CN1686121A - 苯磺酸氨氯地平分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种苯磺酸氨氯地平分散片及其制备方法。它是按以下原料的重量份组配：苯磺酸氨氯地平6～7，微晶纤维素70～100，无水乳糖20～40，羧甲基淀粉钠14～16，微粉硅胶2～4，硬脂酸镁0.8～1.0。本发明的苯磺酸氨氯地平分散片与普通片相比，既有生产设备简单，便于包装、储存及运输和携带的优点，又有口服液或颗粒剂的服用方便的长处，可用水冲服。其崩解迅速，与进口产品生物等效，价格低，具有良好的药物经济学特点，更适合中国患者。能够很好的保护靶器官、广泛使用于各类高血压患者，对肾脏功能无损害，对代谢无影响，联合用药尚未发现药物配伍禁忌。本发明的苯磺酸氨氯地平分散片为临床医师和患者，特别是吞咽困难者提供更多的选择，具有较好的临床应用前景。

Description

苯磺酸氨氯地平分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药品，具体地说是苯磺酸氨氯地平分散片及其制备方法。

背景技术

随着人们生活水平的提高及膳食结构、生活方式的改变，近年来高血压病的发生率有逐步增高的趋势。高血压会引起患者心、脑、肾等器官损害，并与糖、脂质代谢紊乱和糖尿病有密切关系，明显降低患者生活质量，严重时甚至危及生命。因此，关于高血压发病机理及治疗药物的研究越来越引起国内外学者的重视。

现阶段抗高血压药物的应用，不再仅仅局限于简单的降压，还必须考虑降低血压波动性(BPV)，增强压力感受反射敏感性(BRS)，改善心率变异性(HRV)及血压昼夜节律，从而防治高血压并发症，提高高血压患者生活质量，消除高血压病危险因素。

自70年代末期钙离子拮抗剂(calcium antagonists，CAS)开始用于临床以来，经过20多年的研究，证明CAS是治疗心血管疾病的有效药物。

钙拮抗剂是一类能选择性阻滞Ca²⁺经细胞膜上的慢通道进入细胞，即减少收缩力，减少心肌Ca²⁺内流、阻断心肌细胞膜兴奋—收缩藕联，降低心肌能量及氧耗的药物。自第一代药物如硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓等问世以来， 己被广泛地应用于心血管疾病的治疗中。其中作为二氢吡啶类钙拮抗剂，苯磺酸氨氯地平片在保留钙拮抗剂优点的基础上，较好地克服了以往钙拮抗剂药代动力学的缺陷，具有血药浓度达峰平缓、半衰期长，生物利用度高等特点，因此，国外专家将其作为第三代钙拮抗剂的代表药物。氨氯地平已被视为具备上述特征的典型代表。

氨氯地平持久的抗心肌缺血作用归功于起效和消除均平缓的特点。氨氯地平在充血性心力衰竭患者中具有良好的耐受性，这在己经接受利尿剂、地高辛治疗的118位高血压患者试验中得到证实，与对照组比较，使用氨氯地平后，患者的运动耐受时间显著延长。

国内研究发现，54.5％高血压病例人存在胰岛素敏感性降低，而氨氯地平可明显改善胰岛素敏感性降低的高血压病人的胰岛素敏感性，其机理可能是氨氯地平有效地抑制心肌和血管平滑肌的Ca²⁺跨膜内流，扩张血管平滑肌，增加骨骼血流量，提高机体胰岛素受体前水平对胰岛素的敏感性，从而改善了周围组织对葡萄糖的利用。

此外，氨氯地平能有效降低高血压患者的血压，但不影响脑血流量。同时，可抑制血小板聚集，对糖尿病、高脂血症、肾脏损害无任何副作用，迄今为止，无药物相互作用的报道。且氨氯地平降压疗效可靠，每天一次服用氨氯地平能有效控制24小时血压，不同时间服药不影响其降压效应，睡前服药不会引起夜间血压过度降低。与其他药物比较，氨氯地平的给药时间有更大的灵活性。

