CN102688236A

CN102688236A - 一种坎地沙坦酯氨氯地平片剂组合物及其制备方法

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Publication number: CN102688236A
Application number: CN2012101840074A
Authority: CN
Inventors: 姚振江; 陈维华; 张芳
Original assignee: SHIJIAZHUANG PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd; Shijiazhuang Pharma Group Zhongnuo Pharmaceutical Shijiazhuang Co Ltd
Current assignee: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Holdings Ltd.; Shijiazhuang Pharmaceutical Refco Group Ltd.; Shijiazhuang Pharma Group Zhongnuo Pharmaceutical Shijiazhuang Co Ltd
Priority date: 2012-06-06
Filing date: 2012-06-06
Publication date: 2012-09-26
Anticipated expiration: 2032-06-06
Also published as: CN102688236B

Abstract

本发明公开了一种坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂组合物，该片剂组合物的配方中含有2-4%重量份的稳定剂PEG6000，组合物中所含的活性成分坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平具有高度的稳定性。

Description

一种坎地沙坦酯氨氯地平片剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物组合物及其制备方法，具体是指一种坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂组合物及其制备方法。

背景技术

高血压是最常见的心血管疾病之一，是全世界范围内的重大公共卫生难题，目前，全世界高血压患病率高达31.3%，每年死于高血压相关疾病者约占世界死亡人口的6%。目前，治疗高血压的药物大致分为以下6类：利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、钙拮抗剂、α受体阻滞剂。如果为了最大程度的提高治疗高血压的效果，单纯增加高血压药物的用量，常会导致不良反应的出现或增加，患者难以耐受，从而难以达到理想的治疗效果。因此联合用药就成为治疗高血压，尤其是中重度高血压的优选治疗方案。

坎地沙坦酯，即坎地沙坦环己氧羰氧乙酯，为选择性血管紧张素II受体拮抗剂，通过与血管平滑肌血管紧张素II受体结合来拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，降低末梢血管的阻力，从而起到降压的作用，其结构式如下所示：

。

苯磺酸氨氯地平属于二氢吡啶类钙拮抗剂，可以选择性地抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞，达到舒张血管平滑肌的作用，使血压降低，其结构式如下所示：

。

中国专利CN101371834 公开了一种苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的组合物，其中，苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的重量比为1:2，苯磺酸氨氯地平的含量为2.5-5mg，所使用的辅料包括乳糖、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、5%聚维酮乙醇液、硬脂酸镁。

中国专利CN102106853公开了一种治疗高血压的化学药物组合物，活性成分为苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯，二者的重量比为5:4，添加辅料淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁后，制备成胶囊剂。

中国专利CN101972253公开了一种坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平药物组合物脂微球片剂，先将坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、黄原胶、胆固醇、泊洛沙姆188制成脂微球，再和药学上可接受的其他辅料制成片剂。

中国专利CN101966181公开了一种包含坎地沙坦和氨氯地平的口服固体制剂，由三部分组成：①2-32mg的坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯；②1.25-20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐；③药学上可接受的载体；所述口服固体制剂为分散片、胶囊剂、双层片剂、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸剂、颗粒剂或干混悬剂。

中国专利CN 101528203公开了一种苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的双层片剂及其制备方法。

上述所公开的坎地沙坦酯氨氯地平组合物，稳定性均较差，长期放置后会出现活性成分的含量降低，杂质的量增加，导致药效降低，副作用增加。

中国专利CN1086998公开了一种含有坎地沙坦酯和PEG6000的药物组合物，二者的重量比为1:6，与未添加PEG6000的坎地沙坦酯制剂相比，该药物组合物中坎地沙坦酯的含量较稳定。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平稳定的片剂组合物及其制备方法，该组合物具有高度的稳定性。

本发明所述目的是通过以下技术方案实现的：

一种坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂组合物，其配方包含有效量的坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平以及药用辅料，药用辅料包含PEG6000，其重量占配方总重的2-4%。

上述片剂组合物，其配方包含：

（1）8.00重量份的坎地沙坦酯

（2）3.47或6.93重量份的苯磺酸氨氯地平

（3）2.60-5.20重量份的PEG6000

（4）其它可药用辅料

配方总重为130重量份。

上述片剂组合物，其配方中PEG6000优选3.90重量份。

上述片剂组合物，其配方中其它可药用辅料为微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁。

上述片剂组合物，其配方组成为：

坎地沙坦酯 8.00重量份

苯磺酸氨氯地平 3.47或6.93重量份

微晶纤维素 19.50重量份

甘露醇 87.98或84.52重量份

PEG6000 3.90重量份

交联羧甲基纤维素钠 5.20重量份

微粉硅胶 0.65重量份

硬脂酸镁 1.30重量份

总重 130重量份

本发明所述片剂组合物中，两种活性成分坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平在配方中所占重量份数值是由临床药用规格换算而来的理论值，在换算过程中可能会由于有效数字的保留位数不同出现偏差，但不会影响配方的效果。

