KR20210105381A - 리팍시민 정제의 제조 방법 및 리팍시민 정제 - Google Patents

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디스마 디오반니 마쫄라
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프리울켐 에스.피.에이.
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Abstract

본 발명은 리팍시민의 의사-결정질(pseudo-crystalline) 형태로부터 출발하는 리팍시민 정제를 제조하는 방법 및, 이러한 방법에 의하여 수득 가능한 리팍시민 정제에 관한다.

Description

리팍시민 정제의 제조 방법 및 리팍시민 정제
본 발명은 의약품 분야, 특히 위장관용 항생제 및 정제를 제조하는 방법에 관한다.
리팍시민은 일반적으로 위장관의 세균 감염 치료에 사용되는 항생제이다. 그 적응증에는 여행자설사, 과민성 대장 증후군 및 간성뇌증이 포함된다.
많은 다형성 형태의 리팍시민이 발견되어 왔다. 본 발명과 동일 출원인 명의의 국제 특허출원 제PCT/EP2012/059404호는 의사-결정질 형태 및 그 제조 방법을 개시한다. 이러한 의사-결정질 형태는 물의 존재 하에서 증가된 안정성 및 내포된 저함량의 불순물과 같은 많은 유리한 특징을 가지고 있다.
리팍시민은 위장관을 치료한 경우 경구 경로를 통해 투여해야 한다. 리팍시민은 경구 투여 중 위장관에서 흡수되지 않거나 소량으로 흡수되는 경우에만 위장관에서 항생제 효과를 발휘할 수 있다. 통상적인 방법으로 적절한 특성을 갖는 상기 언급된 의사-결정질 형태를 포함하는 경구 투여 형태를 제형 화하기 어렵다는 것이 밝혀졌다.
따라서 유리한 의사-결정질 형태로부터 출발하여 적합한 투여 형태의 리팍시민을 제조하기 위한 효과적인 방법을 찾을 필요가 있다.
본 발명의 목적은 의사-결정질 리팍시민으로부터 출발하는 적합한 경구 투여 형태, 즉, 공급, 저장, 환자에 투여하기에 적합한 특성을 갖고, 위장관에서 항생제 효과를 작용하는 경구 투여 형태의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 언급된 적합한 특성을 갖는 의사-결정질 리팍시민으로부터 출발하는 경구 투여 형태를 제공하는 것이다.
이들 목적 및 다른 목적은 본 발명의 주제, 즉, 다음 단계를 포함하는 리팍시민 정제의 제조 방법에 의해 달성된다:
a) 의사-결정질(pseudo-crystalline) 리팍시민 및 적합한 약제학적 부형제를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계;
b) 고전단 혼합 과립기 내에서 습식 과립화하여 과립을 얻는, 단계 a)의 혼합물의 과립화 단계;
c) 건조 과립을 수득하는, 단계 b)에서 수득한 과립의 건조 단계; 및
d) 상기 리팍시민 정제를 수득하는, 단계 c)의 건조 과립의 정제화 단계;
상기 과립화 단계 b)는 임펠러 속도는 임펠러 속도 100 rpm 이상으로 수행되고, 바람직하게 상기 임펠러 속도는 1000 내지 2000rpm 범위 내에 포함되고, 보다 바람직하게 1500 rpm이다.
상기 과립화 단계, 즉, 본 발명의 방법의 단계 b)는 10분 초과의 시간 동안, 보다 바람직하게 10 내지 20분 범위에 속하는 시간 동안 및 보다 더 바람직하게 15분 동안 수행된다.
본원에서 언급된, "의사-결정질 리팍시민"은 약 5.9°, 7.3°, 7.9° 및 8.4° 2θ, 바람직하게 약 5.9°, 7.3°, 7.8°, 7.9°, 8.0°, 8.4° 및 8.6° 2θ, 보다 바람직하게 약 5.2°, 5.9°, 6.3°, 6.9°, 7.3°, 7.6° 7.8° 7.9°, 8.0°, 8.4°, 8.6° 및 9.0° 2θ 에서 주요 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 API 리팍시민을 지칭한다. API 의사-결정질 리팍시민의 XRPD 패턴은 도 1에 나타난다. API 의사-결정성 리팍시민의 XRPD 패턴 피크의 전체 목록은 도 2에 나타난다.
