KR101375290B1 - 발사르탄을 함유하는 고형 경구제형의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 발사르탄을 함유하는 고형 경구제형의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 습식과립법에 의한 무정형의 발사르탄을 함유하는 고형 경구제형의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제조방법으로 발사르탄 또는 그 염을 포함하는 고형 경구제형을 제조할 경우에는 분산성, 용출률 및 생체 이용률이 현저하게 향상되는 효과가 있다.

Description

발사르탄을 함유하는 고형 경구제형의 제조방법{METHOD FOR PREPARING SOLID ORAL FORMULATION COMPRISING VALSARTAN}

본 발명은 발사르탄을 함유하는 고형 경구제형의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 습식 과립법에 의해 제조되는, 생체이용률 및 용출률이 뛰어난, 무정형의 발사르탄 또는 그 염을 포함하는 고형 경구제형 및 그 제조방법에 관한 것이다.

발사르탄은 하루 1회 또는 2회 성인 환자에게 80-320 mg의 양으로 투여되는데, 저밀도인 발사르탄의 물성 때문에 캡슐형태로 제조되는 것이 일반적이고, 약리학적 효과를 발휘하는 용량인 80 mg 내지 320 mg의 발사르탄을 포함하는 캡슐을 만들기 위해서는 크기가 커지게 되므로 환자의 약물 순응도가 감소하게 된다.

통상의 약제학적 고형 경구제형을 제조하는 방법에는 직접압축법과 과립압축법이 있다. 직접압축법은 유효성분의 결정 또는 분말에 부형제, 결합제, 붕해제 등의 첨가제를 혼합하여 만든 균일한 건성혼합물을 직접 타정하는 방법으로 고형 경구제형을 제조하는 것이며, 과립압축법은 유효성분과 약제학적 첨가제의 혼합으로 과립물을 제조한 후 타정하는 방법이다.

과립압축법은 통상적으로 약제학적 조성물의 유동성이 좋지 않거나, 결합력이 약한 경우 사용하게 되는데, 발사르탄은 매우 끈적끈적한 물리학적 성질을 가지고 있으므로, 직접압축법 보다는 과립압축법에 의한 제조가 선호된다.

상기 과립압축법은 건식법과 습식법으로 나눌 수 있다. 상기 건식법은 건식으로 조립한 슬러그와 시트상 물질을 분쇄, 정립하여 활택제를 혼합한 후 압축하는 방법이며, 상기 습식법은 활성 성분에 부형제, 붕해제 등을 가한 후 결합액을 가해 조립한 다음 건조시키고 제립기를 사용하여 과립의 크기를 일정하게 한 후 타정하는 방법이다.

상기 건식 과립법을 이용하여 정제화하는 방법은 국제특허공개 제WO97/49394호에 기재되어 있다. 그러나 상기 건식 과립법은 롤러콤팩터라는 고가의 신규 장비가 필요하여 경제성이 떨어지며, 균일한 압축력으로 치밀화하지 않을 경우 과립으로부터의 약물 용출 재현성이 떨어질 수 있다는 단점이 있다.

또한, 발사르탄은 물리적으로 보플보플하고 저밀도를 띄므로 타정기의 호퍼 내 흐름성이 좋지 않다. 따라서 건식과립법을 통하여 정제를 제조하는 경우, 다이에 정확한 양의 조성물이 채워지기 힘들고 약물 특성상 다량의 정제 타정시 스티킹 (sticking) 혹은 캐핑(capping)이 일어나기 쉬워 정제화가 어려운 단점이 있다. 이로 인해 건식과립법은 습식과립법 보다 분산성이 현저히 감소한다.

이를 극복하기 위하여 습식과립법에 의한 발사르탄을 제조하는 방법에 대해 많은 연구가 있었다. 대한민국 공개 특허 2010-0052253 및 2009-0096070에는 습식과립법에 의한 발사르탄 정제의 제조방법이 기재되어 있다.

그러나 상기 문헌에는 정제의 일반적인 습식과립법 제조과정이 기술되어 있을 뿐이며, 건식과립법에 의한 단점을 개선한 데이터도 존재하지 않는다. 또한 상기 공개문헌에 기재된 방법으로 발사르탄 또는 그 염을 포함하는 고형 경구제형을 제조하는 경우에는 발사르탄의 끈적끈적한 물성으로 인해 고형 경구제형을 제조하기가 용이하지 않다.

