CN106606497B - 一种孟鲁司特钠泡腾制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种孟鲁司特钠泡腾制剂及其制备方法，该孟鲁司特钠泡腾制剂包括孟鲁司特钠泡腾片和孟鲁司特钠泡腾颗粒。该孟鲁司特钠泡腾制剂包含以下各组分：孟鲁司特钠、崩解剂、润滑剂、粘合剂、填充剂。本发明具有便于服用、吸收快、生物利用度高、适合儿童等特殊人群服用等优点。

Description

一种孟鲁司特钠泡腾制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种孟鲁司特钠泡腾制剂，特别涉及一种孟鲁司特钠泡腾片和泡腾颗粒及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
孟鲁司特钠是一种白三烯拮抗剂，用于治疗成人和6个月以上儿童的哮喘和过敏性鼻炎(包括季节性和顽固性)，也可以治疗运动诱发的支气管收缩。目前，儿童呼吸道疾病发病率一直处于高端之势，居高不下。
文献1(孟鲁司特钠对轻度持续哮喘患儿疗效和安全性的随机双盲安慰剂对照试验，《中国循证儿科杂志》，2011年04期)研究了孟鲁司特钠单用于治疗5～14岁轻度持续哮喘患儿的疗效和安全性，结果显示孟鲁司特钠单独用于轻度持续性哮喘患儿具有良好的疗效，不良反应少，患儿依从性高。
文献2(孟鲁司特钠治疗小儿咳嗽变异性哮喘的疗效观察，《中国临床医学》，2009年02期)研究了口服孟鲁司特钠方法治疗儿童咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma,CVA)的疗效，结果显示口服孟鲁司特钠治疗方便，更适用于儿童。
文献3(孟鲁司特钠治疗小儿咳嗽变异性哮喘的临床疗效及安全性研究，《现代生物医学进展》，2012年17期)研究了孟鲁司特钠治疗小儿咳嗽变异性哮喘的临床疗效及安全性，结果显示孟鲁司特钠治疗小儿咳嗽变异性哮喘可有效改善患者的肺通气功能和缓解临床症状,是治疗该病的可靠方法。
文献4(白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠治疗过敏性鼻炎的临床观察，《中国医药科学》，2012年08期)研究了孟鲁司特钠治疗过敏性鼻炎的临床疗效，结果显示孟鲁司特钠治疗过敏性鼻炎疗效好，值得临床中广泛应用。
文献5(孟鲁司特钠减轻哮喘儿童鼻炎症状的临床观察，《数理医药学杂志》，2014年01期)研究观察6～14岁轻中度持续性哮喘伴过敏性鼻炎(AR)儿童服用孟鲁司特钠咀嚼片(顺尔宁)治疗后对减轻鼻炎症状的疗效，结果显示孟鲁司特钠可以显著减轻6～14岁轻中度哮喘伴AR儿童的鼻炎症状和眼部症状，症状评分改善明显，提示孟鲁司特钠对哮喘伴过敏性鼻炎的儿童在减轻过敏性鼻炎症状方面有明显的疗效。
目前，已上市的孟鲁司特钠制剂包括：片剂、咀嚼片、颗粒剂等。在我国授权的专利中，CN201310466746、CN201310389274、CN201010003886公开了孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法，CN201310264875公开了孟鲁司特钠膜状制剂，CN201210026670公开了孟鲁司特钠口服固体制剂及其制备方法，CN201010003871公开了孟鲁司特钠片剂及其制备方法，CN200410057366公开了孟鲁司特钠的分散片剂型，CN02821212公开了孟鲁司特颗粒制剂。
但是，当前关于孟鲁司特钠泡腾制剂的研究还没有见过报道。药物的泡腾片或泡腾颗粒是一种放入水中后能够迅速产生气泡而迅速崩解的供内服或外用的固体制剂。泡腾片剂或泡腾颗粒具有以下优点：崩解快速、服用方便、起效迅速；生物利用度高，能提高临床疗效；特别适用于儿童、老年人以及吞服药丸困难的患者。
有鉴于此，本发明对孟鲁司特钠泡腾制剂，具体包括孟鲁司特钠泡腾片和泡腾颗粒的配方和制备方法进行了研究，形成新的制剂，从而提高用药灵活性，特别适用于儿童。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗哮喘和过敏性鼻炎的便于服用、吸收快、生物利用度高、特别适合儿童的孟鲁司特钠泡腾制剂及其制备方法。
本发明的目的是通过以下途径来实现的：
一种孟鲁司特钠泡腾制剂，包括孟鲁司特钠泡腾片和孟鲁司特钠泡腾颗粒。
上述的孟鲁司特钠泡腾制剂，包含以下各组分：孟鲁司特钠、崩解剂、粘合剂、润滑剂、填充剂。