의사-결정질 형태의 리팍시민을 생산하는 방법은 참조되는 국제 특허출원 제PCT/EP2012/059404호에 개시되어 있다.
상기 언급한 바와 같이, 의사-결정질 리팍시민은 물의 존재 하에서 증가된 안정성 및 내포된 저함량의 불순물과 같은 수많은 장점을 가지고 있다. 따라서 의사-결정질 리팍시민으로부터 출발하는 리팍시민의 투여 형태를 제공하는 것도 마찬가지로 유리하다. 상기 언급한 바와 같이, 리팍시민은 위장관에 대한 항생제로 주로 사용되는데, 이는 리팍시민의 낮은 위장 흡수를 제공하여 항생제 효과를 발휘할 위장관에 고함량의 리팍시민을 제공하는 경구 투여 형태로 제형 화될 수 있기 때문이다. 리팍시민의 경구 투여 형태가 투여될 때 흡수되는 리팍시민의 양은 리팍시민의 다형성 형태 및 경구 투여 형태의 제조 공정에 따라 달라진다.
의사-결정질 리팍시민으로부터 출발하여 리팍시민의 정제를 수득하기 위한 종래의 정제화 공정은 부적절한 물리적 및/또는 약동학적(예컨대, 흡수) 특성을 갖는 정제를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 직접 압축 또는 건식 과립화를 포함하는 기존의 정제화 공정은 부적합한 경도를 가진 정제를 제공했기 때문에 실현 불가능했다. 따라서, 본 발명의 방법의 상기 언급된 파라미터를 사용하지 않는 습식 과립화를 포함하는 종래의 정제화 방법은 환자에게 투여하기에 적합한 물리적 특성이 결여된, 특히 적합한 경도 및 마손도가 결여된 리팍시민 정제를 제공하였다.
상기 언급된 문제는 본 발명의 방법을 수행함으로써 해결된다. 실제로, 놀랍게도 상기 파라미터가 위장관 감염 치료에 사용하기에 적합한 특성을 갖는 유리한 의사-결정질로 형태로부터 출발하는 리팍시민 정제를 제공한다는 것이 밝혀졌다. 상기 과립화 단계 b)는 적합한 특성을 갖는 리팍시민 정제를 제공하는 데에 특히 중요한 것으로 밝혀졌다.
실제로, 실험 섹션에서 보다 구체적으로 개시되는 바와 같이, 본 발명의 방법은 우수한 경도, 붕해도 및 마손도 프로파일을 갖는 정제를 제공한다. 이러한 물리적 특성은 정제의 처리 및 생체 내(in vivo) 거동에 중요한 영향을 미칠 수 있으므로 매우 중요하다. 본 발명의 방법으로 인해 얻어진 물리적 특성은 산업적 규모의 생산과 기술 및 임상적 관점에서 적합하다는 것이 밝혀졌다. 보다이, 실험 섹션에서 보다 구체적으로 개시되는 바와 같이, 본 발명의 방법은 위장 세균 감염 치료에 입증된 효과를 갖는 정제를 제공한다; 따라서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 정제의 흡수와 같은 약동학적 특성은 위장 세균 감염 치료에 사용하기에 적합하다.
바람직한 구현예에 따르면, 단계 a)의 적합한 약제학적 부형제는 충전제, 붕해제, 결합제 및 킬레이트제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 충전제는 미정질 셀룰로스이고, 붕해제는 소듐 스타치 글리콜레이트(A형)이고, 결합제는 하이프로멜로스 2910(10000mPa·s)이며, 킬레이트제는이 다이소듐 에데테이트 수화물이다. 상기 결합제는 과립화 단계 b) 동안 직접 첨가 될 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 방법 동안 다른 적합한 약제학적 부형제가 혼합물에 포함 및/또는 첨가될 수 있다. 예를 들어, 콜로이드 실리카(무수)와 같은 하나 이상의 활택제는 단계 a)의 혼합물에 포함될 수 있고 및/또는 건조 단계 c) 후에 첨가되어 본 발명의 방법의 후속 단계 이전에 건조 과립의 선택적인 혼합를 개선할 수 있다. s) 본 발명의 방법. 스테아르산과 같은 윤활제는 정제화를 개선하기 위해 정제화 단계 d) 이전에 첨가될 수 있다.
