TW201729805A - 一種含有咪唑啉類衍生物的醫藥組成物 - Google Patents

一種含有咪唑啉類衍生物的醫藥組成物 Download PDF

Info

Publication number
TW201729805A
TW201729805A TW106105458A TW106105458A TW201729805A TW 201729805 A TW201729805 A TW 201729805A TW 106105458 A TW106105458 A TW 106105458A TW 106105458 A TW106105458 A TW 106105458A TW 201729805 A TW201729805 A TW 201729805A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
cellulose
hydroxypropylcellulose
cellulose ether
Prior art date
Application number
TW106105458A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI732822B (zh
Inventor
盧韻
張新華
張代美
Original Assignee
江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 filed Critical 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
Publication of TW201729805A publication Critical patent/TW201729805A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI732822B publication Critical patent/TWI732822B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明提供了一種含有咪唑啉類衍生物的醫藥組成物。具體而言，本發明提供的醫藥組成物包含(S)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-羰基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈和纖維素醚，該組成物具有良好的穩定性、溶出度和生物利用度。

Description

一種含有咪唑啉類衍生物的醫藥組成物
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種含有(S)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-羰基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈的醫藥組成物。
前列腺癌(prostate cancer，PCa)是發生於男性前列腺組織中的惡性腫瘤，是前列腺腺泡細胞異常無序生長的結果。正常前列腺上皮細胞的分化與生長以及前列腺癌的發展依賴於雄性激素，雄性激素主要在睾丸中被合成，大約占80~90%。合成的雄性激素進入細胞後結合雄性激素受體(Androgen receptor，AR)，引起熱休克蛋白(HSP)從AR上解離並使AR進入細胞核，啟動多個下游基因，包括前列腺特異抗原(PSA)。早期的前列腺癌對雄性激素敏感，施行睾丸切除術(去勢)能夠明顯抑制前列腺癌的發展。但是去勢手術具有一定的時效性，許多患者經過去勢後一段時間經歷了從雄性激素依賴性到雄性激素非依賴性的轉變，對於抗雄性激素治療不再有效，發展為雄激素非依賴性前列腺癌(androgen independent prostate cancer，AIPC)，而AlPC 的發生仍與PCa細胞內AR信號通路的活化有重要關係。
以抑制AR活性為目的的第一代藥物有比卡魯胺(Bicalutamide或Casodex)和氟他胺(Flutamide)。針對AlPC治療的第二代AR拮抗劑藥物有MDV3100和ARN-509。MDV3100是世界上首個第二代非固醇類AR拮抗劑藥物，已於2012年8月底被美國FDA批准上市。MDV-3100對AR的親和力比比卡魯胺高5~8倍，能夠藉由抑制AR活性從而抑制AlPC小鼠和人腫瘤的生長，並且不具有促進腫瘤細胞生長的作用。
WO2014036897A1公開了一類新的AR拮抗劑，其中包括式(I)所示化合物，其化學名為(S)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-羰基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，該化合物體外活性略優於MDV-3100，hERG抑制率進一步改善(IC50：24.83uM)，對CYP450五個主要亞型的抑制半衰期均大於50uM，同劑量，同溶媒下大鼠藥物代謝體內暴露量與MDV-3100相當，犬藥物代謝體內暴露量達MDV-3100的六倍以上。式(I)化合物僅有一個手性中心，其手性原料簡單易得，合成難度大大降低。另外，式(I)化合物在3uM和10uM均沒有AR激動活性，且在小鼠腦組織中藥物濃度與血藥濃度比值遠低於 MDV-3100化合物，出現癲癇副作用的可能性更小，因此式(I)化合物具有廣闊的臨床前景。
然而上述文獻均沒有公開如何獲得穩定，且溶出滿足要求的含有上述化合物的醫藥組成物，研究發現，上述化合物穩定性較差，一些常規處方無法保證組成物的穩定性；同時，在多種常規輔製成的組成物中溶出不佳。因此，需要深入研究，發現其穩定的組成物，並且溶出良好。
本發明的目的在於提供一種穩定性良好同時溶出迅速的醫藥組成物，並且該醫藥組成物製備工藝簡單，更適合工藝化大生產。
本發明提供的醫藥組成物包括活性藥物成分和纖維素醚，活性藥物成分為(S)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-羰基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈。該活性藥物成分的含量基於醫藥組成物的總重量計為5%-50%，較佳可為10%-25%。
其中該纖維素醚可以選自烷基纖維素、羥烷基纖維素和羥烷基烷基纖維素中的一種或多種，較佳為羥烷基纖維素。羥烷基纖維素選自羥乙基纖維素和羥丙基纖維素中的一種或幾種，較佳為羥丙基纖維素，更佳為羥丙基纖維素SSL和SL。羥烷基烷基纖維素選自羥乙基甲基纖維素和羥 丙基甲基纖維素中的一種或幾種。
纖維素醚的含量沒有特別限制，在較佳的實施方案中，基於醫藥組成物的總重量計為0.5%-50%，較佳為0.5%-15%，最優為0.5%-10%。
在特別佳的實施方案中，本發明的醫藥組成物中含有羥丙基纖維素，可以顯著改善與活性藥物成分的相容性，同時提高藥物的溶出度和生物利用度。
本發明提供的醫藥組成物中可以含有填充劑，填充劑可以選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素及預膠化澱粉中的一種或幾種。基於醫藥組成物的總重量計，該填充劑的含量為30%-95%。在本發明的一個實施例中，所用填充劑為乳糖和微晶纖維素，二者合計用量為40-80%，較佳為60-75%。
