CN115025058B - 零级缓释药剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了零级缓释药剂及其制备方法。零级缓释药剂，包括含有推动层和至少一层含药拉动层的复合片芯以及包覆于复合片芯之外的半透膜层，推动层和含药拉动层的质量比为1:0.1～10，半透膜层与复合片芯的质量之比为0.05～0.5:1；推动层包括质量比为1:0.2～0.6的高分子聚合物和渗透压促进剂，每层含药拉动层包括质量比为0.007～0.014:1:0.05～0.3的药物、高分子聚合物和渗透压促进剂。药剂的制备方法，包括：压制含有推动层和含药拉动层的复合片芯；在复合片芯的外表面包覆半透膜层；在半透膜层上开设缓释孔。该药剂在含药拉动层和推动层的共同作用下以恒定的速率将药物从释药孔推出实现零级释药特征。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体而言，涉及零级缓释药剂及其制备方法。
背景技术
目前人类所面临的疾病中有较多治疗这些疾病的药物，需要根据不良反应耐受情况而进行剂量滴定，长期用药延缓疾病进程。
肺高血压(Pulmonary hypertension，PH)是一类常见肺血管疾病，其主要病理生理学特征是静息状态下肺动脉压力升高，同时合并不同程度右心功能衰竭。普通人群中肺高血压患病率约为1％，年龄>65岁人群中更是高达10％，中、重度患者由于肺循环血流动力学改变造成肺动脉血管重构。根据病因学及发病机制，WHO将PH分为5类。①1型：肺动脉高压(Pulmonary Arterial hypertension，PAH)；②2型：左心疾病导致的肺高血压；③3型：呼吸系统疾病和/或缺氧所致的肺高血压；④4型：肺动脉阻塞性疾病所致的肺高血压；⑤5型：未知因素所致的肺高血压。
肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertensionPAH)指孤立性肺动脉压力升高，而左心房与肺静脉压力正常，主要由肺小动脉本身病变导致肺血管阻力增加，且不合并慢性呼吸系统疾病、慢性血栓栓塞性疾病及其他未知因素等导致的肺高血压。PAH的血流动力学诊断标准为右心导管测量肺动脉平均压(mPAP)≥25mmHg，同时肺小动脉楔压(pulmonaryartery wedge pressure,PAWP)≤15mmHg及肺血管阻力>3Wood单位。
西方国家PAH发病率和患病率分别为5～10/百万人年和15～60/百万，约半数为特发性肺动脉高压(IPAH)、遗传性PAH或药物相关PAH，相关因素PAH则以结缔组织病最为常见，其中系统性硬化症约占结缔组织病相关PAH的2/3。我国缺乏普通人群肺高血压及PAH的流行病学数据。PAH病因分布也与西方国家明显不同，我国最常见的病因为先天性心脏病，其次为IPAH和结缔组织病相关PAH，结缔组织病相关PAH最常见病因为系统性红斑狼疮和干燥综合征。我国IPAH以中青年女性为主，老年患者相对少见。
PAH本身没有特异性临床表现，超声心动图是疑诊肺高血压时一线无创诊断方法，右心导管检查是确诊肺高血压的“金标准”，也是进行鉴别诊断、评估病情和治疗效果的重要手段。右心导管是一种有创检查，普及率低，导致临床确诊困难。目前国内PAH病因分类情况在不同临床科室差异较大，尚缺乏多中心的临床资料得以确认。中国医学科学院肺血管医学重点实验室主任、阜外医院血栓病中心主任荆志成教授介绍，在我国，PH患者保守估计有500万～800万之多，罕见类型的PAH患者有10万～20万，而经过治疗的肺动脉高压患者却只有一两万人，大部分患者没有就诊或者是被误诊、漏诊。
PAH的发生发展过程与肺血管结构和/或功能异常(即肺血管重构)密切相关，其发病机制尚未完全阐明。现认为，肺血管重构是遗传因素、表观遗传因素以及环境因素共同作用的结果。多种血管活性分子[内皮素、血管紧张素Ⅱ、前列环素、一氧化氮、一氧化碳、硫化氢及二氧化硫、雌激素等]、多种离子通道、多条信号通路也在肺血管重构中发挥重要调节作用。目前，用于PAH治疗的靶向药物主要有3大类：内皮素受体拮抗剂类(波生坦、安必生坦、马昔腾坦)、NO/cGMP通路类(5型磷酸二酯酶抑制剂：西地那非、他达那非、伐地那非和鸟苷酸环化酶激动剂：利奥西呱)、前列环素类(前列环素类似物：贝前列素钠、依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼尔和选择性前列环素受体IP激动剂：司来帕格)。这些药物都显示具有改善患者心功能、6分钟步行距离(6MWD)、肺循环血液动力学并推迟到达临床恶化时间提高生存率的作用。
前列环素是目前最强力的内源性血小板聚集抑制剂，且具有细胞保护和抗增殖作用。已有多种人工合成的前列环素用于治疗PAH，多项随机对照试验证实了依前列醇治疗WHO心功能Ⅲ、Ⅳ级的PAH患者的疗效和安全性，依前列醇是目前唯一经随机对照试验证实可降低PAH病死率的药物，可将死亡风险降低70％。前列环素可刺激腺苷酸环化酶，使平滑肌细胞内cAMP浓度升高，进而扩张血管。研究发现PAH患者肺动脉中前列环素合成酶表达减少且尿中前列环素代谢产物降低，表明PAH患者前列环素代谢通路下调。这些药物尽管药代动力学特征不同，但药效学作用相似。