본원에서 언급되고 달리 명시되지 않는 한, 성분 백분율은 비코팅된(uncoated) 정제의 총 중량에 대한 성분의 중량 백분율을 의미한다.
다음 성분을 포함하는 혼합물이 방법 발명의 수행에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다:
- 40% 내지 65%, 바람직하게 50% 내지 60%, 보다 바람직하게 55% 내지 56.3% 범위의 의사-결정질 리팍시민;
- 5% 내지 40%, 바람직하게 15% 내지 30%, 보다 바람직하게 20% 내지 22.5% 범위의 미세결정질 셀룰로스와 같은 충전제;
- 2% 내지 16%, 바람직하게 4% 내지 12%, 보다 바람직하게 8% 내지 8.5% 범위의 소듐 스타치 글리콜레이트(A형)와 같은 붕해제;
- 0.5% 내지 10%, 바람직하게 2% 내지 8%, 보다 바람직하게 4% 내지 4.2% 범위의 콜로이드 실리카(무수)와 같은 활택제;
- 0.5% 내지 10%, 바람직하게 1% 내지 4%, 보다 바람직하게 2 내지 2.3% 범위의 스테아르산과 같은 윤활제;
- 0.5% 내지 10%, 바람직하게 1% 내지 6%, 보다 바람직하게 3% 내지 3.4% 범위의 하이프로멜로스 2910(10000mPa·s)와 같은 결합제; 및
- 0.5% 내지 10%, 바람직하게 1% 내지 4%, 보다 바람직하게 2 내지 2.8% 범위의 다이소듐 에데테이트 수화물과 같은 킬레이트제.
상기 언급된 성분은 예를 들어 본 발명의 방법의 하나 이상의 단계에 예컨대 필요한 시기에 따라 첨가될 수 있다. 예를 들어, 윤활제의 양의 절반은 아래 논의되는 선택적 압축 c') 전에 첨가 될 수 있고, 윤활제의 양의 나머지 절반은 정제화 단계 d) 전에 첨가 될 수 있다.
단계 a)에서 제공되는 혼합물은 유리하게는 분말 형태이다. 성분들이 혼합물에 더 잘 분산되도록 단계 b)를 수행하기 전에 유리하게 혼합될 수 있다. 혼합물은 단계 b)의 고전단 혼합 과립기에 직접 혼합될 수 있으며, 이에 따라 과립화 단계 b)는 고전단 혼합 과립기에 물을 첨가하고 혼합기로부터 혼합물을 제거하지 않고 상기에서 개시한 바와 같이 고전단 혼합 과립기의 관련 파라미터를 설정하여 간단하게 개시할 수 있다.
상기 습식 과립화 단계 b)는 바람직하게 물을, 보다 바람직하게 비코팅된 정제의 중량에 대해 40% 내지 80%, 바람직하게 60%의 양으로 사용하여 수행된다.
건조 단계 c)는 바람직하게 과립이 <8%, 보다 바람직하게 <6%, 보다 더 바람직하게 <3%의 건조감량(loss on drying; LOD)을 가질 때까지 수행된다. 즉, 건조 단계 c)의 종점은 과립이 상기 개시된 LOD 값을 가질 때이다. 이러한 값은 효과적인 정제화 단계를 제공하고, 이에 따라 수득된 리팍시민의 정제는 적합한 물리적 및 약동학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
건조 단계(단계 c))는 바람직하게 50 내지 100℃, 보다 바람직하게 60 내지 90℃, 보다 더 바람직하게 70 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행되고, 보다 더 바람직하게 75℃ 이다.
