CN106029637A - 新的组合物 - Google Patents

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M·格林
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Abstract

提供了包含游离或可药用盐形式的(1R,5S)‑1‑(萘‑2‑基)‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷的药物组合物。该组合物被配制用于提供对映异构体纯的(1R,5S)‑1‑(萘‑2‑基)‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷的缓释。该组合物基本上不含其它的所述化合物的(‑)‑对映异构体。

Description

新的组合物
背景
(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是不平衡的三重重摄取抑制剂，具有针对去甲肾上腺素重摄取(NE)的最强效力，针对多巴胺重摄取(DA)的效力是1/6那么多和针对血清素重摄取(5-HT)的效力是1/14那么多。
仍然需要新的包含游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的药物组合物。
简述
提供了包含游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的药物组合物。
本公开内容的其它应用领域将由下文提供的详述变得显而易见。应当理解，详述和具体实施例虽然表示了本公开内容的优选实施方案，但是意欲仅用于解释说明的目的，而不意欲限制本公开内容的范围。
详述
优选实施方案的以下描述仅仅是示例性的，而绝不意欲限制本发明、其应用或用途。
如通篇所用的那样，范围以用于描述该范围内的每个和每一值的速记法进行使用。可以选择该范围内的任意值作为范围的端点。另外，本文引用的所有参考文献在此整体引入作为参考。当本公开内容的定义和所引用参考文献的定义出现冲突时，以本公开内容为准。
(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，还已知为(+)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，如下式I所示：
“(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷”和“(+)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷”在本文中互换使用。
(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是不平衡的三重重摄取抑制剂，具有针对去甲肾上腺素重摄取(NE)的最强效力，针对多巴胺重摄取(DA)的效力是1/6那么多和针对血清素重摄取(5-HT)的效力是1/14那么多。
(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷可以如美国专利US8,461,196或国际申请WO 2013/019271中所述进行合成，这两篇文献整体引入本文作为参考。
如本文所用的“基本上不含相应的(-)对映异构体”指(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷比相应的(-)对映异构体、即(1S,5R)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷多。在一些实施方案中，“基本上不含相应的(-)对映异构体”指含有不多于20％w/w(重量/重量)的相应的游离或可药用盐形式的(-)对映异构体、例如不多于10％w/w的相应的游离或可药用盐形式的(-)对映异构体、例如不多于5％w/w的相应的游离或可药用盐形式的(-)对映异构体、例如不多于2％w/w的相应的游离或可药用盐形式的(-)对映异构体、例如不多于1％w/w的相应的游离或可药用盐形式的(-)对映异构体。
如本文所用的“(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷”囊括任意形式、例如游离或可药用盐形式、例如可药用酸加成盐形式的化合物。可药用盐是本领域已知的，包括在给药剂量和施用形式下是生理学上可接受的盐，例如盐酸盐。
如本文所用的“(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷”还理解为包括结晶形式和非结晶形式的化合物，包括例如化合物的多晶型物、溶剂合物(包括水合物)、未溶剂化多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和非结晶形式，以及它们的混合物。“结晶形式”和“多晶型物”在本文中可以互换使用，意欲包括游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的所有结晶形式，包括例如多晶型物、溶剂合物(包括水合物)、未溶剂化多晶型物(包括脱水物)和构象多晶型物，以及它们的混合物，当提及特定的结晶形式时除外。
