CN111374954A - 一种苯磺酸氨氯地平分散片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种苯磺酸氨氯地平分散片及其制备方法，属于药物制剂领域。该分散片由苯磺酸氨氯地平及药学上可以接收的辅料组成。制备方法包括：苯磺酸氨氯地平与适宜的辅料先预混、过筛，再加入其它辅料混合均匀后，进行粉末直接压片，所述苯磺酸氨氯地平粒径D90在3～20μm。制备的苯磺酸氨氯地平分散片含量均一，稳定性好，质量可控。制备方法操作便捷，易于掌握和调节，生产放大可控性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体涉及一种苯磺酸氨氯地平分散片及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
本品为钙通道拮抗剂，选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生，降低总外周阻力，可用于治疗各种类型高血压(单独或与其他药物合并使用)和心绞痛。较常见头痛、踝关节水肿、疲劳、面部潮红等现象。分子作用靶点为：Voltage-dependent L-type calcium channel。临床上用于高血压和冠心病(CAD)等治疗。
苯磺酸氨氯地平普通片剂需要用水冲服，服用不方便，特别对给老、幼和吞咽功能障碍的病人治疗有一定困难，而高血压高发人群为老年患者。为解决上述服用不方便的难题，增加患者服药顺应性，本发明人研究开发为分散片。分散片崩解速度快，可放入水中分散成均匀的混悬液后给药，服用方便，解决普通片剂服用不方便的难题。分散片由于其崩解形成均一的混悬液，所以吸收较快、充分，可提高某些药物的生物利用度。分散片崩解后形成外观清澈或略带乳光的水溶液或混悬液，辅料选择不严苛，生产条件无特殊要求，故制备方法操作便捷，易于掌握和调节，生产放大可控性好。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种苯磺酸氨氯地平分散片及其制备方法，该分散片片稳定性好，制备方法操作便捷，易于掌握与调节，产品质量稳定可控，便于大生产。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
一种苯磺酸氨氯地平分散片，由苯磺酸氨氯地平与崩解剂、碱性稳定剂、稀释剂、助流剂及润滑剂组成。
进一步地，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钙，低取代羟丙纤维素中的一种或几种。
进一步地，所述碱性稳定剂选自磷酸氢钙无水物或水合物，氧化镁，硫酸钙中的一种或者几种组成。
更进一步地，所述碱性稳定剂优选磷酸氢钙无水物。
进一步地，所述稀释剂选自微晶纤维素，预胶化淀粉，甘露醇中的一种或者几种。
进一步地，所述助流剂为微粉硅胶，滑石粉中的一种或者两种组成。
更进一步地，所述助流剂优选微粉硅胶。
进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁，硬脂酸钙硬脂酸，硬脂富马酸钠，氢化植物油，聚乙二醇中的一种或者几种。
本发明还提供一种苯磺酸氨氯地平分散片制备工艺：由苯磺酸氨氯地平与适宜的稀释剂预先混合过筛，再加入崩解剂、碱性稳定剂、助流剂混合均匀后，最后加入润滑剂，混合均匀后直接压片而得。
进一步地，苯磺酸氨氯地平粒径D90范围为8～60μm。
更进一步地，苯磺酸氨氯地平粒径D90范围优选8～30μm。进一步地，一种苯磺酸氨氯地平分散片，由以下占片剂的重量百分比的组分制备而成：
经过研究发现苯磺酸氨氯地平的粒径大小影响产品的体外释放行为，粒径减小，体外释放加快，体外释放行为影响体内吸收，为了增加本品在体外的释放，其粒径D90需要控制在8～60μm，优选8～30μm,可在原料制备过程中控制粒径，或采用粉碎、研磨及微粉化等工艺实现。
苯磺酸氨氯地平在整片分散片中所占百分比较小，其粒径控制也较小，制备过程中需要将苯磺酸氨氯地平与稀释剂预先混合后，过筛，以解决原料因粒径小聚团不易过筛及分散不均匀现象，再将其它所需辅料加入混合均匀后加入润滑剂总混均匀，采用混粉直接压片。压片过程混粉不易出现分层现象，制备的产品含量均一性较好，稀释剂优先。
所述的稀释剂为微晶纤维素，预胶化淀粉，甘露醇中的一种或者几种组成，占整片片剂重量百分比为30～80％，优先30～50％。
分散片放入水中需要快速崩散，分散成均匀的混悬液崩解时限检查项规定分散片3分钟内需要崩散完全，因此，本发明选用超级崩解剂，或者两种崩解剂连用方式达到使本品快速崩解，崩解剂选择羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钙，低取代羟丙纤维素中的一种或者两种联合使用组成，占整片片剂重量百分比为1～10％，优先3～10％。
苯磺酸氨氯地平在高湿条件下不稳定，研究发现加入碱性稳定剂可以增加产品的稳定性，所选择的稳定剂为磷酸氢钙无水物或水合物，氧化镁，硫酸钙中的一种或者几种组成，占整片片剂重量百分比为10～50％。