과립의 건조(단계 c))는 당업계에 알려진 임의의 수단에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게, 과립은 기류, 보다 바람직하게 상기 개시된 온도의 가열된 기류의 도움으로 건조될 수 있다. 특히 바람직한 구현예에서, 과립의 건조(단계 c))는 유동층에서 수행되며, 여기서 유입 공기의 온도는 상기에 개시된 온도이다.
건조 과립은 유리하게는 단계 c) 후에, 바람직하게 적어도 6 mm, 보다 바람직하게 적어도 4 mm의 스크린을 통해, 보다 더 바람직하게 2mm 스크린을 통해 체질될 수 있다. 이는 과립의 균질성을 개선하고 후속 단계 또한 개선한다. 체질 후, 윤활제, 활택제 및/또는 코팅 조성물의 성분과 같은 차후에 첨가될 수 있는 추가 성분이 잔류 과립, 즉 체질된 과립의 중량에 따라 첨가되도록 과립의 중량을 측정하고 그 수율을 계산하는 것이 유리할 수 있다.
추가 단계 c')는 유리하게는 본 발명의 방법에 포함될 수 있으며, 이러한 추가 단계 c')는 단계 c) 후 (및 수행되는 경우에는 체질 후) 및 단계 d) 전에 수행된다. 추가 단계 c')는 건조 과립이 슬러그로 압축되는 압축 단계이다. 압축 단계 c') 후, 수득된 슬러그는 본 발명의 방법의 단계 d)에 따라 리팍시민 정제로 압축된다. 스테아르산과 같은 윤활제는 압축 단계를 개선하기 위해 단계 c') 전에 유리하게 첨가될 수 있다. 특히 선택적으로 단계 c') 전에 건조 과립이 혼합되어야 하는 경우, 첨가된 윤활제의 분산을 개선하기 위해 콜로이드 실리카(무수)와 같은 활택제가 또한 첨가될 수 있다.
추가 단계 c')가 수행되는 경우, 수득된 슬러그의 체질은 유리하게는 단계 d) 전에 수행될 수 있다. 특히, 적어도 5 mm, 보다 바람직하게 적어도 3mm의 스크린을 통해, 보다 더 바람직하게 1.6 mm 스크린을 통해 슬러그를 체질하면 고균질성 슬러그가 생성되어 후속 단계를 개선할 수 있다. 체질 후, 슬러그의 중량을 측정하고 그 수율을 계산하여 코팅 조성물의 성분과 같이 나중에 첨가될 수 있는 추가 성분이 잔류 슬러그, 즉 체질된 슬러그의 중량에 따라 첨가되도록 하는 것이 유리할 수 있다.
정제화 단계 d)는 통상적인 정제 프레스로 수행할 수 있다.
정제화 단계 d)의 유리한 파라미터는 10 내지 30 KN, 바람직하게 15 내지 20 KN의 압축력이다.
정제화 단계 d) 후, 따라서 리팍시민 정제를 수득한 후, 수득된 정제를 추가 단계 d') (즉, 코팅 단계)로 코팅하여 코팅된 정제를 얻는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 추가 부형제를 첨가하여 코팅된 정제를 얻으며; 특히, 코팅 중합체, 가소제, 부착방지제, 착색제 및 불투명화제 중 하나 이상이 첨가될 수 있다. 바람직한 코팅 조성물은 다음 성분을 다음 양으로 포함한다:
- 0.5% 내지 10%, 바람직하게 1% 내지 6%, 보다 바람직하게 3% 내지 3.4% 범위의 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)와 같은 코팅 중합체;
- 0.05% 내지 1%, 바람직하게 0.1% 내지 0.6%, 보다 바람직하게 0.3% 범위의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 가소제;
- 0.05% 내지 1%, 바람직하게 0.1% 내지 0.4%, 보다 바람직하게 0.2% 범위의 티타늄 옥사이드와 같은 불투명화제;
- 0.05% 내지 1%, 바람직하게 0.1% 내지 0.6%, 보다 바람직하게 0.3% 범위의 탈크와 같은 부착방지제; 및
- 적량의 산화철.
