CN103622936B - 一种具有抗氧化功能的间苯三酚薄膜衣片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种具有抗氧化功能间苯三酚薄膜衣片及其制备方法，它是以二水合间苯三酚为活性成分，加入填充剂、抗氧剂、润滑剂等赋形剂，以水溶性包衣材料包衣后制备而成。制备方法包括过筛、混合、制粒、压片和包衣。本发明可有效克服间苯三酚的易氧化性，其标示量可控、片重差异稳定、溶出较快，包衣后其稳定性良好、成品率高且成本低；制备方法操作简单，易掌握调节，产品质量稳定可控。

Description

一种具有抗氧化功能的间苯三酚薄膜衣片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及间苯三酚药物制剂，具体涉及间苯三酚薄膜衣片及其制备方法。

背景技术

间苯三酚属于亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，它能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道平滑肌，且只作用于痉挛平滑肌，对正常平滑肌影响极小。与其它平滑肌解痉药相比，其特点是不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样副作用，不会引起低血压、心率加快、心率失常等症状，对心血管功能无影响。其毒副作用小，用药安全较高。

间苯三酚临床主要用于消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛；急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛；妇科痉挛性疼痛；怀孕期间子宫收缩的辅助制疗。目前国内用于临床的主要为供静脉注射用的间苯三酚注射液及注射用粉针剂。可供口服仅有已在法国上市的冻干口崩片(Spasfon-Lyoc)。对于间苯三酚注射液及注射用粉针等注射用剂型，仅能在医疗机构供注射用，对于自主给药及老年人或用药不便者不甚方便；对于国内外已上市的间苯三酚口服制剂—“间苯三酚口服用冻干片”虽用药方便，但在制备过程中，应用冷冻干燥技术及特殊的包装材料，使其稳定性虽能保证，但对制备工艺及仪器要求严格故生产成本较高，市售价格较贵，且硬度较低，不便于包装、储存和运输。

发明内容

本发明的任务是提供一种间苯三酚薄膜衣片及其制备方法，以有效克服间苯三酚的易氧化性的问题，为临床提供一种质量稳定、使用方便的间苯三酚口服制剂，并具有制备工艺简单，成本较低，在保证硬度的前提下，使制得的产品的溶出较快，且稳定性好等特点。

实现本发明的技术方案是：

本发明提供的间苯三酚薄膜衣片，是以下述重量百分比的原料和方法制成的药剂：

所述的崩解剂是羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮；

将所述配比量取上述原料中的二水合间苯三酚、甘露醇、微晶纤维素、崩解剂、亚硫酸氢钠分别粉碎后过筛，充分混匀，然后加入水或乙醇或粘合剂制软材，进而制成湿颗粒，所述的粘合剂是将上述原料中的羟丙甲基纤维素与50％乙醇水溶液(乙醇与水的体积比为1：1)按重量体积比g/ml为1：10的比例配制成的10％羟丙甲基纤维素溶液；将所制备的湿颗粒干燥完全后，按所述配比量加入作为润滑剂的微粉硅胶，混合均匀，整粒后压制成片，再用水溶性包衣材料的包衣液进行包衣即制得间苯三酚薄膜衣片。

在上述制备方法中，所述的过筛是过80目筛；所述的制成湿颗粒的具体方法是：将制软材通过20目筛网挤压制得湿颗粒；所述的压制成片的具体方法是用压片机压制成片；所述的水溶性包衣材料是欧巴代Ⅱ；所述包衣液的质量百分含量为14-20％。

本发明原料中的二水合间苯三酚为活性成分；甘露醇作为填充剂；微晶纤维素作为填充剂和崩解剂；亚硫酸氢钠作为抗氧剂；崩解剂选自羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)中的一种，经实验得知，相同比例的三者间效果相差不甚明显，且因CMS-Na价格相对较低廉，又能达到溶出时限的要求，故首选CMS-Na作为崩解剂；羟丙甲基纤维素(HPMC)作为粘合剂；微粉硅胶作为润滑剂。

本发明提供的间苯三酚薄膜衣片的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：将配比量称取二水合间苯三酚、甘露醇、微晶纤维素、崩解剂、亚硫酸氢钠，分别粉碎后过筛，充分混匀，然后加入水或乙醇或粘合剂制软材，进而制成湿颗粒；所述的崩解剂是羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮；所述的粘合剂是将羟丙甲基纤维素与50％乙醇水溶液(乙醇与水的体积比为1：1)按重量体积比g/ml为1：10的比例配制成的10％羟丙甲基纤维素溶液；

步骤二：将所制备的湿颗粒干燥完全后，按所述配比量加入作为润滑剂的微粉硅胶，混合均匀，整粒后压制成片，再用水溶性包衣材料包衣即制得间苯三酚薄膜衣片；

本发明片剂各原料的重量百分比为：

采用湿法制粒制备的间苯三酚薄膜包衣片，对仪器要求相对较低，可操作性大，大大降低制备成本；硬度较高，有助于药品的储存和运输。此外，采用水溶性包衣材料对普通片进行包衣，与空气的接触面积减少，同时加入具有抗氧化作用的药用辅料，二者的结合，使得间苯三酚在制备及储存过程中，大大减少了其氧化反应的发生，提高了间苯三酚的稳定性，且薄膜包衣片溶出快，保证了药效的发挥。