本发明人在坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片剂组合物的研发过程中发现，坎地沙坦酯在压片过程中由于受压和摩擦易发生晶型紊乱，会导致制剂中杂质的升高，因此本发明人向组合物中加入了稳定剂PEG6000，试图避免这一现象的发生。但结果却令人失望，稳定剂PEG6000的加入非但没能避免组合物中坎地沙坦酯降解产物的增多，反而同时导致苯磺酸氨氯地平降解产物的增多。本发明人反复进行试验，试图从制备方法中找出问题的原因，但未能成功。

于是本发明人改变思路，重新分析了实验数据，在此基础上重新设计实验方案，最终发现，PEG6000的加入量才是控制该组合物稳定性的关键，并确定该组合物中PEG6000的重量百分比用量为2-4%，在此条件下，既能减少坎地沙坦酯晶型发生紊乱，又不会造成苯磺酸氨氯地平的降解，制备得到的坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片剂组合物具有高度的稳定性。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明所述内容做进一步详细的说明。

实施例1 辅料相容性试验

表1

由有关物质（最大单杂、杂质总量）结果可知，除PEG6000外，其它辅料与两个活性成分相容性较好，但PEG6000用量需进一步筛选。

实施例2 PEG用量的筛选

初选交联羧甲基纤维素钠4%，微晶纤维素15%，微粉硅胶0.5%，硬脂酸镁1%，组方坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平（8重量份/6.93重量份）,剩余用甘露醇200SD补充处方总量至100%，以影响因素60度10天的有关物质结果来筛选PEG6000用量。

表2

由表2中结果可知，PEG6000的用量范围为2%-4%时产品杂质量较低，用量为3%时杂质量最低，低于此用量范围坎地沙坦酯降解产物增多，高于此用量范围氨氯地平降解产物增多，且杂质总量明显增多。

实施例3 处方筛选

参考上市的坎地沙坦酯片情况，初步确定坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平组合物的片重为0.130g。

甘露醇不吸湿，是湿敏感性活性组分优良的稀释剂，其用量根据其它辅料的比例，调整处方总量至100%。

选择质量标准中溶出条件下坎地沙坦酯30分钟溶出度为主要指标，同时考虑到休止角反映颗粒的流动性，与压片的均匀度有一定关系，故混粉的休止角为次要指标。由于休止角越小越好，故设定其权重为-1，溶出度的权重为1，即综合评分=溶出度（%）-休止角（°）。

采用正交实验设计，对坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片（8mg/6.93mg）进行处方优化。实验设计及结果见表3。

各因素水平的选择：

微晶纤维素用作片剂黏合剂和崩解剂，分2个水平，依次为7%和15%；

交联羧甲基纤维素钠常用量为0.5～5.0%，分2个水平，依次为2%和4%；

微粉硅胶的范围为0.1%～0.5%，分2个水平，依次为0%和0.5%；

PEG6000的使用量定为3%；硬脂酸镁的使用量定为1%。

表3

由表3中数据可以看出，各因素对坎地沙坦酯氨氯地平片质量的影响顺序为B > A > C，即微晶纤维素的用量对坎地沙坦酯氨氯地平片质量影响最明显，初步确定坎地沙坦酯氨氯地平片的处方为A₃B₂C₂，即交联羧甲基纤维素钠占处方量的4%，微晶纤维素占处方量的15%，微粉硅胶占处方量的0.5%。

实施例4 坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平片剂的制备(规格8mg/2.5mg，苯磺酸氨氯地平3.47重量份含氨氯地平2.5重量份)

处方：

坎地沙坦酯 8.00g

苯磺酸氨氯地平 3.47g

微晶纤维素PH302 19.50g

甘露醇200SD 87.98g

PEG6000 3.90g

交联羧甲基纤维素钠 5.20g

微粉硅胶 0.65g

硬脂酸镁 1.30g

制成 1000片

理论片重0.130g/片。

制备方法：

① 将坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平分别过筛，备用；

② 将甘露醇、PEG6000、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁，微晶纤维素分别过筛，备用；

③ 称取处方量坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、PEG6000、微粉硅胶、硬脂酸镁；

④ 将处方量的坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠以及1/3处方量的甘露醇，混合均匀，再加入PEG6000、微粉硅胶、硬脂酸镁以及剩余的甘露醇，混合均匀，得到药物混合物粉；

⑤ 将药物混合物粉进行压片。

实施例5 坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平片剂的制备(规格8mg/5mg，苯磺酸氨氯地平6.93重量份含氨氯地平5重量份)