(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的结晶和非结晶形式可以以任意组合或基本上不含一种或多种其它结晶形式或不含非结晶形式的形式进行使用。
在一些情况中，(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷还可以以前药形式存在。前药被认为是在体内释放出活性母体药物的任意共价键合的载体。
如本文所用的“共同”指化合物被同时施用或在同一组合物内施用。在一些实施方案中，化合物被同时施用。在一些实施方案中，化合物在同一组合物内施用。
可以例如在20℃水中在2％浓度下按照美国药典和通过本领域技术人员已知的其它技术测定聚合物如羟丙基甲基纤维素的标称粘度。
粒径测定可以例如通过激光衍射和通过本领域技术人员已知的其它技术进行。
在一些实施方案中，本文公开的包含游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的药物组合物可以以任意适宜的途径施用，包括口服、胃肠道外、经皮或通过吸入，包括通过缓释，虽然也可以采用各种其它已知的递送途径、装置和方法。在一些实施方案中，提供了包含游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的缓释药物组合物、例如口服缓释药物组合物，其历经约6小时或更长、例如8小时或更长、例如12小时或更长、例如18小时或更长、例如24小时或更长的持续递送时间提供了治疗有效水平的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
在一些实施方案中，游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷以缓释性质从如本文公开的药物组合物中释放并递送入个体的血浆或其它活性靶位中(包括但不限于脑区域如前额皮质、额皮质、丘脑、纹状体、腹侧被盖区、其它皮质区、海马区、下丘脑或伏核)，所述缓释性质的特征在于约0％至20％的活性化合物在0-2小时内释放和递送(如例如通过测定血浆水平所测定的那样)、20％至50％的活性化合物在约2-12小时内释放和递送、50％至85％的活性化合物在约3-20小时内释放和递送和高于75％的活性化合物在约5-18小时内释放和递送。
在一些实施方案中，游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷以缓释性质从如本文公开的药物组合物中释放并递送入个体的血浆或其它活性靶位中(包括但不限于脑区域如前额皮质、额皮质、丘脑、纹状体、腹侧被盖区、其它皮质区、海马区、下丘脑或伏核)，所述缓释性质的特征在于至少20％的活性化合物在施用后4小时或更短时间内释放和递送(如例如通过测定血浆水平所测定的那样)，例如至少约30％、例如至少约40％、例如约20-80％、例如约30-70％、例如约40-60％在施用后4小时或更短时间内释放和递送。
在一些实施方案中，游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷以缓释性质从如本文公开的药物组合物中释放并递送入个体的血浆或其它活性靶位中(包括但不限于脑区域如前额皮质、额皮质、丘脑、纹状体、腹侧被盖区、其它皮质区、海马区、下丘脑或伏核)，所述缓释性质的特征在于至少50％的活性化合物在施用后8小时或更短时间内释放和递送(如例如通过测定血浆水平所测定的那样)，例如至少约60％、例如至少约70％、例如至少约80％、例如约50-90％、例如约60-90％、例如约60-80％在施用后8小时或更短时间内释放和递送。
在一些实施方案中，至少20％的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、例如至少约30％、例如至少约40％、例如约20-80％、例如约30-70％、例如约30-60％、例如约40-60％、例如约50-60％、例如约50％、例如约60％在4小时或更短时间内(例如在约2-4小时内、例如约3-4小时内、例如约4小时)从如本文公开的药物组合物中释放和溶出，如在900mL水中采用USP Apparatus 2桨法、于50rpm和37℃±0.5下所测定的。另外，在一些实施方案中，至少50％的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、例如至少约60％、例如至少约70％、例如至少约80％、例如约50-90％、例如约60-90％、例如约60-80％在8小时或更短时间内(例如在约6-8小时内、例如约7-8小时内、例如约8小时)从如本文公开的药物组合物中释放和溶出，如在900mL水中采用USP Apparatus 2桨法、于50rpm和37℃±0.5下所测定的。
