CN106518858A - 取代苯并噻唑二芳基脲类化合物,其制备方法及其医药用途 - Google Patents

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CN106518858A CN201510574750.4A CN201510574750A CN106518858A CN 106518858 A CN106518858 A CN 106518858A CN 201510574750 A CN201510574750 A CN 201510574750A CN 106518858 A CN106518858 A CN 106518858A
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李松
朱殿玺
李行舟
周辛波
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Abstract

取代苯并噻唑二芳基脲类化合物,其制备方法及其医药用途，本发明涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物；本发明还涉及包含通式I化合物或其异构体、可药用盐及溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物；本发明还涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物，用于克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病或症状的用途；特别是用于与P38 MAPK通路有关的疾病或症状中的用途。

Description

取代苯并噻唑二芳基脲类化合物，其制备方法及其医药用途
技术领域
本发明涉及通式(I)取代苯并噻唑二芳基脲类化合物作为用于炎症性和肿瘤性药物的用途。
背景技术
丝裂素活化蛋白激酶(MAPKs)是细胞内蛋白激酶的一种，属于丝氨酸/苏氨酸激酶系列，能够作为细胞内众多活化反应和功能反应的调节介质，参与基因表达、细胞增殖和死亡等众多的功能性过程。p38 MAPK信号通路是MAPK家族的重要组成成员，它的活化是众多前炎性因子和压力因素作用的结果，不仅在众多包括炎性细胞增殖分化和扩增的细胞内信号反馈过程中发挥着非常重要的作用，而且参与应激反应的过程。有许多相关的文献描述了p38 MAPK相关的性质和在疾病研究中的应用以及前景。
p38 MAPK原先被认为是通过细胞因子发挥抑制作用的抗炎药物的结合蛋白(CSBP)，首先在1993年由Han等在实验中发现，1994年由Han等首先在小鼠肝脏细胞中克隆了p38 MAPK的基因，它是编码由360个氨基酸组成的38KD的蛋白，在炎性细胞因子的生物合成过程中发挥重要的调节作用。
目前发现的p38 MAPK家族包含着四种类型：p38α，p38β，p38γ and p38δ。不同p38MAPK亚型在组织分布、上游激酶调节、下游作用底物以及对细胞外刺激的反应都各有不同，不同亚型的p38 MAPK在结构上也有着不同程度的相似性。p38α和p38β在各种体内组织中都有着广泛的表达，同时它们包含了74％相同的氨基酸序列，并且它们都是特异性表达的，p38γ与p38α有着64％的氨 基酸同源性，p38γ则主要在骨骼肌中表达，而p38δ则在小肠、肺组织、肾上腺、前列腺等处比较常见。由于p38α和β在身体各部位的分布比较广泛，因而针对p38 MAPK的抑制剂主要是针对p38α和β的抑制。许多证据表明p38 MAPK途径在炎症疾病和癌症中表现出重要的作用。对p38 MAPK在这些相关疾病中的作用进行了总结，同时也表明了p38 MAPK的抑制剂具有作为治疗手段的潜在价值。
我们创造性发明了全新的二芳基脲类化合物用作P38 MAPK抑制剂的研究，通过高通量筛选评价了这类化合物在体外对P38 MAPK通路的抑制作用。发现几乎所有实施例化合物细胞活性与P38α酶活性都优于文献公认的P38抑制剂SB203580，其中化合物实施例11和文献报道的阳性对照药SB203580比较，TNF-α抑制活性增强25倍，P38α酶抑制活性增强10倍。
本发明报道的具有高活性的P38 MAPK小分子抑制剂，用以克服炎症、炎症相关疾病及肿瘤疾病的难题，特别是窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病，为这类疾病的临床治疗提供新的医学策略。
本发明目的在于提供一类新型的二芳基脲类化合物作为用于炎症性和肿瘤性药物的用途。
发明内容
1.本发明涉及通式(I)化合物或其异构体的内容
其中：
R1独立的为C1-C10饱和的直连、支链以及环烷烃，所述的烷基可部分或全部被卤素原子取代，卤素，硝基，羟基，氨基，羧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R2独立的为H或卤素原子取代；
R3独立的为C1-C10饱和的直连、支链以及环烷烃，所述的烷基可部分或全部被卤素原子取代，苯环或取代苯环取代，烷氧羰基取代，芳氧羰基取代，烷氨羰基取代，芳胺羰基取代；
另一方面，本发明提供包含化合物通式(I)化合物药物的药用组合物，其含有至少一种通式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物，一级一种或多种药用载体或赋形剂。
另一方面，本发明还涉及制备通式(I)化合物或者其药用盐或溶剂化物的方法。
再一方面，本发明涉及通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病的药用用途。
