CN106562936A - 一种苯磺酸氨氯地平片及其制备方法 - Google Patents

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程丽珠
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Abstract

本发明公开了一种苯磺酸氨氯地平片及其制备方法，所述苯磺酸氨氯地平片包括活性成分苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，其中微晶纤维素的pH值范围为6.5～7.0，无水磷酸氢钙的表面酸性为3.30＜H0＜3.86，本发明的有益效果为：通过严格控制微晶纤维素的pH值范围和无水磷酸氢钙的表面酸性，以保证制备得到的苯磺酸氨氯地平片能够有效控制杂质D的增加，从而提高制剂产品的稳定性。

Description

一种苯磺酸氨氯地平片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种高稳定性苯磺酸氨氯地平片及其制备方法。
背景技术
苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)是二氢吡啶类钙拮抗剂，化学名为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，结构式如下：
心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。而苯磺酸氨氯地平能够选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其生物利用度高、药效缓慢持久、副作用小、疗效显著，可用于治疗高血压、冠心病。苯磺酸氨氯地平片的规格有2.5mg、5mg和10mg等几种，其辅料包括微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羟甲基淀粉钠和硬脂酸镁等。
微晶纤维素(Microcrystal1ine cellulose，MCC)是由可自由流动的纤维素晶体组成的天然聚合物，它是纤维原料经稀酸水解并且经一系列处理后得到的极限聚合度的产物。在制药工业中，微晶纤维素常用作吸附剂、助悬剂、崩解剂、稀释剂。微晶纤维素广泛应用于药物制剂，主要在口服片剂和胶囊中用作稀释剂和粘合剂，不仅可用于湿法制粒也可用于干法直接压片，还有一定润滑和崩解作用，在片剂制备中非常有用。表征微晶纤维素性质的物化指标有很多，主要有结晶度、聚合度、结晶形态、吸水值、润湿热、容重、粒度、比表值、流动性、反应性能、凝胶性能、化学成分等。
无水磷酸氢钙，外观为白色粉末、无臭无味，溶于稀盐酸、硝酸、醋酸，微溶于水，不溶于乙醇。无水磷酸氢钙既可作为一种辅料，也可作为补钙营养品。由于其粗颗粒可压性和流动性好，它还可以应用于药物制剂中。粗颗粒状的无水磷酸氢钙最主要的形变机制为脆性断裂，从而降低了其应变的敏感性，使之更容易由实验室向工业生产应用转变。无水磷酸氢钙有两种不同粒径级别产品用于药剂工业中，经粉碎者可以用于经典的湿法制粒或干法制粒中，没有经粉碎者或较粗颗粒级别者可以用于直接压片。无水磷酸氢钙不吸湿，在室温下稳定，不会被水化形成二水合物。
苯磺酸氨氯地平片在长期稳定性试验(温度为30℃，湿度为65％，下同)过程中，主要的降解杂质是杂质D，结构式如下式所示，
在对多批次苯磺酸氨氯地平片的36个月长期稳定性研究表明，杂质D的增长趋势存在显著差异，大多数批次苯磺酸氨氯地平片的杂质D大于0.3％小于1.0％，只有少批次的杂质D小于0.3％。稳定性是制剂产品研究的重要内容，因此，深入研究有关物质产生的原因，从而有效降低或避免有关物质的产生和增加，提高制剂产品的稳定性，是本领域技术人员亟需解决的问题。
通过研究，令人惊异的发现，辅料微晶纤维素的pH值和无水磷酸氢钙的表面酸性对杂质D的增长影响巨大。我们通过研究发现，只有使用pH值范围为6.5～7.0的微晶纤维素和表面酸性为3.30＜H0＜3.86的无水磷酸氢钙压制的苯磺酸氨氯地平片，在36个月长期稳定性试验中杂质D小于0.3％。
发明内容
本发明的目的是提供一种高稳定性苯磺酸氨氯地平片药物组合物及其制备方法，克服了目前现有技术存在的不足。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现：
本发明提供一种高稳定性苯磺酸氨氯地平片，其由以下重量配比的原料制备而成，苯磺酸氨氯地平6-8份、微晶纤维素85-90份、无水磷酸氢钙98-102份、羧甲基淀粉钠3-5份、硬脂酸镁1-3份，其中微晶纤维素的pH值范围为6.5～7.0，无水磷酸氢钙的表面酸性为3.30＜H0＜3.86。
优选的，本发明所述的苯磺酸氨氯地平片，其由以下重量配比的原料制备而成，苯磺酸氨氯地平7份、微晶纤维素87份、无水磷酸氢钙100份、羧甲基淀粉钠4份、硬脂酸镁2份。
本发明进一步包括本发明所述苯磺酸氨氯地平片的制备方法，包括如下步骤：
(1)采用等量递加法，将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素进行预混合；
(2)向混合料中加入无水磷酸钙和羧甲基淀粉钠，混合均匀；
(3)向混合料中加入硬脂酸镁进行混合；
(4)将上述混合料采用压片机进行压片。
本发明的主要特征在于限定微晶纤维素的pH值，本发明的微晶纤维素的pH值的测量包括以下步骤：
取本品5.0g，加新沸并放冷至室温的水40ml，振摇20分钟，离心，取上清液：依法测定(中国药典2015版通则0631)。
本发明的主要特征在于还在于，无水磷酸氢钙表面酸性的限定，本发明所述无水磷酸氢钙表面酸性的测量包括以下步骤：
(1)配置苯溶剂：将分子筛置于马弗炉中进行活化，活化后的分子筛加入苯溶液中，对苯溶液进行干燥；
