KR20140022002A

KR20140022002A - 고형 의약 조성물

Info

Publication number: KR20140022002A
Application number: KR1020137022811A
Authority: KR
Inventors: 게이스케 사카우라; 데쓰야 다무라; 요시후미 가타카와; 가즈히로 사코
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤; 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2011-04-22
Filing date: 2012-04-20
Publication date: 2014-02-21
Also published as: KR101841087B1; CN103687596A; CN103687596B; JPWO2012144592A1; JP6063379B2; WO2012144592A1

Abstract

(1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 및 결정 셀룰로스 및/또는 크로스카르멜로스나트륨을 함유하고, 당해 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨이 공결정을 형성하고 있지 않은, 고형 의약 조성물 및 당해 조성물의 제조방법을 제공한다.

Description

고형 의약 조성물{SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION}

본 발명은, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨의 양호한 용출성, 및 용출 안정성을 유지하여 이루어지는 고형 의약 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨의 양호한 용출성, 및 용출 안정성을 유지하여 이루어지는 고형 의약 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

(1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨(이하, 「C-글리코시드 유도체 A」 또는 「공지 화합물 A」)은, 아스테라스 세야쿠 및 고토부키 세야쿠에서 창제된 Na⁺-글루코스 공수송체 저해제이며, 예를 들면, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 등 이외에, 인슐린 저항성 질환 및 비만의 치료, 및 이들의 예방에 유용한 화합물로서 보고되어 있다(특허 문헌 1).

또한 공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정에 관해서, 의약의 제조에 사용되는 원약의 결정으로서, 일정한 품질을 갖고, 보존 안정성이 우수한 L-프롤린과의 공결정 및 이를 유효 성분으로서 함유하는, 특히 당뇨병 치료제로서 유용한 의약 조성물에 관한 발명이 개시되어 있다(특허 문헌 2). 또한, 공지 화합물 A의 결정은 포접 수화물을 형성하고, 온습도 환경에 의해 무수물로부터 비화학량론적인 수화물로 가역적으로 변화되는 성질을 나타내기 때문에, 의약품에 제공하는 원약으로서 일정한 품질을 유지하는 것이 곤란하여, 일정한 품질을 갖는 동시에, 보존 안정성이 우수한, 의약품에 제공하는 원약의 결정으로서, 공지 화합물 A는 L-프롤린과의 공결정으로서 제공되고 있다.

특허 문헌 1: 국제공개 제WO2004/080990호 팜플렛 특허 문헌 2: 국제공개 제WO2007/114475호 팜플렛

공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정을 함유한 의약품 제제(예를 들면 정제)를 공지된 방법으로 제조한 결과, 공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정이 갖는 강한 응집성에 의해 붕괴성이 나쁘고, 결과적으로 약물의 용출 속도가 느려지는 것, 또한 경시적으로 용출 속도가 변화되는 과제가 명확해졌다. 제제의 붕괴성이 나쁘고, 약물의 용출 속도가 느려지면, 생물학적 이용능(BA)이 저하되고, 약리학적으로 충분한 치료 효과를 얻을 수 없는 등의 과제가 생기는 것이 걱정된다.

따라서, 본 발명의 목적은, 공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정으로부터 제조되는, 양호한 용출성을 갖는 의약 조성물 및 당해 의약 조성물의 제조방법을 제공 하는 것에 있다.

또한, 본 발명의 다른 목적은, 공지 화합물 A의 프리체로부터 제조되는, 양호한 용출성을 갖는 의약 조성물 및 당해 의약 조성물의 제조방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 자체 공지된 교반 조립기(造粒機)를 사용한 습식 조립법(造粒法)에 의해, 공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정을 함유한 조립물(造粒物)을 조제하고, 그 후 당해 조립물로부터 정제를 제조한 결과, 당해 정제는 제조 직후에는 양호한 약물 용출성을 갖고 있었지만, 붕괴 특성에 변화가 보이고, 또한 경시적으로 용출성도 저하되는 등의 문제가 있는 것을 알았다.

본 발명자들은 제제 제조중인 약물의 상태에 착안하여 검토한 결과, 공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정은 제제 제조중에 사용하는 물에 의해, 공결정 구조로부터 L-프롤린이 이탈함으로써 공지 화합물 A가 프리체가 되어, 일시적으로는 약물 용출성은 개선되지만, 시간이 지나면 응집물을 형성하는 것을 알았다.

또한, 공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정 및 락트산을 혼합한 캡슐 제제를 제조한 결과, 양호한 용출성이 수득되지 않았다.

