CN111116422A - 一种具有抗炎活性的丹皮酚醚化脲类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有抗炎活性的丹皮酚醚化脲类化合物及其应用，属于药物制备领域。本发明将醚化脲类化合物与丹皮酚结合形成一种新的丹皮酚醚化脲类化合物，具有良好的抗炎效果；同时能够作为主要成分制备得到片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂药物，同样具有良好的抗炎作用。
Figure DDA0002346730720000011

Description

一种具有抗炎活性的丹皮酚醚化脲类化合物及其应用
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种具有抗炎活性的丹皮酚醚化脲类化合物及其应用。
背景技术
炎症是生物机体对感染或者是组织损伤所作出的自身免疫反应，其特征为局部组织中的细胞发生变性和坏死，随着炎症的加重，可诱发糖尿病，骨关节炎和类风湿性关节炎等相关疾病，严重影响人类的健康。丹皮酚具有较强的抗炎活性，如专利说明书CN107502628A丹皮酚抑菌效果显著，专利说明书CN102079703B、CN109260199A和CN106038521A阐述了丹皮酚在制备抗炎药物中的应用。
而脲类化合物具有抗炎，抗肿瘤，抗菌和杀虫等作用，如专利说明书CN109896995A阐述了脲类化合物及其用于治疗妇科炎症方面的用途。专利说明书CN110054584A说明了脲类化合物的抗癌作用。CN109535136A阐述了脲类化合物具有较好的杀虫和抗菌的作用。
因此设计在丹皮酚结构中引入脲类结构以显著提高化合物抗炎活性。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种具有抗炎活性的丹皮酚醚化脲类化合物；目的之一在于提供一种具有抗炎活性的丹皮酚醚化脲类化合物在制备抗炎药物中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、一种具有抗炎活性的丹皮酚醚化脲类化合物，所述丹皮酚醚化脲类化合物的结构式如下所示：
Figure BDA0002346730700000011
2、上述一种具有抗炎活性的丹皮酚醚化脲类化合物在制备抗炎药物中的应用。
优选的，所述药物的制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂。
优选的，所述片剂的制备方法为：将所述丹皮酚醚化脲类化合物、微晶纤维素和球粒状乳糖混匀后干法制粒、过60目筛，加入硬脂酸镁混匀，压制成片剂即可得到含有所述丹皮酚醚化脲类化合物的片剂。
优选的，所述丹皮酚醚化脲类化合物、微晶纤维素、球粒状乳糖和硬脂酸镁的质量比为2:1:12:3。
优选的，所述胶囊剂的制备方法为：向所述丹皮酚醚化脲类化合物中加入乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微晶硅胶和羧甲基纤维素钠，混合均匀后制成均匀的颗粒，填装于空心硬胶囊中，即可得到含有所述丹皮酚醚化脲类化合物的胶囊剂。
优选的，所述丹皮酚醚化脲类化合物、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微晶硅胶和羧甲基纤维素钠的质量比为10:40:10:1:1:8.5。
优选的，所述颗粒剂的制备方法为：向所述丹皮酚醚化脲类化合物中加入球粒状乳糖、硬脂酸镁和微晶纤维素，混合均匀干法制粒，干燥、整粒后分剂量包装，即可得到含有所述丹皮酚醚化脲类化合物的颗粒剂。
优选的，所述丹皮酚醚化脲类化合物、球粒状乳糖、硬脂酸镁和微晶纤维素的质量比为2:12:2:1。
优选的，所述注射剂的制备方法为：向所述丹皮酚醚化脲类化合物中加入氯化钠、吐温-80和注射用水，溶解后过滤、灌封，100℃灭菌30min，即可得到含有所述丹皮酚醚化脲类化合物的注射剂。
优选的，所述丹皮酚同系、氯化钠、吐温-80和注射用水的质量体积比为10:8.5:10:1000，g:g:ml:ml。
本发明的有益效果在于：本发明将醚脲类化合物与丹皮酚结合形成一种具有抗炎活性的丹皮酚醚化脲类化合物，能够结合醚脲类化合物与丹皮酚的性质，具有良好的抗炎效果；同时能够作为主要成分制备得到片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂药物，同样具有良好的抗炎作用。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作优选的详细描述，其中：
图1为不同浓度的药物对巨噬细胞存活率的影响，其中a、b中的药物分别为本发明丹皮酚醚化脲类化合物(药物Al)和丹皮酚；
图2为本发明丹皮酚醚化脲类化合物(药物Al)对LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞中NO表达水平的影响；
