KR101509489B1 - 발사르탄을 함유하는 고형 경구제형의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 발사르탄을 함유하는 고형 경구제형의 제조방법에 관한 것으로, 발사르탄을 함유하는 고형 경구제형의 제조방법은 발사르탄 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 결합액과 접촉시키는 단계; 이로부터 얻어진 결과물을 건조시키는 단계; 이로부터 얻어진 건조물을 과립화시키는 단계; 및 이로부터 얻어진 과립물에 붕해제 및 활택제를 혼합하여 압축시키는 단계를 포함한다. 본 발명의 제조방법에 따르면 붕해력 및 용출율이 우수한 발사르탄 함유 경구제형을 효과적으로 제조할 수 있다.

Description

발사르탄을 함유하는 고형 경구제형의 제조 방법{METHOD FOR PREPARING SOLID ORAL FORMULATION COMPRISING VALSARTAN}

본 발명은 발사르탄을 함유하는 고형 경구제형의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 습식 과립법에 의한 발사르탄을 함유하는 고형 경구제형의 제조방법에 관한 것이다.

안지오텐신(angiotensin) II 수용체 길항제인 발사르탄은 출혈성 심부전의 치료에 효과적이고, 연령, 성별 또는 인종에 관계없이 혈압을 낮추는데 효과적이며 또한 내약성이 좋다.

이러한 발사르탄은 하루 1회 또는 2회 성인 환자에게 80-320 mg의 양으로 투여되는데, 저밀도인 발사르탄의 물성 때문에 80 mg 내지 160 mg의 약물함량을 포함하는 캡슐을 만들기 위해서는 그 크기가 커질 수 밖에 없다. 국제특허공개 제 WO 95/24901호에서는 80 mg의 발사르탄을 함유한 캡슐제에서 활성제의 비가 전체의 30%를 차지하는 것을 개시하고 있으며, 국제특허공개 제 WO 01/97805호에서는 160 mg의 발사르탄을 함유한 캡슐제에서 활성제의 비가 전체의 43.8%를 차지하는 것을 개시하고 있다. 이와 같이 발사르탄을 다량 함유하는 캡슐제는 그 크기가 커질 수 밖에 없고, 이는 환자의 약물 복용시 어려움을 초래하는 결과를 낳는다.

한편, 환자의 약물 복용 편의성을 증진시키기 위해 건식 과립법을 이용하여 활성제의 함량을 50%로 높여 정제화하는 방법이 국제특허공개 제 WO 97/49394호에 기재되어 있다. 그러나 상기 건식 과립법은 롤러콤팩터라는 신규 장비가 필요할 뿐 아니라 균일한 압축력으로 치밀화하지 않을 경우 과립으로부터의 약물 용출 재현성이 떨어질 수 있다. 또한, 발사르탄은 보플보플하고 저밀도인 성질에 의해 타정기의 호퍼 내 흐름성이 좋지 않다. 따라서 직타의 경우, 다이에 정확한 양의 조성물이 채워지기 힘들고 약물 특성상 다량의 정제 타정시 스티킹(sticking) 혹은 캐핑(capping)이 일어나기 쉬워 직타에 의한 정제화가 어려운 단점이 있다.

이에 본 발명의 목적은 저밀도인 발사르탄의 제형화에 적합하며, 별도의 장비를 필요치 않아 공정 효율이 우수한 고형 경구제형의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명의 일 실시예에 따른 발사르탄 함유 고 형 경구 제형의 제조방법은 발사르탄 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 결합액과 접촉시키는 단계; 상기에서 얻은 결과물을 건조시키는 단계; 상기에서 얻은 건조물을 과립화시키는 단계; 및 상기에서 얻은 과립물에 붕해제 및 활택제를 혼합하여 압축시키는 단계를 포함한다.

상기 제조방법에서, 상기 결합액이 물 또는 물과 에탄올의 혼합액일 수 있으며, 이때 에탄올이 약 50% 이하의 비율로 물과 혼합된 혼합액을 사용할 수 있다.

또한, 상기 제조방법에서 상기 결합액은 발사르탄 및 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물의 약 10 내지 50중량%의 양으로 사용될 수 있다.