司来帕格是第一个全球上市的可口服、高选择性前列环素受体(PGI2)激动剂，其激动前列环素受体，产生类前列环素作用。司来帕格是一种前体药物，在体内很快被羧酸酯酶水解为活性代谢产物ACT-333679，代谢产物与PGI2结合作用是司来帕格的37倍。与其他前列环素类药物不同，司来帕格具有受体高选择性，临床前研究显示，司来帕格对人PGI2受体有高度亲和性，其与PGI2特异性亲和力是其他前列腺素类受体的130倍。
已上市的司来帕格片为口服速释片剂，推荐起始剂量0.2mg，每日两次，间隔12小时，之后以0.2mg每日两次，每周一次的幅度剂量滴定至最高耐受剂量。如漏服，则应于6小时及以内补服，停药3日及以上，则应重新剂量滴定。现有司来帕格速释片有如下不足(1)：每日服用两次，顺应性和依从性不佳，漏服后补服有特殊要求(6小时内)；(2)：血药浓度峰谷SD值大，不良反应发生率高(司来帕格片(Uptravi)剂量滴定阶段头痛发生率64％，剂量维持阶段头痛发生率40％)。对于司来帕格这种需要根据不良反应耐受情况而进行剂量滴定，长期用药延缓疾病进程的药物，需要提供特殊的制剂来降低不良反应发生率。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供零级缓释药剂及其制备方法，旨在改善背景技术提到的至少一种问题。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明实施例提供一种零级缓释药剂，包括含有推动层和至少一层含药拉动层的复合片芯以及包覆于复合片芯之外的半透膜层，推动层和总的含药拉动层的质量比为1:0.1～10，半透膜层与复合片芯的质量之比为0.05～0.5:1；
推动层的制备原料包括质量比为1:0.2～0.6的第一高分子聚合物和第一渗透压促进剂，每层含药拉动层的制备原料包括质量比为0.007～0.014:1:0.05～0.3的药物、第二高分子聚合物和第二渗透压促进剂。
在可选的实施方式中，药物为司来帕格；
在可选的实施方式中，第一高分子聚合物选自分子量2×106～7×106的聚氧乙烯和分子量为3×105～1.3×106的羟乙基纤维素中至少一种，更优选地，第一高分子聚合物选自分子量5×106～7×106的聚氧乙烯和分子量为1.0×106～1.3×106的羟乙基纤维素中至少一种；
在可选的实施方式中，第一渗透压促进剂选自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、氯化钠和氯化钾中至少一种；
在可选的实施方式中，第二高分子聚合物选自分子量为1×104～1×105的羟丙甲纤维素、分子量为8×104～2×105的羟丙基纤维素、分子量为2×105～1×106的聚氧乙烯、分子量为9×104～7.5×105的羟乙基纤维素和分子量为7×105～1.5×106的卡波姆中至少一种；更优选地，第二高分子聚合物为分子量为2×105～9×105的聚氧乙烯；
在可选的实施方式中，第二渗透压促进剂选自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、氯化钠和氯化钾中至少一种；
在可选的实施方式中，推动层和含药拉动层的质量比为1:0.3～7；
在可选的实施方式中，半透膜层与复合片芯的质量之比为0.05～0.4:1；
在可选的实施方式中，第一高分子聚合物和第一渗透压促进剂的质量比为1:0.2～0.5；
在可选的实施方式中，第二高分子聚合物和第二渗透压促进剂的质量比为1:0.05～0.25。
第二方面，本发明实施例提供一种制备本发明实施例提供的零级缓释药剂的制备方法，包括：
将推动层的制备原料和含药拉动层的制备原料压制成含有推动层和至少一层含药拉动层的复合片芯；
在复合片芯的外表面包覆半透膜层；
在半透膜层靠近含药拉动层的一面开设缓释孔。
在可选的实施方式中，推动层的制备原料还包括第一赋形剂，优选地，第一赋形剂与第一高分子聚合物的质量之比为0.4～0.8:1；进一步优选地，第一赋形剂选自磷酸氢钙、糊精、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇和麦芽糖醇中至少一种；
在可选的实施方式中，推动层的制备原料还包括第一粘合剂，更优选地，第一粘合剂与第一高分子聚合物的质量之比为0.03～0.05:1；进一步优选地，第一粘合剂选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮中至少一种；
在可选的实施方式中，推动层的制备原料还包括第一润滑剂，更优选地，第一润滑剂与第一高分子聚合物的质量之比为0.01～0.03:1；进一步优选地，第一润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇和氢化蓖麻油中至少一种；
在可选的实施方式中，推动层的制备原料还包括第一着色剂，更优选地，第一着色剂与第一高分子聚合物的质量之比为0.003～0.005:1；进一步优选地，第一着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄和氧化铁黑中至少一种。
在可选的实施方式中，含药拉动层的制备原料还包括第二赋形剂，优选地，第二赋形剂与第二高分子聚合物的质量之比为0.1～0.5:1；进一步优选地，第二赋形剂选自磷酸氢钙、糊精、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇和麦芽糖醇中至少一种；
在可选的实施方式中，含药拉动层的制备原料还包括第二粘合剂，更优选地，第二粘合剂与第二高分子聚合物的质量之比为0.02～0.04:1；进一步优选地，第二粘合剂选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮中至少一种；