图3为本发明丹皮酚醚化脲类化合物(药物Al)对LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞中白介素1β(IL-1β)(a)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)(b)含量的影响；
图4为本发明丹皮酚醚化脲类化合物(药物Al)对LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤小鼠中谷丙转氨酶(ALT)活性的影响；
图5为本发明丹皮酚醚化脲类化合物(药物Al)对LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤小鼠中谷草转氨酶(AST)活性的影响；
图6为本发明丹皮酚醚化脲类化合物(药物Al)(a)和丹皮酚(b)对LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤小鼠中谷草转氨酶(AST)活性的影响；
图7为本发明丹皮酚醚化脲类化合物(药物Al)对LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤小鼠总抗氧化能力(T-AOC)的影响；
图8为本发明丹皮酚醚化脲类化合物(药物Al)对LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤小鼠超氧化物歧化酶(SOD)含量的影响；
图9为本发明丹皮酚醚化脲类化合物(药物Al)对LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤小鼠丙二醛(MDA)含量的影响。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。需要说明的是，在不冲突的情况下，以下实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1
研究本发明的丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)对巨噬细胞的细胞存活率的影响
用RPMI1640培养基(含10％胎牛血清，2mmol/L谷氨酸，100U/ml青霉素，100μg/ml青霉素，100μg/ml链霉素)在37℃、含5％CO2的孵箱中培养小鼠腹腔巨噬细胞系RAW264.7。将处于对数生长期的RAW264.7巨噬细胞用含0.25％EDTA的胰酶消化，调整每孔细胞数为5×104个/孔，置于96孔培养板中培养24h。设置0μg/ml(空白组)、2.5μg/ml、5μg/ml、10μg/ml、20μg/ml、40μg/ml和80μg/ml的药物A1组，0μg/ml(空白组)、5μg/ml、10μg/ml、20μg/ml、40μg/ml、80μg/ml和160μg/ml的丹皮酚组，每组6个复孔，24h后每孔加入MTT，使每孔MTT的终浓度为0.5mg/ml，避光孵育4h，弃去液体，加入150μl DMSO/孔，微量振荡器震荡10min，在酶标仪490nm波长下测定每孔的吸光度值。药物组的光度值和正常对照组相比，计算得到细胞存活率如图1所示，其中a、b中的药物分别为本发明丹皮酚醚化脲类化合物(药物Al)和丹皮酚。
根据和空白组相比较*P＜0.05时有显著性差异，**P＜0.01具有极显著差异，因此根据图1中吸光度的中的测试结果可知，本发明的丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)浓度≤5μg/ml、丹皮酚浓度≤20μg/ml时对巨噬细胞没有杀伤性。因此能够对巨噬细胞产生杀伤性时需要的本发明丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)的给药浓度(＞5μg/ml)明显低于丹皮酚的给药浓度(20μg/ml)，说明本发明的丹皮酚醚化脲类化合物在丹皮酚的基础上结合醚脲类化合物后能够进一步增强抗炎效果。
实施例2
研究本发明的丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)对LPS诱导的巨噬细胞的炎性因子的影响
将RAW264.7巨噬细胞按照2.5×105个/孔的量接种在24孔板中培养24h，弃去上清液，设置正常对照组、模型组(LPS组)、LPS+丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)组和LPS+丹皮酚组。首先向对照组和LPS组中各加入1ml无血清培养基、LPS+丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)组中加入无血清培养基配制的药物A1 5μg/ml、LPS+丹皮酚组中加入无血清培养基配制的丹皮酚20μg/ml，作用2h后，加入LPS(正常对照组中不添加LPS)，使其终浓度为1μg/ml，刺激24h后收集细胞上清液。
1、一氧化氮(NO)的测定：
