CN104546773A - 一种高稳定性苯磺酸氨氯地平片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高稳定性苯磺酸氨氯地平片及其制备方法，所述苯磺酸氨氯地平片包括活性成分苯磺酸氨氯地平、微晶纤维、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，其中无水磷酸氢钙的表面酸强度为3.30＜H₀＜3.86。发明的有益效果为：改善了无水磷酸氢钙表面的酸性，确定了适合的酸性范围，以保证由表面酸强度在酸性范围内的无水磷酸氢钙制备得到的苯磺酸氨氯地平片能够有效降低或避免有关物质的产生和增加，从而提高制剂产品的稳定性。

Description

一种高稳定性苯磺酸氨氯地平片及其制备方法

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种高稳定性苯磺酸氨氯地平片及其制备方法。

背景技术

苯磺酸氨氯地平（amlodipine besylate）是二氢吡啶类钙拮抗剂，化学名为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3， 5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，结构式如下：

心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。而苯磺酸氨氯地平能够选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其生物利用度高、药效缓慢持久、副作用小、疗效显著，可用于治疗高血压、冠心病。如商品名为“络活喜”的口服片剂，其规格有2.5mg、5mg和10mg等几种，其辅料包括微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羟甲基淀粉钠和硬脂酸镁等。而由于其结构中含有3个氢键供体和10个氢键受体，因此酸性辅料会对其产生明显的作用。

无水磷酸氢钙在制剂中作为辅料，研究表明，不同来源的无水磷酸氢钙的表面酸碱性差异较大。当表面呈现酸性的无水磷酸氢钙与对酸性敏感的药物配伍时，容易产生降解杂质，导致制剂产品有关物质超出控制范围，而表面酸强度不同的无水磷酸氢钙对制剂的稳定性存在影响，稳定性是制剂产品研究的重要内容，因此，深入研究有关物质产生的原因，从而有效降低或避免有关物质的产生和增加，提高制剂产品的稳定性，是本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种高稳定性苯磺酸氨氯地平片及其制备方法，克服了目前现有技术存在的不足。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现：

一种高稳定性苯磺酸氨氯地平片，包括活性成分苯磺酸氨氯地平、微晶纤维、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，所述无水磷酸氢钙的表面酸强度为3.30＜H₀＜3.86.

进一步的，所述苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁的质量比为7：87：100：4：2。

一种高稳定性苯磺酸氨氯地平片的制备方法，包括如下步骤：

（1）采用等量递加法，将活性成分苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素进行预混合；

（2）向混合料中加入处方量的无水磷酸钙和羧甲基淀粉钠，混合均匀，其中，所述无水磷酸氢钙的表面酸强度为3.30＜H₀＜3.86；

（3）向混合料中加入硬脂酸镁进行混合；和

（4）将上述混合料采用压片机进行压片，采用正八角平冲，目标硬度19kg。

进一步的，所述无水磷酸氢钙表面酸强度的测量包括以下步骤：

（1）配置苯溶剂：将分子筛置于马弗炉中进行活化，活化后的分子筛加入苯溶液中，对苯溶液进行干燥；

（2）配置指示剂溶液：称取一定质量的指示剂，将其溶于经过干燥后的苯溶剂中；

（3）配置供试品溶液：将无水磷酸氢钙，即样品过150目筛，干燥冷却至室温，快速称量0.1g样品放进透明无色小试管中，加入2ml苯溶剂覆盖，加入若干滴含Hammett指示剂的苯溶液，摇匀，观察样品表面颜色的变化，根据指示剂颜色变化判断其表面酸强度H₀。

进一步的，所述活化温度为400℃，活化时间为4h。

进一步的，所述指示剂包括中性红、溴甲酚紫、对乙氧基桔红、甲基红、苯偶氮萘胺、溴酚蓝、胺基偶氮二甲苯、二甲基黄、2-胺基-5-偶氮苯、苯偶氮二苯胺和4-二甲基偶氮-1-萘中的一种或几种。