此外，上述孟鲁司特钠泡腾制剂的组分中还可以选择添加氯化钠，然而氯化钠的添加与否并不影响最终制剂的药效。
其中，所述的崩解剂是由酸和盐组成的，其中，所述酸选自下列物质中的一种或几种：枸橼酸、丙二酸、丁二酸、己二酸、酒石酸、水杨酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、山梨酸、苹果酸，优选的酸为枸橼酸；所述的盐选自下列物质中的一种或几种：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢铵，优选的盐为碳酸氢钠和碳酸钠。
其中，所述的粘合剂选自下列物质中的一种或几种：聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉。
其中，所述的润滑剂选自下列物质中的一种或几种：硬脂酸镁、聚乙二醇、亮氨酸、硬脂酰富马酸钠、二氧化硅、硬脂酸。
其中，所述的填充剂选自下列物质中的一种或几种：甘露醇、淀粉、糖粉、糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖。
上述的孟鲁司特钠泡腾制剂，所述各组分按照重量份数的配比为：
其中，所述的崩解剂中的酸和盐的质量比例为3:5-8:7，优选的质量比为2:3。
一种制备上述孟鲁司特钠泡腾片的方法，可采用下述三种方法中的任一种：
A.湿法制粒，步骤如下：
1)将粘合剂配制成溶液；
2)将崩解剂中的酸和填充剂混合均匀后投入到制粒机中，先干混，再与粘合剂溶液湿混，制粒，作为酸颗粒；
3)将孟鲁司特钠、崩解剂中的盐和剩余的填充剂混合均匀后投入到制粒机中，先干混，再与剩余的粘合剂溶液湿混，制粒，作为碱颗粒；
4)将上述酸颗粒、上述碱颗粒、润滑剂混合均匀，按计算的片重进行压片，收集素片。
5)将上述素片用铝塑板包装，再装盒。
优选的，
步骤1)中所述的粘合剂溶液是用水或无水乙醇配置而成的，粘合剂溶液的质量/体积百分比浓度为6％～20％(g/ml)；
其中，当粘合剂溶液是由水配置而成的时候，所述的湿法制粒称为水法制粒；当粘合剂溶液是由无水乙醇配置而成的时候，所述的湿法制粒称为非水法制粒。
步骤2)中所述的填充剂和崩解剂中的酸的质量比为1：1-4：1，优选的质量比为2:1；
步骤2)中所述的粘合剂溶液的加量是占步骤1)粘合剂溶液体积的20％-50％；
步骤3)中所述的填充剂和崩解剂中的盐的质量比是1：1-3：1，优选的质量比是1:1；
步骤3)中所述的粘合剂溶液的加量是占步骤1)粘合剂溶液体积的50％-80％。
B.干法制粒，步骤如下：
1)将崩解剂中的酸和填充剂混合均匀后，再与粘合剂混合，将混合好的物料投入到制粒机中，进行干法制粒，作为酸颗粒；
2)将孟鲁司特钠、崩解剂中的盐和填充剂混合均匀后，再与剩余的粘合剂混合，将混合好的物料投入到制粒机中，进行干法制粒，作为碱颗粒；
3)将上述酸颗粒、上述碱颗粒、润滑剂混合均匀，按计算的片重进行压片，收集素片。
4)将上述素片用铝塑板包装，再装盒。
步骤1)中所述的粘合剂的加量是总粘合剂质量的20％-50％；
步骤1)中所述的填充剂和崩解剂中的酸的质量比为1：1-4：1，优选的质量比为2:1；
步骤2)中所述的填充剂和崩解剂中的盐的质量比是1：1-3：1，优选的质量比是1:1；
步骤2)中所述的粘合剂的加量是总粘合剂质量的50％-80％。
C.粉末压片法，步骤如下：
将孟鲁司特钠、崩解剂、粘合剂、润滑剂、填充剂混合均匀，按计算的片重压片，收集素片，然后用铝塑板包装，再装盒。
一种制备上述孟鲁司特钠泡腾颗粒的方法，可采用下述两种方法中的任一种：
A.湿法制粒，步骤如下：
1)将粘合剂配制成溶液；
2)将崩解剂中的酸和填充剂混合均匀后投入到制粒机中，先干混，再与粘合剂溶液湿混，制粒，作为酸颗粒；
3)将孟鲁司特钠、崩解剂中的盐和剩余的填充剂混合均匀后投入到制粒机中，先干混，再与剩余的粘合剂溶液湿混，制粒，作为碱颗粒；
4)将上述酸颗粒、上述碱颗粒、润滑剂混合均匀，按计算的袋重装袋，再装盒。优选的，
步骤1)中所述的粘合剂溶液是用水或无水乙醇配置而成的，粘合剂溶液的质量/体积百分比浓度为6％～20％(g/ml)；
其中，当粘合剂溶液是由水配置而成的时候，所述的湿法制粒称为水法制粒；当粘合剂溶液是由无水乙醇配置而成的时候，所述的湿法制粒称为非水法制粒。
步骤2)中所述的填充剂和崩解剂中的酸的质量比为1：1-5：1，优选的质量比为2:1；