从一氧化氮检测试剂盒中取出Griess Reagent I和II，回复室温。在96孔板中50μl/孔的标准分别加入从正常对照组、模型组(LPS组)、LPS+丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)组和LPS+丹皮酚组中的收集的细胞上清液，分别依次加入50μl/孔的Griess Reagent I和Griess Reagent II试剂，在酶标仪540nm波长下测定每孔的吸光度值，根据标准曲线计算各样本浓度值，以模型组为参照，所有组别与之相比，得到的结果如图2所示。
根据和模型组相比较**P＜0.01时具有极显著差异，和模型组相比较##P＜0.01时具有极显著差异，由图2中吸光度可以看出本发明的丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)能够显著抑制LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞的NO表达水平。
2、白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的测定：
根据白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)ELISA检测试剂盒来测定其含量。
取室温平衡30min的酶标板孔，设置标准品孔、样本孔和空白孔，标准品孔中各加不同浓度的标准品(来自于白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)ELISA检测试剂盒)50μl；将本发明的丹皮酚醚化脲类化合物用释液稀释成与标准品相同的浓度，加50μl到样品孔中；空白孔不加。除空白孔外，向标准品孔和样本孔中加入100μl HRP标记的检测抗体，酶标板加上封板膜，37℃恒温箱温育60min，弃去液体，每孔加300μl洗涤液，静置1min，弃去洗涤液，吸干纸上拍干，如此重复洗板5次。每孔加底物A、B(底物A、B来自于检测试剂盒)各50μl，37℃避光孵育15min；最后加入终止液50μl/孔，在450nm波长处测定各孔的OD值，根据标准曲线计算各样本浓度值，结果如图3所示，其中a、b分别为白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的浓度值。
根据和空白组相比较**P＜0.01具有极显著差异，和模型组相比较#P＜0.05具有显著性差异，##P＜0.01具有极显著差异，从图3中白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的浓度值的测试结果可知，本发明的丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)能够显著抑制LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞中TNF-α和IL-1β的含量。
实施例3
研究本发明的丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)对LPS/D-GalN诱导的小鼠急性肝损伤的作用
将昆明小鼠40只在SPF级动物实验室中适应1周，随机分为4组(每组10只昆明小鼠)：空白组，模型组，丹皮酚(阳性对照组)和药物Al组。空白组和模型组连续7天每天灌服同体积的生理盐水，丹皮酚组连续7天每天灌服由生理盐水配制的100mg/kg的丹皮酚溶液、药物A1组连续7天每天灌服100mg/kg的由生理盐水配制的100mg/kg的本发明的丹皮酚醚化脲类化合物溶液(药物A1溶液)，灌服的丹皮酚溶液和药物A1溶液与空白组灌服的生理盐水体积相同；最后一天灌服生理盐水或药物1h后，全部腹腔注射LPS/D-GalN(LPS,50μg/kg,D-GalN,400mg/kg)，6h后，收集血液样本。
1、谷丙转氨酶(ALT)的测定：
根据谷丙转氨酶检测试剂盒的使用方法，准备测定孔和对照孔，测定谷丙转氨酶(ALT)的含量。
Figure BDA0002346730700000051
Figure BDA0002346730700000061
将测定孔和对照孔置于微量振荡器震荡混匀，室温静置15min，在510nm波长处测定各孔的OD值，计算绝对OD值(绝对OD值＝测定孔OD值-对照孔OD值)，根据标准曲线计算得到各样本ALT活力，其结果如图4所示。
根据和空白组相比较**P＜0.01具有极显著差异，和模型组相比较##P＜0.01具有极显著差异，由图4的测试结果可知，本发明的丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)能够显著抑制LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤小鼠中谷丙转氨酶(ALT)的活性。
2、谷草转氨酶(AST)的测定：
根据谷草转氨酶检测试剂的使用方法，准备测定孔和对照孔，测定谷草转氨酶(AST)的含量。
Figure BDA0002346730700000062
