CN103735520B

CN103735520B - 一种间苯三酚颗粒剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103735520B
Application number: CN201410024718.4A
Authority: CN
Inventors: 刘宏; 杨瑞玲; 陈丹; 符旭东; 余梦辰; 廖祥茹; 陈鹰; 刘辉
Original assignee: Wuhan General Hospital of Guangzhou Military of PLA
Current assignee: Liu Hong
Priority date: 2014-01-20
Filing date: 2014-01-20
Publication date: 2016-09-21
Anticipated expiration: 2034-01-20
Also published as: CN103735520A

Abstract

本发明提供了一种间苯三酚颗粒剂及其制备方法，本发明以间苯三酚二水合物为活性成分，加入填充剂、抗氧化剂、粘合剂、润滑剂等赋形剂，采用粉末湿法制粒的方式制备得到间苯三酚颗粒剂，具体制备过程包括过筛、混合、制粒、整粒和充氮气包装。本发明颗粒剂性质稳定，其标示量可控、稳定性良好、成品率高且成本低；制备工艺简单，在水中可迅速溶解，患者服用方便。

Description

一种间苯三酚颗粒剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及药物制剂及其制备方法，具体涉及一种间苯三酚药物制剂及其制备方法。

背景技术

间苯三酚(Phloroglucinol，商品名：斯帕丰Spasfon)在法国和其他欧洲国家应用已有40多年，在我国也有近10年时间。间苯三酚属于亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，它能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道平滑肌，且只作用于痉挛平滑肌，对正常平滑肌影响极小。与其它平滑肌解痉药相比，其特点是不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样副作用，不会引起低血压、心率加快、心率失常等症状，对心血管功能没有影响。用药安全，毒副作用小，其分子式为C₆H₆O₃·2H₂O；分子量为162.14；CAS号：6099-90-7。目前国内外已开发上市的间苯三酚剂型包括：口服冻干片(80mg/片)、注射用冻干粉针(40mg:4ml)、注射剂(40mg/支，4ml)，还包括下述专利文献中的其他剂型:中国专利200710172518.3中公开了间苯三酚口腔崩解片及其制备方法。

但是，已公开的间苯三酚各种剂型普遍存在缺陷。间苯三酚注射液及注射用粉针等注射用剂型，仅能在医疗机构供注射用，对于自主给药及老年人或用药不便者不甚方便；间苯三酚口服用冻干片虽用药方便，但在制备过程中，应用冷冻干燥技术及特殊的包装材料，使其稳定性虽能保证，但对制备工艺及仪器要求严格故成本高，市售价格较贵，且硬度较低，不便于包装、储存和运输。

发明内容

本发明的任务是提供一种间苯三酚颗粒剂及其制备方法，本发明提供的及本发明方法制备的间苯三酚颗粒剂具有质量稳定、可控，制备工艺简单、成本较低，患者服用方便等特点，能克服现有技术的不足。

实现本发明的技术方案是：

本发明提供的间苯三酚颗粒剂，由间苯三酚二水合物和赋形剂组成，间苯三酚二水合物的重量百分含量为5-50%，赋形剂的重量百分含量为50-95%，所述的赋形剂是甘露醇、羟丙甲纤维素、亚硫酸氢钠、羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。按颗粒剂总重量计，各组分的重量百分含量为：

本发明提供的间苯三酚颗粒剂的制备方法，包含以下步骤：

步骤一：分别称取下列重量百分比的原料，粉碎后过筛；

步骤二：将间苯三酚二水合物、甘露醇、亚硫酸氢钠和羟丙甲纤维素钠充分混匀，然后加入润湿剂羧甲基纤维素钠制成软材，进而制成湿颗粒；

步骤三：将所制备的湿颗粒干燥完全后整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀；

步骤四：将颗粒进行单剂量包装。

上述步骤一中所述的过筛是分别过60目筛；上述步骤二中所述的制成湿颗粒的具体方法是：将所制成的软材通过40目筛网挤压制得湿颗粒；上述步骤三中所述的干燥的具体方法是：于40℃干燥4小时；上述步骤四中所述的包装是采用充氮包装。