在可选的实施方式中，含药拉动层的制备原料还包括第二润滑剂，更优选地，第二润滑剂与第二高分子聚合物的质量之比为0.01～0.02:1；进一步优选地，第二润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇和氢化蓖麻油中至少一种；
在可选的实施方式中，含药拉动层的制备原料还包括第二着色剂，更优选地，第二着色剂与第二高分子聚合物的质量之比为0.002～0.004:1；进一步优选地，第二着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄和氧化铁黑中至少一种。
在可选的实施方式中，半透膜的成分包括质量比为1:0.01～0.30的醋酸纤维素和致孔剂；优选地，醋酸纤维素和致孔剂的质量比为1:0.03～0.17；
在可选的实施方式中，致孔剂选自邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油和葵二酸二丁酯中至少一种；更优选地，致孔剂为聚乙二醇；
在可选的实施方式中，半透膜的制备原料包括醋酸纤维素、致孔剂和第一溶剂；优选地，第一溶剂为含有水和丙酮的混合溶剂。
在可选的实施方式中，在复合片芯的外表面包覆半透膜层之前还包括：
在复合片芯的外表面包覆隔离衣；
在可选的实施方式中，隔离衣的成分包括质量比为1:0.8～1.2的羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素；更优选地，隔离衣的制备原料包括质量比为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和第二溶剂，第二溶剂为含有水和无水乙醇的混合溶剂，羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、水以及无水乙醇的质量之比为1:0.8～1.2：18～22:9～11；
在可选的实施方式中，在半透膜层靠近含药拉动层的一面开设缓释孔后还包括：
在半透膜层外包着色衣；
在可选的实施方式中，着色衣的成分包括质量比为1:0.8～1.2:0.09～0.11的羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和第三着色剂；更优选地，第三着色剂为氧化铁红；
在可选的实施方式中，着色衣的制备原料包括质量比为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和第三溶剂，第三溶剂为含有水和无水乙醇的混合溶剂，羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、水以及无水乙醇的质量之比为1:0.8～1.2：18～22:9～11；
在可选的实施方式中，着色衣的成分还包括药物，药物与羟丙甲纤维素之比为:0.01～0.03:1。
在可选的实施方式中，开设缓释孔的方式为激光打孔；
在可选的实施方式中，缓释孔的数量为一个或多个，一个或多个缓释孔的总面积与半透膜层总表面积之比0.0025～0.0225:1。
在可选的实施方式中，压制得到复合片芯之前还包括：将推动层的制备原料和含药拉动层的制备原料分别制粒得到颗粒状的原料；
优选地，制粒方法为乙醇湿法制粒。
本发明具有以下有益效果：
由于设定特定的推动层和含药拉动层质量比、半透膜与复合片芯的质量比，各层设定特定的高分子聚合物与渗透压促进剂以及药物含量，使得本申请提供的零级缓释药剂在含药拉动层和推动层的共同作用下以恒定的速率将药物从释药孔推出实现零级释药特征。例如，当药物为司来帕格时，制得的司来帕格缓释制剂能为肺动脉高压患者提供安全稳定的血药浓度，最大限度的降低血药浓度波谷不良反应和提高患者临床获益。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1-图11分别为本申请实施例1-11提供的零级缓释药剂药物缓释情况统计图；
图12-图17分别为本申请对比例提供的零级缓释药剂药物缓释情况统计图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本申请提供的零级缓释药剂的制备方法进行具体描述。
本发明实施例提供的零级缓释药剂，包括含有推动层和至少一层含药拉动层的复合片芯以及包覆于复合片芯之外的半透膜层，推动层和总的含药拉动层的质量比为1:0.1～10，半透膜层与复合片芯的质量之比为0.05～0.5:1；
推动层的制备原料包括质量比为1:0.2～0.6的第一高分子聚合物和第一渗透压促进剂，每层含药拉动层的制备原料包括质量比为0.007～0.014:1:0.05～0.3的药物、第二高分子聚合物和第二渗透压促进剂。
本发明实施例提供的零级缓释药剂，当该药剂置于水性环境后，在渗透压促进剂的作用下，水分子以不同的渗透速率通过半透膜层进入复合片芯，含药拉动层形成凝胶或混悬，推动层高分子聚合物吸水膨胀；由于设定特定的推动层和含药拉动层质量比、半透膜与复合片芯的质量比，各层设定特定的高分子聚合物与渗透压促进剂以及药物含量，使得本发明实施例提供的零级缓释药剂在含药拉动层和推动层的共同作用下以恒定的速率将药物从释药孔推出实现零级释药特征。
优选地，本发明提供的实施例中药物为司来帕格。