(2)配置指示剂溶液：称取一定质量的指示剂，将其溶于经过干燥后的苯溶剂中；
(3)配置供试品溶液：将无水磷酸氢钙，即样品过150目筛，干燥冷却至室温，快速称量0.1g样品放进透明无色小试管中，加入2ml苯溶剂覆盖，加入若干滴Hammett指示剂的苯溶液，摇匀，观察样品表面颜色的变化，根据指示剂颜色变化判断其酸度函数H0。当采用已知的Hammett指示剂吸附在表面上呈酸型色，则此表面酸性H0应小于该指示剂的pKa值，例如能使溴酚蓝(pKa＝3.86)变黄，而不能使二甲基黄(pKa＝3.30)变红的磷酸氢钙，其酸强度必在3.30～3.86之间。实验常用Hammett指示剂列于下表。
指示剂 碱型色 酸型色 指示值
中性红 黄 红 6.8
溴甲酚紫 紫 黄 6.1
对乙氧基桔红 黄 红 5.0
甲基红 黄 红 4.8
苯偶氮萘胺 黄 红 4.0
溴酚蓝 蓝 黄 3.86
胺基偶氮二甲苯 黄 红 3.5
二甲基黄 黄 红 3.3
2-胺基-5-偶氮苯 黄 红 2.0
苯偶氮二苯胺 黄 紫 1.5
4-二甲基偶氮-1-萘 黄 紫 1.2
进一步的，所述活化温度为400℃，活化时间为4h。
进一步的，所述指示剂包括中性红、溴甲酚紫、对乙氧基桔红、甲基红、苯偶氮萘胺、溴酚蓝、胺基偶氮二甲苯、二甲基黄、2-胺基-5-偶氮苯、苯偶氮二苯胺和4-二甲基偶氮-1-萘中的一种或几种。
进一步的，所述酸度函数测量步骤(2)中的干燥温度为60℃，干燥时间为2h。
本发明的有益效果为：通过控制微晶纤维素的pH值范围和无水磷酸氢钙的表观酸度，可以降低苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁的质量比为7：87：100：4：2处方制备得到的苯磺酸氨氯地平片杂质D的增加趋势，从而提高制剂产品的稳定性。
为此，本发明在购买原料时只要选择微晶纤维素的pH值范围和无水磷酸氢钙的表观酸度符合本发明限定范围的原料即可。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果。
实验1、无水磷酸氢钙的粒度、表面酸性及pH的关系
表1四批次无水磷酸氢钙的粒度、表面酸性及pH测定结果
结果显示：无水磷酸氢钙的表面酸性和粒度及pH值均没有关联，是无水磷酸氢钙的一种独立的性质。
表2四批次微晶纤维素pH测定结果
微晶纤维素批号 1051-2011011 1051-2011012 1051-2011013 1051-2011014
pH 6.87 6.55 6.13 6.33
结果显示：微晶纤维素pH随不同批次有显著变化。
从上述实验可以表明，处方中加入无水磷酸氢钙不会影响微晶纤维素的pH值，不会构成两种产品各自性能的改变。
实验2、无水磷酸氢钙的表面酸性H0以及微晶纤维素的pH值对于杂质D的影响
表3多批次片剂所使用无水磷酸氢钙和微晶纤维素统计
将表3所示10个批次的苯磺酸氨氯地平片进行36个月的长期稳定性研究(温度为30℃，湿度为65％)。结果见表4所示。
表4多批次片剂长期稳定性数据统计(杂质D含量测定)
结果显示：微晶纤维素的pH值范围为6.5～7.0，无水磷酸氢钙的表面酸性为3.30＜H0＜3.86，按照苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁的质量比为7：87：100：4：2处方比例制备得到的苯磺酸氨氯地平片，在长期稳定性研究中杂质D基本不增加且小于0.3％。
具体实施方式
对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
根据本发明实施例，提供了一种高稳定性苯磺酸氨氯地平片及其制备方法。
实施例1：
按1000片素片计算，各组分含量如下：
上述高稳定性苯磺酸氨氯地平片的制备方法如下：
(1)采用等量递加法，将活性成分苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素进行预混合，其中，所述微晶纤维素的pH值范围为6.87；
(2)向混合料中加入处方量的无水磷酸钙和羧甲基淀粉钠，混合均匀，其中，所述无水磷酸氢钙表面酸性为3.50；
(3)向混合料中加入硬脂酸镁进行混合；和
(4)将上述混合料采用压片机进行压片，采用正八角平冲，所述片剂的目标硬度为19kg。
经过36个月的长期稳定性试验，杂质D按照面积归一化法计算0.13％。
实施例2：
按1000片素片计算，各组分含量如下：
上述高稳定性苯磺酸氨氯地平片的制备方法如下：
(1)采用等量递加法，将活性成分苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素进行预混合，其中，所述微晶纤维素的pH值范围为6.50；
(2)向混合料中加入处方量的无水磷酸钙和羧甲基淀粉钠，混合均匀，其中，所述无水磷酸氢钙表面酸性为3.31；
(3)向混合料中加入硬脂酸镁进行混合；和
(4)将上述混合料采用压片机进行压片，采用正八角平冲，所述片剂的目标硬度为19kg。
经过36个月的长期稳定性试验，杂质D按照面积归一化法计算0.21％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例3：
按1000片素片计算，各组分含量如下：
上述高稳定性苯磺酸氨氯地平片的制备方法如下：
(1)采用等量递加法，将活性成分苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素进行预混合，其中，所述微晶纤维素的pH值范围为6.95；
(2)向混合料中加入处方量的无水磷酸钙和羧甲基淀粉钠，混合均匀，其中，所述无水磷酸氢钙表面酸性为3.80；
(3)向混合料中加入硬脂酸镁进行混合；和
(4)将上述混合料采用压片机进行压片，采用正八角平冲，所述片剂的目标硬度为19kg。
经过36个月的长期稳定性试验，杂质D按照面积归一化法计算0.19％。