本發明提供的醫藥組成物中可以含有填充劑，該崩解劑可以選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素及交聯聚維酮中的一種或多種。基於醫藥組成物的總重量計該崩解劑的含量為3%-20%。
本發明提供的醫藥組成物中的可以含有填充劑，該潤滑劑可以選自硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯中的一種或幾種。基於醫藥組成物的總重量計，該潤滑劑的含量為0.1-2%。
在為最佳的實施方案中，本發明提供了一種醫藥組成物，含有以重量計的如下成分：1)5%-50%的(S)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-羰基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲 腈；2)0.5%-10%的羥丙基纖維素；3)40-80%的填充劑，該填充劑為乳糖和微晶纖維素的混合物；4)3%-20%的崩解劑，該崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉中的一種或幾種；5)0.1-2%的潤滑劑，該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯中的一種或幾種。
本發明的醫藥組成物可以採用本領域常見的方法製備，例如高剪切濕法製粒、幹法製粒、一步製粒等方法製備醫藥組成物顆粒，然後壓製成片劑或者灌裝膠囊。
本發明提供的醫藥組成物由於含有纖維素醚，如羥丙基纖維素，提高了其穩定性。經過測試，本發明的組成物置於60℃閉口條件下4週有關物質增加不超過0.3%，較佳不超過0.2%，更佳不超過0.1，最佳不超過0.05%。
另一方面，本發明的組成物溶出十分完全，根據中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，以0.5%的十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液，較佳1000ml為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速對本發明組成物進行溶出試驗，在45分鐘或60分鐘溶出度大於等於95%。
藉由以下實施例和實驗例進一步詳細說明本發明。這 些實施例和實驗例僅用於說明性目的，而並不用於限制本發明的範圍。
實施例1至4
將(S)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-羰基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(以下簡稱化合物A)、乳糖或甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、按照表1中的比例，採用高速剪切製粒機進行濕法製粒，以聚乙烯吡咯烷酮K30配製成的5%的水溶液為黏合劑，對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒(水分小於3%)進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓製成片劑。
實驗例1：溶出實驗
根據中國藥典2015版四部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對實施例1~4的片劑進行溶出度測定。以0.5%的十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液1000ml為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，實施例1~4中，化合物A溶出完全。溶出結果見表2。
實施例5至6
將(S)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-羰基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(以下簡稱化合物A)、乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、按照表3中的比例，採用高速剪切製粒機進行濕法製粒，分別以聚乙烯吡咯烷酮K30配製成水溶液、預膠化澱粉配製成的水溶液以及羥丙基纖維素SSL配製成的水溶液作為黏合劑，對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒(水分小於3%)進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均 勻。將得到的總混顆粒壓製成片劑。
實驗例2：溶出實驗
根據中國藥典2015版四部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對實施例2、5、6的片劑進行溶出度測定。以0.5%的十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液1000ml為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，實施例5中，化合物A溶出不完全；實施例6中，化合物A溶出完全。溶出結果見表4。
實施例7至8
將(S)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-羰基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(以下簡稱化合物A)、乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉或羧甲基澱粉鈉或低取代羥丙基纖維素，按照表5中的比例，採用高速剪切製粒機進行濕法製粒，以羥丙基纖維素SSL配製成的水溶液作為黏合劑，對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒(水分小於3%)進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓製成片劑。
實驗例3：溶出實驗
根據中國藥典2015版四部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對實施例6~8的片劑進行溶出度測定。以0.5%的十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液1000ml為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，實施例6和實施例7中，化合物A溶出完全；實施例8中化合物A溶出稍不完全。溶出結果見表6。
實驗例4：相容性研究
使用聚維酮類作為黏合劑時，藉由輔料的相容性研究發現有關物質會明顯增加，提示聚維酮類和藥物的相容性不佳，但使用羥丙基纖維素時則穩定性良好。