본 발명의 제조방법은 20 내지 80℃의 온도에서 건조시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 제조방법은 붕해제가 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘(CMC-Ca), 소듐스타치글리콜레이트, 알긴산 및 알긴산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 크로스포비돈을 사용할 수 있다. 상기 붕해제는 나정 중량을 기준으로 2 내지 30중량%의 양으로 사용될 수 있다.

본 발명의 발사르탄을 함유하는 고형 경구 제형의 제조방법에 따르면, 약물 함량 비율이 높으면서도 붕해력 및 용출율이 우수한 고형 경구 제형을 제조할 수 있다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이고, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

본 발명의 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법은 (1) 발사르탄 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 결합액과 접촉시키는 단계, (2) 상기 단계 (1)에서 얻은 결과물을 건조시키는 단계, (3) 상기 단계 (2)에서 얻은 건조물을 과립화시키는 단계, 및 (4) 상기 단계 (3)에서 얻은 과립물에 붕해제 및 활택제를 혼합하여 압축시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

단계 (1)에서는, 발사르탄 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 결합액과 접촉시킨다. 발사르탄 등을 결합액과 접촉시키는 단계는 발사르탄에 소정의 수분을 제공하기 위한 것으로, 이는 발사르탄이 소정의 수분과 접촉하게 되면 용해되었다가도 건조 과정을 거치게 되면서 입자들이 단단해지는 특징을 이용하기 위한 것이 다. 발사르탄 등을 결합액과 접촉하는 방법은 발사르탄 등에 소정의 수분을 제공할 수 있는 것이라면 공지된 어떤 방법을 사용해도 무방하다. 접촉 방법으로는 예를 들어 발사르탄 등을 결합액과 혼합하는 방법을 사용할 수도 있고, 발사르탄 등에 결합액을 공중에서 분사하는 방법을 사용할 수도 있다. 이들 방법의 구체적인 장치로는 유동층 조립기, 유성믹서, 고속혼합과립기, 고전단믹서 등이 있으며, 그 중 바람직한 장치는 고속혼합과립기이다.

상기 결합액은 물, 또는 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 물과 에탄올의 혼합물일 경우, 에탄올을 50% 이하의 비율로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에탄올을 30% 이하의 비율로 사용할 수 있다. 상기한 바와 같은 범위로 에탄올을 사용할 경우, 발사르탄이 수분과 접촉한 후 건조되는 과정에서 과도하게 경화되는 것을 방지하여, 최종의 고형 경구 제형에서 약물의 용출율을 우수하게 유지할 수 있다.

이러한 결합액은 발사르탄 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물의 10 내지 50중량%의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.

또한, 단계 (1)에서 사용되는 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 약학적 분야에서 통상적으로 사용되는 것이면 어느 것이라도 사용될 수 있으며, 이는 경구용 고형제제를 제조하기 위한 것, 예를 들어, 희석제, 및 결합제 그 밖의 첨가제를 포함한다. 바람직한 희석제로서, 유당(일수화물 또는 무수물), 인산이칼슘(이수화물 또는 무수물), 탄산칼슘, 전분류, 셀룰로즈, 수크로즈, 덱스트로즈, 만니톨 및 솔비톨 등을 포함한다. 결합제로는 젤라틴, 당(수크로즈, 글루코즈, 덱스트로즈, 락토즈), 전분, 아카시아, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈류(카르복시 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜이 있다.

단계 (2)에서는, 단계 (1)에서 얻어진 결과물을 건조시키기 위한 것으로, 결합액과 접촉된 발사르탄 등을 건조하여 후술하는 과립화에 적합한 상태로 만들게 된다. 이러한 건조는 당해 기술분야에서 공지된 어떠한 건조 방법을 사용해도 무방하며, 이들 방법의 구체적인 예로는 공기 건조, 유동층 건조, 마이크로웨이브 건조, 오븐 건조, 라디오 주파수 (radio frequency) 건조, 진공오븐 건조, 및 열풍 건조를 포함할 수 있다. 본 발명에서는 20 내지 80℃, 바람직하게는 40 내지 70℃의 온도로 조절된 건조 오븐에서 수행할 수 있다.