司来帕格制成本发明实施例提供的这种口服、长效、零级缓释药剂具有明显的临床应用优势，能显著改善用药的顺应性和依从性，同时降低不良反应发生率。
本发明实施例提供的制备方法，用于制备本发明实施例提供的零级缓释药剂，包括：
将推动层的制备原料和含药拉动层的制备原料压制成含有推动层和至少一层含药拉动层的复合片芯；
在复合片芯的外表面包覆半透膜层；
在半透膜层靠近含药拉动层的一面开设缓释孔。
具体为：
S1、原料的制备及预加工。
1.首先准备复合片芯的制备原料：
推动层的制备原料：第一高分子聚合物、第一渗透压促进剂、第一赋形剂、第一粘合剂、第一润滑剂以及第一着色剂。
含药拉动层的制备原料：药物、第二高分子聚合物、第二渗透压促进剂、第二赋形剂、第二粘合剂、第二润滑剂以及第二着色剂。
半透膜层的制备原料：醋酸纤维素、致孔剂和溶剂。优选地，溶剂为水和丙酮，制备时将水和丙酮以一定比例混合后作为第一溶剂使用。
隔离衣的制备原料：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和溶剂。优选地，溶剂为水和无水乙醇，制备时将水和无水乙醇以一定比例混合后作为第二溶剂使用。
着色衣的制备原料：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、第三着色剂和溶剂。优选地，溶剂为水和无水乙醇，制备时水和无水乙醇以一定比例混合后作为第三溶剂使用。优选地，在一些实施方式中，着色衣的成分中还可以包括药物。
优选地，为保证零级缓释药剂的稳定性，第一高分子聚合物选自分子量2×106～7×106的聚氧乙烯和分子量为3×105～1.3×106的羟乙基纤维素中至少一种。更优选地，第一高分子聚合物选自分子量5×106～7×106的聚氧乙烯和分子量为1.0×106～1.3×106的羟乙基纤维素中至少一种。
优选地，为保证零级缓释药剂的稳定性，第二高分子聚合物选自分子量为1×104～1×105的羟丙甲纤维素、分子量为8×104～2×105的羟丙基纤维素、分子量为2×105～1×106的聚氧乙烯、分子量为9×104～7.5×105的羟乙基纤维素和分子量为7×105～1.5×106的卡波姆中至少一种。更优选地，第二高分子聚合物为分子量为2×105～9×105的聚氧乙烯；
进一步地，为保证制得的零级缓释剂的性能：第一渗透压促进剂和第二渗透压促进剂均可以选自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、氯化钠和氯化钾中至少一种。
赋形剂和粘合剂的使用目的是为了使后续推动层和含药拉动层的制粒过程更易形成稳定的颗粒。
第一赋形剂和第二赋形剂均可选自磷酸氢钙、糊精、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇和麦芽糖醇中至少一种。
第一粘合剂和第二粘合剂均可选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮中至少一种。
润滑剂的使用目的是降低复合片芯压制时的出片力。
第一润滑剂和第二润滑剂均可选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇和氢化蓖麻油中至少一种。
着色剂的使用目的是为了赋予该层特定的颜色，起到便于识别的作用。
第一着色剂、第二着色剂和第三着色剂均可选自氧化铁红、氧化铁黄和氧化铁黑中至少一种，通常为了区别推动层和含药拉动层，第一着色剂和第二着色剂不同。而通常第三着色剂选用氧化铁红。
优选地，为保证半透膜层具有特定的渗透速率，致孔剂选自邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油和葵二酸二丁酯中至少一种。更优选地，致孔剂为聚乙二醇。
2.将各层制备原料加工为颗粒料或包覆溶液。
推动层颗粒料的制备：
将推动层的制备原料按照第一高分子聚合物和第一渗透压促进剂的质量比为1:0.2～0.6，例如1:0.2、1:0.3或者1:0.6；第一高分子聚合物和第一赋形剂的质量比为1:0.4～0.8，例如1:0.4、1:0.7或者1:0.8；第一高分子聚合物和第一粘合剂的质量比为1:0.03～0.05，例如1:0.03、1:0.04或者1:0.05混合均匀得到第一混合料。
向第一混合料中加入占第一高分子聚合物质量比为15％的体积浓度为95％的乙醇进行湿法制粒，40～50℃干燥、18～24目整粒。
然后按照第一高分子聚合物和第一润滑剂的质量比为1:0.01～0.03，例如1:0.01、1:0.02或者1:0.03；第一高分子聚合物和第一着色剂的质量比为1:0.003～0.005，例如1:0.003、1:0.004或者1:0.005向整粒得到的颗粒料中加入第一润滑剂和第一着色剂混合均匀得到推动层颗粒料。
含药拉动层颗粒料的制备：
将含药拉动层的制备原料按照药物、第二高分子聚合物和第二渗透压促进剂的质量比为0.007～0.014:1:0.05～0.3，例如0.007:1:0.05、0.007:1:0.3、0.014:1:0.05、0.014:1:0.1或者0.014:1:0.3等；第二高分子聚合物和第二赋形剂的质量比为1:0.1～0.5，例如1:0.1、1:0.25、1:0.4或者1:0.5；第二高分子聚合物和第二粘合剂的质量比为1:0.02～0.04，例如1:0.02、1:0.03或者1:0.04混合均匀得到第二混合料。
向第二混合料中加入占第二高分子聚合物质量比为10％的体积浓度为60％的乙醇进行湿法制粒，40～50℃干燥、18～24目整粒。