Claims (18)

  1. 一種醫藥組成物，含有作為活性成分的(S)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-羰基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈以及纖維素醚。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該纖維素醚選自烷基纖維素、羥烷基纖維素和羥烷基烷基纖維素中的一種或多種。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的醫藥組成物，其中該纖維素醚為羥烷基纖維素。
  4. 如申請專利範圍第2項所述的醫藥組成物，其中該羥烷基纖維素選自羥乙基纖維素和羥丙基纖維素中的一種或幾種。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的醫藥組成物，其中該羥烷基纖維素為羥丙基纖維素。
  6. 如申請專利範圍第4項所述的醫藥組成物，其中該羥烷基纖維素為羥丙基纖維素SSL和SL。
  7. 如申請專利範圍第2項所述的醫藥組成物，其中該羥烷基烷基纖維素選自羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的醫藥組成物，其中該纖維素醚基於醫藥組成物的總重量計為0.5%至50%。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的醫藥組成物，其中該纖維素醚基於醫藥組成物的總重量計為0.5%至15%。
  10. 如申請專利範圍第8項所述的醫藥組成物，其中該纖維素醚基於醫藥組成物的總重量計為0.5%至10%。
  11. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的醫藥組成物，其還含有填充劑，該填充劑選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素及預膠化澱粉中的一種或幾種。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的醫藥組成物，其中該填充劑選自乳糖和微晶纖維素中的一種或幾種。
  13. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的醫藥組成物，其還含有崩解劑，其中該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素及交聯聚維酮中的一種或幾種。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的醫藥組成物，其中該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉中的一種或幾種。
  15. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述醫藥組成物，其還含有潤滑劑，該潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯中的一種或幾種。
  16. 一種醫藥組成物，含有以重量計的如下成分：1)5%至50%的(S)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-羰基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；2)0.5%至10%的羥丙基纖維素；3)40%至80%的填充劑，該填充劑為乳糖和微晶纖維素的混合物； 4)3%至20%的崩解劑，該崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉中的一種或幾種；5)0.1%至2%的潤滑劑，該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯中的一種或幾種。
  17. 一種申請專利範圍第1至16項中任一項所述的醫藥組成物的製備方法，該方法包括混合高剪切製粒、流化床一步製粒或直接壓片的步驟，視需要地包括混合製粒後壓片或填裝膠囊的步驟。
  18. 一種申請專利範圍第1至16項中任一項所述醫藥組成物在製備治療和預防前列腺癌的藥物中的用途。
TW106105458A 2016-02-19 2017-02-18 一種含有咪唑啉類衍生物的醫藥組成物 TWI732822B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610093969 2016-02-19
CN201610093969.7 2016-02-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201729805A true TW201729805A (zh) 2017-09-01
TWI732822B TWI732822B (zh) 2021-07-11