단계 (3)에서는, 상기 단계 (2)에서 얻은 건조물을 과립화시킨다. 앞서 단계 (1)에서 설명한 바와 같이, 발사르탄은 결합액 중의 수분과의 접촉에 의해 용해되었다가 건조하였을 때 굳어지는 성질이 있으므로, 단계 (2)의 건조 과정에서 입자가 형성된 것을 건조 정도에 따라 체질하거나 분쇄하여 과립화시킨다. 이러한 과립화에 사용될 수 있는 분쇄 방법으로는 종래의 제분법 또는 미분법에 따라 수행될 수 있으며, 예를 들어, 공기 제트식 밀(air jet mill), 햄머(hammer), 스크린 밀(screen mill), 파인 임팩트 밀(fine impact mill), 볼밀(ball mill) 또는 바이브레이터 밀(vibrator mill)과 같은 분쇄에 의해 과립화될 수 있다.

단계 (4)에서는, 상기 단계 (3)에서 얻은 분쇄된 습식 과립물에 붕해제 및 활택제를 혼합하여 압축시켜 정제를 제조할 수 있다. 상기 습식 과립물의 각입자를 붕해제 및 활택제로 고르게 섞기 위해서는 고운 메쉬(mesh)의 체를 통과시키거 나 또는 혼합기를 사용하여 수행될 수 있다.

상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘(CMC-Ca), 소듐스타치글리콜레이트, 알긴산 및 알긴산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 크로스포비돈을 사용할 수 있다. 이때, 상기 붕해제는 나정 중량을 기준으로 2 내지 30중량%의 양으로 사용될 수 있다.

상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 경질무수규산, 탈크, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트 및 소듐 라우릴 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 스테아르산 마그네슘, 탈크 또는 경질무수규산을 사용할 수 있다.

정제 코어(core)로 과립의 압축은 종래의 정제화 장치에서, 예를 들어 편심 정제화 장치 또는 회전식 압축장치를 사용하여, 바람직하게는 2 kN 이상의 압축율로 수행될 수 있다. 정제 코어는 형태를 변형시킬 수 있으며, 예를 들어, 원형, 타원형, 직사각형, 원통형 또는 다른 적합한 형태일 수 있으며, 또한 치료제의 농도에 따라 크기를 변화시킬 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 내지 6: 습식 과립법에 의한 발사르탄 함유 경구 제형의 제조

실시예 1

하기 표 1에 기재된 A 내지 E의 성분 및 함량을 이용하여 고속 혼합기에서 혼합한 후, 결합액으로 물을 첨가하여 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 50~60℃의 온도로 조절된 건조기에서 3시간 동안 건조시켰다. 생성된 건조물을 분쇄용 체망을 이용하여 분쇄하여 과립을 형성하였다. 생성된 과립물에 붕해제 및 활택제로서 하기 표 1에 기재된 F 내지 H 성분을 첨가하고 V형 믹서를 이용하여 최종 혼합하였다. 생성된 최종 혼합물을 회전식 압축장치를 이용하여 155 mg 정제로 타정하였다.

실시예 2

하기 표 2에 기재된 성분 및 함량을 이용하고, 결합액으로 물과 에탄올의 혼합물(물 90%와 에탄올 10%)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법에 따라 제조하였다.

실시예 3

하기 표 3에 기재된 성분 및 함량을 이용하고, 결합액으로 물과 에탄올의 혼합물(물 70%와 에탄올 30%)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법에 따라 제조하였다.

실시예 4

하기 표 4에 기재된 성분 및 함량을 이용하고, 결합액으로 물과 에탄올의 혼합물(물 50%와 에탄올 50%)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법에 따라 제조하였다.

실시예 5

하기 표 5에 기재된 성분 및 함량을 이용하여 발사르탄의 양을 전체 중량의 35%로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법에 따라 제조하였다.

실시예 6

하기 표 6에 성분 및 함량을 이용하여 발사르탄의 양을 전체 중량의 65%로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법에 따라 제조하였다.