물, 수용액 및 기타 적합한 약학적 용도의 용매를 코팅용 용매로 사용할 수 있다. 코팅 단계 d')는 임의의 통상적인 코팅 장치, 예를 들어 팬 코팅기 및 유동층 장비에서 수행될 수 있다. 본 발명의 선택적 코팅 단계(단계 d '))는 정제의 기계적 저항성, 환자의 순응도를 개선하고 리팍시민의 맛을 가려서 정제의 전반적인 특성을 개선한다.
본 발명의 추가 주제는 본 발명의 방법으로 수득가능한 리팍시민 정제이다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 정제는 의사-결정질 리팍시민으로부터 출발하여 수득할 수 있으며, 이는 공지된 리팍시민 결정 형태보다 많은 이점을 갖는다.
실험 섹션에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 정제는 위장관용 항생제로서 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 실제로, 본 발명의 정제는 위장관에서 세균 감염의 치료 및 예방을 위한 적응증을 갖는 유럽에서 시판되는 리팍시민 의약품과 생물학적 동등성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
리팍시민의 일부 공지된 결정질 형태는 경구 투여 후 너무 많이 흡수되어 위장관 내에서 항생제 효과를 발휘하지 못하는 경향이 있으므로 경구 투여 형태로 제형화할 수 없다. 반면, 본 발명의 방법으로 제형화되면, 의사-결정질 리팍시민은 적절한 약동학적 특성(뿐만 아니라 기계적 특성)을 갖는 리팍시민의 정제, 즉 본 발명의 정제를 제공하기에 적합한 것으로 밝혀졌다. 리팍시민이 위장관 내부에서 항생제 특성을 발휘할 수 있도록 한다.
본 발명의 정제는 활성 기조 성분으로서 리팍시민 및 하나 이상의 다음 부형제: 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제 및 킬레이트제를 포함한다.
구현예에 따르면, 본 발명의 정제는 예를 들어 상기 개시된 코팅 단계 d')에 따라 코팅될 수 있다. 본 발명의 정제가 코팅될 때, 정제는 특히 그 코팅에 하기 부형제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다: 코팅 중합체, 가소제, 착색제, 부착방지제 및 불투명화제.
구현예에 따르면, 본 발명의 정제는 70 N 내지 200 N, 바람직하게 100 N 내지 150 N 범위에 포함되는 경도를 가지며; 경도는 조성물에 포함되는 의사-결정질 리팍시민의 양에 따라 달라질 수 있다. 경도는 약전 사양에 따라 SOTAX HT 100 기기로 측정된다.
구현예에 따르면, 본 발명의 정제는 20분 미만, 바람직하게 10분 미만의 붕해도를 갖는다. 붕해도는 약전 사양에 따라 SOTAX DT2 기기로 측정된다.
구현예에 따르면, 본 발명의 정제는 1% 미만, 바람직하게 0.1% 미만의 마손도를 갖는다. 마손도는 약전 사양에 따라 SOTAX F2 기기로 측정된다.
도 1은 본 발명의 방법 및 정제를 위한 출발 물질로 사용되는 의사-결정질 리팍시민의 XRPD 패턴을 도시한다. 이 XRPD 패턴은 SIEMENS D5000 기기를 사용하고 다음 작업 조건 하에서 얻었다.
- 사용된 방사선: 구리의 Kα (λ=1.5406 Angstrom);
- 발전기 장력: KV 35;
- 발전기 전류: 30 mA; 및
- 출발 및 최종 각도 2θ 값: 2.0° 내지 60.0°.
도 2는 의사-결정질 리팍시민의 상기 개시된 바와 같이 수득된 XRPD 패턴의 피크의 전체 목록을 도시한다.
본 발명은 다음 실시예를 통해 구체적으로 개시되며, 오로지 예시적인 목적으로 또는 본 발명의 주제의 효과를 입증하기 위한 것이다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것을 목적으로 하지 않는다.
실험 섹션
실시예 1 - 본 발명의 방법에 따른 리팍시민 정제(200 mg)의 제조
본 실시예에서, 리팍시민 200 mg을 함유하는 코팅 정제를 제조한다.
