MX2011006724A - Metodo de preparacion de compuestos de amidas de dihidroindeno, sus composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de las mismas y su uso como inhibidor de la proteina quinasa. - Google Patents

Metodo de preparacion de compuestos de amidas de dihidroindeno, sus composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de las mismas y su uso como inhibidor de la proteina quinasa.

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Long Xue
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Abstract

La invención proporciona un nuevo tipo de compuestos de amidas de dihidroindeno de la Fórmula General I o sus sales o prodrogas relacionadas farmacéuticamente aceptables, las cuales pueden utilizarse como inhibidores de la proteína quinasa. La invención proporciona un método de preparación del tipo de los compuestos, las composiciones farmacéuticas conteniendo los compuestos, el método para prevenir o curar las enfermedades relacionadas con la anormalidad de las actividades de las proteínas quinasa, especialmente Abl, Bcr-Abl, c-Kit y PDGFR, usándolas como inhibidores de la proteína quinasa, y su preparación y uso de fármacos usados para prevenir o curar las enfermedades relacionadas con la anormalidad de las actividades de las proteínas quinasa, especialmente Abl, Bcr-Abl, c-Kit y PDGFR.

Description

MÉTODO DE PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE AMIDAS DE DIHIDROINDENO , SUS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN COMPUESTOS DE LAS MISMAS Y SU USO COMO INHIBIDOR DE LA PROTEÍNA QUINASA CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una clase novedosa de compuestos de amidas de dihidroindeno o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, sus métodos de preparación, composiciones farmacéuticas que contengan los compuestos, los métodos para su uso en la prevención o tratamiento de las enfermedades asociadas con las actividades anormales de Abl, Bcr-Abl, c-Kit y PDGFR, y su uso para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de dichas enfermedades.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteínas quinasa son las enzimas que transfieren un grupo de fosfato desde un nucleósido trifosfato a ciertos residuos de serina, treonina o tirosina. La fosforilación de proteínas provoca la activación de vías de transducción de señales, la cual juega papeles cruciales en varios procesos biológicos, incluyendo el crecimiento celular, metabolismo, diferenciación y muerte. Es sabido que las señales anormales provocadas por actividades anormales o inapropiadas de proteínas quinasa están relacionadas con un número de enfermedades, incluyendo cáncer, inflamación, enfermedad autoinmune, enfermedad del metabolismo, infección, enferemedad del sistema nervioso central, enfermedad cardiovascular y así sucesivamente. Por lo tanto, las proteínas quinasa son objetivos atractivos para el desarrollo de fármacos (Cohén, Nat Rev. Drug Discovery 2002, 2, 309) .
El gen abl y el gen bcr son genes normales localizados en los cromosomas 9 y 22, respectivamente. Dos genes de fusión se crean mediante la translocación recíproca entre estos dos genes: el gen bcr-abl localizado en el cromosoma 22q- y el gen abl-bcr localizado en el cromosoma 9q+-. La proteína de 210kD (p210Bcr-Abl ) está codificada por el gen bcr-abl en el cromosoma Filadelfia. La parte ABL de la proteína Bcr-Abl que comprende la tirosina quinasa Abl está estrictamente regulada en el prototipo c-Abl pero continuamente activada en la proteína de fusión Bcr-Abl, lo cual resulta en desórdenes de crecimiento celular. La proteína Bcr-Abl puede encontrarse en el 95% de los pacientes con Leucemia Mielógena Crónica (CML por sus siglas en inglés) y en el 10% de los pacientes con Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL por sus siglas en inglés) . El imatinib, con nombre comercial Gleevec, es un inhibidor de tirosina quinasa Bcr-Abl y ha sido probado clínicamente como una formulación efectiva para el tratamiento de CML. (Druker et al. N. Engl. J. Med. 2006, 355, 2408). Sin embargo, a pesar del tratamiento continuo usando Imatinib, algunos pacientes con CML son recurrentes en la fase terminal o la fase de crisis de explosión debido a la resistencia al fármaco. La base molecular de la resistencia al fármaco es que los mutantes resistentes al imatinib surgen en el dominio de la quinasa sobre la proteína Bcr-Abl. A la fecha, se han reportado más de 22 mutantes y los más comunes son M244V, G250E, 1252H, Y253H, E255K, 3255V, F311L, T352I, F317L, F359V, V379I, L387M, H396P, H396R y etc. (Nardi, et al. Curr. Opin. Hematol. 2004, 11, 35) .
El c-kit (CD117, receptor del factor células madre), codificado por el proto-oncogén c-kit, es una clase de receptor de factor de crecimiento con actividad de tirosina quinasa. Puede ser activado al vincularlo con el factor células madre (SCF por sus siglas en inglés). Las mutaciones en el c-kit resultan en la activación continua de la función del c-kit tirosina quinasa, la cual además provoca la actividad de la tirosina quinasa independiente en los ligandos, la autofosforilación del c-kit, y la desregulación de la proliferación celular. Las sobre-expresiones y mutaciones del c-kit se encuentran en la mayoría de los tumores estromicos gastrointestinales (GIST por sus siglas en inglés) . Los tumores estromicos gastrointestinales son una serie de tumores mesenquimales que surgen de los precursores de las células de tejido del tracto gastrointestinal. Se dan principalmente en la población de mediana edad y de edad avanzada. Alrededor del 70% de los tumores se dan en el estómago, 20-30% de los tumores se dan en el intestino delgado y menos del 10% de los tumores se dan en el esófago, colon y recto. Como es bien sabido por todos, los tumores estromicos gastrointestinales son resistentes a la quimioterapia clásica pero pueden tratarse efectivamente al inhibir el c-kit utilizando Imatinib, lo cual sugiere que el c-kit juega un papel vital en la patogénesis de estas enfermedades (Joensuu et al. N. Engl . J. Med. 2001, 344, 1052). El c-kit está sobre-expresado y muta en otros diversos cánceres humanos también, incluyendo tumor mastocito, neuroblastoma, tumor de célula germinal, melanoma, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pecho, ooforoma y leucemia mieloide aguda (ver Edling et al. Int. J. Biochem. Cell Bíol. 2007, 29, 1995; Lennartsson et al. Curr. Cáncer Drug Targets, 2006, 6, 65) Además de su papel en los cánceres, el SCF/c-kit está relacionado también con enfermedades autoinmunes o iflamatorias . El SCF se expresa mediante varias células estructurales e inflamatorias en el sistema respiratorio. Un número de vías se activan mediante la combinación de SCF y c-kit, incluyendo las vias que involucran la quinasa' fosfoinositida-3 (PI3 por sus siglas en inglés) , gamma fosfolipasa C (PLC) , proteina quinasa Src, quinasa Janus (JAK por sus siglas en inglés) / transductores de señal y activadores de transcripción (STAT por sus siglas en inglés) y proteina quinasa activada por mitógeno (MAP por sus siglas en inglés) . La supresión de la vía SCF / c-kit puede disminuir dramáticamente el nivel de histamina, reducir la penetración de mastocitos y granulocitos eosinofilicos , y reducir la liberación de interleucina (IL)-4 y la sobre-reactividad de los sistemas respiratorios. Por lo tanto, el SCF/c-kit es un objetivo potencial de tratamiento, que puede controlar el número de mastocitos y granulocitos eosinofilicos , y puede controlar la activación de enfermedades autoinmunes o inflamatorias, incluyendo dermatitis, artritis reumatoide, rinitis alérgica, asma, espondilitis anquilosante, psoriasis y enfermedad de Crohn (ver Reber et al. Eur. J. Pharmacol. 2006, 533, 327; Paniagua et al. Nat. Clin. Prac. Rheum. 2007, 3, 190) .
Los receptores de factor de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR por sus siglase en inglés, tales como PDGFR-a y PDGFR-ß, son receptores de tirosina quinasa de transmembrana, cuyos ligandos están formados por dos cadenas A (PDGF-A) , o dos cadenas B (PDGF-B), o un heterodimero de una cadena A y una cadena B (PDGF-AB) . Los receptores de factor de crecimiento derivados de plaquetas son dimerizados hacia los ligandos que se vinculan, seguidos por la activación de su tirosina quinasa y la señalización flujo abajo. Los estudios de animales in vivo sobre los PDGFs y los PDGFRs revelan que la señalización de PDGFR- juega un papel en el desarrollo de la gastrulacion, cresta neural craneal y cardiaca, gónada, pulmón, intestino, piel, sistema nervioso central y hueso. Similarmente , el papel de la señalización de PDGFR-ß en la angiogénesis y la hematopoyesis temprana también se ha revelado. La señalización del factor de crecimiento derivado de plaquetas está asociada con un número de enfermedades. La activación autócrina de la vía de señalización del factor de crecimiento se relaciona con algunas gliomatosis cerebri, enfermedad mieloproliferativa, tumor, mieloma múltiple, y sarcoma incluyendo dermatofibrosarcoma protuberans. La señalización del factor de crecimiento de paracrina generalmente se encuentra en el cáncer epitelial. Inicia la inhalación de la matriz, y puede participar en la transición epitelial-mesenquimal y por lo tanto afectar al desarrollo del tumor, angiogenesis , invasión y metástasis. Los factores de crecimento derivado por plaquetas conducen cambios patológicos orgánicos de enfermedad vascular, tales como ateromatosis , arteriostenosis , hipertensión pulmonar, enfermedad de la retina, y hepatofibrosis incluyendo fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis, hepatocirrosis, esclerosis, glomeruloesclerosis y fibrosis de miocardio (ver Andrae et al. Gene Dev. 2008, 22, 1276). Por lo tanto, la supresión de PDGFR puede prevenir y tratar las enfermedades arriba mencionadas. Adicionalmente, la supresión del PDGFR puede también tratar una variedad de enfermedades autoinmunes o inflamatorias incluyendo la diabetes, particularmente la diabeters Tipo-I, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn y etc. (Paniagua et al. Nat. Clin. Prac. Rheum. 2007, 3, 190; Louvet et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 2008, 105, 18895).
La invención proporciona una clase novedosa de derivados de amidas de dihidroindeno, que pueden inhibir la actividad de proteina quinasa, especialmente de una o más de las proteínas quinasa descritas arriba. Por lo tanto, estos compuestos serán útiles para prevenir o tratar las enfermedades asociadas con la anormalidad o desorden en la actividad de las proteínas quinasa, especialmente las enfermedades asociadas con la anormalidad en la actividad de Abl, Bcr-Abl, c-kit y proteínas quinasa PDGFR.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona los compuestos de Fórmula I: Fórmula I o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es un grupo amino cíclico saturado, el cual puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 de Rla; Rla es H, halógeno, grupo ciano, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, 0Ra, SRa, NRbRc, NRbRc(0)Rd, NRbS(0)2Rd, C(0)NRbRc, C(0)Rd, C(0)0Ra, S(0)2Rd/ alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde dicho alquilo Ci-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de grupo ciano, halógeno, 0Ra, SRa, NRbRc, NRb(CO)Rd, NRbS(0)2Rd, C(0)NRbRc, S(0)2NRbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6 arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Alternativamente, dos grupos Rla tomados juntos con los átomos unidos a éstos pueden formar un cicloalquilo o un heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros en el anillo, y pueden ser sustituidos opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo ciano, halógeno, ORa, SRa, NRbRc, NRb(CO)Rd, NRbS(0)2Rd, C(0)NRbRc, S(0)2NRbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, haloalquilo Ci-e, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R2 es H, halógeno, grupo ciano, 0Ra, SRa, NRRc, alquilo C1-6, hidroxialquilo Ci_6, haloalquilo C1-6, cianoalquilo Ci_6r alquenilo C2-6/- alquinilo C2-s; Alternativamente, dos grupos R2 tomados juntos con los átomos unidos a éstos pueden formar un cicloalquilo y heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros en el anillo, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente del grupo ciano, halógeno, ORa, SRa, NRbRc, NRb(CO)Rd, NRbS(0)2Rd, C(0)NRbRc, S(0)2NRbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo ??-6, cianoalquilo Cis, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6; R3 es H, halógeno, grupo ciano, 0Ra, SRa, NRbRc, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, o heterocicloalquilo . Alternativamente, dos grupos R3 tomados juntos con los átomos unidos a éstos pueden formar un cicloalquilo y heterocicloalquilo de anillo de 5, 6 ó 7 miembros y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del halógeno, grupo ciano, 0Ra, SRa, NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci_6, cianoalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6; W-X es enlace de amida; Y es heteroarilo, el cual puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 de R5; Z es heterocicloalquilo o heteroarilo, el cual puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 R5; R4 y R5 son seleccionados independientemente del halógeno, grupo ciano, 0Ra, SRa, NRbRc, alquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NRb(CO)Rd, C(0)NRbRc, NRbS(0)2Rd, S(0)2NRbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S (0) 2Rd, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo. Alternativamente, grupos de dos R4 o dos R5 tomados juntos con los átomos unidos a éstos respectivamente pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros en el anillo, y puede ser sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupo ciano, 0Ra, SRa, NRbRc, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, cianoalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 Ra, Rb, y Rc son seleccionados independientemente de H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-e, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2.6 alquinilo C2_6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo. Alternativamente, los grupos R y Rc tomados junto con el átomo de nitrógeno unido a éstos pueden formar un heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros en el anillo, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del halógeno, grupo ciano, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, heterlocicloalquilo, arilo y heteroarilo; n es un entero de cero a cuatro; m es un entero de cero a dos; Entre los componentes de la Fórmula I y las sales o profármacos de los mismos, los compuestos preferidos de la presente invención son de la Fórmula II: Fórmula II o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es un grupo amino cíclico saturado, el cual puede ser seleccionado de piperidinilo, piperazinil, pirrolidinilo, azetidinilo, moffolinil, cada grupo puede sustituirse opcionalmente por 1, 2, 3 ó 4 de Rla; Rla es H, halógeno, grupo ciano, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, haloalquilo Ci-g, cianoalquilo Ci_6, ORa, SRa, NRbRc, NRbRc(0)Rd, NRbS(0)2Rd, C(0)NRbRc, C (O) Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, alquenilo C2-6, alquinilo C2-e, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde dicho alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de grupo ciano, halógeno, 0Ra, SRa, NRbRc, NRb(CO)Rd, NRbS(0)2Rd, C(0)NRbRc, S(0)2NR Rc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Alternativamente, dos grupos Rla tomados juntos con los átomos unidos a éstos pueden formar un cicloalquilo o un heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros en el anillo, y pueden ser sustituidos opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo ciano, halógeno, ORa, SRa, NRbRc, NRb(CO)Rd, NRbS(0)2Rd, C(0)NRbRc, S(0)2NRbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-e, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Y se selecciona de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2, ó 3 de R4; Z se selecciona de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, oxazolilo ázoe, pirindol, pirrolo-pirimidilo, pirazolo-piridilo, pirazolo-pirimidilo, quinolil, isoquinolil, quinazolilo, piperazinilo o morfolinil, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 de R5; R4 y R5 son seleccionados independientemente del halógeno, grupo ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, cianoalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, NRb(CO)Rd, C(0)NRbRc, NRbS(0)2Rd, S(0)2NRbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo. Alternativamente, grupos de dos R4 o dos R5 tomados juntos con los átomos unidos a éstos respectivamente pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de anillo de 5, 6 ó 1 miembros, y puede ser sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupo ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2_6; Ra, R , y R° son seleccionados independientemente de H, alquilo Ci-6 , haloalquilo Ci-6 , hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6 alquenilo C2-6 , alquinilo C2- 6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo .
Alternativamente, los grupos R y Rc tomados junto con el átomo de nitrógeno unido a éstos respectivamente, pueden formar un heterocicloalquilo de anillo de , 5, 6 ó 7 miembros, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del halógeno, grupo ciano, alquilo Ci-s, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci_6, cianoalquilo Ci-6 , alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterlocicloalquilo; Entre los componentes de la Fórmula I y las sales o profármacos de los mismos, los compuestos más preferidos de la presente invención son de la Fórmula lia: Fórmula lia o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R6 y R7 son seleccionados independientemente de H, halógeno, grupo ciano, alquilo Ci_5, hidroxialquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, cianoalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6- Alternativamente, grupos de dos R6 o dos R7 tomados juntos con el átomo unido a éstos pueden formar un carbociclo o heterociclo de anillo de 5, 6 ó 7 miembros, y puede ser sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupo ciano, 0Ra, SRa, NRbRc, alquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, haloalquilo Ci-e cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2_6; R es H, alquilo Ci_6, hidroxialquilo C2_6, haloalquilo C2-6, haloalquilo Ci-5, C(0)NRbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde dicho alquilo Ci-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3.6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupo ciano, ORa, SRa y NRRc; Y se selecciona de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, isotiazolilo , imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2, ó 3 de R4; Z se selecciona de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, oxazolilo ázoe, pirindol, pirrolo-pirimidilo, pirazolo-piridilo, pirazolo-pirimidilo, quinolil, isoquinolil, quinazolilo, piperazinilo · o morfolinil, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 de R5; R4 y R5 son seleccionados independientemente del halógeno, grupo ciano, 0Ra, SRa, NRbRc, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NRb(CO)Rd, C(0)NRbRc, NRbS(0)2Rd, S(0)2NRbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo. Alternativamente, grupos de dos R4 o dos R5 tomados juntos con los átomos unidos a éstos respectivamente pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de anillo de 5, 6 ó 7 miembros, y puede ser sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupo ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci_6, alquenilo C2_6, y alquinilo C2- 6 /' Ra, Rb, y R° son seleccionados independientemente de H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci- 6 , hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci_6 , alquenilo C2-s, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo .
Alternativamente, los grupos Rb y Rc tomados junto con el átomo de nitrógeno unido a éstos respectivamente, pueden formar un heterocicloalquilo de anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del halógeno, grupo ciano, alquilo Ci_s, haloalquilo Ci- 6 , hidroxialquilo Ci_ 6 , cianoalquilo Ci_6 , alquenilo C2 - 6 , alquinilo C2- 6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterlocicloalquilo; p es un entero de cero a dos; Entre los componentes de la Fórmula I y las sales o profármacos de los mismos, otros compuestos más preferidos de la presente invención son de la Fórmula Ilb: Fórmula Ilb o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R9 y R10 son seleccionados independientemente de H, alquilo Ci-6, hidroxialquilo C2_6, haloalquilo C2-6, haloalquilo d_S C(0)NRbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, alquenilo C3_6, alquinilo C3_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. En donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, pueden ser sustituidos opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupo ciano, 0Ra, SRa, NRbRc. Alternativamente, R9 y R10 tomados juntos con el átomo unido a éstos pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de anillo de 5, 6 ó 7 miembros, y puede ser sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupo ciano, 0Ra, SRa, NRbRc, alquilo i_6, hidroxialquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, cianoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R11 es H, halógeno, grupo ciano, OR , SRa, NRbRc, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2- 6 , alquinilo C2.6; Y se selecciona de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo o pirazolilo, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2, ó 3 R4; Z se selecciona de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, oxazolilo ázoe, pirindol, pirrolo-pirimidilo, pirazolo-piridilo, pirazolo-pirimidilo, quinolil, isoquinolil, quinazolilo, piperazinilo o morfolinil, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 R5; R4 y R5 son seleccionados independientemente del halógeno, grupo ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci- 6 , haloalquilo Ci- 6 , cianoalquilo Ci- 6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NRb(CO)Rd, C(0)NRbRc, NRbS(0)2Rd, S(0)2NRbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo. Alternativamente, grupos de dos R4 o dos R5 tomados juntos con los átomos unidos a éstos respectivamente pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de anillo de 5, 6 ó 7 miembros, y puede ser sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupo ciano, 0Ra, SRa, NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2_6; Ra, Rb, y Rc son seleccionados independientemente de H, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci_6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo . Y los grupos Rb y Rc tomados junto con el átomo de nitrógeno unido a éstos respectivamente, pueden formar un heterocicloalquilo de anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del halógeno, grupo ciano, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo x-¿, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterlocicloalquilo; q es un entero de cero a tres; El otro aspecto de la invención proporciona un método para regular la actividad de proteínas quinasa, en donde dicho método incluye la exposición de la mencionada proteína quinasa a los compuestos arriba mencionados o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Preferentemente, las citadas proteínas quinasa se seleccionan de Abl, Bcr-Abl, c-Kit y PDGFR. También, dichas proteínas quinasa incluyen quinasas mutadas, las cuales se seleccionan de quinasa Abl mutada, quinasa Bcr-Abl, quinasa c-Kit y quinasa PDGFR.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso de los compuestos o sales relacionadas farmacéuticamente aceptables arriba mencionados para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o desórdenes asociados con las actividades de las proteínas quinasa o proliferación celular anormal.
Aún otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar las enfermedades o desórdenes de los pacientes asociados con las actividades de las quinasas, incluyendo la administración de dosis efectivas de los compuestos o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos arriba mencionados a los pacientes .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Se describirán más adelante y a detalle las modalidades ilustrativas. Sin embargo, éstas modalidades son sólo para la demostración pero no pretenden restringir el alcance de la invención.
Tal y como se usa aquí, las siguientes definiciones deberán aplicar a menos que se indique de otra manera .
"Halógeno" comprende flúor (F) , cloro (Cl) , bromo (Br) y yodo (I) .
"Alquilo" se refiere a grupos saturados de hidrocarbonos de cadena lineal o cadena ramificada. Los ejemplos de alquilo incluyen alquilo Ci-2or preferentemente alquilo Ci_6, tal como el metilo (Me) , etilo (Et) , propilo (tal como el n-propilo e isopropilo) , butilo (tal como el n-butilo, isobutilo y t-butilo) , amilo (tal como el n-amilo, isoamilo y neoamilo) , n-hexilo y etc. En cada grupo de alquilo o alquilo sustituido mencionado abajo, "alquilo" tiene la misma definición que las de arriba.
"Hidroxialquilo" se refiere a alquilo sustituido por hidroxilo.
Haloalquilo" se refiere a alquilo sustituido por uno o más halógenos, tales como CH2F, CHF2, CF3, C2F5, CCI3, etc .
"Cianoalquilo" o "alquilo ciano-sustituido" se refiere a alquilo sustituido por grupo ciano.
"Alquenilo" se refiere a alquilo que tiene una o más enlaces dobles de carbono-carbono, tales como el vinilo, propenilo, 1, 3-butadienilo, cis-butenilo, transbutenilo, etc.
"Alquinilo" se refiere a alquilo que tiene una o más enlaces triples de carbono-carbono, tales como el acetilenilo, propinilo, etc.
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo de carbono no aromático, incluyendo el cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo . El cicloalquilo puede tener sistemas anular monociclico o policiclico (tal como tener 2, 3 o 4 anillos fusionados), incluyendo espirociclos . El cicloalquilo puede tener 3-20 átomos de carbono, asi como 0, 1, 2 o 3 enlaces dobles y/o 0, 1, o 2 enlaces triples. El cicloalquilo puede también comprende un anillo de uno o más anillos aromáticos fusionados (ej . con un enlace compartido), por ejemplo pentano, penteno, hexano y similares sustituidos por derivados de benceno. El cicloalquilo que tiene uno o más anillos fusionados puede unirse a otros grupos mediante la porción del anillo aromático o la porción del anillo no aromático. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, adamantilo, etc.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un anillo no aromático, en donde uno o más átomos en el anillo son heteroátomos tales como N, O ó S. El heterocicloalquilo puede comprender un sistema anular monociclico o policiclico (tal como tener 2, 3 ó 4 anillos fusionados) , incluyendo los espirociclos . Los ejemplos preferidos de heterocicloalquilo incluyen, pero no están limitados a aziridina, azetidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, oxazolidina, tiazolidina, imidazolidina, isoxazolidina, isotiazolidina , pirazolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, etc. El heterocicloalquilo puede también comprender un anillo heterociclico de uno o más anillos aromáticos fusionados (ej . con un enlace compartido), por ejemplo, 2,3-dihidrobenzofurano, 1 , 3-benzodioxolano, benzo-1 , -dioxano, metilftalimida, y naftalimida. El heterocicloalquilo que tenga uno o más anillos aromáticos fusionados puede unirse a otros grupos mediante la porción del anillo aromático o la porción del anillo no aromático.
"Anillo aromático" se refiere a carbohidrato aromático monociclico o policiclico (como por ejemplo que tenga 2, 3 ó 4 anillos fusionados), tal como el benceno, naftaleno, antraceno, fenantreno, etc.
"Anillo hetero-aromático" se refiere a heterociclos aromáticos que comprenden al menos un heteroátomo como miembro de un anillo, tal como S, O ó N. El anillo hetero-aromático puede comprender un sistema anular monociclico o policiclico (como por ejemplo que contenga 2, 3 ó 4 anillos fusionados) . Cualquier átomo de nitrógeno miembro anular en el anillo hetero-aromático puede ser oxidado para formar óxido nitroso. Los anillos hetero-aromáticos preferidos incluyen, pero no están limitados a piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina, furano, tiofurano, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, 1, 2, 4-tiadiazol, pirrol, pirromonazol , oxazol, isoxazol, oxadiazol, benzofurano, benzotiofeno, benzotiazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, purina, carbazol, benzimidazol , pirindol, pirmidina-pirrolo, pirazol-piridina, pirazol-pirimidino, etc.
"Opcionalmente" significa que el evento o situación descrito subsecuentemente puede o no suceder. La descripción mencionada incluye ejemplos del evento o situación descritos aquí cuando éste sucede o cuando éste no sucede.
"Dosis terapéutica efectiva" se refiere a la administración de la cantidad efectiva de los compuestos de la fórmula en mamíferos necesitados de tratamiento suficiente. Las dosis terapéuticas efectivas están sujetas a cambio, dependiendo de la actividad específica del medicamento, y la edad, condición fisiológica, otras enfermedades y estado nutricional del paciente. En adición, la determinación de la dosis terapéutica efectiva a ser usada será afectada por la otra posible terapia médica que el paciente reciba mientras tanto.
"Tratamiento" significa cualquier terapia para tratar enfermedades en mamíferos, incluyendo: (i) Prevención de enfermedades, ej . , que resulta en el no desarrollo de síntomas clínicos de enfermedad; (ii) Represión de la enfermedad, ej . , evitar que los síntomas clínicos se desarrollen; y/o (iii) Alivio de la enfermedad, ej . , que resulta en la eliminación de los síntomas clínicos.
En muchos casos, el compuesto de la presente invención puede formar sales ácidas y/o básicas debido a la existencia del grupo amino y/o carboxilo o similares.
"Compuesto" aquí descrito se refiere a todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, isómeros dinámicos e isótopos .
El compuesto de la presente invención puede ser asimétrico, por ejemplo, teniendo uno o más estereoisómeros. ? menos que se indique de otra forma, se incluyen todos los estereoisómeros, tales como los enantiómeros y los diastereómeros . El compuesto que comprende átomo de carbono sustituido asimétricamente puede ser aislado en formas ópticamente activas-puras o racémica. La forma ópticamente activa puede separarse de la mezcla racémica, o ser sintetizada mediante el uso de materiales quirales o reactivos quirales.
El compuesto de la presente invención también incluye isómeros dinámicos. La forma de isómero dinámico se deriva de un intercambio entre un solo enlace y los enlaces dobles adyacentes, acompañad por la migración de un protón.
El compuesto de la presente invención también incluye el compuesto final o el intermediario, el cual comprende átomos isótopos. Los átomos isótopos tienen el mismo número atómico pero diferente número másico. 0 por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio .
El compuesto de la presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables, lo cual significa que los grupos básicos en los compuestos madre se convierten en forma de sal. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a las sales ácidas inorgánicas u orgánicas del grupo básico tal como el amidocianógeno . Esta sal farmacéuticamente aceptable puede sintetizarse a partir de su compuesto madre, ej . , el grupo básico en el compuesto madre reacciona con 1-4 equivalente de ácido en sistemas de solventes. Las sales apropiadas se ennumeraron en Re ington' s Pharmaceutical Sciences, 17a Ed., Mark Publishing Company, Easton, Pa, 1985, p.1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66,2 (1977).
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales de adición de ácido pueden derivarse de los ácidos inorgánicos incluyendo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, acido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y etc. Las sales de adición de ácido pueden derivarse de los ácidos orgánicos incluyendo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etilsulfónico, ácido toluen-p-sulfónico, ácido salicílico, y etc.
Como se usa aquí, los "vehículos farmacéuticamente aceptables" incluyen cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacteriales o antihongos, agentes isotónicos o retardantes de absorción y así sucesivamente. Tales medios y agentes usados en las sustancias farmacéuticamente activas son bien conocidos en la materia. Los usos de los mismos en las composiciones terapéuticas son predecibles, a menos que cualesquier medio común o agente sea incompatible con las sustancias activas. Los ingredientes activos adicionales pueden incorporarse también a las composiciones .
Las composiciones en esta invención se preparan preferentemente en forma de dosis única. El término "forma de dosis única" se refiere a una unidad físicamente discreta de una sola dosis la cual es apropiada para administrarse a humanos u otros sujetos mamíferos. Para lograr el tratamiento efectivo requerido, con base en la colocación, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de sustancias activas, así como excipientes farmacéuticos relevantes apropiados (como tableta, cápsula, ampolleta) . Los compuestos de la Fórmula I son efectivos en un amplio rango de dosis y generalmente se administran en cantidades efectivas. Preferentemente, con respecto a la administración oral, cada unidad de dosis contiene de 10 mg a 2 g de los compuestos de la Fórmula I, más preferentemente de lOmg a 700 mg; mientras que con respecto a la administración parenteral, cada unidad de dosis contiene preferentemente de lOmg a 700mg de los compuestos de la Fórmula I, más preferentemente de 50mg a 200mg. Sin embargo, debería apreciarse que la administración real de cantidad de los compuestos de la Fórmula I se determina por los médicos con base en las condiciones relevantes, incluyendo la enfermedad a ser tratada, la vía de administración a seleccionar, el compuesto real y la actividad relativa a ser dada, así como la edad, peso corporal, respuesta y la severidad de los síntomas del paciente, y etc.
Para preparar composición sólida tal como tabletas, los principales componentes activos se mezclan con los excipientes farmacéuticos (o vehículos) para formar una composición sólida pre-preparada, en donde se contiene la mezcla homogénea de los compuestos de la presente invención. Cuando estas composiciones pre-preraradas son llamadas mezcla homogénea, significa que los componentes activos están igualmente dispersos en toda la composición, lo que permite que la composición sea fácilmente dividida en forma de unidades de dosis con la misma eficacia, ya sea como tableta, pildora o cápsula.
La tableta o pildora de esta invención puede ser cubierta o compuesta en otros patrones para proporcionar una forma de dosis que tiene una ventaja para prolongar la eficacia, o para proteger la tableta o pildora contra el ambiente acídico en el estómago. Por ejemplo, una tableta o pildora puede comprender componentes de dosis interna y dosis externa, en donde los últimos existen en la forma de cobertura en la parte superior de los primeros. Estos dos tipos de componentes pueden , separarse por una capa entérica, la cual evita el rompimiento en el estómago y permite que el componente interno ingrese al duodeno completamente o que se libere lentamente. Pueden usarse una variedad de materiales ya que la capa o cobertura entérica y dichos materiales incluyen ácidos poliméricos asi como las mezclas de los ácidos poliméricos y los siguientes materiales, tales como goma laca, hexadecanol y acetato de celulosa .
