CN107018650B - 包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于预防或治疗心血管病症的包含氯沙坦或其药学上可接受的盐、氨氯地平或其药学上可接受的盐、崩解剂和包衣剂的药物组合物。本发明的组合物，其具有崩解剂与包衣剂的最佳组合和最优比例，在各种pH值环境下显示出足够的强度和高溶解速率，因此，它可用于制备优异的固体制剂，使药物的输送效率和储存稳定性得到改善。代表附图：图1。

Description

包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物
技术领域
本发明涉及一种包含氨氯地平和氯沙坦作为活性成分的固体药物组合物，其改善了这两种活性成分的溶解速率和储存稳定性。
背景技术
在高血压的治疗中，必须将血压保持在正常范围内，而不仅仅控制其症状，从而防止危及生命的疾病如中风、心力衰竭和冠心病(例如心肌梗死)以及心血管并发症如肾衰竭。由于需要长期服用抗高血压药物以控制血压，因此应仔细选择药物。此外，使用具有彼此不同的药理作用的两种或更多种药物的组合的高级疗法使得可以改善预防或治疗效果，同时通过降低各药物的量减少由长期给药引起的副作用。
通常使用的抗高血压药物可以基于其作用机制分为三大类，如利尿剂、交感神经阻滞剂和血管扩张剂。血管扩张剂是一种广泛使用的抗高血压药物，可以基于其药理作用进一步分为几组，如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂和钙通道阻滞剂。
氨氯地平是3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基-甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸酯的通用名称，苯磺酸氨氯地平目前以络活喜
Figure GDA0002557988780000011
这一商品名称在市场上销售。氨氯地平阻断钙通道，用于治疗心血管病症，如心绞痛、高血压和充血性心力衰竭。
氯沙坦是2-丁基-4-氯基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇的通用名称，其已经在美国专利No.5,608,075、No.5,138,069和No.5,153,197等中公开。氯沙坦钾目前以科素亚
Figure GDA0002557988780000012
这一商品名称可在市场上买到。氯沙坦阻断血管紧张素II(一种血管收缩剂)与其受体的结合。它用于治疗高血压、心力衰竭、缺血性外周循环病症、心肌缺血(心绞痛)、糖尿病性神经病变和青光眼，还用于阻止心肌梗死后心力衰竭的进展。
本发明人发现，具有两种不同的药理作用机制的氨氯地平和氯沙坦的组合制剂可用于治疗高血压，并且已经对这种组合制剂进行了深入研究。然而，在制备氨氯地平和氯沙坦的组合制剂时，观察到不希望出现的氯沙坦的凝胶化。更具体地，氯沙坦易溶于纯净水或在较高pH值(例如，pH 6.8等)下显示出良好的溶解形态，但是，因为其凝胶化，其在低pH值(例如，pH 1.2或2.0)下非常缓慢地溶解。因此，在氨氯地平和氯沙坦的组合制剂中，由于氯沙坦的凝胶化，氨氯地平也可能被截留在洛沙坦凝胶中，导致溶解速率降低。
口服制剂通常在胃中崩解和溶解，其pH值低。因此，活性成分在低pH值(例如，pH 1或2)下的低溶解速率可显著地影响其生物利用度。
此外，考虑到正常成人的胃pH值在1.0至3.5的范围内广泛变化，并且食物摄取后氯沙坦的Cmax降低约10％(PDR)，尽管有胃pH值的这种变化，仍然需要研发一种能够保持相对恒定溶解速率的制剂，以通过使药物吸收最大化并使个体内或个体之间药物吸收的变化最小化来达到药物的最大效果。在本文中，在氨氯地平和氯沙坦的组合制剂的情况下，需要大量的至少一种类型的崩解剂来研发一种在胃pH值变化的正常范围内溶解速率几乎没有差异且通过防止氯沙坦在低pH值条件下的凝胶化显示出高溶解速率的制剂。然而，使用较大量的崩解剂的制剂可能由于崩解剂的吸水性而在其储存稳定性方面存在问题。更具体地，当暴露于水分时，使用大量崩解剂的药物组合物可能使其特性变化并使其功效降低。因此，需要研发一种具有改善的储存稳定性的药物组合物，以防止溶解速率的降低。