进一步的，所述表面酸强度测量步骤（2）中的干燥温度为60℃，干燥时间为2h。

本发明的有益效果为：改善了无水磷酸氢钙表面的酸性，确定了适合的酸性范围，以保证由表面酸强度在酸性范围内的无水磷酸氢钙制备得到的苯磺酸氨氯地平片能够有效降低或避免有关物质的产生和增加，从而提高制剂产品的稳定性。

具体实施方式

对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

根据本发明实施例，提供了一种高稳定性苯磺酸氨氯地平片及其制备方法。

实施例1：

1、按1000片素片计算，各组分含量如表1所示：

上述高稳定性苯磺酸氨氯地平片的制备方法如下：

（1）采用等量递加法，将活性成分苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素进行预混合；

（2）向混合料中加入处方量的无水磷酸钙和羧甲基淀粉钠，混合均匀，其中，所述无水磷酸氢钙的表面酸强度为3.30＜H₀＜3.86；

（3）向混合料中加入硬脂酸镁进行混合；

（4）将上述混合料采用压片机进行压片，采用正八角平冲，所述片剂的目标硬度为19kg。

上述无水磷酸氢钙表面酸强度的测量包括以下步骤：

（1）配置苯溶剂：将分子筛置于马弗炉中进行活化，活化温度400℃，活化时间4h，活化后的分子筛加入苯溶液中，对苯溶液进行干燥；

（2）配置指示剂溶液：称取一定质量的指示剂，将其溶于经过干燥后的苯溶剂中；

（3）配置供试品溶液：将无水磷酸氢钙，即样品过150目筛，干燥冷却至室温，快速称量0.1g样品放进透明无色小试管中，加入2ml苯溶剂覆盖，加入若干滴含Hammett指示剂的苯溶液，摇匀，观察样品表面颜色的变化，根据指示剂颜色变化判断其表面酸强度H₀。

当吸附在固体表面的已知Hammett指示剂呈酸型色时，则表明固体的表面酸强度H₀小于该指示剂的pKa值，例如磷酸氢钙，当其能使溴酚蓝（pKa=3.86）变黄，而不能使二甲基黄（pKa=3.30）变红时，说明固体表面酸强度在3.30-3.86之间，实验常用Hammett指示剂列于表2。

a. 选取四个不同厂家生产的无水磷酸氢钙，其生产工艺相同，利用马尔文激光粒度测定仪，并采用相同的测定法对无水磷酸氢钙的粒径进行测定，其粒径如表1所示；

b. 将无水磷酸氢钙过150目筛，将其置于干燥箱中，60℃条件下干燥2h并冷却至室温，快速称量0.1g样品放进透明无色小试管中，加入2ml苯溶剂覆盖，加入若干滴含Hammett指示剂的苯溶液，摇匀，观察样品表面颜色的变化，以指示剂颜色的变化来判断样品的表面酸强度H0，测定结果如表1所示；

c. 分别取10g四种不同厂家的无水磷酸氢钙，分别置四个100ml量瓶中，加水稀释至刻度，振摇30min，分别取四种混合液，以3000r/min离心10min，取上清液，用pH计测定，测定结果如表3所示。

结果显示：无水磷酸氢钙的表面酸强度和粒度及pH值均没有关联，是无水磷酸氢钙的一种独立的性质。

2、选取四个厂家生产的无水磷酸氢钙，按表4所示的比例进行配比。

3、测试经过表2配比所得物的辅料相容性，放样量1g，测定其0-30天有关物质的产生情况，结果如表5所示。

ND表示未检出

结果显示：0天时，均未产生有关物质；60℃条件下，持续30天，均未产生有关物质；在温度为25℃，湿度为92.5%的条件下，持续30天，样品1未检出有关物质，而其他样品均检出了不同程度的有关物质，其中样品4和样品5产生的相关物质的百分比含量较低；光照条件下，持续30天，样品1未检出有关物质，而其他样品均检出了不同程度的有关物质，其中，样品4和样品5检出的有关物质百分比含量较低。