이에 본 발명자들은 상기 단점을 보완하기 위하여, 발사르탄 또는 그 염을 포함하는 고형 경구제형을 연구하던 중, 본 발명에 따른 습식과립법을 통해 무정형의 발사르탄 고형 경구제형을 제조하는 경우, 종래 개시된 선행기술에 의해 제조된 고형 경구제형에 비하여 분산성이 좋고 생체이용률 및 용출률이 개선된다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.

KR2010-0052253 10 KR2009-0096070 10 WO9749394 10

본 발명의 목적은 생체이용률 및 용출률이 뛰어난, 발사르탄 또는 그 염을 포함하는 고형 경구제형 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 발사르탄의 무정형의 고체분산체를 형성하는 단계; 혼합단계; 연합단계; 건조단계 및 타정단계를 포함하는 발사르탄 또는 그 염을 포함하는 고형 경구제형의 제조방법 및 상기 제조방법에 의해 제조된 고형 경구제형을 제공한다.

본 발명에 따른 제조방법으로 발사르탄 또는 그 염을 포함하는 고형 경구제형을 제조할 경우에는 분산성, 생체 이용률 및 용출률이 현저하게 향상되는 효과가 있다.

도 1은 발사르탄 원료 및 발사르탄 고체분산체의 결정학적 구조를 확인하기 위하여 X-ray Diffractometer를 사용하여 측정한 도이다. 도 2는 결정형의 발사르탄을 포함하는 발사르탄 원료, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 이용하여 상기 발사르탄 원료와 각각 1:0.5 및 1:1의 중량비율로 고체 분산시킨 시료의 용출률을 나타낸 도이다. 도 3은 실시예 3 내지 4에서 제조한 정제 및 비교실시예 1로 제조한 정제의 용출률을 나타낸 도이다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명은

1) 발사르탄 또는 그 염; 및 수용성 폴리머 또는 계면활성제를 혼합 및 분쇄하여 무정형의 고체분산체를 형성하는 단계; 2) 상기 단계 1)에서 형성된 고체분산체를 부형제 및 용매와 혼합하여 과립으로 연합하는 단계; 3) 상기 단계 2)에서 형성된 연합물을 건조하는 단계; 및 4) 상기 단계 3)에서 형성된 건조물과 부형제를 혼합한 후 타정하는 단계를 포함하는 발사르탄 또는 그 염을 포함하는 고형 경구제형의 제조방법을 제공한다.

상기 발사르탄 (분자식 : C₂₄H₂₉N₅O₃, 분자량 : 435.519)은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항약으로 연령, 성별 또는 인종에 관계없이 혈압을 낮추는데 효과적이라고 알려져 있으며, 내약성이 좋다. 본 발명에 있어, 상기 발사르탄은 약학적으로 허용가능한 그 염의 사용을 포함한다.

본 발명의 단계 1)은 발사르탄 또는 그 염과 수용성 폴리머를 혼합 및 분산하여 무정형의 발사르탄 또는 그 염의 무정형의 고체분산체를 형성하는 단계이다.

고체분산체를 통해 무정형으로 만들기 위한 통상적인 방법으로는 발사르탄을 포함하는 고형 경구제형을 제조하기가 매우 어렵다. 일반적으로 고체분산체를 통해 무정형의 약물을 제조하기 위해서는, 수용성 고분자등과 약물을 혼합한 후 용매를 가하여 용해시켜 균질화 한 다음, 용매를 증발시키는 방법이 사용된다. 그러나 이러한 방법의 경우, 가하는 용매의 온도가 높아서 약물이 분해될 가능성이 있다. 또한 약물의 성질에 따라 왁스 형태의 고체 분산체가 형성될 경우, 추후 분쇄가 용이하지 않은 문제가 있다.

상기 단계 1)에서는 발사르탄 또는 그 염을 수용성폴리머 또는 계면활성제와 함께 제트밀 (Fluid Energy Processing and Equipment Company, High-Yield^®)로 혼합 및 분쇄하여 분산시킨다. 상기 과정을 통해, 결정형으로 존재하던 발사르탄 또는 그 염의 대부분은 무정형의 형태로 변환된다 (도 1 참조).

상기 단계 1)에서 사용되는 수용성 폴리머는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 크로스카멜로오스, 폴록사머로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상이 바람직하지만, 이에 제한되지는 않는다. 수용성 폴리머 중, 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 선택되는 경우에는 점도가 1 mPa.s 이상이고 6 mPa.s 이하인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하는 것이 바람직하다.