然后按照第二高分子聚合物和第二润滑剂的质量比为1:0.01～0.02，例如1:0.01、1:0.015或者1:0.02；第二高分子聚合物和第二着色剂的质量比为1:0.002～0.004，例如1:0.002、1:0.003或者1:0.004向整粒得到的颗粒料中加入第二润滑剂和第二着色剂混合均匀得到推动层颗粒料。
需要说明的是，若制备的复合片芯含有多层含药拉动层，这两层含药拉动层成分不同的话则应当制备多种对应的含药拉动层颗粒料。例如，复合片芯含有两层成分不同的含药拉动层，则应当制备两种对应这两层含药拉动层的不同颗粒料。
隔离衣包覆溶液的制备：
按照羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素质量比1:0.8～1.2，例如1:0.8、1:1或者1:1.2，羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、水和无水乙醇质量比1:0.8～1.2：18～22:9～11将羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、水和无水乙醇混合均匀得到隔离衣包覆溶液。
半透膜包覆溶液的制备：
按照醋酸纤维素和致孔剂质量比1:0.01～0.30，醋酸纤维素、水和丙酮质量比1:0.9～1.1:35～45将醋酸纤维素、致孔剂、水和丙酮混合均匀得到半透膜包覆溶液。
着色衣包覆溶液的制备：
按照羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和第三着色剂质量比1:0.8～1.2:0.09～0.11，羟丙甲纤维素、水以及无水乙醇质量比1:18～22:9～11将羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、第三着色剂水和无水乙醇混合均匀得到着色衣包覆溶液。
优选地，当着色衣的成分包括药物时，将与羟丙甲纤维素质量比为:0.01～0.03:1的药物一同与着色衣的其他制备原料按照上述质量比混合。
S2、制备复合片芯
按照质量比1:0.1～10(例如可以是1:0.1、1:0.3、1:0.5、1:1、1:2、1:5、1:7或者1:10)，优选为1:0.3～7，取推动层颗粒料和含药拉动层颗粒料，将其压制成含有推动层和至少一层含药拉动层的多层复合片芯。
S3、包覆隔离衣
采用S1步骤制得的隔离衣包覆溶液在40～60℃下对复合片芯包衣，包衣后相对于复合片芯增重1％～5％(例如可以是1％、2％、3％、4％或者5％)。
包覆隔离衣的目的是为了避免后续包覆半透膜层时半透膜包覆溶液中的溶剂进入复合片芯，起到隔离溶剂的作用。
S4、包覆半透膜层
采用S1步骤制得的半透膜包覆溶液在20～40℃包衣，包衣以后半透膜层相对于复合片芯增重5％～50％(例如可以是5％、10％、20％、30％、40％或者50％)，优选为5％～40％。
S5、激光打孔
在半透膜层靠近含药拉动层的一面开设缓释孔。缓释孔的数量为一个或多个，一个或多个缓释孔的总面积与半透膜层总表面积之比0.0025～0.0225:1(例如可以是0.0025:1、0.0125:1、0.0175:1或者0.0225：1)。
S6、包覆着色衣
采用S1步骤制得的着色衣包覆溶液在40～60℃包衣，包衣以后着色衣相对于复合片芯增重3％～6％(例如可以是3％、4％、5％或者6％)。
本申请实施例提供的制备方法，制备时所用到的水皆为纯化水。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供的司来帕格零级缓释药剂的制备方法具体如下：
推动层颗粒的制备：按重量份计，取聚氧乙烯(POLYOXTMWSR Coagulant)2.5份、氯化钠1份、微晶纤维素1.5份和羟丙甲纤维素0.1份混合均匀，加体积浓度为95％的乙醇0.375份湿法制粒、40～50℃干燥、18～24目整粒、加入硬脂酸镁0.05份、氧化铁红0.01份混合均匀；
含药拉动层颗粒的制备：按重量份计，取司来帕格0.05份、聚氧乙烯(POLYOXTMWSRN80)3.5份、氯化钠0.5份、微晶纤维素1.0份和羟丙甲纤维素0.1份混合均匀，加体积浓度60％的乙醇0.35份湿法制粒、40～50℃干燥、18～24目整粒、加入硬脂酸镁0.05份、氧化铁黄0.01份混合均匀；
分别取推动层颗粒1份、含药拉动层颗粒2份压制双层复合片芯；
取羟丙甲纤维素0.5份、羟丙基纤维素0.5份、纯化水10份、无水乙醇5份配制隔离衣包覆溶液，40～60℃包衣，隔离衣相对于复合片芯增重2.5％；
取乙酰基占比为39.2～40.4％的醋酸纤维素0.5份、聚乙二醇0.05份、纯化水0.5份、丙酮20份配制半透膜包覆溶液，20～40℃包衣，半透膜层相对于复合片芯增重15％；
激光打孔，缓释孔总面积与半透膜层总表面积之比约0.0056:1，每个缓释孔孔径0.75mm；
取羟丙甲纤维素0.5份、羟丙基纤维素0.5份、氧化铁红0.05份，纯化水10份、无水乙醇5份配制着色衣包覆溶液，40～60℃包衣，着色衣相对于复合片芯增重5.0％；
包装。
实施例2
本实施例与实施例1基本相同，不同之处仅在于：
分别取与实施例1中相同的推动层颗粒1份、含药拉动层颗粒1.2份压制双层复合片芯；
包覆半透膜层后，半透膜层相对于复合片芯增重22％。
实施例3
本实施例与实施例1基本相同，不同之处仅在于：