비교예 1: 건식 과립법에 의한 발사르탄 함유 경구 제형의 제조

비교예로서 디오반정(Diovan, 노바티스사)의 제조방법에 따라 경구 제형을 제조하였다. 구체적으로, 하기 표 7에 기재된 A 내지 E의 성분 및 함량을 이용하여 고속 혼합기에서 혼합하였다. 상기에서 혼합된 물질을 체로 거른 후, 믹서에서 추가 시간 동안 혼합하였다. 롤러 콤팩터(Bepex Pharmapaktor L 200/50 P)에 치밀화력 25-65kN 및 롤러 속도 1.3 내지 75rpm을 적용하여 혼합물을 치밀화하였다. 치밀화된 물질을 다시 체로 거른 후, 하기 표 7에 기재된 F 내지 G 성분을 첨가하여 콘테이너 믹서에서 이용하여 최종 혼합하였다. 생성된 최종 혼합물을 타원형 모양의 펀치를 이용하여 155 mg 정제로 타정하였다.

비교예 2: 결합액의 에탄올 비율이 50% 초과인 제조방법

결합액으로 물과 에탄올의 혼합물(물 10%와 에탄올 90%)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법에 따라 제조하였다.

시험예 1 내지 3: 용출시험

시험예 1

상기 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 발사르탄 함유 경구 정제를 이용하여 대한약전 9개정의 용출시험법에 적합한 장비를 사용하여 다음의 조건에서 비교용출시험을 시행하였고 그 결과를 도 1에 나타내었다:

<시험 조건>

검체: 실시예 1 및 비교예 1의 정제

용출시험액: 대한약전 붕해시험 제2액, pH 6.8 인공장액, 1000 ㎖, 37℃

용출방법: 대한약전 용출시험 제2법 (패들법), 분당 50 회전

분석: UV 250 nm

도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 습식 과립법에 의해 제조된 정제의 용출율은 건식 과립법에 의해 제조된 비교예 1의 용출율과 거의 동일한 수준임을 알 수 있었다.

시험예 2

검체로 실시예 1 내지 4 및 비교예 2에서 제조한 발사르탄 함유 경구 정제를 이용한 것을 제외하고는 시험예 1과 동일한 방법으로 수행하여 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에 나타난 바와 같이, 결합액의 에탄올 함량이 50% 이하인 실시예 1 내지 4의 정제의 용출율이 비교예 2의 정제의 용출율에 비해 빠르다는 것을 알 수 있었다. 이를 통해 결합액에서 에탄올의 양이 50%를 초과하면, 붕해되는 속도가 늦어지고 용출이 지연됨을 알 수 있었다.

시험예 3

검체로 실시예 1, 5 및 6에서 제조한 발사르탄 함유 경구 정제를 이용한 것을 제외하고는 시험예 1과 동일한 방법으로 수행하여 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에 나타난 바와 같이, 발사르탄 함량이 35% 이상인 본 발명의 정제는 85% 이상의 빠른 용출율을 나타냄을 확인할 수 있었다.

도 1은 실시예 1 및 비교예 1의 용출시험 결과를 그래프로 나타낸 것이다.

도 2는 실시예 1 내지 4 및 비교예 2의 용출시험 결과를 그래프로 나타낸 것이다.

도 3은 실시예 1, 5 및 6의 용출시험 결과를 그래프로 나타낸 것이다.

Claims (8)

1. 발사르탄의 함량이 제형 총 중량을 기준으로 35중량% 이상인 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법으로서, 상기 방법이

   (1) 발사르탄 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를, 결합액으로서 에탄올의 비율이 50% 이하인 물과 에탄올의 혼합물과 접촉시키는 단계;

   (2) 상기에서 얻은 결과물을 건조시키는 단계;

   (3) 상기에서 얻은 건조물을 과립화시키는 단계; 및

   (4) 상기에서 얻은 과립물에 붕해제 및 활택제를 혼합하여 압축시키는 단계

   를 포함하는, 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법.
2. 삭제
3. 삭제
4. 제 1 항에 있어서,

   상기 결합액이 발사르탄 및 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물의 10 내지 50중량%의 양으로 사용되는, 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법.
5. 제 1 항에 있어서,

   상기 건조 단계는 20 내지 80℃의 온도에서 수행되는, 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법.
6. 제 1 항에 있어서,

   상기 붕해제가 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘(CMC-Ca), 소듐스타치글리콜레이트, 알긴산 및 알긴산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법.
7. 제 6 항에 있어서,

   상기 붕해제가 크로스포비돈인, 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법.
8. 제 6 항에 있어서,

   상기 붕해제가 나정 중량을 기준으로 2 내지 30중량%의 양으로 사용되는, 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법.

Images