本发明提供的间苯三酚颗粒剂，对仪器要求相对低，可操作性大，制备工艺简单，成本低，患者服用方便，顺应性强，有利于临床应用；此外，采用充氮技术对颗粒剂进行包装，与空气的接触面积大大减少，同时加入具有抗氧化作用的药用辅料，二者的结合，使得间苯三酚在制备及储存过程中，极大的减少了其氧化反应的发生，极大程度地提高了间苯三酚的稳定性，而且间苯三酚颗粒剂溶解迅速，可有效保证药效的快速发挥。

本发明中，间苯三酚二水合物为活性成分；甘露醇作为填充剂；亚硫酸氢钠作为抗氧剂；羟丙甲纤维素钠为粘合剂；羧甲基纤维素钠水溶液为润湿剂；硬脂酸镁为润滑剂。

从间苯三酚化学结构上看，其三个酚羟基使其易被氧化，本发明颗粒剂，通过充氮技术包装，极大的减小了间苯三酚与空气的接触面积，使间苯三酚处于一个相对稳定的体系中，与普通铝塑包装相比，能更好的保证间苯三酚的稳定性，同时加入了具有抗氧化作用的药用辅料，二者的结合，使得间苯三酚在制备及储存过程中，大大减少了其氧化反应的发生，保证了其稳定性，为本发明创新。与已上市的其它剂型相比，间苯三酚颗粒剂制备工艺简单，可操作性强，产品收率率及成型性好，极大程度上降低了生产成本，且便于病人自主给药，顺应性强，服药方便。此外，在现有剂型中，除注射液、粉针剂及冻干片外，无其它品种上市，从药物新剂型上讲，本发明亦具有创新性。

本发明工艺试验：

1.1制粒试验：

本发明通过大量试验，得出本发明的颗粒剂对于在制粒过程中所使用的润湿剂是有高度选择性的，并发现本发明颗粒剂使用2%羧甲基纤维素钠水溶液为最佳润湿剂，该润湿剂的选择克服了使用其他润湿剂的各种弊端。作为说明，发明人列出了有代表性的几组实验结果和评价指标，见下表。

表1：制粒方法优选实验结果及评价

1.2休止角的测定：

采用固体圆锥底法，将本发明实施例1的颗粒剂从固定于圆形器皿中心点上方的漏斗中流出。直至平皿上缘溢出为止，测定半径r及圆锥体的高h，由tgα=h/r求得α。结果见表2:

表2:颗粒休止角的测定结果

序号	1	2	3	平均
					休止角	32.5°	31.3°	32.2°	32.0°

从上表休止角测定的数据结果可知，本发明颗粒剂的流动性适中，可顺利灌装。

1.3临界相对湿度测定

取8个玻璃干燥器，配置一系列不同相对湿度盐的饱和溶液（具体饱和盐溶液的种类见表1），密闭后置室温下24h即得相应的恒湿环境。取8个带盖的磨口于105℃恒重后，先称其重量，然后称取适量样品，于称量瓶中厚约5mm精密称定后，分别置于各个干燥器中，72h后称量，结果见表1，并由表绘制相应的临界相对湿度曲线图，见图1。

表3：临界相对湿度测定结果

吸湿％=(吸湿后重量一吸湿前重量)／吸湿前重量×100％。

从实验可知，间苯三酚颗粒剂的临界相对湿度为65%，提示当环境湿度高于65%时，制剂的吸湿量会显著增加，导致颗粒剂的稳定性下降。因此，间苯三酚颗粒剂的包装及贮存环境应控制在湿度为65%以下为适。

试验例2：稳定性试验

2.1加速试验

取按实施例1制备的本发明颗粒剂的三批样品，置于相对湿度为75%±5%（饱和氯化钠溶液）的干燥器中，在40±2℃的恒温箱中放置6个月，分别于第0、1、2、3和6个月取样，按规定的考察项目及测定方法进行检查。

2.2长期试验

取模拟上市包装的三批样品，置于相对湿度为60%±10%（38.9%H₂SO₄溶液）的干燥器中，与25±2℃的恒温箱中放置12个月，分别于第0、3、6、9和12个月取样，按规定的考察项目及测定方法进行检查。

