CN104274420B

CN104274420B - 一种达沙替尼组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN104274420B
Application number: CN201310289871.5A
Authority: CN
Inventors: 王悦; 王世霞; 孙晓翠; 陈勇军; 池晓雷; 吴立红
Original assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Current assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date: 2013-07-11
Filing date: 2013-07-11
Publication date: 2019-03-05
Anticipated expiration: 2033-07-11
Also published as: CN104274420A

Abstract

本发明涉及一种达沙替尼药物组合物及其制备方法。本发明达沙替尼药物组合物采用常规辅料，制备工艺简单易行，通过对片芯硬度的控制，达到较好的同出效果，质量明显优于上市产品。

Description

一种达沙替尼组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种达沙替尼药物组合物，特别是涉及一种可以快速释放药物的达沙替尼片剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

达沙替尼（Dasatinib），药用其一水合物，分子式为C₂₂H₂₆ClN₇O₂S·H₂O，结构如下：

达沙替尼是一个小分子化合物，与ATP竞争性结合酪氨酸蛋白激酶上的ATP结合位点，从而达到抑制酪氨酸激酶的作用。达沙替尼可抑制5种酪氨酸蛋白激酶家族：包括SRC激酶家族、BCR-ABL、c-KIT、ephrin（EPHA2）受体激酶和PDGFβ受体。AML（慢性粒细胞性白血病细胞株）和前体B细胞ALL 细胞株中研究发现，达沙替尼表现出比伊马替尼更强的BCR-ABL抑制作用（IC₅₀ 3nM vs 790nM）和细胞毒性。

达沙替尼商品名Sprycel^®，是百时美施贵宝公司开发的第二代酪氨酸激酶抑制剂类药物。2006年美国FDA批准后，已在全球42个国家获批用于伊马替尼耐药或不耐受慢性髓性白血病（CML）及费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗（1线及2线）。上市产品为白色薄膜衣片，由片芯和包衣组成，其中片芯包含达沙替尼一水合物、一水乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；包衣材料为羟丙基甲基纤维素、二氧化钛和聚乙二醇。

布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司申请了中国专利CN 201210313583.4，专利名称为“SRC/ABL 抑制剂配方”，保护的范围包括了上市产品。其实施例Ⅳ-Ⅵ公开了其3种规格（20mg、50mg和70mg）产品的处方组成，但没有公开在制备片剂时对压片控制的压力范围，也没有给出溶出实验的结果。本发明的发明人经试验发现，按照布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司公开的方法制备的片剂，体外溶出行为重现性差，产品难以达到制剂标准。

深圳海王药业有限公司申请了中国专利CN 201010570259.1 ，专利名称为“一种达沙替尼的药物组合物及其制备方法”，该专利采用预胶化淀粉代替CN 201210313583.4中的一水乳糖作为填充剂，并采用粉末直接压片的方法制备达沙替尼片，但实施例并未公开片剂的溶出行为。

药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，口服固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和/或溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题，另一方面，某些药理作用剧烈，安全指数小，吸收迅速的药物如果溶出速度太快，可能产生明显的不良反应，维持药效的时间也将缩短，因此，制剂中药物的溶出速率应予以控制。

发明内容

本发明提供了一种组成简单，溶出度高、溶出行为稳定的达沙替尼固体组合物及其制备方法。

本发明的发明人通过大量试验发现，将达沙替尼药物组合物中原辅料的配比限定到一定范围内，可以大大提高溶出效率。

本发明的产品为薄膜包衣片，在包衣之前，需要对素片的抗磨损和振动能力进行考察，其重要检项之一为素片的脆碎度。通常情况下，片剂的硬度与脆碎度在一定范围内存在反比关系，即片剂的硬度越大，脆碎度越小。一般情况下，压片压力愈大，颗粒间的距离愈近，结合力愈强，压成的片剂硬度也愈大，但压力超过一定范围后，压力对片剂硬度的影响减小。因此可以推断，在一定范围内，压力越大，脆碎度越小，素片越适于包衣。

而多数情况下，较高的片芯硬度会导致产品崩解时间的延长，进而影响其溶出行为。然而，本发明的发明人在制备片剂的试验中惊奇的发现，在限定的原辅料配比范围内，压片力越大，片剂的硬度越大，产品的溶出度越高。当将片剂的硬度限定在适当的范围内时，片剂的溶出行为和重现性会非常令人满意。