그래서 본 발명자들은 공결정 구조로부터 L-프롤린이 이탈함으로써 프리체가 된 공지 화합물 A가 공결정을 재형성하는 것을 방지할 수 있으면, 양호한 용출성이 유지될 것으로 생각하였다. 그리고, 예의 검토한 결과, 특정한 셀룰로스 유도체를 함유하는 의약 조성물을 공지 화합물 A와 L프롤린의 공결정에 적용했을 때, 양호한 용출성을 달성하는 것 등을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

또한, 공지 화합물 A와 특정한 셀룰로스 유도체를 함유하는 조성물을 제조하여 양호한 용출성을 달성하는 것 등을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은,

[1] (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨, 및 결정 셀룰로스 및/또는 크로스카르멜로스나트륨을 함유하고, 당해 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨이 공결정을 형성하고 있지 않은, 고형 의약 조성물;

[2] 또한 L-프롤린을 함유하는, [1]에 기재된 고형 의약 조성물;

[3] 결정 셀룰로스 및/또는 크로스카르멜로스나트륨의 양이 의약 조성물 중 5중량% 이상 90중량% 이하인, [1] 또는 [2]에 기재된 고형 의약 조성물;

[4] 제15개정 일본약국방(日本藥局方)에 기재된 용출 시험에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨이 30분에 60% 이상 용출되는, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 고형 의약 조성물;

[5] (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린의 공결정, 결정 셀룰로스 및/또는 크로스카르멜로스나트륨, 및 당해 공결정의 100중량부에 대하여 50중량부 이상 400중량부 이하의 물로부터, 습식 조립에 의해 제조되는, [2] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 고형 의약 조성물;

[6] 고형 의약 조성물이 정제인, [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 고형 의약 조성물;

[7] (1) (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 및 결정 셀룰로스 및/또는 크로스카르멜로스나트륨을 혼합하는 공정, 및

(2) 수득된 혼합물을 압축 성형하는 공정

을 포함하는, 고형 의약 조성물의 제조방법;

[8] 압축 성형하는 공정 전에 혼합물을 습식 조립하고, 공결정을 형성하고 있지 않은 상태의 당해 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨을 함유하는 조립물을 수득하는 공정

을 포함하는, [7]에 기재된 고형 의약 조성물의 제조방법;

[9] (1) (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린의 공결정, 및 결정 셀룰로스 및/또는 크로스카르멜로스나트륨을 혼합하는 공정, 및

(2) 수득된 혼합물을 습식 조립하고, 당해 L-프롤린과 공결정을 형성하고 있지 않는 상태의 당해 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨을 함유하는 조립물을 수득하는 공정

을 포함하는, 고형 의약 조성물의 제조방법;

[10] 100중량부의 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린의 공결정에 대하여 50중량부 이상 400중량부 이하의 용매를 사용하여 습식 조립되는, [9]에 기재된 제조방법;

[11] (3) 조립물을 압축 성형하는 공정을 더 포함하는, [10]에 기재된 제조방법;

[12] 고형 의약 조성물이 정제인, [7] 내지 [11] 중 어느 하나에 기재된 제조방법

을 제공하는 것이다.

본 발명의 특징은, (1) 공지 화합물 A를 함유한 의약품 제제가 양호한 용출성을 나타내고, (2) 경시적으로 용출 속도가 변화되지 않고, 안정된 의약품 제제를 제공할 수 있고, (3) 양호한 용출성을 나타내기 때문에 생물학적 이용능(BA)도 개선되어, 약리학적으로 충분한 치료 효과가 수득되는 등의 효과를 나타내는 등의 점에 있다.

도 1은 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린의 공결정의 분말 X선 회절도이다(측정 조건: Cu Kα선 50kV, 5도/분, 0도에서 40도, 피크 위치: 회절각 (2θ) 8.9°, 12.3°, 17.4°, 20.5°).
도 2는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨의 결정의 분말 X선 회절도이다(측정 조건: Cu Kα선 50kV, 5도/분, 0도에서 40도, 피크 위치: 회절각 (2θ) 9.8°, 11.8°, 15.1°, 19.8°).
도 3은 실시예 1에서 제조된 고형 의약 조성물의 분말 X선 회절도이다.
도 4는 시험예 2의 용출 프로파일을 도시한 도면이다.
도 5는 시험예 3의 용출 프로파일을 도시한 도면이다.
도 6은 시험예 5의 공지 화합물 A의 혈장 중 농도의 경시 변화를 도시한 도면이다.
도 7은 시험예 6의 용출 프로파일을 도시한 도면이다.

이하, 본 발명의 고형 의약 조성물에 관해서 상세하게 설명한다.

본 명세서에 있어서, 「공지 화합물 A의 프리체」란, 공지 화합물 A가 고형 의약 조성물 중에서 공결정을 형성하지 않고 존재하고 있는 상태를 의미한다.

본 명세서에 있어서, 「공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정」이란, 공지 화합물 A와 L-프롤린이 1:1의 몰비로 형성되는 공결정을 의미한다. 공결정 구조의 동정(同定)은, 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석) 및/또는 분말 X선 회절 등의 결과로부터 나타내진다. 예를 들면, 특허 문헌 2에는, 분말 X선 회절의 경우, 스펙트럼의 회절각(2θ(°)) 및 상대 강도에 의해 공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정이 특징지어진다고 개시하고 있다(표 1, 표 2). 또한, 분말 X선 회절은 데이터의 성질상, 결정의 동일성 인정에 있어서는 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하고, 상대 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 변할 수 있는 것이기 때문에, 엄밀히 해석되어서는 안된다. 또한, X선 회절에서 공지 화합물 A 구조 특유의 피크가 출현해도 무시할 수 있을 만큼 작으면 공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정이라고 규정한다.