因此，本发明人致力于以固体制剂的形式研发一种包含氯沙坦和氨氯地平的用于预防或治疗心血管病症的组合制剂，其具有改善的溶解速率、稳定性和治疗功效。结果，本发明人发现，通过在组合物中以特定比例使用崩解剂和包衣剂，可以显著地改善在酸性环境中由氯沙坦凝胶化引起的低溶解速率，同时可以防止暴露于水分时的组合物的特性变化，从而有效输送其活性成分的并改善储存稳定性。
在本专利申请中，将引用参考文献和专利文献及其引文。参考文献和专利文献的内容通过引用整体地结合于本文中，从而更清楚地说明本发明所属的技术领域的水平和本发明的公开内容。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种用于预防或治疗心血管病症的药物组合物。
根据本发明的一个目的，提供了一种用于预防或治疗心血管病症的药物组合物，其包含(A)氯沙坦或其药学上可接受的盐；(B)氨氯地平或其药学上可接受的盐；(C)崩解剂，其量为组合物总重量的3～10％(按重量)；(D)包衣剂。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种用于预防或治疗心血管病症的药物组合物，包括：
(A)氯沙坦或其药学上可接受的盐；
(B)氨氯地平或其药学上可接受的盐；
(C)崩解剂，其量为组合物总重量的3～10％(按重量)；和
(D)包衣剂。
如前述的组合物，其中氯沙坦或其药学上可接受的盐的含量为组合物总重量的15～30％(按重量)。
如前述的组合物，其中氨氯地平或其药学上可接受的盐的含量为氯沙坦或其药学上可接受的盐的重量的3～20％(按重量)。
如前述的组合物，其中氨氯地平或其药学上可接受的盐的含量为氯沙坦或其药学上可接受的盐的重量的5～15％(按重量)。
如前述的组合物，其中崩解剂的含量为组合物总重量的5～9％(按重量)。
如前述的组合物，其中崩解剂选自淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的至少一种。
如前述的组合物，其中包衣剂的含量为组合物总重量的1～10％(按重量)。
如前述的组合物，其中包衣剂的含量为组合物总重量的2～4％(按重量)。
如前述的组合物，其中包衣剂选自包含聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素的包衣剂中的至少一种。
如前述的组合物，其中羟丙甲纤维素具有10～30mPa·s的粘度。
如前述的组合物，其中组合物中崩解剂与包衣剂的重量比为1.5:1～4.0:1。
如前述的组合物，其中组合物中崩解剂与包衣剂的重量比为1.9:1～3.0:1。
如前述的组合物，其中组合物可以配制成在温度为40℃和相对湿度为75％的加速条件下暴露5小时时显示厚度增加3％或以下的包衣片剂。
如前述的组合物，其中组合物可以配制成在温度为40℃和相对湿度为75％的加速条件下暴露5小时时显示质量增加5％或以下的包衣片剂。
如前述的组合物，其中心血管病症选自包括心绞痛、高血压、动脉血管痉挛、心律不齐、心脏肥大、脑梗死、充血性心力衰竭和心肌梗死的这组病症。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明的组合物，其具有崩解剂与包衣剂的最佳组合和最优比例，在各种pH值环境下显示出足够的强度和高溶解速率，因此，它可用于制备优异的固体制剂，使药物的输送效率和储存稳定性得到改善。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1是显示实施例1～3及比较例1～9的包含氯沙坦和氨氯地平的组合片剂的氨氯地平的溶解速率的图。
图2是显示实施例1～3及比较例1～9的包含氯沙坦和氨氯地平的组合片剂的氯沙坦钾的溶解速率的图。
图3是显示实施例1、4和5及比较例11～13的包含氯沙坦和氨氯地平的组合片剂的氨氯地平的溶解速率的图。
图4是显示实施例1、4和5及比较例11～13的包含氯沙坦和氨氯地平的组合片剂的氯沙坦钾的溶解速率的图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