在一些实施方案中，在施用如上文公开的包含游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的缓释药物组合物后提供的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的Cmax为施用等同剂量的处于速释药物组合物中的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷后获得的Cmax的少于约80％、例如少于约75％、例如少于约60％、例如少于约50％、例如少于约40％、例如少于约30％。在一些实施方案中，在施用如上文公开的包含游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的缓释药物组合物后提供的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的Cmax为施用等同剂量的处于速释药物组合物中的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷后获得的Cmax的约20-80％、例如为约30-80％、例如为约20-70％、例如为约30-70％、例如为约30-60％、例如为约30-50％、例如为约30-40％。
在施用如上文公开的包含游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的缓释药物组合物后提供的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷为施用等同剂量的处于速释药物组合物中的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷后获得的Cmax的少于约50％、例如少于约40％、例如少于约30％。在一些实施方案中，在施用如上文所述的包含游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的缓释药物组合物后提供的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的Cmax为施用等同剂量的处于速释药物组合物中的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷后获得的Cmax的约20-50％、例如为约30-50％、例如为约30-40％。
在一些实施方案中，包含游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的药物组合物、例如缓释药物组合物包含润滑剂如硬脂酸镁、载体如乳糖一水合物或其组合。
提供了包含游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的药物组合物(组合物1)、例如缓释药物组合物。
还提供了如下的组合物1：
1.1组合物1，其中组合物是缓释的。
1.2组合物1或1.1，其中药物组合物基本上不含相应的(-)对映异构体。
1.3组合物1、1.1或1.2，其中组合物包含少于或等于20％w/w的相应的(-)对映异构体。
1.4组合物1或1.1-1.3中的任一者，其中组合物包含少于或等于10％w/w的相应的(-)对映异构体。
1.5组合物1或1.1-1.4中的任一者，其中组合物包含少于或等于5％w/w的相应的(-)对映异构体。
1.6组合物1或1.1-1.5中的任一者，其中组合物包含少于或等于2％w/w的相应的(-)对映异构体。
1.7组合物1或1.1-1.6中的任一者，其中组合物包含少于或等于1％w/w的相应的(-)对映异构体。
1.8组合物1或1.1-1.7中的任一者，其中(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是可药用盐的形式。
1.9组合物1.8，其中可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是酸加成盐。
1.10组合物1.9，其中可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐。
1.11组合物1或1.1-1.10中的任一者，包含1mg至1800mg、例如10mg至1800mg、例如25mg至1800mg、例如10mg至1600mg、例如10mg至1200mg、例如50mg至1200mg、例如50mg至1000mg、例如75mg至1000mg、例如75mg至800mg、例如75mg至500mg、例如100mg至750mg、例如100mg至500mg、例如100mg至400mg、例如100mg至300mg、例如100mg至200mg的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
1.12组合物1或1.1-1.11中的任一者，包含75mg至1000mg、例如100mg至600mg、例如100mg至400mg、例如100mg至200mg的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