压片粉末需要有一定的流动性，才能达到很好的可压性，不产生粘冲、涩冲等现象，本发明选择的助流剂为微粉硅胶，滑石粉。选择的润滑剂为硬脂酸镁，硬脂酸钙硬脂酸，硬脂富马酸钠，氢化植物油，聚乙二醇中的一种或者几种组成。本发明分散片中由助流剂和润滑剂联合，或润滑剂单独加入来解决混粉流动性问题，以达到较好的片剂可压性。助流剂占整片片剂重量百分比为0～5％，润滑剂占整片片剂重量百分比为0.5～5％。
本发明采用粉末直接压片工艺制备产品，避免湿法制粒工艺因湿、热对产品质量的影响，且粉末直接压片方法操作便捷，易于掌握和调节，生产放大可控性好。
有益效果
经研究发现苯磺酸氨氯地平粒径对片剂的溶出行为起着重要作用，本发明中分散片所采用的活性物质苯磺酸氨氯地平粒径D90需要控制在3～60μm。因苯磺酸氨氯地平粒径小，易聚团，不易过筛，影响产品含量均一性，采用苯磺酸氨氯地平与稀释剂预先混合过筛，以达到溶出速率快，含量均一的产品。另一方面，苯磺酸氨氯地平在高湿条件下不稳定，本发明采用粉末直接压片工艺，同时加入碱性稳定剂以增加本品的稳定性。
本发明的苯磺酸氨氯地平分散片，崩解快速，所采用的工艺避免了湿度对产品的影响，增加了药物的稳定性。因此，从临床角度及病人顺应性考虑，提供了一种服用方便，疗效确切，稳定性高，质量有保证的制剂。
附图说明
图1水介质中不同粒径原料制备样品释放曲线
图2pH6.8介质中不同粒径原料制备样品释放曲线
具体实施方式
下面结合说明书附图和具体的实施例，对本发明作详细描述。
实施例1
处方组成如下：
制备工艺：
1.原辅料准备
苯磺酸氨氯地平采用气流粉碎、万能粉碎机粉碎后与未处理原料分别测定粒径(气流粉碎原料粒径D90为8μm，万能粉碎机粉碎原料粒径D90为20μm，未处理原料粒径D90为60μm)，备用；按处方量分别称取无水磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠过60目筛备用；采用不同粒径的原料按上述实施例1处方分别制备本发明分散片，进行对比研究，以考察粒径对产品体外释放行为的差异。
2.预混
将上述1准备的原料和微晶纤维素按处方量称重后，加入三位运动混合机中混合5min；
3.过筛
将预混的原料和微晶纤维素过60目筛，备用；
4.混合
将预混物和无水磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠加入三位运动混合机中混合10min，混合均匀；
5.总混
将硬脂酸镁加入上述4混合物中，总混10min，混合均匀；
6.压片
采用压片机压制片剂，片重为200mg，片剂硬度为50～100N。
实施例2
处方组成如下：
制备工艺：
1.原辅料准备
苯磺酸氨氯地平采用万能粉碎机粉碎后测定粒径(气万能粉碎机粉碎原料粒径D90为20μm)，备用；按处方量分别称取微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠过60目筛备用；
2.混合
将苯磺酸氨氯地平，微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠加入三位运动混合机中混合20min，混合均匀；
3.总混
将硬脂酸镁加入上述2混合物中，总混10min，混合均匀；
4.压片
采用压片机压制片剂，片重为200mg，片剂硬度为50～100N。
实施例3
处方组成如下：
制备工艺：
1.原辅料准备
苯磺酸氨氯地平采用万能粉碎机粉碎后测定粒径(气万能粉碎机粉碎原料粒径D90为20μm)，备用；按处方量称取微晶纤维素，羧甲基淀粉钠过60目筛备用；
2.预混
将上述1准备的原料和微晶纤维素按处方量称重后，加入三位运动混合机中混合5min；
3.过筛
将预混的原料和微晶纤维素过60目筛，备用；
4.混合
将预混物，羧甲基淀粉钠加入三位运动混合机中混合10min，混合均匀；
5.总混
将硬脂酸镁加入上述4混合物中，总混10min，混合均匀；
6.压片
采用压片机压制片剂，片重为200mg，片剂硬度为50～100N。
实施例4
处方组成如下：
制备工艺：
1.原辅料准备
苯磺酸氨氯地平采用万能粉碎机粉碎后测定粒径(气万能粉碎机粉碎原料粒径D90为20μm)，备用；按处方量称取微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠过60目筛备用；
2.预混
将上述1准备的原料和微晶纤维素按处方量称重后，加入三位运动混合机中混合5min；
3.过筛
将预混的原料和微晶纤维素过60目筛，备用；
4.混合
将预混物，交联羧甲基纤维素钠加入三位运动混合机中混合10min，混合均匀；
5.总混
将硬脂酸镁加入上述4混合物中，总混10min，混合均匀；
6.压片
采用压片机压制片剂，片重为200mg，片剂硬度为50～100N。
实施例5
处方组成如下：
制备工艺：
1.原辅料准备
苯磺酸氨氯地平采用万能粉碎机粉碎后测定粒径(气万能粉碎机粉碎原料粒径D90为20μm)，备用；按处方量称取微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠过60目筛备用；