将测定孔和对照孔置于微量振荡器震荡混匀，室温静置15min，在510nm波长处测定各孔的OD值，计算绝对OD值(绝对OD值＝测定孔OD值-对照孔OD值)，根据标准曲线计算得到各样本AST活力，其结果如图5所示。
根据和空白组相比较**P＜0.01具有极显著差异，和模型组相比较##P＜0.01具有极显著差异，由图5的测试结果可知，本发明的丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)能够显著抑制LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤小鼠中谷草转氨酶(AST)的活性。
3、研究本发明的丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)对LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤小鼠血清中脂类介质的影响：
根据环氧合酶2(COX-2)和前列腺素酶2(PGE2)ELISA检测试剂盒的使用方法测定其含量：取室温平衡30min的酶标板孔，设置标准品孔、样本孔和空白孔，标准品孔各加不同浓度的标准品(来自于环氧合酶2(COX-2)和前列腺素酶2(PGE2)ELISA检测试剂盒)50μl；样品孔中加入样品稀释液稀释的样品(通过试剂盒中的稀释液将本发明的丹皮酚醚化脲类化合物稀释得到的与标准品相同浓度)50μl；空白孔不加；除空白孔外，标准品孔和样本孔中加入100μl HRP标记的检测抗体，酶标板加上封板膜，37℃恒温箱温育60min；弃去液体，每孔加300μl洗涤液，静置1min，弃去洗涤液，吸干纸上拍干，如此重复洗板5次；每孔加底物A、B(底物A、B来自于检测试剂盒)各50μl，37℃避光孵育15min；最后加入终止液(来自于检测试剂盒)50μl/孔，在450nm波长处测定各孔的OD值，根据标准曲线计算各样本浓度值，如图6所示，其中a和b分别为本发明丹皮酚醚化脲类化合物(药物Al)和丹皮酚对LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤小鼠中谷草转氨酶(AST)活性的影响。
根据和空白组相比较**P＜0.01具有极显著差异，和模型组相比较#P＜0.05具有显著性差异，##P＜0.01具有极显著差异，故从图6的结果可知，本发明的丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)能够显著抑制LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤小鼠的环氧合酶2(COX-2)和前列腺素酶2(PGE2)。
4、研究本发明的丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)对LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤小鼠血清中自由基的影响：
(1)抗氧化能力(T-AOC)的测定
根据总抗氧化能力检测试剂盒说明书，准备空白孔、标准孔和测定孔，测定T-AOC含量。
Figure BDA0002346730700000071
根据标准曲线计算得到各样本的总抗氧化能力，结果如图7所示。根据和空白组相比较**P＜0.01具有极显著差异，和模型组相比较#P＜0.05具有显著性差异，##P＜0.01具有极显著差异，可知本发明的丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)能够显著增加LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤小鼠的总抗氧化能力(T-AOC)。
(2)超氧化物歧化酶(SOD)的测定：
根据超氧化物歧化酶检测试剂盒说明书，准备对照孔、对照空白孔、测定孔和测定空白孔，测定SOD含量。
Figure BDA0002346730700000081
根据标准曲线计算得到各样本的超氧化物歧化酶活力，如图8所示。根据和空白组相比较**P＜0.01具有极显著差异，和模型组相比较##P＜0.01具有极显著差异，可知本发明的丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)能够显著增加LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤小鼠的超氧化物歧化酶(SOD)活力。
(3)丙二醛(MDA)的测定：
根据丙二醛检测试剂盒说明书，准备空白管、标准管、测定管和对照管，测定MDA含量。
Figure BDA0002346730700000082