1.13组合物1或1.1-1.11中的任一者，包含50mg至600mg、例如100mg至600mg、例如100mg至400mg、例如100mg至200mg的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
1.14组合物1或1.1-1.11中的任一者，包含5mg至500mg、例如5mg至10mg、例如10mg至25mg、例如30mg至50mg、例如10mg至300mg、例如25mg至300mg、例如50mg至100mg、例如100mg至250mg、例如250mg至500mg的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
1.15组合物1或1.1-1.10中的任一者，用于施用每天0.5mg/kg至20mg/kg、例如每天1mg/kg至15mg/kg、例如每天1mg/kg至10mg/kg、例如每天2mg/kg至20mg/kg、例如每天2mg/kg至10mg/kg、例如每天3mg/kg至15mg/kg的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
1.16组合物1或1.1-1.15中的任一者，包含少于50％w/w的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，例如少于约40％w/w、例如少于约30％w/w、少于约20％w/w、例如约1-40％w/w、例如约5-40％w/w、例如约10-30％w/w、例如约15-25％w/w、例如约15-20％w/w、例如约17％w/w、例如约25％w/w。
1.17组合物1或1.1-1.16中的任一者，还包含羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素HPMC K4M)。
1.18组合物1.17，其中组合物包含至少10％w/w的羟丙基甲基纤维素、例如约10-50％w/w、例如约10-40％w/w、例如约20-50％w/w、例如约20-40％w/w、例如约30-40％w/w、例如约37％w/w。
1.19组合物1.17或1.18，其中羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代的程度为19-24％。
1.20组合物1.17-1.19中的任一者，其中羟丙基甲基纤维素的羟基丙氧基取代的程度为4-12％。
1.21组合物1.17-1.20中的任一者，其中羟丙基甲基纤维素是羟丙甲纤维素2208。
1.22组合物1.17-1.21中的任一者，其中羟丙基甲基纤维素具有4,000mPA·s的标称粘度。
1.23组合物1.17-1.21中的任一者，其中羟丙基甲基纤维素具有2,000-6,000mPA·s、例如约2,600至5,000mPA·s、例如约2,663至4,970mPA·s的粘度。
1.24组合物1或1.1-1.23中的任一者，其中组合物还包含乳糖(例如α-乳糖一水合物)。
1.25组合物1.24，其中组合物包含至少10％w/w的α-乳糖一水合物,例如约10-80％w/w、例如约20-70％w/w、例如约20-60％w/w、例如约20-50％w/w、例如约20-40％w/w、例如约20-30％w/w、例如约30-70％w/w、例如约30-60％w/w、例如约30-50％w/w、例如约30％-40％w/w、例如约37％w/w。
1.26组合物1.24或1.25，其中组合物包含研磨的α-乳糖一水合物。
1.27组合物1或1.1-1.26中的任一者，其中组合物包含羟丙基甲基纤维素和α-乳糖一水合物的共加工混合物(例如)。
1.28组合物1.27，其中所述混合物包含相等份数的羟丙基甲基纤维素和α-乳糖一水合物。
1.29组合物1.27或1.28，其中所述混合物包含d50(中间粒径)为100μm至200μm范围、例如约125μm的羟丙基甲基纤维素和α-乳糖一水合物的颗粒。
1.30组合物1.27-1.29中的任一者，其中所述混合物包含羟丙基甲基纤维素和α-乳糖一水合物的颗粒，其中粒径分布如下：
<63μm≤25％
<100μm:35％
<250μm≥80％。
1.31组合物1.27-1.30中的任一者，其中组合物包含至少20％w/w的所述混合物，例如约至少30％w/w、例如至少约40％w/w、例如至少约50％w/w、例如至少约60％w/w、例如至少约70％w/w、例如至少约80％w/w、例如约20-90％w/w、例如约30-80％w/w、例如约40-80％w/w、例如约50-80％w/w、例如约60-80％w/w、例如约70-80％w/w、例如约75％w/w。
1.32组合物1或1.1-1.31中的任一者，其中所述组合物还包含润滑剂、例如硬脂酸镁。
1.33组合物1.32，其中所述润滑剂是甘油二十二烷酸酯、硬脂酸镁、滑石粉和硬脂酰醇富马酸钠中的一种或多种，例如硬脂酸镁。
1.34组合物1.32或1.33，其中组合物包含少于10％w/w的润滑剂，例如少于约5％w/w、少于约3％w/w、少于约1％w/w、例如约0.1至1％w/w、例如约0.1至0.8％w/w、例如约0.5％w/w。