苯磺酸氨氯地平片由辉瑞公司开发成功并于1990年上市，临床上用于治疗高血压与心绞痛。其商品名为络活喜，目前已成为全球销售额最高的一个高血压治疗药物。1995年的世界销售额为12.64亿美元，1996年为17.95亿美元，1997年为22.17亿美元，1998年为25.75亿美元，1999年为30.30亿美元。2000年络活喜国内销售额占抗高血压药销售额的15％强。

由于普通片给老人和吞咽困难的患者带来了不便，且由于苯磺酸氨氯地平难溶于水，参考其它同类药如尼莫地平有分散片这种剂型，分散片是一种优良的速溶速效新剂型，是目前国内研发的新热点，市场前景非常乐观。分散片不但具有服用方便，吸收快，生物利用度高和不良反应小等独特性能，同时也可采用普通片剂生产设备生产，现已日益引起人们的关注。

据预测，至本世纪末下世纪初，世界所有销售药品中约10％将以新颖释药剂型出现，其市场销售份额预计每年增长1％，分散片这一速溶速效新剂型可望得到更快发展。由于分散片性能独特颇受重视，近年来国外开发的药物品种逐渐增多，已有数十个品种上市。但至今尚未见苯磺酸氨氯地平分散片在国内外报导和上市。

发明内容

本发明的目的是提供一种苯磺酸氨氯地平分散片及其制备方法，它既有生产设备简单，便于包装、储存及运输和携带的优点，又有口服液或颗粒剂的服用方便的长处。

本发明是在现有技术的基础上进行了多次大量的实验，特别是在处方筛选中对辅料的种类和用量进行大量的筛选，最后确定出能制得的片面光洁、分散均匀性好、崩解快(30秒崩解完全)的配方和制备方法，本发明的配方是按以下原料的重量份组配：

苯磺酸氨氯地平6～7，微晶纤维素70～100，无水乳糖20～40，羧甲基淀粉钠14～16，微粉硅胶2～4，硬脂酸镁0.8～1.0。

制备方法是：

将苯磺酸氨氯地平粉碎，干燥后过100目筛，备用；将辅料微晶纤维素、无水乳糖、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁分别粉碎后干燥、过100目筛，备用；将上述主料、辅料按等量递加法混合均匀，测定含量，合格后，求出理论片重，按理论片重直接压片，包装，即得。

本发明的苯磺酸氨氯地平分散片与普通片相比，既有普通片剂的生产设备简单，便于包装、储存及运输和携带的优点，又有口服液或颗粒剂的服用方便的长处，可用水冲服。并且具有崩解迅速，与进口产品生物等效，价格低，具有良好的药物经济学特点，更适合中国患者。降压有效、安全。每日一次，24小时持续平稳降压，能够很好的保护靶器官、广泛使用于各类高血压患者，对肾脏功能无损害，对代谢无影响，联合用药尚未发现药物配伍禁忌。因此，本发明的苯磺酸氨氯地平分散片为临床医师和患者，特别是吞咽困难者提供更多的选择，具有较好的临床应用前景。

工艺方面：最终确定的制备工艺采用的直接压片法，制备省时省力，但要求所用辅料流动性好，故要求所用辅料要完全干燥，所以采用了流动性好的适用于干法压片的微晶纤维素和无水乳糖。由于主料与辅料含量差别较大，故混合时采用了等量递加法充分混合均匀。

本发明的苯磺酸氨氯地平分散片稳定性评价：

将按处方制备的苯磺酸氨氯地平分散片(批号030306)照药物稳定性影响因素的试验方法，经光照4500lx，高温60℃，相对湿度RH 92.5％条件下考察10天，考察各项指标，结果如下表：

                    高温(60℃)考察结果

030306批	0天	5天	10天
				性状	白色圆形片	白色圆形片	白色圆形片
分散均匀性	符合规定	符合规定	符合规定
				崩解时限(秒)	19	21	26
脆碎度(％)	0.24	0.17	0.16
				溶出度(％)	99.64	99.88	100.09
有关物质(％)	0.24	0.25	0.29
				含量(％)	101.24	101.95	100.04

                  相对湿度92.5％考察结果

030306批	0天	5天	10天
				性状	白色圆形片	白色圆形片	白色圆形片
吸湿增重(％)	--	4.92	8.76
				分散均匀性	符合规定	符合规定	符合规定
崩解时限(秒)	19	11	10
				脆碎度(％)	0.24	0.49	0.62
溶出度(％)	99.64	100.31	100.02
				有关物质(％)	0.24	0.29	0.43
含量(％)	101.29	100.20	99.46