分别取与实施例1中相同的推动层颗粒1份、含药拉动层颗粒0.3份压制双层复合片芯；
包覆半透膜层后，半透膜层相对于复合片芯增重9％。
实施例4
本实施例提供的司来帕格零级缓释药剂的制备方法具体如下：
推动层颗粒的制备：按重量份数计，取聚氧乙烯(POLYOXTMWSR Coagulant)2.5份、氯化钠1.0份、微晶纤维素1.5份和羟丙甲纤维素0.1份混合均匀，加体积浓度为95％的乙醇湿法0.375份制粒、40～50℃干燥、18～24目整粒、加入硬脂酸镁0.05份、氧化铁红0.01份混合均匀；
含药拉动层颗粒A的制备：按重量份数计，取司来帕格0.02份、聚羟丙纤维素(Klucel EF)3.0份、氯化钠0.5份、微晶纤维素1.5份和羟丙甲纤维素0.1份混合均匀，加体积浓度为60％的乙醇0.3份湿法制粒、40～50℃干燥、18～24目整粒、加入硬脂酸镁0.05份、氧化铁黑0.01份混合均匀；
含药拉动层颗粒B的制备：按重量份数计，取司来帕格0.03份、聚氧乙烯(POLYOXTMWSR N12K)3.0份、氯化钠0.5份、微晶纤维素1.5份和羟丙甲纤维素0.1份混合均匀，加体积浓度为60％的乙醇0.3份湿法制粒、40～50℃干燥、18～24目整粒、加入硬脂酸镁0.05份、氧化铁黄0.01份混合均匀。
分别取推动层颗粒1.0份、含药拉动层颗粒A1.5份、含药拉动层颗粒B 1.5份压制成三层复合片芯；
取羟丙甲纤维素0.5份、羟丙基纤维素0.5份、纯化水10份、无水乙醇5份配制隔离衣包覆溶液，40～60℃包衣，隔离衣相对于复合片芯增重2.5％；
取乙酰基占比为39.2～40.4％的醋酸纤维素0.4份、取乙酰基占比为31.4～32.6％的醋酸纤维素0.1份、聚乙二醇0.05份、纯化水0.5份、丙酮20份配制半透膜包覆溶液，20～40℃包衣，半透膜相对于复合片芯增重28％；
激光打孔，缓释孔总面积与半透膜层总表面积之比约0.01:1，每个缓释孔孔径1.0mm；
取羟丙甲纤维素0.5份、羟丙基纤维素0.5份、氧化铁红0.05份，纯化水10份、无水乙醇5份配制着色衣包覆溶液，40～60℃包衣，着色衣相对于复合片芯增重5.0％；
包装。
实施例5
本实施例与实施例4基本相同，不同之处仅在于：
分别取与实施例4中相同的推动层颗粒1.0份、含药拉动层颗粒A4.0份、含药拉动层颗粒B 0.5份压制成三层复合片芯；
实施例6
本实施例与实施例4基本相同，不同之处仅在于：
分别取与实施例4中相同的推动层颗粒1.0份、含药拉动层颗粒A2.0份、含药拉动层颗粒B 5.0份压制成三层复合片芯。
实施例7
推动层颗粒的制备：按重量份计，取聚氧乙烯(POLYOXTMWSR Coagulant)2.5份、氯化钠1份、微晶纤维素1.5份和羟丙甲纤维素0.1份混合均匀，加体积浓度为95％的乙醇湿0.375份法制粒、40～50℃干燥、18～24目整粒、加入硬脂酸镁0.05份、氧化铁红0.01份混合均匀；
含药拉动层颗粒的制备：按重量份计，取司来帕格0.04份、聚氧乙烯(POLYOXTMWSRN80)3.5份、氯化钠0.5份、微晶纤维素1.0份和羟丙甲纤维素0.1份混合均匀，加体积浓度60％的乙醇0.35份湿法制粒、40～50℃干燥、18～24目整粒、加入硬脂酸镁0.05份、氧化铁黄0.01份混合均匀；
分别取推动层颗粒1份、含药拉动层颗粒2份压制双层复合片芯；
取羟丙甲纤维素0.5份、羟丙基纤维素0.5份、纯化水10份、无水乙醇5份配制隔离衣包覆溶液，40～60℃包衣，隔离衣相对于复合片芯增重2.5％；
取乙酰基占比为39.2～40.4％的醋酸纤维素0.5份、聚乙二醇0.05份、纯化水0.5份、丙酮20份配制半透膜包覆溶液，20～40℃包衣，半透膜层相对于复合片芯增重15％；
激光打孔，缓释孔总面积与半透膜层总表面积之比约0.0056:1，每个缓释孔孔径0.75mm；
取司来帕格0.01份、羟丙甲纤维素0.5份、羟丙基纤维素0.5份、氧化铁红0.05份，纯化水10份、无水乙醇5份配制着色衣溶液，40～60℃包衣，着色衣相对于复合片芯增重8.0％；
包装。
实施例8
本实施例与实施例1基本相同，不同之处仅在于：
分别取与实施例1中相同的推动层颗粒1.0份、含药拉动层颗粒0.1份压制成双层复合片芯；
包覆半透膜层后，半透膜层相对于复合片芯增重50％。
实施例9
本实施例与实施例1基本相同，不同之处仅在于：
分别取与实施例1中相同的推动层颗粒1.0份、含药拉动层颗粒10份压制成双层复合片芯；
包覆半透膜层后，半透膜层相对于复合片芯增重5％。
实施例10
本实施例与实施例1基本相同，不同之处仅在于：
推动层颗粒的制备中用到的氯化钠为0.5份，微晶纤维素2.0份；
含药拉动层制备过程中用到的氯化钠为0.175份，微晶纤维素1.325份。
实施例11
本实施例与实施例1基本相同，不同之处仅在于：
推动层颗粒的制备中用到的氯化钠为1.5份，微晶纤维素1.0份；
含药拉动层制备过程中用到的氯化钠为1.05份，微晶纤维素0.45份。
对比例1
本对比例与实施例1基本相同，不同之处仅在于：
分别取与实施例1中相同的推动层颗粒1.0份、含药拉动层颗粒0.08份压制成双层复合片芯；
包覆半透膜层后，半透膜层相对于复合片芯增重50％。
对比例2
本对比例与实施例1基本相同，不同之处仅在于：
分别取与实施例1中相同的推动层颗粒1.0份、含药拉动层颗粒12份压制成双层复合片芯；
包覆半透膜层后，半透膜层相对于复合片芯增重5％。
对比例3
本对比例与实施例4基本相同，不同之处仅在于：