200.00 mg의 리팍시민(56.3%), 80.00 mg의 셀룰로오스 미세결정질(22.5%), 30.00 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트(A형)(8.5%), 12.00 mg의 하이프로멜로스 2910(HPMC)(10000mPa·s)(3.4%) 및 10.00 mg의 다이소듐 에데테이트 수화물(2.8%)을 포함하는 혼합물을 고전단 혼합 과립기(GEA)에 넣고 임펠러를 600 rpm으로 초퍼를 3000 rpm으로 설정하여 5분간 혼합한다.
과립화 단계는 213 mg(60.0%)의 정제수를 고전단 혼합 과립기에 첨가하고 임펠러를 1500 rpm으로 초퍼를 3000 rpm으로 설정하여 시작한다. 과립화는 15분 후에 종료된다.
과립은 건조가 일어나는 유동층(VANGUARD)으로 옮겨진다. 유동층 유입구의 온도는 75℃로 설정되고 온도 산물은 45℃에 도달한다. LOD가 <3% 일 때 건조가 종료된다.
건조 후, 건조 과립을 2 mm 스크린을 통해 체질한다.
건조 과립을 혼합기(SERVOLIFT BIN BLENDER)로 이송하고 15.00 mg의 콜로이드 실리카(무수)(4.2%)와 4 mg의 스테아르산(1.15%)을 혼합기에 첨가한다. 혼합기를 6 rpm으로 설정하고 20분 후에 혼합을 종료한다.
과립은 압축 단계를 위한 정제 프레스(KORSCH EK0 TABLET PRESS)로 이송된다. 슬러그를 수득한다.
슬러그는 1.6 mm 스크린을 통해 체질된다.
슬러그를 혼합기(SERVOLIFT BIN BLENDER)로 이송하고, 4 mg의 스테아르산(1.15%)을 혼합기에 첨가한다. 혼합기를 6 rpm으로 설정하고 20분 후에 혼합을 종료한다.
슬러그는 정제 프레스(KORSCH PH 106 TABLET PRESS)로 이송된다. 정제화 단계를 수행하기 위해 적용되는 압력은 15-20 KN이다. 본 발명의 리팍시민 정제가 수득된다.
리팍시민 정제를 팬 코터로 이송하고 다음 부형제를 첨가한다: 12.00 mg의 하이프로멜로스 2910(HPMC)(6 mPa·s)(3.4%), 1.20 mg의 폴리에틸렌 글리콜 6000(0.3%), 0.80 mg의 티타늄 옥사이드(0.2%), 1.00 mg의 탈크(0.3%) 및 적량의 산화철. 코팅은 100.00 mg의 정제수(28.2%)를 첨가하고 유입구 공기를 50℃로 설정하여 시작된다. 코팅은 70분 후에 종료된다.
실시예 1에 따라 제조된 정제는 상기 개시된 바와 같이 측정되는 다음 특성을 갖는다:
- 경도: 100 N;
- 붕해도: <10 분;
- 마손도: <0.1%.
상기에 따르면, 본 발명의 방법에 의해 제조된 정제의 기계적 특성은 마케팅 및 환자에 대한 투여에 적합하다.
실시예 2 - 본 발명의 방법에 따른 리팍시민 정제(550 mg)의 제조
본 실시예에서 리팍시민 550 mg을 함유하는 코팅 정을 제조한다.
550mg의 리팍시민을 포함하는 정제를 실시예 1과 동일한 절차에 의하되 하기에 표시된 상이한 성분 함량으로 하여 수득한다.
출발 혼합물은 다음을 포함한다: 550.00 mg의 리팍시민(56.3%), 220.00 mg의 셀룰로오스 미세결정질(22.5%), 82.50 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트(A형) (8.5%), 33.00 mg의 하이프로멜로스 2910(HPMC)(10000 mPa·s) (3.4%) 및 27.50 mg의 다이소듐 에데테이트 수화물(2.8%); 과립화 단계를 위해 585.75 mg의 정제수(60%)가 첨가된다.
