CN103373984A - 一种二氢化茚酰胺化合物晶型、制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,本发明公开了一种二氢化茚酰胺化合物晶型、制备方法及其用途,即化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐晶型、制备方法及其用途;该晶型具有稳定性好、易于加工、适合工业化生产等优点,该晶型药物具有抗肿瘤作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种二氢化茚酰胺化合物的新晶型、制备方法及其药用用途等。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是在正常和异常增殖过程中起重要作用的癌蛋白和原癌蛋白家族中的成员,是一种能选择性地使不同底物的酪氨酸残基磷酸化的一种酶,它们催化ATP的γ-磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上,使酚羟基磷酸化。蛋白酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK),非受体酪氨酸激酶(nrPTK)以及IR和Janus激酶等。RTK包括胞外配体区、跨膜区和胞内活性区,nrPTKs是一种胞浆蛋白,一般没有细胞膜外结构域,nrPTKs现已经确认的约有30种,分为10大家族。与细胞生存和增殖相关的nrPTKs主要有Abl、Src激酶家族(如Src、Fyn、Yes、Blk、Yrk、Lck、Lyn和Csk等)以及其他酪氨酸激酶如Jak、FAK、Ack、Fes、Rak和Brk等。它们的主要生物学功能是介导细胞内的信号转导。nrPTKs在细胞增殖、分化和死亡调控中起不同的作用,有些广泛表达,有些则只在特异组织中表达。在肿瘤组织中nrPTKs常被激活,再激活下游的信号转导途径,促进细胞增殖、抵抗细胞凋亡,促使肿瘤的发生和发展。目前,国外的制药公司已经研制出来数十种针对酪氨酸激酶的靶向抗癌药,例如格列卫(gleevec),易瑞沙(iressa),特罗凯(tarceva),和索坦(sutent)等,它们对特定酪氨酸激酶高表达型肿瘤疗效确切,毒副作用比经典的抗癌药小。
专利WO2010072166公开了全新一代的酪氨酸蛋白激酶抑制剂:二氢化茚酰胺类化合物,说明书实施例16公开了(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐的合成方法,得到了目的化合物,但该实施例并没有针对化合物晶型进行任何研究。
发明内容
基于上述原因,本申请人通过稳定性试验、药效学试验等,对化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐的晶型进行研究,确定了一种新的晶型,该晶型具有稳定性好、易于加工、适合工业化生产等优点,药效学试验表明,本发明晶型具有更好的药理作用。
本发明通过下述方案实现的。
一种结晶形式的式I化合物:
上述所述化合物,优选晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过50%的2θ角,所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示:
上述所述化合物,优选晶体晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过40%的2θ角,所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示:
上述所述化合物,优选晶体晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过30%的2θ角,所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示:
上述所述化合物,优选晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过20%的2θ角,所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示:
上述2θ角因为检测仪器、检测环境、检测人员操作等原因,允许具有±0.5度的误差,同理,上述相对强度允许具有±5%的误差。
上述所述晶体在差示扫描量法热分析图中,峰值温度203-205℃。
上述所述晶体KBr压片-透射法测定红外光谱具有下列吸收:3415.7cm-1,3016.7cm-1,2564.2cm-1,1637.7cm-1,1578.3cm-1,1493.1cm-1,1452.8cm-1,1420.8cm-1,1292.8cm-1,945.9cm-1,756.7cm-1。上述红外光谱数据因为检测仪器、检测环境、检测人员操作等原因,允许具有±10的误差。
上述化合物优选至少包含95%重量的结晶化合物。
上述化合物优选至少包含99%重量的结晶化合物。
上述化合物优选至少包含99.5%重量的结晶化合物。
上述化合物制备方法包括但不限于下述:取化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5酰胺,溶于有机溶剂中,过滤,加入体积百分含量为10%-20%的硫酸有机溶剂溶液,再加入有机溶剂,加热回流30分钟-60分钟,静置至室温,抽滤得到固体;
