CN115737587B - 一种帕利哌酮缓释片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种帕利哌酮缓释片的制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明以双层渗透泵技术控制帕利哌酮释放，在优化推进层中卡波姆的用量的基础上，采用不同黏度等级卡波姆的混合，以及采用聚醋酸乙烯苯二甲酸酯替代羟丙基纤维素，进一步提高推进层的稳定性，从而提高帕利哌酮缓释片在不同pH、不同进食状态下的稳定性，制备得到的帕利哌酮缓释片在酸性和中性（pH1.0‑7.0)条件下均非常稳定，并且受进食状态（空腹或进食）影响很小，相比专利CN114767872A的产品具有更优的长效缓释性能，以及更佳的稳定性。

Description

一种帕利哌酮缓释片的制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种帕利哌酮缓释片的制备方法。

背景技术

帕利哌酮是非典型抗精神病药利培酮的活性代谢产物9-羟利培酮，为苯并异噁唑的衍生物，其主要通过阻断5-羟色胺2A（5-HT2A）受体和多巴胺D2（DA2）受体发挥抗精神病作用。帕利哌酮为利培酮的血浆主要活性代谢产物，药理作用与利培酮相似。

帕利哌酮缓释片由强生公司开发，商品名：Invega，2006年获得FDA批准，规格包括1.5mg、3mg、6mg和9mg。强生公司开发的帕利哌酮缓释片采用的是OROS技术（口服渗透泵给药控释系统），由片芯、隔离包衣层、半透膜包衣层和着色包衣层组成，其中片芯由位于底部的推进层、位于顶部的第一药物层和位于中间的第二药物层组成，并在第一药物层一侧的隔离包衣层、半透膜包衣层上设有2个激光打孔的释药小孔。在胃肠道环境下，着色包衣层能够迅速被溶蚀，水通过半透膜包衣层进入片芯，片芯中的亲水性材料与帕利哌酮形成胶状物，推动药物从片剂顶端的释药小孔排出，而不溶性成分随粪便排出。半透膜包衣层可控制水进入片芯的速度，从而控制药物释放速度。

帕利哌酮的确切作用机制尚不清楚，与传统抗精神病药相比，其与多巴胺（dopamine）D2受体的亲和力较低，而与5-羟色胺受体（hydroxytrytamine，5-HT）5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6和5-HT7及去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）α1和α2受体的亲和力较高，对阳性症状、阴性症状、认知缺陷症状和情感症状均有效，较少的锥体外系综合症（extra-pyramidal syndrome，EPS）和泌乳素升高相关不良反应，被越来越广泛地用于精神分裂症的治疗。帕利哌酮可能导致直立性低血压、体重增加和镇静作用。对胆碱能受体无阻断作用，很少引起抗胆碱能不良反应或认知功能损害。

渗透泵控释片是一种基于渗透作用的口服控释药物传递系统，也是目前为止较为常用的一种缓控释制剂制备的通用技术。目前美国强生公司旗下的INVEGA产品帕利哌酮缓释片，利用了渗透泵技术实现了药物的零级释放，血药浓度稳定。口服渗透泵控释片以其独特的释药方式和稳定的释药速率引起人们的普遍关注，常见的有单室渗透泵控释片和双室或多室（推挽式）渗透泵控释片，其主要区别在于单室渗透泵由单层片芯组成，药物及辅料均匀分布在片芯内部，其释药动力主要来源于半透膜内外的渗透压差；而双室或多室渗透泵的片芯一般由含药层和推进层组成，推进层不含药物，其释药动力除了渗透压差外，更主要的驱动力来源于水分渗入片芯后使推进层中的膨胀性物质吸水膨胀产生的推力。