분말 X선 회절은 이하의 조건으로 측정.

표준 측정: 「MAC Science MXP18TAHF22」를 사용하여, 관구: Cu, 관전류: 200mA, 관전압: 40kV, 샘플링 폭: 0.020°, 주사 속도: 3°/min, 파장: 1.54056Å, 측정 회절각 범위(2θ): 3 내지 40°의 조건으로 측정하였다.

본 명세서에 있어서, 「양호한 용출성」이란, 즉방성 제제와 동등, 또는 그에 상당하는 것과 같은 용출성을 갖는 것을 의미한다. 예를 들면, 제15개정 일본약국방에 기재된 용출 시험법에 의해 용출 시험을 실시할 때, 30분 후의 공지 화합물 A의 용출율이 60% 이상이라고 규정한다.

본 명세서에 있어서, 「용출 안정성」이란, 의약 조성물로부터의 공지 화합물 A의 용출성에 있어서, 실질적으로 BA가 변화되지 않는 정도인 것을 의미한다. 예를 들면, 제15개정 일본약국방에 기재된 용출 시험법에 의해 용출 시험을 실시할 때, 공지 화합물 A의 용출율이 보존 개시시에 비하여, 경시적으로 변화가 적다고 규정한다. 다른 형태로서, 보존 후의 용출 시험 개시 30분 후의 용출율의 차이가 보존 전과 비교해서 ±15% 이내일 때라고 규정한다. 보존 조건으로서는, 예를 들면 40℃에서 2주간, 1개월, 2개월, 3개월 또는 6개월을 들 수 있다.

본 발명의 고형 의약 조성물은 공지 화합물 A 및 결정 셀룰로스 및/또는 크로스카르멜로스나트륨을 필수적인 구성 성분으로 한다. 또한, 다른 형태로서, 공지 화합물 A 및 L-프롤린, 및 결정 셀룰로스 및/또는 크로스카르멜로스나트륨을 필수적인 구성 성분으로 한다.

본 발명의 고형 의약 조성물에서는 공지 화합물 A가 공결정을 형성하고 있지 않다. 여기서, 「공지 화합물 A가 L-프롤린과 공결정을 형성하고 있지 않다」란, 고형 의약 조성물의 분말 X선 회절을 측정했을 경우, 공결정에 유래하는 피크가 거의 관측되지 않는 것을 의미한다. 구체적으로는, 분말 X선 회절을 Cu Kα선 50kV, 5도/분, O도에서 4O도의 측정 범위의 조건으로 측정했을 때에, 회절각 (2θ) 8.9°, 12.3°, 17.4°, 및 20.5°부근에 있어서 특징적인 피크가 확인되지 않는 것이라고 규정한다.

다른 형태로서, 분말 X선 회절을 Cu Kα선 50kV, 5°/min, 0°에서 40°의 측정 범위의 조건으로 측정했을 때에, 회절각 (2θ)이 9.8°, 11.8°, 15.1°, 또는 19.8°부근에 있어서 공지 화합물 A 결정의 특징적인 피크를 확인하는 것이라고 규정한다. 다른 형태로서, DSC를 승온 속도 20℃/분의 조건으로 측정했을 때에, 공지 화합물 A 유래의 145 내지 150℃ 부근에서의 흡열 피크를 갖는 것을 의미한다. 또 다른 형태로서, DSC를 승온 속도 20℃/분의 조건으로 측정했을 때에, 공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정 유래의 약 209℃ 부근에 흡열 피크를 나타내지 않는 형태를 의미한다.

본 발명에 사용되는 공지 화합물 A는, 하기 화학식 I:

[화학식 I]

로 표시되고, 화학명은 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨(이하, 「C-글리코시드 유도체 A」 또는 단순히 「공지 화합물 A」라고 할 경우가 있다)이다. 공지 화합물 A는, 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 바와 같이 L-프롤린과의 공결정 구조를 형성할 수 있다.

[화학식 Ⅱ]

당해 공결정은 DSC 분석으로 201 내지 213℃에서 흡열 피크를 가지며, 및/또는 분말 X선 회절에서 2θ(°) 4.14, 8.98, 12.4, 16.5, 17.5, 18.7, 20.5 및 21.5 부근에서 피크를 갖는 것이다.

공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정이란, 분말 X선 회절 스펙트럼에서의 회절각 (2θ(°)) 및 상대 강도 또는 DSC 스펙트럼에 의한 피크 위치 등에 의해 특징지어질 수 있다.