步骤2)中所述的粘合剂溶液的加量是占步骤1)粘合剂溶液体积的20％-50％；
步骤3)中所述的填充剂和崩解剂中的盐的质量比是1：1-5：1，优选的质量比是1:1；
步骤3)中所述的粘合剂溶液的加量是占步骤1)粘合剂溶液体积的50％-80％。
B.干法制粒，步骤如下：
1)将崩解剂中的酸和填充剂混合均匀后，再与粘合剂混合，将混合好的物料投入到制粒机中，进行干法制粒，作为酸颗粒；
2)将孟鲁司特钠、崩解剂中的盐和填充剂混合均匀后，再与剩余的粘合剂混合，将混合好的物料投入到制粒机中，进行干法制粒，作为碱颗粒；
3)将上述酸颗粒、上述碱颗粒、润滑剂混合均匀，按计算的袋重装袋，再装盒。
步骤1)中所述的粘合剂的加量是总粘合剂质量的20％-50％；
步骤1)中所述的填充剂和崩解剂中的酸的质量比为1：1-4：1，优选的质量比为2:1；
步骤2)中所述的填充剂和崩解剂中的盐的质量比是1：1-3：1，优选的质量比是1:1；
步骤2)中所述的粘合剂的加量是总粘合剂质量的50％-80％。
需要指出的是，上述制备方法中涉及到的为了混合均匀所采用的混合方法，可以采用本领域常用的等量递增法混合，但并不限定此种方法，所有能达到混合均匀的方法均可适用于本发明的制备方法中。
本发明所述的孟鲁司特钠泡腾制剂在制备治疗哮喘和过敏性鼻炎的药物中的应用。
本发明采用上述技术方案，具有以下优点：
本发明具有便于服用、吸收快、生物利用度高、适合儿童等特殊人群服用等优点。
附图说明
图1是Cyclin D1和β-actin mRNA各组的表达情况。
具体实施方式
以下用具体的实施例对本发明作进一步的说明，将有助于对本发明的优点有更好的了解。但实施例不限定本发明的保护范围。
一、孟鲁司特钠泡腾片
实施例1(非水法制粒)
1、泡腾片的配方
每1000片重量配比
2、泡腾片的制备方法
1)粘合剂溶液的配制
将50ml无水乙醇置于大烧杯中，然后加入4g聚乙烯吡咯烷酮K30，静置一晚使高分子材料溶胀，配制成浓度为8％(g/ml)的溶液50ml；
2)酸颗粒制备
将40g甘露醇、40g乳糖、40g无水枸橼酸在SYH-10L三维运动混合机中混合60分钟；将混合好的物料投入到制粒机中，干混1-2分钟后，将20ml粘合剂溶液缓慢分次加入到制粒机中进行湿混，湿混3-5分钟，湿混完毕后过40目筛，收集颗粒；将湿颗粒用流化床进行干燥，进风温度60±2℃，干燥时间1小时；干燥完毕后进行干整粒，过40目筛。
3)碱颗粒制备
将5g孟鲁司特钠、30g碳酸钠、30g碳酸氢钠、60g甘露醇放入SYH-10L三维运动混合机中，混合60分钟；将混合好的物料投入到制粒机中，干混1-2分钟后，将剩余的30ml粘合剂溶液缓慢分次加入到制粒机中，进行湿混，湿混3-5分钟，湿混完毕后，过40目筛，收集颗粒；将湿颗粒用流化床进行干燥，进风温度50±2℃，干燥时间1小时；干燥完毕后进行干整粒，过40目筛。
4)总混压片
将上述酸颗粒120g、上述碱颗粒125g、PEG6000为15g、亮氨酸10g、在三维混合运动机中混合均匀；将混合好的物料投入到压片机中进行压片，根据理论片重274mg/片调整压片机，收集素片。
5)包装
将上述素片在平板式自动泡罩包装机进行连续包装，采用铝塑板包装，包装规格：6片/板；然后将每板装入白胚小盒中，贴上标签，注明批号、数量、品名、日期。
3、长期试验和加速试验长期试验：将实施例1的样品放置在长期留样箱中，温度为25℃，湿度为60％。分别在零时、3个月、6个月、9个月取样，检测样品的孟鲁司特钠含量、干燥失重、崩解时限、PH、脆碎度、有关物质。
加速试验：将样品放置在长期留样箱中，温度为30℃，湿度为65％。分别在零时、1个月、2个月、3个月、6个月取样，检测样品的孟鲁司特钠含量、干燥失重、崩解时限、PH、脆碎度、有关物质。
有关物质：避光操作。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。
含量：照有关物质项下的方法，取供试品溶液及对照品溶液分别进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
PH值：取本品1片(理论片重274mg/片，按总重/1000片计算)，加20℃的水100ml使崩解，待崩解完全无气泡后，依法测定(附录VI H)，pH应为6.0～8.0。
崩解时限：取本品6片，分别加20℃的水200ml，应在5分钟内崩解。
干燥失重：取本品，60摄氏度减压干燥3小时，减失重量不得过1.5％。