在又一方面，本发明提供通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症的方法，包括给予有此需要的对象治疗或是预防有效量的本发明化合物。本发明中所述的细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症包括下列疾病：类风湿性关节炎，慢性肺阻塞，窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤，牛皮癣性关节炎，莱特尔氏综合征，痛风，骨关节炎，外伤性关节炎，急性滑膜炎，类风湿性脊柱炎，痛风性疾病和其他关节疾病，败血症，脓毒性休克，骨髓增生异常综合征，中毒性休克，脑性疟，脑膜炎，局部出血性中风，骨质疏松，充血性心力衰竭，冠状动脉旁路搭桥术，肾小球性肾炎，慢性肾衰竭，糖尿病，糖尿病性视网膜病，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，肌肉退化，湿疹，接触性皮炎，牛皮癣，结膜炎，癌症的辅助治疗等。
在本发明的一个实施方式中，本发明提供了通式(I)化合物及其药用盐或溶剂化物，
其中：
R1独立的为C1-C10饱和的直连、支链以及环烷烃，卤素，硝基；
R2独立的为H或卤素原子取代；
R3独立的为C1-C10饱和的直连、支链以及环烷烃，所述的烷基可部分或全部被卤素原子取代，苯环或取代苯环取代，烷氧羰基取代，芳氧羰基取代，烷氨羰基取代，芳胺羰基取代；
在本发明的一个优选实施方式中，本发明提供了通式(I)化合物及其药用盐或溶剂化物，
其中：
R1独立的为甲基，硝基，H原子取代；
R2独立的为H或F原子取代；
R3独立的为H，甲氧羰基，乙胺羰基，环丙基胺羰基，环戊基胺羰基，环己基胺羰基，氯乙基胺羰基，异丙基胺羰基取代；
本发明优选的化合物包括：
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{{2-[3-(叔丁基)脲基]苯并噻唑-6-基}氧基}苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{[2-(3-乙基脲基)苯并噻唑-6-基]氧基}苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{{2-[3-(2-氯乙基)脲基]苯并噻唑-6-基}氧基}苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{[2-(3-环己基脲基)苯并噻唑-6-基]氧基}苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{[2-(3-乙基脲基)苯并噻唑-6-基]氧基}-5-氟苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{[2-(3-环己基脲基)苯并噻唑-6-基]氧基}-5-氟苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{{2-[3-(叔丁基)脲基]苯并噻唑-6-基}氧基}-5-氟苄基}脲
甲基{6-{2-{{3-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5-基]脲基}甲基}-4-氟苯氧基}苯并噻唑-2-基}氨基甲酸酯
甲基{6-{2-{{3-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5-基]脲基}甲基}苯氧基}苯并噻唑-2-基}氨基甲酸酯
甲基{6-{2-{{3-[3-(叔丁基)-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]脲基}甲基}苯氧基}苯并噻唑-2-基}氨基甲酸酯
以及其可药用盐或溶剂化物。
R1＝CH3，NO2，H
取代的苯肼A与氰基频那酮B于80℃乙醇回流8小时得到中间体C；中间体C通过与氯甲酸三氯乙酯在0℃四氢呋喃溶液中反应12小时得到中间体D。
取代的邻氰基氟苯E与4-氨基苯酚P在90℃DMSO溶液中反应4小时得到中间体F；中间体F和硫氰酸钾，液溴在室温条件下乙酸溶液中反应8小时得到产物G；中间体G在65℃四氢呋喃溶液中通过氢化铝锂还原1小时得到中间体H。
中间体D与中间体H在100℃DMSO溶液中反应1小时得到中间体I；最后中间体I与取代的异氰酸酯在二氯甲烷中室温反应4h得到通式(I)化合物J。
再一方面，本发明提供一种用于克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病药物组合物，其包含上述式I的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，以及至少一种药学上可接受的载体。
再一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含上述式I的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，另外包含一种或多种克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病药物组合物，其包含上述式I的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体。
再一方面，本发明提供上述式I的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，它们用作克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病药物。
再一方面，本发明提供一种克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病及肿瘤性疾病的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的上述式I的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，并且任选联合给予一种或多种其它抗炎药物。