공지 화합물 A의 사람에 대한 임상 투여량(치료 유효량)은, 적용되는 환자의 증상, 체중, 연령이나 성별 등을 고려하여 적절히 결정되지만, 통상, 성인 1일당 경구로 0.1 내지 500mg이며, 이를 1회 또는 몇 차례로 나누어서 투여한다. 투여량은 여러가지 조건으로 변동되므로, 상기 투여량 범위보다 적은 양으로 충분한 경우도 있다.

본 발명에 사용되는 결정 셀룰로스는, 섬유성 식물에서 펄프로서 수득한 α-셀룰로스를 산으로 부분적으로 해중합하여 정제함으로써 수득되는 것이다(제15개정 일본약국방). 그리고, 제약학적으로 허용되고, 공지 화합물 A의 양호한 용출성 및 용출 안정성을 유지할 수 있는 것이면, 결정 셀룰로스는 그 부피 밀도 및 평균 중합도 등에 특별히 제한 없이 사용할 수 있다. 구체적으로는, 세오라스(CEOLUS) PH101, 세오라스 PH102, 세오라스 PH101D, 세오라스 KG802, 세오라스 UF711, 세오라스 UF702, 세오라스 KG1000, 세오라스 PH301, 세오라스 PH301D, 세오라스 PH301Z, 세오라스 PH302, 세오라스 PH F20JP(전부 아사히 카세이), Avicel PH101, Avicel PH112, Avicel PH113, Avicel PH200, Avicel PH301, Avicel PH302, Avicel HFE-102, Avicel(전부 FMC Biopolymer), Celex 101(International Specialty Products), Emcocel 90M(J. Rettenmaier & Sohne), Vivacel 12(J. Rettenmaier & Sohne) 셀피아(산에이겐F·F·I) 등이 포함된다.

결정 셀룰로스의 형상은 입상, 침상 등 특별히 제한되지 않는다. 침상인 것을 분쇄하여 사용할 수도 있다. 결정 셀룰로스는 다른 첨가제(카라기난, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 구아검 등)와 복합화된 혼합물로서 시판되고 있는 것을 사용할 수도 있다. 결정 셀룰로스의 형상이 입상인 경우, 평균 입자 직경은 일본약국방에 기재되어 있는 분체 입도 측정법의 제2법(체분류법)으로 측정했을 때, 20 내지 200㎛가 적합하다. 결정 셀룰로스는 그레이드, 형상, 평균 입자 직경 등이 다른 것을 1종 또는 2종 이상 적절히 조합하여 사용할 수 있다.

결정 셀룰로스의 배합량은, 통상 공지 화합물 A가 양호한 용출성을 나타낼 수 있는 양이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 본 발명 의약 조성물 중에 5중량% 이상 90중량% 이하, 다른 형태로서 20중량% 이상 70중량% 이하, 공지 화합물 A의 중량에 대하여 20중량% 이상 1500중량% 이하, 다른 형태로서 50중량% 이상 1100중량% 이하, 또 다른 형태로서 40중량% 이상 350중량% 이하이다.

크로스카르멜로스나트륨은, 셀룰로스의 다가 카르복시메틸에테르 가교물의 나트륨염이다(제15개정 일본약국방). 그리고, 크로스카르멜로스나트륨은 제약학적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, Ac-Di-Sol(FMC바이오폴리머사) 및 Kiccolate(아사히 카세이) 등이 포함된다.

크로스카르멜로스나트륨의 배합량은, 통상 공지 화합물 A가 양호한 용출성을 나타낼 수 있는 양이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 본 발명 의약 조성물 중에 5중량% 이상 90중량% 이하, 다른 형태로서 20중량% 이상 70중량% 이하, 공지 화합물 A의 중량에 대하여 20중량% 이상 1500중량% 이하, 다른 형태로서 50중량% 이상 1100중량% 이하, 또 다른 형태로서 40중량% 이상 350중량% 이하이다.

결정 셀룰로스와 크로스카르멜로스나트륨이 함께 사용되는 경우, 그 합계량이 의약 조성물 중 5중량% 이상 90중량% 이하, 다른 형태로서 5중량% 이상 70중량% 이하가 되도록 사용된다.

그 이외에, 본 발명의 고형 의약 조성물에는, 원하는 바에 따라 각종 의약 첨가제가 적절히 더 사용된다. 이러한 의약 첨가제로서는, 제약적으로 허용되며 또한 약리적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 부형제, 결합제, 붕괴제, 산미료, 발포제, 인공 감미료, 향료, 활택제, 착색제, 안정화제, 완충제, 항산화제, 계면활성제, 코팅제 등이 사용된다.

부형제로서는, D-만니톨, 락토스 등을 들 수 있다.

결합제로서는, 예를 들면 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 아라비아 고무 등을 들 수 있다.

붕괴제로서는, 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 카르멜로스 칼슘, 카르멜로스 나트륨, 부분 α화 전분, 크로스포비돈, 전분 글리콜산나트륨 등을 들 수 있다.

산미료로서는, 예를 들면 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다.

