CN104650086A - 盐酸帕纳替尼化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸帕纳替尼晶体及其制备方法，本发明得到的盐酸帕纳替尼晶体具有的优点：纯度高；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。本发明还涉及使用盐酸帕纳替尼晶体的组合物治疗白血病的应用。

Description

盐酸帕纳替尼化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸帕纳替尼晶体及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗白血病的应用。
背景技术
慢性粒细胞白血病(CML)的治疗是过去30年里取得最大成功的医学进展之一。携带BCR和ABL融合基因的费城染色体(Ph)序列使得人们的注意力集中到一点：BCR的整合或能大大提高ABL酪氨酸激酶活性，因为BCR-ABL癌蛋白被认为是CML的主要的致病原因。如果事实是这样，那么癌蛋白的药理学失活可能具有临床意义，且随之被证实。1996年，Druker等人报告的临床前数据显示芬氨密啶类(2-phenylaminopyrimidine)药物能够阻断表达失调的BCR-ABL激酶并杀死K562细胞，一种广泛应用于许多实验室研究的原发CML细胞。1998年，随后被命名为伊马替尼的化合物首次被应用于临床，并表现出使永久性Ph-阴性患者恢复造血功能的效应。
14年过去了，每日口服400mg伊马替尼（一种新型酪氨酸激酶抑制剂药物）已成为慢性期CML新诊患者的标准疗法。大多数接受伊马替尼治疗的患者出现完全细胞遗传学缓解，但如果持续进行此种治疗，疗效可能出现不确定性。对生存曲线的外推分析显示有上述应答的许多患者的生存期可能与无白血病人群相似。
然而，有大约25%的患者对伊马替尼治疗无应答或初始有应答但后来疾病进展。第二种抵抗性的产生经常是由于ABL激酶域的突变导致其阻止伊马替尼进入ATP结合结构域。突变包括ABL残基315位氨基酸由野生型的苏氨酸置换为异亮氨酸，这一突变被命名为T315I，或看门基因突变。后续的研究对取自伊马替尼抵抗性患者的细胞展开试验，若干中心的研究发现了超过100种不同的编码氨基酸转换的突变。这些突变最常见于晚期疾病患者人群中，但也有约40%发生于疾病慢性期。对于一些病例，对导致产生酪氨酸激酶抑制剂药物抵抗性的其它突变的精确定位解释了抵抗性产生的原因。然而，对于大多数病患，其对酪氨酸激酶抑制剂药物产生抵抗性的机制尚未得到完全解析。对于一些病例，鉴定得到的一些突变亚克隆（T315I除外）可能仅仅是遗传不稳定性的标志，而非抵抗性产生的必要直接原因。对于治疗有应答的患者人群中也鉴定得到一些激酶域突变，这些患者可能是疾病进展的高危人群。
帕纳替尼(Ponatinib)是一种新型激酶抑制剂药物，它的嘌呤支架得到了复杂精细的化学修饰。帕纳替尼的关键结构特征是从嘌呤支架延续的一个碳-碳三键，这导致其可以巧妙地避开T315I突变产生的空间位阻作用。碳-碳三键之外的亚结构特征与伊马替尼十分相似。帕纳替尼（曾用名AP24534）体外检测发现可抑制多种激酶，包括SRC和ABL。基于细胞的突变筛查研究发现，当帕纳替尼达到药理学有效浓度水平时，可抑制所有BCR-ABL突变的亚克隆的生长。
盐酸帕纳替尼由ARIAD药物公司研发，于2012年12月14年在美国首次上市，被批准用于慢性粒细胞白血病（CML）和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（ALL）成年患者，商品名ICLUSIG®，规格为15mg、45mg(以帕纳替尼计)。
帕纳替尼的化学名为：3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，其结构式为：
由于盐酸帕纳替尼可以有多个不同的晶型形式，而化合物的稳定性会随着每种晶型的改变而改变。所以对于同样的盐酸帕纳替尼化合物，其不同的晶型、多晶型物在稳定性、物理性质、溶解性和制备方法上均有所不同。
因此特定的多晶型在稳定性上是占有优势的，在药品生产过程中，找到具有高度溶解性、稳定性强、利于长期贮存或者说在一定环境下保持其特定物理、化学性质稳定的多晶型具有重要意义。
盐酸帕纳替尼在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人发现，盐酸帕纳替尼制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高和有一定的吸湿增重等问题。
本发明人在大量实验的基础上得到的盐酸帕纳替尼晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种盐酸帕纳替尼。
本发明的另一个目的，公开了盐酸帕纳替尼的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含盐酸帕纳替尼的药物组合物。
本发明还公开了盐酸帕纳替尼在制备治疗白血病的药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种盐酸帕纳替尼（式Ⅰ所示），
（式I）
该盐酸帕纳替尼晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下：
No. d（Å） 2θ I/I0
1 15.221 9.13 10
2 14.815 9.87 31
3 14.301 10.46 43
4 13.794 10.98 100
5 13.012 11.55 64
6 12.503 12.86 74
7 11.982 13.65 12
8 11.511 14.23 17
9 11.008 14.86 66
10 10.547 15.57 89
11 9.967 15.98 75
12 9.463 16.98 62
13 8.923 17.62 33
14 8.213 18.12 56
15 7.564 18.93 76
16 6.877 19.55 18
17 6.014 20.12 26