再一方面，本发明提供上述式I的化合物或它们的异构体、药学上可 接受的盐、溶剂化物或N-氧化物在制备药物中的用途，其中所述药物用于克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病。
现将本申请说明书和权利要求书中出现的用于描述本发明的术语定义如下。对于特定的术语，如果本申请中定义的含义与本领域技术人员通常理解的含义不一致，则以本申请中定义的含义为准；如果在本申请中没有定义，则其具有本领域技术人员通常理解的含义。
本发明中使用的术语“烷基”是指直链或支链一价饱和烃基。“C1-C10烷基”是指具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基和辛基等。术语“C1-C6烷基”意指具有1～6，即1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，典型地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基等。相似地，术语“C1-C3烷基”意指具有1、2或3个碳原子的直链或支链烷基，即甲基、乙基、正丙基和异丙基。本发明中的烷基优选是C1-C6烷基，更优选是C1-C3烷基。
本发明中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴以及碘原子。
本发明中使用的术语“芳香基”是指包含至少一个不饱和芳环的任选被取代的单环或二环烃环系统，优选具有6～10，即6、7、8、9或10个碳原子的芳基。本发明中的芳香基的实例包括苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吲哚基和茚基等。本发明中的芳香基可以被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“环烷基”是指3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的饱和碳环基团。该环烷基可以是单环或者多环稠合系统，而且可以稠合在芳环上。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。本文的环烷基可以是未取代的，或者在一个或多个可取代的位置被合适的基团取代。例如，本发明中的环烷基可任选被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“杂环基”是指包含至少一个和最多四个独立地选自N、O或S的杂原子的任选被取代的单环和双环饱和、部分饱和或不饱和的环状系统，优选具有4～10，即4、5、6、7、8、9或10个原子的5、6或7元杂环基，条件是该杂环基的环不含两个相邻的O或S原子。优选的杂环基包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基等。本发明中的杂环基可以被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“芳基烷基”是指被一个或多个如上定义的芳基取代的如上定义的烷基。优选的芳基烷基是芳基-C1-C3烷基。本发明中的芳基烷基的实例包括苄基和苯基乙基等。
本发明中使用的术语“芳香杂环基烷基”是指被如上定义的芳香杂环基取代的如上定义的烷基。更优选的芳香杂环基烷基是5-或6-元杂芳基-C1-C3-烷基。本发明中的杂芳基烷基的实例包括吡啶基乙基等。
本发明中使用的术语“杂环基烷基”是指被如上定义的杂环基取代的如上定义的烷基。更优选的杂环基烷基是5或6元杂环基-C1-C3-烷基。本 发明中的杂环基烷基的实例包括四氢吡喃基甲基。
本发明中使用的术语“药学上可接受的盐”意指在制药上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有机酸诸如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，萘磺酸，樟脑磺酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。
本发明中使用的术语“溶剂化物”意指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括水，乙醇，乙酸等。溶剂化物包括化学计算量的溶剂合物和非化学计算量的溶剂合物，优选为水合物。本发明的化合物可以用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式式I化合物或其异构体、药学上可接受的盐或水合物和一种或多种适宜的药学上可接受的载体。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾 吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单 甘油酯或二甘油酯。
具体实施方式
下面的具体实施例是本发明的优选实施方案，其不应理解为对本发明构成任何限制。
化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未较正。质谱由Micromass ZabSpec高分辨率质谱仪(分辨率1000)测定。1H NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率1H NMR400MHz，13C NMR 100MHz。
实施例
实施例1 甲基{6-{2-{{3-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5-基]脲基}甲基}-4-氟苯氧基}苯并噻唑-2-基}氨基甲酸酯