발포제로서는, 예를 들면 중조(重曹) 등을 들 수 있다.

인공 감미료로서는, 예를 들면 사카린나트륨, 글리틸리틴이칼륨, 아스파르테임, 스테비아, 소마틴 등을 들 수 있다.

향료로서는, 예를 들면 레몬, 레몬라임, 오렌지, 멘톨 등을 들 수 있다.

활택제로서는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 수크로스지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 활석, 스테아르산 등을 들 수 있다.

착색제로서는, 예를 들면 황색 32산화철, 적색 32산화철, 식용 황색 4호, 5호, 식용 적색 3호, 102호, 식용 청색 3호 등을 들 수 있다.

완충제로서는, 시트르산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 아스코르브산 또는 그 염류, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 아스파라긴산, 알라닌, 아르기닌 또는 그 염류, 산화마그네슘, 산화아연, 수산화마그네슘, 인산, 붕산 또는 그 염류 등을 들 수 있다.

항산화제로서는, 예를 들면 아스코르빈산, 디부틸하이드록시톨루엔, 몰식자산 프로필 등을 들 수 있다.

계면활성제로서는, 예를 들면 폴리소르베이트80, 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다.

코팅제로서, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 하이프로멜로스, 산화티타늄 등을 들 수 있다.

의약 첨가제로서는, 1종 또는 2종 이상 조합하여 적절히 적당량 첨가할 수 있다.

의약 첨가제의 배합량은 본 발명의 의약 조성물 중 0.1 내지 70중량%이다.

본 발명의 고형 의약 조성물은, (1) (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 및 결정 셀룰로스 및/또는 크로스카르멜로스나트륨을 혼합하는 공정, 및 (2) 수득된 혼합물을 압축 성형하여, 원하는 형태로 할 수 있다. 또한, (2)에 기재된 혼합물을 압축 성형하는 공정 전에 습식 조립하여, 공결정을 형성하고 있지 않은 상태의 당해 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨을 함유하는 조립물을 수득하는 공정을 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 고형 의약 조성물은, (1) (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린의 공결정과, 결정 셀룰로스 및/또는 크로스카르멜로스나트륨을 혼합하는 공정, 및 (2) 수득된 혼합물을 습식 조립하여, L-프롤린과 공결정을 형성하고 있지 않은 상태의 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨을 함유하는 조립물을 수득하는 공정을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 수득된 조립물을 압축 성형하여(공정(3)) 원하는 형태로 할 수 있다.

습식 조립은 조립시에 용매를 첨가하여 실시하는 조립 방법이며, 교반 조립법, 유동층 조립법, 전동 조립법 및 연합 조립법 등 다양한 조립법이 알려져 있다.

상기의 각종 의약 첨가제가 원하는 바에 따라 사용될 경우, 당해 의약 첨가제는 (1)의 공정 중, (1)의 공정과 (2)의 공정 사이, (2)의 공정 중, 및 (2)의 공정과 (3) 공정의 사이 등의 임의의 단계에서 첨가할 수 있다.

공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정, 셀룰로스 유도체 및 임의의 의약 첨가제는 각각 혼합 공정 전에 분쇄 공정으로 처리하여, 임의의 크기로 조정할 수 있다. 분쇄 공정은 약물 및/또는 의약 첨가제를 통상 제약학적으로 분쇄할 수 있는 방법이면, 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다. 분쇄에 연속한 각 성분의 혼합 공정은, 통상 제약학적으로 각 성분을 균일하게 혼합할 수 있는 방법이면, 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.

습식 조립에서는, 공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정과 셀룰로스 유도체의 혼합물에 용매를 첨가하여 조립이 실시된다. 용매는, 예를 들면, 물, 에탄올, 메탄올, 또는 이들의 혼합 용매 등이 포함된다. 용매에는 결합제를 함유하여도 좋다(즉, 결합제 용액). 용매(또는 결합제 용액)의 첨가 속도는 조립의 방법 또는 제조하는 스케일에 따라 다르지만, 예를 들면, 습식 조립법에 의해 1kg 스케일로 제조할 때는, 용매(또는 결합제 용액)는 1 내지 30g/분, 다른 형태로는 5 내지 20g/분의 속도로 첨가할 수 있다. 또한, 공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정과 셀룰로스 유도체의 혼합물에 결합제를 미리 첨가하고, 그 후에 용매를 첨가하면서 조립하는 형태도 채용할 수 있다.

습식 조립에서는, 공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정의 100중량부에 대하여 50중량부 이상 400중량부 이하, 다른 형태로서 80중량부 이상 330중량부 이하의 용매를 사용할 수 있다.

본원 발명의 고형 의약 조성물은, 공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정으로 제조될 경우, 고형 의약 조성물 중에서는, 공지 화합물 A와 L-프롤린은 공결정을 형성하지 않는다. 즉, 상기 조건으로 습식 조립함으로써, 조립 중에 공결정 구조로부터 L-프롤린이 이탈함으로써 공지 화합물 A가 프리체가 되고, 그 프리체의 상태가 유지되고 있는 것이다.