本发明实施例1至3中的实验结果表明，采用本发明方法制备的间苯三酚薄膜衣片，在保证稳定性的前提下，约在20min左右能溶出75％以上的药物，30min内基本全部溶出，即在稳定性充分得到保证的前提下，尽可能的快速释药，使药物达到最大效应。

此外，经本发明试验知，甘露醇不仅能作为填充剂和矫味剂使用，且该赋形剂水溶性良好，在不加入崩解剂和粘合剂的情况下，同样能使间苯三酚薄膜衣片达到一个较快的溶出目的；而微晶纤维素具有良好流动性及可压性，对片剂硬度的提高影响较明显，故在片剂的制备过程中，兼有填充剂、崩解和润滑的作用。

从间苯三酚化学结构上看，其三个酚羟基使其易被氧化，本发明薄膜衣片，通过包衣技术，用水溶性包衣材料，将片剂包一层胃溶性衣膜，隔绝了间苯三酚与空气的接触，使间苯三酚处于一个相对封闭的体系中，与未包衣片相比，薄膜衣片能更好的保证间苯三酚的稳定性，同时加入了具有抗氧化作用的药用辅料，二者的结合，使得间苯三酚在制备及储存过程中，大大减少了其氧化反应的发生，保证了其稳定性为本发明创新。与已上市的其它剂型相比，间苯三酚薄膜衣片在制备上工艺简单，可操作性强，产率及成型性好，极大程度上降低了生产成本，且便于病人自主给药，服药方便。此外，在现有剂型中，除注射液、粉针剂及冻干片外，无其它品种上市，从药物新剂型上讲，本发明亦具有创新性。

具体实施方式

实施例1间苯三酚薄膜衣片的制备之一

原料及配比：

规格：80mg(以二水合间苯三酚计)

将配比量称取二水合间苯三酚、甘露醇、微晶纤维素、亚硫酸氢钠，分别粉碎后过80目筛，充分混合均匀，将混合物用50％乙醇制软材，制粒后过20目筛制湿颗粒，在40℃干燥4-5h，将干颗粒加入润滑剂微粉硅胶整粒，混匀后用压片机压制成片，用水溶性包衣材料欧巴代Ⅱ(由卡乐康购得)包衣液进行包衣，包衣液质量百分含量为14％，得到含间苯三酚的薄膜衣片。

用硬度测量仪测量素片硬度，并根据质量检查项中的方法测定所制得的薄膜衣片在20min时的溶出度：

硬度(N)8.5±1.5

20min溶出度(％)102.30％。

实施例2间苯三酚薄膜衣片的制备之二

原料及配比：

制备方法同实施例1。制得的包衣液浓度为14％间苯三酚薄膜衣片的规格：80mg(以二水合间苯三酚计)。

用硬度测量仪测量素片硬度，并根据质量检查项中的方法测定所制得的薄膜衣片在20min时的溶出度：

硬度(N)12.7±1.0

20min溶出度(％)95.48％。

实验例3间苯三酚薄膜衣片的制备之三

原料及配比：

粘合剂的配制：将羟丙甲基纤维素溶解到50％(体积比)乙醇水溶液中配成10％(g/ml)羟丙甲基纤维素溶液作为粘合剂。

制备方法：用粘合剂代替实施例1中的50％的乙醇制软材，制备方法的其他步骤同实施例1，所述的粘合剂是将上述原料中的羟丙甲基纤维素与50％乙醇水溶液(乙醇与水的体积比为1：1)按重量体积比g/ml为1：10的比例配制成的10％羟丙甲基纤维素溶液。

用硬度测量仪测量素片硬度，并根据质量检查项中的方法测定所制得的薄膜衣片在20min时的溶出度：

硬度(N)13.8±1.0

20min溶出度(％)99.58％。

实施例4本发明实施例1制备的间苯三酚薄膜衣片质量及稳定性评价：

经实施例1至3中的实验发现，在实验例1中加入较少量MCC且不加入CMS-Na和HPMC的情况下，其溶解时限和溶出度与实施例2和实施例3差异较少，且在该处方中所用辅料的种类及用量均较少，故将实施例1作为最佳实验方案并对其进行影响因素考察，观察其稳定性。

(一)含量测定：

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。

色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈－水＝6：94为流动相，用1.36g/L磷酸二氢钾调pH值至3.0；检测波长为267nm。理论塔板数按间苯三酚计算，应不低于2000。

测定法：取本品10片精密称定，研细后精密称取粉末适量(约相当于间苯三酚二水合物80mg)作供试液，置于100ml量瓶中，加适量流动相振摇，使间苯三酚完全溶解，并用流动相稀释至刻度摇匀，滤过，取续滤液作供试品溶液；另取干燥至恒重的无水间苯三酚对照品62mg，精密称定，置于100ml量瓶中，同法操作配制成每1ml中约含0.62mg间苯三酚溶液作为对照品溶液。精密上述供试品和对照品溶液各20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算间苯三酚二水合物含量：间苯三酚薄膜包衣片含间苯三酚二水合物应为标示量的95.0％－105.0％。