根据本发明的一个实施方案，提供了用于预防或治疗心血管病症的药物组合物，其包含：
(A)氯沙坦或其药学上可接受的盐；
(B)氨氯地平或其药学上可接受的盐；
(C)崩解剂，其量为组合物总重量的3～10％(按重量)；和
(D)包衣剂。
如本文所用，术语“心血管病症”是指由于向心脏提供血液的冠状动脉的狭窄或阻塞而导致的血压升高或流向心肌的血流减少引起的病症。具体地，通过本发明的组合物预防或治疗的心血管病症可以选自包括心绞痛、高血压、动脉血管痉挛、心律不齐、心脏肥大、脑梗死、充血性心力衰竭和心肌梗死的这组病症。
如本文所用，术语“治疗”是指(A)抑制病症、疾病或症状的发展；(B)减轻病症、疾病或症状；或(C)消除病症、疾病或症状。氯沙坦和氨氯地平是本发明的组合物中使用的药理成分，分别通过阻断血管紧张素II受体和钙通道来抑制、消除或减轻心血管病症或其症状的发展。因此，本发明的组合物本身可以是用于心血管病症的治疗性组合物，也可以是与其他药理成分共同施用以改善心血管功能或血流量的治疗性佐剂。因此，如本文所用，术语“治疗”或“治疗剂”旨在包括“治疗佐剂”或“治疗剂佐剂”的含义。
如本文所用，术语“预防”是指抑制未被诊断患有病症或疾病但具有发展此类病症或疾病的可能性的受试者的病症或疾病的发生。
根据本发明的一个具体实施方案，氯沙坦或其药学上可接受的盐的用量为组合物总重量的15～30％(按重量)。更具体地，其用量为17～25％(按重量)，且最具体地为18～22％(按重量)。
本发明中使用的氯沙坦可以是各种形式的药学上可接受的盐中的一种。药学上可接受的盐的一个有用实施例是由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。游离酸可以是有机或无机酸。
氯沙坦的药学上可接受的盐的实施例可以包括氯沙坦钠、氯沙坦钾、氯沙坦锶、氯沙坦钙、氯沙坦镁、氯沙坦铵或其混合物，但不限于此，且可以使用本领域中通常用于制备药物组合物的任何形式的盐。最具体地，本发明中使用的氯沙坦的药学上可接受的盐可以是氯沙坦钾。
基于单位剂型(固体给药形式)，氯沙坦或其药学上可接受的盐的通常用量为例如10～500mg，具体地为25～250mg，更具体地为50～200mg，且最具体地为50～100mg。
根据本发明的一个具体实施方案，氨氯地平或其药学上可接受的盐的用量为氯沙坦或其药学上可接受的盐的重量的3～20％(按重量)。更具体地，其用量为5～15％(按重量)，甚至更具体地为6～12％(按重量)，且最具体地为7～9％(按重量)。
本发明中使用的氨氯地平可以是各种形式的药学上可接受的盐中的一种。氨氯地平的药学上可接受的盐的实施例可以包括氯化物、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、苯磺酸盐和樟脑磺酸盐，但不限于此，且可以使用由本领域中通常使用的各种无机或有机酸形成的任何形式的盐。具体地，氨氯地平的药学上可接受的盐可以是苯磺酸氨氯地平或樟脑磺酸氨氯地平，更具体地可以是樟脑磺酸氨氯地平。此外，本发明中使用的氨氯地平，即3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基-甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸酯，涵盖其所有立体异构体。
基于单位剂型(固体给药形式)，氨氯地平的通常用量为例如1.25～20mg，具体地为1.875～15mg，更具体地为2.5～10mg，且最具体地为5～10mg。上述氨氯地平的量是指其固体剂型中存在的游离氨氯地平的量。
如本文所用，术语“崩解剂”是指通过改善固体制剂(特别是片剂)的溶解性而加速其崩解从而使制剂的活性成分能够以治疗有效量溶解的材料。术语“治疗有效量”是指足够量的药理成分以向受试者提供治疗或预防效果，因此其意图包括“预防有效量”的含义。
由崩解延迟引起的溶解延迟可以通过增加崩解剂的量来改善，但是过量使用崩解剂可能导致固体制剂(例如，片剂)不能表现出足够的强度以维持其在制备、包装、运输或储存过程中的形式/特性。本发明的崩解剂的用量可以为组合物总重量的2.5～30％(按重量)，具体地为3～10％(按重量)，且更具体地为5～9％(按重量)。
