CN103006600B - 一种苯磺酸氨氯地平片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苯磺酸氨氯地平片剂及其制备方法，该制剂由苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒与药学上可接受的辅料直接压片而成，所述苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒采用喷雾干燥技术将苯磺酸氨氯地平包裹在颗粒乳糖内部获得。本发明制备的苯磺酸氨氯地平片剂，5min溶出度高达88％以上，40℃、75％RH加速6个月后的单杂低于0.15％，总杂低于0.30％。

Description

一种苯磺酸氨氯地平片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种苯磺酸氨氯地平片剂及其制备方法。

背景技术

苯磺酸氨氯地平是第三代长效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，主要抑制心肌和血管平滑肌细胞膜的储钙能力及于钙离子结合的能力，扩张血管小动脉，降低外周阻力，达到降压效果，其半衰期长，生物利用度高，作用温和，副作用小，其结构式如下：

苯磺酸氨氯地平对湿、光具有不稳定性。目前片剂由于制剂工艺和配方的原因，导致苯磺酸氨氯地平稳定性差，给临床应用带来安全性隐患。

专利文献CN101161241A公开一种苯磺酸氨氯地平片的制备工艺，由苯磺酸氨氯地平、填充剂、崩解剂、润滑剂等作为主要成分，采用粉碎后过筛，流化床制粒，喷雾干燥后旋转压片制成。但是湿法制粒后，产品稳定性差，易变色，溶出度慢。

专利文献CN1686121A公开一种苯磺酸氨氯地平分散片，由苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、无水乳糖、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁制成，崩解迅速，但同样存在稳定性差的缺点。

专利文献CN101862302B，提供一种苯磺酸氨氯地平脂质体片剂，主要有苯磺酸氨氯地平、大豆卵磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠和药学上可接受的赋形剂制成。尽管提高了溶出度和增加了稳定性，但工艺复杂，且加入了大量脂质材料，给胆固醇高的病人用药将会带来较大的安全隐患。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人经过大量的实验研究，意外的发现，在乳糖的喷雾干燥过程中加入苯磺酸氨氯地平，将苯磺酸氨氯地平包裹在乳糖颗粒内部，大大提高了药物的稳定性，另外由于乳糖溶解度高，在溶出介质中会快速溶解，也进一步提高了药物溶出度。

具体地，发明人通过大量试验筛选，并最终得到了如下实现本发明目的的技术方案：

一种苯磺酸氨氯地平片剂，由苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒与药学上可接受的辅料直接压片而成，所述苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒采用喷雾干燥技术将苯磺酸氨氯地平包裹在颗粒乳糖内部获得。

所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其中苯磺酸氨氯地平与乳糖的重量比为1∶3-60。

上述的苯磺酸氨氯地平片剂，其中苯磺酸氨氯地平与乳糖重量比优选为1∶5-40

上述的苯磺酸氨氯地平片剂，其中苯磺酸氨氯地平与乳糖重量比进一步优选为1∶10-30。

上述的苯磺酸氨氯地平片剂，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

上述的苯磺酸氨氯地平片剂，所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇和淀粉中的一种或几种，优选为微晶纤维素。

上述的苯磺酸氨氯地平片剂，所述的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和羟丙基纤维素中的一种或几种，优选为交联聚维酮。

上述的苯磺酸氨氯地平片剂，所述的崩解剂含量占整个片重的5-35％，进一步优选为10-20％。

上述的苯磺酸氨氯地平片剂，所述的润滑剂剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。

上述苯磺酸氨氯地平片剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将乳糖溶解在纯水中；

(2)将苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中；

(3)将所述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒；

(4)采用无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥；

(5)将所述球型小颗粒与药学上可接受的辅料混匀，直接压片。

与现有技术相比，本发明涉及的苯磺酸氨氯地平片剂及其制备方法具有如下优点和显著的进步：虽然苯磺酸氨氯地平在水中微溶，但是本发明将药物充分分散在亲水性介质乳糖中，从而大幅度提高了药物的溶出度；另外，为了解决苯磺酸氨氯地平对湿、光不稳定的问题，本发明采用喷雾干燥技术将苯磺酸氨氯地平包裹在颗粒乳糖内部，避免了药物与环境(湿、光)的接触，从而大大提高了制剂的稳定性。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1：

制备工艺

(1)乳糖溶解在纯水中，乳糖与水的重量比为1∶3；

(2)苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中，苯磺酸氨氯地平与乙醇的重量比为1∶3；

(3)将上述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒，喷雾进口温度80℃，喷雾速度100ml/min，压缩空气流量3000L/h；

(4)无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥，干燥温度40℃；

(5)将上述小颗粒与过80目筛的交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混匀，直接压片。

实施例2：

制备工艺

(1)乳糖溶解在纯水中，乳糖与水的重量比为1∶2.5；

(2)苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中，苯磺酸氨氯地平与乙醇的重量比为1∶4；

(3)将上述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒，喷雾进口温度70℃，喷雾速度80ml/min，压缩空气流量3000L/h；

(4)无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥，干燥温度40℃；

(5)将上述小颗粒与过80目筛的羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁混匀，直接压片。

实施例3：

制备工艺

(1)乳糖溶解在纯水中，乳糖与水的重量比为1∶2.5；

(2)苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中，苯磺酸氨氯地平与乙醇的重量比为1∶4；

(3)将上述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒，喷雾进口温度70℃，喷雾速度80ml/min，压缩空气流量3000L/h；