1.35组合物1.32-1.34中的任一者，其中组合物包含少于10％w/w的硬脂酸镁，例如少于约5％w/w、少于约3％w/w、少于约1％、例如约0.1至1％w/w、例如约0.1至0.8％w/w、例如约0.5％w/w。
1.36组合物1或1.1-1.35中的任一者，其中组合物还包含稀释剂、崩解剂、粘合剂和改变释放剂中的一种或多种。
1.37组合物1.36，其中稀释剂是甘露醇(例如Pearlitol 300DC)、微晶纤维素(例如Avicel pH 102)和预胶化淀粉(例如Starch 1500)中的一种或多种。
1.38组合物1.36，其中崩解剂是交聚维酮(例如Polyplasdone XL-10)和淀粉羟乙酸钠(例如Explotab)中的一种或两种。
1.39组合物1.36，其中粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维酮K29/32)。
1.40组合物1.36，其中改变释放剂是羟丙基纤维素(例如Klucel EXF、Klucel MXF和/或Klucel HXF)和羟丙基甲基纤维素(例如Methocel K100M、Methocel K4M PREM、Methocel K15M PREM CR)中的一种或多种。
1.41组合物1.36或1.40，其中组合物包含至少5％w/w的改变释放剂，例如约5-60％w/w、例如约10-50％w/w、例如约10-40％w/w。
1.42组合物1.40或1.41，其中改变释放剂是羟丙基甲基纤维素。
1.43组合物1.42，其中羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代的程度是19-24％。
1.44组合物1.42或1.43，其中羟丙基甲基纤维素的羟基丙氧基取代的程度是4-12％。
1.45组合物1.42-1.44中的任一者，其中羟丙基甲基纤维素是羟丙甲纤维素2208。
1.46组合物1.42-1.45中的任一者，其中羟丙基甲基纤维素具有75,000-140,000mPA·s的粘度。
1.47组合物1.42-1.45中的任一者，其中羟丙基甲基纤维素具有2,000-6,000mPA·s、例如约2,600至5,000mPA·s、例如约2,663至4,970mPA·s的粘度。
1.48组合物1.42-1.45中的任一者，其中羟丙基甲基纤维素具有12,000-26,000mPA·s、例如约13,000至25,000mPA·s、例如约13,275至24,780mPA·s的粘度。
1.49组合物1.42-1.45中的任一者，其中羟丙基甲基纤维素具有100,000cps的粘度。
1.50组合物1.42-1.45中的任一者，其中羟丙基甲基纤维素具有3,600cps的粘度。
1.51组合物1.42-1.45中的任一者，其中羟丙基甲基纤维素具有18,000cps的粘度。
1.52组合物1.36、1.40或1.41，其中改变释放剂是羟丙基纤维素(例如KlucelEXF、Klucel MXF和/或Klucel HXF)。
1.53组合物1或1.1-1.52中的任一者，用于每日施用一次、两次、三次或四次。
1.54组合物1或1.1-1.53中的任一者，还包含其它药物。
1.55组合物1或1.1-1.54中的任一者，其中组合物还包含mGluR1拮抗剂、mGluR2/3拮抗剂、mGluR5拮抗剂、AMPA受体正性调节剂、NMDA受体拮抗剂、四环素抗生素、α2-肾上腺素能激动剂、抗精神病药、抗抑郁药(例如选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)或三环抗抑郁剂)、苯并二氮杂抗惊厥剂、情绪稳定剂、γ-氨基丁酸(GABA)激动剂如GABA-B激动剂、GABA调节剂、刺激剂、β-阻断剂、激素或其组合。
1.56组合物1或1.1-1.55中的任一者，其中组合物还包含非诺班、mavoglurant(AFQ056)、dipraglurant、RO4917523、STX107、2-甲基-6-苯基乙炔基吡啶(MPEP)、CX516、美金刚、阿坎酸、米诺环素、可乐定、胍法新、阿立哌唑、利培酮、西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、fluovoxamine、帕罗西汀、曲唑酮、安非他酮、丙米嗪、阿米替林、文拉法辛、奈法唑酮、度洛西汀、文拉法辛、卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸、丙戊酸钠、锂、喹硫平、叶酸、L-乙酰肉碱、褪黑激素、arbaclofen、多奈哌齐盐酸盐、α-生育酚、哌甲酯、苯丙胺混合盐(例如Adderall)、右苯丙胺、利培酮、奥氮平、齐拉西酮、丁螺环酮、filuzole、美他多辛、扑米酮、托吡酯、雌二醇、环甲羟孕酮或其组合。
1.57组合物1或1.1-1.56中的任一者，还包含mGluR5拮抗剂。