Las composiciones usadas en la inhalación o insuflación incluyen solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o las soluciones y suspensiones de la mezcla, asi como en polvo. Las composiciones liquidas o sólidas pueden comprender los excipientes farmacéuticamente apropiados como se menciona arriba. Preferentemente, estas composiciones se administran via oral o respiración nasal para obtener efectos parciales o sistémicos. Las composiciones en los solventes farmacéuticamente aceptables preferidos pueden atomizarse mediante el uso de gases inertes: la solución atomizada puede ser aspirada directamente de una dispositivo atomizador, o alternativamente, el dispositivo atomizador puede conectarse a una tienda facial o a una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones de las soluciones, suspensiones, o polvos pueden administrarse mediante un dispositivo en una via apropiada, preferentemente vía oral o nasal, de las formas de administración de dosis.
En esta invención, los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables relacionadas también incluyen las formas de solvatos o hidratos. Generalmente, las formas de solvatos o hidratos son iguales a las formas de no-solvatos o no-hidratos, y se amparan dentro del alcance de la invención. Algunos compuestos en la presente invención pueden existir probablemente en la forma de policristal o amorfismo. En resumen, todas las formas físicas poseen los mismos usos y están amparados dentro del alcance de la invención .
Esta invención también incluye los profármacos de los compuestos. El profármaco es una sustancia farmacológica, derivada del fármaco madre, y será metabolizado al fármaco madre una vez que haya entrado al cuerpo. El profármaco puede prepararse al sustituir uno o más grupos funcionales en el fármaco madre, el cual se liberará una vez que los grupos sustituidos se hayan degradado in vivo. La preparación y el uso de los profármacos puede encontrarse en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, y Bioreversíble Carríers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergmon Press, 1987.
Esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la Fórmula I o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de las mismos, y por lo menos una clase de vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por la vía oral, inyección, rocío inhalacional, estraepitelial , rectal, nasal, vaginal, celiaca, depósitos integrados o parche transdérmico y etc.
Por otro lado, esta invención también proporciona el método para regular la actividad de la proteína quinasa al utilizar el compuesto de la Fórmula I. El término "regular la actividad de la quinasa" significa que la actividad de la proteína quinasa se reduce en cierta medida una vez que las quinasas son expuestas a los compuestos de amidas de dihidroindeno de la presente invención, comparado con la actividad sin la exposición a los compuestos. Esta invención, por lo tanto, proporciona un método para regular la actividad de proteína quinasa al exponer las proteínas quinasa a los compuestos de amidas de dihidroindeno.
Específicamente, las proteínas quinasa descritas invención son proteínas quinasa-tirosina incluyendo A l, Bcr-Abl, c-Kit y PDGF .
En adición, las proteínas quinasa en esta invención también incluyen quinasas mutadas, tales como las quinasas Abl y Bcr-Abl mutadas, quinasas c-kit mutadas y quinasas PDGFR mutadas. Las quinasas Abl y Bcr-Abl mutadas incluyen, por ejemplo, uno o más de los siguientes mutantes: M244V, G250E, 1252H, Y253F, Y253H, E255K, E255V, F311L, T352I, F317L, M351T, F359V, V379I, L387 , H396P, H396R y etc.
Por otra parte, la invención proporciona el método para tratar enfermedades o desórdenes en los que la actividad de la proteína quinasa puede regularse. Las enfermedades y desórdenes asociados con la actividad de la proteína quinasa incluyen cáncer, inflamación, enfermedad autoinmune, enfermedad del metabolismo, infección, enferemedad del sistema nervioso central, enfermedad cardiovascular, y etc.
Un aspecto de esta invención es que los compuestos pueden usarse para tratar las enfermedades o desórdenes asociados con la proliferación celular anormal, tal como el cáncer incluyendo leucemia, enfermedad mieloproliferativa, hematonosis, tumor estrómico gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de pecho, cáncer de estómago, ooforoma, cáncer cervical, cáncer pulmonar, cáncer de riñon, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, neuroblastoma, tumor mastocito, encefaloma, tumor de célula germinal, melanoma, tumor maligno, y sarcoma, tal como dermatofibrosarcoma protuberans .
Un aspecto de esta invención es que los compuestos pueden usarse para tratar las enfermedades asociadas con enfermedades autoinmunes o enfermedades inflamatorias, incluyendo la diabetes, dermatitis, artritis reumatoide, rinitis alérgica, asma, espondilitis anquilosante, psoriasis, enfermedad de Crohn y etc.
Un aspecto de esta invención es que los compuestos pueden usarse para tratar enfermedades vasculares tales como ateromatosis , hemadostenosis , hipertensión pulmonar y enfermedad de la retina, asi como enfermedades de fibrosis, tales como fibrosis pulmonar intersticial, hepatofibrosis, hepatocirrosis , esclerosis, glomeruloesclerosis , fibrosis de miocardio y etc.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con los métodos de preparación de los compuestos de la Fórmula I. Los compuestos en esta invención pueden prepararse mediante los siguientes métodos y procedimientos.
Esquema 1 La fórmula intermedia 1-5 puede preparase como muestra en el Esquema 1. 5-Bromo-2 , 3-dihidroindeno-l-ona y CuCN puede estar en reflujo en DMF para obtener el intermediario 1-1. El intermediario 1-1 puede reducirse al alcohol intermediario 1-2 al tratarlo con un reductor tal como borohidruro de sodio en un sistema solvente tal como el metanol. El intermediario 1-2 puede reaccionar con cloruro de tionilo para obtener un grupo cloruro que será reemplazado con un grupo amino cíclico en la presencia de trietilamina o carbonato de potasio para obtener el intermediario 1-4. El grupo ciano en el intermediario 1-4 puede ser hidrolizado para obtener un ácido carboxílico, el cual será tratado subsecuentemente con metanol y cloruro de tionilo para obtener el compuesto 1-5. Los dos enantiómeros del compuesto 1-4 o el compuesto 1-5 pueden separarse mediante cromatografía líquida quiral de alto rendimiento o mediante la cristalización utilizando ácido canforsulfónico .
Esquema 2 Alternativamente, el ácido carboxilico R1-sustituido 2 , 3dihidroindeno ( o su éster) puede prepararse mediante el método ilustrado en el Esquema 2. La 5-bromo-2 , 3-dihidroindeno-l-ona puede reducirse al intermediario alcohólico 2-1 mediante el tratamiento con un reductor tal como el borohidruro de sodio en un sistema de solvente tal como el metanol. Después de que el grupo hidroxilo del intermediario 2-1 se convierte a cloro mediante el cloruro de tionilo, el cloruro 2-2 puede ser reemplazado con un grupo amino cicilico al usar tretilamina o carbonato de potasio como base para obtener intermediario 2-3. El intermediario 2-3 puede reaccionar con CO utilizando paladio, tal como diacetato de paladio / 1,3-bis- (fenilofosfina) propano (dppp) o bis- (trifenilfosfina) dicloruro de paladio (II) [ (PPh3) 2 (PdCl2] como catalizadores para obtener el intermediario de la fórmula 2-4 como una mezcla de dos enantiómeros . Cuando R del compuesto 2-4 es H, el compuesto 2-4 puede obtenerse al tratar el compuesto 2-3 con butil-litio seguido del enfriamiento de la reacción con dióxido de carbono. El compuesto 2-3 y los dos enantiómeros del compuesto 2-4 pueden ser separados mediante cromatografía líquida quiral de alto rendimiento o usando ácidos quirales, tal como mediante la cristalización usando ácido canforsulfónico .
Esquema 3 Los compuestos finales de la fórmula 3-4 pueden prepararse como se muestra en el Esquema 3. El éster carboxílico del intermediario 3-1 puede hidrolizarse mediante un álcali tal como hidróxido de sodio a un ácido carboxílico 3-2, el cual puede entonces condensarse con un derivado de anilina para obtener los compuestos finales de la fórmula 3-4 utilizando agentes de acoplamiento tales como el benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (BOP) ó 0- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -N, N, N ' , N ' -tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU) .
Adiconalmente , el ácido carboxilico 3-2 puede tratarse con cloruro de tionilo para formar un cloruro de ácido 3-3, que puede entonces reaccionar con un derivado de anilina para obtener los compuestos de la fórmula 3-4. Los compuestos finales de la fórmula 3-4 pueden también obtenerse mediante la reacción entre el éster 3-1 y un derivado de anilina usando trialquilaluminio tal como el trimetilaluminio o trietilaluminio como el agente de acoplamiento.
EJEMPLO 1 Preparación de 1- (4-metilpiperazin-l-il) -N- (4-metil-3- [ (piridina-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenil) -2,3-dihidro-líf- inden-5-carboxamida .
Paso A: l-0xo-2, 3-dihidro-lH-inden-5-carbonitrilo -Bromo-2 , 3-dihidro-lfí-inden-l-ona (21. lg, 100 mmol) cianuro de cobre (17.9 g, 200 mmol) se mezclaron en 200 mi de dimetilformamida y se agitaron durante la noche a 140°C. Después de que se enfrió la solución a temperatura ambiente, se añadieron 500 mi de acetato de etilo y el precipitado fue eliminado mediante filtración utilizando kieselguhr (tierra de diatomaceas ) . El sólido se enjuagó con acetato de etilo varias veces. Los filtrados agrupados se lavaron con ácido clorhídrico 1 N dos veces y después con salmuera 3 veces, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo fue purificado sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo / hexanos (1:2), para obtener 7.9g del compuesto deseado (50% de rendimiento). MS (M+l ) =158.05.
Paso B: l-Hidroxi-2 , 3-dihidro-líí-inden carbonitrilo l-Oxo-2, 3-dihidro-lH-inden-5-carbonitrilo (7.85g, 50 mmol) se disolvió en 50 mi de metanol. ? éste se añadió borohidruro de sodio (2.3 g, 60 mmol) gradualmente durante alrededor de 30 minutos. La solución se concentró después de ser agitada durante 2 horas. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y · la solución obtenida fue lavada con bicarbonato de sodio dos veces y después con salmuera dos veces, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para obtener 8g del compuesto deseado (100% de rendimiento). MS (M+l ) =160.07.
Paso C: 1- ( 4-Metilpiperazin-l-il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-5-carbonitrilo l-Hidroxi-2, 3-dihidro-lfl-inden-5-carbonitrilo (4.77 g, 30 mmol) se disolvió en 10 mi de dicloruro de metileno. Mientras se enfriaba en hielo, se añadió cloruro de tionilo (6.6 mi, 90 mmol) gota a gota durante alrededor de 15 minutos. La solución se concentró después de ser agitada durante 3 horas. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y la solución obtenida fue lavada con salmuera enfriada 3 veces, secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentrada para obtener l-cloro-2 , 3-dihidro-lH-inden-5-carbonitrilo .
El l-cloro-2 , 3 , dihidro-líf-inden-5-carbonitrilo se disolvió en 80 mi de acetonitrilo y después 1-metil piperazino (6g, 60 mmol) asi como carbonato de potasio (4.14g, 30mmol) se añaden. Después de que la solución fue agitada durante la noche a 60°C, el acetonitrilo fue eliminado mediante la concentración bajo presión reducida. El acetato de etilo fue entonces añadido. La solución obtenida fue lavada con salmuera 3 veces, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se purifico en gel de sílice usando 5% de metanol / dicloruro de metileno como el eluyente para obtener 4.3g del compuesto deseado (60% de rendimiento). MS (M+l ) =242.16.
Paso D: Metil 1- ( 4-Metilpiperazin-l-il ) -2 , 3-dihidro-lfl-inden-5 1- (4-Metilpiperazin-l-il) -2, 3-dihidro-lHindeno-5-carbonitrilo (2.41g, lOmmol) se disolvieron en 10 mi de una solución 2N de hidróxido de sodio. La solución fue agitada durante la noche a 100 °C y después concentrada. Seguida por una desecación al vacio, el sólido fue suspendido en 30ml de metanol. El cloruro de tionilo (3.3 mi) se añadió gota a gota con agitación durante 1 hora. La mezcla fue puesta en reflujo durante la noche y después concentrada. Se añadió primero agua, y después se añadió carbonato de potasio para hacer que la solución se volviera básica. La solución fue extraída con acetato de etilo 3 veces. Los extractos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de magnesio y después concentrados. Despúes se purificó aún más con columna de gel de sílice usando 5% de metanol / dicloruro de metileno como el eluyente para obtener 2. lg (77% de rendimiento) del compuesto subtítulo. MS (M+l) =275.17.
Paso E: Preparación de 1- (4-Metilpiperazin-l-il) -N- (4-metil-3- [ 4-piridin-3-ilpirimidin-2-il ) amino] fenil) -2 , 3-dihidro-lJí-inden-5-carboxamideamida .
Metil 1- (4-Metilpiperazin-l-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-carboxilato ( 1.37g, 5mmol) y 4-metil-N (3) - (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) fenil-1, 3-diamina (Szakacs et al. J. Med. Chem. 2005, 48:249) (1.66g, 6mmol) fue suspendido en 30 mi de tolueno. Una solución de 2 M trimetilaluminio en tolueno (5ml, lOmmol) se añadió y la mezcla fue agitada durante la noche a 50 °C. La reacción fue incompleta. Otro lote de trimetilaluminio 2 M en tolueno (3ml, 6mmol) se añadió entonces. La mezcla fue enfriada en hielo después de ser agitada durante la noche a 60°C. Una solución acuosa de tartrato de sodio y potasio (50ml) se añadió durante la agitación. La solución fue extraída con dicloruro de metileno (3 x 100ml) . Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio (100 mi) y después con salmuera (2 x 100 mi) , secados sobre sulfato de magnesio, y después concentrados. Después fue aún más purificada con columna de gel de sílice usando 50% de acetato de etilo / dicloruro de metileno / 5-10% trietilamina como el eluyente para obtener 1.5 g (58% de rendimiento) del compuesto título. MS ( +l) =520.27. 1HNMR ( D SO-d6, ppm) : 610.10(S,1H) ;9.20(S,1H) ;8.95(s,lH) ; 8.62 (d, J=4.8Hz , 1H) ; 8.42 (d,J=4.8 Hz, 1H) ; 8.40 (d,J=9.0Hz, 1H) ; 8.00 (s, 1H) ; 7.75(s,lH); 7.72 (c, J=9.0Hz , 1H) ; 7.45 ( dd, J=8.2Hz , 4.8Hz, 1H) ; .40 (d, J=8.0Hz, 1H) ; 7.38 (d, J=4.8Hz, 1H) ; 7.28 (d,J=9.0 Hz, 1H) ; 7.15(D,J=9.0 ??,??); 4.26 (t, J=9.0Hz, 1H) ;2.2-2.9 (m, 1H) ; 2.15(s,3H); 2.08(S,3H); 2.0(M, 2H) .
EJEMPLO 2 Preparación de terc-butil 4- { 5- [ ( { 4-metil-3- [ ( 4-piridin-3-ilpirimidin-2-il ) amino] fenilo}amino) carbonilo) -2 , 3-dihidro-l-H-inden-l-il } piperazino-l-carboxilato Paso A: 5-Bromo-2, 3-dihidro-lif-inden-l-ol 5-Bromo-2, 3-dihidro-lií-inden-l-ona (210g, lOOOmmol) fue suspendido en 1 L de metanol, y borohidruro de sodio (41.6g, llOOmmol) se añadieron gradualmente durante alrededor de 1 hora con agitación. El solvente fue eliminado a 50°C bajo presión reducida después de ser agitado durante otra 1 hora. El acetato de etilo (1L) se añadió seguido por una solución saturada de bicarbonato de sodio (500 mi) . Después de ser agitada por algún tiempo, la solución se transfirió a un embudo de separación y se eliminó la fase acuosa. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio dos veces y con salmuera dos veces, se secó (sulfato de magnesio) y finalmente se concentró para obtener 198g (93%) del compuesto subtitulo.