如专利CN 101711752 B提供了一种初期呈现递增释药，后期保持恒定释药的苯并异噁唑类衍生物双层渗透泵控释片及其制备方法。所述双层渗透泵控释片包含：一端包含一个或者多个释药孔的具有水分渗透性的刚性膜壳；位于刚性膜壳内、远离释药孔一侧的推进层；位于刚性膜壳内、毗邻释药孔且与推进层呈直接接触关系的含药层；夹在刚性膜壳内表面与含药层和推进层组成的片芯之间的隔离层。其制备工艺包括如下步骤：①制备含药层组合物；②制备推进层组合物；③制备双层片芯；④双层片芯包隔离层；⑤双层片芯包控释层；⑥包衣片打孔；⑦包防潮衣。

如专利 CN103271889B描述了一种帕利哌酮双层递增渗透泵控释片及其制备方法。该渗透泵制剂由含药层，推进层组成片芯和包裹在片芯外带有释药孔的半透包衣膜组成，在含药层中使用了中等分子量聚氧乙烯（平均分子量900,000-1,000,000）和一定比例的渗透活性物质，使得药层水化速率适中，利用双层片芯单层包衣即可使活性药物的释放基本呈现递增释放趋势，并能维持递增释放14-24h。该制剂可大幅降低药物不良反应，提高患者的顺应性，同时该制剂制备简单，大幅度简化了递增渗透泵制剂的制备工艺，更利于工业化生产。

如专利CN106265583A公开了一种帕利哌酮释放速率递增制剂及其制备方法。其提供从外到里分别是非必需的防潮美观包衣、起关键作用的具有半透性的刚性膜壳，一个或多个孔的渗透泵片芯。渗透泵片芯从上到下分别为控释层、含药层、推进层构成，推进层中的促渗剂经包衣增重程度不同分为包衣促渗剂Ⅰ、包衣促渗剂II和包衣促渗剂Ⅲ。由于不同包衣促渗剂的包衣增重程度不同，遇水产生的渗透压也不同。使用时，当水顺着渗透压差进入片芯，推进层吸水膨胀推动含药层、阻释层向外释放，随着时间的不同隔离包衣促渗剂暴露在水中，不断产生更高的渗透压，吸水速度变大，释药速度也变大，从而实现递增释药，从而有效控制释药速率，使血药浓度曲线平稳，减少血药浓度的波动。

如专利CN114983961A描述了一种帕利哌酮缓释片的制备方法。该帕利哌酮缓释片包括片芯以及包覆在所述片芯外的半渗透包衣层，所述片芯包括位于两端的第一含药层和第二含药层，以及位于所述第一含药层和所述第二含药层之间的推动层，靠近所述第一含药层和所述第二含药层的半渗透包衣层上具有释药孔；其中，所述第一含药层中添加有吸水剂和挤出润滑剂，所述推动层中添加有第一阻滞剂，所述第二含药层中添加有第二阻滞剂。该帕利哌酮缓释片在用药初期（例如用药后的2小时以内）即能释放部分帕利哌酮，能够在确保缓控释效果的情况下显著提升帕利哌酮释放的及时性，有利于药效及时、快速的发挥。

如专利CN113616610A提供了一种帕利哌酮缓释片的制备方法，包括片芯、隔离层包衣、缓释层包衣、颜色层包衣组成，缓释包衣层上有释药小孔，其特征在于，所述的隔离层包衣由羟丙基纤维素、聚维酮组成，所述的羟丙基纤维素与聚维酮的重量比为0.8-1.2:1；所述的释药小孔为1个，所述的孔直径为0.4-0.6mm，所述的孔深度为0.4-0.6mm。制备方法包含如下步骤:片芯、隔离层包衣、缓释层包衣、打孔、颜色层包衣。制备得到的帕利哌酮缓释片在加速条件下放置6个月，其有关物质、含量均符合标准，与0月相比，溶出曲线无明显变化。

目前上市产品为由Janssen公司生产的三层渗透泵制剂，美国专利US20040092534公开了此制剂。该制剂含有一个推进层和两个含药量不同的含药层，外包半透衣膜，其工艺复杂，尤其是三层打片技术，需要较为特殊的三层打片机，实现困难。