(二)溶出度测定

测定方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以水溶液500ml为溶剂，转速为50转/分，温度为37.5±0.5℃，依法操作，分别于5、10、15、20、30、45、60min取样5ml，经0.45微米的微孔滤膜过滤试样，取续滤液作为供试品。另精密称取干燥至恒重的无水间苯三酚对照品约62mg，置50ml量瓶中，加水适量振摇使溶解，用水稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml置于10ml量瓶中，用水稀释至刻度摇匀，过滤，取续滤液作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，检测波长为267nm，量取供试品和对照品各20ul，分别注入液相色谱仪，测定已溶出药物的含量，并记录20min时的药物峰面积，根据总药量计算溶出百分数，20min时溶出限度为标示量的80％。

(三)影响因素试验

1、高温试验：因本专利的原料药中含有两个结晶水，在60℃条件下易失去结晶水，故高温试验时，取样品置平皿中，于40℃恒温干燥箱中10天，于第5天和第10天取样，检测稳定性项重点检查项目，与0天比较。

2、高湿试验：取样品置平皿中，放于盛有NaCl饱和溶液(RH75％)的干燥器中，在25℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样检测稳定性项重点检查项目，与0天比较。

3、强光照试验：取样品置平皿中，于澄明度检测仪光棚下，调节照度4500Lx，在此条件下，放置10天，于第5天和第10天取样检测，与0天比较。

经影响因素实验后，其结果见下表：

影响因素试验表明：本发明对高温、高湿、强光较稳定。

综上所述，采用包衣技术制备的间苯三酚薄膜衣片可防止间苯三酚被氧化，保证了产品的稳定性，且生产制备工艺简单易行，溶出较快，在保证质量的前提下，能满足临床用药目的，便于临床使用。

(四)药代动力学试验

1、试验动物：健康家兔6只，体重(2.5±0.5)kg，雄雌各半。给药前12h禁食，自由饮水。

2、测试方法：每只受试动物口服给药间苯三酚薄膜衣片一片，有效剂量为80mg，服药取血时间为h(小时)：0、0.083、0.17、0.33、0.42、0.50、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0均取静脉血1.5ml，离心取血浆，血浆样品处理：定量取血浆，经4.5％高氯酸处理，15000r/min离心10min后取上清样品，在267nm处测定吸收值，测定血药浓度。

3、测定结果：家兔给药后不同时间血药浓度(ng/ml)

ND:未检测到。

Claims (2)

1.一种间苯三酚薄膜衣片，其特征在于，它是以下述重量百分比的原料和方法制成的药剂：

水溶性包衣材料；

所述的崩解剂是羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮；

将上述原料中的二水合间苯三酚、甘露醇、微晶纤维素、崩解剂、亚硫酸氢钠分别粉碎后过筛，充分混匀，然后加入水或乙醇或粘合剂制软材，进而制成湿颗粒，所述的粘合剂是将上述原料中的羟丙甲基纤维素与乙醇与水按体积比为1∶1的50％乙醇水溶液按重量体积比g/ml为1∶10的比例配制成的10％羟丙甲基纤维素溶液；将所制备的湿颗粒干燥完全后，加入作为润滑剂的微粉硅胶，混合均匀，整粒后压制成片，再用水溶性包衣材料的包衣液进行包衣即制得间苯三酚薄膜衣片；所述的过筛是过80目筛；所述的制成湿颗粒的具体方法是：将制软材通过20目筛网挤压制得湿颗粒；所述的压制成片的具体方法是用压片机压制成片；所述的水溶性包衣材料是欧巴代II；所述包衣液的质量百分含量为14-20％。

2.一种间苯三酚薄膜衣片的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：取二水合间苯三酚、甘露醇、微晶纤维素、崩解剂、亚硫酸氢钠，分别粉碎后过筛，充分混合均匀，然后加入水或乙醇或粘合剂制软材，进而制成湿颗粒；所述的崩解剂是羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮；所述的粘合剂是将羟丙甲基纤维素与乙醇与水按体积比为1∶1的50％乙醇水溶液按重量体积比g/ml为1∶10的比例配制成的10％羟丙甲基纤维素溶液；

步骤二：将所制备的湿颗粒干燥完全后，按所述配比量加入作为润滑剂的微粉硅胶，混合均匀，整粒后压制成片，再用水溶性包衣材料的包衣液进行包衣即制得间苯三酚薄膜衣片；

所述方法中各原料的重量百分比为：

水溶性包衣材料；

所述的过筛的具体方法是过80目筛；所述的制成湿颗粒的具体方法是：将制软材通过20目筛网挤压制得湿颗粒；所述的压制成片的具体方法是用压片机压制成片；所述的水溶性包衣材料是欧巴代II；所述包衣液的质量百分含量为14～20％。