Paso B: 5-Bromo-l-cloro-2 , 3-dihidro-lH-indeno -Bromo-2, 3-dihidro-lfí-inden-l-ol (198g, 934mmol) disolvió en 500 mi de dicloruro de metileno. Mientras se enfrió en hielo, se añadió cloruro de ionilo (275 mi, 3770 mmol) a la solución de cloruro de metileno gota a gota durante alrededor de 2 horas. La solución se concentró a 30°C bajo condiciones de presión reducida después de ser agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. El residuo se disolvió en acetato de etilo (1L) y la solución obtenida se lavó con agua helada (3 x 500 mi) y con salmuera (2 x 300 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para obtener 5-bomo-l-cloro-2, 3-dihidro-lií-indeno.
Paso C : terc-butilo 4- ( 5-Bromo-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il) piperazino-l-carboxilato 5-Bromo-l-cloro-2 , 3-dihidro-lH-indeno (lOg, 43mmol) se disolvió en 80 mi de acetonitrilo, y carbonato de sodio (4.8g, 45mmol) se añadió seguido de terc-butilo piperazino-l-carboxilato (9.7g, 52mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante la noche. La sustancia insoluble se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró. El residuo se separó mediante columna de gel de sílice usando acetato de etilo / hexanos (1:2 a 1:1) como el eluyente para obtener 12g (72% de rendimiento) del compuesto subtitulo. MS(M+1)=381.11, 383.11.
Paso D: terc-butilo4- [5- (etoxicarbonilo) -2, 3-dihidro-lfl-inden-l-il) piperazino-l-carboxilato . tere-butilo 4- (5-bromo-2, 3-dihidro-líí-inden-l-il ) piperazino-l-carboxilato (llg, 28.87 mmol) se disolvió en etanol (50 mi), y se añadieron dimetil sulfóxido (5 mi) y trietilamina (5ml) . El sistema fue puesto al vacio y cargado con N2. El sistema fue puesto al vacio una vez más y agitado a 100 °C durante 24 horas con la inserción de globos de CO. Después de ser enfriada a temperatura ambiente, la mezcla fue filtrada mediante kieselguhr y después fue enjuagada a fondo con etanol. El filtrado fue concentrado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (500 mi) y la solución obtenida fue lavada con salmuera (3 x 200 mi), secada sobre sulfato de magnesio, concentrada y finalmente separada mediante columna de gel de sílice usando acetato de etilo / hexanos (1:2 a 1:1) como eluyente para obtener 8.5g (79% de rendimiento) del compuesto subtitulo. MS(M+1)=375.22.
Paso E : 1- [4- (BOC) piperazino-l-il] -2, 3-dihidro-lH-inden-5-ácido carboxilico Se disolvió tere-butilo 4- [5- (etoxicarbonilo) - 2, 3-dihidro-lfl-inden-l-il) piperazino-l-carboxilato ( 8g, 21.36 mmol) en 20 mi de metanol y se añadieron 30 mi de hidróxido de sodio (1N). La solución fue agitada durante la noche a temperatura ambiente y a 50°C durante otras 2 horas, y luego concentrada. El residuo fue disuelto en agua (50 mi) y la solución obtenida fue acidificada a pH 5 con 1 N HCl y después extraída con acetato de etilo (3 x 100 mi) . El extracto liquido fue agrupado, secado sobre sulfato de magnesio, y concentrado para obtener el compuesto subtítulo. S (M+a) =347.19.
Paso F: tere-butilo 4- { 5- [ ( { 4-metil-3- [ ( 4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenil }amino) carbonilo] -2, 3-dihidro-lJí-inden-l-il } piperazino-l-carboxilato . 1- [4 - (BOC) piperazino-l-il ] -2, 3-dihidro-líí-inden-5-ácido carboxilico (7.4 g, 21.36mmol) y 4-metil-N (3) -[ (4piridina-3-ilpirimidin-2-il) fenil-1, 3-diamina (6.1 g, 22 mmol) se disolvieron en 20 mi de N, N-dimetilformamida . Se añadieron tanto trietilamina (8.9 mi, 64 mmol) como 0-(7-azabenzotriazol-l-il ) -N, N, N ' , N ' -tetrametiluronio hexafluorofosfato (9.5g, 25 mmol) . La solución fue agitada durante la noche a temperatura ambiente y después se añadió salmuera seguida por acetato de etilo (200 mi) . La fase acuosa fue eliminada y la capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (200 mi) . Después se secó la solución sobre sulfato de magnesio, se concentró y finalmente se separó mediante columna de gel de sílice usando metanol / cloruro de metileno (1:2 a 1:2) como eluyente para obtener 9,5 g (73% de rendimiento) del compuesto título.
MS(M+l)=606.31.1HNMR(D SO-d6, pp) : 510.15(s, 1H) ; 9.25(s,lH); 8.99 (s, 1H) ; 8.67 (d,J=4.8Hz, 1H) ; 8.50(d, J=5.2 Hz, 1H) ; 8.46 (d,J=8.4 Hz, 1H) ; 8.05(s, 1H) ; 7.78 (s, 1H) ; 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; 7.50 (dd, J=8.08 Hz, 4.8 Hz, 1H) ; 7.46 (d, J=8. Hz, 1H) ; 7.41 (d, J=5.2 Hz, 1H) ; 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H) ; 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H) ; 4.35 (t, J=7.2 Hz, 1H) ; 3.30 (m, 3H) ; 3.05 (m, 1H) ; 2.08 (s, 2H) ; 2.42 (m, 2H) ; 2.30 (m, 2H) ; 2.20 (s, 3H) ; 2.04 (m, 2H) ; 1.36 (s, 9H) .
EJEMPLO 3 Preparación de N- ( 4-metil-3- [ ( 4-piridin-3-ilipirimidina-2-il ) amino] fenilo) -l-piperazino-l-il-2 , 3-dihidro-lfí-inden-5-carboxamida terc-butilo 4- { 5- [ ( { -metilo-3- [ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenilo } amino) carbonilo] -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il }piperazino-l-carboxilato (2g, 3.3 mmol) se disolvió en HC1 4 N en dioxanos (10 ml) . La solución se concentró para obtener el producto sólido después de ser agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto (100 mg) se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento a pH=10 para obtener el compuesto subtítulo.
MS ( +l)=506.26.1HNMR(DMSO-d6, PP) : 610.08 (s, 1H) ; 9.20(s,lH); 8.93(s, 1H) ; 8.62 (d, J=4.8Hz, 1H) ; 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1H) ; 8.40 (d,J=8.0 Hz, 1H) ; 8.0O(s, 1H) ; 7.72(s, 1H) ; 7.70(d, J=8.0 Hz, 1H) ; 7.45(dd, J=8.2Hz, 4.8 Hz, 1H) ; 7.41(d, J=8.2Hz, 1H) ; 7.36(d, J=5.2 Hz, 1H) ; 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; 7.12(d, J=8.8 Hz, 1H) ; 4.22(t, J=6.8 Hz, 1H) ; 2.80(m, 2H) ; 2.60 (m, 4H) ; 2.35(m, 2H) ; 2.22 (m, 2H) ; 2.15(s, 3H) ; 2.00 (m, 2H) .
EJEMPLO 4 Preparación de 1- (4-etilpiperazino-l-il) -N- ( -metilo-3- [ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenilo) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-carboxamida disolvió tetrahidrocloruro de N- ( -metilo-3 [ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenilo) -1-piperazina-l-il-2 , 3-dihidro-lii-inden-5-carboxamida (100 mg, 0.15 mmol) en DMF 82 mi) y trietilamina (101 mg, 1 mmol) se añadió seguido de acetaldehido (26 mg, 0.6 mmol) . Después la solución se agitó durante 20 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (128 mg, 0.6 mmol) . La solución obtenida se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento a pH=10 para obtener 50 mg (63% de rendimiento) del compuesto título.
MS ( +l)=523.29.1HNMR(DMSO-d6, ppm) : 510.14 (s, 1H) ; 9.25(s,lH); 8.98(s, 1H) ; 8.67 (d, J=4.8Hz, 1H) ; 8.49(d, J=5.2 Hz, 1H) ; 8.46 (d,J=8.6 Hz, 1H) ; 8.05(s, 1H) ; 7.77(s, 1H) ; 7.75(d, J=8.8 Hz, 1H) ; 7.50(dd, J=8.0Hz, 4.8 Hz, 1H) ; 7.46(d, J=8.2Hz, 1H) ; 7.41(d, J=5.2 Hz, 1H) ; 7.35(d, J=7.6 Hz, 1H) ; 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H) ; 4.31(t, J=6.8 Hz, 1H) ; 2.2-3.0(m, 12H) ; 2.20(s, 3H) ; 2.03(m, 2H) ; 0.95 (t, j=7.0 Hz, 3H) .
EJEMPLO 5 Prepración de 1- ( 4-isopropilpiperazina-l-il) -N-(4-metilo-3- [ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenilo) -2 , 3-dihidro-lJí-inden-5-carboxamida disolvió tetrahidrocloruro de N- (4-metilo-3- [ (4-piridin 3-ilpirimidin-2-il ) amino] fenilo) -1-piperazina-l-il-2 , 3-dihidro-lH-inden-5-carboxamida en DMF (2ml), y se añadió trietilamina (101 mg, lmmol) seguida de acetona (35 mg, 0.6 mmol) . Después de que la solución fue agitada durante 20 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (128 mg, 0.6 mmol) . La solución obtenida fue agitada durante la noche a temperatura ambiente y después purificada mediante cromatografía líquida de alto rendimiento a pH=10 para obtener 58 mg (71% de rendimiento) del compuesto título. MS(M+l)=548.31.1HNMR(DMSO-d6, ppm) : 510.14 (s, 1H) ; 9.26(s,lH); 8.98(s, 1H) ; 8.67 (d, J=4.8Hz, 1H) ; 8.49(d, J=4.8 Hz, 1H) ; 8.46 (d,J=8.4 Hz, 1H) ; 8.05(s, 1H) ; 7.77(s, 1H) ; 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; 7.51 (dd, J=8.0Hz & 4.8 Hz, 1H) ; 7.46(d, J=8.2Hz, 1H) ; 7.41(d, J=5.2 Hz, 1H) ; 7.35(d, J=7.6 Hz, 1H) ; 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H) ; 4.30 (t, J=7.0 Hz, 1H) ; 2.91(m, 12H) ; 2.81 (s, 3H) ; 2.3-2.6 (m, 9H) ; 2.02 (m, 2H) ; 0.92 (t, j=6.4 Hz, 6H) .
EJEMPLO 6 Preparación de 1- [ 4- ( 2-hidroxietilpiperazina-l-il) -N- (4-metilo-3- [ ( 4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenilo) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-carboxamida Se disolvió tetrahidrocloruro de N- ( 4-metilo-3-[ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenilo) -1-piperazina-l-il-2, 3-dihidro-ltf-inden-5-carboxamida (100 mg, 0.15 mmol) en DMF (2 mi), y trietilamina (101 mg, 1 mmol) se añadió seguida de { [terc-butilo (dimetilo) silil] oxo } acetaldehido (100 mg, 0.6 mmol). Después de que la solución fue agitada durante 20 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (128 mg, 0.6 mmol) . La solución obtenida fue agitada durante la noche a temperatura ambiente y después purificada mediante cromatografía líquida de alto rendimiento. El producto seco fue disuelto en 2 mi de cloruro de metileno / 2 mi de ácido trifluoroacético . La solución se concentró después de ser agitada durante la noche y purificada mediante cromatografía líquida de alto rendimiento a pH=10 para obtener 38 mg (46% de rendimiento) del compuesto título. MS (M+l ) =550.29.1HNMR ( DMSO-dg, ppm) : 510.16(s, 1H); 9.23(s,lH); 8.97(s, 1H) ; 8.65 (d, J= . Hz , 1H) ; 8.48 (d, J=6.0 Hz, 1H) ; 8.46 (d,J=4.8 Hz); 8.02 (s, 1H) ; 7.82 (m, 2H) ; 7.51 (m, 1H) ; 7.40 (m, 2H) ; 7.1 (d, J=8.4Hz, 1H) ; 2.6-3.7 (m, 17H) ; 2.16(s, 3H) .
EJEMPLO 7 Preparación de 1- [4-acetilpiperazina-l-il) -N- (4-metilo-3- [ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenilo) -2, 3-dihidro-1Jí-inden-5-carboxamida Se disolvió tetrahidrocloruro de N- (4-metilo-3- [ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenilo) -1-piperazina-l-il-2, 3-dihidro-ltf-inden-5-carboxamida (100 mg, 0.15 mmol) en D F (2 mi), y se añadió trietilamina (101 mg, 1 mmol) seguida de cloruro de acetilo (16 mg, 0.2 mmol) mientras se enfriaba en un baño de hielo. Después de ser agitada durante 20 minutos, la solución obtenida se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento a pH=10 para obtener 45 mg (55% de rendimiento) del compuesto título. MS(M+l)=548.27.1HNMR(DMSO-d6, ppm) : 510.15(s, 1H) ; 9.26(s,lH); 8.99(s, 1H) ; 8.66 (d, J= .8Hz, 1H) ; 8.49(d, J=5.2 Hz, 1H) ; 8.45 (d,J=8.4 Hz); 8.05(s, 1H) ; 7.79(s, 1H) ; 7.76(d, J=8.0 Hz, 1H) ; 7.50(dd, J=8.0 & 4.8 Hz, 1H) ; 4.37 (t, J=7.0 Hz, 1H) ; 3.40 (m, 3H) ; 2.91 (m, 1H) ; 2.83 (m, 1H) ; 2.2 - 2.5 (m, 4H); 2.20 (s, 3H) ; 2.06 (m, 2H) ; 1.95 (s, 3H) .
EJEMPLO 8 Preparación de N- [3- ( 4 , 5 ' -bipirimidina-2-ilamino) -4-metilfenilo] -1- (4-metilpiperazina-l-il) -2, 3-dihidro-lJí-inden-5-carboxamida 5-Acetilpirimidina Se disolvió 5-bromopirimidina (3.18 g, 20 mmol) en 50 mi de tetrahidrofurano . Mientras se enfriaba a -78°C, se añadieron 15 mi de n-butil-litio 1.6 M en una solución de hexano gota a gota durante la agitación. Después de que la solución fue agitada durante 30 minutos, se añadió lentamente una solución de N-metoxilo-N-metilacetamida (2.58 g, 25 mmol) en solución de tetrahidrofurano . La mezcla fue agitada a -78 °C durante 1 hora y después se le permitió entibiarse lentamente. Cuando la temperatura de la mezcla era de 0°C, se añadió una solución de cloruro de amonio acuoso. La solución obtenida fue extraída con acetato de etilo 3 veces. Los extractos agrupados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron bajo presión reducida, y se purificaron mediante cromatografía de columna de gel de sílice usando 5% metanol / cloruro de metileno como eluyente para obtener 1 g del compuesto título (45% de rendimiento) . S (M+l) =123.05.
Paso B: (2E) -3- (Dimetilamino) -l-pirimidina-5-ilprop-2-en-l-uno Se disolvieron 5-acetilpirimidina (lg, 8.2 mmol) y N, N-dimetilformamida dimetil acétalo (1.3 g, 11 mmol) en 20 mi de isopropanol. La solución fue agitada a 100 °C durante 24 horas, enfriada a temperatura ambiente, y concentrada bajo presión reducida. Después se añadió éter etílico al residuo. Después de ser enfriada en un baño de hielos durante un par de horas, el sólido fue recolectado mediante filtración, enjuagado con éter etílico frío, secado al vacío para obtener 1 g (59% de rendimiento) del compuesto titulo. MS (M+l ) =178.0.