本发明涉及的制备方法与现有专利技术本质上的差异在于：本发明提供了一种帕利哌酮缓释片的制备方法，以波拉克林钾作为推动层推动力材料，以双层渗透泵技术控制帕利哌酮释放，很少受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响，具有个体差异小，体内外相关性好，血药平稳，不良反应小，服药次数少，患者的顺应性高等优点。

申请人在先专利CN114767872A虽已公开以波拉克林钾作为推动层推动力材料，以双层渗透泵技术控制帕利哌酮释放，但其推进层中所用的卡波姆、羟丙基纤维素对pH敏感，易受进食状态影响。本发明进一步优化了推进层组成，在优化推进层中卡波姆的用量的基础上，采用不同黏度等级卡波姆的混合，以及采用聚醋酸乙烯苯二甲酸酯替代羟丙基纤维素，进一步提高推进层的稳定性，从而提高帕利哌酮缓释片在不同pH、不同进食状态下的稳定性，所得到的帕利哌酮缓释片相比专利CN114767872A的产品具有更优的长效缓释性能，以及更佳的稳定性，更少受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响。

发明内容

本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种帕利哌酮缓释片的制备方法，本发明以双层渗透泵技术控制帕利哌酮释放，在优化推进层中卡波姆的用量的基础上，采用不同黏度等级卡波姆的混合，以及采用聚醋酸乙烯苯二甲酸酯替代羟丙基纤维素，进一步提高推进层的稳定性，从而提高帕利哌酮缓释片在不同pH、不同进食状态下的稳定性，获得更理想释放效果。

为了实现上述目的，本发明提供了一种帕利哌酮缓释片的制备方法，包括如下步骤：通过流化床一步制粒分别制备含药层和推进层颗粒，采用双层压片机进行压片得片芯、包衣、老化，得到24h缓慢释放的帕利哌酮缓释片；

其中，所述帕利哌酮缓释片为双层渗透泵制剂，由含药层，推进层组成片芯和包裹在片芯外带有释药孔的渗透包衣膜组成；

所述含药层包括活性成分帕利哌酮、骨架材料、助流剂和润滑剂；所述含药层中的骨架材料为聚维酮、共聚维酮的混合物；

所述推进层包括缓释材料、骨架材料、渗透压促进剂、推动助力材料、色素、助流剂和润滑剂；所述推进层中的骨架材料为聚醋酸乙烯苯二甲酸酯和共聚维酮的混合物，所述缓释材料为卡波姆971PNF、卡波姆974PNF、卡波姆934PNF的混合物，三者质量比为1:1:0.8-1；所述推动助力材料为波拉克林钾；推进层中，推动助力材料与缓释材料的总量比为11:1.1-2.2。

其中，渗透包衣膜包括基质、增塑剂、溶剂。

其中，所述含药层和推进层的质量比为1.25-1.75:1，含药层中药物含量所述渗透包衣膜和推进层的质量比为0.2-0.5:1，所述含药层中药物用量占含药层的1.5%-3.5%。

其中，所述渗透压促进剂选自电解质或糖类，优选为氯化钠、氯化钾或蔗糖中至少一种。

其中，推进层中，所述渗透压促进剂与推动助力材料的质量比为7.5-9.5:11，所述骨架材料与推动助力材料的质量比为8.5-11:11。

对于卡波姆，如果卡波姆用量太少，其吸水膨胀程度有限，不能有效避免波拉克林钾吸水迅速膨胀，不能使推进层以一种理想的、缓慢线性恒定的速度膨胀，为含药层提供持久的推动力；如果卡波姆用量太多，由于卡波姆含大量羧基，具有一定酸性，且卡波姆凝胶对pH敏感，随pH不同，其凝胶性能是不同的，例如0.5%的卡波姆凝胶在pH6-10时最黏稠，pH<3或pH>12时黏稠度即下降，因此卡波姆用量太多会造成帕利哌酮缓释片对pH敏感，容易受介质环境pH值的影响，尤其是低pH时，由于卡波姆粘稠度下降，不能很好的避免波拉克林钾吸水迅速膨胀，使药物平稳性下降。本发明在优化卡波姆的用量的基础上，采用不同黏度等级卡波姆的混合，可获得理想释放效果。