18 5.432 20.84 43
19 4.786 21.35 65
20 4.002 21.97 32
21 3.589 22.65 75
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
本发明的另外一个目的，公开了盐酸帕纳替尼晶体的制备方法，通过将盐酸帕纳替尼在异丁醇-四氢呋喃-水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
具体包括下列步骤：盐酸帕纳替尼加入7-9倍（重量—体积比）异丁醇-四氢呋喃-水=3-6：0.1-0.4：3-6.5的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温4-6小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
大量的实验证明：四氢呋喃的加入、混合液的配比、静置的温度和时间对得到本发明盐酸帕纳替尼晶体至关重要。
为了进一步验证本发明所提供的盐酸帕纳替尼晶型的稳定性，本发明对其进行了稳定性试验，并利用高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录VD）测定。
色谱柱：Lichrospher100-5 RP8（250×4mm）；
流动相：A：0.05M磷酸氢二钠-磷酸溶液，B：乙腈（7:3，体积比）；
流速：0.7ml/min；
柱温：30℃；
进样量：50μL；
检测波长：265nm。
帕纳替尼与相邻杂质峰的分离符合要求。
测量法：量取样品，加流动相溶解并制成1mL中含0.3mg样品的溶液，量取50μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的6倍。
盐酸帕纳替尼晶型的特性：
稳定性
1、光照试验
将盐酸帕纳替尼晶型均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤ 5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果如下：
注：温度变化22~26℃，相对湿度变化56~62%
2、高温试验
将盐酸帕纳替尼晶型放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别与5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果如下：
3、高湿试验
将盐酸帕纳替尼晶型均匀摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温（25℃左右），相对湿度为75±5% 的恒温培养箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果如下：
4、加速试验
将盐酸帕纳替尼晶型用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5% 的恒温培养箱中，放置6个月，分别于第1，2，3，6月末取样检测，并于0天的结果进行对照。结果如下：
实验结果表明，本发明得到的盐酸帕纳替尼晶型在光照条件、高温（60℃）、高湿实验中外观和有关物质均无明显变化；加速实验结果表明其理化性质相对稳定，可以使用其制备片剂、胶囊等制剂，用于治疗由BCR-ABL激酶突变引起的白血病。
本发明的又一个目的，提供了包含盐酸帕纳替尼晶型与一种或多种药学上可接受的载体组成的盐酸帕纳替尼的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。
本发明还提供了盐酸帕纳替尼在制造治疗白血病的药物中的应用。
对小鼠CML移植瘤的影响
受试药物：盐酸帕纳替尼；生理盐水。
受试动物：K562 CML移植瘤模型裸小鼠20只，雌雄各半，随机分为①空白对照组（生理盐水）；②盐酸帕纳替尼；每组10只受试动物，雌雄各半。
实验方法：按分组经口途径（胃食管）分别给予受试小鼠盐酸帕纳替尼30mg/kg（以帕纳替尼计）及生理盐水，灌胃溶液均为3ml/kg，连续5天。
实验结果：试验条件下，帕纳替尼组所有受试小鼠体内的K562 CML肿瘤完全消除，显著优于空白对照组（p＜0.001）。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例 1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的10L反应釜中，加入250克盐酸帕纳替尼和488ml异丁醇，61ml四氢呋喃，1951ml水，开动搅拌，加热至溶解，滤液自然冷却至20℃-35℃，再静置保温3小时，析出结晶，过滤，经室内干燥，得到盐酸帕纳替尼白色结晶234.6克，含量99.95%，单一杂质小于0.06%。
使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例 2
含有盐酸帕纳替尼的片剂
处方：盐酸帕纳替尼100克，微晶纤维素10g，预胶化淀粉15.4g，羧甲淀粉钠4.4g，乳糖150克，20克PEG-4000，硬脂酸镁4克，29克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠30克，蒸馏水适量，制成1000片。
工艺：
片芯的制备：按所确定的处方将主药与辅料混合均匀，制粒，颗粒在40℃ 以下通风干燥，以l6目筛整粒，加入硬脂酸镁和剩余淀粉，压片，即得。
隔离层包衣：将滑石粉加入5％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)无水乙醇液中，搅拌均匀，配制成20％的混悬液作为隔离层包衣液。在流化床中进行包衣，其工艺条件如下：喷雾压力0.3MPa，进液速度5mL/min，进口温度37℃，出口温度31℃ ，干燥空气流量200 m3/h，隔离层增重为原素片片重的9％。
肠衣层包衣：将Ⅱ号树脂溶于无水乙醇中，衣液浓度为10％(w/v)，其工艺条件除喷速为4mL/min外，其余同隔离层包衣条件，肠衣层增重为包隔离层片重的6％即可。