Paso C: N- (2-metilo-5-nitrofenilo) -4 , 5 ' -bipirimidina-2-amino Se suspendieron (2E) -3- (Dimetilamino) -1-pirimidina-5-ilprop-2-en-l-ona (1 g, 5.6 mmol) y nitrato de N- (2-metilo-5-nitrofenilo) guanidina (1.44 g, 5.6 mol) (Z. Szakacs et al., J. Med. Chem.2005, 48, 249) en 20 mi de isopropanol. Se añadió después hidróxido de sodio (0.28 q, 7 mmol) . La solución de mezcla fue agitada durante la noche y enfriada a temperatura ambiente. El sólido fue recolectado mediante filtración y enjuagado con isopropanol y dietil éter. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 15ml de isopropanol. La solución obtenida fue refundida durante la noche y enfriada a temperatura ambiente. El sólido fue recolectado mediante filtración y enjuagado con isopropnaol y dietil éter. El sólido agrupado fue enjuagado con agua y dietil éter, y secado al vacio para obtener 1.2 g (70% de rendimiento) del compuesto titulo. MS (M+l ) =309.10.
Paso D: N ( 3 ) -4 , 5 ' -Bipirimidina-l-il-4-metilbenceno- diamina Se disolvió dihidrato de cloruro de estaño (3.6 g, 16 mmol) en 10 mi de ácido clorhídrico concentrado. La solución se añadió a N- (2-metilo-5-nitrofenilo) -4 , 5' -bipirimidina-2-amino con agitación violenta. La mezcla fue vertida en agua helada después de ser agitada durante 2 horas. Después fue neutralizada a pH > 8 con carbonato de sodio y extraída con acetato de etilo 4 veces. Los extractos agrupados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y finalmente se concentraron bajo presión reducida para obtener 0.7 g del compuesto título. MS (M+l)=279.13.
Paso E: N- [ 3- ( 4 , 5 ' -Bipirimidina-2-ilamino) -4-metilfenilo] -1- (4-metilpiperazina-l-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-carboxamida suspendieron metilo 1- ( 4-metilpiperazina-l il) -2, 3-dihidro-lfl-inden-5-carboxilato (823 g, 3 mmol) y N (3) -4, 5' -bipirimidina-2-il-4-me1_.il benceno-1, 3-diamina (973 g, 3.5 mmol) en 15 mi de tolueno, y después se añadi ' ? una solución de trimetilaluminio2 M. La mezcla fue agitada durante la noche a 50 °C y se añadió otra solución de trimetilaluminio 2 M (2 mi, 4 mmol) . La solución fue agitada durante la noche a 60 °C y después enfriada en un baño de hielo. Se añadió una solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio con agitación. La solución obtenida fue extraída con cloruro de metileno (3 x 100 mi) . Los extractos, agrupados se lavaron con bicarbonato de sodio (100 mi) y con salmuera (2 x 100 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía de columna de gel de sílice usando 50% de acetato de etilo / cloruro de metileno / 5-10% trietilamina como eyulente para obtener 702 mg del compuesto título. (45% de rendimiento) . S (M+l) =527.27. ^NMR (DMSO-d6, ppm) : 510.10(s, 1H) ; 9.46(s, 2H) ; 9.28(s, 1H) ; 9.08(s, 1H) ; 8.50 (d, J=5.7Hz, 1H) ; 8.04(s, 1H) ; 8.04(s, 1H) ; 7.74(s, 1H) ; 7.70(d, J=9.0 Hz, 1H) ; 7.46(d, J=5.7 Hz, 1H) ; 7.42 (d, J=9.0 Hz, 1H) ; 7.32(d, J=9.0 Hz, 1H); 7.15 (d, J=) ; 4.25 (t, J=5.7 Hz, 1H) ; 2.2 -2.9 (m, 10H) ; 2.15 (s, 3H) ; 2.07 (s, 3H) ; 2.07 (s, 3H) ; 2.0 (m, 2H) .
EJEMPLO 9 Preparación de 1- [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidona- N{ 4-metilo-3- [ ( 4-piridin-3-il-pirimidina-2-il ) amino] fenilo } -2 , 3-dihidro-lfí-inden-5-carboxamida Paso A: ( 3S ) -1- ( 5-Bromo-2 , 3-dihidro-ltf-inden-l-il ) -N, N-dimetilpirrolidina-3-amino Se disolvieron 5-bromo-l-cloro-2, 3-dihidro-lií-indeno (2.03 g, 8.76 mmol) y ( 3S) -N, N-2 , 5-dimetilpirrolidina-3-amino (1 g, 8.76 mmol) en 30 mi de acetonitrilo, y después se añadió carbonato de potasio (1.81 g, 13.14 mmol). La mezcla fue agitada durante la noche a 60 °C y después concentrada. El residuo se disolvió en acetato etílico. La solución fue lavada con salmuera 3 veces, secada sobre sulfato de magnesio, y después concentrada. Después fue aún más purificada mediante cromatografía de columna de gel de sílice usando acetato de etilo / cloruro de metileno / trietilamina / metanol (10:10:1:1) como eluyente para obtener 1.3 g del compuesto título (48% de rendimiento). MS (M+l) =309.0, 311.0.
Paso B: Metil 1- [ (3S) -3- (N, N-Dimetilamino) pirrolidona-1-il] -2, 3-dihidro-l£f-inden-5-carboxilato Se disolvió (3S) -1- (5-Bromo-2, 3-dihidro-lH-inden-1-il) -N, N-2, 5-dimetilpirrolidina-3-amino (1.3 g, 4.2 mmol) en 30 mi de metanol, 5 mi de dimetilsulfoxido y 7 mi de trietilamina. El matraz de reacción fue puesto al vacío y luego cargado con N2. Acetato de paladio (0.24 g, 1 mmol) más 1, 3-bis (difenilfosfin) propano (0.5 g, 1.5 mmol) se añadieron después. La solución mezclada fue agitada a 80°C durante 2 días en la presencia de CO. Después de ser enfriada a temperatura ambiente, se filtró y concentró. El residuo fue disuelto en acetato etílico. La solución obtenida se lavó con salmuera 3 veces, se secó sobre sulfato de magnesio, y después se concentró. Después fue aún más purificada mediante cromatografía de gel de sílice usando acetato de etilo / cloruro de metileno / trietilamina (10:10:1) como eluyente para obtener 0.7 g del compuesto título (58% de rendimiento). MS (M+l) =289.1.
Paso C: 1- [ (3S) -3- (N, N-dimetilamino) pirrolidona-l-il ] -N-{ 4-metilo-3- [ (4-piridin-3-il pirimidina-2-il ) amino] fenilo } -2, 3-dihidroindeno-5-carboxamida Se disolvieron 1- [ 3S) -3- (N, redimetilamino ) pirrolidona-l-il] -2, 3-dihidroindeno-5-carboxilato (0.2 g, 0.69 mmol) t 4-metil-N ( 3) - ( 4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) fenilo-1, 3-diamina (0.22 g, 0.8 mmol) en 5 mi de tolueno. Después se añadió una solución de 2 M trimetilaluminio en tolueno (1.3 mi, 2.6 mmol). La mezcla fue agitada a 60°C durante 2 días y después enfriada en un baño de hielo. Se añadió después una tartrato de potasio y sodio en solución acuosa (15 mi) seguida por cloruro de metileno (50 mi). La fase orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraída con cloruro de metileno dos veces. La fase orgánica agrupada fue extraída con cloruro de metileno dos veces. La fase orgánica agrupada fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio, y después concentrada. Después fue aún más purificada mediante cromatografía líquida de alto rendimiento para obtener 0.22 g (60% de rendimiento) del compuesto título. MS (M+l)=534.29.1HNMR(CD6OD, ppm) : 69.19(s, 1H) ; 8.54(d, J=5.2 Hz, 1H) ; 8.50(d, J=8.4 Hz, 1H) ; 8.36(d, J=5.2 Hz, 1H) ; 8.10 (s, 1H) ; 7.72 (s, 1H) ; 7.67 (d, J=8. Hz, 1H) ; 7.44 (d, J=5.2 Hz, 1H);7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H) ; 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H) ; 7.28 (d, J=5.2 Hz, 1H) ; 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H) ; 4.18 (m, 2H) ; 3.01 (m, 1H) ; 2.90 (m, 1H) ; 2.80 (m, 2H) ; 2.72 (m, 2H) ; 2.60 (m, 1H) ; 2.37 (m, 1H) ; 2.22 (s, 3H) ; 2.16 (m, 1H) ; 2.14 (s, 6H) ; 1.95 (m, 1H) ; 1.62 (m, 1H) .
EJEMPLO 10 Preparación de 1- [ { 3i¾) -3- (dimetilamino) pirrolidona-l-il ] -N- { 4-metil-3- [ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenilo } -2 , 3-dihidro-lfí-inden-5-carboxamida El compuesto título fue preparado de acuerdo con el método descrito en el EJEMPLO 9. MS (M+l) =524.29. XHNMR (CD3OD, ppm): 59.19(s, 1H) ; 8.54(d, J=5.2 Hz, 1H); 8.50(d, J=8.8 Hz, 1H) ; 8.36(d, J=5.2 Hz, 1H) ; 8.10 (s, 1H) ; 7.72 (s, 1H) ; 7.67 (d, J=7.2 Hz, 1H) ; 7.44(d, J=7.2 Hz, 1H);7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H) ; 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H) ; 7.28 (d, J=5.2 Hz, 1H) ; 7.15 (d, J=7.2 Hz, 1H) ; 4.18 (m, 1H) ; 3.02 (m, 1H) ; 2.95 (m, 1H) ; 2.85 (m, 2H) ; 2.72 (m, 2H) ; 2.65 (m, 1H) ; 2.39 (m, 1H) ; 2.24 (s, 3H) ; 2.20 (m, 1H) ; 2.15 (s, 3H) ; 1.98 (m, 1H) ; 1.65 (m, 1H) .
EJEMPLO 11 Preparación de (1S) -1- (4-metilpiperazina-l-il) -N-(4-metil-3- [ ( 4 -piridin-3-ilpirimidin-2-il ) amino] fenilo) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-carboxamida Paso A: 1- ( (1S) -5-Bromo-2, 3-dihidro-líí-inden-l-il) -4-metilpipe azina Se disolvió 5-bromo-l-cloro-2 , 3-dihidro-lfl-indeno (220 g, 950 mmol) en acetonitrilo (1L), y 1-metilpiperazina (150 g, 1500 mmol) se añadió seguido por carbonato de potasio (131 g, 950 mmol) . La mezcla fue agitada durante la noche a 60°C. El sólido fue eliminado mediante filtración y el filtrado fue concentrado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (1 L) y la solución obtenida fue lavada con hidróxido de sodio dos veces (2 x 300 mi) y con salmuera 3 veces (3 x 300 mi), secada sobre sulfato de magnesio, concentrada y purificada mediante cromatografía de columna de gel de sílice usando cloruro 5% metanol / metileno como eluyente para obtener 202 g del producto (72% rendimiento). MS (M+l) =295.07, 297.07.
El producto obtenido (202 g, 684.6 mmol) se disolvió en 2000 mi de metanol y después se añadió (1S)- (+)-10-ácido canforsulfónico (318 g, 1369 mmol) seguido por 4000 mi de isopropanol. La solución fue refundida con calentamiento durante 10 minutos, y después agitada durante la noche a temperatura ambiente. El sólido fue recolectado mediante filtración. Cuando no hubo más líquido goteando, el sólido se enjuagó y después se disolvió en 600 mi de metanol. Después de que se añadió isopropanol (1500 mi), la solución se calentó bajo reflujo durante 15 minutos y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido fue recolectado mediante filtración. Cuando no hubo más líquido goteando, el sólido se lavó con isopropanol y después se disolvió en 1 N hidróxido de sodio (600 mi). La solución fue agitada durante 30 minutos y después extraída con acetato de etilo 3 veces (3 x 300 mi) . Los extractos agrupados se lavaron con 1 N hidróxido de sodio (300 mi) y con salmuera (2 x 300 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, y después se concentraron para obtener 50 g del compuesto título. Su pureza quiral fue de 99.7%, medida mediante cromatografía quiral líquida de alto rendimiento. El análisis estructural monocristal de rayos X del compuesto título indicó que el centro quieral en la posición 1 de 2 , 3-dihidro-líí-indeno es de configuración S. MS( +1)=295.07, 297.07.
Paso B: Etilo ( 1S) -1- ( 4-Metilpiperazina-l-il ) -2 , 3-dihidro-líf-inden-5-carboxilato Se disolvieron 1- ( (1S) -5-bromo-2, 3-dihidro-lfí-inden-l-il) -4-metilpiperazina (29.6 g, 100 mmol) en 300 mi de etanol, 30 mi de DMSO y 42 mi de trietilamina . El sistema se vació y se cargó con N2. Después se añadieron acetato de paladio (2.4 g, 10 mmol) y 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (3.3 g, 10 mmol), el sistema se vació y se cargó con N2. Después de ser otra vez puesto al vacío otra vez, la mezcla se agitó a 90°C durante 2 días bajo CO. Después de ser enfriada a temperatura ambiente, la solución se filtró mediante kieselguhr y después se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mi) y la solución obtenida se lavó con salmuera (3 x 200 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y finalmente se separo mediante cromatografía de columna de gel de sílice usando 50% acetato de etilo / 45% cloruro de metileno / 5% trietilamina como el eluyente para obtener 17.3 g del compuesto título (60% de rendimiento. MS (M+l ) =289.18.
Paso C: ( 1S) -1- (4 -metilpiperazina-l-il ) -N- ( -metil-3- [ ( 4 -piridin-3-ilpirimidin-2-il ) amino] fenilo) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-carboxamida Se disolvieron etil ( 1S) -1- ( 4-metilpiperazina-l-il) -2, 3-dihidro-lH-ihden-5-carboxilato (7.2 g, 25 mmol) y 4-metil-N (3) - (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) fenilo-1, 3-diamina (8.3 g, 30 mmol) en 150 mi de tolueno, y una solución de 2 M trimetilaluminio en tolueno (20 mi, 40 mi) se añadió después. La solución obtenida fue agitada durante la noche a 50°C, y depués se añadieron 20 mi de 2 rimetilaluminio en tolueno. Después de ser agitada a 60°C durante otras 24 horas, la solución fue enfriada en baño de hielo, se añadió tartrato de potasio y sodio en una solución acuosa (200 mi) seguida por cloruro de metileno (300 mi) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno dos veces. El extracto agrupado se lavó con salmuera dos veces, se secó sobre sulfato de magnesio, y después se concentrpo. Fue purificada aún más mediante cromatografía de columna de gel de sílice usando 50% de acetato de etilo / cloruro de metileno / 5-10% trietilamina como eluyente para obtener 7.5 g (58% de rendimiento) del compuesto título. MS (M+l)=520.27.1HNMR(DMSO-d6, ppm) : 510.10 (s, 1H) ; 9.20 (s, 1H) ; 8.95 (s, 1H) ; 8.66 (d, J=6.0 Hz, 1H) ; 8.48 (d, J=6.0 10 Hz, 1H);8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H) ; 8.02 (s, 1H) ; 7.77 (s, 1H) ; 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H) ; 7.48 (dd, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.40 (d, J=6.0 Hz, 1H) ; 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H) ; 7.18 (d, J=8. Hz, 1H) ; 4.26 (t, J=8.4 Hz, 1H) ; 2.2-3.0 (m, 10H) ; 2.20 (s, 3H) ; 2.12 (s, 3H) ; 2.02 (m, 2H) .