조립 중의 L-프롤린의 이탈을 촉진시킨다는 점에서, 교반 조립에 의해 조립 되는 것이 바람직하다. 교반 조립에서는 강한 전단력이 피조립물에 주어지지만, 그 강한 전단력이 L-프롤린의 이탈을 촉진시키고 있는 것으로 추측된다.

상기한 바와 같이 조제된 조립물을 정제, 캡슐제, 산제, 과립제 및 드라이 시럽 등의 각종 제제로 할 수 있다. 어떤 형태에서는 본 발명의 고형 의약 조성물은 정제이다.

각종 제제는 공지된 방법에 의해 제조가능하다. 예를 들면, 건조, 타정 및 필름 코팅 등의 공정을 포함하는 공지된 방법에 의해 각종 제제를 제조할 수 있다.

예를 들면, 조제된 조립물은 임의의 수단에 의해 건조시킬 수 있다. 예를 들면, 유동층 건조기, 멀티플렉스 및 선반 건조기 등의 건조 장치를 사용할 수 있다.건조 온도는 예를 들면, 40 내지 90℃이다. 그 후, 건조된 조립물을 타정하여 정제를 제조할 수 있다. 타정 방법으로서는, 통상 제약학적으로 압축 성형물이 제조되는 방법이면 특별히 한정은 없다. 예를 들면, 조립물에 붕괴제 및 활택제 등을 혼합하여 타정하는 방법 등을 들 수 있다. 타정 장치로서는, 통상 제약학적으로 압축 성형물이 제조되는 방법이면, 장치라고 해도 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 로터리 타정기, 단발 타정기 등을 들 수 있다. 정제 경도로서는, 예를 들면 40 내지 250N, 다른 형태로서 50 내지 20ON이다.

타정 후에 정제 표면에 필름 코팅을 해도 좋다. 방법으로서 통상 제약학적으로 코팅되는 방법이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 팬 코팅 등을 들 수 있다. 필름 코팅제로서는, 통상 제약학적으로 코팅되는 의약품 첨가물이면 특별히 제한되지 않는다. 필름 코팅제로서는, 1종 또는 2종 이상 조합하여 적절히 적당량 첨가할 수 있다.

코팅율은 통상 정제 표면에 코팅가능하면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 코팅 전의 정제인 소정(素錠)의 중량에 대하여 1.0중량% 이상 5.0중량% 이하이다.

본 발명의 고형 의약 조성물 또는 그 의약 제제의 제조방법으로서는, 상기 기재한 방법 또는 자체 공지된 방법을 적절히 조합하여, 본 발명의 원하는 효과를 갖는 의약 제제를 제조하는 방법이면 특별히 제한되지 않는다.

실시예

이하, 실시예, 비교예 및 시험예를 들어, 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이에 의해 한정되는 것은 아니다. 공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정은, 국제공개 제2007/114475호 팜플렛에 기재된 방법에 따라 제조한 것을 사용하였다. 또한, 공지 화합물 A는 국제공개 제WO2004/080990호 팜플렛에 기재된 방법에 따라 제조한 것을 사용하였다.

<실시예 1>

공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정 1.8g, 및 결정 셀룰로스(제품명: 세오라스 PH101, 아사히카세이 제조, 이하 동일) 1.8g을 혼합 후, 약 3g의 물을 첨가해 습식 교반 조립을 실시하였다(조립 장치(소형 교반기, 교리쯔리코우 가부시키가이샤 제조), 조립 시간 약 1분). 수득된 조립물을 건조(40℃, 12시간)시켜 본 발명의 고형 의약 조성물을 조제하였다.

<실시예 2>

결정 셀룰로스 대신에 크로스카르멜로스나트륨(제품명: Ac-Di-Sol, FMC바이오폴리머사 제조, 이하 동일) 1.8g을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 같이하여 본 발명의 고형 의약 조성물을 조제하였다.

<비교예 1 내지 7>

결정 셀룰로스 대신에, D-만니톨(제품명: Pearitol, Roquette 제조, 이하 동일), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(제품명: TC5E, 신에쓰가가쿠 제조), 하이드록시프로필셀룰로스(제품명: HPC-L, 니혼소다 제조), 폴리에틸렌글리콜(제품명: PEG6000, 산요카세이 제조), 코폴리비돈(제품명: 코리돈K30, BASF사 제조, 및 제품명: 코리돈VA64, BASF사 제조) 및, 폴리에틸렌옥사이드(제품명: Polyox, 제조사 Dow Chemical사 제조)를 각각 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 같이하여, 비교예 1 내지 7의 고형 의약 조성물을 조제하였다.

<시험예 1> 결정성의 평가

실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1 내지 7에서 제조한 고형 의약 조성물에 관해서, 제조 직후(보존 개시시) 및 40℃ 75% 상대 습도하에서 1개월 보존 후에서의 분말 X선 회절 측정을 실시하였다.