상기 단계 1)에서 발사르탄 또는 그 염과 수용성 폴리머의 혼합비율은, 바람직하게는 1:0.1 내지 1:2, 더 바람직하게는 1:0.1 내지 1:1의 중량비가 좋다. 발사르탄 또는 그 염과 수용성 폴리머의 혼합비율이 1:2를 넘거나 1:0.1에 미치지 못하는 경우에는 고체분산체가 균질하게 형성되지 않는 문제가 발생할 수 있다.

상기 단계 1)에서 형성된 발사르탄 또는 그 염의 고체분산체의 평균입자반경은, 바람직하게는 0.05 내지 40 ㎛, 더 바람직하게는 1 내지 15 ㎛가 좋다.

본 발명의 단계 2)은 단계 1)에서 형성된 고체분산체를 부형제 및 용매와 혼합하여 과립으로 연합하는 단계이다.

상기 단계 2)에서 사용될 수 있는 부형제는 습식과립법에서 사용되는 일반적인 붕해제, 활택제 및 충진제를 포함하며, 더욱 상세하게는, 미결정셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 실리콘디옥사이드, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 또는 그 염, 소듐스타치글리콜레이트, 알긴산, 알긴산나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 경질무수규산, 탈크, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 소듐 라우릴 설페이트, 유당 (일수화물 또는 무수물), 인산이칼슘 (이수화물 또는 무수물), 탄산칼슘, 전분류, 셀룰로즈, 수크로즈, 덱스트로즈, 만니톨, 솔비톨, 젤라틴, 당 (수크로오즈, 글루코오즈, 덱스트로오즈, 락토오즈), 전분, 전분 글리콘산 나트륨, 아카시아, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈류 (카르복시메틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 또는 폴리에틸렌글리콜 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

상기 단계 2)의 상기 용매로는 에탄올 수용액, 프로판올 수용액, 이소프로판올 수용액이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 이소프로판올 수용액이 좋지만 이에 제한되지는 않는다.

상기 이소프로판올은 정제수와 4 내지 20 (v/v)%로 혼합되어 있는 것이 바람직하지만, 이에 제한되지는 않는다.

상기 단계의 연합은 습식과립법에 의한 통상적인 정제 제조 방법으로 실시할 수 있다. 본 발명의 한 구현예에 따르면, 스피드 믹서에 단계 8)에서 형성된 혼합물, 부형제 및 이소프로판올 수용액을 가하여 연합한다.

본 발명의 단계 3)는 단계 2)에서 형성된 연합물을 건조하는 단계이다.

상기 단계의 건조는 습식과립법에 의해 정제를 제조하는 통상인 방법으로 실시할 수 있다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 한 구현예에 따르면, 유동층 건조기를 사용하여 건조시킬 수 있다.

상기 단계 3)을 통해 건조된 건조물은 용이한 타정을 위해 메쉬를 통해 체과될 수 있다.

본 발명의 단계 4)는 단계 3)에서 형성된 건조물을 타정하는 단계이다.

상기 단계 4)의 타정을 위해 부형제가 첨가될 수 있다. 상기 부형제는 습식과립법에서 사용되는 일반적인 붕해제, 활택제 및 충진제를 포함하며, 더욱 상세하게는, 미결정셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 실리콘디옥사이드, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 또는 그 염, 소듐스타치글리콜레이트, 알긴산, 알긴산나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 경질무수규산, 탈크, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 소듐 라우릴 설페이트, 유당 (일수화물 또는 무수물), 인산이칼슘 (이수화물 또는 무수물), 탄산칼슘, 전분류, 셀룰로즈, 수크로즈, 덱스트로즈, 만니톨, 솔비톨, 젤라틴, 당 (수크로오즈, 글루코오즈, 덱스트로오즈, 락토오즈), 전분, 전분 글리콘산 나트륨, 아카시아, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈류 (카르복시메틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 또는 폴리에틸렌글리콜을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명을 통해 제조되는 고형 경구제형은 상기 단계 1) 내지 4) 단계 이후, 코팅하는 단계를 더 거쳐 제조될 수 있다.

상기 코팅과정에서 사용되는 코팅액은 약제학적으로 사용되는 코팅액을 모두 포함한다.