1.58组合物1.57，还包含非诺班、mavoglurant(AFQ056)、dipraglurant、RO4917523、STX107、2-甲基-6-苯基乙炔基吡啶(MPEP)或其组合。
1.59组合物1.58，还包含RO4917523、mavoglurant(AFQ056)或其组合。
1.60组合物1或1.1-1.59中的任一者，还包含GABA-B激动剂。
1.61组合物1.60，包含arbaclofen。
1.62组合物1或1.1-1.61中的任一者，还包含GABA调节剂。
1.63组合物1.62，还包含阿坎酸。
1.64组合物1或1.1-1.63中的任一者，还包含米诺环素。
1.65组合物1或1.1-1.64中的任一者，其中在施用所述组合物后提供的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的Cmax为施用等同剂量的处于速释药物组合物中的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷后获得的Cmax的少于约80％、例如少于约75％、例如少于约60％、例如少于约50％、例如少于约40％、例如少于约30％、例如为约20-80％、例如为约30-80％、例如为约20-70％、例如为约30-70％、例如为约30-60％、例如为约30-50％、例如为约30-40％。
1.66组合物1或1.1-1.65中的任一者，其中在施用包含游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的缓释组合物后提供的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的Cmax为施用等同剂量的处于速释药物组合物中的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷后获得的Cmax的少于约50％、例如少于约40％、例如少于约30％、例如约20-50％、例如约30-50％、例如约30-40％。
1.67组合物1，其中组合物包含25％w/w(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐、74.5％w/w的羟丙基甲基纤维素和α-乳糖一水合物的等份混合物和0.5％w/w硬脂酸镁。
1.68组合物1或1.1-1.67中的任一者，用于美国专利8,461,196、国际公开WO2013/019271和国际专利申请PCT/US14/69401中所述的适应症，上述文献的内容各自引入本文作为参考。
实施例
实施例1
可以利用直接混合方法、将赋形剂和(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐通过Quadro 197S Co-Mil过筛和在V-壳混合器中混合、然后在旋转式压片机上压制制备了包含(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的缓释药物组合物。
实施例2
包含(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的缓释药物组合物
表1和2列出了实施例3-9的用于溶出的HPLC条件和溶出条件。表1.用于溶出的HPLC条件
表2.溶出测试条件
项目 设置/条件
介质 水
体积 900mL
速度 50rpm
装置 USP,App.2,桨式
温度 37℃±0.5
实施例3
包含(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的缓释药物组合物
通过直接混合方法制备。在采用凹3/8”纹的Dynamic Exim旋转式压片机上压制。以目标重量300mg(±15mg)和目标硬度约8kp±2kp进行压制。
表3.
溶出数据：
12-小时溶出性质
数值数据
实施例4
包含(1R，5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的缓释药物组合物
通过直接混合方法制备。在采用凹3/8″纹的Dynamic Exim旋转式压片机上压制。以目标重量300mg(±15mg)和目标硬度约8kp±2kp进行压制。
表4.
实施例5
包含(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的缓释药物组合物
通过直接混合方法制备。在采用凹3/8”纹的Dynamic Exim旋转式压片机上压制。以目标重量300mg(±15mg)和目标硬度约8kp±2kp进行压制。
表5.
实施例6
包含(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的缓释药物组合物
表6.
实施例7
包含(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的缓释药物组合物
表7.
注：12和24小时抽取未进行
实施例8
包含(1R，5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的缓释药物组合物
表8.