将空白管、标准管、测定管和对照管置于旋涡混匀器混匀，95℃水浴40min，取出后流水冷却，3500～4000r/min，离心10min，取上清液，532nm处，1cm光径，蒸水调零，测定各管吸光度，计算得到各样本的丙二醛的含量，结果如图9所示。根据和空白组相比较**P＜0.01具有极显著差异，和模型组相比较#P＜0.05具有显著性差异，##P＜0.01具有极显著差异，可知本发明的丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)能够显著抑制LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤小鼠的丙二醛(MDA)活性。
通过以上实施例说明本发明的丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)具有明显的抗炎效果。
另外本发明的丹皮酚醚化脲类化合物(药物A1)与增稠剂、润湿剂、防腐剂等制备成药物，相应的制备方法如下：
将药物(Al)10g、微晶纤维素(辅料)5g、球粒状乳糖(辅料)70g混匀后干法制粒、过60目筛，将颗粒与硬脂酸镁(辅料)15g混匀，压制成为0.5g一片的片剂。即为每片含药50mg。口服，即可得到含有药物(Al)的片剂；
取10g所述药物(Al)，加入乳糖(辅料)40g、羧甲基淀粉钠10g、硬脂酸镁(辅料)1g、微晶硅胶(辅料)1g、羧甲基纤维素钠8.5g，混合均匀后制成均匀的颗粒，填装于空心硬胶囊中，即药物(Al)胶囊剂。即为每片含药50mg。口服，即可得到含有药物(Al)的胶囊剂；
取10g所述药物(Al)，加入球粒状乳糖(辅料)60g、硬脂酸镁(辅料)10g、微晶纤维素(辅料)5g，混合均匀干法制粒，干燥，整粒，质量检查，分剂量包装，即可得到含有药物(Al)抗炎的颗粒剂；
取10g所述药物(Al)，加入氯化钠8.5g、吐温-80 10ml、注射用水1000ml，溶解后，过滤、灌封，100℃灭菌30min，即可得到含有药物(Al)抗炎的药物注射剂。
上述制备得到的片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂同样可以作为人的抗炎药物使用，其给药量为50-300mg/人/次，药物制剂包括，同样具有良好的抗炎效果。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种具有抗炎活性的丹皮酚醚化脲类化合物，其特征在于，所述丹皮酚醚化脲类化合物的结构式如下所示：
Figure FDA0002346730690000011
2.权利要求1所述一种具有抗炎活性的丹皮酚醚化脲类化合物在制备抗炎药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物的制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述片剂的制备方法为：将所述丹皮酚醚化脲类化合物、微晶纤维素和球粒状乳糖混匀后干法制粒、过60目筛，加入硬脂酸镁混匀，压制成片剂即可得到含有所述丹皮酚醚化脲类化合物的片剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述丹皮酚醚化脲类化合物、微晶纤维素、球粒状乳糖和硬脂酸镁的质量比为2:1:12:3。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述胶囊剂的制备方法为：向所述丹皮酚醚化脲类化合物中加入乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微晶硅胶和羧甲基纤维素钠，混合均匀后制成均匀的颗粒，填装于空心硬胶囊中，即可得到含有所述丹皮酚醚化脲类化合物的胶囊剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述丹皮酚醚化脲类化合物、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微晶硅胶和羧甲基纤维素钠的质量比为10:40:10:1:1:8.5。
8.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述颗粒剂的制备方法为：向所述丹皮酚醚化脲类化合物中加入球粒状乳糖、硬脂酸镁和微晶纤维素，混合均匀干法制粒，干燥、整粒后分剂量包装，即可得到含有所述丹皮酚醚化脲类化合物的颗粒剂。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述丹皮酚醚化脲类化合物、球粒状乳糖、硬脂酸镁和微晶纤维素的质量比为2:12:2:1。
10.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述注射剂的制备方法为：向所述丹皮酚醚化脲类化合物中加入氯化钠、吐温-80和注射用水，溶解后过滤、灌封，100℃灭菌30min，即可得到含有所述丹皮酚醚化脲类化合物的注射剂；
所述丹皮酚同系、氯化钠、吐温-80和注射用水的质量体积比为10:8.5:10:1000，g:g:ml:ml。
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