将以上固体溶于1-3摩尔/升的NaOH水溶液中,加入二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳萃取3-5次,合并二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳层,浓缩,回收二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳至尽,浓缩液溶于有机溶剂,过滤,滤液加入体积百分含量为0.6%-1%的硫酸有机溶剂溶液,加热回流30分钟-60分钟,静置降至室温,过滤,40℃-70℃真空干燥,得结晶形式的化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐。
上述制备方法中有机溶剂优选为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
上述所述结晶形式的式I化合物在制备治疗癌症药物中的应用。其中所述癌症包括但不限于白血病。
一种药物制剂,其药物制剂含有上述所述的晶体形式的化合物。
上述所述的药物制剂包括但不限于口服制剂。
上述所述的药物制剂包括但不限于片剂、胶囊剂或微丸剂。
一种结晶形式的式I化合物的制备方法:
取式I化合物,溶于有机溶剂中,过滤,加入体积百分含量为10%-20%的硫酸有机溶剂溶液,再加入有机溶剂,加热回流30分钟-60分钟,静置至室温,抽滤得到固体;
将以上固体溶于1-3摩尔/升的NaOH水溶液中,加入二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳萃取3-5次,合并二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳层,浓缩,回收二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳至尽,浓缩液溶于有机溶剂,过滤,滤液加入体积百分含量为0.6%-1%的硫酸有机溶剂溶液,加热回流30分钟-60分钟,静置降至室温,过滤,40℃-70℃真空干燥,得结晶形式的化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐。
所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
一、稳定性试验
(一)影响因素试验
1、试验条件
(1)光照试验:取样品,疏松平摊于小培养皿中,厚度约5mm。将其置于药品强光照射试验箱(SHH-100GD,重庆永生实验仪器厂;LHH-250GP,上海蓝豹试验设备有限公司),于照度4500Lx±500Lx条件下放置10天,在第5天和第10天取样检测,结果与0月数据相比较。
(2)高温试验:取样品,置于小烧杯中,密封膜封口。将其置于电热鼓风干燥箱(DHG-9023A,上海一恒科技有限公司),在60℃±1℃条件下放置10天,于第5天和第10天取样检测,结果与0月数据相比较。
(3)高湿试验:取样品,置于小烧杯中,分别置于盛有NaCl饱和溶液和KNO3饱和溶液的密闭干燥器,湿度条件分别为RH75%。将其分别置于电热鼓风干燥箱(DHG-9023A,上海一恒科技有限公司),在25℃±1℃条件下放置10天,于第5天和第10天取样检测,结果与0月数据相比较。
2、检测方法
(1)有关物质:高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录v D)
色谱条件与系统适用性试验十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈∶水(0.5%三乙胺,磷酸调节PH=6.5)(35∶65)为流动相;检测波长为220nm,理论板数按硫酸美迪替尼峰计算应不低于3000。化合物与降解产物峰之间的分离度应符合要求。
测定法取样品适量,加流动相制成每1ml含200μg的样品溶液,作为供试品溶液;精密量取0.5ml,置100ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调节仪器灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20~25%;精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间3倍以上。供试品溶液色谱图中如有杂质峰,各杂质峰的峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积(0.5%),其中单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.3倍(0.15%)。
(2)含量测定:高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录v D)
色谱条件与系统适用性试验十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈∶水(0.5%三乙胺,磷酸调节PH=6.5)(35∶65)为流动相;检测波长为265nm,理论板数按硫酸美迪替尼峰计算应不低于3000。化合物与降解产物峰之间的分离度应符合要求。