脆碎度：照中国药典2010年版二部附录ⅠA测定。
表1实施例1的长期试验结果
表2实施例1的加速试验结果
从实施例1可知，含量(以孟鲁司特计)均在92％-105％之间，符合要求；干燥失重均小于1％，符合要求；PH值均在6-8之间，符合要求；崩解时限均在5分钟之内，符合要求；脆碎度均在1％内，符合要求；有关物质中，亚砜含量均在2.5％之内，其它单杂均小于0.1％，总杂含量均小于2.8％，符合要求。
实施例2(水法制粒)
1、泡腾片的配方
每1000片重量配比
2、泡腾片的制备方法
1)粘合剂配制
将40ml水置于大烧杯中，然后加入3.2g甲基纤维素，静置一晚使高分子材料溶胀，配制成浓度为8％(g/ml)的溶液40ml；
2)酸颗粒制备
将16g蔗糖、16g淀粉、32g丙二酸在SYH-10L三维混合机中混合60分钟；将混合好的物料投入到制粒机中，干混1-2分钟后，将15ml粘合剂溶液缓慢分次加入到制粒机中进行湿混，湿混3-5分钟，湿混完毕后过40目筛，收集颗粒；将湿颗粒用流化床进行干燥，进风温度60±2℃，干燥时间1小时；干燥完毕后进行干整粒，过40目筛。
3)碱颗粒制备
将4g孟鲁司特钠、24g碳酸钾、24g碳酸氢钾、144g淀粉放入SYH-10L三维运动混合机中，混合60分钟；将混合好的物料投入到制粒机中，干混1-2分钟后将剩余的25ml粘合剂溶液缓慢分次加入到制粒机中，进行湿混，湿混3-5分钟，湿混完毕后，过40目筛，收集颗粒；将湿颗粒用流化床进行干燥，进风温度50±2℃，干燥时间1小时；干燥完毕后进行干整粒，过40目筛。
4)总混压片
将上述酸颗粒96g、上述碱颗粒100g、硬脂酸镁12g、硬脂酰富马酸钠8g在三维混合运动机中混合均匀；将混合好的物料投入到压片机中进行压片，根据理论片重283mg/片调整压片机，收集素片。
5)包装
将上述素片在平板式自动泡罩包装机进行连续包装，采用铝塑板包装，包装规格：6片/板；然后将每板装入白胚小盒中，贴上标签，注明批号、数量、品名、日期。
3、长期试验和加速试验
实验方法同实施例1。
表3实施例2的长期试验结果
表4实施例2的加速试验结果
从实施例2可知，含量(以孟鲁司特计)均在92％-105％之间，符合要求；干燥失重均小于1％，符合要求；PH值均在6-8之间，符合要求；崩解时限均在5分钟之内，符合要求；脆碎度均在1％内，符合要求；有关物质中，亚砜含量均在2.5％之内，其它单杂均小于0.1％，总杂含量均小于2.8％，符合要求。
实施例3(干法制粒)
1、泡腾片的配方
每1000片重量配比
2、泡腾片的制备方法
1)酸颗粒制备
将45g酒石酸、10g糖粉、50g糊精、6g微晶纤维素在SYH-10L三维混合机中混合60分钟；将混合好的物料投入到制粒机中，进行干法制粒，制粒完成后进行干整粒，过40目筛。
2)碱颗粒制备
将5g孟鲁司特钠、25g碳酸钙、35g碳酸氢铵、70g糊精、6g微晶纤维素放入SYH-10L三维运动混合机中，混合60分钟；将混合好的物料投入到制粒机中，进行干法制粒，制粒完成后进行干整粒，过40目筛。
3)总混压片
将上述酸颗粒111g、上述碱颗粒141g、二氧化硅5g、硬脂酸5g、在三维混合运动机中混合均匀；将混合好的物料投入到压片机中进行压片，根据理论片重262mg/片调整压片机，收集素片。
4)包装
将上述素片在平板式自动泡罩包装机进行连续包装，采用铝塑板包装，包装规格：6片/板；然后将每板装入白胚小盒中，贴上标签，注明批号、数量、品名、日期。
3、长期试验和加速试验
实验方法同实施例1。
表5实施例3的长期试验结果
表6实施例3的加速试验结果
从实施例3可知，含量(以孟鲁司特计)均在92％-105％之间，符合要求；干燥失重均小于1％，符合要求；PH值均在6-8之间，符合要求；崩解时限均在5分钟之内，符合要求；脆碎度均在1％内，符合要求；有关物质中，亚砜含量均在2.5％之内，其它单杂均小于0.1％，总杂含量均小于2.8％，符合要求。
实施例4(干法制粒)
1、泡腾片的配方
每1000片重量配比
2、泡腾片的制备方法
1)酸颗粒制备
将40g苹果酸、20g乳糖、60g甘露醇、5g预胶化淀粉在SYH-10L三维混合机中混合60分钟；将混合好的物料投入到制粒机中，进行干法制粒，制粒完成后进行干整粒，过40目筛。
2)碱颗粒制备
将5g孟鲁司特钠、15g碳酸氢钾、20g碳酸钙、105g甘露醇、5g预胶化淀粉放入SYH-10L三维运动混合机中，混合60分钟；将混合好的物料投入到制粒机中，进行干法制粒，制粒完成后进行干整粒，过40目筛。