在250mL茄型瓶中加入100mL乙醇，(30mmol)特戊酰基乙腈，(33.63mmol)4-甲基苯肼，搅拌下滴加3.6mL浓盐酸，加热回流8小时，冷却，浓缩，残余物用稀氢氧化钠调pH 10-11，用乙酸乙酯提取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色晶体C，收率80.3％。5-叔丁基-2-对甲基苯基-3-氨基吡唑(3.5mmolC)置于100ml三颈瓶中，以30ml四氢呋喃溶解，将三颈瓶置于低温槽降温至-20℃，搅拌下分批加入2.9g碳酸氢钠，15min后，逐滴滴加氯甲酸三氯乙酯(3.5mmol)，控制溶液温度不超过 0℃，滴加完毕后，继续搅拌30min，然后升温至0℃反应12h.反应完毕，混合物过滤，滤渣用乙酸乙酯冲洗，滤液浓缩，收率85％。
取105mmol 2-腈基-4-氟氟苯溶于150ml DMSO中，分批加入15g碳酸钾。混合液室温搅拌30min。称取100mmol 4-氨基苯酚加入反应液，将混合液加热至90℃，反应12h。反应毕。反应液倒入200ml冰水，置于冰箱中，3h后，取出，有黄色固体Q析出，过滤，干燥，收率90％。取50mmol的中间体Q溶解于50ml的冰醋酸溶液中，控温T＜0℃，加入75mmol的KSCN入反应液，搅拌20min，以1滴/2秒的速度加入50mmol的液溴，室温反应8小时，反应完毕，反应液倒入200ml水中，用氨水调节PH＝8-9，析出白色固体R，抽滤，干燥，收率73％。取50mmol四氢锂铝加入25ml无水四氢呋喃中，反应瓶置于冰浴中，取中间体R 10mmol溶20ml无水四氢呋喃，溶液逐滴滴入四氢锂铝的混悬液，滴加完毕后，65℃回流搅拌1h。反应毕，混合液中加入乙醇至无气泡产生，过滤，浓缩，以柱层析分离产物S，产率70％。
在50mL三口瓶中加入20mL二甲亚砜，加入化合物0.5mmol 2，2，2-三氯乙基-(3-叔丁基-1-(4-甲基-苯基)-1H-吡唑-5-基)酰胺D，再加入中间体S 0.5mmol，滴加0.5ml三乙胺入反应，加热80℃反应1小时。冷却，倒入150ml水中，用乙酸乙酯提取3次，有机层用饱和氯化钠洗涤3次，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，柱层析分离产物T，产率55％。取中间体T0.5mmol加入50ml单口瓶中，用20ml DCM和1ml DMSO混合溶剂溶解，向反应液中加入2.5mmol的氯甲酸甲酯，室温反应2h，反应液倒入50ml水中，二氯甲烷提取3次，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，柱层析分离得终产物U白色固体，产率90％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：12.07(s，1H)，8.25(s，1H)，7.69(d，1H)，7.58(s，1H)，7.35(m，6H)，7.26(m，3H)，6.22(s，1H)，4.30(d，2H)，3.78(s，3H)，2.35(s，3H)，1.24(s，9H).(M+H)+：603.Mp：177-179℃.
实施例2 1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{{2-[3-(叔丁基)脲基]苯并噻唑-6-基}氧基}苄基}脲
采用实施例1的方法，将其中的氯甲酸甲酯改为异氰酸叔丁酯，2-腈基-4-氟氟苯改为邻氟苯腈，得到白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：10.26(s，1H)，8.22(s，1H)，7.58(d，1H)，7.49(s，1H)，7.25(m，6H)，7.09(m，6H)，7.09(m，1H)，7.00(m，1H)，6.94(m，1H)，6.91(d，2H)，6.62(s，1H)，6.22(s，1H)，4.29(d，2H)，2.35(s，3H)，1.32(s，9H)，1.24(s，9H).(M+H)+：626.Mp：180-182℃.
实施例3 1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{[2-(3-乙基脲基)苯并噻唑-6-基]氧基}苄基}脲
采用实施例1的方法，将其中的氯甲酸甲酯改为乙基异氰酸酯，2-腈基-4-氟氟苯改为邻氟苯腈，得到白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：10.65(s，1H)，8.22(s，1H)，7.58(d，1H)，7.49(s，1H)，7.25(m，6H)，7.09(m，6H)，7.09(m，1H)，7.00(m，1H)，6.94(m，1H)，6.91(d，2H)，6.62(s，1H)，6.22(s，1H)，4.29(d，2H)，3.11(m，2H)，2.35(s，3H)，1.24(s，9H)，0.85(t，3H).(M+H)+：598.Mp：183-185℃.
实施例4 1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{{2-[3-(2-氯乙基)脲基]苯并噻唑-6-基}氧基}苄基}脲
采用实施例1的方法，将其中的氯甲酸甲酯改为2-氯乙基异氰酸酯，2-腈基-4-氟氟苯改为邻氟苯腈，得到白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：10.65(s，1H)，8.22(s，1H)，7.58(d，1H)，7.49(s，1H)，7.25(m，6H)，7.09( m，6H)，7.09(m，1H)，7.00(m，1H)，6.94(m，1H)，6.91(d，2H)，6.62(s，1H)，6.22(s，1H)，4.28(d，2H)，3.75(m，2H)，3.55(m，2H)，2.34(s，3H)，1.25(s，9H).(M+H)+：632.Mp：199-201℃.