测定法精密称取本品适量,加流动相溶解并定量稀释成每1ml中约含样品40μg的溶液,精密量取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取对照品适量,精密称定,加流动相溶解并定量稀释成每1ml中约含40μg的溶液,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。
标准:有关物质:单一杂质:≤0.1%;总杂质:≤0.5%。含量:标示量98.5%~101.5%。
3、试验样品
(1)样品1:本发明晶型:取化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5酰胺,溶于乙醇中,过滤,加入体积百分含量为14%的硫酸乙醇溶液,再加入乙醇,加热回流40分钟,静置至室温,抽滤得到固体;
将以上固体溶于2摩尔/升的NaOH水溶液中,加入二氯甲烷、萃取4次,合并二氯甲烷层,浓缩,回收二氯甲烷至尽,浓缩液溶于乙醇,过滤,滤液加入体积百分含量为0.8%的硫酸乙醇溶液,加热回流40分钟,静置降至室温,过滤,45℃真空干燥,得结晶形式的化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐。
(2)样品2:取化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5酰胺溶于乙醇中,搅拌20分钟后,抽滤,滤液加入硫酸乙醇溶液,补加乙醇,该混合液加热回流2小时,静置室温,过滤,过滤后固体100℃干燥,既得。
试验结果:见表1、表2、表3。
表1强光照射(4500Lx±500Lx)影响因素试验结果
试验小结:样品1经强光照射(4500Lx±500Lx)10天后,含量和有关物质均无明显变化;样品2经强光照射(4500Lx±500Lx)10天后,含量和有关物质不符合标准要求。
表2高温条件(60℃)影响因素试验结果
试验结论:样品1经高温条件(60℃)加热后,各项指标均无显著变化;样品2经高温条件(60℃)加热5天后,质量已不符合标准的要求。
表3高湿条件(RH75%)影响因素试验结果
试验结论:样品1在高湿条件(RH92.5%)下,各项指标均无显著变化;样品2在高湿条件(RH92.5%)5天后,质量已不符合标准的要求。
(二)加速试验
1、试验条件
取样品,置于恒温恒湿箱(KBWF240,中国医用仪器)中,设置40℃±2℃、RH75%±5%条件进行6个月的加速试验,于第1、2、3、6个月定期取样检测,结果与0月数据相比较。
2、检测方法及标准
同试验(一)。
3、试验样品
同试验(一)样品1,取三批。
试验结果见表表4、表5、表6。
表4加速试验(40℃,RH75%)结果
表5加速试验(40℃,RH75%)结果
表6加速试验(40℃,RH75%)结果
试验结论:本发明晶型原料在高温40℃、高湿RH75%条件下加速6个月,经0、1、2、3、6个月取样分析,样品含量未见明显下降,有关物质未见显著增加,亦未检出新的降解产物。
二、在人慢性髓细胞白血病K562肿瘤模型中的抗肿瘤作用研究
1、实验动物:NOD/SCID小鼠,雌性,6-8周,体重18-22g,购自中国医学科学院实验动物研究所,动物合格证编号:SCXK(京)2005-0013,饲养环境:SPF级。
2、实验药物:
实验药物1组:取化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5酰胺溶于乙醇中,搅拌20分钟后,抽滤,滤液加入硫酸乙醇溶液,补加乙醇,该混合液加热回流2小时,静置室温,过滤,过滤后固体100℃干燥,既得。
实验药物2组:制备实施例1得到本发明晶型药物。
3、实验方法和步骤
(1)细胞
K562细胞培养在含10%胎牛血清,100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RPMI-1640培养液中。收集对数生长期的K562细胞,PBS重悬至适合浓度并与matrigel 1∶1混合后用于NOD/SCID鼠皮下肿瘤接种。
(2)动物造模和分组
接种时每只鼠右侧皮下接种5×106K562细胞。待肿瘤平均体积达到150-200mm3时,根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组,每组8只动物。肿瘤体积计算公式为:长径×短径2/2。对照组给予2.25ml2.5%DMSO,灌胃给药,每天1次,共计14天;实验1组灌胃给药,每天1次,给药量为13mg/kg,共计13天;实验2组灌胃给药,每天1次,给药量为13mg/kg,共计13天。计算肿瘤体积,进行统计分析;统计分析:实验结果以平均值±标准误差(x±s)表示,两组比较用EXCEL软件t检验进行组间分析,p<0.05有统计学差异。
4、实验结果:见表7。
表7对K562肿瘤抑制作用
注:与对照组比较**P<0.01;与实验1组比较##P<0.01。
实验结论:上述人慢性髓细胞白血病K562肿瘤模型实验表明,本发明晶型药物对肿瘤具有很好的抑制作用。
附图说明
(1)图1为制备实施例1得到的化合物晶体的X-粉末衍射图谱。
(2)图2为制备实施例2得到的化合物晶体的X-粉末衍射图谱。