表4间苯三酚颗粒剂加速试验结果

表5间苯三酚颗粒剂长期试验结果

采用本发明方法制备的间苯三酚颗粒剂，休止角测定结果符合《中国药典》颗粒剂项下的相关规定，表明其流动性好，可顺利灌装，可以很方便的实际生产中放大推广。此外，经本发明试验得知，甘露醇不仅能作为填充剂和矫味剂使用，且该赋形剂水溶性良好，在不加入崩解剂和粘合剂的情况下，同样能使间苯三酚颗粒剂在5min左右全部溶化，其溶化性试验结果符合《中国药典》颗粒剂项下的相关规定。

附图说明

图1：间苯三酚颗粒剂临界相对湿度曲线图。

具体实施方式

实施例1 间苯三酚颗粒剂的制备1

称取下列各组分过60目筛：

按等量递增原则，将间苯三酚与粘合剂和润滑剂外的其它赋形剂充分混合均匀，将混合物用2%羧甲基纤维素钠水溶液制软材，制粒后过40目筛制湿颗粒，在40℃干燥4小时，干颗粒中加入润滑剂硬脂酸镁后整粒，充氮进行单剂量包装，即得间苯三酚颗粒剂。

规格：80mg(以间苯三酚二水合物计)；

休止角（°） 31.5。

实施例2 间苯三酚颗粒剂的制备2

制备方法同实施例1，原料赋形剂组分如下：

规格：80mg(以间苯三酚二水合物计)

实施例3 间苯三酚颗粒剂的制备3

制备方法同实施例1。

润湿剂的制备：将羧甲基纤维素钠溶解到水溶液中配成2%羧甲基纤维素钠溶液作为润湿剂。

规格：80mg(以间苯三酚二水合物计)

实施例4

药代动力学试验

试验动物：

健康家兔6只，体重(2.5±0.5)kg，雄雌各半。给药前12h禁食，自由饮水。

测试方法：

每只受试动物口服给药间苯三酚颗粒剂，有效剂量为80mg，服药取血时间为h（小时）：0、0.083、0.17、0.25、0.30、0.33、0.42、0.50、0.75、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0均取静脉血1.5ml，离心取血浆，血浆样品处理：定量取血浆，经4.5%高氯酸处理，15000r/min离心10min后取上清样品，在267nm处测定吸收值，测定血药浓度。受试动物口服的间苯三酚颗粒剂为本发明实施例1制备的间苯三酚颗粒剂。

测定结果：

家兔给药后不同时间血药浓度（ng/ml）

ND:未检测到。

Claims

1.一种间苯三酚颗粒剂，其特征在于，由间苯三酚二水合物和赋形剂组成，间苯三酚二水合物的重量百分含量为5-50％，赋形剂的重量百分含量为50-95％，所述的赋形剂是甘露醇、羟丙甲纤维素、亚硫酸氢钠、羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；

其中，按该颗粒剂总重量为100％计量的各组分的重量百分含量为：

2.根据权利要求1所述的间苯三酚颗粒剂，其特征在于，按该颗粒剂总重量为100％计量的各组分的重量百分含量为：

3.根据权利要求1所述的间苯三酚颗粒剂，其特征在于，按该颗粒剂总重量为100％计量的各组分的重量百分含量为：

4.根据权利要求1所述的间苯三酚颗粒剂，其特征在于，按该颗粒剂总重量为100％计量的各组分的重量百分含量为：

5.一种间苯三酚颗粒剂的制备方法，包含以下步骤：

步骤一：分别称取下列重量百分比的原料，粉碎后过筛；

步骤二：将间苯三酚二水合物、甘露醇、亚硫酸氢钠和羟丙甲纤维素充分混匀，然后加入润湿剂羧甲基纤维素钠制成软材，进而制成湿颗粒；

步骤四：将颗粒进行单剂量包装。

6.根据权利要求书5所述的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的过筛是分别过60目筛。

7.根据权利要求书5所述的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的制成湿颗粒的具体方法是：将所制成的软材通过40目筛网挤压制得湿颗粒。

8.根据权利要求书5所述的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的干燥的具体方法是：于40℃干燥4小时。

9.根据权利要求书5所述的制备方法，其特征在于：步骤四中所述的包装是采用充氮包装。