3)总混压片
将上述酸颗粒125g、上述碱颗粒150g、硬脂酸镁8g、硬脂酸6g、在三维混合运动机中混合均匀；将混合好的物料投入到压片机中进行压片，根据理论片重289mg/片调整压片机，收集素片。
4)包装
将上述素片在平板式自动泡罩包装机进行连续包装，采用铝塑板包装，包装规格：6片/板；然后将每板装入白胚小盒中，贴上标签，注明批号、数量、品名、日期。
3、长期试验和加速试验
实验方法同实施例1。
表7实施例4的长期试验结果
表8实施例4的加速试验结果
从实施例4可知，含量(以孟鲁司特计)均在92％-105％之间，符合要求；干燥失重均小于1％，符合要求；PH值均在6-8之间，符合要求；崩解时限均在5分钟之内，符合要求；脆碎度均在1％内，符合要求；有关物质中，亚砜含量均在2.5％之内，其它单杂均小于0.1％，总杂含量均小于2.8％，符合要求。
实施例5(粉末压片法)
1、泡腾片的配方
每1000片重量配比
2、泡腾片的制备方法
将4g孟鲁司特钠和4g甘露醇放入到三维运动混合机中，混合20分钟；再加入8g甘露醇，混合20分钟；再加入16g甘露醇，混合20分钟；再加入12g甘露醇和20g碳酸钠，混合20分钟；再加入20g碳酸钠、40g糊精，混合20分钟；再加入60g碳酸氢钠和60g水杨酸，混合20分钟；再加入8g预胶化淀粉、4g的PEG6000、8g亮氨酸，混合20分钟；将混合好的物料投入到压片机中进行压片，根据理论片重264mg/片调整压片机，收集素片。
将上述素片在平板式自动泡罩包装机进行连续包装，采用铝塑板包装，包装规格：6片/板；然后将每板装入白胚小盒中，贴上标签，注明批号、数量、品名、日期。
3、长期试验和加速试验
实验方法同实施例1。
表9实施例5的长期试验结果
表10实施例5的加速试验结果
从实施例5可知，含量(以孟鲁司特计)均在92％-105％之间，符合要求；干燥失重均小于1％，符合要求；PH值均在6-8之间，符合要求；崩解时限均在5分钟之内，符合要求；脆碎度均在1％内，符合要求；有关物质中，亚砜含量均在2.5％之内，其它单杂均小于0.1％，总杂含量均小于2.8％，符合要求。
二、孟鲁司特钠泡腾颗粒
实施例6(非水法制粒)
1、泡腾颗粒的配方
每1000袋重量配比
2、泡腾颗粒制备方法
1)粘合剂溶液的配制
将50ml无水乙醇置于大烧杯中，然后加入8g聚乙烯吡咯烷酮K30，静置一晚使高分子材料溶胀，配制成浓度为16％(g/ml)的溶液50ml；
2)酸颗粒制备
将20g麦芽糖、20g淀粉在SYH-10L三维混合机中混合20分钟后，再加入40g无水枸橼酸，混合20分钟；将混合好的物料投入到制粒机中，干混1-2分钟后，将20ml粘合剂溶液缓慢分次加入到制粒机中进行湿混，湿混3-5分钟，湿混完毕后过30目筛，收集颗粒；将湿颗粒用流化床进行干燥，进风温度60±2℃，干燥时间1小时；干燥完毕后进行干整粒，过30目筛。
3)碱颗粒制备
将5g孟鲁司特钠、5g碳酸钠放入SYH-10L三维运动混合机中，混合30分钟后，再加入10g碳酸钠混合30分钟后，再加入15g碳酸钠和5g碳酸氢钠混合30分钟后，再加入25g碳酸氢钠和15g淀粉，混合30分钟后，再加入45g淀粉，混合30分钟；将混合好的物料投入到制粒机中，干混1-2分钟后，将剩余的30ml粘合剂缓慢分次加入到制粒机中，进行湿混，湿混3-5分钟，湿混完毕后，过30目筛，收集颗粒；将湿颗粒用流化床进行干燥，进风温度50±2℃，干燥时间1小时；干燥完毕后进行干整粒，过30目筛。
4)总混
将上述酸颗粒80g、上述碱颗粒125g、PEG60005g、亮氨酸2g，在三维混合运动机中混合均匀。
5)包装
将上述混合好的物料投入到自动包装机中进行包装，采用铝塑复合袋包装，根据理论袋重212mg/袋装袋，然后装入白胚小盒中，每盒6袋，贴上标签，注明批号、数量、品名、日期。
3、长期试验和加速试验
长期试验：将样品放置在长期留样箱中，温度为25℃，湿度为60％。分别在零时、3个月、6个月、9个月取样，检测样品的孟鲁司特钠含量、干燥失重、崩解时限、PH、脆碎度、有关物质。
加速试验：将样品放置在长期留样箱中，温度为30℃，湿度为65％。分别在零时、1个月、2个月、3个月、6个月取样，检测样品的孟鲁司特钠含量、干燥失重、崩解时限、PH、脆碎度、有关物质。
有关物质：避光操作。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。