注：12和24小时抽取未进行
实施例9
包含(1R，5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的缓释药物组合物
该批次在4小时具有大约50％的溶出释放和在8小时具有大约80％的释放。

Claims (45)

1.包含游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的药物组合物(组合物1)、例如缓释药物组合物。
2.权利要求1的组合物，其中该组合物是缓释的。
3.权利要求1或2的组合物，其中药物组合物基本上不含相应的(-)对映异构体。
4.权利要求1、2或3的组合物，其中组合物包含少于或等于20％w/w的相应的(-)对映异构体。
5.权利要求1-4任一项的组合物，其中组合物包含少于或等于10％w/w的相应的(-)对映异构体。
6.权利要求1-5任一项的组合物，其中组合物包含少于或等于5％w/w的相应的(-)对映异构体。
7.权利要求1-6任一项的组合物，其中组合物包含少于或等于2％w/w的相应的(-)对映异构体。
8.权利要求1-7任一项的组合物，其中组合物包含少于或等于1％w/w的相应的(-)对映异构体。
9.权利要求1-8任一项的组合物，其中(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是可药用盐的形式。
10.权利要求9的组合物，其中可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是酸加成盐。
11.权利要求10的组合物，其中可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐。
12.权利要求1-11任一项的组合物，包含1mg至1800mg、例如10mg至1800mg、例如25mg至1800mg、例如10mg至1600mg、例如10mg至1200mg、例如50mg至1200mg、例如50mg至1000mg、例如75mg至1000mg、例如75mg至800mg、例如75mg至500mg、例如100mg至750mg、例如100mg至500mg、例如100mg至400mg、例如100mg至300mg、例如100mg至200mg的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
13.权利要求1-12任一项的组合物，包含75mg至1000mg、例如100mg至600mg、例如100mg至400mg、例如100mg至200mg的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
14.权利要求1-12任一项的组合物，包含50mg至600mg、例如100mg至600mg、例如100mg至400mg、例如100mg至200mg的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
15.权利要求1-12任一项的组合物，包含5mg至500mg、例如5mg至10mg、例如10mg至25mg、例如30mg至50mg、例如10mg至300mg、例如25mg至300mg、例如50mg至100mg、例如100mg至250mg、例如250mg至500mg的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
16.权利要求1-11任一项的组合物，用于施用每天0.5mg/kg至20mg/kg、例如每天1mg/kg至15mg/kg、例如每天1mg/kg至10mg/kg、例如每天2mg/kg至20mg/kg、例如每天2mg/kg至10mg/kg、例如每天3mg/kg至15mg/kg的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
17.权利要求1-16任一项的组合物，包含少于50％w/w的游离或可药用盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，例如少于约40％w/w、例如少于约30％w/w、少于约20％w/w、例如约1-40％w/w、例如约5-40％w/w、例如约10-30％w/w、例如约15-25％w/w、例如约15-20％w/w、例如约17％w/w、例如约25％w/w。
18.权利要求1-17任一项的组合物，还包含羟丙基甲基纤维素。
19.权利要求18的组合物，其中组合物包含至少10％w/w的羟丙基甲基纤维素，例如约10-50％w/w、例如约10-40％w/w、例如约20-50％w/w、例如约20-40％w/w、例如约30-40％w/w、例如约37％w/w。
20.权利要求18或19的组合物，其中羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代的程度为19-24％。