处方：

坎地沙坦酯 8.00g

苯磺酸氨氯地平 6.93g

微晶纤维素PH302 19.50g

甘露醇200SD 84.52g

PEG6000 3.90g

交联羧甲基纤维素钠 5.20g

微粉硅胶 0.65g

硬脂酸镁 1.30g

制成 1000片

理论片重0.130g/片。

制备方法同实施例4。

实施例6 坎地沙坦酯/苯磺酸氨氯地平片剂（规格8mg/2.5mg ）影响因素试验

试验样品：实施例4所得样品

试验条件：高温60℃，高湿92.5%，光照4500LX

试验结果：见表4

表4

由表4中数据可以看出，实施例4所得样品中有关物质的量在高温、高湿和光照的条件下放置10天均没有明显增加，其他指标均没有明显变化，产品质量稳定。

实施例7 坎地沙坦酯/苯磺酸氨氯地平片剂（规格8mg/5mg ）影响因素试验

试验样品：实施例5所得样品

试验条件：高温60℃，高湿92.5%，光照4500LX

试验结果：见表5

表5

由表5中数据可以看出，实施例5所得样品中有关物质的量在高温、高湿和光照的条件下放置10天均没有明显增加，其他指标均没有明显变化，产品质量稳定。

实施例8 中试放大试验

根据实施例4和5确定的处方工艺，两个规格分别进行3批中试放大试验，所得样品检测结果见表6。

表 6

检查项目	100401批	100402批	100403批	100404批	100405批	100406批
							坎地沙坦酯溶出度（%）	100.5	98.7	99.4	99.2	97.8	97.8
氨氯地平溶出度（%）	101.1	99.6	100.8	98.6	98.6	98.7
							有关物质（%）	0.3	0.3	0.4	0.3	0.3	0.3
坎地沙坦酯含量均匀度	4.0	5.6	4.3	4.2	5.3	4.3
							氨氯地平含量均匀度	6.3	7.2	6.5	7.6	7.5	4.1
脆碎度（%）	0.05	0.06	0.05	0.09	0.09	0.11
							微生物限度检查	合格	合格	合格	合格	合格	合格
坎地沙坦酯含量标示量（%）	100.9	101.4	100.7	100.8	100.6	100.2
							氨氯地平含量标示量（%）	102.2	102.6	102.0	102.5	102.9	102.0

由表6中数据可以看出，依照本发明所述处方制备得到的产品中有关物质的量低且稳定，同时活性成分的含量均匀稳定。

将中试样品进行加速试验来考查有关物质的量，结果见表7。

加速试验条件：高温40℃，高湿75%。

表7

由表7中数据可以看出，有关物质的量没有明显增加，产品质量稳定。

对比实施例1

处方：

苯磺酸左旋氨氯地平

（以左旋氨氯地平计） 5g

坎地沙坦酯 16g

微晶纤维素 80g

可压性淀粉 50g

交联羧甲基纤维素钠 10g

二氧化硅 5g

硬脂酸镁 1.5g

制成 1000片

制备方法：

① 将坎地沙坦酯过筛，备用；

② 将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合后在6080℃条件下烘2～4小时，过筛，备用；

③ 按照所述用量称取备用的坎地沙坦酯与步骤②的一半混合粉，采用等量递加的方法进行混匀，得到混合粉；

④ 称取所述用量的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤②的另一半混合粉采用等量递加法混匀，与步骤③的混合粉混合，得到药物组合物粉末，取样检测；

⑤ 将所得的药物组合物粉末进行直接粉末压片，包衣，即得包衣片剂组合物。

将所得样品进行检测，有关物质检测结果见表8。

表8

通过表5、表8中有关物质的数据比较可以看出，依照本发明所述处方制备得到的产品有关物质明显低于对比实施例1所得样品，质量较稳定。

Claims

1.一种坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂组合物，其配方包含有效量的坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平以及药用辅料，其特征在于，药用辅料包含PEG6000，其重量占配方总重的2-4%。

2.根据权利要求1所述的片剂组合物，其特征在于，其配方包含：

（1）8.00重量份的坎地沙坦酯；

（2）3.47或6.93重量份的苯磺酸氨氯地平；

（3）2.60-5.20重量份的PEG6000；

（4）其它可药用辅料；

配方总重为130重量份。

3.根据权利要求2所述的片剂组合物，其特征在于，包含3.90重量份的PEG6000。

4.根据权利要求2所述的片剂组合物，其特征在于，其它可药用辅料为微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁。

5.根据权利要求2所述的片剂组合物，其特征在于，配方组成为：

坎地沙坦酯 8.00重量份

苯磺酸氨氯地平 3.47或6.93重量份

微晶纤维素 19.50重量份

甘露醇 87.98或84.52重量份

PEG6000 3.90重量份

交联羧甲基纤维素钠 5.20重量份

微粉硅胶 0.65重量份

硬脂酸镁 1.30重量份

总重 130重量份。

6.一种权利要求1所述的片剂组合物的制备方法，其特征在于，按如下步骤进行操作，

①将坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平分别过筛，备用；

②将甘露醇、PEG6000、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁，微晶纤维素分别过筛，备用；

③称取处方量的坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、PEG6000、微粉硅胶、硬脂酸镁；

④将处方量的坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠以及1/3处方量的甘露醇，混合均匀，再加入PEG6000、微粉硅胶、硬脂酸镁以及剩余的甘露醇，混合均匀，得到药物混合物粉；

⑤药物混合物粉进行压片。