含量：照有关物质项下的方法，取供试品溶液及对照品溶液分别进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
PH值：取本品1袋，加20℃的水100ml使崩解，待崩解完全无气泡后，依法测定(附录VI H)，pH应为6.0～8.0。
崩解时限：取本品6袋，分别加20℃的水200ml，应在5分钟内崩解。
干燥失重：取本品，60摄氏度减压干燥3小时，减失重量不得过1.5％。
脆碎度：照中国药典2010年版二部附录ⅠA测定。
表11实施例6的长期试验结果
表12实施例6的加速试验结果
从实施例6可知，含量均在92％-105％之间，符合要求；干燥失重均小于1％，符合要求；PH值均在6-8之间，符合要求；崩解时限均在5分钟之内，符合要求；脆碎度均在1％内，符合要求；有关物质中，亚砜含量均在2.5％之内，其它单杂均小于0.1％，总杂含量均小于2.8％，符合要求。
实施例7(水法制粒)
1、泡腾颗粒的配方
每1000袋重量配比：
2、泡腾颗粒制备方法
1)粘合剂溶液的配制
将50ml水置于大烧杯中，然后加入5g乙基纤维素，配制成浓度为12.5％(g/ml)的溶液50ml；
2)酸颗粒制备
将20g富马酸、40g甘露醇、60g蔗糖在SYH-10L三维混合机中混合60分钟后，将混合好的物料投入到制粒机中，干混1-2分钟后，将20ml粘合剂溶液缓慢分次加入到制粒机中进行湿混，湿混3-5分钟，湿混完毕后过30目筛，收集颗粒；将湿颗粒用流化床进行干燥，进风温度60±2℃，干燥时间1小时；干燥完毕后进行干整粒，过30目筛。
3)碱颗粒制备
将4g孟鲁司特钠、10g碳酸钾、10g碳酸氢钾和100g甘露醇放入SYH-10L三维运动混合机中，混合60分钟将混合好的物料投入到制粒机中，干混1-2分钟后，将剩余的30ml粘合剂溶液缓慢分次加入到制粒机中，进行湿混，湿混3-5分钟，湿混完毕后，过30目筛，收集颗粒；将湿颗粒用流化床进行干燥，进风温度50±2℃，干燥时间1小时；干燥完毕后进行干整粒，过30目筛。
4)总混
将上述酸颗粒120g、上述碱颗粒124g、PEG6000为3g、亮氨酸2g，在三维混合运动机中混合均匀。
5)包装
将上述混合好的物料投入到自动包装机中进行包装，采用铝塑复合袋包装，根据理论袋重249mg/袋装袋，然后装入白胚小盒中，每盒6袋，贴上标签，注明批号、数量、品名、日期。
3、长期试验和加速试验
实验方法同实施例6
表13实施例7的长期试验结果
表14实施例7的加速试验结果
从实施例7可知，含量(以孟鲁司特计)均在92％-105％之间，符合要求；干燥失重均小于1％，符合要求；PH值均在6-8之间，符合要求；崩解时限均在5分钟之内，符合要求；脆碎度均在1％内，符合要求；有关物质中，亚砜含量均在2.5％之内，其它单杂均小于0.1％，总杂含量均小于2.8％，符合要求。
实施例8(干法制粒)
泡腾颗粒的配方
每1000袋重量配比
2、泡腾颗粒制备方法
1)酸颗粒制备
将50g糖粉、50g乳糖在SYH-10L三维混合机中混合20分钟后，再加入60g山梨酸和10g微晶纤维素，混合20分钟；将混合好的物料投入到制粒机中，进行干法制粒，制粒完毕后用流化床进行干燥，进风温度60±2℃，干燥时间20分钟；干燥完毕后进行干整粒，过30目筛。
3)碱颗粒制备
将5g孟鲁司特钠、5g碳酸钙放入SYH-10L三维运动混合机中，混合30分钟后，再加入10g碳酸钙，混合30分钟后，再加入20g碳酸钙，混合30分钟后，再加入10g碳酸钙和30g碳酸氢铵，混合30分钟后，再加入15g碳酸氢铵和65g糊精，混合30分钟；再加入35g糊精和10g微晶纤维素，混合30分钟；将混合好的物料投入到制粒机中，进行干法制粒，制粒完毕后用流化床进行干燥，进风温度50±2℃，干燥时间20分钟；干燥完毕后进行干整粒，过30目筛。
4)总混
将上述酸颗粒170g、上述碱颗粒205g、硬脂酸镁10g、二氧化硅5g，在三维混合运动机中混合均匀。
5)包装
将上述混合好的物料投入到自动包装机中进行包装，采用铝塑复合袋包装，根据理论袋重387mg/袋装袋，然后装入白胚小盒中，每盒6袋，贴上标签，注明批号、数量、品名、日期。
3、长期试验和加速试验
实验方法同实施例6
表15实施例8的长期试验结果
表16实施例8的加速试验结果