                  相对湿度75％考察结果

030306批	0天	5天	10天
				性状	白色圆形片	白色圆形片	白色圆形片
吸湿增重(％)	--	1.62	3.19

                  光照4500lx考察结果

030306批	0天	5天	10天
				性状	白色圆形片	白色圆形片	白色圆形片
分散均匀性	符合规定	符合规定	符合规定
				崩解时限(秒)	19	18	23
脆碎度(％)	0.24	0.26	0.21
				溶出度(％)	99.64	100.35	99.97
有关物质(％)	0.20	0.23	0.27
				含量(％)	101.29	100.65	100.21

本发明的放大试验及初步质检结果：

采用本发明处方的原辅料组成和制备工艺，平行制备三批样品，分别放大10000片，批号分别为030321、030323、030325，三批样品投料量与收率见下表：

三批样品测定结果如下表：

             放大三批样品测定结果

批号	030321	030323	030325
				性状	白色圆形片	白色圆形片	白色圆形片
重量差异	符合规定	符合规定	符合规定
				分散均匀性	符合规定	符合规定	符合规定
崩解时限(秒)	16	14	17
				脆碎度(％)	0.21	0.18	0.20
溶出度(％)	100.34	100.02	100.03
				含量均匀度	符合规定	符合规定	符合规定
有关物质(％)	0.21	0.23	0.20
				含量(％)	101.43	100.53	101.61

结果表明：三批放大试验重量差异、分散均匀性、脆碎度、溶出度、有关物质、含量均匀度、含量测定结果均符合规定；

结论：从三批放大实验可知，本处方和工艺稳定，组方合理可行。回收率高，适合工业生产。

附图说明

图1为本发明的工艺流程图。

具体实施方式

      本发明的原辅料来源及质量标准

原辅料名称	质量标准	来源
			苯磺酸氨氯地平	国家药品标准	原料厂家提供
无水乳糖	《中国药典》2000年版	湖州食品化工联合公司
			微晶纤维素	《中国药典》2000年版	山东聊城制药厂
羧甲基淀粉钠	《中国药典》2000年版	山东聊城制药厂
			微粉硅胶	地方标准	湖州食品化工联合公司
硬脂酸镁	《中国药典》2000年版	山东聊城制药厂

实施例1：原料配方：

           苯磺酸氨氯地平               6.93g

           微晶纤维素                   100.00g

           无水乳糖                     30.00g

           羧甲基淀粉钠                 15.00g

           微粉硅胶                     3.00g

           硬脂酸镁                     0.80g

制备方法：将苯磺酸氨氯地平粉碎，干燥后过100目筛，备用；将辅料微晶纤维素、无水乳糖、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁分别粉碎后干燥、过100目筛，备用；将上述主料、辅料按等量递加法混合均匀，测定含量，合格后，求出理论片重，按理论片重直接压片，包装，即得。

实施例2：原料配方：

           苯磺酸氨氯地平              6g

           微晶纤维素                  70g

           无水乳糖                    20g

           羧甲基淀粉钠                14g

           微粉硅胶                    2g

           硬脂酸镁                    0.85g

制备方法按施例1的方法制备。

实施例3：原料配方：

           苯磺酸氨氯地平             7g

           微晶纤维素                 80g

           无水乳糖                   40g

           羧甲基淀粉钠               16g

           微粉硅胶                   4g

           硬脂酸镁                   1.0g

制备方法按施例1的方法制备。

Claims (2)

1.一种苯磺酸氨氯地平分散片，其特征在于按以下原料的重量份组配：

苯磺酸氨氯地平6～7，微晶纤维素70～100，无水乳糖20～40，羧甲基淀粉钠14～16，微粉硅胶2～4，硬脂酸镁0.8～1.0。

2.权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平分散片的制备方法，其特征在于：

将苯磺酸氨氯地平粉碎，干燥后过100目筛，备用；将辅料微晶纤维素、无水乳糖、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁分别粉碎后干燥、过100目筛，备用；将上述主料、辅料按等量递加法混合均匀，测定含量，合格后，求出理论片重，按理论片重直接压片，包装，即得。