根据本发明的一个具体实施方案，本发明中使用的崩解剂可以是选自淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的至少一种。
如本文所用，术语“包衣剂”是指通过改性固体制剂的表面以形成外壳而降低水渗透性并改善机械强度和储存稳定性的材料。通过在包含氨氯地平和氯沙坦作为药理成分的固体制剂中使用特定比例的崩解剂，可以改善制剂的溶解速率，但是其暴露于水分时的稳定性可能变差。因此，可以另外使用包衣剂来增加制剂的强度和稳定性。
如本文所用，术语“包衣”是指在不改变材料的基本物理特性的情况下粘结到待包衣(改性)的材料的表面。例如，表述“固体制剂的表面用包衣剂包衣”是指包衣剂的分子直接或间接地粘结到固体制剂表面的离域区域。因此，显而易见地，本文所使用的“包衣”不限于形成完全覆盖待包衣的材料的表面的层的情况。更具体地，如本文所用的术语“包衣”是指粘结到材料的表面从而占据足够的表面积以获得所需的强度和稳定性。
根据本发明的一个具体实施方案，包衣剂的用量为组合物总重量的1～10％(按重量)，更具体地为1～5％(按重量)，且最具体地为2～4％(按重量)。
根据本发明的一个具体实施方案，本发明中使用的包衣剂是选自包含聚乙烯醇(例如，欧巴代)、羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素的包衣剂中的至少一种聚合物。
根据本发明的一个具体实施方案，羟丙甲纤维素的粘度为10～30mPa·s，更具体地为10～20mPa·s，且甚至更具体地为10～15mPa·s。根据本发明，观察到如果包衣剂的粘度小于10mPa·s，则暴露于水分时的储存稳定性降低。
根据本发明的一个具体实施方案，组合物中崩解剂与包衣剂的重量比为1.5:1～4.0:1。根据本发明，关于使用氨氯地平和氯沙坦作为药理成分的固体制剂，可以通过使用崩解剂来改善药理成分的溶解，并且还可以通过使用包衣剂来防止降低制剂的强度、稳定性和保存性。因此，这两种彼此起互补作用的成分之间的比例对于实现有效的药物输送和药物稳定性是重要的。更具体地，本发明的组合物中崩解剂与包衣剂的重量比可以在1.9:1～3.0:1的范围内，甚至更具体地在2.2:1～3.0:1的范围内，且最具体地在2.2:1～2.5:1的范围内。
根据本发明的一个具体实施方案，本发明的组合物可以配制成在温度为40℃和相对湿度为75％的加速条件下暴露5小时时显示厚度增加3％或以下的包衣片剂。
根据本发明的一个具体实施方案，本发明的组合物可以配制成在温度为40℃和相对湿度为75％的加速条件下暴露5小时时显示质量增加5％或以下的包衣片剂。
根据本发明，使用本发明的组合物制备的固体制剂在暴露于相对湿度为75％的高湿度环境时，厚度增加和质量增加分别为3％或以下和5％或以下，由于吸水被阻断，从而实现优异的储存稳定性。
因此，由于崩解剂与包衣剂的最佳组合和最优比例，使用本发明的组合物制备的固体制剂显示出优异的溶解速率和储存稳定性。
本发明的组合物可以配制成各种形式的固体制剂，例如，片剂、胶囊或多颗粒，并且可以通过各种途径给药，例如口服、经口腔或舌下途径。具体地，本发明的组合物可以配制成片剂并口服给药。除了包衣剂以外，本发明的组合物的成分可以简单混合并压片以获得素片，素片可以用包衣剂包衣以获得最终片剂。片剂需要适当的硬度，优选5kp～30kp的平均硬度。平均硬度的测量在将包衣层施加到片剂上之前进行。
以下，通过实施例详细地说明本发明。以下实施例旨在进一步说明本发明而不限制其范围。
实施例
实施例1～3及比较例1～9：组合片剂Ⅰ的制备
实施例1
-湿颗粒部分-
Figure GDA0002557988780000081
-辊压部分-
氯沙坦钾 100mg
微晶纤维素 260mg
交联聚维酮 18mg
-最终混合部分-
硬脂酸镁 3.2mg
-包衣剂-
Figure GDA0002557988780000082
*在包衣过程中，乙醇和纯净水蒸发。
根据上述组合物，将樟脑磺酸氨氯地平、丁基化羟基甲苯、甘露醇、微晶纤维素和淀粉羟乙酸钠放入高速混合机中；允许混合7分钟，同时将溶解在适量水中的聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂溶液加到高速混合器中；并用流化床干燥器干燥30分钟。使用菲兹微粉碎机将如此获得的干燥材料按一定尺寸制备湿颗粒。此外，通过混合氯沙坦钾、微晶纤维素和交联聚维酮来制备干颗粒，然后使用辊式压实机进行压实加工。