다음 부형제는 압축 단계 전에 첨가된다: 41.25 mg의 콜로이드 실리카(무수)(4.2%) 및 11.00 mg의 스테아르산(1.15%). 정제화 단계 전에 다음 부형제를 첨가한다: 11.00 mg의 스테아르산(1.15%).
코팅 단계를 위해 다음 부형제를 첨가한다: 33.00 mg의 하이프로멜로스 2910(HPMC)(6 mPa·s (3.4%), 3.30 mg의 폴리에틸렌 글리콜 6000(0.3%), 2.20 mg의 티타늄 옥사이드(0.2%), 2.75 mg의 탈크(0.3%), 적량의 산화철 및 275.00 mg의 정제수(28.2%).
실시예 2에 따라 제조 된 정제는 상기 개시된 바와 같이 측정되는 다음 특성을 갖는다:
- 경도 : 150 N;
- 붕해도: <10 분;
- 마손도: <0.1%.
상기에 따르면, 본 발명의 방법에 의해 제조된 정제의 기계적 특성은 마케팅 및 환자에 대한 투여에 적합하다.
실시예 3 - 생물학적 동등성 테스트
200mg의 리팍시민을 포함하는 본 발명의 정제를 현재 유럽에서 판매되는 리팍시민의 정제, 즉 ALFASIGMA S.P.A.(이탈리아)에서 판매하는 NORMIX® 정제(200 mg)와 비교하는 생물학적 동등성 테스트가 수행된다. NORMIX® 200 mg 정제는 그람 양성균과 그람 음성균에 의한 급성 및 만성 장관 감염; 설사 증후군; 장내 총균 조성의 균형 변화로 인한 설사(여행자 설사, 장염); 위장관 수술에서 감염성 합병증의 수술 전후 예방; 및 고암모니아혈증의 치료에서의 보조제를 위해 사용된다..
이 테스트는 무작위 시험으로 설계되었다. 두 그룹 A와 B로 나누어진 52 명의 건강한 피험자 그룹에 대해 수행된다. 본 테스트의 제1 파트에서 NORMIX®가 그룹 A의 피험자에게 투여되었고, 본 발명의 정제가 그룹 B의 피험자에게 투여되었다. 본 테스트의 제2 파트에서, 본 발명의 정제가 그룹 A의 피험자에게 투여되었고 NORMIX®가 그룹 B의 피험자에게 투여되었다. 제1 파트 및 제2 파트 간의 세척 기간은 1주이다. 샘플링 시간은 투여 후 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간이다. 혈액 샘플은 LC-MS/MS로 분석된다.
본 테스트의 결과는 표 1에 나타난다.
/ AUC t (pg hr/ml) C max (pg/ml)
본 발명 정제(200 mg)* 5040.46 ± 1002.58 991.56 ± 351.15
NORMIX® 5260.72 ± 1194.20 1012.57 ± 350.31
90% 신뢰구간 (δ)** 0.9176 ≤ δ≤ 1.0164 0.8979 ≤ δ≤ 1.0674
* 평균 ± SD
** 로그 변환
본 발명의 정제와 NORMIX®를 비교하는 용해 테스트 및 생체이용률 연구는 동일한(비견되는) 결과를 제공했다.
상기 결과에 따르면, 본 발명의 방법으로 제조된 본 발명의 정제는 위장관 박테리아 감염과 같은 많은 병리의 치료에 효과적인 것으로 이력이 입증된 리팍시민 정제인 NORMIX®와 생물학적 동등성을 가지게 되었다. 따라서, 본 발명의 리팍시민 정제는 위장관 세균 감염 치료에 효과적이며 NORMIX®가 적용되는 모든 의학적 상태의 치료에 적합한 것으로 입증되었다.