2.预混
将上述1准备的原料和微晶纤维素按处方量称重后，加入三位运动混合机中混合5min；
3.过筛
将预混的原料和微晶纤维素过60目筛，备用；
4.混合
将预混物，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠加入三位运动混合机中混合10min，混合均匀；
5.总混
将微粉硅胶，硬脂酸镁加入上述4混合物中，总混10min，混合均匀；
6.压片
采用压片机压制片剂，片重为200mg，片剂硬度为50～100N。
实施例6
处方组成如下：
制备工艺：
1.原辅料准备
苯磺酸氨氯地平采用万能粉碎机粉碎后测定粒径(气万能粉碎机粉碎原料粒径D90为20μm)，备用；按处方量称取微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠过60目筛备用；
2.预混
将上述1准备的原料和微晶纤维素按处方量称重后，加入三位运动混合机中混合5min；
3.过筛
将预混的原料和微晶纤维素过60目筛，备用；
4.混合
将预混物，交联羧甲基纤维素钠加入三位运动混合机中混合10min，混合均匀；
5.制粒
将上述4混合物加入湿法制粒机种，在湿法制粒机开启状态下慢慢加入纯化水制软材，将软材用摇摆制粒机采用30目筛制粒，将湿颗粒采用鼓风干燥箱在60℃条件下干燥，控制颗粒水分在1.0％yixia，取出采用25目筛整粒；
6.总混
将硬脂酸镁加入上述5颗粒中，总混10min，混合均匀；
6.压片
采用压片机压制片剂，片重为200mg，片剂硬度为50～100N。
一、不同粒径原料制备产品释放度测定
取本发明实施例1不同粒径原料制备样品，进行体外释放行为研究，释放曲线如下图，结果表明气流粉碎原料粒径D90为8μm，万能粉碎机粉碎原料粒径D90为20μm制备样品，体外释放行为随着原料粒径的减少，释放速度减慢，故原料粒径控制在D90为8～60μm，最优选为8～20μm。
见图1和图2。
二、原料与辅料不同混合工艺制备产品含量均匀度测定
取上述实施例1(万能粉碎机粉碎原料粒径D90为20μm)制备样品和实施例2制备样品，各取10片测定含量均匀度，结果表明：实施例1样品采用原料和微晶纤维素预先混合过筛制备，测定含量均匀度RSD值更小，混粉混合均匀，制备的样品含量均一性较好，故制备工艺采用原料和微晶纤维素预先混合过筛。具体测定结果如表1：
表1
三、加入稳定剂后制备产品稳定性研究
取本发明实施例1(万能粉碎机粉碎原料粒径D90为20μm)、3制备样品，放置于光照(4500±500lx)、高湿RH75％，RH92.5％条件进行初步稳定性考察，结果表明：实施例1制备样品在高湿条件下杂质增加趋势小于实施例2制备样品，因此，碱性辅料无水磷酸氢钙可以增加样品的稳定性。试验结果如下表2：
表2
四、不同制备工艺制备产品稳定性对比
取本发明实施例1(万能粉碎机粉碎原料粒径D90为20μm)、6制备样品，放置于光照(4500±500lx)、高湿RH75％，RH92.5％、高温40℃，60℃条件进行初步稳定性考察，结果表明：实施例1制备样品杂质增加趋势小于实施例6制备样品，因此，粉末直接压片工艺制备样品稳定性更好。试验结果如下表3：
表3。
Claims (8)
1.一种苯磺酸氨氯地平分散片，其特征在于：包括苯磺酸氨氯地平、崩解剂、碱性稳定剂、稀释剂、助流剂及润滑剂。
2.根据权利要求书1所述的苯磺酸氨氯地平分散片，其特征在于：所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钙，低取代羟丙纤维素中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平分散片，其特征在于：所述碱性稳定剂为磷酸氢钙无水物或水合物，氧化镁，硫酸钙中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平分散片，其特征在于：所述稀释剂选自微晶纤维素，预胶化淀粉，甘露醇中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平分散片，其特征在于：所述助流剂为微粉硅胶，滑石粉中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平分散片，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁，硬脂酸钙硬脂酸，硬脂富马酸钠，氢化植物油，聚乙二醇中的一种或几种。
7.一种苯磺酸氨氯地平分散片制备工艺，其特征在于：由苯磺酸氨氯地平与适宜的稀释剂预先混合过筛，再加入崩解剂、碱性稳定剂、助流剂混合均匀后，最后加入润滑剂，混合均匀后直接压片而得。
8.根据权利要求7所述的苯磺酸氨氯地平分散片制备工艺，其特征在于：苯磺酸氨氯地平粒径D90范围为8～60μm。
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