从实施例7可知，含量(以孟鲁司特计)均在92％-105％之间，符合要求；干燥失重均小于1％，符合要求；PH值均在6-8之间，符合要求；崩解时限均在5分钟之内，符合要求；脆碎度均在1％内，符合要求；有关物质中，亚砜含量均在2.5％之内，其它单杂均小于0.1％，总杂含量均小于2.8％，符合要求。
实施例9(干法制粒)
1、泡腾颗粒的配方
每1000袋重量配比
2、泡腾颗粒制备方法
1)酸颗粒制备
将50g苯甲酸、30g糖粉、20g乳糖、5g微晶纤维素在SYH-10L三维混合机中混合60分钟；将混合好的物料投入到制粒机中，进行干法制粒，制粒完毕后用流化床进行干燥，进风温度60±2℃，干燥时间20分钟；干燥完毕后进行干整粒，过30目筛。
3)碱颗粒制备
将5g孟鲁司特钠、30g碳酸钾、30g碳酸钠、120g乳糖、5g微晶纤维素在SYH-10L三维混合机中混合60分钟；将混合好的物料投入到制粒机中，进行干法制粒，制粒完毕后用流化床进行干燥，进风温度50±2℃，干燥时间20分钟；干燥完毕后进行干整粒，过30目筛。
4)总混
将上述酸颗粒105g、上述碱颗粒190g、硬脂酰富马酸钠7g、二氧化硅3g，在三维混合运动机中混合均匀。
5)包装
将上述混合好的物料投入到自动包装机中进行包装，采用铝塑复合袋包装，根据理论袋重305mg/袋装袋，然后装入白胚小盒中，每盒6袋，贴上标签，注明批号、数量、品名、日期。
3、长期试验和加速试验
实验方法同实施例6
表17实施例9的长期试验结果
表18实施例9的加速试验结果
从实施例9可知，含量(以孟鲁司特计)均在92％-105％之间，符合要求；干燥失重均小于1％，符合要求；PH值均在6-8之间，符合要求；崩解时限均在5分钟之内，符合要求；脆碎度均在1％内，符合要求；有关物质中，亚砜含量均在2.5％之内，其它单杂均小于0.1％，总杂含量均小于2.8％，符合要求。
三、动物试验
目的：研究孟鲁司特钠泡腾制剂(包括孟鲁司特钠泡腾片和孟鲁司特钠泡腾颗粒)对哮喘小鼠肺组织中细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)的表达影响及对支气管哮喘气道重塑的作用。
实验步骤：
1、将BALB/c小鼠随机分为正常对照组、哮喘组、孟鲁司特钠泡腾片组(实施例1)、孟鲁司特钠泡腾颗粒组(实施例5)4组,每组10只；
2、卵蛋白致敏和激发建立哮喘小鼠模型：哮喘组小鼠分别于第1天腹腔注射卵清蛋白氢氧化铝混悬液0.2ml(内含卵蛋白10μg及氢氧化铝20μg),第15天重复致敏1次。自第22天开始予以1％卵蛋白生理盐水溶液雾化吸入,每天1次,每次30min,持续4周。治疗组在每次雾化吸入前半小时分别予以孟鲁司特钠泡腾片、孟鲁司特钠泡腾颗粒的生理盐水混悬液(10mg/kg)灌胃给药。对照组用生理盐水代替卵蛋白进行腹腔注射和雾化吸入。
3、各组小鼠在末次雾化吸入24h后离断颈椎处死并获取肺组织。取右肺置于1.8ml冻存管中液氮冻存，抽提总RNA和蛋白；RT-PCR检测：测定RNA浓度,将总RNA逆转录进行PCR扩增，进行灰度测定,计算目的基因/内参的灰度相对比值；Western-blot检测：蛋白处理后，进行蛋白定量。取左肺中叶置于4％多聚甲醛中；组织块经多聚甲醛固定后,酒精梯度脱水,常规石蜡包埋,切片厚度4μm，做HE染色，显微镜观察和进行图像分析；切片进行CyclinD1免疫组化染色，测量并计算阳性信号所占百分比。使用统计学方法统计，所有数据均用均数±标准差(x±s)表示，使用软件进行方差分析，各组间差异的显著性采用单因素方差分析。以P<0.05为差异有显著性。
实验结果：HE染色提示哮喘组与对照组相比出现嗜酸性粒细胞浸润增多、纤毛脱失、平滑肌细胞层增厚等改变，而两个治疗组的上述改变较哮喘组为轻；免疫组化显示Cyclin D1在哮喘小鼠气道平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞中皆有表达而在对照组中表达减弱(P<0.05)，而治疗组表达量较哮喘组低(P<0.05)(见表19)；RT-PCR及Western blot检测发现Cyclin D1在哮喘组表达较对照组为高(P<0.01)，而治疗组表达量低于哮喘组(P<0.01)(见图1)。
结论：哮喘小鼠肺组织中Cyclin D1表达量较正常组为高；孟鲁司特钠泡腾片和孟鲁司特钠泡腾颗粒均能够抑制Cyclin D1表达，减轻气道炎症反应、延缓气道重塑进程。
表19各组小鼠肺组织Cyclin D1的表达情况
两个治疗组与正常对照组相比，均P<0.05；与哮喘组相比，均P<0.05。