实施例5 1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{[2-(3-环己基脲基)苯并噻唑-6-基]氧基}苄基}脲
采用实施例1的方法，将其中的氯甲酸甲酯改为环己基异氰酸酯，2-腈基-4-氟氟苯改为邻氟苯腈，得到白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：10.39(s，1H)，8.22(s，1H)，7.58(d，1H)，7.49(s，1H)，7.25(m，6H)，7.09(m，6H)，7.09(m，1H)，7.00(m，1H)，6.94(m，1H)，6.91(d，2H)，6.62(s，1H)，6.22(s，1H)，4.29(d，2H)，3.40(m，1H)，2.34(s，3H)，1.53(m，6H)，1.24(s，9H)，0.95(m，4H).(M+H)+：652.Mp：151-153℃.
实施例6 1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{[2-(3-乙基脲基)苯并噻唑-6-基]氧基}-5-氟苄基}脲
采用实施例1的方法，将其中的氯甲酸甲酯改为乙基异氰酸酯，得到白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：10.55(s，1H)，8.22(s，1H)，7.53(d，1H)，7.49(s，1H)，7.29(m，6H)，7.09(m，5H)，7.09(m，1H)，7.00(m，1H)，6.94(m，1H)，6.91(d，2H)，6.62(s，1H)，6.22(s，1H)，4.29(d，2H)，3.11(m，2H)，2.35(s，3H)，1.24(s，9H)，0.85(t，3H).(M+H)+：616.Mp：155-157℃.
实施例7 1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{[2-(3-环己基脲基)苯并噻唑-6-基]氧基}-5-氟苄基}脲
采用实施例1的方法，将其中的氯甲酸甲酯改为环己基异氰酸酯，得到白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：10.39(s，1H)，8.22(s，1H)，7.58(d，1H)，7.49(s，1H)，7.25(m，6H)，7.09( m，5H)，7.09(m，1H)，7.00(m，1H)，6.94(m，1H)，6.91(d，2H)，6.62(s，1H)，6.22(s，1H)，4.29(d，2H)，3.40(m，1H)，2.34(s，3H)，1.53(m，6H)，1.24(s，9H)，0.95(m，4H).(M+H)+：670.Mp：175-177℃.
实施例8 1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{{2-[3-(叔丁基)脲基]苯并噻唑-6-基}氧基}-5-氟苄基}脲
采用实施例1的方法，将其中的氯甲酸甲酯改为叔丁基异氰酸酯，得到白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：10.36(s，1H)，8.22(s，1H)，7.58(d，1H)，7.49(s，1H)，7.25(m，5H)，7.09(m，5H)，7.09(m，1H)，7.00(m，1H)，6.94(m，1H)，6.91(d，2H)，6.62(s，1H)，6.22(s，1H)，4.29(d，2H)，2.35(s，3H)，1.32(s，9H)，1.24(s，9H).(M+H)+：644.Mp：182-184℃.
实施例9 甲基{6-{2-{{3-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5-基]脲基}甲基}苯氧基}苯并噻唑-2-基}氨基甲酸酯
采用实施例1的方法，2-腈基-4-氟氟苯改为邻氟苯腈，得到白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：12.07(s，1H)，8.25(s，1H)，7.69(d，1H)，7.58(s，1H)，7.35(m，6H)，7.26(m，4H)，6.22(s，1H)，4.30(d，2H)，3.78(s，3H)，2.35(s，3H)，1.24(s，9H).(M+H)+：585.Mp：154-156℃.
实施例10 甲基{6-{2-{{3-[3-(叔丁基)-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]脲基}甲基}苯氧基}苯并噻唑-2-基}氨基甲酸酯
采用实施例1的方法，2-腈基-4-氟氟苯改为邻氟苯腈，2，2，2-三氯乙基-(3-叔丁基-1-(4-甲基-苯基)-1H-吡唑-5-基)酰胺改为2，2，2-三氯乙基-(3-叔丁基-1-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑-5-基)酰胺，得到白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：12.09(s，1H)，8.25(s，1H)，7.59(d，1H)，7.58(s，1H)，7.35(m，6H)，7.26(m，4H)，6.22(s，1H)，4.30(d，2H)，3.78(s，3H)，1.24(s，9H).(M+H)+：616. Mp：163-165℃.