(3)图3为制备实施例3得到的化合物晶体的X-粉末衍射图谱。
制备实施例
实施例1
取化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5酰胺248g,溶于乙醇中,过滤,加入体积百分含量为14%的硫酸乙醇溶液532ml,再加入乙醇适量,加热回流40分钟,静置至室温,抽滤得到固体;
将以上固体溶于2摩尔/升的NaOH水溶液中,加入二氯甲烷萃取4次(4*500ml),合并二氯甲烷层,浓缩,回收二氯甲烷至尽,浓缩液溶于乙醇,过滤,滤液加入体积百分含量为0.8%的硫酸乙醇溶液7200ml,加热回流40分钟,静置降至室温,过滤,60℃真空干燥,得结晶形式的化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐108g。
(1)X-射线粉末衍射
测试单位:中科院化学研究所;
检测仪器:Dmax2400
检测条件:X射线管:Cu-Kα靶
扫描角度:2度-60度。
测试结果:图谱见说明书附图图1。
具体数据如下:
表8实施例1晶型X-粉末衍射图数据
(2)红外吸收光谱
测试仪器:NICOLET 5700
测试条件:KBr压片
测试样品:硫酸美迪替尼精制品
测试单位:国家药物及代谢产物分析研究中心
红外光谱具有下列吸收:3415.7cm-1,3016.7cm-1,2564.2cm-1,1637.7cm-1,1578.3cm-1,1493.1cm-1,1452.8cm-1,1420.8cm-1,1292.8cm-1,945.9cm-1,756.7cm-1。
(3)晶体在差示扫描量法热分析图中,峰值温度203-205℃。
实施例2
取化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5酰胺1000g,溶于甲醇中,过滤,加入体积百分含量为10%的硫酸甲醇溶液2550ml,再加入甲醇适量,加热回流30分钟,静置至室温,抽滤得到固体;
将以上固体溶于1摩尔/升的NaOH水溶液中,加入三氯甲烷萃取3次(3*2500ml),合并三氯甲烷层,浓缩,回收三氯甲烷至尽,浓缩液溶于甲醇,过滤,滤液加入体积百分含量为0.6%的硫酸甲醇溶液30L,加热回流30分钟,静置降至室温,过滤,65℃真空干燥,得结晶形式的化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐410g。
(1)X-射线粉末衍射
测试单位:中科院化学研究所;
检测仪器:Dmax2400
检测条件:X射线管:Cu-Kα靶
扫描角度:2度-60度。
测试结果:图谱见说明书附图图2。
具体数据如下:
表9实施例2晶型X-粉末衍射图数据
(2)红外吸收光谱
测试仪器:NICOLET 5700
测试条件:KBr压片
测试样品:硫酸美迪替尼精制品
测试单位:国家药物及代谢产物分析研究中心
红外光谱具有下列吸收:3411.3cm-1,3012.cm-1,2562.3cm-1,1631.8cm-1,1575.4cm-1,1491.4cm-1,1450.7cm-1,1419.1cm-1,1291.7cm-1,940.9cm-1,752.9cm-1。
(3)晶体在差示扫描量法热分析图中,峰值温度203-205℃。
实施例3
取化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5酰胺500g,溶于异丙醇中,过滤,加入体积百分含量为19%的硫酸异丙醇溶液978ml,再加入异丙醇适量,加热回流55分钟,静置至室温,抽滤得到固体;
将以上固体溶于3摩尔/升的NaOH水溶液中,加入四氯化碳萃取5次(5*950ml),合并四氯化碳层,浓缩,回收四氯化碳至尽,浓缩液溶于异丙醇,过滤,滤液加入体积百分含量为1%的硫酸异丙醇溶液13.8L,加热回流60分钟,静置降至室温,过滤,45℃真空干燥,得结晶形式的化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐205g。
(1)X-射线粉末衍射
测试单位:中科院化学研究所;
检测仪器:Dmax2400
检测条件:X射线管:Cu-Kα靶
X射线波长:管压:40KV管电流:60mA
扫描角度:2度-60度。
测试结果:图谱见说明书附图图3。
具体数据如下:
表10实施例3晶型X-粉末衍射图数据
(2)红外吸收光谱
测试仪器:NICOLET 5700
测试条件:KBr压片
测试样品:硫酸美迪替尼精制品
测试单位:国家药物及代谢产物分析研究中心
红外光谱具有下列吸收:3414.6cm-1,3012.9cm-1,2565.7cm-1,1638.9cm-1,1577.1cm-1,1494.6cm-1,1453.8cm-1,1422.4cm-1,1291.7cm-1,944.8cm-1,757.4cm-1。
(3)晶体在差示扫描量法热分析图中,峰值温度203-205℃。
所述实施例包括但不限于上述。
Claims (20)
1.一种结晶形式的式I化合物:
5.根据权利要求1所述的一种结晶形式的化合物,其中晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过20%的2θ角,所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示:
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种结晶形式的化合物,其中晶体检测条件:X射线管:Cu-Kα靶;X射线波长:管压:40KV;管电流:60mA;扫描角度:2度-60度。
7.根据权利要求1-5任一项所述的一种结晶形式的化合物,其中晶体在差示扫描量法热分析图中,峰值温度203-205℃。
8.根据权利要求1-5任一项所述的一种结晶形式的化合物,其中晶体KBr压片-透射法测定红外光谱具有下列吸收:3415.7cm-1,3016.7cm-1,2564.2cm-1,1637.7cm-1,1578.3cm-1,1493.1cm-1,1452.8cm-1,1420.8cm-1,1292.8cm-1,945.9cm-1,756.7cm-1。
9.根据权利要求1-5任一项所述的一种结晶形式的化合物,其中至少包含95%重量的结晶化合物。
10.根据权利要求1-5任一项所述的一种结晶形式的化合物,其中至少包含99%重量的结晶化合物。
11.根据权利要求1-5任一项所述的一种结晶形式的化合物,其中至少包含99.5%重量的结晶化合物。
12.根据权利要求1-5任一项所述的一种结晶形式的化合物,其制备方法为:取化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5酰胺,溶于有机溶剂中,过滤,加入体积百分含量为10%-20%的硫酸有机溶剂溶液,再加入有机溶剂,加热回流30分钟-60分钟,静置至室温,抽滤得到固体;
将以上固体溶于1-3摩尔/升的NaOH水溶液中,加入二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳萃取3-5次,合并二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳层,浓缩,回收二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳至尽,浓缩液溶于有机溶剂,过滤,滤液加入体积百分含量为0.6%-1%的硫酸有机溶剂溶液,加热回流30分钟-60分钟,静置降至室温,过滤,40℃-70℃真空干燥,得结晶形式的化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐。
13.根据权利要求12所述的一种结晶形式的化合物,其制备方法中有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
14.根据权利要求1-5任一项所述一种结晶形式的式I化合物在制备治疗癌症药物中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用,其中癌症包括白血病。
16.一种药物制剂,其特征在于药物制剂含有权利要求1-5任一项所述的晶体形式的化合物。
17.根据权利要求16所述的一种药物制剂,其中所述的药物制剂为口服制剂。
18.根据权利要求17所述的一种药物制剂,其中所述的药物制剂为片剂、胶囊剂或微丸剂。
19.一种结晶形式的式I化合物的制备方法,其特征在于:
取式I化合物,溶于有机溶剂中,过滤,加入体积百分含量为10%-20%的硫酸有机溶剂溶液,再加入有机溶剂,加热回流30分钟-60分钟,静置至室温,抽滤得到固体;
将以上固体溶于1-3摩尔/升的NaOH水溶液中,加入二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳萃取3-5次,合并二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳层,浓缩,回收二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳至尽,浓缩液溶于有机溶剂,过滤,滤液加入体积百分含量为0.6%-1%的硫酸有机溶剂溶液,加热回流30分钟-60分钟,静置降至室温,过滤,40℃-70℃真空干燥,得结晶形式的化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐。
20.根据权利要求19所述的制备方法,其中有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
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CN104045632A (zh) * | 2014-06-03 | 2014-09-17 | 辽宁大学 | 抗肿瘤药物苯并二氢吡喃(噻喃)酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用 |
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WO2010072166A1 (zh) * | 2008-12-25 | 2010-07-01 | 北京美迪赛医药技术有限公司 | 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用 |
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