본 발명의 고형 경구제형은 고혈압 (악성, 본태성, 신혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기 또는 그밖의 이차성 타입 중의 하나), 울혈성 심부전, 협심증 (안정성 또는 불안정성), 심근경색, 아테롬성경화증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 심장근증, 신부전, 말초혈관질환, 좌심실 비대증, 인식기능부전 (예를 들어, 알츠하이머증) 및 뇌졸중을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 제조방법에 따라 제조된 고형 경구제형은 습식과립법에 의해 제조되므로 건식과립법에 의해 제조된 고형 경구제형에 비하여 약물 분산성이 뛰어나다. 뿐만 아니라, 약물용출률 및 생체이용률이 종래 개시된 방법에 의해 제조된 고형 경구제형에 비하여 현저하게 증가하는 장점을 가진다.

정제 코어는 형태를 변형시킬 수 있으며, 예를 들어, 원형, 타원형, 직사각형, 원통형 또는 다른 적합한 형태일 수 있으며, 또한 치료제의 농도에 따라 크기를 변화시킬 수 있다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예등에 의하여 한정되는 것은 아니다.

실시예 1~5: 본 발명에 따른 무정형의 발사르탄을 포함하는 고형경구제형의 제조

실시예 1

먼저, 하기 표 1에 기재된 성분 및 함량으로 고형 경구제형을 제조하였다. A 성분과 B 성분을 제트밀에서 분쇄하였다 (고체분산체 형성단계). 상기 분쇄물을 더블콘에서 10분간 혼합한 후, 스피드 믹서에 C 성분 및 D 성분을 넣고 4.9 (v/v)% 이소프로판올 수용액 350 mL을 가하면서 아지테이터 110 rpm, 쵸파 (chopper) 2000 rpm의 조건으로 연합하였다 (연합 단계). 상기 과정에 의해 형성된 연합물을 유동층 건조기를 사용 70℃에서 1시간 동안 건조하였다 (건조단계). 건조물을 18 mesh로 체과하고 F 성분 내지 I 성분을 더블콘에 넣고 혼합 후, 타정기를 이용하여 타정하였다 (타정 단계).

코팅정의 경우 코팅기를 사용하여 제조하였다.

[표 1]

실시예 2~5

하기 표 2~5에 기재된 성분 및 함량을 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.

[표 2]

[표3]

[표 4]

[표 5]

비교실시예 1: 공지된 건식과립법에 의해 제조된 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조

비교실시예 1로서 디오반정 (Diovan, 노바티스사)의 제조방법에 따라 경구제형을 제조하였다. 구체적으로, 하기 표 6에 기재된 A 성분 내지 E 성분과 그 함량을 이용하여 고속 혼합기에서 혼합하였다. 상기에서 혼합된 물질을 체로 거른 후, 믹서에서 추가 시간 동안 혼합하였다. 롤러 콤팩터 (Bepex Pharmapaktor L 200/50 P)에 치밀화력 25-65kN 및 롤러 속도 1.3 내지 75 rpm을 적용하여 혼합물을 치밀화하였다. 치밀화된 물질을 다시 체로 거른 후, 하기 표 7에 기재된 F 성분 내지 H 성분을 첨가하여 콘테이너 믹서에서 이용하여 최종 혼합하였다. 생성된 최종 혼합물을 타원형 모양의 펀치를 이용하여 155 mg 정제로 타정하였다.

[표 6]

비교실시예 2: 공지된 습식과립법에 의해 제조된 고형 경구제형의 제조

비교실시예 2로서, 대한민국 특허공개 10-2008-111190에 기재되어 있는 습식과립법에 의한 발사르탄 함유 경구제형을 제조하였다.

구체적으로, 하기 표 7에 기재된 A 성분 내지 E 성분과 그 함량을 이용하여 고속 혼합기에서 혼합한 후, 결합액으로 물을 첨가하여 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 50~60℃의 온도로 조절된 건조기에서 3시간 동안 건조시켰다. 생성된 건조물을 분쇄용 체망을 이용하여 분쇄하여 과립을 형성하였다. 생성된 과립물에 붕해제 및 활택제로서 하기 표 7에 기재된 F 성분 내지 H 성분을 첨가하고 V형 믹서를 이용하여 최종 혼합하였다. 생성된 최종 혼합물을 회전식 압축장치를 이용하여 310 mg 정제로 타정하였다.

[표 7]

실험예 1: 결정형 발사르탄 원료의 무정형 발사르탄 전환시험

원료 및 고체분산체의 결정학적 구조를 확인하기 위해 X-ray Diffractometer (Rigaku)를 사용하여 분석하였다. 0.3 mm 두께의 투명한 유리 기판에 일정량의 시료를 충분히 적충하여 배향이 발생하지 않도록 주의하여 고정한 후, 5-40℃에서 0.5℃ 간격으로 측정하였다. 전압 40kv, 전류 70mA, 파장 1.542Å의 조건에서 측정하였다.