실시예 1 및 실시예 2의 고형 의약 조성물에서는, 제조 직후 및 보존 후에 있어서, 공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정에 상당하는 피크가 관측되지 않는 한편, 공지 화합물 A의 결정에 상당하는 회절각(2θ) 9.8°, 11.8°, 15.1°, 19.8°에 피크가 관측되었다. 실시예 1의 분말 X선 회절도를 도 3에 도시한다. 따라서, 실시예 1 및 실시예 2에서는, 조립 중에 공결정 구조로부터 L-프롤린이 이탈함으로써 공지 화합물 A가 프리체가 된 것으로 생각된다.

비교예 1 내지 7의 고형 의약 조성물에서는, 도 1과 같이, 회절각(2θ) 8.9°, 12.3°, 17.4°, 20.5°에 공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정에 상당하는 피크가 관측된 것으로부터, 공지 화합물 A와 L-프롤린이 공결정 구조를 형성하고 있는 것으로 생각된다.

<실시예 3>

표 3의 처방에 기초하여 정제를 조제하였다(표 중의 숫자는, 사용된 각 성분의 중량(mg)임).

공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정, 크로스카르멜로스나트륨, D-만니톨, 및 하이드록시프로필셀룰로스(제품명: HPC-SL, 니혼소다 제조, 이하 동일)를 혼합 후, 공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정 100중량부당 84중량부가 되도록 물을 첨가해 습식 교반 조립을 실시하였다(조립 장치(소형 교반기, 교리쯔리코우 가부시키가이샤 제조), 조립 시간 약 2분). 수득된 조립물을 건조(40℃, 12시간)시키고, 스테아르산마그네슘을 혼합해 타정하여, 본 발명의 고형 의약 조성물을 수득하였다(절굿공이 직경: 9.5mm).

<비교예 8>

표 3의 처방에 기초하여 정제를 조제하였다.

크로스카르멜로스나트륨 대신에 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스(L-HPC)(제품명: LH-11, 신에쓰가가쿠 제조)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 같이 하여 비교예의 고형 의약 조성물을 조제하였다.

<비교예 9>

표 3의 처방에 기초하여 정제를 조제하였다.

크로스카르멜로스나트륨 대신에 크로스포비돈(물질명: KollidonCL, BASF재팬사 제조)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 같이 하여 비교예의 고형 의약 조성물을 조제하였다.

<시험예 2> 용출성의 평가

실시예 3, 비교예 8 및 비교예 9의 고형 의약 조성물에 관해서, 제제의 제조 직후에서의 정제의 용출 시험을 실시하였다. 용출 시험은 제15개정 일본약국방에 기재된 패들법에 의해 실시하였다. 시험액은 용출 시험 제1액 900mL(0.1N의 염산)로 하였다. 패들의 회전수는 50회전/분으로 하였다. 시험 개시 후 30분에서의 공지 화합물 A의 용출율을 표 4에 기재한다. 또한, 용출 프로파일을 도 4에 도시한다.

<실시예 4>

표 5의 처방에 기초하여 정제를 조제하였다(표 중의 숫자는, 사용된 각 성분의 중량(mg)임).

공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정, 크로스카르멜로스나트륨, 결정 셀룰로스, 및 하이드록시프로필셀룰로스를 교반 조립기(VGO1, 파우레크사 제조)에 투입하여, 물을 분무하면서 교반 조립을 실시하였다. 수득된 조립물을 건조(40℃, 12시간)시키고, 체눈의 크기 710㎛의 체를 사용하여 걸러내어 정립(整粒)하여 과립을 수득하였다. 과립에 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 타정하여 본 발명의 고형 의약 조성물을 수득하였다.

<비교예 10>

공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정, D-만니톨, 하이드록시프로필셀룰로스 및 스테아르산마그네슘을 사용하여, 실시예 4와 같이하여 비교예의 고형 의약 조성물을 수득하였다.

<시험예 3> 용출성의 평가

실시예 4 및 비교예 10의 고형 의약 조성물에 관해서, 시험예 2와 같이, 제조 직후(initial)에 있어서의 정제의 용출 시험을 실시하였다. 용출 프로파일을 도 5에 도시한다. 또한, 실시예 4에 관해서는, 40℃에서 2주간 정치 후(40℃ 2W)의 용출 프로파일을 나타낸다.

<실시예 5>

표 6의 처방에 기초하여 고형 의약 조성물을 조제하였다(표 중의 숫자는, 사용된 각 성분의 중량(mg)임).

공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정, 크로스카르멜로스나트륨, 결정 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 스테아르산마그네슘을 혼합 후, 약 290g의 물을 첨가해 교반 조립을 실시하였다(조립 장치(VG05, 파우레크사 제조), 조립 시간 12분). 수득된 조립물을 건조기로 건조(약 60℃, 약 1시간)시켜, 로터리식 타정기로 성형하고, 이어서 필름 코팅제(OPADRY, 컬러콘사 제조)로 코팅하여 본 발명의 고형 의약 조성물을 조제하였다.