(4)无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥，干燥温度40℃；

(5)将上述小颗粒与过80目筛的交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混匀，直接压片。

对比实施例1

制备工艺

将过80目筛的苯磺酸氨氯地平、乳糖、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混匀，直接压片。

对比实施例2：

制备工艺

(1)蔗糖溶解在纯水中，蔗糖与水的重量比为1∶2.5；

(2)苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中，苯磺酸氨氯地平与乙醇的重量比为1∶4；

(3)将上述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成苯磺酸氨氯地平蔗糖球型小颗粒，喷雾进口温度70℃，喷雾速度80ml/min，压缩空气流量3000L/h；

(4)无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥，干燥温度40℃；

(5)将上述小颗粒与过80目筛的交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混匀，直接压片。

对比实施例3：

制备工艺

(1)甘露醇溶解在纯水中，乳糖与水的重量比为1∶2.5；

(2)苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中，苯磺酸氨氯地平与乙醇的重量比为1∶4；

(3)将上述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成苯磺酸氨氯地平甘露醇球型小颗粒，喷雾进口温度70℃，喷雾速度80ml/min，压缩空气流量3000L/h；

(4)无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥，干燥温度40℃；

(5)将上述小颗粒与过80目筛的交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混匀，直接压片。

验证实施例

溶出度方法：照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以500ml0.01mol/L的盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，在15分钟取样，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取苯磺酸氨氯地平对照品约27.7mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解后加盐酸溶液(0.9→1000)稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(0.9→1000)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取对照品溶液和供试品溶液个20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算氨氯地平的溶出量。各实施例测定结果见表1。

有关物质：照含量项下测定方法，量取供试品溶液20μl注入色谱仪，单杂不得过主峰峰面积的0.5％，总杂不得过1.0％。各实施例测定结果见表2。

表1溶出度测定结果

实施例	5min溶出度结果(％)	15min溶出度结果(％)	压片过程
				实施例1	88.1	99.8	良好，表面光洁
实施例2	95.6	99.3	良好，表面光洁
				实施例3	95.4	100.1	良好，表面光洁
对比实施例1	50.2	93.2	良好，表面光洁
				对比实施例2	90.1	98.8	良好，表面光洁
对比实施例3	91.8	99.2	较难压片，涩冲

从表中看出，实施例1-3、对比实施例2、3，5分钟溶出接近完全；对比实施例1因为未采用乳糖包裹技术，5分钟溶出较慢；对比实施例3，压片涩冲，与甘露醇可压性较乳糖差有关。

表2有关物质测定结果

实施例	0天	40℃，75％RH加速6个月
			实施例1	单杂0.12％，总杂0.23％	单杂0.15％，总杂0.29％
实施例2	单杂0.11％，总杂0.21％	单杂0.14％，总杂0.28％
			实施例3	单杂0.12％，总杂0.24％	单杂0.14％，总杂0.27％
对比实施例1	单杂0.13％，总杂0.25％	单杂0.45％，总杂1.02％
			对比实施例2	单杂0.12％，总杂0.24％	单杂0.67％，总杂2.21％
对比实施例3	单杂0.11％，总杂0.23％	单杂0.16％，总杂0.31％

从表中看出，实施例1-3采用乳糖包裹技术，对比实施例3采用甘露醇包裹技术，制剂经过加速6个月考察，稳定性良好；对比实施例1未采用乳糖包裹技术，有关物质增加明显；对比实施例2采用蔗糖包裹技术，有关物质增加明显，原因是蔗糖较易吸湿，导致苯磺酸氨氯地平的降解。

从表1和表2看出，不采用乳糖包裹技术，药物溶出慢，稳定性差；采用甘露醇包裹技术，因甘露醇可压性差，导致压片过程较难进行；采用蔗糖包裹技术，因蔗糖易吸湿，尽管溶出迅速，但稳定性更差；采用乳糖包裹技术，不但能保证药物快速溶出，而且稳定性好，压片过程顺利；本发明的实施例溶出迅速，稳定性好。

Claims (13)

1.一种苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：由苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒与药学上可接受的辅料直接压片而成，所述苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒采用喷雾干燥技术将苯磺酸氨氯地平包裹在颗粒乳糖内部获得；苯磺酸氨氯地平与乳糖的重量比为1∶3-60；其中所述苯磺酸氨氯地平片剂的制备方法包括如下步骤：

(1)将乳糖溶解在纯水中；

(2)将苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中；

(3)将所述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒；

(4)采用无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥；

(5)将所述球型小颗粒与药学上可接受的辅料混匀，直接压片。

2.如权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：苯磺酸氨氯地平与乳糖重量比为1∶5-40。

3.如权利要求2所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：苯磺酸氨氯地平与乳糖重量比为1∶10-30。

4.如权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

5.如权利要求4所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇和淀粉中的一种或几种。

6.如权利要求4所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的填充剂为微晶纤维素。

7.如权利要求4所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和羟丙基纤维素中的一种或几种。

8.如权利要求4所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的崩解剂为交联聚维酮。

9.如权利要求7所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的崩解剂含量占整个片重的5-35％。

10.如权利要求7所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的崩解剂含量占整个片重的10-20％。

11.如权利要求4所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或几种。

12.如权利要求4所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸镁。

13.如权利要求1所述苯磺酸氨氯地平片剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将乳糖溶解在纯水中；

(2)将苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中；

(3)将所述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒；

(4)采用无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥；

(5)将所述球型小颗粒与药学上可接受的辅料混匀，直接压片。