实施例11 1-{2-[(2-氨基苯并噻唑-6-基)氧基]苄基}-3-[3-(叔丁基)-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]脲
采用实施例1的方法，得到产物白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：8.58(s，1H)，8.32(d，2H)，7.82(d，2H)，7.41(s，2H)，7.25(m，4H)，7.06(m，2H)，6.99(m，1H)，6.87(m，1H)，6.32(s，1H)，4.29(d，2H)，1.27(s，9H).(M+H)+：558.Mp：135.2-137.98℃.
实施例12 1-{2-[(2-氨基苯并噻唑-6-基)氧基]5-氟苄基}-3-[3-(叔丁基)-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]脲
采用实施例1的方法，得到产物白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：8.58(s，1H)，8.32(d，2H)，7.82(d，2H)，7.41(s，2H)，7.25(m，3H)，7.06(m ，2H)，6.98(m，1H)，6.85(m，1H)，6.32(s，1H)，4.29(d，2H)，1.27(s，9H).(M+H)+：545.Mp：145.1-147.2℃.
实施例13 在脂多糖诱导的外周血单核细胞TNF-α检测实验中进行药物筛选
新鲜血液收集和PBMC分离
1.采血员联系志愿者，采集足够新鲜血液储存于肝素钠采血管中。
2.转移DPBS对比稀释的血液至加有15ml Lymphoprep分离液的SepMate分离管中，
3.常温1200g离心30分钟，无刹车停止离心。
4.吸出白膜层(包含PBMC)，DPBS洗两次。
5.用含10％小牛血清的1640培养基重悬PBMC，细胞计数。
LPS诱导的TNF-α释放实验
1.PBMC铺板每孔8万个细胞，按计划加稀释过的化合物，37度细胞培养箱内培养一小时。
2.加LPS刺激细胞。终浓度为10ng/ml。37度细胞培养箱孵育过夜。
3.离心取上清，按照TNF-αELISA试剂盒步骤检测细胞上清中的TNF-α含量。
4.FlexStation3读取吸光度，导出数据进行统计计算IC50。
实施例14 药物对p38α酶的抑制实验筛选化合物
1.准备浓度为500ng/ml的p38α缓冲液。
2.利用浓度为500ng/ml激酶缓冲溶液连续2倍稀释，稀释16个点。
3.取5uL稀释过的p38α缓冲溶液加入384孔板中。
4.准备0.8uM GFP-ATF2和180uM ATP混合溶液1ml。
5.在每个空中加入5uL的GFP-ATF2和ATP混合溶液，出发反应。
6.密封室温培养1小时。
7.准备ATF-2抗体1ml。
8.向每个孔中加入10ul的抗体，混合均匀。
9.密封，室温培养30分钟。
10.在仪器上读取TR-FRET信号。
11.加入2ul化合物0.5％DMSO溶液，每个孔3倍稀释，11个浓度，2次重复(3333，1111，370，123，41，13.7，4.57，1.52，0.51，0.17，0.056)。
12.加入4uL p38α到每个孔中。
13.室温培养15分钟。
14.加入4uL GFP-ATF2和ATP混合溶液，激发反应。
15.室温培养1小时。
16.每个孔加入10uL抗体。
17.室温培养30分钟。
18.仪器上读取TR-FRET信号，计算IC50值。
实施例15 化合物对p38α/β/γ/δ酶的选择性抑制实验
1.准备浓度为500ng/ml的p38α/β/γ/δ缓冲液。
2.利用浓度为500ng/ml激酶缓冲溶液连续2倍稀释，稀释16个点。
3.取5uL稀释过的p38α缓冲溶液加入384孔板中。
4.准备0.8uM GFP-ATF2和180uM ATP混合溶液1ml。
5.在每个空中加入5uL的GFP-ATF2和ATP混合溶液，出发反应。
6.密封室温培养1小时。
7.准备ATF-2抗体1ml。
8.向每个孔中加入10ul的抗体，混合均匀。
9.密封，室温培养30分钟。
10.在仪器上读取TR-FRET信号。
11.加入2ul化合物0.5％DMSO溶液，每个孔3倍稀释，11个浓度，2次重复(3333，1111，370，123，41，13.7，4.57，1.52，0.51，0.17，0.056)。
12.加入4uL p38α到每个孔中。
13.室温培养15分钟。
14.加入4uL GFP-ATF2和ATP混合溶液，激发反应。
15.室温培养1小时。
16.每个孔加入10uL抗体。
17.室温培养30分钟。
18.仪器上读取TR-FRET信号，计算IC50值。

Claims (12)

1.通式(I)化合物或其异构体，
其中：
R1独立的为C1-C10饱和的直连、支链以及环烷烃，所述的烷基可部分或全部被卤素原子取代，卤素，硝基，羟基，氨基，羧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R2独立的为H或卤素原子取代；
R3独立的为C1-C10饱和的直连、支链以及环烷烃，所述的烷基可部分或全部被卤素原子取代，苯环或取代苯环取代，烷氧羰基取代，芳氧羰基取代，烷氨羰基取代，芳胺羰基取代；
另一方面，本发明提供包含化合物通式(I)化合物药物的药用组合物，其含有至少一种通式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物，一级一种或多种药用载体或赋形剂。
另一方面，本发明还涉及制备通式(I)化合物或者其药用盐或溶剂化物的方法。
再一方面，本发明涉及通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病的药用用途。