Claims (4)

1.一种苯磺酸氨氯地平片，其特征在于，由以下重量配比的原料制备而成，苯磺酸氨氯地平6-8份、微晶纤维素85-90份、无水磷酸氢钙98-102份、羧甲基淀粉钠3-5份、硬脂酸镁1-3份，其中微晶纤维素的pH值范围为6.5～7.0，无水磷酸氢钙的表面酸性为3.30＜H0＜3.86。
2.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平片，其特征在于，由以下重量配比的原料制备而成，苯磺酸氨氯地平7份、微晶纤维素87份、无水磷酸氢钙100份、羧甲基淀粉钠4份、硬脂酸镁2份。
3.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平片，其特征在于，按1000片计算，各组分含量如下：
制备方法如下：
(1)采用等量递加法，将活性成分苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素进行预混合，其中，所述微晶纤维素的pH值范围为6.87；
(2)向混合料中加入处方量的无水磷酸钙和羧甲基淀粉钠，混合均匀，其中，所述无水磷酸氢钙表面酸性为3.50；
(3)向混合料中加入硬脂酸镁进行混合；和
(4)将上述混合料采用压片机进行压片，采用正八角平冲，所述片剂的目标硬度为19kg。
4.权利要求1所述苯磺酸氨氯地平片的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)采用等量递加法，将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素进行预混合；
(2)向混合料中加入无水磷酸钙和羧甲基淀粉钠，混合均匀；
(3)向混合料中加入硬脂酸镁进行混合；
(4)将上述混合料采用压片机进行压片。
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吕百龄: "《实用工业助剂全书》", 31 August 2001 *

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