其中，色素选自红氧化铁和/或黄氧化铁；助流剂包括二氧化硅和/或胶态二氧化硅；润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠或滑石粉中的至少一种。

其中，包衣膜的基质选自纤维素醚类衍生物，增塑剂选自邻苯二甲酸酯，溶剂选自丙酮和/或无水乙醇。

优选的，包衣膜包括醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯、丙酮，包衣液固含量4-6%，包衣增重9%-11%。更优选的，包衣液固含量5%，按质量比计，醋酸纤维素:邻苯二甲酸二乙酯:丙酮=20:1:399。

进一步的，制备过程包括下列步骤:

（1）含药层制备：

a）将帕利哌酮粉碎过60目筛网；

b）将a）步骤过筛物料与骨架材料于物料袋中混合；

c）将b）步骤混合物置于流化床喷润湿剂进行一步制粒；

d）将流化床一步制粒物料，外加润滑剂和助流剂于混合机中混合，即得含药层总混物料；

（2）推进层制备：

a）将渗透压促进剂粉碎过筛处理；

b）将a）处理后的物料和缓释材料、骨架材料、推动助力材料、色素于物料袋混合；

c）取95%乙醇和纯化水按照一定比例混合得润湿剂；

d）将b）中预混物料置于流化床喷步骤c）所得润湿剂进行一步制粒；

f）将d）所得流化床一步制粒物料，外加润滑剂和助流剂于混合机中混合，即得推进层总混物料；

（3）帕利哌酮缓释片渗透衣膜片制备：

a）将含药层（1）和推进层（2）分别以不同的量在双层压片机进行压片得片芯；

b）包衣液配置：将基质加入到增塑剂和溶剂的混合溶液中，搅拌混合均匀即可；

c）包衣：将a）所得帕利哌酮片芯加到包衣锅中，使用b）步骤配制的包衣液进行包衣，达到目标增重后干燥，即得渗透衣膜包衣片剂；

d）老化：将c）所得渗透衣膜包衣片剂放在干燥箱中，进行包衣衣膜老化处理，即得老化处理的渗透衣膜片；

（4）帕利哌酮缓释片的制备：

将步骤（3）所得老化处理的渗透衣膜片进行防潮衣膜包衣处理，即得帕利哌酮缓释片。

优选的，步骤（1）中的润湿剂为纯化水，其用量为含药层总量的12%-20%。

优选的，步骤（2）中润湿剂中乙醇的浓度为70%-90%，其用量为推进层总量的45%-55%。润湿剂用量太多，包衣液太稀，欲得到完整的包衣耗时太长，润湿剂用量太少，包衣液又太黏稠，造成包衣困难。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

（1）本发明以双层渗透泵技术控制帕利哌酮释放，在优化推进层中卡波姆的用量的基础上，采用不同黏度等级卡波姆的混合，以及采用聚醋酸乙烯苯二甲酸酯替代羟丙基纤维素，进一步提高推进层的稳定性，从而提高帕利哌酮缓释片在不同pH、不同进食状态下的稳定性，获得更理想释放效果。

（2）本发明所得到的帕利哌酮缓释片在酸性和中性（pH1.0-7.0)条件下均非常稳定，并且受进食状态（空腹或进食）影响很小，相比专利CN114767872A的产品具有更优的长效缓释性能，以及更佳的稳定性，更少受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响。