Claims (14)

1.一种孟鲁司特钠泡腾制剂，其特征在于，所述孟鲁司特钠泡腾制剂为孟鲁司特钠泡腾片或孟鲁司特钠泡腾颗粒，所述孟鲁司特钠泡腾片或孟鲁司特钠泡腾颗粒的组成及各组分重量份数的配比为：
其中，所述的崩解剂是由酸和盐组成的，其中，所述的酸选自下列物质中的一种或几种：枸橼酸、丙二酸、丁二酸、己二酸、酒石酸、水杨酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、山梨酸、苹果酸；所述的盐选自下列物质中的一种或几种：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢铵；
其中，所述的粘合剂选自下列物质中的一种或几种：聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉；
其中，所述的润滑剂选自下列物质中的一种或几种：硬脂酸镁、聚乙二醇、亮氨酸、硬脂酰富马酸钠、二氧化硅、硬脂酸；
其中，所述的填充剂选自下列物质中的一种或几种：甘露醇、淀粉、糖粉、糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖。
2.一种如权利要求1所述的孟鲁司特钠泡腾片，其特征在于，每1000片重量配比如下：
3.一种如权利要求1所述的孟鲁司特钠泡腾片，其特征在于，每1000片重量配比如下：
4.一种如权利要求1所述的孟鲁司特钠泡腾片，其特征在于，每1000片重量配比如下：
5.一种如权利要求1所述的孟鲁司特钠泡腾片，其特征在于，每1000片重量配比如下：
6.一种如权利要求1所述的孟鲁司特钠泡腾片，其特征在于，每1000片重量配比如下：
7.一种如权利要求1所述的孟鲁司特钠泡腾颗粒，其特征在于，每1000袋重量配比如下：
8.一种如权利要求1所述的孟鲁司特钠泡腾颗粒，其特征在于，每1000袋重量配比如下：
9.一种如权利要求1所述的孟鲁司特钠泡腾颗粒，其特征在于，每1000袋重量配比如下：
10.一种如权利要求1所述的孟鲁司特钠泡腾颗粒，其特征在于，每1000袋重量配比如下：
11.一种制备权利要求1所述的孟鲁司特钠泡腾片的方法，其特征在于，采用下述两种方法中的任一种：
A.湿法制粒，步骤如下：
1)将粘合剂配制成溶液；
2)将崩解剂中的酸和填充剂混合均匀后投入到制粒机中，先干混，再与粘合剂溶液湿混，制粒，作为酸颗粒；
3)将孟鲁司特钠、崩解剂中的盐和剩余的填充剂混合均匀后投入到制粒机中，先干混，再与剩余的粘合剂溶液湿混，制粒，作为碱颗粒；
4)将上述酸颗粒、上述碱颗粒、润滑剂混合均匀，按计算的片重进行压片，收集素片；
5)将上述素片用铝塑板包装，再装盒；
B.干法制粒，步骤如下：
1)将崩解剂中的酸和填充剂混合均匀后，再与粘合剂混合，将混合好的物料投入到制粒机中，进行干法制粒，作为酸颗粒；
2)将孟鲁司特钠、崩解剂中的盐和填充剂混合均匀后，再与剩余的粘合剂混合，将混合好的物料投入到制粒机中，进行干法制粒，作为碱颗粒；
3)将上述酸颗粒、上述碱颗粒、润滑剂混合均匀，按计算的片重进行压片，收集素片；
4)将上述素片用铝塑板包装，再装盒。
12.一种制备权利要求1所述的孟鲁司特钠泡腾颗粒的方法，其特征在于，可采用下述两种方法中的任一种：
A.湿法制粒，步骤如下：
1)将粘合剂配制成溶液；
2)将崩解剂中的酸和填充剂混合均匀后投入到制粒机中，先干混，再与粘合剂溶液湿混，制粒，作为酸颗粒；
3)将孟鲁司特钠、崩解剂中的盐和剩余的填充剂混合均匀后投入到制粒机中，先干混，再与剩余的粘合剂溶液湿混，制粒，作为碱颗粒；
4)将上述酸颗粒、上述碱颗粒、润滑剂混合均匀，按计算的袋重装袋，再装盒；
B.干法制粒，步骤如下：
1)将崩解剂中的酸和填充剂混合均匀后，再与粘合剂混合，将混合好的物料投入到制粒机中，进行干法制粒，作为酸颗粒；
2)将孟鲁司特钠、崩解剂中的盐和填充剂混合均匀后，再与剩余的粘合剂混合，将混合好的物料投入到制粒机中，进行干法制粒，作为碱颗粒；
3)将上述酸颗粒、上述碱颗粒、润滑剂混合均匀，按计算的袋重装袋，再装盒。
13.一种如权利要求11或12所述的制备方法，其特征在于，所述的湿法制粒包括水法制粒和非水法制粒。
14.权利要求1-10任一项所述的孟鲁司特钠泡腾制剂在制备治疗哮喘和过敏性鼻炎的药物中的应用。
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