将湿颗粒和干颗粒混合，然后通过与硬脂酸镁(最终混合部分)混合来润滑。使用旋转式压片机(Sejong Pharmatech,MRC-45)以约20kN的压力将所得混合物压片以制备氯沙坦100mg-氨氯地平5mg组合片剂。在根据指定的包衣组合物制备包衣溶液之后，使用自动包衣装置(Sejong Pharmatech,SFC-30)将组合片剂在流入空气温度为50℃和流出空气温度为40℃的条件下进行薄膜包衣，所得片剂在温度为35℃的条件下干燥30分钟以制备薄膜包衣片剂。
实施例2
-湿颗粒部分、辊压部分和最终混合部分-
与实施例1相同
-包衣剂-
欧巴代85f1 8422 15mg
(聚乙烯醇40％、氧化钛25％、聚乙二醇20.2％和滑石14.8％)
纯净水 100mg
*在包衣过程中，纯净水蒸发。
通过重复实施例1的步骤制备组合片剂。
实施例3
-湿颗粒部分、辊压部分和最终混合部分-
与实施例1相同
-包衣剂-
欧巴代80W AMB 15mg
(聚乙烯醇40～50％、氧化钛20～30％、滑石约20％、卵磷脂约2％、黄原胶约1％)
纯净水 100mg
*在包衣过程中，纯净水蒸发。
通过重复实施例1的步骤制备组合片剂。
比较例1
-湿颗粒部分-
Figure GDA0002557988780000091
-辊压部分-
氯沙坦钾 100mg
微晶纤维素 260mg
交联聚维酮 6mg
-最终混合部分-
硬脂酸镁 3.2mg
-包衣剂-
与实施例1相同
通过重复实施例1的步骤制备组合片剂。
比较例2
-湿颗粒部分、辊压部分和最终混合部分-
与比较例1相同
-包衣剂-
与实施例2相同
通过重复实施例1的步骤制备组合片剂。
比较例3
-湿颗粒部分、辊压部分和最终混合部分-
与比较例1相同
-包衣剂-
与实施例3相同
通过重复实施例1的步骤制备组合片剂。
比较例4
-湿颗粒部分-
Figure GDA0002557988780000101
-辊压部分-
氯沙坦钾 100mg
微晶纤维素 260mg
交联聚维酮 30mg
-最终混合部分-
硬脂酸镁 3.2mg
-包衣剂-
与实施例1相同
通过重复实施例1的步骤制备组合片剂。
比较例5
-湿颗粒部分、辊压部分和最终混合部分-
与比较例4相同
-包衣剂-
与实施例2相同
通过重复实施例1的步骤制备组合片剂。
比较例6
-湿颗粒部分、辊压部分和最终混合部分-
与比较例4相同
-包衣剂-
与实施例3相同
通过重复实施例1的步骤制备组合片剂。
比较例7
-湿颗粒部分、辊压部分和最终混合部分-
与实施例1相同
-包衣剂-
Figure GDA0002557988780000111
*在包衣过程中，乙醇和纯净水蒸发。
通过重复实施例1的步骤制备组合片剂。
比较例8
-湿颗粒部分、辊压部分和最终混合部分-
与实施例1相同
-包衣剂-
Figure GDA0002557988780000121
*在包衣过程中，乙醇和纯净水蒸发。
通过重复实施例1的步骤制备组合片剂。
比较例9
-湿颗粒部分、辊压部分和最终混合部分-
与实施例1相同
-包衣剂-
Figure GDA0002557988780000122
*在包衣过程中，乙醇和纯净水蒸发。
通过重复实施例1的步骤制备组合片剂。
实施例1～3和比较例1～9中制备的组合制剂的组成示于下表1中。
表1
Figure GDA0002557988780000123
Figure GDA0002557988780000131
试验例1：氨氯地平溶解试验
将实施例1～3和比较例1～9中得到的氯沙坦钾和氨氯地平组合片剂在以下条件下进行氨氯地平溶解试验。结果示于图1中。
-溶解条件-
洗脱液：人造胃液(pH 1.2)900mL
方法(装置)：USP桨法，50rpm
温度：37℃
-分析条件-
柱：填充有用于液相色谱的十八烷基甲硅烷基硅胶(直径：5μm)的不锈钢柱(内径：4.6mm，长度：15cm)
流动相：甲醇：0.03M，磷酸二氢钾溶液(600:400，v/v)
检测器：紫外分光光度计(波长：350nm)
流速：1.5mL/min.