Family

ID=59624768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106105458A TWI732822B (zh) 2016-02-19 2017-02-18 一種含有咪唑啉類衍生物的醫藥組成物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10588978B2 (zh)
EP (1) EP3417857B1 (zh)
JP (1) JP6968075B2 (zh)
KR (1) KR20180109991A (zh)
CN (1) CN107530325B (zh)
AU (1) AU2017220970B2 (zh)
BR (1) BR112018015370A2 (zh)
CA (1) CA3014088A1 (zh)
HK (1) HK1244703A1 (zh)
MX (1) MX2018009742A (zh)
RU (1) RU2749135C2 (zh)
TW (1) TWI732822B (zh)
WO (1) WO2017140253A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005297923B2 (en) * 2004-10-25 2010-12-23 Japan Tobacco Inc. Solid medicinal preparation improved in solubility and stability and process for producing the same
RU2489153C2 (ru) * 2009-01-21 2013-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фармацевтические композиции, включающие пролекарство ингибитора полимеразы hcv
RU2453315C2 (ru) * 2010-08-17 2012-06-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний
ES2835248T3 (es) * 2012-09-04 2021-06-22 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivados de imidazolina, métodos de preparación de los mismos y sus aplicaciones en medicina
CN105030685B (zh) * 2015-07-21 2018-02-27 福格森（武汉）生物科技股份有限公司 一种恩杂鲁胺固体分散体口服制剂

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018015370A2 (zh) 2018-12-18
US20190038755A1 (en) 2019-02-07
EP3417857A4 (en) 2019-10-23
US10588978B2 (en) 2020-03-17
EP3417857B1 (en) 2023-07-19
RU2749135C2 (ru) 2021-06-04
AU2017220970A1 (en) 2018-08-02
KR20180109991A (ko) 2018-10-08
TWI732822B (zh) 2021-07-11
JP6968075B2 (ja) 2021-11-17
HK1244703A1 (zh) 2018-08-17
CA3014088A1 (en) 2017-08-24
JP2019505526A (ja) 2019-02-28
CN107530325A (zh) 2018-01-02
RU2018129762A (ru) 2020-03-19
RU2018129762A3 (zh) 2020-03-19
MX2018009742A (es) 2018-11-09
WO2017140253A1 (zh) 2017-08-24
AU2017220970B2 (en) 2021-12-16
CN107530325B (zh) 2021-02-23
EP3417857A1 (en) 2018-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI745349B (zh) 一種含有ｊａｋ激酶抑制劑或其可藥用鹽的醫藥組成物
BR112020024107A2 (pt) combinação farmacêutica, composição, e preparação de combinação que compreende ativador de glucoquinase e inibidor de sglt-2 e métodos de preparação e uso dos mesmos
KR101977785B1 (ko) 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 및 그 제조방법
TWI739756B (zh) 一種含有喹啉衍生物或其鹽的醫藥組成物
JP6446511B2 (ja) 非晶質体ソリフェナシン及び抗酸化剤を含有する固形製剤
EP2295040A1 (en) Pharmaceutical compositions of pramipexole
ES2811031T3 (es) Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinolina o una sal del mismo
CN106994121B (zh) 一种用于治疗癌症的药物组合物
CN105311635A (zh) 可调控释放度的高载药量的医药组合物及其制备方法
TWI732822B (zh) 一種含有咪唑啉類衍生物的醫藥組成物
JP2022140430A (ja) リバーロキサバン含有錠剤
TW201726135A (zh) 一種含有喹啉衍生物或其鹽的藥物組成物
EP3162368A1 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
KR20180060705A (ko) 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합정제
JP2017132724A (ja) アムロジピン含有被覆造粒物を含む配合口腔内崩壊錠
JP2016175865A (ja) 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤
JP6707471B2 (ja) ピロールカルボキサミドの固形組成物
JP2016138073A (ja) 安定性を改善した、シロドシンを含有する錠剤
TW202112376A (zh) 一種含有布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑的口服固體錠劑及其製備方法
JP2023551597A (ja) フタラジノン誘導体を含む薬剤学的組成物
JP2019530755A (ja) セレコキシブを含む錠剤
JP2018009032A (ja) 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤
JP2017200958A (ja) 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