附图说明

图1为实施例1在不同pH介质中的释放特征。

图2为实施例1-3和对比例1在pH=6.8的介质中的释放特征，其中实施例1-3和对比例1依次命名为样品1-4。

图3为实施例1-3和对比例1在pH=1的介质中的释放特征，其中实施例1-3和对比例1依次命名为样品1-4。

图4为实施例1和对比例2-6在pH=6.8的介质中的释放特征，其中实施例1和对比例2-6依次命名为样品1、样品5-9。

图5为实施例1和对比例2-6在pH=1的介质中的释放特征，其中实施例1和对比例2-6依次命名为样品1、样品5-9。

图6为实施例1-3和对比例1在模拟肠液（进食状态，pH=5）中的释放特征，其中实施例1-3和对比例1依次命名为样品1-4。

图7为实施例1-3和对比例1在模拟肠液（空腹状态，pH=6.8）中的释放特征，其中实施例1-3和对比例1依次命名为样品1-4。

图8为实施例1和对比例2-6在模拟肠液（进食状态，pH=5）中的释放特征，其中实施例1和对比例2-6依次命名为样品1、样品5-9。

图9为实施例1和对比例2-6在模拟肠液（空腹状态，pH=6.8）中的释放特征，其中实施例1和对比例2-6依次命名为样品1、样品5-9。

具体实施方式

值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。

实施例1-3

实施例1-3配方组成见表1。

制备过程包括下列步骤：

（1）含药层制备：

a）将帕利哌酮粉碎过60目筛网；

b）将a）步骤过筛物料与共聚维酮S-630、聚维酮K90F于物料袋中混合；

c）将b）步骤混合物置于流化床喷润湿剂（纯化水）进行一步制粒；

d）将流化床一步制粒物料，外加硬脂酸镁和二氧化硅于混合机中混合，即得含药层总混物料；

（2）推进层制备：

a）将氯化钠粉碎过筛处理；

b）将a）处理后的物料和聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、卡波姆971P NF、共聚维酮S-630、波拉克林钾、黄氧化铁于物料袋混合；

c）取95%乙醇和纯化水按照比例混合得润湿剂；

d）将b）中预混物料置于流化床喷步骤c）所得润湿剂进行一步制粒；

f）将d）所得流化床一步制粒物料，外加硬脂酸镁和二氧化硅于混合机中混合，即得推进层总混物料；

（3）帕利哌酮缓释片渗透衣膜片制备：

a）将含药层（1）和推进层（2）分别以不同的量在双层压片机进行压片得片芯；

b）包衣液配置:将醋酸纤维素加入到邻苯二甲酸二乙酯和丙酮得混合溶液中，搅拌混合均匀即可；

c）包衣：将a）所得帕利哌酮片芯加到包衣锅中，使用b）步骤配制的包衣液进行包衣，达到目标增重10%后干燥，即得渗透衣膜包衣片剂；

d）老化：将c）所得渗透衣膜包衣片剂放在干燥箱中，进行包衣衣膜老化处理，即得老化处理的渗透衣膜片。

（4）帕利哌酮缓释片的制备：

将步骤（3）所得老化处理的渗透衣膜片进行防潮衣膜包衣处理，即得帕利哌酮缓释片。

对比例1

采用在先申请CN114767872A实施例11对应的配方，采用本发明优选的步骤（1）和步骤（2）中的润湿剂的组成和用量、本申请优选的包衣液配比制备得到的帕利哌酮缓释片，具体见表1。

对比例2

除采用卡波姆971PNF替代卡波姆974PNF、卡波姆934PNF外，其他同实施例1。

对比例3

除采用卡波姆971PNF替代卡波姆974PNF外，其他同实施例1。

对比例4

除采用卡波姆971PNF替代卡波姆934PNF外，其他同实施例1。

对比例5

除采用卡波姆971PNF 3.3mg、卡波姆974PNF 3.3mg、卡波姆934PNF 2.85mg以外，其他同实施例1。

对比例6

除采用羟丙甲纤维素K15M替代聚醋酸乙烯苯二甲酸酯外，其他同实施例1。

表1 实施例1-3和对比例1的配方组成

试验例

1. 释放度的测定

采用释放度测定法（中国药典2005年版二部附录XD第一法），采用溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录XC第二法）装置进行释放特征测试，具体步骤如下：