在又一方面，本发明提供通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF- α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症的方法，包括给予有此需要的对象治疗或是预防有效量的本发明化合物。本发明中所述的细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症包括下列疾病：类风湿性关节炎，慢性肺阻塞，窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤，牛皮癣性关节炎，莱特尔氏综合征，痛风，骨关节炎，外伤性关节炎，急性滑膜炎，类风湿性脊柱炎，痛风性疾病和其他关节疾病，败血症，脓毒性休克，骨髓增生异常综合征，中毒性休克，脑性疟，脑膜炎，局部出血性中风，骨质疏松，充血性心力衰竭，冠状动脉旁路搭桥术，肾小球性肾炎，慢性肾衰竭，糖尿病，糖尿病性视网膜病，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，肌肉退化，湿疹，接触性皮炎，牛皮癣，结膜炎，癌症的辅助治疗等。
2.通式(I)化合物及异构体，
其中：
R1独立的为C1-C10饱和的直连、支链以及环烷烃，卤素，硝基；
R2独立的为H或卤素原子取代；
R3独立的为C1-C10饱和的直连、支链以及环烷烃，所述的烷基可部分或全部被卤素原子取代，苯环或取代苯环取代，烷氧羰基取代，芳氧羰基取代，烷氨羰基取代，芳胺羰基取代。
3.通式(I)化合物及异构体，
其中：
R1独立的为甲基，硝基，H原子取代；
R2独立的为H或F原子取代；
R3独立的为H，甲氧羰基，乙胺羰基，环丙基胺羰基，环戊基胺羰基，环己基胺羰基，氯乙基胺羰基，异丙基胺羰基取代。
4.具有下述结构的权利要求的化合物或其异构体
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{{2-[3-(叔丁基)脲基]苯并噻唑-6-基}氧基}苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{[2-(3-乙基脲基)苯并噻唑-6-基]氧基}苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{{2-[3-(2-氯乙基)脲基]苯并噻唑-6-基}氧基}苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{[2-(3-环己基脲基)苯并噻唑-6-基]氧基}苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{[2-(3-乙基脲 基)苯并噻唑-6-基]氧基}-5-氟苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{[2-(3-环己基脲基)苯并噻唑-6-基]氧基}-5-氟苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{{2-[3-(叔丁基)脲基]苯并噻唑-6-基}氧基}-5-氟苄基}脲
甲基{6-{2-{{3-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5-基]脲基}甲基}-4-氟苯氧基}苯并噻唑-2-基}氨基甲酸酯
甲基{6-{2-{{3-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5-基]脲基}甲基}苯氧基}苯并噻唑-2-基}氨基甲酸酯
甲基{6-{2-{{3-[3-(叔丁基)-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]脲基}甲基}苯氧基}苯并噻唑-2-基}氨基甲酸酯
以及其可药用盐或溶剂化物。
5.本发明提供了通式(I)化合物及其药用盐的制备方法。
R1＝CH3，NO2，H
取代的苯肼A与氰基频那酮B于80℃乙醇回流8小时得到中间体C；中间体C通过与氯甲酸三氯乙酯在0℃四氢呋喃溶液中反应12小时得到中间体D。
取代的邻氰基氟苯E与4-氨基苯酚P在90℃DMSO溶液中反应4小时得到中间体F；中间体F和硫氰酸钾，液溴在室温条件下乙酸溶液中反应8小时得到产物G；中间体G在65℃四氢呋喃溶液中通过氢化铝锂还原1小时得到中间体H。
中间体D与中间体H在100℃DMSO溶液中反应1小时得到中间体I；最后中间体I与取代的异氰酸酯在二氯甲烷中室温反应4h得到通式(I)化合物J。
6.再一方面，本发明提供一种用于克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病药物组合物，其包含上述式I的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，以及至少一种药学上可接受的载体。
7.再一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含上述式I的化合物，或它们的 异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，另外包含一种或多种克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病及肿瘤疾病药物组合物，其包含上述式I的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体。
8.再一方面，本发明提供上述式I的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，它们用作克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病药物。
9.再一方面，本发明提供一种克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的上述式I的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，并且任选联合给予一种或多种其它抗炎药物。
10.再一方面，本发明提供上述式I的化合物或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物在制备药物中的用途，其中所述药物用于克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病。