<시험예 4> 용출성 및 용출 안정성의 평가

실시예 5에서 제조한 고형 의약 조성물에 관해서, 제조 직후 및 보존 후(40℃에서 1개월, 2개월, 3개월, 6개월)에 있어서의 조성물의 용출 시험을 시험예 2와 같이 실시하였다. 결과를 표 7에 기재한다.

<시험예 5> 개 경구 투여 시험

실시예 5에서 제조한 고형 의약 조성물 및 메틸셀룰로스 현탁액(조성: O.5% 메틸셀룰로스 수용액 10mL에 공지 화합물 A와 L-프롤린의 공결정 128.5mg를 현탁시킨 액)을 개에게 경구 투여(N=6)하고, 공지 화합물 A의 혈장 중 농도를 경시적으로 측정하여, 흡수성을 평가하였다. 결과를 도 6에 도시한다(도면 중, 「Tab」은 고형 의약 조성물의 흡수성을 나타내고, 「MCsus」는 메틸셀룰로스 현탁액의 흡수성을 나타낸다).

그 결과, 실시예 5의 고형 의약 조성물의 AUC는, 메틸셀룰로스 현탁액의 AUC에 비해서 121%였다. 따라서, 본 발명의 고형 의약 조성물은 in vivo 시험에 있어서도 양호한 흡수성을 보이는 것으로 나타났다.

시험예 2 내지 5에서 이해되는 바와 같이, 공지 화합물 A 및 L-프롤린 및 결정 셀룰로스 및/또는 크로스카르멜로스나트륨을 함유하고, 공지 화합물 A와 L-프롤린이 공결정을 형성하고 있지 않은 고형 의약 조성물은, 양호한 용출성 및 용출 안정성을 나타냈다. 공지 화합물 A는 OH기에 의한 수소 결합에 의해 L-프롤린과 공결정 구조를 취하고 있다고 생각되는 점에서, 공지 화합물 A와 L-프롤린간의 수소 결합의 형성이 저해됨으로써 공지 화합물 A가 프리체가 유지되는 것으로 추측한다.

<실시예 6>

표 8의 처방에 기초하여 정제를 조제하였다(표 중의 숫자는, 사용된 각 성분의 중량(mg)임).

공지 화합물 A, 결정 셀룰로스 및 크로스카르멜로스나트륨을 혼합 후, 단발 타정기로 성형하여, 본 발명의 정제를 조제하였다.

<시험예 6> 용출성의 평가

실시예 6에서 제조한 정제에 관해서, 제조 직후에 있어서의 조성물의 용출 시험을 시험예 2와 같이 실시하였다. 시험 결과를 도 7에 도시한다.

Claims

(1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 및 결정 셀룰로스 및/또는 크로스카르멜로스나트륨을 함유하고, 당해 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨이 공결정을 형성하고 있지 않은, 고형 의약 조성물.
제1항에 있어서, L-프롤린을 추가로 함유하는, 고형 의약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 결정 셀룰로스 및/또는 크로스카르멜로스나트륨의 양이, 의약 조성물 중 5중량% 이상 90중량% 이하인, 고형 의약 조성물.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 제15개정 일본약국방(日本藥局方)에 기재된 용출 시험에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨이 30분에서 60% 이상 용출되는, 고형 의약 조성물.
제2항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린의 공결정, 결정 셀룰로스 및/또는 크로스카르멜로스나트륨, 및 당해 공결정의 100중량부에 대하여 50중량부 이상 400중량부 이하의 물로부터, 습식 조립(造粒)에 의해 제조되는, 고형 의약 조성물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 고형 의약 조성물이 정제인, 고형 의약 조성물.
(1) (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 및 결정 셀룰로스 및/또는 크로스카르멜로스나트륨을 혼합하는 공정, 및 (2) 수득된 혼합물을 압축 성형하는 공정
을 포함하는, 고형 의약 조성물의 제조방법.
제7항에 있어서, 압축 성형하는 공정 전에, 혼합물을 습식 조립하고, 공결정을 형성하고 있지 않은 상태의 당해 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨을 함유하는 조립물(造粒物)을 수득하는 공정
을 포함하는, 고형 의약 조성물의 제조방법.
(1) (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린의 공결정, 및 결정 셀룰로스 및/또는 크로스카르멜로스나트륨을 혼합하는 공정, 및
(2) 수득된 혼합물을 습식 조립하고, 당해 L-프롤린과 공결정을 형성하고 있지 않은 상태의 당해 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨을 함유하는 조립물을 수득하는 공정
을 포함하는, 고형 의약 조성물의 제조방법.
제9항에 있어서, 100중량부의 공결정에 대하여 50중량부 이상 400중량부 이하의 물을 사용하여 습식 조립되는, 제조방법.
제10항에 있어서, (3) 조립물을 압축 성형하는 공정을 추가로 포함하는, 제조방법.
제7항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 고형 의약 조성물이 정제인, 제조방법.