1）分别取实施例1-3和对比例1-6制备得到的帕利哌酮缓释片，置于沉降篮中，加入500mL释放介质（0.2%氯化钠的盐酸溶液），转速为每分钟75转，在24h内每隔2h取溶液5mL，离心（8000rpm，15min），同时补充相同温度、相同体积的释放介质，取上清液作为供试品溶液；

2）称取帕利哌酮对照品12mg，置于100mL量瓶中，加甲醇溶解定容，摇匀；精密量取5mL，置于100mL量瓶中，用0.2%氯化钠的盐酸溶液定容，摇匀，作为对照品溶液；

3）通过高效液相色谱方法测定各时间释放的药物，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，采用等度洗脱的方式，以甲醇-甲酸铵缓冲液（35:65）为流动相，检测波长279nm，精密量取上述对照品合供试品溶液，各20μL，注入液相色谱仪，记录峰面积，按外标法以峰面积计算除出每片在不同时间的累积释放量。

试验例1 在不同pH释放介质中的释放度

在pH1.0、pH4.5、pH6.8、水（pH7）四种释放介质中模拟体内的胃肠道环境进行释放度的测定，实施例1-3和对比例1-6的帕利哌酮缓释片在不同pH介质中8-24h的释放结果见图1-5，其中实施例1-3和对比例1-6依次命名为样品1-9。

试验例2 在模拟肠液（空腹和进食）中的释放度

采用以下模拟肠液的配方进行模拟空腹和进食状态的释放特征的测试，实施例1-3、对比例1-6的8-24h的释放结果见图6-9，其中实施例1-3和对比例1-6依次命名为样品1-9。

表2 模拟肠液配方

根据图1可以看出，本申请实施例1所制备的帕利哌酮缓释片具有优秀的24h长效缓释性能，并且在不同pH介质中差异不大，具有很好的稳定性。根据图6-7可以看出，在不同模拟肠液介质中，实施例1的帕利哌酮缓释片缓释效果差异不大。综上可知，实施例1所制备得到的帕利哌酮缓释片很少受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响，具有优异的长效缓释性能和稳定性能。

从图2-9可以看出，本发明实施例1-3制备得到的帕利哌酮缓释片相比对比例1-6制备的帕利哌酮缓释片具有更优的缓释性能，以及更佳的稳定性，更少受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响。其中，比较实施例1和对比例1（CN114767872A实施例11）可以看出，本申请的帕利哌酮缓释片比CN114767872A制备的哌酮缓释片具有明显更优的缓释性能以及稳定性。比较实施例1和对比例2-4的释放特征，可以看出，本发明实施例采用不同粘度等级的卡波姆971PNF、卡波姆974PNF、卡波姆934PNF配合使用，可以获得更理想的缓释性能以及稳定性；比较实施例1和对比例5可以看出，当卡波姆用量过多时，制备得到的帕利哌酮缓释片对pH较稳敏感，尤其是低pH值时；比较实施例1和对比例6可以看出，推进层中采用聚醋酸乙烯苯二甲酸酯与卡波姆和波拉克林钾配合使用，相比采用羟丙甲纤维素与卡波姆和波拉克林钾配合使用，对帕利哌酮具有更好的匹配性，可以较大程度的提高帕利哌酮缓释片的缓释性能和稳定性。

最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (8)

1.一种帕利哌酮缓释片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：通过流化床一步制粒分别制备含药层和推进层颗粒，采用双层压片机进行压片得片芯、包衣、老化，得到24h缓慢释放的帕利哌酮缓释片；