11.现将本申请说明书和权利要求书中出现的用于描述本发明的术语定义如下。对于特定的术语，如果本申请中定义的含义与本领域技术人员通常理解的含义不一致，则以本申请中定义的含义为准；如果在本申请中没有定义，则其具有本领域技术人员通常理解的含义。
本发明中使用的术语“烷基”是指直链或支链一价饱和烃基。“C1-C10烷基”是指具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基和辛基等。术语“C1-C6烷基”意指具有1～6，即1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，典型地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基等。相似地，术语“C1-C3烷基”意指具有1、2或3个碳原子的直链或支链烷基，即甲基、乙基、正丙基和异丙基。本发明中的烷基优选是C1-C6烷基，更优选是C1-C3烷基。
本发明中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴以及碘原子。
本发明中使用的术语“芳香基”是指包含至少一个不饱和芳环的任选被取代的单环或二环烃环系统，优选具有6～10，即6、7、8、9或10个碳原子的芳基。本发明中的芳香基的实例包括苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吲哚基和茚基等。本发明中的芳香基可以被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“芳香杂环基”是指包含至少一个独立地选自N、O或S的杂原子的任选被取代的单环或双环不饱和芳环系统，优选具有5～10，即5、6、7、8、9或10个原子的芳香杂环基。“芳香杂环基”的实例包括但不限于噻吩基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、三嗪基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑酮基、噁唑、噻唑酮基、四唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫茚基、吲哚基、异吲哚基、吡啶 酮基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、蝶啶基、呋咱基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基和嘌呤基等。本发明中的杂芳基可以被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“环烷基”是指3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的饱和碳环基团。该环烷基可以是单环或者多环稠合系统，而且可以稠合在芳环上。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。本文的环烷基可以是未取代的，或者在一个或多个可取代的位置被合适的基团取代。例如，本发明中的环烷基可任选被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“杂环基”是指包含至少一个和最多四个独立地选自N、O或S的杂原子的任选被取代的单环和双环饱和、部分饱和或不饱和的环状系统，优选具有4～10，即4、5、6、7、8、9或10个原子的5、6或7元杂环基，条件是该杂环基的环不含两个相邻的O或S原子。优选的杂环基包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基等。本发明中的杂环基可以被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“芳基烷基”是指被一个或多个如上定义的芳基取代的如 上定义的烷基。优选的芳基烷基是芳基-Cl-C3烷基。本发明中的芳基烷基的实例包括苄基和苯基乙基等。
本发明中使用的术语“芳香杂环基烷基”是指被如上定义的芳香杂环基取代的如上定义的烷基。更优选的芳香杂环基烷基是5-或6-元杂芳基-C1-C3-烷基。本发明中的杂芳基烷基的实例包括吡啶基乙基等。
本发明中使用的术语“杂环基烷基”是指被如上定义的杂环基取代的如上定义的烷基。更优选的杂环基烷基是5或6元杂环基-C1-C3-烷基。本发明中的杂环基烷基的实例包括四氢吡喃基甲基。
本发明中使用的术语“药学上可接受的盐”意指在制药上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有机酸诸如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，萘磺酸，樟脑磺酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。
本发明中使用的术语“溶剂化物”意指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括水，乙醇，乙酸等。溶剂化物包括化学计算量的溶剂合物和非化学计算量的溶剂合物，优选为水合物。本发明的化合物可以用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂 化物。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式式I化合物或其异构体、药学上可接受的盐或水合物和一种或多种适宜的药学上可接受的载体。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
12.本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
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