Claims (12)

  1. 다음 단계를 포함하는 리팍시민 정제를 제조하는 방법:
    a) 의사-결정질(pseudo-crystalline) 리팍시민 및 적합한 약제학적 부형제를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계;
    b) 고전단 혼합 과립기 내에서 습식 과립화하여 과립을 얻는, 단계 a)의 혼합물의 과립화 단계;
    c) 건조 과립을 수득하는, 단계 b)에서 수득한 과립의 건조 단계; 및
    d) 상기 리팍시민 정제를 수득하는, 단계 c)의 건조 과립의 정제화 단계;
    상기 과립화 단계 b)는 임펠러 속도 100 rpm 이상으로 10분 초과의 시간 동안 수행되는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 임펠러 속도는 1000 내지 2000rpm 범위 내에 포함되고, 바람직하게 1500 rpm인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 단계 b)는 10 내지 20분 범위 내에 포함되는 시간, 바람직하게 15분 동안 수행되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 a)의 적합한 약제학적 부형제는 충전제, 붕해제, 결합제, 활택제, 유노할제 및 킬레이트제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부형제인, 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합물은 다음을 포함하는, 방법:
    - 40% 내지 65%, 바람직하게 50% 내지 60%, 보다 바람직하게 55% 내지 56.3% 범위의 의사-결정질 리팍시민;
    - 5% 내지 40%, 바람직하게 15% 내지 30%, 보다 바람직하게 20% 내지 22.5% 범위의 미세결정질 셀룰로스와 같은 충전제;
    - 2% 내지 16%, 바람직하게 4% 내지 12%, 보다 바람직하게 8% 내지 8.5% 범위의 소듐 스타치 글리콜레이트(A형)와 같은 붕해제;
    - 0.5% 내지 10%, 바람직하게 2% 내지 8%, 보다 바람직하게 4% 내지 4.2% 범위의 콜로이드 실리카(무수)와 같은 활택제;
    - 0.5% 내지 10%, 바람직하게 1% 내지 4%, 보다 바람직하게 2 내지 2.3% 범위의 스테아르산과 같은 윤활제;
    - 0.5% 내지 10%, 바람직하게 1% 내지 6%, 보다 바람직하게 3% 내지 3.4% 범위의 하이프로멜로스 2910(10000mPa·s)와 같은 결합제; 과
    - 0.5% 내지 10%, 바람직하게 1% 내지 4%, 보다 바람직하게 2 내지 2.8% 범위의 다이소듐 에데테이트 수화물과 같은 킬레이트제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조 단계 c)는 과립이 <8%, 보다 바람직하게 <6%, 보다 더 바람직하게 <3%의 건조 감량(LOD)을 가질 때까지 수행하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조 단계 c)는 50 내지 100℃, 바람직하게 60 내지 90℃, 보다 바람직하게 70 내지 80℃ 범위에 포함되는 온도, 보다 바람직하게 75℃에서 수행되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가적 압축 단계 c')가 단계 c) 후에 수행되고, 상기 압축 단계 c')는 건조 과립을 슬러그로 압축하는 것을 포함하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가적 코팅 단계 c')가 상기 정제화 단계 d) 후에 수행되고, 상기 코팅 단계 d')는 단계 d)에서 수득된 리팍시민 정제를 코팅하는 것을 포함하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 코팅 단계 c')는 다음의 코팅 조성물을 사용하여 수행되는, 방법:
    - 0.5% 내지 10%, 바람직하게 1% 내지 6%, 보다 바람직하게 3% 내지 3.4% 범위의 코팅 중합체;
    - 0.05% 내지 1%, 바람직하게 0.1% 내지 0.6%, 보다 바람직하게 0.3% 범위의 가소제;
    - 0.05% 내지 1%, 바람직하게 0.1% 내지 0.4%, 보다 바람직하게 0.2% 범위의 불투명화제;
    - 0.05% 내지 1%, 바람직하게 0.1% 내지 0.6%, 보다 바람직하게 0.3% 범위의 부착방지제; 및
    - 적량의 산화철.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 수득가능한 리팍시민 정제.
  12. 제11항에 있어서,
    70N 내지 200N, 바람직하게 100N 내지 150N 범위에 포함되는 경도; 20분 미만, 바람직하게 10분 미만의 붕해도; 및 1% 미만, 바람직하게 0.1% 미만의 마손도(friability)를 갖는, 정제.
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