロロピリミジル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択され、1、2又は3つのR5で置換されていてもよく、
R4及びR5は、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、NRb(CO)Rd、C(O)NRbRc、NRbS(O)2Rd、S(O)2NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、
代替的に、結合する原子と一体として2つのR4基又は2つのR5基はそれぞれ、5、6又は7員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
Ra、Rb、Rc及びRdは、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
代替的に、結合する窒素原子と一体としてRb及びRcはそれぞれ、4、5、6又は7員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
pは1〜2の整数である)
を有する、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式IIb:
R9及びR10は、H、C1−6アルキル、C2−6ヒドロキシアルキル、C2−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C(O)NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa又はNRbRcから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
代替的に、結合する原子と一体としてR9及びR10はそれぞれ、5、6又は7員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
R11は、H、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルであり、
Yは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル又はピラゾリルから選択され、1、2又は3つのR4で置換されていてもよく、
Zは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、含窒素オキサゾリル、ピリンドール、ピロロピリミジル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択され、1、2又は3つのR5で置換されていてもよく、
R4及びR5は、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、NRb(CO)Rd、C(O)NRbRc、NRbS(O)2Rd、S(O)2NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、
代替的に、結合する原子と一体として2つのR4基又は2つのR5基はそれぞれ、5、6又は7員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ORa、SRa、NRbRc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
Ra、Rb、Rc及びRdは、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
代替的に、結合する窒素原子と一体としてRb及びRcはそれぞれ、4、5、6又は7員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2又は3つの基で任意に置換されていてもよく、
qは0〜3の整数である)
を有する、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 前記化合物が、
1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド、
tert−ブチル4−{5−[({(4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}アミノ)カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}ピペラジン−1−カルボキシレート、
N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−1−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド、
1−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド、
1−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド、
1−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド、
1−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド、
N−[3−(4,5’−ビピリミジン−2−イルアミノ)−4−メチルフェニル]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド、
1−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−{4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド、
1−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−{4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド、
(1S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド、
(1R)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド、
(1S)−N−[3−(4,5’−ビピリミジン−2−イルアミノ)−4−メチルフェニル]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド、
(1R)−N−[3−(4,5’−ビピリミジン−2−イルアミノ)−4−メチルフェニル]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド、
(1S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−4−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド、及び
(1S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミドサルフェート、
から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- プロテインキナーゼ活性又は細胞増殖の異常に関連する疾患又は障害を処置するための医薬品の製造における、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- プロテインキナーゼに関連する前記疾患又は障害が、癌、炎症、自己免疫疾患、代謝性疾患、感染、中枢神経系疾患及び心血管疾患から選択される、請求項7に記載の使用。
- 細胞増殖の異常に関連する前記疾患又は障害が様々な癌である、請求項7に記載の使用。
- 前記疾患又は障害が、白血病、骨髄増殖性疾患、血液疾患、消化管間質腫瘍、大腸癌、乳癌、胃癌、卵巣腫、子宮頸癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、神経芽細胞腫、マスト細胞腫瘍、脳腫瘍、胚細胞腫瘍、黒色腫、悪性腫瘍、又は肉腫から選択される、請求項9に記載の使用。
- 前記肉腫が、隆起性皮膚線維肉腫である、請求項10に記載の使用。
- 前記疾患又は障害が自己免疫疾患又は炎症性疾患から選択される、請求項8に記載の使用。
- 前記疾患又は障害が、糖尿病、皮膚炎、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、喘息、強直性脊椎炎、乾癬及びクローン病から選択される、請求項12に記載の使用。
- 前記疾患又は障害が血管新生疾患又は線維症疾患から選択される、請求項8に記載の使用。
- 前記疾患又は障害が、アテローム変性、血管狭窄、肺高血圧症、網膜疾患、間質性肺線維症、肝硬変、強皮症、糸球体硬化症及び心筋線維症から選択される、請求項14に記載の使用。
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