包覆半透膜层后，半透膜层相对于复合片芯增重55％。
对比例4
本对比例与实施例4基本相同，不同之处仅在于：
包覆半透膜层后，半透膜层相对于复合片芯增重3％。
对比例5
本实施例与实施例1基本相同，不同之处仅在于：
推动层颗粒的制备中用到的氯化钠为0.4份，微晶纤维素2.1份；
含药拉动层制备过程中用到的氯化钠为0.15份，微晶纤维素1.35份。
对比例6：
本实施例与实施例1基本相同，不同之处仅在于：
推动层颗粒的制备中用到的氯化钠为1.6份，微晶纤维素0.9份；
含药拉动层制备过程中用到的氯化钠为1.1份，微晶纤维素0.4份。
实验例：
检测条件：
检查方法：中国药典2015年版通则0931第二法(浆法)
溶出仪：天大天发ZRS-6G智能溶出试验仪
溶出介质：900ml水
转速：100转
温度：37.5℃
检测方法：HPLC法
色谱条件：
色谱柱：MN-C18柱(4.6*150mm，5um)
流动相：乙腈-水(70:30)
流速：1.2ml/min；检测波长：298nm；柱温：40℃
计算公式：
式中，A样为供试品溶液峰面积；
A对为对照品溶液峰面积；
W对为对照品称样量(mg)；
f样为供试品稀释倍数；
f对为对照品稀释倍数；
S为活性药物含量(mg)；
采用HPMC法，对实施例1-11和对比例1-6制得的药物进行释放度检查。将结果记录至下表中，并对应绘制药物缓释情况统计图。
表1各实施例制得的药物缓释情况
表2各对比例制得的药物缓释情况
| 释放度 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 2h | 27.30％ | 1.30％ | 2.50％ | 8.20％ | 0.90％ | 19.00％ |
| 4h | 65.40％ | 8.40％ | 9.70％ | 17.50％ | 7.70％ | 32.10％ |
| 6h | 87.80％ | 27.10％ | 27.80％ | 39.40％ | 18.90％ | 48.90％ |
| 8h | 96.70％ | 62.10％ | 59.00％ | 73.50％ | 30.40％ | 82.80％ |
| 12h | 100.10％ | 79.40％ | 78.80％ | 94.50％ | 59.50％ | 89.20％ |
| 16h | -- | 84.90％ | 84.90％ | 100.30％ | 71.40％ | 99.90％ |
| 18h | -- | 91.40％ | 99.10％ | 83.10％ | -- |
通过上表1和图1-图11能够看出，本发明实施例提供的制备方法制得的缓释药剂具有稳定的零级释药特征，本实施例制得的司来帕格缓释制剂能为肺动脉高压患者提供安全稳定的血药浓度，最大限度的降低血药浓度波谷相关不良反应提高患者临床获益。将表2的数据与表1的数据对比，将图12-17与图1或图4对比发现，各对比例制得的制剂不具有零级释药特征，说明只有当推动层和含药拉动层质量比、半透膜与复合片芯的质量比，各层的高分子聚合物与渗透压促进剂以及药物含量的质量比在本申请要求的范围内时才能使得制剂具有零级缓释特征。
综上所述，本发明提供的零级缓释药剂及其制备方法，由于设定特定的推动层和含药拉动层质量比、半透膜与复合片芯的质量比，各层设定特定的高分子聚合物与渗透压促进剂以及药物含量，使得本发明实施例提供的零级缓释药剂在含药拉动层和推动层的共同作用下以恒定的速率将药物从释药孔推出实现零级释药特征。例如，当药物为司来帕格时，制得的司来帕格缓释制剂能为肺动脉高压患者提供安全稳定的血药浓度，最大限度的降低血药浓度波谷相关不良反应提高患者临床获益。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (24)
1.一种零级缓释药剂，其特征在于，包括含有推动层和至少一层含药拉动层的复合片芯以及包覆于所述复合片芯之外的半透膜层，所述推动层和总的所述含药拉动层的质量比为1:0.1~10，所述半透膜层与所述复合片芯的质量之比为0.05~0.5:1；
所述推动层的制备原料包括质量比为1:0.2~0.6的第一高分子聚合物和第一渗透压促进剂，每层所述含药拉动层的制备原料包括质量比为0.007~0.014:1:0.05~0.3的药物、第二高分子聚合物和第二渗透压促进剂；
所述药物为司来帕格；
所述第一高分子聚合物选自分子量5×106~7×106的聚氧乙烯；
所述第一渗透压促进剂氯化钠；
所述第二高分子聚合物选自分子量为1×104~1×105的羟丙甲纤维素和分子量为2×105~9×105的聚氧乙烯中至少一种；
所述第二渗透压促进剂选自氯化钠；
所述推动层的制备原料还包括第一赋形剂，所述第一赋形剂与所述第一高分子聚合物的质量之比为0.4~0.8:1；所述第一赋形剂为微晶纤维素；
所述推动层的制备原料还包括第一粘合剂，所述第一粘合剂与所述第一高分子聚合物的质量之比为0.03~0.05:1；所述第一粘合剂为羟丙甲纤维素；
所述含药拉动层的制备原料还包括第二赋形剂，所述第二赋形剂与所述第二高分子聚合物的质量之比为0.1~0.5:1；所述第二赋形剂为微晶纤维素；
所述含药拉动层的制备原料还包括第二粘合剂，所述第二粘合剂与所述第二高分子聚合物的质量之比为0.02~0.04:1；所述第二粘合剂为羟丙甲纤维素；
所述半透膜的成分包括质量比为1:0.01~0.30的醋酸纤维素和致孔剂；
所述致孔剂为聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的零级缓释药剂，其特征在于，所述推动层和所述含药拉动层的质量比为1:0.3~7。