硬度指片芯的径向破碎力，抗张强度是表示单位面积的破碎力，用以评价片剂的压缩成形性，二者的关系为：

式中，Ts——抗张强度，单位为kPa、MPa或kg/cm²；F——片芯的径向破碎力，单位为kN；D——片芯的直径，单位为m；L——片芯的厚度，单位为m。

可以看出，当片芯的直径或厚度不相同时，用抗张强度来评价片芯的压缩成形性更为合理。换言之，本发明中，当片芯的抗张强度在一定范围内时，片剂的溶出重现性会非常好。本领域的专业人员，会根据经验，通过一定的片重范围选取一定的冲模直径，固定了片重即固定了片直径，在一定片芯硬度下，片厚度也是一个可控的参数，此时，片芯硬度可直接反应出其抗张强度。

本发明提供一种达沙替尼药物组合物，其片芯的片重范围在50~100mg之间时，片芯硬度在5~12kg/cm²，优选的在6~10 kg/cm²；片芯的片重范围在101~199mg之间时，片芯硬度在10~16kg/cm²，优选的在11~15 kg/cm²；片芯的片重范围在200~300mg之间时，片芯硬度在15~22kg/cm²，优选的在16~20 kg/cm²；片芯的片重范围在301~350mg之间时，片芯硬度在18~25kg/cm²以上，优选的在20~24 kg/cm²。

本发明提供一种达沙替尼药物组合物，由重量比为20~40%的达沙替尼、50~70%的稀释剂、2~5%的粘合剂、3~7%的崩解剂和0.4~2%的润滑剂组成。

以上药物组合物中，达沙替尼为市售常规原料药，该组合物可按常规湿法制粒法制备成片剂。

本发明中稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉及糊精中选择一种或多种。稀释剂可占片剂总质量的50%-70%。其中微晶纤维素和乳糖等具有一定崩解作用或溶解性好的辅料比其他稀释剂更有利于减少辅料的用量而能达到相同的释放效果。且稀释剂存在于颗粒内相和外相中。

粘合剂自羟丙甲基纤维素、聚氧乙烯、羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素及乙基纤维素中选择，优选羟丙基纤维素。粘合剂可占片剂总质量的2%-5%。当粘合剂用量过高时溶出度有较明显的下降，应避免过多加入。

崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及低取代羟丙基纤维素中选择一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠，用量可占片剂总质量的3%-7%。且崩解剂存在于颗粒内相和外相中。

本发明所用润滑剂/助流剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉及聚乙二醇，也可混合使用，优选硬脂酸镁。可占片剂总质量的0.4%-2%。

本发明中的达沙替尼片为薄膜包衣片，薄膜衣为羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、二氧化钛与水混合得到的混悬液，在高效包衣机中将该混悬液以喷雾的方式均匀涂布在片剂表面；另外也可使用商品化的欧巴代白色包衣粉，其组成成分与上述混悬液相同。

本发明达沙替尼药物组合物采用常规辅料，制备工艺简单易行，经溶出实验验证，能达到较好的溶出效果，质量明显优于上市产品。

附图说明

附图1 实施例1、对比例1和2、SPRYCEL（70mg）溶出曲线。

附图2 实施例2、对比例3和4、SPRYCEL（50mg）溶出曲线。

附图3 实施例3、对比例5、SPRYCEL（20mg）溶出曲线。

附图4 70mg规格的市售制剂溶出曲线。

附图5 按照实施例1制备的制剂溶出曲线。

具体实施方式

通过以下的具体例子，可以更加具体的说明本发明，但本发明不局限于以下例子。其中含量（%）是指重量百分比。

实施例1

制备工艺：

[1]将达沙替尼一水合物、一水乳糖、部分微晶纤维素、羟丙基纤维素、部分交联羧甲基纤维素钠在适宜混合容器中混合均匀；

[2]向混合容器中加入适量水制粒；

[3]干燥颗粒；

[4]整粒；

[5]加入剩余部分的微晶纤维素、剩余部分的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀；

[6]压制成片，理论片芯重280mg，片芯硬度16~20kg/cm²；

[7]包薄膜衣。

对比例1

处方组成和制备工艺与实施例1相同。

片芯硬度8~12 kg/cm²。

对比例2

处方组成和制备工艺与实施例1相同。

片芯硬度5~7 kg/cm²。

实施例2

制备工艺同实施例1

理论片芯重160mg，片芯硬度11~15kg/cm²。

对比例3

处方组成和制备工艺与实施例2相同。

片芯硬度6~9 kg/cm²。

对比例4

处方组成和制备工艺与实施例2相同。

片芯硬度4~6 kg/cm²。

实施例3

制备工艺同实施例1

理论片芯重52mg，片芯硬度6~10kg/cm²。

对比例5

处方组成和制备工艺与实施例3相同。

片芯硬度3~5 kg/cm²。

实施例4

制备工艺同实施例1。

理论片芯重350mg，片芯硬度20~24kg/cm²。

对比例6

处方组成和制备工艺与实施例4相同。

片芯硬度10~17 kg/cm²。

实施例5 溶出度的检验

根据FDA网站的建议，按照中国药典2010年版附录XC溶出度测定第二法（桨法，片剂）60rpm，以1000ml 含1%曲拉通X-100的pH4.0醋酸盐缓冲液为溶出介质，37℃，在10min、15min、30min和45min取点测定。实施例和市售制剂结果如下：