4、选取四个厂家生产的无水磷酸氢钙，按照苯磺酸氨氯地平的制备方法及表1所示的物质配比制得相应的产品，并对其进行编号，所述产品编号对应于无水磷酸氢钙的编号，分别为产品1、产品2、产品3和产品4。与原研片剂同时进行影响因素试验，测定其有关物质的产生情况，结果如表6所示。

结果显示：原研片在0天时，条件的改变对其无影响，在30天时，温度对其无影响，其他因素使原研片产生了杂质；产品1在0天时，条件改变对其无影响，在30天时，温度对其无影响，其他因素使产品1产生杂质；产品2在0天时，条件改变对其无影响，在30天时，温度对其无影响，其他因素使产品2产生杂质；产品3在0天时，条件改变对其无影响，在30天时，温度对其无影响，其他因素使产品3产生杂质，产生杂质的量显著低于原研片；产品4在0天时，条件改变对其无影响，在30天时，温度对其无影响，其他因素使产品4产生杂质，产生杂质的量显著低于原研片。

5、与原研片剂同时进行加速稳定性试验，测定其有关物质，结果如表7所示：

选取四个厂家生产的无水磷酸氢钙，按照苯磺酸氨氯地平的制备方法及表1所示的物质配比制得相应的产品，并对其进行编号，所述产品编号对应于无水磷酸氢钙的编号，分别为产品1、产品2、产品3和产品4。将上述产品的片剂进行40℃、75%条件的稳定性试验，其有关物质测定结果见表6。

结果显示：以无水磷酸氢钙1和2制备的片剂放置2个月，有关物质即超出范围。而以无水磷酸氢钙3和4制备的片剂放置6个月后，有关物质产生的量极少，仅占总含量的0.03%和0.04%，比原研片更优。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种高稳定性苯磺酸氨氯地平片，其特征在于，包括活性成分苯磺酸氨氯地平、微晶纤维、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，所述无水磷酸氢钙的表面酸强度为3.30＜H₀＜3.86。

2.根据权利要求1所述的高稳定性苯磺酸氨氯地平片，其特征在于：所述苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁的质量比为7：87：100：4：2。

3.一种高稳定性苯磺酸氨氯地平片的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

（1）采用等量递加法，将活性成分苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素进行预混合；

（2）向混合料中加入处方量的无水磷酸钙和羧甲基淀粉钠，混合均匀，其中，所述无水磷酸氢钙的表面酸强度为3.30＜H₀＜3.86；

（3）向混合料中加入硬脂酸镁进行混合；和

（4）将上述混合料采用压片机进行压片，采用正八角平冲，目标硬度19kg。

4.根据权利要求3所述的高稳定性苯磺酸氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述无水磷酸氢钙表面酸强度的测量包括以下步骤：

（1）配置苯溶剂：将分子筛置于马弗炉中进行活化，活化后的分子筛加入苯溶液中，对苯溶液进行干燥；

（2）配置指示剂溶液：称取一定质量的指示剂，将其溶于经过干燥后的苯溶剂中；

（3）配置供试品溶液：将无水磷酸氢钙，即样品过150目筛，干燥冷却至室温，快速称量0.1g样品放进透明无色小试管中，加入2ml苯溶剂覆盖，加入若干滴含Hammett指示剂的苯溶液，摇匀，观察样品表面颜色的变化，根据指示剂颜色变化判断其表面酸强度H₀。

5.根据权利要求4所述的高稳定性苯磺酸氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述活化温度为400℃，活化时间为4h。

6.根据权利要求5所述的高稳定性苯磺酸氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述指示剂包括中性红、溴甲酚紫、对乙氧基桔红、甲基红、苯偶氮萘胺、溴酚蓝、胺基偶氮二甲苯、二甲基黄、2-胺基-5-偶氮苯、苯偶氮二苯胺和4-二甲基偶氮-1-萘中的一种或几种。

7.根据权利要求6所述的高稳定性苯磺酸氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述表面酸强度测量步骤（2）中的干燥温度为60℃，干燥时间为2h。