EJEMPLO 12 Preparación de ( IR) -1- ( 4-metilpiperazina-l-il ) -N- ( 4 -metil-3- [ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenilo) -2, 3-dihidro- lfí-inden-5-carboxamida Paso A: 1- ( ( IR) -5-Bromo-2 , 3-dihidro-ltf-inden-l-il ) -4-metilpiperazina En el paso A del EJEMPLO 11, el filtrado de metanol / isopropanol que contiene 1- ( 5-bromo-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il) -4-metilpiperazina y (1S) - (+) -10-ácido canforsulfónico se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 1 L de hidróxido de sodio (1 N) . Después de ser agitada durante 30 minutos, la solución fue extraída con acetato de etilo (3 x 300 mi) . El extracto agrupado se lavó con 1 N hidróxido de sodio (300 mi) y con salmuera (3 x 300 mi) , secada sobre sulfato de magnesio y después concentrada para obtener 140 g (474 mmol) de l-(5-bromo-2, 3-dihidro-lfí-inden-l-il ) -4-metilpiperazina, en donde el isómero dominante es £-enantiómero . El residuo se disolvió en 1.4 L de metanol, y se añadió ( IR) -(-) -10-ácido canforsulfónico (220 g, 948 mmol) seguido por 2.8 L de isopropanol. La solución obtenida se calentó bajo reflujo durante 15 minutos y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido se recolectó mediante filtración. Cuando no hubo más liquido goteando, el sólido se enjuagó con isopropanol y después se disolvió en 600 mi de metanol . Después de que se añadió el siopropanol (1500 mi) , la solución se calentó bajo reflujo durante 15 minutos y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido se recolectó mediante filtración. Sin el liquido goteando, el sólido se enjuagó con isopropanol y después se disolvió en 800 mi de hidróxido de sodio (1 N) . La mezcla se enjuagó durante 30 minutos y después se extrajo con acetato de etilo 3 veces (3 x 300 mi) . El extracto agrupado se lavó con hidróxido de sodio 1 N (500 mi) y con salmuera (2 x 400 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, y después se concetró para obtener 60 g del compuesto titulo. Su pureza quiral es de 99.8% medida mediante cromatografía quiral líquida de alto rendimiento. S (M+l ) =295.07 , 297.07.
Paso B: Etilo {IR) -1- ( 4-metilpiperazina-l-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-carboxilato Empezando con 1- ( ( IR) -5-bromo-2 , 3-dihidro-lH- inden-l-il) -4-metilpiperazina, el compuesto titulo obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el P B del EJEMPLO 11. MS (M+l ) =289.18.
Paso C: ( IR) -1- ( 4-metilpiperazina-l-il ) -N- ( 4-metil-3- [ metil-3- [ ( 4-piridin-3-ilpirimidin-2-il ) amino] fenilo) -2,3-dihidro-lH-ir¡der¡-5-carboxamida .
El compuesto titulo se obtuvo mediante la condensación de etilo (IR) -1- (4-metilpiperazina-l-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-carboxilato y 4-metilo-N (3) - (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) fenilo-1, 3-diamina, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Paso C del EJEMPLO 11. MS(M+l)=520.27.1HNMR(DMSO-d6, ppm) : 510.15(s, 1H) ; 9.22(s, 1H) ; 8.98 (s, 1H) ; 8.64 (d, J=6.0 Hz, 1H) ; 8.46(d, J=6.0 Hz, 1H);8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H) ; 8.02 (s, 1H) ; 7.75(s, 1H) ; 7.72 (d, J=9.0 Hz, 1H) ; 7.50 (dd, 1H) ; 7.45 (dd, 1H) ; 7.40 (d, J=5.4 Hz, 1H); 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H) ; 7.18 (d, J=9.0 Hz, 1H) ; 4.26 (t, J=6.0 Hz, 1H) ; 2.2-3.0 (m, 10H) ; 2.20 (s, 3H) ; 2.12 (s, 3H) ; 2.3 (m, 2H) .
EJEMPLO 13 Preparación de ( 1S ) -N- [ 3- ( , 5 ' -bipirimidina-2-il amino) - -metilfenilo] 1- (4-metilpiperazina-l-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-carboxamida El compuesto titulo fue obtenido mediante condensación de etilo (1S) -1- (4-metilpiperazina-l-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-carboxilato y N- (3 ) -4 , 5 ' -bipirimidina-2-il-4-metilfenilo-1 , 3-diamina de conformidad con el procedimiento descrito en el Paso C del EJEMPLO 11. MS (M+l)=521.27.1HNMR(DMSO-d6, ppm) : 510.10(s, 1H) ; 9.40 (s, 2H) ; 9.28 (s, 1H) ; 9.08 (s, 1H) ; 8.50 (d, J=4.8 Hz, 1H) ; 8.04 (s, 1H) ; 7.74 (s, 1H) ; 7.70 (d, J=9.0 Hz, 1H);7.46 (d, J=4.8 Hz, 1H) ; 7.42 (d, J=7.8 Hz, 1H) ; 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1H) ; 7.15 (d, J=9.0 Hz, 1H) ; 4.25 (t, J=7.8 Hz, 1H) ; 2.2-2.9 (m, 10H) ; 2.15 (s, 3H) ; 2.07 (s, 3H) ; 2.0 (m, 2H) .
EJEMPLO 14 Preparación de ( IR) -N- [3- ( 4-5' -bipirimidina-2-ilamino) -4-metilfenilo] -1- (4-metilpiperazina-l-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-carboxamida El compuesto título se obtuvo mediante la condensación de etilo (IR) -1- (4-metilpiperazina-l-il) -2, 3-dihidroindeno-5-carboxilato y N- (3) -4, 5' -bipirimidina-2-il-4-metilfenilo-1 , 3-diamina, de conformidad con el procedimiento descrito en el Paso C del EJEMPLO 11. MS(M+l)=521.27.1HNMR(DMSO-d6, ppm) : 510.10(s, 1H) ; 9.40 (s, 2H) ; 9.28 (s, 1H) ; 9.08 (s, 1H) ; 8.50 (d, J=5.7 Hz, 1H) ; 8.04 (s, 1H) ; 7.74 (s, 1H) 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H);7.46 (d, J=5.7 Hz, 1H) ; 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H) ; 7.32 (d, J=8.40 Hz, 1H) ; 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H) ; 4.25 (t, J=7.5 Hz, 1H) ; 2.2-2.9 (m, 10H) ; 2.15 (s, 3H) ; 2.07 (s, 3H) ; 2.0 (m, 2H) .
EJEMPLO 15 La preparación de ( 1S) -1- ( 4-metilpiperazina-l-il) -N- (4-metilo-3- [ (piridina-4-ilpirimidin-2-il) amino] fenilo) -2, 3-dihidro-lfí-inden-5-carboxamida Paso A: N- ( 2-metilo-5-nitrofenilo) -4-piridin-4-ilpirimidin-2-amino El compuesto titulo se preparó mediante la reacción entre (2E) -3- (dimetilamino) -l-piridin-4-ilprop-2-en-l-ona y nitrato de guandina N- (2-metilo-5-nitrofenilo) , de conformidad con el procedimiento descrito en el Paso C del EJEMPLO 8. MS (M+l)=308.11.
Paso B: 4-metilo-N (3) - ( 4-piridin-4-ilpirimidin-2-il) enceno-1, 3-diamina El compuesto titulo se preparó mediante la reducción de N- (2-metilo-5-nitrofenilo) -4-piridin-4- ilpirimidin-2-amino, de conformidad con el procedimiento descrito en el Paso D del EJEMPLO 8. MS (M+l ) =278.13.
Paso C: ( 1S) -1- (4-metilpiperazina-l-il) -N- (4-metilo-3- [ piridin-r-ilpirimidin-2-il) amino] fenilo) -2, 3-dihidro-líí-inden-5-carboxamida El compuesto titulo se preparó mediante reacción de condensación entre etilo (1S) -í- (4-metilpiperzina-l-il) -2 , 3-dihidro-lH-inden-5-carboxilato y 4-metilo-N (3) - (4-piridin-4-ilpirimidin-2-il ) benceno-1, 3-diamina, de conformidad con el procedimiento descrito en el Paso C del EJEMPLO 11. MS (M+l) =520.27. XHNMR ( DMSO-d6, ppm) : 510.14 (s, 1H) ; 9.04 (s, 1H) ; 8.07 (d, J=4.4 Hz, 2H) ; 8.55(d, J=4.8 Hz, 1H);8.06 (S, lh) ; 8.04 (d, J= .4 Hz, 2H) ; 7.78 (s, 1H) ; 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H) ; 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H) ; 7.44 (d, J=4.8 Hz, 1H) ; 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H) ; 7.18 (D, j =8.8 Hz, 1H) ; 4.31 (t, J=7.2 Hz, 1H) ; 2.0-3.0 (m, 10H) ; 2.19 (s, 3H) ; 2.12 (s, 3H) ; 2.04 (m, 2H) .
EJEMPLO 16 Preparación de sulfato ( 1S) -1- ( 4 -met ilpiperazina-1-il) -N- (4-metilo-3- [ ( 4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenilo) -2, 3-dihidro-lH-inden-5 carboxamida.
Paso A: (1S) -1- (4-metilpiperazina-l-il) -2, 3-dihidroindeno-5-ácido carboxílico.
Bajo la protección de N2, 1- ( ( 1S) -5-bromo-2 , 3-dihidro-ltf-inden-l-il) -4-metilpiperazina (660 g, 2.235 mol) y THF (3.3. L) se añadieron a un matraz de triple cuello de 10 L, y la solución se agitó hasta que se disolvió. La temperatura del sistema se enfrió a -78°C en un baño liquido de nitrógeno-acetona. Se añadió n-butil-lito (n-BuLi) (2.5 M en solución de hexano) (1072 mL, 2.682 mol, 1.2-veces) gota a gota a la solución a -78°C ~ 82°C. Después de ser agitada durante 10 minutos, cuando el ensayo LC-MS mostró que la reacción de la materia prima se completó, se añadió cuidadosamente hielo seco (170 g, 3.86 mmol, 1.73-veces). La solución fue entonces agitada durante 10 minutos a -60°C~-75°C. Después de que se completó la reacción, el baño frió se removió y se añadió entonces una solución acuosa de 2 N HC1 para ajustar el valor de pH hasta pH=2. La mayoría del agua se eliminó utilizando un rotavapor. El sistema fue aún más enfriado durante la noche a 50°O60°C en un horno de secado al vacío para obtener el compuesto título (1289 g, el producto real de 583 g proporcionando 100% de rendimiento) . Este producto crudo se utilizó directamente en el siguiente paso de la reacción.
Paso B: Clorhidrato de cloruro de (lS)-l-(4-metilpiperazina-l-yl) -2, 3-dihidro-inden-5 carbonilo Se añadió S0C12 (2.5 L) a un matraz de triple cuello. Se agregó después ácido ( 1S) -1- ( 4-metilpiperazina-1-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-carboxílico (1289 g, el contenido máximo real de 583 g, equivalentes a 2.235 mol) en lotes durante 1 hora. La solución fue calentada bajo reflujo durante la noche y después enfriada a temperatura ambiente. La mayoría del COCI2 se eliminó usando rotovapor. Después se agregó acetato de etilo (1.5 L) , la solución se enfrió a 0°C, se filtró con succión para obtener el sólido blanco que fue después secado al vacio para obtener el compuesto titulo (alrededor de 1325 g, 100% de rendimiento) .
Paso C: (1S) -1- ( 4-Met ilpiperazina-l-il ) -N- (4-metilo-3- [ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenilo) -2, 3-dihidro-líf-inden-5-carboxamida Se disolvió N- (5-amino-2-metilfenilo) -4- ( 3-piridilo) -1-aminopirimidina (681 g, 2.46 mol, 1.1-veces) en piridina (3 L) . Se añadió lentamente clorhidrato de cloruro (15) -1- (4-metilpiperazina-l-il) -2, 3-dihidro-lH-i.nde.n-5-carbonilo (1325 g, el contenido real máximo de 626 g, equivalentes a 2.235 mol, 1-veces) durante 30 minutos con la agitación. La solución se calentó mucho ya que la reacción fue severa pero no hubo necesidad de tener que enfriarla. Después de que la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente, la solución reacción se añadió a una solución 2N de hidróxido de sodio (2L) con agitación, seguida inmediatamente por la adición de dicloruro de metileno (2L) . Después de ser agitada durante un momento, la solución se transfirió a un embudo de separación y después se separó una capa de cloruro de metileno. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2x 500ml) . Los extractos fueron agrupados, secados sobre sulfato de magnesio anhidro, y después concentrados. El residuo se disolvió en diclroruro de metileno y después purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice usando cloruro de metileno / 5% metanol / 1% trietilamina como eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 1 L de acetato de etilo y los cristales se precipitaron después de la agitación. El sólido se recolectó mediante filtración y secado al vacío a 50°C para obtener el título producto (617 g, 53% rendimiento total de los tres pasos. MS (M+l ) =520.27.
Paso D: sufato de (1S) -1- ( 4-metilpiperazina-l-il ) -N- (4-metil-3- [ ( -piridin-3-ilpirimidin-2-il ) amino] fenilo) -2, 3-dihidro-lfí-inden-5-carboxamida Se disolvió (1S) -1- ( 4-metilpiperazina-l-il ) -N- (4-metilo-3-ilpirimidin-2-il) -12, 3-dihidro-lfi-inden-5-carboxamida (248 g, 0.477 mol) en etanol (4.76 L) . Después de ser agitado durante 20 minutos, la solución fue filtrada con succión. El filtrado se añadió a un matraz de triple cuello de 20 L. Se añadió lentamente una solución de ácido sulfúrico (46.74 g, 0.477 mol, 1-veces) diluida con etanol (532 mi) mediante un embudo de goteo con agitación fuerte para formar una suspensión amarillenta. Entonces se suplemento etanol (9.5 1). La mezcla fue calentada mediante reflujo durante 2 horas hasta que se convirtió en una suspensión lechosa blanca. La suspensión se enfrió estáticamente a temperatura ambiente, se filtró con succión, y después secada para obtener el producto titulo (183 g, 57.5%). El filtrado se ajustó a (pH~ll) básico con una solución acuosa de NaOH yd espués se extrajo con dicloruro de metileno (4 x 200 mi) . El extracto se secó y se concentró para reclamar el (1S) -1- (4-metilo piperazina-1-il) -N- (4-metilo-3- [ ( 4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenilo) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-carboxamida (98 g, 39.5%). El punto de fusión del producto titulo: 187 ~ 189 °C. Análisis elemental de C3iH36 707Si.5, valor de cálculo: C 55.84; H 5.44; N 14.71; valor de prueba: C 55.72; H 5.70; N 14.40.
La regulación de la actividad de la proteina quinasa y la inhibición de la proliferación celular mediante los compuestos de esta invención pueden probarse mediante los procedimientos demostrados abajo.
EJEMPLO A La actividad de los compuestos de esta invención sobre quinasas Abl, c-Kit y PDGFR se probó mediante Ensayo de Cambio de Movilidad (MSA por sus siglas en inglés) . La concentración ATP está en Km de cada quinasa, ej . Abl Km ATP= 12µ?, c-Kit Km ATP=87 µ?, PDGFR Km ATP=38 µ?.
Materiales: Abl (comprado en Carna, Lote No. 06CBS-2988C) ; c-Kit (comprado en BPS, Cat . No. 40250, Lote No. 1003); PDGFR (comprado de BPS, Cat. No. 40263, Lote No. 1001); DMSO (comprado de Sigma, Cat. No. D2650, Lote No. 474382) ; placa de cultivo de 96 pocilios (comprado de Corning, Cat. No. 3365, Lote No. 22008026); placa de cultivo de 384 pocilios (comprado de corning, Cat. No. 3573, Lote No. 12608008=; estaurosporina (comprada de Sigma, Cat. No. S4400-1MG; Lote No. 046K14080) .