Claims (6)

1.盐酸帕纳替尼 (化合物I)，
（Ⅰ）
所述盐酸帕纳替尼的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角，晶面间距(d值)和相对强度（I/I0），
No. d（Å） 2θ I/I0 1 15.221 9.13 10 2 14.815 9.87 31 3 14.301 10.46 43 4 13.794 10.98 100 5 13.012 11.55 64 6 12.503 12.86 74 7 11.982 13.65 12 8 11.511 14.23 17 9 11.008 14.86 66 10 10.547 15.57 89 11 9.967 15.98 75 12 9.463 16.98 62 13 8.923 17.62 33 14 8.213 18.12 56 15 7.564 18.93 76 16 6.877 19.55 18 17 6.014 20.12 26 18 5.432 20.84 43 19 4.786 21.35 65 20 4.002 21.97 32 21 3.589 22.65 75
2θ衍射角的误差为±0.2。
2. 权利要求1所述盐酸帕纳替尼晶体的制备方法，通过将盐酸帕纳替尼在异丁醇—四氢呋喃—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：盐酸帕纳替尼加入7-9倍（重量—体积比）异丁醇-四氢呋喃-水=3-6：0.1-0.4：3-6.5的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温4-6小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述的盐酸帕纳替尼晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成盐酸帕纳替尼的组合物。
5.权利要求4所述的盐酸帕纳替尼的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6.权利要求1所述盐酸帕纳替尼晶体在制造治疗白血病的药物中的应用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020223235A1 (en) * 2019-04-29 2020-11-05 Incyte Corporation Mini-tablet dosage forms of ponatinib
US11072620B2 (en) 2017-06-20 2021-07-27 Apotex Inc. Crystalline forms of Ponatinib hydrochloride
WO2022090953A1 (en) * 2020-10-29 2022-05-05 Alembic Pharmaceuticals Limited A solid dispersion of ponatinib hydrochloride and process of preparation thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102770129A (zh) * 2009-10-30 2012-11-07 阿里亚德医药股份有限公司 治疗癌症的方法和组合物
CN103044432A (zh) * 2005-12-23 2013-04-17 阿里亚德医药股份有限公司 双环杂芳基化合物
WO2013101281A1 (en) * 2011-04-07 2013-07-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating parkinson's disease
WO2013162727A1 (en) * 2012-04-25 2013-10-31 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103044432A (zh) * 2005-12-23 2013-04-17 阿里亚德医药股份有限公司 双环杂芳基化合物
CN102770129A (zh) * 2009-10-30 2012-11-07 阿里亚德医药股份有限公司 治疗癌症的方法和组合物
WO2013101281A1 (en) * 2011-04-07 2013-07-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating parkinson's disease
WO2013162727A1 (en) * 2012-04-25 2013-10-31 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11072620B2 (en) 2017-06-20 2021-07-27 Apotex Inc. Crystalline forms of Ponatinib hydrochloride
WO2020223235A1 (en) * 2019-04-29 2020-11-05 Incyte Corporation Mini-tablet dosage forms of ponatinib
WO2022090953A1 (en) * 2020-10-29 2022-05-05 Alembic Pharmaceuticals Limited A solid dispersion of ponatinib hydrochloride and process of preparation thereof

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