3.根据权利要求1所述的零级缓释药剂，其特征在于，所述半透膜层与所述复合片芯的质量之比为0.05~0.4:1。
4.根据权利要求1所述的零级缓释药剂，其特征在于，所述第一高分子聚合物和所述第一渗透压促进剂的质量比为1:0.2~0.5。
5.根据权利要求1所述的零级缓释药剂，其特征在于，所述第二高分子聚合物和所述第二渗透压促进剂的质量比为1:0.05~0.25。
6.一种如权利要求1~5任一项所述的零级缓释药剂的制备方法，其特征在于，包括：
将所述推动层的制备原料和所述含药拉动层的制备原料压制成含有推动层和至少一层含药拉动层的复合片芯；
在所述复合片芯的外表面包覆所述半透膜层；
在所述半透膜层靠近所述含药拉动层的一面开设缓释孔。
7.根据权利要求6所述的零级缓释药剂的制备方法，其特征在于，所述推动层的制备原料还包括第一润滑剂，所述第一润滑剂与所述第一高分子聚合物的质量之比为0.01~0.03:1；所述第一润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇和氢化蓖麻油中至少一种。
8.根据权利要求6所述的零级缓释药剂的制备方法，其特征在于，所述推动层的制备原料还包括第一着色剂，所述第一着色剂与所述第一高分子聚合物的质量之比为0.003~0.005:1；所述第一着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄和氧化铁黑中至少一种。
9.根据权利要求6所述的零级缓释药剂的制备方法，其特征在于，所述含药拉动层的制备原料还包括第二润滑剂，所述第二润滑剂与所述第二高分子聚合物的质量之比为0.01~0.02:1；所述第二润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇和氢化蓖麻油中至少一种。
10.根据权利要求6所述的零级缓释药剂的制备方法，其特征在于，所述含药拉动层的制备原料还包括第二着色剂，所述第二着色剂与所述第二高分子聚合物的质量之比为0.002~0.004:1；所述第二着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄和氧化铁黑中至少一种。
11.根据权利要求6所述的零级缓释药剂的制备方法，其特征在于，所述醋酸纤维素和所述致孔剂的质量比为1:0.03~0.17。
12.根据权利要求11所述的零级缓释药剂的制备方法，其特征在于，所述半透膜的制备原料包括所述醋酸纤维素、所述致孔剂和第一溶剂；所述第一溶剂为含有水和丙酮的混合溶剂。
13.根据权利要求6所述的零级缓释药剂的制备方法，其特征在于，在所述复合片芯的外表面包覆所述半透膜层之前还包括：
在所述复合片芯的外表面包覆隔离衣。
14.根据权利要求13所述的零级缓释药剂的制备方法，其特征在于，所述隔离衣的成分包括质量比为1:0.8~1.2的羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素。
15.根据权利要求14所述的零级缓释药剂的制备方法，其特征在于，所述隔离衣的制备原料包括质量比为所述羟丙甲纤维素、所述羟丙基纤维素和第二溶剂，所述第二溶剂为含有水和无水乙醇的混合溶剂，所述羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、水以及无水乙醇的质量之比为1:0.8~1.2：18~22:9~11。
16.根据权利要求6所述的零级缓释药剂的制备方法，其特征在于，在所述半透膜层靠近所述含药拉动层的一面开设缓释孔后还包括：
在所述半透膜层外包着色衣。
17.根据权利要求16所述的零级缓释药剂的制备方法，其特征在于，所述着色衣的成分包括质量比为1:0.8~1.2:0.09~0.11的羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和第三着色剂。
18.根据权利要求17所述的零级缓释药剂的制备方法，其特征在于，所述第三着色剂为氧化铁红。
19.根据权利要求17所述的零级缓释药剂的制备方法，其特征在于，所述着色衣的制备原料包括质量比为所述羟丙甲纤维素、所述羟丙基纤维素和第三溶剂，所述第三溶剂为含有水和无水乙醇的混合溶剂，所述羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、水以及无水乙醇的质量之比为1:0.8~1.2：18~22:9~11。
20.根据权利要求19所述的零级缓释药剂的制备方法，其特征在于，所述着色衣的成分还包括药物，所述药物与所述羟丙甲纤维素之比为:0.01~0.03:1。
21.根据权利要求6所述的零级缓释药剂的制备方法，其特征在于，开设缓释孔的方式为激光打孔。
22.根据权利要求21所述的零级缓释药剂的制备方法，其特征在于，缓释孔的数量为一个或多个，所述一个或多个缓释孔的总面积与半透膜层总表面积之比0.0025~0.0225:1。
23.根据权利要求6所述的零级缓释药剂的制备方法，其特征在于，压制得到所述复合片芯之前还包括：将所述推动层的制备原料和所述含药拉动层的制备原料分别制粒得到颗粒状的原料。
24.根据权利要求23所述的零级缓释药剂的制备方法，其特征在于，制粒方法为乙醇湿法制粒。
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