21.权利要求18-20任一项的组合物，其中羟丙基甲基纤维素的羟基丙氧基取代的程度为4-12％。
22.权利要求18-21任一项的组合物，其中羟丙基甲基纤维素为羟丙甲纤维素2208。
23.权利要求18-22任一项的组合物，其中羟丙基甲基纤维素具有4,000mPA·s的标称粘度。
24.权利要求18-22任一项的组合物，其中羟丙基甲基纤维素具有2,000-6,000mPA·s、例如约2,600至5,000mPA·s、例如约2,663至4,970mPA·s的粘度。
25.权利要求1-24任一项的组合物，其中组合物还包含α-乳糖一水合物。
26.权利要求25的组合物，其中组合物包含至少10％w/w的α-乳糖一水合物，例如约10-80％w/w、例如约20-70％w/w、例如约20-60％w/w、例如约20-50％w/w、例如约20-40％w/w、例如约20-30％w/w、例如约30-70％w/w、例如约30-60％w/w、例如约30-50％w/w、例如约30％-40％w/w、例如约37％w/w。
27.权利要求25或26的组合物，其中组合物包含研磨的α-乳糖一水合物。
28.权利要求1-27任一项的组合物，其中组合物包含羟丙基甲基纤维素和α-乳糖一水合物的共加工混合物(例如)。
29.权利要求28的组合物，其中所述混合物包含相等份数的羟丙基甲基纤维素和α-乳糖一水合物。
30.权利要求28或29的组合物，其中所述混合物包含d50(中间粒径)为100μm至200μm范围、例如约125μm的羟丙基甲基纤维素和α-乳糖一水合物的颗粒。
31.权利要求28-30任一项的组合物，其中所述混合物包含羟丙基甲基纤维素和α-乳糖一水合物的颗粒，其中粒径分布如下：
<63μm≤25％
<100μm:35％
<250μm≥80％。
32.权利要求28-31任一项的组合物，其中组合物包含至少20％w/w的所述混合物，例如约至少30％w/w、例如至少约40％w/w、例如至少约50％w/w、例如至少约60％w/w、例如至少约70％w/w、例如至少约80％w/w、例如约20-90％w/w、例如约30-80％w/w、例如约40-80％w/w、例如约50-80％w/w、例如约60-80％w/w、例如约70-80％w/w、例如约75％w/w。
33.权利要求1-32任一项的组合物，其中组合物还包含润滑剂、例如硬脂酸镁。
34.权利要求33的组合物，其中润滑剂是甘油二十二烷酸酯、硬脂酸镁、滑石粉和硬脂酰醇富马酸钠中的一种或多种，例如硬脂酸镁。
35.权利要求33或34的组合物，其中组合物包含少于10％w/w的润滑剂，例如少于约5％w/w、少于约3％w/w、少于约1％w/w、例如约0.1至1％w/w、例如约0.1至0.8％w/w、例如约0.5％w/w。
36.权利要求33-35任一项的组合物，其中组合物包含少于10％w/w的硬脂酸镁，例如少于约5％w/w、少于约3％w/w、少于约1％、例如约0.1至1％w/w、例如约0.1至0.8％w/w、例如约0.5％w/w。
37.权利要求1-36任一项的组合物，其中组合物还包含稀释剂、崩解剂、粘合剂和改变释放剂中的一种或多种。
38.权利要求37的组合物，其中稀释剂是甘露醇(例如Pearlitol 300 DC)、微晶纤维素(例如Avicel pH 102)和预胶化淀粉(例如Starch 1500)中的一种或多种。
39.权利要求37的组合物，其中崩解剂是交聚维酮(例如Polyplasdone XL-10)和淀粉羟乙酸钠(例如Explotab)中的一种或两种。
40.权利要求37的组合物，其中粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维酮K29/32)。
41.权利要求37的组合物，其中改变释放剂是羟丙基纤维素(例如Klucel EXF、KlucelMXF和/或Klucel HXF)和羟丙基甲基纤维素(例如Methocel K100M、Methocel K4M PREM、Methocel K15M PREM CR)中的一种或多种。
42.权利要求37或41的组合物，其中组合物包含至少5％w/w的改变释放剂，例如约5-60％w/w、例如约10-50％w/w、例如约10-40％w/w。
43.权利要求41或42的组合物，其中改变释放剂是羟丙基甲基纤维素。
44.组合物1、例如1.1-1.67中的任一者，用于美国专利8,461,196、国际公开WO 2013/019271和国际专利申请PCT/US14/69401中所述的适应症，上述文献的内容各自引入本文作为参考。
45.前述权利要求任一项的组合物，用于美国专利8,461,196、国际公开WO 2013/019271和国际专利申请PCT/US14/69401中所述的适应症，上述文献的内容各自引入本文作为参考。
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