CN109925292A

CN109925292A - 阿普斯特固体组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN109925292A
Application number: CN201711364730.XA
Authority: CN
Inventors: 迟宗良; 单瑞平; 胡海燕; 叶锐; 孙军; 鲍黎; 林琳
Original assignee: ZHEJIANG WANSHENG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: ZHEJIANG WANSHENG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2017-12-18
Filing date: 2017-12-18
Publication date: 2019-06-25

Abstract

本发明提供了一种阿普斯特的固体组合物，按重量百分比由以下成分组成：阿普斯特5％～14％；填充剂82％～90％；崩解剂1％～1.5％；润滑剂0.5％～1％；包衣材料2％～6％。本发明所制得的阿普斯特固体组合物溶出度达到95％以上，生物利用度高，质量稳定、可靠，具有广泛的临床应用前景。

Description

阿普斯特固体组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地说，涉及一种溶出度高、质量稳定的阿普斯特固体组合物及其制备方法。

背景技术

银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PsA)是一种与银屑病相关的炎性关节病，具有银屑病皮疹并导致关节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和运动障碍，部分患者可有骶髂关节炎和/或脊柱炎，病程迁延、易复发、晚期可有关节强直，导致残废。约75％PsA患者皮疹出现在关节炎之前，同时出现者约15％，皮疹出现在关节炎后的患者约10％。

本病常有家庭聚集倾向，一级家属患病率高达30％，单卵双生子患病危险性为72％。国内报告有家族史者为10％～23.8％，国外报道为10％～80％。本病是常染色体显性遗传，伴有不完全外显率，但也有人认为是常染色体隐性遗传或性联遗传。

阿普斯特是由Celgene生物技术公司开发的治疗关节炎药物，2014年FDA批准其作为治疗银屑病性关节炎的口服药物上市，其分子式为C₂₂H₂₄N₂O₇S，分子量460.50，CAS登记号608141-41-9，化学结构式如下：

阿普斯特作为一种新型小分子口服磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，能够调节胞内促炎与抗炎因子作用，减轻关节肿胀并改善关节部位的生理机能。由1493名活跃型银屑病性关节炎患者参与的三项Ⅲ期临床试验证明了阿普斯特的安全性和有效性。研究显示阿普斯特总体耐受良好，显示出可接受的安全性。

然而，阿普斯特属难溶性药物，其溶出、生物利用度受到限制。因此，有必要开发一种溶出度高、质量稳定的阿普斯特药物组合物，以解决其活性成分溶解度差、生物利用度低的缺陷。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种溶出度高、质量稳定的阿普斯特固体组合物及其制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种阿普斯特的固体组合物，按重量百分比由以下成分组成：

根据本发明的优选实施例，所述填充剂选自蔗糖、乳糖、微晶纤维素、环糊精和预胶化淀粉中的一种或多种，优选的，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素，所述乳糖与所述微晶纤维素的重量比为1:1～10:1。

根据本发明的优选实施例，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选的，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

根据本发明的优选实施例，所述润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸中的一种或多种，优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。

根据本发明的优选实施例，所述包衣材料为胃溶型薄膜包衣材料，优选的，所述胃溶型薄膜包衣材料为由聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、钛白粉、滑石粉组成的包衣材料，或为胃溶型(生产商为天津爱勒易医药材料有限公司)。

根据本发明的优选实施例，所述固体组合物以片剂的形式存在。

根据本发明的第二个方面，本发明还提供了所述阿普斯特的固体组合物的制备方法，包括以下步骤：将所述阿普斯特、所述填充剂、所述崩解剂、所述润滑剂过筛、混合、压片，最后使用所述包衣材料进行包衣制得。

根据本发明的优选实施例，所述阿普斯特过筛所用的筛网目数为250目～300目，所述填充剂、所述崩解剂、所述润滑剂过筛所用的筛网目数为20目～100目，所述混合的时间为10～50分钟，所述包衣的温度为40℃～42℃。

有益效果：本发明所制得的阿普斯特固体组合物溶出度达到95％以上，生物利用度高，质量稳定、可靠，具有广泛的临床应用前景。

具体实施方式

以下实施例、实验例是对本发明进行进一步的说明，但不以任何形式限制本发明。

除特别注明外，以下实施例中使用的原料组分皆市售可得。

实施例1

素片处方：

包衣液处方：

3g

水 32g

制备方法：

①将处方量阿普斯特粉碎，过250目筛；乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶分别过80目筛备用；

②将上述阿普斯特与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶混合20min；

③将混合均匀的药粉转移至饲粉器中，压片；

④将处方量溶于水中配制成约9％的溶液作为薄膜衣液，将含药片芯包衣，包衣过程中控制物料温度为40℃～42℃，该工序完成后片芯增重约3％。

实施例2

素片处方：

包衣液处方：

3g

水 32g

制备方法：

①将处方量阿普斯特粉碎，过250目筛；乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过80目筛备用；

②将上述阿普斯特与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合10min；

③将混合均匀的药粉转移至饲粉器中，压片；

实施例3

素片处方：

包衣液处方：

3g

水 32g

制备方法：

④将上述阿普斯特与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合30min；

③将混合均匀的药粉转移至饲粉器中，压片；

实施例4

将实施例1、实施例2、实施例3的样品置于相对湿度(RH)为75％、温度为40℃培养箱中连续放置6个月，分别于第0、1、2、3、6月时取样检验。含量、有关物质、溶出度的检测方法说明如下。

含量和有关物质测定方法：根据2015年版中国药典四部附录0512，HPLC分析条件如下：色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C18(4.6mm×250mm，5μm)；柱温：30℃；洗脱溶剂：乙腈：水(含0.5％三乙胺，用磷酸调pH至3.0)＝65：35；洗脱溶剂的流量：1.0mL/min；检测器：紫外检测器(检测波长：230nm)。

溶出度测定方法：按照溶出度测定法(中国药典2015年版四部附录0931第二法)，以1000mL 25mM pH6.8磷酸钠缓冲液作为介质，转速为每分钟50转，依法操作，于30min取样10ml，及时补加等温同体积介质，样品离心(15000rpm，5min)后取上清液，用HPLC分析测定从各自片剂中的阿普斯特的溶出量。

结果如表1所示。

表1、样品性能检测结果

结果显示所有样品均符合规定，表明本发明的方法制备获得的阿普斯特固体组合物溶出度达到95％以上，生物利用度高，稳定性良好，质量可靠。

Claims

1.一种阿普斯特的固体组合物，其特征在于，按重量百分比由以下成分组成：

2.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述填充剂选自蔗糖、乳糖、微晶纤维素、环糊精和预胶化淀粉中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的固体组合物，其特征在于，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素，所述乳糖与所述微晶纤维素的重量比为1:1～10:1。

4.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选的，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

5.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸中的一种或多种，优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。

6.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述包衣材料为胃溶型薄膜包衣材料。

7.根据权利要求6所述的固体组合物，其特征在于，所述胃溶型薄膜包衣材料为由聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、钛白粉、滑石粉组成的包衣材料，或为

8.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述固体组合物以片剂的形式存在。

9.根据权利要求1～8中任一项所述的固体组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将所述阿普斯特、所述填充剂、所述崩解剂、所述润滑剂过筛、混合、压片，最后使用所述包衣材料进行包衣制得。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述阿普斯特过筛所用的筛网目数为250目～300目，所述填充剂、所述崩解剂、所述润滑剂过筛所用的筛网目数为20目～100目，所述混合的时间为10～50分钟，所述包衣的温度为40℃～42℃。