注射量：20μL
结果，崩解剂比例或崩解剂与组合物的比例为6.0％或以上的实施例1、2和3及比较例4～9显示出优异的氨氯地平溶解速率，而崩解剂比例小于3.0％的比较例1、2和3显示出低溶解速率(见图1)。
试验例2：氯沙坦钾溶解试验
将实施例1～3和比较例1～9中得到的氯沙坦钾和氨氯地平组合片剂在以下条件下进行氯沙坦钾溶解试验。结果示于图2中。
-溶解条件-
洗脱液：人造胃液(pH 1.2)900mL
方法(装置)：USP桨法，50rpm
温度：37℃
-分析条件-
柱：填充有用于液相色谱的十八烷基甲硅烷基硅胶(直径：5μm)的不锈钢柱(内径：4.6mm，长度：15cm)
流动相：
流动相A-磷酸盐缓冲液:乙腈(850:150，v/v)
流动相B-乙腈
表2：梯度系统
时间(min) 流动相A，％ 流动相B，％
0 80 20
10 40 60
11 80 20
15 80 20
检测器：紫外分光光度计(波长：250nm)
流速：1.5mL/min.
注射量：10μL
结果，崩解剂比例为6.0％或以上的实施例1、2和3及比较例4～9显示出优异的氯沙坦钾溶解速率，而崩解剂比例小于3.0％的比较例1、2和3显示出低溶解速率(见图2)。
试验例3：水分暴露试验
将实施例1～3和比较例4～9中得到的氯沙坦钾和氨氯地平组合片剂在以下条件下进行水分暴露试验。结果示于下表3中。
表3实施例1～3和比较例4～9的包衣片剂的水分暴露试验的结果。
Figure GDA0002557988780000151
实施例1～3的包衣片剂使用选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素(粘度：10mPa·s或以上)和羟丙基纤维素中的至少一种高分子化合物作为包衣剂，显示出优异的储存稳定性。相比之下，比较例7～9的包衣片剂使用两种类型的高分子化合物作为包衣剂，即羟丙甲纤维素(粘度：10mPa·s以下)和羟丙基纤维素，在暴露于水分时与实施例1～3相比显示出较差的储存稳定性。同时，与实施例1～3相比，比较例4～6的包衣片剂具有相同的包衣剂组成，但崩解剂比例为11.2％，高出约65％，因此，在暴露于水分时，厚度增加、质量增加和受损片剂的数量高得多。
试验例4：加速稳定性试验
基于试验例1～3的结果，将实施例1～3中制备的在暴露于水分时显示出良好的溶
解速率和储存稳定性的氯沙坦钾和氨氯地平组合片剂在下述加速条件下进行稳定性试验。结果示于下表4中。
<加速储存室条件>
(1)温度：50℃±2℃
(2)包装：高密度聚乙烯瓶包装
试验时间-初始和储存28天后
分析条件
氨氯地平相关物质：与试验例1的分析条件相同。
氯沙坦相关物质：与试验例2的分析条件相同。
表4
Figure GDA0002557988780000161
如表4所示，实施例1～3中相关物质的产生量在允许的范围内。但是，与使用羟丙甲纤维素作为包衣剂的实施例1的包衣片剂相比，使用聚乙烯醇的实施例2和3的片剂在相关物质的产生方面显示出较高的增加量。
试验例1～4的结果表明，在实施例1～3和比较例1～9中规定的包衣剂的组成中，例如具有各种粘度的羟丙甲纤维素和包含聚乙烯醇的欧巴代58F18422和80WAMB，最优选地是粘度为15mPa·s的羟丙甲纤维素，它使实施例1显示出暴露于水分时的最佳储存稳定性和加速条件下的最佳稳定性。
实施例4～5及比较例10～13：组合制剂II的制备
根据与实施例1相同的湿颗粒部分、辊压部分和最终混合部分的组成，制备组合制剂。而且，根据如下表5所示的包衣剂的组成制备组合制剂，在包衣剂中使用与实施例1相同的成分，但相对于实施例1，各成分的量按特定比例增加或减少。
表5实施例4～5及比较例10～13的组合制剂的组成
Figure GDA0002557988780000171
表6实施例1、4和5及比较例10～13的组合制剂中崩解剂与包衣剂的比例