其中，所述帕利哌酮缓释片为双层渗透泵制剂，由含药层，推进层组成片芯和包裹在片芯外带有释药孔的渗透包衣膜、防潮衣膜组成；

所述含药层包括活性成分帕利哌酮、骨架材料、助流剂和润滑剂；所述含药层中的骨架材料为聚维酮、共聚维酮的混合物；

所述推进层包括缓释材料、骨架材料、渗透压促进剂、推动助力材料、色素、助流剂和润滑剂；所述推进层中的骨架材料为聚醋酸乙烯苯二甲酸酯和共聚维酮的混合物，所述缓释材料为卡波姆971PNF、卡波姆974PNF、卡波姆934PNF的混合物，三者质量比为1:1:0.8-1；所述推动助力材料为波拉克林钾；推进层中，推动助力材料与缓释材料的总量比为11:1.1-2.2；所述包衣膜组成为基质、增塑剂、溶剂，所述基质为醋酸纤维素，所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯，所述溶剂为丙酮，包衣液固含量5%，按质量比计，醋酸纤维素:邻苯二甲酸二乙酯:丙酮=20:1:399。

2.如权利要求1所述的帕利哌酮缓释片的制备方法，其特征在于，所述含药层和推进层的质量比为1.25-1.75:1，所述渗透包衣膜和推进层的质量比为0.2-0.5:1，所述含药层中药物用量占含药层的1.5%-3.5%。

3.如权利要求1所述的帕利哌酮缓释片的制备方法，其特征在于，所述渗透压促进剂选自电解质或糖类。

4.如权利要求1所述的帕利哌酮缓释片的制备方法，其特征在于，所述渗透压促进剂为氯化钠、氯化钾或蔗糖中至少一种。

5.如权利要求1所述的帕利哌酮缓释片的制备方法，其特征在于，推进层中，所述渗透压促进剂与推动助力材料的质量比为7.5-9.5:11，所述骨架材料与推动助力材料的质量比为8.5-11:11。

6.如权利要求1所述的帕利哌酮缓释片的制备方法，其特征在于，所述色素选自红氧化铁和/或黄氧化铁；所述助流剂包括二氧化硅和/或胶态二氧化硅；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠或滑石粉中的至少一种。

7.如权利要求1所述的帕利哌酮缓释片的制备方法，其特征在于，制备过程包括下列步骤：

（1）含药层制备：

a）将帕利哌酮粉碎过60目筛网；

b）将a）步骤过筛物料与骨架材料于物料袋中混合；

c）将b）步骤混合物置于流化床喷润湿剂进行一步制粒；

d）将流化床一步制粒物料，外加润滑剂和助流剂于混合机中混合，即得含药层总混物料；

（2）推进层制备：

a）将渗透压促进剂粉碎过筛处理；

b）将a）处理后的物料和缓释材料、骨架材料、推动助力材料、色素于物料袋混合；

c）取95%乙醇和纯化水按照一定比例混合得润湿剂；

d）将b）中预混物料置于流化床喷步骤c）所得润湿剂进行一步制粒；

f）将d）所得流化床一步制粒物料，外加润滑剂和助流剂于混合机中混合，即得推进层总混物料；

（3）帕利哌酮缓释片渗透衣膜片制备：

a）将含药层和推进层分别以不同的量在双层压片机进行压片得片芯；

b）包衣液配置：将基质加入到增塑剂和溶剂的混合溶液中，搅拌混合均匀即可；

c）包衣：将a）所得帕利哌酮片芯加到包衣锅中，使用b）步骤配制的包衣液进行包衣，达到目标增重后干燥，即得渗透衣膜包衣片剂；

d）老化：将c）所得渗透衣膜包衣片剂放在干燥箱中，进行包衣衣膜老化处理，即得老化处理的渗透衣膜片；

（4）帕利哌酮缓释片的制备：

将步骤（3）所得老化处理的渗透衣膜片进行防潮衣膜包衣处理，即得帕利哌酮缓释片。

8.如权利要求7所述的帕利哌酮缓释片的制备方法，其特征在于，步骤（1）中的润湿剂为纯化水，其用量为含药层总量的12%-20%；步骤（2）中润湿剂中乙醇的浓度为70%-90%，其用量为推进层总量的45%-55%。

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