Métodos : Preparación de solución reguladora quinasa y solución reguladora de detención; (1) Solución reguladora de quinasa: 62.5 mM HEPES , pH 7.5; 0.001875% Brij-35; 12.5 mM MgCl2; 2.5 mM DTT; (2) Solución reguladora de detención: 100 mM HEPES, pH 7.5; 0.015% Brij-35; 0.2% agente de cobertura # 3; 50 mM EDTA; 2. El compuesto se disolvió en DMSO y después se prepararon diluciones seriales; 3. Preparación de solución de quinasa: la solución de quinasa se obtuvo mediante la disolución de quinasas en la solución reguladora de quinasa mencionado arriba. Con respecto a la quinasa c-Kit, los tratamientos de preactivacion deberán llevarse a cabo como sigue. c-Kit 700 nM, 2 mM ATP, 4 mM DTT y 10 mM MgCl2 se disolvieron en la solución reguladora de quinasa. Después de incubarse a 28 °C durante 15 minutos, la solución se añadió al solución reguladora de quinasa; 4. Preparación de solución polipéptida: Se disolvieron polipéptidos FAM y ATP en la solución reguladora de quinasa; 5. La solución de quinasa se transfirió a un cultivo de placa y se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las concentraciones finales de Abl, c-Kit y PDGFR fueron de 0.45 nM, 1 nM, y 8 nM, respectivamente; 6. La solución polipéptida se transfirió al cultivo de placa. Las concentraciones finales de ATP en las circunstancias de Abl, c-Kit y PDGFR fueron de 12 µ?, 87 µ? y 38 µ?, respectivamente. Las concentraciones de MgCl2 en todas las circunstancias fueron todas de lOmM; 7. La mezcla en cada pozo de la placa se incubó a 28 °C, durante 1 hora para Abl, 40 minutos para c-Kit y 5 horas para PDGFR. La solución reguladora de detención se añadió después para terminar la reacción; 8. Los datos se recolectaron en pinza y depués ingresados en el software XLfit para calcular valores IC50.
Las concentraciones requeridas (IC50, nM) de cada compuesto de esta invención para resultar en un rango de inhibición de 50% se enumeraron en la Tabla 1. Mientras tanto, los valores IC50 de Imatinib que llevaron a la inhibición de estas tres quinasas en la misma condición experimental también se enumeraron en la Tabla 1 para la comparación conveniente. Usar estaurosporina como control positivo en este ensayo.
Tabla 1 Compuesto IC50 (nM) Abl c-Kit PDGFR EJEMPLO 1 5.8 22 17 EJEMPLO 2 2044 1186 233 EJEMPLO 3 6.2 16 12 EJEMPLO 4 6.3 26 15 EJEMPLO 5 5.4 23 18 EJEMPLO 6 12 32 20 EJEMPLO 7 411 529 41 EJEMPLO 8 5.3 32 22 EJEMPLO 9 121 51 15 EJEMPLO 10 70 32 21 EJEMPLO 11 2.2 8.5 9.6 EJEMPLO 12 256 2251 53 EJEMPLO 13 2.4 15 13 EJEMPLO 14 266 2260 65 EJEMPLO 15 23 526 24 Imatinib 207 703 39 Estaurosporina 162 2.0 0.50 Como se muestra en la Tabla 1, los compuestos de la invención exhibieron actividad inhibidora muy alta contra Abl, c-Kit y PDGFR: Los valores IC50 variaron de 2.2 nM a 2044 nM al inhibir Abl; los valores IC50 variaron de 8.5 nM a 2260 nM al inhibir c-Kit; los valores IC50 variaron de 9.6 nM a 233 nM al inhibir PDGFR. A excepción de los EJEMPLOS 2, 7, 12 y 14, los compuestos de la invención tuvieron mayor actividad que el Imatinib para inhibir estas tres quinasas.
EJEMPLO B: Prueba de actividad de quinasa de mutantes Abl y c-Kit - La actividad inhibidora de los compuestos de esta invención sobre las quinasas mutantes Abl, c-Kit y PDGFR se probó mediante el ensayo etiquetado de isótopo de fósforo (33P-ATP) . 1. Se preparó solución de sustrato usando solución reguladora de reacción recientemente preparada. La solución reguladora incluye: 20mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij 35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3V04, 2 mM DTT, 1% DMSO. Para c-kit y c-Kit (V654A) , adicionalmente, se añadieron en la solución reguladora 2 mM de MnCl2. 2. Se añadieron las co-enzimas requeridas a la solución sustrato arriba citada; 3. Se añadieron y mezclaron ligeramente las quinasas ; 4. El compuesto probado se disolvió en DMSO, y después se añadió a la solución de quinasa citada mediante el uso de la técnica Acústica (Echo550, rango de nanolitro) y se incubó durante 20 minutos; 5. Se añadió el 33P-ATP a la mezcla de reacción arriba citada para iniciar la reacción; 6. La mezcla se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente; 7. La actividad de las quinasas se probó mediante combinación de filtración; 8. Los datos se procesaron en Excel y los datos de control de datos fueron sustraídos. Se dibujó una curva con el software GraphPad Prism para obtener el valor IC50.
Los valores IC50 del compuesto del EJEMPLO 11 que pueden inhibir Abl y 7 mutantes de los mismos, así como el c:kit y 5 mutantes de los mismos se enumeraron en la Tabla 2. Mientras tanto, los valores IC50 del Nilotinib que llevaron a la inhibición de estos mutantes en la misma condición experimental se enumeraron también en la Tabla 2 para la comparación que convenga. Utilizar estaurosporina como control positivo en estos ensayos.
Tabla 2 Quinasa Concentración IC50 IC50 IC50 ATP (µ?) EJEMPLO Nilotinib Estaurosporina 11 (nM) (nM) (nM) Abl 10 0.21 1.19 14.5 Abl 10 14090 >20000 3.38 (T315I) Abl 10 3.72 36.3 27.0 (E225K) Abl 10 2.94 24.8 5.68 (G250E) Abl 10 0.38 2.99 9.02 (H396P) Abl 10 0.29 1.89 9.33 (M351T) Abl 10 0.42 4.66 4.47 (Q252H) Abl 10 0.71 5.13 15.4 (Y253F) c-Kit 30 132 302 8, 41 c-Kit 30 83.6 574 <1.0 (D816H) c-Kit 30 1738 >20000 <1.0 (D816V) c-Kit 30 2057 >20000 2.67 (T670I) c-Kit 30 1.77 16.5 <1.0 (V560G) c-Kit 30 969 13940 1.16 Como se muestra en la Tabla 2, el compuesto del EJEMPLO 11 poseía mayor actividad inhibidora al mhibier a los mutantes de Abl y c-Kit que el Nilotinib. El nilotinib (de marca Tasigna) tuvo un buen efecto para el tratamiento de aquellos pacientes con leucemia que ganaban resistencia al Imatinib (de marca Gleevec) . Ya que el compuesto del EJEMPLO 11 tuvo mayor efecto al inhibir los mutantes Imatinib' en la prueba que el Nilotinib, los compuestos de la invención tendrán resultados más efectivos al tratar a los pacientes con leucemia resistentes al Imatinib. Los mutantes de c-Kit existen ampliamente en el tumor extrómico gastrointestinal, tumor mastocito, leucemia mieloide aguda, etc .
EJEMPLO C Ensayo celular K562 La actividad inhibidora de los compuestos de la invención sobre el crecimiento de la célula K562 en la leucemia mieloide crónica se probó utilizando un ensayo CellTiter-Glo .
Materiales: cepas celulares K563 (compradas de ATCC, Cat. No. CCL-243, Lote No. 50644810); IMDM (comprado de Invitrogen, Cat. No. 12440-053); suero fetal bovino (comprado de Invitrogen, Cat. No. 10099141, Lote No. 613866); DMS (comprado de Sigma, Cat. No. D2650, Lote No. 077k2357); placa de cultivo de 96 pocilios (comprada de Corning, Cat. No. 3903); tubo de centrifuga de 15 mL (comprado de greiner, Cat. No. 01703115, Lote No. 2012-01); juego de ensayo de viabilidad celular (CellTiter-Glo) (comprado de Promega, Cat. No. G7571, Lote No. 256984); Estaurosporina (comprada de Sigma, Cat. No. S4400-1MG, Lote No. 046K4080) .
Métodos : 1. hacer la placa celular (1) La preparación del medio completo: el medio completo se compuso de 90% IMDM y 10% suero fetal bovino que se mezclaron muy bien; (2) Se seleccionaron cepas celulares en buen estado de crecimiento; (3) La suspensión celular se transfirió a tubos de centrifuga usando una pipeta y después se centrifugaron a 800-1000RPM durante 3-5 minutos; (4) El sobrenadante en el tubo se eliminó usando una pipeta; (5) Un volumen apropiado del medio se añadió al tubo y las células se resuspendieron haciendo la pipeta hacia arriba y hacia abajo ligeramente; (6) Las células se contaron usando cámara de conteo sanguíneo; (7) La suspensión celular se ajustó a la concentración celular de 4xl04 células/ml. (8) La suspensión celular se añadió a una placa de cultivo de fondo transparente de 96 pocilios, 100 µ? por pociello, ej . , 4000 células por pocilio. La placa se incubó durante la noche con CO2 en una incubadora. 2. Preparación y adición del compuesto (1) Los compuestos se disolvieron en DMSO y después se diluyeron con DMSO a 10 concentraciones diferentes ; (2) se transfirieron 0.5 µ?, de la solución de compuesto a la placa de cultivo; (3) La placa de cultivo se incubó a 37 °C en la incubadora durante 72 horas. 3. Pruebas y análisis (1) La morfología celular se observó en microscopio invertido; (2) Se añadieron 100 pL del reagente del ensayo de viabilidad celular a cada pocilio; (3) La placa fue agitada durante 2 minutos en un agitador, permitiendo la lisis celular; (4) La placa se guardó a temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar las señales de luminiscencia; (5) Se fijó una membrana blanca al fondo de la placa y la placa se detectó usando Flexstation 3 (luminiscencia, tiempo de integración 500 ms) ; (6) Los resultados fueron registrados y después analisados .
Las concentraciones requeridas (IC50, nM) de los compuestos de los EJEMPLOS 3, 11, 12, 13 y 15 de esta invención para resultar en un rango de 50% de inhibición se mostraron en la Tabla 3. Mientras tanto, el valor IC50 del Imatinib para inhibir el crecimiento celular K562 en la misma condición experimental fue también inclui+ido en la Tabla 3 para la comparación que convenga. Utilizar la estaurosporina como control positivo en este ensayo.
Tabla 3 Como se muestra en la Tabla 3, los compuestos de los EJEMPLOS 3, 11, 12, 13 y 15 exhibieron actividad inhibidora muy alta sobre el crecimiento de la célula de la leucemia mieloide crónica. A excepción del EJEMPLO 12, las concentraciones requeridas (IC50, nM) de los compuestos de los EJEMPLOS 3, 11, 13 y 15 para llevar a un rango de 50% de inhibición al inhibir el crecimiento de las células K562 fueron mucho más bajos que el del Imatinib (p=0.05). El compuesto del EJEMPLO 12 fue el enantiómero óptico del EJEMPLO 11. Aunque su actividad inhibidora sobre el crecimiento de K562 fue 65-veces más bajo que el del EJEMPLO 11, fue tan potente como el Imatinib. Esto sugiere que los compuestos de esta invención pueden ser usados para tratar efectivamente la leucemia mieloide crónica.
EJEMPLO D: Ensayo de cepas celulares K562, KU812, MEG-01, Kasumi-1 y Sup-B15 Esta invención también probó la actividad inhibidora de los compuestos de esta invención sobre las células K562, KU812 y MEG-01 de la leucemia mieloide crónica, la célula Kasumi-1 de la leucemia mieloide agudya y la célula Sup-B15 de la leucemia linfática aguda.
Materiales: Espectrofotómetro de Microplacas SpectraMAX plus Modo 311 (comprado de Molecular Devices Corp, California, EUA) ; Incubadora con Camisa de Agua de C02 (comprada de Therma, EUA) ; microscopio invertido, Chongguang XDS-1B (Chongqing Optical & Electrical Instrument Co., Ltd., Chongqing, China); polvo reagente Acuoso TS CellTiter 96 © (comprado de Promega, Cat . No. G1112); metosulfato de metazina (PMS por sus siglas en inglés) (comprado de Sigma, Producto No. P9625) ; RPMI1640 (comprado de GIBCO, EUA, Cat. No. 31800-022); IMDM (comprado de GIBCO, EUA, Cat. No. 12200-036; suero fetal bovino (FBS) (comprado de GIBCO, EUA, Cat. No. FCS100).
Métodos: 1. Preparación de solución de ensayo. (1) Preparación de solución PMS: se disolvió el PMS en DPBS para dar una concentración de 0.92 g/ml. La solución después fue filtrada hacia un contenedor estéril y a prueba de luz. (2) Preparación de solución MTS: a) se añadieron 21 mi de DPBS a un contenedor a prueba de luz; b) se pesaron 42 mg de polvo MTS y después se añadieron al DPBS; c) ambos fueron mezclados en un agitador electromagnético hasta que se disolvió el polvo; d) se midió el valor de pH.
El valor preferido debería estar entre 6.0 y 6.5. Si el pH fuera más alto que 6.5, debería ajustarse a 6.5 con 1 N Hcl; e) la solución fue filtrada hacia un contenedor estéril y a prueba de luz; (3) Preparación de la mezcla MTS/PMS: a) se transfirieron 2 mi de la solución MTS hacia un tubo; b) se añadieron 100 de la solución PMS; c) el tubo fue agitado con vórtice ligeramente para mezclar perfectamente bien la solución . 2. Hacer la placa celular: (1) Las células se contaron utilizando cámara de conteo sanguíneo después de que las células crecieron a cierto número; (2) La concentración celular se ajustó a 2.78 x 104 células/ml con media RPMI1640 que contiene 10% FBS (células K562, KU812, EG-01 o Kasumi-1) o media IMDM que contiene 0.05 mM 2-mercaptoetanol y 20% FBS (célula Sup-B15) . (3) Se añadieron 180pL de suspensión a cada pocilio de la placa de cultivo de 96 pocilios con la densidad celular final de 5 x 103 por pocilio. 4. Prueba y análisis (1) Se pipetearon 40\i de la solución de TS/PMS hacia cada pocilio conteniendo una media de 200 L para dar el volumen final por pocilio de 240µ?; (2) La placa se incubó durante 1-4 horas a 37°C, 5% de C02 y 95% de humedad; (3) Las absorciones se registraron a una longitud de onda de 490 nm usando el SpectraMax Plus; (4) Los valores de IC50 se calcularon usando las quintas versiones del software GraphPad Prism.
Las concentraciones requeridas (IC50, nM) de los compuestos del EJEMPLO 16 para llevar al rango de inhibición del 50% al inhibir las cepas celulares K562, KU812, MEG-01, Kasumi-1 y Sup-B15 se mostraron en la Tabla 4. Mientras tanto, la actividad inhibidora del Imatinib y el Nilotinib en la misma condición experimental también se incluyó en esta tabla para la comparación que conventa, Usar estaurosporina como control positivo en este ensayo.
Tabla 4 Cepa IC50 (nM) Celular EJEMPLO Imatinib Nilotinib Estaurosporina 16 K562 0.25 121 6.26 71.5 KU812 0.024 51.4 2.10 9.57 MEG-01 0.085 19.3 1.65 8.97 Kasumi-1 11.2 297 22.3 1.04 Sup-B15 39.6 382 135 6.84 Como se muestra en la Tabla 4, el compuesto del EJEMPLO 16 exibió actividad inhibidora muy alta sobre el crecimiento de las cepas celulares K562, KU812 y MEG01 de la leucemia crónica mieloide, la cepa celular Kasumi-1 de la leucemia mieloide aguda y la cepa celular Sup-bl5 de la leucemia linfática aguda. Sus valores IC50 variaron de 0.024 nM a 39.6 nM. Adicionalmente, la actividad del compuesto del EJEMPLO 16 en la inhibición del crecimiento de estas cepas celulares fue mas alta que las del Imatinib o el Nilotinib. Estos resultados sugieren que los compuestos de esta invención pueden ser usados para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, leucemia mieloide aguda y la leucemia linfática aguda de una manera efectiva .