Figure GDA0002557988780000172
试验例5：水分暴露试验
通过重复试验例4的步骤对实施例1、4和5及比较例10～13的片剂进行水分暴露试验。结果示于表7中。
表7实施例1、4和5及比较例10～13的组合制剂的水分暴露试验的结果
Figure GDA0002557988780000181
崩解剂与包衣剂的比例为3.0:1或以下的实施例1、4和5及比较例13的包衣片剂显示出良好的储存稳定性，但比较例10的素片和崩解剂与包衣剂的比例为3.9:1或以上的实施例11和12的包衣片剂分别显示出5.0％或以上的质量增加和3.0％或以上的厚度增加。特别地，与比较例11和12的包衣片剂一样，对于崩解剂与包衣剂的比例为3.9:1或以上的片剂，该比例越高，膨胀且破裂的片剂越多，显示出较差的储存稳定性。
试验例6：氨氯地平溶解试验
实施例1、4和5及比较例11～13的片剂通过重复试验例1的步骤进行溶解试验。结果，崩解剂与包衣剂的比例为1.9:1或以上的实施例1、4和5及比较例11和12显示出高溶解速率，而崩解剂与包衣剂的比例为1.5:1的比较例13显示出低溶解速率(参见图3)。
试验例7：氯沙坦钾溶解试验
实施例1、4和5及比较例11～13的片剂通过重复试验例2的步骤进行溶解试验。结果，崩解剂与包衣剂的比例为1.9:1或以上的实施例1、4和5及比较例11和12显示出高溶解速率，而崩解剂与包衣剂的比例为1.5:1的比较例13显示出低溶解速率(参见图4)。
试验例5～7的结果表明，崩解剂与包衣剂的比例为约1.9:1～约2.9:1的实施例1、4和5的包衣片剂显示出暴露于水分时的最佳储存稳定性及氨氯地平和氯沙坦钾的最佳溶解速率。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (8)

1.一种用于预防或治疗心血管病症的药物组合物，包括：
(A)氯沙坦或其药学上可接受的盐；
(B)氨氯地平或其药学上可接受的盐；
(C)崩解剂，其量为组合物总重量的3～10％(按重量)；和
(D)包衣剂；
所述包衣剂为包含羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素的包衣剂；所述羟丙甲纤维素具有10～30mPa·s的粘度；
所述组合物中崩解剂与包衣剂的重量比为1.9:1～3.0:1；
所述组合物中氯沙坦或其药学上可接受的盐的含量为组合物总重量的15～30％(按重量)；
所述组合物中氨氯地平或其药学上可接受的盐的含量为氯沙坦或其药学上可接受的盐的重量的3～20％(按重量)；
所述崩解剂选自淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的至少一种。
2.如权利要求1所述的组合物，其中氨氯地平或其药学上可接受的盐的含量为氯沙坦或其药学上可接受的盐的重量的5～15％(按重量)。
3.如权利要求1的所述的组合物，其中崩解剂的含量为组合物总重量的5～9％(按重量)。
4.如权利要求1所述的组合物，其中包衣剂的含量为组合物总重量的1～10％(按重量)。
5.如权利要求1所述的组合物，其中包衣剂的含量为组合物总重量的2～4％(按重量)。
6.如权利要求1所述的组合物，其中组合物可以配制成在温度为40℃和相对湿度为75％的加速条件下暴露5小时时显示厚度增加3％或以下的包衣片剂。
7.如权利要求1所述的组合物，其中组合物可以配制成在温度为40℃和相对湿度为75％的加速条件下暴露5小时时显示质量增加5％或以下的包衣片剂。
8.如权利要求1所述的组合物，其中心血管病症选自包括心绞痛、高血压、动脉血管痉挛、心律不齐、心脏肥大、脑梗死、充血性心力衰竭和心肌梗死的这组病症。
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