도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 원료의 경우 상당량의 결정성 피크를 가지고 있으나 원료와 수용성 폴리머인 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스로 만들어진 고체분산체 1, 2에서는 결정 피크가 상당히 감소함에 따라 원료에 비해 결정형 발사르탄이 훨씬 감소하였음을 알 수 있었다.

실험예 2: 원료 및 발사르탄 고체 분산체의 용출률 비교

결정형의 발사르탄을 포함하는 발사르탄 원료 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 이용하여 상기 발사르탄 원료와 각각 1:0.5 및 1:1의 중량비율로 고체 분산시킨 시료 각 10mg (발사르탄 해당량)을 대한약전 용출시험 제2법(패들법)으로 시험하였다. 용출액은 물 300 mL, 패들속도는 100 rpm으로 하였으며 발사르탄의 함량을 HPLC로 정량하고 용출시험 결과를 도 2에 나타내었다.

도 2에서 보는 바와 같이, 고체분산체 1, 2의 용출율이 원료에 비해 월등히 증가함을 알 수 있었다. 따라서, 생체이용율도 훨씬 증가될 것으로 예상된다.

실험예 3: 실시예와 비교실시예의 용출률 비교

실시예 3 내지 4에서 제조한 정제 및 비교실시예 1로 제조한 정제를 대한약전 용출시험 제2법(패들법)으로 시험하였다. 용출액은 물 900 mL, 패들속도는 50 rpm으로 하였으며 발사르탄의 함량을 HPLC로 정량하고 용출시험 결과를 도 3에 나타내었다.

도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 습식 과립법에 의해 제조된 정제는 비교실시예 1 (건식과립법에 의해 제조된 고형 경구제형)에 의해 제조된 정제에 비해 개선된 용출율을 보이는 것을 알 수 있었다.

Claims (12)

1. 발사르탄 또는 그 염을 포함하는 고형 경구제형의 제조방법에 있어서,
   1) 발사르탄 또는 그 염; 및 수용성 폴리머 또는 계면활성제를 혼합 및 분쇄하여 무정형의 고체분산체를 형성하는 단계;
   2) 상기 단계 1)에서 형성된 고체분산체를 부형제 및 용매와 혼합하여 과립으로 연합하는 단계;
   3) 상기 단계 2)에서 형성된 연합물을 건조하는 단계; 및
   4) 상기 단계 3)에서 형성된 건조물과 부형제를 혼합한 후 타정하는 단계
   를 포함하는, 고형 경구제형의 제조방법으로,
   상기 수용성 폴리머는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 크로스카멜로오스, 및 폴록사머로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상이고,
   상기 계면활성제는 폴록사머, 폴리소르베이트 및 소디움 라우릴설페이트로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 고형 경구제형의 제조방법.
2. 삭제
3. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 1)에서, 발사르탄 또는 그 염과 수용성 폴리머는 1:0.1 내지 1:2의 중량비로 혼합되는 것을 특징으로 하는, 고형 경구제형의 제조방법.
4. 청구항 1에 있어서, 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도는 1 mPa.s 이상이고 6 mPa.s 이하인 것을 특징으로 하는, 고형 경구제형의 제조방법.
5. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 1)에서 형성된 발사르탄 또는 그 염의 고체분산체의 평균입자반경이 0.05 내지 40 ㎛인 것을 특징으로 하는, 고형 경구제형의 제조방법.
6. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 1)에서, 상기 고체분산체의 형성은 공기식 제트밀 (air jet mill)을 통해 이루어지는 것을 특징으로 하는, 고형 경구제형의 제조방법.
7. 삭제
8. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 2)에서, 상기 용매는 에탄올 수용액, 프로판올 수용액 및 이소프로판올 수용액으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 고형 경구제형의 제조방법.
9. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 2)에서, 상기 용매는 이소프로판올 수용액인 것을 특징으로 하는, 고형 경구제형의 제조방법.
10. 청구항 9에 있어서, 상기 이소프로판올 수용액은 4 내지 20 (v/v)%인 것을 특징으로 하는, 고형 경구제형의 제조방법.
11. 청구항 1에 있어서, 단계 4) 이후, 코팅하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 고형 경구제형의 제조방법.
12. 삭제

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