Mientras que esta invención se ha descrito junto con la modalidad ilustrativa, los expertos en la materia pueden hacer diversas modificaciones y alteraciones de esta invención sin alejarse del alcance y espíritu de esta invención, y deberá entenderse que esta invención no está indebidamente limitada a las modalidades ilustrativas aquí establecidas .

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la Fórmula o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es un grupo amino cíclico saturado, el cual puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 de Rla; Rla es H, halógeno, grupo ciano, alquilo Ci-6, Ci_6 hidroxialquilo, haloalquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, 0Ra, SRa, NRbR°, NRbRc(0)Rd, NRbS(0)2Rd, C(0)NRbRc, C(0)Rd, C(0)0Ra, S(0)2Rd, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde dicho alquilo Ci-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de grupo ciano, halógeno, 0Ra, SRa, NRbR°, NRb(CO)Rd, NRbS(0)2Rd, C(0)NRbRc, S(0)2NRbRc, C(0)Rd, C(0)0Ra, S(0)2Rd, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Alternativamente, dos grupos R a tomados junto con los átomos unidos a éstos pueden formar un cicloalquilo o un heterocicloalquilo de anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, y pueden ser sustituidos opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo ciano, halógeno, ORa, SRa, NRbRc, NRb(C0)Rd, NRbS(0)2Rd, C(0)NRbRc, S(0)2NRbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-s, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R2 es H, halógeno, grupo ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2.6; Alternativamente, dos grupos R2 tomados juntos con los átomos unidos a éstos pueden formar un cicloalquilo y heterocicloalquilo de anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente del grupo ciano, halógeno, 0Ra, SRa, NRbRc, NRb(CO)Rd, NRS(0)2Rd, C(0)NRbRc, S(0)2NRRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo d-6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2_6, y alquinilo C2-6; R3 es H, halógeno, grupo ciano, 0Ra, SRa, NRRc, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cianoalquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, o heterocicloalquilo . Alternativamente, dos grupos R3 tomados juntos con los átomos unidos a éstos pueden formar un cicloalquilo y heterocicloalquilo de anillo de 5, 6 ó 7 miembros y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del halógeno, grupo ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo d-e, haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo d-6/ y alquinilo -e; W-X es enlace de amida; Y es heteroarilo, el cual puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 de R5; Z es heterocicloalquilo o heteroarilo, el cual puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 de R5; R4 y R5 son seleccionados independientemente del halógeno, grupo ciano, 0Ra, SRa, NRbRc, alquilo Ci-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, cianoalquilo C1-6, alquenilo d-e, alquinilo d-e, NRb(CO)Rd, C(0)NRbRc, NRbS(0)2Rd, S(0)2NRbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo. Alternativamente, grupos de dos R4 o dos R5 tomados juntos con los átomos unidos a éstos respectivamente pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de anillo de 5, 6 ó 7 miembros, y puede ser sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupo ciano, 0Ra, SRa, NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6/ hidroxialquilo Ci_6, cianoalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, y alquinilo 2-6Í Ra, Rb, y Rc son seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-e, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo. Alternativamente, los grupos Rb y Rc tomados junto con el átomo de nitrógeno unido a éstos pueden formar un heterocicloalquilo de anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del halógeno, grupo ciano, alquilo Ci_6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-e, cicloalquilo, heterlocicloalquilo, arilo y heteroarilo; n es un entero de cero a cuatro; m es un entero de cero a dos;
  2. 2. El compuesto o su sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables, de conformidad con la reivindicación 1, teniendo la Fórmula II: Fórmula II en donde : R es como se define en la Reivindicación 1.
  3. 3. El compuesto o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos, de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde: R1 es un grupo amino cíclico saturado, el cual puede ser seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, moffolinil, cada grupo puede sustituirse opcionalmente por 1, 2, 3 ó 4 de Rla; R a es H, halógeno, grupo ciano, alquilo Ci-6, Ci-6 hidroxialquilo, haloalquilo Ci_6, cianoalquilo Ci-6, 0Ra, SRa, NRbRc, NRRc (0) Rd, NRbS(0)2Rd, C(0)NRbRc, C(0)Rd, C(0)0Ra, S(0)2Rd, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde dicho alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de grupo ciano, halógeno, 0Ra, SRa, NRbRc, NRb(C0)Rd, NRbS(0)2Rd, C(0)NRbRc, S(0)2NRbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, haloalquilo Ci_s, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. Alternativamente, dos grupos Rla tomados juntos con los átomos unidos a éstos pueden formar un cicloalquilo o un heterocicloalquilo de anillos de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, y pueden ser sustituidos opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo ciano, halógeno, 0Ra, SRa, NRR°, NRb(CO)Rd, NRbS(0)2Rd, C(0)NRbR°, S(0)2NRbRc, C(0)Rd, C(0)0Ra, S(0)2Rd, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci_6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Y se selecciona de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2, ó 3 R4; Z se selecciona de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, oxazolilo ázoe, pirindol, pirrolo-pirimidilo, pirazolo-piridilo, pirazolo-pirimidilo, quinolilo, isoquinolil, quinazolilo, piperazinilo o morfolinilo, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 de ir; R4 y R5 son seleccionados independientemente del halógeno, grupo ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6 haloalquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6/ alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NRb(CO)Rd, C(0)NRbRc, NRbS(0)2Rd, S(0)2NRbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo. Alternativamente, grupos de dos R4 o dos R5 tomados juntos con los átomos unidos a éstos respectivamente pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de anillo de 5, 6 ó 7 miembros, y puede ser sustituido opcionalraente por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupo ciano, 0Ra, SRa, NRbRc, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2_6, y alquinilo C2_6; Ra, Rb, y Rc son seleccionados independientemente de H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6 arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. Alternativamente, los grupos Rb y Rc tomados junto con el átomo de nitrógeno unido a éstos respectivamente, pueden formar un heterocicloalquilo de anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del halógeno, grupo ciano, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, cianoalquilo Ci_6, alquenilo C2-&, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo.
  4. 4. El compuesto o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, teniendo la Fórmula lia: Fórmula lia en donde : R6 y R7 son seleccionados independientemente de H, halógeno, grupo ciano, alquilo Ci-&, hidroxialquilo Ci-6, haloalquilo Ci- 6 , cianoalquilo Ci- 6 , alquenilo C2- 6 / alquinilo C2-6. Alternativamente, grupos de dos R6 o dos R7 tomados juntos con el átomo unido a éstos pueden formar un carbociclo o heterociclo de anillo de 5, 6 ó 7 miembros, y puede ser sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupo ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, haloalquilo Ci-s cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2 - 6 /' R8 es H, alquilo Ci_6, hidroxialquilo C2-6 , haloalquilo C2-6, haloalquilo Ci_6, C(0)NRbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, alquenilo C3_6, alquinilo C3-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde dicho alquilo Ci_6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupo ciano, 0Ra, SRa y NRbRc; Y se selecciona de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2, ó 3 de R4 Z se selecciona de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, oxazolilo ázoe, pirindol, pirrolo-pirimidilo, pirazolo-piridilo, pirazolo-pirimidilo, quinolil, isoquinolil, quinazolilo, piperazinilo o morfolinil, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 de R5; R4 y R5 son seleccionados independientemente halógeno, grupo ciano, ORa, SRa, NRbR°, alquilo Cx hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cianoalquilo Ci alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NRb(C0)Rd, C(0)NRbRc, NRbS(0)2Rd, S(0)2NRbRc, C(0)Rd, C(0)0Ra, S (0) 2Rd, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo. Alternativamente, qrupos de dos R4 o dos R5 tomados juntos con los átomos unidos a éstos respectivamente pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de anillo de 5, 6 ó 7 miembros, y puede ser sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupo ciano, 0Ra, SRa, NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-e, hidroxialquilo Ci_ 6 , cianoalquilo Ci_ 6 , alquenilo C2- 6 , y alquinilo C2- 6 ; Ra, Rb, y Rc son seleccionados independientemente de H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci- 6 , cianoalquilo Ci_ 6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. Alternativamente, los grupos Rb y Rc tomados junto con el átomo de nitrógeno unido a éstos respectivamente, pueden formar un heterocicloalquilo de anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del halógeno, grupo ciano, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci- 6 , hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-s, alquenilo C2-6 , alquinilo C2- 6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterlocicloalquilo; p es un entero de cero a dos.
  5. 5. El compuesto o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos, de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, teniendo la Fórmula Ilb: Fórmula Ilb en donde : R9 y R10 son seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, hidroxialquilo C2-6, haloalquilo C2-6, haloalquilo Ci-6, C(0)NRbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, alquenilo C3-6, alquinilo C3_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. En donde dichos alquilo C1-6 alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, pueden ser sustituidos opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupo ciano, 0Ra, SRa, NRbRc. Alternativamente, R9 y R10 tomados juntos con el átomo unido a éstos pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de anillo de 5, 6 ó 7 miembros, y puede ser sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupo ciano, 0R , SRa, NRbRc, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cianoalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R11 es H, halógeno, grupo ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6; Y se selecciona de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo o pirazolilo, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2, ó 3 de R4; Z se selecciona de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, oxazolilo ázoe, pirindol, pirrólo- pirimidilo, pirazolo-piridilo, pirazolo-pirimidilo, quinolil, isoquinolil, quinazolilo, piperazinilo o morfolinil, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 de R5; R4 y R5 son seleccionados independientemente del halógeno, grupo ciano, 0Ra, SRa, NRbRc, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6/ haloalquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NRb(CO)Rd, C(0)NRRc, NRbS(0)2Rd, S(0)2NRbRc, C(0)Rd, C(0)ORa, S(0)2Rd, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo. Alternativamente, grupos de dos R4 o dos R5 tomados juntos con los átomos unidos a éstos respectivamente pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de anillo de 5, 6 ó 7 miembros, y puede ser sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupo ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-5, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6; Ra, Rb, y Rc son seleccionados independientemente de H, alquilo Ci^6, haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo xs, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo . Alternativamente, Rb y Rc tomados junto con el átomo de nitrógeno unido a éstos respectivamente, pueden formar un heterocicloalquilo de anillo de , 5, 6 ó 7 miembros, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del halógeno, grupo ciano, alquilo Ci- 6 , haloalquilo Ci- 6 , hidroxialquilo Ci- 6 , cianoalquilo Ci- 6 , alquenilo C2- 6 , alquinilo C2-6r arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterlocicloalquilo ; q es un entero de cero a tres.
  6. 6. El compuesto o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde dicho compuesto es seleccionado de: 1- (4- etilpiperazin-l-il) -N- (4-metil-3- [ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il ) amino] fenil) -2 , 3-dihidro-líí-inden-5-carboxamida ; terc-butil 4-{5- [ ( {4-metil-3- [ ( 4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] feniljamino) carbonil) -2, 3-dihidro-l-H-inden-1-il }piperazin-l-carboxilato; N- (4-metil-3- [ ( 4-piridin-3-ilipirimidin-2-il) amino] fenil) -l-piperazin-l-il-2 , 3-dihidro-ltf-inden-5-carboxamida; 1- (4-etilpiperazin-l-il) -N- (4-metil-3- [ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenil) -2, 3-dihidro-líf-inden-5-carboxamida; 1- ( 4-isopropilpiperazin-l-i1 ) -N- (4-metil-3- [ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il ) amino] fenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-carboxamida; 1- [4- (2-hidroxietilpiperazin-l-il) -N- (4-metil-3- [ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-carboxamida; 1- [4-acetilpiperazin-l-il) -N- (4-metil-3- [ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenil) -2, 3-dihidro-lfi-inden-5-carboxamida ; N- [3- (4, 5' -bipirimidina-2-ilamino) -4-metilfenilo] -1- ( 4-metilpiperazina-l-il) -2, 3-dihidro-ltf-inden-5-carboxamida; 1- [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidon-l-il] -N{ 4-metil-3- [ ( 4-piridin-3-il-pirimidin-2-il) amino] fenil } -2, 3-dihidro-lH-inden-5-carboxamida; 1- [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidon-l-il] -N-{4-metil-3- [ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenil}-2,3-dihidro-líí-inden-5-carboxamida; (1S) -1- (4-metilpiperazin-l-il) -N- (4-metil-3- [ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-carboxamida ; (1J¾) -1- (4-metilpiperazin-l-il) -N- (4-metil-3- [ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenilo) -2, 3-dihidro-lfl-inden-5-carboxamida ; (1S) -N- [3- (4, 5' -bipirimidin-2-ilamino) -4-metilfenil] -1- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -2, 3-dihidro-ltf-inden-5-carboxamida; (1R) -N- [3- (4-5' -bipirimidin-2-ilamino) -4-metilfenil] -1- ( -metilpiperazin-l-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-carboxamida; (15) -1- (4-metilpiperazin-l-il) -N- (4-metil-3- piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenil) -2, 3-dihidro-lií-inden-5-carboxamida; y Sulfato de (1S) -1- (4-metilpiperazin-l-il) -N- (4-metil-3- [ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-carboxamida .
  7. 7. Una composición farmacéutica, en donde dicha composición farmacéutica comprende el compuesto o sal o prodroga farmacéuticamente aceptables de los mismos de cualquiera de las Reivindicaciones 1-6, asi como al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. Un método para regular la actividad de la proteina quinasa, en donde dicho método incluye la exposición de dichas proteínas quinasa al compuesto, o la sal o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos de cualquiera de las Reivindicaciones 1-6.
  9. 9. El método de conformidad con Reivindicación 8, en donde dichas proteínas quinasa seleccionan de Abl, Bcr-Abl, c-Kit y PDGFR.
  10. 10. El método de conformidad con la Reivindicación 9, en donde dichas proteínas quinasa son quinasas mutadas seleccionadas de las quinasas mutadas Abl, quinasas mutadas Bcr-Abl, quinasas mutadas c-Kit y quinasas mutadas PDGFR.
  11. 11. El uso del compuesto, sal o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1-6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o desórdenes, en donde dichas enfermedades o desórdenes se asocian con la actividad de la proteina quinasa o la anormalidad de la proliferación celular.
  12. 12. El uso de conformidad con la Reivindicación 11, en donde dichas enfermedades o desórdenes asociadas con las proteínas quinasa se seleccionan del cáncer, inflamación, enfermedad autoinmune, enfermedad del metabolismo, infección, enfermedad del sistema nervioso central y enfermedad cardiovascular.
  13. 13. El uso de conformidad con la Reivindicación 12, en donde dichas enfermedades o desórdenes asociadas con la anormalidad de la proliferación celular son una variedad de cánceres.
  14. 14. El uso de conformidad con la Reivindicación 13, en donde dichas enfermedades o desórdenes se seleccionan de la leucemia, enfermedad mieloproliferativa, hematonosis, tumores estrómicos gastrointestinales, cáncer de colon, cáncer de pecho, cáncer de estómago, ooforoma, cáncer cervical, cáncer pulmonar, cáncer de riñon, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, neuroblastoma, tumor mastocito, encefaloma, túmor de célula germinal, melanoma, tumor maligno, o sarcoma, tal como dermatofibrosarcoma protuberans.
  15. 15. El uso de conformidad con la Reivindicación 12, en donde dichas enfermedades o desórdenes se seleccionan de las enfermedades autoinmunes o enfermedades inflamatorias .
  16. 16. El uso de conformidad con la Reivindicación 15, en donde dichas enfermedades o desórdenes se seleccionan de la diabetes, dermatitis, artritis reumatoide, rinitis alérgica, asma, espondilitis anquilosante, psoriasis y enfermedad de Crohn.
  17. 17. El uso de conformidad con la Reivindicación 12, en donde dichas enfermedades o desórdenes se seleccionan de la angiogénesis o enfermedades de la fibrosis .
  18. 18. El uso de conformidad con la Reivindicación 17, en donde dichas enfermedades o desórdenes se seleccionan de la ateromatosis , hemadostenosis , hipertensión pulmonar, enfermedad de la retina, fibrosis pulmonar intersticial, hepatocirrosis , esclerosis, glomeruloesclerosis y fibrosis de miocardio.
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