表1：实施例1~3与对比例1~5、市售制剂（SPRYCEL）的溶出数据

以上检测结果说明，控制片芯硬度是很有必要的，自制制剂的片芯硬度越高，其溶出度越高，当将硬度控制在一定范围内时，自制制剂的溶出度要显著高于市售制剂（实施例与市售制剂的溶出曲线对比见附图1-3）。

实施例6 溶出度重现性的检验

按照中国药典2010年版附录XC溶出度测定第二法（桨法，片剂）60rpm，以1000ml0.1mol/L盐酸溶液为溶出介质，37℃，在10min、15min、30min和45min取点测定。（本实施例中所用溶出介质与实施例5中不同，实施例5使用含曲拉通的醋酸盐缓冲液是为了促进达沙替尼这种难溶性药物的溶出，本实施例中使用盐酸溶液，是为了更好地模拟胃环境。）分别考察实施例1和市售制剂（70mg规格）各两个批号的片剂溶出，每个批号各6个计量单位，溶出度结果如下：

表2 70mg规格市售制剂（SPRYCEL）在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出情况

表3 实施例1在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出情况

以上数据表明，自制制剂在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出度明显高于市售制剂，且批内和批间的重现性也明显优于市售制剂（市售制剂溶出曲线见附图4，自制制剂溶出曲线见附图5）。通过在0.1mol/L盐酸溶液中优秀的体外溶出行为，可以推断自制制剂在体内的生物利用度将明显提高，且个体间差异将显著降低。

Claims

1.一种达沙替尼片剂，所述片剂包括片芯和包衣，其中片芯由达沙替尼一水合物20.8mg、一水乳糖13.0mg、微晶纤维素13.0mg、羟丙纤维素1.56mg、交联羧甲基纤维素钠3.38mg和硬脂酸镁0.26mg组成，包衣为2.6mg，片芯硬度为6～10kg/cm²，所述片剂制备工艺如下：[1]将达沙替尼一水合物、一水乳糖、部分微晶纤维素、羟丙基纤维素、部分交联羧甲基纤维素钠在适宜混合容器中混合均匀；[2]向混合容器中加入适量水制粒；[3]干燥颗粒；[4]整粒；[5]加入剩余部分的微晶纤维素、剩余部分的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀；[6]压制成片；[7]包薄膜衣。

2.一种达沙替尼片剂，所述片剂包括片芯和包衣，其中片芯由达沙替尼一水合物51.8mg、一水乳糖64mg、微晶纤维素30.6mg、羟丙纤维素5.6mg、交联羧甲基纤维素钠7.2mg和硬脂酸镁0.8mg组成，包衣为8mg，片芯硬度为11～15kg/cm²，所述片剂制备工艺如下：[1]将达沙替尼一水合物、一水乳糖、部分微晶纤维素、羟丙基纤维素、部分交联羧甲基纤维素钠在适宜混合容器中混合均匀；[2]向混合容器中加入适量水制粒；[3]干燥颗粒；[4]整粒；[5]加入剩余部分的微晶纤维素、剩余部分的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀；[6]压制成片；[7]包薄膜衣。

3.一种达沙替尼片剂，所述片剂包括片芯和包衣，其中片芯由达沙替尼一水合物72.6mg、一水乳糖94.0mg、微晶纤维素92.4mg、羟丙纤维素8.4mg、交联羧甲基纤维素钠11.2mg和硬脂酸镁1.4mg组成，包衣为14.0mg，片芯硬度为16～20kg/cm²，所述片剂制备工艺如下：[1]将达沙替尼一水合物、一水乳糖、部分微晶纤维素、羟丙基纤维素、部分交联羧甲基纤维素钠在适宜混合容器中混合均匀；[2]向混合容器中加入适量水制粒；[3]干燥颗粒；[4]整粒；[5]加入剩余部分的微晶纤维素、剩余部分的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀；[6]压制成片；[7]包薄膜衣。